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多胺的组成、合成及其治疗用途

阅读：552发布：2020-12-11

专利汇可以提供多胺的组成、合成及其治疗用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及开链(环)的、闭环的、线性分枝的和/或取代的多胺的合成方法和合成物，通过一系列取代反应从多胺衍生的酪 氨 酸 磷酸 酶 抑制剂 和PPAR部分激动剂/部分拮抗剂，并对化合物的 生物 可用性和生物活性进行了最适化。多胺可以阻止神经毒素和致糖尿病的毒素，包括 百草枯 、甲基苯基吡啶自由基、 鱼藤 酮 、二氮嗪、链脲霉素和阿脲的毒性。这些多胺可以用于 治疗 神经性的、心血管的、内分泌获得性和遗传性线粒体DNA损伤病，以及 哺乳动物 个体中的其它紊乱，具体来说可以用于帕金森氏症、阿尔茨海姆氏病、Lou Gehrig氏病、宾斯万格氏病、橄榄体脑桥小脑变性、Lewy体病、糖尿病、中 风 、动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌症、肾病、 局部缺血 、 青光眼 、老年性 耳 聋、癌症、骨质疏松、风湿性关节炎、 炎症 性肠病、多发性硬化的治疗和在暴露到毒素中时作为解毒剂。，下面是多胺的组成、合成及其治疗用途专利的具体信息内容。

1.一种治疗变性疾病的方法，所述变性疾病是由于获得性线粒 体DNA损伤，对线粒体大分子的氧还损伤，以及遗传性线粒体基因 缺陷而导致的，所述方法包括如下步骤：
(1)从下列化合物中选择合成物：通过1，3-丙烯和/或乙烯基团连 接的直链占优的四胺和多胺；通过1，3-丙烯和/或乙烯基团连接的支链 占优的四胺和多胺；通过1，3-丙烯和/或乙烯基团连接的环多胺；通过 一个或多个1，3-丙烯和/或乙烯基团连接的直链，支链和环形多胺的组 合；取代的多胺；以直链或支链连接后衍生形成酪氨酸磷酸酶抑制剂 分子的多胺，用直链或支链连接2，2-二氨基联苯的多胺衍生物；
(2)合成所述合成物；以及
(3)给哺乳动物施用有效量的所述合成物。
2.权利要求1的方法，其中所述合成步骤包括通过用烷基卤处 理转化取自具有下列通式的化合物：

其中A和B为氢或烷基，以及m，n和p相同或不同，
具有下列通式的化合物：

其中：
m，n和p可以相同或不同，并且是3-12个碳的不同长度的桥接 基团，
X1和X2可以相同或不同，并且是氮，硫，磷和碳，
具有下列通式的化合物：

其中
R1-R4可以相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基，羟基， 巯基，氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺酸， 雌激素，脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol，α-硫 辛酸，α-生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，甲萘醌，琥珀酸酯， 乙酰基-L-肉碱，辅酶Q，lazeroids，多苯酚类黄酮， -(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-12，以及X＝氮，硫，磷，或碳； 或R1和R2合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝3-12，而X＝氮， 硫，磷或碳，
R5和R5可以相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基，羟 基，巯基，氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺 酸，雌激素，脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol， α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，甲萘醌，琥 珀酸酯，乙酰基-L-肉碱，辅酶Q，lazeroids，多苯酚类黄酮，或R3和 R4合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝3-12，而X＝氮，硫，磷 或碳，
R7和R8可以相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基，羟 基，巯基，氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺 酸，雌激素，脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol， α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，甲萘醌，琥 珀酸酯，乙酰基-L-肉碱，辅酶Q，lazeroids，多苯酚类黄酮， -(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-12，而X＝氮，硫，磷，或碳；或R5 和R6合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝3-12，而X＝氮，硫， 磷或碳，
R9是氢，烷基，芳基，环烷基，羟基，巯基，氨基酸，谷胱苷肽， 磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺酸，雌激素，脱氢表雄酮，丙丁 酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌， 叶绿醌，β-胡萝卜素，甲萘醌，琥珀酸酯，乙酰基-L-肉碱，辅酶Q， lazeroids，多苯酚类黄酮，-(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-12，而X＝ 氮，硫，磷，或碳；或R5和R6合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝ 3-12，而X＝氮，硫，磷或碳，
X1-X4可以相同或不同，并且是氮，硫，磷或碳，
以及具有下列通式的化合物：

其中
R1-R4可以相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基，羟基， 巯基，氨基酸，吡啶，吡唑，3，5-二甲基吡唑，咪唑，喹啉，苯酚，4-X- 苯酚和5-X-苯酚，其中X＝氯，溴，硝基，甲基，乙基，甲氧基， 氨基，羟基，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺酸，雌 激素，脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol，α-硫辛 酸，α-生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，甲萘醌，琥珀酸酯， 乙酰基-L-肉碱，辅酶Q，lazeroids，多苯酚类黄酮， -(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-6，而X＝氮，硫，磷，或碳；或R1 和R2合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝3-6，而X＝氮，硫， 磷或碳，
R5和R5可以相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基，羟 基，巯基，氨基酸，吡啶，吡唑，3，5-二甲基吡唑，咪唑，喹啉，苯 酚，4-X-苯酚和5-X-苯酚，其中X＝氯，溴，硝基，甲基，乙基，甲 氧基，氨基，羟基，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺 酸，雌激素，脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol， α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，甲萘醌，琥 珀酸酯，乙酰基-L-肉碱，辅酶Q，lazeroids，多苯酚类黄酮，或R3和 R4合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝3-6，而X＝氮，硫，磷或 碳，
R5-R12可以相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基，羟基， 巯基，氨基酸，吡啶，吡唑，咪唑，喹啉，苯酚，4-X-苯酚和5-X-苯 酚，其中X＝氯，溴，硝基，甲基，乙基，甲氧基，氨基，羟基，谷 胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺酸，雌激素，脱氢表雄 酮，丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚， 泛醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，甲萘醌，琥珀酸酯，乙酰基-L-肉碱，辅 酶Q，lazeroids，多苯酚类黄酮，-(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-6， 而X＝氮，硫，磷，或碳；或R5和R6合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环， 其中n＝3-6，而X＝氮，硫，磷或碳，
N为0-10的整数值。
3.权利要求2的方法，其中所述合成物取自具有下列通式的合 成物：

具有下列通式的合成物：

其中：
R1和R2取自氢，烷基，芳基，环烷基，氨基酸，谷胱苷肽，尿 酸，抗坏血酸，牛磺酸，雌激素，脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E， 羟甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝 卜素，甲萘醌，谷氨酸酯，琥珀酸酯，乙酰基-L-肉碱，辅酶Q，lazeroids， 多苯酚类黄酮，高半胱氨酸，甲基萘醌，idebenone，丹曲林， -(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-6，以及R1和R2合起来为 -(CH2XCH2)n-，其中n＝3-6，
R3和R4取自氢，烷基，芳基，环烷基，氨基酸，谷胱苷肽，尿 酸，抗坏血酸，牛磺酸，雌激素，脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E， 羟甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝 卜素，甲萘醌，谷氨酸酯，琥珀酸酯，乙酰基-L-肉碱，辅酶Q，lazeroids， 多苯酚类黄酮，高半胱氨酸，甲基萘醌，idebenone，丹曲林，或R3 和R4合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝3-6，
R5和R6取自氢，烷基，芳基，环烷基，氨基酸，谷胱苷肽，尿 酸，抗坏血酸，牛磺酸，雌激素，脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E， 羟甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝 卜素，甲萘醌，谷氨酸酯，琥珀酸酯，乙酰基-L-肉碱，辅酶Q，lazeroids， 多苯酚类黄酮，高半胱氨酸，甲基萘醌，idebenone，丹曲林， -(CH2)n[XCH2)n]NH2-，其中n＝3-6，以及R5和R6合起来为 -(CH2XCH2)n-，其中n＝3-6，
R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，和R14可以相同或不同，并且 是氢，烷基，芳基，环烷基，氨基酸，谷胱苷肽，尿酸，抗坏血酸， 牛磺酸，雌激素，脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol， α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，甲萘醌，谷 氨酸酯，琥珀酸酯，乙酰基-L-肉碱，辅酶Q，lazeroids，多苯酚类黄 酮，高半胱氨酸，甲基萘醌，idebenone，丹曲林，-(CH2)n[XCH2]n]NH2-， 其中n＝3-6，而X＝氮，硫，磷或碳，或R5和R6合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝3-6，而X＝氮，硫，磷或碳，
M，n，和p可以相同或不同，并且是3-12个碳的不同长度的桥接 基团，
X1和X2可以相同或不同，并且是氮，硫，磷和碳，
具有下列通式的化合物：

其中
R1-R4可以相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基，羟基， 巯基，氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺酸， 雌激素，脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol，α-硫 辛酸，α-生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，甲萘醌，琥珀酸酯， 乙酰基-L-肉碱，辅酶Q，lazeroids，多苯酚类黄酮， -(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-12，而X＝氮，硫，磷或碳；或R1 和R2合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝3-12，而X＝氮，硫， 磷或碳，
R5和R5可以相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基，羟 基，巯基，氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺 酸，雌激素，脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol， α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，甲萘醌，琥 珀酸酯，乙酰基-L-肉碱，辅酶Q，lazeroids，多苯酚类黄酮，或R3和 R4合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝3-12，而X＝氮，硫，磷 或碳，
R7和R8可以相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基，羟 基，巯基，氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺 酸，雌激素，脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol， α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，甲萘醌，琥 珀酸酯，乙酰基-L-肉碱，辅酶Q，lazeroids，多苯酚类黄酮， -(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-12，而X＝氮，硫，磷或碳；或R5和R6合起 来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝3-12，而X＝氮，硫，磷或碳，
R9是氢，烷基，芳基，环烷基，羟基，巯基，氨基酸，谷胱苷肽， 磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺酸，雌激素，脱氢表雄酮，丙丁 酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌， 叶绿醌，β-胡萝卜素，甲萘醌，琥珀酸酯，乙酰基-L-肉碱，辅酶Q， lazeroids，多苯酚类黄酮，-(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-12，而X＝ 氮，硫，磷，或碳；或R5和R6合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝ 3-12，而X＝氮，硫，磷或碳，
X1-X4可以相同或不同，并且是氮，硫，磷或碳，
以及具有下列通式的合成物：

其中，
R1-R4可以相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基，羟基， 巯基，氨基酸，吡啶，吡唑，3，5-二甲基吡唑，咪唑，喹啉，苯酚，4-X- 苯酚和5-X-苯酚，其中X＝氯，溴，硝基，甲基，乙基，甲氧基， 氨基，羟基，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺酸，雌 激素，脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol，α-硫辛 酸，α-生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，甲萘醌，琥珀酸酯， 乙酰基-L-肉碱，辅酶Q，lazeroids，多苯酚类黄酮， -(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-6，而X＝氮，硫，磷，或碳；或R1 和R2合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝3-6，而X＝氮，硫， 磷或碳，
R5和R5可以相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基，羟 基，巯基，氨基酸，吡啶，吡唑，3，5-二甲基吡唑，咪唑，喹啉，苯 酚，4-X-苯酚和5-X-苯酚，其中X＝氯，溴，硝基，甲基，乙基，甲 氧基，氨基，羟基，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺 酸，雌激素，脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol， α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，甲萘醌，琥 珀酸酯，乙酰基-L-肉碱，辅酶Q，lazeroids，多苯酚类黄酮，或R3和 R4合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝3-6，而X＝氮，硫，磷或 碳，
R5-R12可以相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基，羟基， 巯基，氨基酸，吡啶，吡唑，咪唑，喹啉，苯酚，4-X-苯酚和5-X-苯 酚，其中X＝氯，溴，硝基，甲基，乙基，甲氧基，氨基，羟基，谷 胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺酸，雌激素，脱氢表雄 酮，丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚， 泛醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，甲萘醌，琥珀酸酯，乙酰基-L-肉碱，辅 酶Q，lazeroids，多苯酚类黄酮，-(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-6， 而X＝氮，硫，磷，或碳；或R5和R6合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环， 其中n＝3-6，而X＝氮，硫，磷或碳，
N为0-10的整数值。
4.权利要求2的方法，其中所述合成物取自：
[2-(甲基乙基氨基)乙基](3-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}丙基)胺，
(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-对哌啶基乙基)氨基]丙基}胺，
(2-哌嗪基乙基)-{3-[(2-哌嗪基乙基)氨基]丙基}胺，
[2-(双环[3.3.1]壬-3-基氨基)乙基](3-{2-(双环[3.3.1]壬-3-基氨基)乙 基]氨基}丙基)胺，
甲基(3-[甲基(2-吡啶基甲基)氨基]丙基}(2-吡啶基甲基)胺，
1，4，8，11-四氮杂-1，4，8，11-四(2-哌啶基乙基)，
1，4，8，11-四氮杂-1，4，8，11-四双环[3.3.1]壬-3-基环十四烷，
N，N′-(2′-二甲基膦基乙基)丙邻二胺，
3-(3-(2-氨基乙氧基)丙氧基)丙胺，
氧钒基2，3，2-四胺，
铬2，3，2-四胺，
氧钒基(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-哌啶基乙基)氨基]丙基}胺，
铬(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-哌啶基乙基)氨基]丙基}胺，
氧钒基1，4，8，11-四氮杂-1，4，8，11-四双环[3.3.1]壬-3-基环十四烷，
铬1，4，8，11-四氮杂-1，4，8，11-四双环[3.3.1]壬-3-基环十四烷，
p-(膦酰基甲基)-DL-苯丙氨酸，
2-氨基-N-(2-{[3-(2-氨基-3-(4-膦酰基甲基苯基)丙醇基氨基]乙基} 氨基)丙基]氨基}乙基-3-(4-膦酰基甲基苯基)propamide，
2，2’-二氨基(双-N，N’-吡啶基甲基)-6，6’-二甲基联苯，
2，2′-二氨基(双-N，N′-奎宁基甲基)联苯，
[(3，5-二甲基吡唑基)甲基][2-(2-{[(3，5-二甲基吡唑基)甲基]氨基} 苯基)苯基]胺，
4-甲基-2-{(2-{2-[(2-吡啶基甲基氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯 酚，
3-硝基-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲基氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯 酚，
4-氯-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲基氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚，
2，氨基-3-(-(4-膦酰基甲基苯基)-N-(2-{-2-[苄基氨基]苯基}苯 基)propamide，
锰(2，2′-二氨基(双-N，N′-奎宁基甲基)联苯)(Cl)2，
铁(4-氯-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲基氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯 酚)(Cl)2]Cl，
钒(2，2′-二氨基(双-N，N′-吡啶基甲基)联苯)Cl2，
钆(2，2′-二氨基(双-N，N’-吡啶基甲基)联苯)Cl2]Cl，以及
铬(2-({[2-(2-{[2-羟基苯基)甲基]氨基}苯基)苯基]氨基}甲基)苯 酚)Cl)2]Cl。
5.权利要求4的方法，其中所述疾病包括：帕金森氏病，阿尔 茨海姆氏病，Lou Gehrig氏病，宾斯万格氏病，Olivopontine小脑退 化，Lewy体病，中风，糖尿病，糖尿病性肾病，肥胖，胰岛素过多， 动脉粥样硬化，心肌局部缺血，心肌症，心脏衰竭，肾病，局部缺血， 青光眼，老年性耳聋，癌症，骨质疏松症和毒素诱导的紊乱。
6.权利要求5的方法，其中所述毒性诱导的紊乱包括百草枯， MPP+，鱼藤酮，二氮嗪，链脲霉素和阿脲诱导的紊乱。
7.权利要求2的方法，其中所述合成步骤进一步包括下列步骤：
-掺合溶解于无水乙醇的取自2，4-二溴丙烷和2，4-二溴戊烷的成分 到1，2-二氨基乙烷水合物；
-加热所得的混合物至近50℃，历时约1小时；
-加入氯化钾；
-继续加热3小时；
-从混合物中过滤溴化钾；
-减压下蒸馏混合物；
-形成上层和下层；
-分离和蒸馏上层；
-将蒸馏的上层中的游离胺转化成四盐酸盐；以及
-通过氢氧化铵处理将所述盐转化为游离胺。
8.权利要求7的方法，其中所述掺合，加热，加入和继续加热 的步骤包括：
以大约1∶2.6的重量比形成1，3-二溴丙烷和乙醇的溶液；
以大约1∶2.2的重量比缓慢掺合1，2-二氨基乙烷水合物；
加热溶液至50℃，历时大约1小时；
以1∶4的重量比掺合KCl；以及
继续加热溶液约1小时。
9.权利要求8的方法，其中所述合成物由1，3-双-[(2’-氨基乙基) 氨基]丙烷组成；以及所述掺合，加热，加入和继续加热的步骤包括：
以大约1∶2.6的重量比形成1，3-二溴丙烷和乙醇的溶液；
以大约1∶2.2的重量比缓慢掺合1，2-二氨基乙烷水合物；
加热溶液至50℃，历时大约1小时；
以1∶4的重量比掺合KCl；以及
继续加热溶液约1小时。
10权利要求2的方法，其中所述选择步骤包括：
确定一组所述化合物的生成热；以及
与在所述组中其他化合物的生成热比较，根据其生成热挑选所述 化合物。
11.权利要求10的方法，其中所述确定步骤包括：从它们各自 组成的原子中计算所述组的化合物的生成热。
12.权利要求11的方法，其中所述挑选步骤包括确定所述组的 化合物的稳定性作为其各自生成热的函数；其中所述稳定性的确定与 所述各自生成热成反比；以及
由此，当与一组金属反应时，所述组的化合物的相对稳定性视为 能够生成最稳定的络合物的指示。
13.权利要求12的方法，其中所述组金属包括铜，钴，铁，锌， 镉，锰和铬。
14.权利要求13的方法，其中所述变性疾病包括由过量铁淤积 表征的神经变性病，以及所述化合物选自2，2，2-哌啶和2，3，2-金刚烷。
15.权利要求13的方法，其中所述变性疾病包括局部缺血损伤 以及泵衰竭后心肌梗塞，特征在于铁诱导的毒性氧还作用和组织锌存 储的贫化；以及所述化合物选自锌cyclam甲基化的，锌cyclam金刚 烷，cyclam甲基化的和cyclam金刚烷。
16.权利要求13的方法，所述变性疾病包括神经变性病和中风； 以及所述合成物选自具有链(开环)金属结合分子的合成物，取自具有 铜结合分子和锰结合分子的合成物。
17.权利要求16的方法，其中所述合成物具有铜结合分子，包 括N1/N4上的2，3，2异丙基；以及所述合成物具有锰结合分子，包括 3，3，3-四胺。
18.权利要求13的方法，其中所述变性疾病包括神经变性紊乱， 中风，青光眼，动脉粥样硬化，心肌症，局部缺血，视神经疾病，外 周神经疾病，老年性耳聋和癌症；以及所述合成物选自具有最大环分 子的化合物的衍生物。
19.权利要求18的方法，其中所述具有最大环分子的化合物包 括3，3，3-四胺，cyclam金刚烷，cyclam 3，3，3和具有烷基取代的分子的 化合物。
20.权利要求13的方法，其中所述变性疾病包括帕金森病，Lou Gehrig氏病，宾斯万格氏病以及Lewy体病，Olivopontine小脑退化， 中风，青光眼和视神经疾病，以及所述合成物选自具有烷基侧链的合 成物。
21.权利要求13的方法，其中所述变性疾病包括神经变性病， 局部缺血后心肌梗塞和动脉粥样硬化；以及所述合成物选自哌啶，哌 嗪和金刚烷的化合物的衍生物。
22.权利要求3的方法，其中所述变性疾病包括中风，糖尿病性 神经疾病，外周神经疾病，阿尔茨海姆氏病，动脉粥样硬化症，局部 缺血，糖尿病，老年性耳聋，心肌症和充血性心脏衰竭；以及所述合 成物衍生自化合物，其末端氮上添加的分子替换有选自下列的成分： 谷胱苷肽，尿酸，抗坏血酸，牛磺酸，雌激素，脱氢表雄酮，丙丁酚， 维生素E，羟甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，叶绿 醌，胡萝卜素，甲萘醌，谷氨酸酯，琥珀酸酯，乙酰基-L-肉碱，辅酶 Q，lazeroids，多苯酚类黄酮，高半胱氨酸，甲基萘醌，idebenone， 丹曲林和磷。
23.权利要求22的方法，其中所述变性疾病包括中风；以及所 述合成物由尿酸多胺组成。
24.权利要求22的方法，其中所述变性疾病包括糖尿病；以及 所述合成物衍生自选自下列的化合物：磷，牛磺酸，辅酶Q，α-硫辛 酸，生育苯酚，谷氨酸酯，琥珀酸酯以及乙酰基-L-肉碱多胺。
25.权利要求22的方法，其中所述变性疾病包括阿尔茨海姆氏 病和老年性耳聋；以及所述合成物衍生自选自α-硫辛酸和乙酰基-L- 肉碱多胺的化合物。
26.权利要求22的方法，其中所述变性疾病包括动脉粥样硬化 症；以及所述合成物选自生育苯酚多胺和辅酶Q多胺。
27.权利要求22的方法，其中所述变性疾病包括局部缺血；以 及所述合成物选自生育苯酚多胺和辅酶Q多胺。
28.权利要求22的方法，其中所述变性疾病包括心肌变性和充 血性心脏衰竭；以及所述合成物由辅酶Q多胺组成。
29.权利要求22的方法，其中所述变性疾病包括癌症；以及所 述合成物取自钴二高半胱氨酸多胺。
30.权利要求2的方法，其中所述转化步骤包括通过选择性末端 氮取代调节所述合成物的体内半寿期以及药代动力学特性。
31.权利要求2的方法，其中所述转化步骤包括通过在氨基或亚 甲基上添加侧链而调节所述合成物的体内半寿期和药代动力学特性。
32.权利要求2的方法，其中所述选择步骤包括：
寻找一系列所述化合物的辛醇/水分配系数；以及
与所述系列中的其他化合物的辛醇/水分配系数比较，根据其辛 醇/水分配系数挑选所述化合物。
33.权利要求32的方法，其中所述挑选步骤包括确定所述系列 化合物通过肠，血脑和血液与视网膜屏障的能力作为它们各自辛醇/水 系数的函数，其中所述能力的确定是根据以大约2为中心的分布曲线， 有用的范围延伸到0.5-4，数字为log值。
34.权利要求2的方法，其中所述选择步骤包括：
测量系列所述化合物的pKa；以及
与系列中其他化合物的pKa比较，根据其pKa选择所述化合物。
35.权利要求34的方法，其中所述选择步骤包括：
在治疗以较低组织pH为特征的疾病中选择具有较高pKa的合成 物。
36.权利要求35的方法，其中所述疾病包括局部缺血后心肌梗 塞以及糖尿病性酮酸中毒。
37.权利要求2的方法，其中所述选择步骤包括根据待处理的疾 病靶以及给药途径确定所述化合物各自可能的效力。
38.权利要求20的方法，其中所述化合物由吡啶四胺组成。
39.权利要求20的方法，其中所述变性疾病由阿尔茨海姆氏病 组成，以及所述化合物包括乙酰基-1-肉碱多胺。
40.权利要求22的方法，其中所述变性疾病由糖尿病组成；以 及所述化合物选自2，3，2哌啶，谷氨酸酯多胺，琥珀酸酯多胺，铬四 胺以及氧钒基四胺和磷多胺。
41.权利要求2的方法，其中所述变性疾病包括外周神经疾病和 视神经疾病；以及所述化合物包括牛磺酸多胺以及α-硫辛酸多胺。
42.权利要求2的方法，其中所述变性疾病包括青光眼；以及所 述化合物包括金刚烷2，3，2四胺和金刚烷cyclam。
43.权利要求3的方法，其中所述变性疾病包括老年性耳聋；以 及所述化合物包括α-硫辛酸多胺和乙酰基-1-肉碱多胺。
44.权利要求4的方法，其中所述合成物由(2-氨基乙基){3-[(2-氨 基乙基)氨基]-1-甲基丁基}胺组成；以及所述掺合，加热，加入和继续 加热的步骤包括：
以大约1∶17的重量比形成2，4-二溴戊烷和乙醇的溶液；
以大约1∶35的比例缓慢掺合1，2-二氨基乙烷水合物，加热溶液至 50℃，历时大约1小时；
以大约1∶4的重量比掺合KC；以及
继续加热溶液大约30分钟。
45.权利要求44的方法，其中所述转化成四盐酸盐的步骤包括 添加盐酸。
46.权利要求2的方法，其中所述合成步骤进一步包括下列步骤：
向2-氯甲基哌啶的水中掺合一种成分的溶液，所述成分取自1，3- 二氨基丙烷和N，N-二甲基-1，3-丙二胺以及乙醇；
通过添加10％氢氧化钠调节所得混合物的pH至9；
室温下搅拌混合物，并且通过添加氢氧化钠维持pH8-9 3天以 上；
让溶剂蒸发；以及
用CH2Cl2萃取残留物。
47.权利要求46的方法，其中所述合成物由(2-吡啶基甲基){3-[(2- 吡啶基甲基)氨基]丙基}胺组成；所述掺合步骤包括：
以大约1∶40的重量比形成1，3-二氨基丙烷和乙醇的第一溶液；
以大约1∶5.5的重量比形成2-氯甲基哌啶和水的第二溶液；以及
掺合第一和第二溶液。
48.权利要求46的方法，其中所述合成物由甲基{3-[甲基(2-吡啶 基甲基)氨基]丙基}(2-吡啶基甲基)胺组成；以及所述掺合的步骤包括：
以大约1∶40的重量比形成N，N-二甲基-1，3-丙二胺和乙醇的第一 溶液；
以大约1∶5.5的重量比形成2-氯甲基哌啶和水的第二溶液；以及
掺合第一和第二溶液。
49.权利要求2的方法，其中所述合成物由(2-哌啶基乙基)-{3-[(2- 哌啶基乙基)氨基]丙基}胺组成，以及所述合成步骤包括：
以大约1∶80的重量比形成1，3-二氨基丙烷的乙醇的第一溶液；
以大约1∶25的重量比掺合NaOH；
以大于1∶16的重量比形成1-(2-氯乙基)哌啶的乙醇的第二溶液；
以大约1∶1的重量比向所述第一溶液中滴加所述第二溶液大约30 分钟以上；
搅拌混合的溶液大约25小时以上；
蒸发溶剂；
用CH2Cl2萃取残留物，并对Na2SO4干燥；
蒸发至干燥；
通过添加HCl转化成盐酸盐；以及
通过用NH4OH处理转化回游离胺。
50.权利要求2的方法，其中所述合成物由(2-哌嗪基乙基)-{3-[(2- 哌嗪基乙基)氨基]丙基}胺；以及所述合成步骤包括：
以大约1∶80的重量比形成1，3-二氨基丙烷的乙醇的第一溶液；
以大约1∶25的重量比掺合NaOH；
以大约1∶16的重量比形成1-(2-氯乙基)哌啶的乙醇的第二溶液；
以大约1∶1的重量比向所述第一溶液中滴加所述第二溶液大约30 分钟以上；
搅拌混合的溶液大约25小时以上；
蒸发溶剂；
用CH2Cl2萃取残留物，并对Na2SO4干燥；
蒸发至干燥；
通过添加HCl转化成盐酸盐；以及
通过用NH4OH处理转化回游离胺。
51.权利要求2的方法，其中所述合成物取自精胺，亚精胺，2，3，2- 哌啶，2，3，2-吡啶，2，2，2-四胺，2，3，2-四胺，2，3，2-二CH3，cyclam金 刚烷，钒2，3，2-哌啶，2，3，2硫，钒cyclam金刚烷和cyclam哌啶。
52.权利要求51的方法，其中所述疾病包括：
百草枯-诱导的细胞死亡，MPP+-诱导的细胞死亡，鱼藤酮-诱导 的细胞死亡，二氮嗪诱导的细胞死亡，链脲霉素-诱导的细胞死亡和阿 脲诱导的细胞死亡。
53.权利要求52的方法，其中所述疾病由二氮嗪-诱导的细胞死 亡组成，以及所述合成物取自精胺，亚精胺，2，3，2-四胺，2，3，2-哌啶， 2，3，2-吡啶，cyclam，铬2，3，2-吡啶，2，3，2-二CH3，2，3，2-硫，cyclam 金刚烷，钒cyclam金刚烷和cyclam哌啶。
54.权利要求2的方法，其中所述合成物由[2-(甲基乙基氨基)乙 基](3-[2-(甲基氨基)乙基]氨基}丙基)胺组成；以及所述合成的步骤进 一步包括：
分别以大约0.6％，8.5％，8.45％和6.4％的重量比制备镁turnings， 1，3-双-[(2’-氨基乙基)-氨基丙烷，苯和乙酰氯的第一混合物；
冷却所述第一混合物；
将混合物分离成液相和固相；
通过混合所述固相和醚制备所述第二混合物；
通过将所述第二混合物倾倒在冰上制备溶液；
通过将所述溶液加入所述液相制备第三混合物；
用碳酸氢钠洗涤所述第三混合物；
用水洗涤所述第三混合物。
55.权利要求2的方法，其中所述合成的步骤包括：
转化起始二胺或四胺组分，将所述化合物中的至少一种所述组分 通过用烷基卤处理转化成对应的N-取代的化合物；以及
通过添加盐酸转化成盐纯化所述合成物。
56.权利要求2的方法，其中所述合成物由(2-氨基乙基){3-[(2-氨 基乙基)甲基氨基]丙基}甲胺组成，以及所述合成的步骤进一步包括：
以约1∶50的重量比制备N，N-二甲基-1，3-丙二胺和乙醇的第一溶 液；
以约1∶17的重量比制备2-氯乙胺和乙醇的第二溶液；
将所述第一和第二溶液组合成第三溶液；
室温下搅拌所述第三溶液约20小时；
蒸发所述第三溶液中的溶剂；以及
用一定体积的CH2Cl2萃取所述溶液中的残留物。
57.权利要求2的方法，其中所述合成物由[2-(双环[3.3.1]壬-3-基 氨基)乙基](3-{2-(双环[3.3.1]壬-3-基氨基)乙基]氨基}丙基)胺组成，以 及所述合成步骤进一步包括：
在215℃下加热摩尔比约为1∶5的1-溴金刚烷和2，3，2-四胺的混 合物约6小时；
以约1∶9的重量比将所述混合物掺合到重量比为约1.25∶1的2N HCl和醚的溶液中；
分离水层并且在一定体积的50％ NaOH的水溶液中碱化所述层；
用醚萃取；
对K2CO3干燥萃取物；以及
蒸发至油。
58.权利要求2的方法，其中所述合成物由[2-(甲基乙基氨基)乙 基](3{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}丙基)胺组成；以及所述合成步骤进一 步包括：
通过在苯和乙酰氯存在下回流使2，3，2四胺的末端氮甲基化。
59.权利要求58的方法，其中所述合成的步骤进一步包括：
分别以约0.6％，8.5％，8.45％和6.4％的重量比制备镁turnings， 1，3-双-[(2’-氨基乙基)-氨基]丙烷，苯和乙酰氯的第一混合物；
冷却所述第一混合物；
将混合物分离成液相和固相；
通过混合所述固相和醚制备第二混合物；
把所述第二混合物倾倒在冰上制备溶液；
通过将所述溶液添加到所述液相中制备第三混合物；
用碳酸氢钠洗涤所述第三混合物；
用水洗涤所述第三混合物；
对CaCl2干燥所述第三混合物；
过滤所述第三混合物；
分别以2.5∶1∶37.5的重量比制备所述第三混合物，氢化钠和N，N，- 二甲基甲酰胺的第四混合物；
在N2和约60℃下加热所述第四混合物大约3小时；
用约1/4体积的碘甲烷处理所述第四混合物；
在50℃下搅拌所述处理的第四混合物约24小时；
用95％乙醇猝灭所述处理的第四混合物；
减压去除挥发物；
添加约1/2体积的水喷淋；
用约3+1/2体积的氯仿萃取有机产物；
用水和NaCl洗涤所述有机产物；
对无水硫酸钠干燥所述有机产物；
浓缩成油；
通过利用1/4己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂的快速层析将所述油纯化 为所述合成物的乙酰化油；
分别以1∶3∶23∶5的重量比形成所述乙酰化的油，氢氧化钾，甲醇 和水的溶液；
回流加热所述溶液大约24小时；
减压去除甲醇；
萃取到醚中；
用NaCl洗涤；
对硫酸钠干燥；
真空下浓缩；
通过快速层析纯化；以及
蒸发溶剂。
60.权利要求2的方法，其中所述合成物由[2-(二甲基氨基)乙 基](3-{[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基}丙基)甲胺组成；以及所述合成 的步骤进一步包括：
将重量比分别为约1∶10∶10∶1的2，3，2四胺，甲酸和37％甲醛和水 的溶液回流大约20小时；
从所述溶液中蒸发溶剂；
通过添加NaOH使所述溶液变成碱性；以及
用(1+1/2)体积的CH2Cl2萃取残留物3次。
61.权利要求2的方法，其中所述合成物由2-[3-(2-氨基乙基硫 代)丙基硫代]乙胺组成；以及所述合成的步骤进一步包括：
以大约1∶50的重量比制备1，3-二巯基丙烷和水的第一溶液；
以大约1.5∶10的重量比制备NaOH和水的第二溶液；
通过混合重量比为大约5∶1的所述第一溶液和第二溶液形成第一 混合物；
以大约8.5∶1的重量比形成2-氯乙胺和乙醇的第三溶液；
以大约1∶3.8的比例将所述溶液掺合到所述混合物中；
回流所述混合物大约8小时以上；
从所述回流的混合物中蒸发溶剂；
用CH2Cl2萃取残留物。
62.权利要求2的方法，其中所述合成物由1，4，8，11-四氮杂- 1，4，8，11-四甲基环十四烷组成；以及所述合成的步骤包括：
将重量比分别为1∶5.3∶4.5∶1的cyclam，甲酸，37％甲醛和水的溶 液回流大约18小时；
以大约0.5∶1的重量比将水加入到所述溶液中；
冷却所述溶液至大约5℃；
用NaOH调节所述溶液的pH至12以上；
用CH2Cl2萃取溶液。
63.权利要求2的方法，其中所述合成物由1，4，8，11-四氮杂- 1，4，8，11-四(2-哌啶基乙基)环十四烷组成；以及所述合成的步骤进一步 包括：
以大约1∶50的重量比制备cyclam和CH2Cl2的第一溶液；
以大约1∶31的重量比制备NaOH和水的第二溶液；
以大约1∶1的重量比制备所述第一和所述第二溶液的混合物；
以大约1∶14的重量比制备1-(2-氯乙基)哌啶和CH2Cl2的第三溶 液；
以大约1∶2的重量比将所述第三溶液滴加到所述混合物中；
搅拌所述混合物大约24小时以上；
蒸发溶剂；以及
用CH2Cl2萃取残留物。
64.权利要求2的方法，其中所述合成物由1，4，8，11-四氮杂- 1，4，8，11-四双环[3.3.1]壬-3-基环十四烷组成；以及所述合成的步骤进 一步包括：
以约1∶100的重量比形成cyclam和乙醇的第一溶液；
以1∶23的重量比形成1-溴金刚烷和乙醇的第二溶液；
通过以大约1∶1的重量比将所述第二溶液滴加到所述第一溶液中 形成混合物30分钟以上；
加热所述混合物回流大约20小时以上；
减压蒸发所述溶液；以及
用CH2Cl2从所述溶液中萃取残留物。
65.权利要求2的方法，其中所述合成物由1，4，8，11-四氮杂- 1，4，8，11-四乙基环十四烷组成；以及所述合成的步骤进一步包括：
以大约1∶50的重量比形成cyclam和DMF的溶液；
搅拌下以大约1∶12.5的重量比掺合少量的NaH；
在约60℃下加热所述溶液大约3小时；
以大约1∶17.5的重量比将碘代乙烷一次性掺合到所述溶液中；
在约60℃下加热所述溶液大约18小时以上；
用大约95％乙醇猝灭溶液；
用CH2Cl2萃取残留物。
66.权利要求2的方法，其中所述合成物由N，N’-(2’二甲基膦基 乙基)-丙邻二胺组成；以及所述合成的步骤进一步包括：
通过加成和还原反应将磷整合到丙邻二胺的分子中代替其中的两 个氮原子。
67.权利要求66的方法，其中所述整合的步骤包括：
以大约1∶50的重量比将丙邻二胺溶解到乙醇中制备第一溶液；
以大约1∶22的重量比将二甲基乙烯基膦硫化物掺合到所述溶液 中；
回流加热所述溶液大约72小时；
减压蒸发溶剂，留下残留物。
68.权利要求67的方法，其中所述整合的步骤包括：
将所述残留物溶解于氯仿中；
用NaOH洗涤所述残留物；以及
对MgSO4干燥所述残留物。
69.权利要求68的方法，其中所述合成的步骤进一步包括：
减压去除所述残留物中的溶剂以生成油；
用乙酸乙酯结晶所述油；
以大约1∶100的重量比制备LiAlH4的无水二噁烷的悬浮液；
掺合所述油到所述悬浮液中；
生成混合物；
回流所述混合物大约36小时；
冷却所述混合物；以及
将二噁烷的水溶液和NaOH加入到所述混合物中。
70.权利要求2的方法，其中所述疾病由糖尿病和异常低密度脂 蛋白(LDL)与高密度脂蛋白(HDL)的比例组成，以及所述合成物选自氧 钒基2，3，2-四胺和铬2，3，2-四胺；以及
所述合成的步骤进一步包括金属盐与2，3，2-四胺在乙醇溶液中反 应。
71.权利要求70的方法，其中所述反应步骤包括：
以大约1∶20的重量比形成2，3，2四胺的乙醇的第一溶液；
以大约1∶275的重量比形成基氧钒基乙酰基丙酮酸的乙醇的第二 溶液；
以大约1∶1的体积比将所述第二溶液掺合到所述第一溶液中；以 及
回流所述溶液大约30分钟。
72.权利要求70的方法，其中所述反应的步骤进一步包括：
以大约1∶20的重量比制备2，3，2-四胺的乙醇的第一溶液；
以大约1∶80的重量比制备硝酸铬(III)的乙醇的第二溶液；
以大约1∶1的体积比将所述第二溶液掺合到所述第一溶液中；以 及
回流所述溶液大约30分钟。
73.权利要求55的方法，其中所述转化步骤包括使用胺将烷基 卤连接在亲核取代的N原子上。
74.权利要求2的方法，其中所述合成物由3-(3-(2-氨基乙氧基) 丙氧基)丙胺组成；以及所述合成的步骤进一步包括：
以大约1∶20的重量比将钠溶解到乙醇中制备第一溶液；
在氢散发停止后，以大约1∶0.005的重量比将1，3-丙二醇掺合到 所述第一溶液中并搅拌大约1小时；
以1∶40的重量比制备氯乙胺和乙醇的第二溶液；
通过把所述第二溶液逐滴掺合到所述第一溶液中大约30分钟以 上，形成第三溶液；
回流所述第三溶液大约8小时以上；以及
蒸发溶剂。
75.权利要求2的方法，其中所述合成物由氧钒基(2-哌啶基乙 基)-{3-[(2-哌啶基乙基)氨基]丙基}胺)(Cl)2组成；以及所述合成的步骤 进一步包括：
以大约1∶100的重量比形成2，3，2和甲醇的第一溶液；
以大约1∶145的重量比形成V(II)Cl2和甲醇的第二溶液；
通过混合所述第一和第二溶液形成第三溶液；
加热所述第三溶液大约30分钟以上；
室温下冷却所述第三溶液。
76.权利要求2的方法，其中所述合成物由铬(2-哌啶基乙基)-{3- [(2-哌啶基乙基)氨基]丙基}胺(Cl)2]Cl组成，以及所述合成的步骤包 括：
以大约1∶100的重量比形成2，3，2-pip和甲醇的第一溶液；
以大约1∶110的重量比形成Cr(III)Cl3和甲醇的第二溶液；
通过混合所述第一和第二溶液形成第三溶液；
加热所述第三溶液大约30分钟以上；
室温下冷却所述第三溶液；以及
蒸发所述第三溶液至其原始体积的2/5。
77.权利要求2的方法，其中所述合成物由氧钒基(1，4，8，11-四氮 杂-1，4，8，11-四双环[3.3.1]壬-3-基环十四烷)(Cl)2组成；以及所述合成的 步骤进一步包括：
以大约1∶66的重量比制备cyclam金刚烷和甲醇的第一溶液；
以大约1∶160的重量比制备V(II)Cl2和甲醇的第二溶液；
通过混合所述第一和第二溶液形成第三溶液；
加热所述第三溶液大约30分钟以上；
冷却所述第三溶液至室温；以及
蒸发所述第三溶液至其原始体积的约1/3。
77.权利要求2的方法，其中所述合成物由铬(1，4，8，11-四氮杂- 1，4，8，11-四双环[3.3.1]壬-3-基环十四烷(Cl)2]Cl组成；以及所述合成的 步骤包括：
以大约1∶66的重量比制备cyclam金刚烷和甲醇的第一溶液；
以大约1∶150的重量比制备Cr(III)Cl3和甲醇的第二溶液；
通过混合所述第一和第二溶液形成第三溶液；
加热所述第三溶液大约30分钟以上；
冷却所述第三溶液至室温；以及
蒸发所述第三溶液至其原始体积的约1/4。
78.权利要求2的方法，其中所述合成物由p-(膦酰基甲基)DL-苯 丙氨酸组成；以及所述合成的步骤包括下列步骤：
通过Na，二乙基乙酰氨基丙二酸酯和对氰基苄基溴的反应合成 由二乙基(4-氰基苄基)乙酰氨基丙二酸酯组成的第一化合物；
使一定体积的所述第一化合物与NaNO2反应获得由[4-(氨基甲基) 苄基]乙酰氨基丙二酸二乙酯组成的第二化合物；
通过混合一定体积的所述第二化合物和水形成固体[4-(羟基甲基) 苄基]乙酰氨基丙二酸二乙酯的第三化合物；
将一定体积的所述化合物与亚硫酰氯的二氯甲烷回流获得由[4- (氯甲基)苄基]乙酰氨基丙二酸二乙酯组成的第三化合物；
将一定体积的所述化合物溶解在亚磷酸三乙酯中获得由[4-[(二乙 氧基氧膦基)甲基]苄基]乙酰氨基丙二酸二乙酯组成的化合物；
将所述第四化合物与甲醇和HCl混合。
79.权利要求79的方法，其中所述合成的步骤包括：
分别以大约1％，9％，8％和83％的重量比形成Na，二乙基乙酰 氨基丙二酸酯，p-氰基苄基溴和乙醇的溶液；
回流所述溶液；
在110℃下搅拌所述溶液大约17个小时；以大约2∶1的重量比 掺合水；以及
从所述溶液中过滤结晶物质；
所述反应的步骤包括：
分别以4.4％，88％，6.6％和0.88％的重量比形成所述第一化合物， 乙醇，浓HCl和Pd/c的氢化溶液；
室温和大气压下保持所述溶液大约22小时；
过滤溶液至无水滤液；
喷淋然后使所述滤液干燥；
所述形成的步骤包括：
以大约0.02∶1的重量比形成所述第二化合物和水的溶液；
在110℃下加热所述溶液大约2小时；
干燥所述溶液；以及
用乙酸乙酯萃取所述溶液；
用1M HCl，水，5％ NaHCO3，水和盐水的溶液洗涤所述萃取物；
对Na2SO4干燥所述萃取物；以及
过滤所述萃取物。
81.权利要求79的方法，其进一步包括通过胺处理将所述合成 物转化成两性离子形式。
82.权利要求2的方法，其中所述合成物由2，2’-二氨基(双-N，N′- 吡啶基甲基)-6，6’-二甲基联苯组成；以及所述合成的步骤包括：
以大约1∶10的重量比形成6，6’-二甲基-2，2’-二硝基联苯和乙醇的 第一溶液；
以大约1∶66的重量比掺合钯碳；
以60p.s.i在Parr系统上氢化所述溶液大约4小时；
减压下过滤溶液并还原至油；
从乙醇结晶所述油成第一2，2’-二氨基-6，6’-二甲基联苯化合物；
以大约0.047∶1的重量比形成所述第一化合物和乙醇的回流的第 二溶液；
以大约0.075∶1的重量比形成2-吡啶羧醛和乙醇的第三溶液；
以大约0.64∶1的重量比将所述第三溶液掺合到所述第二溶液中形 成第四溶液；
回流所述第三溶液8小时；
以大约0.02∶1的重量比将NaBH4掺合到一旦冷却的所述第四溶 液中；
减压蒸发所述第四溶液至残留物；
将所述残留物溶解在水中；
用醚萃取所述残留物；以及
从乙酸乙酯/己烷中结晶残留物。
83.权利要求2的方法，其中所述合成物由2，2’-二氨基(双-N，N’- 奎宁基甲基)联苯组成；以及所述合成的步骤包括：
以大约0.025∶1的重量比形成2，2′-二氨基联苯和乙醇的第一溶液；
以大约0.042∶1的重量比掺合2-喹啉羧醛；
回流所述溶液大约30分钟；
冷却至0℃形成第一化合物1-氮杂-1-(2-(2-(1-氮杂-2-(3-异喹啉基) 乙烯基)苯基)苯基)-2-(3-异喹啉基)乙烯的晶体；
以大约0.025∶1的重量比形成所述化合物的乙醇的第二溶液；
以大约0.0049∶1的重量比将NaBH4掺合到所述第二溶液中；
回流所述第二溶液大约30分钟；
室温下搅拌所述第二溶液大约30分钟；
用HCl处理所述第二溶液至酸性；
用CH2Cl2萃取所述第二溶液；
对NaSO4干燥所述第二溶液；以及
减压下蒸发所述第二溶液。
84.权利要求2的方法，其中所述合成物由2-{[(2-{2-[(2-吡啶基 甲基氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚组成；以及所述合成的步骤包 括：
以大约0.015∶1的重量比形成2，2′二氨基联苯和乙腈的溶液；
以大约0.0197∶1的重量比掺合N-羟基甲基(3，5-二甲基)吡唑；
室温下搅拌所述溶液大约3天；
对MgSO4干燥所述溶液；
减压下过滤和蒸发所述溶液至干燥形成油；
从乙酸乙酯中结晶所述油。
85.权利要求2的方法，其中所述合成物由4-甲基-2-{[(2-{2-[(2- 吡啶基甲基氨基)苯基]-苯基]氨基]甲基]苯酚组成；以及所述合成的步 骤包括：
以大约0.03∶1的比率形成N-(2-吡啶基甲基)-2，2′-二氨基联苯的乙 醇的第一溶液；
以大约0.0485∶1的重量比掺合2-羟基-5-甲基苯甲醛；
回流所述第一溶液大约30分钟；
冷却所述第一溶液至室温；
蒸发所述第一溶液至大约一半的体积；
冷却所述第一溶液至0℃生成化合物2-(2-氮杂-2-(2-(2-吡啶基甲 基)氨基)苯基)苯基)乙烯基)4-甲基苯酚；
以大约0.05∶1的重量比形成所述化合物的乙醇的第二溶液；
以大约0.007∶1的重量比掺合NaBH4；
室温下搅拌所述第二溶液大约24小时；
用浓HCl处理所述第二溶液至酸性；
用CH2Cl2萃取所述第二溶液；
干燥和蒸发所述第二溶液至油；
从甲醇中结晶所述油。
86.权利要求2的方法，其中所述合成物由3-硝基-2-{[(2-{2-[(2- 吡啶基甲基氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚组成，以及所述合成的步 骤包括：
以大约0.075∶1的重量比形成N-(2-吡啶基甲基)-2，2′-二氨基联苯 的乙醇的第一溶液；
以0.047∶1的重量比掺合2-羟基-6-硝基苯甲醛；
回流所述第一溶液大约30分钟；
冷却所述第一溶液生成化合物2-(2-氮杂-2-(2-(2-吡啶基甲基)氨基) 苯基)苯基)乙烯基)-5-硝基苯酚的晶体；
以大约0.009∶1的重量比形成所述化合物的乙醇的第二溶液；
以大约0.018∶1的重量比在第二溶液中掺合NaBH4；
室温下搅拌所述第二溶液大约24小时；
用浓HCl处理所述第二溶液至酸性；
用CH2Cl2萃取所述第二溶液；
干燥和蒸发所述第二溶液至油；
从甲醇中结晶所述油。
87.权利要求2的方法，其中所述合成物由4-氯-2-{[(2-{2-[(2-吡 啶基甲基氨基]苯基}苯基)氨基]甲基}苯酚组成；以及所述合成的方 法：
以大约0.075∶1的重量比形成N-(2-吡啶基甲基)-2，2′-二氨基联苯 的乙醇的第一溶液；
以大约0.0395∶1的重量比掺合5-氯水杨基甲醛；
回流所述第一溶液大约30分钟；
冷却所述第一溶液至室温生成化合物2-(2-氮杂-2-(2-(2-吡啶基甲 基)氨基)苯基)苯基)乙烯基)-4-氯苯酚的晶体；
以大约0.00875∶1的重量比形成所述化合物的乙醇的第二溶液；
以大约0.0047∶1的重量比掺合NaBH4；
室温下搅拌所述第二溶液大约24小时；
用浓HCl处理所述第二溶液至酸性；
用CH2Cl2萃取所述第二溶液；
干燥和蒸发所述第二溶液生成油；
从乙酸乙酯中结晶所述油。
88.权利要求2的方法，其中所述合成物由4-氯-2-{[(2-{2-[(2-吡 啶基甲基氨基]苯基}苯基)氨基]甲基}苯酚组成；以及所述合成的步骤 包括：
以大约0.075∶1的重量比形成N-(2-吡啶基甲基)-2，2′-二氨基联苯 的乙醇的第一溶液；
以大约0.0395∶1的重量比掺合5-氯水杨基甲醛；
回流所述第一溶液大约30分钟；
冷却所述第一溶液至室温生成化合物2-(2-氮杂-2-(2-(2-吡啶基甲 基)氨基)苯基)苯基)乙烯基)-4-氯苯酚的晶体；
以大约0.00875∶1的重量比形成所述化合物的乙醇的第二溶液；
以大约0.0047∶1的重量比掺合NaBH4；
室温下搅拌所述第二溶液大约24小时；
用浓HCl处理所述第二溶液至酸性；
用CH2Cl2萃取所述第二溶液；
干燥和蒸发所述第二溶液生成油；
从乙酸乙酯中结晶所述油。
89.权利要求2的方法，其中所述合成物由2-氨基-N-(2-{[3-(2-[2- 氨基-3-(4-膦酰基甲基苯基)丙醇基氨基]乙基}氨基)丙基]氨基}乙基)-3- (4-膦酰基甲基苯基)丙酰胺组成；以及所述合成的步骤包括：
分别以大约52.6％，21％，8.6％和17.7％的重量比制备二噁烷，p-(膦 酰基甲基)-DL-苯丙氨酸，三乙胺和二-叔-丁基二碳酸酯的第一溶液；
室温下搅拌所述第一溶液大约3小时；
蒸发和干燥所述第一溶液获得第一油Boc-p-(膦酰基甲基)-DL-苯 丙氨酸；
以大约0.077∶1的重量比制备N-(2-吡啶基甲基)-2，2’-二氨基联苯 的DMF的第二溶液；
以大约0.09∶1的重量比在氮气气氛下将纯化体积的所述第一油掺 合到所述第二溶液中；
以大约0.95∶1的重量百分比制备DPPA，DMF和粉末的NaHCO3的第三溶液；
用乙酸乙酯搅拌所述混合的第二和第三溶液；
首先用1N HCl再用NaHCO3洗涤所述混合的溶液；
干燥，过滤和蒸发所述混合的溶液获得油Boc-2-氨基-3-(-(4-膦酰 基甲基苯基)-N-(2-{2-[苄基氨基]苯基}苯基)丙酰胺；
分别以4％，80％和16％的重量比形成纯化体积的所述油，二氯 甲烷和三氟乙酸的第四溶液；
室温下搅拌所述第四溶液大约20分钟；
蒸发所述第四溶液获得三氟乙酸盐；以及
用氨水处理所述盐。
90.合成物在治疗变性疾病中的应用，所述变性疾病是由获得性 线粒体DNA损伤，对线粒体大分子的氧还损伤以及遗传性线粒体基 因缺陷导致的，所述合成物选自通过1，3-丙烯和/或乙烯基连接的直链 占优的四胺和多胺，通过1，3-丙烯和/或乙烯基连接的支链占优的四胺 和多胺，通过1，3-丙烯和/或乙烯基连接的环多胺，通过一个或多个1，3- 丙烯和/或乙烯基连接的直链，支链和环多胺的组合，取代的多胺，以 及连接有直链或支链的2，2′-二氨基联苯的多胺衍生物。
91.权利要求90的合成物，其中所述合成物取自具有下列通式 的合成物：

具有下列通式的合成物：

其中：
R1和R2取自氢，烷基，芳基，环烷基，氨基酸，谷胱苷肽，尿 酸，抗坏血酸，牛磺酸，雌激素，脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E， 羟甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝 卜素，甲萘醌，谷氨酸酯，琥珀酸酯，乙酰基-L-肉碱，辅酶Q，lazeroids， 多苯酚类黄酮，高半胱氨酸，甲基萘醌，idebenone，丹曲林， -(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-6，以及R1和R2合起来为 -(CH2XCH2)n-，其中n＝3-6，
R3和R4取自氢，烷基，芳基，环烷基，氨基酸，谷胱苷肽，尿 酸，抗坏血酸，牛磺酸，雌激素，脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E， 羟甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝 卜素，甲萘醌，谷氨酸酯，琥珀酸酯，乙酰基-L-肉碱，辅酶Q，lazeroids， 多苯酚类黄酮，高半胱氨酸，甲基萘醌，idebenone，丹曲林，或R3 和R4合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝3-6，
R5和R6取自氢，烷基，芳基，环烷基，氨基酸，谷胱苷肽，尿 酸，抗坏血酸，牛磺酸，雌激素，脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E， 羟甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝 卜素，甲萘醌，谷氨酸酯，琥珀酸酯，乙酰基-L-肉碱，辅酶Q，lazeroids， 多苯酚类黄酮，高半胱氨酸，甲基萘醌，idebenone，丹曲林， -(CH2)n[XCH2)n]NH2-，其中n＝3-6，以及R5和R6合起来为 -(CH2XCH2)n-，其中n＝3-6，
R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，和R14可以相同或不同，并且 是氢，烷基，芳基，环烷基，氨基酸，谷胱苷肽，尿酸，抗坏血酸， 牛磺酸，雌激素，脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol， α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，甲萘醌，谷 氨酸酯，琥珀酸酯，乙酰基-L-肉碱，辅酶Q，lazeroids，多苯酚类黄 酮，高半胱氨酸，甲基萘醌，idebenone，丹曲林，-(CH2)n[XCH2]n]NH2-， 其中n＝3-6，而X＝氮，硫，磷或碳：或R5和R6合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝3-6，而X＝氮，硫，磷或碳，
M，n，和p可以相同或不同，并且是3-12个碳的不同长度的桥接 基团，以及
X取自氮，硫，磷和碳，
具有下列通式的化合物：

其中
R1-R4可以相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基，羟基， 巯基，氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺酸， 雌激素，脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol，α-硫 辛酸，α-生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，甲萘醌，琥珀酸酯， 乙酰基-L-肉碱，辅酶Q，lazeroids，多苯酚类黄酮， -(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-12，而X＝氮，硫，磷或碳；或R1 和R2合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝3-12，而X＝氮，硫， 磷或碳，
R5和R5可以相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基，羟 基，巯基，氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺 酸，雌激素，脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol， α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，甲萘醌，琥 珀酸酯，乙酰基-L-肉碱，辅酶Q，lazeroids，多苯酚类黄酮，或R3和 R4合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝3-12，而X＝氮，硫，磷 或碳，
R7和R8可以相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基，羟 基，巯基，氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺 酸，雌激素，脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol， α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，甲萘醌，琥 珀酸酯，乙酰基-L-肉碱，辅酶Q，lazeroids，多苯酚类黄酮， -(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-12，而X＝氮，硫，磷或碳；或R5和R6合起 来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝3-12，而X＝氮，硫，磷或碳，
R9是氢，烷基，芳基，环烷基，羟基，巯基，氨基酸，谷胱苷肽， 磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺酸，雌激素，脱氢表雄酮，丙丁 酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌， 叶绿醌，β-胡萝卜素，甲萘醌，琥珀酸酯，乙酰基-L-肉碱，辅酶Q， lazeroids，多苯酚类黄酮，-(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-12，而X＝ 氮，硫，磷，或碳；或R5和R6合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝ 3-12，而X＝氮，硫，磷或碳，
X1-X4可以相同或不同，并且是氮，硫，磷或碳，
以及具有下列通式的合成物：

其中，
R1-R4可以相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基，羟基， 巯基，氨基酸，吡啶，吡唑，3，5-二甲基吡唑，咪唑，喹啉，苯酚，4-X- 苯酚和5-X-苯酚，其中X＝氯，溴，硝基，甲基，乙基，甲氧基， 氨基，羟基，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺酸，雌 激素，脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol，α-硫辛 酸，α-生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，甲萘醌，琥珀酸酯， 乙酰基-L-肉碱，辅酶Q，lazeroids，多苯酚类黄酮， -(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-6，而X＝氮，硫，磷，或碳；或R1 和R2合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝3-6，而X＝氮，硫， 磷或碳，
R5和R5可以相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基，羟 基，巯基，氨基酸，吡啶，吡唑，3，5-二甲基吡唑，咪唑，喹啉，苯 酚，4-X-苯酚和5-X-苯酚，其中X＝氯，溴，硝基，甲基，乙基，甲 氧基，氨基，羟基，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺 酸，雌激素，脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol， α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，甲萘醌，琥 珀酸酯，乙酰基-L-肉碱，辅酶Q，lazeroids，多苯酚类黄酮，或R3和 R4合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝3-6，而X＝氮，硫，磷或 碳，
R5-R12可以相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基，羟基， 巯基，氨基酸，吡啶，吡唑，咪唑，喹啉，苯酚，4-X-苯酚和5-X-苯 酚，其中X＝氯，溴，硝基，甲基，乙基，甲氧基，氨基，羟基，谷 胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺酸，雌激素，脱氢表雄 酮，丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚， 泛醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，甲萘醌，琥珀酸酯，乙酰基-L-肉碱，辅 酶Q，lazeroids，多苯酚类黄酮，-(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-6， 而X＝氮，硫，磷，或碳；或R5和R6合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环， 其中n＝3-6，而X＝氮，硫，磷或碳，
N为0-10的整数值。
92.权利要求91的合成物，其由1，3-双-[(2′-氨基乙基)-氨基]丙烷 组成。
93.权利要求91的合成物，其由[2-(甲基乙基氨基)乙基](3-{[2-(甲 基氨基)乙基]氨基}丙基)胺组成。
94.权利要求91的合成物，其由(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-哌啶基乙 基)氨基]丙基}胺组成。
95.权利要求91的合成物，其由(2-哌嗪基乙基)-{3-[(2-哌嗪基乙 基)氨基]丙基}胺组成。
96.权利要求91的合成物，其由[2-(双环[3.3.1]壬-3-基氨基)乙 基](3-{2-(双环[3.3.1]壬-3-基氨基)乙基]氨基}丙基)胺组成。
97.权利要求91的合成物，其由甲基(3-[甲基(2-吡啶基甲基)氨 基]丙基}(2-吡啶基甲基)胺组成。
98.权利要求91的合成物，其由1，4，8，11-四氮杂-1，4，8，11-四(2- 哌啶基乙基)环十四烷组成。
99.权利要求91的合成物，其由1，4，8，11-四氮杂-1，4，8，11-四双环 [3.3.1]壬-3-基环十四烷组成。
100.权利要求91的合成物，其由N，N’-(2’-二甲基膦基乙基)-丙 邻二胺组成。
101.权利要求91的合成物，其由3-(3-(2-氨基乙氧基)丙氧基)丙 胺组成。
102.权利要求91的合成物，其由氧钒基2，3，2-四胺组成。
103.权利要求91的合成物，其由铬2，3，2-四胺组成。
104.权利要求91的合成物，其由氧钒基(2-哌啶基乙基)-{3-[(2- 哌啶基乙基)氨基]丙基}胺)(Cl)2组成。
105.权利要求91的合成物，其由铬(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-哌啶 基乙基)氨基]丙基}胺(Cl)2]Cl组成。
106.权利要求91的合成物，其由氧钒基(1，4，8，11-四氮杂-1，4，8，11- 四双环[3.3.1]壬-3-基环十四烷)(Cl)2组成。
107.权利要求91的合成物，其由(铬1，4，8，11-四氮杂-1，4，8，11-四 双环[3.3.1]壬-3-基环十四烷(Cl)2]Cl组成。
108.权利要求91的合成物，其由p-(膦酰基甲基)-DL-苯丙氨酸 组成。
109.权利要求91的合成物，其由2-氨基-N-(2-{[3-(2-氨基-3-(4- 膦酰基甲基苯基)丙醇基氨基]乙基}氨基)丙基]氨基}乙基-3-(4-膦酰基 甲基苯基)propamide组成。
110.权利要求91的合成物，其由2，2′-二氨基(双-N，N′-吡啶基甲 基)-6，6’-二甲基联苯组成。
111.权利要求91的合成物，其由2，2′-二氨基(双-N，N′-奎宁基甲 基)联苯组成。
112.权利要求91的合成物，其由[(3，5-二甲基吡唑基)甲基][2-(2- {[(3，5-二甲基吡唑基)甲基]氨基}苯基)苯基]胺组成。
113.权利要求91的合成物，其由4-甲基-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲 基氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚组成。
114.权利要求91的合成物，其由3-硝基-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲 基氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚组成。
115.权利要求91的合成物，其由4-氯-2-{[(2-(2-[(2-吡啶基甲基 氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚组成。
116.权利要求91的合成物，其由2-氨基-3-(-(4-膦酰基甲基苯 基)-N-(2-{-2-[苄基氨基]苯基}苯基)propamide组成。
117.权利要求91的合成物，其由锰(2，2’-二氨基(双-N，N’-奎宁基 甲基)联苯)(Cl)2组成。
118.权利要求91的合成物，其由铁(4-氯-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲 基氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚)(Cl)2]Cl组成。
119.权利要求91的合成物，其由钒(2，2′-二氨基(双-N，N′-吡啶基 甲基)联苯)Cl2组成。
120.权利要求91的合成物，其由钆(2，2’-二氨基(双-N，N′-吡啶基 甲基)联苯)Cl2]Cl组成。
121.权利要求91的合成物，其由铬(2-({[2-(2-{[2-羟基苯基)甲基] 氨基}苯基)苯基]氨基}甲基)苯酚)Cl)2]Cl组成。
122.权利要求91的合成物，其由(2-氨基乙基){3-[(2-氨基乙基) 甲基氨基]丙基}甲胺组成。
123.权利要求91的合成物，其由(2-氨基乙基){3-[(2-氨基乙基) 氨基]-1-甲基丁基}胺组成。
124.权利要求91的合成物，其由(2-吡啶基甲基){3-[(2-吡啶基甲 基)氨基]丙基}胺组成。
125.权利要求91的合成物，其由[2-(二甲基氨基)乙基](3-{[2-(二 甲基氨基)乙基]甲基氨基}丙基)甲胺组成。
126.权利要求91的合成物，其由2-[3-(2-氨基乙基硫代)丙基硫 代]乙胺组成。
127.权利要求91的合成物，其由1，4，8，11-四氮杂-1，4，8，11-四(2- 哌啶基乙基)环十四烷组成。
128.权利要求91的合成物，其由1，4，8，11-四氮杂-1，4，8，11-四乙 基环十四烷组成。
129.权利要求91的合成物，其由2，2′-二氨基(双-N，N′-吡啶基甲 基)联苯组成。
130.权利要求91的合成物，其由2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲基氨基] 苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚组成。
131.权利要求91的合成物，其由2-({[2-(2-{[(2-羟基苯基)甲基] 氨基}苯基)苯基]氨基}甲基)苯酚组成。
132.一种用作RMI造影剂的合成物，其取自2，2′-二氨基联苯连 接有直链或支链的多胺衍生物。
133.权利要求132的合成物，其由锰(2，2′-二氨基(双-N，N’-奎宁 基甲基)联苯)(Cl)2组成。
134.权利要求132的合成物，其由[铁(4-氯-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基 甲基氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基]苯酚}(Cl)2)]Cl组成。
135.权利要求132的合成物，其由[钆(2，2’-二氨基(双-N，N′-吡啶 基甲基)联苯)Cl2]Cl]组成。
136.权利要求2的方法，其中所述合成物由[(3，5-二甲基吡唑基) 甲基][2-(2-{[(3，5-二甲基吡唑基)甲基]氨基}苯基)苯基]胺组成；以及所 述合成步骤包括：
以大约0.015∶1的重量比形成2，2′-二氨基联苯和乙腈的溶液；
以大约0.0197∶1的重量比掺合N-羟基甲基(3，5-二甲基)吡唑；
室温下搅拌所述溶液大约3天；
对MgSO4干燥所述溶液；
减压下过滤和蒸发所述溶液至干燥以形成油；
从乙酸乙酯中结晶所述油。
137.权利要求2的方法，其中所述合成物由2-氨基-N-(2-{[3-(2-[2- 氨基-3-(4-膦酰基甲基苯基)丙醇基氨基]乙基}氨基)丙基]氨基}乙基)-3- (4-膦酰基甲基苯基)丙酰胺组成，以及所述合成步骤包括：
以分别大约52.6％，21％，8.5％和17.7％的重量比制备diaxane，p- (膦酰基甲基)-DL-苯丙氨酸，三乙胺和二叔丁基二碳酸酯的第一溶液；
室温下搅拌所述第一溶液大约3小时；
蒸发和干燥所述第一溶液获得第一油Boc-p-(膦酰基甲基)-DL-苯 丙氨酸；
以大约0.05∶1的重量比制备2，3，2-四胺的DMF的第二溶液；
在氮气气氛下以大约0.2∶1的重量比向所述第二溶液中掺合纯化 体积的所述第一油；
以大约0.1∶1的体积比制备DPPA的DMF的第三溶液；
以大约0.03∶1的重量比向所述第三溶液掺合粉末NaHCO3；
搅拌所述第三溶液大约24小时；
用乙酸乙酯稀释所述第三溶液；
先用1N HCl再用饱和NaHCO3洗涤所述第三溶液；
干燥，过滤和蒸发所述第三溶液获得第二油Boc-2-氨基-N-(2- {[3-(2-[2-氨基-3-(4-膦酰基甲基苯基)丙醇基氨基]乙基}氨基]丙基}氨基} 乙基)-3-(4-膦酰基甲基苯基)丙酰胺；
以分别大约4％，16％和80％的重量比制备纯体积的所述第二油， 二氯甲烷和三氟乙酸的第四溶液；
室温下搅拌所述第四溶液大约30分钟；
蒸发所述第四溶液获得三氟乙酸盐；
用氨水处理所述盐。
138.权利要求52的方法，其中所述疾病由百草枯-诱导的细胞死 亡组成，以及所述合成物取自精胺，2，3，2-四胺和cyclam。
139.权利要求52的方法，其中所述疾病由鱼藤酮诱导的细胞死 亡组成，以及所述合成物取自2，3，2-哌啶，2，3，2-吡啶，铬2，3，2-吡啶， 2，2，2-四胺，2，3，2-二CH3和cyclam金刚烷。
140.权利要求52的方法，其中所述疾病由MPP+-诱导的细胞死 亡组成，以及所述合成物取自2，3，2-哌啶，cyclam和cyclam金刚烷。
141.权利要求52的方法，其中所述疾病由链脲霉素诱导的细胞 死亡组成，以及所述合成物取自亚精胺，2，3，2-哌啶，2，3，2-吡啶，2，3，2- 二CH3和cyclam。
142.权利要求52的方法，其中所述疾病由阿脲诱导的细胞死亡 组成，以及所述合成物取自2，3，2-金刚烷，2，3，2-吡啶，铬2，3，2-吡啶， 2，3，2-二CH3和cyclam金刚烷。
143.权利要求2的方法，其中所述疾病包括Alpers综合症，阿 尔茨海姆氏疾病，动脉粥样硬化症，Barth氏病，Batten氏病，β氧化 紊乱，肉碱缺陷，心肌症，COX(细胞色素C氧化酶缺陷)，糖尿病， 青光眼，戊二酸尿，Huntington氏病，Kearns-Sayre/CPEO，Leigh氏 病，Leber氏视神经疾病/LHON，MELAS，线粒体心肌症，线粒体细 胞病，线粒体脑肌病，线粒体肌病，视神经疾病，帕金森病，外周神 经疾病，老年性耳聋，呼吸链紊乱：综合征I，II，III，IV和/或V， 癫痫和中风；以及所述合成物取自精胺，亚精胺，2，3，2-哌啶，2，3，2- 吡啶，2，2，2-四胺，2，3，2-四胺，2，3，2-二CH3，cyclam金刚烷，钒2，3，2- 哌啶，2，32硫，钒cyclam金刚烷和cyclam哌啶。
144.一种治疗哺乳动物的骨质疏松症，风湿性关节炎，炎症性 肠病和多发性硬化症，所述方法包括：
给药有效量的合成物，所述合成物取自多胺衍生的酪氨酸磷酸酶 抑制剂或PPAR部分激动剂/部分拮抗剂。
145.权利要求145的方法，其中所述组基本上由下列化合物组 成：氧钒基2，3，2-四胺，p-(膦酰基甲基)-DL-苯丙胺，2-氨基-N-(2-{[3- (2-氨基-3-(4-膦酰基甲基苯基)丙醇基氨基]乙基}氨基)丙基]氨基}乙基- 3-(4-膦酰基甲基苯基)propamide和2，氨基-3-(-(4-膦酰基甲基苯基)-N- (2-{-2-[苄基氨基]苯基}苯基)propamide。

说明书全文

发明领域

本发明涉及开链(环)、闭环、线性分支的和/或取代的多胺的合成 方法和合成物，从多胺衍生的酪氨酸磷酸酶抑制剂/PPARα和PPARγ 部分激动剂/部分拮抗剂，用于治疗哺乳动物个体神经的，心血管的， 内分泌和其他紊乱，以及更具体涉及治疗帕金森氏病，阿尔茨海姆氏 病，Lou Gehrig氏病，宾斯万格氏病(Binswanger’s disease)，橄榄体脑 桥小脑变性(Olivopontine Cerebellar Degeneration)，Lewy体病，糖尿 病，中风，动脉粥样硬化，心肌局部缺血，心肌症，肾病，缺血，青 光眼，老年性耳聋，癌症，骨质疏松症，类风湿性关节炎，炎症性肠 病，多发性硬化以及在接触毒素时作为解毒剂。

化学和治疗背景

化学

本发明描述七组多胺，(1)通过1，3-丙烯和/或乙烯基连接的直链 占优的四胺和多胺，那些衍生自1，3-双-[(2’-氨基乙基)-氨基]丙烷的四 胺和多胺(2，3，2-四胺)；(2)通过1，3-丙烯和/或乙烯基连接的支链占优的 四胺和多胺；(3)通过1，3-丙烯和/或乙烯基连接的环多胺，那些衍生自 大环1，4，8，11-四氮杂环十四烷(cyclam)的环多胺；(4)通过一个或多个 1，3-丙烯和/或乙烯基连接的直链，支链和环形多胺的组合；(5)取代的 多胺；(6)连接有直链或支链、衍生后形成酪氨酸磷酸酶抑制剂分子的 多胺；以及(7)连接有直链或支链的2，2’-二氨基联苯的衍生物。在所述 化合物的集合中，大多数现在是未知的，但是也有少数先前已经制备。

遗传性和获得性线粒体DNA损伤病

带有轻微的线粒体DNA碱基取代的个体会表现出晚期发作的疾 病，象帕金森氏病，阿尔茨海姆氏病和家族性耳聋，但是带有中度的 有害碱基取代的人会发展出II型糖尿病、Leber遗传性视神经疾病、 肌阵挛癫痫和粗糙红纤维病(MERRF)。带有严重的有害碱基取代的个 体会发展出幼儿期发作的心肌症、张力障碍和Leigh氏综合症。Wallace D.C.(1992a，b)建议老年性的和普通的变性疾病来自于由遗传性的氧化 磷酸化(OXPHOS)基因缺陷和获得性体细胞突变引起的能量减退。轻 度的线粒体脱氧核糖核酸(DNA)重排和复制引起母系遗传的成年发作 的糖尿病和耳聋。更严重的重排和缺失已经与成年发作的慢性渐进性 眼外肌瘫痪(CPEO)和Kearns-Sayre综合症(KSS)以及Pearson氏骨髓/ 胰腺综合症相联系。原初的氧化磷酸化(OXPHOS)疾病通常发作延迟、 具有器官选择性和偶尔发生的、渐进的过程。例如与线粒体脑病、乳 酸病和类似中风的发作(MELAS)相关的A3243G突变可以导致纯的心 肌症、纯的糖尿病和耳聋、或纯的眼外肌瘫痪(Naviaux R.K.2000)。

当用8-羟基-2’-脱氧鸟嘌呤核苷测量时，线粒体和核DNA的氧 化损伤水平随着衰老而增加(Mecocci P.等1993)，并在阿尔茨海姆氏病 中有线粒体DNA的氧化损伤发生(Mecocci P.等1994和1998)。

某些器官可能由于缺少保护物质而更易于受到氧化损伤，例如尿 酸是一种抗氧化剂和过渡金属离子螯合剂(Ames B.N.等1981)，它在脑 中不存在，这可能限制了从局部缺血重新灌注损伤和金属积累后中风 获得恢复。

线粒体机DNA机能发生障碍的疾病的例子

在帕金森氏症中，由于失去了内源性的多胺，还原型谷胱苷肽减 少，从而降低了谷胱苷肽过氧化物酶的活性，使得氧化损伤得以发生。 氧化损伤将线粒体DNA分解成几百种类型的线粒体DNA片段，引起 凋亡因子的释放和细胞死亡(Ozawa T.等1997)。

在脑组织中线粒体DNA的缺失也随着衰老而增加，这种增加在 脑中的不同区域是不同的(Corral-Debrinski M.等1992)，在黑体和纹状 体中缺失最高(Soong N.W.等1992)，并在阿尔茨海姆氏病中缺失也是 区域性分布的(Corral-Debrinski M.等1994)。环境因子和核基因的缺陷 可以引起线粒体疾病，这是由于易于发生多个线粒体DNA的缺失或 线粒体DNA量的定量减少。在叠氮胸苷(AZT)疗法中线粒体DNA会 发生可逆的减少(Arnaudo E.等1991)。阿霉素抑制线粒体细胞色素C 氧化酶(COX II)基因的转录，导致心肌症(Papadopoulou L.C.等1999)。 已经观察到了线粒体DNA中引起定性和定量变化的孟德尔式的特征 (Zeviani M.等1995)。核隐性因子也可以影响线粒体的翻译，引起与衰 老相关的呼吸缺陷(Isobe K.等1998)。Wolfram综合症可以由线粒体或 核基因的缺陷而引起(Bu X.等1993)。

具有神经性表象的线粒体紊乱包括眼睑下垂、眼肌瘫痪、不耐运 动、易疲劳性、肌病、运动失调、癫痫、肌阵挛、中风、视神经疾病、 感觉神经性听觉丧失、痴呆、外周神经疾病、头痛、张力障碍、骨髓 病。具有全身性表象的线粒体紊乱包括心肌症、心脏传导缺陷、身材 矮小、白内障、色素性视网膜病、代谢性酸中毒、恶心和呕吐、肝病、 肾病、肠假性梗阻、全血细胞减少、铁粒幼红细胞性贫血、糖尿病、 外分泌性胰腺机能障碍和甲状旁腺机能减退。

神经变性紊乱中的DNA损伤

线粒体DNA不被组蛋白保护，缺少嘧啶二聚体修复系统(Clayton DA等1974)。线粒体DNA的半衰期为6到10天，相对较短，与此相 比，核DNA的半衰期可以长达一个月。聚合酶γ的插入错误频率大约 为每7000碱基有1个，导致每个复制周期产生2-3个错配核苷酸。缺 氧诱导对核DNA的损伤，对线粒体DNA而言损伤程度更高(Englander E.等1999)。在神经元和皮质神经胶质细胞中，在衰老过程中核和线 粒体DNA的修复降低(Schmitz C.等1999)。在帕金森氏症病人的黑体、 背缝核和occulomotor核中8-羟基鸟苷(8-OHG)的免疫反应性增加了， 并在橄榄体脑桥小脑变性(OCD或MSA)和Lewy体病病人的黑体中8- OHG的免疫反应性也增加了。建议是Lewy体使线粒体变质(Gai W.P. 等1977)。线粒体尽管不是完全地、但却是部分地修复由博来霉素引 起DNA损伤(Shen C.1995)。多胺促进X-射线诱导的DNA链断裂的 修复(Snyder R.D.1989)。由α-二氟甲基鸟氨酸(DFMO)引起的多胺的损 耗增加了由1，3-双(2氯乙基)-1-硝基脲(BCNU)引起的链断裂的数量 (Cavanaugh P.F.等1984)。生理浓度的精胺和亚精胺防止由超氧化物(1O2) 诱导的单链DNA断裂(Khan A.U.等1992)。L-DOPA和Cu(II)产生有 反应活性的氧，将鸟嘌呤转化为8-羟基鸟嘌呤，引起DNA链的断裂 (Husain S.等1995)。在色素沉积过程中发生由金属催化的从多巴胺和 相关的胺类到醌和半醌的氧化反应，在帕金森氏症和Lou Gehrig氏病 中可能聚集细胞的损伤(Levay G.等1997)。黑色素和Cu(II)一起也能够 引起DNA链断裂(Husain S.等1997)。在阿尔茨海姆氏病病人的脑脊 液中铜的浓度增加了2.2倍，血浆铜蓝蛋白的浓度也增加了(Bush A.I. 等1994)。在阿尔茨海姆氏病人脑的神经纤维网中，铜的浓度升高到 0.4mM，并且铁和锌的浓度也增加到1mM(Lovell M等1998，Smith M.A. 等1997)。

在帕金森氏症病人的脑中和随后用MPTP给药的实验动物中线粒 体DNA的含量减少，这是由于在两种情况下都缺陷DNA的复制 (Miyako K.等1997和1999)。MPP+使D-环结构去稳定，因而抑制了 线粒体DNA从转录到复制的过渡(Umeda S.等2000)。

阿尔茨海姆氏病人的脑具有水平降低的线粒体DNA、水平增加 的8-羟基脱氧鸟嘌呤和增加的DNA片段化(de la Monte S.M.等2000)。 水平增加的点突变，例如在tRNAGLN基因的第4366位核苷酸对上的 点突变，被观察到了(Shoffner J.M.等1993)。阿尔茨海姆氏病的风险 当有母系亲属患有该病时增加了(Duara R.等1993，Edland S.D.等 1996)。

DNA损伤被Bradley W.G.等认为是Lou Gehring氏病的原因， Borthwick G.M.等(1999)和Comi G.P.等(1998)观察到细胞色素c氧化酶 活性的缺陷和细胞色素c的微缺失。

在橄榄体脑桥小脑变性(OCD或MSA)中观察到了线粒体复合物 IV和柠檬酸合成酶活性的降低(Schapira A.H.V.1994，1998)。

多胺维护脑功能和防止神经变性的生物学活动

然而后面描述的几种疾病状态的病理学涉及到不仅仅是最初的 DNA损伤，相应的是在这些疾病中治疗剂的影响包括了同时地控制 DNA损伤和其它的细胞损伤。

本发明人以前在美国专利No.5906996中报道了2，3，2四胺防止 MPTP诱导的多巴胺减少的能力，以及这些化合物在神经变性的治疗 中的可应用性，在此以其全文引为参考。

包括了帕金森氏症、阿尔茨海姆氏病、橄榄体脑桥小脑变性、Lewy 体病、宾斯万格氏病和Lou Gehrig氏病在内的神经变性都包含了同样 的事件群集和级联，但是最终的疾病是由损伤的持续时间和损伤的解 剖学分布决定的，一个这样的模型被描述了。这种类型的神经变性及 用多胺对其进行治疗的基本要点概述如下：

在帕金森氏症、橄榄体脑桥小脑变性(MSA)、阿尔茨海姆氏病、 Lewy体病、宾斯万格氏病和Lou Gehrig氏病中的神经变性途径

在这种类型的神经变性中神经元的损伤有5个主要方面，都可以 被最适化的多胺分子所阻止，它们是：线粒体DNA损伤、生长因子 功能、受体活性、力能学和氧化还原稳态以及淀粉样沉积。

神经变性发病机理中的事件级联

在天然存在的多胺的水平减少的情况下，线粒体DNA被多巴胺 和异型生物质所损伤。

多胺竞争性地阻断对能够分解色素的异型生物质的摄取。色素分 解作用释放出能够破坏线粒体DNA碱基的有机分子和游离金属。多 胺通过空间立体相互作用保护DNA免受有机分子的损伤(Baeza I.等 1992)。它们直接螯合金属，诱导金属硫蛋白的转录(Goering P.L.等， 1985)，而金属在损伤DNA碱基的反应中起催化作用。它们也诱导生 长因子例如神经生长因子、脑产生的神经元营养因子的转录(Chu P.等 1995，Gilad G.等1989)。多胺调节N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受体的 活性，影响MK801离子通道的兴奋或拮抗的水平(Beneviste M.等 1993，McGurk J.F.1990)以及蛋白激酶C的活性(Mezzetti G.等1988， Moruzzi M.S.等1990，1995)。

多胺通过结合谷胱苷肽调节氧化还原稳态(Dubin D.T.1959)。这些 与多胺不足相关的主要缺陷，通过生长因子水平或比率的变化引起了 这些疾病中神经元的去分化过程，通过MK801离子通道引起钙的快 速进入，以及引起损伤的RNA转录本产生的缺陷的细胞色素的代谢 结果。

其次，缺陷的细胞色素被水解，产物释放出脑啡肽，同时也释放 出游离的铁进入线粒体基质。铁从损伤的满载钙的线粒体透滤到神经 元的细胞液中。NMDA受体的活化导致过量的钙进入到细胞中。

第三，一种金属例如铁的游离水平的总的升高导致其它金属例如 铜、镍、钴和铅从其结合的位点上被置换。这些金属中的一种或多种 过度活化天冬氨酸蛋白酶前体(Abraham 199a，199b，1992，Black 1989， Blomgren 1989，Chakrabarti 1989，Dawson 1987，Dawson 1988，Edelstein 1988，Hamakubo 1986，Koistra 1984，Matus 1987，Perlmutter L.S.等1988， Press E.M.1960，Rabbazoni B.L.1992，Rose C.1988，Rose C.1989， Scanu A.M.1987，Whitaker J，N，1979)，它能够产生β-淀粉样蛋白和密 切相关的其它蛋白。在帕金森氏症和阿尔茨海姆氏病中，游离的铜的 水平增加了，而铜的绝对水平没有增加，或者在全部组织中铜的水平 实际上更可能是降低了，这是由于它在脑脊液中损失了。游离的铜可 以活化胺氧化酶、酪氨酸酶、铜锌超氧化物歧化酶和单胺氧化酶B。 天冬氨酸蛋白酶前体可以被几种二价金属离子激活，包括例如锌、铁、 钙、钴。关于这些蛋白酶的文献表明锌、钙和铜特别有可能。在这个 模型中假定了二价金属在活化天冬氨酸蛋白酶前体和产生淀粉样蛋白 中的作用作为第三个事件，这与病人先出现帕金森氏症然后出现阿尔 茨海姆氏病而不是反过来这样的临床状况是一致的。在Guamanian帕 金森氏症痴呆中，在运动神经元和帕金森氏症病理学后许多年或几十 年后同样地出现噬斑的形成。

具体来说，治疗的多胺化合物象2，3，2-四胺在这个从DNA损伤 到淀粉样蛋白产生的顺序发生的事件中具有多重作用：

a)在多胺运输位点竞争性地抑制异型生物质的摄取，例如作为色 素分解和DNA损伤的一个原因的有机分子；b)通过压缩DNA在空间 立体上屏蔽DNA远离有机分子；c)在存在多胺的情况下通过除去游离 的铜、铁、镍、汞和铅离子限制线粒体DNA的损伤；d)诱导金属硫 蛋白基因的转录；e)诱导神经生长因子、脑产生的神经元营养因子和 神经元营养因子-3基因的转录；f)调节NMDA受体的亲和性，以及阻 断MK801离子通道；g)抑制蛋白激酶C；h)线粒体重新摄入钙；i)结 合和保存还原型谷胱苷肽；j)通过谷胱苷肽诱导鸟氨酸脱羧酶；k)维 持脑中的氧化还原环境的稳态；l)非毒性地螯合脑中的二价金属；m) 调节天冬氨酸蛋白酶前体的活性；n)抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯 酶；o)阻断蕈毒碱M2受体；p)维持膜磷脂酰胆碱：磷脂酰丝氨酸的比 率；q)通过结合游离的铜抑制超氧化物歧化酶、胺氧化酶和单胺氧化 酶B；r)在痴呆症中调节脑的多胺水平并维持内源的多胺水平；s)阻断 神经元的n型和p型钙通道。

成功的疗法必须防止谷胱苷肽损失、防止线粒体DNA损伤或细 胞色素酶功能失常、防止金属包括钙从线粒体释放、阻断NMDA受 体、防止过度的色素化作用和随后的色素分解作用、防止氧化酶和产 生淀粉样蛋白的酶的活化。此处描述的多胺化合物独一无二地具有与 上面的作用相关的特性，在动物模型中能够防止MPTP诱导的多巴胺 的损失。

因为在帕金森氏症或阿尔茨海姆氏病中没有病症学上的变化，还 因为在帕金森氏症、Guamanian帕金森氏症痴呆、阿尔茨海姆氏病、 宾斯万格氏病、Lewy体病、遗传性脑溢血-荷兰型、橄榄体脑桥小脑 萎缩和Batten氏病中重叠的线粒体和细胞质事件组，预计这些化合物 在控制痴呆症的发展中将会是有益的。在帕金森氏症和阿尔茨海姆氏 病的病理学特征之间的主要病理区别是在阿尔茨海姆氏病中出现了淀 粉样蛋白，这些病之间是有密切联系的，淀粉样蛋白的沉积是帕金森 氏症演化成阿尔茨海姆氏病的前期发展。尸体解剖中40％的帕金森氏 症病人的脑中有淀粉样蛋白沉积。

神经变性的过程——通过多胺预防和治疗：

下面概述在帕金森氏症、阿尔茨海姆氏病和Lou Gehrig氏病中主 要的同时发生和连续发生的神经变性作用的组成部分、细胞损伤的位 点以及神经毒素与多胺之间在降低和防止神经变性中的至关重要的关 系。

过度暴露到通过多胺运输泵迁移到细胞中的异型生物质会启动色 素的解聚作用。在色素分解过程中更多的有机分子和储存的重金属被 释放到细胞内。过量的外源(异型生物质)和内源的醌和半醌(神经递质 副产品)有机物在被重金属催化时随机地使线粒体DNA碱基突变。

当线粒体DNA被损伤时，产生的细胞色素蛋白是功能不正常的。 这些蛋白的分解释放出铁到线粒体内，随后进入细胞内。失活的细胞 色素不能产生操纵细胞的各种代谢过程的能量储存化合物三磷酸腺苷 (ATP)。

从色素释放出的金属和从线粒体释放出的铁激活多种酶，包括分 解多胺的胺氧化酶和从前体蛋白产生淀粉样蛋白的天冬氨酸蛋白酶前 体。过量的胺氧化酶活性将多胺的水平降低到阈值水平以下，导致了 使多胺进一步失去的正反馈循环，这是因为多胺结合和保存谷胱苷肽 (GSH)，而谷胱苷肽可以激活多胺生产的限速酶鸟氨酸脱羧酶。

除了调节异型生物质的流入和流出以及结合有毒的游离金属之 外，多胺也可以将不象核DNA那样螺旋或超螺旋化的线粒体DNA压 缩；它们促进几种神经元生长因子的转录；它们调节几种细胞表面受 体系统包括正甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受体的活性。所有这些神经变 性作用的组成部分都可以使用一个最适化的多胺来控制。

外周神经疾病

外周神经疾病的发生与线粒体脑肌病有关(Chu C.等1997)。背根 神经节细胞的空泡状变性可能由变性的线粒体组成。线粒体DNA的 突变可以由脂质的过氧化作用引起。α-硫辛酸在链脲霉素-糖尿病性神 经疾病中影响病情的改善(Low P.A.等1997)。谷胱苷肽治疗试验性的 糖尿病性神经疾病(Brabenboer B.等1995)。

丙丁酚(probucol)和维生素E改善神经血流和电生理学(Cameron N.E.等1994，Karasu C.等1995)。羟基甲苯和carvidilol在糖尿病性神 经疾病中防止损伤也是有效的(Cameron N.E.等1993和Cotter M.A.等 1995)。

视神经疾病

视神经疾病发生在多发性硬化病人中，有时这些多发性硬化病人 具有与LHON相关的线粒体DNA突变。

视神经疾病也发生于暴露在烟草和甲醇的有毒环境时，例如在古 巴流行性视神经疾病(CEON)中(Sadun A.和John D.R.等1994)。甲醇导 致甲醛的产生，它抑制细胞色素氧化酶，以及三磷酸腺苷的产生减少。 ATP的减少导致线粒体的运输减少，关闭了轴突的运输。

青光眼

在青光眼中视网膜的M神经节细胞退化，轴浆流有缺陷(Quigley H. A.1995)。在青光眼病人的玻璃体中谷氨酸升高(Dreyer E.B.等1996)， 谷氨酸对M神经节细胞毒性更强(Dreyer E.B.等1994)。

在视神经中由NMDA受体活化引起的兴奋毒性级联反应导致了 过度的钙内流，一氧化氮合成增加和氧自由基的产生(Sucher N.J.等 1997)。

糖尿病

糖尿病人中线粒体DNA的损伤

在非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)中与对照相比观察到的在外周 血中的线粒体DNA含量低35％(Lee H.K.等1998)，而且下降发生在糖 尿病发病之前。葡萄糖的氧化处置减少，导致在骨骼肌中产生胰岛素 抗性和/或在胰岛中胰岛素的分泌缺陷。在可用脂肪酸增加的情况下， 线粒体DNA含量的降低损伤了脂肪的氧化，脂酰辅酶A在细胞液中 积累，从而引起胰岛素抗性(Park K.S.等1999)。

链脲霉素引起氧化剂介导的对线粒体转录的抑制(Kristal B.S.等 1997)，在有糖尿病倾向的GK大鼠的胰岛中线粒体DNA的量减少了 (Serradas P.等1995)。已经有42个不同的线粒体DNA点突变、缺失 和取代与NIDDM相联系上了(Matthews C.E.等1998)。线粒体DNA突 变例如M3243碱基取代也可以引起年轻人的成熟期发病的糖尿病 (MODY)和自身抗体阳性的胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)(Oka Y.1993和 1994)。自由基可以引起线粒体基因组的缺失(Wei Y.H.等1996)。对环 境试剂作出反应产生一氧化氮和羟基基团，被Gerbitz K.D.(1992)建议 成是在1型糖尿病中产生线粒体DNA损伤、表达能够引起MHC限制 的免疫反应和β细胞死亡的突变蛋白的一种途径。在NIDDM病人中β 细胞数量的减少和含有胰岛淀粉样多肽的胰岛淀粉样变性病以高百分 率发生(Clark A.等1995)。

这些缺陷减弱了氧化磷酸化作用，这样的减弱降低了胰岛素的分 泌。已经报道了在带有M3243从A变为G的突变的病人中，用辅酶 Q10进行治疗是成功的(Suzuki Y.等1995)。在与线粒体DNA缺陷有关 的糖尿病中胰高血糖素的分泌也减少了(Odawara M.等1996)。

在带有M3243突变的胰岛素依赖性糖尿病病人中也发生自身抗 体阳性(Oka Y.等1993)。8-羟基脱氧鸟嘌呤核苷(8OHDG)含量和线粒 体DNA碱基4977缺失的缺失程度，与NIDDM的持续时间和糖尿病 性增殖性和单一性视网膜病和肾病的频率相关(Suzuki Y.等1999)。高 血糖引起对血管平滑肌的线粒体DNA的氧化损伤和内皮细胞沉淀性 血管病(Fukagawa N.K.等1999)。高的胰岛素水平也与平滑肌和内皮细 胞的损伤有牵连(O’Brien S.F.等1997)。单饱和的棕榈酸在培养中引起 大鼠胰岛细胞的DNA片段化。它也减少了由胰高血糖素引起的β细胞 的增殖。棕榈酸也减少细胞色素c的释放和β细胞的凋亡(Maedler K.等 2001)。

胰岛素的胞吐作用

琥珀酸甲酯可以绕过葡萄糖运输、磷酸化和进一步分解代谢中的 缺陷，并刺激胰岛素的分泌和释放(McDonald J.等1988和Malaisse W.J. 等1994)。琥珀酸酯为三羧酸循环增加了琥珀酸和乙酰辅酶A(Malaisse W.J.1993a)的供给，它们刺激胰岛素的合成和释放(Malaisse W.J.等 1993b)，它们在葡萄糖浓度高时增加胰岛素的输出(Akkan A.G.等 1993)，它们在用链脲霉素刺激β细胞时维持胰岛素的分泌(Malaisse W.J.1994)，它们增强血糖过低的磺酰脲化合物的促胰岛素效应(Vicent D.等1994)，当在使用链脲霉素前给药时，它们增加外分泌胰腺的分 泌能力(Akkan A.G.等1993)，它们保护细胞抵抗白细胞介素-1的细胞 毒性效应(Eizirik D.L.等1994)，以及它们不显示任何促胰高血糖素效 应(Vicent D.等1994)。

谷氨酸也刺激胰岛素的胞吐作用，主要是通过一种作用于线粒体 代谢下游的细胞内机制，因为能够破坏对琥珀酸作出反应释放胰岛素 的寡霉素不能抑制由谷氨酸引起的胰岛素的释放(Maechler P.等 2000)。谷氨酸诱导的胰岛素的释放似乎也需要其它的因素，例如ATP 诱导的钾通道的关闭以及随后钙的内流和胞吐作用。

蛋白激酶C和胰岛素抗性

高血糖增加蛋白激酶C的活性(Lee T.S.等1989)。蛋白激酶C的 活化增强了蛋白例如白蛋白跨越内皮细胞的穿透能力(Lynch J.J.等 1990)。白蛋白、高血糖、H2O2可以引起与4977bp线粒体DNA缺失 相关的糖尿病(Egawhary，D.N.等1995和Swoboda，B.E.等1995)。在患 有肾脏病和外周血管病的病人中含有这种缺失的循环的内皮细胞特别 普遍。同样的缺失在衰老过程中也出现，并且在患有受损的葡萄糖耐 受性或胰岛素抗性，高血糖的病人中出现得更频繁，而自由基是它们 的沉淀剂(Liang P.等1997)。

甘油三酯的水解产生二脂酰甘油，它活化蛋白激酶C，促进丝氨 酸/苏氨酸磷酸化，从而降低酪氨酸激酶的活性。给动物喂食高脂肪饮 食将膜结合于细胞质的蛋白激酶C的比率提高了6倍。在喂食富含脂 肪饮食的大鼠(Schmitz-Pfeiffer C.等1997)和正常喂食的Goto-Kakizaki 大鼠——一种胰岛素抗性的大鼠(Avignon A等1996)——的肌肉中， 蛋白激酶Cα、β、ε和δ增加了。在大鼠的脂细胞中抑制蛋白激酶C 防止了胰岛素抗性(Muller H.K.等1991)。在Psammomys中在明显的 胰岛素抗性出现之前，蛋白激酶Cε被过量表达，是糖尿病的前期阶 段(Ikeda Y等1999)。蛋白激酶C在糖尿病人中引起视网膜病、神经 疾病和肾病(Koya D等1998)。

多胺和胰岛素浓度

在胰岛素依赖性糖尿病病人和患有微蛋白尿、大蛋白尿和视网膜 病的病人中，红细胞的亚精胺水平升高了(Seghieri G.等1992)。精胺 氧化酶活性在胰岛素依赖性糖尿病病人中较低，尽管在患有增殖性视 网膜病的病人中没有降低(Seghieri G.等1990)。多胺在B细胞中以高 浓度存在，并在分泌粒中浓缩(Houggard D.M.等1986)。丁二胺、亚精 胺和精胺增加了(前)胰岛素的合成，但是精胺增加了胰岛素的mRNA 水平并促进胰岛素的释放(Welsh N.等1988)。精胺保护胰岛素mRNA 不受降解(Welsh N.1990)。

致糖尿病的毒素

在一个链脲霉素诱导的糖尿病大鼠模型中，牛磺酸(Trachtman H. 等1995)和维生素C(Craven P.A.等1997)减少了肾小球肥大、蛋白尿、 肾小球胶原蛋白和TGF-β1的积累。

在链脲霉素诱导的糖尿病中金属的分布被改变了，肝中的铜、锌、 锰、肾中的铜和锌以及血浆中的锌的量增加了。给药胰岛素使金属的 水平回复到正常范围内(Failla M.I.等1981)。与糖尿病妊娠大鼠肝中和 肾中锌浓度升高相反，它们的胎儿肝中具有较低浓度的锌(Uriu-Hare J. 等1988)。地下水中较高的锌浓度降低了胰岛素依赖性糖尿病在儿童 期的发病率(Haglund B.等1996)。已经报道了在I型糖尿病的起始阶段 血清中的锌降低并出现高锌尿(Hagglof B.等1983)。在II型糖尿病中 也发生高锌尿和临界的锌缺陷(Kinlaw W.B.等1983)。给动物预先添加 锌，诱导了金属硫蛋白的合成，金属硫蛋白是一种自由基清除剂，可 以部分地防止链脲霉素诱导的糖尿病(Yang Y.等1994)。升高的金属硫 蛋白增加了对DNA损伤和NAD+贫化的抗性，增加了对高血糖的抗 性、减少了β细胞的脱粒作用和坏死(Chen H.等2001)。金属硫蛋白是 高度可诱导的，并在高浓度时似乎没有有害的效应。

在阿脲诱导的糖尿病中，二亚乙基三胺五乙酸抑制高血糖反应 (Grankvist K.等1983)。在糖尿病中螺海因衍生的醛糖还原酶抑制剂的 细胞保护作用部分可能与它们螯合铜离子从而抑制抗坏血酸氧化的能 力有关(Jiang Z.Y.等1991)。

铁催化的过氧化作用可以解释糖尿病被发现是输入性铁质沉着 病、饮食铁过载和先天性血色素沉着症的常见副效应(Mclaren G.D.等 1983)。在糖尿病病人中血浆铜水平较高，而在患有血管病的糖尿病人 和脂类代谢变异的糖尿病人中最高(Mateo M.C.M.等1978，Noto R.等 1983)。在糖尿病人的皮肤胶原中，羧甲基赖氨酸(CML)的水平是同年 龄对照组的两倍(Dyer G.D.等)，并且与视网膜病和肾病的出现呈正相 关(McCance D.R.等1993)。

在非胰岛素依赖性糖尿病中，在微蛋白尿发展之前基质的金属蛋 白酶-9(MMP-9)浓度增加(Ebihara I.等1998)。这种蛋白酶被锌、钙和 氧化性应激所活化。

用抗氧化剂聚乙二醇-超氧化物歧化酶和N-乙酰-L-半胱氨酸治疗 降低了MMP-9活性(Uemura S.等2001)。在心肌梗塞、反复性心绞痛 和动脉粥样硬化中也观察到了MMP-9活性的增加。

多胺作为异型生物质摄入的阻断剂、作为压缩DNA的分子和作 为氧化还原金属的螯合剂将金属重新分配到储存位点并诱导金属硫蛋 白，可以防止有机毒素引起的损伤和金属诱导的氧化还原损伤。

钒和胰岛素敏感性

钒在糖尿病人中降低血糖和D-3-羟基丁酸的水平，它也恢复糖尿 病动物的流体摄入和体重。这些代谢效应的发生是因为钒减少了磷酸 烯醇式丙酮酸羧化激酶(PEPCK)的转录，因而降低了葡糖异生作用； 其次，它降低了酪氨酸氨基转移酶基因的表达；第三，它增加了葡萄 糖激酶基因的表达；第四，它诱导了丙酮酸激酶；第五，它降低了线 粒体3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合成酶(HMGCoAS)基因的表达；第 六，它在糖尿病动物中将肝和胰腺中的葡萄糖转运蛋白GLUT-2基因 的表达降低到对照组中观察到的水平(Valera A等2001)；第七，它通 过刺激转录增加了胰岛素敏感性的葡萄糖转运蛋白GLUT4的量；第 八，钒的代谢效应是通过抑制蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)介导的。过氧钒 化合物使PTP催化位点上重要的半胱氨酸的巯基不可逆地氧化(Fantus I.G.等1998)。钒是磷酸的结构类似物。钒不表现出胰岛素的生长效应 和促有丝分裂效应，因而可以避免高胰岛素血症的大血管病结果，并 在临床上可用于由于胰岛素信号途径缺陷引起胰岛素抗性的疾病。钒 模拟胰岛素恢复G蛋白和增加环AMP水平的腺苷环化酶活性的效应 (Anand-Srivastava M.B.等1995)；第九，钒氧基离子抑制巨噬细胞产 生一氧化氮(Tsuji A.等1996)；第十，它有正的收缩力效应(Heyliger C.E. 等1985)；第十一，在糖尿病动物中钒通过增加肝的核因子1(HNF1) 恢复白蛋白mRNA的水平(Barrera Hernandez G.等1998)；第十二，它 恢复三碘甲状腺氨酸T3的水平(Moustaid N.等1991)。

在I型糖尿病中钒表现出从属于慢性胰岛素缺陷和高血糖症的反 转缺陷，并可以用于新诊断的仍然有胰腺储备的糖尿病人(Cam M.C. 等2000)。在链脲霉素糖尿病大鼠中钒也具有β细胞保护性(Cam M.C. 等1999)。在II型糖尿病中钒改善了葡萄糖耐受性，同时降低了血浆 胰岛素水平。改善发生在禁食的血浆葡萄糖、糖基化的血红蛋白水平、 胰岛素刺激的葡萄糖摄入和肝葡萄糖输出的减少方面(Cohen N.等 1995)。在糖尿病动物中游离脂肪酸和甘油三酯的水平比葡萄糖水平控 制得更快(Cam M.C.等1993)。用钒治疗的I型和II型糖尿病病人对胰 岛素的需要显著地减少了(Goldfine A.B.等1995和2000)。

将钒酸以其螯合的形式4，5-二羟基苯-1，3-二磺酸钠盐(Tiron)给药 可以降低它的毒性(Domingo J.L.等1995)。钒的有机形式在校正高血 糖和受损的肝糖酵解方面比硫酸钒更安全和更有力(Reul B.A.等 1999)。在链脲霉素处理的大鼠中，与双缩胍药物二甲双胍络合的钒在 降低血糖方面并不比双-(2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮)-氧络钒(IV)盐更有 效(Lenny C.Y.等1999)。钒作为磷酸的类似物起作用，并与磷酰基转 移酶结合，其中它被假设具有一个三角形的双金字塔结构。过氧化氢 可以与钒复合，形成过钒酸，它可以氧化酪氨酸磷酸酶的催化性半胱 氨酸(Huyer G.等1997)。

酪氨酸磷酸酶的抑制和胰岛素敏感性

酪氨酸磷酸酶和酪氨酸激酶在细胞生长和分化、信号传导、代谢、 运动性、细胞骨架的组织、细胞细胞相互作用、基因转录和免疫反应 方面发挥重要作用(Zhang Z.1998，Li L.2000，den Hertog J.1999)。据 估计在人类基因组中可能有编码500个这样的酪氨酸磷酸酶蛋白。有 几百个的催化结构域已经被测序，并在氨基端由大约240个氨基酸组 成(Walchli S.等2000)，其中含有活性位点序列(I/V)HCXXGXXR(S/T)， 被称为C(X)5R基元(Dixon J.E 1995)。羧基末端是一个调控结构域。

在被测序的蛋白酪氨酸磷酸酶中有两组：a)680-2000个氨基酸的 跨膜蛋白，其带有的细胞外结构域可能具有作为细胞外信号的受体的 功能；b)360-930个氨基酸的蛋白，显示为完全的细胞质蛋白(Krueger N. 等1990)。调节胰岛素敏感性的蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PT-1B)与微粒体 膜相连，其磷酸酶结构域指向细胞质。C-端的35个氨基酸靶向内质 网(Frangioni J.V.等1992)。它也能调节内质网的功能，例如蛋白合成、 翻译后蛋白修饰、脂类合成和囊泡运输。除了将自磷酸化的胰岛素脱 磷酸化外，PTP-1B还能将表皮生长因子的受体脱磷酸化(Tappia P.S等 1991，Milarski K.L.等1993)。

糖尿病中的自身抗原

在超过70％的新诊断病人中存在针对谷氨酸脱羧酶(一种64kDa 的自身抗原)的胰岛素依赖性糖尿病(IDM)抗体，并且在临床疾病发作 之前多达7年就已经被检测到了(Baekkeskov S.等1990)。在54％的新 诊断的IDDM病人中发现了酪氨酸磷酸酶1A-2(一个37/40kDa的抗原) (Passini N.等1995，Payton M.A.等1995)。88％的IDDM病人具有针对 这些抗原中的一种或两种的抗体(Bonifacio E.等1995)。另一种抗原， 与胰岛瘤相关的蛋白IA-2β(phogrin)，是一种胰岛素颗粒膜酪氨酸磷 酸酶，也已经在IDDM病人中观察到了，它是37kDa的抗原，而IA- 2是40kDa的抗原(Lu J.等1996)。Phogrin与IA-2蛋白具有高度的同 源性。新发病的IDDM病人中有56％具有针对phogrin的抗体(Kawasaki E.等1996)。

在同卵双胞胎中，针对IA-2、IA-2ic、GAD65和ICA的抗体都可 以用来预测糖尿病的发展(Hawa M等1997)。IA-2和GAD抗体测量结 合使用，在临床上与胰岛细胞抗体(ICA)测量同样可用于预测糖尿病的 发病(Borg.H.等1997)。IA-2抗体在I型糖尿病发病期间似乎先于IA- 2β抗体的出现(Bonifacio E.等1998)。

在18％的IDDM病人中观察到了胰岛素结合抗体(Palmer J.等 1983)。单唾液酰神经节苷脂(GM2-1)在胰岛中的表达水平比剩余的胰 脏中高100倍，并在非肥胖性糖尿病小鼠模型中它在小鼠胰岛中高表 达(Dotta F.等1995)。在前糖尿病病人中观察到了针对羧肽酶——胰岛 素分泌颗粒中的主要蛋白，帮助将前胰岛素转化为胰岛素——的抗体 (Castano L.等1991)。在新诊断的IDDM病人中一种38kDa的线粒体 自身抗原被过量表达(Arden S.等1996)。

在IDDM发病时，当测量外周血淋巴细胞样品时有针对IA-2的 剂量依赖性的T细胞反应。这种反应与年龄、性别或HLA-DR类型无 关(Dotta F.等1999)。5个被IA-2人单克隆抗体识别的抗原决定簇中的 4个位于IA-2的PTP类似结构域中，这是酪氨酸磷酸酶蛋白最保守的 区域。第五个抗原决定簇位于IA-2近膜的区域内(Kolm-Litty V.等 2000)。IA-2特异性的INF-γ的产生，这是T细胞反应的一个特征，在 非肥胖性糖尿病小鼠(NOD)的脾脏细胞中发生了，在反应达到峰值后 数星期糖尿病开始发展(Trembleau S.等2000)。

低剂量的链脲霉素诱导一种免疫性的、非抗原特异性的糖尿病。 当给药低剂量的链脲霉素时，ICA 512蛋白酪氨酸磷酸酶在第三天减 少，而不诱导ICA特异性的细胞毒性T细胞。B细胞的毒性破裂刺激 了巨噬细胞的补充，产生了单核因子例如IL-1和TNF-α，它们对胰岛 细胞具有细胞病变的作用(Li Z.等2000)。巨噬细胞刺激T辅助细胞释 放IFN-γ，这种细胞因子在内分泌细胞中很可能负责对I类MHC表达 的诱导。在CBA小鼠模型中观察到了IFN-γ诱导胰岛细胞MHC抗原， 并增强了链脲霉素诱导的糖尿病(Campbell I.等1988)。

蛋白酪氨酸磷酸酶1B的水平在肥胖的非糖尿病人中增加，并在 肥胖的糖尿病人中进一步增加。但是在肥胖性非糖尿病人和肥胖性糖 尿病人中每个单位的PTP-1B蛋白的PTP-1B活性明显地降低。体重指 数与每个单位PTP-1B蛋白的PTP-1B活性相关。因此对于胰岛素抗性 来说受损的PTP-1B活性可能是病源性的(Cheung A.等1999)。来自非 糖尿病患者的亚细胞级分的PTP酶活性增加了，而来自肥胖性非胰岛 素型糖尿病人的PTP酶活性降低了(Ahmad F.等1997)。胰岛素在大鼠 的肝细胞瘤(Hashimoto N.等1992)和大鼠L6肌肉细胞(Kenner K.A.等 1993)中增加酪氨酸磷酸酶活性。在ob/ob小鼠模型中胰岛素受体和酪 氨酸磷酸酶PTP-1B的水平降低了，以至于与ob+对照小鼠相比肌肉 中的PTP-1B与胰岛素受体的比率增加了6倍(Kennedy B.P.等2000)。

蛋白酪氨酸磷酸酶的催化

过氧钒化合物是PTP-1B的潜在的抑制剂，例如mpV(2，6-pdc)和 mpV(pic)是选择性抑制剂，引起对表皮生长因子受体(EGFR)去磷酸化 作用的较小的抑制(Posner B.I.等1994)。215位的半胱氨酸残基和它周 围的残基，从214位的组氨酸到221位的精氨酸处于一个疏水的口袋 中，补充磷酸化的酪氨酸。217位的丙氨酸和262位的谷氨酰胺残基 对疏水性有特别的贡献。半胱氨酸残基在催化转换中通过一个硫代磷 酸酯键被磷酸化，而磷酸酶中间体随后被一个攻击刚刚空出来的离去 位点的水分子所水解。半胱氨酸残基(Cys215)形成一个共价的半胱氨 酰基磷酸酶中间体。Asp181作为一个通用酸为苯酚/醇基上的氧提供 一个质子，并在磷酸酪氨酸苯酚基上的氧和埋藏的水分子之间形成一 个氢键的网络。Asp残基的位置在第一个水解步骤中为酪氨酸离去基 团提供一个质子。Asp残基在脱磷酸化步骤中也作为一个通用碱发挥 作用，活化亲核的水分子。精氨酸在底物识别和稳定过渡态中发挥作 用。

利用二氟磷酸酯，用一个萘环取代磷酸酪氨酰基中的苯环，在萘 基的4位上加上一个羟基，可以增强PTP-1B抑制剂的抑制潜力(Burke T.R.等1996)。氟与181位的Asp和182位的Phe之间酰胺氮引入了氢 键相互作用，置换了一个水分子，减小了第二个磷酸酯离子化常数 (pKa2)。羟基置换了两个水分子。2-O-酪氨酰丙二酸醚、特别是当在亚 甲基桥上含有二氟取代时，增强了作为抑制剂的效力(Burke T.R.等 1996b)。在可水解的磷酸对位的苯甲基和带负电荷的取代基极大地增 加了PTP酶的亲和性(Montserat J.等1996)。一种不含磷的PTP抑制剂 (2-草酰基-氨基)-苯甲酸在四氢吡啶环上含有一个碱性的氮取代，与 PTP-1B的Asp-48形成一个盐桥。大多数其它的PTP酶在该位置上含 有一个天冬酰胺。这产生了一种有效的PTP-1B的选择竞争性抑制剂 (Iversen L.G.等2000)。第二个靠近催化位点的芳基磷酸结合位点已经 被鉴定，其结合例如磷酸酪氨酸和双-(对-磷酸苯基)甲烷(BPPM)这样 的底物(Puius Y.等1997)。观察到了11-芳基苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃和 11-芳基苯并[b]萘并[2，3-d]噻吩可以作为PTP酶的有效抑制剂(Wrobel J. 等1999)。

包括多胺的聚阳离子被观察到能够增加酪氨酸磷酸酶的活性 (Tonks等1988)。发现用DFMO反过来抑制多胺的合成能够增加酪氨 酸磷酸酶，降低酪氨酸磷酸化作用，在培养基中加入丁二胺使酪氨酸 磷酸酶活性降低，以及增强了酪氨酸磷酸化作用(Oetken C.等1992)。

酪氨酸磷酸酶抑制剂/PPARα和PPARγ部分激动剂/部分拮抗剂

多胺与谷胱苷肽共价结合，但是它们也与甾醇共价结合，并在鲨 鱼中鉴定出来一种结合精胺的胆固醇代谢物。它在遗传性肥胖小鼠中 具有潜在的中枢神经系统食欲抑制效应(Zasloff M.等2001)。

前列腺素J2是一种内源的PPARγ，能够刺激脂肪细胞分化(Wolf G 1996)。四氢噻唑二酮药物是PPARγ的刺激物，并可以用于胰岛素抗性 综合症，也被称为心血管去代谢综合症或X综合症的治疗(Fujiwara T. 等2000)。PPARγ不容易被脂肪酸所刺激，但是肝脏和肌肉中的PPARα 则可以(Forman B.M.等1996)。

胰岛素抗性综合症

胰岛素抗性综合症包括高胰岛素血症、受损的葡萄糖耐受性、高 血压、异常脂血症、高尿酸血症、高纤维蛋白原水平和升高的血纤维 溶酶原激活剂抑制剂-1浓度(Reaven G.M.1993)。所有这些因素都与腹 部肥胖有关，是冠状动脉疾病的危险因子(Van Gaal L.F.等1999)。在 糖尿病临床症状之前蛋白激酶C活性过高引起线粒体DNA的损伤和 线粒体数量的下降，这些是关键的事件，促成了胰岛素抗性。

铬的代谢效应

如同低的锌消耗预示着IDDM一样，饮食中铬的缺陷已经与动脉 粥样硬化和葡萄糖不耐受相联系上了。在生命的前20年后人类组织 中的铬的浓度下降得相当明显。此外，在口服葡萄糖之后肾脏排出的 铬增加(Schroeder H.A.1967)。现代饮食中含有精制的碳水化合物，它 们含有的铬已经被除去了。在胰岛素依赖性糖尿病儿童的头发中铬的 浓度明显低于对照组(Hambidge K.M.等1968)。肝中的铬浓度在糖尿 病人中明显降低，而在动脉粥样硬化病人中不那么明显(Morgan J.M.1972)。死于心血管疾病的病人主动脉中的铬浓度比对照组低 (Schroeder H.A.1970)。具有受损的葡萄糖耐受性的人类患者在受损的 葡萄糖耐受性夸大的胰岛素对服用葡萄糖的反应降低，以及在血清胆 固醇对铬的反应降低方面得到明显改善(Freiberg J.M.等1975)。在自发 高血压的大鼠中，在腹膜内葡萄糖攻击后铬导致了血浆葡萄糖的明显 减少，同时对血浆胰岛素没有明显影响(Yoshimoto S.等1992)。在糖尿 病人中铬的补充增强了葡萄糖耐受性、降低了血液的胆固醇和甘油三 酯、以及增加了高密度脂蛋白(HDL)(Abraham A.S.等1992)。

在口服葡萄糖后血浆的铬水平和胰岛素水平在肥胖的对照组中比 瘦的对照组中高，在肥胖的和瘦的胰岛素依赖性糖尿病人(IDD)中血 浆的铬水平相同，在瘦的非胰岛素依赖性糖尿病人(NIDD)中血浆的铬 水平比对照组高。铬的水平与体重指数(BMI)相关，并且对胰岛素抗 性作出反应时在肥胖的和非胰岛素依赖性糖尿病人(NIDD)中升高。在 瘦的胰岛素依赖性糖尿病人(IDD)中铬的排泄明显增加(Earle K.E.等 1989)。

因此糖尿病的主要生化组分包括线粒体机能障碍和力能学机能障 碍、胰岛素胞吐作用的损伤、受损的葡萄糖耐受性和降低的胰岛素敏 感性，以及随之而来的改变了的碳水化合物和脂肪代谢、神经元、微 血管和大血管的并发症。

动脉粥样硬化

在患有冠状动脉疾病的病人的心脏中线粒体DNA M4977、M7436 和M10422缺失的水平明显增加，特别是在左心室肌肉中，与左心房 相比该区域积累了27倍多的缺失(Corral-Debrinski M等1992)。局部 缺血导致心脏中还原性谷胱苷肽和超氧化物歧化酶活性的降低(Ferrari R.等1985)。经历过急性心肌梗塞的心脏中线粒体DNA的水平高于对 照组，尽管升高的幅度低于冠状动脉疾病心脏中的升高幅度(Ferrari R. 等1996)。乳酸的积累和ATP的水解导致pH的降低和磷酸的增加。pH 的降低和磷酸的增加对收缩性进行下调节，引起了缺血区域的运动不 能。GF-109293X保护心肌细胞免于缺氧诱导的凋亡(Chen S.J.等 1998)。

临床症状的严重性和存活时间与心肌症病人中的线粒体DNA的 缺陷相关，观察到了几百个不同的DNA微环(Ozawa T.等1995)。在遗 传了线粒体DNA突变或缺失(Marin-Garcia J.等1999)以及耗尽了线粒 体DNA(Marin-Garcia J.等1988)的心肌症病人中发生了复合物I、III、 IV和V活性水平的降低。50％患有肥厚性心肌症的病人被观察到具有 呼吸链异常(Zeviani M.等1995)。酒精、缺血和阿霉素也引起带有线粒 体DNA缺失的心肌症。在扩张性心肌症中线粒体DNA缺损的发生频 率低于肥大性心肌症中的缺损(Arbustini E.1998和2000)。已经发现辅 酶Q10在心肌症和充血性心力衰竭的治疗中是一种有效的疗法 (Langsjoen P.H.等1988)。

在血管平滑肌中，PPARγ的活化抑制了基质的金属蛋白酶- 9(MMP-9)的表达和活性(Marx N.等1998)。PPARγ的激活剂通过增加 清除剂受体CD36的活性刺激巨噬细胞摄入氧化的低密度脂蛋白 (Tontonoz P.等1998)。Troglitazone、Rosiglitazone和15-脱氧-PGJ-2抑 制血管平滑肌和单核细胞的迁移(Hsueh W.A.2001)。PPARα的激活剂 例如fibrate药物可以降低aherosclerotic损害的发展，而PPARγ的激活 剂例如troglitazone可以减少人类颈动脉的内膜厚度(Law R.deng 1998)。

中风

在中风时或中风后会发生ATP水平的降低、pH降低、细胞内谷 氨酸、细胞内钙离子和自由基以及蛋白激酶C活性水平的升高。DNA 片段化和氧化损伤也发生(Chen J.等1997和Cui J.等2000)。线粒体的 损伤和细胞死亡引起大量氧化还原金属就地释放在病变区域内。内质 网释放钙，这在实验性中风中可以用丹曲林防止(Tasker R.C.等1998)。 尿酸——一种过氧亚硝酸和羟基自由基的消除剂(Yu F.等1998)、维生 素E(Tagami M.等1999)和雌激素(Goodman Y.等1996)在中风模型中可 以防止细胞凋亡。丁二胺、精胺和亚精胺在一个沙鼠中风模型中全面 的局部缺血后保护在海马的CA1层和纹状体的中侧体中的神经元免于 退化(Gilad G.等1991)，以及一种合成的多胺N，N-二(4-氨基丁基)-1- aminoindian在沙鼠中对全面的前脑局部缺血后神经元的损伤更具有保 护作用(Gilad G.M.，Gilad V.H.1999)。在一个过量表达鸟氨酸脱羧酶的 转基因小鼠中，增加的鸟氨酸脱羧酶和因此在海马中诱导的转录因子 c-Fos和zif-268不具有破坏性(Lukkarainen J等1995)。

老年性耳聋

老年性耳聋源自线粒体DNA的突变，例如M3243点突变(Bonte C.A.等1997)。乙酰-l-肉毒碱和α-硫辛酸可以保护大鼠免于进一步的听 力损失，并减少在衰老过程中积累的线粒体DNA缺失的量(Seidman M.D.等2000)。这些化合物在上调控耳蜗线粒体功能方面可能是有效 的。

癌症

细胞分裂/生长因子

在细胞分裂的合成期中，甲硫氨酸被越来越多地转化为高半胱氨 酸硫代内酯，thioretinaco被转化为thioco，结合到线粒体和内质网膜 上的钴胺素被移除。因此产生了增加的氧自由基物种的量。高半胱氨 酸硫代内酯被氧化形成高半胱氨酸(McCully K.S.1971)。高半胱氨酸刺 激生长因子例如胰岛素样生长因子的释放(Clopath P.等1976)。

消除衰老和癌症中的thioretinaco

从线粒体和微粒体膜上耗损thioretinaco导致的氧自由基的形成 增加，它们释放到赘生的和衰老的细胞中(Olszewski A.J.等1993)。从 线粒体和微粒体膜上消除thioretinaco还引起：过量的高半胱氨酸硫代 内酯的合成；thioretinaco被更多地转化为thioco；对氧化磷酸化作用 的抑制；以及有毒的氧自由基物种的积累(McCully 1994a)。恶性细胞 积累高半胱氨酸硫代内酯。在恶性细胞中缺陷细胞内甲硫氨酸和腺苷 甲硫氨酸可能是由于甲硫氨酸被过度转化为高半胱氨酸硫代内酯。

代谢物和视黄酸

将高半胱氨酸转化为甲硫氨酸需要叶酸和核黄素。还原型叶酸的 摄取与增加的心脏病和中风的发病率相关。由于缺陷腺苷甲硫氨酸也 发生由甲基化不足引起的DNA损伤。

前致癌化合物和抗致癌化合物

Thioretinaco和thioretinamide在培养的恶性细胞中是抑制细胞生 长的(McCully K.S.1992)。高半胱氨酸硫代内酯引起纤维变性、坏死、 炎症、鳞状上皮化生、发育异常、肿瘤形成、钙化作用和血管生成 (McCully K.S.等1989，1994a)。高半胱氨酸诱导细胞凋亡(Kruman I. 等2000)。高半胱氨酸硫代内酯的间接增加导致与氨基酸形成二硫键。 高半胱氨酸是由高半胱氨酸硫代内酯氧化产生的。

新血管形成

氧自由基在新血管形成过程中引起组织损伤。当癌症生长和侵入 时在新的脉管系统中观察到了动脉粥样硬化。动脉粥样化形成与总的 高半胱氨酸相关。高半胱氨酸与总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)与高 密度脂蛋白(HDL)胆固醇相关(McCully K.S.1990)。高半胱氨酸硫代内 酯合成的增加使动脉粥样化形成增加，这是由于低密度脂蛋白的apoB 的氨基酸的硫醇化使LDL聚集并被巨噬细胞摄取。

ATP的形成和含氧物种的保持

在正常环境下thioretinaco的二锍形式在存在抗坏血酸时是亲电 性的，催化氧自由基物种还原为水，并伴随着从F1复合物上结合 ATP(1994a，b)。ATP近端和末端磷酸中的氧负离子与二锍复合物结合 从F1的结合位点释放出ATP(McCully K.S.1994a)。腺苷三磷酸键的水 解导致了腺苷甲硫氨酸的形成，并进一步导致thioretinaco的形成。

疾病的毒性模型

百草枯在大肠杆菌中引起细胞死亡，它的活动被铜(Kohen R.等 1985)和铁(Korbashi P.等1989)所促进。百草枯在小鼠成淋巴细胞中引 起单链DNA的断裂(Ross W.E.等1979)。在大肠杆菌中锌取代了一个 氧化还原金属，并可以有效防止百草枯的毒性(Korbashi P.等)。

组氨酸在大肠杆菌中可以成功地防止MPP+诱导的损伤(Haskel Y. 等)。MPTP的单胺氧化酶代谢物MPDP+也有诱变性(Cashman J.R.1986)。聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性的增加引起NAD+和ATP 耗尽。PARP抑制剂在啮齿动物的黑体中防止MPTP诱导的损伤(Zhang J等1995)。

鱼藤酮在动物中诱导帕金森病，是电子传递链中NADH脱氢酶 组分的抑制剂(Leach C.K.等1970，Erikson S.E.1982，Phillips M.K.等 1982)。二氮嗪通过抑制胰腺的甘油磷酸脱氢酶(MacDonald M.J.1981)， 进而抑制胰岛素的释放(Steinke J.等1968)，从而诱导糖尿病。

在动物中诱导糖尿病的链脲霉素(N-(甲基亚硝基氨甲酰基)-D-葡 萄糖胺)减少DNA的合成(Rosenkranz H.S.等1970)，并诱导DNA链的 断裂(Reusser F1971)。链脲霉素通过促使DNA链的断裂增加了聚(ADP- 核糖)聚合酶(PARP)的活性，导致NAD+和ATP耗尽(Pieper AA.等 1999，Cardinal J.W.等1999)。

葡萄糖的氧化代谢在暴露到阿脲后被破坏(Borg L.A.等1979)。阿 脲诱导DNA链的断裂和聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的活性，使NAD 耗尽(Yamamoto H.等1981a，1981b和Uchigata Y等1982)。阿脲引起 线粒体吡啶核苷酸的氧化(Frei B.等1985)以及线粒体钙的外流。阿脲 降低线粒体的谷胱苷肽含量(Boquist L.等1983)。阿脲抑制葡萄糖诱导 的胰岛素释放，并激活ATP敏感的K+通道(Carroll P.B.等1994)。

造影剂

用于放射性检查的造影剂包括下列金属的复合物：三价的钆、铁、 三价的镧(Aime S.等2002，Villringer A.等1988和Desreux J.F.等1988)、 锰、锝。对人类使用来说基本的要求是：化合物为非离子的(Parvez Z 等1991，Lloyd K.1994)，不含COO基团，在分子周围的不同位置有 OH基团(Almen T.1990)，并且是水溶性的。次要的组成可能性是：它 们可以是单体、二体、三体或四体(Morris T.1993)，可以被加入到脂 质体中，具有低的粘度，表现出低的重量摩尔渗透压浓度(Matthai W.H.1994)，以及颗粒大小在0.6到3微米之间以避免毛细管栓塞。

造影剂的毒性是由下列特征和活动所引起的：与蛋白结合、抑制 酶、释放组胺、改变电解质环境、渗透压重量浓度过高、以剂量依赖 方式延长全血凝结时间、抑制血小板的聚集、打开血脑屏障、从内皮 细胞释放作用于血管的物质、活化补体、改变Gibbs Donnan平衡、减 少血浆中的钙和镁、抑制胆碱酯酶、刺激前列腺素的释放、免疫系统 反应、血管迷走神经反应、血小板活化、第二信使系统的改变、抑制 凝血因子、脂溶解性和膜的改变。碘造影剂的毒性已经引起了人们的 兴趣，以开发其它金属复合物作为替代物在人类和兽医中发挥特定的 和更广泛的作用。

链状多胺(Kim E.E.等1981)和聚偶氮大环多胺(Sherry A.D.等， Kiefer G.E.等)已经被成功地用作造影剂。本文中合成的多胺的联苯家 族在作为造影剂方面可能具有广泛的临床应用。

一种铁多胺复合物可以被用在肝的MRI成像中(Zhang X.L.等 2002，Chang D.等2002)。

除了其它的用途之外，一种锰多胺复合物可以用作肝脏和胰腺的 对照MRI试剂(Gong J.等2002，Diehl S.J.等1999，Wang C.等1998)。 该复合物的脂质体制剂可以使用。

一种钆多胺复合物可以用于血管造影术、关节内的检查和肝胆 MRI。与碘介质相比它没有肾脏毒性，并可以用于以前对碘介质有过 敏反应的病人(Spinosa D.J.等2002)。

一种锝多胺复合物可以用于检测和评估心肌局部缺血的病人。链 状多胺三乙烯四胺已经被用作一种含锝的胃部造影剂(Kim E.E.等 1981)。

发明概述

本发明是通过一系列取代反应合成多胺化合物，优化该化合物的 生物可利用率和生物活性的方法，以及其作为治疗试剂用于治疗帕金 森氏病，阿尔茨海姆氏病，Lou Gehrig氏病，宾斯万格氏病，橄榄体 脑桥小脑变性，Lewy体病，糖尿病，中风，动脉粥样硬化，心肌局 部缺血，心肌症，肾病，局部缺血，青光眼，老年性耳聋，癌症，骨 质疏松症，类风湿性关节炎，炎症性肠病，多发性硬化和毒素接触。 这里生成的四胺和多胺是用作碱的化合物，它们可通过无环和环状胺 或烷基卤与各种可加成入胺中或取代卤化物的底物反应而制备得到。 这些四胺分成许多结构类别，这些类别是：(1)以1，3-丙烯和/或乙烯基 团连接的线性占优的四胺和多胺；(2)以1，3-丙烯和/或乙烯基团连接的 支链占优的四胺和多胺；(3)以1，3-丙烯和/或乙烯基团连接的环多胺； (4)通过一个或多个1，3-丙烯和/或乙烯基团连接的线性，支链和环状多 胺的组合；(5)取代的多胺；(6)由多胺衍生形成的连接有直链或支链的 酪氨酸磷酸酶抑制剂分子和/或PPAR部分激动剂-部分拮抗剂，以及(7) 连接有直链或支链的2，2’-二氨基联苯的多胺衍生物。进一步地，连接 的四胺可有一个或多个空悬的烷基，芳基环烷基或杂环部分附着于氮 上。

相应地，本发明的一个方面涉及如下通式的化合物：

或

其中

R1和R2可以相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基，氨 基酸，谷胱苷肽，尿酸，抗坏血酸，牛磺酸，雌激素，脱氢表雄酮， 丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛 醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，meanadione，谷氨酸，琥珀酸，乙酰-L- 肉毒碱，辅酶Q，lazeroids，多元苯酚类黄酮，高半胱氨酸，甲萘醌， idebenone，丹曲林(dantrolen)，-(CH2)n[X(CH2)n]NH2其中n＝3-6而X＝ 氮、硫、磷或碳；或者R1和R2合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中 n＝3-6，X＝氮、硫、磷或碳。

R3和R4可以相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基，氨 基酸，谷胱苷肽，尿酸，抗坏血酸，牛磺酸，雌激素，脱氢表雄酮， 丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛 醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，meanadione，谷氨酸，琥珀酸，乙酰-L- 肉毒碱，辅酶Q，lazeroids，多元苯酚类黄酮，高半胱氨酸，甲萘醌， idebenone，丹曲林，或者R3和R4合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其 中n＝3-6，X＝氮、硫、磷或碳。

R5和R6可以相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基，氨 基酸，谷胱苷肽，尿酸，抗坏血酸，牛磺酸，雌激素，脱氢表雄酮， 丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛 醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，meanadione，谷氨酸，琥珀酸，乙酰-L- 肉毒碱，辅酶Q，lazeroids，多元苯酚类黄酮，高半胱氨酸，甲萘醌， idebenone，丹曲林，-(CH2)n[X(CH2)n]NH2其中n＝3-6而X＝氮、硫、 磷或碳；或者R5和R6合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝3-6，X＝ 氮、硫、磷或碳。

R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13和R14可以相同或不同，并且是 氢，烷基，芳基，环烷基，氨基酸，谷胱苷肽，尿酸，抗坏血酸，牛 磺酸，雌激素，脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol， α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，meanadione， 谷氨酸，琥珀酸，乙酰-L-肉毒碱，辅酶Q，lazeroids，多元苯酚类黄 酮，高半胱氨酸，甲萘醌，idebenone，丹曲林，-(CH2)n[X(CH2)n]NH2其中n＝3-6而X＝氮、硫、磷或碳；或者R5和R6合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝3-6，X＝氮、硫、磷或碳。

M，n和p可以相同或不同，并且是从3到12个碳原子的各种长 度的桥接基团。

X1和X2可以相同或不同，并且是氮，硫，磷或碳。

这里使用的“烷基”传统意义是作为直链或支链饱和烃基残基， 例如甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，叔丁基，辛基，癸基等等。 本发明中的烷基取代基含1-12个碳原子，可与1-2个取代基发生取代。

“环烷基”是指含3-25个碳原子的环形烷基结构。这种环形结 构可在任何位置存在烷基取代基。代表性的基团包括环丙基，环戊基， 环己基，4-甲基环己基，环辛基等等。

“芳基”是指芳香环体系，例如苯基，萘基，吡啶基，喹啉基， 吲哚基等等；芳烷基是指芳基残基通过烷基残基连接至某一指定位 置。

“杂环”是指有环部分，环上带3-12个原子，并且含有氮，硫， 磷或氧。

如以上结构所示，实例包括1，3-双-[(2’-氨乙基)-氨基]丙烷衍生物 (下文称为2，3，2-四胺)；1，4-双-[(3’-氨丙基)-氨基]丁烷(称为3，3，3-四 胺)；以及1，4，8，11-四氮杂环十四烷(cyclam)。特殊的实例包括 N，N’，N”，N-四甲基2，3，2-四胺；N，N-二甲基2，3，2-四胺；N，N-二 哌啶基-2，3，2-四胺；N，N’，N”，N-四甲基cyclam和N，N’，N”，N-四金 刚烷cyclam。

R1和R4特别优选的实施方案为哌啶，哌嗪或者金刚烷。在这种 实施方案中，N1和N4是哌啶或哌嗪环的一部分，而对于金刚烷的情 况，N1和N4则附着于环上。

可以理解，化合物1和2由于含有碱性胺基基团，可与非毒性酸 形成盐，这种盐也在本发明的范围之内。这些盐可增强这些化合物的 药物应用。这种盐的代表有氢氯化物，氢溴化物，硫酸盐，磷酸盐， 醋酸盐，谷氨酸盐，琥珀酸盐，丙酸盐，酒石酸盐，水杨酸盐，柠檬 酸盐和碳酸氢盐。

本发明中开发有三种结构基元。1，3-双-[(2’-氨乙基)-氨基]丙烷 (2，3，2-四胺)及其衍生物是已知的具有大量生理作用的四胺类。已知它 们是金属离子结合剂并可与各种过渡金属形成很稳定络合物。其次， 聚氮杂大环(polyazamacrocyles)例如1，4，8，11-四甲基-1，4，8，11-四氮杂环 十四烷(cyclam)，由于其具有与过渡金属诸如铜，钴，铁，锌，镉， 锰和铬形成强络合物的能力，因此值得关注。

相应地，本发明的第二方面涉及如下通式的化合物：

其中，

R1-R4可以相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基，羟基， 巯基，氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺酸， 雌激素，脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol，α-硫 辛酸，α-生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，meanadione，琥珀 酸，乙酰-L-肉毒碱，辅酶Q，lazeroids，多元苯酚类黄酮， -(CH2)n[X(CH2)n]NH2，其中n＝3-12，而X＝氮、硫、磷或碳；或者R1和R2 合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝3-12，X＝氮、硫、磷或碳。R5 和R5可以相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基，羟基，巯基， 氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺酸，雌激素， 脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α- 生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，meanadione，琥珀酸，乙酰- L-肉毒碱，辅酶Q，lazeroids，多元苯酚类黄酮，或者R3和R4合起来为 -(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝3-12，而X＝氮、硫、磷或碳。

R7和R8可以相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基，羟基， 巯基，氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺酸， 雌激素，脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol，α-硫 辛酸，α-生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，meanadione，琥珀 酸，乙酰-L-肉毒碱，辅酶Q，lazeroids，多元苯酚类黄酮， -(CH2)n[X(CH2)n]NH2，其中n＝3-12，而X＝氮、硫、磷或碳；或者R5和R6 合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝3-12，X＝氮、硫、磷或碳。

R9是氢，烷基，芳基，环烷基，羟基，巯基，氨基酸，谷胱苷肽， 磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺酸，雌激素，脱氢表雄酮，丙丁 酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌， 叶绿醌，β-胡萝卜素，meanadione，琥珀酸，乙酰-L-肉毒碱，辅酶Q， lazeroids，多元苯酚类黄酮，-(CH2)n[X(CH2)n]NH2其中n＝3-12，而X＝ 氮、硫、磷或碳；或者R5和R6合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中 n＝3-12，X＝氮、硫、磷或碳。

X1-X4可以相同或者不同，并且是氮，硫，磷或碳。

或者

其中

R1-R4可以相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基，羟基， 巯基，氨基酸，吡啶，吡唑，3，5-二甲基吡唑，咪唑，喹啉，苯酚，4-X- 苯酚和5-X-苯酚，其中X＝氯，溴，硝基，甲基，乙基，甲氧基，氨基， 羟基；谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺酸，雌激素， 脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α- 生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，meanadione，琥珀酸，乙酰- L-肉毒碱，辅酶Q，lazeroids，多元苯酚类黄酮，-(CH2)n[X(CH2)n]NH2其中n＝3-6，而X＝氮、硫、磷或碳；或者R1和R2合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝3-12，X＝氮、硫、磷或碳。

R5和R6可以相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基，羟 基，巯基，氨基酸，吡啶，吡唑，3，5-二甲基吡唑，咪唑，喹啉，苯 酚，4-X-苯酚和5-X-苯酚，其中X＝氯，溴，硝基，甲基，乙基，甲 氧基，氨基，羟基；谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺 酸，雌激素，脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol， α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，meanadione， 琥珀酸，乙酰-L-肉毒碱，辅酶Q，lazeroids，多元苯酚类黄酮，或者 R3和R4合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝3-6，X＝氮、硫、磷或 碳。

R5-R12可以相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基，羟基， 巯基，氨基酸，吡啶，吡唑，咪唑，喹啉，苯酚，4-X-苯酚和5-X-苯 酚，其中X＝氯，溴，硝基，甲基，乙基，甲氧基，氨基，羟基；谷 胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺酸，雌激素，脱氢表雄 酮，丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚， 泛醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，meanadione，琥珀酸，乙酰-L-肉毒碱， 辅酶Q，lazeroids，多元苯酚类黄酮，-(CH2)n[X(CH2)n]NH2其中n＝3-6， 而X＝氮、硫、磷或碳；或者R5和R6合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环， 其中n＝3-6，X＝氮、硫、磷或碳。

N是一个整数，值为0-10。

附图简述

图1-41描述了用于制备本发明所述的各种中间体及其后的多胺 的反应方案，而图42-46描述了多胺对毒素诱导的细菌灭活的影响。 如下所示：

图1.1，3-双-[(2’-氨乙基)-氨基]丙烷及其类似化合物的合成途径

图2.[2-(甲基乙基氨基)乙基](3-{[2-(甲氨基)乙基]氨基}丙基)胺及 其类似化合物的合成途径

图3.(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-哌啶基乙基)氨基]丙基}胺及其类似化 合物的合成途径

图4.(2-哌嗪基乙基)-{3-[(2-哌嗪基乙基)氨基]丙基}胺及其类似化 合物的合成途径

图5.(2-氨乙基){3-[(2-氨乙基)甲氨基]丙基}甲胺及其类似化合物 的合成途径

图6.[2-(双环[3.3.1]壬-3-基氨基)乙基](3-{2-(双环[3.3.1]壬-3-基氨 基)乙基}氨基)丙基)胺及其类似化合物的合成途径

图7.(2-氨乙基){3-[(2-氨乙基)氨基]-1-甲基丁基}胺及其类似化合 物的合成途径

图8.(2-吡啶基甲基){3-[(2-吡啶基甲基)氨基]丙基}胺及其类似化 合物的合成途径

图9.甲基(3-[甲基(2-吡啶基甲基)氨基]丙基)(2-吡啶基甲基)胺及 其类似化合物的合成途径

图10.[2-(二甲氨基)乙基](3-{[2-(二甲氨基)乙基]甲氨基}丙基)甲 胺及其类似化合物的合成途径

图11.2-[3[(2-氨乙基硫代)丙基硫代]乙胺及其类似化合物的合成 途径

图12.1，4，8，11-四氮杂-1，4，8，11-四甲基环十四烷及其类似化合物 的合成途径

图13.1，4，8，11-四氮杂-1，4，8，11-四(2-哌啶基乙基)环十四烷及其类 似化合物的合成途径

图14.1，4，8，11-四氮杂-1，4，8，11-四双环[3.3.1]壬-3-基环十四烷及其 类似化合物的合成途径

图15.1，4，8，11-四氮杂-1，4，8，11-四乙基环十四烷及其类似化合物 的合成途径

图16.N，N’-(2’-二甲基膦基乙基)-丙邻二胺及其类似化合物的合 成途径

图17.3-(3-(2-氨基乙氧基)丙氧基)丙胺及其类似化合物的合成途 径

图18.氧钒基2，3，2-四胺及其类似化合物的合成途径

图19.铬2，3，2-四胺及其类似化合物的合成途径

图20.氧钒基(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-哌啶基乙基)氨基]丙基} 胺)(Cl)2及其类似化合物的合成途径

图21.铬(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-哌啶基乙基)氨基]丙基}胺(Cl)2]Cl 及其类似化合物的合成途径

图22.氧钒基(1，4，8，11-四氮杂-1，4，8，11-四双环[3.3.1]壬-3-基环十 四烷)(Cl)2及其类似化合物的合成途径

图23.(铬1，4，8，11-四氮杂-1，4，8，11-四双环[3.3.1]壬-3-基环十四烷 (Cl)2)Cl及其类似化合物的合成途径

图24.p-(膦酰基甲基)-DL-苯丙氨酸-丁胺盐及其类似化合物的合 成途径

图25.2-氨基-N-(2-{[3-(2-氨基-3-(4-膦酰基甲基苯基)丙醇基氨基)} 乙基)氨基)丙基)氨基)乙基-3-(4-膦酰基甲基苯基)丙酰胺及其类似化合 物的合成途径

图26.2，2’-二氨基(双-N，N’-吡啶基甲基)联苯及其类似化合物的合 成途径

图27.2，2’-二氨基(双-N，N’-吡啶基甲基)-6，6’-二甲基联苯及其类 似化合物的合成途径

图28.2，2’-二氨基(双-N，N’-奎宁基甲基)联苯及其类似化合物的合 成途径

图29.[(3，5-二甲基吡唑基)甲基][2-(2-{[(3，5-二甲基吡唑基)甲基] 氨基}苯基)苯基]胺及其类似化合物的合成途径

图30.2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚及 其类似化合物的合成途径

图31.2-({[2-(2-{[2羟基苯基)甲基]氨基}苯基)苯基]氨基}甲基)苯 酚及其类似化合物的合成途径

图32.4-甲基-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基} 苯酚及其类似化合物的合成途径

图33.3-硝基-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基} 苯酚及其类似化合物的合成途径

图34.4-氯-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯 酚及其类似化合物的合成途径

图35.2，氨基-3-(-(4-膦酰基甲基苯基)-N-(2-{-2-[苄基氨基]苯基} 苯基)丙酰胺及其类似化合物的合成途径

图36.锰(2，2’-二氨基(双-N，N’-奎宁基甲基)联苯)(Cl)2及其类似化 合物的合成途径

图37.铁(4-氯-2-{[(2-{2-吡啶基甲氨基})苯基)-苯基)氨基)甲基) 苯酚)(Cl)2]Cl及其类似化合物的合成途径

图38.氧钒基(2，2’-二氨基(双-N，N’-吡啶基甲基)联苯)Cl2及其类 似化合物的合成

图39.钆(2，2’-二氨基(双-N，N’-吡啶基甲基)联苯)Cl2]Cl及其类似 化合物的合成

图40.铬(2-({[2-(2-{[2-羟基苯基]})甲基)氨基)苯基)苯基)氨基)甲 基)苯酚)(Cl)2]Cl及其类似化合物的合成途径

图41.2，3，2-四胺；1，3-双-[(2’-氨乙基)-氨基]丙烷结构示意图

图42.亚精胺对二氮嗪诱导的细菌灭活的影响

图43.2，3，2-哌啶对二氮嗪诱导的细菌灭活的影响

图44.2，3，2-吡啶对二氮嗪诱导的细菌灭活的影响

图45.2，3，2-二CH3对二氮嗪诱导的细菌灭活的影响

图46.cyclam金刚烷对二氮嗪诱导的细菌灭活的影响

优选实施方案描述

生成热

挑选用于这些制剂的化合物的原因之一是运用分子生成热得到的 一系列计算结果。需要确定化合物的相对稳定性，从而当其与金属， 例如铜，钴，铁，锌，镉，锰和铬发生反应的时候，可以预测哪一种 可以形成最稳定的金属络合物。这些金属由于其在神经疾病学及其他 疾病中的重要性因而具有特别的用处。

生成热(△H0)可通过观察从其组成原子形成化合物而计算得到。 生成热越低，化合物越稳定。这种计算工作假定络合物的计算生成热 与该有机化合物在生物体系内络合金属离子的能力有关。结合发生得 越强，有机分子就越有可能与可选择的金属离子发生相互作用。也有 其他一些因素构成有机分子的实际结合能力，但是生成热可以帮助说 明有机分子的行为有多大区别。通过改变有机分子，可以对比络合物 的生成热，并且可以找出络合物的稳定性与其结构之间的关联。有机 化合物相对稳定性的代表性调查见于表I，其金属络合物的生成热见 于表II-VIII。

        表I  有机化合物的生成热

化合物                        ΔH0(Kcal/mol)

2，3，2-四胺                      -18.24

2，2，2-四胺                      -17.09

3，3，3-四胺                      -32.70

2，3，2-N1/N4位甲基化             -13.81

2，3，2-N2/N3位甲基化             -10.35

2，3，2-哌啶                      -32.47

2，3，2-哌嗪                      4.33

2，3，2-四硫                      -26.25

cyclam                            -15.65

cyclam-甲基化                     18.73

cyclam-金刚烷                     -40.02

           表II  铜络合物的生成热

化合物                             ΔH0(Kcal/mol)

铜2，3，2-四胺                        244.10

铜2，2，2-四胺                        252.36

铜3，3，3-四胺                        224.16

铜2，3，2-N1/N4位甲基化               243.98

铜2，3，2-N2/N3位甲基化               241.42

铜2，3，2-N1/N4位异丙基化             207.69

铜2，3，2-N2/N3位异丙基化             250.17

铜2，3，2-N2/N3位联苄基               314.08

铜2，3，2-四甲基                      273.85

铜2，3，2-四异丙基                    229.83

铜2，3，2-苄基化                      380.10

铜2，3，2-哌啶                        255.10

铜2，3，2-哌嗪                        288.68

铜2，3，2-金刚烷                      269.53

铜2，3，2-C5/7位甲基化                227.45

铜2，3，2-四硫                        210.42

铜cyclam                              260.20

铜cyclam-甲基化                       298.97

铜cyclam-苄基化                       405.60

铜cyclam-金刚烷                       254.55 

铜cyclam-异丙基                       271.59

铜cyclam-S4                           207.15

Cu cyclen                             285.10

铜cyclam3，3，3                       245.28

          表III铁络合物的生成热

化合物                              ΔH0(Kcal/mol)

铁2，3，2                              12.16

铁2，2，2                              37.16

铁3，3，3                              -1.39

铁2，3，2-N1/N4位甲基化                -8.19

铁2，3，2-哌啶                         -54.23

铁2，3，2-哌嗪                         -18.51

铁2，3，2-金刚烷                       -19.16

铁2，3，2-碳5/7位甲基                  7.99

铁2，3，2-四硫                         87.39

铁cyclam                               -5.75

铁cyclam-甲基化                        -69.53

铁cyclam-金刚烷                        -92.82

铁cyclam-异丙基                        -83.02

铁cyclam-S4                            137.13

Fe cyclen                              17.76

铁cyclam3，3，3                        -31.73

       表IV  锌络合物的生成热

化合物                              ΔH0(Kcal/mol)

锌2，3，2                              355.75

锌2，2，2                              352.45

锌3，3，3                              328.73

锌2，3，2-N1/N4位甲基化                336.55

锌2，3，2-N1/N4位异丙基                316.18

锌2，3，2-N2/N3位异丙基                330.81

锌2，3，2-四甲基                       351.00

锌2，3，2-苄基化                       478.96

锌2，3，2-哌嗪                         351.70

锌2，3，2-碳5/7位甲基                       342.21

锌2，3，2-四硫                              329.15

锌cyclam                                    358.25

锌cyclam-甲基化                             388.64

锌cyclam-苄基化                             485.39

锌cyclam-金刚烷                             347.52

锌cyclam-异丙基                             330.81

锌cyclam-S4                                 339.04

锌cyclam3，3，3                             351.89

              表V  锰络合物的生成热

化合物                                   ΔH0(Kcal/mol)

锰2，3，2                                   266.79

锰2，2，2                                   235.44

锰3，3，3                                   194.42

锰2，3，2-四硫                              264.50

锰cyclam                                    215.97

锰cyclam-甲基化                             198.40

锰cyclam-S4                                 4248.57

           表VI  钴络合物的生成热

化合物                                  ΔH0(Kcal/mol)

钴2，3，2                                  -1250.81

钴2，2，2                                  -1236.41

钴3，3，3                                  -1265.92

钴2，3，2-N1/N4位甲基化                    -1269.13

钴2，3，2-哌啶                             -1300.69

钴2，3，2-金刚烷                           -1250.92

钴2，3，2-碳5/7位甲基                      -1268.45

钴2，3，2-四硫                             -1258.52

钴cyclam                               -1187.9

钴cyclam-甲基化                        -1265.64

钴cyclam-异丙基

钴cyclam-S4                            -1265.56

          表VII    镉络合物的生成热

化合物                              ΔH0(Kcal/mol)

镉2，3，2                               393.21

镉2，2，2                               401.00

镉3，3，3                               382.04

镉2，3，2-N1/N4位异丙基                 366.86

镉2，3，2-N2/N3位异丙基                 376.40

镉2，3，2-哌啶                          374.06

镉2，3，2-金刚烷                        354.51

镉2，3，2-四硫                          357.79

镉cyclam                                411.95

镉cyclam-异丙基                         376.40

镉cyclam-S4                             356.13

          表VIII    铬络合物的生成热

化合物                              ΔH0(Kcal/mol)

铬2，3，2                               398.73

铬2，3，2-N1/N4位异丙基                 379.87

铬2，3，2-哌啶                          403.22

铬cyclam                                399.99

铬cyclam-异丙基                         430.05

此表数据可通过比较分子的各种结构特征来进行分析，如下面实 施例19-24所示。

本发明化合物的制备

本发明叙述了多种化合物，但通常，本发明化合物通过将如下通 式的起始二胺或四胺进行转化而得到。

化合物的制备采用了各种反应。化合物1的制备方法是亲核取代 反应后将游离胺转化成其盐酸盐。胺在一个通用反应--二烷基卤取 代中用作亲核试剂。化合物2也包括一个亲核取代反应，这次是在碱 性溶液中进行，并且在合成中也包括一个保护/去保护顺序。可以利用 乙酰基对胺的保护作用对四胺进行烷基化。

化合物3和4的合成是通过1，3-二氨基丙烷作为亲核试剂与哌啶 或哌嗪上的α碳原子置换作用。在这种类型分子中其β位尤其容易受 亲核攻击。以合适的β乙基杂环为起始物，可以以相似的方式加成入 其他杂环部分。

在亲核取代反应中采用胺攻击烷基卤的主题也实施于化合物6和 14的生成中。溴金刚烷的1位比预想的更有反应活性，因此金刚烷部 分可以以这种方式加成入许多胺中。化合物7包含一种已有化合物的 新型制备方法，我们将亲核试剂和亲电试剂的特性颠倒过来，从而得 到高产率的该种产品。在所述情况中，1，3取代部分是烷基卤，而胺 则用来生成末端的氮。

化合物8和9采用取代反应制备得到，而非以前报道的(用于化 合物8)亚胺生成反应后再进行还原。嘧啶环上的α碳原子由于对任何 生成的中间体的共振稳定化作用，因而具有极端的反应活性。这是一 种常用的方法，许多其他的芳香杂环可以这种方式加成。

我们继续利用亲核取代反应，采用亲电的2-氯乙胺来制备化合物 11。这种方案再一次表明了胺上的β-碳原子在取代反应中的极端反应 活性。2-氯乙胺可加成入许多胺类中生成其他的四胺，其中包括许多 不对称的。

化合物13的制备方法类似于化合物3的合成。此处的起始胺为 大环cyclam。该反应表明，在该方案中采用大环的取代能力可直接生 成四胺。化合物15通过在强碱性条件下采用cyclam的阴离子作为亲 核试剂攻击烷基卤而制备得到。当然，在这一步骤中，任何初始的烷 基卤都能被取代。膦也可以掺入这些分子中，该方法已用于制备化合 物16。这种分子通过以胺为初始原料，采用一个加成/还原步骤而制 备得到。该反应可用于本发明所函盖的许多胺中。采用该方法将氧掺 入分子的内部位置，可用于制备化合物17。

化合物1-17可用来制备金属络合物。其实例包括钒络合物18，20 和22的制备，其中2，3，2-四胺通过用钒前体处理转化成其钒络合物。 化合物19，21和23以铬前体为起始物通过相似的方法制备得到。许 多金属络合物，诸如铜，钴，铁，锰，都可以从化合物1-17的任何一 种出发通过用合适金属盐处理这些化合物，然后分离金属络合物而制 备得到。

本工作中制备的化合物24是酪氨酸磷酸酶抑制剂分子。将其通 过保护-取代-去保护顺序附着于胺上，可分离得到化合物25和35。这 些新型化合物包括多胺主链和酪氨酸磷酸两个部分。

化合物26在多胺化合物中掺入了一个联苯部分。这种化合物通 过联苯前体与氯甲基化吡啶的亲核取代反应制备得到。杂环吡啶的α 位特别具有反应活性，我们在化合物26合成中利用了这一事实。

相关的化合物27通过两步工艺制备得到，首先生成亚胺，分离 纯化然后进行还原。这个两步反应顺序也用于从合适的取代杂环和取 代联苯制备化合物28，30，31，32，33和34。采用相似的步骤顺序， 可以生成许多其他亚胺，并转化成所需的胺类。

化合物29通过一个不寻常的亲核取代反应合成，反应中采用羟 甲基吡唑中的羟基作为离去基团，并且为联苯所取代。

化合物36-40是从前述化合物制备得到的金属络合物。这些Mn， Fe，V，Gd和Cr络合物是利用化合物24-35作为金属离子的电子给 体的代表。同样可以制备许多其他金属络合物。

或

(其中A和B相同，为氢或烷基，以及m，n和p可相同或不同)

通过这些化合物与烷基卤在影响转化的条件下进行处理，得到对应的 N-取代化合物。

R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13和R14 可以相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基，氨基酸，谷胱苷 肽，尿酸，抗坏血酸，牛磺酸，雌激素，脱氢表雄酮，丙丁酚，维生 素E，羟甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，叶绿醌， β-胡萝卜素，meanadione，谷氨酸，琥珀酸，乙酰-L-肉毒碱，辅酶Q， lazeroids，多元苯酚类黄酮，高半胱氨酸，甲萘醌，idebenone，丹曲 林，-(CH2)n[X(CH2)n]NH2，其中n＝3-6，而X＝氮、硫、磷或碳；或者R5 和R6合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝3-6，而X＝氮、硫、磷或碳。

M，n和p可以相同或不同，并且是带3-12个碳原子的各种长度 的桥接基团。

X1和X2可以相同或不同，并且是氮，硫，磷或碳。

对应地，本发明的第二部分涉及如下通式的化合物：

其中，R1-R4可相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基， 羟基，巯基，氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛 磺酸，雌激素，脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol， α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，meanadione， 琥珀酸，乙酰-L-肉毒碱，辅酶Q，lazeroids，多元苯酚类黄酮， -(CH2)n[X(CH2)n]NH2，其中n＝3-12，而X＝氮、硫、磷或碳；或者R1和R2 合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝3-12，而X＝氮、硫、磷或碳。 R5和R6可相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基，羟基，巯基， 氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺酸，雌激素， 脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α- 生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，meanadione，琥珀酸，乙酰- L-肉毒碱，辅酶Q，lazeroids，多元苯酚类黄酮，或者R3和R4合起来为 -(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝3-12，而X＝氮、硫、磷或碳。 R7和R8可相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基，羟基，巯基， 氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺酸，雌激素， 脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α- 生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，meanadione，琥珀酸，乙酰- L-肉毒碱，辅酶Q，lazeroids，多元苯酚类黄酮，-(CH2)n[X(CH2)n]NH2， 其中n＝3-12，而X＝氮、硫、磷或碳；或者R5和R6合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝3-12，而X＝氮、硫、磷或碳。

R9是氢，烷基，芳基，环烷基，羟基，巯基，氨基酸，谷胱苷肽，磷 酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺酸，雌激素，脱氢表雄酮，丙丁酚， 维生素E，羟甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，叶绿 醌，β-胡萝卜素，meanadione，琥珀酸，乙酰-L-肉毒碱，辅酶Q，lazeroids， 多元苯酚类黄酮，-(CH2)n[X(CH2)n]NH2，其中n＝3-12，而X＝氮、硫、 磷或碳；或者R5和R6合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝3-12，而X＝ 氮、硫、磷或碳。

X1-X4可相同或不同，并且是氮，硫，磷或碳。

或者

其中

R1-R4可相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基，羟基， 巯基，氨基酸，吡啶，吡唑，3，5-二甲基吡唑，咪唑，喹啉，苯酚，4-X- 苯酚和5-X-苯酚，其中X＝氯，溴，硝基，甲基，乙基，甲氧基，氨 基，羟基；谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺酸，雌激 素，脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol，α-硫辛酸， α-生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，meanadione，琥珀酸，乙 酰-L-肉毒碱，辅酶Q，lazeroids，多元苯酚类黄酮， -(CH2)n[X(CH2)n]NH2，其中n＝3-12，而X＝氮、硫、磷或碳；或者R1 和R2合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝3-6，而X＝氮、硫、磷或 碳。

R5和R5可相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基，羟基，巯 基，氨基酸，吡啶，吡唑，3，5-二甲基吡唑，咪唑，喹啉，苯酚，4-X- 苯酚和5-X-苯酚，其中X＝氯，溴，硝基，甲基，乙基，甲氧基，氨 基，羟基；谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺酸，雌激 素，脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol，α-硫辛酸， α-生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝卜素，meanadione，琥珀酸，乙 酰-L-肉毒碱，辅酶Q，lazeroids，多元苯酚类黄酮，或者R3和R4合 起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其中n＝3-6，而X＝氮、硫、磷或碳。 R5-R12可相同或不同，并且是氢，烷基，芳基，环烷基，羟基，巯基， 氨基酸，吡啶，吡唑，咪唑，喹啉，苯酚，4-X-苯酚和5-X-苯酚，其 中X＝氯、溴、硝基、甲基、乙基、甲氧基、氨基、羟基；谷胱苷肽， 磷酸，膦酸，尿酸，抗坏血酸，牛磺酸，雌激素，脱氢表雄酮，丙丁 酚，维生素E，羟甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌， 叶绿醌，β-胡萝卜素，meanadione，琥珀酸，乙酰-L-肉毒碱，辅酶Q， lazeroids，多元苯酚类黄酮，-(CH2)n[X(CH2)n]NH2，其中n＝3-12，而 X＝氮、硫、磷或碳；或者R5和R6合起来为-(CH2XCH2)n-的杂环，其 中n＝3-6，而X＝氮、硫、磷或碳。

N是整数，其值为0-10。

也存在某些情况下，一些形式的2，3，2-四胺在各种基团加成前需 要进行保护，对化合物2和6的制备即是如此。对于cyclam类型的分 子，通常采用亲核取代反应来制备化合物(化合物10-15)。

在本发明中，化合物2，3，4，6，9，13，14，16，17，18，19， 20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，32，33，34，35，36， 37，38，39，40是首次制备。对于此处描述的已知化合物，大部分(5， 7，8，10，11，12，15，26，30，31)采用的制备方法与文献中已有方 法都有明显不同。另外，本发明包括的但未用作实施例的许多化合物， 在别的文献中一直得以制备，将作为本发明的一部分进行首次制备。

化合物1，碱性化合物1，3-双-[(2’-氨乙基)-氨基]丙烷，采用与文 献(Van Alphen J.1936)中类似的方法制备得到。然而，在原始文献的制 备中，发现存在一种杂质可显著降低产品的纯度。此后的制备方法为 得到纯品采用了许多措施。我们开发了一个纯化路线，通过盐酸盐的 作用，可得到纯度非常高的单一产品，从而消除了这一问题。

为了制备新型化合物2，[2-(甲基乙氨基)乙基](3-{[2-(甲氨基)乙 基]氨基}丙基)胺，在N2和N3位甲基化前，需对反应活性更强的末 端N1和N4保护为其乙酰基衍生物。用KOH对乙酰基团的去保护作 用可得到需要的化合物。

化合物3，(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-哌啶基乙基)氨基]丙基}胺，和 化合物4，(2-哌嗪基乙基)-{3-[(2-哌嗪基乙基)氨基]丙基}胺，采用类 似的方法进行制备，方法为通过1，3-二氨基丙烷与1-(2-氯乙基)哌啶(得 到3)或1-(2-氯乙基)哌嗪(得到4)的亲核取代反应。通过类似的方法， 采用性质各不相同的胺，可得到许多其他的四胺。

化合物5，(2-氨乙基){3-[(2-氨乙基)甲氨基]丙基}甲胺，是一种 已知化合物(Barefield E.K等1976)，但此处采用新型的方法进行制备。 我们的化合物物理特性与文献报道并不匹配，但是文献中的NMR数 据与化合物的结构完全不吻合，而我们的NMR和质谱数据则与公式 一致。

化合物6，[2-(双环[3.3.1]壬-3-基氨基)乙基](3-{2-(双环[3.3.1]壬-3- 基氨基)乙基}氨基)丙基)胺，以及化合物14，1，4，8，11-四氮杂-1，4，8，11- 四双环[3.3.1]壬-3-基环十四烷，以类似的方法制备。1-溴金刚烷与合 适胺类的直接胺化作用(Krumkalns E.V.等1968)可以得到纯品。

化合物7，(2-氨乙基){3-[(2-氨乙基)氨基]-1-甲基丁基}胺，之前 已通过N，N’-双(氯乙酰基)-2，4-戊烷二胺与甲胺(Mikukami F.1975)的反 应制备得到。我们采用了完全不同的方法，通过与化合物1所采用的 类似步骤制备得到这种化合物。

化合物8，(2-吡啶基甲基){3-[(2-吡啶基甲基)氨基]丙基}胺，是 一种已知化合物，但是这里的制备方法与文献中的完全不同。文献制 备这种化合物的方法为两个步骤，先通过吡啶-2-羧基醛与1，3-丙烷二 胺进行席夫碱缩合作用，然后进行还原作用(Fischer H.R.等1984)，而 本发明人直接通过甲基吡啶氯化物与1，3-丙烷二胺的亲核取代反应制 备得到。由于我们采用了单步工艺，因而可以得到更高的总收率。

新型化合物9，甲基(3-[甲基(2-吡啶基甲基)氨基]丙基)(2-吡啶基 甲基)胺的制备，与化合物8的合成方法类似。该产品纯度高，分析数 据与想要的结构吻合。

化合物10，[2-(二甲氨基)乙基](3-{[2-(二甲氨基)乙基]甲氨基}丙 基)甲胺的制备采用了文献方法(Golub G.等1992)，合成得到了高收率 的纯品。虽然文献未提供该化合物的物理数据，但我们的结果与该化 合物结构一致。

化合物11，2-[3[(2-氨乙基硫代)丙基硫代]乙胺，是一种已知化合 物(Hay R.W.等1975)，但此处采用了新型的制备方法。通过1，3-二巯 基丙烷和2-氯乙胺的亲核取代反应生成了化合物11，其物理特性与报 道类似。

化合物12，1，4，8，11-四氮杂-1，4，8，11-四甲基环十四烷，采用的制 备方式与文献报道类似(Barefield K.等1973)。该化合物分析数据与前 已发现的吻合。

化合物13，1，4，8，11-四氮杂-1，4，8，11-四(2-哌啶基乙基)环十四烷， 采用与化合物4制备方法类似的亲核取代反应从cyclam进行制备。 cyclam的其他许多衍生物也可采用这种类型的反应进行制备。

化合物15，1，4，8，11-四氮杂-1，4，8，11-四乙基环十四烷，是一种已 知化合物(Oberholzer M.R.等1995)，但此处通过修改的方法进行制备， 采用了类似的试剂，但反应条件和纯化步骤却与以前的不一样。

化合物16是一种新型化合物，在分子的两个氮位上掺入了磷原 子。这种内部取代通过加成/还原方法来完成，并且如果需要，也可以 换成氧或其他给体。

化合物17，3-(3-(2-氨基乙氧基)丙氧基)丙胺，是一种新型化合物， 它在2，3，2-四胺分子的两个氮位上掺入了氧。这种内部取代通过 Williamson型化学法(Williamson-type chemistry)，以二-醇盐和二-烷基 卤为起始物进行。

新型钒络合物18，20和22的制备方法以直接方式将钒前体与合 适的起始原料混合，新型铬络合物19，21和23以类似的方法利用铬 前体进行制备。

化合物24，p-(膦酰基甲基)-DL-苯丙氨酸，是一种已知化合物 (Marseigne，I.等1988)，原有制备方法为以p-氰苄基溴为原料经六个 步骤得到。将化合物24与丁胺水溶液进行处理，然后沉淀，可将该 化合物转化成其丁胺盐。可制备得到该化合物的许多其他盐类，所有 的这些盐类特性基本上有所改变。

化合物24可作为前体之一用于制备化合物25，2-氨基-N-(2-{[3-(2- 氨基-3-(4-膦酰基甲基苯基)丙醇基氨基]乙基}氨基)丙基]氨基}乙基-3- (4-膦酰基甲基苯基)丙酰胺，在其羧酸基团活化后，通过将Boc保护 的化合物24与化合物1，2，3，2-四胺，进行反应而得到。这种新型化 合物25在四胺主链上掺入了酪氨酸磷酸抑制剂。化合物24可加成入 此处描述的任何一种胺类以生成新型的多胺化合物。

化合物26，2，2’-二氨基(双-N，N’-吡啶基甲基)联苯的制备，以前 已见有描述(Malachowski M.R.等1999)。新型化合物27，2，2’-二氨基(双 -N，N’-吡啶基甲基)-6，6’-二甲基联苯是将加成取代基掺入联苯环上的实 例，在此情况下为6，6’-位上的甲基基团。这将更促使环偏离平面。化 合物27通过将被取代的苯进行Ullman偶联，然后通过两步方法，包 括催化氢化作用然后胺与2-吡啶羧基醛及NaBH4的反应，而制备得 到。

新型化合物28，2，2’-二氨基(双-N，N’-奎宁基甲基)联苯的制备方 法为：以2，2’-二氨基联苯与2-喹啉羧基醛为原料，通过取代-消去途 径得到中间体亚胺，然后利用NaBH4对亚胺进行还原作用。化合物28 是一种与化合物26相关的新型化合物，其吡啶环位被一个更大的喹 啉环所置换。

化合物29，[3，5-二甲基吡唑基]]甲基][2-(2-{[(3，5-二甲基吡唑基) 甲基]氨基}苯基)苯基]胺，是首次进行制备，其以2，2’-二氨基联苯和 3，5-二甲基-N-羟甲基吡唑为原料，通过一个亲核取代途径掺入了一个 吡唑环。化合物30，2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基))苯基)-苯基]氨基}甲 基)苯酚，是一种已知化合物，通过先制备席夫碱，然后与氢硼化钠进 行还原而生成(GoodwinA.等1960)。

生成低对称性的多胺化合物，从而联苯的两个环为不同的基团所 取代，也具有价值。化合物31，2-({[2-(2-{[2-羟基苯基)甲基]氨基}苯 基)苯基]氨基}甲基)苯酚，是一种含3个氮和一个氧的已知化合物 (Melby L.R等1975)。化合物31的衍生物，其中苯酚环4位为一个-CH3所取代，即为新化合物32，4-甲基-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基]苯基}- 苯基)氨基]甲基}苯酚。这种化合物通过N-(2-吡啶基甲基)-2，2’-二氨基 联苯与取代的水杨醛反应而生成。

化合物33，3-硝基-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基]苯基}-苯基)氨基] 甲基}苯酚，采用类似的制备方法，通过氮取代的水杨醛和与化合物32 相同的多胺进行处理而合成得到，而化合物34，4-氯-2-{[(2-{2-[(2-吡 啶基甲氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚，采用合适的氯取代的前体化 合物制备得到。这种加成-消去-还原顺序可实施用于大量取代的水杨 醛中。

化合物35，2，氨基-3-(-(4-膦酰基甲基苯基)-N-(2-{-2-[苄基氨基] 苯基}苯基)丙酰胺，通过将酪氨酸磷酸抑制剂的组分和联苯环结合而 生成此种多胺。化合物35通过将N-(2-吡啶基甲基)-2，2’-二氨基联苯 和Boc保护的氨基酸分子24进行反应，然后用酸进行去保护而制备 得到。结合有联苯主链的许多相关多胺都可以这种方式制备。

制备了上述实例的各种金属络合物。化合物36通过在取代反应 中将MnCl2与2’-二氨基(双-N，N’-奎宁基甲基)联苯(28)进行反应而得 到。化合物37通过FeCl3的反应将铁掺入化合物34的络合物中，而 化合物38则通过VCl2与化合物26反应而生成。钆络合物39通过化 合物26与GdCl3的反应而制备。化合物40通过CrCl3与化合物30的 反应生成铬络合物而制备得到。许多其他金属，例如铜，钴，锝和其 他过渡金属通过与化合物1-17和24-35的反应可顺利得到新型的金属 络合物。

化合物1-40与图1-40和实施例1-40相对应。

下面的实施例将阐述本发明范围内的众多化合物，但并不限于 此。

实施例1

1，3-双-[(2’-氨乙基)-氨基]丙烷[图1]

将15克1，3-二溴丙烷和50ml无水乙醇的混合物缓慢加入25克 的1，2-二氨基乙烷水合物中。混合物迅速发热。然后加热至50℃，历 时1小时，加入20g KCl，再持续加热30分钟。将混合物滤去KBr， 在减压下进行蒸馏。残留物形成两个可分离层。将上面一层进行蒸馏， 产品沸点为115-116℃(1mm)。通过加入6M HCl将游离胺转化成其四 盐酸盐，该化合物得以进一步纯化。该盐的熔点为278-283℃。通过 与NH4OH的作用可将其转化回游离胺。质谱分析显示m/e＝160。1H NMR(CDCl3)：δ1.26(6H，s)，1.60(2H，quin)，2.60(4H，t)，2.71(8H，t)。

实施例2

[2-(甲基乙氨基)乙基](3-{[2-(甲氨基)乙基]氨基}丙基)胺[图2]

将0.37g(0.0155摩尔)锰turnings，5.0g(0.031摩尔)1，3-双-[(2’-氨乙 基)-氨基]丙烷，50mL苯和3.76g(0.047摩尔)乙酰氯的混合物回流加热 2小时。将反应混合物冰浴冷却，液体部分倒入一个分离漏斗中。烧 瓶中的残留物用50mL乙醚洗涤2次，乙醚溶液倒在冰上。然后将醚- 水混合物加入分离漏斗中的苯溶液中并进行分离。有机相先用50mL 5％碳酸氢钠洗涤一次，再用水洗一次，并对CaCl2干燥。将溶液进行 过滤，无需进一步纯化可直接使用。

将5.0g(8.67毫摩尔)上面制备的乙酰化2，3，2-四胺与2.0g(80.7毫 摩尔)氢化钠的75毫升N，N’-二甲基甲酰胺的混合物进行磁搅拌，并 在通入氮气条件下60℃下加热3小时。所得混合物用19.8g(0.164摩 尔)碘甲烷进行处理，并在50℃下搅拌。50℃下24小时后，加入95％ 乙醇猝灭反应。易挥发物在减压下去除，残留物中加入50mL水。所 得产物用3×50mL氯仿进行萃取，混合的有机萃取物顺序用水和NaCl进行洗涤，对无水硫酸钠干燥，浓缩至6.3g淡黄色油。将此油用1∶4 己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂进行快速层析，可纯化得到油状的乙酰化 [2-(甲基乙氨基)乙基](3-{[2-(甲氨基)乙基]氨基}丙基)胺。

将3.0g(4.54毫摩尔)乙酰化[2-(甲基乙氨基)乙基](3-{[2-(甲氨基) 乙基]氨基}丙基)胺，10.0g(0.178摩尔)氢氧化钾，70mL甲醇和15mL 水的搅拌溶液加热回流24小时，甲醇在减压下去除，产物萃取入 2×50mL的乙醚中。将混合的萃取物用NaCl进行洗涤，对硫酸钠干燥， 并进行真空浓缩。粗混合物用5∶1己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂进行快速 层析纯化。溶剂蒸发后，可得到0.79g(71％)无色油状产物。质谱分析 显示m/e＝244.1H NMR(CDCl3)：δ1.03(12H，d)，1.26(6H，s)，1.60(2H， quin)，2.60(4H，t)，2.71(8H，t)，3.23(2H，m)。

实施例3

(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-哌啶基乙基)氨基]丙基}胺(图3)

向0.5g(6.75毫摩尔)1，3-二氨基丙烷和50mL无水乙醇的混合物中 加入1.62g(40.5毫摩尔)NaOH。将2.48g(13.45毫摩尔)的1-(2-氯乙基) 哌啶的50mL乙醇滴加入该溶液中，持续30分钟以上。所得溶液可搅 拌24小时。将溶剂蒸发，所得残留物用2×50mL的CH2Cl2进行提取， 对Na2SO4干燥，并蒸发至干燥态。加入HCl，可将化合物转化成其盐 酸盐而得以纯化。该盐熔点超过300℃。通过用NH4OH进行处理可使 其转化回游离胺。对所生成的油(1.04g，52％)进行分析。质谱分析显 示m/e＝297(M++1)。1H NMR(CDCl3)：δ1.40-1.82(14H，m)，2.40- 2.58(14H，quin)，2.60-2.72(10H，m)。

实施例4

(2-哌嗪基乙基)-{3-[(2-哌嗪基乙基)氨基]丙基}胺[图4]

向0.5g(6.75毫摩尔)1，3-二氨基丙烷和50mL无水乙醇的混合物中 加入1.62g(40.5毫摩尔)NaOH。将2.48g(13.45毫摩尔)的1-(2-氯乙基) 哌嗪的50mL乙醇滴加入该溶液中，持续30分钟以上。所得溶液可搅 拌24小时。将溶剂蒸发，所得残留物用2×50mL的CH2Cl2进行提取， 对Na2SO4干燥，并蒸发至干燥态。加入HCl，可将化合物转化成其盐 酸盐而得以纯化。该盐熔点超过300℃。通过用NH4OH进行处理可使 其转化回游离胺。对所生成的油(0.82g，41％)进行分析。质谱分析显 示m/e＝299(M++1)。1H NMR(CDCl3)：δ1.40-1.82(10H，m)，2.42-2.55(14H， quin)，2.58-2.77(10H，m)。

实施例5

(2-氨乙基){3-[(2-氨乙基)甲氨基]丙基}甲胺[图5]

向1.0g(0.0128摩尔)N，N’-二甲基-1，3-丙烷二胺的50毫升乙醇溶 液中滴加入2.96g(25.6毫摩尔)2-氯乙胺的50毫升乙醇溶液，持续40 分钟以上。所得溶液在室温下搅拌20小时。将溶剂蒸发，残留物用2× 50mL的CH2Cl2进行提取，对Na2SO4干燥，并蒸发至干燥态。将所 生成的油(1.52g，63％)进行蒸馏(沸点145-148，1mm)。质谱分析显示 m/e＝189(M++1)。1H NMR(CdCl3)：δ1.20(4H，s)，1.60(2H，quin)，2.29(6H， s)，2.57(4H，t)，2.73(8H，t)。

实施例6

[2-(双环[3.3.1]壬-3-基氨基)乙基](3-{2-(双环[3.3.1]壬-3-基氨基)乙 基}氨基)丙基)胺[图6]

将0.06摩尔1-溴金刚烷和0.30摩尔乙酰化2，3，2-四胺的混合物在 不锈钢瓶中215℃下加热6小时。产物倒入250mL的2N HCl和200mL 乙醚的混合物中。将水层分离，用200mL的50％NaOH水溶液处理 成碱性。混合物用乙醚萃取，萃取物对K2CO3干燥，并蒸发得到油 (1.32g，33％)。质谱分析显示m/e＝406。1H NMR(CDCl3)：δ1.24-1.30(4H， s)，1.50-2.12(32H，m)，2.62(4H，t)，2.75(8H，t)。

实施例7

(2-氨乙基){3-[(2-氨乙基)氨基]-1-甲基丁基}胺[图7]

将2.34g(10毫摩尔)2，4-二溴戊烷和50mL无水乙醇的混合物缓慢 加入1.2g(20毫摩尔)1，2-二氨基乙烷水合物中。混合物迅速变热。然 后加热至50℃，历时1小时，加入10g KCl并继续加热30分钟。将 混合物过滤除去KBr并在减压条件下蒸馏。加入HCl，可使化合物转 化成其盐酸盐而得以纯化。该盐熔点超过300℃。通过用NH4OH进行 处理可使其转化回游离胺。对所生成的油(1.28g，68％)进行质谱分析 显示m/e＝188。1H NMR(CDCl3)：δ1.12(6H，d)，1.30-1.37(6H，s)，1.60(2H， t)，2.60(2H，m)，2.74(8H，t)。

实施例8

(2-吡啶基甲基){3-[(2-吡啶基甲基)氨基]丙基}胺[图8]

向1.0g(0.0135摩尔)1，3-二氨基丙烷的50mL乙醇溶液中加入 4.43g(27.0毫摩尔)2-氯甲基吡啶的25mL水溶液。加入10％NaOH至 pH到9。溶液在室温下搅拌3天以上，并加入NaOH以保持pH在8- 9。将溶剂蒸发，残留物用3×30mL的CH2Cl2进行提取，对Na2SO4干 燥，并蒸发至干燥态。将所生成的油(2.63g，76％)进行分析。质谱分 析显示m/e＝257(M++1)。1H NMR(CDCl3)：δ1.60(2H，quin)，2.62(4H，t)， 4.06(4H，s)，7.15-7.80(6H，m)，8.44-8.63(2H，d)。

实施例9

甲基(3-[甲基(2-吡啶基甲基)氨基]丙基)(2-吡啶基甲基)胺[图9]

向1.0g(0.0128摩尔)N，N’-二甲基-1，3-丙烷二胺的50mL乙醇溶液 中加入4.19g(25.6毫摩尔)2-氯甲基吡啶的25毫升水溶液。加入10％ NaOH至pH到9。溶液在室温下搅拌3天以上，并加入NaOH以保持 pH在8-9。将溶剂蒸发，残留物用3×30mL的CH2Cl2进行提取，对Na2SO4干燥，并蒸发至干燥态。将所生成的油(2.69g，74％)进行分析。质谱 分析显示m/e＝285(M++1)。1H NMR(CDCl3)：δ1.55(2H，quin)，2.30(6H， s)，2.58(4H，t)，3.75(4H，s)，7.07-7.85(6H，m)，8.50-8.62(2H，d)。

实施例10

[2-(二甲氨基)乙基](3-{[2-(二甲氨基)乙基]甲氨基}丙基)甲胺[图 10]

将1.0g(6.23毫摩尔)2，3，2-四胺，10mL甲酸，10mL 37％甲醛和1mL 水的溶液回流20小时。将溶剂蒸发，溶液用3M NaOH调节成碱性， 并用3×30mL CH2Cl2进行萃取，对Na2SO4干燥，并蒸发至干燥态。 将所生成的油(0.88g，58％)进行分析。质谱分析显示m/e＝244(M++1)。 1H NMR(CDCl3)：δ1.62(2H，quin)，2.24-2.30(18H，s)，2.60(4H，t)， 2.71-2.75(8H，t)。

实施例11

2-[3-(2-氨乙基硫代)丙基硫代]乙胺[图11]

向1.0g(0.0128摩尔)1，3-二巯基丙烷的50mL乙醇溶液中加入1.48g NaOH的10毫升水溶液。在所得溶液中加入214g(18.48毫摩尔)2-氯 乙胺的25mL乙醇溶液。溶液回流8小时。将溶剂蒸发，残留物用3×25mL 的CH2Cl2进行提取，对Na2SO4干燥，并蒸发至干燥态。将所生成的 油在165-173(1mm)下蒸馏得到1.81g，73％。质谱分析显示m/e＝194。 1H NMR(CDCl3)：δ1.48(4H，s)，2.34-2.86(14H，m)。

实施例12

1，4，8，11-四氮杂-1，4，8，11-四甲基环十四烷[图12]

由1.0g(0.005摩尔)cyclam，5.3mL甲酸，4.5mL 37％甲醛和1mL 水组成的溶液回流18小时。反应混合物用6mL水移至烧杯中，在冰 浴中冷却至5℃。边搅拌边缓慢加入浓NaOH溶液至pH＞12，加入过 程中保持温度低于25℃，然后用3×30mL的CH2Cl2萃取，对Na2SO4干燥，并蒸发至干燥态。将所生成的油(0.98g，71％)进行分析。质谱 分析显示m/e＝256。1H NMR(CDCl3)：δ1.68(4H，quin)，2.22(12H，s)， 2.64(8H，t)，2.75(8H，t)。

实施例13

1，4，8，11-四氮杂-1，4，8，11-四(2-吡啶基乙基)环十四烷[图13]

向0.5g(2.5毫摩尔)cyclam的25mL CH2Cl2溶液中加入含0.8g NaOH的25毫升水溶液。室温下滴加入1.83g(9.98毫摩尔)1-(2-氯乙 基)哌啶的25mL CH2Cl2。继续搅拌24小时。将溶剂蒸发，残留物用 3×50mL CH2Cl2提取，对Na2SO4干燥，并蒸发至干燥态。将所生成的 油(0.725g，45％)进行分析。质谱分析显示m/e＝646(M++1)。1H NMR(CDCl3)：δ1.28(8H，q)，1.46-1.72(24H，m)，1.72(4H，m)，2.42- 2.80(24H，m)，2.64(8H，t)，2.75(8H，t)。

实施例14

1，4，8，11-四氮杂-1，4，8，11-四双环[3.3.1]壬-3-基环十四烷[图14]

向0.5g(2.5毫摩尔)cyclam的50mL乙醇溶液中滴加入2.15g(10.0 毫摩尔)1-溴金刚烷的50mL乙醇，持续30分钟以上。溶液加热至回 流并加热20小时。将溶液在减压下进行蒸发，用3×35mL CH2Cl2进 行提取，对Na2SO4干燥，并蒸发至干燥态。将所生成的油(0.53g，31％) 进行分析。质谱分析显示m/e＝690(M++1)。1H NMR(CDCl3)：δ1.24- 1.58(56H，m)，1.66(4H，quin)，2.62(8H，t)，2.70(8H，t)。

实施例15

1，4，8，11-四氮杂-1，4，8，11-四乙基环十四烷[图15]

向1.0g(5.0毫摩尔)cyclam的50mL DMF搅拌溶液中以小份加入 4.0g(0.1摩尔)NaH。溶液在通氮条件下60℃加热3小时。然后每份溶 液加入3.12g(20毫摩尔)碘代乙烷。溶液在60℃下加热18小时。用95％ 乙醇猝灭反应，用3×35mL CH2Cl2进行提取，对Na2SO4干燥，并蒸 发至干燥态。将所生成的油用乙酸乙酯/甲醇进行快速层析纯化。对该 油(0.72g，46％)的质谱分析显示m/e＝312。1H NMR(CDCl3)：δ1.38(12H， t)，2.16(8H，q)，3.38(4H，quin)，3.54(8H，t)，3.80(8H，t)。

实施例16

N，N’-(2’二甲基膦乙基)-丙邻二胺[图16]

将丙邻二胺(4.0g)溶于200mL乙醇中。向溶液中加入9.4g二甲基 乙烯基膦硫化物，混合物回流加热72小时。溶剂在减压条件下进行 蒸发，残留物溶于400mL氯仿中，并用50mL 2M的NaOH洗涤，以 及对MgSO4干燥。溶剂在减压条件下被除去，给出油，它从乙酸乙酯 溶液中结晶出来从而得到6.8g(51％)纯产物。向LiAlH4(1.2g)的125mL 无水二噁烷的悬浮液中加入N，N’-(2’-二甲基硫膦基乙基)-丙邻二胺(如 上述制备)。混合物回流36小时。混合物冷却，加入二噁烷/水，加入 3mL 2M的NaOH，然后将溶液过滤得到纯的磷化氢。1H NMR(CDCl3)： δ1.64(2H，quin)，2.10(12H，s)，2.57(4H，t)，2.55-2.80(8H，m)。

实施例17

3-(3-(2-氨基乙氧基)丙氧基)丙胺[图17]

在50mL乙醇中以小份加入0.20g(8.6毫摩尔)钠。待氢气释放完 毕后，加入0.33g(4.3毫摩尔)1，3丙二醇，搅拌1小时。将2-氯乙胺(1.0g， 8.6毫摩尔)的50mL乙醇溶液以滴加方式加入30分钟以上。溶液回流 8小时，将溶剂蒸发。所生成的油溶于50mL水中，用2×50mL CH2Cl2进行提取，对Na2SO4干燥，并进行过滤与蒸发。将该油用1∶1乙酸乙 酯/己烷进行快速层析纯化而得到0.32g(46％)的3-(3-(2-氨基乙氧基)丙 氧基)丙胺。1H NMR(CDCl3)：δ1.32(4H，s)，1.68(2H，q)，2.71(2H，t)， 2.96(8H，t)，MS m/z 162(计算值162)。

实施例18

氧钒基2，3，2-四胺[图18]

向1.0g(0.624摩尔)2，3，2-四胺的20mL乙醇中加入0.073g(0.0624 摩尔)氧钒基乙酰基丙酮酸盐的20mL乙醇。将所得溶液回流30分钟， 冷却至室温。过夜后可得到红-褐色固体沉淀。络合物用公式表示为[钒 (2，3，2-四胺)acac]。

实施例19

铬2，3，2-四胺[图19]

向1.0g(0.0624摩尔)2，3，2-四胺的20mL乙醇中加入0.245g(0.0624 摩尔)三价硝酸铬的20mL乙醇。将所得溶液回流30分钟，冷却至室 温。过夜后可得到固体沉淀。络合物用公式表示为[铬(2，3，2-四 胺)(NO3)2]NO3。

实施例20

氧钒基(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-哌啶基乙基)氨基]丙基}胺)(Cl)2 [图20]

向200mg(0.67毫摩尔)2，3，2-磷脂酰肌醇磷酸(pip)的25mL甲醇中 加入82mg(0.67毫摩尔)V(II)Cl2的15mL甲醇溶液。溶液加热30分钟， 冷却至室温。过夜后可生成氧钒基(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-哌啶基乙基) 氨基]丙基}胺)(Cl)2晶体，收集并干燥。对VC15Cl2H34N6的计算值为： C，42.86；H，8.17；N，19.98，测定值为：C，42.33；H，8.24；N，20.03。

实施例21

铬(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-哌啶基乙基)氨基]丙基}胺(Cl)2]Cl[图21]

向200mg(0.67毫摩尔)2，3，2-磷脂酰肌醇磷酸的25mL甲醇中加入 178mg(0.67毫摩尔)Cr(III)Cl3的25mL甲醇溶液。溶液加热30分钟， 冷却至室温，将溶剂蒸发至20mL。过夜后可生成[铬(2-哌啶基乙基)- {3-[(2-哌啶基乙基)氨基]丙基}胺(Cl)2]Cl晶体，收集并干燥。对 CrC15Cl13H34N6的计算值为：C，39.43；H，7.52；N，18.39，测定值为：C， 39.05；H，7.19；N，8.54。

实施例22

氧钒基(1，4，8，11-四氮杂-1，4，8，11-四双环[3.3.1]壬-3-基环十四 烷)(Cl)2[图22]

向300mg(0.41毫摩尔)cyclam-ad的25mL甲醇中加入50mg(0.41 毫摩尔)V(II)Cl2的10mL甲醇溶液。溶液加热30分钟，冷却至室温， 溶剂蒸发至10mL。72小时内可生成氧钒基(1，4，8，11-四氮杂-1，4，8，11- 四双环[3.3.1]壬-3-基环十四烷)(Cl)2的晶体，收集并干燥。对 VC50Cl2H80N4的计算值为：C，69.24；H，9.32；N，6.45，测定值为：C，69.01； H，9.45；N，6.88

实施例23

铬(1，4，8，11-四氮杂-1，4，8，11-四双环[3.3.1]壬-3-基环十四烷(Cl)2]Cl [图23]

向300mg(0.41毫摩尔)cyclam-ad的25mL甲醇中加入108mg(0.41 毫摩尔)Cr(III)Cl3的20mL甲醇溶液。溶液加热30分钟，冷却至室温， 溶剂蒸发至10mL。过夜后可生成铬(1，4，8，11-四氮杂-1，4，8，11-四双环 [3.3.1]壬-3-基环十四烷(Cl)2)Cl的晶体，收集并干燥。对CrC50Cl3H80N4的计算值为：C，67.04；H，9.02；N，6.25，测定值为：C，67.11；H，8.89；N， 6.41。

实施例24

p-(膦酰基甲基)-DL-苯丙氨酸-丁胺盐[图24]

将Na(0.26g，0.011摩尔)，二乙基乙酰氨基丙二酸酯(2.17g，0.01 摩尔)和p-氰苄基溴(1)(1.96g，0.01摩尔)的25mL乙醇溶液在110C下 回流搅拌17小时。冷却并加入水(50mL)后，过滤收集晶体物质，并 用水洗涤两次，得到2.89g(87％)白色固体二乙基(4-氰苄基)乙酰氨基 丙二酸酯。1H NMR(DMSO-d6)δ1.12(t，6H)，1.93(s，3H)，3.42(s，2H)， 4.14(q，4H)，7.16-7.80(2d，4H)，8.15(s，1H)。

在大气压及室温下，二乙基(4-氰苄基)乙酰氨基丙二酸酯(996mg， 3毫摩尔)在乙醇(25mL)和浓HCl(1.5mL)中发生氢化作用22小时，以 10％Pd/C作为催化剂(200mg)。过滤后，使溶液至干燥态。于残留物 中加入水(60mL)并通过过滤去除未反应物质。再次将滤液浓缩至干 燥，可得到956mg(85％)的白色固体二乙基[4-(氨甲基)苄基]乙酰氨基 丙二酸酯。1H NMR(DMSO-d6)δ1.12(t，6H)，1.92(s，3H)，3.40(s，2H)， 3.88(s，2H)，4.11(q，4H)，7.03-7.38(2d，4H)，7.99(s，1H)，8.21(s，3H)。

将二乙基[4-(氨甲基)苄基]乙酰氨基丙二酸酯(2.06g，5.5毫摩尔)， NaNO2(535mg)和水(100mL)的溶液于110℃下加热3小时，冷却，用 乙酸乙酯进行萃取。萃取物用1M HCl，水，5％NaHCO3，水和盐水进 行洗涤，对Na2SO4干燥，过滤，使至干燥态，可得到白色晶体状固 体二乙基[4-(羟甲基)苄基]乙酰氨基丙二酸酯1.55g(83％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.10(t，6H)，1.90(s，3H)，3.38(s，2H)，4.12(q，4H)， 4.48(d，2H)，5.04(t，1H)，6.82-7.10(2d，4H)，7.92(s，1H)。

将二乙基[4-(羟甲基)苄基]乙酰氨基丙二酸酯(210mg，0.6毫摩尔) 和亚硫酰氯(1.4mL，30当量)的二氯甲烷(15mL)的溶液回流18小时， 浓缩至干燥态。残留物用二乙醚洗涤两次，得到白色固体二乙基[4-(氯 甲基)苄基]乙酰氨基丙二酸酯152mg(68％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.10(t， 6H)，1.90(s，3H)，3.40(s，2H)，4.17(q，4H)，4.69(s，2H)，6.90-7.38(2d， 4H)，8.09(s，1H)。

将二乙基[4-(氯甲基)苄基]乙酰氨基丙二酸酯(50mg，0.14毫摩尔) 溶于三乙基亚磷酸酯(4mL)中，回流22小时。去除三乙基亚磷酸酯后， 油状残留物在硅胶上以CH2Cl2/CH3OH(90∶10)作为洗脱剂进行快速层 析纯化，得到45.6mg(71％)白色固体二乙基[4-[(二乙氧基氧膦基)甲基] 苄基]乙酰氨基丙二酸酯。1H NMR(DMSO-d6)δ1.11(t，12H)，1.88(s， 3H)，3.12和3.15(s，2H)，3.38(s，2H)，3.92(m，4H)，4.09(q，4H)， 6.88-7.18(d，4H)，7.92(s，1H)。

将二乙基[4-[(二乙氧基氧膦基)甲基]苄基]乙酰氨基丙二酸酯 (55mg，0.06毫摩尔)，1N NaOH(0.5mL，4当量)的水(2mL)及甲醇(2mL) 的溶液在室温下搅拌3小时。加入8mL水和5mL浓HCl后，反应混 合物回流4小时(110℃)，冷却，加入20mL水，然后用10％NaOH调 pH至4。冷冻干燥后，在硅胶上以2-丙醇/NH4OH(28％)(60∶40)作为洗 脱剂进行快速层析纯化，从而得到白色产物(14.2mg，40％产率)p-(膦 酰基甲基)-DL-苯丙氨酸：1H NMR(D2O)(TMS作为外部参比)δ2.70和 2.83(s，2H)，2.88和3.12(dd，2H)，3.74(m，1H)，7.10和7.22(d，4H)； 质谱(FAB)，m/e(MH)+计算值296，测定值296。该化合物可通过与丁 胺作用，然后从水溶液中沉淀而转化成其丁胺盐。

实施例25

2-氨基-N-(2-{[3-(2-[2-氨基-3-(4-膦酰基甲基苯基)丙醇基氨基]乙 基}氨基)丙基]氨基}乙基-3-(4-膦酰基甲基苯基)丙酰胺[图25]

向5mL的二噁烷中加入2.0g(7.7毫摩尔)p-(膦酰基甲基)-DL-苯丙 氨酸，0.82g(8.1毫摩尔)三乙胺和1.68g(7.7毫摩尔)二-叔-丁基二碳酸 酯。溶液在室温下搅拌3小时。溶液在减压下蒸发至干燥态。将所生 成的油用甲醇/氯仿进行柱层析，得到2.1g(77％)Boc-p-膦酰基甲基-DL- 苯丙氨酸。

0℃在氮气气氛下，向0.5g(3.1毫摩尔)2，3，2-四胺的10mL DMF 溶液中加入2.24g(6.2毫摩尔)Boc-p-膦酰基甲基-DL-苯丙氨酸。在所 得溶液中加入DPPA(1mL，3.2毫摩尔)的10mL DMF和0.35g(3.2毫摩 尔)粉末NaHCO3的溶液。该溶液在0℃下剧烈搅拌24小时。溶液用 乙酸乙酯进行稀释，先用1N HCl进行洗涤，然后用饱和NaHCO3洗 涤。溶液对MgSO4干燥，过滤，然后在减压下蒸发。所生成的油通过 快速层析得到1.2g(46％)无色油状物Boc-2-氨基-N-(2-{[3-(2-[2-氨基-3- (4-膦酰基甲基苯基)丙醇基氨基]乙基}氨基)丙基]氨基)乙基)-3-(4-膦酰 基甲基苯基)丙酰胺。

将Boc-2-氨基-N-(2-{[3-(2-[2-氨基-3-(4-膦酰基甲基苯基)丙醇基 氨基]乙基)氨基]丙基}氨基)乙基)-3-(4-膦酰基甲基苯基)丙酰胺(0.5g， 0.59毫摩尔)的10mL二氯甲烷和2mL三氟乙酸的溶液中在室温下搅 拌30分钟。溶剂在减压下蒸发。2-氨基-N-(2-{[3-(2-[2-氨基-3-(4-膦酰 基甲基苯基)丙醇基氨基]乙基)氨基]丙基}氨基)乙基-3-(4-膦酰基甲基 苯基)丙酰胺以三氟乙酸盐的形式被分离，用氨水处理后得到 0.20g(52％)2-氨基-N-(2-{[3-(2-[2-氨基-3-(4-膦酰基甲基苯基)丙醇基氨 基]乙基)氨基]丙基}氨基)乙基-3-(4-膦酰基甲基苯基)丙酰胺。1H NMR(D2O)(TMS作为外部参比)δ1.32(8H，s)，1.62(2H，quin)，2.57(4H， s)，2.66(8H，t)2.75(4H，s)，2.82和3.10(4H，dd)，3.76(2H，m)，7.12- 7.28(8H，m)。

实施例26

2，2’-二氨基(双-N，N’-吡啶基甲基)联苯[图26]

向1.0g(5.43毫摩尔)2，2’-二氨基联苯的50mL乙醇溶液中加入 3.56g(21.7毫摩尔)2-吡啶甲基氯化物盐酸盐的15mL水溶液。溶液搅 拌中滴加入10％NaOH溶液直至pH达8-9。在pH8时可观察到从浅 黄到橘红色的颜色变化。溶液在室温下搅拌并加入NaOH维持pH为 8，持续5天以上。在此期间，可出现灰白色的固体沉淀。当pH不再 下降低于8时，反应结束。过滤收集沉淀并从乙醇中重结晶，可得到 1.51g(75.9％产率)白色晶体2，2’-(双-N，N’-吡啶甲基)联苯，熔点135-136 ℃，极限熔点137℃。8b质谱(FAB，MS)，m/z(相对强度)；367(100)， 274(35)，195(23)，180(29)。C24H34N4的HRMS(FAB，mNBA)计算值 ([M+H]+)为：366.1922，测定值为：366.1923。1H NMR(CDCl3)：□1.62(2H， broad s)，4.48(4H，s)，6.61-6.83(8H，m)，7.04-8.50(6H，m)，8.53(2H，d)。 MS m/z 367(计算值367)。C24H22N4的计算值为：C，78.65；H，6.06；N， 15.28。测定值为：C，79.00；H，5.84；N，15.62。

实施例27

2，2’-二氨基(双-N，N’-吡啶基甲基)-6，6’-二甲基联苯[图27]

向6.0g(8.2毫摩尔)6，6’-二甲基-2，2’-二硝基联苯的75mL乙醇中 加入1.0g钯碳。60psi下，溶液在Parr体系中氢化4小时。将催化剂 过滤，溶液在减压条件下被还原成油。该油从乙醇溶液中结晶出来， 得到5.6g(75.0％)的灰白色产物(熔点66-67℃)2，2’-二氨基-6，6’-二甲基 联苯。

向1.5g(7.06毫摩尔)2，2’-二氨基-6，6’-二甲基联苯的40mL乙醇的 回流溶液中，加入含1.48g(14.12毫摩尔)2-吡啶羧基醛的25mL乙醇 溶液。溶液回流8小时，并转为黄色。将溶液冷却，每份加入1.1g NaBH4。溶液搅拌2天后转为无色。溶液在减压条件下蒸发，残留物 溶于水中，并用2×50mL乙醚进行萃取。将乙醚蒸发，残留物从乙酸 乙酯/己烷中结晶出来，得到白色晶体2，2’-二氨基(双-N，N’-吡啶基甲 基)-6，6’-二甲基联苯。1H NMR(CDCl3)：□2.21(6H，s)，4.23(4H，s)， 7.02-8.13(14H，m)。

实施例28

2，2’-二氨基(双-N，N’-奎宁基甲基)联苯[图28]

向1.0g(5.43毫摩尔)2，2’-二氨基联苯的50mL乙醇中加入 1.71g(10.9毫摩尔)2-喹啉羧基醛。溶液回流30分钟，冷却至室温，然 后冷却至0℃。收集晶体1-氮杂-1-(2-(2-(1-氮杂-2-(3-异喹啉基)乙烯基) 苯基)苯基)-2-(3-异喹啉基)乙烯，熔点138-140℃。

向1.0g(3.62毫摩尔)1-氮杂-1-(2-(2-(1-氮杂-2-(3-异喹啉基)乙烯基) 苯基)苯基)-2-(3-异喹啉基)乙烯的50mL乙醇中，加入0.2g NaBH4。将 溶液回流30分钟，然后在室温下搅拌22小时。将溶液用浓HCl进行 处理直至酸性，用2×25mL CH2Cl2进行萃取，对Na2SO4干燥，并且 减压条件下进行蒸发。所生成的油从乙醇溶液中结晶出来，得到 1.36g(64％)的2，2’-二氨基(双-N，N’-奎宁基甲基)联苯，熔点156-158℃。 1H NMR(CDCl3)：□4.60(4H，d)，5.25(2H，t)，7.120-8.15(20H，m)。

实施例29

[(3，5-二甲基吡唑基)甲基][2-(2-{[(3，5-二甲基吡唑基)甲基]氨基} 苯基)苯基]胺[图29]

向1.49g(8.09毫摩尔)2，2’-二氨基联苯的100mL乙腈中，加入 2.0g(16.2毫摩尔)的N-羟甲基(3，5-二甲基)吡唑。溶液在室温下搅拌3 天。溶液对MgSO4干燥，过滤后在减压条件下蒸发至干燥态。所生成 的油从乙酸乙酯中结晶出来，得到[(3，5-二甲基吡唑基)甲基][2-(2- {[(3，5-二甲基吡唑基)甲基]氨基}苯基)苯基]胺，1H NMR(CDCl3)： □2.18(6H，s)，2.26(6H，s)，3.81(2H，broad s)，452(4H，s)，5.30(2H，s)， 6.63-8.13(8H，m)。

实施例30

2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚[图30]

向1.0g(5.68毫摩尔)2，2’-二氨基联苯的20mL乙醇中加入1.38g (11.3毫摩尔)的水杨醛。溶液回流30分钟，在冰浴中冷却。可得到黄 色晶体(1.76g)2-(2-氮杂-2-(2-(1-氮杂-2-(2-羟基苯基)乙烯基)苯基)苯基) 乙烯基)苯酚，熔点145-146℃。

向1.0g(2.55毫摩尔)2-(2-氮杂-2-(2-(1-氮杂-2-(2-羟基苯基)乙烯基) 苯基)苯基)乙烯基)苯酚的25mL乙醇中加入0.3g(7.93毫摩尔)NaBH4。 溶液回流30分钟，室温下搅拌24小时。将溶液用浓HCl进行处理直 至酸性，用2×25mL CH2Cl2进行萃取，对Na2SO4干燥，并且减压条 件下进行蒸发。所生成的油从乙酸乙酯/己烷中结晶出来，得到 0.72g(73％)的2-{[(2-{2-[(2-羟基苯基)甲基]氨基}苯基)苯基]氨基}甲基} 苯酚。1H NMR(CDCl3)：□1.72(2H，broad s)，4.25(4H，s)，7.12-7.70(16H， m)。

实施例31

2-({[2-(2-{[2-羟基苯基)甲基]氨基}苯基)苯基]氨基}甲基)苯酚[图 31]

向1.00g(3.63毫摩尔)N-(2-吡啶基甲基)-2，2’-二氨基联苯的25mL 乙醇溶液中加入0.48g(3.63毫摩尔)水杨醛。溶液回流30分钟，冷却 至室温。将溶液蒸发至10mL，并于0℃下冷却。通过吸滤收集得到黄 色晶体2-(2-氮杂-2-(2-(2-吡啶基甲基)氨基)苯基)苯基)乙烯基)苯酚 0.90g(72％)，熔点110-112℃。

向2.0g(7.26毫摩尔)2-(2-氮杂-2-(2-(2-吡啶基甲基)氨基)苯基)苯 基)乙烯基)苯酚的50mL乙醇中加入0.3g NaBH4。溶液在室温下搅拌24 小时。将溶液用浓HCl进行处理直至酸性，用2×25mL CH2Cl2进行萃 取，对Na2SO4干燥，并且减压条件下进行蒸发。所生成的油从甲醇 中结晶出来，得到1.36g(64％)的2-({[2-(2-{[2-吡啶基甲基氨基]苯基} 苯基)氨基]甲基}苯酚。熔点：154-156℃。1H NMR(CDCl3)：□1.60(2H， broad s)，4.42(4H，s)，6.81-8.23(16H，m)。MS m/z 426(计算值426)。

实施例32

4-甲基-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚 [图32]

向0.60g(2.18毫摩尔)N-(2-吡啶基甲基)-2，2’-二氨基联苯的25mL 乙醇中加入0.30g(2.18毫摩尔)2-羟基-5-甲基苯甲醛。溶液回流30分 钟，冷却至室温。将溶液蒸发至10mL，于0℃下冷却。通过吸滤收集 得到黄色晶体2-(2-氮杂-2-(2-(2-吡啶基甲基)氨基)苯基)苯基)乙烯基)- 4-甲苯酚0.90g(72％)，熔点158-160℃。

向2.0g(7.26毫摩尔)2-(2-氮杂-2-(2-(2-吡啶基甲基)氨基)苯基)苯 基)乙烯基)-4-甲苯酚的50mL乙醇中加入0.3g NaBH4。溶液在室温下 搅拌24小时。将溶液用浓HCl进行处理直至酸性，用2×25mL CH2Cl2进行萃取，对Na2SO4干燥，并且减压条件下进行蒸发。所生成的油 从甲醇中结晶出来，得到1.36g(64％)的4-甲基-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲 氨基)苯基]-苯基}氨基)甲基]苯酚。熔点135-137℃。1H NMR(CDCl3)： □1.68(1H，broad s)，2.03(3H，s)，4.40(4H，s)，6.82-8.20(15H，m)。

实施例33

3-硝基-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚 [图33]

向0.60g(2.18毫摩尔)N-(2-吡啶基甲基)-2，2’-二氨基联苯的10mL 乙醇中加入0.36g(2.18毫摩尔)2-羟基-6-硝基苯甲醛。溶液回流30分 钟，冷却至室温。通过吸滤收集得到黄色晶体2-(2-氮杂-2-(2-(2-吡啶 基甲基)氨基)苯基)苯基)乙烯基)-5-硝基苯酚0.36g(41％)，熔点114-115 ℃。

向0.36g(1.59毫摩尔)2-(2-氮杂-2-(2-(2-吡啶基甲基)氨基)苯基)苯 基)乙烯基)-5-硝基苯酚的50mL乙醇中加入0.72g(19.0毫摩尔)NaBH4。 溶液在室温下搅拌24小时。将溶液用浓HCl进行处理直至酸性，用2×25 mL CH2Cl2萃取，对Na2SO4干燥，并且减压条件下进行蒸发。所生成 的油从甲醇中结晶出来，得到0.24g(61％)的3-硝基-2-{[(2-{2-[(2-吡啶 基甲氨基)苯基]-苯基}氨基)甲基]苯酚，熔点178-180℃。1H NMR(CDCl3)：□1.53(1H，broad s)，4.16(4H，s)，6.92-8.01(15H，m)。

实施例34

4-氯-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚 [图34]

向0.60g(2.18毫摩尔)N-(2-吡啶基甲基)-2，2’-二氨基联苯的10mL 乙醇中加入0.34g(2.18毫摩尔)5-氯水杨醛。溶液回流30分钟，冷却 至室温。通过吸滤收集得到黄色晶体2-(2-氮杂-2-(2-(2-吡啶基甲基)氨 基)苯基)苯基)乙烯基)-4-氯苯酚1.06g(77％)，熔点115-116℃。

向0.35g(0.91毫摩尔)2-(2-氮杂-2-(2-(2-吡啶基甲基)氨基)苯基)苯 基)乙烯基)-4-氯苯酚的50mL乙醇中加入0.19g NaBH4。溶液在室温下 搅拌24小时。将溶液用浓HCl进行处理直至酸性，用2×25mL CH2Cl2萃取，对Na2SO4干燥，并且减压条件下进行蒸发。所生成的油从乙 酸乙酯中结晶出来，得到0.20g(57％)的4-氯-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨 基)苯基]-苯基}氨基)甲基]苯酚，熔点172-174℃。1H NMR(CDCl3)： □1.62(1H，broad s)，4.52(4H，s)，7.02-8.31(15H，m)。

实施例35

2-氨基-3-(-(4-膦酰基甲基苯基)-N-(2-{-2-[苄基氨基]苯基}苯基)丙 酰胺[图35]

向5mL二噁烷中加入2.0g(7.7毫摩尔)p-(膦酰基甲基)-DL-苯丙氨 酸，0.82g(8.1毫摩尔)三乙胺和1.68g(7.7毫摩尔)的二-叔-丁基二碳酸 酯。溶液在室温下搅拌3小时，将所得溶液减压条件下进行蒸发至干 燥态。所生成的油用甲醇/氯仿经柱层析加以纯化，得到2.1g(77％)的 Boc-p-(膦酰基甲基)-DL-苯丙氨酸。

0℃和氮气气氛条件下，向0.77g(2.78毫摩尔)N-(2-吡啶基甲基)- 2，2’-二氨基联苯的10mL DMF溶液中加入0.1g(2.78毫摩尔)Boc-p-(膦 酰基甲基)-DL-苯丙氨酸。于所得溶液中加入DPPA(1mL，2.88毫摩尔) 的10mL DMF和0.3g(2.88毫摩尔)粉末碳酸氢钠的溶液。该溶液在0 ℃下剧烈搅拌30小时。溶液用乙酸乙酯稀释，先用1N HCl进行洗涤， 然后用饱和碳酸氢钠洗涤。溶液对MgSO4干燥，过滤，并减压蒸发。 所生成的油通过快速层析纯化得到1.0g(62％)无色油状物Boc-2-氨基- 3-(-(-4-膦酰基甲基苯基)-N-(2-{-2-[苄基氨基]苯基}苯基)丙酰胺。

将Boc-2-氨基-3-(-(-4-膦酰基甲基苯基)-N-(2-{-2-[苄基氨基]苯基} 苯基)丙酰胺(0.5g，0.81毫摩尔)的10mL二氯甲烷和2mL三氟乙酸的 溶液在室温下搅拌20分钟。溶剂在减压条件下进行蒸发。分离得到2- 氨基-3-(-(4-膦酰基甲基苯基)-N-(2-{-2-[苄基氨基]苯基}苯基)丙酰胺的 三氟乙酸盐，用氨水对其进行处理即可得到0.27g(65％)2-氨基-3-(-(4- 膦酰基甲基苯基)-N-(2-{-2-[苄基氨基]苯基}苯基)丙酰胺。1H NMR(CDCl3)：δ1.72(2H，broad s)，2.78(2H，s)，2.86和3.10(2H，dd)， 3.70(1H，m)，4.48(2H，s)，6.65-6.85(8H，m)，7.00-8.50(7H，m)，8.44(1H， d)。

实施例36

锰(2，2’-二氨基(双-N，N’-奎宁基甲基)联苯)(Cl)2[图36]

向100mg(0.27毫摩尔)2，2’-二氨基(双-N，N’-奎宁基甲基)联苯的 15mL甲醇中加入44mg(0.27毫摩尔)Mn(II)Cl2的10mL甲醇溶液。溶 液加热30分钟，冷却至室温，并将溶剂蒸发至10mL。7天后可形成 锰(2，2’-二氨基(双-N，N’-奎宁基甲基)联苯)(Cl)2晶体，收集并干燥。 MnC32Cl2H26N4的分析计算值为：C，64.87；H，4.43；N，9.45。测定值为： C，64.78；H，4.40；N，9.94。

实施例37

铁(4-氯-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯 酚)(Cl)2)Cl[图37]

向100mg(0.26毫摩尔)4-氯-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基)苯基]-苯 基}氨基)甲基]苯酚的15mL甲醇中加入70mg(0.27毫摩尔)Fe(III)Cl2的 10mL甲醇溶液。溶液加热30分钟，冷却至室温，并将溶剂蒸发至 10mL。2天后可形成晶体铁(4-氯-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基)苯基]-苯 基}氨基)甲基]苯酚}(Cl)2)Cl，收集并干燥。FeC25Cl4H22N3O的分析计 算值为：C，51.94；H，3.84；N，7.26。测定值为：C，52.33；H，3.38；N， 7.41。

实施例38

[钒(2，2’-二氨基(双-N，N’-吡啶基甲基)联苯)(Cl)2[图38]

向100mg(0.27毫摩尔)2，2’-二氨基(双-N，N’-吡啶基甲基)联苯的 15mL甲醇中加入33mg(0.27毫摩尔)V(II)Cl2的10mL甲醇溶液。溶 液加热30分钟，冷却至室温，并将溶剂蒸发至10mL。过夜后可形成 晶体钒(2，2’-二氨基(双-N，N’-吡啶基甲基)联苯)(Cl)2(78mg，69％)，收 集并干燥。VC24Cl2H22N4的分析计算值为：C，59.00；H，4.55；N，11.47。 测定值为：C，59.43；H，4.12；N，11.37。

实施例39

[钆(2，2’-二氨基(双-N，N’-吡啶基甲基)联苯)(Cl)2]Cl[图39]

向100mg(0.27毫摩尔)2，2’-二氨基(双-N，N’-吡啶基甲基)联苯的 15mL甲醇中加入100mg(0.27毫摩尔)Gd(III)Cl3的20mL甲醇溶液。 溶液加热30分钟，冷却至室温，并将溶剂蒸发至10mL。过夜后可形 成晶体[钆(2，2’-二氨基(双-N，N’-吡啶基甲基)联苯)(Cl)2]Cl(78mg， 69％)，收集并干燥。GdC24Cl3H22N4的分析计算值为：C，45.74；H，3.53； N，8.89。测定值为：C，45.33；H，3.78；N，8.82。

实施例40

[铬(2-({[2-(2-{[2-羟基苯基)甲基]氨基}苯基)苯基]氨基}甲基)苯 酚](Cl)2]Cl[图40]

向200mg(0.50毫摩尔)2-({[2-(2-{[2-羟基苯基]甲基}氨基)苯基]苯 基}氨基)甲基)苯酚的25mL甲醇中加入133mg(0.50毫摩尔)Cr(III)Cl3的20mL甲醇溶液。溶液加热30分钟，冷却至室温，并将溶剂蒸发至 20mL。两星期后可形成晶体[铬(2-({[2-(2-{[2-羟基苯基]甲基}氨基)苯 基]苯基}氨基)甲基)苯酚](Cl)2]Cl(174mg，63％)，收集并干燥。 CrC26Cl3H24N2O2的分析计算值为：C，56.29；H，4.37；N，5.05。测定值 为：C，56.78；H，4.42；N，5.01。

实施例41

金属离子络合物稳定性的比较

根据生成热，首先需要注意的变化是改变金属离子如何影响生成 热。从图中的数据非常清楚的显示出相对稳定性： Co＞Fe＞Mn＞Cu＞Zn＞Cd。Cu络合物偶尔会比Mn更稳定，而其他任何 一种络合物彼此之间则与这种趋势完全一致。这种由于金属变化而导 致的稳定性的变化趋势可通过识别有机化合物分子体内对各种金属离 子所具有的亲和性得以使用。

表III中非常明显的看出，铁2，3，2-哌啶和铁2，3，2-金刚烷具有低的 生成热，因而非常适用于对付神经变性病中的过量铁淤积和中风后死 亡神经元溶解后造成的过量铁释放入脑组织，金刚烷对NMDA受体 还另有作用。

类似地，表II和表IV非常明显的看出，Fe cyclam甲基化物和Fecyclam金刚烷非常稳定，Zn cyclam甲基化物和Zn cyclam金刚烷则稳 定性适当。这种行为在治疗心肌梗塞后的局部出血损伤中可能有用， 在该疾病中铁会发挥毒性的氧化还原作用，并且组织中的锌储备急剧 减少。

从表II和表V非常明显的看出，有一些结合铜和锰的链(开环)分 子，N1/N4位Cu2，3，2-异丙基和Mn3，3，3分别与闭环分子一样稳定。 这样链(开环)分子在对付神经变性病和中风中的游离金属过量的能力 方面将与闭环分子具有可比性。

实施例42

环尺寸

对于2，3，2-四胺类化合物，当结合于金属离子形成6员环可增加 金属络合物的稳定性。这可通过比较3，3，3-四胺金属络合物与相应的 2，3，2-四胺和2，2，2-四胺化合物而看出。在所有情况下，3，3，3-四胺络合 物都比其2，3，2-四胺对应物更稳定。同样，2，3，2-四胺络合物通常也比 2，2，2-四胺络合物更稳定。这表明3，3，3-四胺化合物作为2，3，2-四胺化 合物的同类物可能受到相当的关注。Schugar H.与其合作者(Inorg. Chem.19，940，1980)已通过稳定性常数表明，改变螯合环的尺寸对所生 成的金属络合物的稳定性会有影响。

对cyclam环进行修饰使环变小或变大也会影响生成热。cyclen 络合物稳定性要低于cyclam，这在别的文献中已有记录。增加环尺寸， 例如对cyclam 3，3，3-四胺络合物增加尺寸，相比较于cyclam稳定性也 会增加。

这些与稳定性改变相关的尺寸也影响到一些化合物的设计，以用 来治疗神经退行性功能紊乱，中风，青光眼，动脉粥状硬化，心肌症， 局部出血，视神经疾病，外周神经疾病，老年性耳聋和癌症。

实施例43

链(开环)分子上侧基的加成

与改变环尺寸一道，也可将各种烷基基团置于氮或碳位上，以观 察这些修饰如何影响络合物的稳定性。从数据中可得到许多规律。首 先，将小烷基置于氮上通常会增加其稳定性。这可通过2，3，2-四胺化 合物与N1/N4位或N2/N3位被甲基取代的该化合物的比较看出来。这 种结果对于异丙基团取代于N1/N4位以及取代于N2/N3位都同样有 效。将大基团加成于氮上也有限制，如见于带苄基取代基的化合物。 这些络合物比未取代的2，3，2-四胺络合物稳定性差得多。

烷基基团在碳原子上的置换只研究了几种情况，但对于所有这些 已研究的情况而言，甲基的加成都会增加其稳定性，并且增加程度与 甲基加成在氮上的结果具有可比性。

闭环分子上侧基的加成

cyclam络合物生成热的趋势与2，3，2-四胺络合物不太一致。例如， 在某些情况下，将甲基置于氮上会增加稳定性，而在另一些情况下则 稳定性降低。对于异丙烷加成入氮位上的络合物的情况也一样。然而， 苄基又一次大大降低络合物的稳定性，这表明存在一个上限，使得在 络合物稳定性大大降低前取代基究竟可有多大。令人惊讶的是，金刚 烷加成入cyclam在所有情况下都会增加稳定性。金刚烷是一个非常大 的基团，然而它却能找到一种存在方式使得结构实际上非常稳定。这 种cyclam金刚烷化合物的稳定性在某些情况下可能有用，例如中风和 青光眼，此时其NMDA受体需要拮抗作用。

从生物通道的观点来看，2，3，2-异丙基络合物和环的氮或碳位上 连接有碳侧链的分子的稳定性对于开发亲脂性化合物是非常有价值 的，这样它就可以更好地通过胃肠道，血脑屏障，以及血与视网膜的 屏障，这对于治疗此处描述的帕金森氏病，阿尔茨海姆氏病，Lou Gehrig 氏病，宾斯万格氏病，Lewy体病，橄榄体脑桥小脑变性，中风，青 光眼和视神经疾病是非常重要的。

实施例44

末端氮修饰

另一个重要结果是将N1/N4改变为哌啶或哌嗪氮所示结果。需要 声明的是，这些化合物与上面所述的有一些区别，区别在于哌啶基团 不是加成入N1/N4，而是N1/N4被哌啶或哌嗪所置换。除铜络合物外， 这些络合物比碱2，3，2-四胺络合物都更稳定。对于金刚烷化合物无明 显规律，但值得注意的是，即使它们非常庞大，但对比2，3，2-四胺化 合物，它们并非极度不稳定(实际上，其铁络合物更稳定，而钴络合物 稳定性则相当)。这表明，即使将庞大的烷基置于氮位上，也可能不会 负面影响其特性，它们应该值得进一步研究。

哌啶，哌嗪和金刚烷衍生物分子很有吸引力，因为除了改变受体 结合特性外，其末端基团基本上可改变碱性度，亲脂性和过膜通道。 当需要选择性的除铁而非去除储备铜时，这些衍生物也具有吸引力。 这可适用于治疗心肌梗塞后的局部缺血，动脉粥状硬化和神经变性 病。

进一步地，末端取代衍生物的稳定性提供了与谷胱苷肽，尿酸， 抗坏血酸，牛磺酸，雌激素，脱氢表雄酮，丙丁酚，维生素E，羟甲 苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，叶绿醌，β-胡萝卜素， meanadione，谷氨酸，琥珀酸，乙酰-L-肉毒碱，辅酶Q，lazeroids， 以及多元苯酚类黄酮，或高半胱氨酸，甲萘醌，idebenone，丹曲林取 代的机会。

这些多胺的特殊衍生物可用作为化合物治疗下列疾病，但并不限 于此：

谷胱苷肽多胺用于外周神经疾病和局部缺血

尿酸多胺用于中风

抗坏血酸多胺用于糖尿病性神经症和局部缺血

牛磺酸多胺用于糖尿病性神经症

雌激素多胺用于中风

脱氢表雄甾酮多胺用于中风

丙丁酚多胺用于神经疾病

维生素E多胺用于外周神经疾病，阿尔茨海姆氏病，中风和局部 缺血

羟甲苯多胺用于外周神经疾病

carvidilol多胺用于外周神经疾病

α-硫辛酸多胺用于老年性耳聋，外周神经疾病，糖尿病性神经 症和阿尔茨海姆氏病

α-生育苯酚多胺用于动脉粥样硬化和局部缺血

甲萘醌多胺用于糖尿病

泛醌多胺用于局部缺血

叶绿醌(维生素K1)多胺用于动脉粥样硬化和心肌症

β-胡萝卜素多胺用于局部缺血

谷氨酸多胺用于糖尿病

琥珀酸多胺用于糖尿病

乙酰-L-肉毒碱多胺用于阿尔茨海姆氏病和老年性耳聋

辅酶Q多胺用于糖尿病，心肌症和充血性心脏衰竭

lazeroid(21氨基醌)多胺用于中风

多元苯酚类黄酮(栎精，儿茶苯酚，表儿茶苯酚)多胺用于抗氧剂

高半胱氨酸多胺用于癌症

甲萘醌(维生素K3)多胺用于心肌症

idebenone多胺用于心肌症，MELAS和中风

丹曲林多胺用于中风

memantine多胺，rimantidine多胺用于青光眼

实施例45

开链(环)分子中的内部取代

也可用其他给体例如硫取代氮。结果显示，这种类型的络合物中， 除铁以外的其他金属络合物比氮形式的络合物稳定性明显更强。末端 以高半胱氨酸衍生的含硫多胺可用作抗癌剂。

闭环分子的内部取代

用硫取代氮可以增强某些络合物的稳定性(Cu，Zn，Co)，但对其 他络合物则不是(Fe，Mn)。这个结果表明在有机化合物中可选择性的 构建入一些金属离子，而对其他离子则不行。同样，以高半胱氨酸衍 生的含硫闭环多胺可用作抗癌剂。

实施例46

衍生物的药代动力学优点对比其稳定性

末端修饰和侧链加成可改变pKa，亲脂性以及这些化合物的代谢， 因此可以改变其体内半衰期。2，2，2-四胺可快速被代谢成乙酰基2，2，2- 四胺并被快速排泄，体内半衰期只有几个小时(Kodama H.等1977)。在 末端衍生的化合物中这种代谢可明显地发生改变，在附有侧链的分子 和内部衍生的分子中某种程度上也有改变。在治疗上述疾病中，更长 的半衰期和更低的给药频率，例如每天给药一次，对于治疗效果和病 人顺从度来讲具有很高的优越性。

附加评论

表I到表VIII中的结果阐明了这些分子的稳定性，并且对某种特定 的疾病情况，基于金属离子选择性和药理学作用，有助于确定哪一种 分子适合用于治疗；以及如何增强口服或肠胃外传送药物和药物穿过 特定膜，例如血脑屏障和血与视网膜的屏障时的生物可利用率。

实施例47

油水分配系数

分配系数的确定通过将化合物溶于1∶1辛醇/水混合物中，将溶液 振摇12小时，用HPLC来确定分配系数。报告值为辛醇/水分配对数 值。

          表IX  油水分配系数

化合物                     分配系数对数

                             辛醇∶水

2，2，2-四胺                    1.6

2，3，2-四胺                    2.1

2，3，2-吡啶                    2.7

2，3，2-CH3在N1/N4位           0.4

cyclam-哌啶                     0.7

辛醇∶水分配系数对数值为2对于穿过脂膜和组织屏障是最适的。 介于0.5到4之间的分子可作体内使用的潜在候选物。这样，2，2，2-四 胺，2，3，2-四胺和2，3，2-吡啶具有最适的脂水分配性，从而可促使其通 过胃肠屏障和血脑屏障。

实施例48

pKa

pKa值在25℃下离子强度为0.10的水溶液中通过标准电位滴定 法来确定。报告值为平衡常数对数值logK。

                            表X pKa值

                      pKa(1)    pKa(2)     pKa(3)      pKa(4)

2，2，2-四胺          9.7       9.1        6.6         3.3

2，3，2-四胺          10.3      9.5        7.3         6.0

2，3，2-吡啶          8.3       7.4

2，3，2-哌啶          9.9       9.3        6.4         3.6

2，3，2-四甲基        10.2      9.4        6.1         2.9

四甲基cyclam          9.7       9.3        3.1         2.6

2，3，2-吡啶碱性更低，因此其在中性pH中比其他一些胺类更稳定.

可选择合适pKa’s的化合物用于治疗低pKa’s较为有效的各种疾 病。可选择合适pKa’s的化合物用于治疗高pKa’s较为有效的各种疾 病，例如糖尿病和后心肌梗塞。

实施例49-54中细菌存活率测量的实验方法

将细菌接种并培养在琼脂营养物上培养8小时，采用140rpm和 35℃的摇式恒温箱。培养基含10mM pH为7的HEPES缓冲液。细 胞在Sorval RC-5离心机上以12000rpm×15分钟4℃下离心两次，并 在10μM HEPES缓冲液中洗涤两次。重悬浮细胞采用Hemocrit进行 计数，并稀释在10μM HEPES中至每毫升含5×101个细胞的水平。 将细胞和以下毒素加入Eppendorf管中：甲基紫罗碱(百草枯)，甲基 紫罗碱(MPP+)，鱼藤酮，二氮嗪，链脲霉素，阿脲和解毒剂，至最终 体积为1mL，并在室温下置于振荡器上。在20或60分钟这个特定时 间，于样品中加入10μM二乙烯三胺五醋酸终止反应。将300μL细胞 铺在含琼脂营养物的培养板上，并在35℃下培养过夜。20小时后对 菌落计数，每组实验三次，取平均值，并与培养对照组进行对比计算 存活率百分比。使用的细菌为大肠杆菌(E.coli)，金黄色葡萄球菌 (S.aureus)，M.luteus ATCC株和GM7359 alkA标记的大肠杆菌突变株 (Marinus M.G.等1988及1989)。组氨酸用于比较目的，因为已有报道 它可中和大肠杆菌内的MPP+和百草枯毒素(Haskel Y.等1991)。

实施例49

           表XI  毒素和解毒剂  百草枯

生物体：大肠杆菌(ATCC 35150)

毒素：百草枯

解毒剂：组氨酸，精胺和2，3，2-四胺

培养时间：60分钟

                    方差表分析

来源                  DF：                   平方值总和               平均平方值                F-测试

  组间   11   3.546   .322   35.864   组内   24   .216   .009   P＝.0001   总计   35   3.762

组分间方差的模型II估计＝.104

样品                            平均％

PLSD                            Fisher氏存活率

培养物                          100

0.5mM组氨酸                     100

1mM组氨酸                       100

0.5mM精胺                       100

1mM精胺                                  96

1mM 2，3，2-四胺                         100

0.5mM百草枯                              16

1mM百草枯                                10

0.5mM百草枯+0.5mM组氨酸           30     0.217

0.5mM百草枯+1.0mM组氨酸           37     0.217

0.5mM百草枯+0.5mM精胺             60     0.217显著性99％

1.0mM百草枯+0.5mM精胺             100    0.217显著性99％

1.0mM百草枯+1.0mM 2，3，2-四胺    100    0.217显著性99％

在可比较的剂量中，精胺和2，3，2-四胺在防止细胞损失方面比组 氨酸更有效。

         表XII    毒素和解毒剂  百草枯

生物体：金黄色葡萄球菌(S.aureus)(ATCC 29213)

毒素：百草枯

解毒剂：2，3，2-四胺和cyclam

培养时间：60分钟

                         方差表分析   来源                      DF：                    平方值总和                平均平方值                F-测试

  组间   6   .884   .147   66.512   组内   14   .031   .002   P＝.0001   总计   20   .915

组分间方差的模型II估计＝.048

样品                             平均％

PLSD                             Fisher氏存活率

培养物                           100

0.5mM 2，3，2-四胺                       100

1mM 2，3，2-四胺                         100

30μM cyclam                             87

0.5mM 2，3，2-四胺                       39

0.5mM百草枯                              39

0.5mM百草枯+0.5mM 2，3，2-四胺    78     0.114显著性99％

0.5mM百草枯+1.0mM 2，3，2-四胺    80     0.114显著性99％

0.5mM百草枯+30μM cyclam          71     0.114显著性99％

2，3，2-四胺和cyclam可阻止百草枯诱导的细胞杀伤，百草枯的有 效剂量要低于2，3，2-四胺。

实施例50

          表XIII毒素和解毒剂  MPP+

生物体：金黄色葡萄球菌(S.aureus)(ATCC 29213)

毒素：MPP+

解毒剂：组氨酸，2，3，2-哌啶，cyclam和cyclam金刚烷

培养时间：60分钟

                         方差表分析

来源                   DF：                  平方值总和              平均平方值                 F-测试

  组间   19   5.847   .308   29.918   组内   58   .597   .01   P＝.0001   总计   77   6.444

组分间方差的模型II估计＝.078

样品                                  平均％

PLSD                                  Fisher氏存活率

培养物                                100

0.5mM组氨酸                              90

7.5μM 2，3，2-哌啶                      100

30μM cyclam                             81

30μM cyclam金刚烷                       100

0.1mM MPP+                              31

0.15mM MPP+                             5

0.2mM MPP+                              6

0.25mM MPP+                             3

0.15mM MPP++0.5mM组氨酸           64，0.242显著性99.5％

0.25mM MPP++1μM2，3，2-哌啶      54，0.242显著性99.5％

0.25mM MPP++2μM2，3，2-哌啶      54，0.242显著性99.5％

0.25mM MPP++5μM2，3，2-哌啶      69，0.242显著性99.5％

0.25mM MPP++7μM2，3，2-哌啶      100，0.191显著性99.5％

0.15mM MPP++30μM cyclam          79，0.242显著性99.5％

0.2mM MPP++1μM cyclam金刚烷      100，0.242显著性99.5％

0.2mM MPP++2.5μM cyclam金刚烷    100，0.242显著性99.5％

0.2mM MPP++5.0μM cyclam金刚烷    100，0.242显著性99.5％

0.2mM MPP++7.5μM cyclam金刚烷    100，0.242显著性99.5％

微摩尔剂量的2，3，2-哌啶和cyclam金刚烷即可免于200μM剂量 的MPP+，然而组氨酸只在更高剂量下才有效。

实施例51

             表XIV毒素和解毒剂  鱼藤酮

生物体：大肠杆菌(GM 7359)alkA标记的大肠杆菌突变株

毒素：鱼藤酮

解毒剂：2，3，2-哌啶，2，3，2-吡啶，铬2，3，2-吡啶，2，2，2-四胺，2，3，2- 二CH3和cyclam金刚烷

培养时间：60分钟

                                         方差表分析

来源                     DF：                   平方值总和               平均平方值                  F-测试

  组间   31   .911   .029   5.955   组内   103   .508   .005   P＝.0001   总计   134   1.419

组分间方差的模型II估计＝.006

样品                                 平均％

PLSD                                 Fisher氏存活率

培养物                                       100

50μM 2，3，2-哌啶                           100

50μM 2，3，2-吡啶                           100

1μM铬2，3，2-吡啶                           100

2mM 2，2，2-四胺                             100

25μM 2，3，2二CH3                          100 

25μM cyclam金刚烷                           100

100μM鱼藤酮                                 60

100μM鱼藤酮+2.5μM 2，3，2-哌啶       100，0.182显著性99.8％

100μM鱼藤酮+5μM 2，3，2-哌啶         100，0.182显著性99.8％

100μM鱼藤酮+20μM 2，3，2-哌啶        100，0.182显著性99.8％

100μM鱼藤酮+50μM 2，3，2-哌啶        100，0.182显著性99.8％

100μM鱼藤酮+2.5μM 2，3，2-吡啶       100，0.182显著性99.8％

100μM鱼藤酮+5μM 2，3，2-吡啶         100，0.182显著性99.8％

100μM鱼藤酮+20μM 2，3，2-吡啶        100，0.182显著性99.8％

100μM鱼藤酮+50μM 2，3，2-吡啶        100，0.182显著性99.8％

100μM鱼藤酮+1μM铬2，3，2-吡啶        100，0.182显著性99.8％

100mM鱼藤酮+0.5mM 2，2，2-四胺         67，0.182

100mM鱼藤酮+2mM 2，2，2-四胺           100，0.182显著性99.8％

100μM鱼藤酮+2.5uM 2，3，2二CH3      100，0.182显著性99.8％

100μM鱼藤酮+5uM 2，3，2二CH3        89，0.182显著性99.8％

100μM鱼藤酮+12.5uM 2，3，2二CH3     100，0.182显著性99.8％

100μM鱼藤酮+25uM 2，3，2二CH3       100，0.182显著性99.8％

100μM鱼藤酮+2.5μM cyclam金刚烷      97，0.182显著性99.8％

100μM鱼藤酮+5μM cyclam金刚烷        89，0.182显著性99.8％

100μM鱼藤酮+12.5μM cyclam金刚烷     100，0.182显著性99.8％

100μM鱼藤酮+25μM cyclam金刚烷       100，0.182显著性99.8％

低摩尔剂量的2，3，2-吡啶，2，3，2-二CH3和cyclam金刚烷即可防 止鱼藤酮诱导的细胞杀伤。

实施例52

            表XV    毒素和解毒剂    二氮嗪

生物体：金黄色葡萄球菌(S.aureus)(ATCC 29213)

毒素：二氮嗪

解毒剂：组氨酸，精胺，2，3，2-四胺，2，3，2-哌啶，2，3，2-吡啶和cyclam

培养时间：60分钟

                  方差表分析

来源                     DF：                   平方值总和               平均平方值                  F-测试

  组间   25   2.688   .108   5.668   组内   76   1.442   .019   P＝.0001   总计   101   4.13

组分间方差的模型II估计＝.023

样品                               平均％

PLSD                               Fisher氏存活率

培养物                                    100

0.5mM组氨酸                               100

5μM精胺                                  99

20μM 2，3，2-四胺                        99

10μM 2，3，2-哌啶                        100

5μM 2，3，2-吡啶                         99

10μM cyclam                              100

0.15mM二氮嗪                              25

0.15mM二氮嗪+500μM组氨酸                 58，0.36

0.15mM二氮嗪+5μM精胺                     71，0.36显著性99.8％

0.15mM二氮嗪+2.5μM 2，3，2-四胺          65，0.36显著性99.8％

0.15mM二氮嗪+5μM 2，3，2-四胺            78，0.36显著性99.8％

0.15mM二氮嗪+10μM 2，3，2-四胺           78，0.36显著性99.8％

0.15mM二氮嗪+20μM 2，3，2-四胺           75，0.36显著性99.8％

0.15mM二氮嗪+2.5μM 2，3，2-哌啶          100，0.36显著性99.8％

0.15mM二氮嗪+5μM 2，3，2-哌啶            91，0.36显著性99.8％

0.15mM二氮嗪+10μM 2，3，2-哌啶           92，0.36显著性99.8％

0.15mM二氮嗪+2.5μM 2，3，2-吡啶          61，0.36显著性99.8％

0.15mM二氮嗪+5μM 2，3，2-吡啶            84，0.36显著性99.8％

0.15mM二氮嗪+2.5μM cyclam                99，0.36显著性99.8％

0.15mM二氮嗪+5μM cyclam                  85，0.36显著性99.8％

0.15mM二氮嗪+10μM cyclam                 98，0.36显著性99.8％

2，3，2-四胺，2，3，2-哌啶，2，3，2-吡啶和cyclam在低的微摩尔剂量 下可阻止二氮嗪诱导的细胞杀伤，而组氨酸在更高剂量下基本上仍只 有部分保护性。

    表X VI  毒素和解毒剂  二氮嗪

生物体：M.Luteus(ATCC 499732)

毒素：二氮嗪

解毒剂：组氨酸，亚精胺，2，3，2-哌啶，2，3，2-吡啶，铬2，3，2-吡啶， 2，3，2-二CH3，2，3，2-硫，cyclam金刚烷，钒cyclam金刚烷和cyclam哌 啶。

培养时间：20和60分钟

T20：培养时间20分钟

T60：培养时间60分钟

见图43-47

T20

样品                                    平均％ 

PLSD                               Fisher氏存活率

培养物                                  100

200μM组氨酸                            100

200μM亚精胺                            100

50μM 2，3，2-哌啶                      100

40μM 2，3，2-吡啶                      100

5μM铬2，3，2-吡啶                      100

5μM钒2，3，2-吡啶                      100

40μM 2，3，2-二CH3                    100

100μM 2，3，2-硫                       100

100μM cyclam金刚烷                     100

200μM钒cyclam金刚烷                    100

500nM cyclam哌啶                        100

0.2mM二氮嗪                             22

T60

培养物                                  100

200μM组氨酸                            100

200μM 亚精胺                           100

50μM 2，3，2-哌啶                      100

40μM 2，3，2-吡啶                      100

5μM 铬2，3，2-吡啶                     100

5μM 钒2，3，2-吡啶                     100

40μM 2，3，2-二CH3                    100

100μM 2，3，2-硫                       100

100μM cyclam金刚烷                     100

200μM钒cyclam金刚烷                    100

500nM cyclam哌啶                        100

0.2mM二氮嗪                             1

                                              方差表分析

来源                   DF：                   平方值总和               平均平方值               F-测试

  组间   2   1.478   .739   86.793   组内   6   .051   .009   P＝.0001   总计   8   1.53

组分间方差的模型II估计＝.244

T60

组氨酸

0.2mM二氮嗪+200μM组氨酸      54   0.184显著性95％

                                             方差表分析

来源                  DF：                   平方值总和                平均平方值                  F-测试

  组间   4   1.496   .374   2467.867   组内   11   .002   1.515E-4   P＝.0001   总计   15   1.497

组分间方差的模型II估计＝.117

T20

亚精胺

0.2mM二氮嗪+1μM亚精胺      100      0.031显著性99％

0.2mM二氮嗪+2.5μM亚精胺    100      0.031显著性99％

0.2mM二氮嗪+200μM亚精胺    100      0.031显著性99％

                     方差表分析

来源                   DF：                  平方值总和               平均平方值                F-测试

  组间   3   2.141   .714   189.358   组内   8   .03   .004   P＝.0001   总计   11   2.171

组分间方差的模型II估计＝.237

T60

亚精胺

0.2mM二氮嗪+1μM亚精胺      96       0.168显著性99％

0.2mM二氮嗪+2.5μM亚精胺    100      0.168显著性99％

                         方差表分析

来源                  DF：                  平方值总和                平均平方值                F-测试

  组间   7   1.1   .183   16.948   组内   16   .151   .011   P＝.0001   总计   23   1.251

组分间方差的模型II估计＝.058

T20

2，3，2-哌啶

0.2mM二氮嗪+1μM 2，3，2-哌啶      81      0.253显著性99％

0.2mM二氮嗪+2.5μM 2，3，2-哌啶    81      0.253显著性99％

0.2mM二氮嗪+5μM 2，3，2-哌啶      100     0.253显著性99％

0.2mM二氮嗪+10μM 2，3，2-哌啶    100   0.253显著性99％

0.2mM二氮嗪+20μM 2，3，2-哌啶    100   0.253显著性99％

0.2mM二氮嗪+50μM 2，3，2-哌啶    100   0.253显著性99％

                         方差表分析

来源                   DF：                  平方值总和               平均平方值                F-测试

  组间   5   2.736   .547   22.431   组内   12   .293   .024   P＝.0001   总计   17   3.029

组分间方差的模型II估计＝.174

T60

2，3，2-哌啶

0.2mM二氮嗪+2.5μM 2，3，2-哌啶  41    0.39显著性99％

0.2mM二氮嗪+5μM 2，3，2-哌啶    100   0.39显著性99％

0.2mM二氮嗪+10μM 2，3-哌啶      100   0.39显著性99％

0.2mM二氮嗪+20μM 2，3-哌啶      100   0.39显著性99％

                                        方差表分析

来源                   DF：                  平方值总和                平均平方值               F-测试

  组间   6   1.067   .178   21.751   组内   14   .114   .008   P＝.0001   总计   20   1.182

组分间方差的模型II估计＝.057

T20

2，3，2-吡啶

0.2mM二氮嗪+2.5μM 2，3，2-吡啶   96   0.22显著性99％

0.2mM二氮嗪+5μM 2，3，2-吡啶     93   0.22显著性99％

0.2mM二氮嗪+10μM 2，3，2-吡啶    100  0.22显著性99％

0.2mM二氮嗪+20μM 2，3，2-吡啶    100   0.22显著性99％

0.2mM二氮嗪+40μM 2，3，2-吡啶    100   0.22显著性99％

                                          方差表分析

来源                  DF：                  平方值总和              平均平方值             F-测试

  组间   6   2.481   .413   10.74   组内   14   .539   .038   P＝.0001   总计   20   3.02

组分间方差的模型II估计＝.125

T60

2，3，2-吡啶

0.2mM二氮嗪+2.5μM 2，3，2-吡啶   99    0.477显著性99％

0.2mM二氮嗪+5μM 2，3，2-吡啶     100   0.477显著性99％

0.2mM二氮嗪+10μM 2，3，2-吡啶    100   0.477显著性99％

0.2mM二氮嗪+20μM 2，3，2-吡啶    100   0.477显著性99％

0.2mM二氮嗪+40μM 2，3，2-吡啶    70    0.477显著性99％

                                          方差表分析

来源                  DF：                 平方值总和              平均平方值              F-测试

  组间   3   2.217   .739   354.556   组内   8   .017   .002   P＝.0001   总计   11   2.234

组分间方差的模型II估计＝.246

T60

铬2，3，2-吡啶

0.2mM二氮嗪+1μM铬2，3，2-吡啶    100   0.125显著性99％

0.2mM二氮嗪+5μM铬2，3，2-吡啶    100   0.125显著性99％

                                      方差表分析

来源                    DF：                   平方值总和               平均平方值              F-测试

  组间   2   1.63   .815   81.248   组内   6   .06   .01   P＝.0001   总计   8   1.691

组分间方差的模型II估计＝.268

钒2，3，2-吡啶

0.2mM二氮嗪+5μM钒2，3，2-吡啶   80    0.303显著性99％

                                 方差表分析

来源                   DF：                    平方值总和              平均平方值               F-测试

  组间   5   1.113   .223   40.179   组内   15   .083   .006   P＝.0001   总计   20   1.196

组分间方差的模型II估计＝.063

T20

2，3，2-二CH3

0.2mM二氮嗪+5μM 2，3，2-二CH3    100    0.155显著性99％

0.2mM二氮嗪+10μM 2，3，2-二CH3   100    0.179显著性99％

0.2mM二氮嗪+20μM 2，3，2-二CH3   100    0.179显著性99％

0.2mM二氮嗪+40μM 2，3，2-二CH3   100    0.179显著性99％

                                    方差表分析

来源                   DF：                  平方值总和                  平均平方值            F-测试

  组间   5   2.353   .471   8.407   组内   12   .672   .056   P＝.0013   总计   17   3.025

组分间方差的模型II估计＝.138

T60

2，3，2-二CH3

0.2mM二氮嗪+5μM 2，3，2-二CH3    68     0.59著性99％

0.2mM二氮嗪+10μM 2，3，2-二CH3   100    0.59显著性99％

0.2mM二氮嗪+20μM 2，3，2-二CH3   100    0.59显著性99％

0.2mM二氮嗪+40μM 2，3，2-二CH3   95     0.59显著性99％

                                          方差表分析

来源                    DF：                   平方值总和               平均平方值              F-测试

  组间   4   1.664   .416   9.477   组内   13   .57   .044   P＝.0008   总计   17   2.234

组分间方差的模型II估计＝.106

T60

2，3，2-硫

0.2mM二氮嗪+12.5μM2，3，2-硫    32     0.446

0.2mM二氮嗪+100μM2，3，2-硫     67     0.515显著性99％

                                            方差表分析

来源                   DF：                    平方值总和              平均平方值              F-测试

  组间   6   1.349   .337   351   组内   17   .012   .001   P＝.0001   总计   23   1.362

组分间方差的模型II估计＝.096

T20

cyclam金刚烷

0.2mM二氮嗪+12.5μM cyclam金刚烷  100   0.076显著性99％

0.2mM二氮嗪+50μM cyclam金刚烷     100   0.076显著性99％

0.2mM二氮嗪+100μM cyclam金刚烷    100   0.076显著性99％

                         方差表分析

来源                  DF：                    平方值总和               平均平方值               F-测试

  组间   6   2.478   .413   4.892   组内   23   1.942   .084   P＝.0023   总计   29   4.42

组分间方差的模型II估计＝.084

T60

cyclam金刚烷

0.2mM二氮嗪+500nM cyclam金刚烷     47     0.666

0.2mM二氮嗪+12.5μM cyclam金刚烷   100    0.666显著性99％

0.2mM二氮嗪+100μM cyclam金刚烷    100    0.666显著性99％

               方差表分析

来源                   DF：                    平方值总和               平均平方值              F-测试

  组间   7   2.71   .387   650.019   组内   28   .017   .001   P＝.0001   总计   35   2.727

组分间方差的模型II估计＝.097

T60

钒cyclam金刚烷

0.2mM二氮嗪+1μM钒cyclam金刚烷     100    0.055显著性99％

0.2mM二氮嗪+5μM钒cyclam金刚烷     100    0.055显著性99％

0.2mM二氮嗪+10μM钒cyclam金刚烷    100    0.055显著性99％

0.2mM二氮嗪+50μM钒cyclam金刚烷    100    0.055显著性99％

0.2mM二氮嗪+200μM钒cyclam金刚烷   100    0.055显著性99％

              方差表分析

来源                    DF：                   平方值总和              平均平方值               F-测试

  组间   2   1.481   .741   661.484   组内   6   .007   .001   P＝.0001   总计   8   1.488

组分间方差的模型II估计＝.246

T60

cyclam哌啶

0.2mM二氮嗪+500nM cyclam哌啶   53   0.101显著性99％

亚精胺，2，3，2-哌啶，2，3，2-吡啶，钒2，3，2-吡啶，铬2，3，2-吡啶， 2，3，2-二CH3，2，3，2-硫，cyclam金刚烷，钒cyclam金刚烷和cyclam 哌啶可在低的微摩尔剂量下阻止二氮嗪诱导的细胞杀伤，而组氨酸需 要较高的剂量才能阻止细胞杀伤。

实施例53

    表XVII  毒素和解毒剂  链脲霉素

生物体：大肠杆菌(GM 7359)alkA标记的大肠杆菌突变株

毒素：链脲霉素

解毒剂：亚精胺，2，3，2-哌啶，2，3，2-吡啶，2，3，2-二CH3和cyclam 金刚烷

培养时间：60分钟

样品                                平均％

PLSD                             Fisher氏存活率

                   方差表分析

来源                   DF：                   平方值总和                平均平方值              F-测试

  组间   23   .803   .035   1.806   组内   72   1.393   .019   P＝.0305   总计   95   2.196

组分间方差的模型II估计＝.004

培养物                                   100

5μM亚精胺                               97

20μM2，3，2-哌啶                        100

20μM2，3，2-吡啶                        100

12.5μM2，3，2-二CH3                     100

12.5μM cyclam金刚烷                     100

100μM链脲霉素                           57

100μM链脲霉素+5μM亚精胺              87，0.297显著性99.8％

100μM链脲霉素+2.5μM 2，3，2-哌啶     70，0.297

100μM链脲霉素+5μM 2，3，2-哌啶       100，0.364显著性99.8％

100μM链脲霉素+20μM 2，3，2-哌啶      100，0.364显著性99.8％

100μM链脲霉素+2.5μM 2，3，2-吡啶     100，0.364显著性99.8％

100μM链脲霉素+5μM 2，3，2-吡啶       100，0.364显著性99.8％

100μM链脲霉素+20μM 2，3，2-吡啶      100，0.364显著性99.8％

100μM链脲霉素+1μM 2，3，2-二CH3     100，0.364显著性99.8％

100μM链脲霉素+5μM 2，3，2-二CH3     100，0.364显著性99.8％

100μM链脲霉素+12.5μM 2，3，2-二CH3  100，0.364显著性99.8％

100μM链脲霉素+1μM cyclam金刚烷       93，0.297显著性99.8％

100μM链脲霉素+5μM cyclam金刚烷       100，0.364显著性99.8％

100μM链脲霉素+12.5μM cyclam金刚烷    100，0.364显著性99.8％

亚精胺，2，3，2-哌啶，2，3，2-吡啶，2，3，2-二CH3，cyclam金刚烷可 在低的微摩尔剂量下阻止链脲霉素诱导的细胞杀伤。

实施例54

         表XVIII  毒素和解毒剂  阿脲

生物体：大肠杆菌(GM 7359)alkA标记的大肠杆菌突变株

毒素：阿脲

解毒剂：2，3，2-四胺金刚烷，2，3，2-吡啶，铬2，3，2-吡啶，2，3，2-二 CH3和cyclam金刚烷

培养时间：60分钟

                 方差表分析

来源                    DF：                    平方值总和             平均平方值               F-测试

  组间   20   4.243   .212   22.912   组内   60   .556   .009   P＝.0305   总计   80   4.798

组分间方差的模型II估计＝.053

样品                               平均％

                                   Fisher氏存活率PLSD

培养物                             100

100μM 2，3，2-四胺金刚烷          100

10μM 2，3，2-吡啶                 100

100μM铬2，3，2-吡啶               100

10μM 2，3，2-二CH3               100

10μM cyclam金刚烷                 100

2mM阿脲                            20

2mM阿脲+1μM 2，3，2-四胺金刚烷    51   0.229显著性99.5％

2mM阿脲+100μM 2，3，2-四胺金刚烷  69   0.229显著性99.5％

2mM阿脲+10μM 2，3，2-吡啶         100  0.229显著性99.5％

2mM阿脲+5μM铬2，3，2-吡啶         57   0.229显著性99.5％

2mM阿脲+25μM铬2，3，2-吡啶        52   0.229显著性99.5％

2mM阿脲+100μM铬2，3，2-吡啶       70   0.229显著性99.5％

2mM阿脲+2.5μM 2，3，2-二CH3     100  0.229显著性99.5％

2mM阿脲+10μM 2，3，2-二CH3      100  0.229显著性99.5％

2mM阿脲+2.5μM cyclam金刚烷       100  0.229显著性99.5％

2mM阿脲+10μM cyclam金刚烷        100  0.229显著性99.5％

2，3，2-四胺金刚烷，2，3，2-吡啶，铬2，3，2-吡啶，2，3，2-二CH3和cyclam 金刚烷在很低的微摩尔浓度下即可阻止阿脲诱导的细胞杀伤。

疾病与个体作用机理

以下是多胺在各种疾病中的治疗作用实例：

实施例55

神经变性病——帕金森氏病，阿尔茨海姆氏病，Lou Gehrig氏病， 宾斯万格氏病，橄榄体脑桥小脑变性，Lewy体病。

多胺通过以下方式治疗这些疾病：

a)多胺的转运部位可竞争性抑制异型生物质的摄入，这类有机分 子是引起去色素和DNA损伤的原因；b)通过压缩DNA，立体空间上 防护DNA免受有机分子损害；c)在多胺存在条件下，通过去除游离铜， 铁，镍，汞和铅离子，限制线粒体DNA损伤；d)诱导金属硫蛋白的 基因转录；e)诱导神经生长因子，脑衍生的亲神经元因子(Brain derived neuronotrophic factor)和亲神经元-3的基因转录；f)调节NMDA受体亲 和性，阻断MK801离子通道；g)抑制蛋白激酶C；h)线粒体对钙的重 摄取；i)结合与保护还原型谷胱苷肽；j)通过谷胱苷肽诱导鸟氨酸脱羧 酶；k)维护大脑中氧化还原环境的内稳定；l)对大脑中二价金属的非 毒性螯合；m)调节前谷氨酸蛋白酶的活性；n)抑制乙酰胆碱酯酶和丁 酰胆碱酯酶；o)阻断毒蕈碱M2受体；p)维持膜磷脂酰胆碱：磷脂酰丝 氨酸的比例；q)通过结合游离铜，抑制超氧化物歧化酶，胺氧化酶， 单胺氧化酶B；r)调节痴呆症患者大脑多胺水平并维持内源性多胺水 平；s)阻断神经元n和p型钙通道。为了治疗神经变性病，需要防止 线粒体DNA受损，维持细胞的氧化性磷酸化作用活性，诱导细胞修 复机制，调节受体和酶活性。

实施例56

中风

多胺以下列方式治疗中风引起的后果：

a)诱导金属硫蛋白基因转录；b)诱导诱导神经生长因子，脑衍生 的亲神经元因子和亲神经元-3的基因转录；c)调节NMDA受体亲和 性，并且阻断MK801离子通道；d)抑制蛋白激酶C；e)线粒体对钙的 重摄取；f)结合与保护还原型谷胱苷肽；g)通过谷胱苷肽诱导鸟氨酸 脱羧酶；h)维护大脑中氧化还原环境的内稳定；i)对大脑中二价金属 的非毒性螯合；j)抑制超氧化物歧化酶和胺氧；k)调节痴呆症患者大 脑多胺水平，同时维持内源性多胺水平；l)阻断神经元n和p型钙通 道。

在局部缺血后的重灌注过程中，防止氧化性损伤，以及去除死亡 细胞释放的但组织收集的氧化还原金属是很重要的目标。

实施例57

糖尿病

年龄，生长和新陈代谢需要，体重和体质，动脉粥样硬化和血管 并发症的倾向会影响糖尿病患者的治疗选择。有几种开发的药物可用 来治疗I型和II型糖尿病及其血管和神经元并发症，治疗选择与年 龄，体重，体质和疾病的临床期有关；这些药物包括提供线粒体保护 的合成物；额外促进胰岛素产出的合成物；增强葡萄糖耐受性的合成 物，减少胰岛素需求的合成物以及防止糖尿病性肾病，微血管损伤， 大血管损伤和神经疾病的合成物。

线粒体保护

a)多胺的转运部位竞争性抑制异型生物质的摄入，这类有机分子 是引起线粒体DNA损伤的原因；b)通过压缩DNA，立体空间上防护 DNA免受有机分子损害；c)在多胺存在条件下，通过去除游离铜，铁， 镍，汞和铅离子，限制线粒体DNA损伤；d)诱导金属硫蛋白的基因 转录；e)抑制蛋白激酶C；f)线粒体对钙的重摄取；g)结合与保护还原 型谷胱苷肽；h)通过谷胱苷肽诱导鸟氨酸脱羧酶；i)维护氧化还原环 境的内稳定；j)通过结合游离铜，抑制超氧化物歧化酶，胺氧化酶。 琥珀酸和谷氨酸衍生的多胺可以刺激胰岛素释放。防止线粒体DNA 受损，维持氧化性磷酸化作用，使线粒体膜免受自由基诱导的损伤从 而维持其完整性，以及通过胞吐作用刺激胰岛素分泌或在胰岛素分泌 过多的状态下减少胰岛素分泌是治疗糖尿病的重要目标。

增加胰岛素释放

琥珀酸多胺可增加三羧酸循环中的琥珀酸和乙酰辅酶A的供给， 它们刺激胰岛素合成与释放，它们在高浓度葡萄糖下可增加胰岛素产 出。谷氨酸多胺通过促进胞吐作用刺激胰岛素释放。

然而对于与胰岛素分泌过多有关的糖尿病类型，则并不希望胰岛 素更多的分泌，因为它可能进一步损害β胰岛细胞，这样会引起胰岛 淀粉样蛋白沉积，并且导致大血管受损。能增加葡萄糖耐受性但不增 加胰岛素产出的试剂对控制该疾病可以是有益的。这样，铬和钒多胺 络合物在这方面应有效。

肥胖和胰岛素过多症及脂平衡

铬多胺络合物可递送三价铬至其靶标位点，其中在体质指数高于 平均值的情况下，它促进葡萄糖耐受性。三价铬多胺络合物可增加葡 萄糖耐受性，减少血液胆固醇和甘油三酯，并提高平均体质指数以上 的糖尿病患者和患有初期糖尿病的肥胖患者中的高密度脂蛋白。多胺 酪氨酸磷酸酶抑制剂和铬多胺组合可保护线粒体，提高葡萄糖耐受 性，加强脂代谢以及碳水化合物代谢的调节。

减少胰岛素需求，碳水化合物吸收以及维持脂平衡

四价钒多胺络合物可用于I型和II型糖尿病，以达到代谢控制并 减少胰岛素需求。氧钒基多胺络合物可以其阳离子氧钒基V(IV)形式 递送钒至组织中，比起以其他盐形式给药，这样所需的钒剂量更少。 钒可减少糖尿病患者的血糖和D-3-羟丁酸盐水平，它也可恢复糖尿病 动物的液体摄取和体重。出现这些代谢效应是因为钒a)减少P-烯醇式 丙酮酸羧基激酶(PEPCK)的转录，这样减少了糖异生；b)减少酪氨酸 转氨酶的基因表达；c)增加葡萄糖激酶的基因表达；d)诱导丙酮酸激 酶；e)减少线粒体3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A(HMGCoAS)的基因表 达；f)减少糖尿病动物肝和胰腺葡萄糖转运蛋白GLUT-2的基因表达 至对照水平；g)通过刺激转录，增加胰岛素敏感的葡萄糖转运蛋白 GLUT4的量；h)通过抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP)介导钒的胰岛素 样代谢作用。过氧钒化合物能不可逆地氧化PTP催化部位的必需半胱 氨酸的巯基基团。钒是磷酸盐的结构类似物。钒对胰岛素并不具有生 长作用和有丝分裂作用，由此可避免胰岛素过多症所致的大血管疾病 后果，并在由于胰岛素信号传导途径缺陷而致的胰岛素抗性疾病中应 具有临床价值。钒可模拟胰岛素的作用，恢复G蛋白以及腺苷酸环化 酶活性从而增加cAMP水平；I)氧钒基离子可通过巨噬细胞抑制一氧 化氮的产生；j)它具有积极的心脏收缩力作用；k)通过增加肝核因子 1(HNF1)，钒可恢复患糖尿病动物的白蛋白mRNA水平；l)可恢复三 碘甲状腺氨酸T3水平。氧钒基多胺具有保护线粒体的优点，以及调 节胰岛素信号传导途径的能力，以及对葡萄糖，碳水化合物和脂肪代 谢的作用。它能降低胰岛素需求，这样可克服胰岛素过多症所致的血 管后果，允许有生存能力的β细胞继续发挥功能，并且施加这些功能， 与体质指数无关。

糖尿病性肾病

较之其他物质能更有效减少蛋白激酶C活性的多胺可用于治疗糖 尿病性肾病。在糖尿病性肾病中，蛋白激酶C引起凋亡，而多胺减少 蛋白激酶C活化。引起蛋白激酶C过度活化的原因是由于从葡萄糖生 成过量的二酰基甘油(DAG)。

糖尿病的主要组成部分包括线粒体机能障碍，力能学障碍，胰岛 素胞外分泌减少，葡萄糖耐受性受损，胰岛素敏感度降低以及后续的 碳水化合物和脂肪代谢改变，神经疾病，微血管和大血管并发症，都 可以这种类型的化合物进行治疗，尤其通过在一种治疗用化合物中使 线粒体保护，蛋白激酶C抑制，酪氨酸磷酸酶1B抑制和PPARα及PPAR γ部分激动剂/部分拮抗剂活性达到最优化。

实施例58

动脉粥样硬化，心肌局部缺血，心肌症和局部缺血

多胺通过如下机制治疗动脉粥样硬化症发作和发展：

a)通过压缩DNA，立体空间上防护DNA免受有机分子损害；b) 在多胺存在条件下，通过去除游离铜，铁，和镉离子，限制线粒体DNA 损伤；c)诱导金属硫蛋白的基因转录；d)抑制蛋白激酶C；e)线粒体对 钙的重摄取；f)结合与保护还原型谷胱苷肽；g)通过谷胱苷肽诱导鸟 氨酸脱羧酶；h)维护氧化还原环境的内稳定；i)通过结合游离铜，抑 制超氧化物歧化酶和胺氧化酶。阻止线粒体DNA损伤，维持氧化性 磷酸化作用，维持正常的低密度脂蛋白：高密度脂蛋白的脂类比例，以 及保护线粒体膜的完整性，免受自由基损伤是治疗这些疾病的主要目 的。在动脉粥样硬化中，防止低密度脂蛋白的氧化也很重要。

上面提到的有关糖尿病治疗的酪氨酸磷酸酶抑制剂多胺和铬多胺 对于提高脂蛋白比例，防止动脉粥样硬化斑生成具有作用。PPARα可 刺激肝脏，心脏和褐色脂肪组织中的脂肪酸代谢，而PPARγ可刺激 脂肪组织中的脂肪酸代谢，或以甘油三酯形式储存。游离脂肪酸会引 起肝脏和肌肉中的胰岛素抗性，并且伴随有肝脏中糖异生的增加。PPAR α可与胰岛素发生相互作用。因此可从此处描述的多胺类酪氨酸磷酸 酶抑制剂合成得到作为PPARα和PPARγ部分激动剂/部分拮抗剂的 酪氨酸磷酸酶抑制剂，并用于治疗糖尿病和动脉粥样硬化。

实施例59

青光眼

多胺通过如下机制治疗青光眼：

a)在多胺存在条件下，通过去除游离金属，限制线粒体DNA损伤； b)诱导金属硫蛋白的基因转录；c)调节NMDA受体亲和性并且阻断 MK801离子通道；d)线粒体对钙的重摄取；e)结合与保护还原型谷胱 苷肽；f)通过谷胱苷肽诱导鸟氨酸脱羧酶；g)维护氧化还原环境的内 稳定；h)对二价金属的非毒性螯合；i)通过结合游离铜，抑制超氧化 物歧化酶和胺氧化酶；j)调节M神经节细胞中的多胺水平，同时维持 内源性多胺水平。M神经节细胞富含色素和金属离子，易产生谷氨酸 毒性。

实施例60

老年性耳聋

多胺通过如下机制治疗老年性耳聋：

a)通过压缩DNA，立体空间上防护DNA免受有机分子损害；b) 在多胺存在条件下，通过去除游离铜和铁离子，限制线粒体DNA损 伤；c)诱导金属硫蛋白的基因转录；d)抑制蛋白激酶C；e)线粒体对钙 的重摄取；f)结合与保护还原型谷胱苷肽；g)通过谷胱苷肽诱导鸟氨 酸脱羧酶；h)维持氧化还原环境的内稳定；i)通过结合游离铜，抑制 超氧化物歧化酶和胺氧化酶。a，b)和c)阻止了耳蜗中随衰老而增加并 引起耳聋的线粒体DNA损伤。

实施例61

视神经疾病

多胺通过如下机制治疗视神经疾病：

a)通过压缩DNA，立体空间上防护DNA免受有机分子损害；b) 在多胺存在条件下，通过去除游离铜和铁离子，限制线粒体DNA损 伤；c)诱导金属硫蛋白的基因转录；d)抑制蛋白激酶C；e)线粒体对钙 的重摄取；f)结合与保护还原型谷胱苷肽；g)通过谷胱苷肽诱导鸟氨 酸脱羧酶；h)维持氧化还原环境的内稳定；i)通过结合游离铜，抑制 超氧化物歧化酶和胺氧化酶；j)中和对线粒体有毒性的试剂。a，b)和 c)阻止了线粒体DNA的损伤。

实施例62

外周神经疾病

多胺通过如下机制治疗外周神经疾病：

a)通过压缩DNA，立体空间上防护DNA免受有机分子损害；b) 在多胺存在条件下，通过去除游离铜和铁离子，限制线粒体DNA损 伤；c)诱导金属硫蛋白的基因转录；d)抑制蛋白激酶C；e)线粒体对钙 的重摄取；f)结合与保护还原型谷胱苷肽；g)通过谷胱苷肽诱导鸟氨 酸脱羧酶；h)维持氧化还原环境的内稳定；i)通过结合游离铜，抑制 超氧化物歧化酶和胺氧化酶；j)中和对线粒体有毒性的试剂。a，b)和 c)阻止了线粒体DNA的损伤。

实施例63

癌症

生成热表明，多胺与钴可形成极端稳定的络合物。钴二高半胱氨 酸多胺络合物可与thioretinaco具有类似的行为。作为一种无毒的胞内 亲电试剂，它会促进ATP生成，并且防止由毒素，辐射和癌细胞产生 的游离氧类。进一步地，它可减少促进生长因子活性的高半胱氨酸的 生成，因此可阻止由癌细胞引起的侵入(invasiveness)和新血管生成 (neovascularization)。

实施例64

治疗遗传性线粒体疾病

线粒体缺失，取代，突变会引起以下疾病。这种缺陷在不同病人 身上的表现各不相同。如本发明所示，采用六种线粒体毒素对细胞活 力进行研究，多胺可限制对线粒体大分子的损伤。多胺可用于治疗遗 传性线粒体缺陷引起的结果。这些遗传性疾病包括：Alpers综合症， 阿尔茨海姆氏病，动脉粥样硬化，Barth氏病，Batten氏病，β氧化紊 乱症，肉毒碱缺陷症，心肌症，COX(细胞色素C氧化酶缺陷)，糖尿 病，青光眼，戊二酸尿症，杭廷顿氏舞蹈病，Kearns-Sayre/CPEO，莱 内氏病，利伯氏视神经疾病/LHON，MELAS，线粒体心肌症，线粒体 细胞病，线粒体脑肌病，线粒体肌病，视神经疾病，帕金森氏病，外 周神经疾病，老年性耳聋，呼吸链紊乱症：综合征I，II，III，IV和/或 V，癫痫和中风。

实施例65

治疗骨质疏松，多发性硬化，类风湿性关节炎和肠症炎疾病

酪氨酸磷酸酶抑制剂，例如原钒酸盐可防止糖皮质激素诱导的骨 质疏松症，(Hulley P.A.等2002)。钒酸盐可刺激成骨细胞的生成，但 不影响破骨细胞生成。PAPRγ激动剂可减少实验小鼠中自身免疫的脑 脊髓炎，并伴有淋巴细胞浸润减少，脱髓鞘作用减少，趋化因子和细 胞因子表达减少(Feinstein D.L.等2002)。基于PPARγ部分激动剂/部 分拮抗剂的多胺可用于治疗T细胞介导的免疫疾病。

实施例66

有机毒素和重金属的解毒剂

这里细菌实验证明了多胺类对于对抗线粒体毒素具有广泛的效 应。百草枯会引起人体肺、肝脏和大脑损伤，MPTP/MPP+和鱼藤酮则 引起帕金森氏病，二氮嗪、链脲霉素和阿脲会引起糖尿病。重金属可 加重百草枯和MPTP的毒性。重金属通过流行病学方式与一些疾病相 关联，例如帕金森氏病和一些癌症。多胺可用于治疗一次和累次接触 线粒体损伤的有机物和重金属。

实施例67

放射学用途

用于放射学检验的造影剂包括以下金属的络合物：

三价钆，铁，三价镧系元素，锰，锝在实施例36，37和39中已 有叙述。合成用于人类使用的这些多胺衍生物的基本要求是：化合物 是非离子性的，没有COO基团，在分子的各个部位都有OH基团， 并且是水溶性的。其次，合成物的可能性是：它们可以单体，二聚体， 三聚体或四聚体的形式制备，它们可以掺入脂质体中，它们粘度低， 它们表现出低的同渗重量摩尔浓度，并且粒径在0.6-3微米之间，以 避免毛细管栓塞。锰多胺可用于肝脏和胰腺的MRI造影剂等用途。可 以使用该络合物的脂质体制剂。铁多胺可用于肝脏MRI成像。钆多胺 可用于血管造影术，内关节检查和肝胆管MRI，它的肾毒性很低。

锰(2，2’-二氨基(双-N，N’-奎宁基甲基)联苯)(Cl)2(实施例36)可用于 肝脏和胰腺MRI造影剂等用途。可以使用该络合物的脂质体制剂。[铁 (4-氯-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基)苯基]-苯基}氨基)甲基]苯 酚}(Cl)2)Cl(实施例37)可用于肝脏MRI成像。钆(2，2’-二氨基(双-N，N’- 吡啶基甲基)联苯)(Cl)2]Cl(实施例39)可用于血管造影术，内关节检查 和肝胆管MRI，它的肾毒性很低。

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