Acute stage protein inducing agent containing il-6 as active ingredient
专利汇可以提供Acute stage protein inducing agent containing il-6 as active ingredient专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且PURPOSE: To obtain a subject agent containing interleukin-6 as an active ingredient, capable of inducing production of an acute stage protein to livestock, especially cow and useful for treatment of cancer or infectious disease.
CONSTITUTION: The objective agent contains a human interleukin-6(IL-6) as an active ingredient. The agent is preferably administrated by subcutaneous injection, intravenous injection or sustained release administration carried out by embedding an osmotic pressure pump into skin and the dose is 1-100μg/kg livestock. The acute stage protein is a protein increasing in blood according to inflammatory change including infection and includes fibrinogen, etc., and has inhibiting action of protease, hemagglutination inhibiting action, action for recovering lowering of activity of helper T cell.
COPYRIGHT: (C)1993,JPO&Japio，下面是Acute stage protein inducing agent containing il-6 as active ingredient专利的具体信息内容。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ＩＬ−６を有効成分として含有する家畜用急性期蛋白質誘導剤に関するものであり、特に牛を対象とする急性期蛋白質誘導剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】ＩＬ−６（インタ−ロイキン−６）は、
免疫、造血、炎症等の生体防御系において重要な役割を果たすサイトカインであり、生体の各種細胞の増殖分化に広く関与している。 ＩＬ−６は種々の哺乳動物で見出されており、ヒト、マウス、ラットのＩＬ−６については既にアミノ酸一次構造が決定されている（平野、Inte
rnational Journal of Cell Cloning, 9, p166, 1991
年）。
【０００３】ヒトＩＬ−６についてはこれまでに、人体に対して抗体産生の増強作用、血小板増加作用、急性期蛋白質誘導作用等を有することが知られており、これを利用したヒトに対する癌や感染症の治療薬が提案されている。
【０００４】このような感染症の治療薬は、ヒトに対して有効であるばかりでなく、従来、飼料に抗生物質を混入するなどして感染症を防御している牛等の家畜に対しても有効と考えられる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】牛等の家畜においてＩ
Ｌ−６が存在するか否かは不明であり、しかもその細胞や組織を用いた生化学的又は免疫学的研究の立ち遅れからＩＬ−６を分離・精製し、構造を決定し、あるいは組み換え体を製造することは非常に困難である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、驚くべきことにヒトＩＬ−６が牛の急性期蛋白質の産生を誘導する性質を有することを見出だし、本発明を完成するに至った。
【０００７】即ち本発明は、ヒトＩＬ−６が牛等の家畜の急性期蛋白質の産生を誘導するという性質を有することに基づくものであり、ヒトＩＬ−６を有効成分として含有する家畜用急性期蛋白質誘導剤である。 以下本発明を詳細に説明する。
【０００８】ＩＬ−６は、ヒトＩＬ−６であれば自然に製造された天然ＩＬ−６でも、遺伝子工学的に製造されたリコンビナントヒトＩＬ−６でも良い。 以下、本明細書ではヒトＩＬ−６を単にＩＬ−６と記載する。
【０００９】天然ＩＬ−６は、より具体的には１８４個のアミノ酸残基から構成されるポリペプチドである。 本発明においては、該１８４個のアミノ酸残基からなる天然又はリコンビナントＩＬ−６の他、その一部、特にＮ
末端やＣ末端付近のアミノ酸残基が欠失したり、他のアミノ酸残基に置換されたり、あるいは新たにアミノ酸残基が挿入されたような、ＩＬ−６誘導体であっても良い。
【００１０】特にリコンビナントＩＬ−６においては、
糖鎖を有していないものや天然ＩＬ−６とは異なる種類又は異なる部位に結合した糖鎖を有しているもののいずれでも良い。
【００１１】以上のように本発明では天然又はリコンビナントＩＬ−６を使用することができるが、大量製造が容易なリコンビナントＩＬ−６を使用することが好ましい。 リコンビナントＩＬ−６は、例えば保川らの方法（K.Yasukawaら、Biotech. Lett.,12,p419, 1990年）に従うことで製造することができる。
【００１２】本発明の急性期蛋白質誘導剤により産生が誘導される急性期蛋白質とは、感染を含めた炎症性変化に呼応して血中で増加する蛋白質で、より具体的にはＣ
ＲＰ（C-reactive protein）やフィブリノ−ゲンが例示できる。 このような急性期蛋白質は、結果的にプロテア−ゼの阻害作用、赤血球凝集阻止作用、ヘルパ−Ｔ細胞の活性低下回復作用等の多種の機能を通し、癌や感染症を予防し又は治療する。
【００１３】本発明の急性期蛋白質誘導剤は、その有効成分であるＩＬ−６が生理活性を失わないように家畜に投与すれば良い。 例えば皮下注射、静脈注射あるいは浸透圧ポンプを皮下に埋め込む徐放投与が好ましい。 投与量は、家畜の種類や年齢、大きさ（体重）更には有効成分として含まれるＩＬ−６の活性（比活性）によっても異なるが、本発明者らの知見によれば投与しようとする家畜の体重１kg当たり1 μg から 100μg 程度で良い。
投与対象である家畜は、馬、羊、山羊等であるが、特に牛への投与が最適である。
【００１４】本発明の急性期蛋白質誘導剤は、一回のみの投与でもその効果を発揮することができるが、持続的に投与することが好ましい。
【００１５】本発明の急性期蛋白質誘導剤は、ＩＬ−６
を生理食塩溶液等の通常の注射用キャリア溶液に溶解し、濾過滅菌する等した後、必要に応じて凍結乾燥することができる。 凍結乾燥した溶液は使用直前に、生理食塩水、5 % 程度のブドウ糖液、リンゲル液等の等張液等により再溶解して使用すれば良い。
【００１６】
【実施例】以下に本発明を更に詳細に説明するために実施例を記載するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００１７】実施例 １ リコンビナントＩＬ−６の牛への投与 牛６頭（ホルスタイン種、体重１１５〜１８０ｋｇ）に対し、リコンビナントＩＬ−６−ＰＢＳ溶液（以下、単にＩＬ−６溶液という）を投与した。
【００１８】リコンビナントＩＬ−６は保川らの方法（K.Yasukawaら、Biotech. Lett.,12.p419. 1990年）に従い、大腸菌を宿主として製造した。 またリコンビナントＩＬ−６の投与は、頸静脈への静注又は皮下に埋め込んだ浸透圧ポンプ（アルゼット社製）により行った。 なお浸透圧ポンプの埋め込みに際しては、まず鎮静剤として0.15mg/kg のセラクタ−ル（バイエルン社製）を投与し、麻酔剤として10mlのプロカイン（山口製薬社製）を該当局部に投与した上で行った。
【００１９】ＩＬ−６溶液の投与量は、頸静脈への投与ではＰＢＳ溶液で1.25mg/ml に調製した溶液を 2ml、浸透圧ポンプによる投与ではＰＢＳ溶液で1.25mg/ml に調製した溶液の1.7ml をポンプに注入することにより、１
日当たり0.6mg のＩＬ−６を連続して７日間投与した。
一方、ＩＬ−６の効果を確認する意味で、同量のＰＢＳ
を投与する操作も行った。
【００２０】実施例 ２ 血液中のフィブリノ−ゲン濃度、ハプトグロビン濃度の測定 リコンビナントＩＬ−６を投与した牛の、投与前後の血液を採血し、そのフィブリノ−ゲン濃度及びハプトグロビン濃度を、それぞれトロンビン時間法（金井ら、臨床検査法提要 第２８版、１９７８年）及び単純放射状免疫拡散法（右田ら、免疫実験操作法、２３８頁、１９８
６年）により測定した。 なおＩＬ−６投与後の採血は、
第１回目を投与開始後４時間後に行い、第２回目以降は前回の採血から１日後に行った。
【００２１】ＩＬ−６を投与した結果を、図１及び図２
に示す。 図１によれば、対象（Cont1,2 ）及び頸静脈に直接ＩＬ−６溶液を投与した場合(IV)では、血液中のフィブリノ−ゲンの増加は観察されなかったが、低濃度Ｉ
Ｌ−６を徐々に投与した場合(PF-1〜3)においては、血液中のフィブリノ−ゲンが顕著に増加したことが分かる。 また、図２からは、対象（Cont 1,2) では、実験中、血液中のハプトグロビン濃度に変化はないが、ＩＬ
−６を投与した場合(IV,PF-1 〜3)ではハプトグロビン濃度が大きく上昇したことが分かる。 また、頸静脈に直接ＩＬ−６溶液を投与した場合(IV)に比較して、低濃度ＩＬ−６を徐々に投与した場合(PF-1〜3)の方が効果的であることも分かる。
【００２２】一方、異なる種に由来する蛋白質を動物に投与した場合に観察され得るアナフィラキシ−等の免疫反応は、実験期間中観察されなかった。
【００２３】
【発明の効果】本発明によれば、家畜、特に牛に対しフィブリノ−ゲンやハプトグロビン等の急性期蛋白質の産生を誘導することができる。 ヒトＩＬ−６が牛等の家畜に対してこのような作用を有していることは従来知られておらず、また牛等がＩＬ−６又はこれと同等のサイトカインを有していることも知られていない。 従って、本発明はヒトＩＬ−６に関して新たな知見であると同時に、例えば酪農等の分野における有効な薬剤でもある。
【００２４】急性期蛋白質は、感染症等を予防し、あるいは治療するために有効な蛋白質である。 従って本発明によれば、牛等の家畜を感染症から防御し又は治療することが可能である。 このことは例えば、体内蓄積性等に問題のある抗生物質等を飼料に混合する等しなくとも、
ＩＬ−６を与えることにより、感染症を予防し又は治療できることを示している。
【００２５】ＩＬ−６は血中に存在する様々な酵素等の作用を受けるため、血中半減期が短い。 このことは、抗生物質等とは異なり体内蓄積性が低いことを意味しており、牛等の食肉用家畜等に投与するのに好適である。
【００２６】本発明の誘導剤は、それ自体が感染症の予防や治療に効果的なものではなく、家畜自体の抵抗力や治癒力を高めることにより感染症等の予防や治療を達成するものである。 従って通常の薬剤とは異なり、過剰投与により家畜の体力が低下する恐れも少ないと考えられる。
【図１】図１は、実施例２における、ヒトＩＬ−６を牛に投与したときのフィブリノ−ゲン濃度の変化を経時的に示すものである。 縦軸は牛血液100 ml中のフィブリノ−ゲン濃度（mg/dl ）を示し、横軸は経過時間を示している。 横軸におて-1ｄとあるのはヒトＩＬ−６投与前日の結果を、 4ｈとあるのはヒトＩＬ−６投与後４時間後の結果を、以下 1ｄ、 2ｄ、…14ｄとあるのは、ヒトＩ
Ｌ−６投与後１、２、…１４日後の結果を示している。
図中、白四角はcont-1、即ちＩＬ−６を含有しないＰＢ
Ｓ溶液を投与したウシ(No.1)を示し、白丸はcont-2、即ちＩＬ−６を含有しないＰＢＳ溶液を投与したウシ(No.
2)を示し、白菱形はIV、即ち頸静脈にＩＬ−６溶液を投与したウシを示し、黒四角はPF-1 、即ちポンプにより継続的にＩＬ−６溶液を投与したウシ(No.1)を示し、黒丸はPF-2 、即ちポンプにより継続的にＩＬ−６溶液を投与したウシ(No.2)を示し、黒三角はPF-3 、即ちポンプにより継続的にＩＬ−６溶液を投与したウシ(No.3)を示している。
【図２】図２は、実施例２における、ヒトＩＬ−６を牛に投与したときのハプトグロビン濃度の変化を経時的に示すものである。 縦軸は牛血液 1 mg 中のハプトグロビン濃度（μg/mg）を示し、横軸は経過時間を示している。 横軸におて-1ｄとあるのはヒトＩＬ−６投与前日の結果を、 4ｈとあるのはヒトＩＬ−６投与後４時間後の結果を、以下 1ｄ、 2ｄ、…14ｄとあるのは、ヒトＩＬ
−６投与後１、２、…１４日後の結果を示している。 図中、白四角はcont-1、即ちＩＬ−６を含有しないＰＢＳ
溶液を投与したウシ(No.1)を示し、白丸はcont-2、即ちＩＬ−６を含有しないＰＢＳ溶液を投与したウシ(No.2)
を示し、白菱形はIV、即ち頸静脈にＩＬ−６溶液を投与したウシを示し、黒四角はPF-1 、即ちポンプにより継続的にＩＬ−６溶液を投与したウシ(No.1)を示し、黒丸はPF-2 、即ちポンプにより継続的にＩＬ−６溶液を投与したウシ(No.2)を示し、黒三角はPF-3 、即ちポンプにより継続的にＩＬ−６溶液を投与したウシ(No.3)を示している。
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