已知的噻吩甲酸十二氢环戊二烯并(a)菲基酯的多晶型

本发明涉及式I化合物的新的多晶形以及制备它们的方法。

式I化合物、即3-甲基噻吩-2-甲酸(6S，9R，10S，11S，13S，16R，17R)-9-氯 -6-氟-11-羟基-17-甲氧羰基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13， 14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基酯具有高度的抗炎活性。该 活性可通过其对人巨噬细胞系中TNF-α合成和释放的抑制以及其对炎性 病症、特别是气道炎性病症的抑制来证明，例如在动物模型如气道炎症的 小鼠或大鼠模型中对嗜曙红细胞激活的抑制，例如如Szarka等人，J. Immunol.Methods(1997)202：49-57、Renzi等人，Am.Rev.Respir.Dis. (1993)148：932-939、Tsuyuki等人，J.Clin.Invest.(1995)96：2924-2931和 Cernadas等人(1999)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.20：1-8中所描述的。

已经对该化合物用作药物进行了研究。已经研究了该化合物存在的各 种结晶多晶型物，以确定该化合物最适合用于所计划用途的形式。

已经分离出式I化合物的新的晶形。这些新的晶形中的某些具有非常 好的稳定性，使得它们易于用于制备药物剂型。

因此，本发明一方面提供了下述晶形的式I化合物：

晶形A，其通过差示扫描量热法以加热速率为20℃/分钟测定的熔点为约 264℃，同时有分解，并具有如下X射线衍射图的特征衍射线(2θ±0.2°，θ 单位为角度)为3.6°、7.3°、13.4°、14.6°、18.3°、22.0°、25.8°、25.9°、29.5°； 或者

晶形B，其通过差示扫描量热法以加热速率为20℃/分钟测定的熔点为约 270℃，同时有分解，并具有如下X射线衍射图的特征衍射线(2θ±0.2°，θ 单位为角度)为7.2°、9.3°、12.0°、12.8°、13.1°、14.5°、17.4°、20.4°、23.2° 和25.8°。

晶形A可通过将式I化合物从其在有机溶剂如异丙醇、乙酸乙酯、正 丁醇、己烷、庚烷、叔丁基甲基醚、甲苯或四氢呋喃中的溶液中结晶来制 备，例如通过将化合物于25℃在该溶剂中平衡24小时，或者类似于下述 实施例1中描述的方法来制备。结晶可通过例如将式I化合物在溶剂中的 过饱和溶液冷却或将式I化合物在其中溶解度较小的溶剂加入式I化合物 的溶液中来引发。式I化合物的起始溶液可处于室温或升高(至回流温度) 的温度。

晶形B可通过将式I化合物从其在极性有机溶剂如乙醇、甲醇或二氯 甲烷中的溶液中结晶来制备，例如通过将化合物于25℃在该溶剂中平衡24 小时，或者类似于下述实施例2中描述的方法来制备。结晶可通过例如将 式I化合物在极性溶剂中的过饱和溶液冷却或将式I化合物在其中溶解度 较小的极性溶剂加入式I化合物的溶液中来引发。式I化合物的起始溶液 可处于室温或升高(至回流温度)的温度。

对于每种晶形的制备，通常可采用将结晶物从母液中分离的已知方法 进行操作，例如通过借助或不借助于压力和/或真空的过滤或离心，之后干 燥结晶物。

当存在有乙醇时，晶形A转化为晶形B。当存在有异丙醇时，晶形B 转化为晶形A。

晶形可特别通过其X-射线粉末图来分辨。通过衍射仪并使用Cu-Kα1- 放射得到的X-射线图优选用于表征固态有机化合物的性质。X射线粉末衍 射图对测定式I化合物的晶形或变化是特别有用的。该图的使用在所附的

实施例中有描述。

固态时，晶形A的热力学稳定性似乎比晶形B更高。然而，当悬浮于 溶剂中时，该稳定性是溶剂依赖性的。

式I化合物可按照国际专利申请WO 02/00679的实施例26中所给出 的方法制备。

鉴于其抗炎活性，晶形A或B形式的式I化合物对治疗炎性病症、特 别是炎性或阻塞性气道疾病是有用的。本发明的治疗可以是针对症状或预 防性的。

本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括各种类型或起因的哮喘，包 括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重 度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的 哮喘。对哮喘的治疗还应理解为包括对例如小于4岁或5岁的个体的治疗， 这些个体表现出喘鸣症状且被诊断或可诊断为“喘鸣婴儿(wheezy infants)”，这是一种已确立的医学上十分关注的患者类别，目前通常鉴定 为初期或早期哮喘。(为方便起见，将这种特定的哮喘疾病称作“喘鸣婴儿 综合征”。)哮喘治疗中的预防功效可以通过例如急性哮喘或支气管收缩等 症状发作的频率或严重程度的降低、肺功能的改善或气道高反应性的改善 而得到证实。这种功效可以进一步通过对其它对症疗法的需求的减少而得 到证实，所述的其它对症疗法即用于或旨在用于在症状发生时限制症状发 作或使其停止的疗法，例如消炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。预 防哮喘的有益作用在倾向于“早间发作(morning dipping)”的个体中特别 明显。“早间发作”是一种公认的哮喘综合征，在相当大比例的哮喘中非 常常见且特征在于在例如约早上4至6点的几小时之间哮喘发作，即哮喘 在通常离任何预先给予的对症哮喘疗法都相当远的时间点发作。

本发明适于治疗的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症包括：急性肺损 伤(ALI)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、气道疾病或肺 疾病(COPD、COAD或COLD)，其包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸 困难、肺气肿和其它药物疗法、特别是其它吸入药物疗法导致的气道高反 应性加剧。本发明还适用于治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急 性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管 炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。此外，本发明适用于治疗的其它炎 性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的肺尘埃沉着病(无论是慢性的 还是急性的，该疾病常伴随有气道阻塞且因反复吸入尘埃引起，是一种炎 性且通常为职业性的肺病)，例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵 鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、硅肺、烟尘肺和棉尘肺。

考虑到其抗炎活性、特别是与抑制嗜酸性粒细胞活化有关的抗炎活性， 晶形A或B形式的式I化合物还适用于治疗与嗜酸性粒细胞有关的疾病， 例如嗜酸性粒细胞增多，特别是与嗜酸性粒细胞有关的气道疾病(例如包括 嗜酸性粒细胞对肺组织的病态浸润)，包括影响气道和/或肺的嗜酸细胞过 多症以及例如作为勒夫勒综合征、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动 物)感染(包括热带嗜酸性粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉 炎(包括丘-施综合征)、嗜酸细胞肉芽肿的结果或与之同时发生的与嗜酸性 粒细胞有关的气道疾病和因药物反应引起的侵害气道的与嗜酸性粒细胞有 关的疾病。

晶形A或B形式的式I化合物还可用于治疗炎性皮肤病，例如银屑病、 接触性皮炎、特应性皮炎、斑形脱发、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、 白癜风、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、 后天性大疱性表皮松解和其它炎性皮肤病。晶形A或B形式的式I化合物 还可用于治疗其它疾病或病症，特别是涉及炎性成分的疾病或病症，例如 用于治疗眼睛的疾病和病症，诸如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜 炎；侵害鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；关节疾病，如类风湿性关节炎； 以及肠炎，如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎。

晶形A或B形式的式I化合物还可作为共同治疗药物用于与其它治疗 气道疾病的药物、特别是支气管扩张药或抗炎药物组合，特别是用于治疗 如上文中提及的阻塞性或炎性气道疾病，例如作为所述药物的治疗活性的 增效剂或作为减少所述药物的所需剂量或可能的副作用的手段。晶形A或 B形式的式I化合物可与其它药物以固定的药物组合物形式混合，或者其 可在其它药物给药前、同时或之后单独给予。

所述抗炎药物包括类固醇，特别是糖皮质激素如布地奈德、丙酸倍氯 米松、丙酸氟替卡松、环索奈德或莫米松糠酸酯以及WO 0200679、WO 0288167、WO 0212266和WO 02100879中所描述的化合物；LTB4拮抗剂 如US 5451700中所描述的那些；LTB4拮抗剂如US 5451700中所描述的 那些；LTD4拮抗剂如孟鲁司特和扎鲁司特；多巴胺受体激动剂如卡麦角 林、溴麦角环肽、罗匹尼罗和4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)-丙基]磺 酰基]乙基]氨基]乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮及其可药用盐(其盐酸盐为 Viozan-AstraZeneca)；PDE4抑制剂如Ariflo(GlaxoSmith Kline)、罗氟 司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591 (Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD189659 (Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)和 KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)；A2a激动剂如EP 1052264、EP 1241176、 WO 0023457、WO 0077018、WO 0123399、WO 0160835、WO 0194368、 WO 0200676、WO 0222630、WO 0296462、WO 0127130、WO 0127131、 WO 9602543、WO 9602553、WO 9828319、WO 9924449、WO 9924450、 WO 9924451、WO 9938877、WO 9941267、WO 9967263、WO 9967264、 WO 9967265、WO 9967266、WO 9417090、EP 409595A2和WO 0078774 中描述的那些；以及A2b拮抗剂如WO 02/42298中所描述的那些。

所述支气管扩张药包括抗胆碱能或抗毒蕈碱药，如EP 424021、US 5171744(Pfizer)和WO 01/04118(Almirall Prodesfarma)中所描述的那些， 特别是异丙托溴铵、氧托溴铵和噻托溴铵；以及β-2肾上腺素受体激动剂 如沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗，尤其是福莫特罗及其可药用盐；以及 PCT国际公布号WO 00/75114中的式I化合物(游离、盐或溶剂化物的形 式)，该文献此处引入作为参考，特别是其实施例中的化合物，尤其是游离 或可药用盐或溶剂化物形式的下式化合物：

晶形A或B形式的式I化合物与β-2激动剂、PDE4抑制剂或LTD4 拮抗剂的组合可用于例如治疗COPD或特别是哮喘。

晶形A或B形式的式I化合物与抗胆碱能或抗毒蕈碱药、PDE4抑制 剂、LTB4拮抗剂的组合可用于例如治疗哮喘或特别是COPD。

根据前述的内容，本发明还提供了治疗炎性病症、特别是炎性或阻塞 性气道疾病的方法，所述方法包括对需要其的个体、特别是人给予有效量 的如前所述的晶形A或B形式的式I化合物。另一方面本发明提供了晶形 A或B形式的式I化合物在制备用于治疗炎性病症、特别是炎性或阻塞性 气道疾病的药物中的用途。

晶形A或B形式的式I化合物可通过任何适宜的途径给药，例如口服， 例如以片剂或胶囊剂形式给药；非胃肠道给药，例如静脉内给药；吸入给 药，例如在治疗炎性或阻塞性气道疾病中；鼻内给药，例如在治疗过敏性 鼻炎中；局部对皮肤给药，例如在治疗特应性皮炎中；或者直肠给药，例 如在治疗肠炎中。

另一方面，本发明还提供了含晶形A或B形式的式I化合物作为活性 成分的药物组合物，其可任选地含有可药用稀释剂或载体。该组合物可含 有共同治疗药物，例如如前所述的支气管扩张药或抗炎药物。该组合物可 使用盖仑制剂领域已知的常规稀释剂或赋形剂以及技术来制备。因此口服 剂型可包括片剂和胶囊剂。用于局部给药的制剂可采用乳剂、软膏、凝胶 或透皮传送系统如贴剂的形式。吸入用组合物可包括气溶胶或其它可雾化 的制剂或干粉末制剂。

当该组合物包括气溶胶制剂时，其优选含有例如氢-氟-烷烃(HFA)抛射 剂如HFA134a或HFA227或其混合物，并且可含有本领域已知的一种或 多种共-溶剂如乙醇(至20％重量)和/或一种或多种表面活性剂如油酸或失 水山梨糖醇三油酸酯和/或一种或多种填充剂如乳糖。当该组合物包括干粉 末制剂时，其优选含有例如粒径达10微米的晶形A或B形式的式I化合 物，并可任选地含有具有预期粒径大小分布的稀释剂或载体如乳糖以及有 助于防止产品由于潮湿出现变质的化合物。当该组合物包括喷雾制剂时， 其优选含有例如溶解或悬浮于载体中的晶形A或B形式的化合物，所述载 体含有水、共-溶剂如乙醇或丙二醇以及稳定剂，所述的稳定剂可以是表面 活性剂。

本发明包括(A)可吸入形式的晶形A或B形式的式I化合物，例如气 溶胶或其它可雾化的组合物或可吸入颗粒如微粒化的形式；(B)可吸入的药 物，该药物含有可吸入形式的晶形A或B形式的式I化合物；(C)药物产 品，该药物产品含有晶形A或B形式的式I化合物和吸入装置；和(D)吸 入装置，该吸入装置含有可吸入形式的晶形A或B形式的式I化合物。

根据例如所欲治疗的具体病症、所期望的效果和给药模式，用于实施 本发明的晶形A或B形式的式I化合物的剂量当然是可以变化的。通常， 适于吸入给药的每日剂量为0.005至10mg，而适于口服给药的每日剂量为 0.05至100mg。

通过下述实施例对本发明进行解释。

实施例1

晶形A的制备和鉴定

将50mg的式I化合物于25℃在1ml异丙醇中平衡24小时。过滤产 物并干燥。干燥后得到白色结晶形式的式I化合物。

通过X-射线粉末衍射并使用Cu-Kα1进行测定。图1中显示了由此测 得的用反射线和最重要的线的强度表示的X-射线衍射图，并在下表1中描 述了其特征。

          表1

晶形A的X-射线衍射线和强度     2θ     强度     3.6     中     7.3     强     13.4     中     14.6     强     18.3     中     22.0     中     25.8     强     25.9     中     29.5     中

实施例2

晶形B的制备和鉴定

将87mg的式I化合物于25℃在2ml乙醇中平衡24小时。过滤产物 并干燥。干燥后得到白色结晶形式的式I化合物。

通过X-射线粉末衍射并使用Cu-Kα1进行测定。图2中显示了由此测 得的用反射线和最重要的线的强度表示的X-射线衍射图在，并在下表2中 描述了其特征。

          表2

晶形B的X-射线衍射线和强度     2θ     强度     7.2     强     9.3     中     12.0     中     12.8     中     13.1     中     14.5     强     17.4     中     20.4     中     23.2     中     25.8     中

实施例3

在多种溶剂中晶形A和B的制备

将8mg的式I化合物于25℃±0.1的水浴中在1.5ml各种溶剂中平衡 24小时。将溶液过滤并在空气中干燥10分钟。固态部分用X-射线粉末衍 射(XPRD)进行研究，以鉴定所得的晶型。结果在下述表3中显示。

该方法在50℃±0.1和70℃±0.1下重复，所得结果分别在表4和5 中显示。

        表3

用溶剂在25℃下平衡 溶剂 XRPD 正丁醇 乙醇 乙酸乙酯 异丙醇 己烷 庚烷 甲醇 二氯甲烷 叔丁基甲基醚 甲苯 四氢呋喃 水 晶型A 晶型B 晶型A 晶型A 晶型A 晶型A 晶型B 晶型B 晶型A 晶型A 晶型A 晶型A+B

        表4

用溶剂在50℃下平衡 溶剂 XRPD 正丁醇 乙醇 乙酸乙酯 异丙醇 己烷 庚烷 甲醇 二氯甲烷 叔丁基甲基醚 四氢呋喃 甲苯 水 晶型A 晶型B 晶型A 晶型A 晶型A 晶型A 晶型B 晶型B 晶型A 晶型A 晶型A 晶型A+B

       表5

用溶剂在70℃下平衡 溶剂 XRPD 正丁醇 乙醇 异丙醇 晶型A 晶型B 晶型A

这些结果表明，溶剂的选择决定了形成式I化合物的哪种晶形。

实施例4

晶形A和B的稳定性

晶形A形式的式I化合物的样品、晶形B形式的式I化合物的样品、 两种晶形的混合物以及式I化合物的无定形形式(通过喷雾干燥获得)于 80℃在不同条件下储存4周，通过X-射线粉末衍射(XRPD)进行分析。结 果在下述表6中给出。

表6： 80℃下储存4周后的稳定性 条件   密封的 75％r.h.*   敞口   N2  N2+2％   水   O2 晶型A     A     A   A   A   A 晶型B     B     A+B   B   A+B   A+B 晶型A+B     A+B     A+B   A+B   A+B   A+B 无定形     A     A   A   A   A

*相对湿度

这些结果表明，固态时晶形B于80℃储存4周后至少可部分转化为晶 形A。无定形形式也可转化为晶形A。这意味着晶形A的热力学稳定性比 晶形B更高。

实施例5

溶解热实验

在丙酮中于25℃测定式I化合物的晶形A和晶形B的样品的溶解热。 结果在下述表7中显示。

表7： 在丙酮中于25℃时的溶解热     晶形     溶解热(J/g)     A     29.3     B     17.9

这些结果表明，与晶形B相比，晶形A的吸收溶解热更高。这表明晶 形A的热力学稳定性比晶形B更高。