鱼藤酮用于治疗动脉粥样硬化的用途
阅读：858发布：2020-05-18
专利汇可以提供鱼藤酮用于治疗动脉粥样硬化的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了 鱼藤 酮 用于制备 治疗 动脉粥样硬化药物的用途。，下面是鱼藤酮用于治疗动脉粥样硬化的用途专利的具体信息内容。
鱼藤酮用于治疗动脉粥样硬化的用途
技术领域
[0001] 本发明涉及鱼藤酮在制备药物中的应用，具体是鱼藤酮在制备治疗动脉粥样硬化药物中的新应用。
背景技术
[0002] 随着中国经济的快速发展，国人的生活水平得到了大幅度提高，生活方式也发生了巨大的改变，与之相对应的是心血管疾病的发生率和死亡率大大增高，这不但严重影响了患者的寿命及生活质量，也给国家和患者家庭带来极大的经济负担。有效防治心血管疾病已经成为中国乃至世界性的一个难题。动脉粥样硬化是一种慢性炎症性动脉疾病，它是冠心病、脑中风以及外周血管疾病的主要病理基础，因此，开发新型治疗动脉粥样硬化药物依然是治疗心血管疾病的关键。动脉粥样硬化的病变先从内膜开始，内膜损伤后机体会启动内膜损伤修复，局部浸润的巨噬细胞会摄取 ox-LDL，形成泡沫细胞，血管平滑肌会增殖迁移到内膜，在这些过程中，不但需要大量的能量供应，还会伴发产生大量代谢相关的损伤性产物，比如超氧阴离子等。
[0003] 鱼藤酮（又称毒鱼藤，英文名 tubatoxin），存在于豆科鱼藤属植物的种子、茎部和根部，不溶于水，溶于醇、丙酮、氯仿、四氯化碳、乙醚等。主要用作农用杀虫剂，也可防治人畜体外寄生虫和生化研究。防治对象有：蚜虫、飞虱、黄条跳甲、蓟马、黄守瓜、猿叶虫、菜青虫、斜纹夜蛾、甜菜夜蛾、小菜蛾等。在毒理学上是一种专属性很强的物质，对昆虫尤其是菜粉蝶幼虫、小菜蛾和蚜虫具有强烈的触杀和胃毒两种作用。早期的研究表明鱼藤酮主要是与NADH 脱氢酶与辅酶 Q之间的某一成分发生作用，使害虫细胞的电子传递链受到抑制，从而降低生物体内的 ATP水平最终使害虫得不到能量供应，然后行动迟滞、麻痹而缓慢死亡。
[0004] 目前，尚无关于鱼藤酮用于治疗动脉粥样硬化的任何报道。
发明内容
[0005] 为了克服现有技术的不足，本发明目的在于提供鱼藤酮治疗动脉粥样硬化的应用，提供了一种新的治疗候选药物。补充了现有治疗药物的不足。
[0006] 本发明采用的技术方案如下：
[0007] 发明人的设想：适度的抑制线粒体功能，一方面可以减少能量的供应，减轻血管损伤部位过度的增殖性修复，同时也可以减少超氧阴离子等损伤性产物的生成，进而减轻动脉粥样硬化的形成和进展。基于该设想，发明人在动脉粥样硬化小鼠模型中使用了鱼藤酮，其为一种特异性线粒体复合体-1抑制剂，具有很强的脂溶性，可以直接通过细胞膜进入胞质，特异性地抑制线粒体呼吸链复合物I，从而降低生物体内ATP的水平，减少能量的供应，也同时减少了超氧阴离子等副产物的生成。
[0008] 发明人在ApoE缺陷小鼠喂养高脂高胆固醇饲料诱发动脉粥样硬化小鼠模型，应用小剂量（100 ppm）鱼藤酮治疗后，发现心脏流出道及主动脉血管中斑块得到显著改善；在体外实验，鱼藤酮有效降低了巨噬细胞CD36的表达（CD36介导脂质摄入及泡沫细胞形成）及血管平滑肌细胞的迁移，显示通过小剂量鱼藤酮适度限制线粒体活性，可能是一种治疗动脉粥样硬化性血管疾病的有效手段。附图说明
[0009] 图1: 鱼藤酮可以降低ApoE敲除小鼠心脏流出道斑块面积（镜下图）；
[0010] 图2：鱼藤酮可以降低ApoE敲除小鼠心脏流出道斑块面积（散点图）；
[0011] 图3： 鱼藤酮可以降低ApoE敲除小鼠主动脉斑块面积（实物图）；
[0012] 图4： 鱼藤酮可以降低ApoE敲除小鼠主动脉斑块面积（柱状图）；
[0013] 图5：鱼藤酮可以降低巨噬细胞清道夫受体CD36（柱状图）；
[0014] 图6: 鱼藤酮可以降低平滑肌细胞的迁移（镜下图）；
[0015] 图7: 鱼藤酮可以降低平滑肌细胞的迁移（柱状图）。
具体实施方式
[0016] 以下将结合实施例和附图具体说明本发明的技术方案：
[0017] 本发明以下实施例中使用的鱼藤酮购置于Sigma；
[0018] ApoE敲除小鼠购置于北京大学医学部实验动物中心；
[0019] 小鼠原代腹腔巨噬细胞取自南京大学模式动物中心购买的C57B6小鼠；
[0020] 小鼠平滑肌细胞购置广州吉妮欧生物科技有限公司。
[0021] 实施例1 鱼藤酮可以降低ApoE敲除小鼠心脏流出道斑块面积
[0022] 将高脂高胆固醇饲料喂养的ApoE缺陷小鼠分为对照组和鱼藤酮治疗组，每组6只，治疗组小鼠饲料中添加100ppm的鱼藤酮，连续喂养8周。实验结束后取小鼠心脏流出道，冰冻包埋后切片，冰冻切片进行油红O 染色，统计小鼠心脏流出道斑块面积。如图1、2所示鱼藤酮治疗组小鼠的流出道斑块面积小于对照组，具有统计学差异（p＝0.0368）。
[0023] 实施例2 鱼藤酮可以降低ApoE敲除小鼠主动脉斑块面积
[0024] 将高脂高胆固醇饲料喂养的ApoE缺陷小鼠分为对照组和鱼藤酮治疗组，每组3只，治疗组小鼠饲料中添加100ppm的鱼藤酮，连续喂养8周。实验结束后取小鼠主动脉，剥离干净主动脉周围的脂肪和结缔组织，油红O 染色，统计主动脉染色斑块面积比例。如图3、4所示，鱼藤酮治疗组小鼠主动脉斑块面积比列小于对照组，具有统计学差异（p＝0.0159）。
[0025] 实施例3鱼藤酮可以降低巨噬细胞清道夫受体CD36
[0026] C57B6小鼠腹腔注射3ml的3%巯基乙酸盐，三天后取腹腔巨噬细胞，接种到6孔板中，贴壁4小时后，换新鲜培养基，0.1μM鱼藤酮预处理2小时，后加入50μg/ml的氧化性低密度脂蛋白（ox-LDL），24小时后，提取细胞RNA，Q-PCR检测巨噬细胞清道夫受体CD36的情况，如图5所示，鱼藤酮可以降低ox-LDL对CD36的诱导，提示可能降低了泡沫细胞的形成。
[0027] 实施例4 鱼藤酮可以降低平滑肌细胞的迁移
[0028] 小鼠平滑肌细胞接种到12孔板中，贴壁过夜后，给予不同浓度的鱼藤酮(0.1μM，0.4μM，0.8μM)处理2小时，后加入50μg/ml的氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL），24小时后，对细胞进行消化重悬，细胞计数后，调整细胞浓度为15000个细胞/200μl, 取200μl细胞悬液加到迁移小室中，小室下方的培养孔中加入600μl完全培养基，24小时后，结晶紫染液染色，拍照后，进行染色细胞统计分析，结果如图6、7所示，鱼藤酮可以降低平滑肌细胞的迁移，在低浓度0.1μM的鱼藤酮处理下就已经表现出降低平滑肌迁移的能力，并且具有浓度依赖性。
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