技术领域
[0001] 本
发明涉及微乳凝胶制备技术领域，尤其涉及一种含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳凝胶和一种含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳凝胶的制备方法。
背景技术
[0002] 大豆异黄酮是从天然大豆中提取的一种
生物活性物质，因为它与雌
激素的分子结构非常相似，所以又被称为“
植物雌激素”。大豆异黄酮的功能归纳起来有：
[0003] 1.改善肤质：它的“植物雌激素”的作用可使女性
皮肤光润、细腻柔滑而富有弹性；
[0004] 2.双向调节作用：当体内雌激素分泌不足时，可起到补充雌激素的作用；当体内雌激素分泌过剩时，能抑制雌激素的过量分泌，减少妇科
肿瘤(如子宫癌)的发生；
[0005] 3.可以缓解更年期综合症症状，用大豆异黄酮代替药物雌激素缓解妇女更年期综合症症状；
[0006] 4.抗
氧化抗衰老：长期补充异黄酮可使体内雌激素保持正常
水平，推迟绝经期或达到改善经期不适的目的，以起到延缓衰老的作用；
[0007] 5.
预防骨质疏松：由于卵巢激素的缺乏导致骨质代谢障碍，即骨质形成和再吸收之间出现
不平衡，从而
加速骨质流失的后果。异黄酮会较好地防止骨质流失，起到预防骨质疏松的作用；
[0008] 6.预防老年性痴呆：这类病人中女性患者约为男性患者的三倍，特别是卵巢和子宫
切除者、绝经早者的发病率更高、更早且进展更快，研究表明补充大豆异黄酮，可以提高雌激素的水平，预防老年性痴呆；
[0009] 7.防止动脉粥样硬化的形成，预防心
血管疾病。将其制备成凝胶制剂，可直接用于女性特殊部位，方便简捷，作用持久。
[0010] 微乳(microemulsion，ME)是由水相、油相、
表面活性剂和助表面活性剂按一定比例混合，自发形成的一种透明或半透明的、低
粘度的、各向同性且热
力学稳定的油水混合系统。微乳粒径均匀，一般在10～100nm之间，从结构上可分为水包油(O/W)型、油包水(W/O)型及双连续型；微乳作为一种新型
给药载体，具有增加药物的
溶解度、增加药物经皮渗透量、提高药物
稳定性、延长药物作用时间等优点。有报道显示微乳在局部应用时能提高药物的穿透性及其皮肤深层的滞留，所以针对局部药物是一个良好的载体，但微乳流动性强，作为
经皮给药载体黏附性差，依据凝胶良好的黏附性，将微乳进一步制备成微乳凝胶，可解决微乳作为经皮给药载体黏附性差、皮肤上涂展性差、滞留作用时间短等问题。
[0011] 凝胶剂能较长时间地与作用部位紧密黏附，有较好的
生物相容性及生物黏附性，药物粘附在
阴道粘膜上，从凝胶缓慢扩散到粘膜，制法简单，使用舒适。凝胶剂采用阴道给药，避免了肝脏首过作用和胃肠道生理关卡效应，提高药物疗效，降低药物不良反应。
发明内容
[0012] 针对上述问题中的至少之一，本发明提供了一种含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳凝胶及制备方法，以解决现有大豆异黄酮
水溶性不好，功能发挥不充分，生物利用度不高，以及微乳给药载体黏附性差、滞留作用时间短等问题。
[0013] 为实现上述目的，本发明提供了一种含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳凝胶，以重量份计，包括以下原料：大豆异黄酮纳米微球10-20份、中药组合物50-100份、植物精油5-20份、水溶性壳聚糖20-40份、透明质酸钠1-5份、乳化剂20-30份、助乳化剂80-120份、凝胶基质15-20份、pH调节剂50-100份、
抑菌剂1-2份、高纯水600-900份。
[0014] 在上述技术方案中，优选地，所述中药组合物由黄柏、苦参、金
银花、丹参和蛇床子的水-醇提取浸膏组成。
[0015] 在上述技术方案中，优选地，所述植物精油为茶树精油和桉叶油按1:2.5的比例组合而成。
[0016] 在上述技术方案中，优选地，所述乳化剂为吐温-80、吐温60、司盘-60、聚氧乙烯
蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或几种组合而成。
[0017] 在上述技术方案中，优选地，所述助乳化剂由甘油、
乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇400按比例组合而成。
[0018] 在上述技术方案中，优选地，所述凝胶基质由卡波姆940和羟丙甲
纤维素按比例组合而成。
[0019] 在上述技术方案中，优选地，所述pH调节剂由
盐酸、
醋酸、三乙醇胺、氢氧化钠和氢氧化
钾中的一种或几种组合而成，所述抑菌剂为苯扎氯铵。
[0020] 本发明还提出一种上述任一技术方案所述的含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳凝胶的制备方法，包括：按照预设比例称取凝胶基质和透明质酸钠，加入30-50倍重量份的高纯水，静置使之完全溶胀得到凝胶基质备用；将含有大豆异黄酮纳米微球的复方微乳加入所述凝胶基质中，加入预设比例的剩余重量份的高纯水并搅拌均匀，调节pH值至5.0—6.0，即得含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳凝胶。
[0021] 在上述技术方案中，优选地，所述含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳的制备方法包括：将大豆异黄酮纳米微球、植物精油加入到乙醇、聚乙二醇400中，在60℃—70℃以300r·min-1—600r·min-1的速度采用磁力搅拌或机械搅拌至澄清透明后得到油相；将中药组合物、苯扎氯铵、水溶性壳聚糖、甘油、1,2-丙二醇、吐温-80采用磁力搅拌或机械搅拌
300r·min-1—600r·min-1混匀，得到水相；将所述油相加入所述水相中，混匀得到所述含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳。
[0022] 在上述技术方案中，优选地，所述大豆异黄酮纳米微球的制备方法包括：取水溶性壳聚糖HCS溶液，加入预设量的大豆异黄酮，调pH值至5，以300r·min-1—600r·min-1的速度磁力搅拌并缓慢滴加三聚
磷酸钠水溶液，直至溶液呈现乳光。
[0023] 与
现有技术相比，本发明的有益效果为：通过本发明制备的微乳凝胶物理和化学稳定性良好，抗菌效果明显，对阴道黏膜无刺激性，且大豆异黄酮复方微乳凝胶具有一定的黏附性，作用时间持久，适用于女性阴道的抗菌、润滑、阴道粘膜细胞的修复滋养以及更年期症状的改善。
附图说明
[0024] 图1为本发明一种
实施例公开的含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳凝胶的制备方法的流程示意图；
[0025] 图2为本发明一种实施例公开的含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳的制备方法的流程示意图。
具体实施方式
[0026] 为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0027] 下面结合附图对本发明做进一步的详细描述：
[0028] 根据本发明提供的一种含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳凝胶，以重量份计，包括以下原料：大豆异黄酮纳米微球10-20份、中药组合物50-100份、植物精油5-20份、水溶性壳聚糖20-40份、透明质酸钠1-5份、乳化剂20-30份、助乳化剂80-120份、凝胶基质15-20份、pH调节剂50-100份、抑菌剂1-2份、高纯水600-900份。
[0029] 在上述实施例中，优选地，中药组合物由黄柏、苦参、金银花、丹参和蛇床子的水-醇提取浸膏组成。
[0030] 在上述实施例中，优选地，植物精油为茶树精油和桉叶油按1:2.5的比例组合而成。
[0031] 在上述实施例中，优选地，乳化剂为吐温-80、吐温60、司盘-60、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或几种组合而成。
[0032] 在上述实施例中，优选地，助乳化剂由甘油、乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇400按比例组合而成。
[0033] 在上述实施例中，优选地，凝胶基质由卡波姆940和羟丙甲
纤维素按比例组合而成。
[0034] 在上述实施例中，优选地，pH调节剂由盐酸、醋酸、三乙醇胺、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或几种组合而成，抑菌剂为苯扎氯铵。
[0035] 如图1所示，本发明还提出一种上述任一实施例的含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳凝胶的制备方法，包括：按照预设比例称取凝胶基质和透明质酸钠，加入30-50倍重量份的高纯水，静置过夜使之完全溶胀得到凝胶基质备用；将含有大豆异黄酮纳米微球的复方微乳加入上述凝胶基质中，加入预设比例的剩余重量份的高纯水并搅拌均匀，调节pH值至5.0—6.0，即得含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳凝胶。
[0036] 如图2所示，在上述实施例中，优选地，含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳的制备方法包括：将大豆异黄酮纳米微球、植物精油加入到乙醇、聚乙二醇400中，在60℃—70℃以300r·min-1—600r·min-1的速度采用磁力搅拌或机械搅拌至澄清透明后得到油相；将中药组合物、苯扎氯铵、水溶性壳聚糖、甘油、1,2-丙二醇、吐温-80采用磁力搅拌或机械搅拌
300r·min-1—600r·min-1混匀，得到水相；将油相加入水相中，混匀得到含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳。
[0037] 在上述实施例中，优选地，大豆异黄酮纳米微球的制备方法包括：取水溶性壳聚糖HCS溶液，加入预设量的大豆异黄酮，调pH值至5，以300r·min-1—600r·min-1的速度磁力搅拌并缓慢滴加三聚磷酸钠水溶液，直至溶液呈现乳光。
[0038] 根据上述实施例记载的含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳凝胶及其制备方法，以下结合具体实施方式进行进一步详细说明，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0039] 实施例一
[0040] 实施例1.1含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳凝胶的原料按照重量份计包括：
[0041] 大豆异黄酮纳米微球10份、中药组合物50份、植物精油5份、水溶性壳聚糖20份、透明质酸钠5份、乳化剂20份、助乳化剂80份、凝胶基质15份、pH调节剂50份、抑菌剂1份、高纯水750份。
[0042] 实施例1.2在上述实施例的
基础上，中药组合物为黄柏、苦参、金银花、丹参和蛇床子的水-醇提取浸膏组成；植物精油为茶树精油和桉叶油按1：2.5的比例组合而成；乳化剂为吐温-80；助乳化剂由甘油、乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇400按2:1:4:3的比例组合而成；凝胶基质由卡波姆940、羟丙甲纤维素按2:1的比例组合而成；pH调节剂为三乙醇胺；抑菌剂为苯扎氯铵。
[0043] 实施例1.3该实施例提供一种含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳凝胶的制备方法，其步骤如下：
[0044] S1.称取凝胶基质、透明质酸钠，加入40倍高纯水，静置过夜使之完全溶胀，得凝胶基质，备用；
[0045] S2.将含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳加入步骤S1制备的凝胶基质中，加入剩余重量份高纯水，搅拌均匀，调节pH值至5.0—6.0，即得含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳凝胶。
[0046] 实施例1.4含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳采用如下方法制备得到：
[0047] a、称取实施例1.1所述重量份的大豆异黄酮纳米微球和植物精油并加入到乙醇与聚乙二醇400中，在70℃采用磁力搅拌300r·min-1至澄清透明后得到油相；
[0048] b、称取实施例1.1所述重量份的中药组合物、苯扎氯铵、水溶性壳聚糖、甘油、1,2-丙二醇和吐温80，采用磁力搅拌或机械搅拌混匀，得到水相；
[0049] c、将步骤a所制得的油相加入步骤b所制得的水相中，混匀得含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳。
[0050] 实施例1.5大豆异黄酮纳米微球采用以下方法制备得到：
[0051] 取水溶性壳聚糖HCS溶液，加入适量大豆异黄酮，调pH值至5，磁力搅拌300r·min-1—600r·min-1下，缓慢滴加TPP水溶液，直至溶液呈现乳光。
[0052] 实施例二
[0053] 实施例2.1含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳凝胶的原料按照重量份计包括：
[0054] 大豆异黄酮纳米微球15份、中药组合物80份、植物精油5份、水溶性壳聚糖40份、透明质酸钠3份、乳化剂25份、助乳化剂100份、凝胶基质15份、pH调节剂70份、抑菌剂1份、高纯水660份。
[0055] 实施例2.2在上述实施例2.1的基础上，中药组合物为黄柏、苦参、金银花、丹参和蛇床子的水-醇提取浸膏组成；植物精油为茶树精油和桉叶油按1：2.5的比例组合而成；乳化剂为吐温-80；助乳化剂由甘油、乙醇、1,2-丙二醇和聚乙二醇400按1:1:5:3的比例组合而成；凝胶基质由卡波姆940和羟丙甲纤维素按2:1的比例组合而成；pH调节剂为三乙醇胺；抑菌剂为苯扎氯铵。
[0056] 实施例2.3该实施例提供一种含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳凝胶的制备方法，其步骤如下：
[0057] S1.称取凝胶基质、透明质酸钠，加入40倍高纯水，静置过夜使之完全溶胀，得凝胶基质，备用；
[0058] S2.将含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳加入步骤S1制得的凝胶基质中，加入剩余重量份高纯水，搅拌均匀，调节pH值至5.0—6.0，即得含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳凝胶。
[0059] 实施例2.4含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳采用如下方法制备得到：
[0060] a、称取实施例2.1所述重量份的大豆异黄酮纳米微球和植物精油并加入到乙醇与聚乙二醇400中，在70℃采用磁力搅拌300r·min-1至澄清透明后得到油相；
[0061] b、称取实施例2.1所述重量份的中药组合物、苯扎氯铵、水溶性壳聚糖、甘油、1,2-丙二醇和吐温80采用磁力搅拌或机械搅拌混匀，得到水相；
[0062] c、将步骤a所制得的油相加入步骤b所得的水相中，混匀得含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳。
[0063] 实施例2.5大豆异黄酮纳米微球采用以下方法制备得到：
[0064] 取水溶性壳聚糖HCS溶液，加入适量大豆异黄酮，调pH值至5，磁力搅拌300r·min-1—600r·min-1下，缓慢滴加TPP水溶液，直至溶液呈现乳光。
[0065] 实施例三
[0066] 实施例3.1含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳凝胶的原料按照重量份计包括：
[0067] 大豆异黄酮纳米微球20份、中药组合物100份、植物精油20份、水溶性壳聚糖20份、透明质酸钠5份、乳化剂30份、助乳化剂120份、凝胶基质15份、pH调节剂100份、抑菌剂2份、高纯水570份。
[0068] 实施例3.2在上述实施例3.1的基础上，中药组合物为黄柏、苦参、金银花、丹参和蛇床子的水-醇提取浸膏组成；植物精油为茶树精油和桉叶油按1：2.5的比例组合而成；乳化剂为吐温-80；助乳化剂由甘油、乙醇、1,2-丙二醇和聚乙二醇400按2:1:5:2的比例组合而成；凝胶基质由卡波姆940和羟丙甲纤维素按2:1的比例组合而成；pH调节剂为三乙醇胺；抑菌剂为苯扎氯铵。
[0069] 实施例3.3该实施例提供一种含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳凝胶的制备方法，其步骤如下：
[0070] S1.称取凝胶基质、透明质酸钠，加入30倍高纯水，静置过夜使之完全溶胀，得凝胶基质，备用；
[0071] S2.将含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳加入步骤S1制得的凝胶基质中，加入剩余重量份高纯水，搅拌均匀，调节pH值至5.0—6.0，即得含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳凝胶。
[0072] 实施例3.4含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳采用如下方法制备得到：
[0073] a、称取实施例3.1所述重量份的大豆异黄酮纳米微球、植物精油加入到乙醇、聚乙二醇400中，在70℃采用磁力搅拌300r·min-1至澄清透明后得到油相；
[0074] b、称取实施例3.1所述重量份的中药组合物、苯扎氯铵、水溶性壳聚糖、甘油、1,2-丙二醇和吐温80采用磁力搅拌或机械搅拌混匀，得到水相；
[0075] c、将步骤a所制得的油相加入步骤b所得的水相中，混匀得含大豆异黄酮纳米微球的复方微乳。
[0076] 实施例3.5大豆异黄酮纳米微球采用以下方法制备得到：
[0077] 取水溶性壳聚糖HCS溶液，加入适量大豆异黄酮，调pH值至5，磁力搅拌300r·min-1 -1—600r·min 下，缓慢滴加TPP水溶液，直至溶液呈现乳光。
[0078] 根据上述实施例制备的复方微乳凝胶的PH值在4.5-7.5之间，符合女性阴道生理要求。所制备复方微乳凝胶经耐热、耐寒稳定性试验，结果在40℃±1℃和-8℃±2℃保持24h，恢复室温后与试验前无明显形状差异，显示其
质量稳定。所制备复方微乳凝胶经体外抑菌试验，对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌有较强的抗菌作用，符合GB 15979-
2002的要求，如下表1所示：
[0079] 表1复方微乳凝胶经体外抑菌试验结果
[0080]
[0081]
[0082] 注：试验用菌悬液范围：1×104cfu/g-9×104cfu/g
[0083] 根据上述实施例制备的复方微乳凝胶经阴道黏膜刺激试验，结果为无阴道黏膜刺激性，其阴道黏膜刺激反应评分情况如下表2所示：
[0084] 表2复方微乳凝胶经阴道黏膜刺激试验结果
[0085]
[0086] 注：1)平均积分＝3只动物3个部位的刺激反应积分相加/观察总数(动物数×3)；
[0087] 2)刺激指数＝染毒组平均积分－阴性对照组平均积分。
[0088] 以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何
修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
