17-去氧皮质甾类-21-(O)-羧酸酯、其制法及含它们的药物

本发明涉及式I的17—去氧类皮质激素—21—羧酸酯类化合 其中： A是任意空间排列的CHOH和CHCl、CH2、C＝O或9(11)双键， Y是氢、氟或氯， Z是氢、氟或甲基， R(1)是可随意取代的或稠合的芳基或杂芳基，或者 〔(C1—C4)—烷基〕是饱和的，或者从C2开始为单不饱和的，或者从 C3开始为多不饱和的，或者被其它的烷基环状接枝，插入杂原子 O、S或N或者被这些杂原子取代；1，2位是饱和的或不饱和的(1， 2双键)； R(2)是氢、α—甲基或β—甲基。

在优选的式I的17—去氧类皮质激素—21—羧酸酯中： R(1)如上所定义； A是CHOH(β构型)； Y是F；     Z是氢； R(2)是α—甲基。

本发明还涉及式I化合物的制备方法，其中： 在脱水剂(DCCI等)存在下， a)将式II化合物 其中R(4)是OH，其余的取代基如上所定义， a1)与式III的活化羧酸反应，优选与酰卤或酸酐或azolide反应，

        R(5)-CO-[(C1-C4)-Alkyl]-R(1)  III 其中

〔(C1—C4)—烷基〕和R(1)如上所定义，并且 R(5)是Cl、Br、—O〔—CO—〔(C1—C4)—烷基〕—R(1)〕、 —O—C(O)CF、或其它活化酸基，或者 a2)与式III的活化羧酸本身反应，其中 R(6)是OH，其它取代基如式III中所定义， 或者其中 b)将式II化合物与式III羧酸的盐(优选钾盐或钠盐或三烷基铵盐) 反应 其中R(4)是Br、I、或磺酸芳基酯基或磺酸烷基酯基，其它取代基 如式I中所定义，

        R(5)-CO-[(C1-C4)-Alkyl]-R(1)   III 其中 R(5)是—〔O-Me+〕，并且 其它取代基如式III中所定义， Me+优选为碱金属盐或三烷基铵盐的阳离子。

碳原子1和2之间的点划线表示该键可以是单键或不饱和键。

芳基和杂芳基优选为：苯基、萘基、联苯基、苯氧基、苯硫基、 苯甲酰基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吲哚 基、占吨酮氧基(xanthonoxy)和黄酮氧基(flavonyl)。这些芳基和 杂芳基是未取代的或者被1—3个选自下列的取代基取代：(C1— C12)—烷基(饱和或不饱和的)、F、Cl、Br、I、(C1—C8)—烷氧基(饱 和或不饱和的；两个相邻的基团可以形成亚甲二氧基)、NO2、(C1— C4)—烷硫基、苯氧基、苯甲酰基、NR(6)R(7)(其中R(6)和R(7) 可以相同或不同，为氢、(C1—C4)—烷基、(C1—C4)—酰基、叔丁氧 羰基或(CH2)—CH2Cl)；此外，作为芳基和杂芳基上取代基的一部 分，芳环可以是未取代的或者被1—3个选自(C1—C4)—烷基、(C1 —C4)—烷氧基、F、Cl、Br和I的取代基取代。通常，用作起始化合 物、具有式II的游离21—羟基〔R(4)＝OH〕的17—去氧甾族化合 物在文献中是已知的。

式II中R(4)是Br、I、—OSO2—芳基或—OSO2—烷基的17— 去氧甾族化合物按照与US4377575(HOE78/F082)相似的方法 制备。下列17—去氧皮质甾类化合物是适合于本文的那些化合物 的实例：皮质酮(11β，21—二羟基pregn—4—on—3，20—二酮) 去氧皮质酮(11—去氧皮质酮) 16α—甲基—1(2)—去氢皮质酮 6α—氟—16α—甲基—1(2)—去氢皮质酮(＝氟考龙) 9α—氟—16α—甲基—1(2)—去氢皮质酮(deoxymethasone) 二氟米松 氯氟吐龙 16α—甲基—1(2)，9(11)—去二氢皮质酮 6α，9α—二氟皮质酮 9α—氟皮质酮 6α—甲基皮质酮 6α—氟皮质酮 11α—羟基—1(2)—去氢—11—去氧皮质酮 6α，16α—二甲基皮质酮 11—去氢去氧methasone

其中R(5)是OH的式III羧酸用作反应原料，而其活化衍生物 如酰卤(R(5)＝Cl、Br或I)或其酸酐、或其azolide(R(5)是咪唑酰 胺(imidazolide)或三唑酰胺(triazolide))、或其盐〔R(5)是(Me+O-)— ，优选(K+O-)—或(Na+O-)—〕通常是已知的，并且如果需 要，可以通过一般的制备方法进行制备。可用于本发明的、其中R (5)是OH的式III羧酸的实例列于本文最后、权利要求之前。

属于该类的所有羧酸在其酸基中带有芳基或杂芳基，所述芳基 或杂芳基随意地被卤素、烷基、烷氧基、酰基、硫代烷基、硫代酰基、 硝基、氨基、氨基烷基、酰胺基、氰基、羟基酰基、氧基芳基等取代，或 者随意地稠合。芳基和杂芳基是本发明的必要组成。

正如药理学部分所证实的，在局部/系统抗炎作用比例方面， 该类17—去氧类皮质激素—21—羧酸酯类化合物(＝21—芳基酯 或21—杂芳基酯类化合物)所显示的作用特性尤其是明显优于那 些与类皮质激素—21—羧酸酯类化合物结构相关的化合物(这些结 构相关化合物在21—酸残基中不带有芳基或杂芳基)和/或那些具 有未酯化的游离21—羟基的17—去氧类皮质激素化合物。

下面将详细描述本发明式I产物的制备方法中每个反应的实 施：

方法a：

为了制备上述21—羧酸酯类化合物，优选使用式IV的碳酰卤 或羧酸azolides

        R(5)-OC-[(C1-C4-Alkyl]-R(1)      IV， 其中： R(5)是Cl、Br、I、                      R(1)和(C1—C4)—烷基的含义如式III中所定义， 或者式V的羧酸酐

        O{-OC-[(C1-C4)-Alkyl]-R(1)}2     V， 其中： R(1)和(C1—C4)—烷基的含义如式III中所定义。在各种情况下，都 可以使用作为其基础的、上面列出的羧酸，优选其碳酰氯、羧酸酐、 羧酸咪唑酰胺和羧酸三唑酰胺。

式V中的R(5)还可以包括其它可发生酯化作用的羧酸中的活 化羧基，例如—O—CO—CF3，或者该活化羧酸可以由膦酸酐或次 膦酸酐(例如丙基膦酸酐)或多磷酸酐(PPA)制备。

在参考文献Synth.Commun.13，471ff(1983)和Synth. Commun.14，515ff(1984)中列举并描述了其它可以使带有类 皮质激素17—烷基碳酸酯的21—醇基的有机羧酸适度酯化的磷试 剂。

为了使用碳酰卤或羧酸酐进行酯化反应，将甾族化合物成分溶 于惰性溶剂例如醚(如二恶烷、四氢呋喃或二甘醇二甲醚)中，或者 溶于随意卤化的烃(如苯、甲苯、环己烷、二氯甲烷或氯仿)中，或 者溶于丙酮或这些溶剂的混合物中。为了除去反应中产生的氢卤 酸，加入1—1000摩尔当量的叔碱，例如吡啶、喹啉、三乙胺、二甲基 苯胺、二甲基氨基吡啶等。但是也可以用无机碱除去酸，例如碳酸氢 钠或碳酸钙。将1—200摩尔当量、优选1—3摩尔当量的上述一种 酰化剂随意地溶于上述一种溶剂中，然后在-40℃至所用溶剂的 沸点之间的温度下、优选在0—25℃进行滴加。随后，将反应混合物 在-40℃至所用溶剂的沸点之间的温度下、优选在0—25℃放置1 —120小时。

当使用羧酸酐作为酰化剂时，当前和其后有利的是不加入溶 剂。通常，向酸酐中加入有机碱(优选吡啶)非常简单，可以任意使用 过量的碱。

特别是对于上述敏感的(有时是不稳定的)羧酸衍生物，尤其是 当使用苯乙酰氯或酸酐以及杂芳基乙酰氯和酸酐时，如果在- 10℃至+6℃(最大20℃)、在氯代烃(如优选二氯甲烷)中，使具有 游离21—羟基的17—去氧类皮质激素化合物与1—4摩尔当量的 酰氯或酸酐反应，并与1—4摩尔当量吡啶碱(优选二甲氨基吡啶) 反应，在制备上是很有利的，而且在反应的选择性方面是非常有利 的。

在这些条件下，得到了高纯度的式I反应产物，其副产物(尤其 是11—酰化的产物)的含量可忽略不计(用TLC监测反应进程)， 在21—羟基转化反应中具有高度的区域选择性。

当与碳酰氯进行反应时，优选随后在反应混合物中加入无水二 恶烷或四氢呋喃，例如当与苯甲酰氯进行反应时，二恶烷/吡啶的 比例约为1∶1；此外，为了加速反应，特别是当使用立体位阻或低活 性碳酰氯或酸酐时，通常将反应混合物加热到约60℃(用TLC监 测反应进程)。

反应产物的特征可以采用薄层色谱法(TLC)测定；在本文中， 反应产物的RF值约为0.6—0.8。通常通过质谱、采用MS＝m/z ＝…(M＋H+)(通常为FAB谱)确定反应产物的特征；在各种情 况下均标明单种同位素的摩尔质量。将各种情况下的M＋H+值汇 总。还可以采用IR谱、1H—NMR谱和UV谱确定反应产物的特 征。

操作方法是，将反应混合物倒入水中(如果需要，在其中可以加 入氯化钠和碳酸氢钠)，由此，反应产物一般以结晶的形式沉淀出 来，然后放置一段时间。在振摇的同时，通过用合适的萃取剂进行萃 取、然后蒸发，将油状或蜡状反应产物浓缩。如果需要，可以通过重 结晶或通过色谱法将反应产物分馏或纯化。还可以在不溶解或尽可 能少的溶解反应产物的有机溶剂(例如乙醚或环己烷)或这些成分 的混合物中充分浸提，以进一步纯化反应产物。

当使用羧酸azolides时，以一釜反应方便地进行酯化反应。在 这种情况下，将芳基乙酸或杂芳基乙酸、或者例如另一种式III的羧 酸〔R(5)是OH〕溶于无水吡啶中，优选在0—20℃、将等摩尔量的 N，N—羰基二咪唑或N，N—羰基〔1H—1，2，4—三唑〕以相应的 acid azolides的形式加入。在加入大约等摩尔量的式II的类皮质激 素17—烷基碳酸酯〔R(5)＝OH〕和催化量的碱(优选氢化钠或咪唑 氨基钠)之后，在0—40℃(优选20℃)于吡啶中搅拌该混合物，然后 进行常规操作。

但是，也可以向溶于溶剂(例如吡啶、二甲基甲酰胺或四氢呋 喃)中的甾族化合物中加入羧酸azolide(所述羧酸azolide是预先在 无水四氢呋喃中用等摩尔量的N，N′—羰基azolide和羧酸制备， 然后进行分离的)，随后的方法如上所述〔还参见Chem.Ber. 95，pp.1284ff.(1962)〕。

当用膦酸酐或次膦酸酐进行酯化时，优选在20—60℃、将在无 水吡啶中的等摩尔量的羧酸和类皮质激素21—醇加入在二氯甲烷 中的50％浓度丙烷磷酸酐中，同时加入4—二甲氨基吡啶作为酸 俘获剂，进行常规操作(倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用5％硫酸 氢钾洗涤，蒸馏并结晶)。也可以用多磷酸酐(PPA)代替磷酸酐使 用。

用于式III羧酸〔R(5)是OH〕的或者表中包括的其它有利的酯 化方法是用除水剂如碳化二亚胺(优选使用N，N′—二环己基 碳化二亚胺(DCCI))直接进行式II的17—去氧类皮质激素〔R(4) 是OH〕的反应。在某些情况下，“分子筛”也可以代替DCCI用作除 水剂。

酯化作用可以催化加速或者通过加入酸(例如硫酸、磷酸、盐 酸、二苯基磷酸或对甲苯磺酸)或其吡啶翁盐或有机碱(例如二甲氨 基吡啶)(＝在卤化溶剂例如二氯甲烷或者在二甲基甲酰胺中特别 有利)使其完善，其中一些是非常有利的，特别是对于那些即敏感又 难于直接反应的羧酸(例如吲哚基乙酸、吡咯羧酸、芳基乙酸或杂芳 基乙酸等)。在本文中，出人意料的是，所用17—去氧类皮质激素的 第二个11—位羟基没有象通常那样同时被酯化，这在用相应的酰 卤进行酯化时是不多见的。

在具体的方法中，向1摩尔当量17—去氧类皮质激素—21— 醇〔式II，R(4)是OH〕和1—4摩尔当量(优选2当量)式III羧酸〔R (5)是OH〕在无水吡啶中的溶液中加入催化量的硫酸吡啶翁盐，约 20分钟后，加入1—4摩尔当量(优选1—2摩尔当量)二环己基碳 化二亚胺。然后在0—50℃(优选20℃)搅拌该混合物，直至通过 TLC检测的样品表明原料羧酸消失，仅有所需的式I的17—去氧 类皮质激素—21—羧酸酯存在。过滤掉所形成的二环己基脲，然后 将滤液迅速倒入水中；然后进行过滤(如果形成结晶)或者倾析 (如果形成油状或蜡状沉淀)，用水洗涤(如果需要，还可以用萃取 剂、特别是二氯甲烷进行萃取)，干燥，并进行常规的重结晶；或者， 如果需要，通过常规的色谱法、优选在硅胶上对反应产物进行纯化。

在某些情况下，还可以使用其它惰性溶剂如四氢呋喃、二恶 烷、二氯甲烷或二甲基甲酰胺代替吡啶，最好加入叔碱如吡啶或4 —二甲氨基吡啶。当用分子筛作为除水剂时，优选使用后一种溶剂。

除此之外，已证明下列方法对于敏感的芳基乙酸和杂芳基乙酸 的酯化作用是有价值的：在0℃，将1当量羧酸溶于无水二氯甲烷 中，然后依次加入1当量DCCI、0.2当量4—N，N′—二甲氨基吡 啶和1当量17—去氧皮质甾类—21—醇的无水二氯甲烷溶液，并 在20℃搅拌该混合物18—48小时。经常规操作后，得到纯的所需 式I的酯。也可以用分子筛代替DCCI。

其它的酯化方法是，将1摩尔当量羧酸和三氟乙酸酐加入在 无水四氢呋喃中的21—去氧类皮质激素—21—〔叔丁基二甲基甲 硅烷基—(O)—醚〕中，并在20℃搅拌约1—6小时后进行常规操 作。

但是，羧酸和17—去氧类皮质激素—21—醇(游离形式)也可 以直接与三氟乙酸酐反应，得到所需的21—羧酸酯(＝由羧酸和三 氟乙酸形成混合酸酐，然后该酸酐与21—醇进行反应，得到21— 酯)。

方法b：

其它对本发明类皮质激素有利的方法包括：在20℃至所用溶 剂的沸点之间的温度下、优选在约50℃，在惰性有机溶剂(优选二 甲基亚砜、二甲基甲酰胺、2—丁酮、丙酮或乙腈)中，将17—去氧类 皮质激素—21—卤化物(优选21—碘化物或21—溴化物)或者21 —磺酸酯(优选21—对氯苯磺酸酯或21—甲磺酸酯)与表2中所 包括的羧酸的金属盐(优选碱金属盐或三烷基铵盐)一起加热1— 16小时(优选1—10小时)，经常规操作后分离，优选倒入水中、过 滤或倾析出沉淀，并进行常规纯化。

如果需要，由方法a)和b)制备的化合物I的11位羟基可以按 常规方法氧化成酮基。优选在酸性介质和惰性有机溶剂中用三氧化 铬进行该氧化反应。如果需要，可以按照常规方法，通过加入氢卤酸 或者用氯将类皮质激素部分中存在的9(11)双键转化为相应的具 有11β—羟基、9α—卤基(9aF，Cl)或11β，9α—二氯基的本发明17 —去氧类皮质激素—21—酯。

该方法的产物具有有价值的药理学性质。它们尤其具有非常强 的局部抗炎作用，其中的一些出人意料地具有非常好的局部/系统 抗炎作用比例，由药理学标准实验(参见药理学实验部分)可以推 断，该比例通常明显优于那些与类皮质激素—21—酯类化合物结构 相关的化合物(这些结构相关化合物在21—酯基中不带有芳基或 杂芳基，例如带有21—烷基的21—酯基)和/或那些类似的、具有 未酯化的游离21—羟基的17—去氧类皮质激素类化合物。因此，治 疗炎性皮肤病且含有式I化合物的药物也是本发明的目的。

该方法的产物可以以悬浮液、油膏、软膏、喷雾剂等形式用于兽 医和人的治疗，可用于治疗各种起因的炎性皮肤病。在本文中，在对 于局部治疗形式特别有利的方面还要强调的是，由于其极好的局部 /系统抗炎作用比例，甚至在以高剂量比长期治疗时该方法的产物 也可以使用，而其只引起轻微的系统性副作用。在外用治疗时，油 膏、软膏、悬浮液等的使用浓度为0.01—2％(重量)。特别是，该方 法的产物在药理学实验中显示了局部/系统抗炎作用的split(比 例)，有时该比例明显大于那些具有游离21—羟基和/或不带有芳 基或杂芳基部分的21—酯基的相应制剂的比例，正如在本发明化 合物的酯基部分所发现的那样。此外，该方法的某些产物比上述类 似制剂还具有更强的局部抗炎作用。除此之外，本发明的17—去氧 类皮质激素—21—酯类化合物通常具有更低的产生皮萎缩病的作 用，这是其用于皮肤病治疗的进一步的优点。

17—去氧类皮质激素—21—肉桂酸酯类化合物，特别是那些 在芳族部分的4—位被甲氧基、亚甲二氧基或乙氧基取代的化合 物，以及17—去氧类皮质激素—21—〔4—(二甲氨基)苯甲酸酯〕， 通过其抗炎作用可以具有附加的抗太阳辐射(特别是UV—B和 UV—A辐射)的遮光作用。

除此之外，本发明方法的产物可以按照本身已知的方法与具有 局部活性并且完全被皮肤耐受的各种抗菌素结合成为药物制剂，所 述抗菌素是例如庆大霉素、新霉素、红霉素或四环素或者褐霉素类 以及其它的抗菌素。本发明方法的产物与局部活性抗菌素结合可以 用于治疗原发性细菌感染、细菌重复感染、炎性皮肤病。 药理学试验部分

因此，deoxymethasone—21—肉桂酸酯(化合物I)例如具有强 的、局部抗炎作用，同时与deoxymethasone相比明显减小了系统作 用，正如下列药理学活性实例所证实的。 1.经表皮施用对小鼠恶唑酮耳浮肿的局部抗炎作用。

采用Evans，D.P.等在Br.J.Pharmacol 43，403(1971)中 所述的方法。在小鼠中，用4—乙氧基亚甲基—2—苯基—2—恶唑 啉(恶唑酮)引起延迟型变应性炎症，该炎症可以被皮质甾类化合物 抑制。使用25克体重的雄性NMRI小鼠作为试验动物，将其分成 10只一组。用0.1ml 2％恶唑酮的丙酮溶液使动物致敏以修剪腹 部的皮肤。在致敏后的第9天，通过在右耳廓内侧(对照组)施用 10μl 2％恶唑酮/丙酮溶液触发变应性炎症。在治疗组中，上述溶液 含有试验制剂。施用该溶液后24小时，用二氧化碳处死动物。从每 只治疗的右耳廓和未治疗的左耳廓打出8mm的圆形样品。立即对 样品称重，右耳廓与左耳廓重量之差代表测量的炎症程度。将对照 组的炎症肿胀(mg数)设为100％，以相对于对照的百分抑制作用 表示制剂的炎症抑制效果。     治疗    mg/ml    x±s    抑制％ 对照     --- 13.4±3.7     -- 化合物I     0.03  7.7±3.7     43 化合物I     0.1  3.9±2.9     71 化合物I     0.3  2.3±1.3     83 Deoxymethasone     0.03  8.6±3.1     36 Deoxymethasone     0.1  3.9±3.0     71 Deoxymethasone     0.3  2.8±2.3     79

在各种情况下，由半对数系统进行的图解评估给出的50％抑 制值为0.05mg/ml，这是等效的。 2a.测定经皮下给药对大鼠角叉菜胶爪浮肿的系统活性

采用Winter，C.A等在Proc.Soc.exp.Biol.(N.Y.)， 111,544,(1962)中所述的方法。对体重约为200克的雄性 Sprague—Dawley大鼠皮下施用试验物质(0.2ml/100g体重，溶 于芝麻油中)，将其分5只一组(n＝5)。对照组只施用芝麻油。15分 钟后，在左后爪中注射0.1ml 0.5％的角叉菜胶溶液。在此之前、以 及此后3小时和6小时，测量爪的体积(ml)，通过与原始体积值进 行比较确定肿胀的增加。各数为平均值与标准偏差(x±s)。采用 Dunnett实验评价统计意义。     治疗 D剂量 [mg/kg]  原始体积 3小时的增加 6小时的增加 对照 ---  1.43±0.06  0.50±0.05  0.46±0.07 化合物I 0.1  1.49±0.07  0.40±0.06  0.39±0.12 去氧 0.1  1.46±0.08  0.28±  0.16*  0.23±0.09* 对照 --- 1.46±0.10  0.69±0.16  0.53±0.12 化合物I 0.3  1.51±0.04  0.46±0.12  0.32±0.05* 去氧 0.3  1.43±0.07  0.17±  0.06*  0.03±0.03* 结果：在剂量为0.1mg/kg时，deoxymethasone已经产生了显著 的作用(*＝p＜0.05)，而化合物I则不然。甚至在每kg施用0. 3mg后，化合物I仍然无效，而deoxymethasone已经完全抑制了 炎症。 2b.测定系统作用：大鼠中的葡糖异生作用

对体重约为140克的雄性Sprague—Dawley大鼠进行肾上腺 切除。将0.9％氯化钠溶液作为饮用水给其服用。48小时后，使动 物禁食24小时。在试验这天(切除肾上腺后3天和禁食1天)，皮下 施用试验制剂(2mg/kg，在芝麻油中，对照组只施用该赋形剂)。6 小时后将动物断头处死，各切出1g的肝。将样品溶于5ml 0.6M 高氯酸中。在打成匀浆并离心后，测定上清液中的葡萄糖。用淀粉 葡糖苷酶将沉淀(糖原)酶促水解，并测定所得水解产物中的葡萄糖 (己糖激酶试验药盒，由Boehringer Mannheim提供)。得到下列 结果：     治疗 剂量 [mg/kg] 每100g重肝 肝糖原重量g 1每100g重肝， 肝糖原及葡萄糖重g 对照 --- 1.67±0.52  14.53±1.95 化合物I 0.3  1.56±0.50 16.91±3.11 化合物I 1.0  95.86±21.33* 154.15±4.99* 去氧 0.1  38.00±17.43* 98.55±14.46* 去氧 0.3  77.90±29.67* 137.32±28.04*

该结果表明，当以0.3mg/kg的剂量施用时，化合物I不具有 葡糖异生作用，而当以0.1mg/kg的剂量施用时，deoxymethasone 已经显示了这种不希望的作用(*＝p＜0.05，Dunnett实验)。仅 当以1mg/kg的剂量施用时，化合物I才显示了这种作用，因此， 化合物I的优点设定为3—10的因子。

总的来说，药理学试验1—2b表明，化合物I保持了局部活性， 而在与deoxymethasone浓度相同时，其不希望的系统作用的减低 程度是非常显著的。 实施例：

对下列实施例提出如下一般性的注释：

在Tottoli装置(由Buchi提供)中或者在7841型Kofler hot bench(由Reichert提供，澳大利亚)上测量熔点，不校正。

用Perkin—Elmer 521光栅分光光度计绘制IR图谱(KBr)。 在各个实例中只列出特征带。用Beckmann DK 1A分光光度计绘 制UV图谱(在甲醇中)。质谱研究(MS)主要采用MS9装置(由 AEI提供)进行。MS图谱(分子量峰)主要以下列形式给出：MS＝ m/z＝…(M＋H+)(用纯同位素测量)，即在各种情况下均标明单 种同位素的摩尔质量。按常规方法测量FAB—MS图谱。

使用硅胶F254预制板(由Merck提供)进行薄层色谱(TLC)。 除非另外指明，用二氯甲烷∶甲醇＝19∶1作为洗脱剂(洗脱距离 7cm)。各个实例均展开两次，色谱斑或者用UV灯在254nm处进 行测定，或者通过喷雾10％甲醇硫酸或在100℃加热使色谱斑肉 眼可见。每种情况下的Rf值仅仅是相对的，柱色谱使用15硅胶 60，粒度为0.063—0.2mm(由Merck提供)。

当反应中使用碳酰氯时，经常优选在反应混合物中加入无水二 恶烷，例如当使用苯甲酰氯时，如果二恶烷/吡啶的比例是约1∶1， 那么为了加速反应，通常将反应混合物在约60℃加热，特别是当使 用立体位阻的或低活性的碳酰氯或羧酸酐时(用TLC监测反应 过程)。

可以通过薄层色谱(TLC)确定反应产物的特征；在本文中，反 应产物的Rf值约为0.65—0.75。通常通过质谱、采用MS＝m/z＝ …(M＋H+)(通常为FAB谱)确定反应产物的特征；在各种情况 下均标明单种同位素的摩尔质量。将各种情况下的M＋H＋值汇 总。还可以采用IR谱、1H—NMR谱和UV谱确定反应产物的特 征。 实施例1 deoxymethasone21—(3—苯基)丙酸酯

a)在0℃和搅拌下，向3g deoxymethasone(约0.008mol)在 20ml无水吡啶中的溶液中滴加1.8g 3—苯基丙酰氯(约0.0011 mol)在10ml无水二恶烷中的溶液。在0℃搅拌5—6小时后(TLC 表明完全形成了所需的反应产物)，将混合物倒入500ml半饱和的 氯化钠水溶液中，并通过折叠过滤器分离沉淀(油状或蜡状)；将该 沉淀溶于二氯甲烷(或乙酸乙酯)中，所得溶液用水洗涤并用硫酸 钠干燥；真空蒸馏掉溶剂，用乙醚或二异丙醚或石油醚结晶产物， 过滤，并且(如果需要)从乙醇/乙醚中重结晶(如果需要，加入二异 丙醚或石油醚)。得到3.9g上述标题化合物，熔点161℃。 MS：m/z＝509(M＋H+) TCL：Rf＝0.6

b)如果在实施例1a)中使用3.1g 3—苯基丙酸酐代替3—苯 基丙酰氯，并且按照与实施例1a)所述相同的方法进行反应、进行 常规操作和纯化，则得到与实施例1a)所述相同的反应产物，其光 谱数据相同。

c)在0℃和搅拌下，将1.8g 3—苯基丙酰氯分批滴加至3g(0. 008mol)deoxymethasone在25ml无水丙酮和10ml无水吡啶中的 溶液中。在室温(21℃)搅拌该混合物20小时，然后加热，如果薄层 色谱仍然能检测到起始物质，则在40—50℃再搅拌几小时(约5 小时)；然后使其冷却并倒入60ml半饱和的氯化钠水溶液中；从沉 淀的油或蜡中倾析出水相(如果沉淀出结晶则进行过滤)，将沉淀溶 于二氯甲烷中；有机相用水洗涤并用例如硫酸钠干燥，蒸馏掉溶 剂。所得残余物从加有乙醚或二异丙醚的乙醇、二氯甲烷(溶解作 用)中重结晶，得到3.2g上述标题化合物，熔点为158—160℃。

在TLC(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝19∶1)中，该化合物以及上 述沉淀物在RF≌0.6除了主光谱斑之外，还显示出副光谱斑。在硅 胶〔粒度为0.063—0.2000mm(Merck AG)，20×3cm柱〕上使用 二氯甲烷/甲醇＝998∶2进行色谱，进行最终的纯化(TLC)(50ml 馏分)。将通过随后的TLC测定的RF值约为0.6的馏分合并。蒸 馏掉洗脱剂后，从乙醚和/或乙醇、二氯甲烷和乙醚(或二异丙醚) 中结晶，得到2.0g(在最好的重复混合物中为2.8g)结晶的标题化 合物，熔点为160℃。 MS：m/z＝509(M＋H+) TCL：RF＝0.6(SC＝0.4)(SC＝起始化合物) 干燥后的上述油状或蜡状沉淀物的MS数据也是m/z＝509(M＋ H+) 实施例2

deoxymethasone 21—苯基丙酸酯 按照与实施例1a)所述同样的方式，将1.8g苯氧基乙酰氯代替3— 苯基丙酰氯与3g deoxymethasone反应，处理产物并分离，得到纯 结晶形式的标题化合物(也可能是非晶形的)。得到3.82g上述标 题化合物，熔点为147℃。 MS：m/z＝511(M＋H+) TCL：RF＝0.7 实施例3 deoxymethasone 21—苯基乙酸酯

a)按照与实施例1a)所述同样的方式，将1.75g苯基乙酰氯代 替3—苯基丙酰氯与3g deoxymethasone反应，处理产物并分离， 得到纯结晶形式的标题化合物(结晶的；也可能是非晶形的)。得到 2.7g上述标题化合物，熔点为151—153℃。 MS：m/z＝495(M＋H+) TCL：RF≌0.7

b)在20℃和搅拌下，向6.3g deoxymethasone和8.65g苯基 乙酸(在五氧化二磷上于大约50—60℃真空干燥5小时)在44ml 无水吡啶中的溶液中加入新鲜制备的250mg浓硫酸在4ml无水吡 啶中的混合物(硫酸吡啶翁悬浮液)。搅拌混合物15分钟后加入5. 1gN，N′—二环己基碳化二亚胺。所形成的N，N′—二环己基脲的 结晶沉淀迅速从最初澄清的溶液中沉淀出来。搅拌该混合物，直至 TLC不再检测到起始化合物，而在RF＝0.7可以检测到反应产物 (通常反应时间为16小时；反应更长时间，例如放置或搅拌过周末 对反应结果没有任何不良的影响)。此后，加入2.2ml乙酸或乙酸 酐，并在20℃将混合物放置1小时，然后深冻24—48小时(约— 15℃)。滤出沉淀的N，N′—二环己基脲，用冷却到约—15℃的吡 啶洗涤；然后将过滤物搅拌至约500ml半饱和的氯化钠水溶液中， 加入约5ml乙醇；然后滤出油状结晶沉淀，用水洗涤几次，之后溶 于约100ml二氯甲烷中。用硫酸钠干燥该溶液后，蒸馏掉溶剂，通 过加入乙醚使残余物结晶。得到deoxymethasone 21—苯基乙酸酯， 熔点为132—145℃，可将其从叔丁醇/乙醚中重结晶。熔点为156℃ (产量4.0g) MS：m/z＝495(M＋H+) TCL：RF≌0.7(SC的RF≌0.4)

c)按照与实施例3b)所述类似的方法制备其它的反应混合物； 但是，不加酸性催化剂，即在吡啶中的浓硫酸。在经过实施例3b)的 约5倍长的反应时间后，TLC样品表明不再含有起始化合物。按照 与实施例3b)所述类似的方法进行处理和纯化后，得到具有与实施 例3b)所定义的同样特征的deoxymethasone 21—苯基乙酸酯。

如果用无水二甲基甲酰胺代替吡啶作为溶剂，也得到具有同样 数据的标题化合物。

d)按照与实施例3b)所述类似的方法制备其它的反应混合物。 但是，加入250mg对甲苯磺酸代替硫酸。按照与实施例3b)所述类 似的方法进行处理和纯化后，得到具有与实施例3b)所定义的同样 特征的deoxymethasone 21—苯基乙酸酯。 实施例4 deoxymethasone 21—(吲哚—3—乙酸)酯

在20℃和搅拌下，向1.92g deoxymethasone和3.1g 3—吲哚 乙酸(干燥的)在15ml无水吡啶中的溶液中加入实施例2b)的硫酸 吡啶翁(含有在2.5ml无水吡啶中的56mg浓硫酸)。搅拌该混合 物30分钟后加入1.55g N，N′—二环己基碳化二亚胺(20℃)。在 20℃搅拌该混合物48小时后，质谱表明m/z＝534.2(M＋H+)， 不再指示起始甾族化合物的m/z＝377(M＋H+)。按照与实施例 3b)所述类似的方法进一步处理和操作之后，将混合物倒入约 500ml的半饱和氯化钠水溶液中，得到转化为蜡的油状沉淀物。倾 析或滤出蜡，用水洗涤并在干燥器中用五氧化二磷干燥。用石油醚 研磨之后，得到1.35g标题化合物，为非晶形产物。 MS(蜡或非晶形物质)：m/z＝534(M＋H+) TLC≌0.75(主斑＝主斑＋几个弱的副斑)。在硅胶上用二氯甲烷/ 甲醇＝99.5∶0.5(柱：直径＝5cm；高度＝20cm)进行色谱以进行 最终的纯化。合并RF＝0.75的所得洗脱馏分并蒸馏溶剂。残余物 从乙醚中结晶。得到1.0g标题化合物，其熔点为约160℃，并且与 蜡状或非晶形标题化合物的MS和TLC数据相同。 MS：m/z＝534(M＋H+) TCL：RF＝0.75 实施例5 deoxymethasone 21—肉桂酸酯

在0℃和搅拌下，向6g deoxymethasone在40ml无水吡啶中的 溶液中滴加3.5g肉桂酰氯在20ml无水二恶烷中的溶液。在0℃搅 拌该混合物5小时后(TLC表明完全形成所需的反应产物)，将其 倒入1升半饱和的氯化钠水溶液中；用折叠过滤器分离沉淀(蜡状) 并将该沉淀溶于二氯甲烷(或乙酸乙酯)中，所得溶液用水洗涤并用 硫酸钠干燥，真空蒸馏掉溶剂；用乙醚或二异丙醚或石油醚结晶 产物，过滤，并且(如果需要)从乙醇/乙醚中重结晶(如果需要，加 入二异丙醚或石油醚)。得到7.5g上述标题化合物，熔点161℃。 MS：m/z＝507(M＋H+) TCL：RF≌0.7 实施例6 皮质酮21—肉桂酸酯

按照与实施例5所述相同的方法，将在4ml无水吡啶中的 580mg皮质酮与在2ml无水二恶烷中的350mg肉桂酰氯反应；在 0℃搅拌该混合物5小时，对其进行处理(倒入100ml半饱和的氯化 钠水溶液中等)，通过结晶制备(分离)产物。得到660mg上述标题 化合物，熔点154—157℃。 MS：m/z＝477(M＋H+) TCL：RF≌0.7 实施例7 11—去氧皮质酮21—肉桂酸酯

按照与实施例6所述相同的方法，用570mg 11—去氧皮质酮 代替皮质酮进行反应；然后处理该混合物并分离产物。得到520mg 上述标题化合物，熔点140—143℃。 MS：m/z＝461(M＋H+) TCL：RF≌0.75 实施例8 氟考龙21—肉桂酸酯

按照与实施例5所述相同的方法，将在4ml无水吡啶中的 600mg氟考龙与在2ml无水二恶烷中的350mg肉桂酰氯反应( 0℃，5小时)，对混合物进行处理(倒入100ml半饱和的氯化钠水 溶液中等)，以结晶形式分离产物。得到720mg上述标题化合物，熔 点154—159℃。 MS：m/z＝507(M＋H+) TCL：RF≌0.8 实施例9 二氟米松21—肉桂酸酯

按照与实施例8所述相同的方法，用610mg二氟米松代替氟 考龙进行反应；然后处理该混合物并分离产物。从二异丙醚中(研 磨)得到560mg上述标题化合物(熔点120—128℃；非晶形)。 MS：m/z＝525(M＋H+) TCL：RF≌0.8 实施例10 氯氟吐龙21—肉桂酸酯

按照与实施例8所述相同的方法，用620mg氯氟吐龙代替氟 考龙进行反应；然后处理该混合物并分离产物。从二异丙醚中(研 磨)得到590mg上述标题化合物(非晶形)。 MS：m/z＝542(M＋H+) TCL：RF≌0.8 实施例11 9α—氟皮质酮21—肉桂酸酯

按照与实施例8所述相同的方法，用600mg 9α—氟皮质酮代 替氟考龙进行反应；然后处理该混合物并分离产物。从正己烷中(研 磨)得到630mg上述标题化合物，为非晶形。 MS：m/z＝495(M＋H+) TCL：RF≌0.8 实施例12 deoxymethasone 21—(4—甲氧基肉桂酸)酯

在0℃和搅拌下，向6g deoxymethasone在40ml无水吡啶中的 溶液中滴加4.2g 4—甲氧基肉桂酰氯在20ml无水二恶烷中的溶 液。在0℃搅拌该混合物5小时后(TLC表明完全形成所需的反应 产物)，将其倒入1升半饱和的氯化钠水溶液中；用折叠过滤器分 离沉淀(蜡状)；将该沉淀溶于二氯甲烷(或乙酸乙酯)中，所得溶液 用水洗涤并用硫酸钠干燥，真空蒸馏掉溶剂；用乙醚或二异丙醚或 石油醚结晶产物，过滤，并且(如果需要)从乙醇/乙醚中重结晶(如 果需要，加入二异丙醚或石油醚)。得到9.4g上述标题化合物，熔点 185℃。在另一反应混合物中，反应产物的熔点为194℃。 MS：m/z＝537(M＋H+) TCL：RF≌0.75

在另一反应混合物中，反应产物的熔点为194℃。 实施例13 皮质酮21—(4—甲氧基肉桂酸)酯

按照与实施例12所述相同的方法，将在40ml无水吡啶中的 580mg皮质酮与在20ml无水二恶烷中的420mg 4—甲氧基肉桂 酰氯反应，在0℃搅拌该混合物5小时后，处理该混合物(倒入 100ml半饱和的氯化钠水溶液中等)，通过结晶制备(分离)产物。 得到620mg上述标题化合物，熔点约160℃。 MS：m/z＝507(M＋H+) TCL：RF≌0.7 实施例14 去氧皮质酮21—(4—甲氧基肉桂酸)酯

按照与实施例12所述相同的方法，用570mg去氧皮质酮代替 deoxymethasone进行反应；处理该混合物并分离产物。得到 500mg上述标题化合物，熔点153℃。 MS：m/z＝491(M＋H+) TCL：RF≌0.75 实施例15 氟考龙21—(4—甲氧基肉桂酸)酯

按照与实施例12所述相同的方法，将在4ml无水吡啶中的 600mg氟考龙与在2ml无水二恶烷中的420mg 4—甲氧基肉桂酰 氯反应(0℃，5小时)，处理该混合物(倒入100ml半饱和的氯化钠 水溶液中等)，以结晶形式分离产物。得到690mg上述标题化合 物，熔点为164—176℃(先前从150℃烧结，非晶形)。 MS：m/z＝537(M＋H+) TCL：RF≌0.75 实施例16 二氟米松21—(4—甲氧基肉桂酸)酯

按照与实施例15所述相同的方法，用610mg二氟米松代替氟 考龙进行反应，处理该混合物并分离产物。从二异丙醚中(研磨)得 到590mg上述标题化合物(非晶形)。 MS：m/z＝555(M＋H+) ICL：RF≌0.8 实施例17 氯氟吐龙21—(4—甲氧基肉桂酸)酯

按照与实施例15所述相同的方法，用620mg氯氟吐龙代替氟 考龙进行反应，处理该混合物并分离产物。从二异丙醚中(研磨)得 到620mg上述标题化合物(非晶形)。 MS：m/z＝572(M＋H+) ICL：RF≌0.8 实施例18 9α—氟皮质酮21—(4—甲氧基肉桂酸)酯

按照与实施例15所述相同的方法，用600mg9α—氟皮质酮代 替氟考龙进行反应；处理该混合物并分离产物。从二异丙醚中(研 磨)得到680mg上述标题化合物(非晶形)。 MS：m/z＝525(M＋H+) TCL：RF≌0.8 实施例19 deoxymethasone 21—(4—苯基)肉桂酸酯

在0℃和搅拌下，向3.0g deoxymethasone和2.3g 4—苯基肉 桂酸在60ml无水二氯甲烷中的溶液中加入96mg 4—二甲氨基 吡啶和2.0g二环己基碳化二亚胺。开始时澄清的反应溶液立即变 得浑浊。在室温搅拌该混合物约6小时后，TLC样品表明不再存在 起始化合物。将该混合物于+4℃贮存2天，并在-15℃(深冻)贮 存2天，之后滤出沉淀的二环己基脲，并用少量冷却至-15℃的二 氯甲烷洗涤；然后真空汽提有机溶剂。剩余的残余物从煮沸的乙醚 中结晶，并且(如果需要)从乙醇/乙醚中重结晶。得到4.1g上述标 题化合物，熔点142℃。 MS：m/z＝583(583.3)－(M＋H+) TCL：RF≌0.75 实施例20 deoxymethasone 21—(反式—3，4—亚甲二氧基)肉桂酸酯

按照与实施例19所述相同的方法，用2.0g反式—3，4—亚甲 二氧基肉桂酸代替4—苯基肉桂酸与3g deoxymethasone进行反 应，处理该混合物，并分离和制备纯的产物。得到1.9g上述标题化 合物；熔点147—151℃。 MS：m/z＝551(M＋H+) TCL：RF≌0.7 实施例21 deoxymethasone 21—(反式—3，4—二甲氧基)肉桂酸酯

按照与实施例19所述相同的方法，用2.0g反式—3，4—二甲 氧基肉桂酸代替4—苯基肉桂酸与3g deoxymethasone进行反应， 处理该混合物，并分离和制备纯的产物。得到2.4g上述标题化合 物；熔点139—144℃。 MS：m/z＝567(M＋H+) TCL：RF≌0.75

如果在实施例21中，用等量的反式—2，3—二甲氧基肉桂酸 或反式—2，4—二甲氧基肉桂酸或反式—2，5—二甲氧基肉桂酸或 反式—3，5—二甲氧基肉桂酸代替2.0g反式—3，4—二甲氧基肉 桂酸进行反应，那么经过类似的反应、处理和分离之后，分别得到相 应的deoxymethasone 21—反式—2，3—(或2，4—或2，5—或3，5 —)二甲氧基肉桂酸酯，其MS值均为m/z＝567(M＋H+)。 实施例22 deoxymethasone 21—(对甲基肉桂酸)酯

按照与实施例19所述相同的方法，用1.9g对甲基肉桂酸代替 4—苯基肉桂酸与3g deoxymethasone进行反应，之后处理该混合 物，并分离和制备纯的产物。得到2.1g上述标题化合物；熔点 171℃。 MS：m/z＝521(M＋H+) TCL：RF≌0.7 实施例23

如果在实施例22中，用1.9g α—甲基肉桂酸(＝C6H5CH＝ C(CH3)CO2H)代替对—或4—甲基肉桂酸进行反应，那么经过类似 的反应、处理和分离之后，得到异构的deoxymethasone 21—(α— 甲基肉桂酸)酯(用乙醚沉淀后得到非晶形结晶)。 MS：m/z＝521(M＋H+)。 TCL：RF≌0.75

如果在实施例22中等量(1.9g)β—甲基肉桂酸(如反式—甲基 肉桂酸)代替α—甲基肉桂酸用于反应，则然后得到 deoxymethasonezl—(β—甲基肉桂酸)酯。 实施例24 deoxymethasone 21—苯基丙炔酸酯

按照与实施例19所述相同的方法，用1.9g苯基丙炔酸代替4 —苯基肉桂酸与3g deoxymethasone进行反应(反应时间为24小 时)；处理该混合物并分离产物。经过几天后，最终难以纯化的上述 标题化合物从所得黑色油中以结晶的形式缓慢地结晶出来(2.2g)。 对该油状/结晶粗产物进行测定： MS：m/z＝505(M＋H+) TCL：RF≌0.8 实施例25 deoxymethasone 21—(5—苯基—2，4—戊二烯酸)酯

按照与实施例19所述相同的方法，用1.6g 5—苯基—2，4—戊 二烯酸(＝亚肉桂基乙酸)代替4—苯基肉桂酸与3g deoxymethasone进行反应，之后处理该混合物，并分离和制备纯的 产物。得到3.1g上述标题化合物；熔点140—146℃(不确定)。 MS：m/z＝533(M＋H+) TCL：RF≌0.75 实施例26 deoxymethasone 21—〔4—(4—(N，N)—(二(2—氯乙基)氨基) 苯基)丁酸〕酯

在20℃和搅拌下，向8.0g deoxymethasone和7.2g 4—(4— (N，N)—(二(2—氯乙基)氨基)苯基)丁酸(＝苯丁酸氮芥)在 50ml无水吡啶中的溶液中加入实施例2b)制备的硫酸吡啶翁(含 有在10tml无水吡啶中的300mg浓硫酸)。在20℃搅拌该混合物 20分钟后加入5.77g N，N—二环己基碳化二亚胺。在20℃搅拌该 混合物48小时后，加入2ml冰醋酸，并将该混合物深冻(-15℃)48 小时。然后滤出沉淀的N，N′—二环己基脲(6.1g)，并向滤液中加 入约300ml的半饱和氯化钠水溶液，于是分离出油相。用折叠过滤 器滤出油，并用400ml水处理，之后经过48小时油转化为蜡。滤出 蜡，用水洗涤并干燥，最后一次在真空干燥器中干燥。在回流下将其 溶于煮沸的异丙醇中，使该溶液冷却至20℃，由此迅速沉淀出大批 的结晶。滤出结晶，用冷却至0℃的异丙醇洗涤。干燥，得到6.2g上 述标题化合物，熔点142—145℃；(另一反应混合物的熔点为160 —168℃：该制备明显具有双重或三重熔点(多晶型!))。 MS：m/z＝662(M＋H+) TCL：RF≌0.8 实施例27 deoxymethasone 21—〔3—(3—呋喃基)丙烯酸酯〕

在0℃和搅拌下，向500mg deoxymethasone(1.3mmol)在 3ml无水吡啶中的溶液中滴加254mg 3—呋喃基丙烯酰氯(1.6 mmol)在2ml无水二恶烷中的溶液。在0℃搅拌该混合物4小时并 在冰箱中于4℃放置62小时(＝过周末)后(TLC表明完全形成 所需的反应产物；RF＝0.8(deoxymethasone的RF＝0.6))，在 4℃过滤分离出的沉淀。高度真空下蒸馏掉大部分所得滤液中所含 的溶剂。用乙醚研磨所得残余物，滤出所得结晶并用乙醚洗涤几次。 如果需要，可以将所得结晶从乙醇/乙醚中重结晶(如果需要，加入 二氯甲烷使其完全溶解)。得到580mg上述标题化合物，熔点 216℃。 MS：m/z＝497(M＋H+) TCL：RF＝0.8 分别由游离酸试剂2—噻吩基丙烯酸和2—呋喃基丙烯酸(代替4 —苯基肉桂酸)进行实施例19的反应，可以方便地合成异构化合 物deoxymethasone 21—〔3—(2—噻吩基)丙烯酸酯〕和 deoxymethasone 21—〔3—(2—呋喃基)丙烯酸酯〕。 实施例28 deoxymethasone 21—〔3—(3—噻吩基)丙烯酸酯〕

按照与实施例27所述相同的方法，用2.75mg 3—噻吩基丙烯 酰氯代替实施例27中所用的酰卤与0.5g deoxymethasone进行反 应；以相似的方法处理该混合物，并通过结晶制备纯的产物。从乙醚 中得到580mg上述标题化合物，熔点：219℃。 MS：m/z＝513(M＋H+) TCL：RF≌0.8

下列表1和2中的实施例(其中R(1)′是21CH2O基团上的 完整侧链)与上述实施例类似。

仅仅以由质谱(在每一实施例中都进行了评估，以油状或蜡状 或者非晶形或结晶形式进行)得到的分子量峰(m/z＝…(M＋H +))确定合成产物的特征，而这通常不是在通过结晶(重结晶)或色 谱法进行纯化之后进行的。

                         表1

                   碱性类皮质激素

                               表2

                          碱性类皮质激素

                    一览表2 A)下列式III的羧酸〔R(5)＝OH〕或其活性衍生物是合适的起始化 合物的实例(其中芳基和/或杂芳基与取代基R(I)相对应)： a)非稠合酸 苯乙酸；2—甲基—或3—甲基—或4—甲基苯乙酸，4—叔丁基苯 乙酸；2—氯—或3—氯—或4—氯苯乙酸；2，6—二氯—或3，4—二 氯苯乙酸；2—氟—或3—氟—或4—氟苯乙酸；2，6—二氟苯乙酸； 2—硝基—或3—硝基—或4—硝基苯乙酸；2，4—二硝基苯乙酸；2 —甲氧基—或3—甲氧基—或4—甲氧基苯乙酸；4—苄氧基苯乙 酸；3—氯—4—甲氧基苯乙酸；3—溴—4—甲氧基苯乙酸；3—硝基 —4—甲氧基苯乙酸；3，4—二甲氧基苯乙酸；2，3，4—三甲氧基苯乙 酸；3，4—亚甲二氧基苯乙酸；3，4—二乙氧基苯乙酸；4—联苯基乙 酸；3—苯氧基苯乙酸；2—乙酰氨基—或3—乙酰氨基—或4—乙酰 氨基苯乙酸；3—(N)—BOC—氨基苯乙酸；4—甲酰氨基苯乙酸；4 —N，N—二甲氨基苯乙酸；

4—苄氧基苯乙酸；4—(2—甲氧基苄氧基)苯乙酸；4—(4—氟 苄氧基)苯乙酸；2—(噻唑—4—基)乙酸；2—(噻唑—4—基)—2— 甲氧基亚氨基乙酸；

3—苯基丙酸；D，L—2—苯基丙酸；3—〔4—甲基苯基〕丙酸，3 —〔4—氯—或4—氟—或4—甲氧基苯基〕丙酸；(S)—(＋)—2—苯 基丙酸；(R)—(－)—2—苯基丙酸；4—苯基丁酸；苯氧基乙酸及其 衍生物(苯基部分的取代基)；顺式—或(优选)反式—肉桂酸；2—、3 —或4—甲氧基肉桂酸；4—乙氧基肉桂酸；3，4—二甲氧基肉桂酸； 3，4，5—三甲氧基肉桂酸；4—氟肉桂酸；3—或4—氯肉桂酸；3—溴 肉桂酸；2—或3—硝基肉桂酸；4—氰基肉桂酸；4—异丙基肉桂酸； 4—叔丁基肉桂酸；2—或4—三氟甲基肉桂酸；D，L—或(S)—或 (R)—2—(4—异丁基苯基)丙酸(布洛芬)；4—(异丁基苯基)乙酸 (异丁苯乙酸)；苯基巯基乙酸；苯基丙炔酸；2—甲基—3—(4—十四 烷氧基苯基)—2—丙烯酸(MTPA)；3—(4—丁烯氧基苯基)丙酸； 4—十二烷基苯甲酰乙酸(DBAA)；苯甲酰丙烯酸；苯丁酸氮芥；3， 4，5—三甲氧基苯甲酰丙烯酸；2—(4—(噻唑—2—基)苯基)丙酸；2 —(占吨酮氧基)乙酸；2—苯基环丙烷羧酸(反式)；3—(苯基巯基) 丙烯酸；(4—苯基)丁酸；

2—噻吩基乙酸；3—噻吩基乙酸；1—或2—呋喃基乙酸；2—、3 —或4—吡啶基乙酸；2—巯基甲基烟酸；

3—(2—或3—呋喃基)丙烯酸；3—(2—噻吩基)丙烯酸；3—(3 —噻吩基)丙烯酸；3—(4—或2—吡啶基)丙烯酸；3—(2—噻吩基) 丙酸；3—(2—呋喃基)丙酸；3—(4—咪唑基)丙烯酸；(N—甲基吡 咯—2—基)乙酸； b)稠合酸

3—吲哚基乙酸；2—吲哚基乙酸；(N—甲基)—2—或—3—吲 哚基乙酸；3—(3—吲哚基)丙酸；3—或2—吲哚基丙烯酸(还有(N —甲基))；(2—甲基—3—吲哚基)乙酸，3，4—(亚甲二氧基)苯乙 酸；3，4—(亚甲二氧基)肉桂酸；吲哚—3—丁酸；(5—甲氧基吲哚— 3—基)乙酸；萘基—1—或—2—乙酸；黄铜—8—乙酸；5，6—二 甲基占吨酮—4—乙酸(L.L.Thomsen等：Cancer Chemother， Pharmacol.31,151ff.(1992)表明由此制备的类皮质激素21— 羧酸酯类化合物与上述苯丁酸氮芥一样，也具有抗肿瘤发生作用)。