本发明涉及用昆虫的烟碱能(nicotinergic)乙酰胆碱受体激动 剂或拮抗剂控制人体体表寄生虫和螨虫的药物制剂。

昆虫的烟碱能乙酰胆碱受体的激动剂或拮抗剂是已知的，其中包 括烟碱基(nicotinyl)杀虫剂，尤其是氯代烟碱基杀虫剂。

PCT申请WO93/24002公开了某些1-[N-(卤代-3-吡啶基甲 基)]-N-甲基氨基-1-烷基氨基-2-硝基乙烯衍生物适宜全身性 用于抗家畜蚤类。在WO93/24002中，非全身性(即体表)施用形式 不适用于家畜体表蚤类的控制。

那么，本发明提供了新的用作昆虫的烟碱能乙酰胆碱受体激动剂 或拮抗剂的体表施用制剂，该制剂尤其适用于控制人体体表寄生虫和 螨虫。

本发明制剂含有下列组分：

-浓度为制剂总重量0.0001-20％的昆虫的烟碱能乙酰胆碱 受体的激动剂或拮抗剂；

-浓度为制剂总重量2.5-99.9999％的选自环状碳酸酯的溶 剂；

-如果需要，浓度为制剂总重量0-95％的选自醇的其它溶剂；

-如果需要，浓度为制剂总重量0-30％的选自增稠剂、涂铺 剂、着色剂、抗氧剂、抛射剂、防腐剂、粘合剂、乳化剂的其它辅剂；

昆虫的烟碱能乙酰胆碱受体激动剂或拮抗剂都是已知的，例如公 开在欧洲公开申请580553、464830、428941、425978、386565、 383091、375907、364844、315826、259738、254859、235725、 212600、192060、163855、154178、136636、303570、302833、 306696、189972、455000、135956、471372、302389；德国 公开说明书3639877、3712307；日本公开申请03220176、02 207 083、63 307 857、63 287 764、03 246 283、049371、03279 359、03255072；美国专利说明书5 034524、4948798、4918086、 5039686、5034404；PCT申请WO91/17659、91/4965；法国专 利申请2611114；巴西专利申请8803621。

上述公开文献中的化合物和它们的制备在此引用作为参考。

适宜由式I表示的化合物是：

其中

R表示氢、任选取代的选自酰基、烷基、芳基、芳烷基、杂芳 基或杂芳基烷基的基团；

A表示选自氢、酰基、烷基、芳基的单官能基团，或与基团Z 连接的双官能基团；

E表示吸电子基团；

X表示-CH＝或＝N-基团，-CH＝基团的H原子可被替代而 与基团Z连接；

Z表示选自烷基、-O-R、-S-R、-N(R)2的单官能基团， 或表示与A或X基团连接的双官能基团。

优选的式I化合物是其中基团具有下列含义的那些：

R代表氢和任选取代的选自酰基、烷基、芳基、芳烷基、杂芳 基、杂芳基烷基的基团；

可提及的酰基是：甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、 芳基磺酰基、(烷基)-(芳基)-磷酰基，这些基团同样可被取代。

可提及的烷基是C1-10烷基，尤其是C1-4-烷基，具体是甲基、乙 基、异丙基、仲丁基或叔丁基，这些基团同样可被取代。

可提及的芳基是苯基、萘基、尤其是苯基。

可提及的芳烷基是苯甲基、苯乙基。

可提及的杂芳基是最多有10个环原子的并且含有N、O、S，优选 N作为杂原子的杂芳基。具体可提及的是噻吩基、呋喃基、噻唑基、 咪唑基、吡啶基、苯并噻唑基。

可提及的是杂芳基烷基是最多有6个环原子的并且含有N、O、S， 优选N杂原子的杂芳基甲基、杂芳基乙基。

作为实例和优选的取代基如下所列：优选含有1-4个碳原子， 更优选1或2个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、异丁基和叔丁基；优选含有1-4个碳原子，更优选1或2 个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正-和异-丙氧基、正-、 异-和叔-丁氧基；优选含有1-4，更优选1或2个碳原子的烷硫 基，例如甲硫基、乙硫基、正-和异-丙硫基、正-、异-和叔-丁 硫基；优选含有1-4、更优选1或2个碳原子以及优选含有1-5， 更优选1-3个相同或不同的并优选是氟、氯或溴，更优选是氟的卤 素原子的卤代烷基，例如三氟甲基；羟基；卤素，优选氟、氯、溴和 碘，更优选是氟、氯和溴；氰基；硝基；氨基；单烷基-和二烷基氨 基，其中各烷基优选含有1-4，更优选1或2个碳原子，例如甲氨 基、甲基-乙基-氨基、正-和异-丙基氨基和甲基-正丁基氨基； 羧基，优选含有2-4，更优选2或3个碳原子的烷酯基，例如甲酯 基和乙酯基；磺基(-SO3H)；优选含有1-4，更优选1或2个碳原 子的烷基磺酰基，例如甲基磺酰基和乙基磺酰基；优选含有6-10个 芳基碳原子的芳基磺酰基，例如苯基磺酰基；以及杂芳基氨基和杂芳 基烷基氨基，例如氯吡啶基氨基和氯吡啶基甲基氨基。

A特别优选代表氢和任选取代的选自酰基、烷基、芳基的基团， 这些基团优选具有对R给出的含义。A还代表双官能团。可提及的 是含有1-4，优选1-2C原子的任选取代的亚烷基，取代基如上所 述，并且亚烷基可被选自N、O、S的杂原子间隔。

A和Z可以通过相连的原子一起形成饱和或不饱和杂环，该杂 环可以还含有1或2个相同或不同的杂原子和/或杂基团。杂原子 优选是氧、硫或氮，而杂基团优选是N-烷基，其中的烷基优选含 有1-4个，更优选1或2个碳原子。可提及的烷基是甲基、乙基、 正-和异-丙基、正-、异-和叔-丁基。杂环含5-7，优选5 或6个环原子。

可提及的杂环是：咪唑啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、六亚甲基亚 胺、六氢-1，3，5-三嗪、六氢氧代二嗪、吗啉。这些基团都可以 任选地被取代，优选被甲基任选取代。

E代表吸电子基团，特别可例举的是NO2、CN、卤代烷基羰基 例如1，5-卤代-C1-4-羰基，优选COCF3)。

X代表-CH＝或-N＝，

Z代表任选取代的烷基、-OR、-SR、-NRR，其中R和取代基 优选具有上述含义。

Z除上述环外，可与所连原子和在X位置的基团＝C-形成饱 和或不饱和的杂环。该杂环可进一步含有1或2个相同或不同的杂 原子和/或杂基团。杂原子优选是氧、硫或氮，杂基团优选是N-烷 基，其中的烷基优选含有1-4，更优选1或2个碳原子。可提及的 烷基为甲基、乙基、正-和异-丙基、正-、异-和叔-丁基。杂 环为5-7元，优选5或6元环。

可提及的杂环实例为吡咯烷、哌啶、哌嗪、六亚甲基亚胺、吗 啉和N-甲基哌嗪。

在本发明中特别优选使用的化合物是从式II化合物和式III化 合物制备的：

其中，

n代表1或2；

Subst.代表上面所列的取代基之一，优选卤素，更优选氯；

A、Z、X和E具有上述含义。

特别是，可提及下列化合物：

本发明的制剂含有浓度为0.0001-20％，优选0.1-12.5％，更 优选1-10％(重量)的活性物质。

使用前需稀释的制剂含有浓度为0.5-90％，优选1-50％(重 量)的活性物质。

适宜的溶剂为：水、环状碳酸酯。优选的环状碳酸酯为碳酸亚乙 酯、碳酸亚丙酯。更优选碳酸亚丙酯。

它们的含量为2.5-99.9999％，优选7.5-90％，更优选10- 90％(重量)。

适宜的其它溶剂是：环状和非环状醇，例如异丙醇、乙醇、二甘 醇、2-辛基-1-十二碳醇和四氢糠基醇。

它们的含量至少为0-95％，优选5-30％，更优选5-20％(重 量)。

适宜的其它辅剂为：防腐剂，例如苄醇(若已作为溶剂存在则不 再需要)、三氯丁醇、对羟基苯甲酸酯、正丁醇和水作为增溶剂。

它们的含量为0-15％，优选2.5-12.5％，更优选2.5-10.0 ％(重量)。

活性化合物、溶剂和辅剂的总量为100％(重量)。

增稠剂的例子是：无机增稠剂，例如皂土、胶体硅酸、单硬脂酸 铝；有机增稠剂如纤维素衍生物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和它们 的共聚物、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。

可提及的着色剂是所有用于药物的并可溶解或悬浮的着色剂。

辅剂还可以是涂铺油，例如己二酸二-2-乙基己酯、十四烷酸 异丙酯、壬酸二亚丙基二醇酯、环状和非环状硅油例如二甲基聚硅氧 烷(dimeticones)以及它与环氧乙烷、环氧丙烷和福尔马林的共聚 物和三元共聚物、脂肪酸酯、甘油三酯、脂肪醇。

抗氧剂的例子是亚硫酸盐或偏亚硫酸氢盐(例如偏亚硫酸氢 钾)；抗坏血酸、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、生育酚。

光稳定剂的例子是二苯酮类或Novantisol acid类的物质。

粘合剂的例子是聚合增稠剂，例如纤维素衍生物、淀粉衍生物、 聚丙烯酸酯、天然聚合物例如藻酸盐、明胶。

辅剂还可以是乳化剂，例如非离子表面活性剂，如多氧乙基化蓖 麻油、多氧乙基化脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸 酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸多氧乙基酯、烷基酚聚乙二醇醚；两性 表面活性剂，例如N-十二烷基-β-亚氨基二丙酸二钠或卵磷脂； 阴离子表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠、脂肪醇醚硫酸酯、单/二 烷基-聚乙二醇醚正磷酸酯单乙醇胺盐；阳离子表面活性剂，例如十 六烷基三甲基氯化铵。

其它辅剂是那些使本发明制剂可喷雾或喷撒或涂抹在皮肤上的 试剂。这些都是喷雾罐所需的常规抛射气体，例如丙烷、丁烷、二甲 基醚、CO2或卤代低级烷、或它们相互间的混合物。

由于对温血物种具有低毒性，本发明制剂适宜用来控制人体上存 在的寄生虫。它们对害虫整个或个别生长阶段都是有活性的，并且对 抗性和正常敏感的害虫种类有活性。

害虫包括：

虱目(Anoplura)，例如体虱属(Pediculus spp.)、阴虱属 (Pthirus spp.)；

蚤目(Siphonaptera)：例如栉头蚤属(Ctenocephalides spp.)、 冠蚤属(Echidnophaga spp.)、角叶蚤属(Ceratophyllus spp.)；

特别可提及的是对虱目(Anoplura)和蚤目(Siphonaptera)的 作用。

因此，可提及对人体头虱(Pediculus humanus capitis)、人 体体虱(Pediculus humanus corporis)和毛虱(Phthivus pubis) 的拮抗作用。

可对抗的螨虫是无气门亚目(Astigmata)，尤其是对牦螨科 (Listrophoridae)、瘙螨科(Psoroptidae)和疥螨属(Sarcoptes)。

对于Sabgeineus也有对抗作用，并且还可预防和控制蜱，例如 硬蜱(Ixodes ricinus)和扇头蜱(Rhipicepholus)。

本发明制剂还可以含有保幼激素或类保幼激素物质，例如二芳基 醚、苯甲酰脲或三嗪。这些物质尤其包括下列结构式所示的化合物： 取代的二芳基醚包括，特别是：  R1  R3  R5  R6 Z  H  H  CH3  H  O  H  H  CH3  2-Cl  O  5-F  H  CH3  H  O  H  H  CF3  H  O  H  H  C2H5  H  O  H  H  H  H  O  H  H  CH3  H  CH2 H  H  CH3  H  C(CH3)2 苯甲酰脲包括下式化合物： 三嗪类化合物包括下式化合物： R1  R2  R3 环丙基 H  H 环丙基 H  CH3 环丙基 H  C2H5 环丙基 H  C3H7-n 环丙基 H  C4H9-n 环丙基 H  C5H11-n 环丙基 H  C6H13-n 环丙基 H  C7H15-n  R1  R2 R3 环丙基 H  C8H17-n 环丙基 H  C12-H25-n 环丙基 H  CH2-C4H9-n 环丙基 H  CH2CH(CH3)C2H5 环丙基 H  CH2CH＝CH2 环丙基 Cl  C2H5 环丙基 Cl  C6H13-n 环丙基 Cl  C8H17-n 环丙基 Cl  C12H25-n 环丙基 H  环丙基 环丙基 H  COCH3 环丙基 H  COCH3 HCl 环丙基 H  COC2H5 HCl   环丙基 H  COC2H5   环丙基 H  COC3H7-n 环丙基 H  COC3H7-i 环丙基 H  COC4H9-t HCl 环丙基 H  COC4H9-n 环丙基 H  COC6H13-n  R1  R2  R3 环丙基 H  COC11-H23-n 环丙基 COCH3  COC2H5 环丙基 COC3H7-n  COC6H13-n 环丙基 COCH3  COC3H7-n 环丙基 COC2H5  COC3H7-n 环丙基 H  CO环丙基 环丙基 CO环丙基  CO环丙基 环丙基 COCH3  COCH3 异丙基 H  H 异丙基 H  COCH3 异丙基 H  COC3H7-n 环丙基 H  CONHCH3 环丙基 H  CONHC3H7-i 环丙基 CONHCH3  CONHCH3 环丙基 H  SCNHCH3 环丙基 H  CONHCH2CH＝CH2 环丙基 CONHCH2CH＝CH2  CONHCH2CH＝CH2 环丙基 CSNHCH3  CSNHCH3

以制剂总重量计，附加活性化合物的含量可以是0-10％，优选 最多为7.5％，更优选最多为5.0％(重量)。

可用于本发明目的的活性化合物包括：imidacloprid、AKD 1022 和Ti 435。

AKD 1022是下式所示的氯代烟碱基衍生物：

Ti 435是下式所示的氯代烟碱基衍生物

在下列实施例中，所用的活性化合物是1-[(6-氯-3-吡啶 基)甲基]-4，5-二氢-N-硝基-2-咪唑烷亚胺(常用名为 imidacloprid)。

实施例1

Imidacloprid                  5g

碳酸亚丙酯                    75g

异丙醇                        19g

Belsil DMC 6031             1g

(得自于Wacker GmbH，D-81737 Munich的聚硅氧烷共聚物)

实施例2

Imidacloprid                  10g

碳酸亚丙酯                89g

Belsi1 L 066            1g

(得自于Wacker GmbH，D-81737 Munich的聚硅氧烷共聚物)

实施例3

Imidacloprid              8.5g

乙醇                      30.0g

碳酸亚乙酯                60.5g

Belsil L 066            1g

(作为铺展剂的聚硅氧烷共聚物)

实施例4

Imidacloprid              10g

四氢糠醇                  30.0g

碳酸亚丙酯                59.9g

Belsil DMC 6031         0.1g

(作为涂铺剂的聚硅氧烷共聚物)

实施例5

AKD 1022                  7.5g

异丙醇                    70.0g

碳酸亚丙酯                22.5g

实施例6

Ti 435                    10.0g

碳酸亚丙酯                80.0g

2-辛基-1-十二烷醇         10.0g

实施例7

Imidacloprid              7.0g

碳酸亚丙酯                89.0g

十四烷酸异丙酯            4.0g

实施例8

Imidacl oprid             12.5g

苄醇                      70.0g

碳酸亚丙酯                l7.4g

丁基化的羟基甲苯          0.1g

实施例9

Imidacloprid                     5.0g

乙醇                             22.5g

碳酸亚丙酯                       70.0g

己二酸二-2-乙基己基酯            2.5g

实施例10

Imidacloprid                     2.5g

异丙醇                           60.0g

碳酸亚丙酯                       37.5g

实施例11

Imidacloprid                     2.5g

Pyriproxyfen                     1.0g

异丙醇                           70.0g

碳酸亚丙酯                       26.4g

丁基化羟基甲苯                   0.1g

实施例12

喷雾制剂包括：

Imidacloprid                     2.5g

异丙醇                           12.5g

碳酸亚丙酯                       60.0g

丙烷/丁烷(15∶85)                25.0g

实施例13

喷雾制剂包括：

Imidacloprid                     2.5g

乙醇                             40.0g

碳酸亚丙酯                       50.0g

CO2                             7.5g

实施例14

喷雾制剂包括；

Imidacloprid                     2.5g

碳酸亚乙酯                       15.0g

碳酸亚丙酯                       15.0g

乙醇                        20.0

乙醚                        47.5g

应用例A

将2ml的实施例1-11中所述的制剂倾至体重为约20kg的感染 了头虱的狗的背部。所得结果如下：

这些动物的体重可与6-至8-周岁儿童相比。     时间      天         虱数/狗    ％有效     未处理     经处理 -1感染100个虱 0处理并计数     35     0     100 5，8感染100个虱 9计数     53     0     100 15感染100个虱 16计数     79     0     100 19感染100个虱 (未处理的动物) 250个虱(经处理的 动物) 20计数     45     0     100 26感染100个虱 27计数     42     0     100

毒理试验显示上述制剂不对大鼠和兔的皮肤产生任何刺激。

制剂的LD50值＞1,800mg/kg。它们在动物皮毛上具有优异的铺展 特性。因此这些制剂对人体的效果极佳。

应用例B

将2ml实施例12-14中的制剂喷在体重为20kg的狗的肩部。在 处理后的第2天和第6天后以200个虱感染动物。在处理后的第3天 和第7天分别对狗身上的虱子数量进行计数。发现没有虱子存活。有 效率达到100％。

毒理试验显示上述制剂不对大鼠和兔的皮肤产生刺激。它们还具 有良好的在动物皮毛和人体皮肤上的铺展特性。