酞嗪衍生物和勃起障碍的治疗剂

发明领域

本发明涉及酞嗪衍生物。确切地说，本发明涉及用于男性勃起障 碍的预防与治疗剂和用于女性性机能障碍或痛经的预防与治疗剂。

现有技术

据说在日本，勃起障碍的潜在患者数量达到大约300万。据报道 在美国，勃起障碍患者的数量达到了2000万，15％五十多岁男性和1/3 六十多岁男性患有该疾病。在这个老龄化社会，性交被看作一种愉快 和情感上的行为。由于有提高生活质量的需要，勃起障碍预期未来不 仅会引发医学问题，而且会引发社会问题。该疾病分为由阴茎本身的 神经、血管或肌肉机能紊乱或性激素失调导致的器质性阳萎和由精神 或心理障碍导致的机能性(精神性)阳萎两类。有三个因素是勃起所 必需的，即，阴茎动脉血流的增加、自阴茎静脉血液漏出的抑制和海 绵体组织的舒张。当这些条件中有任何一种被抑制时，则发生勃起障 碍。

今天所进行的用于勃起障碍的泌尿学治疗涉及药物疗法和利用阴 茎修复器进行的阴茎修复手术。

可行的药物疗法是向阴茎勃起组织内注射盐酸罂粟碱或前列腺素 E1。不过，这种治疗在今天几乎已经不再进行了，因为日本不允许患 者给自己注射，而且实际上也不可能在每次性交时都去医生那里接受 注射。另外，注射盐酸罂粟碱可能导致疼痛症状，称为茎异常勃起， 尽管只是例外情况。用现有药物进行治疗在实际上是不可用的。因此， 迫切需要开发出临床实践上有效的药物疗法。

Bowman和Drummond于1984年报道，选择性环GMP磷酸二酯酶抑 制剂M&B22948(扎普司特)增加组织中的环GMP，舒张牛阴茎缩肌(环 GMP介导牛阴茎缩肌的神经源性舒张作用，《英国药理学杂志》Br.J. Pharmacol.81，665-674，1984)。后来，其他研究人员相继报道了 由组织中环GMP增加所引起的阴茎海绵体的舒张作用(《国际阳萎研 究杂志》Int.J.Impotence Res；4，85-93，1992；《泌尿科学杂 志》J.Urol.，147，1650-1655，1992；《新英格兰医学杂志》N.Engl. J.Med.，326，90-94，1992)。不过，这些研究所利用的化合物都 不能令人满意地应用于临床，原因在于功效较差等。

V型(5型)磷酸二酯酶抑制剂对女性性机能障碍也是有效的。

WO 9605176(JP-A 8-225541)公开了对V型磷酸二酯酶具有抑制 作用的酞嗪衍生物，但是其中既没有公开含有氮原子的螺环化合物或 双环和6元杂环化合物，也没有任何关于勃起障碍的预防和治疗的内 容。

发明的公开

本发明人进行了各种研究，从而发现，由式(I)表示的酞嗪衍生物 对降解环GMP的V型磷酸二酯酶显示出高度选择性和有力的抑制作用， 对阴茎海绵体表现出强烈舒张作用，具有较高的生物利用度和安全性， 于是完成了本发明。

本发明涉及JP-A 8-225541中没有明确公开的酞嗪衍生物，涉及 其中完全没有暗示的酞嗪衍生物，进一步涉及用于制备一些该化合物 的方法。

本发明涉及由式(I)表示的酞嗪衍生物、其药学上可接受的盐或其 水合物：

其中R1和R2彼此相同或不同，表示卤原子、可以被卤原子取代的 C1至C4烷基、羟基、可以被卤原子取代的C1至C4烷氧基、或氰基；

X表示氰基，硝基，卤原子，硫代氨基甲酰基，可以被C1至C4烷 基、芳基C1至C4烷基或羧基C1至C4烷基取代的肟基，或可以被1 至3个取代基取代的杂芳基，取代基选自下列取代基A；

Y表示：

i)由式(II)表示的基团：

其中环A表示可以被甲基取代的4至8元胺环，可以具有双键；D 表示单键或氧原子；R3表示氢原子、C1至C4烷基或卤原子；m表示0 或1至3的整数；W表示氨基、羟基、氰基、可以具有保护基的羧基、 或C1至C4烷氧基；

ii)由式(III)表示的基团：

其中环B表示可以具有双键的4至8元胺环；n和p彼此相同或不 同，表示0或1至3的整数；

iii)由式(IV)表示的基团：

其中环G表示可以具有双键的4至8元胺环，E表示羟基、卤原子、 C1至C4烷基或C1至C4烷氧基，J是式-(CHR4)q-Q(其中R4表示氢 原子或C1至C4烷基，Q表示羟基、卤原子、可以具有保护基的羧基、 氨基甲酰基或不含有除氮原子以外杂原子的唑系基团，q是0或1至4 的整数)，或者E和J可以与它们所结合的碳原子一起构成3至6元 环，该环可选地具有杂原子，可选地具有取代基；

iv)由式(V)表示的基团：

其中M表示单键或可以被羟基、羧基、C1至C4烷基或C1至C4烷 氧基取代的C1至C4亚烷基，环K表示与M一起构成的5至8元胺环， 环L表示可以具有取代基且可以具有氧原子的5至8元烷基环；

v)由式(VI)表示的基团：

其中环P表示5至7元胺环，R5表示氢原子或可以被卤原子、羟 基或羧基取代的C1至C4烷基；

vi)炔基、烯基或烷基，所有这些都可以具有取代基；

vii)可以被1至3个取代基取代的苯基，取代基选自下列取代基A； 或

viii)吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基或呋喃基，所有这些都可 以被1至3个取代基取代，取代基选自下列取代基A；

取代基A是：可以被卤原子、氰基、硝基或羟基取代的C1至C4 烷基；可以被卤原子、氰基、硝基或羟基取代的C1至C4烷氧基；氰 基；硝基；可以具有保护基的羧基；可以具有保护基的羟基；可以被 低级烷基取代的氨基甲酰基；卤原子；和可以被C1至C4酰基、C1至 C4烷基磺酰基或芳基磺酰基取代的氨基，该芳基磺酰基可以具有取代 基；

l是1至3的整数；

其条件是排除下列情况：l是1或2，X是氰基、硝基或氯原子，R1 是氯原子，R2是甲氧基，环A是5或6元胺环，D是单键，m是0，W 是可以具有保护基的羧基或C1至C4烷氧基；l是1，R1是氯原子，R2 是甲氧基，环A是饱和的5或6元胺环，D是单键，W是羟基；l是1， 环B是5或6元胺环，n和p都是0；l是1，E和Q是羟基，q是0； l是1，X是氯原子，Y是被甲氧基取代的苯基。

本发明人进一步发现，下式(VII)化合物也对阴茎海绵体表现出强 烈舒张作用，具有较高的生物利用度和安全性。于是完成了本发明。

勃起障碍治疗剂，包含由式(VII)表示的酞嗪衍生物、其药学上可 接受的盐或其水合物作为活性成分：

其中l’是1至3的整数；R6表示卤原子、可以被卤原子取代的C1 至C4烷基或氰基；

X1表示氰基、硝基或卤原子；

Y1表示：

i)由式(VIII)表示的基团：

其中环A1表示5或6元胺环；ml表示0或1至3的整数；Z表示 氨基、可以具有保护基的羟基、可以具有保护基的羧基、C1至C4烷 氧基或氰基；

ii)由式(IX)表示的基团： 其中环B1表示5或6元胺环，n1和p1是0或1至3的整数；

iii)吗啉代基或硫原子可以被氧化的硫代吗啉代基；

iv)可以被1至3个取代基取代的苯基，取代基选自下列取代基A1；

v)杂芳基，它是吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基，所有这些都 可以被1至3个取代基取代，取代基选自下列取代基A1；或

vi)式-N(R7)-(CH2)s-Het基团，其中R7表示低级烷基，Het表示 吡啶基或嘧啶基，所有这些都可以被1至3个取代基取代，取代基选 自下列取代基A1，s是0或1至3的整数；

取代基A1是：可以被卤原子、氰基、硝基或羟基取代的低级烷基； 可以被卤原子、氰基、硝基或羟基取代的低级烷氧基；氰基；硝基； 可以具有保护基的羧基；可以具有保护基的羟基；可以被低级烷基取 代的氨基甲酰基；卤原子；和可以被烷基、烷氧基、卤原子或氨基取代 的苯基。

本发明提供了包括使由式(X)表示的化合物

(其中Hal表示卤原子；R1、R2、l和X定义同上)与式Y3-B(OH)2化合物(其中Y3表示苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基，所有 这些都可以具有选自上述取代基A1的取代基)反应的步骤，用于制备 由式(XI)表示的化合物的方法，

(其中X、Y3、R1、R2和l定义同上)。

本发明提供了用于勃起障碍的预防和治疗剂，包含由上式(I)表示 的酞嗪衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物作为活性成分。本发 明进一步提供了用于女性性机能障碍或痛经的预防和治疗剂，包含由 上式(I)或(VII)表示的酞嗪衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物 作为活性成分。

本发明提供了药物组合物，包含药学上或临床上有效量的由上式(I) 或(XI)表示的酞嗪衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物和药学上 可接受的载体。

本发明提供了用于预防或治疗勃起障碍、女性性机能障碍或痛经 的方法或用途，包括将药学上或临床上有效量的由上式(I)或(VII)表 示的酞嗪衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物对勃起障碍患者、 女性性机能障碍或痛经患者给药。

在本发明所列举的定义中，X、R1、R2、R3、R4、R5、E、Q、取代基 A和A1中所定义的卤原子指的是氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、取代基A和A1中所定义的C1至C4 烷基指的是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基和叔丁基。R1、R2、取 代基A和A1中所定义的C1至C4烷氧基指的是从上述C1至C4烷基衍 生的基团，例如包括甲氧基、乙氧基、丙氧基等。

Q、W、取代基A和A1中所定义的可以具有保护基的羧基中的保护 基团例如指的是低级烷基，如甲基、乙基和叔丁基等；被可以具有取 代基的苯基取代的低级烷基，如对甲氧基苄基、对硝基苄基、3，4-二 甲氧基苄基、二苯甲基、三苯甲基和苯乙基；卤代低级烷基，如2，2，2- 三氯乙基和2-碘乙基；低级烷酰氧基低级烷基，如新戊酰氧基甲基、 乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、1-乙 酰氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、1-新戊酰氧基乙基和2-新戊酰氧基乙 基；高级烷酰氧基低级烷基，如棕榈酰氧基乙基、十七烷酰氧基甲基 和1-棕榈酰氧基乙基；低级烷氧基碳酰氧基低级烷基，如甲氧基碳酰 氧基甲基、1-丁氧基碳酰氧基乙基和1-(异丙氧基碳酰氧基)乙基；羧 基低级烷基，如羧甲基和2-羧乙基；杂芳基，如3-酞基；可选具有取 代基的苯甲酰氧基低级烷基，如4-甘氨酰氧基苯甲酰氧基甲基；(取 代的二氧杂环戊烯)低级烷基，如(5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4- 基)甲基；环烷基取代的低级烷酰氧基低级烷基，如1-环己基乙酰氧 基乙基；和环烷氧基碳酰氧基低级烷基，如1-环己氧基碳酰氧基乙基。 简而言之，任何可以被体内任意方式降解生成羧酸的基团都能充当羧 基保护基团。

取代基A和A1中所定义的可以具有保护基的羟基中的保护基团例 如指的是酰基，如甲酰基、乙酰基和苯甲酰基；和低级烷氧基甲基， 如2-甲氧基乙氧基甲基。简而言之，任何可以被体内任意方式降解生 成羟基的基团都能充当羟基保护基团。

Q中所定义的不含有除氮原子以外杂原子的唑系基团指的是从吡 咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、吲唑、苯并咪唑和苯并三唑衍生的基 团。

式(IV)中，从E与J以及它们所结合的碳原子构成的环和环G制 得的化合物是螺环化合物。E与J以及它们所结合的碳原子构成的环 包括环丁烷、环戊烷、环己烷、环氧乙烷、四氢呋喃、四氢吡喃、丁 内酯和丁内酰胺。进一步地，这些环上的取代基包括羟基，可以具有 上述保护基的羧基，可以被羟基取代的C1至C4烷基、例如羟甲基和 羟乙基等，羰基，卤原子、例如氟原子和氯原子等。

式(V)中，当M是C1至C4亚烷基时，由环K和L构成的双环指的 是桥联的环。环L上的取代基包括羟基，可以具有上述保护基的羧基， 可以被羟基取代的C1至C4烷基、例如羟甲基和羟乙基等，可以被羧 基取代的C1至C4烷基羰基、例如羧甲基和羧乙基，卤原子、例如氟 原子和氯原子，乙烯基等。

Y中所定义的可以具有取代基的炔基、烯基或烷基中的取代基包括 C1至C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲 丁基和叔丁基；从环烷衍生的基团，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷和 环己烷；从上述C1至C4烷基衍生的C1至C4烷氧基，例如甲氧基、 乙氧基和丙氧基等；羟基；可以被C1至C4烷基取代的氨基；可以被 羟基取代的环胺，例如环乙亚胺、氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶；羟基 C1至C4烷基；羟基C1至C4烷氧基；羧基烷氧基；和卤原子，例如 氟原子和氯原子。

X中，杂芳基包括从下列化合物衍生的基团：吡咯、吡唑、咪唑、 三唑、四唑、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、 苯并噻二唑、吡啶、嘧啶、三嗪、喹啉、异喹啉、萘啶(naphthyridine)、 酞嗪等。

本发明中，药学上可接受的盐例如包括无机酸盐，如盐酸盐、硫 酸盐、氢溴酸盐和磷酸盐，以及有机酸盐，如甲酸盐、乙酸盐、马来 酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐。

不言而喻，在本发明化合物具有一个不对称原子的情况下，它们 的旋光活性化合物也包括在本发明的范围内。

而且，体内代谢生成本发明化合物的化合物和本发明化合物通过 代谢作用生成的化合物也包括在本发明的范围内。

上述酞嗪衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物由于具有优异 的口服可吸收性和长效作用，在治疗时可以经皮、静脉内或口服给药， 无需直接注射到阴茎海绵体或阴部内，这对用于勃起障碍的预防和治 疗剂和用于女性性机能障碍或痛经的预防和治疗剂来说是可取的。

对本发明化合物的给药剂量没有特别的限制，不过-般来说，在 静脉内给药的情况下，成人给药剂量为5μg至100mg，优选为10至 1000μg，或者在口服给药的情况下，剂量为1至1000mg，优选为5至 100mg。

制备方法1

WO 9605176(JP-A 8-225541)描述了用于制备类似于本发明化合 物的化合物或其药学上可接受的盐的方法，本发明的酞嗪衍生物是以 如下相同方式制备的： 其中，Y2是： 其中的环A、D、R3、m和W定义同上； 其中的环B、n和p定义同上； 其中的环G、E和J定义同上； 其中的环K、环L和M定义同上； 其中的环P和R5定义同上； Hal指卤原子；R1、R2、l和X定义同上。

该反应是，由式(X)表示的化合物与HY2在溶剂中反应，得到由式 (XII)表示的化合物。作为反应溶剂，N-甲基-2-吡咯烷酮是优选的， 但是可以使用任意的溶剂，只要它是反应惰性的。使用过量于化合物(X) 的HY2，或者使用二异丙基乙胺等有机碱或碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠 等盐，可以得到良好结果。反应温度在室温至溶剂沸点的范围内，优 选为100℃或以上。

WO96 05176(JP-A 8-225541)中没有记载的W是氰基的化合物的制 备中所必需的Hy2的合成如下：

上述申请没有明确记载其中W是氨基的情况，在这种情况下，如 下合成其中氨基被保护的HY2，然后脱保护：

式(I)中，利用WO 9806720公开的化合物或其中公开的方法，可 以制备其中Y是由式(IV)和(V)表示的HY2。

1)例如，某些由式(IV)表示的化合物是用下列方法制备的。

其中G1表示4至8元胺环；Q1表示吡咯基、吡唑基、咪唑基、三 唑基、四唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基或氟原子；Pro表 示氮原子的保护基团。

在甲苯、二甲苯或四氢呋喃等溶剂中，将甲基三苯基溴化锍用碱 如叔丁醇钾或丁基锂处理，再与由式(a)表示的酮化合物反应，由此可 以得到由式(b)表示的化合物。反应温度优选为-78℃至室温。

在二乙醚、二甲氧基乙烷或四氢呋喃等溶剂中，使化合物(b)与三 氯乙酰氯反应，得到二氯环丁酮化合物(f)(或者，与二乙酰氯反应， 得到一氯化合物。该一氯化合物与三氯乙酰氯反应、再用乙酸处理， 也可以得到)，然后将产物用锌粉等还原剂处理，由此可以得到由式(g) 表示的环丁酮化合物。该反应温度优选为10至50℃。在碳酸氢钠的 存在下，在二氯甲烷等溶剂中，将化合物(g)用3-氯过苯甲酸等过氧 化物处理，可以得到由式(h)表示的内酯化合物。反应温度优选在室温 至40℃的范围内。若将化合物(b)用二氯乙烯酮和重氮甲烷处理，则 得到式(f)中的环戊酮化合物，若将化合物(g)用重氮甲烷处理，则得 到式(g)中的环戊酮化合物。若将该环戊酮化合物进一步用重氮甲烷处 理，则得到环己酮化合物。

若将化合物(b)用单过氧邻苯二甲酸镁等过酸处理，则得到由式(c) 表示的环氧化物。若在二甲基甲酰胺等溶剂中，使环氧化物(c)与仅含 有氮原子作为杂原子的唑系的钠盐反应，则得到由式(d)(Q1是1-咪 唑基、1-三唑基等)表示的相应化合物。在Bu4N·H2F3的存在下，在100 至150℃下用氟化氢钾处理，得到由式(d)表示的氟甲基化合物，其中 Q1是氟原子。

另一方面，在-10至10℃下，在二氯甲烷等溶剂中，将化合物(c) 用氟化氢吡啶处理，得到由式(e)表示的氟化物。

2)在由式(V)表示的化合物中，其中的M是被羟基取代的亚甲基 者例如是用下列方法制备的。 其中环L含有氧原子的化合物也可以以相同方式制备。

制备方法2

其中Y是炔基、烯基或烷基的式(I)化合物可以用下列方法制备， 所有这些Y都可以具有取代基。

其中Hal是卤原子；R8是可选被取代的C1至C4烷基，或可选被 取代的环烷基或环烷基烷基；R1、R2、l和X定义同上。

式(X)化合物与炔化合物的反应条件是在催化量的二氯双三苯基膦 合钯(II)、碘化亚铜和叔胺的存在下，在室温或加热下进行。所用溶 剂包括二甲基甲酰胺或1-甲基吡咯烷酮。所用的叔胺包括三乙胺、二 异丙基乙胺、DBU和二甲基苯胺等。反应温度优选为0至150℃。

在林德勒催化剂或Pd-C催化剂的存在下，利用催化还原等反应， 将由式(XIII)表示的炔化合物转化为由式(XIV)表示的烯化合物或由式 (XV)表示的烷化合物。

制备方法3

进一步地，其中Y是Y3的酞嗪衍生物是如下制备的，Y3是可选被 取代的芳基或杂芳基：

其中Y3是苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基，所有这些都 可以具有一个1至3个选自上述取代基A的取代基；Hal是卤原子；R1、 R2、l和X定义同上。

该反应是如下进行的，通过一种零价或二价钯配合物，将由式(X) 表示的1-卤代喹唑啉衍生物与具有相应芳基或杂芳基的硼酸、二烷氧 基硼烷或三烷基锡化合物偶合。将具有芳基或杂芳基的硼酸、二烷氧 基硼烷或三烷基锡化合物和钯配合物溶解或悬浮在两相溶剂中，该两 相溶剂由有机溶剂和碳酸钠水溶液组成。在氮气流中，使该混合物在 室温至溶剂沸点范围内的温度下反应约1至24小时。作为钯配合物， 可以任意使用允许反应进行的钯配合物，四(三苯基膦)合钯等是优选 的。作为有机溶剂，可以任意使用反应惰性溶剂，二甲苯、甲苯、四 氢呋喃或它们的混合溶剂是优选的。

制备方法4

式(I)中，使用其中X是氰基的化合物(XVII)，结合已知反应可以 制备下列反应流程所示化合物。

其中R9是氢原子、可以被卤原子取代的C1至C4烷基、芳基C1至 C4烷基或羧基C1至C4烷基；R10是C1至C4烷基；R1、R2、l和Y定 义同上。

制备方法5

某些其中X是杂芳基的式(I)化合物可以以制备方法3相同的方式 制备。

其中Hal是卤原子；Het1是杂芳基；R1、R2、l和Y定义同上。

卤原子优选为溴原子或碘原子。

而且，在预先制得由式(X)表示的相应化合物后，按照上述制备方 法1制备具有不含有除氮原子以外杂原子的唑系基团的式(I)化合物。 式(X)的相应化合物例如可以按照如下方法制备：将4-氟邻苯二甲酸 二甲酯用不含有除氮原子以外杂原子的唑系处理，得到4-唑系基团邻 苯二甲酸二甲酯，然后用肼处理，得到6-唑系基团-2，3-二氢-1，4-酞 嗪二酮，然后按照WO 9605176公开的方法制备。

制备方法6

用已知方法将由下式(XXIV)表示的化合物转化为肟，可以制备其 中Y是由式(VI)表示的式(I)化合物：

其中R1、R2、R5、l和X定义同上。

下面，参照实验例描述本发明化合物的作用。

1)对来自猪血小板的cGMP-PDE的酶抑制作用

如下测定供试化合物对来自猪血小板的cGMP-PDE酶的抑制活性： 按照Tompson等的方法，在1mM EGTA的存在下，向反应溶液中加入供 试化合物的DMSO溶液，其中使用1μM cGMP作为酶底物。DMSO在反应 溶液中的最终浓度是1％或以下。如下进行cGMP-PDE的制备。向缓冲 液A(20mM Tris/HCl，2mM乙酸镁，10mM 2-巯基乙醇，0.1mM EGTA；pH 7.4)中加入猪血小板，然后超声处理。所得混悬液以100000×g离心 60分钟，所得上清液上柱(DEAE-Toyopearl 650S，日本东京Tosoh 制造)。柱子用缓冲液A洗涤后，酶用缓冲液A中的0.075至0.25MNaCl梯度洗脱，得到cGMP-PDE部分。将所得部分透析、浓缩、贮藏。

表1：对PDE5的抑制作用 供试化合物 PDE5 IC50(nM) 供试化合物 PDE5 IC50(nM) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 制备例1 制备例3 制备例4 制备例5 制备例6 制备例7 制备例8 制备例11 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 实施例9 实施例11 0.09 0.72 0.19 0.23 0.5 0.03 0.47 0.24 0.78 0.30 1.1 0.51 0.051 0.98 0.54 0.68 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 实施例12 实施例25 实施例36 实施例43 实施例50 实施例52 实施例76 实施例77 实施例79 实施例83 实施例84 实施例85 实施例88 实施例105 实施例110 0.54 0.16 0.25 0.23 0.24 0.20 0.13 0.23 0.27 0.5 0.93 0.12 0.89 0.10 0.66

2)PDE5抑制剂增强硝普盐(nitroprusside)所致取自兔子的阴茎 海绵体标本的舒张作用

通过静脉内注射戊巴比妥(50mg/kg)杀死NZW系家兔(约3kg)， 摘出阴茎。然后除去白膜等周围组织，暴露海绵体，得到标本(约10 ×1.5×1.5mm)。将该标本悬吊在Magnus试管内，试管内盛有37℃ 的10ml Krebs-Henseleit营养溶液(118.4mM NaCl，4.7mM KCl，2.5mM CaCl2，1.3mM MgSO4，1.2mM KH2PO4，25.0mM NaHCO3，11.0mM葡萄糖， 0.026mM EDTA和0.001mM消炎痛)，向其中通入混合气体(95％氧+5％ 二氧化碳)。然后，在2g负荷下记录等长张力。为了使收缩稳定，因 加入氯化钾溶液(最终浓度：100mM)和洗涤而导致的收缩重复两次， 而且，也进行因加入苯福林(最终浓度：10μM)和洗涤而导致的收缩。

再装入10ml Krebs-Henseleit溶液，加入L-NG-硝基精氨酸甲酯 (最终浓度：100μM)，以抑制内源性一氧化氮的生成。加入苯福林(最 终浓度：10μM)导致收缩，向其中加入最终浓度为3、30或300nM的 化合物溶液。在该反应中使用二甲基亚砜作为介质。加入化合物15分 钟后，加入硝普盐(最终浓度：300μM)以舒张标本。进一步加入罂粟 碱(最终浓度：100μM)以测定最大舒张。

实验后，以因加入罂粟碱而产生的张力为基线，利用DEGIMATIC CALIPER在图表上记录因加入硝普盐而引起的标本舒张，以测定舒张 的程度。

表2：PDE5抑制剂增强硝普盐所致取自兔子的阴茎海绵体标本的 舒张作用 供试 化合物     舒张比例(％) EC50 (nM)  3nM     30nM    300nM 实施例9 实施例36 实施例37 实施例77 实施例83 实施例86 实施例88  56.6    77.7    79.6  35.0    60.8    54.8  33.4    50.1    56.0  58.8    71.7    80.6  50.6    67.3    69.9  50.2    70.2    71.5  50.0    67.5    75.0  2.0  3.5  29.3  0.7  2.8  3.0  3.0

表中数值指示在向预先用3、30和300nM化合物处理过的标本中 加入硝普盐后的舒张比例(％)，以两次重复实验的平均值表示。而且， EC50值表示由苯福林导致的收缩被舒张50％的化合物浓度，该值是经过 对两次重复实验中的舒张曲线进行回归分析而计算的。

由硝普盐生成的一氧化氮活化鸟苷酸环化酶，促进从GTP生成 cGMP，由此舒张阴茎海绵体。PDE5抑制剂通过抑制cGMP的降解，增 强了该舒张作用。

如上所述，本发明化合物证明对PDE5具有抑制作用，剂量依赖性 地增加硝普盐对兔阴茎海绵体样本的舒张作用。

也就是说，本发明作为用于勃起障碍的预防和治疗剂是有用的。

给出制备例和实施例以助于理解本发明，但是不言而喻，本发明不限 于这些化合物。下文中，“盐水”指饱和食盐水，“MSS”指质谱。

制备例1

盐酸4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-[(3R)-3-羟基哌啶 子基]酞嗪

将1.0g 1-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基酞嗪、1.92g 盐酸(R)-(+)-3-羟基哌啶、1.80g二异丙基乙胺和12ml 1-甲基-2-吡 咯烷酮的混合物在170℃下搅拌1小时又15分钟。冷却后，向反应溶 液中加入乙酸乙酯，然后用水和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥，蒸发 溶剂，所得残余物用硅胶柱层析法纯化。将所得游离化合物悬浮在乙 酸/乙醇/水中，向其中加入1N盐酸水溶液，加热使其溶解。冷却后， 过滤收集所得晶体，得到860mg标题化合物，为黄色粉末。

MASS(ESI)：424.1(MH+)

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.39-1.50(1H，m)，1.65-1.78(1H，m)， 1.75-1.98(2H，m)，2.82-2.91(1H，m)，2.93-3.02(1H，m)，3.33- 3.48(2H，m)，3.79-3.88(1H，m)，3.85(3H，s)，4.72(2H，br)， 7.16(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)， 7.62(1H，d，J＝1.6Hz)，8.31(1H，d，J＝8.4Hz)，8.48(1H，d，J＝8.4Hz)， 9.38-9.46(1H，m)，10.27(1H，br).

制备例2

盐酸4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-[(3S)-3-羟基吡咯 烷基]酞嗪

用(S)-3-羟基吡咯烷代替制备例1中的盐酸(R)-(+)-3-羟基哌 啶，得到标题化合物。

MASS(ESI)； 410.0(MH+)

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.94-2.10(2H，m)，3.50-3.62(1H，m)， 3.42-3.68(1H，m)，3.83(3H，s)，3.93-4.10(2H，m)，4.43- 4.50(1H，m)，4.50-4.64(2H，m)，5.30(1H，br)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)， 7.34-7.44(1H，m)，7.48-7.56(1H，m)，8.38-8.46(1H，m)，8.62- 8.74(1H，m)，9.10-9.32(1H，m).

制备例3

盐酸4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-[(2S)-2-羟甲基吡 咯烷基]酞嗪

用(S)-2-羟甲基吡咯烷代替制备例1中的盐酸(R)-(+)-3-羟基哌 啶，得到标题化合物。

MASS(ESI)； 424.1(MH+)

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.60-2.39(4H，m)，3.44-3.53(1H，m)， 3.83(3H，s)，3.89-3.99(1H，m)，4.34-4.70(3H，m)，7.12- 7.16(1H，m)，7.38-7.46(1H，m)，7.52-7.59(1H，m)，8.40- 8.43(1H，m)，8.43-8.60(1H，m)，9.23-9.30(1H，m).

制备例4 盐酸4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-(3-羟甲基哌啶子基) 酞嗪

用3-羟甲基哌啶代替制备例1中的盐酸(R)-(+)-3-羟基哌啶，得 到标题化合物。

MASS(ESI)；438.2(MH+)

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.13-1.28(1H，m)，1.70-1，86(3H，m)， 1.87-1.99(1H，m)，2.67-2.75(1H，m)，2.86-2.95(1H，m)，3.33- 3.50(3H，m)，3.51-3.60(1H，m)，3.16(3H，s)，3.85(3H，s)， 4.71(2H，br-s)，7.16(1H，d，J＝8.4Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.4，0.8Hz)， 7.59(1H，d，J＝0.8Hz)，8.23(1H，d，J＝8.8Hz)， 8.45(1H，dd，J＝ 8.8，0.4Hz)，9.28-9.35(1H，m)，9.95(1H，br)， 14.00(1H，br).

制备例5

盐酸4-(3-氯-4-甲氧基苯乙基)氨基-6-氰基-1-(3-羟甲基哌啶子 基)酞嗪

用1-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苯乙基)氨基-6-氰基酞嗪代替制备例4 中的1-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基酞嗪，得到标题化合 物。

MASS(ESI)；452.3(MH+)

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.70-1.90(2H，m)，1.90-2.05(2H，m)， 2.70(1H，br-t)，2.88(1H，br-t)，2.95-3.08(2H，m)，3.25- 3.63(2H，m)，3.78(2H，m)，3.83(3H，s)，7.09(1H，d，J＝8.6Hz)， 7.29(1H，d，J＝8.6Hz)，7.47(1H，s)，8.25(1H，d，J＝8.6Hz)， 8.49(1H，d，J＝8.6Hz)，9.48(1H，s).

制备例6

4-(3-氯-4-甲氧基苯乙基)氨基-6-氰基-1-(4-羟甲基哌啶子基)酞 嗪

用4-羟甲基哌啶代替制备例5中的3-羟甲基哌啶，得到标题化合 物。

MASS(ESI)；452.3(MH+)

1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.51-1.65(2H，m)，1.79-1.85(1H，m)， 1.93(2H，m)，2.99-3.09(4H，m)，3.56-3.68(4H，m)，3.90(3H，s)， 3.85-3.99(2H，m)，4.94(1H，br-t)，6.88(1H，d，J＝8.4Hz)， 7.13(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，7.28(1H，d，J＝2.2Hz)， 7.94(1H，d，J＝8.4Hz)，7.98(1H，s)，8.13(1H，d，J＝8.4Hz).

制备例7

二盐酸4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-[甲基-(2-吡啶甲 基)氨基]酞嗪

除了用N-甲基-[(2-吡啶基)甲基]胺代替盐酸(R)-(+)-3-羟基哌 啶以外，经过与制备例1相同的处理得到标题化合物。

MASS(ESI)；445.3(MH+)

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ； 2.95(3H，s)，3.85(3H，s)，4.73- 4.79(4H，m)，7.16(1H，d，J＝8.4Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)， 7.64(1H，d，J＝2.0Hz)，7.65-7.72(1H，m)，7.83-7.87(1H，m)，8.18- 8.26(1H，m)，8.52(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，8.60(1H，d，J＝8.4Hz)， 8.74(1H，d，J＝4.8Hz)，9.53-9.55(1H，m)，10.64(1H，br).

制备例8

二盐酸4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-{N-甲基-[2-(2- 吡啶基)乙基]氨基}酞嗪

除了用N-甲基-[2-(2-吡啶基)乙基]胺代替N-甲基-[(2-吡啶基) 甲基]胺以外，经过与制备例7相同的处理得到标题化合物。

MASS(ESI)；459.2(MH+)

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.00(3H，s)，3.35(2H，t，J＝6.4Hz)， 3.76(2H，t，J＝6.4Hz)，3.85(3H，s)，4.73-4.77(2H，m)， 7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50(1H，d，J＝8.4Hz)，7.53-7.64(1H，m)， 7.65(1H，s)，7.68-7.77(1H， m)，8.10-8.30(1H，m)， 8.16(1H，d，J＝8.6Hz)，8.44(1H，d，J＝8.6Hz)，8.55-8.61(1H，m)， 9.45-9.51(1H，m)，10.53(1H，br).

制备例9

盐酸4-(3-氯-4-甲氧基苯乙基)氨基-6-氰基-1-(4-甲氧基哌啶子 基)酞嗪

除了用盐酸4-甲氧基哌啶代替3-羟甲基哌啶以外，经过与制备例 5相同的处理得到标题化合物。

MASS(ESI)；452.2(MH+)

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.66-1.76(2H，m)，2.00-2.08(2H，m)， 2.91-2.97(2H，m)，2.99-3.07(2H，m)，3.29(3H，s)，3.37- 3.49(3H，m)，3.70-3.77(2H，m)，3.81(3H，s)，7.07(1H，d，J＝8.6Hz)， 7.26(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.43(1H，d，J＝2.0Hz)， 8.24(1H，d，J＝8.3Hz)，8.45(1H，dd，J＝8.3，1.6Hz)， 9.22(1H，d，J＝1.6Hz).

制备例10

盐酸4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-(4-甲氧基苯基)酞 嗪

在氮气中，向1.0g 1-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基酞 嗪、423mg 4-甲氧基苯基硼酸、30ml甲苯、30ml四氢呋喃和30ml 2M 碳酸钠水溶液的混合物中加入423mg四(三苯基膦)合钯(0)。混合物在 80℃下搅拌2小时，进一步在10℃下搅拌15.5小时。反应溶液恢复 至室温，加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用氨水、水和 盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，所得残余物用硅胶柱层析 法纯化。将所得偶合的化合物溶于乙酸乙酯/乙醇，向其中加入4N盐 酸/乙酸乙酯溶液，过滤收集所得晶体，得到460mg标题化合物，为黄 色粉末。

MASS(ESI)；431.2(MH+)

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.85(3H，s)，3.87(3H，s)，4.82- 4.85(2H，m)，7.16-7.21(3H，m)，7.49(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.60- 7.63(3H，m)，8.08(1H，d，J＝8.4Hz)，8.45(1H，dd，J＝8.4，1.4Hz)， 9.45-9.49(1H，m)，10.39(1H，br).

制备例11

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-羟基-3-甲基哌啶子 基)-6-酞嗪甲腈(carbonitrile)

除了用4-羟基-3-甲基哌啶代替盐酸(R)-(+)-3-羟基哌啶以外， 经过与制备例1相同的处理得到标题化合物。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)0；0.94(3H，t，J＝8.0Hz)，1.59-2.03(3H，m)， 2.74-3.96(5H，m)，3.83(3H，s)， 4.68(2H，d，J＝5.2Hz)， 7.15(1H，d，J＝8.4Hz)，7.43(1H，d，J＝8.0Hz)，7.58(1H，s)， 8.23(1H，t，J＝8.0Hz)，8.45(1H，d，J＝8.4Hz)，

9.29(1H，s).

制备例12

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-羟基-3，3，5，5-四甲基 哌啶子基)-6-酞嗪甲腈

除了用4-羟基-3，3，5，5-四甲基哌啶代替盐酸(R)-(+)-3-羟基哌 啶以外，经过与制备例1相同的处理得到标题化合物。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；0.91(6H，s)，1.15(6H，s)， 2.57(1H，d，J＝12.4Hz)，2.95(1H，s)，3.21(2H，d，J＝12.0Hz)， 3.83(3H，s)，4.47(2H，d，J＝5.6Hz)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)， 7.47(1H，d，J＝8.8Hz)，7.63(1H，s)，8.29(1H，d，J＝8.4Hz)， 8.55(1H，d，J＝8.4Hz)，9.52(1H，s)，10.63(1H，br-s).

中间体制备例1

1-氯-4-｛[(4-甲氧基-3-三氟甲基)苄基]氨基}-6-酞嗪甲腈

将10g 2-三氟甲基苯酚、17g碳酸钾、150ml丙酮和7.7ml碘代 甲烷的混合物加热回流2小时。冷却后，过滤除去不溶物，蒸发滤液。 将所得残余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥， 过滤，减压浓缩，得到12.15g 2-三氟甲基茴香醚。

将8.5g 2-三氟甲基茴香醚和7.0g六亚甲基四胺在80ml三氟乙 酸中的混合物在90℃下搅拌1.5小时。反应溶液减压浓缩。将所得残 余物溶于乙酸乙酯，滴加到冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液中。回收乙 酸乙酯层，用盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。所得 残余物用硅胶柱层析法纯化，得到5.8g 3-三氟甲基-p-茴香醛。

将5.8g 3-三氟甲基-p-茴香醛、8.6ml甲酰胺和13.6ml甲酸的混 合物在130℃下搅拌9小时。冷却后，向其中加入水和乙酸乙酯。回 收乙酸乙酯层，用盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。 所得残余物用硅胶柱层析法纯化，得到3.8g N-[4-甲氧基-3-(三氟甲 基)苄基]甲酰胺。

将3.8g N-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苄基]甲酰胺溶于20ml乙醇， 向其中加入2ml浓盐酸，混合物加热回流3小时。冷却后，向其中加 入二乙醚，过滤收集所得晶体，得到2.5g盐酸4-甲氧基-3-(三氟甲 基)苄胺。

向2.2g 1，4-二氯酞嗪-6-甲腈、2.5g盐酸4-甲氧基-3-(三氟甲 基)苄胺和25ml 1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物中加入3.7g DBU，混合 物在室温下搅拌1.25小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯，然后用水和 盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。所得残余物用硅胶柱层 析法纯化，得到1.66g标题化合物，为弱极性化合物。

1H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δ；3.86(3H，s)，4.74(2H，d，J＝5.2Hz)， 7.22(1H，d，J＝9.6Hz)，7.67-7.71(2H，m)，8.20(1H，d，J＝8.4Hz)， 8.35(1H，dd，J＝8.4，1.4Hz)，8.50(1H，t，J＝5.2Hz)， 8.99(1H，d，J＝1.4Hz).

以相同方式，从市售2-碘茴香醚得到1-氯-4-[(3-碘-4-甲氧基苄 基)氨基]-6-酞嗪甲腈；从3-溴-p-茴香醛得到4-[(3-溴-4-甲氧基苄 基)氨基]-1-氯-6-酞嗪甲腈；从3-氟-p-茴香醛得到1-氯-4-[(3-氟- 4-甲氧基苄基)氨基]-6-酞嗪甲腈；从3-甲基-p-茴香醛得到1-氯-4- [(4-甲氧基-3-甲基苄基)氨基]-6-酞嗪甲腈。

中间体制备例2

1-氯-4-[(3-碘-4-甲氧基苄基)氨基]-6-酞嗪甲腈

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.80(3H，s)，4.67(2H，d，J＝5.2Hz)， 6.96(1H，d，J＝8.4Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)， 7.83(1H，d，J＝2.0Hz)，8.18(1H，d，J＝8.4Hz)， 8.34(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，8.45(1H，t，J＝5.2Hz)， 8.99(1H，d，J＝1.2Hz).

中间体制备例3

4-[(3-溴-4-甲氧基苄基)氨基]-1-氯-6-酞嗪甲腈

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.82(3H，s)，4.70(2H，d，J＝5.2Hz)， 7.07(1H，d，J＝8.4Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)， 7.63(1H，d，J＝2.0Hz)，8.20(1H，d，J＝8.4Hz)， 8.34(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，8.47(1H，t，J＝5.2Hz)， 8.99(1H，d，J＝1.2Hz).

中间体制备例4

1-氯-4-[(3-氟-4-甲氧基苄基)氨基]-6-酞嗪甲腈

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.81(3H，s)，4.70(2H，d，J＝5.4Hz)， 7.11(1H，t，J＝8.8Hz)，7.19(1H，d，J＝8.8Hz)， 7.26(1H，dd，J＝12.8，2.0Hz)，8.20(1H，d，J＝8.4Hz)， 8.35(1H，dd，J＝8.4，0.8Hz)，8.46(1H，t，J＝5.4Hz)， 9.01(1H，d，J＝0.8Hz).

中间体制备例5

1-氯-4-[(3-氰基-4-甲氧基苄基)氨基]-6-酞嗪甲腈

将20g 4-甲氧基苄基氯、26g邻苯二甲酰亚胺钾和100ml二甲基 甲酰胺的混合物在50℃下搅拌5小时。冷却后，将反应溶液倒入冰水 中，过滤收集所得沉淀。沉淀用水洗涤，干燥，得到31g N-(4-甲氧 基苄基)邻苯二甲酰亚胺。

向31g N-(4-甲氧基苄基)邻苯二甲酰亚胺和100ml三氟乙酸的混 合物中一点一点地加入18g六亚甲基四胺，在室温下搅拌1小时，然 后加热回流4小时。反应溶液冷却至0℃，向其中加入水。向其中加 入碳酸钾，过滤收集所得晶体。干燥晶体，得到20g N-(3-甲酰基-4- 甲氧基苄基)邻苯二甲酰亚胺。

向20g N-(3-甲酰基-4-甲氧基苄基)邻苯二甲酰亚胺和200ml四 氢呋喃的混合物中加入5.2g盐酸羟胺、12.2g乙酸钠和50ml水，在 室温下搅拌1小时。在60℃下搅拌1小时，然后蒸发。向所得残余物 中加入水，过滤收集不溶物。用二乙醚洗涤，得到20g N-(3-肟基-4- 甲氧基苄基)邻苯二甲酰亚胺。

向20g N-(3-肟基-4-甲氧基苄基)邻苯二甲酰亚胺和200ml二甲 苯的混合物中加入6.7ml乙酸酐，混合物加热回流10小时。恢复至室 温，过滤收集所得晶体，用二甲苯洗涤，得到15g N-(3-氰基-4-甲氧 基苄基)邻苯二甲酰亚胺。

向15g N-(3-氰基-4-甲氧基苄基)邻苯二甲酰亚胺和200ml乙醇 的混合物中加入3.9g一水合肼，混合物加热回流3小时。冷却后，过 滤除去不溶物。蒸发滤液，向所得残余物中加入1N氢氧化钠水溶液， 然后用二氯甲烷萃取。萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤。蒸发滤液， 得到8.0g 3-氰基-4-甲氧基苄胺。

在DBU的存在下，将1，4-二氯酞嗪-6-甲腈和3-氰基-4-甲氧基苄 胺在室温的1-甲基-2-吡咯烷酮中搅拌，由此得到1-氯-4-[(3-氰基-4- 甲氧基苄基)氨基]-6-酞嗪甲腈，为弱极性产物。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.87(3H，s)，4.70(2H，d，J＝5.6Hz)， 7.20(1H，d，J＝8.4Hz)，7.70(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)， 7.75(1H，d，J＝2.4Hz)，8.19(1H，d，J＝8.4Hz)， 8.34(1H，dd，J＝1.2，8.4Hz)，8.48(1H，t，J＝5.6Hz)，8.97(1H，s).

中间体制备例6

1-氯-4-[(3-乙基-4-甲氧基苄基)氨基]-6-酞嗪甲腈

在0℃下，向12.7g甲基三苯基溴化鏻的80ml四氢呋喃溶液中加 入3.99g叔丁醇钾，向其中加入7g N-(3-甲酰基-4-甲氧基苄基)邻苯 二甲酰亚胺，混合物在室温下搅拌1小时。使反应溶液通过硅藻土过 滤，然后蒸发。所得残余物用硅胶柱层析法纯化，得到2.75g N-(4- 甲氧基-3-乙烯基苄基)邻苯二甲酰亚胺。

将2.75g N-(4-甲氧基-3-乙烯基苄基)邻苯二甲酰亚胺溶于50ml 四氢呋喃，向其中加入0.1g 10％Pd-C，混合物在氢气中搅拌40分钟。 使反应溶液通过硅藻土过滤，蒸发滤液。所得残余物用硅胶柱层析法 纯化，得到2.55g N-(3-乙基-4-甲氧基苄基)邻苯二甲酰亚胺。

向2.55g N-(3-乙基-4-甲氧基苄基)邻苯二甲酰亚胺和60ml乙醇 的混合物中加入0.84ml一水合肼，混合物加热回流1小时。冷却后蒸 发，向所得残余物中加入2N氢氧化钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。 萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤。蒸发滤液，向其中加入乙酸乙酯， 然后过滤不溶物。向其中加入4N盐酸(乙酸乙酯溶液)，过滤收集所 得晶体，得到1.75g盐酸3-乙基-4-甲氧基苄胺。

在DBU的存在下，将1，4-二氯酞嗪-6-甲腈和盐酸3-乙基-4-甲氧 基苄胺在室温的1-甲基-2-吡咯烷酮中搅拌，由此得到1-氯-4-[(3-乙 基-4-甲氧基苄基)氨基]-6-酞嗪甲腈，为弱极性化合物。

1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.14(3H，t，J＝7.5Hz)， 2.60(2H，q，J＝7.5Hz)，3.81(3H，s)，4.84(2H，s)， 6.80(1H，d，J＝8.2Hz)，7.25(1H，d，J＝2.0Hz)， 7.30(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，8.06(1H，d，J＝9.0Hz)， 8.27(1H，d，J＝9.0Hz)，8.42(1H，m).

中间体制备例7

1-氯-4-[(3-氯-4-甲基苄基)氨基]-6-酞嗪甲腈

在氮气中，将2.0g 3-氯-4-甲基苄腈的15ml四氢呋喃溶液滴加 到453mg氢化锂铝的40ml四氢呋喃溶液中。混合物加热回流2小时又 10分钟。混合物用冰冷却，使溶液保持在10℃或以下，向其中滴加 0.45ml水、0.45ml 15％氢氧化钠水溶液和1.35ml水。使溶液通过硅 藻土过滤，向所得滤液中加入无水硫酸钠进行干燥。使其通过NH型硅 胶，蒸发滤液，得到1.74g 3-氯-4-甲基苄胺。

在DBU的存在下，将1，4-二氯酞嗪-6-甲腈和3-氯-4-甲基苄胺在 室温的1-甲基-2-吡咯烷酮中搅拌，由此得到1-氯-4-[(3-氯-4-甲基 苄基)氨基]-6-酞嗪甲腈，为弱极性化合物。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；2.29(3H，s)，4.73(2H，d，J＝5.2Hz)， 7.28-7.32(2H，m)，7.45(1H，d，J＝0.8Hz)，8.20(1H，dd，J＝ 8.4，0.4Hz)， 8.34(1H，d，J＝8.4，1.6Hz)，8.52(1H，t，J＝5.2Hz)，9.00(1H，m).

中间体制备例8

1-氯-4-[(4-氯-3-甲氧基苄基)氨基]-6-酞嗪甲腈

在DBU的存在下，将按照W0 9518097所述方法合成的盐酸4-氯- 3-甲氧基苄胺和1，4-二氯酞嗪-6-甲腈在室温的1-甲基-2-吡咯烷酮中 搅拌，由此得到1-氯-4-[(4-氯-3-甲氧基苄基)氨基]-6-酞嗪甲腈， 为弱极性产物。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.86(3H，s)，4.76(2H，d，J＝5.5Hz)， 4.74(1H，d，J＝4.2Hz)，6.99(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)， 7.22(1H，d，J＝1.8Hz)，7.35(1H，d，J＝8.1Hz)，8.21(1H，d，J＝8.6Hz)， 8.36(1H，d，J＝8.6Hz)，8.52(1H，t，J＝5.5Hz)，9.03(1H，s).

中间体制备例9

1-氯-4-[(3，4-二氯苄基)氨基]-6-酞嗪甲腈

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；4.76(2H，d，J＝5.4Hz)， 7.40(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.58(1H，d，J＝8.4Hz)， 7.68(1H，d，J＝1.8Hz)，8.21(1H，dd，J＝8.4，0.4Hz)， 8.3 6(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，8.57(1H，t，J＝5.4Hz)， 8.99(1H，d，J＝1.6Hz).

中间体制备例10

4-氟-4-羟甲基-1-哌啶羧酸苄酯

向16.1g叔丁醇钾和500ml四氢呋喃的混合物中加入51.1g甲基 甲苯基溴化鏻，然后在室温下搅拌1小时又20分钟。向其中加入16.1g 4-氧-1-哌啶羧酸苄酯，混合物在室温下搅拌2小时又40分钟。蒸发 反应溶液，向其中加入二乙醚，然后通过硅藻土过滤。滤液用水和盐 水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后过滤。蒸发滤液，所得残余物用硅 胶柱层析法纯化，得到25.5g 4-亚甲基-1-哌啶羧酸苄酯。

将14.7g 4-亚甲基-1-哌啶羧酸苄酯溶于300ml甲醇，向其中加 入20.4g单过氧邻苯二甲酸镁盐和13.3g碳酸氢钠，混合物在室温下 搅拌7.5小时。蒸发反应溶液。向所得残余物中加入乙酸乙酯，然后 用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后过滤。蒸发滤液，然后用 硅胶柱层析法纯化，得到11.3g 1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸 苄酯。

将5ml氟化氢吡啶和20ml二氯甲烷的混合物冷却，历时25分钟 向其中滴加4.95g 1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯的10ml二 氯甲烷溶液，同时使内温为0℃或以下。混合物在冰冷却下搅拌35分 钟。将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠与冰的混合物中。回收有机层，经 无水硫酸镁干燥，过滤。蒸发滤液，然后用硅胶柱层析法纯化，得到 2.84g标题化合物。

中间体制备例11

4-羟基-4-(1H-1-咪唑甲基)-1-哌啶羧酸叔丁酯

将13.5g 4-亚甲基-1-哌啶羧酸叔丁酯溶于300ml甲醇，向其中 加入28.3g单过氧邻苯二甲酸镁盐和8.62g碳酸氢钠，混合物在室温 下搅拌1天。使反应溶液通过硅藻土过滤，蒸发所得滤液。向所得残 余物中加入乙酸乙酯，然后用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然 后过滤。蒸发滤液，然后用硅胶柱层析法纯化，得到12.2g 1-氧杂-6- 氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯。

将4.25g 1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯溶于30ml二 甲基甲酰胺，向其中加入5.38g咪唑钠，混合物在60℃下搅拌3小时 又40分钟。冷却后，向反应溶液中加入乙酸乙酯，用水洗涤3次，然 后用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤。蒸发滤液，然后用硅胶柱 层析法纯化，得到4.93g 4-羟基-4-(1H-1-咪唑甲基)-1-哌啶羧酸叔 丁酯。

中间体制备例12

4-羟基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1-哌啶羧酸叔丁酯

用1，2，4-三唑钠代替中间体制备例11中的咪唑钠，得到标题化合 物。

中间体制备例13

4-氟甲基-4-羟基-1-哌啶羧酸苄酯

向5g 1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯中加入3.2g氟化 氢钾和610mg四正丁基三氟化二氢铵，在120℃下搅拌7小时。冷却 后，向其中加入二氯甲烷，通过硅藻土过滤。蒸发滤液，所得残余物 用硅胶柱层析法纯化，得到4.7g标题化合物。

中间体制备例14

盐酸4-羟基-4-哌啶甲酰胺(carboxamide)

将18ml浓硫酸和1.8ml水的混合溶液冷却至0℃，向其中一点一 点地加入5g盐酸1-苄基-4-羟基-4-哌啶甲腈。向其中加入25ml浓硫 酸和2.5ml水的混合溶液，在室温下搅拌2小时。在冰箱中放置过夜。 将反应溶液倒在冰上，向其中一点一点地加入47g氢氧化钠。用四氢 呋喃和乙酸乙酯的混合溶剂(1∶1)萃取3次。萃取液用盐水洗涤，经无 水硫酸镁干燥，然后过滤。蒸发滤液，用硅胶柱层析法纯化，得到3.19g 1-苄基-4-羟基-4-哌啶甲酰胺。

将3.19g 1-苄基-4-羟基-4-哌啶甲酰胺溶于150ml甲醇，向其中 加入1.5g 20％氢氧化钯水溶液。混合物在4大气压的氢气中摇动4小 时。使反应溶液通过硅藻土过滤，向滤液中加入5ml 4N HCl-二噁烷， 然后蒸发。所得结晶状残余物用二异丙醚洗涤，过滤收集，得到1.96g 标题化合物。

中间体制备例15

N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-N-[4-氯-7-(1H-1-吡唑基)-1-酞嗪基]胺

历时30分钟向100g 4-氟邻苯二甲酸酐和1500ml甲醇的混合物 中滴加110ml二氯亚砜。混合物加热回流8小时，蒸发。向所得残余 物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，经无水硫 酸镁干燥，过滤。蒸发滤液，得到125g 4-氟邻苯二甲酸二甲酯。

历时40分钟向44g吡唑的200ml 1-甲基-2-吡咯烷酮溶液中加入 26g油状氢化钠。历时30分钟向其中加入125g 4-氟邻苯二甲酸二甲 酯，在室温下搅拌2小时。反应溶液冷却至0℃，加入冰水中。用乙 酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥，过滤。 蒸发滤液，向所得结晶状残余物中加入二乙醚，然后过滤收集之，得 到77g 4-(1H-1-吡唑基)邻苯二甲酸二甲酯。

向77g 4-(1H-1-吡唑基)邻苯二甲酸二甲酯和500ml乙醇的混合 物中加入22ml一水合肼，混合物加热回流6小时。冷却后，过滤收集 所得沉淀，得到36g 6-(1H-1-吡唑基)-1，4-酞嗪二酮。

向5.0g 6-(1H-1-吡唑基)-1，4-酞嗪二酮和20ml三氯氧磷的混合 物中加入15ml二异丙基乙胺，混合物在110℃下搅拌0.5小时。反应 溶液冷却至0℃，向其中加入乙酸乙酯，进一步向其中一点一点地加 入冰和水。反应溶液在0℃下搅拌0.5小时，过滤除去不溶物。回收 乙酸乙酯层，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤。蒸发滤液，向 所得结晶状残余物中加入乙酸乙酯，然后过滤收集之，得到3.8g 1，4- 二氯-6-(1H-1-吡唑基)酞嗪。

向8g 1，4-二氯-6-(1H-1-吡唑基)酞嗪、9.5g盐酸3-氯-4-甲氧 基苄胺和30ml 1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物中加入14ml DBU，混合物 在室温下搅拌1小时。进一步在60℃下搅拌3小时。反应溶液冷却至 0℃，向其中加入乙酸乙酯，然后用水和盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥， 过滤，蒸发滤液。所得残余物用硅胶柱层析法纯化，由此得到2.6g标 题化合物，为弱极性化合物。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.80(3H，s)，4.68(2H，d，J＝6.0Hz)， 6.70(1H，t，J＝2.0Hz)，7.09(1H，d，J＝8.8Hz)， 7.35(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.47(1H，d，J＝2.0Hz)， 7.91(1H，d，J＝2.0Hz)，8.18(1H，d，J＝9.2Hz)，8.32(1H，t，J＝5.6Hz)， 8.50(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，8.68(1H，d，J＝2.4Hz)， 8.78(1H，d，J＝2.0Hz).

中间体制备例16

N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-N-[4-氯-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1- 酞嗪基]胺

除了用1，2，3-三唑代替吡唑以外，以中间体制备例15相同方式得 到标题化合物。

1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ；3.82(3H，s)，4.72(2H，s)， 6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.34(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz)， 7.44(1H，d，J＝1.6Hz)，7.99(1H，d，J＝1.2Hz)，8.34(1H，d，J＝8.8Hz)， 8.52(1H，dd，J＝1.6，8.8Hz)，8.72(1H，d，J＝1.2Hz)， 8.81(1H，d，J＝2Hz).

中间体制备例17

6-溴-1-氯-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]酞嗪

向20g 4-溴邻苯二甲酸酐和400ml乙醇的混合物中加入96.9ml 一水合肼，混合物加热回流8小时。冷却后，过滤收集所得沉淀，得 到28g 6-溴-1，4-酞嗪二酮。

向6.8g 6-溴-1，4-酞嗪二酮和15ml三氯氧磷的混合物中加入15ml 二异丙基乙胺，混合物加热回流1.5小时。冷却后，将反应溶液倒入 冰水中，充分搅拌，用二氯甲烷萃取。含水层用乙酸乙酯萃取。合并 了的萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤。蒸发滤液，所得残余物用硅胶 柱层析法纯化，得到4.3g 6-溴-1，4-二氯酞嗪。

向3.8g 6-溴-1，4-二氯酞嗪、3.5g盐酸3-氯-4-甲氧基苄胺和30ml 1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物中加入5.2ml DBU，混合物在100℃下搅 拌3小时。冷却后，向反应溶液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃 取液用盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发滤液。所得残余物 用硅胶柱层析法纯化，由此得到1.8g标题化合物，为弱极性化合物。

中间体制备例18

1-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-4-哌啶醇

在氮气中，向7.3g 4-羟基哌啶的5ml二乙醚溶液和水(2.5ml)的 混合溶液中加入24mg氯化亚铜和15mg铜粉。混合物用冰冷却，在内 温为17至22℃下，向其中滴加2.7ml 3-氯-3-甲基-1-丁炔的2.5ml 二乙醚溶液。然后，在室温下搅拌过夜。向其中加入水，所得混合物 用二乙醚萃取5次。有机层合并，经碳酸钾干燥，然后经氢氧化钾干 燥，过滤。滤液在常压下浓缩。向其中加入乙酸乙酯/己烷，过滤收集 所得结晶状残余物，得到2.54g标题化合物。

中间体制备例19

1-(1，1-二甲基-2-丙炔基)吡咯烷

以中间体制备例18相同的方式，从吡咯烷和3-氯-3-甲基-1-丁 炔得到标题化合物。

中间体制备例20

(2R)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-2-基甲醇

将105.5g(5S)-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃酮溶于1.2L吡啶，在室 温下向其中加入380g三苯甲基氯，混合物在80℃下搅拌过夜。反应 完全后，混合物冷却，向其中加入水，用乙酸乙酯萃取，然后用盐水 洗涤除去溶剂，将所得残余物溶于300ml氯仿，向其中加入600ml硅 胶后，除去溶剂。所得残余物用硅胶柱层析法纯化，得到149.3g (5S)-5-[(三苯甲氧基)甲基]四氢-2-呋喃酮。

将26.9g(5S)-5-[(三苯甲氧基)甲基]四氢-2-呋喃酮溶于200ml THF，在室温下向其中加入1M乙烯基溴化镁的300ml THF溶液，在加 热回流下搅拌1.5小时。反应完全后，在冰冷却下向其中加入饱和氯 化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，然后用盐水洗涤两次。除去溶剂，所 得残余物用硅胶柱层析法纯化，得到13.0g(2S)-1-(三苯甲氧基)-5- 乙烯基-6-庚烯-2，5-二醇。

将13.0g(2S)-1-(三苯甲氧基)-5-乙烯基-6-庚烯-2，5-二醇和 57.2g甲苯磺酰氯溶于200ml吡啶，在80℃下搅拌过夜。反应完全后， 向其中加入水，在室温下搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取两次后，用盐 水洗涤，经硫酸镁干燥。除去溶剂，将所得残余物溶于甲苯。再次除 去溶剂后，所得残余物用硅胶柱层析法纯化，得到5.88g(5R)-5-[(三 苯甲氧基)甲基]-2，2-二乙烯基四氢呋喃。

将4.68g(5R)-5-[(三苯甲氧基)甲基]-2，2-二乙烯基四氢呋喃、 100ml 0.5M 9-BBN和6.1g 9-BBN二聚物悬浮在100ml THF中，在加 热回流下搅拌30小时。冷却后，在冰冷却下向其中加入50ml 30％过 氧化氢和50ml 3N氢氧化钠，在50℃下搅拌20小时。反应完全后， 使反应溶液恢复至室温，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干 燥。除去溶剂所得残余物用硅胶柱层析法纯化，得到2.68g 2-(5R)- 2-(羟乙基)-5-[(三苯甲氧基)甲基]四氢-2-呋喃基-1-乙醇。

将2.68g 2-(5R)-2-(羟乙基)-5-[(三苯甲氧基)甲基]四氢-2-呋 喃基-1-乙醇和12ml吡啶溶于30ml二氯甲烷，在冰冷却下向其中加入 11.82g甲苯磺酰氯，搅拌2.5小时。反应完全后，向其中加入30ml 吡啶，然后浓缩。在冰冷却下再次向其中加入吡啶和水后，混合物搅 拌15分钟。用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。蒸馏 除去溶剂，向其中加入甲苯，再次蒸馏除去溶剂，然后将所得残余物 用硅胶柱层析法纯化，得到4.17g 2-(5R)-[2-[(4-甲基苯基)磺酰]氧 乙基]-5-[(三苯甲氧基)甲基]四氢-2-呋喃乙基4-甲基-1-苯磺酸酯。

将4.17g 2-(5R)-[2-[(4-甲基苯基)磺酰]氧乙基]-5-[(三苯甲氧 基)甲基]四氢-2-呋喃乙基4-甲基-1-苯磺酸酯和5.36g苄胺溶于80ml DMF，在110℃下搅拌11.5小时。反应完全后，向其中加入水，用乙 酸乙酯萃取，用盐水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。经硫酸镁干燥 后，除去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析法纯化，得到2.1g(2R)-8- 苄基-2-[(三苯甲氧基)甲基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷。

将2.10g(2R)-8-苄基-2-[(三苯甲氧基)甲基]-1-氧杂-8-氮杂螺 [4.5]癸烷溶于20ml THF，在冰冷却下向其中加入4N盐酸的8ml二噁 烷溶液，然后搅拌1小时。反应完全后，向其中加入水和饱和碳酸氢 钠水溶液，用乙酸乙酯萃取两次，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 然后经硫酸镁干燥。除去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析法纯化，得 到1.03g[(2R)-8-苄基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-2-基]甲醇。

将1.03g[(2R)-8-苄基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-2-基]甲醇和 0.45g 10％钯碳悬浮在30ml乙醇中，在1大气压氢气氛下、在室温下 搅拌18小时。过滤除去不溶物，除去溶剂，干燥，得到0.76g标题化 合物。

中间例21

将25.0g 4-氧-1-哌啶羧酸叔丁酯的800ml二乙醚溶液在冰/甲醇 中冷却，向其中滴加烯丙基溴化镁的138ml溶液(1M二乙醚溶液)。 反应混合物搅拌3小时又10分钟。将反应溶液倒入饱和氯化铵水溶液 与冰的混合物中。回收二乙醚层，用盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥， 然后过滤。蒸发滤液，所得残余物用硅胶柱层析法纯化，得到15.9g 4 烯丙基-4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯。

将9.83g 4-烯丙基-4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯溶于60ml四氢呋 喃/水(9∶1)，向其中加入四氧化锇的叔丁醇溶液(2.5wt％，2ml)和6.68g N-甲基吗啉-N-氧化物，混合物在室温下搅拌过夜。蒸发反应溶液，使 所得残余物在乙酸乙酯和水中分布，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过 滤后，蒸发溶剂，所得残余物用硅胶柱层析法纯化(乙酸乙酯/甲醇)， 得到9.11g 4-(2，3-二羟丙基)-4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯。

将9.11g 4-(2，3-二羟丙基)-4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯溶于40ml 吡啶，向其中加入10.0g氯代三苯甲烷，混合物在室温下搅拌过夜。 使反应溶液在乙酸乙酯和水中分布，用2N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水 溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，蒸发溶剂，所得残余物用 硅胶柱层析法纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到10.3g 4-[3-(叔丁氧基)-2- 羟丙基]-4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯。

将2.59g 4-[3-(叔丁氧基)-2-羟丙基]-4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁 酯溶于10ml二甲基甲酰胺，向其中加入400mg氢化钠和823mg苄基氯， 混合物在室温下搅拌20分钟。将反应溶液倒入冰水，用乙酸乙酯萃取， 用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，蒸发溶剂，所得残余物用 硅胶柱层析法纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到2.66g 4-[2-(苄氧基)-3-(叔 丁氧基)丙基]-4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯。

将2.36g 4-[2-(苄氧基)-3-(叔丁氧基)丙基]-4-羟基-1-哌啶羧 酸叔丁酯溶于40ml乙腈，向其中加入426mg硝酸铈铵，混合物在室温 下搅拌过夜。向反应溶液中加入硅胶，然后蒸发。用未吸附的硅胶柱 纯化吸附的硅胶，用己烷-乙酸乙酯洗脱，得到547mg 4-[2-(苄氧基)-3- 羟丙基]-4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯。

将4.81g 4-[2-(苄氧基)-3-羟丙基]-4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯 溶于20ml吡啶，向其中加入2.76g甲苯磺酰氯，混合物在室温下搅拌 2小时。进一步向其中加入1.00g甲苯磺酰氯，混合物在室温下搅拌30 分钟，在50℃下搅拌35分钟。使反应溶液在乙酸乙酯和水中分布， 用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后， 蒸发溶剂，所得残余物用硅胶柱层析法纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到 3.72g 3-(苄氧基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯。

将6.47g 3-(苄氧基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯 溶于100ml四氢呋喃，向其中加入1.3g钯碳，混合物在氢气中搅拌过 夜。从反应溶液中滤出催化剂，向其中加入1.3g钯碳，溶液在氢气中 搅拌过夜。从反应溶液中滤出催化剂，向其中加入2.6g钯碳，溶液在 4.2大气压氢气中搅拌过夜。从反应溶液中滤出催化剂，蒸发溶剂， 所得残余物用硅胶柱层析法纯化(乙酸乙酯/甲醇)，得到4.27g 3- 羟基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯。

中间体制备例22

盐酸(反式)-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-醇

将2.0g氢化锂铝悬浮在200ml四氢呋喃中，在冰冷却下向其中滴 加14.17g 9-甲基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-酮的20ml四氢呋 喃溶液。搅拌35分钟后，按顺序向反应溶液中加入2.0ml水、2.0ml 15％ 氢氧化钠水溶液和6.0ml水，混合物在室温下搅拌。反应溶液过滤， 蒸发溶剂。将所得残余物溶于乙酸乙酯，通过氧化铝过滤。蒸发溶剂， 得到10.00g(反式)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-醇，为 黄色蜡状物。

将10.0g(反式)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-醇溶 于100ml四氢呋喃，向其中加入10.7ml三乙胺、7.2ml乙酸酐和0.77g 4-二甲氨基吡啶，混合物在50℃下搅拌过夜。蒸发反应溶液，将所得 残余物溶于乙酸乙酯，通过氧化铝过滤。浓缩滤液，用氧化铝柱层析 法纯化(溶剂∶正己烷/乙酸乙酯)，得到8.68g(反式)-3-氧杂-9- 氮杂二环[3.3.1]壬-7-基乙酸酯，为淡黄色油。

将8.68g(反式)-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基乙酸酯溶于 40ml 1，2-二氯乙烷，向其中加入7.0ml氯甲酸乙烯酯。混合物在室温 下搅拌30分钟，然后加热回流2小时又35分钟。蒸发反应溶液，用 硅胶柱层析法纯化(溶剂∶正己烷/乙酸乙酯)，得到8.96g(反式)- 3-氧杂-9-乙烯氧基羰基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基乙酸酯，为淡黄 色油。

将8.96g(反式)-3-氧杂-9-乙烯氧基羰基-9-氮杂二环[3.3.1]壬 -7-基乙酸酯溶于45ml甲醇，向其中加入30ml水和7.3g碳酸钾。混 合物在室温下搅拌1小时又30分钟，再在50℃下搅拌30分钟。蒸发 反应溶液，向其中加入盐水，用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥后， 蒸发溶剂，由此得到7.37g(反式)-3-氧杂-9-乙烯氧基羰基-9-氮杂 二环[3.3.1]壬-7-醇，为淡黄色油。

向7.37g(反式)-3-氧杂-9-乙烯氧基羰基-9-氮杂二环[3.3.1]壬 -7-醇中加入4N氯化氢的17ml二噁烷溶液，混合物在室温下搅拌30 分钟。向反应溶液中加入40ml乙醇，混合物加热回流1小时。蒸发溶 剂，向所得残余物中加入乙酸乙酯，过滤收集所得沉淀，由此得到5.55g 标题化合物，为白色针状晶体。

中间体制备例23

盐酸(顺式)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-醇

以中间体制备例22相同的方式，从3-甲基-3-氮杂二环[3.2.1] 辛-8-酮得到标题化合物。

中间体制备例24

盐酸(反式)-3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬-9-醇

以中间体制备例22相同的方式，从7-甲基-3-氧杂-7-氮杂二环 [3.3.1]壬-9-酮得到标题化合物。

中间体制备例25

盐酸(反式)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-醇

以中间体制备例22相同的方式，从9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1] 壬-3-酮得到标题化合物。

中间体制备例26

盐酸(外)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇

以中间体制备例22相同的方式，在(外)-8-甲基-8-氮杂二环 [3.2.1]辛-3-醇的乙酰化作用后得到标题化合物。

中间体制备例27

盐酸(内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇

以中间体制备例22相同的方式，在(内)-8-甲基-8-氮杂二环 [3.2.1]辛-3-醇的乙酰化作用后得到标题化合物。

中间体制备例28

盐酸(反式)-3-氮杂二环[3.3.1]壬-9-醇

将1.0g氢化锂铝悬浮在100ml四氢呋喃中，在冰冷却下向其中滴 加7.00g 3-甲基-3-氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮的20ml四氢呋喃溶液。 搅拌50分钟后，按顺序向反应溶液中加入1.0ml水、1.0ml 15％氢氧 化钠水溶液和3.0ml水，混合物在室温下搅拌。反应溶液过滤后，蒸 发溶剂，由此得到7.08g淡黄色油。将该油溶于90ml四氢呋喃，向其 中加入9.55ml三乙胺混合物然后在冰冷却下搅拌。向其中加入6.46ml 乙酸酐和0.56g 4-二甲氨基吡啶，混合物在室温下搅拌14小时。向 其中加入约20ml甲醇，然后蒸发反应溶液。向残余物中加入碳酸钾水 溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后经无水硫 酸钠干燥。蒸发溶剂，所得残余物用硅胶柱层析法纯化(溶剂∶正己 烷/乙酸乙酯)，得到3.33g(反式)-3-甲基-3-氮杂二环[3.3.1]壬-9- 基乙酸酯(无色的油)，为极性较小的化合物。进一步得到2.06g(顺 式)-3-甲基-3-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基乙酸酯(淡橙色油)，为极性 较大的化合物。

将2.06g(反式)-3-甲基-3-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基乙酸酯溶于 10ml 1，2-二氯乙烷，向其中加入2.07ml氯甲酸乙烯酯。混合物在室 温下搅拌50分钟，然后加热回流5小时又25分钟。蒸发反应溶液， 向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢 钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到2.51g(反 式)-3-乙烯氧基羰基-3-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基乙酸酯，为淡橙色 油。

将4.02g(反式)-3-乙烯氧基羰基-3-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基乙 酸酯溶于36ml乙醇，向其中加入18ml 1N氢氧化钠水溶液。混合物在 室温下搅拌1小时又50分钟。蒸发反应溶液，向所得残余物中加入水， 然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，然后将所得残余物用硅胶柱层析法纯 化(溶剂∶正己烷/乙酸乙酯)，得到3.09g(反式)-3-乙烯氧基羰基 -3-氮杂二环[3.3.1]壬-9-醇，为浅黄色油。

向3.09g(反式)-3-乙烯氧基羰基-3-氮杂二环[3.3.1]壬-9-醇中 加入4N氯化氢/二噁烷的7ml溶液，混合物在室温下搅拌50分钟。 蒸发反应溶液，向所得残余物中加入30ml乙醇，然后加热回流50分 钟。蒸发溶剂，向所得残余物中加入乙酸乙酯，过滤收集所得沉淀， 得到2.41g标题化合物，为浅乳白色细粉。

中间体制备例29

(顺式)-3-氮杂二环[3.3.1]壬-9-醇酸盐

以中间体制备例28相同的方式，从(顺式)-3-甲基-3-氮杂二环 [3.3.1]壬-9-基乙酸酯得到标题化合物。

中间体制备例30

盐酸(反式)-2-(3-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)-1-乙醇

将1.0g氢化锂铝悬浮在30ml四氢呋喃中，在冰冷却下向其中滴 加3.24g(反式)-甲基-(3-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)乙酸酯的25ml 四氢呋喃混悬液。搅拌35分钟后，按顺序向反应溶液中加入1.0ml水、 1.0ml 15％氢氧化钠水溶液和3.0ml水，在室温下搅拌。加入硅藻土和 无水硫酸钠过滤反应混合物，蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，向 其中加入5ml 4N盐酸/乙酸乙酯，过滤收集所得沉淀，得到2.29g标 题化合物，为白色粉末。

中间体制备例31

1-氯-4-[(4-甲氧基-3-甲基苄基)氨基]-6-酞嗪甲腈

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；2.10(3H，s)，3.73(3H，s)，4.64(2H，d，J ＝5.4Hz)，6.85(1H，d，J＝8.0Hz)，7.17-7.21(2H，m)， 8.15(1H，d，J＝8.6Hz)，8.31(1H，dd，J＝8.6，1.2Hz)， 8.35(1H，t，J＝5.4Hz)，9.00(1H，d，J＝1.2Hz).

实施例1

二盐酸4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-(3-吡啶基)酞嗪

在-70℃以下，向2.53g 3-溴吡啶的50ml无水二乙醚溶液中滴加 10ml正丁基锂的己烷溶液(1.6M)，搅拌30分钟。向所得混合物中加 入5.21g三正丁基氯化锡的10ml无水二乙醚溶液。经过1小时，反应 溶液恢复至室温。将反应溶液倒入盐水，有机层用盐水洗涤。经无水 硫酸镁干燥，然后蒸发，得到3-(1，1，1-三正丁基甲锡烷基)吡啶，为 黄色的油。

将1-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基酞嗪、579mg四(三 苯基膦)合钯、25ml二甲苯和3ml 1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物剧烈搅 拌并加热回流，历时1小时向其中滴加上面得到的3-(1，1，1-三正丁 基甲锡烷基)吡啶的25ml二甲苯溶液。反应溶液进一步加热回流15分 钟。反应溶液恢复至室温，用水洗涤三次，用盐水洗涤一次。用硅胶 柱层析法纯化，得到偶联产物。将其悬浮在四氢呋喃与甲醇的混合溶 剂中，然后向其中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液，蒸发混合物。所得产 物用乙酸乙酯/甲醇重结晶，得到1.80g标题化合物，为无色粉末。

MASS(ESI)；402.0(MH+)

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.85(3H，s)，4.06(2H，br)， 4.89(2H，br)，7.18(1H，d，J＝ 8.0Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)， 7.67(1H，d，J＝1.2Hz)，7.81-7.90(1H，m)，8.07(1H，dd，J＝8.8，0.4Hz)， 8.38-8.45(1H，m)，8.46(1H，dd，J＝8.8，1.4Hz)，8.90-9.00(2H，m)， 9.57(1H，dd，J＝1.4，0.4Hz)，10.76(1H，br).

实施例2

二盐酸4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-(2-吡啶基)酞嗪

除了用2-溴吡啶代替3-溴吡啶以外，以实施例1相同方式得到标 题化合物。

MASS(ESI)；402.0(MH+)

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.83(3H，s)，4.86-4.90(2H，m)， 7.16(1H，d，J＝8.6Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)，7.63-7.69(2H，m)， 7.97(1H，d，J＝8.5Hz)，8.08-8.13(1H，m)，8.47(1H，dd，J＝8.5，1.4Hz)， 8.72-8.83(2H，m)，9.56(1H，d，J＝1.4Hz)，10.82-10.92(1H，m).

实施例3

盐酸4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-(4-氰基哌啶子基) 酞嗪

将15g 4-哌啶甲酰胺、16.3g苄基氯、32.3g碳酸钾和200ml N，N- 二甲基甲酰胺的混合物在80℃下搅拌4小时。反应溶液恢复至室温， 向其中加入氢氧化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗 涤，经无水硫酸钠干燥，然后蒸发。所得结晶状残余物用己烷/乙酸乙 酯洗涤，过滤收集之。得到12.7g 1-苄基-4-哌啶甲酰胺，为白色鏻 片状晶体。

在冰冷却下，向12.7g 1-苄基-4-哌啶甲酰胺和60ml三氯氧磷的 混合物中加入5ml N，N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌1.5小时。蒸发， 将所得残余物溶于乙酸乙酯，用氢氧化钠水溶液和盐水洗涤。经无水 硫酸钠干燥后，蒸发，所得残余物用硅胶柱层析法纯化，得到11.0g 1- 苄基-4-哌啶甲腈。

将11.0g 1-苄基-4-哌啶甲腈溶于100ml 1，2-二氯乙烷，在冰冷 却下向其中加入7.1ml氯甲酸1-氯乙基酯。混合物在室温下搅拌15 分钟，然后加热回流1小时又20分钟。蒸发后，向其中加入50ml乙 醇，加热回流1小时。蒸发反应溶液，结晶状残余物用乙酸乙酯洗涤， 过滤收集，得到8.0g盐酸4-哌啶甲腈，为白色晶体。

将1.2g所得盐酸4-哌啶甲腈、1.0g 1-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄 基)氨基-6-氰基酞嗪、1.8g二异丙基乙胺和10ml 1-甲基-2-吡咯烷酮 的混合物在170℃下搅拌2小时又30分钟。冷却后，向反应溶液中加 入乙酸乙酯，然后用水和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥后，蒸发溶剂， 所得残余物用硅胶柱层析法纯化。将所得游离化合物溶于乙酸乙酯， 然后向其中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液，过滤收集所得晶体，得到880mg 标题化合物，为黄色粉末。

MASS(ESI)；433.2(MH+)

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.98-2.17(4H，m)，3.10-3.33(5H，m)， 3.86(3H，s)，4.70-4.74(2H，m)，7.17(1H，d，J＝8.4Hz)， 7.45(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.61(1H，d，J＝2.0Hz)， 8.27(1H，d，J＝8.4Hz)，8.47(1H，dd，J＝8.4，0.8Hz)，9.34-9.38(1H，m)， 10.28(1H，br).

实施例4

盐酸4-(3-氯-4-甲氧基苯乙基)氨基-6-氰基-1-(4-氰基哌啶子基) 酞嗪

用1-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苯乙基)氨基-6-氰基酞嗪代替实施例3 中的1-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基酞嗪，得到标题化合 物。

MASS(ESI)； 447.1(MH+)

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.97-2.18(4H，m)，2.94-3.00(2H，m)， 3.11-3.23(3H，m)，3.33-3.40(2H，m)，3.72-3.80(2H，m)， 3.82(3H，s)，7.09(1H，d，J＝8.4Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)， 7.44(1H，d，J＝2.0Hz)，8.28(1H，d，J＝8.4Hz)， 8.47(1H，dd，J＝8.4，0.8Hz)，9.23-9.28(1H，m)，9.85(1H，br).

实施例5

二盐酸1-(4-氨基哌啶子基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰 基酞嗪

将10.0g 1-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基酞嗪溶于50ml 1-甲基-2-吡咯烷酮，然后向其中加入43.32g 4-羟基哌啶和10ml二 异丙基乙胺，混合物在170℃下加热8小时。冷却后，向其中加入乙 酸乙酯，混合物用水洗涤三次，用盐水洗涤一次。经无水硫酸镁干燥 后，蒸发溶剂。所得残余物用硅胶柱层析法纯化，得到10.1g 1-(4- 羟基哌啶子基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基酞嗪，为黄色晶 体。

然后在冰冷却下，历时30分钟向4.2g 1-(4-羟基哌啶子基)-4-(3- 氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基酞嗪、2.94g邻苯二甲酰亚胺和5.24g 三苯膦的100ml四氢呋喃溶液中滴加3.48g偶氮二羧酸二乙酯的30ml 四氢呋喃溶液，然后在4℃下搅拌24小时。蒸发反应溶液，向其中加 入水和乙酸乙酯，然后过滤除去不溶物。有机层浓缩，所得残余物用 硅胶柱层析法纯化，得到4.85g 4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基 -1-(4-邻苯二酰亚胺基哌啶子基)酞嗪。

将4.85g所得4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-(4-邻苯二 酰亚胺基哌啶子基)酞嗪、4ml一水合肼和40ml乙醇的混合物加热回 流1小时。蒸发反应溶液，溶于乙酸乙酯，向其中加入1N盐酸，调其 pH至3，过滤除去不溶物。滤液中的含水层用1N氢氧化钠调pH至11， 然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发， 然后用硅胶柱层析法纯化。将所得产物悬浮在乙醇/水中，然后向其中 加入1N盐酸水溶液，加热使其溶解。冷却后，过滤收集所得晶体，得 到440mg标题化合物，为黄色粉末。

MASS(FAB)；423(MH+)

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.78-1.92(2H，m)，2.03-2.11(2H，m)， 2.90-3.0(2H，m)，3.20-3.34(1H，m)，3.54-3.63(2H，m)，3.82(3H，s)， 4.70(2H，d，J＝5.6Hz)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)， 7.47(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)， 8.17(1H， d，J＝8.4Hz)，8.35-8.45(2H，m)，8.47(1H，dd，J＝8.4，1.0Hz)， 9.54(1H，d，J＝1.0Hz)，10.63(1H，br).

实施例6

盐酸4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-[4-羟基-4-(羟甲基) 哌啶子基]酞嗪

将7.9g 60％氢化钠用己烷洗涤，然后在减压下干燥。向其中加入 100ml二甲基亚砜，在氮气中80至100℃下搅拌30分钟。用冰冷却， 向其中加入180ml四氢呋喃。向其中滴加4.37g三甲基碘化锍的150ml 二甲基亚砜溶液。混合物在冰冷却下搅拌30分钟后，向其中加入15g 1- 苄基-4-哌啶酮，在冰冷却下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌6小时。 向反应溶液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，然 后经无水硫酸钠干燥。用硅胶柱层析法纯化，得到6.8g 6-苄基-1-氧 -6-氮杂螺[2.5]辛烷。

向6.8g该6-苄基-1-氧-6-氮杂螺[2.5]辛烷的100ml四氢呋喃溶 液中加入100ml水和10ml高氯酸，混合物在室温下搅拌7小时。混合 物用冰冷却，向其中加入碳酸钠水溶液，以调其pH至7，然后蒸发混 合物。向残余物中加入乙酸乙酯，过滤除去不溶物。蒸发滤液，然后 用硅胶柱层析法纯化，得到4g 1-苄基-4-(羟甲基)-4-哌啶醇。

然后，将1.46g 1-苄基-4-(羟甲基)-4-哌啶醇溶于30ml甲醇， 向其中加入10ml乙酸和10％Pd-C，然后在4大气压下氢化。使反应 溶液通过硅藻土过滤，蒸发滤液，将残余物溶于甲醇。向其中加入4N 盐酸/乙酸乙酯，然后浓缩。过滤收集用甲醇/乙酸乙酯结晶所得晶体， 得到880mg盐酸4-(羟甲基)-4-哌啶醇。

以实施例4相同方式，使所得4-(羟甲基)-4-哌啶醇与1-氯-4-(3- 氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基酞嗪反应，得到标题化合物。

MASS(FAB)；454.2(MH+)

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.46-1.54(2H，m)，1.82-1.94(2H，m)， 3.16-3.30(6H，m)，3.84(3H，s)，4.68-4.72(2H，m)， 7.15(1H，d，J＝8.6Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)， 7.59(1H，d，J＝2.0Hz)，8.22(1H，d，J＝8.6Hz)， 8.45(1H，dd，J＝8.6，1.0Hz)，9.36(1H，d，J＝1.0Hz).

实施例7

盐酸4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-[(2S)-2-(甲氧甲基) 吡咯烷基]酞嗪

用(S)-2-甲氧甲基吡咯烷代替制备例1中的盐酸(R)-(+)-3-羟基 哌啶，得到标题化合物。 MASS(ESI)； 438.1(MH+) 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.81-1.89(2H，m)，1.95-2.03(1H，m)， 2.15-2.24(1H，m)，3.16(3H，s)，3.28-3.37(1H，m)，3.46- 3.58(2H，m)，3.84(3H，s)，3.87-3.98(1H，m)，4.44-4.57(1H，m)， 4.62-4.78(2H，m)，7.15(1H，d，J＝8.6Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.6，0.4Hz)， 7.61(1H，d，J＝0.4Hz)，8.41-8.51(2H，m)，9.42-9.60(1H，m)， 10.50(1H，br)，13.79(1H，br).

实施例8

盐酸4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-苯基酞嗪

除了用苯基硼酸代替甲氧基苯基硼酸以外，以制备例10相同方式 得到标题化合物。

MASS(ESI)；401.1(MH+)

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.84(3H，s)，4.81-4.85(2H，m)， 7.15(1H，d，J＝8.6Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)，7.60-7.66(6H，m)， 8.00(1H，d，J＝8.6Hz)，8.41(1H，dd，J＝8.6，0.9Hz)， 9.42(1H，d，J＝0.9Hz).

实施例9

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(2-羟基-7-氮杂螺[3.5] 壬-7-基)-6-酞嗪甲腈

向14.8g叔丁醇钾和300ml四氢呋喃的混合物中加入47.2g甲基 甲苯基溴化鏻和21.9g 4-氧-1-哌啶羧酸叔丁酯，在室温下搅拌40分 钟。蒸发反应溶液，向其中加入二乙醚，然后通过硅藻土过滤。滤液 用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后过滤。蒸发滤液，所得残 余物用硅胶柱层析法纯化，得到20.8g 4-亚甲基-1-哌啶羧酸叔丁酯。

向157.2g锌铜合金和500ml二乙醚的混合物中加入49.3g 4-亚 甲基-1-哌啶羧酸叔丁酯，历时5.5小时向其中滴加181.8g三氯乙酰 氯的900ml二甲氧基乙烷溶液。搅拌30分钟后，反应溶液冷却，在0 ℃或以下向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液。混合物通过硅藻土过滤， 蒸发。所得残余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸 镁干燥，过滤。蒸发滤液，所得残余物用硅胶柱层析法纯化，得到62.5g 1，1-二.氯-2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。

向62.5g 1，1-二氯-2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯和 500ml饱和氯化铵甲醇溶液的混合物中加入106.1g锌粉。混合物在室 温下搅拌1小时又20分钟，通过硅藻土过滤。蒸发滤液，向其中加入 1N盐酸/乙酸乙酯，回收有机层。萃取液用水、饱和碳酸氢钠和盐水 洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤。蒸发滤液，所得残余物用硅胶柱层 析法纯化，得到38.9g 2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。

将300ml乙醇用冰冷却，在其中溶解6.13g硼氢化钠。历时25分 钟向其中滴加38.9g 2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯的100ml 乙醇溶液。反应溶液用饱和氯化铵水溶液处理，蒸发。使所得残余物 在乙酸乙酯和水中分布，乙酸乙酯层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过 滤后，蒸发溶剂，所得残余物用硅胶柱层析法纯化(己烷/乙酸乙酯)， 得到36.6g 2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。

1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.45(9H，s)，1.43-1.57(4H，m)，1.65- 1.72(2H，m)，3.27-3.35(4H，m)，4.32(1H，quint，J＝7.2Hz).

将6.22g 2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯溶于20ml四 氢呋喃，向所得溶液中加入80ml 4N氯化氢/二噁烷溶液，然后在室 温下搅拌1小时。蒸发反应溶液，将所得残余物溶于20ml 1-甲基-2- 吡咯烷酮，向其中加入4.67g 1-氯-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-6- 酞嗪甲腈和6.72g二异丙基乙胺，然后在160℃下搅拌9小时。反应 溶液恢复至室温，使其在乙酸乙酯和水中分布，含水层用乙酸乙酯萃 取。乙酸乙酯层合并，按顺序用水(5次)和盐水洗涤，经硫酸镁干 燥。过滤后，蒸发溶剂，所得残余物用硅胶柱层析法纯化(乙酸乙酯/ 甲醇)，将所得粗晶体粉碎，在二乙醚中洗涤，得到4.86g黄色晶体。 将所得产物溶于150ml乙醇，向其中加入15ml 4N氯化氢/二噁烷溶 液，蒸发溶剂。将所得残余物溶于150ml乙醇，加热至80℃，接种分 别在含水乙醇中合成的晶体，当开始结晶时，停止加热。冷却至室温 后，过滤收集之，用乙醇洗涤，得到4.35g标题化合物。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.58-1.66(2H，m)，1.68-1.76(4H，m)， 2.14-2.22(2H，m)，3.05-3.16(4H，m)，3.83(3H，s)， 4.12(1H，t，J＝7.2Hz)，4.72(2H，d，J＝5.6Hz)，7.14(1H，d，J＝8.8Hz)， 7.45(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.60(1H，d，J＝2.0Hz)， 8.20(1H，d，J＝8.4Hz)，8.44(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，9.46(1H，s).

实施例10

4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-吡啶基)-6-酞嗪甲腈

以实施例1相同方式得到标题化合物。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.80(3H，s)，4.76(2H，d，J＝5.5Hz). 7.10(1H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)， 7.50(1H，d，J＝2.4Hz)，7.64(2H，d，J＝5.6Hz)，7.94(1H，d，J＝8.8Hz)， 8.20(1H，d，J＝8.8Hz)，8.52(1H，dd，J＝5.5，5.5Hz)， 8.73(2H，d，J＝5.6Hz)，9.02(1H，s).

实施例11

4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(3-氧-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5] 癸-8-基)-6-酞嗪甲腈

将37.8g 2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯的567ml甲醇 溶液用冰水冷却，向其中滴加43g 30％过氧化氢水溶液。向其中滴加63ml 1N氢氧化钠水溶液，混合物在室温下搅拌2小时。向其中加入1000ml 乙酸乙酯、600ml水和100ml饱和硫代硫酸钠五水合物水溶液，回收 有机层。萃取过的溶液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后过滤。 蒸发滤液，得到28.4g 3-氧-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁 酯。

将1.16g 3-氧-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯溶于 2.3ml甲醇，向其中加入4.6ml 4N盐酸/乙酸乙酯，混合物在室温下 搅拌1小时。向其中加入5ml乙酸乙酯，过滤收集所得晶体，得到700mg 盐酸3-氧-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷。

将657mg 1-氯-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-6-酞嗪甲腈、700mg 盐酸3-氧-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、0.44ml二乙基苯胺、137mg 碘化钠和1.7ml 1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物在130℃下搅拌15小时 又40分钟。冷却后，反应溶液用40ml四氢呋喃、100ml乙酸乙酯和15ml 1-甲基-2-吡咯烷酮稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。经 无水硫酸镁干燥，然后过滤。蒸发滤液，所得残余物用硅胶柱层析法 纯化，得到713mg 4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(3-氧-2-氧杂-8- 氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-酞嗪甲腈。

1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.88-2.01(4H，m)，2.53(2H，s)，3.22- 3.40(4H，m)，3.90(3H，s)，4.20(2H，s)，4.77(2H，d，J＝5.2Hz)， 5.20(1H，t，J＝5.2Hz)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)， 7.32(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.46(1H，d，J＝2.0Hz)， 7.96(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，8.11(1H，d，J＝8.4Hz)， 8.14(1H，d，J＝0.8Hz).

实施例12

4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬-7- 基)-6-酞嗪甲腈

将500mg 4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(2-羟基-7-氮杂螺 [3.5]壬-7-基)-6-酞嗪甲腈悬浮在20ml二氯甲烷和10ml四氢呋喃 中，然后向其中加入690mg 1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2- benziodoxsol-3(1H)-酮，混合物在室温下搅拌15分钟。向其中加入 乙酸乙酯、30ml饱和碳酸氢钠水溶液和2ml饱和硫代硫酸钠5水合物 水溶液。回收有机层，含水层用乙酸乙酯萃取。合并萃取过的溶液， 用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后过滤。蒸发滤液，所得残余物 用硅胶柱层析法纯化，用乙醇结晶，向其中加入己烷，过滤收集所得 晶体，得到420mg 4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(2-氧-7-氮杂螺 [3.5]-壬-7-基)-6-酞嗪甲腈。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.90(4H，m)，2.86(4H，m)，3.09(4H，s)， 3.80(3H，s)，4.62(2H，d，J＝5.6Hz)，7.07(1H，d，J＝8.5Hz)， 7.33(1H，d，J＝8.5Hz)，7.44(1H，s)，7.89(1H，t，J＝5.6Hz)， 8.09(1H，d，J＝8.0Hz)，8.19(1H，d，J＝8.0Hz)，8.88(1H，s).

实施例13

二盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[4-羟基-4-(1H-1-咪唑 甲基)哌啶子基]-6-酞嗪甲腈

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.49(2H，d，J＝12.4Hz)，1.82- 1.93(2H，m)，3.13(2H，t，J＝10.8Hz)，3.37(2H，d，J＝12.4Hz)， 3.82(3H，s)，4.30(2H，s)，4.74(2H，d，J＝5.6Hz)， 7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)， 7.63(1H，d，J＝2.0Hz)，7.66-7.71(2H，m)，8.18(1H，d，J＝8.4Hz)， 8.48(1H，d，J＝8.4Hz)，9.10(1H，s)，9.60(1H，s).

实施例14

二盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[4-羟基-4-(1H-1，2，4- 三唑-1-基甲基)哌啶子基]-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.54(2H，d，J＝12.8Hz)，1.82- 1.92(2H，m)，3.15(2H，t，J＝11.2Hz)，3.35(2H，d，J＝12.8Hz)， 3.82(3H，s)，4.29(2H，s)，4.73(2H，d，J＝6.0Hz)， 7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)， 7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，8.20(1H，d，J＝8.4Hz)，8.21(1H，s)， 8.45(1H，dd，J＝1.2，8.4Hz)，8.79(1H，s)，9.56(1H，s)， 10.75(1H，br-s).

实施例15

1-[4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-6-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)- 1-酞嗪基]-4-哌啶醇

向1.0g 4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-羟基哌啶子基)-6- 酞嗪甲腈、1.2g盐酸三乙胺和20ml 1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物中加 入0.55g叠氮化钠，在100℃下搅拌8小时。反应溶液恢复至室温， 向其中加入水，过滤收集所得晶体，得到1.0g标题化合物。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.58-1.7(2H，m)，1.8-1.97(2H，m)， 2.8-2.98(2H，m)，3.3-3.43(2H，m)，3.6-3.7(1H，m)，3.79(3H，s)， 4.6(2H，s)，7.06(1H，d，J＝8Hz)，7.34(1H，d，J＝8Hz)，7.45(1H，s)， 7.95(1H，d，J＝8Hz)，8.45(1H，d，J＝8Hz)，8.89(1H，s).

实施例16

1-[4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-6-(1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑 -5-基)-1-酞嗪基]-4-哌啶醇

向0.25g 1-[4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-6-(1H-1，2，3，4-四 唑-5-基)-1-酞嗪基]-4-哌啶醇、1.2g碳酸钾和5ml二甲基甲酰胺的 混合物中加入0.037ml碘甲烷，在室温下搅拌3小时。向反应溶液中 加入水，过滤收集沉淀出来的不溶物。然后，用硅胶柱层析法纯化， 得到50mg标题化合物。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.6-1.7(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)， 2.85-2.95(2H，m)，3.25-3.45(2H，m)，3.6-3.7(1H，m)， 3.80(3H，s)， 4.48(3H，s)，4.61(2H，d，J＝5.6Hz)，4.73(1H，d，J＝4.0Hz)， 7.07(1H，d，J＝8.4Hz)，7.34(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)， 7.44(1H，d，J＝2.0Hz)，8.07(1H，t，J＝5.6Hz)，8.10(1H，d，J＝8.4Hz)， 8.47(1H，d，J＝8.8Hz)，9.00(1H，s).

实施例17

4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-羟基哌啶子基)-6-酞嗪硫代 甲酰胺 向2.0g 4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(羟基哌啶子基)-6-酞 嗪甲腈、1ml水和2ml异丙醇的混合物中加入3.7ml二硫代磷酸二乙 酯，混合物加热回流1小时。冷却后，向反应溶液中加入水，过滤收 集所得晶体。滤液用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥， 过滤。蒸发滤液，将所得结晶状残余物与上面过滤收集的晶体合并， 由此得到1.5g标题化合物。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.6-1.7(2H，m)，1.85-2.00(2H，m)， 2.90-3.1(2H，m)，3.3-3.5(2H，m)，3.6-3.8(1H，m)，3.81(3H，s)， 4.68(2H，d，J＝4Hz)，7.13(1H，d，J＝8Hz)，7.40(1H，d，J＝8Hz)， 7.54(1H，s)，8.08(1H，d，J＝8Hz)，8.3-8.4(1H，m)，8.9-9.1(1H，m)， 9.88(1H，s)，10.33(1H，s).

实施例18

1-[4-[(3-溴-4-甲氧基苄基)氨基]-6-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)- 1-酞嗪基]-4-哌啶醇

将1.5g 4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-羟基哌啶子基)-6- 酞嗪硫代甲酰胺溶于50ml二甲基甲酰胺，向其中加入1.1ml氯丙酮， 混合物在100℃下搅拌4小时。冷却后，向反应溶液中加入水，用滗 析法除去含水层。残余物在减压下干燥，然后用硅胶色谱法纯化，得 到200mg标题化合物。 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.6-1.7(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)， 2.47(3H，s)，2.83-2.94(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，3.6-3.7(1H，m)， 3.80(3H，s)，4.63(2H，d，J＝5.6Hz)，4.72(1H，d，J＝4.0Hz)， 7.07(1H，d，J＝8.4Hz)，7.34(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)， 7.44(1H，d，J＝2.0Hz)，7.48(1H，s)，7.96-8.04(1H，m)， 8.01(1H，d，J＝8.4Hz)，8.36(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz)， 8.76(1H，d，J＝1.6Hz).

实施例19

盐酸1-[4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-6-(2-噻吩基)-1-酞嗪 基]-4-哌啶醇

向200mg 1-[6-溴-4-[(3-溴-4-甲氧基苄基)氨基]-1-酞嗪基]-4- 哌啶醇和2ml甲苯的混合物中加入24mg四(三苯基膦)合钯(0)和1.4ml 2-(三丁基甲锡烷基)噻吩。混合物加热回流2小时。冷却后，将反应 溶液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取过的溶液经无水硫酸镁干燥， 然后过滤。蒸发滤液，残余物用硅胶色谱法纯化。用4N盐酸/乙酸乙 酯将所得产物转化为盐酸盐，得到73mg标题化合物。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.67(2H，m)，1.92(2H，m)，3.00(2H，m)， 3.45(2H，m)，3.74(1H，m)，3.82(3H，s)，4.73(2H，m)， 7.13(1H，d，J＝7.2Hz)，7.27(1H，s)，7.46(1H，d，J＝7.2Hz)， 7.61(1H，s)，7.79(1H，d，J＝5.6Hz)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz)， 8.09(1H，d，J＝8.8Hz)，8.34(1H，d，J＝8.8Hz)，9.20(1H.br-s).

实施例20

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-羟基哌啶子基)-6-酞 嗪甲醛(carbaldehyde)肟

将10.0g 4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-羟基哌啶子基)-6- 酞嗪甲腈和5.3g叔丁基二甲基氯硅烷溶于80ml二甲基甲酰胺，向其 中加入4.8g咪唑。混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入乙酸 乙酯，然后用水洗涤-次，用盐水洗涤两次。混合物经无水硫酸镁干 燥，过滤。蒸发滤液，得到11.7g 1-[4-[[1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲 硅烷基]氧]哌啶子基]-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-6-酞嗪甲腈。

将11.7g 1-[4-[[1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧]哌啶子 基]-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-6-酞嗪甲腈溶于150ml二氯甲 烷，冷却。在-78℃下，向其中加入1M氢化二异丁基铝的44ml甲苯溶 液。恢复至室温后，混合物搅拌过夜。向其中加入100ml饱和氯化铵 水溶液，混合物在室温下搅拌0.5小时。向其中加入40ml 10％硫酸后， 用乙酸乙酯萃取。萃取过的溶液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然 后过滤。蒸发滤液，残余物用硅胶柱层析法纯化，得到5.3g 1-[4- [[1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧]哌啶子基]-4-[(3-氯-4-甲氧 基苄基)氨基]-6-酞嗪甲醛。

将1.5g 1-[4-[[1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧]哌啶子 基]-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-6-酞嗪甲醛和0.35g盐酸羟胺溶 于50ml甲醇，混合物加热回流2小时。冷却后，向其中加入水，然后 用乙酸乙酯萃取。萃取过的溶液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然 后过滤。蒸发滤液，残余物用硅胶柱层析法纯化，得到1.18g 1-[4- [[1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧]哌啶子基]-4-[(3-氯-4-甲氧 基苄基)氨基]-6-酞嗪甲醛肟。

向1.18g 1-[4-[[1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧]哌啶子 基]-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-6-酞嗪甲醛肟的30ml四氢呋喃 溶液中加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液。混合物在室温下搅拌过 夜。向反应溶液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取过的溶液用盐 水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后过滤。蒸发滤液，所得结晶状残余 物用乙酸乙酯洗涤，过滤收集之，得到0.34g标题化合物。将该产物 以常规方法转化为盐酸盐。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.58-1.70(2H，m)，1.86-1.95(2H，m)， 2.92-3.02(2H，m)，3.08-3.22(2H，m)，3.64-3.73(1H，m)， 3.82(3H，s)，4.61-4.68(2H，m)，4.77-4.79(1H，m)， 7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.38(1H，d，J＝8Hz)，7.51(1H，s)， 8.06(1H，d，J＝8Hz)，8.23(1H，d，J＝8Hz)，8.28(1H，s)，8.69- 8.76(1H，m).

实施例21

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[(2R)-2-(羟甲基)-1-氧 杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-酞嗪甲腈

将1.08g 1-氯-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-6-酞嗪甲腈和 0.76g(2R)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-2-基甲醇溶于20ml N-甲基-2- 吡咯烷酮，在160℃下搅拌5小时。反应完全后，反应溶液恢复至室 温，向其中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用盐水 洗涤三次。经硫酸镁干燥后，除去溶剂，残余物用硅胶柱层析法纯化， 得到0.60g结晶状化合物。

将所得化合物溶于20ml乙醇，在室温下向其中加入1.40ml 1N盐 酸/乙醇，混合物搅拌10分钟。除去溶剂后，残余物用二异丙醚处理， 然后干燥，得到555mg标题化合物。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.67-1.98(8H，m)，3.15-3.40(6H，m)， 3.82(3H，s)，3.90-3.98(1H，m)，4.68-4.77(2H，m)， 7.14(1H，d，J＝9Hz)，7.46(1H，dd，J＝2，9Hz)，7.62(1H，d，J＝2Hz)， 8.23(1H，d，J＝9Hz)，8.45(1H，d，J＝9Hz)，9.50(1H，s).

实施例22

盐酸(反式)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(7-羟基-3-氧杂- 9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)-6-酞嗪甲腈

向8ml N-甲基-2-吡咯烷酮中加入1.5g 1-氯-4-[(3-氯-4-甲氧基 苄基)氨基]-6-酞嗪甲腈、1.13g盐酸(反式)-3-氧杂-9-氮杂二环 [3.3.1]壬-7-醇和2.16ml二异丙基乙胺，混合物在170℃下搅拌9小 时又15分钟。向反应溶液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用 水和盐水洗涤。混合物经无水硫酸镁干燥后，蒸发溶剂。残余物用硅 胶柱层析法纯化(溶剂∶二氯甲烷/甲醇)，得到0.085g黄色的油。

将所得油溶于乙酸乙酯，然后向其中加入0.05ml 4N氯化氢/乙酸 乙酯，混合物在室温下搅拌。过滤收集所得沉淀，得到0.075g标题化 合物。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.69-1.78(2H，m)，2.46-2.56(2H，m)， 3.77-3.84(2H，m)，3.86(3H，s)，3.86-3.95(3H，m)，4.04- 4.12(2H，m)，4.74(2H，s)，7.17(1H，d，J＝8.4Hz)， 7.46(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，7.61(1H，d，J＝2.2Hz)， 8.13(1H，d，J＝8.4Hz)，8.45(1H，d，J＝8.4Hz)，9.39(1H，m).

实施例23

盐酸(反式)-4-[(3-氨-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(9-羟基-3-氮杂二 环[3.3.1]壬-3-基)-6-酞嗪甲腈

向8ml N-甲基-2-吡咯烷酮中加入1.5g 1-氯-4-[(3-氯-4-甲氧基 苄基)氨基]-6-酞嗪甲腈、1.12g盐酸(反式)-3-氮杂二环[3.3.1]壬-9- 醇和2.18ml二异丙基乙胺，混合物在170℃下搅拌9小时。向反应溶 液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水洗涤。经无水 硫酸镁干燥，然后蒸发溶剂。向其中加入二氯甲烷，过滤收集不溶物， 得到1.23g淡黄色粉末。将所得粉末悬浮在乙酸乙酯中，向其中加入 0.7ml 4N氯化氢/乙酸乙酯，混合物在室温下搅拌。过滤收集所得沉 淀，得到1.28g标题化合物，为浅色粉末。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.54(1H，m)，1.66-1.75(2H，m)， 1.86-1.93(2H，m)，2.11-2.23(2H，m)，2.38(1H，m)，3.15- 3.24(2H，m)，3.62-3.70(2H，m)，3.75(1H，m)，3.85(3H，s)， 4.74(2H，s)，7.16(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)， 7.62(1H，d，J＝1.8Hz)，8.23(1H，d，J＝ 8.4Hz)， 8.56(1H.dd.J＝1.3.8.4Hz).9.49(1H.m).

实施例24

盐酸(反式)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[9-(2-羟乙基)-3- 氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-6-酞嗪甲腈

向8ml N-甲基-2-吡咯烷酮中加入1.5g 1-氯-4-[(3-氯-4-甲氧基 苄基)氨基]-6-酞嗪甲腈、1.29g盐酸(反式)-2-(3-氮杂二环[3.3.1] 壬-9-基)-1-乙醇和2.18ml二异丙基乙胺，混合物在170℃下搅拌8 小时又40分钟。向反应溶液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层 用水和盐水洗涤。反应溶液经无水硫酸镁干燥，然后蒸发溶剂。残余 物用硅胶柱层析法纯化(溶剂∶二氯甲烷/甲醇)，用二氯甲烷-乙酸 乙酯-乙醚结晶，得到1.12g淡黄色粉末。将所得粉末悬浮在丙酮中， 向其中加入2ml 4N氯化氢/乙酸乙酯和乙酸乙酯，混合物在室温下搅 拌。过滤收集所得沉淀，得到0.98g标题化合物，为淡黄色粉末。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.61(1H，m)，1.66-1.73(2H，m)， 1.73-1.87(5H，m)，1.88-2.00(2H，m)，2.42(1H，m)，3.14- 3.23(2H，m)，3.49(2H，t，J＝6.4Hz)，3.67-3.76(2H，m)，3.85(3H，s)， 4.73(2H，s)，7.16(1H，d，J＝8.6Hz)，7.47(1H，dd，J＝1.6，8.6Hz)， 7.62(1H，d，J＝1.6Hz)，8.24(1H，d，J＝8.4Hz)， 8.55(1H，dd，J＝1.3，8.4Hz)，9.46(1H，m).

实施例25

盐酸1-(3-氨基-3-甲基-1-丁炔基)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨 基]-6-酞嗪甲腈

向500mg1-氯-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-6-酞嗪甲腈、53mg 碘化亚铜、98mg二氯双(三苯基膦)合钯(II)、347mg 3-氨基-3-甲基- 1-丁炔和10ml二甲基甲酰胺的混合物中加入0.39ml三乙胺，混合物 在80℃氮气氛下搅拌3小时。冷却后，向反应溶液中加入乙酸乙酯， 然后向其中加入水和浓氨水，回收有机层。有机层用稀氨水和盐水洗 涤，经无水硫酸钠干燥。过滤，蒸发滤液。所得残余物用NH型硅胶柱 层析法纯化，得到446mg标题化合物。以常规方法将产物转化为盐酸 盐。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.75(6H，s)，3.82(3H，s)， 4.76(2H，d，J＝5.6Hz)，7.10(1H，d，J＝8.4Hz)， 7.37(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.50(1H，d，J＝2.2Hz)， 8.31(1H，dd，J＝8.4，1.4Hz)，8.35(1H，d，J＝8.4Hz)， 8.83(1H，t，J＝5.6Hz)，8.92-9.05(3H，m)，9.07(1H，br).

实施例26

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[4-(甲氧基亚氨基)哌啶 子基]-6-酞嗪甲腈 将1.19g 4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-氧哌啶子基)-6- 酞嗪甲腈、354mg盐酸甲氧胺、1.2g碳酸钠和10ml乙醇加热回流2小 时。冷却后，向反应溶液中加入盐水，然后用乙酸乙酯萃取。经无水 硫酸钠干燥，过滤。蒸发滤液，所得残余物用硅胶柱层析法纯化，得 到620mg 4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[4-(甲氧基亚氨基)哌啶 子基]-6-酞嗪甲腈。将该产物溶于甲醇与乙醇的混合溶剂，加入0.35ml 4N盐酸/乙酸乙酯重结晶，得到388mg盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基) 氨基]-1-[4-(甲氧基亚氨基)哌啶子基]-6-酞嗪甲腈。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；2.50-2.55(2H，m)，2.74-2.80(2H，m)， 3.29-3.35(4H，m)，3.77(3H，s)，3.85(3H，s)，4.72(2H，br)， 7.16(1H，d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)， 7.60(1H，d，J＝2.0Hz)，8.33(1H，d，J＝8.8Hz)， 8.48(1H，dd，J＝8.8，0.8Hz)，9.35(1H，d，J＝0.8Hz)，10.19(1H，br).

使用相应的原料，以制备例或实施例相同的方式合成下列化合物。

实施例27

盐酸4-[(3-氯-4-甲基苄基)氨基]-1-(4-羟基哌啶子基)-6-酞嗪 甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.62-1.73(2H，m)，1.90-1.99(2H，m)， 2.32(3H，s)，2.98-3.08(2H，m)，3.42-3.50(2H，m)，3.72- 3.80(1H，m)，4.76(2H，d，J＝5.6Hz)，7.36(2H，s)，7.57(1H，s)， 8.23(1H，d，J＝8.4Hz)，8.47(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)， 9.37(1H，d，J＝1.2Hz)，10.21(1H，br).

实施例28

4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(5-羟基全氢环戊烷并[c]吡咯- 2-基)-6-酞嗪甲腈

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.40-1.49(2H，m)，2.02-2.12(2H，m)， 2.55-2.64(2H，m)，3.24(4H，d，J＝4.0Hz)，3.80(3H，s)，3.94- 4.04(1H，m)，4.61(2H，d，J＝5.2Hz)，4.72(1H，d，J＝5.6Hz)， 7.07(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.77-7.83(1H，m)， 8.14-8.23(2H，m)，8.66(1H，d，J＝0.8Hz).

实施例29

4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[4-(2-羟乙基)-1，2，3，6-四氢- 1-吡啶基]-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；2.15-2.22(2H，m)，2.27-2.39(2H，m)， 3.20(2H，t，J＝5.6Hz)，3.48-3.60(2H，m)，3.69(2H，s)，3.80(3H，s)， 4.47(1H，t，J＝5.6Hz)，4.61(2H，d，J＝5.6Hz)，5.55(1H，d，J＝0.4Hz)， 7.08(1H，d，J＝8.4Hz)，7.33(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)， 7.44(1H，d，J＝2.0Hz)，7.83-7.89(1H，m)，8.04(1H，d，J＝8.4Hz)， 8.08(1H，dd，J＝1.2，8.4Hz)，8.87(1H，t，J＝0.4Hz).

实施例30

4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[3-(羟甲基)四氢-1H-1-吡咯 基]-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.59-1.70(1H，m)，1.83-2.02(2H，m)， 2.31-2.41(1H，m)，3.34-3.60(5H，m)，4.58(2H，J＝5.6Hz)， 4.67(1H，t，J＝5.6Hz)，7.07(1H，d，J＝8.4Hz)， 7.32(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.43(1H，d，J＝2.0Hz)，7.56-7.62(1H，m)， 8.14(1H，dd，J＝1.6，8.8Hz)，8.23(1H，d，J＝8.8Hz)， 8.820(1H，d，J＝1.2Hz).

实施例31

4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[4-(羟甲基)-1，2，3，6-四氢-1- 吡啶基]-6-酞嗪甲腈

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；2.28(2H，br-s)，3.19-3.26(2H，m)， 3.73(2H，br-s)，3.80(3H，s)，3.89(2H，d，J＝4.4Hz)， 4.62(2H，d，J＝5.6Hz)，4.78(1H，t，J＝5.6Hz)，5.72(1H，br-s)， 7.08(1H，d，J＝8.4Hz)，7.33(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)， 7.44(1H，d，J＝2.0Hz)，7.87(1H，t，J＝5.6Hz)，8.05(1H，d，J＝8.4Hz)， 8.18(1H，dd，J＝1.2，8.4Hz)，8.87(1H，d，J＝1.2Hz).

实施例32

盐酸2-[1-[4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-6-氰基-1-酞嗪基]- 4-哌啶基]丙酸 1H-NMR(400MHz，DMS0-d6)δ；1.08(3H，d，J＝6.8Hz)，1.46-1.64(2H，m)， 1.66-1.83(3H，m)，2.22-2.32(1H，m)，2.78-2.90(2H，m)，3.54- 3.64(2H，m)，3.83(3H，s)，4.72(2H，d，J＝6.0Hz)， 7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，7.46(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)， 7.61(1H，d，J＝2.0Hz)，8.22(1H，d，J＝8.4Hz)， 8.45(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz)，9.49(1H，s).

实施例33

盐酸2-[1-[4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-6-氰基-1-酞嗪基]- 1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]乙酸

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；2.38-2.44(2H，m)，3.04(2H，s)， 3.79-3.83(2H，m)，3.83(3H，s)，4.72(2H，t，J＝2.8Hz)，5.63- 5.68(1H，m)，7.15(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)， 7.61(1H，d，J＝2.4Hz)，8.21(1H，d，J＝8.8Hz)， 8.46(1H，dd，J＝1.2，8.4Hz)，9.45(1H，s).

实施例34

盐酸2-[1-[4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-6-氰基-1-酞嗪基]- 4-哌啶基]-2-氟乙酸

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.60-1.90(4H，m)，2.03-2.20(1H，m)， 2.83-2.98(2H，m)，3.58-3.65(2H，m)，3.83(3H，s)， 4.73(2H，t，J＝2.8Hz)，4.98(1H，dd，J＝4.0，48.4Hz)， 7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，7.46(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)， 7.61(1H，d，J＝2.4Hz)，8.23(1H，d，J＝8.4Hz)， 8.44(1H，dd，J＝1.2，8.4Hz)，8.46(1H，s).

实施例35

盐酸2-[1-[4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-6-氰基-1-酞嗪基]- 4-哌啶基]乙酸

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.44-1.57(2H，m)，1.79-1.84(2H，m)， 1.85-1.96(1H，m)，2.25(2H，d，J＝6.8Hz)，2.89(2H，t，J＝12.0Hz)， 3.55(2H，d，J＝12.0Hz)，3.84(3H，s)，4.70(2H，d，J＝6.0Hz)， 7.15(1H，d，J＝8.8Hz)，7.44(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)， 7.94(1H，d，J＝2.0Hz)，8.21(1H，d，J＝8.4Hz)， 8.46(1H，dd，J＝1.6，8.8Hz)，9.37(1H，s).

实施例36

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[4-(1-氟-2-羟乙基)哌啶 子基]-6-酞嗪甲腈

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.56-1.78(3H，m)，1.83-1.99(2H，m)， 2.80-2.91(2H，m)，3.51-3.69(4H，m)，3.83(3H，s)，4.25- 4.31(1/2H，m)，4.37-4.43(1/2H，m)，4.73(2H，d，J＝5.6Hz)， 7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)， 7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，8.22(1H，d，J＝8.4Hz)， 8.45(1H，dd，J＝1.2，8.4Hz)，9.52(1H，s)，10.58(1H，s).

实施例37

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[4-(2-羟基乙氧基)哌啶 子基]-6-酞嗪甲腈

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.68-1.77(4H，m)，1.98-2.07(2H，m)， 2.98-3.07(2H，m)，3.44-3.52(2H，m)，3.56-3.62(3H，m)， 3.83(3H，s)，4.74(2H，d，J＝5.6Hz)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)， 7.48(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.627(1H，d，J＝2.0Hz)， 8.23(1H，d，J＝8.4Hz)，8.45(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz)，9.57(1H，s)， 10.68(1H，br-s).

实施例38

盐酸2-[[1-[4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-6-氰基-1-酞嗪基]- 4-哌啶基]氧]乙酸 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.69-1.82(2H，m)，1.99-2.10(2H，m)， 2.98-3.09(2H，m)，3.60-3.68(1H，m)，3.83(3H，s)，4.08(2H，s)， 4.72(2H，d，J＝5.6Hz)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)， 7.46(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.61(1H，d，J＝2.0Hz)， 8.24(1H，d，J＝8.4Hz)，8.46(1H，dd，J＝1.2，8.4Hz)，9.46(1H，s)， 10.46(1H，br-s).

实施例39

4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[4-(2-羟基-1-甲基乙基)哌啶 子基]-6-酞嗪甲腈

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；0.85(3H，d，J＝6.4Hz)，1.40-1.59(4H，m)， 1.64-1.73(2H，m)，2.68-2.79(2H，m)，3.33-3.47(4H，m)， 3.78(3H，m)，4.40(1H，t，J＝5.2Hz)，4.60(2H，d，J＝5.6Hz)， 7.06(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)， 7.42(1H，d，J＝2.0Hz)，7.85(1H，t，J＝6.0Hz)，8.03(1H，d，J＝8.4Hz)， 8.16(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz)，8.85(1H，d，J＝0.8Hz).

实施例40

盐酸2-[7-[4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-6-氰基-1-酞嗪基]- 7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]乙酸

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.45-1.53(2H，m)，1.66-1.73(2H，m)， 1.77-1.84(2H，m)，1.96-2.04(2H，m)，2.34(2H，d，J＝7.6Hz)， 3.02(2H，br-s)，3.11(2H，br-s)，3.82(3H，s)，4.67(2H，s)， 7.11(1H，d，J＝8.4Hz)，7.40(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)， 7.54(1H，d，J＝2.0Hz)，8.15(1H，d，J＝8.8Hz)，8.34(1H，d，J＝8.8Hz)， 9.24(1H，s).

实施例41

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[2-(羟甲基)全氢[1，3] 二氧杂环戊烷并[4，5-c]吡咯-5-基]-6-酞嗪甲腈

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.54-3.67(2H，m)，3.80-3.92(2H，m)， 4.16(2/3H，br-s)，4.29(4/3H，br-s)，4.54(1H，t，J＝5.2Hz)，4.54- 4.62(1H，m)，5.16-5.32(2H，m)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz)，7.34- 7.40(1H，m)，7.50(1H，s)，8.37(1H，d，J＝8.4Hz)，8.48-8.58(1H，m)， 9.12-9.21(1H，m).

实施例42

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[4-(1-羟乙基)哌啶子 基]-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.07(3H，d，J＝6.0Hz)，1.34-1.60(3H，m)， 1.65-1.76(2H，m)，1.86-1.94(2H，m)，2.75-2.86(2H，m)，3.55- 3.63(2H，m)，3.82(3H，s)，4.73(2H，d，J＝5.6Hz)， 7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)， 7.63(1H，d，J＝2.0Hz)，8.20(1H，d，J＝8.4Hz)， 8.45(1H，dd，J＝1.2，8.4Hz)，9.56(1H，s)，10.69(1H，br-s).

实施例43

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[4-氟-4-(羟甲基)哌啶子 基]-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.69-1.77(2H，m)，1.83-2.08(2H，m)， 3.05-3.16(2H，m)，3.48(2H，d，J＝20.0Hz)，3.82(3H，s)， 4.74(2H，d，J＝5.6Hz)，7.14(1H，d，J＝8.8Hz)， 7.48(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.63(1H，d，J＝2.0Hz)， 8.26(1H，d，J＝8.4Hz)，8.46(1H，dd，J＝1.2，8.4Hz)，9-57(1H，s)， 10.73(1H，br-s).

实施例44

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[4-(羟甲基)-4-甲氧基哌 啶子基]-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.71-1.86(4H，m)，3.04-3.16(2H，m)， 3.16(3H，s)，3.41(2H，s)，3.83(3H，s)，4.72(2H，d，J＝5.6Hz)， 7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，7.46(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)， 7.61(1H，d，J＝2.0Hz)，8.23(1H，d，J＝8.8Hz)， 8.44(1H，dd，J＝1.2，8.8Hz)，9.48(1H，s)，10.46(1H，br-s).

实施例45

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(2-羟基-6-氮杂螺[3.4] 辛-6-基)-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.00-1.08(2H，m)，1.82-2.04(4H，m)， 2.19-2.35(2H，m)，3.32-3.45(2H，m)，3.55-3.60(2H，m)， 3.80(3H，s)，4.04-4.19(1H，m)，4.56(2H，br-s)， 7.10(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，br-s)，7.50(1H，br-s)， 8.38(1H，d，J＝8.4Hz)，8.45-8.73(1H，m).

实施例46

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[3-(羟甲基)-2，5-二氢- 1H-1-吡咯基]-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.82(3H，s)，4.12(2H，s)，4.45- 4.83(6H，m)，5.84(1H，br-s)，7.11(1H，d，J＝9Hz)，7.33-7.56(2H，m)， 8.45(1H，d，J＝9Hz)，8.66-9.14(2H，m).

实施例47

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[(3R，4S)-3，4-二(羟甲 基)四氢-1H-1-吡咯基]-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；2.50-2.57(2H，m)，3.38-3.49(2H，m)， 3.56-3.60(2H，m)，3.76-3.87(4H，m)，3.81(3H，s)，4.55(2H，br-s)， 7.10(1H，d，J＝8.4Hz)，7.36(1H，d，J＝7.6Hz)，7.49(1H，s)， 8.41(1H，d，J＝8.4Hz)，8.68(1H，d，J＝8.4Hz)，9.13(1H，s).

实施例48

盐酸1-[4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-6-氰基-1-酞嗪基]-4-羟 基-4-哌啶甲酰胺 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.56-1.64(2H，m)，2.16-2.28(2H，m)， 3.12-3.24(2H，m)，3.32-3.48(2H，m)，3.54(1H，brs)，3.83(3H，s)， 4.10-4.30(1H，m)，4.74(2H，s)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)， 7.15(1H，br-s)，7.31(1H，br-s)，7.48(1H，d，J＝8.4Hz)，7.64(1H，s)， 8.26(1H，d，J＝8.4Hz)，8.44(1H，d，J＝8.4Hz)，9.52-9.60(1H，m).

实施例49

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[4-(氟甲基)-4-羟基哌啶 子基]-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.54-1.64(2H，m)，1.80-1.92(2H，m)， 3.18-3.26(2H，m)，3.32-3.44(4H，m)，3.83(3H，s)， 4.22(2H，d，J＝7.6Hz)，4.72(1H，d，J＝6.0Hz)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)， 7.48(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，7.62(1H，d，J＝1.6Hz)， 8.23(1H，d，J＝8.4Hz)，8.45(1H，d，J＝8.4Hz)，9.45(1H，br-s).

实施例50

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-肟基哌啶子基)-6-酞 嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；2.50-2.52(2H，m)，2.74-2.80(2H，m)， 3.26-3.35(4H，m)，3.85(3H，s)，4.71(2H，br)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)， 7.45(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.60(1H，d，J＝2.0Hz)， 8.34(1H，d，J＝8.4Hz)，8.49(1H，dd，J＝8.4，0.4Hz)， 9.34(1H，d，J＝0.4Hz)，10.53(1H，br).

实施例51

盐酸(反式)-2-[3-[4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-6-氰基-1-酞 嗪基]-3-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基]乙酸 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.62(1H，m)，1.75-2.00(4H，m)， 2.12(1H，m)，2.52(2H，d，J＝8.1Hz)，3.16-3.24(2H，m)，3.68- 3.76(2H，m)，3.85(3H，s)，4.74(2H，s)，7.16(1H，d，J＝8.6Hz)， 7.48(1H，dd，J＝1.8，8.6Hz)，7.62(1H，d，J＝1.8Hz)， 8.23(1H，d，J＝8.4Hz)，8.55(1H，dd，J＝1.3，8.4Hz)，9.48(1H，m).

实施例52

盐酸(内)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(3-羟基-8-氮杂二 环[3.2.1]辛-8-基)-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.81-1.88(2H，m)，1.90-1.98(2H，m)， 2.19-2.30(4H，m)，3.85(3H，s)，4.04(1H，m)，4.16-4.26(2H，m)， 4.71(2H，s)，7.16(1H，d，J＝8.6Hz)，7.46(1H，d，J＝8.6Hz)， 7.61(1H，s)，8.29(1H，d，J＝8.4Hz)，8.47(1H，dd，J＝1.3，8.4Hz)， 9.44(1H，m).

实施例53

盐酸(顺式)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(9-羟基-3-氮杂 二环[3.3.1]壬-3-基)-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.53(1H，m)，1.74-1.86(2H，m)， 1.87-1.93(2H，m)，2.05-2.14(2H，m)，2.37(1H，m)，3.28- 3.44(2H，m)，3.41-3.61(2H，m)，3.68(1H，m)，3.85(3H，s)， 4.73(2H，s)，7.15(1H，d，J＝8.6Hz)，7.47(1H，d，J＝8.6Hz)， 7.62(1H，s)，8.22(1H，d，J＝8.6Hz)，8.54(1H，d，J＝8.6Hz)， 9.48(1H，m).

实施例54

盐酸(顺式)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(8-羟基-3-氮杂 二环[3.2.1]辛-3-基)-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.75-1.96(4H，m)，2.02-2.09(2H，m)， 3.06-3.18(2H，m)，3.50-3.60(2H，m)，3.86(3H，s)， 3.91(1H，t，J＝4.8Hz)，4.73(2H，s)，7.16(1H，d，J＝ 8.6Hz)， 7.47(1H，d，J＝8.6Hz)，7.61(1H，s)，8.36(1H，d，J＝8.6Hz)， 8.48(1H，dd，J＝1.5，8.6Hz)，9.43(1H，m).

实施例55

盐酸(外)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(3-羟基-8-氮杂二 环[3.2.1]辛-8-基)-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.68-1.83(2H，m)，1.90-2.02(4H，m)， 3.85(3H，s)，3.97(1H，m)，4.18-4.28(2H，m)，4.70(2H，s)， 7.15(1H，d，J＝8.6Hz)，7.44(1H，d，J＝8.6Hz)，7.59(1H，s)， 8.29(1H，d，J＝8.6Hz)，8.45(1H，d，J＝8.6Hz)，9.36(1H，m).

实施例56

盐酸(反式)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(9-羟基-3-氧杂- 7-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)-6-酞嗪甲腈 1H NMR(DMSO-d6)δ；1.69-1.76(2H，m)，3.24-3.38(2H，m)，3.73- 3.83(2H，m)，3.85(3H，s)3.85-3.93(2H，m)，4.11-4.20(2H，m)， 4.73(2H，s)，7.16(1H，d，J＝8.6Hz)，7.47(1H，d，J＝8.6Hz)， 7.62(1H，s)，8.36(1H，d，J＝8.4Hz)，8.52(1H，d，J＝8.4Hz)， 9.43(1H，m).

实施例57

盐酸(反式)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(3-羟基-9-氮杂 二环[3.3.1]壬-9-基)-6-酞嗪甲腈

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.38-1.54(4H，m)，1.59(1H，m)， 1.90-2.02(2H，m)，2.22-2.45(3H，m)，3.86(3H，s)，3.87(1H，m)， 4.08-4.17(2H，m)，4.69(2H，s)，7.16(1H，d，J＝8.6Hz)， 7.44(1H，d，J＝8.6Hz)，7.58(1H，s)，8.07(1H，d，J＝8.6Hz)， 8.44(1H，d，J＝8.6Hz)，9.29(1H，m).

实施例58

N1-[3-[4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-6-氰基-1-酞嗪基]苯基] 乙酰胺 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；2.05(3H，s)，3.81(3H，s)， 4.76(2H，d，J＝6.0Hz)，7.09(1H，d，J＝8.4Hz)， 7.24(1H，d，J＝8.0Hz)， 7.38(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.4，8.0Hz)， 7.50(1H，d，J＝1.6Hz)，7.67(1H，d，J＝8.0Hz)，7.86(1H，m)， 7.92(1H，d，J＝8.4Hz)，8.17(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)， 8.35(1H，dd，J＝6.0，6.0Hz)，9.00(1H，s)，10.09(1H，s).

实施例59

二盐酸1-(3-氨基苯基)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-6-酞嗪 甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.83(3H，s)，4.89(2H，br-s)， 7.16(1H，d，J＝8.6Hz)，7.38-7.44(3H，m)，7.53(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)， 7.58-7.62(2H，m)，7.68(1H，d，J＝2.0Hz)，8.02(1H，d，J＝8.4Hz)， 8.45(1H，d，J＝8.4Hz)，9.65(1H，s).

实施例60

盐酸N-[3-[4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-6-氰基-1-酞嗪基]苯 基]甲磺酰胺 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.06(3H，s)，3.84(3H，s)， 4.86(2H，d，J＝5.6Hz)，7.15(1H，d，J＝8.4Hz)，7.35(1H，d，J＝7.6Hz)， 7.43(1H，d，J＝7.6Hz)，7.50(1H，br-s)，7.53(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)， 7.55(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)， 7.66(1H，d，J＝2.0Hz)， 8.03(1H，d，J＝8.8Hz)，8.44(1H，d，J＝8.8Hz)，9.60(1H，br.s)， 10.14(1H，br-s).

实施例61

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[4-(甲亚磺酰)苯基]-6- 酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；2.84(3H，s)，3.83(3H，s)， 4.87(2H，br-s)，7.16(1H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)， 7.66(1H，br-s)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)， 8.00(1H，d，J＝8.4Hz)，8.43(1H.d.J＝8.4Hz).9.52-9.60(1H.m).

实施例62

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[4-(甲磺酰)苯基]-6-酞 嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.31(3H，s)，3.82(3H，s)， 4.80(2H，br-s)，7.12(1H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)， 7.56(1H，d，J＝2.0Hz)，7.90(2H，d，J＝8.0Hz)，7.93(1H，d，J＝8.4Hz)， 8.11(2H，d，J＝8.0Hz)，8.28(1H，d，J＝8.4Hz)，9.19-9.22(1H，m).

实施例63

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-甲酰苯基)-6-酞嗪甲 腈

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.84(3H，s)，4.86(2H，br-s)， 7.16(1H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)，7.66(1H，br-s)， 7.86(2H，d，J＝8.0Hz)，7.99(1H，d，J＝8.8Hz)，8.13(2H，d，J＝8.0Hz)， 8.42(1H，d，J＝8.8Hz)，9.48-9.53(1H，m)，10.15(1H，s).

实施例64

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[(4-羟甲基)苯基]-6-酞 嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.84(3H，s)，4.62(2H，s)， 4.84(2H，br-s)，7.16(1H，d，J＝8.4Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)， 7.55(2H，d，J＝8.0Hz)，7.60(2H，d，J＝8.0Hz)，7.65(1H，d，J＝2.0Hz)， 8.02(1H，d，J＝8.4Hz)，8.43(1H，d，J＝8.4Hz)，9.50-9.58(1H，m). 实施例65 4-[4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-6-氰基-1-酞嗪基]苯甲酸 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.84(3H，s)，4.76(2H，d，J＝6.0Hz)， 7.10(1H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)， 7.50(1H，d，J＝2.0Hz)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.91(1H，d，J＝8.8Hz)， 8.08(2H，d，J＝8.4Hz)，8.19(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)， 8.44(1H，dd，J＝6.0，6.0Hz)，9.01(1H，d，J＝1.6Hz).

实施例66

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(1，3-噻唑-2-基)-6-酞嗪 甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.80(3H，s)，4.82(2H，s)， 7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，7.42(1H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，s)， 7.94(1H，d，J＝3.6Hz)，8.11(1H，d，J＝3.6Hz)，8.46(1H，d，J＝8.4Hz)， 9.20-9.26(1H，m)，9.70(1H，d，J＝8.4Hz).

实施例67

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔 基)-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.57(6H，s)，3.84(3H，s)，4.84(2H，s)， 7.15(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)， 7.61(1H，d，J＝2.0Hz)，8.34(1H，d，J＝8.4Hz)， 8.52(1H，dd，J＝ 8.4，0.4Hz)，9.04(1H，d，J＝0.4Hz)，10.36(1H，br).

实施例68

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(3-羟基-1-丙炔基)-6-酞 嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.84(3H，s)，4.49(2H，s)， 4.81(2H，d，J＝4.0Hz)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)， 7.43(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.58(1H，d，J＝2.4Hz)， 8.35(1H，d，J＝8.8Hz)，8.48(1H，dd，J＝8.8，0.8Hz)， 9.28(1H，d，J＝0.8Hz)，9.92(1H，br).

实施例69

4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[3，4-二羟基-3-(羟甲基)-1- 丁炔基]-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.54-3.66(4H，m)，3.82(3H，s)， 4.76(2H，d，J＝5.2Hz)，4.98(2H，t，J＝5.2Hz)，5.62(1H，s)， 7.10(1H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)， 7.49(1H，d，J＝2.0Hz)，8.29-8.34(1H，m)，8.51(1H，t，J＝5.2Hz)， 8.96(1H，s).

实施例70

二盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[3-(二甲氨基)-1-丙炔 基]-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；2.91(6H，s)，3.83(3H，s)，4.52(2H，s)， 4.83(2H，d，J＝4.8Hz)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)， 7.42(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.56(1H，d，J＝2.0Hz)， 8.40(1H，dd，J＝8.4，1.4Hz)，8.46(1H，d，J＝8.4Hz)， 9.27(1H，d，J＝1.4Hz)，9.76(1H，br)，11.39(1H，br).

实施例71

盐酸2-[[3-[4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-6-氰基-1-酞嗪基]- 1，1-二甲基-2-丙炔基]氧]乙酸 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.62(6H，s)，3.84(3H，s)，4.21- 4.24(2H，m)，4.77-4.82(2H，br)，7.11-7.15(1H，m)，7.38- 7.42(1H，m)，7.51-7.55(1H，m)，8.19-8.24(1H，m)，8.38- 8.42(1H，m)，9.12-9.16(1H，m).

实施例72

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[3-(2-羟基乙氧基)-3-甲 基-1-丁炔基]-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.61(6H，s)，3.55(2H，t，J＝5.6Hz)， 3.65(2H，t，J＝5.6Hz)，3.84(3H，s)，4.85(2H，d，J＝4.8Hz)， 7.14(1H，d，J＝8.6Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)， 7.61(1H，d，J＝2.2Hz)，8.30(1H，d，J＝8.4Hz)， 8.48(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，9.42(1H，d，J＝1.6Hz)，10.41(1H，br).

实施例73

二盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[3-(4-羟基哌啶子基)- 3-甲基-1-丁炔基]-6-酞嗪甲腈

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.79-2.04(10H，m)，2.12-2.23(1H，m)， 3.04-3.19(1H，m)，3.26-3.37(2H，m)，3.54-3.77(1H，m)， 3.82(3H，s)，4.83(2H，d，J＝5.6Hz)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz)， 7.43(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，7.56(1H，d，J＝1.2Hz)， 8.38(1H，dd，J＝8.4，0.8Hz)，8.43(1H，d，J＝8.4Hz)， 9.30(1H，d，J＝0.8Hz)，9.91(1H，br)，11.40-11.66(1H，m).

实施例74

二盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(3-甲基-3-四氢-1H-1- 吡咯基-1-丁炔基]-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.85(6H，s)，1.90-2.08(4H，m)， 3.30-3.42(2H，m)，3.60-3.72(2H，m)，3.83(3H，s)， 4.80(2H，d，J＝5.2Hz)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz)， 7.39(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.52(1H，d，J＝2.0Hz)， 8.28(1H，d，J＝8.4Hz)，8.36(1H，dd，J＝8.4，0.8Hz)， 9.14(1H，d，J＝0.8Hz)，9.33(1H，br)，11.89(1H，m).

实施例75

盐酸1-(4-羟基哌啶子基)-4-[[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苄基]氨 基]-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.62-1.73(2H，m)，1.90-1.99(2H，m)， 2.97-3.07(2H，m)，3.40-3.52(2H，m)，3.72-3.80(1H，m)， 3.89(3H，s)，4.80(2H，d，J＝5.6Hz)，7.28(1H，d，J＝8.4Hz)，7.81- 7.85(2H，m)，8.24(1H，d，J＝8.4Hz)，8.47(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)， 9.53(1H，d，J＝1.2Hz)，10.29(1H，br)，14.02(1H，br).

实施例76

盐酸1-(4-羟基哌啶子基)-4-[(3-碘-4-甲氧基苄基)氨基]-6-酞 嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.62-1.73(2H，m)，1.90-2.00(2H，m)， 2.98-3.08(2H，m)，3.40-3.50(2H，m)，3.72-3.80(1H，m)， 3.82(3H，s)，4.68(2H，d，J＝4.8Hz)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)， 7.50(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.93(1H，d，J＝2.2Hz)， 8.24(1H，d，J＝8.6Hz)，8.46(1H，dd，J＝8.6，0.8Hz)， 9.32(1H，d，J＝0.8Hz)，10.05(1H，br).

实施例77

盐酸4-[(3-溴-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-羟基哌啶子基)-6-酞 嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.62-1.73(2H，m)，1.90-1.99(2H，m)， 2.98-3.07(2H，m)，3.39-3.50(2H，m)，3.72-3.80(1H，m)， 3.84(3H，s)，4.71(2H，d，J＝4.8Hz)，7.13(1H，d，J＝8.6Hz)， 7.49(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.75(1H，d，J＝2.2Hz)， 8.24(1H，d，J＝8.4Hz)，8.46(1H，dd，J＝8.4，0.8Hz)， 9.34(1H，d，J＝0.8Hz)，10.11(1H，br).

实施例78

盐酸4-[(3-溴-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[3-(羟甲基)四氢-1H-1- 吡咯基]-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.72-1.86(1H，m)，1.99-2.12(1H，m)， 2.39-2.51(1H，m)，3.42(1H，dd，J＝7.2，10.8Hz)， 3.48(1H，dd，J＝6.0，10.8Hz)，3.60-3.90(4H，m)，3.80(3H，s)， 7.06(1H，d，J＝8.4Hz)，7.38-7.46(1H，m)，7.64(1H，s)， 8.40(1H，dd，J＝1.6，8.8Hz)，8.65(1H，d，J＝8.0Hz)，9.18(1H，s).

实施例79

盐酸4-[(3-溴-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[(3S)-3-(羟甲基)四氢- 1H-1-吡咯基]-6-酞嗪甲腈

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.58-1.76(3H，m)，1.92-2.02(2H，m)， 2.29-2.42(2H，m)，3.42-3.60(2H，m)，3.78(3H，s)， 4.58(2H，J＝6.0Hz)，4.69(1H，t，J＝5.6Hz)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz)， 7.36(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.57(1H，d，J＝2.0Hz)， 7.59(1H，d，J＝6.0Hz)，8.13(1H，dd，J＝1.2，8.8Hz)， 8.22(1H，d，J＝8.8Hz)，8.81(1H，d，J＝0.8Hz).

实施例80

盐酸4-[(3-溴-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[(3R)-3-(羟甲基)四氢- 1H-1-吡咯基]-6-酞嗪甲腈

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.72-1.86(1H，m)，1.99-2.12(1H，m)， 2.39-2.51(1H，m)，3.42(1H，dd，J＝7.2，10.8Hz)， 3.48(1H，dd，J＝6.0，10.8Hz)，3.60-3.90(4H，m)，3.80(3H，s)， 7.06(1H，d，J＝8.8Hz)，7.38-7.46(1H，m)，7.65(1H，s)， 8.40(1H，d，J＝8.8Hz)，8.59-8.68(1H，m)，9.26(1H，s).

实施例81

盐酸4-[(3-溴-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[4-(2-羟乙基)哌啶子 基]-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.68-1.77(2H，m)，1.96-2.07(2H，m)， 3.02(2H，t，J＝12.0Hz)，3.38-3.59(6H，m)，3.80(3H，s)，3.81- 3.99(3H，m)，4.72(2H，d，J＝6.0Hz)，7.10(1H，d，J＝8.6Hz)， 7.49(1H，d，J＝8.6Hz)，7.76(1H，s)，8.22(1H，d，J＝8.6Hz)， 8.45(1H，d，J＝8.6Hz)，9.50(1H，s).

实施例82

盐酸4-[(3-溴-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(2-羟基-7-氮杂螺[3.5] 壬-7-基)-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.58-1.66(2H，m)，1.68-1.76(4H，m)， 2.14-2.23(2H，m)，3.08(2H，br-s)，3.13(2H，br-s)，4.08- 4.17(1H，m)，4.73(1H，d，J＝5.6Hz)，7.10(1H，d，J＝8.4Hz)， 7.52(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.70(1H，d，J＝2.0Hz)， 8.20(1H，d，J＝8.4Hz)，8.44(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz)，9.55(1H，s).

实施例83

盐酸4-[(3-溴-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[4-氟-4-(羟甲基)哌啶子 基]-6-酞嗪甲腈 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.87-2.10(4H，m)，3.08-3.17(2H，m)，3.40-3.49(2 H，m)，3.55(2H，d，J＝12Hz)，3.84(3H，s)，4.74(2H，d，J＝5.2H z)，7.13(1H，d，J＝8.6Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.78(1 H.d，J＝2.2Hz)，8.28(1H，d，J＝8.4Hz)，8.48(1H，dd，J＝8.4，1. 2Hz)，9.47(1H，br)，10.43(1H，br)，14.00(1H，br)

实施例84

盐酸4-[(3-溴-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[4-(羟甲基)哌啶子基]- 6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.41-1.52(2H，m)，1.58-1.69(1H，m)， 1.79-1.86(2H，m)，2.85-2.94(2H，m)，3.35-3.40(2H，m)， 3.59(2H，d，J＝12.8Hz)，3.84(3H，s)，4.71(2H，d，J＝5.2Hz)， 7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)， 7.76(1H，d，J＝2.0Hz)，8.22(1H，d，J＝8.4Hz)， 8.47(1H，dd，J＝8.4，0.8Hz)，9.38(1H，br)，10.21(1H，br).

实施例85

(内)-4-[(3-溴-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(3-羟基-8-氮杂二环 [3.2.1]辛-8-基)-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.70-1.95(4H，m)，2.14-2.28(4H，m)， 3.82(3H，s)，4.15(1H，m)，4.09(2H，m)，4.49(1H，d，J＝2.2Hz)， 4.62(2H，d，J＝5.5Hz)，7.05(1H，d，J＝8.6Hz)， 7.38(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，7.60(1H，d，J＝2.2Hz)， 7.72(1H，t，J＝5.5Hz)，8.11(1H，d，J＝8.6Hz)， 8.18(1H，dd，J＝1.5，8.6Hz)，8.87(1H，d，J＝1.5Hz).

实施例86

盐酸1-(4-羟基哌啶子基)-4-[(4-甲氧基-3-甲基苄基)氨基]-6- 酞嗪甲腈

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.62-1.73(2H，m)，1.90-1.99(2H，m)， 2.15(3H，s)，2.98-3.07(2H，m)，3.42-3.50(2H，m)，3.72- 3.80(1H，m)，3.78(3H，s)，4.67-4.70(2H，m)，6.94(1H，d，J＝8.2Hz)， 7.28(1H，d，J＝2.0Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)， 8.23(1H，d，J＝8.4Hz)，8.47(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)， 9.45(1H，d，J＝1.2Hz)，10.39(1H，br).

实施例87

盐酸1-(2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-4-[(4-甲氧基-3-甲基 苄基)氨基]-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.57-1.66(2H，m)，1.67-1.8(4H，m)， 2.11(3H，s)，2.14-2.23(2H，m)，3.07(2H，br-s)，3.12(2H，br-s)， 3.55-3.61(1H，m)，4.07-4.17(1H，m)，4.69(1H，d，J＝5.2Hz)， 6.91(1H，d，J＝8.4Hz)，7.29(1H，s)，7.31(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)， 8.19(1H，d，J＝8.4Hz)，8.44(1H，dd，J＝1.2，8.4Hz)，9.56(1H，s)， 10.59(1H，br-s).

实施例88

盐酸1-[4-氟-4-(羟甲基)哌啶子基]-4-[(4-甲氧基-3-甲基苄基) 氨基]-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.88-2.10(4H，m)，2.15(3H，s)， 3.08-3.17(2H，m)，3.40-3.50(2H，m)，3.51(2H，d，J＝19.6Hz)， 3.78(3H，s)，4.68(2H，d，J＝5.2Hz)，6.94(1H，d，J＝8.0Hz)，7.28- 7.33(2H，m)，8.28(1H，d，J＝8.4Hz)，8.47(1H，dd，J＝8.4，1.4Hz)， 9.42(1H，dd，J＝1.4Hz)，10.26(1H，br)，13.96(1H，br).

实施例89

盐酸1-[4-(羟甲基)哌啶子基]-4-[(3-甲氧基-4-甲基苄基)氨 基]-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.41-1.52(2H，m)，1.58-1.68(1H，m)， 1.79-1.87(2H，m)，2.15(3H，s)，2.82-2.93(2H，m)，3.30- 3.40(2H，m)，3.58(2H，d，J＝12.8Hz)，3.78(3H，s)， 4.67(2H，d，J＝5.2Hz)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26-7.32(2H，m)， 8.22(1H，d，J＝ 8.4Hz)，8.47(1H，dd，J＝8.4，0.8Hz)，9.36(1H，br)， 10.09(1H，br).

实施例90

(内)-1-(3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-4-[(4-甲氧基-3- 甲基苄基)氨基]-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.79-1.93(4H，m)，2.13(3H，s)， 2.13-2.27(4H，m)，3.75(3H，s)，4.03(1H，m)，4.08(2H，m)， 4.49(1H，d，J＝2.2Hz)，4.59(2H，d，J＝5.3Hz)，6.87(1H，d，J＝7.9Hz)， 7.16-7.22(2H，m)，7.61(1H，t，J＝5.3Hz)，8.11(1H，d，J＝8.4Hz)， 8.17(1H，dd，J＝1.5，8.4Hz)，8.90(1H，d，J＝1.5Hz).

实施例91

1-[3-(羟甲基)四氢-1H-1-吡咯基]-4-[(4-甲氧基-3-甲基苄基) 氨基]-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.67(1H，m)，2.00(1H，m)，2.16(3H，s)， 2.38(1H，m)，3.36-3.61(6H，m)，3.75(3H，s)，4.58(2H，d，J＝5.5Hz)， 4.68(1H，t，J＝5.5Hz)，6.86(1H，d，J＝8.1Hz)，7.16-7.22(2H，m)， 7.50(1H，t，J＝5.3Hz)，8.15(1H，dd，J＝1.5，8.6Hz)， 8.24(1H，dd，J＝8.6 Hz)，8.88(1H，d，J＝1.5Hz).

实施例92

4-[(3-氟-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-羟基哌啶子基)-6-酞嗪甲 腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.60-1.73(2H，m)，1.88-1.97(2H，m)， 2.86-2.94(2H，m)，3.42-3.50(2H，m)，3.64-3.71(1H，m)， 3.80(3H，s)，4.62(2H，d，J＝5.4Hz)，4.77(1H，d，J＝2.0Hz)， 7.09(1H，t，J＝8.2Hz)，7.18(1H，d，J＝8.2Hz)， 7.23(1H，dd，J＝12.0，2.0Hz)，7.84(1H，t，J＝5.4Hz)， 8.04(1H，d，J＝8.4Hz)，8.20(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)， 8.89(1H，d，J＝1.2Hz).

实施例93

4-[(4-氯-3-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-羟基哌啶子基)-6-酞嗪甲 腈

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.60-1.72(2H，m)，1.87-1.96(2H，m)， 2.86-2.95(2H，m)，3.31-3.39(2H，m)，3.68(1H，m)，3.84(3H，s)， 4.72(2H，d，J＝5.5Hz)，4.74(1H，d，J＝4.2Hz)， 6.98(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.20(1H，d，J＝1.8Hz)， 7.34(1H，d，J＝8.1Hz)，7.92(1H，t，J＝5.5Hz)，8.07(1H，d，J＝8.6Hz)， 8.21(1H，dd，J＝1.5，8.6Hz)，8.92(1H，d，J＝1.5Hz).

实施例94

盐酸4-[(3-氰基-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-羟基哌啶子基)-6- 酞嗪甲腈

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.6-1.73(2H，m)，1.88-2.0(2H，m)， 2.95-3.08(2H，m)，3.4-3.7(2H，m)，3.7-3.8(1H，m)，3.90(3H，s)， 4.74(2H，d，J＝5.6Hz)，7.27(1H，d，J＝9.2Hz)， 7.79(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，  7.87(1H，d，J＝2.0Hz)， 8.24(1H，d，J＝8.4Hz)，8.47(1H，dd，J＝1.2，8.4Hz)，9.38(1H，s).

实施例95

盐酸(内)-4-[(3-氰基-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(3-羟基-8-氮杂 二环[3.2.1]辛-8-基)-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.9-1.96(4H，m)，2.17-2.29(4H，m)， 3.91(3H，s)，4.04(1H，m)，4.15(2H，m)，4.68(2H，s)， 7.25(1H，d，J＝8.6Hz)，7.74(1H，d，J＝8.6Hz)，7.80(1H，s)， 8.21(1H，d，J＝8.6Hz)，8.34(1H，m)，9.07(1H，m).

实施例96

盐酸4-[(3-氰基-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[3-(羟甲基)四氢-1H- 1-吡咯基]-6-酞嗪甲腈

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.84(1H，m)，2.09(1H，m)，2.48(1H，m)， 3.40-3.55(2H，m)，3.64-3.90(4H，m)，3.91(3H，s)，4.59(2H，m)， 7.24(1H，d，J＝8.8Hz)，7.74(1H，d，J＝8.8Hz)，7.79(1H，s)， 8.42(1H，d，J＝9.3Hz)，8.70(1H，m)，9.15(1H，m).

实施例97

盐酸4-[(3-乙基-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-羟基哌啶子基)-6- 酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.14(3H，t，J＝7.5Hz)，1.63-1.74(2H，m)， 1.90-2.01(2H，m)，2.57(2H，q，J＝7.5Hz)，2.97-3.08(2H，m)，3.40- 3.54(2H，m)，3.75(1H，m)，3.79(3H，s)，4.69(2H，s)， 6.95(1H，d，J＝8.2Hz)，7.26-7.35(2H，m)，8.25(1H，d，J＝8.6Hz)， 8.48(1H，dd，J＝1.3，8.6Hz)，9.44(1H，m).

实施例98

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苯乙基)氨基]-1-(2-羟基-7-氮杂螺[3.5] 壬-7-基)-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.58-1.66(2H，m)，1.67-1.78(4H，m)， 2.14-2.23(2H，m)，2.92-3.01(2H，m)，3.07(2H，s)，3.11(2H，s)， 3.70-3.82(3H，m)，3.80(3H，s)，4.08-4.18(1H，m)， 7.06(1H，d，J＝8.4Hz)，7.26(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)， 7.43(1H，d，J＝2.0Hz)，8.19(1H，d，J＝8.4Hz)， 8.44(1H，dd，J＝1.2，8.4Hz)，9.55(1H，s)，10.47(1H，br-s)， 13.9(1H，br-s).

实施例99

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苯乙基)氨基]-1-[4-(2-羟基乙氧基)哌 啶子基]-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.68-1.77(2H，m)，2.00-2.06(2H，m)， 2.76(2H，t，J＝8.0Hz)，3.03(2H，t，J＝12.0Hz)，3.32(10H，m)， 3.75(2H，d，J＝8.0Hz)，3.81(3H，s)，7.07(1H，d，J＝8.6Hz)， 7.25(1H，d，J＝8.6Hz)，7.4 3(1H，s)，8.24(1H，d，J＝8.6Hz)， 8.45(1H，d，J＝8.6Hz)，9.32(1H，s).

实施例100

4-[(3-氯-4-甲氧基苯乙基)氨基]-1-[4-氟-4-(羟甲基)哌啶子 基]-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.82-2.06(4H，m)，2.83-2.94(2H，m)， 3.04-3.14(2H，m)，3.24-3.30(1H，m)，3.49(2H，dd，J＝10.2，6.0Hz)， 3.54-3.60(1H，m)，3.64-3.70(2H，m)，3.80(3H，s)， 5.03(1H，dd，J＝6.0，6.0Hz)，7.05(1H，d，J＝12.6Hz)， 7.19(1H，dd，J＝12.6，2.0Hz)，7.32(1H，d，J＝2.0Hz)，7.40- 7.45(1H，m)，8.08(1H，d，J＝8.4Hz)，8.18(1H，d，J＝8.4Hz)， 8.82(1H，brs).

实施例101

(内)-4-[(3-氯-4-甲氧基苯乙基)氨基]-1-(3-羟基-8-氮杂二环 [3.2.1]辛-8-基)-6-酞嗪甲腈

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.78-1.94(4H，m)，2.14-2.28(4H，m)， 2.92(2H，t，J＝7.0Hz)，3.67(2H，q，J＝7.0Hz)，3.82(3H，s)， 4.04(1H，m)，4.09(2H，m)，4.49(1H，d，J＝1.8Hz)， 7.06(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，7.27(1H，m)， 7.33(1H，d，J＝2.2Hz)，8.11(1H，d，J＝8.6Hz)， 8.17(1H，dd，J＝1.5，8.6Hz)，8.80(1H，d，J＝1.5Hz).

实施例102

4-[(3-氯-4-甲氧基苯乙基)氨基]-1-[3-(羟甲基)四氢-1H-1-吡 咯基]-6-酞嗪甲腈

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.68(1H，m)，2.00(1H，m)，2.40(1H，m)， 2.92(2H，t，J＝7.5Hz)，3.37-3.70(8H，m)，3.82(3H，s)， 4.69(1H，d，J＝5.3Hz)，7.06(1H，d，J＝8.6Hz)，7.16(1H，m)， 7.20(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.33(1H，d，J＝2.0Hz)， 8.15(1H，dd，J＝1.3，8.6Hz)，8.25(1H，d，J＝8.6Hz)，8.78(1H，m).

实施例103

盐酸4-[(3，4-二氯苄基)氨基]-1-(4-羟基哌啶子基)-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.61-1.72(2H，m)，1.90-2.00(2H，m)， 3.01-3.18(2H，m)，3.40-3.52(2H，m)，3.72-3.80(1H，m)， 4.75(2H，d，J＝5.2Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)， 7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，7.79(1H，d，J＝2.0Hz)，8.25(1H，d，J＝8.6Hz)， 8.47(1H，dd，J＝8.6，1.0Hz)，9.36(1H，d，J＝1.0Hz)，10.24(1H，br).

实施例104

盐酸1-[6-溴-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-酞嗪基]-4-哌啶 醇 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.59-1.68(2H，m)，1.85-1.94(2H，m)， 2.94-3.08(2H，m)，3.45-3.55(2H，m)，3.70-3.76(1H，m)， 3.83(3H，s)，4.69(2H，d，J＝4.8Hz)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)， 7.44(1H，d，J＝8.4Hz)，7.59(1H，s)，8.01(1H，d，J＝8.8Hz)， 8.26(1H，d，J＝8.8Hz)，9.18(1H，s).

实施例105

盐酸1-[4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-6-(1H-1-吡唑基)-1-酞 嗪基]-4-哌啶醇 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.6-1.75(2H，m)，1.85-2.0(2H，m)， 2.95-3.1(2H，m)，3.3-3.55(2H，m)，3.7-3.8(1H，m)，3.82(3H，s)， 4.68-4.77(2H，m)，6.72(1H，m)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)， 7.48(1H，d，J＝7.6Hz)，7.63(1H，s)，7.93(1H，d，J＝1.6Hz)， 8.22(1H，d，J＝8.8Hz)，8.61(1H，dd，J＝1.6，8.8Hz)，8.97(1H，s)， 9.46(1H，m).

实施例106

盐酸7-[4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-6-(1H-1-吡唑基)-1-酞 嗪基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-醇 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.55-1.68(2H，m)，1.68-1.80(4H，m)， 2.14-2.25(2H，m)，3.0-3.2(4H，m)，3.82(3H，s)， 4.14(1H，hep，J＝7.2Hz)，4.72(2H，m)，6.72(1H，t，J＝2Hz)， 7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47(1H，d，J＝8.4Hz)，7.62(1H，s)， 7.93(1H，d，J＝1.6Hz)，8.20(1H，d，J＝9.2Hz)， 8.60(1H，dd，J＝2.0，9.2Hz)，8.94(1H，d，J＝2.4Hz)，9.43(1H，s).

实施例107

盐酸[1-[4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-6-(1H-1-吡唑基)-1-酞 嗪基]-4-氟-4-哌啶基]甲醇 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.85-2.0(2H，m)，1.95-2.1(2H，m)， 3.05-3.2(2H，m)，3.4-3.6(2H，m)，3.51(2H，d，J＝20Hz)，3.83(3H，s)， 4.74(2H，d，J＝5.2Hz)，6.72(1H，t，J＝1.6Hz)，7.14(1H，d，J＝8.8Hz)， 7.48(1H，d，J＝8.4Hz)，7.64(1H，s)，7.93(1H，d，J＝1.6Hz)， 8.25(1H，d，J＝9.2Hz)，8.61(1H，dd，J＝2.0，9.2Hz)，8.95(1H，s)， 9.44(1H，s).

实施例108

盐酸1-[4-[(3-溴-4-甲氧基苄基)氨基]-6-(1H-1-吡唑基)-1-酞 嗪基]-4-哌啶醇 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.6-1.74(2H，m)，1.87-2.0(2H，m)， 2.9-3.1(2H，m)，3.4-3.55(2H，m)，3.7-3.8(1H，m)，3.81(3H，s)， 4.65-4.8(2H，m)，6.72(1H，m)，7.10(1H，d，J＝8.8Hz)， 7.53(1H，d，J＝8.0Hz)，7.79(1H，s)，7.93(1H，d，J＝1.2Hz)， 8.21(1H，d，J＝8.8Hz)，8.61(1H，d，J＝8.8Hz)，9.00(1H，d，J＝2.8Hz)， 9.51(1H，s).

实施例109

盐酸1-[4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-6-(1H-1，2，3-三唑-1- 基)-1-酞嗪基]-4-哌啶醇 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.62-1.75(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)， 3.0-3.1(2H，m)，3.3-3.58(2H，m)，3.7-3.8(1H，m)，3.83(3H，s)， 4.73(2H，d，J＝5.6Hz)，7.15(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46(1H，d，J＝8.4Hz)， 7.62(1H，s)，8.13(1H，m)，8.32(1H，d，J＝8.8Hz)， 8.68(1H，d，J＝9.2Hz)，9.17(1H，s)，9.56(1H，s).

实施例110

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-羟基哌啶子基)-6-酞 嗪甲醛06-甲基肟 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.60-1.70(2H，m)，1.87-1.70(2H，m)， 2.96-3.05(2H，m)，3.30-3.50(2H，m)，3.68-3.78(1H，m)， 3.83(3H，s)，3.99(3H，s)，4.66-4.73(2H，m)，7.14(1H，d，J＝8Hz)， 7.42(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.57(1H，d，J＝2Hz)，8.13(1H，d，J＝8Hz)， 8.28(1H，d，J＝8Hz)，8.39(1H，s)，8.94(1H，br-s).

实施例111

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-羟基哌啶子基)-6-酞 嗪甲醛06-乙基肟

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.28(3H，t，J＝6Hz)，1.60-1.73(2H，m)， 1.87-1.98(2H，m)，2.94-3.06(2H，m)，3.39-3.52(2H，m)，3.68- 3.78(1H，m)，3.83(3H，s)，4.25(2H，q，J＝6Hz)，4.67-4.74(2H，m)， 7.13(1H，d，J＝9Hz)，7.42(1H，d，J＝9Hz)，7.58(1H，s)， 8.13(1H，d，J＝8Hz)，8.30(1H，d，J＝8Hz)，8.39(1H，s)，8.97(1H，s).

实施例112

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-羟基哌啶子基)-6-酞 嗪甲醛06-苄基肟 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.59-1.71(2H，m)，1.87-1.96(2H，m)， 2.94-3.05(2H，m)，  3.37-3.51(2H，m)，  3.68-3.78(1H，m)， 3.82(3H，s)，4.67-4.76(2H，m)，5.27(2H，s)，7.13(1H，d，J＝9Hz)， 7.29-7.48(6H，m)，7.59(1H，s)，8.12(1H，d，J＝9Hz)， 8.29(1H，d，J＝9Hz)，8.45(1H，s)，9.04(1H，br-s).

实施例113

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[3-氟-3-(羟甲基)四氢- 1H-1-吡咯基]-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；2.09-2.28(2H，m)，3.50-4.05(6H，m)， 3.81(3H，s)，4.66(2H，s)，7.11(1H，d，J＝8.0Hz)， 7.43(1H，d，J＝8.0Hz)，7.58(1H，s)，8.43(1H，d，J＝8.4Hz)， 8.53(1H，s)，9.45(1H，s).

实施例114

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(3-羟基-1-氧杂-8-氮杂 螺[4.5]癸-8-基)-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.65-1.85(3H，m)，1.87-2.01(2H，m)， 3.16-3.63(8H，m)，3.82(3H，s)，4.32(1H，s)，4.73(2H，d，J＝4.8Hz)， 7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48(1H，d，J＝8.0Hz)，7.62(1H，s)， 8.23(1H，d，J＝8.0Hz)，8.44(1H，d，J＝8.0Hz)，9.57(1H，s)， 10.78(1H，s).

实施例115

4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[2-(1-羟基环戊基)-1-乙炔 基]-6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.69-1.86(4H，m)，1.97-2.04(4H，m)， 3.82(3H，s)，4.75(2H，d，J＝5.4Hz)，5.60(1H，s)， 7.10(1H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.8，1.2Hz)， 7.49(1H，d，J＝1.2Hz)，8.19(1H，d，J＝8.8Hz)， 8.31(1H，dd，J＝8.8，0.6Hz)，8.52(1H，t，J＝5.4Hz)， 8.97(1H，d，J＝0.6Hz).

实施例116

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[2-(1-羟基环戊基)乙 基]-6-酞嗪甲腈

将690mg 4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[2-(1-羟基环戊基)- 1-乙炔基]-6-酞嗪甲腈溶于200ml四氢呋喃，向其中加入50mg 10％ Pd-C，混合物在氢气中搅拌0.5小时。使反应溶液通过硅藻土过滤， 蒸发滤液。所得残余物用硅胶柱层析法纯化，得到400mg 4-[(3-氯- 4-甲氧基苄基)氨基]-1-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-6-酞嗪甲腈。以常 规方法将该产物转化为盐酸盐。 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.47-1.78(8H，m)，1.89-1.94(2H，m)， 3.24-3.33(2H，m)，3.84(3H，s)，4.74(2H，d，J＝4.4Hz)， 7.15(1H，d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)， 7.60(1H，d，J＝2.0Hz)，8.46(1H，d，J＝8.8Hz)， 8.55(1H，dd，J＝8.8，1.2Hz)，9.40(1H，br).

以相同方式得到下列化合物。

实施例117

盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(3-羟基-3-甲基丁基)-6- 酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.17(6H，s)，1.73-1.80(2H，m)， 3.17-3.24(2H，m)，3.80(3H，s)，4.78(2H，d，J＝4.4Hz)， 7.10(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)， 7.62(1H，d，J＝1.8Hz)，8.43(1H，d，J＝8.6Hz)， 8.51(1H，dd，J＝8.6，1.2Hz)，9.63(1H，br)，10.30(1H，br).

实施例118

二盐酸1-(3-氨基-3-甲基丁基)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]- 6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.37(6H，s)，2.00-2.19(2H，m)， 3.21-3.56(2H，m)，3.84(3H，s)，4.78(2H，d，J＝4.4Hz)， 7.15(1H，d，J＝8.4Hz)，7.46(1H，d，J＝8.4Hz)，7.61(1H，s)，8.15- 8.29(4H，m)，8.48(1H，d，J＝8.8Hz)，8.56(1H，d，J＝8.8Hz)， 9.38(1H，br).

实施例119

二盐酸4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[3-(二甲氨基)丙基]- 6-酞嗪甲腈 1H-NMR(400MHz，DMsO-d6)δ；2.11-2.19(2H，m)，2.74(3H，s)， 2.75(3H，s)，3.16-3.29(4H，m)，3.85(3H，s)，4.80(2H，d，J＝5.2Hz)， 7.16(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)， 7.63(1H，d，J＝2.0Hz)，8.49(1H，d，J＝8.4Hz)， 8.56(1H，dd，J＝8.4，1.4Hz)，9.47(1H，d，J＝1.4Hz)，10.56(2H，br).