类皮质素衍生物,其制备方法和含有它们的药物

本发明涉及类皮质素衍生物，其制备方法及含有这些化合物 的药物。

由美国专利4 377 575和欧洲专利公开470 617以及默克索引 11，7717已知与本发明化合物类似的化合物，但它们均未公开或 暗示本发明的具有(芳族)芳基或杂芳基侧链的化合物。

本发明的一个目的是提供具有有用的药理性质，特别是非常 良好的局部/全身抗炎作用比值，用于治疗各种来源的炎性皮肤病 的类皮质素衍生物。

本发明的另一目的是提供制备上述类皮质素衍生物的方法。

本发明的再一目的是提供含有上述类皮质素衍生物的药物。

本发明提供了式I的类皮质素-17，21-二羧酸酯和类皮质 素-17-羧酸酯-21-碳酸酯， R(1)代表任选取代的或稠合的芳基、杂芳基， (C1-C4)-烷基代表饱和的烷基、单个的或多个不饱和的烷基，还 可是被烷基支化的烷基，未被取代或被杂原子O、S或N插入或取 代的烷基， n代表0或1， m代表0或1， R(2)代表直键或支键(C1-C8)-烷基， R(3)代表氢，α-或β-甲基。 式I优选的类皮质素-17，21-二羧酸酯和类皮质素-17-羧 酸酯-21-碳酸酯是： R(1)、A、Y、Z和R(3)的含义同前， R(2)为直键或支键(C1-C8)-烷基， 本发明也涉及化合物I的制备方法，方法为 a)式II化合物 式中R(5)为OH，其余取代基与上述含义相同 在除水剂(DCCI等)存在下 a1)与式III的活化羧酸反应，优选与酰卤、酸酐或酰唑反应

R(6)-CO-(O)n-[(C1-C4)-Alkyl]m-R(1)     III 式中 n为0， m为0或1，及 〔(C1-C4)-烷基〕和R(1)与上述含义相同，及 R(6)为Cl、Br、O〔-CO(O)n-〔(C1-C4-烷基〕m-R(1)〕1， -O-C(O)CF3或其它活化的酸基，或者 a2)与式III的卤代甲酸酯反应， 其中 n为1 m为0或1 〔(C1-C4)-烷基〕和R(1)与上述含义相同，R(6)为Cl、Br或I，或 者 a3)与式III的羧酸反应 R(6)为OHn为0 其它式III的取代基含义同前， 或者 b)式II化合物 式中R(5)＝Br、I或磺酸芳基或磺酸烷基酯基，其余取代基如式I 中所定义，与式III的羧酸盐优选为K或Na盐或三烷铵盐反应 R(6)-CO-(O)n-[(C1-C4)-Alkyl]m-R(1)         III 式中 R(6)为-〔O-Me+〕，Me优选为碱金属盐或三烷铵盐的阳离子，及 n为零 式III中其余取代基含义同前。

作为原料所必需的式II中21-位有游离羟基〔R(5)＝OH〕的 甾-17-羧酸酯通常是已知的或可按已知方法制备。

碳原子1和2之间的虚线是指此键可以是单键或是不饱和键。

式Ⅱ中R(5)为Br、I、-OSO2-芳基、-OSO2-烷基的甾-17 -羧酸酯通常是已知的或可按已知方法制备，例如按照美国专 利4377575(HOE78/F 082)和欧洲专利470617(HOE 90/F 241) 类似于相应的类皮质素-17-烷基碳酸酯-21-化合物的制备方 法。这里可考虑如下皮质甾类的17-羧酸酯：

泼尼松龙、泼尼松、6α-甲基-泼尼松龙、6α-16α-二甲基 泼尼松龙、16α-甲基-泼尼松龙、氢化可的松、可的松、6α-甲基氢 化可的松、赖希斯坦物质S、11-去氧-9(11)-去氢泼尼松龙、6α -氟泼尼松龙、地塞米松、6α-氟-地塞米松、9α-氟泼尼松龙、 6α，9α-二氟泼尼松龙、6α-甲基-9α-氟泼尼松龙、贝他米松、氯 倍他索。

作为反应试剂加入的式III的羧酸〔R(6)＝OH，n＝零〕或它 的活化衍生物如酰卤〔R(6)＝Cl、Br、I〕或其酸酐，或其酰唑类〔R (6)＝酰咪唑、酰三唑〕，或其盐〔R(6)＝(MeO)-，优选为(KO)-、 NaO-〕通常是已知的，并任选地按普通制造方法制备，可用于本 发明的式III羧酸〔R(6)＝OH，n＝零〕的例子可在本说明书的最 后所列清单中找到。

属于这一类的所有羧酸在其酸基中带有芳基或杂芳基，也可 以是稠合芳基或稠合杂芳基，芳基或杂芳基可优选被亚甲二氧基、 卤素、烷基、烷氧基、酰基、硫烷基、硫酰基、硝基、氨基、氨烷基、酰氨 基、氰基、氧酰基、氧芳基等取代。芳基和杂芳基是本发明的重要组 成部分。

如同在药理部分所指出的那样，本类型的类皮质素-17，21- 二羧酸酯(＝21-芳基或-杂芳基酯型)与在21-位的酸基部位没 有芳基或杂芳基的类似结构的类皮质素-17，21-二羧酸酯或类似 结构的类皮质素-17-烷基碳酸酯-21-羧酸酯相比较，前者在 局部/全身抗炎作用的比值上常常明显占优。

本发明的式Ⅰ反应产物的制备方法的各个反应步骤加以详细 说明。

方法A：

为了制备上述类型的21-羧酸酯，优选或用式IV的酰卤或 酰唑，或用式V的酸酐

     R(6)-OC-[(C1-C4-Alkyl]m-R(1)      IV，

     O{-OC-[(C1-C4)Alkyl]m-R(1)}2      V， 式中 R(6)为Cl、Br、I、 m为零或1 R(1)及(C1-C14)-烷基含义与式III同。 这两种情况可用所列的羧酸，优选为酰氯、酸酐和酰咪唑或酰三唑。

式IV的R(6)也可含有在酯化时可使羧酸中的羧基活化的另 外一些基团，例如用-O-CO-CF3，或由膦酸酐或亚膦酸酐(如丙 烷膦酸酐或聚膦酸酐(PPA)制备的活性羧酸。

其它能使类皮质素-17-烷基碳酸酯的21-位羟基与有机酸 酯进行适当酯化的含磷试剂引自或叙述于文献Synth Commun 13 471ff(1983)和Synth Commun.14，515ff(1984)。

为了用酰卤或酸酐或卤代甲酸酯进行酯化，将甾体成分溶解 于惰性溶剂中，例如醚类(如二噁烷、四氢呋喃、二甘醇二甲醚)，或 任选卤代的烃(如苯、甲苯、环己烷、二氯甲烷、氯仿)，或丙酮，或 这些溶剂的混合物。为了除去反应中生成的氢卤酸，可加入1到 1000摩尔当量的叔碱，如吡啶、喹啉、三乙胺、二甲苯胺、二甲胺 基吡啶等。但也可加入无机碱，如碳酸氢钠或碳酸钙，用以除酸。然 后滴加入1-200摩尔当量(优选为1-3摩尔当量)的上述酰化试 剂，可任选溶解于上述一种溶剂中，温度为-40℃到所用溶剂的沸 点之间，优选为0-25℃。最后将反应混合物于-40℃到溶剂沸点 之间放置1-120小时，温度优选为0-25℃。

用酸酐作为酰化剂的一个优点是不必加入溶剂。、通常只需将 有机碱，优选为吡啶加入到任选过量的酸酐中就够了。

尤其是在上述敏感(往往是不稳定)的羧酸衍生物情况下，尤 其在同苯乙酰氯、苯乙酸酐、杂芳乙酰氧和杂芳乙酸酐时，将21- 位有游离羟基的类皮质素-17-羧酸酯与1-4摩尔当量的酰氯 或酸酐于-10～+6℃(最高20℃)于氯代烃(如优选为二氯甲烷) 中，并加入1-4摩尔当量的吡啶碱(优选为二甲胺基吡啶)进行反 应，上述这一点在制备上和反应选择性上都是有利的。在这样的条 件下，可得到高纯度的式I反应产物，不含有副产物，特别是11- 酰化产物(用薄层层析法跟踪反应)，也就是说在21-位羟基的反 应其有显著的高区域选择性。

用酰氯反应时，最好常常加入无水二噁烷或四氢呋喃到反应 混合物中。例如使用苯甲酰氯时，二噁烷/吡啶比大约1∶1。为加速 反应，特别是在有立体障碍或反应性能低酰氧或酸酐的情况下，常 常将反应混合物加热到大约60℃(薄层层析法跟踪反应)。

反应产物可用薄层层析(TLC)表征，在本说明书中产物的R∫ 值大约0.65～0.8。反应产物一般用质谱表征MS＝m/z＝(M+ H+)(通常用FAB谱)；这都是单同位素摩尔质量。M+H+值往往 凑成整数。也可用IR、1H-NMR及UV谱进行鉴定。

反应混合物的处理是倾入水中，任选加入氯化钠和碳酸氢钠， 反应产物常常在长时间放置后，以结晶析出。油状或蜡状反应产物 可与适当的萃取剂振摇，再蒸发浓缩。反应产物可根据需要用重结 晶或层析法分离或纯化。也常常把反应产物与尽可能少或不溶解产 物的有机溶剂进行充分的浸提，如用乙醚或环己烷或其混合物把 产物作进一步纯化。

在用酰唑进行酯化时适于一锅煮方法，例如将芳乙酸或杂芳 乙酸或式III的其它羧酸〔R(6)＝OH，n＝零〕溶于无水吡啶中，优 选加入等摩尔量N，N-羰基-二咪唑或-〔1H-1，2，4-三唑〕， 于0-20℃生成相应的酰唑。加入大约等摩尔量类皮质素-17-羧 酸酯〔式II，R(5)＝OH〕和催化量的碱，优选用氢化钠或咪唑钠， 于咪啶中0-40℃搅拌，优选20℃，然后再按常规方法处理。

但也可以预先将等摩尔量的N，N′-羰基酰唑和羧酸于无水 四氢呋喃中制备酰唑，然后分离出酰唑，将它加入到溶于溶剂如吡 啶、二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的甾体化合物中，以下步骤如上所述 〔亦参见Chem.Ber，95：1284页(1962)。

用膦酸酐或亚膦酸酐酯化时，优选将等摩尔量羧酸和类皮质 素-21-醇的无水吡啶溶液于20-60℃下加到50％丙烷磷酸酐 的二氯甲烷溶液，并加入4-二甲胺基吡啶作为酸结合剂进行反 应，再依常规方法处理(倾入冰水，乙酸乙酯萃取，5％KHSO4洗 涤、蒸干、结晶)。也可加多聚磷酸酐以代替膦酸酐。

另一个有利的酯化方法是式III〔R(6)＝OH，n＝零〕或在羧 酸表中所列的羧酸在除水剂帮助下直接与类皮质素-17-羧酸酯 〔式II，R(5)＝OH〕反应，除水剂例如用碳二亚胺，优选用N，N′- 二环己基碳二亚胺(TLCCI)，在一些情况下可用分子筛作为除水 剂以代替TLCCI。

通过加入酸(例如硫酸、磷酸、盐酸、二苯基磷酸、对甲苯碳酸) 或它们的吡啶鎓盐、或有机碱(如二甲胺基吡啶)(特别是在卤代烷 如二氯甲烷或在二甲基甲酰胺中)，可以催化加速该酯化作用，或 优化酯化作用，特别是在难反应的或敏感的羧酸，如吲哚乙酸、吡 咯羧酯、芳乙酸或杂芳乙酸等的情况下。令人意外的是加入的类皮 质素-17-羧酸酯的11-位仲羟基通常(实际上)未同时发生酯 化，这常常在用相应的酰卤进行酯化时会发生这种作用。

一种特定的方法是将1摩尔当量的类皮质素-17-羧酸酯- 21-醇〔式II，R(5)＝OH)和1-4摩尔量的式III羧酸〔R(6)＝ OH，n＝0〕(优选用2摩尔量)于无水吡啶中的溶液，加入催化量的 硫酸吡啶鎓，反应大约20分钟后，加入1-4摩尔当量二环己基碳 二亚胺，优选加1-2摩尔当量。于0-50℃(优选20℃)搅拌，TLC 跟踪到无原料酸，只有所希望的式I的羧酸-21-类皮质素酯。滤 除生成的二环己基脲，滤液倾入到水中；若有结晶生成，再过滤，若 沉出的是油状或蜡状物，则倾滗出。水洗(必要时用萃取液萃取，尤 其是用二氯甲烷)，干燥，常规方法重结昌，或如若需要，用常规层析 法(优选用硅胶)纯化反应产物。

在一些场合下也可用其它惰性溶剂如四氢呋喃、二噁烷、二 氯甲烷、二甲基甲酰胺，以代替吡啶，可适当地加入叔碱如吡啶、4- 二甲胺基吡啶。当用分子筛除去水分时，宜使用后述的溶剂。

此外，用敏感的芳乙酸或杂芳乙酸酯化时还可进一步选择如 下的方法：0℃下将1摩尔量羧酸溶解于无水二氯甲烷中，先后加 入1摩尔量TLCCI、至多0.2摩尔量的4-N，N′-二甲胺基吡啶 和1摩尔量的皮质甾类-17-羧酸酯-21-醇于无水二氯甲烷的 溶液，然后于20℃搅拌18-48小时，按常规方法处理，制成所需 的式I的酯。也可用分子筛代替TLCCI。

另一酯化方法是将1摩尔当量羧酸和三氟乙酸酐加到类皮质 素-17-羧酸酯-21-〔叔丁基二甲硅烷基-(O)醚〕于无水四氢 呋喃中于20℃搅拌1-6小时后按常规方法处理。

然而也可以直接将羧酸与类皮质素-17-羧酸酯-21-醇(游 离型)与三氟乙酸酐反应生成所需的21-羧酸酯(＝由羧酸与三氟 乙酸形成混合酸酐，然后与21-醇反应生成21-酯)。

方法B

另一个生成本发明的类皮质素的方便方法是将类皮质素-17 -羧酸酯-21-卤化物(优选用21-碘化物或21-溴化物)或21 -磺酸酯(优选21-对-氯苯磺酸酯或21-甲烷磺酸酯)与金属 盐反应，优选用羧酸表中所列的羧酸的碱金属盐或三烷铵盐，反应 在惰性有机溶剂中进行，优选用二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、丁酮 -2、丙酮、乙腈，反应时间1-16小时，优选1-10小时，加热温度 为20℃到所用溶剂的沸点之间，优选约50℃。按常规处理后，优 选倾入水中，将沉淀过滤或倾滗，经常规纯化法分离出。

在这种由21-卤化物或21-碳酸酯基与羧酸盐发生亲核交 换反应时，令人意外的是，在优选的碱性反应条件下，对于活性所 必需的17-羧酸酯基没有同时发生皂化作用。

按照方法a)和b)制成的化合物I，还可按常规方法任选地将 11-位羟基氧化或酮基。该氧化作用优选用三氧化铬在酸性介质 中于惰性有机溶剂中进行。在类皮质素中存在的9(11)-双键可任 选地按常规方法加成卤氢酸或加成氯，生成相应的11β-羟基、9α -卤化物基(9αF，Cl)或11β-9α-二氯基的类皮质素-17，21-二 羧酸酯。

本反应产物具有有价值的药理性质。尤其具有特别强的局部 抗炎作用，并用令人意外的，其中一些有非常良好的局部抗炎与 全身抗炎作用的比值，这一比值常常显著优于类似的类皮质素- 17，21-二酯以及例如已知的类皮质素-17-烷基碳酸酯-21- 酯，后者在21一位酯基上没有芳基或杂芳基，例如在21-位酯基 上具有烷基化合物，如同用标准药理试验可得出的那样。因此，本 发明也涉及用于治疗炎性皮肤病的、由式I化合物构成的药物。

本方法的产物可以治疗各种来源的兽类及人类的炎性皮肤病， 用的剂型为栓剂、软膏、霜剂、喷雾剂等。尤其是局部和表面治疗形 式特别有利，因为它们有特别优良的局部与全身抗炎作用的比值， 并且在较高剂量和长期治疗时实际上只能引起微不足道的全身性副 作用。在表面治疗用的软膏、霜剂、栓剂等浓度为0.01～2％(重 量)。特别要指出，本方法的产物在药理试验中对局部/全身抗炎作 用的分配(比值)方面，有时明显优于在21-位酯基上没有芳基或 杂芳基的相应制剂，如同本发明化合物所显示的那样。本方法的一 些产物还表现出比上面所提及的类似制剂有更强的局部抗炎作用。 此外，本发明的类皮质素-17，21-二羧酸酯与上面提及的类皮质 素-17，21-二酯不同，只有很小的皮肤萎缩作用，这对治疗皮肤病 又是一优点。

类皮质素-17-羧酸酯-21-肉桂酸酯，特别是在芳环4-位 有甲氧基、亚甲二氧基或乙氧基取代时，除有抗炎作用外，还有对 阳光、特别是对UV-B和UV-A线的防晒作用。同样也适用于在 21-位有N，N-二烷苯甲酯(优选为4-(二甲胺基)苯甲酸酯)的 类皮质素-17-羧酸-21-酯。这些化合物也具有防晒作用。此外， 在21-位酯上有氯丁酸氮芥的类皮质素-17-羧酸酯有抗肿瘤作 用，如泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-氯丁酸氮芥酯，其作用相当 于已知的泼尼莫司汀(默克索引11，7718)。

此外，本发明产物还可与各种与局部皮肤可用的抗生素合用 制成药物制剂，例如庆大霉素、新霉素、红霉素、四环素类或夫西 地酸等。由本发明的产物和局部应用的抗生素的这样的合用，可用 来治疗原发性和重复性细菌感染的炎性皮肤病。

药理实验部分

例如泼尼松龙-17苯甲酸酯-21-苯乙酸酯(I)或贝他米松 -17-苯甲酸酯-21-苯乙酸酯(II)有很强的局部抗炎作用和弱 的全身性作用，这与明显有利的分开作用有关，如同后面提及的 药理试验结果所示〔对照药为泼尼卡酯(＝泼尼松龙-17-乙基碳 酸酯-21-丙酸酯(美国专利4242334)和(默克索引11，7717)〕。

1.大鼠巴豆油表皮应用耳水肿的局部抗炎作用

应用Tonelli等大鼠耳方法〔Endocrinology，77：625(1965)〕 开始饲养时大约体重50g的雄性Wistar大鼠右耳用刺激剂或含有 受试物质的刺激剂进行外表处理。左耳不作处理。致炎溶液用 TPA(12-O-十四碳酰佛波醇-13-乙酸酯，SIGMA P139)的丙 酮溶液，浓度0.2mg/ml(每只约20μl)。将受试的类皮质素溶于其 内使得到所需的终浓度。对照组只用TPA的溶剂混合物。皮肤处 理4小时后用CO2处死大鼠。用8mm直径的测定片在右耳(经处 理过的)和左耳(未经处理的)穿孔，立即称重。二者差值作为炎症等 级的参数。对照组(mg，X±S)为100。抗炎作用以产生50％抑制率 时加入的受试物质的mg/ml计量来表征：     处理     对照   化合物   I   化合物   II   氢化泼尼松    mg/ml     -     0.1     0.3     1.0     0.1     0.3     1.0     0.1     0.3     x±s(mg)     21.2±5.1     5.0±3.1     3.1±2.5     2.0±1.4     7.0±3.3     4.9±3.3     1.1±0.9     5.2±3.3     2.6±2.4   抑制率(％)       -       76       85       91       67       77       95       75       88 结果：化合物I、II和对照药外推的50％抑制率时剂量浓度为0. 03mg/ml

2a)皮下给药对角叉菜胶引起大鼠爪肿胀的抗炎作用的试验 中对全身抗炎作用的试验

作为急性全身抗炎作用的试验是按Winter等(Proc.Soc. exp.Biol.(NY)111；544(1962)描述的引起大鼠爪肿胀的角叉菜胶 法。体重大约120g雄性Sprague-Dawley大鼠皮下注射受试物质 于麻油的溶液(0.2ml/100g)。30分钟后在大鼠左后爪注射0.1ml 0.5％角叉菜胶溶注。6小时后测量肿胀增加的体积。

对照组只注射麻油。

爪体积用ml表示，X±S抗炎作用也以达到50％抑制率的 mg/kg剂量来表征： 处理           剂量       初始值            体积增加

           mg/kg

           S.C.       (ml)              (ml) 对照           -          1.39±0.09        0.58±0.16 化合物   I     0.3        1.40±0.12        0.46±0.19

           3.0        1.34±0.06        0.38±0.15 化合物   II    0.3        1.42±0.05        0.56±0.09

           3.0        1.31±0.09        0.45±0.14 氢化泼尼松     0.3，      1.44±0.08        0.36±0.13

           3.0        1.37±0.07        0.09±0.08*

结果：用Dunnett-试验对上述试验进行评价。化合物I和II 的两个剂量组的抑制作用没有显著差异，而泼尼卡酯于3mg/kg剂 量时有显著的全身性作用(*)。化合物I和II的全身作用大约比泼 尼卡酯弱10倍，也就是说，对这个因素进行分级，比对照药小。

2b)全身作用试验：大鼠糖原异生作用

证明对碳水化合物代谢全身作用的一个敏感方法是对切除 肾上腺大鼠的皮质甾体的糖原异生作用进行试验。试验3天前大鼠 分组，每组6只，用戊巴比妥麻醉，切除肾上腺，饮用水为0.9％生 理盐水溶液。2日后，即试验开始前24小时，撤去饲料，以减低肝 脏中的糖原贮存量。试验是将受试物溶解于麻油(2ml/kg)，皮下注 射。6小时后，大鼠断头，取出肝脏，取1g肝脏用5ml0.6摩尔过氯 酸处理。匀浆后，测定由离心分离得到的上清液中残留的游离葡萄 糖，离心沉降物(离心液；糖原)用淀粉葡糖苷酶促裂解，再测定葡 萄糖含量(己糖激酶法，Boehinger Mannheim)。得结果如下(平均 值±标准误差)： 处理         剂量         肝糖原              糖原+葡萄糖

         (mg/kg

         S.C.)                             mg/100g of

                                             liver 对照         -             1.1±0.6              11.2±1.7 化合物   I   0.3           2.2±2.1              20.4±11.7n.s.

         3.0           43.2±25.8            96.0±26.2 化合物   II  0.3           1.1±0.5              10.8±1.3n.s.

         3.0           36.1±45.2            81.2±61.7 氢化泼尼松   0.3           41.2±42.8            85.7±40.5*

         3.0           93.3±28.9            148.2±32.4

         p＜0.05    与对照例对比的实验

         n.s.  -    不明显

由所列的葡糖/糖原新生成作用的结果看出，化合物I和II 在0.3mg/kg剂量时仍无显著性作用，而泼尼卡酯此时已有弱而明 显的作用(P＜0.05，t-测验)。剂量为3mg/kg时有同样作用：泼尼 卡酯明显强于化合物I和II。因此，化合物I和II的治疗优点(较 弱的全身性作用)大于泼尼卡酯。

此外，化合物例如泼尼松龙-17-正丁基羧酸酯-21-苯乙 酸酯和贝他米松-17-正-戊酸酯-21-苯乙酸酯的作用与化合 物I和II相同。

实施例

在后面所述的实施例作如下的统一注释：

熔点是在Tottoli(Buchi制造)仪或Reichert厂(奥地利)制 造的Kofler-Heizbank仪上测定的，均未校正。

红外光谱(KBr片)用Perkin-Elmer 521光栅光谱仪测定。红 外光谱只列出特征峰。紫外光谱(于甲醇中)吸收是用Beckmann DK 1A光谱分光光度计测定的。质谱(MS)主要用Gerat MS9(AEI 公司)测定。质谱主要给出分子量峰：MS＝m/z＝…(M+H+)(用 纯同位素测定)，即只包括单一同位素的分子量，一般均测定FAB -MS谱。

薄层层析(TLC)用现成的硅胶板F254(Merck厂)。除非另行 指出，展开剂为二氯甲烷∶甲醇＝19∶1(展开距离7cm)。每个都展 开两次。斑点或用紫外灯在254nm下显现，或喷以10％甲醇硫酸 液，或于100℃加热显色。Rf值只有相对的意义。柱层析用15硅胶 60，粒度0.063～0.2mm(Merck厂)。

在酰氯用于反应时，适宜的方法常常是将无水二噁烷加到反 应混合物中，例如在取代的苯甲酰氯的情况下，二噁烷/吡啶比例 大约为1∶1，为了加速反应，特别是当酰氯或酸酐有位阻或反应性 能低时，常常将反应混合物加热到大约60℃(薄层层析跟踪反应 过程)。

用薄层层析(TLC)鉴别反应产物；此时反应产物的Rf值大约 为0.65-0.75。通常用质谱鉴定反应产物MS＝m/z＝…(M+ H+)(用FAB谱)；质谱只包括单一同位素分子量。在每种情况下 M+H+都凑成整数。1H-NMR谱和UV谱也可用于鉴定。 实施例1 泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-(呋喃-2-羧酸)酯

于0℃和搅拌下，将200mg呋喃-2-羧酰氟于1ml无水二噁 烷的溶液滴加到226mg泼尼松龙-17-正丁酸酯于2ml无水吡啶 的溶液中。于0℃搅拌5-6小时后(TLC指示完全生成所需的反 应产物)，将混合物倾入到100ml半饱和食盐水溶液中，用折叠滤 纸分出沉出物(油状或蜡状物)，用二氯甲烷(或乙酸乙酯)萃取，水 洗，硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂，用异丙醚或乙醚或石油醚结晶，滤 集，(必要时)用乙醇/乙醚重结晶(任选地加入石油醚)，得本标题化 合物160mg，mp.206℃。 MS：m/z＝525(M+H+) TLC：Rf≌0.7 实施例2 泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-(噻吩-2-羧酸)酯

按实施例1所述的类似方法，230mg泼尼松龙-17-正丁酸 酯与230mg噻吩-2-羧酰氯(代替呋喃-2-羧酰氯)反应，处理， 得纯净的结晶性本标题化合物130mg，mp.120-124℃ MS：m/z＝541(M+H+) TLC：Rf≌0.7 实施例3 泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-(4甲氧苯甲酸酯)(＝21-对茴香 酸酯)

按实施例1所述的类似方法，230mg泼尼松龙-17-正丁酸 酯与240mg4-甲氧苯甲酰氯(代替呋喃-2-羧酰氯)反应，处 理，得纯净的结晶性本标题化合物140mg，mp.190-192℃。 MS：m/z＝565(M+H+) TLC：Rf≌0.7 实施例4

按实施例3所述的相同方法，用间甲氧苯甲酰氯或邻甲氧苯甲 酰氯反应，处理，得相应的泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-(3-甲 氧苯甲酸酯)或泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-(2-甲氧苯甲酸 酯)，二反应产物的常数为： MS：m/z＝565(M+H+) TLC：Rf≌0.7 实施例5 泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-(3，4-亚甲二氧苯甲酸酯)

按实施例1所述的类似方法，230mg泼尼松龙-17-正丁酸 酯与270mg3，4-亚甲二氧苯甲酰氯(代替呋喃-2-羧酰氯)反 应，处理，得纯净的结晶性本标题化合物155mg，mp.210℃。 MS：m/z＝579(M+H+) TLC：Rf≌0.75 实施例6     泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-(3)苯丙酸酯

于0℃和搅拌下，将300mg苯丙酰氯于1ml无水二噁烷的溶 液滴加到340mg泼尼松龙-17-正丁酸酯于3ml无水吡啶的溶液 中。于0℃搅拌5-6小时后(TLC指示完全生成所需的反应产物)， 将混合物倾入到100ml半饱和食盐水溶液中，用折叠滤纸分出沉 出物(油状或蜡状物)，二氯甲烷(或乙酸乙酯)萃取，水洗，硫酸钠干 燥，真空蒸除溶剂，(必要时)用乙醇/乙醚重结晶(任选地加入石油 醚)，得本标题化合物400mg，mp.90-93℃，(无定形，自石油醚沉 出)。 MS：m/z＝563(M+H+) TLC：Rf≌0.7 实施例7 泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-苯氧基乙酸酯

按实施例6所述的类似方法，340mg泼尼松龙-17-正丁酸 酯与300mg苯氧基乙酰氯(代替3-苯丙酰氯)反应，处理，得纯净 的结晶性本标题化合物380mg，mp.93-95℃(石油醚沉出，无定 形)。 MS：m/z＝565(M+H+) TLC：Rf≌0.7 实施例8 泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-肉桂酸酯

按实施例6所述的类似方法，350mg泼尼松龙-17-正丁酸 酯与320mg肉桂酰氯(代替3-苯丙酰氯)反应，处理，得结晶性纯 净的本标题化合物300mg，mp.112℃(石油醚沉出，无定形)。 MS：m/z＝561(M+H+) TLC：Rf≌0.7 实施例9

按实施例8所述的类似方法，360mg对甲氧基肉桂酰氯代替 肉桂酰氯反应，处理，分离纯化得330mg泼尼松龙-17-正丁酸 酯-21-对甲氧肉桂酸酯，mp.120℃(石油醚沉出，无定形)。 MS：m/z＝591(M+H+) TLC：Rf≌0.8 实施例10 泼尼松龙-17-异丁酸酯-21-(噻吩-2-乙酸)酯

按实施例8所述的类似方法，0.3g2-噻吩乙酰氯代替肉桂酰 氯与0.3泼尼松龙-17-异丁酸酯反应，处理，分离纯化自乙醚中 得240mg本标题化合物(TLC纯，腊状物)。 MS：m/z＝555(M+H+) TLC：Rf≌0.7 实施例11 泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-(噻吩-2-羧酸)脂

按类似于实施例8的方法，0.3g泼尼松龙-17-正丁酸酯与 0.3g噻吩-2-羧酰氯(代替肉桂酰氯)反应，于0℃搅拌5小时，处 理，得结晶化的纯净产物，从乙醚中结晶，得本标题化合物260mg， mp.120-124℃。 MS：m/z＝541(M+H+) TLC：Rf≌0.7 实施例12 泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-〔3-(2-噻吩基)丙烯酸酯〕

按照类似于实施例8的方法，0.3g泼尼松龙-17-正丁酸酯 与0.31g噻吩丙烯酰氯(代替肉桂酰氯)反应，处理，产物结晶纯 化，自乙醚中得本标题化合物280mg，mp.176-179℃ MS：m/z＝567(M+H+) TLC：Rf≌0.7 实施例13 泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-(呋喃-2-羧酸酯)

按照类似于实施例8的方法，0.3g泼尼松龙-17-正丁酸酯 与0.3g呋喃-2-羧酰氯(代替肉桂酰氯)反应，处理后，产物经结 晶纯化，自乙醚中得本标题化合物230mg，mp.206℃。 MS：m/z＝525(M+H+) TLC：Rf≌0.7 实施例14 泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-〔3-(2-呋喃丙烯酸)酯〕

按照类似于实施例8的方法，0.3g泼尼松龙-17-正丁酸酯 与0.31gβ-或3-(2-呋喃丙烯酰)氯(代替肉桂酰氯)反应，处理 后，产物结晶纯化，自乙醚中得本标题化合物250mg，mp.220- 224℃。MS：m/z＝551(M+H+) TLC：Rf≌0.7 实施例15 泼尼松龙-17-丙酸酯-21-肉桂酸酯

按照类似于实施例8的方法，350mg泼尼松龙-17-丙酸酯 与320mg肉桂酰氯反应，处理后，得纯净的本标题化合物280mg， mp.105-110℃(自石油醚中析出，无定形)。 MS：m/z＝547(M+H+) TLC：Rf≌0.7 实施例16 泼尼松龙-17-正戊酰酯-21-肉桂酸酯

按照类似于实施例8的方法，350mg泼尼松龙-17-正戊酸 酯与320mg肉桂酰氯反应，处理后，得纯净的本标题化合物 245mg，mp.90-98℃(自石油醚中析出)。 MS：m/z＝575(M+H+) TLC：Rf≌0.75 实施例17 泼尼松龙-17-丙酸酯-21-(呋喃-2-羧酸)酯

按照类似于实施例13的方法，0.3g泼尼松龙-17-丙酸酯与 0.3g呋喃-2-羧酰氯反应，处理后，纯化自石油醚中沉出本标题 化合物280mg，为无定形物。 MS：m/z＝511(M+H+) TLC：Rf≌0.7 实施例18 a)按实施例17的方法，不用泼尼松龙-17-丙酸酯，而用0.3g6α -甲基-泼尼松龙-17-丙酸酯进行反应，用石油醚沉出0. 25g6α-甲基-泼尼松龙-17-丙酸酯-21-(呋喃-2-羧酸) 酯，为无定形物，未重结晶。 MS：m/z＝525(M+H+) TLC：Rf≌0.75 b)按实施例16的方法，不用泼尼松龙-17-正戊酸酯，而用0. 33g6α-甲基泼尼松龙-17-丙酸酯与0.33g肉桂酰氯反应，按 同样的方法反应和处理和纯化，得到210mg6α-甲基-泼尼松 龙-17-丙酸酯-21-肉桂酸酯，mp.125℃(自石油醚中沉出)。 MS：m/z＝561(M+H+) TLC：Rf≌0.7 以3倍大的类似的投料量，得到880mg反应产物，mp.125℃ 〔MS：m/z＝561(M+H+)〕 实施例19 泼尼松龙-17-丙酸酯-21-对甲氧肉桂酸酯

按照类似于实施例8的方法，340mg泼尼松龙-17-丙酸酯 与350mg对甲氧肉桂酰氯反应，处理，纯化后，自石油醚中得到 330mg本标题化合物，为蜡状物。 MS：m/z＝577(M+H+) TLC：Rf≌0.8 实施例20 泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯 a)按照类似于实施例6的方法，350mg泼尼松龙-17-正丁酸酯 与320mg苯乙酰氯(代替3-苯丙酰氯)反应，处理后将产物结 晶化，得本标题化合物140mg，mp.约160℃ MS：m/z＝549(M+H+) TLC：Rf≌0.8(在薄层上还有一些次斑点，强度弱，在主斑点前 后，Rf＝0.8) b)于20℃搅拌下将新制备的30mg浓硫酸于2.5ml无水吡啶的混 合物(硫酸吡啶鎓悬浮液)加到1.1g(0.0025mol)泼尼松龙-17 -正丁酸酯和1.2g(0.0088mol)苯乙酸(于P2O5上50-60℃干 燥5小时)于6ml无水吡啶的溶液中。搅拌15分钟后，加入 720mg(0.0035mol)N，N′-二环己基碳二亚胺起初澄清的溶 液不久析出结晶性的N，N′-二环己基脲沉淀。搅拌混合物，直 到TLC上不再有原料，反应产物的Rf＝0.8，(一般反应时间 16小时；再长的反应时间，例如放置或搅拌过周末，不影响反应 结果)。然后加入0.3ml乙酸或乙酸酐，混合物再于20℃静置1 小时，于深冷冰柜(约-15℃)放置24-48小时。滤除生成的N， N′-二环己基脲，用约-15℃冷吡啶洗涤，滤液于大约 400ml1/4饱和的食盐水溶液中搅拌，加入大约5ml乙醇，滤出 油状结晶沉出物，用水多次洗涤，然后吸收在20ml二氯甲烷 中。硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，剩余物用乙醚或异丙醚结晶，得 到1.1g泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯，mp.约 106℃，然后可从叔丁醇/乙醚中重结晶。mp.164-166℃。 MS：m/z＝549(M+H+) TLC：Rf≌0.8(原料Rf≌0.45)在其前后(Rf0.8)均无可见的次 斑点。 c)进一步类似于实施例20b)所述的方法制得另一混合物，但是去 掉吡啶中的酸性催化剂浓硫酸。按实施例20b)的大约5倍的反 应时间后，TLC-测定已无原料。按类似的处理和纯化操作后，如 实施例20b)所述，得到1.0g泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-苯 乙酸酯，它具有与实施例20b))给出的相同的鉴定数据。

如不用吡啶，而用无水二甲基甲酰胺作为溶剂，得到具有相同 的数据的本标题化合物。 d)类似于实施例20b)所述的方法制备另一种混合物，不用硫酸， 而加60甲苯磺酸，用类似于实施例20b)的处理和纯化后，得到 1.3g泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯，具有与20b) 给出的相同的鉴定数据。 e)于0℃和搅拌下将120mg4-二甲胺基吡啶和1.75g二环己基碳 二亚胺加到2.16g泼尼松龙-17-正丁酸酯和1.22g苯乙酸在 40ml无水二氯甲烷的溶液中。起初的澄清反应液不久变浑浊。室 温搅拌大约36小时后，TLC指示己无原料。然后将混合物- 15℃放置2日(深冷冰柜)，滤除析出的二环己基脲，用约-15℃ 冷二氯甲烷洗涤，真空蒸除有机溶剂。剩余物自沸腾的乙醚中结 晶，并于乙醇/乙醚重结晶。得到1.9g亮白色结晶的本标题化合 物，具有与实施例20b)给出的相同的数据(MS，TLC，mp.)。但 熔点比实施例20b)的高2℃。mp.166-168℃。 f)按照类似于e)的方法，但用二甲基甲酰胺代替二氯甲烷作为溶 剂。其余严格按照实施例20e)操作。处理后得1.7g本标题化合 物，mp.165-167℃。 实施例21 泼尼松龙-17-丙酸酯-21-苯乙酸酯

如同实施例20b)所述的方法，若将1.1g泼尼松龙-17-丙酸 酯与1.2g苯乙酸和720mgN，N′-二环己基碳二亚胺及硫酸吡啶 鎓于总共8.5ml无水吡啶中反应，处理，纯化，得1.1g本标题化合 物，mp.168℃(自乙醚中结晶)。 MS：m/z＝535(M+H+) TLC：Rf≌0.7(几乎是0.75)。 实施例22 泼尼松龙-17-正戊酸酯-21-苯乙酸酯

如同实施例20b)所述的方法，若将1.1g泼尼松龙-17-正 戊酸酯与1.2g苯乙酸和720mgN，N′-二环己基碳二亚胺及硫酸 吡啶鎓在9ml无水吡啶中反应，处理，纯化，经层析后得0.8g本标 题化合物，mp.178℃(自乙醚中结晶)。 MS：m/z＝563(M+H+) TLC：Rf≌0.75 实施例23 泼尼松龙-17-苯甲酸酯-21-苯乙酸酯

如同实施例20b)所述的方法，若将1.1g泼尼松龙-17-苯 甲酸酯与1.2g苯乙酸和720mgN，N′-二环己基碳二亚胺和硫酸 吡啶鎓8ml无水吡啶中反应，处理，纯化，同异丙醚结晶后得 850mg本标题化合物，mp.106℃。 MS：m/z＝583(M+H+) TLC：Rf＝0.8 实施例24 泼尼松龙-17，21-双-(苯乙酸酯)

如同实施例20b)所述的方法，若将1.1g泼尼松龙-17-苯 乙酸酯与1.2g苯乙酸和730mgN，N′-二环己基碳二亚胺和硫酸 吡啶鎓于7.5ml无水吡啶中反应，处理，纯化，用石油醚浸渍，得 1.0g无定形产物，为本标题化合物。 MS：m/z＝597(M+H+) TLC：Rf＝0.8 实施例25 6α-甲基-泼尼松龙-17-丙酸酯-21-苯乙酸酯

如同实施例20b)所述的方法，2g6α-甲基-泼尼松龙-17- 丙酸酯与1.95g苯乙酸和1.3gN，N′-二环己基碳二亚胺和硫酸 吡啶鎓(此处：60mg浓硫酸+2ml无水吡啶)于12ml无水吡啶中 反应，按照类似的处理和纯化方法(此处来作层析)，石油醚处理 后，得1.9g本标题化合物，mp.113-116℃。 MS：m/z＝549(M+H+) TLC：Rf≌0.5 实施例26 泼尼松龙-17-丙酸酯-21-(2-噻吩)乙酸酯

如同实施例20b)所述的方法。1.65g泼尼松龙-17-丙酸酯 与1.9g2-噻吩乙酸(代替苯乙酸)和1.1gN，N′-二环己基碳二亚 胺及硫酸吡啶鎓(35gH2SO4+2ml吡啶)于8ml无水吡啶反应，处 理，纯化，层析并于乙醚结晶后，得800mg本标题化合物，mp.154 -158℃。 MS：m/z＝541(M+H+) TLC：Rf＝0.7 实施例27 贝他米松-17-正戊酸酯-21-苯氧乙酸酯

于0℃和搅拌下将0.3ml苯氧乙酰氯于1ml无水二噁烷的溶 液滴加到300mg贝他米松-17-正戊酸酯于2ml无水吡啶的溶液 中。于0℃搅拌5小时后(TLC指示完全生成所需的反应产物)，将 混合物倾入到50ml半饱和的食盐水溶液中。该混合物在20℃放 置16小时后，用折叠滤纸滤集油状或蜡状沉淀物，用水洗涤，二氯 甲烷萃取(或用乙酸乙酯)，然后用水洗涤后-混合物，硫酸钠干燥， 真空蒸除溶剂，剩余物用石油醚浸提。过滤后，得到340mg本标题 化合物，mp.130-132℃。反应产物可用乙醇/乙醚(任选地加入石 油醚)重结晶。 MS：m/z＝611(M+H+) TLC：Rf≌0.8 实施例28 贝他米松-17-正戊酸酯-21(3)-苯丙酸酯

按照类似于实施例27所述的方法，将0.3g贝他米松-17- 正戊酸酯与300mg2-苯丙酰氯(代替苯氧乙酰氯)在吡啶/二噁烷 中于0℃反应。按类似方法处理和分离，自石油醚中得到310mg本 标题化合物，mp.186℃。 MS：m/z＝609(M+H+) TLC：Rf≌0.8 实施例29 贝他米松-17-正戊酸酯-21-肉桂酸酯

按照类似于实施例27的方法，0.3g贝他米松-17-正戊酸酯 与0.3g内桂酰氯(代替苯乙酰氯)于0℃下，吡啶/二噁烷中反应， 处理，纯化，用异丙醚研磨，得到290mg本标题化合物，mp.147℃。 MS：m/z＝609(M+H+) TLC：Rf≌0.8 实施例30 贝他米松-17-正戊酸酯-21-(4-甲氧肉桂酸)酯

按照类似于实施例29的方法，0.35g4-甲氧肉桂酰氟(代替 肉桂酰氯)，按同样条件反应，处理和纯化，得到310mg本标题化合 物。 MS：m/z＝637(M+H+) TLC：Rf≌0.8 实施例31 贝他米松-17-正戊酰酯-21-(呋喃-2-羧酸)酯

按照类似于实施例27的方法，0.3g贝他米松-17-正戊酸酯 与0.3g呋喃-2-羧酰氯(代替苯氧乙酰氯)反应，处理，纯处。用石 油醚浸提，得315mg本标题化合物，mp.135-140℃ MS：m/z＝571(M+H+) TLC：Rf≌0.8 实施例32 地塞米松-17-正丁酸酯-21-肉桂酸酯

按照类似于实施例27的方法，0.3g地塞米松-17-正丁酰酯 与0.3g肉桂酰氯(代替苯氧乙酰氯)在吡啶/二噁烷中，于0℃下反 应，处理，纯化，用石油醚磨碎，得360mg无定形的本标题化合物。 MS：m/z＝593(M+H+) TLC：Rf≌0.7 实施例33 地塞米松-17-正丁酸酯-21-(4-甲氧肉桂酸)酯

按照类似于实施例32的方法，用0.35g4-甲氧肉桂酰氯(代 替肉桂酰氯)，按同样条件下反应、处理、纯化得315mg本标题化 合物(无定形)。 MS：m/z＝623(M+H+) TLC：Rf≌0.75 实施例34 贝他米松-17-正戊酸酯-21-苯乙酸酯

a)按照类似于实施例20b)的方法，2.4g贝他米松-17-正戊

  酸酯与2.4g苯乙酸、硫酸吡啶鎓(69mg浓硫酸于2ml吡啶

  中)及1.44gN，N′-二环己基碳二亚胺于12ml无水吡啶

  中，20℃反应72小时，处理，纯化，用乙醚将起初沉出的蜡

  状物结晶后，得1.6g本标题化合物，mp.178-181℃。 MS：m/z＝595(M+H+) TLC：Rf≌0.75 b)按照实施例20e)相同方法，12g贝他米松-17-正戊酸酯于 200ml二氯甲烷中的溶液与6.1g苯乙酸、8.75gN，N′-二环己 基碳二亚胺和600mg4-二甲胺基吡啶于0℃反应16小时。处 理、纯化。从乙醚中结晶，从乙醇/二氯甲烷+乙醚中二次重结 晶，得6.2g本标题化合物，数据与a)项所述相同，mp.178- 179℃。

但是，若于室温下(22℃)反应24小时，得到的主产物里8.2g 贝他米松-17-正戊酸酯-11，21-二苯乙酸酯(从乙醇中重结晶) mp.121℃。

MS：m/z＝713(M+H+) TLC：Rf≌0.85-0.90

乙醚结晶后，母液中得到2.8g本标题化合物，数据与34a)所 述相同。 实施例35 贝他米松-17-正戊酸酯-21-(吲哚-3-乙酸)酯

按照实施例20e)相同的方法，230mg贝他米松-17-正戊酸 酯于5ml无水二氯甲烷的溶液与250mg吲哚-3-乙酸、 180mgN，N′二环己基碳二亚胺及14mg4-二甲胺基吡啶于0℃反 应3天，处理，纯化，剩余物用石油醚磨碎，得175mg本标题化合 物，mp.120-135℃(无定形)。 MS：m/z＝634(M+H+) TLC：Rf≌0.7 实施例36 地塞米松-17-正丁酸酯-21-(吲哚-3-乙酸)酯

按照实施例35或20e)的相同方法，230mg地塞米松-17-正 丁酸酯(代替实施例35的贝他米松-17-正戊酸酯)于20℃反应 3天。处理，分离。自石油醚中得180mg在本标题化合物，为无定形 物。 MS：m/z＝620(M+H+) TLC：Rf≌0.7 实施例37 泼尼松龙-17-正丁酰酯-21-(吲哚-3-乙酸)酯

于20℃搅拌下将硫酸吡啶鎓(56mg浓硫酸和2.5ml无水吡啶 按实施例20b)制得)加到2.2g泼尼松龙-17-正丁酸酯和3.1g3 -吲哚乙酸(干燥过)于15ml无水吡啶的溶液中。将混合物在20℃ 搅拌30分钟后，加入1.55gN，N′-二环己基碳二亚胺。20℃搅拌 48小时后，得到质谱m/z＝588(M+H+)的物质而无甾体原料的 质谱m/z＝431(M+H+)。进一步按实施例20b)操作和处理后， 将反应物倾入到大约500ml半饱和的食盐水溶液中，析出油状物， 后成蜡状物，倾滗或过滤此蜡状物，水洗，P2O5真空干燥器上干 燥。与石油醚磨碎后，得1.55g本标题化合物，为无定形物。MS(蜡 状物或无定形物)：m/z＝588(M+H+)TLC＝0.7(主斑点+少量 弱的次斑点)。

为了制备纯物质，用硅胶柱(直径5cm，高＝20cm)层析纯化， 洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝99∶5∶0.5，合并Rf＝0.7的洗脱组分，蒸除 溶剂。剩余物用乙醚结晶。得1.3g本标题化合物，mp.144℃。其 MS及TLC数据与蜡状或无定形物的相同。 实施例38 a)泼尼松龙-17-乙酸酯-21-苯乙酸酯

按照实施例37的方法，将0.5g泼尼松龙-17-乙酸酯与0. 6g苯乙酸(代替3-吲哚乙酸)、360mgN，N′-二环己基碳二亚胺 和15mg浓硫酸于1.25ml吡啶的溶液(＝硫酸吡啶鎓)于总计4. 5ml无水吡啶中，室温反应，处理，分离出蜡状或无定形物(必要时 层析纯化)，得410mg泼尼松龙-17-乙酸酯-21-苯乙酸酯， mp.170-175℃(用异丙醚浸提后)。 MS：m/z＝521(M+H+) TLC：Rf＝0.7 (结晶化，为蜡状物或无定形物)

按照实施例38a)相同的方法，用如下原料代替泼尼松龙-17 -乙酸酯)： b)由氢化可的松-17-正丁酸酯，得到氢化可的松-17-正丁酸酯 -21-苯乙酸酯(MS：m/z＝551(M+H+)；Rf＝0.8) c)由可的松-17-正丁酸酯，得到可的松-17-正丁酸酯-21-苯 乙酸酯(Rf＝0.8) d)由泼尼松-17-正丁酸酯，得到泼尼松-17-正丁酸酯-21-苯 乙酸酯(Rf＝0.7) e)由6α-氟-泼尼松龙-17-正丁酸酯，得到6α-氟-泼尼松龙 -17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯(Rf＝0.8；MS：m/z＝567(M +H+)) f)由6α-氟-地塞米松-17-正丁酸酯得到6α-氟-地塞米松 -17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯(Rf＝0.8，MS：m/z＝599(M +H+)) g)由6α-氟-贝他米松17-正丁酸酯得到6α-氟-贝他米松- 17-正丁酸酯-21苯乙酸酯(Rf＝0.75) h)由6α，16α-二甲基-泼尼松龙-17-正丁酸酯得到6α，16α-二 甲基泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯Rf＝0.75)。 i)由赖希斯坦S物质-17α-正丁酸酯得到赖希斯坦S物质- 17α-正丁酸酯-21-苯乙酸酯(Rf＝0.85 MS：m/z＝535(M+ H+)) j)由贝氯米松-17α-正丁酸酯得到贝氯米松-17α-正丁酸酯- 21-苯乙酸酯(Rf＝0.8) k)由6α-甲基-9α-氟-泼尼松龙-17-正丁酸酯得到6α-甲 基-9α-氟-泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯(Rf＝ 0.85；MS：m/z＝581(M+H+)) l)由贝他米松-17-丙酸酯得到贝他米松-17-丙酸酯-21-苯 乙酸酯(Rf＝0.8) m)由地塞米松-17-正丁酸酯得到地塞米松-17-正丁酸酯- 21-苯乙酸酯(Rf＝0.75；MS：m/z＝581(M+H+)) n)由地塞米松-17-正戊酸酯得到地塞米松-17-正戊酸酯-21 -苯乙酸酯(Rf＝0.75；MS：m/z＝595(M+H+))得到的产物 油状物、蜡状无定形物或结晶状物。 实施例39 泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯 a)于0℃搅拌下将120mg4-二甲胺基吡啶和1.75g二环己基碳二 亚胺加到2.10g泼尼松龙-17-正丁酸酯和1.20g苯乙酸于 40ml无水二氯甲烷的溶液中。开始时的澄清反应溶液不久变浑 浊，室温下将混合物搅拌36小时后，TLC指示已无原料。将混合 物于-15℃(涂冷冰柜中)放置2日，滤除沉出的二环己基脲，用 少量-15℃的二氯甲烷洗涤，真空蒸除有机溶剂。剩余物从沸乙 醚中结晶化，从乙醇/乙醚中重结晶。得到1.8g本标题化合物， MS，TLC与实施例20b)的数据相同，mp比20b)的高约3℃， mp.167～169℃。 b)按照类似于实施例31a)的方法，溶剂用二甲基甲酰胺代替二氯 甲烷，其余严格按照实施例39a)操作，处理后，得1.7g本标题化 合物，mp.166℃。 实施例40 泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯 a)将216mg泼尼松龙-17-正丁酸酯或270mg21-(叔丁基二甲 基硅氧基泼尼松龙-17-正丁酸酯、136mg苯乙酸、210mg三 氟乙酸酐和6mg无水对甲苯磺酸的混合物于40ml无水甲苯或 苯中加热回流7小时。然后将混合物倾入6％碳酸氢钠水溶液 中，剧烈搅拌。水洗、干燥、蒸除溶剂，硅胶层析(见实施例20b)。 收集TLCRf＝0.7的组分，乙醚结晶。产物所有数据与实施例 20产物所列的相同。 b)还可以将与1.5g苯乙酸和0.75ml三氟乙酸酐加到700mg泼尼 松龙-17-正丁酸酯于20ml无水二噁烷混合物在20℃搅拌30 分钟后，搅拌加入含有2g碳酸氢钠的40ml水。得到的蜡状产物 经干燥后按实施例20b)层析纯化，乙醚结晶。得到本标题化合 物，与实施例20b)给出的数据相同。 实施例41a 泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-〔4-(4-N，N-双(2-氯乙基) 氨基)苯基)丁酸〕酯

于20℃搅拌下将硫酸吡啶鎓(由110mg浓硫酸和2.5ml无水 吡啶按实施例20b)制备)加到4.32g泼尼松龙-17-正丁酸酯和 3.5g(4-(4-N，N-双(2-氯乙基)氨基)苯基)丁酸(苯丁酸氮 芥)于30ml无水吡啶的溶液中，将混合物于20℃搅拌20分钟后， 加入3gN，N′-二环己基碳二亚胺。将混合物于20℃搅拌48小时 后，加入100ml乙酸乙酯和100ml冰水。用5N盐酸水溶液调节 pH到约2.5～3.0。有机相依次用水、碳酸氢钠水溶液和水洗涤。 Na2SO4干燥后，旋转蒸发仪上蒸除溶剂，剩余物用石油醚浸提。滤 集、干燥，得无定形反应产物，经P2O5真空干燥，得5.0g本标题化 合物，TLC主斑点Rf＝0.8。 实施例41b 优化上述(41a)的方法，制备泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-〔4- (4-(N，N)-双(2-氯乙基)氨基)苯基)丁酸酯〕的结晶性产物

于20℃搅拌下将硫酸吡啶鎓(由300mg浓硫酸与10ml无水 吡啶按实施例20b)制备)加到8.6g泼尼松龙-17-正丁酸酯和7. 2g4-(4-N，N-双(2-氯乙基)氨基)苯基丁酸)(＝苯丁酸氮芥) 于50ml无水吡啶的溶液中，将混合物于20℃搅拌20分钟后，加入 5.77gN，N′-二环己基碳二亚胺。将混合物于20℃搅拌48小时 后，加入2ml冰醋酸，将混合物于深冷冰柜(-15℃)放置48小时。 滤除析出的N，N′-二环己基脲(6.1g)，滤液与大约300ml半饱和 食盐水溶液混合，析出油状物。用折叠滤纸滤集油状物，并用 400ml水处理，48小时后变成蜡状物。滤集蜡状物，水洗，干燥，然 后于真空干燥器中干燥。产物在回流下溶于沸腾的异丙醇，然后将 混合物冷却到20℃，不久析出粗的结晶。滤集，用0℃冷异丙醇洗 涤。干燥后得7.0g结晶性和本标题化合物，mp.112-115℃。 MS：m/z＝716(M+H+) TLC：Rf≌0.8 实施例42 泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯

于0℃和搅拌下将435mgN，N′-二环己基碳二亚胺、43mgN， N′-二甲胺基吡啶和700mg泼尼松龙-17-正丁酸酯加入到 286mg苯乙酸于14ml无水二氯甲烷的溶液中。将混合物于20℃ 搅拌18小时后，先后用40ml饱和碳酸氢钠水溶液和30ml盐酸( 2mol dm-3))水溶液和水洗涤。于旋转蒸发仪上真空蒸除二氯甲 烷，剩余物用乙醇/二氯甲烷/乙醚结晶，得到570mg本标题化合 物，其数据与实施例20a)或20b)产物的所有数据相同。 实施例43 泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯

将150mg苯乙酸和430mg泼尼松龙-17-正丁酸酯溶解于 3ml无水二氯甲烷和5ml无水吡啶中，然后，将0.25ml50％丙膦酸 酐于无水二氯甲烷的溶液和10mg4-二甲氨基吡啶加到该溶液 中，混合物在大约40℃下(油浴)搅拌8小时后，倾入到含有碳酸氢 钠的冰水中，以进行中和。然后用乙酸乙酯萃取。用KHSO4水溶 液和水洗涤，蒸除溶剂，剩余物经硅胶层析，洗脱物中除有原料及 泼尼松龙外，含有所需的本标题化合物，其数据与实施例20b)的相 同。 实施例44 泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯

于0℃搅拌下将400ml苯乙酸酐于1ml无水二噁烷的溶液滴 加到220mg泼尼松龙-17-正丁酸酯于2ml无水吡啶的溶液中。 该混合物于0℃搅拌5-6小时，再于20℃搅拌16小时后，倾入到 100ml半饱和食盐水溶液中，用折叠的滤纸滤出蜡状沉积物，并用 二氯甲烷(或乙酸乙酯萃取，后一溶液经水洗，硫酸钠干燥，真空蒸 除溶剂，从异丙醚或乙醚或石油醚中结晶，滤集，从乙醇/乙醚(必 要时加入石油醚)中重结晶，得135mg本标题化合物，mp.165℃。 MS：m/z＝549(M+H+) TLC：Rf≌0.7 实施例45 泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-(3，4-亚甲二氧苯甲酸)酯

按照与实施例4 4相同的方法，220mg泼尼松龙-17-正丁 酸酯与280mg3，4-(亚甲二氧)苯甲酰氯或600mg3，4-(亚甲二 氧)苯甲酸酐(代替苯乙酸酐)反应并处理，得到160mg本标题化合 物，为蜡状物(自石油醚)。 MS：m/z＝579(M+H+) TLC：Rf≌0.7 实施例46 泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-苯基碳酸酯

于0℃搅拌下将4ml氯代甲酸苯酯于12ml无水二噁烷的溶 液滴加到2.20g泼尼松龙-17-正丁酸酯于9ml无水吡啶的溶液 中，析出油状物。该混合物于0℃搅拌7小时后，倾入到200ml半饱 和的食盐水溶液中，用折叠滤纸滤集油状物，并用二氯甲烷萃取溶 解，剩余物用硅胶柱层析(硅胶粒度35-70目)，洗脱剂：二氯甲烷/ 甲醇＝99.5∶0.5，Rf＝0.75的组分合并后，从异丙醚中结晶，得1. 1g本标题化合物，mp.119℃(不确定)。 MS：m/z＝551(M+H+) TLC：Rf≌0.7 实施例47 泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-(9-芥甲基)碳酸酯

按照实施例46的相同方法，将2.20g泼尼松龙-17-正丁酸 酯与7.5g氯代甲酸(9-芥甲基)酯反应，处理后得本标题化合物 1.4g，为无定形物(自石油醚中得到)。 MS：m/z＝653(M+H+) TLC：Rf≌0.7 实施例48 泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯 a)500mg泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-甲磺酸酯(或等摩尔量 的泼尼松龙-21-对氯苯磺酸酯类似物)、145mg苯乙酸和 112mg三乙胺(此时中间生成三乙胺苯乙酸盐)于25ml二甲基 甲酰胺(或乙腈)中于油浴温度约45℃下搅拌3小时。此后真空 蒸除二甲基甲酰胺或乙腈，剩余物用30ml二氯甲烷处理。有机 相依次用1N盐酸水溶液洗涤，然后用水洗涤4次。按实施例46 层析后，从乙醚中结晶，得到本标题化合物，与实施例20b)的数 据相同。 b)600mg泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-去氧-21-碘化物、 150mg苯乙酸、2.5ml三乙胺于25ml乙腈中加热回流45分钟， 按a)项处理和分离，得到同样的本标题化合物。 c)600mg泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-去氧-21-碘化物、与 200mg苯乙酸钾(Rhone-Poulenc公司生产)于25ml无水二甲 基甲酰胺于油浴温度100℃下搅拌40分钟。此后，将混合物冷 却，倾入到半饱和的食盐水溶液中，滤出析出的油状蜡状物，水 洗，P2O5真空干燥，按实施例46硅胶层析，结晶后，得本标题 化合物，数据与实施例20a)或20b)相同。 实施例49 6α-甲基-泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-肉桂酸酯

按照实施例27的相同方法，0.3g6α-甲基-泼尼松龙-17- 正丁酸酯(代替贝他米松-17-正戊酸酯)与350mg肉桂酰氯(代 替苯氧乙酰氯)于吡啶/二噁烷0℃下反应，处理和分离后，加入正 己烷沉出本标题化合物，为无定形物，并可以从乙醇/乙醚中结晶。 MS：m/z＝575(M+H+) TLC：Rf≌0.8 实施例50 泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-肉桂酸酯

按照实施例27相同的方法，0.3g泼尼松-17-正丁酸酯(代 替贝他米松-17-正戊酸酯)与350mg肉桂酰氯(代替苯氧乙酰 氯)于吡啶/二噁烷中0℃下反应。用类似的方法处理和分离后，加 石油醚沉出无定形的本标题化合物。 MS：m/z＝559(M+H+) TLC：Rf≌0.75 实施例51 泼尼松龙-17-苯甲酸酯-21-肉桂酸酯

按照实施例6相同的方法，350mg泼尼松龙-17-苯甲酸酯 (代替泼尼松龙-17-正丁酸酯)与320mg肉桂酰氯于吡啶/二噁 烷中0℃下反应。用类似的方法处理和分离，加入石油醚，沉出无定 形的本标题化合物。 MS：m/z＝595(M+H+) TLC：Rf≌0.8 实施例52 泼尼松龙-17-苯甲酸酯-21-对甲氧肉桂酸酯

按照实施例51，用380mg对甲氧肉桂酰氯代替肉桂酰氯，按 类似的反应条件、处理和分离，加石油醚使沉出，得无定形的本标题 化合物。 MS：m/z＝625(M+H+) TLC：Rf≌0.8 实施例53 贝他米松-17-苯甲酸酯-21-肉桂酸酯

按照实施例6的相同方法，360mg贝他米松-17-苯甲酸酯 (代替泼尼松龙-17-正丁酸酯)与320mg肉桂酰氯于吡啶/二噁 烷中在0℃反应。按照类似的方法处理和分离后，石油醚沉出无定 形的本标题化合物。 MS：m/z＝628(M+H+) TLC：Rf≌0.8 实施例54 贝他米松-17-苯甲酸酯-21-对甲氧肉桂酸酯

按照实施例53，用380mg对甲氧肉桂酰氯代替肉桂酰氯，按类 似的方法反应、处理、分离，用石油醚沉出无定形的本标题化合物。 MS：m/z＝658(M+H+) TLC：Rf≌0.8 实施例55 泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-(4-苯基)肉桂酸酯

于0℃和搅拌下将84mg4-二甲胺基吡啶和1.75g二环己基 碳二亚胺加到3.0g泼尼松龙-17-正丁酸酯和2.0g4-苯基肉桂 酸于60ml无水二氯甲烷中反应，开始的澄明反应液不久变浑浊。 该混合物于室温下搅拌大约6小时，TLC指示已无原料。然后将混 合物在+4℃下放置2日、-15℃(深冷冰柜下)放置2日，此后滤 除分出的二环己基脲。用少量-15℃二氯甲烷洗涤，真空蒸除有机 溶剂。剩余物从沸乙醚中结晶，然后从乙醇/乙醚中重结晶，得2.2g 本标题化合物，mp.192℃。 MS：m/z＝637(M+H+) TLC：Rf≌0.8 实施例56 泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-(反式3，4-亚甲二氧)肉桂酸酯

按照实施例55相同的方法，将3g泼尼松龙-17-正丁酸酯 与2.1g反式-3，4-亚甲二氧-肉桂酸(代替4-苯基肉桂酸)反 应，处理、分离、纯化。得到2.0g本标题化合物。 MS：m/z＝605(M+H+) TLC：Rf≌0.8 实施例57 泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-苯丙酸酯

按照实施例55相同的方法，3g泼尼松龙-17-正丁酸酯与 1.9g苯丙酸(代替4-苯基肉桂酸)反应24小时，处理和分离。生 成的2.0g油状物在数周后慢慢结晶出本标题化合物，纯度很差。 测定油状结晶的粗产物。 MS：m/z＝559(M+H+) TLC：Rf≌0.8 实施例58 泼尼松龙-17-正丁酸酯-21-(5-苯基-戊-2，4-二烯酸)酯

按照实施例55的相同方法，3g泼尼松龙-17-正丁酸酯与 1.56g5-苯基-戊-2，4烯酸(＝亚肉桂基乙酸)(代替4-苯基肉 桂酸)反应、处理、分离、纯化，得3.0g本标题化合物，mp.161℃。 MS：m/z＝587(M+H+) TLC：Rf≌0.8 实施例59 贝他米松-17-苯甲酸酯-21-苯乙酸酯

在20℃与搅拌下将硫酸吡啶鎓(由50mg浓硫酸与1.7ml无 水吡啶按实施例20b)制备)加到1.37g贝他米松-17-苯甲酸酯 和1.32g苯乙酸(干燥的)于6ml无水吡啶的溶液中。该混合物在 20℃搅拌30分钟后，加入790mgN，N′-二环己基碳二亚胺。该 混合物在20℃搅拌60小时，TLC指示完全转变成本标题化合物。 加入0.25ml乙酸酐后，将混合物于深冷冰柜中放置24小时(- 15℃)。滤除析出的二环己基脲，然后用-15℃无水吡啶洗涤；用高 真空泵浓缩滤液，得到1.75g蜡状物，用硅胶(Merck AG，35-70 目)柱(24cm高，3.5cm直径)层析，用大约1l无酸性二氯甲烷+0. 5％甲醇洗脱，蒸馏洗脱液后，用异丙醚磨碎和结晶，得820mg本标 题化合物，为纯净物，mp.186℃。 MS：m/z＝616(M+H+) TLC：Rf≌0.85 实施例60 贝他米松-17-苯甲酸酯-21-(吲哚-3-乙酸)酯

按照类似于实施例59的方法，用170mg3-吲哚乙酸(代替苯 乙酸)进行反应、处理、分离和层析，用异丙醚磨碎，得930mg本标 题化合物，mp.145-149℃(无定形)。 MS：m/z＝655(M+H+) TLC：Rf≌0.8 实施例61 泼尼松龙-17-苯甲酸酯-21-(吲哚-3-乙酸)酯

按实施例60的方法，用1.30g泼尼松龙-17-苯甲酸酯代替 贝他米松-17-苯甲酸酯反应处理，分离和层析，用异丙醚磨碎， 得780mg本标题化合物(无定形)。 MS：m/z＝623(M+H+) TLC：Rf≌0.8

表1和2的实施例，类似上述这些实施例，其中R(1)，代表21 位CH2-O-基上的整个侧链。

在每种情况下，为了鉴定合成产物都仅评价了由质谱得到的 分子量峰(m/Z＝…(M+H+)(油状物、蜡状物、无定形或结晶)，一 般未经过结晶(重结晶)或层析进行纯化。 表1 碱性类皮脂激素：泼尼松龙 注：表中每一个-C2H7均表示n-C3-H7(正丁酸酯)

                          表2

                碱性类皮脂激素：泼尼松龙 注：表中每一R(2)均表示n-C3-H7(正丁酸酯)

                       羧酸表2 A)式Ⅳ的如下羧酸或其活性衍生物作为适用的起始化合物的例 子： 1.下式的单-或多取代苯甲酸 R＝(单-或多)取代的烷氧基、亚甲二氧基、酰氨基、二烷氨基、 氟、氯、巯烷基、苯氧基、烷基、二烷胺基或氨基：

2-，3-或4-甲氧基苯甲酸；2-，3-或4-氯苯甲酸；氟苯 甲酸；2，4-，3，4-或2，6-二氟-或-二氯苯甲酸，2-，3-或4- 甲基苯甲酸；3，5-二甲基苯甲酸；3-或4-三氟苯甲酸；4-乙酰 氨基苯甲酸；4-乙酰胺甲基苯甲酸；4-(叔丁氧基)苯甲酸；4-叔 丁基苯甲酸；3，4-亚甲二氧苯甲酸；2，3-，3，5-或2，6-二甲氧 基苯甲酸；2，3，4-三甲氧基苯甲酸；4-BOC-氨基苯甲酸；4-巯 甲基苯甲酸；4-苯氧基苯甲酸；4-氨基苯甲酸(PABA)；4-(二甲 氨基)苯甲酸。 2.杂芳酸

取代的吡啶羧酸，优选为2-巯甲基烟酸；2-氯烟酸；2-氟烟 酸；甲氧基烟酸；6-氯烟酸；6-乙酰氨基烟酸；哌嗪-2-羧酸；6， 6′-二硫二烟酸；2-甲基烟酸；噻吩-2-或-3-羧酸；5-或4- 甲基噻吩-2-或-3-羧酸；5-或4-氯噻吩-2-或-3-羧酸； 呋喃-2或-3-羧酸；5-氯-或5-甲基-呋喃-2-羧酸；5- 硝基-呋喃-2-羧酸，呋喃-2，5-二羧酸

吡咯-2-羧酸；咪唑-2-羧酸；3-异丙氧-噻吩-5-羧 酸；5-氯-噻吩-2-羧酸。 3.芳基-和杂芳乙酸及其类似物和或同系物 a)非稠合酸

苯乙酸；2-甲基-或3-甲基-或4-甲基苯乙酸；4-叔丁基 苯乙酸；2-氯-或3-氯-或4-氯苯乙酸；2，6-二氯或3，4-二 氯-苯乙酸；2-氟-或3-氟或4-氟苯乙酸；2，6-二氟苯乙酸；2 -硝基-或3-硝基-或4-硝基苯乙酸；2，4-二硝基苯乙酸，2- 甲氧基-或3-甲氧基或4-甲氧基苯乙酸；4-苄氧基苯乙酸；3 -氯-4-甲氧基苯乙酸；3-溴-4-甲氧基苯乙酸；3-硝基-4- 甲氧基苯乙酸；3，4-二甲氧基苯乙酸；2，3，4-三甲氧基苯乙酸； 3，4-亚甲二氧基苯乙酸；3，4-二乙氧基苯乙酸；4-联苯乙酸；3 -苯氧基苯乙酸；2-乙酰氨基-或3-乙酰氨基-或4-乙酰氨 基苯乙酸；3-(N)-BOC-氨基苯乙酸；4-甲酰氨基苯乙酸；4- N，N-二甲胺基苯乙酸；

4-苄氧基苯乙酸；4-(2-甲氧基苄氧基)-苯乙酸；4-(4 -氟苄氧基)苯乙酸；2-(噻唑-4-基)乙酸；2-(噻唑-4-基)2 -甲氧亚氨基乙酸；3-苯丙酸，D，L-2-苯丙酸；3(4-甲基苯 基)-丙酸；3-(4-氯-或4-氟-或4-甲氧苯基)丙酸；(S)- (+)-2-苯丙酸；(R)-(-)-2-苯丙酸；4-苯丁酸；苯氧乙酸 及衍生物(在苯环上有取代基)；顺-或(最好是)反-肉桂酸；2-，3 -或4-甲氧肉桂酸；4-乙氧肉桂酸；3，4-二甲氧肉桂酸；3，4，5 -三甲氧肉桂酸；4-氟肉桂酸；3-或4-氟-肉桂酸；3-溴-肉 桂酸；2-或3-硝基-肉桂酸；4-氰基肉桂酸；4-异丙基肉桂酸； 4-叔丁基肉桂酸；2-或4-三氟甲基肉桂酸；D，L-或(S)或(R) -2-(4-异丁苯基)丙酸(布洛芬)；4-(异丁苯基)-乙酸(异丁芬 酸)；苯巯乙酸；苯丙酸；2-甲基-3-(4-十四烷氧苯基)-2-丙 烯酸(MTPA)；3-(4-丁烯氧苯基)丙酸；4-十二烷基苯甲酰乙 酸(DBAA)；苯甲酰丙烯酸；苯丁酸氮芥；3，4，5-三甲氧基苯甲酰 丙烯酸，2-(4-(噻唑-2-基)苯基)丙酸；2-(呫吨-酮)氧)- 乙酸；2-苯基环丙羧酸(反式)；3-(苯巯基)丙烯酸；4-苯丁酸；

2-噻吩乙酸；3-噻吩乙酸；N-甲基吡咯-2-羧酸；呋喃乙 酸；2-，3-或4-吡啶乙酸；

3-(2-呋喃基)丙烯酸；3-(2-噻吩基)-丙烯酸；3-(3- 噻吩基)-丙烯酸；3-(4-或2-吡啶基)丙烯酸；3-(2-噻吩基) 丙酸；3-(2-呋喃基)丙酸；3-(4-咪唑基)丙烯酸；(N-甲基吡 咯-2-基)-乙酸； b)稠合酸

吲哚-2-羧酸；吲哚-3-羧酸；吲哚-4-羧酸；(N-甲基) -吲哚-2-羧酸；2-或1-萘甲酸；2-或3-或4-喹啉羧酸；呫 吨-2-羧酸；1-芴羧酸；9-芴酮-4-羧酸；

3-吲哚乙酸；2-吲哚乙酸；(N-甲基)-2-或-3-吲哚乙 酸；3-(3-吲哚基)-丙酸；3-或2-吲哚-丙烯酸(也有N-甲 基)；(2-甲基-3-吲哚乙酸；3，4-亚甲二氧基苯乙酸；3，4-(亚 甲二氧肉桂酸；吲哚-3-丁酸；(5-甲氧基吲哚-3-基)乙酸；萘 基-1-或萘基-2-乙酸；哌嗪-2-羧酸；黄酮-8-乙酸和5，6 -二甲基呫吨酮-4-乙酸(以上制备的类皮质素-21-羧酸酯也 显示有抗肿瘤作用(L.L.Thomson等：Cancer Chemother. Pharmacol.31：151页(1992)) B)式III的如下的氯甲酸酯(卤代甲酸酯)作为适用的起始化合物 的例子：

(+)或(-)的氯甲酸苯酯，氯甲酸苄酯，氯甲酸-4-溴苯酯， 氯甲酸-(α-氯-2-氟苄)酯，氯甲酸-4-氯苄酯，氯甲酸-1- (9-芴基)乙酯，氯甲酸-(9-芴甲基)酯，氯甲酸-4-氟苯酯，氯 甲酸-4-甲氧苯酯，氯甲酸-2-硝基苯酯，氯甲酸-对甲苯酯。

1)类的单-或双-氯甲酸酯：

2，5-双(羟甲基)呋喃。

2)类的为2，6-双-(羟甲基)吡啶

2-羟甲基呋喃的氯甲酸酯。