本文公开的化合物涉及莫达非尼的生物学和化学类似物。莫达非 尼，C15H15NO2S，又名2-(二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺或2-[(二苯甲基) 亚硫酰基]乙酰胺，为具有觉醒促进活性的合成乙酰胺衍生物，其已经 在法国专利78 05 510和在美国专利4,177,290(′290专利)中有所描述。 其已经被美国食品和药物管理局批准用于治疗与发作性睡病有关的日 间过度嗜睡。莫达非尼和几种衍生物的制备方法在’290专利中有所描 述。在美国专利4,927,855中描述了莫达非尼的左旋异构体，以及另外 的莫达非尼衍生物，并据报道可用于治疗睡眠过度、抑郁症、阿尔茨 海默氏病并且对痴呆和记忆丧失症状具有活性，特别是在老年人中。
莫达非尼也被称作用于以下的有用药物：治疗帕金森氏病(美国专 利5,180,745)；保护大脑组织免于缺血(美国专利5,391,576)；治疗二便 失禁(美国专利5,401,776)；和治疗睡眠呼吸暂停和中枢性病症(美国专 利5,612,379)。另外，莫达非尼可用于治疗摄食障碍，或用于在人或动 物中促进体重增加或刺激食欲(美国专利6,455,588)，或用于治疗注意力 缺乏多动症(美国专利6,346,548)，和疲劳，特别是与多发性硬化有关的 疲劳(美国专利6,488,164)。美国专利4,066,686描述了可用于治疗中枢 神经病症的多种二苯甲基亚硫酰基衍生物。
几个公开的专利申请描述了莫达非尼的衍生物形式和莫达非尼衍 生物在治疗多种病症中的应用。例如，PCT公开WO 99/25329描述了 莫达非尼的多种取代的苯基类似物，可用于治疗药物诱导的嗜睡，特 别是与对癌症患者给药吗啡有关的嗜睡。美国专利5,719,168和PCT公 开95/01171描述了可用于改进摄食行为的莫达非尼衍生物。PCT公开 02/10125描述了莫达非尼的几种莫达非尼衍生物，以及莫达非尼的多 种多晶型物。
描述莫达非尼衍生物的另外的公开包括美国专利6,492,396、和 PCT公开WO 02/10125。
Terauchi，H等人描述了可用作ATP酶抑制剂的烟酰胺衍生物 (Terauchi，H等人，J.Med.Chem.，1997，40，313-321)。特别地，描述了 几个N-烷基取代的2-(二苯甲基亚硫酰基)烟酰胺。
美国专利4,980,372和4,935,240描述了苯甲酰氨基苯氧基丁酸衍 生物。特别地，公开了在硫醚和羰基之间包含苯基和取代苯基连接基、 和在末端酰胺位置包含取代芳基的莫达非尼的硫醚衍生物。
已经公开了其中末端苯基由连接基团限制的其它莫达非尼衍生 物。例如，在美国专利5,563,169中，报告了在末端酰胺位置具有芳基 的某些占吨基和噻吨基衍生物。
其它占吨基和噻吨基衍生物在Annis，I、Barany，G.，Pept.Proc.Am. Pept.Symp.15th(Meeting Date 1997)343-344，1999(Ellman Reagent的占 吨基衍生物的制备，可在肽合成中用作试剂)；Han，Y.、Barany，G.，J. Org.Chem.，1997，62，3841-3848(S-占吨基保护的半胱氨酸衍生物的制 备，可在肽合成中用作试剂)；和El-Sakka，I.A.等人，Arch. Pharm.(Weinheim)，1994，327，133-135(巯基乙酸的噻吨酚衍生物)中公 开。
因此，需要具有有利性质的新的化合物类别。已经发现在本文中 称为取代的二芳基甲烷亚硫酰基乙酰胺的一类化合物可用作药物，用 于治疗或预防本文中公开的多种疾病或病症。

在一个方面中，本发明涉及多种以下结构所示的新化合物：

其中Ar、Y、R1、R2、R4、R5、q和x如本文中定义的；及其立体 异构形式、立体异构形式的混合物、或其可药用盐形式，其中构成要 素如下定义。
本发明的另一个目的是提供包括本发明的化合物的药用组合物， 其中组合物包括一种或多种可药用赋形剂和治疗有效量的至少一种本 发明的化合物或其可药用盐或酯形式。
本发明的另一个目的是提供治疗或预防疾病或病症的方法，包括 治疗嗜睡；促进觉醒；治疗帕金森氏病、脑缺血、中风、睡眠呼吸暂 1 停、摄食障碍；刺激食欲和体重增加；治疗注意力缺乏多动症(ADHD)； 在与大脑皮质功能低下有关的病症中增强功能，所述病症包括但不限 于抑郁症、精神分裂症、疲劳，特别是与神经疾病有关的疲劳，如多 发性硬化、慢性疲劳综合症；和改善认知功能障碍。
取代的苄基硫基烷基的这些和其它目的、特征和优点在专利公开 的以下详细说明中公开。
发明的详细说明
在第一实施方案中，提供式(I)的新化合物：

及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式，
其中：
Ar为被0-5个R3取代的C6-C10芳基；
被0-5个R3取代的C5-10环烯基；
或被0-5个R3取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、 两个、或三个选自N、O、S或Se的杂原子；
Y为被0-3个R20A取代的C1-C6亚烷基；
被0-3个R20A取代的C1-C4亚烷基-Z1-(C1-C4亚烷基)n；或
被0-3个R20A取代的(C1-C4亚烷基)m-Z2-(C1-C4亚烷基)n；
Z1为O、NR10、S、S(＝O)、或S(＝O)2；
Z2为CR21＝CR21、C≡C、被0-3个R20取代的C6-C10亚芳基；被 0-3个R20取代的5-10元亚杂芳基；被0-3个R20取代的C3-C6亚环烷 基；或被0-3个R20取代的3-6元亚杂环烷基；
R1选自H、C(＝O)NR12R13、C(＝N)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、 NR21C(＝O)NR12R13、NR21S(＝O)2NR12R13、-(C6-C10芳基)-NR12R13，其中 所述芳基被0-3个R20取代；NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、C(＝O)OR11、 OC(＝O)R11、和NR21S(＝O)2R11；
R2选自H、F、Cl、Br、I、OR16、OR25、NR17R18、NHOH、NO2、 CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C(＝O)R16、C(＝O)OR16、 OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NR15C(＝O)R16、NR15CO2R16、 OC(＝O)NR17R18、NR15C(＝S)R16、SR16；S(＝O)R16；和S(＝O)2R16；
或者，两个R2基团可合起来形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚 丙二氧基；
R3选自H、F、Cl、Br、I、OR16、OCF3、OR25、NR17R18、NHOH、 NO2、CN、CF3、CH2OR16、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7 环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、C7-C10芳基烷基、 C(＝O)R16、C(＝O)OR16、OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NR15C(＝O)R16、 NR15CO2R16、OC(＝O)NR17R18、NR15C(＝S)R16、SR16；S(＝O)R16； S(＝O)2R16、和NR15S(＝O)2R16；
或者，两个R3基团可合起来形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚 丙二氧基；
R4和R5在每种情况中各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、 和C2-C6炔基；
或者，R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3-7元螺环；
R10选自H、被0-3个R20取代的C1-C6烷基；被0-3个R20取代的 C6-C10芳基；C(＝O)R14、SR14、S(＝O)R14、和S(＝O)2R14；
R11在每种情况中独立地选自H、被0-3个R20取代的C1-C6烷基； 和被0-3个R20取代的C6-C10芳基；
R12和R13在每种情况中各自独立地选自H、被0-3个R20取代的 C1-C6烷基；和被0-3个R20取代的C6-C10芳基；
或者，R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成被0-3个R20取 代的3-7元杂环；
R14在每种情况中独立地选自被0-3个R20取代的C1-C6烷基；被 0-3个R20取代的C6-C10芳基；和被0-3个R20取代的C7-C10芳基烷基；
R15在每种情况中独立地选自H和C1-C6烷基；
R16在每种情况中独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基；
R17和R18在每种情况中各自独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10 芳基，或
或者，R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环，其 中所述3-7元杂环被0-2个氧代基团取代；
R20在每种情况中独立地选自F、Cl、Br、I、OH、OR22、OR25、 NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、被0-1个R26取代 的苯基、5或6元杂芳基、C7-C10芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、C(＝O)OR22、 OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、 OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22、SR22；S(＝O)R22；和S(＝O)2R22；
R20A在每种情况中独立地选自F、Cl、Br、OH、OR22、NHOH、 NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、被0-1个R26取代的苯基；5或6元杂 芳基、和C7-C10芳基烷基；
R21在每种情况中独立地选自H和C1-C6烷基；
R22在每种情况中独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、和 C6-C10芳基；
R23和R24在每种情况中各自独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10 芳基，或
或者，R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R25在每种情况中独立地为氨基酸的除去羧基中的羟基之后的残 基；
R26在每种情况中独立地选自H、F、Cl、Br、C1-C6烷基、和C1-C6 烷氧基；
m为0或1；
n为0或1；
x为0、1、2、3、或4；
和q为0、1、和2；
前提条件是，
(i)在Y为-CH2-、Ar为被0-5个R3取代的苯基、和-C(R4)(R5)-为 -CH(C1-C3烷基)-时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位或 间位；
(ii)在Y为-CH2-、R1为H、C(＝O)OR11、或C(＝O)NR12R13；Ar为 被0-2个R3取代的苯基、和R3为H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、SCH3、 CN、NO2、或亚甲二氧基苯基时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取 代基的邻位或间位；
(iii)在Ar为被0-5个R3取代的咪唑并吡啶时，则Ar位于核心苯 环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位或间位；
(iv)在Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位的苯并三唑基 时，则R1不是H；
(v)在Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位并且Ar为通过 氮原子连接于苯环的杂芳基时，则Ar为吡咯基、吲哚基、咪唑基、苯 并咪唑基、苯并三唑基、三唑基、或1，3-二氢异氮杂茚基；
(vi)在Y为-CH2-和Ar为被硝基、甲基、第二个甲基、和C(＝O)OC3H7 基团取代的吡啶基时，则R1不是H；
(vii)在Y为-CH2-和Ar为被0-5个R3取代的嘌呤、咪唑并吡啶、 二氢咪唑并吡啶或苯并咪唑时，则R1不是H；
(viii)在Ar为被0-2个R3取代的三唑啉酮(triazolinonyl)时，则R1 不是H；
(ix)在q为0、Y为-CH2-、和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代 基的间位的被0-5个R3取代的苯基时，则R12和R13都不是苯基；
(x)在q为0、R20为氰基、和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基 的对位的被0-5个R3取代的苯基时，则R3不是哌嗪基；
(xi)在q为0、和Ar为通过氮原子连接于苯基环的咪唑基时，则 R1不是H、C(＝O)OR11、C(＝O)R14、或C(＝O)NHCH3；
(xii)在q为0或1、Y为亚丁基和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)- 取代基的对位的被0-5个R3取代的苯基时，则R1不是H；
(xiii)在q为0或1、Y为-CH2-、-CH2CH2-、或亚苯基、和Ar为 在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位的吡咯基时，则R1不是H；
(xiv)在q为0或1、R2为OH、和Ar为苯基或环烯基时，则R1 不是H或C(＝O)OR11；
(xv)在q为1、Y为-CH2-、R4为H、R5为H、和Ar为在核心苯环 上-C(R4)(R5)-取代基的邻位的苯基时，则R1不是H；
(xvi)在q为1或2、和Ar为通过氮原子连接于苯基环的咪唑基时， 则R1不是H；
(xvii)在q为2时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位 或间位；
(xviii)在q为2、Y为-CH2-、R4为H、R5为H、和Ar为1，2-(亚甲 二氧基)-苯基时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位；
(xix)在q为2、和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位的 苯基时，则R1不是H；和
(xx)在q为0、和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位的苯 基时，则R1不是H。
在优选的实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物：

及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式，
其中：
Ar为被0-5个R3取代的C6-C10芳基；
被0-5个R3取代的C5-C10环烯基；或
被0-5个R3取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两 个、或三个选自N、O、S或Se的杂原子；
Y为被0-3个R20A取代的C1-C6亚烷基；
R1选自H、C(＝O)NR12R13、C(＝N)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、 NR21C(＝O)NR12R13、NR21S(＝O)2NR12R13、-(C6-C10芳基)-NR12R13，其中 所述芳基被0-3个R20取代；NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、C(＝O)OR11、 OC(＝O)R11、和NR21S(＝O)2R11；
R2选自H、F、Cl、Br、I、OR16、OR25、NR17R18、NHOH、NO2、 CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C(＝O)R16、C(＝O)OR16、 OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NR15C(＝O)R16、NR15CO2R16、 OC(＝O)NR17R18、NR15C(＝S)R16、SR16；S(＝O)R16；和S(＝O)2R16；
或者，两个R2基团可合起来形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚 丙二氧基；
R3选自H、F、Cl、Br、I、OR16、OCF3、OR25、NR17R18、NHOH、 NO2、CN、CF3、CH2OR16、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7 环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、C7-C10芳基烷基、 C(＝O)R16、C(＝O)OR16、OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NR15C(＝O)R16、 NR15CO2R16、OC(＝O)NR17R18、NR15C(＝S)R16、SR16；S(＝O)R16； S(＝O)2R16、和NR15S(＝O)2R16；
或者，两个R3基团可合起来形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚 丙二氧基；
R4和R5在每种情况中各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、 和C2-C6炔基；
或者，R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3-7元螺环；
R11在每种情况中独立地选自H、被0-3个R20取代的C1-C6烷基； 和被0-3个R20取代的C6-C10芳基；
R12和R13在每种情况中各自独立地选自H、被0-3个R20取代的 C1-C6烷基和被0-3个R20取代的C6-C10芳基；
或者，R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成被0-3个R20取 代的3-7元杂环；
R14在每种情况中独立地选自被0-3个R20取代的C1-C6烷基；被 0-3个R20取代的C6-C10芳基；和被0-3个R20取代的C7-C10芳基烷基；
R15在每种情况中独立地选自H和C1-C6烷基；
R16在每种情况中独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基；
R17和R18在每种情况中各自独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10 芳基，或
或者，R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环，其 中所述3-7元杂环被0-2个氧代基团取代；
R20在每种情况中独立地选自F、Cl、Br、I、OH、OR22、OR25、 NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、被0-1个R26取代 的苯基、5或6元杂芳基、C7-C10芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、C(＝O)OR22、 OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、 OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22、SR22；S(＝O)R22；和S(＝O)2R22；
R20A在每种情况中独立地选自F、Cl、OH、C1-C4烷氧基、CF3、 C1-C4烷基、C1-C4烷基-OH、C2-C4烯基、C2-C4炔基、和C3-C5环烷基；
R21在每种情况中独立地选自H和C1-C6烷基；
R22在每种情况中独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、和 C6-C10芳基；
R23和R24在每种情况中各自独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10 芳基、或
或者，R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R25在每种情况中独立地为氨基酸的除去羧基中的羟基之后的残 基；
R26在每种情况中独立地选自H、F、Cl、Br、C1-C6烷基、和C1-C6 烷氧基；
x为O、1、2、3、或4；和
q为1或2；
前提条件是，
(i)在Y为-CH2-、Ar为被0-5个R3取代的苯基、和-C(R4)(R5)-为 -CH(C1-C3烷基)-时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位或 间位；
(ii)在Y为-CH2-、R1为H、C(＝O)OR11、或C(＝O)NR12R13；Ar为 被0-2个R3取代的苯基、和R3为H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、SCH3、 CN、NO2、或亚甲二氧基苯基时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取 代基的邻位或间位；
(iii)在Ar为被0-5个R3取代的咪唑并吡啶时，则Ar位于核心苯 环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位或间位；
(iv)在Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位的苯并三唑基 时，则R1不是H；
(v)在Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位并且Ar为通过 氮原子连接于苯环的杂芳基时，则Ar为吡咯基、吲哚基、咪唑基、苯 并咪唑基、苯并三唑基、三唑基、或1，3-二氢异氮杂茚基；
(vi)在Y为-CH2-和Ar为被硝基、甲基、第二个甲基、和C(＝O)OC3H7 基团取代的吡啶基时，则R1不是H；
(vii)在Y为-CH2-和Ar为被0-5个R3取代的嘌呤、咪唑并吡啶、 二氢咪唑并吡啶或苯并咪唑时，则R1不是H；
(viii)在Ar为被0-2个R3取代的三唑啉酮时，则R1不是H；
(ix)在q为0、Y为-CH2-、和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代 基的间位的被0-5个R3取代的苯基时，则R12和R13都不是苯基；
(x)在q为0、R20为氰基、和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基 的对位的被0-5个R3取代的苯基时，则R3不是哌嗪基；
(xi)在q为0、和Ar为通过氮原子连接于苯基环的咪唑基时，则 R1不是H、C(＝O)OR11、C(＝O)R14、或C(＝O)NHCH3；
(xii)在q为0或1、Y为亚丁基和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)- 取代基的对位的被0-5个R3取代的苯基时，则R1不是H；
(xiii)在q为0或1、Y为-CH2-或-CH2CH2-、和Ar为在核心苯环 上-C(R4)(R5)-取代基的邻位的吡咯基时，则R1不是H；
(xiv)在q为0或1、R2为OH、和Ar为苯基或环烯基时，则R1 不是H或C(＝O)OR11；
(xv)在q为1、Y为-CH2-、R4为H、R5为H、和Ar为在核心苯环 上-C(R4)(R5)-取代基的邻位的苯基时，则R1不是H；
(xvi)在q为1或2、和Ar为通过氮原子连接于苯基环的咪唑基时， 则R1不是H；
(xvii)在q为2时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位 或间位；
(xviii)在q为2、Y为-CH2-、R4为H、R5为H、和Ar为1，2-(亚甲 二氧基)-苯基时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位；
(xix)在q为2、和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位的 苯基时，则R1不是H；和
(xx)在q为0、和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位的苯 基时，则R1不是H。
在优选的实施方案中，q为1。
在优选的实施方案中，R1为H。
在优选的实施方案中，R1为C(＝O)NR12R13。
在优选的实施方案中，R12和R13各自独立地选自H和被0-3个R20 取代的C1-C6烷基。
在优选的实施方案中，R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成 被0-3个R20取代的3-7元杂环。
在优选的实施方案中，Y为-CH2-。
在优选的实施方案中，Y为-CH2CH2-。
在优选的实施方案中，R4和R5为H。
在优选的实施方案中，Ar为被0-5个R3取代的苯基。
在优选的实施方案中，Ar为被0-5个R3取代的C5-10环烯基。
在优选的实施方案中，Ar为被0-5个R3取代的5-14元杂芳基， 其中所述杂芳基包括一个、两个、或三个选自N、O、S或Se的杂原 子。
在优选的实施方案中，Ar为被0-5个R3取代的5-14元杂芳基， 其中所述杂芳基包括一个、两个、或三个选自N、O、S或Se的杂原 子；其中所述5-14元杂芳基选自苯并氧硫杂环己二烯基、喹啉基、异 唑基、噻吩基、苯并噻吩基、(1，1-二氧代)-苯并噻吩基、吲哚基、呋喃 基、苯并呋喃基、吡啶基、亚硒酰基、1，3-二氢-异氮杂茚基、吡咯基、 和2-苯并[1，4]二烯。
在优选的实施方案中，Ar位于在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的 邻位。
在优选的实施方案中，Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间 位。
在优选的实施方案中，Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的对 位。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(Ia)的新化合物：

及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式。 在另一个优选实施方案中，本发明提供式(Ib)的新化合物：

及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(Ic)的新化合物：

及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(Id)的新化合物：

及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(Ie)的新化合物：

及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式，
其中：
Ar为被0-5个R3取代的C6-C10芳基；
被0-5个R3取代的C5-10环烯基；或
被0-5个R3取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两 个、或三个选自N、O、S或Se的杂原子；
R2选自H、F、Cl、Br、I、OR16、NR17R18、NHOH、NO2、CN、 CF3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C(＝O)R16、C(＝O)OR16、 OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NHC(＝O)R16、NHCO2R16、OC(＝O)NR17R18、 NHC(＝S)R16、SR16；S(＝O)R16；和S(＝O)2R16；
或者，两个R2基团可合起来形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚 丙二氧基；
R3选自H、F、Cl、Br、I、OR16、OCF3、NR17R18、NHOH、NO2、 CN、CF3、CH2OR16、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷 基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、C7-C10芳基烷基、C(＝O)R16、 C(＝O)OR16、OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NHC(＝O)R16、NHCO2R16、 OC(＝O)NR17R18、NHC(＝S)R16、SR16；S(＝O)R16；S(＝O)2R16、和 NHS(＝O)2R16；
或者，两个R3基团可合起来形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚 丙二氧基；
R12和R13在每种情况中各自独立地选自H、被0-3个R20取代的 C1-C6烷基和被0-3个R20取代的C6-C10芳基；
或者，R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成被0-3个R20取 代的3-7元杂环；
R16在每种情况中独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基；
R17和R18在每种情况中各自独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10 芳基，或
或者，R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环，其 中所述3-7元杂环被0-2个氧代基团取代；
R20在每种情况中独立地选自F、Cl、Br、I、OH、OR22、NR23R24、 NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、被0-1个R26取代的苯基、5或 6元杂芳基、C7-C10芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、C(＝O)OR22、OC(＝O)R22、 C(＝O)NR23R24、NHC(＝O)R22、NHCO2R22、OC(＝O)NR23R24、NHC(＝S)R22、 SR22；S(＝O)R22；和S(＝O)2R22；
R22在每种情况中独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷基-OH、和 C6-C10芳基；
R23和R24在每种情况中各自独立地选自H、C1-C4烷基、和C6-C10 芳基，或
或者，R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R26在每种情况中独立地选自H、F、Cl、Br、C1-C4烷基、和C1-C4 烷氧基；和
x为0、1、2、3、或4；
前提条件是，
(ii)在Ar为被0-2个R3取代的苯基、和R3为H、F、Cl、Br、I、 CH3、OCH3、SCH3、CN、NO2、或亚甲二氧基苯基时，则Ar位于核 心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位或间位；
(iii)在Ar为被0-5个R3取代的咪唑并吡啶时，则Ar位于核心苯 环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位或间位；和
(v)在Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位并且Ar为通过 氮原子连接于苯环的杂芳基时，则Ar为吡咯基、吲哚基、咪唑基、苯 并咪唑基、苯并三唑基、三唑基、或1，3-二氢异氮杂茚基。
在另一个优选实施方案中，R12和R13各自独立地选自H和被0-3 个R20取代的C1-C6烷基。
在另一个优选实施方案中，R12和R13与它们所连接的氮原子一起 形成被0-3个R20取代的3-7元杂环。
在另一个优选实施方案中，Ar为被0-5个R3取代的苯基。
在另一个优选实施方案中，Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基 的邻位或间位的被0-5个R3取代的苯基。
在另一个优选实施方案中，Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基 的邻位的被0-5个R3取代的苯基。
在另一个优选实施方案中，Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基 的间位的被0-5个R3取代的苯基。
在另一个优选实施方案中，Ar为被0-5个R3取代的C5-10环烯基。
在另一个优选实施方案中，Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基 的邻位或间位的被0-5个R3取代的C5-C10环烯基。
在另一个优选实施方案中，Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基 的邻位的被0-5个R3取代的C5-10环烯基。
在另一个优选实施方案中，Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基 的间位的被0-5个R3取代的C5-10环烯基。
在另一个优选实施方案中，Ar为被0-5个R3取代的5-14元杂芳 基，其中所述杂芳基包括一个、两个、或三个选自N、O、S或Se的 杂原子；其中所述5-14元杂芳基选自苯并氧硫杂环己二烯基、喹啉基、 异唑基、噻吩基、苯并噻吩基、(1，1-二氧代)-苯并噻吩基、吲哚基、 呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、亚硒酰基、1，3-二氢-异氮杂茚基、吡咯 基、和2-苯并[1，4]二烯。
在另一个优选实施方案中，Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基 的邻位的被0-5个R3取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、 两个、或三个选自N、O、S或Se的杂原子。
在另一个优选实施方案中，Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基 的间位的被0-5个R3取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、 两个、或三个选自N、O、S或Se的杂原子。
在另一个优选实施方案中，式(If)的化合物：

及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式。
在另一个优选实施方案中，式(Ig)的化合物：

及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式。
在另一个优选实施方案中，式(Ih)的化合物：

及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(Ie)的新化合物，其中 Ar为被0-5个R3取代的苯基，并且其中所述Ar基团位于核心苯环上 -C(R4)(R5)-取代基的邻位。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物：

及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式，
其中：
Ar为被0-5个R3取代的C6-C10芳基；
被0-5个R3取代的C5-10环烯基；或
被0-5个R3取代的5-10元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两 个、或三个选自N、O、或S的杂原子，其中所述5-10元杂芳基选自 喹啉基、异唑基、噻吩基、苯并噻吩基、(1，1-二氧代)-苯并噻吩基、 吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、亚硒酰基、1，3-二氢-异氮杂茚 基、吡咯基、和2-苯并[1，4]二烯；
Y为被0-1个R20A取代的C1-C3亚烷基；
R1选自H、C(＝O)NR12R13、和C(＝O)OR11；
R2选自H、F、Cl、Br、C1-C4烷氧基、CN、CF3、C1-C4烷基；
或者，两个R2基团可合起来形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚 丙二氧基；
R3选自H、F、Cl、Br、OR16、OCF3、NR17R18、NHOH、NO2、 CN、CF3、CH2OR16、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷 基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、C7-C10芳基烷基、C(＝O)R16、 C(＝O)OR16、OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NHC(＝O)R16、NHCO2R16、 OC(＝O)NR17R18、NHC(＝S)R16、SR16；S(＝O)R16；S(＝O)2R16、和 NHS(＝O)2R16；
或者，两个R3基团可合起来形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚 丙二氧基；
R4和R5在每种情况中各自独立地选自H、甲基、和乙基；
R11在每种情况中独立地选自H、被0-3个R20取代的C1-C6烷基； 和被0-3个R20取代的C6-C10芳基；
R12和R13在每种情况中各自独立地选自H、被0-3个R20取代的 C1-C6烷基和被0-3个R20取代的C6-C10芳基；
或者，R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成被0-3个R20取 代的3-7元杂环；
R16在每种情况中独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基；
R17和R18在每种情况中各自独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10 芳基，或
或者，R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环，其 中所述3-7元杂环被0-2个氧代基团取代；
R20在每种情况中独立地选自F、Cl、Br、OH、OR22、NR23R24、 NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、被0-1个R26取代的苯基、5或 6元杂芳基、C7-C10芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、C(＝O)OR22、OC(＝O)R22、 C(＝O)NR23R24、NHC(＝O)R22、NHCO2R22、OC(＝O)NR23R24、NHC(＝S)R22、 SR22；S(＝O)R22；和S(＝O)2R22；
R20A在每种情况中独立地选自F、Cl、OH、甲氧基、乙氧基、甲 基、和乙基；
R22在每种情况中独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、和 C6-C10芳基；
R23和R24在每种情况中各自独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10 芳基，或
或者，R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R26在每种情况中独立地选自H、F、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基；
x为0、1、2、3、或4；和
q为1或2；
前提条件是，
(i)在Y为-CH2-、Ar为被0-5个R3取代的苯基、和-C(R4)(R5)-为 -CH(C1-C3烷基)-时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位或 间位；
(ii)在Y为-CH2-、R1为H、C(＝O)OR11、或C(＝O)NR12R13；Ar为 被0-2个R3取代的苯基、和R3为H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、SCH3、 CN、NO2、或亚甲二氧基苯基时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取 代基的邻位或间位；
(v)在Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位并且Ar为通过 氮原子连接于苯环的杂芳基时，则Ar为吡咯基、吲哚基、咪唑基、苯 并咪唑基、苯并三唑基、三唑基、或1，3-二氢异氮杂茚基；
(vi)在Y为-CH2-和Ar为被硝基、甲基、第二个甲基、和C(＝O)OC3H7 基团取代的吡啶基时，则R1不是H；
(xiii)在q为0或1、Y为-CH2-或-CH2CH2-、和Ar为在核心苯环 上-C(R4)(R5)-取代基的邻位的吡咯基时，则R1不是H；
(xv)在q为1、Y为-CH2-、R4为H、R5为H、和Ar为在核心苯环 上-C(R4)(R5)-取代基的邻位的苯基时，则R1不是H；和
(xvii)在q为2时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位 或间位；
(xviii)在q为2、Y为-CH2-、R4为H、R5为H、和Ar为1，2-(亚甲 二氧基)-苯基时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位；和
(xix)在q为2、和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位的 苯基时，则R1不是H。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中q 为1。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中q 为1；和Y为-CH2-、-CH(OCH3)-、或-CH2CH2-。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中q 为1；Y为-CH2-、-CH(OCH3)-、或-CH2CH2-；和R1为C(＝O)NR12R13。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中q 为1；Y为-CH2-、-CH(OCH3)-、或-CH2CH2-；和R1为C(＝O)NH2。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中： Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位；
Ar为被0-5个R3取代的C6-C10芳基；
被0-5个R3取代的C5-C10环烯基；或
被0-5个R3取代的5-10元杂芳基，其中所述芳基、环烯基、和杂 芳基选自苯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、萘基、喹啉基、异 唑基、噻吩基、苯并噻吩基、(1，1-二氧代)-苯并噻吩基、吲哚基、呋喃 基、苯并呋喃基、吡啶基、亚硒酰基、1，3-二氢-异氮杂茚基、或2-苯 并[1，4]二烯；
R1为C(＝O)NR12R13；
及其可药用盐形式。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中Ar 基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位；和q为1。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中Ar 基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位；q为1，和Ar为被0-5 个R3取代的苯基。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中Ar 基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位；q为1；Ar为被0-5个 R3取代的苯基；和Y为-CH2-、-CH(OCH3)-、或-CH2CH2-。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中Ar 基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位；q为1；Y为-CH2-、 -CH(OCH3)-、或-CH2CH2-；Ar为被0-3个R3取代的苯基；和R3选自 F、Cl、和Br。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中Ar 基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位；q为1；Y为-CH2-、 -CH(OCH3)-、或-CH2CH2-；Ar为被0-3个R3取代的苯基，R3选自F、 Cl、和Br；和R1为C(＝O)NH2。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中： Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位；
Ar为被0-5个R3取代的C6-C10芳基；
被0-5个R3取代的C5-10环烯基；或
被0-5个R3取代的5-10元杂芳基，其中所述芳基、环烯基、和杂 芳基选自：苯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、萘基、喹啉基、 异唑基、噻吩基、苯并噻吩基、(1，1-二氧代)-苯并噻吩基、吲哚基、 呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、亚硒酰基、1，3-二氢-异氮杂茚基、吡咯 基、或2-苯并[1，4]二烯；
R1为H或C(＝O)NR12R13；
及其可药用盐形式。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中： Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位；q为1；和R1为 C(＝O)NR12R13。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中： Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位；q为1；Ar为被0-5 个R3取代的苯基；和R1为C(＝O)NR12R13。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中： Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位；q为1，Ar为被0-5 个R3取代的苯基；Y为-CH2-、-CH(OCH3)-、或-CH2CH2-；和R1为 C(＝O)NR12R13。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中： Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位；q为1；Y为-CH2-、 -CH(OCH3)-、或-CH2CH2-；Ar为被0-3个R3取代的苯基，R3选自F、 Cl、和Br；和R1为C(＝O)NR12R13。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中： Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位；q为1；Y为-CH2-、 -CH(OCH3)-、或-CH2CH2-；Ar为被0-3个R3取代的苯基，R3选自F、 Cl、和Br；和R1为C(＝O)NH2。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物：

及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式，
其中：
Ar为被0-3个R3取代的C6-C10芳基；
被0-3个R3取代的C5-C10环烯基；或
被0-1个R3取代的5-10元杂芳基；其中所述芳基、环烯基、或杂 芳基选自苯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、萘基、喹啉基、异 唑基、噻吩基、苯并噻吩基、(1，1-二氧代)-苯并噻吩基、吲哚基、呋喃 基、苯并呋喃基、吡啶基、亚硒酰基、1，3-二氢-异氮杂茚基、吡咯基、 和2-苯并[1，4]二烯；
Y为-CH2-、-CH(OCH3)-、或-CH2CH2-；
R1选自H、C(＝O)NR12R13、和C(＝O)OR11；
R2选自H、Cl、F、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、和丙基；
或者，两个R2基团可合起来形成亚甲二氧基；
R3选自H、F、Cl、Br、CF3、氰基、OCF3、NO2、OH、苯基、环 丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁 基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH2＝CH2、吗啉基、OR16、NR17R18、 CH2OR16、C(＝O)R16、C(＝O)OR16、C(＝O)NR17R18、SR16；S(＝O)R16； S(＝O)2R16、和NHS(＝O)2R16；
或者，两个R3基团可合起来形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚 丙二氧基；
R4为H；
R5为H；
R11在每种情况中独立地选自H和被0-3个R20取代的C1-C6烷基；
R12和R13在每种情况中各自独立地选自H、和被0-1个R20取代 的C1-C3烷基；其中所述烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
或者，R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成被0-3个R20取 代的3-7元杂环；其中所述3-7元杂环选自吗啉基、哌嗪基、氮杂环丁 基、哌啶基、和吡咯烷基；
R16在每种情况中独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、和苯 基；
R17和R18在每种情况中各自独立地选自H、甲基、和乙基；或
或者，R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成选自哌啶基、(4- 氧代)-哌啶基和吗啉基的3-7元杂环；
R20在每种情况中独立地选自F、Cl、OH、CN、CF3、甲基、乙基、 丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH2CH2OH、环丙 基、环丁基、环戊基、环己基、吡啶基、和吡咯烷基、OR22、NR23R24、 C(＝O)R22、C(＝O)OR22、C(＝O)NR23R24、和被0-1个R26取代的苯基；
R22在每种情况中独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、和 CH2CH2OH；
R23和R24在每种情况中各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、 丁基、和苯基；
R26在每种情况中独立地选自H、F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、 和乙氧基；
x为0、1、或2；和
q为1或2；
前提条件是，
(ii)在Y为-CH2-、R1为H、C(＝O)OR11、或C(＝O)NR12R13；Ar为 被0-2个R3取代的苯基、和R3为H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、SCH3、 CN、NO2、或亚甲二氧基苯基时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取 代基的邻位或间位；
(v)在Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位并且Ar为通过 氮原子连接于苯环的杂芳基时，则Ar为吡咯基、吲哚基、咪唑基、苯 并咪唑基、苯并三唑基、三唑基、或1，3-二氢异氮杂茚基；
(vi)在Y为-CH2-和Ar为被硝基、甲基、第二个甲基、和C(＝O)OC3H7 基团取代的吡啶基时，则R1不是H；
(xiii)在q为1、Y为-CH2-或-CH2CH2-、和Ar为在核心苯环上 -C(R4)(R5)-取代基的邻位的吡咯基时，则R1不是H；
(xv)在q为1、Y为-CH2-、R4为H、R5为H、和Ar为在核心苯环 上-C(R4)(R5)-取代基的邻位的苯基时，则R1不是H；
(xvii)在q为2时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位 或间位；
(xviii)在q为2、Y为-CH2-、R4为H、R5为H、和Ar为1，2-(亚甲 二氧基)-苯基时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位；和
(xix)在q为2、和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位的 苯基时，则R1不是H。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中： Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位，q为1，Ar为被0-3 个R3取代的苯基，和R1为C(＝O)NR12R13，及其可药用盐形式。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中： Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位，q为1，Y为-CH2-， Ar为被0-3个R3取代的苯基，R1为C(＝O)NR12R13，和R3选自F、Cl、 和Br，及其可药用盐形式。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中： Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位，q为1，Ar为被0-3 个R3取代的苯基，和R1为C(＝O)NR12R13，及其可药用盐形式。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中： Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位，q为1，Y为-CH2-， Ar为被0-3个R3取代的苯基，R1为C(＝O)NR12R13，和R3选自F、Cl、 和Br，及其可药用盐形式。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其选自 以下实施例：
              实施例1；     实施例2；     实施例3；
实施例4；     实施例5；     实施例6；     实施例7；
实施例8；     实施例9；     实施例10；    实施例11；
实施例12；    实施例13；    实施例14；    实施例15；
实施例16；    实施例17；    实施例18；    实施例19；
实施例20；    实施例21；    实施例22；    实施例23；
实施例24；    实施例25；    实施例26；    实施例27；
实施例28；    实施例29；    实施例30；    实施例31；
实施例32；    实施例33；    实施例34；    实施例35；
实施例36；    实施例37；    实施例38；    实施例39；
实施例40；    实施例41；    实施例42；    实施例43；
实施例44；    实施例45；    实施例46；    实施例47；
实施例48；    实施例49；    实施例50；    实施例51；
实施例52；    实施例53；    实施例54；    实施例55；
实施例56；    实施例57；    实施例58；    实施例59；
实施例60；    实施例61；     实施例62；     实施例63；
实施例64；    实施例65；     实施例66；     实施例67；
实施例68；    实施例69；     实施例70；     实施例71；
实施例72；    实施例73；     实施例74；     实施例75；
实施例76；    实施例77；     实施例78；     实施例79；
实施例80；    实施例81；     实施例82；     实施例83；
实施例84；    实施例85；     实施例86；     实施例87；
实施例88；    实施例89；     实施例90；     实施例91；
实施例92；    实施例93；     实施例94；     实施例95；
实施例96；    实施例97；     实施例98；     实施例99；
实施例100；   实施例101；    实施例102；    实施例103；
实施例104；   实施例105；    实施例106；    实施例107；
实施例108；   实施例109；    实施例110；    实施例111；
实施例112；   实施例113；    实施例114；    实施例115；
实施例116；   实施例117；    实施例118；    实施例119；
实施例120；   实施例121；    实施例122；    实施例123；
实施例124；   实施例125；    实施例126；    实施例127；
实施例128；   实施例129；    实施例130；    实施例131；
实施例132；   实施例133；    实施例134；    实施例135；
实施例136；   实施例137；    实施例138；    实施例139；
实施例140；   实施例141；    实施例142；    实施例143；
实施例144；   实施例145；    实施例146；    实施例147；
实施例148；   实施例149；    实施例150；    实施例151；
实施例152；   实施例153；    实施例154；    实施例155；
实施例156；   实施例157；    实施例158；    实施例159；
实施例160；   实施例161；    实施例162；    实施例163；
实施例164；   实施例165；    实施例166；    实施例167；
实施例168；   实施例169；    实施例170；    实施例171；
实施例172；   实施例173；    实施例174；    实施例175；
实施例176；    实施例177；    实施例178；    实施例179；
实施例180；    实施例181；    实施例182；    实施例183；
实施例184；    实施例185；    实施例186；    实施例187；
实施例188；    实施例189；    实施例190；    实施例191；
实施例192；    实施例193；    实施例194；    实施例195；
实施例196；    实施例197；    实施例198；    实施例199；
实施例200；    实施例201；    实施例202；    实施例203；
实施例204；    实施例205；    实施例206；    实施例207；
实施例208；    实施例209；    实施例210；    实施例211；
实施例212；    实施例213；    实施例214；    实施例215；
实施例216；    实施例217；    实施例218；    实施例219；
实施例220；    实施例221；    实施例222；    实施例223；
实施例224；    实施例225；    实施例226；    实施例227；
实施例228；    实施例229；    实施例230；    实施例231；
实施例232；    实施例233；    实施例234；    实施例235；
实施例236；    实施例237；    实施例238；    实施例239；
实施例240；    实施例241；    实施例242；    实施例243；
实施例244；    实施例245；    实施例246；    实施例247；
实施例248；    实施例249；    实施例250；    实施例251；
实施例252；    实施例253；    实施例254；    实施例255；
实施例256；    实施例257；    实施例258；    实施例259；
实施例260；    实施例261；    实施例262；    实施例263；
实施例264；    实施例265；    实施例266；    实施例267；
实施例268；    实施例269；    实施例270；    实施例271；
实施例272；    实施例273；    实施例274；    实施例275；
实施例276；    实施例277；    实施例278；    实施例279；
实施例280；    实施例281；    实施例282；    实施例283；
实施例284；    实施例285；    实施例286；    实施例287；
实施例288；    实施例289；    实施例290；    实施例291；
实施例292；    实施例293；    实施例294；    实施例295；
实施例296；    实施例297；    实施例298；    实施例299；
实施例300；    实施例301；    实施例302；    实施例303；
实施例304；    实施例305；    实施例306；    实施例307；
实施例308；    实施例309；    实施例310；    实施例311；
实施例312；    实施例313；    实施例314；    实施例315；
实施例316；    实施例317；    实施例318；    实施例319；
实施例320；    实施例321；    实施例322；    实施例323；
实施例324；    实施例325；    实施例326；    实施例327；
实施例328；    实施例329；    实施例330；    实施例331；
实施例332；    实施例333；    实施例334；    实施例335；
实施例336；    实施例337；    实施例338；    实施例339；
实施例340；    实施例341；    实施例342；    实施例343；
实施例344；    实施例345；    实施例346；    实施例347；
实施例348；    实施例349；    实施例350；    实施例351；
实施例352；    实施例353；    实施例354；    实施例355；
实施例356；    实施例357；    实施例358；    实施例359；
实施例360；    实施例361；    实施例362；    实施例363；
实施例364；    实施例365；    实施例366；    实施例367；
实施例368；    实施例369；    实施例370；    实施例371；
实施例372；    实施例373；    实施例374；    实施例375；
实施例376；    实施例377；    实施例378；    实施例379；
实施例380；    实施例381；    实施例382；    实施例383；
实施例384；    实施例385；    实施例386；    实施例387；
实施例388；    实施例389；    实施例390；    实施例391；
实施例392；    实施例393；    实施例394；    实施例395；
实施例396；    实施例397；    实施例398；    实施例399；
实施例400；    实施例401；    实施例402；    实施例403；
实施例404；    实施例405；    实施例406；    实施例407；
实施例408；    实施例409；    实施例410；    实施例411；
实施例412；    实施例413；    实施例414；    实施例415；
实施例416；    实施例417；    实施例418；    实施例419；
实施例420；    实施例421；    实施例422；    实施例423；
实施例424；    实施例425；    实施例426；    实施例427；
实施例428；    实施例429；    实施例430；    实施例431；
实施例432；    实施例433；    和             实施例434；
及其可药用盐形式。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其选自 以下实施例：
实施例436；    实施例437；    实施例438；    实施例439；
实施例440；    实施例441；    实施例442；    实施例443；
实施例444；    实施例445      实施例446；    和
实施例447；
及其可药用盐形式。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其选自 其中Ar为被取代的和未被取代的苯基的实施例。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其选自 其中Ar为被取代的和未被取代的环烯基的实施例。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其选自 其中Ar为被取代的和未被取代的杂芳基的实施例。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其选自 其中Ar为被取代的和未被取代的杂芳基的实施例，其中杂芳基为以下 之一：喹啉基、异唑基、噻吩基、苯并噻吩基、(1，1-二氧代)-苯并噻 吩基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、亚硒酰基、1，3-二氢- 异氮杂茚基、吡咯基、或2-苯并[1，4]二烯。
在第二实施方案中，本发明提供治疗疾病的方法，包括对有需要 的主体给药治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。在优选的实施 方案中，本发明提供治疗或预防疾病或病症的方法，包括治疗嗜睡； 促进觉醒；治疗帕金森氏病、脑缺血、中风、睡眠呼吸暂停、摄食障 碍；刺激食欲和体重增加；治疗注意力缺乏多动症(ADHD)；在与大脑 皮质的功能低下有关的病症中增强功能，所述病症包括但不限于抑郁 症、精神分裂症、疲劳，特别是与神经病有关的疲劳，如多发性硬化、 慢性疲劳综合症；和改善认知功能障碍。
在优选的第二实施方案中，本发明提供治疗哺乳动物的与发作性 睡病、阻塞性睡眠呼吸暂停、或倒班工作睡眠障碍有关的嗜睡；帕金 森氏病；阿尔茨海默氏病；注意力缺乏障碍；注意力缺乏多动症；抑 郁症；或疲劳的方法，包括对所述哺乳动物给药治疗有效量的式(I)的 化合物及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式

其中：
Ar为被0-5个R3取代的C6-C10芳基；
被0-5个R3取代的C5-10环烯基；
或被0-5个R3取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、 两个、或三个选自N、O、S或Se的杂原子；
Y为被0-3个R20A取代的C1-C6亚烷基；
被0-3个R20A取代的C1-C4亚烷基-Z1-(C1-C4亚烷基)n；或
被0-3个R20A取代的(C1-C4亚烷基)m-Z2-(C1-C4亚烷基)n；
Z1为O、NR10、S、S(＝O)、或S(O)2；
Z2为CR21＝CR21、C≡C、被0-3个R20取代的C6-C10亚芳基；被 0-3个R20取代的5-10元亚杂芳基；被0-3个R20取代的C3-C6亚环烷 基；或被0-3个R20取代的3-6元杂亚环烷基；
R1选自H、C(O)NR12R13、C(＝N)NR12R13、OC(O)NR12R13、 NR21C(O)NR12R13、NR21S(O)2NR12R13、-(C6-C10芳基)-NR12R13，其中所 述芳基被0-3个R20取代；NR21C(O)R14、C(O)R14、C(＝O)OR11、 OC(＝O)R11、和NR21S(O)2R11；
R2选自H、F、Cl、Br、I、OR16、OR25、NR17R18、NHOH、NO2、 CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C(＝O)R16、C(＝O)OR16、 OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NR15C(＝O)R16、NR15CO2R16、 OC(＝O)NR17R18、NR15C(＝S)R16、SR16；S(＝O)R16；和S(＝O)2R16；
或者，两个R2基团可合起来形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚 丙二氧基；
R3选自H、F、Cl、Br、I、OR16、OCF3、OR25、NR17R18、NHOH、 NO2、CN、CF3、CH2OR16、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7 环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、C7-C10芳基烷基、 C(＝O)R16、C(＝O)OR16、OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NR15C(＝O)R16、 NR15CO2R16、OC(＝O)NR17R18、NR15C(＝S)R16、SR16；S(＝O)R16； S(＝O)2R16、和NR15S(＝O)2R16；
或者，两个R3基团可合起来形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚 丙二氧基；
R4和R5在每种情况中各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、 和C2-C6炔基；
或者，R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3-7元螺环；
R10选自H、被0-3个R20取代的C1-C6烷基；被0-3个R20取代的 C6-C10芳基；C(＝O)R14、SR14、S(＝O)R14、和S(＝O)2R14；
R11在每种情况中独立地选自H、被0-3个R20取代的C1-C6烷基； 和被0-3个R20取代的C6-C10芳基；
R12和R13在每种情况中各自独立地选自H、被0-3个R20取代的 C1-C6烷基；和被0-3个R20取代的C6-C10芳基；
或者，R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成被0-3个R20取 代的3-7元杂环；
R14在每种情况中独立地选自被0-3个R20取代的C1-C6烷基；被 0-3个R20取代的C6-C10芳基；和被0-3个R20取代的C7-C10芳基烷基；
R15在每种情况中独立地选自H和C1-C6烷基；
R16在每种情况中独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基；
R17和R18在每种情况中各自独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10 芳基，或
或者，R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环，其 中所述3-7元杂环被0-2个氧代基团取代；
R20在每种情况中独立地选自F、Cl、Br、I、OH、OR22、OR25、 NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、被0-1个R26取代 的苯基、5或6元杂芳基、C7-C10芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、C(＝O)OR22、 OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、 OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22、SR22；S(＝O)R22；和S(＝O)2R22；
R20A在每种情况中独立地选自F、Cl、Br、OH、OR22、NHOH、 NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、被0-1个R26取代的苯基；5或6元杂 芳基、和C7-C10芳基烷基；
R21在每种情况中独立地选自H和C1-C6烷基；
R22在每种情况中独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、和 C6-C10芳基；
R23和R24在每种情况中各自独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10 芳基，或
或者，R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R25在每种情况中独立地为氨基酸的除去羧基中的羟基之后的残 基；
R26在每种情况中独立地选自H、F、Cl、Br、C1-C6烷基、和C1-C6 烷氧基；
m为0或1；
n为0或1；
x为0、1、2、3、或4；和
q为0、1、和2。
在另一个优选的第二实施方案中，本发明提供治疗哺乳动物的影 响睡眠的疾病或病症的方法，包括对所述哺乳动物给药治疗有效量的 式(I)的化合物以促进觉醒。
在另一个优选的第二实施方案中，本发明提供治疗哺乳动物的神 经疾病或病症的方法，包括对所述哺乳动物给药治疗有效量的式(I)的 化合物，其中所述神经疾病或病症选自：帕金森氏病；阿尔茨海默氏 病；注意力缺乏障碍；注意力缺乏多动症；抑郁症；和与神经疾病或 病症有关的疲劳。
在另一个优选的第二实施方案中，本发明提供其中化合物被给药 用于治疗与发作性睡病有关的嗜睡的方法。
在第三实施方案中，本发明提供药用组合物，其包括式(I)的化合 物或其可药用盐或酯形式、和一种或多种可药用赋形剂。
在优选的第三实施方案中，本发明提供药用组合物，其包括治疗 有效量的式(I)的化合物或其可药用盐或酯形式、和一种或多种可药用 赋形剂。
在第四实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其可药用盐在生 产用于治疗疾病或病症的药物中的应用。
取代的二芳基甲烷亚硫酰基乙酰胺衍生物的这些和其它目的、特 征和优点在专利公开的以下详细说明中公开。
定义
本文中包含的以下术语和表达定义如下：
如本文中使用的，术语“约”是指给定值的±10％的数值范围。 例如，短语“约50mg”包括50mg的±10％，或为45到55mg。
如本文中使用的，“x-y”或“x到y”形式的数值范围包括整数x、 y、和其间的整数。例如，短语“1-6”或“1到6”意在包括整数1、2、 3、4、5和6。优选的实施方案包括该范围中的每个单个整数，以及整 数的再组合。例如，优选的整数“1-6”可以包括1、2、3、4、5、6、 1-2、1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、2-5、或2-6等。
如本文中使用的，“稳定化合物”或“稳定结构”是指足够坚固 从而可经受得住从反应混合物分离为有用的纯度并且优选能够配制成 有效治疗剂的化合物的操作。本发明只涉及稳定化合物。
如本文中使用的，术语“烷基”是指具有1到8个碳原子的直链、 或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲 丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、3-甲基戊基、2，2- 二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、己基等。含烷基的基团如烷氧基、烷氧 基羰基、和烷基氨基羰基中的烷基部分具有与上述定义的烷基相同的 含义。低级烷基，其为优选的，是包含1到4个碳的上述定义的烷基， 如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。命 名如“C1-C4烷基”是指包含1到4个碳原子的烷基。
如本文中使用的，术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的2 到6个碳原子的直链或支链烃。命名“C2-C6烯基”是指包含2到6个 碳原子的烯基。烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、 丁烯基、戊烯基、2，4-戊二烯基等。优选的烯基包括乙烯基和丙烯基。
如本文中使用的，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的2 到6个碳原子的直链或支链烃。命名“C2-C6炔基”是指包含2到6个 碳原子的炔基。其例子包括但不限于乙炔基、丙炔基、异丙炔基、3，5- 己二炔基等。
如本文中使用的，术语“亚烷基”是指被取代或未被取代的、支 链或直链的1到6个碳原子的烃，其通过除去两个氢原子形成。命名 如“C1-C4亚烷基”是指包含1到4个碳原子的亚烷基。其例子包括 但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、1，1-亚乙基(-CH(CH3)-)、 亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)、1，1-亚丙基 (-CH(CH2CH3)-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
如本文中使用的，术语“亚环烷基”是指包含3到10个碳原子 的饱和或部分饱和的单或双环的烷基环系统，其通过除去两个氢原子 形成。命名如“C3-C6亚环烷基”是指包含3到6个环碳原子的环烷 基。优选的亚环烷基包括包含3、4、5或6个环碳原子的那些。亚环 烷基的例子包括如亚环丙基(-C3H4-)、亚环丁基(-C4H6-)、亚环戊基 (-C5H8-)、亚环戊烯基(-C5H6-)、亚环己基(-C6H10-)、和亚环己烯基 (-C6H8-)。
如本文中使用的，术语“亚苯基”除去另一个氢原子的苯基，即 具有(-C6H4-)的结构的部分。
如本文中使用的，术语“碳环”、“碳环的”、或“碳环基”是 指被取代或未被取代的、稳定的单环或双环烃环系统，其为饱和、部 分饱和或不饱和的，并且包含3到10个环碳原子。因此，碳环基团可 为芳香族的或非芳香族的，并且包括本文中定义的环烷基和芳基化合 物。连接碳环基团的环内碳原子的键可为单键、双键、三键、或为稠 合的芳香族一部分。
如本文中使用的，术语“环烷基”是指包含3到10个碳原子的、 饱和或部分饱和的、单或双环的烷基环系统。命名如“C3-C7环烷基” 是指包含3到7个环碳原子的环烷基。优选的环烷基包括包含3、4、5、 6或7个环碳原子的那些。更优选的环烷基包括包含3、4、5或6个环 碳原子的那些。环烷基的例子包括基团如环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基、环辛基、蒎烯基和金刚烷基。
如本文中使用的，术语“环烯基”是指包含5到10个碳原子的 部分不饱和的单或双环的烯基环系统。命名如“C5-C10环烯基”是指包 含5到10个环碳原子和一个或多个双键的环烯基。优选的环烯基包 括包含5或7个环碳原子的那些。环烯基的例子包括基团如环戊烯基、 环己烯基、和环庚烯基。
如本文中使用的，术语“芳基”是指具有6到12个环碳原子的被 取代或未被取代的、单或双环的芳香族烃环系统。其例子包括苯基和 萘基。优选的芳基包括未被取代的或被取代的苯基和萘基。“芳基” 的定义内包括稠合的环系统，包括例如其中芳香环稠合于环烷基环的 环系统。这种稠合环系统的例子包括例如1，2-二氢化茚、茚、和四氢化 萘。
如本文中使用的，术语“亚芳基”是指除去另一个氢原子的芳基， 即通过两个碳原子结合的芳基，例如亚苯基。
如本文中使用的，术语“亚杂芳基”是指除去另一个氢原子的杂芳 基，即通过两个碳原子结合的杂芳基，例如呋喃-2，5-二基；或通过碳原 子和氮原子结合的杂芳基，例如吡咯-1，2-二基。
如本文中使用的，术语“亚杂环烷基”是指除去另一个氢原子的杂 环烷基，即通过两个碳原子结合的杂环烷基或通过碳原子和氮原子结 合的杂环烷基。
如本文中使用的，术语“杂环”、“杂环的”、或“杂环基”是 指被取代或未被取代的碳环基团，其中环部分包括至少一到四个杂原 子，例如O、N、或S。氮和硫杂原子可任选地被氧化，并且在非芳香 环中，氮可以任选地被取代。杂环意在包括杂芳基和杂环烷基。杂环 基的例子包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、 异噻唑基、异唑基、唑基、氧硫杂环戊二烯基、二唑基、三唑基、 三唑基、呋咱基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪 基、吲哚基、异氮杂茚基、吲唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、嘌 呤基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯 并噻吩基、硫茚基、苯并唑基、苯并异唑基、1，2-二氮杂萘基、2，3- 二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、和喹喔啉基，以及吡咯烷基、吡咯啉基、 咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、pyrazalinyl、哌啶基、哌 嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、二硫杂环戊基、氧硫杂环 戊二烯基、二唑基、噻唑基、吡喃基、嗪基、噻嗪基、和二 嗪基。3-7元杂环基的例子包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪 唑基、噻唑基、异噻唑基、异唑基、唑基、氧硫杂环戊二烯基、 二唑基、三唑基、三唑基、呋咱基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶 基、哒嗪基、和三嗪基，以及吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑 啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、pyrazalinyl、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、 硫代吗啉基、四氢呋喃基、二硫杂环戊基、氧硫杂环戊二烯基、二唑 基、噻唑基、吡喃基、噻嗪基和二嗪基。
如本文中使用的，术语“杂环烷基”是指其中一个、两个和三个 环碳原子被杂原子-O-、-N-、或-S-代替的3到7元环烷基。杂环烷基 的例子包括吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、 吡唑啉基、pyrazalinyl、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢 呋喃基、二硫杂环戊二烯基、氧硫杂环戊二烯基、二唑基、噻唑基、 吡喃基、噻嗪基、和二嗪基。
如本文中使用的，术语“杂芳基”是指其中一个、两个、三个或四 个环碳原子被杂原子如-O-、-N-、-S-、或-Se-代替的包含5到14个环 碳原子的芳香族基团。杂芳基的例子包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、 吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、异唑基、唑基、氧硫杂环戊 二烯基、二唑基、三唑基、三唑基、呋咱基、四唑基、吡啶基、吡 嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、甲基吡啶基、吲哚基、异氮杂茚基、 吲唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、 异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、硫茚基、苯并唑 基、苯并异唑基、1，2-二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、 和喹喔啉基。在“杂芳基”的定义内包括稠合的环系统，包括例如其 中芳香环稠合于杂环烷基环的环系统。这种稠合的环系统的例子包括 例如邻苯二甲酰亚胺、邻苯二甲酸酐、二氢吲哚、二氢异吲哚、四氢 异喹啉、二氢苯并吡喃、异二氢苯并吡喃、苯并吡喃、和异苯并吡喃。
如本文中使用的，术语“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基。命 名“C7-C10芳基烷基”是指被芳基取代的烷基，其组合包含7到10个 碳原子。芳基烷基的例子包括但不限于苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁 基、二苯基甲基、三苯基甲基、二苯基乙基、萘基甲基等。优选的芳 基烷基的例子包括但不限于苄基和苯乙基。
如本文中使用的，术语“氨基酸”是指同时包含氨基和羧基的基 团。氨基酸的实施方案包括α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸。α-氨基酸 具有通式HOOC-CH(侧链)-NH2。在某些实施方案中，用于本发明化合 物的取代基包括氨基酸的除去其羧基中的羟基部分之后的残基，即式 -C(＝O)CH(NH2)-(侧链)的基团。氨基酸可为其D、L、或外消旋构型。 氨基酸包括天然存在的和非天然存在的部分。天然存在的氨基酸包括 在蛋白质中发现的标准的20个α-氨基酸，例如甘氨酸、丝氨酸、酪氨 酸、脯氨酸、组氨酸、谷氨酰胺等。天然存在的氨基酸还包括非α-氨 基酸(例如β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、同型半胱氨酸等)、稀有氨基酸(例如 4-羟基脯氨酸、5-羟基赖氨酸、3-甲基组氨酸等)和非蛋白质氨基酸(例 如瓜氨酸、鸟氨酸、刀豆氨酸等)。非天然存在的氨基酸为本领域中公 知的，包括天然氨基酸的类似物。参见Lehninger，A.L.Biochemistry， 2nd ed.，Worth Publishers：New York，1975，71-77，其公开被并入本文 作为参考。非天然存在的氨基酸也包括其中侧链被替换成合成衍生物 的α-氨基酸。天然存在的和非天然存在的α-氨基酸的代表性的侧链如 以下表A所示。
表A
H                 CH3                  CH(CH3)，
CH2CH(CH3)2       CH(CH3)CH2CH3        CH2OH
CH2SH             CH(OH)CH3            CH2CH2SCH3
CH2C6H5           (CH2)4NH2            (CH2)3NHC(＝NH)NH2
CH2COOH           CH2CH2COOH           CH2CONH2
CH2CH2CONH2       CH2CH3               CH2CH2CH3
CH2CH2CH2CH3      CH2CH2SH             CH2CH2OH
CH2CH2SCH3        (CH2)3NH2            (CH2)2CH(OH)CH2NH2
(CH2)3NHC(＝O)NH2 (CH2)2ONHC(＝NH)NH2  CH2C(＝O)NHCH2COOH

如本文中使用的，术语“氨基酸的除去羧基中的羟基之后的残基” 是指减去羟基的氨基酸基团的部分。氨基酸的除去羧基中的羟基之后 的残基的例子包括但不限于甘氨酸的H2N-CH2-C(＝O)-、丝氨酸的 H2N-CH(CH2OH)-C(＝O)-、和赖氨酸的H2N-CH((CH2)4NH2)-C(＝O)-。
如本文中使用的，术语“主体”是指受到或可能受到本文所述的 一种或多种疾病和状况困扰的温血动物，例如哺乳动物，优选为人、 或人类的儿童。
如本文中使用的，“治疗有效量”是指有效预防或治疗具体病症 的症状的本发明的化合物的量。这种病症包括但不限于与本文中所述 的异常活性有关的那些病理和神经病症，其中治疗或预防包括通过使 受体接触本发明的化合物而抑制、诱导、或增强受体活性。
如本文中使用的，术语“可药用”是指那些化合物、材料、组合 物、和/或剂型在合理的医学判断范围内适合于接触人和动物的组织而 没有过多的毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相当的其 它问题并发症。
如本文中使用的，术语“单位剂量”是指能够对患者给药的单一 剂量，其可容易地进行操作和包装，为包括活性化合物本身或作为如 下所述的其可药用组合物的物理上和化学上稳定的单位剂量。
用于本发明的说明书中的所有其它术语具有本领域公知的其含 义。
在另一个方面中，本发明涉及上述化合物的可药用盐。如本文中 使用的，“可药用盐”包括由本发明化合物与无毒的酸或碱衍生的加 成盐的所述化合物的盐。
酸加成盐包括无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和 磷酸的加成盐，以及有机酸例如乙酸、柠檬酸、丙酸、酒石酸、谷氨 酸、水杨酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、和苯甲酸的盐、 和相关的无机酸和有机酸的盐。
碱加成盐包括由无机碱例如铵及碱金属和碱土金属的氢氧化物、 碳酸盐、碳酸氢盐等衍生的盐，以及由碱性有机胺例如脂肪族和芳香 族胺、脂族二胺、羟基氨基醇等衍生的盐。因此，可用于制备本发明 的盐的这种碱包括氢氧化铵、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、甲胺、 二乙胺、乙二胺、环己胺、乙醇胺等。
除了可药用盐之外，本发明也包括其它盐。它们可作为中间体， 用于纯化化合物、用于制备其它盐、或用于化合物或中间体的鉴定和 表征。
本发明的化合物的可药用盐也可作为多种溶剂合物存在，如与水、 甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等形成的溶剂合物。也可制备 所述溶剂合物的混合物。所述溶剂合物的来源可来自于结晶的溶剂， 所述溶剂为制备或结晶的溶剂的固有溶剂、或外加溶剂。这种溶剂合 物在本发明的范围内。
本发明还包括本文公开的化合物的可药用前药。如本文中使用的， “前药”意在包括通过在主体体内的代谢过程转化为具有本发明范围 内的结构式的活性剂的任何化合物。因为已知前药增强许多合乎需要 的药物性质(如溶出度、生物利用度、生产性等)，本发明的化合物可作 为前药形式递送。用于选择和制备适当的前药衍生物的常规方法在例 如Prodrugs，Sloane，K.B.，Ed.，Marcel Dekker：New York，1992中描述， 其被全文并入本文作为参考。
已知本发明的化合物可作为多种立体异构形式存在。同样地，本 发明的化合物包括所有的立体异构形式，如非对映体和对映体。化合 物通常制备为外消旋物，并且可方便地直接使用，但是如果需要，可 以通过常规技术分离或合成单独的对映体。所述立体异构形式，包括 外消旋物、单独的对映体或非对映体、及其混合物，都包括在本发明 的范围内。
本领域中公知如何制备和分离这种光学活性形式。特定的立体异 构体可以使用对映纯或对映体富集的起始原料通过立体有择合成制 备。起始原料或产物的特定的立体异构体可通过本领域中已知的技术 拆分和回收，例如消旋形式的拆分、正相和反相和手性色谱分离法、 和手性色谱分离法、重结晶、酶促拆分、和通过用于该目的试剂形成 的加成盐的分步重结晶。用于拆分和回收特定的立体异构体的有用的 方法在Eli el，E.L.，Wilen，S.H.Stereochemistry of Organic Compounds， Wiley：New York，1994；和Jacques，J等人，Enantiomers，Racemates和 Resolutions，Wiley：New York，1981中描述，其各自被全文并入本文作 为参考。
另外已知存在于本发明化合物上的官能团可以包含保护基。例如， 本发明的化合物的氨基酸侧链取代基可以被保护基例如苄氧羰基或叔 丁氧羰基取代。保护基为本身已知的化学官能团，可以选择性地将其 附加到官能团(如羟基和羧基)和从所述官能团如羟基和羧基除去。这些 基团存在于化合物中，使得这种官能度对化合物所接触的化学反应条 件为惰性的。本发明可使用任意的多种保护基。优选的保护基包括苄 氧羰基(Cbz，Z)基团和叔丁氧羰基(Boc)基团。本发明的其它优选的保 护基可以在Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，″Protective Groups in Organic Synthesis″2d.Ed.，Wiley & Sons，1991中找到。
合成
本发明的化合物可以通过本领域技术人员公知的多种方法制备， 包括但不限于如下所述的那些，或通过运用有机合成领域技术人员已 知的标准技术对这些方法进行改进后的方法制备。试剂和起始原料为 市售的和/或可以由本领域技术人员采用公知技术容易地合成。
应该理解，本发明的化合物可以包含一个或多个被不对称取代的 碳原子，并且可分离为光学活性形式或消旋形式。因此，意在包括所 有的手性、非对映体、消旋形式和所有的几何异构形式，除非具体表 明具体的立体化学或异构形式。本领域中公知如何制备这种光学活性 形式。例如，可通过标准技术将立体异构体的混合物分离，所述技术 包括但不限于消旋形式的拆分、正相和反相和手性色谱分离法、优先 盐形成、重结晶等，或通过从活性起始原料开始的手性合成，或通过 目标中心的仔细考虑的手性合成。
应该容易地理解，存在于式(I)的化合物上的官能团可以包含保护 基。例如，式(I)的化合物的氨基酸侧链取代基可以被保护基例如苄氧 羰基或叔丁氧羰基取代。保护基为本身已知的化学官能团，可以选择 性地将其附加到官能团(如羟基和羧基)和从所述官能团如羟基和羧基 除去。这些基团存在于化合物中，使得这种官能度对化合物所接触的 化学反应条件为惰性的。本发明可使用任意的多种保护基。优选的保 护基包括苄氧羰基(Cbz，Z)基团和叔丁氧羰基(Boc)基团。本发明的其 它优选的保护基可以在Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，″Protective Groups in Organic Synthesis″2d.Ed.，Wiley & Sons，1991中找到。
制备本发明的实施例的一般路线如图解和随后的实施例中所示。 试剂和起始原料为市售的和/或可以由本领域技术人员利用公知的技术 容易地合成。除非另有说明，合成图解中的所有取代基如前述定义。
本发明的化合物可以根据多种一般合成图解合成。因此，在一个 变体中，如以下图解1所示，可以将在极性溶剂如水中的一般结构1.1 的化合物在酸如HBr的存在下用硫脲处理，产生相应的硫脲盐化合物 1.2。然后可在碱如NaOH的存在下将化合物1.2水解为相应的羧酸1.3。 在偶联试剂如如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐 (TBTU)和碱的存在下用胺将化合物1.3酰胺化，产生化合物1.4。通过 适当选择氧化剂如在冰醋酸中的过氧化氢水溶液或在有机卤代溶剂中 的间氯过氧苯甲酸将1.4氧化，产生化合物1.5。化合物1.5可以进一 步氧化为相应的砜。
图解1

在选择性的变体中，如图解2所示，可通过如前所述的硫脲途径 将化合物2.1(X＝Br、I)转化为化合物2.2。根据与前述同样的规程，化 合物2.2进行酰胺化产生化合物2.3，2.3在氧化时产生化合物2.4。化 合物2.4在催化剂的存在下与适当取代的芳基硼酸进行Suzuki-偶联产 生化合物2.5。
图解2

实施例
本发明的其它特征在示例性实施方案的以下说明中变得显而易 见。给出这些实施例用于说明本发明而非意在限制本发明。
根据图解A制备的化合物
以下图解A相当于其中R1为C(＝O)NR12R13的一般结构的化合物 的合成。
图解A

实施例139
2-(2-噻吩-2-基-苯基甲烷亚硫酰基)-乙酰胺

其中Ar＝邻-噻吩-2-基的化合物I的合成
化合物B(邻位)：(2-碘-苄基硫烷基)-乙酸
向60℃的硫脲(12.16g，160mmol)在80mL水中的溶液中一次性加 入2-碘苄基溴(47.52g，160mmol)。然后将反应混合物加热到回流，维 持1/2小时，在60℃冷却并滴加在40mL的水中的氢氧化钠小球(25.6g， 640mmol)的溶液。然后将反应混合物加热回流5分钟，冷却并在60℃ 缓慢加入氯乙酸钠(224mmol)在160mL水中的溶液，然后将反应混合 物在110℃加热1小时，冷却，用稀释冰-水，并用盐酸酸化(pH～2)。 将得到的酸性混合物提取到乙醚(750ml)中，有机层用NaOH的溶液洗 涤，将水层再次酸化(pH～2)，提取到乙醚(750ml)中，用Na2SO4干燥。 在浓缩时，溶液产生黄色油状物，其缓慢结晶，得到48g的化合物B(收 率＝97％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.85(d，1H)，7.4(m，2H)，7(dd，1H)， 3.9(s，2H)，3.2(s，2H)。
化合物J(邻位)：(2-碘-苄基硫烷基)-乙酸甲基酯
将化合物B(邻位)(18.48g，60mmol)在甲醇(150mL)和硫酸(2.2mL) 中的混合物加热回流4小时，冷却并蒸发溶剂。残余物用乙醚(500ml) 稀释并用水(150ml)，NaHCO3水溶液和水(150ml)洗涤，用MgSO4干燥 并浓缩，得到14.20g的化合物J，为黄色油状物(收率＝73.44％)。 Rf(CH2Cl2/CH3OH9/1)＝0.90
化合物K(邻位)：2-(2-碘-苄基硫烷基)-乙酰胺
将化合物J(邻位)(14.20g，44.20mmol)在甲醇(163mL)和28％ NH4OH(124mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。在浓缩时，溶液产生白 色固体，将其过滤，用水洗涤(3×50ml)并真空干燥，得到12.45g的化 合物K(收率＝83％)。Rf(CH2Cl2/CH3OH9.5/0.5)＝0.40。
化合物L(邻位)：2-(2-碘-苯基甲烷亚硫酰基)-乙酰胺
在0℃下向化合物K(邻位)(12.45g，40.46mmol)的甲醇溶液中滴加 NaIO4(8.77g，40.9mmol)在117ml水中的溶液。在搅拌1/2小时之后， 除去冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌一夜，过滤，用水洗涤 (2×50ml)，真空干燥，得到化合物L(12g，白色粉末)(收率＝95％)。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：7.90(d，1H)，7.75(宽的s，1H)，7.45(m，3H)， 7.12(m，1)，4.3(q，2H)，3.7(q，2H)。
实施例139：2-(2-噻吩-2-基-苯基甲烷亚硫酰基)-乙酰胺
在惰性气氛(N2)下向三口烧瓶中加入在35mL的甲苯中的 3g(9.28mmol)的L(邻位)。然后，一次性加入已经溶解于70mL的EtOH 中的2.37g(18.6mmol)2-噻吩基硼酸，随后加入1.07g(0.923mmol)的 Pd(PPh3)4，随后立即滴加预先溶解于35mL的水中的7.87g(74.3mmol) 的Na2CO3。然后将混合物加热到回流，维持12小时。将得到的暗褐色 溶液冷却到10℃并且加入200mL的水。用AcOEt提取。有机层用MgSO4 干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗 脱剂：95/5 DCM/MeOH)。在蒸发溶剂之后，得到浅棕色沉淀物。将沉 淀物与石油醚混合并搅拌直到得到白色固体。将固体过滤，得到 1.96g(收率＝76％)的标题化合物，实施例139。
R.M.N1H(DMSO d6)：δ3.55(d，1H，2J＝13.3Hz)，3.68(d，1H，2J＝13.3 Hz)，4.20(d，1H，2J＝13.3Hz)，4.30(d，1H，2J＝13.3Hz)，7.18(m，1HAr)， 7.28(d，1HAr)，7.30(s，1HAr)，7.50-739(m，4HAr)，7.64(d，1HAr)，7.70(s， 1HAr)。
实施例77
2-(2-苯并[b]噻吩-3-基-苯基甲烷亚硫酰基)-乙酰胺

其中Ar＝间位-苯并噻吩-3-基的化合物I的合成
化合物B(间位)：(3-碘-苄基硫烷基)-乙酸
这个化合物根据用于合成化合物B(邻位)所述的相同方法制备，不 同之处在于使用1-溴甲基-3-碘-苯代替1-溴甲基-2-碘-苯。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：7.75(s，1H)，7.65(d，1H)，7.35(d，1H)， 7.15(t，1H)，3.75(s，2H)，3.2(s，2H)。
化合物J(间位)：(3-碘-苄基硫烷基)-乙酸甲酯
将化合物B(间位)(18.48g，60mmol)在甲醇(150mL)和硫酸(2.2mL) 中的混合物加热回流4小时，冷却并蒸发溶剂。残余物用乙醚(500ml) 稀释并用水(150ml)、NaHCO3水溶液和水(150ml)洗涤，用Na2SO4干燥 并浓缩，得到15.74g的化合物J，为黄色油状物(收率＝81％)。 Rf(CH2Cl2/CH3OH 9/1)＝0.95。
化合物K(间位)：2-(3-碘-苄基硫烷基)-乙酰胺
将化合物J(间位)(15.74g，49mmol)在甲醇(163mL)和28％ NH4OH(124mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。在浓缩时，溶液产生白 色固体，将其过滤，用水洗涤(3×50ml)并真空干燥，得到12g的化合物 K(收率＝80％)。Rf(CH2Cl2/CH3OH 9.5/0.5)＝0.45。
化合物L(间位)：2-(3-碘-苯基甲烷亚硫酰基)-乙酰胺
在0℃下向化合物K(间位)(12g，39mmol)的甲醇溶液中滴加 NaIO4(8.77g；40.9mmol)在117mL的水中的溶液。在搅拌1/2小时之 后，除去冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌一夜，过滤，用水洗涤 (2×50mL)，真空干燥，得到化合物L(11.6g，白色粉末)(收率＝92％)。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：7.7(m，3H)，7.3(d，2H)，7.2(t，1)，4.15(q， 2H)，3.5(q，2H)。
实施例77：2-(3-苯并[b]噻吩-3-基-苯基甲烷亚硫酰基)-乙酰胺
在氮气下向化合物L(间位)(1.93g，6mmol)在甲苯(24mL)中的悬浮 液加入四(三苯基膦)钯(0.693g，0.6mmol)，然后加入3-苯并噻吩硼酸 (1.6g，9mmol)的乙醇(42mL)的溶液并且最后滴加碳酸钠(3.8g，36mmol) 的水(24mL)溶液。然后将反应混合物加热回流3小时，冷却，高真空 浓缩，残余物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水(50ml)和盐酸(pH～2)稀释。 有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱纯化 (CH2Cl2/CH3OH 9.2/0.8)，得到1.26g的标题化合物，实施例77(浅黄色 粉末，收率＝64％)。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：8.15(m，1H)，8(m，1H)，7.85(s，1H)， 7.75(宽的s，1H)，7.65-7.5(m，3H)，7.45-7.35(m，3H)，7.3(宽的s，1H)， 4.25(q，2H)，3.65(q，2H)。
实施例106
2-(2-呋喃-2-基-苯基甲烷亚硫酰基)-乙酰胺

其中Ar＝邻-呋喃-2-基的化合物I的合成
在惰性气氛(N2)下，向三口烧瓶中加入在35mL的甲苯中的 3g(9.28mmol)的L(邻位)。然后，一次性加入已经溶解于70mL的EtOH 中的2.08g(18.6mmol)2-呋喃基硼酸，随后加入1.07g(0.923mmol)的 Pd(PPh3)4，随后立即滴加预先溶解于35mL的水中的7.87g(74.3mmol) 的Na2CO3。然后将混合物加热到回流，维持12小时。将得到的深褐色 溶液冷却到10℃并加入200mL的水。用AcOEt提取。有机层用MgSO4 干燥，过滤并真空浓缩。得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗 脱剂：95/5 DCM/MeOH)。在蒸发溶剂之后，得到浅棕色沉淀物。将沉 淀物与DCM混合并搅拌直到得到白色固体。将这个固体过滤，得到 1.48g(收率＝61％)的标题化合物实施例106。
R.M.N 1H(DMSO d6)：δ3.55(d，1H，2J＝13.3Hz)，3.68(d，1H，2J＝13.3 Hz)，4.20(d，1H，2J＝13.3Hz)，4.30(d，1H，2J＝13.3Hz)，7.18(m，1HAr)， 7.28(d，1HAr)，7.30(s，1HAr)，7.50-739(m，4HAr)，7.64(d，1HAr)，7.70(s， 1HAr)。
根据图解B制备的化合物。
图解B

实施例47
2-(2-苯并[b]噻吩-2-基-苯基甲烷亚硫酰基)-乙酰胺

其中Ar＝邻-苯并噻吩-2-基的化合物I的合成。
化合物F(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位)
在氮气下向化合物B(邻位)(11.1g，36mmol)在甲苯(142mL)中的悬 浮液中加入四(三苯基膦)钯(4.16g，3.6mmol)，然后加入2-苯并噻吩硼酸 (9.6g，54mmol)的乙醇(250mL)溶液，并且最后滴加碳酸钠(22.9g， 216mmol)的水(142mL)溶液。然后将反应混合物加热回流过夜，冷却， 高真空浓缩，残余物用乙酸乙酯(500ml)稀释，并用水(350ml)和盐酸 (pH～2)处理。有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过在 冷的二氯甲烷中研磨纯化，得到8.1g的化合物F，为橙色固体(收率 ＝77％)。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：8(d，1H)，7.9(d，1H)，7.65(s，1H)， 7.55-7.4(m，4H)，4(s，2H)，3.25(s，2H)。
化合物G(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位，R＝CH3)
将化合物F(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位)(8.1g，25.8mmol)在甲醇(65mL) 和硫酸(0.94mL)中的混合物加热回流3小时，冷却，并将溶剂蒸发。残 余物用乙醚(300ml)稀释并用水(80ml)、NaHCO3水溶液、水(80ml)洗涤， 用Na2SO4干燥并浓缩，得到7.2g的化合物G，为橙色油状物(收率 ＝85％)。1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：8(d，1H)，7.85(d，1H)，7.65(s，1H)， 7.55-7.4(m，6H)，4(s，2H)，3.5(s，3H)，3.35(s，2H)。Rf(CH2Cl2)＝0.8。
化合物H(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位，实施例54)
将化合物G(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位，R＝CH3)(7.2g，21.9mmol)在甲 醇(73mL)和28％NH4OH(55mL)中的混合物在室温下搅拌48小时并过 滤。残余物用水(2×40ml)和二异丙基醚(2×30ml)洗涤，真空干燥，得到 实施例54(4.43g，白色固体)(收率＝65％)。1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：8(d， 1H)，7.85(d，1H)，7.65(s，1H)，7.55-7.35(m，8H)，7(宽的s，1H)，4(s，2H)， 3.15(s，2H)。
实施例47的化合物的合成
向实施例54(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位)(7.2g，23mmol)的冰醋酸 (23mL)溶液中加入35％过氧化氢水溶液(2.8ml)。将混合物搅拌直到不 再检测(TLC)到起始原料。在搅拌4小时之后，将反应混合物浓缩，得 到的油状物用水和乙酸乙酯(200ml)稀释，有机层连续地用水(100ml)、 NaHCO3水溶液、水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥。在浓缩时，溶液产 生白色固体，将其过滤，用二异丙基醚洗涤并干燥，得到7g的标题化 合物，实施例47(收率＝92％)。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：8(d，1H)3 7.85(d，1H)，7.7(宽的s，1H)， 7.6-7.4(m，7H)，7.35(宽的s，1H)，4.4(q，2H)，3.6(q，2H)。
根据图解C制备的化合物
图解C

实施例12
1-哌嗪-1-基-2-(2-噻吩-3-基-苯基甲烷亚硫酰基)-乙酮

其中Ar＝邻-噻吩-3-基、NR12R13＝N-哌嗪基的化合物E的合成
化合物M(Ar＝3-噻吩基，邻位；NR12R13＝N-Boc-哌嗪基)
向冷却(冰浴)的化合物F(Ar＝3-噻吩基，邻位)(4.752g，18mmol)的 CH2Cl2(100mL)溶液中连续地加入N-Boc-哌嗪(3.72g，20mmol)、 EDCI(3.83g，20mmol)和HOBT(2.7g，20mmol)。除去冷却浴并将反应混 合物在室温下搅拌一夜。然后将其用CH2Cl2(120ml)稀释，连续地用水 (100ml)、NaHCO3水溶液、水(100ml)洗涤并用Na2SO4干燥。在浓缩时， 溶液产生粗产物，将其通过柱色谱纯化(CH2Cl2/CH3OH 9.7/0.3)，得到 7.67g的化合物M(暗橙色油状物；收率～100％)。Rf(CH2Cl2/CH3OH 9/1)＝0.8。
化合物M(Ar＝3-噻吩基，邻位；NR12R13＝N-哌嗪基)
向化合物M(Ar＝3-噻吩基，邻位；NR12R13＝N-Boc-哌嗪基)(7.67g， 17.7mmol)在乙酸乙酯(67mL)溶液中加入含盐酸的异丙醇5N(17.7mL)。 在室温下搅拌一夜并浓缩之后，将残余物在水(200ml)中稀释，加入氢 氧化钠(pH～10)，提取到乙酸乙酯中(2×150ml)并用Na2SO4干燥。在浓 缩时，溶液产生粗产物，将其通过柱色谱纯化(CH2Cl2/CH3OH 8.6/1.4)， 得到4.6g的化合物M(橙色油状物；收率＝78％)。Rf(CH2Cl2/CH3OH 9/1)＝0.15。
合成实施例12
在0℃下向化合物M(Ar＝3-噻吩基，邻位；NR12R13＝N-哌嗪 基)(1.25g，3.76mmol)的甲醇(30mL)溶液中滴加NaIO4(0.88g，4.14mmol) 在11mL的水中的溶液。在搅拌1/2小时之后，除去冷却浴并将反应混 合物在室温下搅拌三天，过滤，用甲醇(15ml)洗涤，浓缩。残余物用 CH2Cl2(50ml)稀释，用水洗涤(2×20ml)，有机层用Na2SO4干燥。在浓 缩时，溶液产生粗产物，将其通过柱色谱纯化(CH2Cl2/CH3OH 8/2)，得 到化合物E(Ar＝3-噻吩基，邻位；NR12R13＝N-哌嗪基(0.595g；白色泡沫 状物)(收率＝46％)。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：7.6(m，2H)，7.5(m，1H)，7.4(m，3H)，7.25(d， 1H)，4.25(q，2H)，4(q，2H)，3.5(m，4H)，2.8(m，3H)，2.45(d，1H)。
实施例50
2-(2-苯并[b]噻吩-2-基-苯基甲烷亚硫酰基)-1-哌嗪-1-基-乙酮

化合物E的合成，其中Ar＝邻-苯并噻吩-2-基，NR12R13＝N-哌嗪基 化合物M(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位；NR12R13＝N-Boc-哌嗪基) 向冷却(冰浴)的化合物F(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位)(5.65g，18mmol) 的CH2Cl2(100mL)溶液中连续地加入N-Boc-哌嗪(3.72g，20mmol)、 EDCI(3.83g，20mmol)和HOBT(2.7g，20mmol)。除去冷却浴并将混合物 在室温下搅拌三天。然后将其用CH2Cl2(150ml)稀释，连续地用水 (100ml)、NaHCO3水溶液、水(100ml)洗涤并用Na2SO4干燥。在浓缩时， 溶液产生粗产物(粘稠的油状物)，其不经进一步纯化直接用于下一步。 Rf(CH2Cl2/CH3OH 9/1)＝0.8。
化合物M(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位；NR12R13＝N-哌嗪基)
向化合物M(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位；NR12R13＝N-Boc-哌嗪 基)(8.67g，18mmol)的乙酸乙酯(70mL)溶液加入含盐酸的异丙醇 5N(18mL)。在室温下搅拌一夜并浓缩之后，将残余物在水(200ml)中稀 释，用氢氧化钠(pH～10)处理，提取到乙酸乙酯(2×150ml)中并用Na2SO4 干燥。在浓缩时，溶液产生粗产物，将其通过柱色谱纯化 (CH2Cl2/CH3OH 8.6/1.4)，得到5.59g的化合物M(橙色油状物；收率 ＝81％)。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：8(d，1H)，7.85(d，1H)，7.6(s，1H)， 7.5-7.23(m，6H)，3.95(s，2H)，3.4(s，2H)，3.25(m，4H)，2.65(m，2H)， 2.55(m，2H)。
Rf(CH2Cl2/CH3OH 9/1)＝0.15
实施例50的合成
向化合物M(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位；NR12R13＝N-哌嗪基)(1.09g， 2.85mmol)的冰醋酸(5mL)溶液中加入35％过氧化氢水溶液(0.38ml)。 将混合物搅拌直到不再检测到(TLC)起始原料。在搅拌3小时之后，将 反应混合物高真空浓缩，残余物在水中稀释，用氢氧化钠(pH～10)处理， 提取到乙酸乙酯(2×50ml)中并用Na2SO4干燥。在浓缩时，溶液产生粗 产物，将其通过柱色谱纯化(CH2Cl2/CH3OH 8/2)，得到0.638g的标题 化合物实施例50(白色泡沫状物；收率-56％)。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：7.9(d，1H)，7.75(d，1H)，7.5-7.25(m，7H)， 4.25(q，2H)，3.9(q，2H)，3.2(宽的m，4H)，2.45-2.3(m，4H)。
实施例51
4-[2-(2-苯并[b]噻吩-2-基-苯基甲烷亚硫酰基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧 酸酰胺

其中Ar＝邻-苯并噻吩-2-基，NR12R13＝1-(4-羧酰胺)-哌嗪基的化合 物E的合成
化合物M(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位；NR12R13＝(1-(4-羧酰胺)-哌嗪 基)
在室温下向化合物M(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位；NR12R13＝N-哌嗪 基)(1.45g，3.8mmol)的THF(17.5mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基异氰酸 酯(0.52ml，3.8mmol)。在搅拌3小时之后，将反应混合物过滤，将沉淀 物与1N的HCl溶液(25ml)搅拌，过滤，用水洗涤(2×20ml)，真空干燥， 得到化合物M(白色粉末；0.9g)(收率＝56％)。Rf(CH2Cl2/CH3OH 9/1)＝0.5
实施例51的合成
向化合物M(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位；NR12R13＝(1-(4-羧酰胺)-哌 嗪基)(0.9g，2.12mmol)的冰醋酸(4mL)溶液中加入35％过氧化氢水溶液 (0.27ml)。将混合物搅拌直到不再检测到(TLC)起始原料。在搅拌3小 时之后，将反应混合物浓缩，得到的油状物用水(25ml)和二氯甲烷(50ml) 稀释，有机层连续地用水(25ml)、NaHCO3水溶液、水(25ml)洗涤，用 Na2SO4干燥。在浓缩时，溶液产生白色固体，将其过滤，用二异丙基 醚洗涤并干燥，得到0.44g的标题化合物实施例51(Ar＝2-苯并噻吩基， 邻位；NR12R13＝(1-(4-羧酰胺)-哌嗪基)(收率＝47％)。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：7.95(d，1H)，7.8(d，1H)，7.5(s，1H)， 7.45-7.25(m，6H)，6(宽的s，2H)，4.3(q，2H)，4(q，2H)，3.35(m，2H)， 3.25(m，4H)，3.15(m，2H)。
实施例52
4-[2-(2-苯并[b]噻吩-2-基-苯基甲烷亚硫酰基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧 酸乙基酰胺

其中Ar＝邻-2-苯并噻吩基，NR12R13＝(1-(4-乙基羧酰胺)-哌嗪基的 化合物E的合成
化合物M(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位；NR12R13＝(1-(4-乙基羧酰胺)- 哌嗪基)
在室温下向化合物M(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位；NR12R13＝N-哌嗪 基)(1.45g，3.8mmol)的THF(1 7.5mL)溶液中加入异氰酸乙酯(0.3ml， 3.8mmol)。在搅拌3小时之后，将反应混合物浓缩，残余物与研磨己烷 (50ml)，得到1.35g的化合物M，为白色粉末(收率＝78.5％)。 Rf(CH2Cl2/CH3OH 9/1)＝0.75
实施例52的合成
向化合物M(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位；NR12R13＝(1-(4-乙基羧酰胺)- 哌嗪基)(1.33g，2.93mmol)的冰醋酸(5mL)溶液中加入35％过氧化氢水 溶液(0.38ml)。将混合物搅拌直到不再检测到(TLC)起始原料。在搅拌3 小时之后，将反应混合物浓缩，得到的油状物用水(50ml)和乙酸乙酯 (100ml)稀释，有机层连续地用水(40ml)、NaHCO3水溶液、水(2×30mL) 洗涤，用Na2SO4干燥。在浓缩时，残余物与己烷研磨，并将产生白色 固体过滤并干燥，得到0.923g的标题化合物实施例52(Ar＝2-苯并噻吩 基，邻位；NR12R13＝(1-(4-乙基羧酰胺)-哌嗪基)(收率＝67％)。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：8.1(d，1H)，7.9(d，1H)，7.7(s，1H)， 7.65-7.4(m，6H)，6.6(t，1H)，4.4(q，2H)，4.15(q，2H)，3.45(m，2H)， 3.35-3.25(m，4H)，3.2(m，2H)，3.1(q，2H)，1.05(t，3H)。
根据图解D制备的化合物
图解D

实施例7
1-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-(2-噻吩-3-基-苯基甲烷亚硫酰基)-乙酮

其中Ar＝邻-噻吩-3-基、NR12R13＝4-羟基哌啶的化合物E的合成 化合物C(邻位)
向化合物B(邻位)(3.34g，10,84mmol)的冰醋酸(10mL)溶液中加入 35％过氧化氢水溶液(1.43ml)。混合物搅拌直到不再检测到起始原料。 在搅拌3小时后，将反应混合物浓缩，将得到的油状物与水(100ml)研 磨，得到白色固体，其在干燥之后产生2.55g的化合物C(收率＝73％)。 1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：7.9(d，1H)，7.4(m，2H)，7.15(m，1H)，4.35(q，2H)， 3.85(q，2H)。
化合物D(Ar＝3-噻吩基，邻位)
在氮气下向化合物C(邻位)(2.55g，7.87mmol)在甲苯(31mL)中的悬 浮液中加入四(三苯基膦)钯(0.9g，0.787mmol)，然后加入3-噻吩硼酸 (1.51g，11.8mmol)的乙醇(55mL)溶液，并且最后滴加碳酸钠(5g， 47.2mmol)的水(31mL)溶液。然后将反应混合物加热回流过夜，冷却， 高真空浓缩，残余物用乙酸乙酯(125ml)稀释，加入水(75ml)和盐酸 (pH～2)。有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到化合物D(2.2g)。这个化合 物不经进一步纯化直接用于下一步。
实施例7的合成
向冷却(冰浴)的化合物D(Ar＝3-噻吩基，邻位)(2.54g，9mmol)的 CH2Cl2(54mL)溶液中连续地加入4-羟基哌啶(1.01g，10mmol)、 EDCI(1.92g，10mmol)和HOBT(1.35g，10mmol)。除去冷却浴并将混合 物在室温下搅拌一夜。然后将其用CH2Cl2(50ml)稀释，连续地用水 (50ml)、NaHCO3水溶液、水(30ml)洗涤并用Na2SO4干燥。在浓缩时， 溶液产生粗产物，将其通过柱色谱纯化(CH2Cl2/CH3OH 9.2/0.8)，得到 1.053g的标题化合物实施例7(米色的泡沫状物；收率＝32％)。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：7.6(m，2H)，7.45(m，1H)，7.35(m，3H)，7.25(d， 1H)，4.75(m，1H)，4.2(q，2H)，3.95(m，2H)，3.8(m，1H)，3.7(m，2H)，3.2(m， 1H)，3.1(m，1H)，1.7(m，2H)，1.4(m，1H)，1.25(m，1H)。
实施例48
1-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(2-苯并[b]噻吩-2-基-苯基甲烷亚硫酰 基)-乙酮

其中Ar＝邻-苯并噻吩-2-基、NR12R13＝N-(4-乙酰基)-哌嗪基的化合 物E的合成
化合物D的合成(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位)
在氮气下向化合物C(邻位)(2.47g，7.6mmol)在甲苯(30mL)中的悬 浮液中加入四(三苯基膦)钯(0.878g，0.76mmol)，然后加入2-苯并噻吩硼 酸(2.03g，11.4mmol)的乙醇(53mL)溶液，并且最后滴加碳酸钠(4.83g， 45.6mmol)的水(30mL)溶液。然后将反应混合物加热回流过夜，冷却， 高真空浓缩，残余物用乙酸乙酯(125ml)稀释，用水(75ml)和盐酸(pH～2) 处理。有机层用Na2SO4干  干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过在二氯甲 烷中研磨纯化，得到2.13g的化合物D，为粉红色粉末(收率＝84％)。 Rf(CH2Cl2/CH3OH 9/1)＝0.2
实施例48的合成
向冷却(冰浴)的化合物D(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位)(Ig，3.03mmol) 在CH2Cl2(20mL)中的悬浮液中连续地加入4-乙酰基哌嗪(0.439g， 3.42mmol)、EDCI(0.655g，3.42mmol)和HOBT(0.461g，3.42mmol)。除去 冷却浴并将混合物在室温下搅拌一夜。然后将其用CH2Cl2(30ml)稀释， 连续地用水(30ml)、NaHCO3水溶液、水(30ml)洗涤并用Na2SO4干燥。 在浓缩时，溶液产生粗产物，将其通过柱色谱纯化(CH2Cl2/CH3OH 9.2/0.8)，得到0.877g的标题化合物，实施例48(白色泡沫状物；收率 ＝66％)。1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：8(d，1H)，7.85(d，1H)，7.6(s，1H)， 7.55-7.4(m，6H)，4.45-4.3(m，2H)，4.1(q，2H)，3.5-3.25(m，8H)。
实施例115
1-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(3-呋喃-2-基-苯基甲烷亚硫酰基)-乙酮

其中Ar＝间位-呋喃-2-基、NR12R13＝N-(4-乙酰基)-哌嗪基的化合物 E的合成
化合物C(间位)
向冷却到0℃的化合物B(间位)(77.80g，250mmol)的MeOH(1.9L) 溶液中滴加溶解于650mL水中的57.75g(270mmol)的NaIO4。使混合物 回温到室温并搅拌12小时。将形成的沉淀物过滤并用水洗涤。将固体 真空干燥。得到80.66g(收率＝98％)的C，为白色固体。
化合物D(Ar＝2-呋喃基，间位)
在惰性气氛(N2)下，向三口烧瓶中加入在125mL甲苯中的10 g(30.85mmol)的C。然后，一次性加入已经溶解于250mL EtOH中的 5.52g(49.36mmol)2-呋喃基硼酸，随后加入3.56g(3.085mmol)的 Pd(PPh3)4。随后立即滴加预先溶解于125mL水中的32.70g(308.5mmol) 的Na2CO3。然后将混合物加热到回流，维持18小时。将得到的深褐色 溶液冷却到10℃并加入500mL水。用AcOEt提取。有机层用MgSO4 干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗 脱剂：80/20 DCM/MeOH，含1滴NH4OH)。在蒸发溶剂之后，得到 7.41g(收率＝91％)的D，为浅棕色沉淀物。NMR 1H(DMSO d6)：δ3.62(d， 1H)，3.90(d，1H)，4.15(d，1H)，4.30(d，1H)，6.62(t，1HAr)，6.95(d，1HAr)， 7.26(d，1HAr)，7.48(t，1HAr)，7.70(m，2HAr)，7.77(d，1HAr)。
实施例115的合成
在惰性气氛(N2)下，向三口烧瓶中加入在150mL的DCM中的 7.19g(27.2mmol)的D。将混合物冷却到0℃，然后按顺序加入 5.75g(30mmol)的EDCI、4.05g(30mmol)的HOBt和3.85g(30mmol)的乙 酰基哌嗪。保持0℃的温度1小时，并使混合物在18小时内回温到20℃。 然后加入50mL的水并加入1M的HCl溶液以得到酸性的水相。溶液 用DCM提取。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱剂：90/10 DCM/MeOH)， 得到9.04g(收率＝89％)的标题化合物实施例115，为白色固体。NMR 1H(DMSO d6)：δ2.04(s，3H)，3.62-3.40(m，8H)，4.10-3.85(m，2H)，4.12(d， 1H)，4.30(d，1H)，6.62(t，1HAr)，6.95(d，1HAr)，7.26(d，1HAr)，7.48(t，1HAr)， 7.70(m，2HAr)，7.75(d，1HAr)。
实施例120
2-(3-呋喃-2-基-苯基甲烷亚硫酰基)-1-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1- 基]-乙酮

其中Ar＝间位-呋喃-2-基、NR12R13＝[4-(2-甲氧基苯基)]哌嗪基的化 合物E的合成
在惰性气氛(N2)下，向三口烧瓶中加入在80mL的DCM中的 3.0g(11.35mmol)的D。将混合物冷却到0℃。然后按顺序加入 3.26g(17.03mmol)的EDCI、2.30g(17.03mmol)的HOBt和3.27g(17.03 mmol)的4-(2-甲氧基苯基)哌嗪。在0℃的温度保持1小时并使混合物 在18小时内回温到20℃。然后加入200mL的水并加入1M的HCl溶 液以得到酸性的水相。将溶液用DCM提取。粗产物通过柱色谱法纯化 (洗脱剂：90/10 DCM/MeOH)，得到4.04g(收率＝81％)的标题化合物实 施例120，为白色固体。NMR 1H(DMSO d6)：δ3.90(m，4H)，3.62(m，4H)， 3.77(s，3H)，4.0(dd，2H)，4.20(dd，2H)，6.55(t，1HAr)，6.90(m，2HAr)， 6.96(m，3HAr)，7.25(d，1HAr)，7.45(t，1HAr)，7.70(m，2HAr)，7.75(d，1HAr)。
根据图解E制备的化合物。
图解E

实施例149
1-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(3-噻吩-2-基-苯基甲烷亚硫酰基)-乙酮

其中Ar＝间位-噻吩-2-基和NR12R13＝N-(4-乙酰基)哌嗪基的化合物 E的合成
化合物N(NR12R13＝N-(4-乙酰基)哌嗪基，间位)
在惰性气氛(N2)下，向三口烧瓶中加入在240mL的DCM中的10 g(30.85mmol)的C。将混合物冷却到0℃ 。然后按顺序加入 6.52g(34mmol)of的EDCI、4.6g(30mmol)的HOBt和4.6g(36mmol)的乙 酰基哌嗪。在0℃的温度保持1小时并使混合物在18小时的过程中升 温到20℃。然后加入250mL的水并加入1M的HCl的溶液，以得到 酸性的水相。形成沉淀物，将其过滤。滤液用DCM提取并将有机相用 MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。得到8g(60％)的粗产物N，将其直接 用于随后的偶联反应。NMR1H(DMSO d6)：δ2.04(s，3H)，3.53-3.40(m， 8H)，4.06-3.85(m，3H)，4.23(d，1H，2J＝15Hz)，7.20(t，1HAr，3J＝8Hz)， 7.30(d，1HAr，3J＝8Hz)，7.75-7.70(m，2HAr)。
实施例149的合成
在惰性气氛(N2)下，向三口烧瓶中加入在30mL的甲苯中的 3g(6.9mmol)的N。然后，一次性加入已经溶解于60mL的EtOH中的 1.41g(11.04mmol)的2-噻吩基硼酸，随后加入0.8g(0.69mmol)的 Pd(PPh3)4。随后立即滴加预先溶解于30mL的水中的7.31g(69.0mmol) 的Na2CO3。然后将混合物加热到回流，维持18小时。将得到的深褐色 溶液冷却到10℃并加入200mL的水。用AcOEt提取。有机层用MgSO4 干燥，过滤并真空浓缩。得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗 脱剂：90/10 DCM/MeOH)。在蒸发溶剂之后，得到浅棕色沉淀物。沉 淀物与石油醚混合并搅拌直到得到白色固体。将固体过滤，得到 1.50g(收率＝55％)的标题化合物，实施例149。NMR1H(DMSO d6)：δ 2.04(s，3H)，3.53-3.40(m，8H)，4.10-3.85(m，2H)，4.12(d，1H)，，4.30(d，1H)， 7.15(t，1HAr)，7.27(d，1HAr)，7.44(t，1HAr)，7.52(d，1HAr)。
实施例94
1-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(3-吡啶-2-基-苯基甲烷亚硫酰基)-乙酮

其中Ar＝间位-吡啶-2-基和NR12R13＝N-(4-乙酰基)哌嗪基的化合物 E的合成
在惰性气氛(N2)下，向三口烧瓶中加入在30mL的甲苯中的 3g(6.9mmol)的化合物N。然后，一次性加入已经溶解于60mL的EtOH 中的1.36g(11.04mmol)的3-吡啶基硼酸，随后加入0.8g(0.69mmol)的 Pd(PPh3)4。后立即滴加预先溶解于30mL的水中的7.31g(69.0mmol) 的Na2CO3。然后将混合物加热到回流，维持18小时。将得到的深褐色 溶液冷却到10℃并加入200mL的水。用AcOEt提取。有机层用MgSO4 干燥，过滤并真空浓缩。得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗 脱剂：80/20 DCM/MeOH)。在蒸发溶剂之后，得到浅棕色沉淀物。将 沉淀物溶解于AcOEt并加入含HCl 6M的iPrOH溶液，以得到沉淀物， 将其过滤并用AcOEt洗涤。蒸发溶剂，得到0.80g(收率＝27％)的标题 化合物，实施例94。NMR1H(DMSO d6)：δ2.04(s，3H)，3.75-3.32(m，8H)， 4.25-4.03(m，3H)，4.45(d，1H)，7.52(m，1HAr)，7.62(m，1HAr)，7.90(宽的s， 2HAr)，8.90(m，1HAr)，9.28(s，1H)。
根据在图解A、B、C、D、和E中公开的合成方法，使用如本领 域技术人员决定的适合的起始原料和/或试剂制备表1和2中的以下实 施例1-159。
表1

实施例编号     Ar  Ar的位置     q     R     1     3-噻吩基     邻位     1     CH2CONH2     2     3-噻吩基     邻位     1     CH2CO-N-吡咯烷基     3     3-噻吩基     邻位     1     CH2CON(CH3)2     4     3-噻吩基     邻位     1     CH2CONHCH(CH3)2     5     3-噻吩基     邻位     1     CH2CO-1-(4-乙酰基)哌嗪基     6     3-噻吩基     邻位     1     CH2CONH(CH2)2OH
  7   3-噻吩基   邻位   1   CH2CO-1-(4-羟基)-哌啶基   8   3-噻吩基   邻位   0   CH2-(OCH3)CONH2   9   3-噻吩基   邻位   1   CH2CO-1-(4-乙基羧酰胺基)-哌嗪   基   10   3-噻吩基   邻位   1   CH2CO-1-(4-羧酰胺基)-哌嗪基   11   3-噻吩基   邻位   1   CH2CO-1-(4-苯基羧酰胺基)-哌嗪   基   12   3-噻吩基   邻位   1   CH2CO-N-哌嗪基   13   3-噻吩基   邻位   1   CH2CO-1-(4-乙基羧酸酯基)-哌嗪   基   14   3-噻吩基   邻位   1   CH2CO-1-(4-甲基)-哌嗪基   15   3-噻吩基   邻位   1   CH2COOH   16   3-噻吩基   邻位   2   CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基   17   5-氯-2-噻吩基   邻位   1   CH2CONH2   18   4-甲基-3-噻吩基   邻位   1   CH2CONH2   19   3-噻吩基   间位   1   CH2CONH2   20   3-噻吩基   间位   1   CH2CO-N-吡咯烷基   21   3-噻吩基   间位   1   CH2CON(CH3)2   22   3-噻吩基   间位   1   CH2CONHCH(CH3)2   23   3-噻吩基   间位   1   CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基   24   3-噻吩基   间位   1   CH2CONH(CH2)2OH   25   3-噻吩基   间位   1   CH2CO-1-(4-羟基)-哌啶基   26   3-噻吩基   间位   1   CH2CO-1-(4-苯基)-哌嗪基   27   3-噻吩基   间位   1   CH2CO-1-(4-乙基羧酸酯基)-哌嗪   基   28   3-噻吩基   间位   1   CH2CO-1-(4-甲基)-哌嗪基   29   3-噻吩基   间位   1   CH2CO-N-哌嗪基   30   3-噻吩基   间位   1   CH2CO-1-(4-羧酰胺基)-哌嗪基
  31   3-噻吩基   间位   1   CH2CO-1-(4-丙基苯基)-哌嗪基   32   3-噻吩基   间位   1   CH2CO-1-(4-丙基)-哌嗪基   33   5-氯-2-噻吩基   间位   1   CH2CONH2   34   3-噻吩基   对位   1   CH2CO-N-哌嗪基   35   3-噻吩基   对位   1   CH2CONH2   36   3-噻吩基   对位   1   CH2CON(CH3)2   37   3-噻吩基   对位   1   CH2CONHCH(CH3)2   38   3-噻吩基   对位   1   CH2CONHCH2CN   39   3-噻吩基   对位   1   CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基   40   3-噻吩基   对位   1   CH2CO-1-(4-羟基)-哌啶基   41   3-噻吩基   对位   1   CH2CO-1-(4-甲基)-哌嗪基   42   3-噻吩基   对位   1   CH2CO-1-(4-环己基)-哌嗪基   43   3-噻吩基   对位   1   CH2CO-1-(4-乙基羧酸酯基)-哌嗪   基   44   3-噻吩基   对位   1   CH2CO-1-(4-羧酰胺基)-哌嗪基   45   3-噻吩基   对位   1   CH2CO-N-哌嗪基   46   3-噻吩基   对位   1   CH2CO-1-(4-乙基羧酰胺基)-哌嗪   基   47   2-苯并噻吩基   邻位   1   CH2CONH2   48   2-苯并噻吩基   邻位   1   CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基   49   2-苯并噻吩基   邻位   1   CH2CO-1-(4-乙基羧酸酯基)-哌嗪   基   50   2-苯并噻吩基   邻位   1   CH2CO-N-哌嗪基   51   2-苯并噻吩基   邻位   1   CH2CO-1-(4-羧酰胺基)-哌嗪基   52   2-苯并噻吩基   邻位   1   CH2CO-1-(4-乙基羧酰胺基)-哌嗪   基   53   2-苯并噻吩基   邻位   1   CH2CO-1-(4-苯基羧酰胺基)-哌嗪   基
  54   2-苯并噻吩基   邻位   0   CH2CONH2   55   2-苯并噻吩基   邻位   1   (CH2)2CONH2   56   2-苯并噻吩基   邻位   1   (CH2)2CO-1-(4-甲基)-哌嗪基   57   2-苯并噻吩基   邻位   1   CH2COOH   58   2-苯并噻吩基   邻位   2   CH2CONH2   59   2-(1，1-二氧代)苯   并噻吩基   邻位   2   CH2CONH2   60   3-苯并噻吩基   邻位   1   CH2CO-1-(4-甲基)-哌嗪基   61   3-苯并噻吩基   邻位   1   CH2CONH2   62   3-苯并噻吩基   邻位   0   CH2CONH2   63   3-苯并噻吩基   邻位   1   (CH2)2CO-1-(4-甲基)-哌嗪基   64   3-苯并噻吩基   邻位   1   CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基   65   3-苯并噻吩基   邻位   1   CH2CO-1-(4-乙基羧酸酯基)-哌嗪   基   66   3-苯并噻吩基   邻位   1   CH2CO-1-(4-羟基乙基)-哌嗪基   67   2-苯并噻吩基   间位   1   CH2CONH2   68   2-苯并噻吩基   间位   1   CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基   69   2-苯并噻吩基   间位   1   CH2CO-1-(4-甲基)-哌嗪基   70   2-苯并噻吩基   间位   1   CH2CONHCH(CH3)2   71   2-苯并噻吩基   间位   1   CH2CONH-N-吗啉基   72   2-苯并噻吩基   间位   1   CH2CO-1-(4-乙基羧酸酯基)-哌嗪   基   73   2-苯并噻吩基   间位   1   CH2CON(C2H5)2   74   2-苯并噻吩基   对位   1   CH2CONH2   75   2-苯并噻吩基   对位   1   CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基   76   2-苯并噻吩基   间位   1   CH2CO-1-(4-羟基乙基)-哌嗪基   77   3-苯并噻吩基   间位   1   CH2CONH2   78   3-苯并噻吩基   间位   1   CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
  79   3-苯并噻吩基   间位   1   CH2CO-1-(4-甲基)-哌嗪基   80   3-苯并噻吩基   间位   1   CH2CO-1-(4-羟基乙基)-哌嗪基   81   3-苯并噻吩基   间位   1   CH2CO-1-(4-乙基羧酸酯基)-哌嗪   基   82   2-苯并噻吩基   对位   1   CH2CO-1-(4-甲基)-哌嗪基   83   2-苯并噻吩基   对位   1   CH2CO-1-(4-羟基乙基)-哌嗪基   84   3-苯并噻吩基   对位   1   CH2CONH2   85   2-吲哚基   邻位   1   CH2CONH2   86   3-呋喃基   邻位   1   CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基   87   3-呋喃基   邻位   1   CH2CO-1-(4-甲基)-哌嗪基   88   3-呋喃基   邻位   1   CH2CONH2
表2

实施例 编号   Ar  Ar的位置   n   q   R   89   3-吡啶基   邻位   1   1   CH2CONH(异丙基)   90   3-吡啶基   邻位   1   1   CH2CONH(CH2)2OH   91   3-吡啶基   邻位   1   1   CH2CONH2   92   3-吡啶基   邻位   1   1   CH2CONH2   93   3-吡啶基   间位   0   1   CH2CONH2   94   3-吡啶基   邻位   1   1   CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基   95   3-吡啶基   邻位   1   1   CH2CONH(CH2)2OH   96   3-吡啶基   邻位   2   1   CH2CO-N-哌嗪基   97   3-吡啶基   邻位   0   1   CH2CONH2   98   3-吡啶基   对位   1   1   CH2CONH2
  99   3-吡啶基   对位   1   1   CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基   100   3-吡啶基   对位   2   1   CH2CO-N-哌嗪基   101   3-吡啶基   对位   1   1   CH2CONH(CH2)2OH   102   3-吡啶基   对位   0   1   CH2CONH2   103   2-呋喃基   邻位   0   1   CH2CON(CH3)2   104   2-呋喃基   邻位   0   1   CH2CONHCH2CN   105   2-呋喃基   邻位   0   1   CH2CONH(异丙基)   106   2-呋喃基   邻位   0   1   CH2CONH2   107   2-呋喃基   邻位   0   1   CH(OCH3)CONH2   108   2-呋喃基   邻位   0   1   CH2CONH(CH2)2OH   109   2-呋喃基   邻位   0   1   CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基   110   2-呋喃基   邻位   0   1   CH2COOH   111   2-呋喃基   间位   0   1   CH2CO-N-吡咯烷基   112   2-呋喃基   间位   0   1   CH2CON(CH3)2   113   2-呋喃基   间位   0   1   CH2CONH(异丙基)   114   2-呋喃基   间位   0   1   CH2CONHCH2CN   115   2-呋喃基   间位   0   1   CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基   116   2-呋喃基   间位   0   1   CH2CONH(CH2)2OH   117   2-呋喃基   间位   0   1   CH2CO-N-(4-哌啶醇)   118   2-呋喃基   间位   1   1   CH2CO-N-哌嗪基   119   2-呋喃基   间位   0   1   CH2CONH2   120   2-呋喃基   间位   0   1   CH2CO-1-[4-(2-甲氧基苯基)]-哌嗪基   121   2-呋喃基   间位   0   1   CH2CO-1-[4-(4-氟苯基)]-哌嗪基   122   2-呋喃基   间位   0   1   CH2CO-1-(4-苯基)-哌嗪基   123   2-呋喃基   间位   0   1   CH2CONH2   124   2-亚硒酰基   间位   0   1   CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基   125   2-羟基苯基   间位   0   1   CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基   126   2-苯并呋喃基   间位   0   1   CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基   127   2-苯并呋喃基   间位   0   1   CH2CONH(CH2)2OH
  128   2-呋喃基   对位   0   1   CH2CONH2   129   2-呋喃基   对位   0   1   CH2CONH(异丙基)   130   2-呋喃基   对位   0   1   CH2CONHCH2CN   131   2-呋喃基   对位   0   1   CH2CON(CH3)2   132   2-呋喃基   对位   0   1   CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基   133   2-呋喃基   对位   0   1   CH2CONH(CH2)2OH   134   2-呋喃基   对位   1   1   CH2CO-N-哌嗪基   135   2-噻吩基   邻位   0   1   CH2CO-N-吡咯烷基   136   2-(5-溴)噻吩基   邻位   0   1   CH2CO-N-吡咯烷基   137   2-噻吩基   邻位   0   1   CH2CON(CH3)2   138   2-(5-溴)噻吩基   邻位   0   1   CH2CON(CH3)2   139   2-噻吩基   邻位   0   1   CH2CONH2   140   2-噻吩基   邻位   0   1   CH2CONH(CH2)2OH   141   2-噻吩基   邻位   1   1   CH2CO-N-哌嗪基   142   2-噻吩基   邻位   0   1   CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基   143   2-噻吩基   邻位   0   1   CH2CONH(异丙基)   144   2-噻吩基   间位   0   1   CH2CO-N-吡咯烷基   145   2-噻吩基   间位   0   1   CH2CON(CH3)2   146   2-噻吩基   间位   0   1   CH2CONH2   147   2-噻吩基   间位   0   1   CH2CONH(CH2)2OH   148   2-噻吩基   间位   1   1   CH2CO-N-哌嗪基   149   2-噻吩基   间位   0   1   CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基   150   2-噻吩基   对位   0   1   CH2CO-N-吡咯烷基   151   2-(5-溴)噻吩基   对位   0   1   CH2CO-N-吡咯烷基   152   2-噻吩基   对位   0   1   CH2CON(CH3)2   153   2-(5-溴)噻吩基   对位   0   1   CH2CON(CH3)2   154   2-噻吩基   对位   0   1   CH2CONH2   155   2-噻吩基   对位   0   1   CH2CONHCH2CN   156   2-噻吩基   对位   0   1   CH2CONH(异丙基)
  157   2-噻吩基   对位   0   1   CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基   158   2-噻吩基   对位   0   1   CH2CONH(CH2)2OH   159   2-噻吩基   对位   1   1   CH2CO-N-哌嗪基   436   2-呋喃基   邻位   0   2   CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
以下表2A表示实施例1-157的分析数据、每个化合物的质谱和合 成每个每个化合物的合成方法。
表2A
  实施例   编号     MF     MS     合成方法     1     C13H13NO2S2     M+H＝280     M+Na＝302     A     2     C17H19NO2S2     M+H＝334     M+Na＝356     2M+Na＝689     C     3     C15H17NO2S2     M+H＝308     M+Na＝330     2M+Na＝637     C     4     C16H19NO2S2     M+H＝322     M+Na＝344     C     5     C19H22N2O3S2     M+H＝391     M+Na＝413     D     6     C15H17NO3S2     M+H＝324     M+Na＝346     D     7     C18H21NO3S2     M+H＝364     M+Na＝386     D     8     C14H15NO2S2     M+NH4＝311     A
    9     C20H25N3O3S2     M+H＝420     M+Na＝442     C     10     C18H21N3O3S2     M+H＝392     M+Na＝414     C     11     C24H25N3O3S2     M+H＝468     M+Na＝490     C     12     C17H20N2O2S2     M+H＝349     M+Na＝371     C     13     C20H24N2O4S2     M+H＝421     M+Na＝443     2M+Na＝863     C     14     C18H22N2O2S2     M+H＝363     2M+Na＝747     C     15     C13H12O3S2     M+H＝280     M+Na＝303     M+K＝319     2M+Na＝583     B     16     C19H22N2O4S2     M+H＝407     M+Na＝429     M+K＝445     D     17     C13H12ClNO2S2     M+H＝314     M+Na＝336     2M+Na＝649     A     18     C14H15NO2S2     M+H＝294     M+Na＝316     2M+Na＝609     A     19     C13H13NO2S2     M+H＝280     M+Na＝302     B     20     C17H19NO2S2     M+H＝334     M+Na＝356     2M+Na＝689     C     21     C15H17NO2S2     M+H＝308     M+Na＝330     2M+Na＝637     C
    22    C16H19NO2S2     M+H＝322     M+Na＝344     C     23    C19H22N2O3S2     M+H＝391     M+Na＝413     C     24    C15H17NO3S2     M+H＝324     M+Na＝346     C     25    C18H21NO3S2     M+H＝364     M+Na＝386     M+K＝402     D     26    C23H24N2O2S2     M+H＝425     M+Na＝447     D     27    C20H24N2O4S2     M+H＝421     M+Na＝443     M+K＝459     D     28    C18H22N2O2S2.C4H4O4     M+H＝363     M+Na＝385     M+K＝401     D     29    C17H20N2O2S2.HCl     M+H＝349     M+Na＝371     C     30    C18H21N3O3S2     M+H＝392     M+Na＝414     M+K＝430     C     31    C26H30N2O2S2     M+H＝467     M+Na＝489     D     32    C20H26N2O2S2     M+H＝391     M+Na＝413     D     33    C13H12ClNO2S2     M+H＝314     M+Na＝336     2M+Na＝649     A     34    C17H19NO2S2     M+H＝334     2M+Na＝689     C     35    C13H13NO2S2     M+Na＝302     B     36    C15H17NO2S2     M+H＝308     C
    M+Na＝330     37     C16H19NO2S2     M+H＝322     M+Na＝344     C     38     C15H14N2O2S2     M+H＝319     M+Na＝341     C     39     C19H22N2O3S2     M+H＝391     M+Na＝413     C     40     C18H21NO3S2     M+H＝364     M+Na＝386     D     41     C18H22N2O2S2     M+H＝363     M+Na＝385     2M+Na＝747     D     42     C23H30N2O2S2     M+H＝431     M+Na＝453     D     43     C20H24N2O4S2     M+H＝421     M+Na＝443     D     44     C18H21N3O3S2     M+H＝392     C     45     C17H20N2O2S2     M+H＝349     M+Na＝371     2M+Na＝719     C     46     C20H25N3O3S2     M+H＝420     M+Na＝442     M+K＝458     C     47     C17H15NO2S2     M+Na＝352     M+K＝368     A or B     48     C23H24N2O3S2     M+H＝441     M+Na＝463     D     49     C24H26N2O4S2     M+H＝471     M+Na＝493     D     50     C21H22N2O2S2     M+H＝399     M+Na＝421     C     51     C22H23N3O3S2     M+H＝442     M+Na＝464     C
    M+K＝480     52    C24H27N3O3S2     M+H＝470     M+Na＝492     M+K＝508     C     53    C28H27N3O3S2     M+H＝518     M+Na＝540     M+K＝556     C     54    C17H15NOS2     M+Na＝336     B     55    C18H17NO2S2     M+H＝344     M+Na＝366     B     56    C23H26N2O2S2.C4H4O4     M+H＝427     M+Na＝449     M+K＝465     C     57    C17H14O3S2     M+H＝331     M+Na＝353     M+K＝369     2M+Na＝683     D     58    C17H15NO3S2     M+H＝346     M+Na＝368     M+K＝384     2M+Na＝713     C     59    C17H15NO5S2     M+H＝378     M+Na＝400     M+K＝416     2M+Na＝777     C     60    C22H24N2O2S2     M+H＝413     C     61    C17H15NO2S2     M+H＝330     M+Na＝352     M+K＝368     A或B     62    C1H15NOS2     M+H＝314     M+Na＝336     M+K＝352     B     63    C22H24N2O4S2     M+H＝413     M+Na＝435     C
    2M+Na＝847     64     C23H24N2O3S2     M+H＝441     M+Na＝463     2M+Na＝903     C     65     C24H26N2O4S2     M+H＝471     M+Na＝493     C     66     C23H26N2O3S2     M+H＝443     M+Na＝465     2M+Na＝907     C     67     C17H15NO2S2     M+H＝330     M+Na＝352     A     68     C23H24N2O3S2     M+Na＝463     M+K＝479     D     69     C22H24N2O2S2     M+H＝413     M+Na＝435     M+K＝451     D     70     C20H21NO2S2     M+H＝372     M+Na＝394     M+K＝410     D     71     C21H22N2O3S2     M+Na＝437     M+K＝453     D     72     C24H26N2O4S2     M+H＝471     M+Na＝493     M+K＝509     D     73     C21H23NO2S2     M+H＝386     M+Na＝408     M+K＝424     D     74     C17H15NO2S2     M+Na＝352     M+K＝368     A     75     C23H24N2O3S2     M+H＝441     M+Na＝463     D     76     C23H26N2O3S2     M+H＝443     M+Na＝465     D
    77    C17H15NO2S2     M+Na＝352     A     78    C23H24N2O3S2     M+H＝441     M+Na＝463     M+K＝479     E     79    C22H24N2O2S2     M+H＝413     M+Na＝435     M+K＝451     E     80    C23H26N2O3S2     M+H＝443     M+Na＝465     M+K＝481     E     81    C24H26N2O4S2     M+H＝471     M+Na＝493     M+K＝509     E     82    C22H24N2O2S2     M+H＝413     M+Na＝435     M+K＝451     D     83    C23H26N2O3S2     M+H＝443     M+Na＝465     D     84    C17H15NO2S2     M+H＝352     M+2Na-H＝374     A     85    C17H16N2O2S     M+H＝313     M+Na＝335     M+K＝351     B     86    C19H22N2O4S     M+H＝375     M+Na＝397     M+K＝413     C     87    C18H22N2O3S.C4H4O4     M+H＝347     M+Na＝369     B     88    C13H13NO3S     M+Na＝286     2M+Na＝549     A     89    C17H21ClN2O2S     M+H＝354     M+Na＝376     E     90    C16H19ClN2O3S     M+H＝319     M+Na＝341     E
    M+K＝357     91     C14H15ClN2O2S     M+H＝275     M+Na＝297     A     92     C14H15ClN2O2S     M+H＝275     M+Na＝297     A     93     C14H14N2O2S     M+H＝275     M+Na＝297     A     94     C20H24ClN3O3S     M+H＝386     M+Na＝408     E     95     C16H19ClN2O3S     M+H＝319     E     96     C18H23Cl2N3O2S     M+H＝344     M+Na＝366     2M+Na＝709     E     97     C14H14N2O2S     M+H＝275     M+Na＝297     A     98     C14H15ClN2O2S     M+H＝275     M+Na＝297     A     99     C20H24ClN3O3S     M+H＝386     M+Na＝408     M+K＝424     E     100     C18H23Cl2N3O2S     M+H＝344     M+Na＝366     2M+Na＝709     E     101     C16H19ClN2O3S     M+H＝319     M+Na＝341     E     102     C14H14N2O2S     M+H＝275     M+Na＝297     A     103     C15H17NO3S     M+Na＝314     2M+Na＝605     D     104     C15H14N2O3S     M+Na＝325     D     105     C16H19NO3S     M+Na＝328     D     106     C13H13NO3S     M+H＝263     M+Na＝286     A
    107     C14H15NO4S     M+H＝294     M+Na＝316     B     108     C15H17NO4S     M+H＝308     M+Na＝330     M+K＝346     E     109     C19H22N2O4S     M+H＝375     M+Na＝397     M+K＝413     E     110     C13H12O4S     M-H＝263     D     111     C19H19NO3S     M+H＝318     M+Na＝340     D     112     C15H17NO3S     M+H＝292     M+Na＝314     D     113     C16H19NO3S     M+H＝306     M+Na＝328     D     114     C15H14N2O3S     M+Na＝325     D     115     C19H22N2O4S     M+H＝375     M+Na＝397     D     116     C15H17NO4S     M+H＝308     M+Na＝330     D     117     C18H21NO4S     M+H＝348     M+Na＝370     D     118     C17H21ClN2O3S     M+H＝333     M+Na＝355     E     119     C13H13NO3S     M+Na＝286     A     120     C24H26N2O4S     M+H＝439     M+Na＝461     M+K＝477     D     121     C23H23FN2O3S     M+H＝427     M+Na＝449     M+K＝465     D     122     C23H24N2O3S     M+H＝409     M+Na＝431     D
    M+K＝447     123     C15H16N2O4S     M+H＝321     M+Na＝343     D     124     C19H22N2O3SSe     M+Na＝461     M+K＝477     D     125     C21H24N2O4S     M+Na＝423     M+K＝439     D     126     C23H24N2O4S     M+H＝425     M+Na＝447     M+K＝463     D     127     C19H19NO4S     M+H＝358     M+Na＝380     M+K＝396     D     128     C13H13NO3S     M+Na＝286     A     129     C16H19NO3S     M+Na＝328     D     130     C15H14N2O3S     M+Na＝325     D     131     C15H17NO3S     M+Na＝314     2M+Na＝605     D     132     C19H22N2O4S     M+H＝375     M+Na＝397     E     133     C15H17NO4S     M+Na＝330     M+K＝346     E     134     C17H21ClN2O3S     M+H＝333     M+Na＝355     2M+Na＝687     E     135     C17H19NO2S2     M+H＝334     C     136     C17H18BrNO2S2     M+H＝412     C     137     C15H17NO2S2     M+H＝308     C     138     C15H16BrNO2S2     M+H＝386     C     139     C13H13NO2S2     M+H＝280     M+Na＝302     A     140     C15H17NO3S2     M+Na＝346     E     141     C17H20N2O2S2     M+H＝349     A
    M+Na＝371     142     C19H22N2O3S2     M+H＝391     M+Na＝413     E     143     C16H19NO2S2     M+Na＝344     E     144     C17H19NO2S2     M+H＝334     M+Na＝356     M+K＝372     C     145     C15H17NO2S2     M+H＝308     B     146     C13H13NO2S2     M+H＝280     M+Na＝302     B     147     C15H17NO3S2     M+H＝324     E     148     C17H20N2O2S2     M+H＝349     M+Na＝371     E     149     C19H22N2O3S2     M+H＝391     M+Na＝413     E     150     C17H19NO2S2     M+H＝334     M+Na＝356     M+K＝372     2M+Na＝689     C     151     C17H18BrNO2S2     M+H＝412     M+Na＝434     M+K＝450     C     152     C15H17NO2S2     M+H＝308     2M+Na＝637     C     153     C15H16BrNO2S2     M+H＝386-388     M+Na＝408-410     C     154     C13H13NO2S2     M+Na＝302     A     155     C15H14N2O2S2     M+Na＝341     D     156     C16H19NO2S2     M+Na＝344     D     157     C19H22N2O3S2     M+Na＝413     D     158     C15H17NO3S2     M+H＝324     E     159     C17H21ClN2O2S2     M+H＝349     M+Na＝371     E
    2M+Na＝719     436     C19H22N2O5S     M+H＝391     M+Na＝413     M+K＝429     E
根据图解F制备的化合物
图解F

实施例161
2-[2-(1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-苯基甲烷亚硫酰基]-N，N-二甲基-乙 酰胺

化合物E1的合成(邻-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基、NR12R13＝NMe2)。
化合物O1(邻-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)
向冷却的化合物PRE3(邻位)(12g，97mm0l)的DMF(100mL)溶液 中加入N，N′-二异丙基乙胺(35mL，200mmol)和二溴代邻二甲苯(25.6 g，97mmol)。然后将反应混合物加热到75℃，维持4小时，冷却到室 温并用水(500mL)和盐水(500mL)稀释。沉淀物用乙醚提取(2×500mL)， 合并的有机层用盐水(4×200mL)、1N HCl溶液(2×300mL)、NaHCO3 溶液(300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。得到的残余物通过biotage 柱色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯1∶9)，得到化合物O1(Ar＝1，3-二氢-异 氮杂茚-2-基，邻位)，为带黄色的粉末。Rf＝0.2(8∶2环己烷/乙酸乙酯)(14.6 g，65mmol，67％)。
化合物F1(邻-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)
向在60℃的搅拌的硫脲(3.25g，42.8mmol)、48％HBr(19mL)和 水(3.6mL)的混合物中加入化合物O1(Ar＝1，3-二氢-异氮杂茚-2-基，邻 位)(8g，35.5mmol)。然后将反应混合物加热到回流，维持5分钟，冷 却并过滤。得到的残余物用水洗涤，然后引入到NaOH水溶液(32％，14 mL)中。将得到的含水混合物搅拌并在70℃加热，然后滴加含氯乙酸(3.7 g，39mmol)的碳酸氢钠水溶液(9mL)溶液。然后将反应混合物加热到 回流，维持一小时，冷却，用水(100mL)稀释并过滤。将得到的粉末引 入到水(100mL)中，将水层酸化到pH2(4N HCl)并将沉淀物提取到乙醚 (150mL)中。干燥的有机相蒸发到干燥，得到残余物，将其与冷的乙醚 研磨，得到化合物F1(Ar＝1，3-二氢-异氮杂茚-2-基，邻位)，为灰白色固 体。Rf＝0.35(94∶6二氯甲烷/甲醇)，(5.1g，17mmol，48％)。
化合物M1(邻-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基，NR12R13＝NMe2)
向冷却的化合物F1(Ar＝1，3-二氢-异氮杂茚-2-基，邻位)(1g，3.3 mmol)的THF(15mL)溶液中加入二甲基胺(0.8mL，6.3mmol)、EDCI(1.8 g，9.4mmol)和HOBT(0.8g，5.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌 直到不再检测到起始原料。将有机层真空浓缩并将得到的残余物聚集 在乙酸乙酯(150mL)中。有机层用盐水(2×100mL)、氨水(100mL)和水 (100 mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到化合物M1(Ar＝1，3-二氢 -异氮杂茚-2-基，邻位，NR12R13＝NMe2)，为油状物。Rf＝0.31(98∶2二 氯甲烷/甲醇)(1g，3mmol，91％)
实施例161的合成
向化合物M1(Ar＝1，3-二氢-异氮杂茚-2-基，邻位， NR12R13＝NMe2)(0.5g，1.5mmol)的乙酸(3mL)溶液中加入30重量％的 过氧化氢溶液(0.18mL，1.8mmol)。将混合物搅拌直到不能检测到起始 原料，然后高真空浓缩。将得到的残余物聚集在乙酸乙酯(100mL)中， 有机层用水(3×100mL)洗涤并真空浓缩。将得到的残余物与冷的Et2O 研磨，过滤并真空干燥，得到标题化合物，实施例161(Ar＝1，3-二氢- 异氮杂茚-2-基，邻位，NR12R13＝NMe2)，为灰白色固体(0.32g，0.9mmol， 60％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.3(宽的m，7H)，7.0(宽的t，1H)，4.6(d，1H)， 4.5(d，1H)，4.4(d，1H)，4.25(d，1H)，4.0(宽的s，2H)，3.0(s，3H)，2.75(s， 3H)。
根据本文中公开的合成方法，使用如本领域技术人员确定的适当 的起始原料和/或试剂，制备表3中的以下实施例160-165。
表3

实施例编号  Ar  Ar的位置     q     R     160  1，3-二氢-异氮杂茚-2-基     邻位     1  CH2CO-N-吡咯烷基     161  1，3-二氢-异氮杂茚-2-基     邻位     1  CH2CONMe2     162  1，3-二氢-异氮杂茚-2-基     间位     1  CH2CO-N-吡咯烷基     163  1，3-二氢-异氮杂茚-2-基     间位     1  CH2CONMe2     164  1，3-二氢-异氮杂茚-2-基     间位     1  CH2CONHCHMe2     165  1，3-二氢-异氮杂茚-2-基     间位     1  CH2CONHCH2CN
以下表3A显示实施例160-165的每个化合物的质谱，以及合成每 个化合物的合成方法。
表3A
实施例编号   分子式   峰     质量   合成方法     160  C21H24N2O2S   M+H     369     F     161  C19H22N2O2S   M+H     343     F     162  C21H24N2O2S   M+H     369     F     163  C19H22N2O2S   M+H     343     F     164  C20H24N2O2S   M+H     357     F     165  C19H19N3O2S   M+H     354     F
根据本领域技术人员已知的图解F的合成方法，通过图解F的替 代方法(图解Alt-F)制备的化合物如下所示，其中将1，3-二氢-异氮杂茚 -2-基替换为2-苯并呋喃基：
实施例166
2-(2-苯并呋喃-2-基-苯基甲烷亚硫酰基)-1-哌嗪-1-基-乙酮

化合物E1的合成(邻-苯并呋喃-2-基，NR12R13＝哌嗪基)
化合物O1(邻-苯并呋喃-2-基)
在室温下在氮气下在30分钟时间内向2-(苯并呋喃-2-基)苯甲酸 (22.5g，94.5mmol)(J.Het.Chem.1990，605)在无水THF(200ml)中的混 合物中滴加100mL的1.0M BH3-THF溶液。将反应混合物在室温下搅 拌16小时，然后用盐水淬灭。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓 缩，得到21g的化合物O1，为米色的固体。1H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δ3.36(1H，s)，4.75(2H，d)，5.39(1H，t)，7.3(3H，m)，7.45(2H，m)， 7.64(3H，m)，7.84(1H，d)。
化合物F1(邻-苯并呋喃-2-基)
向70℃的硫脲(2.8g，36.8mmol)和48％HBr(17ml，158mmol)的混 合物中加入化合物O1(Ar＝苯并呋喃-2-基，邻位)(6.7g，30mmol)。将反 应混合物加热回流1小时，然后冷却并用水倾析两次，得到棕色油状 固体。向在70℃的这个中间体在25mL的32％NaOH的混合物中加入 氯乙酸钠(4g，34.3mmol)在20 mL水中的溶液，将得到的混合物加热回 流1小时，冷却然后倾析。将油状残余物溶解于100ml CH2Cl2并顺序 地用4 N HCl和水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发，得到5.8g的粗化合物 F1(Ar＝苯并呋喃-2-基，邻位)，为带棕色的固体。这个酸不经进一步的 纯化直接用于下一步(～60％纯度，HPLC)。
化合物M1(邻-苯并呋喃-2-基，NR12R13＝1-(4-叔丁氧基羰基)-哌嗪 基)
在室温下向粗的化合物F1(5.8g，～11.7mmol)、1-(4-叔丁氧基羰 基)哌嗪(2.9g，15.6mmol)，HOBt(2.3g，17mmol)的200mL的CH2Cl2中 的混合物中加入EDCI(3.9g，19.8mmol)。反应维持5小时，然后顺序 地用1N HCl、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发，得到带棕色的固 体。柱色谱分离法(环己烷/乙酸乙酯，1/1)，得到3.9g的化合物M1，为 带棕色的胶状物。1H-NMR(400MHz，CHCl3)δ1.5(9H，s)，3.25(2H，s)， 3.3(6H，m)，4.15(2H，s)，7.0(1H，s)，7.25(2H，m)，7.35(2H，m)，7.5(2H，m)， 7.6(1H，d)，7.75(1H，dd)。
实施例166的合成(NR12R13＝哌嗪基)
在室温下向上述化合物M1(2.75g，5.9mmol)的20mL的CH2Cl2 溶液中加入三氟乙酸(10ml)。将混合物搅拌15分钟，然后蒸发到干燥， 将残余物溶解于50mL的CH2Cl2，并用1N NaOH中和，有机相用水洗 涤，用Na2SO4干燥，蒸发，得到带棕色的油状物。
向上述油状物的乙酸(40ml)溶液中加入30％H2O2(1.1ml)。优化在 室温下维持2小时，然后蒸发，残余物通过急骤色谱法纯化 (CH2Cl2/MeOH，15/1，用28％NH4OH饱和)，得到1.9g的标题化合物， 实施例166，为带黄色的固体。1H-NMR(400MHz，CHCl3)δ2.79(4H，m)， 3.36(2H，m)，3.5(2H，m)，3.63(1H，d)，3.76(1H，d)，4.53(1H，d)，4.75(1H， d)，7.03(1H，s)，7.28(2H，m)，7.43(2H，m)，7.53(2H，d)，7.59(1H，d)， 7.76(1H，dd)。
根据本文中公开的合成方法，使用如本领域技术人员确定的适当 的起始原料和/或试剂，制备表4中的以下实施例166-167。
表4

实施例编号     Ar  Ar的位置     q     R     166  2-苯并呋喃基     邻位     1  CH2CO-1-哌嗪基     167  2-苯并呋喃基     邻位     1  CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
以下表4A显示实施例166-167的每个化合物的质谱，以及合成每 个化合物的合成方法。
表4A
  实施例编号     MF    MS    合成方法     166  C21H22N2O3S  M+H＝383     Alt-F
    167  C23H24N2O4S  M+H＝425  M+Na＝447    Alt-F
根据图解G制备的化合物
图解G

实施例168
1-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(2-苯并[1，4]二烯-2-基-苯基甲烷亚硫 酰基)-乙酮

化合物E2的合成(邻-2-苯并[1，4]二烯、NR12R13＝-(4-乙酰基)-哌 嗪基)
化合物F2(邻-2-苯并[1，4]二烯)
向冰/水-冷却的G2(1.5g，4.57mmol)的MeOH(9mL)溶液中加入 KOH的溶液(85％，0.6g，9.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小 时并浓缩。残余物在水(60mL)和EtOAc之间分配。水层用1N HCl酸 化并用Et2O提取。有机层用MgSO4干燥并浓缩，得到F2(1.19g，83％)。 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.41(m，1H)，7.37(m，2H)，7.29(m，1H)，6.86(m， 2H)，6.72(m，2H)，6.17(s，1H)，4.08(s，2H)，3.19(s，2H)。
化合物M2(邻位)
向冰/水-冷却的F2(Ar＝2-苯并[1，4]二烯，邻位)(1.19g，3.79mmol) 的CH2Cl2(3mL)溶液中加入乙酰基哌嗪(572mg，4.17mmol)、 EDCI·HCl(857mg，4.17mmol)和HOBt(591mg，4.17mmol)。将反应混 合物在室温下搅拌17小时，用CH2Cl2稀释并用H2O(20mL)、饱和 NaHCO3(20mL)和H2O(20mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥并浓缩，得 到油状物(1.63g)。粗产物的急骤色谱法，CH2Cl2∶MeOH 97∶3到95∶5) 得到泡沫状物(1.30g，81％)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.46(m，1H)， 7.35(m，2H)，7.27(m，1H)，6.86(m，2H)，6.72(m，2H)，6.15(s，1H)，4.04(s， 2H)，3.37-3.63(m，8H)，3.31(s，2H)，2.09(s，3H)。
实施例168的合成
向冰/水-冷却的M2(1.26，2.97mmol)的乙酸(3.2mL)溶液中滴加 H2O2(0.32mL，3.42mmol)。反应混合物在室温下搅拌5小时，然后用 CH2Cl2(70mL)稀释并小心地用饱和NaHCO3水溶液洗涤(2×70mL)。 合并的有机层用MgSO4并浓缩干燥，得到白色泡沫状物(1.12g)。粗产 物的急骤色谱法CH2Cl2MeOH 95∶5)得到泡沫状物(0.92g，71％)。 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.50(m，1H)，7.38(m，3H)，6.87(m，2H)，6.76(m， 1H)，6.71(m，1H)，6.14/6.13(s，1H)，4.52(m，1H)，4.34(m，1H)，3.88(m， 1H)，3.41-3.71(m，10H)，2.10/2.09(s，3H)。
根据本文中公开的合成方法，使用如本领域技术人员确定的适当 的起始原料和/或试剂，制备表5中的以下实施例168-170。
表5

  实施例   编号     Ar  Ar的位置   q     R     168  2-苯并[1，4]二烯   邻位   1   CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基     169  2-苯并[1，4]二烯   邻位   1   CH2CO-1-(4-甲基)-哌嗪基     170  2-苯并[1，4]二烯   邻位   1   CH2CONHCH(CH3)2
以下表5A显示实施例168-170的每个化合物的质谱，以及合成每 个化合物的合成方法。
表5A
    实施例编号     MF     MS     合成方法     168  C23H24N2O5S  M+H＝441  M+Na＝463     G     169  C22H24N2O4S  M+H＝413  M+Na＝435     G     170  C20H21NO4S  M+H＝372  M+Na＝394     G
根据本领域技术人员已知的图解G的合成方法，通过图解G的替 代方法(图解Alt-G)制备的化合物如下所示，其中使用2-苯并[1，4]二烯 代替2-苯并呋喃基：
根据本文中公开的合成方法，使用如本领域技术人员确定的适当 的起始原料和/或试剂，制备表6中的以下实施例以下实施例171-176。
表6

实施例编号     Ar  Ar的位置   q     R     171 吡咯-1-基   间位   1   CH2CONH(CH2)2OH     172 吡咯-1-基   间位   1   CH2CO-1-(4-羟基)-哌啶基     173 吡咯-1-基   间位   1   CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基     174 吡咯-1-基   邻位   1   CH2CONH(CH2)2OH     175 吡咯-1-基   邻位   1   CH2CO-1-(4-羟基)-哌啶基     176 吡咯-1-基   邻位   1   CH2CONH(CH2)2O(CH2)2H
以下表6A显示实施例171-176的每个化合物的质谱，以及合成每 个化合物的合成方法。
表6A
    实施例编号     MF  MS   质量     合成方法     171  C15H18N2O3S  M+H  307     Alt-G     172  C18H22N2O3S  M+H  347     Alt-G     173  C19H23N3O3S  M+H  374     Alt-G     174  C15H18N2O3S  M+Na 329     Alt-G     175  C18H22N2O3S  M+H  347     Alt-G     176  C17H22N2O4S  M+Na 373     Alt-G
根据图解H制备的化合物
图解H

实施例177
1-吡咯烷-1-基-2-(2-吡咯-1-基-苯基甲烷亚硫酰基)-乙酮

其中(Ar＝吡咯-1-基，邻位，NR12R13＝N-吡咯烷基)的化合物E3的 合成
化合物PRE2(Ar＝吡咯-1-基；邻位)
向搅拌的2-氨基苯甲酸乙酯(20g，121mmol)的乙酸(35mL)溶液 中加入2，5-二甲氧基四氢呋喃(19g，174mmol)。将反应混合物在回流 下搅拌两小时。在蒸发溶剂之后，粗产物通过急骤柱色谱法纯化(二氯 甲烷)，得到化合物2-吡咯-1-基-苯甲酸乙酯，为黄色油状物。Rf＝0.63(二 氯甲烷)；(22.2g，103mmol，85％)。
化合物O3(Ar＝吡咯-1-基，邻位)
向搅拌的升温到35℃的2-吡咯-1-基-苯甲酸乙酯(22,2g，103mmo) 的甲苯(140mL)溶液中逐渐地加入含双(2-乙氧基甲氧基)氢化铝钠的甲 苯(70重量％，32mL，115mmol)，同时保持温度低于45℃。在45℃ 搅拌一小时之后，将反应混合物冷却到0℃并通过缓慢加入4N HCl溶 液和水(75mL)小心地淬灭。得到的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(75mL) 洗涤并用硫酸镁干燥。真空下除去溶剂，得到化合物O3(Ar＝吡咯-1-基， 邻位)，为带黄色的油状物。Rf＝0.56(97∶3二氯甲烷/甲醇)；(16.8g，97 mmol，94％)。
化合物G3(Ar＝吡咯-1-基，邻位，R＝Me)
向化合物O3(Ar＝吡咯-1-基；邻位)(14.7g，85mmol)和三乙胺(26 mL，184mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中逐渐地加入甲烷磺酰氯(7.35 mL，95mmol)，同时保持温度低于8℃。在5℃搅拌一小时之后，加入 巯基乙酸甲酯(6mL，67mmol)并将混合物在室温下搅拌两天。加入水 (150mL)，分离有机层，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将得到的油状物通 过两个连续的柱色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯9/1，Rf＝0.61)和(二氯甲 烷，Rf＝0.54)，得到化合物G3(Ar＝吡咯-1-基，邻位，R＝Me)，为油状 物。Rf＝0.54(二氯甲烷)；(6.7g，26mmol，31％)。
化合物M3(Ar＝吡咯-1-基，邻位，NR12R13＝N-吡咯烷基)
向搅拌的化合物G3(Ar＝吡咯-1-基，邻位，R＝Me)(1g，3.8mmol) 的二氯甲烷(20mL)溶液中加入吡咯烷(0.45mL，5.4mmol)和含2M溶 液三甲基氢化铝的甲苯(2.7mL，5.4mmol)。在室温下搅拌两天之后， 向混合物中加入二氯甲烷(50mL)，随后加入1N HCl溶液(滴加，35 mL)。收集有机层并蒸发，粗物质通过biotage柱色谱法纯化(二氯甲烷 /甲醇98/2)，得到化合物M3(Ar＝吡咯-1-基，邻位，NR12R13＝N-吡咯烷 基)。Rf＝0.25(98∶2二氯甲烷/甲醇)(0.96g，3.2mmol，84％)。
化合物实施例177
向搅拌的化合物M3(Ar＝吡咯-1-基，邻位，NR12R13＝N-吡咯烷 基)(0.96g，3.2mmol)的乙酸(7mL)溶液中加入30重量％的过氧化氢 溶液(0.39mL；3.4mmol)。在搅拌一小时之后，真空除去溶剂并将得到 的油状物通过biotage柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇97/3)，得到油状物， 将其在乙醚中研磨，得到标题化合物，实施例177，为粉末(0.66g，2 mmol，63％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.55(宽的d，1H)，7.5(m，2H)，7.3(宽 的d，1H)，6.95(宽的s，2H)，6.25(宽的s，2H)，4.05(q，2H)，3.8(q，2H)， 3.45(宽的t，2H)，3.25(宽的t，2H)，1.8(m，4H)。
根据本文中公开的合成方法，使用如本领域技术人员确定的适当 的起始原料和/或试剂，制备表7中的以下实施例177-183。
表7

实施例编号     Ar  Ar的位置   q     R     177 吡咯-1-基   邻位   1   CH2CO-N-吡咯烷基     178 吡咯-1-基   邻位   1   CH2CONMe2     179 吡咯-1-基   邻位   1   CH2CONHCHMe2     180 吡咯-1-基   邻位   1   CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基     181 吡咯-1-基   间位   1   CH2CONHCH2CN     182 吡咯-1-基   间位   1   CH2CONHCHMe2     183 吡咯-1-基   间位   1   CH2CONMe2
以下表7A显示实施例177-185的每个化合物的质谱，以及合成每 个化合物的合成方法。
表7A
    实施例编号   分子式   峰     MS   合成方法     177  C17H20N2O2S   M+H     317     H     178  C15H18N2O2S   M+H     291     H     179  C16H20N2O2S   M+H     305     H
    180  C19H23N3O3S   M+H   374     H     181  C15H15N3O2S   M+H   302     H     182  C16H20N2O2S   M+H   305     H     183  C15H18N2O2S   M+H   291     H
根据本领域技术人员已知的图解H的合成方法，通过图解H的替 代方法(图解Alt-H)制备的化合物如下所示，其中将吡咯-1-基替换为2- 苯并呋喃基：
实施例184
2-(2-苯并呋喃-2-基-苯基甲烷亚硫酰基)-N，N-二甲基-乙酰胺

其中(Ar＝苯并呋喃-2-基，邻位，NR12R13＝N(CH3)2)的化合物E3的 合成
化合物O3(Ar＝苯并呋喃-2-基，邻位)
在30分钟过程中在氮气下在室温下向2-(苯并呋喃-2-基)苯甲酸 (22.5g，94.5mmol)(J Het.Chem.1990，605)在无水THF(200ml)中的混 合物中滴加100mL的1.0M BH3-THF溶液。反应混合物在室温下搅 拌16小时，然后用盐水淬灭。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓 缩，得到21g的化合物O，(2-(苯并呋喃-2-基)-苯基)-甲醇，为米色的 固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.36(IH3s)，4.75(2H，d)，5.39(1H， t)，7.3(3H，m)，7.45(2H，m)，7.64(3H，m)，7.84(1H，d)。
化合物G3(Ar＝苯并呋喃-2-基，邻位；R＝乙基)
在室温下向化合物O3(2-(苯并呋喃-2-基)-苯基)-甲醇(5.2g，23.2 mmol)、巯基乙酸乙酯(2.8g，23.3mmol)在50ml CH2Cl2中的混合物中 加入ZnI2(7.5g，23.5mmol)，然后将反应在室温下保持24小时。加入 水并将有机层用水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，残余物通过急骤色谱 法纯化三次(环己烷/乙酸乙酯5/1)，得到2.66g的化合物G3，为带黄 色的油状物。
化合物M3(Ar＝苯并呋喃-2-基，邻位，NR12R13＝N(CH3)2)
在室温下向化合物G3(1.7g，5.2mmol)和二甲基胺盐酸盐(0.6g， 7.36mmol)在50mL的CH2Cl2中的混合物中加入含2M三甲基铝的甲 苯溶液(3.7ml，7.4mmol)。将反应搅拌18小时，然后用水淬灭，有机相 用MgSO4干燥，蒸发，残余物通过急骤色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH， 40/1)，得到0.89g的化合物M3，为油状物。
实施例184的合成
向化合物M3(0.89g，2.7mmol)的10mL的乙酸溶液中加入0.4mL 的30％H2O2。在室温下保持氧化4小时，然后蒸发，残余物通过急骤 色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，20/1)，随后通过在乙醇中重结晶纯化，得 到0.8g的标题化合物，实施例184，为白色粉末。1H-NMR(400MHz， CHCl3)δ2.8(3H，s)，2.9(1H，s)，3.7(2H，q)，4.6(2H，q)，7.05(1H，s)， 7.25(2H，m)，7.4(2H，m)，7.55(2H，m)，7.65(1H，d)，7.8(1H，dd)。
根据本文中公开的合成方法，使用如本领域技术人员确定的适当 的起始原料和/或试剂，制备表8中的以下实施例184-185。
表8

实施例编号     Ar  Ar的位置   q     R     184  2-苯并呋喃基   邻位   1   CH2CON(CH3)2     185  2-苯并呋喃基   邻位   1   CH2CONHCH(CH3)2
以下表8A显示实施例184-185的每个化合物的质谱，以及合成每 个化合物的合成方法。
表8A
    实施例编号     MF     MS     合成方法     184  C19H19NO3S  M+H＝342     H     185  C20H21NO3S  M+H＝356  M+Na＝378     H
根据图解I制备的化合物
图解I

实施例186
2-(2-吡咯-1-基-苯基甲烷亚硫酰基)-乙酰胺

其中吡咯-1-基在邻位的化合物14的合成
化合物H4(邻-吡咯-1-基)
向搅拌的化合物G4(Ar＝吡咯-1-基，邻位；R＝Me)(0.8g，3.1mmol) 的MeOH(30mL)溶液中加入28％NH4OH(30mL)。将反应混合物搅拌 两天，然后将甲醇蒸发。将乙酸乙酯(100mL)引入到得到的混合物中， 有机层用水(2×50mL)洗涤并真空干燥。得到的残余物与Et2O研磨，过 滤并真空干燥，得到化合物H4(Ar＝吡咯-1-基；邻位)，为灰-白色粉末。 Rf＝0.32(95∶5二氯甲烷/甲醇)；(0.47g，1.9mmol，61％)。
实施例186的合成
向冷却的化合物H4(Ar＝吡咯-1-基；邻位)(0.47g，1.9mmol)的甲 醇(15mL)溶液中加入NaIO4(0.41g，1.9mmol)的水溶液(6mL)。将反 应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空除去甲醇。将得到的残余物聚 集在乙酸乙酯(100mL)中，有机层用水洗涤(2×50mL)，干燥(MgSO4) 并真空浓缩。得到的残余物与冷的Et2O研磨，过滤并真空干燥，得到 标题化合物实施例186(Ar＝吡咯-1-基，邻位)，为灰-白色粉末(0.32g， 1.2mmol，63％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.70(宽的s，1H)，7.55(m，1H)， 7.45(m，2H)，7.3(宽的s，2H)7.0(宽的s，2H)，6.25(宽的s，2H)，4.1(d，1H)， 4.0(d，1H)，3.6(d，1H)，3.45(d，1H)。
根据本文中公开的合成方法，使用如本领域技术人员确定的适当 的起始原料和/或试剂，制备表9中的以下实施例186-188。
表9

  实施例编号     Ar   Ar的位置     q     R     186   吡咯-1-基     邻位     1  CH2CONH2     187   吡咯-1-基     间位     1  CH2CONH2     188   吡咯-1-基     对位     1  CH2CONH2
以下表9A显示实施例186-188的每个化合物的质谱，以及合成每 个化合物的合成方法。
表9A
  实施例编号   分子式   峰   MS   合成方法     186  C13H14N2O2S  M+H   263     I     187  C13H14N2O2S  M+Na   285     I     188  C13H14N2O2S  M+Na   285     I
根据本领域技术人员已知的图解I的合成方法，通过图解I的替代 方法(图解Alt-I)制备的化合物如下所示，其中将吡咯-1-基替换为1，4- 苯并二烯。
图解AIt-I

实施例190
2-(2-苯并[1，4]二烯2-基-苯基甲烷亚硫酰基)-乙酰胺

化合物I5的合成
PRE5的合成
向1，4-苯并二烯(24.0g，176.2mmol)的CCl4(240mL)溶液中加入 NBS(75.2g，422.9mniol)和ATBN(80mg，0.5mmol)。通过使用60W灯 将悬浮液回流4小时，然后冷却。将反应混合物过滤。将滤液减压浓 缩。将残余物溶解于Et2O(300mL)并在20分钟过程中滴加到冷却 tBuOK(30.0g，264.3mmol)在Et2O(300mL)中的悬浮液中。继续搅拌40 分钟。将反应混合物过滤通过硅藻土垫。然后有机层用水洗涤，用 MgSO4干燥并浓缩。粗产物的急骤色谱法(石油醚EtOAc9∶1)得到无色 的油状物(21.0g，56％)。
PRE6的合成
向脱气的2-溴-1，4-苯并二烯(9.86g，46.3mmol)的甲苯(500mL) 溶液中加入Pd[P(Ph)3]4(5.3g，4.6mmol)、脱气的2-甲酰基硼酸(10.3g， 69.5mmol)的EtOH(50mL)溶液，然后加入脱气的2M Na2CO3水溶液(50 mL，92.6mmol)。将反应混合物在N2下回流4小时，然后浓缩。残余 物在EtOAc(200mL)和水(150mL)之间分配。有机层用MgSO4干燥并 浓缩。粗产物的急骤色谱法(石油醚.EtOAc 97∶3到92∶8)得到黄色固体 (10.41g，94％)。mp＝70℃。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：10.42(s，1H)，7.96(m， 1H)，7.60(m，1H)，7.51(m，2H)，6.88(m，2H)，6.76(m，2H)，6.11(s，1H)。
化合物O5(Ar＝2-苯并[1，4]二烯，邻位)
到冰冷却的PRE6(7.0g，29.4mmol)的MeOH(70mL)悬浮液中滴加 NaBH4(0.73g，19.1mmol)。继续搅拌1小时。反应用水(30mL)淬灭并 将MeOH蒸发。含水的残余物用Et2O提取。有机层用MgSO4干燥并 浓缩。粗的化合物(7.0g，99％)直接用于下一步。1H-NMR(CDCl3) δ(ppm)：7.50(m，1H)，7.39(m，1H)，7.36(宽的s，1H)，7.28(m，1H)56.87(m， 2H)，6.72(m，2H)，6.19(s，1H)，4.78(d，2H)，2.17(t，1H)。
化合物G5(Ar＝2-苯并[1，4]二烯，邻位，R＝甲基)
在N2下向0℃的化合物O5(7.0，29.1mmol)和Et3N(4.7mL，33.5 mmol)的THF(110mL)溶液中滴加MsCl(2.6mL，33.5mmol)。在搅拌1 小时之后，加入另外的Et3N(0.2mL)和MsCl(0.11mL)。继续在低于10 ℃下搅拌2.5小时。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物溶解 于MeOH(50mL)并加入到冰冷却的巯基乙酸甲酯(3.2mL，35.0mmol) 和tBuOK(4.0g，35.0mmol)的MeOH(100mL)溶液中。将浓的反应混合 物用MeOH(100mL)稀释，搅拌1小时，然后浓缩。残余物在EtOAc(200 mL)和饱和NH4Cl水溶液(200mL)之间分配。有机层用MgSO4干燥并 浓缩。粗产物的急骤色谱法(石油醚∶EtOAc 96∶4到9∶1)，得到无色的油 状物(8.03g，84％)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.42(m，1H)，7.35(m，2H)， 7.27(m，1H)，6.86(m，2H)，6.72(m，2H)，6.17(s，1H)，4.05(s，2H)，3.67(s， 3H)，3.18(s，2H)。
化合物H5(Ar＝2-苯并[1，4]二烯；邻位)：实施例189
将氨水(8mL)加入到G5(1.16g，3.53mmol)的甲醇(12mL)溶液中。 将反应混合物在室温下搅拌17小时并浓缩。将残余物在水和CH2Cl2 之间分配。合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩。粗产物的急骤色谱法 (CH2Cl2∶MeOH 98∶2到95∶5)，得到白色固体(716mg)。将这个产物溶 解于EtOAc并用10％NaOH洗涤以除去痕量的酸衍生物(4％)。得到酰 胺H5，白色固体，mp＝82-83℃。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.34(m，3H)， 7.28(m，1H)，6.87(m，2H)，6.72(m，2H)，6.67(宽的s，1H)，6.12(s，1H)， 5.79(Brod s，1H)，3.98(s，2H)，3.17(s，2H)。
实施例190的合成：(Ar＝2-苯并[1，4]二烯，邻位)
向冰/水-冷却的189(594mg，1.90mmol)的乙酸(2.2mL)溶液中滴 加H2O2(0.2mL，2.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3.5小时，然 后用CH2Cl2稀释并小心地用饱和NaHCO3水溶液洗涤(2×60mL)。合 并的有机层用MgSO4干燥并浓缩，得到白色固体实施例190(511mg， 82％)，将其在EtOH中研磨，mp＝130-131℃。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)： 7.34-7.43(m，4H)，7.08(宽的s，1H)，6.88(m，2H)，6.74(m，2H)，6.14(s，1H)， 5.75(宽的s，1H)，4.37(s，2H)，3.66(d，1H)，3.29(d，1H)。
根据本文中公开的合成方法，使用如本领域技术人员确定的适当 的起始原料和/或试剂，制备表10中的以下实施例189-190。
表10

实施例编号     Ar  Ar的位置 q     R     189  2-苯并[1，4]二烯   邻位 0  CH2CONH2     190  2-苯并[1，4]二烯   邻位 1  CH2CONH2
以下表10A显示实施例189-190的每个化合物的质谱，以及合成 每个化合物的合成方法。
表10A
    实施例编号     MF     MS   合成方法     189  C17H15NO3S   M+H＝314   M+Na＝336     I
    190  C17H15NO4S   M+H＝330   M+Na＝352     I
根据本领域技术人员已知的图解I的合成方法，通过图解I的替代 方法(图解Alt-II)制备的化合物如下所示，其中将吡咯-1-基替换为2-苯 并呋喃基：
实施例191
2-(2-苯并呋喃-2-基-苯基甲烷亚硫酰基)-乙酰胺

其中Ar为2-苯并呋喃基的化合物I的合成
化合物H(Ar＝2-苯并呋喃基，邻位)
将化合物G(Ar＝2-苯并呋喃基，邻位，R＝乙基)(2.66g，8.16mmol) 在50ml乙醇和50mL的28％NH4OH的混合物中搅拌18小时，得到 悬浮液，将其过滤，粗产物通过急骤色谱法(CH2Cl2/MeOH，30/1)纯化， 得到1.3g的化合物H，为白色固体。
实施例191的合成(Ar＝2-苯并呋喃基，邻位)
向化合物H(1.3g，4.3mmol)的20mL的乙酸溶液中加入30％ H2O2(0.5ml)。在室温下保持氧化4小时，然后蒸发，残余物在乙醇(20 ml)中重结晶，得到1.17g的实施例191，为白色粉末。1H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δ3.7(2H，q)，4.34(1H，d)，4.69(1H，d)，7.33(4H，m)，7.5(3H，m)， 7.67(2H，dd)，7.75(1H，s)，7.86(1H，d)。
表11中的以下实施例191根据本文中公开的合成方法制备。
表11

实施例编号     Ar  Ar的位置     q     R   191   2-苯并呋喃基     邻位     1  CH2CONH2
以下表11A显示实施例191的质谱，以及合成该化合物的合成方 法。
表11A
  实施例编号     MF     MS     合成方法     191  C17H15NO3S  M+Na＝336     Alt-II
根据本文中公开的合成方法，使用如本领域技术人员确定的适当 的起始原料和/或试剂，制备表12中的以下实施例192-193。
表12

实施例编号     Ar  Ar的位置   q     R     192  1，3-二氢-异氮杂茚-2-基   邻位   1   CH2CONH2     193  1，3-二氢-异氮杂茚-2-基   间位   1   CH2CONH2
以下表12A显示实施例192-193的每个化合物的质谱，以及合成 每个化合物的合成方法。
表12A
  实施例编号   分子式   峰   MS   合成方法     192  C17H18N2O2S   M+H   315     J     193  C17H18N2O2S   M+H   315     J
以下一般图解K描述表1中公开的多种邻-联苯基-衍生的化合物 的合成。还从适当的起始原料开始，根据类似的合成方法合成了间位- 和对位家族的成员。
图解K

实施例194
2-(联苯基-2-基甲烷亚硫酰基)-N，N-二甲基-乙酰胺

化合物R，(联苯-2-基甲基硫烷基)-乙酸
向60℃的硫脲(6g，78mmol)在48％HBr(55mL)中的的混合物分 批加入化合物P(10g，54mmol)。然后将反应混合物加热到回流，维持 0.5小时，冷却并过滤。残余物用水和乙醚洗涤数次，并真空干燥，得 到14.8g的化合物Q(白色固体)，其不经进一步纯化直接用于下一步。 由此，向在70℃的化合物Q(7.4g，23mmol)和14％NaOH水溶液(18mL) 的混合物加入氯乙酸(2.4g，25mmol)在2％NaOH水溶液(2.5mL)中的 溶液。然后将反应混合物在110℃加热0.5小时，冷却，用冰-水稀释， 酸化(pH～2)并用乙酸乙酯提取(3×100mL)。合并的有机层用盐水洗涤 (1×100mL)，干燥(MgSO4)并浓缩，得到5.6g的化合物R(胶状物)，其 不经进一步纯化直接用于下一步。
化合物S，2-(联苯-2-基甲基硫烷基)-N，N-二甲基-乙酰胺
向冷却(0℃)的化合物R(2g，8mmole)的无水DMF(10mL)溶液中 加入N-甲基吗啉(2mL，18mmol)，随后加入2-(1H-苯并三唑-1- 基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU，3.2g，10mmol)，并将混合物搅 拌0.5小时，用二甲基胺盐酸盐(0.815g，10mmol)处理，并在室温下搅 拌过夜。第二天，将其用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(1×50mL)、2％ 柠檬酸水溶液(2×50mL)、2％NaHCO3水溶液(2×50mL)、水(1×50 mL)、和盐水(1×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到1.5g的化合 物S(NR12R13＝NMe2)，其不经进一步纯化直接用于下一步。
化合物T：实施例194的合成；2-(联苯-2-基甲烷亚硫酰基)-N，N- 二甲基-乙酰胺
将化合物S(NR12R13＝NMe2，1.5g，5.3mniol)、50％H2O2水溶液 (0.410mL)和冰醋酸(3mL)的混合物在室温下搅拌3小时，用乙酸乙酯 (10mL)稀释，高真空浓缩并与乙醚研磨，得到标题化合物，实施例 194(NR12R13＝NMe2，865mg)，为白色固体；1H-NMR DMSO d6 δ 7.60-7.24(m，9H)，4.13(q，2H)，3.85(q，2H)，2.92(s，3H)，2.77(s，3H)。
根据图解K公开的合成方法，使用如本领域技术人员确定的适当 的起始原料和/或试剂，制备表13中的以下实施例194-222。
表13

实施例 编号    联苯基    异构体     q     R     MS     M+H   MP   ℃     194     邻位     1     CH2CON(CH3)2     302   胶状物     195     邻位     1     CH2CONH2     274   140-145     196     邻位     1     CH2CONHCH3     288   118     197     邻位     1     CH2CON(C2H5)2     330   102     198     邻位     1     CH2CONH(CH2)2OH     318   117-120     199     邻位     1     CH2CONHCH2-(3-吡啶基)     365   56-59     200     邻位     1     CH2CONH(环丁基)     328   胶状物     201     邻位     1     CH2CONH-(环戊基)     342   胶状物     202     邻位     1     CH2CO-N-吡咯烷基     328   胶状物     203     邻位     1     CH2CO-N-(2-羧酰胺基)-吡咯烷基     371   胶状物     204     邻位     1     CH2CO-N-吗啉基     344   162     205     邻位     1     CH2CO-N-哌嗪基     343   80     206     邻位     1     CH2CO-N-1-(4-叔丁基羧酸酯)-哌嗪基     443   58-62     207     邻位     1     CH2CONHCH2CN     313   139     208     邻位     1     CH2CONHCH2CF3     356   137     209     邻位     1     CH2CO-N-氮杂环丁基     314   胶状物     210     邻位     1     CH2CONHCH(CH3)2     316   胶状物     211     对位     1     CH2CONH2     274   144     212     对位     1     CH2CO-N-吡咯烷基     328   139-141     213     对位     1     CH2CON(CH3)2     302   75     214     对位     1     CH2CO-N-吗啉基     344   146-147
    215     对位     1     CH2CO-N-哌啶基     342   96-100     216     对位     1     CH2CONH(CH2)2-(2-吡啶基)     379   182     217     对位     1     CH2CONHCH2-(3-吡啶基)     365   193     218     对位     1     CH2CONHCH(CH3)2     316   193     219     间位     1     CH2CONH2     274   182     220     间位     1     CH2CON(CH3)2     302   87     221     间位     1     CH2CO-N-吡咯烷基     328   胶状物     222     间位     1     CH2CONHCH(CH3)2     316   129-130
以下图解1描述表14中公开的多种邻位-联苯基衍生化的化合物的 合成，其可以通过化合物SS的中间形态得到。还从适当的起始原料开 始，根据类似的合成方法合成了间位-和对位家族的成员。
图解L

实施例223
2-(4′-乙酰基-联苯-2-基甲烷亚硫酰基)-乙酰胺

化合物QQ：
向硫脲(21g，0.28mol)的48％HBr(102mL)溶液中加入化合物PP， (2-溴-苯基)-甲醇(35g，0.187mol)，随后加入水(20mL)。将反应混合物 加热到100℃，维持1小时，冷却到室温并过滤。残余物顺序地用水和 乙醚洗涤数次并真空干燥，得到39g的相应的中间体硫脲盐； 1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.30(b，2H)，9.10(b，2H)，7.70(d，1H)，7.60(d，1H)， 7.40(t，1H)，7.30(t，1H)，4.50(s，2H)。然后将上述物质与得自另一批次的 物质合并并且不经任何进一步纯化用于下一步。由此，向70℃的硫脲 盐(62g)在10N NaOH(106mL，1.06mol)和水(50mL)中的混合物中加 入在水(50mL)中的氯乙酸(26.3g，0.27mol)。然后将反应加热到110℃， 在该温度下维持1小时，冷却到室温，用水(100mL)稀释，并用乙醚(50 mL)洗涤。然后将碱性的水层酸化(pH～2)并提取到乙酸乙酯中(3×100 mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1×50mL)，干燥(MgSO4)并浓缩，得 到50g的化合物QQ，其不经任何进一步纯化直接用于下一步； 1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.60(b，1H)，7.60(d，1H)，7.40(d，1H)，7.35(t，1H)， 7.20(t，1H)，3.90(s，2H)，3.20(s，2H)。
化合物RR：
向80℃的化合物QQ(50g，0.192mol)的苯(250mL)溶液中滴加氯 化亚砜(56mL，0.766mol)。将反应混合物加热另外一小时，冷却到室温 并浓缩为油状物。将其溶解于二氯甲烷(200mL)中，冷却(冰浴)并用滴 加氨水处理(50mL)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜并分液。水 层用二氯甲烷提取(2×50mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1×50mL)， 干燥(MgSO4)并浓缩，得到残余物，将其与乙醚研磨，得到35.88g的 化合物RR；1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.60(d，1H)，7.50(m，2H)，7.35(t，1H)， 7.20(t，1H)，7.00(s，1H)，3.90(s，2H)，3.00(s，2H)。
化合物SS：
在室温下向化合物RR(25.88g，0.099mol)的冰醋酸(100mL)溶液 中加入50％过氧化氢(7.46mL，0.129mol)。将反应搅拌2小时，浓缩 并与研磨乙醚，得到26.6g的化合物SS，其在制备表14公开的化合物 时作为关键砌块；1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.70(m，2H)，7.50-7.20(m，4H)， 4.50(d，1H)54.20(d，1H)，3.70(d，1H)，3.50(d，1H)。
化合物TT的合成；实施例223
将化合物SS(2g，0.00725mol)、4-乙酰基苯基硼酸(2.38g，0.0145 mol)四(三苯膦)钯(0)(0.837g，0.000725mol)、碳酸钠水溶液(2M，7.3 mL.0.00145mol)、乙醇(10mL)和甲苯(10mL)的混合物加热到80℃， 维持1小时。然后将反应混合物冷却，浓缩并在二氯甲烷(100mL)和水 (50mL)之间分配。分离有机层，用盐水洗涤(1×50mL)，干燥(MgSO4) 并浓缩，得到粗的残余物，其通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，洗脱溶 剂：甲醇∶二氯甲烷3∶97)，得到1.66g的标题化合物实施例223； 1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.00(d，2H)，7.75-7.25(m，8H)，4.50-3.50(m，4H)， 2.60(s，3H)。
根据图解K的一般方法，使用中间体化合物SS，通过本领域技术 人员已知的方法制备表14的取代的邻位-联苯基化合物，实施例 223-352。还利用化合物SS和适当的偶联组分以类似的方式制备了其它 成员。
表14

实施例 编号   q 联苯基部分上的取代   n     R   MS   M+H     MP     ℃   223   1     4’-COCH3   1     H   316     155-160
    224     1     4’-F     1     H     292   150     225     1     4’-CH3     1     H     288   132     226     1     2’-CH3     1     H     288   146     227     1     3′，5′-二氟     1     H     310   160     228     1     3′，5′-二甲基     1     H     302   138-140     229     1     3’-F     1     H     292   134-135     230     1     2’-F     1     H     292   140-142     231     1     2’-OEt     1     H     318   116-119     232     1     3’-F，4’-Ph     1     H     368   167-173     233     1     2’-OMe，5’-F     1     H     322   154     234     1     4’-OMe     1     H     304   151-154     235     1     4’-OPh     1     H     366   30-40     236     1     3’-CN     1     H     299   146-152     237     1     3’CONH2     1     H     317   185-187     238     1     3′，5′-二氯     1     H     342   32-54     239     1     3’-CF3     1     H     342   107-114     240     1     3’-SCH3     1     H     320   胶状物     241     1     3’-SOMe     1     H     336   胶状物     242     1     3’-OCF3     1     H     358   94-95     243     1     3’-CONMe2     1     H     345   32-40     244     1     4’-OCF3     1     H     358   161-164     245     1     4’-CF3     1     H     342   189-190     246     1     4’-SCH3     1     H     320   160-172     247     1     4’-SOCH3     1     H     336   169-173     248     1     2’-Cl     1     H     308   146-149     249     1     3’-Cl     1     H     308   142-144     250     1     4’-Cl     1     H     308   151-154     251     1     2’-OMe     1     H     304   129-131     252     1     3’-OMe     1     H     304   127-129     253     1     3′，4′-二甲氧基     1     H     334   173-177     254     1     3′，4′-亚甲二氧基     1     H     318   129-132     255     1     3′，4′-亚乙二氧基     1     H     332   162-168     256     1     3′，4′-亚丙二氧基     1     H     346   140-143     257     1     2′，6′-二甲氧基     1     H     334   146-149     258     1     2′，5′-二甲氧基     1     H     334   164-165     259     1     3’-NO2     1     H     319   163-166     260     1     2’-OH     1     H     290   213-216     261     1     3’-OH     1     H     290   157-162     262     1     4’-OH     1     H     290   170-173     263     1     4’-CN     1     H     299   171-174     264     1     3’-Me     1     H     288   102-118     265     1     2’-OCF3     1     H     358   151-156     266     1     3’-Me，4’-F     1     H     306   153-156     267     1     2’-SMe     1     H     320   31-41
    268     1     3-Cl，4’-F     1     H     326     162     269     1     2’-OMe，5’-Cl     1     H     338     167     270     1     2’-SOMe     1     H     336     28-54     271     1     4，5-(OMe)2     1     H     334     145-147     272     1     4’-Br     1     H     353     163-175     273     1     2’-OMe，4’-Cl     1     H     338     174-177     274     1     2’-Me，4’-Cl     1     H     322     28-48     275     1     2’-Cl，4’-Cl     1     H     342     43-53     276     1     2’-CF3     1     H     342     172-175     277     1     2’-F，4’-Br     1     H     371     215     278     2     4’-Cl     1     H     324     226-230     279     1     4’-CHMe2     1     H     316     173-175     280     1     4’-CMe3     1     H     330     211-213     281     2     4’-Me     1     H     304     222-225     282     2     4’-F     1     H     308     179-181     283     1     4’-Cl     1     (CH2)2OH     352     164-168     284     1     3’-Br     1     H     353     42-56     285     1     2’-Br     1     H     353     164-166     286     1     4’-Cl     1     NHR被N-吡咯     烷基代替     362     39-56     287     1     4’-NMe2     1     H     317     157-160     288     1     4’-CH＝CH2     1     H     300     162-165     289     1     4’-Cl     1     NHR被4-乙酰基     哌嗪基团代替     419     77-91     290     1     4’-SO2Me     1     H     352     199-203     291     1     3’，4’-Cl2     1     H     342     168-170     292     1     4’-Et     1     H     302     137-139     293     1     4’-CH2OMe     1     H     318     111-115     294     1     4’-CO-N-(4-     氧代)哌啶基     1     H     399     61-83     295     1     4’-NHSO2Me     1     H     367     47-74     296     1     4’-CONMe2     1     H     345     64-73     297     1     4’-CO-N-     吗啉基     1     H     387     51-77     298     1     4′-环己基     1     H     356     169-171     299     1     3’，4’-F2     1     H     310     39-41     300     1     3’，4’，5’-OMe3     1     H     364     46-61     301     1     4′-N-吗啉基     1     H     359     203-204     302     1     4’-Cl     2     H     322     132-135     303     1     3’-NMe2     1     H     317     48-62     304     1     4’-CH2CHMe2     1     H     330     155-158     305     1     5-F，4’-Cl     1     H     326     164-165     306     1     3’-F，4’-Cl     1     H     326     44-56     307     1     5-F，4’-Me     1     H     306     161
    308     1     5-F，4’-F     1     H     310     155     309     1     5-F，4’NMe2     1     H     335     164     310     1     3’-OMe，4’-Cl     1     H     338     57-64     311     1     3’，4’-F2，5’-OMe     1     H     340     175-178     312     1     3’-CF3，4’-Cl     1     H     376     179-182     313     1     4’-OCH2CHMe2     1     H     332     148     314     1     4’-COOMe     1     H     332     153-155     315     1     4’-CH2OH     1     H     304     130-132     316     1     4’-COOtBu     1     H     374     61-73     317     1     3’，4’-Me2     1     H     302     39-55     318     1     3’-CF3，4’-F     1     H     360     134-138     319     1     3’-F，4’-Me     1     H     306     39-53     320     1     3’-Cl，4’-Me     1     H     322     40-60     321     1     3’-Me，4’-Cl     1     H     322     35-58     322     1     4，5-O-CH2-O，4’-Cl     1     H     352     222     323     1     4，5-OMe2，4’-Cl     1     H     368     172     324     1     4，5-O-CH2-O，4’-F     1     H     336     189-191     325     1     5-F，3’，4’-F2     1     H     328     145-146     326     1     4，5-O-CH2-O，4’-Me     1     H     332     192-194     327     1     4，5-O-CH2-O，     3’，4’-F2     1     H     354     187-189     328     1     4，5-OMe2，4’-F     1     H     352     180-182     329     1     4，5-OMe2，4’-Me     1     H     348     137-139     330     1     4，5-OMe2，3’，4’-F2     1     H     370     195-197     331     1     3’-Me，4’-OMe     1     H     317     177-180     332     1     5-Cl，4’-Cl     1     H     342     193-196     333     1     3’，5’-Me2，4’-Cl     1     H     336     41-67     334     1     5-Cl，4’-F     1     H     326     157-162     335     1     3’-CF3，4’-Me     1     H     356     40-53     336     1     3’-NO2，4’-Cl     1     H     353     185-188     337     1     4-F，4’-Cl     1     H     326     159-161     338     1     5-Cl，3’，4’-F2     1     H     344     149-153     339     2     5-F，4’-Cl     1     H     342     239-240     340     1     4’-F     2     H     306     114-118     341     1     4-F，4’-F     1     H     310     135-137     342     1     4-F，4’-Me     1     H     306     154-157     343     1     4-F，3’，4’-F2     1     H     328     136-139     344     2     3’，4’-F2     1     H     326     172-180     345     1     5-Cl，4’-Me     1     H     322     145-147     346     1     4-OMe，4’-Cl     1     H     338     131-154     347     1     6-Me，4’-Cl     1     H     322     167-173     348     1     6-Me，3’，4’-Cl2     1     H     357     50-122     349     1     4-OMe，3’，4’-Cl2     1     H     373     173-176     350     1     4-Cl，4’-Cl     1     H     342     196-198     351     1     4-F，3’，4’-Cl2     1     H     360     157-176     352     1     6-Me，3’-F，4’-Cl     1     H     340     163
根据的一般方法图解K，使用中间体化合物SS，通过本领域技术 人员已知的方法制备表14A的取代的邻-杂芳基-苯基或邻-羧酸-苯基化 合物实施例353-359。还利用化合物SS和适当的偶联组分以类似的方 式制备了其它成员。
表14A

  实施例   编号     q     联苯基部分上的取代     n     R  MS M+H   MP℃     353     1     环己烯-1-基     1     H     278   146-149     354     1     环戊烯-1-基     1     H     264   135-136     355     1     环庚烯-1-基     1     H     292   136-137     356     1     萘-2-基     1     H     324   130-133     357     1     苯并氧硫杂环己二烯-4-基     1     H     396   83-84     358     1     喹啉-3-基     1     H     325   173     359     1     3，5-二甲基-异唑-4-基     1     H     293   40-45
以下图解M描述如表15中公开的实施例360的合成，其可以通 过化合物PPP的中间形态得到。还利用适当的起始原料和适当的偶联 组分以类似的方式制备了其它间位联苯基衍生的化合物。
图解M

实施例360
2-(6-甲基-联苯基-3-基甲烷亚硫酰基)-乙酰胺

化合物QQQ：(6-甲基-联苯-3-基)-甲醇
向化合物PPP，(3-碘-4-甲基-苯基)-甲醇、(4g，16.12mmol)和苯基 硼酸(2.06g，16.89mmol)在1-丙醇(30mL)中的混合物中连续加入乙酸 钯(II)(0.01276g，0.05mmol)、三苯膦(0.042g，0.161mmol)、碳酸钠水 溶液(2M，11.44mL，22.88mmol)、和水(6mL)。将混合物加热到100℃ 直到反应完成(tlc)，冷却，用水(20mL)淬灭并提取到乙酸乙酯中(3×50 mL)。合并的有机层用2％碳酸钠水溶液(2×25mL)、盐水(1×50mL) 洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到2.82g的(6-甲基-联苯-3-基)-甲醇， 化合物QQQ，其不经任何进一步的纯化用于下一步；Rt：10.95分钟。
化合物RRR：2-(6-甲基-联苯-3-基甲基)-异硫脲
向60℃的硫脲(1.57g，20.62mmol)的含48％HBr的H2O(15mL， 133.67mmol)溶液中加入化合物QQQ(2.82g，14.22mmol)。然后将反应 加热到95℃，维持0.5小时，冷却并过滤。残余物连续地用水和乙醚 洗涤并真空干燥，得到2.05g的2-(6-甲基-联苯-3-基甲基)-异硫脲，化 合物RRR，其不经任何进一步的纯化用于下一步；Rt：9.30分钟。
化合物SSS
向70℃的化合物RRR(2.04g，6.08mmol)在含50％NaOH水溶液 (1.28mL，24.32mmol)和水(3.52mL)中的混合物中加入在50％ NaOH(0.024mL，0.45mmol)和水(0.627mL)中的氯乙酸(0.632g，6.69 mmol)。然后将反应加热到100℃，维持0.5小时，冷却，用冰-水淬灭， 酸化(pH～2)并用乙酸乙酯提取(3×50mL)。合并的有机层用水(1×50 mL)、盐水(1×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到0.89g的化合 物SSS；Rt：13.06分钟。
化合物TTT(其中NR12R13＝NH2)
将化合物SSS(0.89g，3.28mmol)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3- 四-甲基脲四氟硼酸盐(TBTU，1.158g，3.608mmol)、和NMM(0.829mL， 8.2mmol)的DMF(10mL)溶液在室温下搅拌5分钟，用HOBt·NH3复 合物(0.748g，4.92mmol)处理并搅拌另外的2.5小时。然后将其用乙酸 乙酯(100mL)稀释，连续地用水(2×50mL)、2％柠檬酸水溶液(2×50 mL)、2％水溶液碳酸钠(2×50mL)、水(1×50mL)和盐水(1×50mL) 洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到0.35g的化合物TTT，其不经进一步 纯化直接用于下一步；Rt：11.23分钟。
实施例360的合成(化合物UUU，其中NR12R13＝NH2)
在室温下向化合物TTT(0.34g，1.29mmol)的冰醋酸(1.06mL)溶液 中加入50％过氧化氢(0.085mL，1.68mmol)。将反应混合物搅拌0.5小 时，浓缩并与乙醚研磨，得到0.154g的实施例360。1H-NMR(DMSO-d6)， δ7.67-7.16(m，10H)，4.29-3.98(dd，2H)，3.64-3.41(dd，2H)，2.24(s，3H)。
根据图解M的一般方法，通过本领域技术人员已知的方法制备表 15中的取代的间位-联苯基化合物，实施例360-399。利用适当的反应 物以类似的方式制备表15的实施例。
表15

  实施例   编号     q     取代    MS    M+H   MP   ℃     360     1     6-Me     288   153     361     1     2-Me     288   214     362     1     4-OMe     304   184-186     363     1     2’-Cl     308   116-119     364     1     3’-Cl     308   152-155     365     1     4’-Cl     308   188-190     366     1     3’，4’-(OMe)2     334   131-134     367     1     2’-Me，4’-Cl     322   146-148     368     1     2’-OMe，4’-Cl     338   115-118     369     1     2’-CN     299   136-139     370     1     2’-Cl，4’-Cl     343   126-129     371     1     3’-OMe     304   128-130     372     1     4’-OMe     304   198-200     373     1     2’-OMe     304   102-104     374     1     3’-CN     299   152-155     375     1     4’-CN     299   169-171     376     1     2’-Me     288   126-127     377     1     3’-Me     288   148-152     378     1     4’-Me     288   200-202     379     1     2’-F     292   115-118     380     1     3’-F     292   152-154     381     1     4’-F     292   180-182     382     1     3’，4’-Cl2     342   139-142     383     1     3’，4’-Me2     302   169-171     384     1     4’-NMe2     317   193-195     385     1     3’-NMe2     317   53-60     386     1     4’-Br     353   194-198     387     1     3’-CONH2     317   223-227     388     1     4’-CO-N-哌啶-4-酮     399   69-73     389     1     3’，4’，5’-OMe3     364   42-60     390     1     3’-CF3     342   144-147     391     1     3’-NO2     319   166-168     392     1     3’，4’-F2     310   125-127     393     1     3’-Cl，4’-OMe     338   192-197     394     1     4’-Et     302   207-209     395     1     4’-OCF3     358   196     396     1     4’-OCHMe2     332   194     397     1     3’-F，4’-Cl     326   160-164     398     1     3’-OMe，4’-Cl     338   173(dec.)     399     1     3’，4’-F2，5’-OMe     340   144-146
根据图解M的一般方法，使用适当的反应物，通过本领域技术人 员已知的方法制备表15A的实施例400-401的取代的间位-杂芳基-苯基 或邻-羧酸-苯基化合物。
表15A

  实施例编号     q     Ar   MS M+H   MP ℃     400     1     萘-2-基   324   202-204     401     1     3，5-二甲基-异唑-4-基   293   34-43
根据本文中公开的一般方法，通过本领域技术人员已知的方法制 备表16的取代的对位-联苯基化合物，实施例402-429。
表16

  实施例   编号   q     取代     MS     M+H   MP   ℃   402   1     3-F     292   217   403   1     2’-Cl     308   149-151   404   1     3’-Cl     308   193-196   405   1     4’-OMe     304   250-254   406   1     3′，4′-亚甲二氧基     317   226-229   407   1     2’，6’-(OMe)2     334   214-216   408   1     4’-Cl     308   237-241   409   1     3’，4’-(0Me)2     334   194-197   410   1     3’-OMe     304   158-161   411   1     4’-CN     299   204-206   412   1     2’，5’-(OMe)2     334   134-136   413   1     3’-NO2     319   186-189   414   1     3’-Me     288   191-194   415   1     2’-OMe     304   105-108   416   1     2’-Me，4’-Cl     322   132   417   1     2’-OMe，4’-Cl     338   147   418   1     2’，4’-Cl2     343   168   419   2     3’，4’-(OMe)2     350   212-214   420   1     3’，4’-Cl2     342   180-191   421   1     3-F，4’-Cl     326   208   422   1     3-F，4’-Me     306   216   423   1     4’-Br     353   218-224   424   1     3’-Cl，4’-OMe     338   218-223   425   1     3’，4’，5’-(OMe)3     364   60-68   426   1     3’，4’-F2     310   192-199   427   1     3-F，4’-F     310   215-217   428   2     3-F，4’-F     326   232-235   429   1     3-F，4’-Cl     310   149
根据本文中公开的一般方法通过本领域技术人员已知的方法制备 表16A的取代的对位-杂芳基-苯基化合物，实施例430。
表16A

  实施例编号     q     Ar   MS M+H     MP ℃     430     1     (3，5-二甲基)-异唑-4-基     293     27-52
根据图解N制备的化合物
以下图解N相当于其中R1为H的本发明的化合物的一般合成。
图解N

实施例431
2-(2-甲烷亚硫酰基甲基-苯基)-苯并[b]噻吩

其中Ar＝邻位的2-苯并噻吩基的化合物X的合成
化合物U(邻位)；2-(2-碘-苄基)-异硫脲
向60℃的硫脲(3.04g，40mmol)的水(20mL)溶液中一次性加入化合 物A2-碘-苄基溴(11.88g，40mmol)。然后将反应混合物逐渐地加热到回 流1/2小时，冷却并过滤。残余物用水洗涤并真空干燥，得到化合物 U(13.53g，白色固体)。这个化合物不经进一步纯化直接用于下一步。 (收率＝90％)。
化合物V(邻位)；1-碘-2-甲基硫烷基甲基-苯
向得自前述步骤的2-(2-碘-苄基)-异硫脲(13.53g，36.2mmol)和 NaOH(22mL)的水溶液(15mL)的混合物中滴加硫酸二甲酯(4.1mL， 43.4mmol)。将反应混合物加热到回流(105℃)，维持2小时，冷却。然 后将得到的油状物提取到乙醚中，有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥。 在浓缩时，溶液产生黄色油状物，其不经任何进一步纯化直接用于下 一步(8.5g，收率＝89％)。1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：7.9(d，1H)，7.4(m，2H)， 7(dd，1H)，3.75(s，2H)，2(s，3H)。
化合物W(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位)
在氮气下向1-碘-2-甲基硫烷基甲基-苯(2.64g，10mmol)在甲苯 (39mL)中的悬浮液中加入四(三苯基膦)钯(1.16g，1mmol)，然后加入2- 苯并噻吩硼酸(2.67g，15mmol)的乙醇(69mL)溶液，和最后滴加碳酸钠 (6.36g，60mmol)的水(39mL)溶液。然后将反应混合物加热回流3小时， 冷却，高真空浓缩，残余物用乙酸乙酯(100ml)稀释，加入水(50ml)和 盐酸(pH～2)。有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到化合物W(Ar＝2-苯并 噻吩基，邻位)(橙褐色油状物)。这个化合物不经进一步纯化直接用于 下一步。(收率～100％)。Rf(CH2Cl2)＝0.95。
化合物X的合成：实施例431(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位)
向冷却(冰浴)的化合物W(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位)(2.7g，10mmol) 的冰醋酸(10mL)溶液中加入35％过氧化氢水溶液(1.34ml)。除去冰浴 并将混合物搅拌直到不能检测(HPLC)到起始原料。在搅拌2小时之后， 将反应混合物高真空浓缩，残余物在水(50ml)中稀释，提取到乙酸乙酯 (100ml)中，有机层连续地用水(40ml)、NaHCO3水溶液、水(2×30ml)洗 涤，用Na2SO4干燥。在浓缩时，溶液产生粗产物，将其通过柱色谱纯 化(CH2Cl2/CH3OH 9.6/0.4)。残余物在二异丙基醚中研磨，得到标题化 合物，实施例431(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位)(0.85g，收率＝30％)。 1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：8(d，1H)，7.9(d，1H)，7.6(s，1H)，7.55-7.4(m，6H)， 4.25(q，2H)，2.5(s，3H)。
实施例432
3-(2-甲烷亚硫酰基甲基-苯基)-噻吩

其中Ar＝邻-噻吩-3-基的化合物X的合成
化合物W(Ar＝3-噻吩基，邻位)
在氮气下向1-碘-2-甲基硫烷基甲基-苯，化合物V(2.64g，10mmol) 在甲苯(39mL)中的悬浮液中加入四(三苯基膦)钯(1.16g，1mmol)，然后 加入3-噻吩硼酸(1.92g，15mmol)的乙醇(69mL)溶液，最后滴加碳酸钠 (6.36g，60mmol)的水(39mL)溶液。然后将反应混合物加热回流3小时， 冷却，高真空浓缩，残余物用乙酸乙酯(100ml)稀释，加入水(50ml)和 盐酸(pH～2)。有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到化合物W(Ar＝3-噻吩 基，邻位)(棕色油状物)。这个化合物不经进一步纯化直接用于下一步。 (收率～100％)。Rf(CH2Cl2)＝0.95
化合物X的合成：实施例432(Ar＝3-噻吩基，邻位)
向冷却(冰浴)的化合物W(Ar＝3-噻吩基，邻位)(2.2g，10mmol)的冰 醋酸(10mL)溶液中加入35％过氧化氢水溶液(1.34ml)。除去冰浴并搅 拌混合物直到不能检测(HPLC)到起始原料。在搅拌2小时之后，将反 应混合物高真空浓缩，将残余物在水(50ml)中稀释，提取到乙酸乙酯 (100ml)中，有机层连续地用水(40ml)、NaHCO3水溶液、水(2×30ml)洗 涤，用干燥Na2SO4。在浓缩时，溶液产生粗产物，将其通过柱色谱纯 化(CH2Cl2/CH3OH 9.8/0.2)。需要进行在C18上的第二柱色谱法 (CH3CN/H2O 4/6)得到1.1g的实施例432(Ar＝3-噻吩基，邻位)(白色固 体，收率＝46％)。1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：7.65(m，2H)，7.5(m，1H)，7.4(m， 3H)，7.25(d，1H)，4.15(q，2H)，2.5(s，3H)。
实施例435
2-甲烷亚硫酰基甲基-联苯

其中Ar＝邻-苯基的化合物X的合成
其中Ar＝邻-苯基的化合物W
将含联苯-2-基-甲烷硫醇(4g，20mmol)的甲醇(27mL)和含甲醇钠 的甲醇(0.5M，40mL)的混合物在60℃加热0.5小时，冷却，用碘甲烷 (3.7mL，60mmol)处理并在60℃再加热0.5小时。在冷却到室温之后， 反应混合物用冰-水淬灭，酸化(pH～2)并用乙酸乙酯提取(3×50mL)。 合并的有机层用水(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并 浓缩，得到粗产物，将其通过二氧化硅垫(溶剂：乙酸乙酯)，得到3.3g 的2-甲基硫烷基甲基-联苯基(黄色油状物)，其直接用于下一步。
实施例435；其中Ar＝邻-苯基的2-甲烷亚硫酰基甲基-联苯基；化 合物X：
从2-甲基硫烷基甲基-联苯基开始，根据与前述从化合物 S(NR12R13＝NMe2)合成化合物T(NR12R13＝NMe2)的类似方法制备2-甲烷 亚硫酰基甲基-联苯；1H-NMR DMSO-d6δ7.52-7.26(m，9H)，4.01(q，2H)， 2.40(s，3H)。
使用如本领域技术人员确定的适当的起始原料和/或试剂根据本 文中公开的合成方法制备表17中的以下实施例431-435。
表17

实施例编号     Ar   Ar的位置     q     R     431     2-苯并噻吩基     邻位     1     CH3     432     3-噻吩基     邻位     1     CH3     433     2-呋喃基     对位     1     CH3     434     2-噻吩基     对位     1     CH3     435     苯基     邻位     1     CH3
以下表17A表示实施例431-435的分析数据，为每个化合物的质 谱。
表17A
  实施例编号     MF     MS     431     C16H14OS2     M+H＝287     M+Na＝309     432     C12H12OS2     M+H＝237     M+Na＝259     M+K＝275     2M+Na＝495     433     C12H12O2S     M+Na＝243     2M+Na＝463     434     C12H12OS2     M+Na＝259     M+K＝275     2M+H＝473     2M+Na＝495     435     C14H14OS     M+H＝231
以下图解O描述了表18中列举的取代的邻位杂芳基苯基化合物的 合成，其可以通过化合物L6的中间形态得到。
图解O

实施例437
2-(2-苯并[b]噻吩-3-基-苯基甲烷亚硫酰基)-乙酰胺

化合物PRE7：(2-溴-5-氟-苯基)-甲醇
在0-5℃下向2-溴-5-氟-苯甲醛(21.34g，105mmole)的甲醇(170mL) 溶液中滴加NaBH4(3.99g，105mmole)。在加入结束时，除去冷却浴并将 反应混合物在室温下搅拌2小时。在浓缩时，溶液产生白色固体，向 其加入水，过滤并真空干燥，得到化合物PRE7(19.23g，白色粉末)(收 率＝91％)。Rt：10.64分钟。
化合物PRE8：(2-溴-5-氟-苄基)-异硫脲
向60℃的硫脲(4.9g，64.6mmol)在48％HBr(32mL)和H2O(5.5mL) 中的溶液中加入化合物PRE7(11g，53.7mmol)。然后将反应混合物加热 到回流，维持1小时，冷却并过滤。残余物用水并洗涤真空干燥，得 到17.16g的(2-溴-5-氟-苯基甲基)-异硫脲，化合物PRE8，其不经任何 进一步纯化用于下一步；Rt：7.33分钟；(收率＝93％)。
化合物B6：(2-溴-5-氟-苄基硫烷基)-乙酸
向70℃的化合物PRE8(17.16g，49.88mmol)在50％水溶液 NaOH(24mL)中的混合物中缓慢加入氯乙酸钠(59.2mmol)在15.5mL水 中的溶液。然后将反应加热到100℃，维持1小时，冷却，用冰-水淬 灭并用盐酸(pH～2)酸化。将沉淀物过滤，用水洗涤并真空干燥，得到 13.77g的化合物B6(收率＝91％；白色粉末)。Rf(CH2Cl2/CH3OH 9.5/0.5)＝0.40；Rt：11.74分钟。
化合物J6：(2-溴-5-氟-苄基硫烷基)-乙酸甲酯
化合物B6(17.15g，61.4mmol)的甲醇(153mL)溶液和硫酸(2.1mL)加 热回流3小时，冷却并蒸发溶剂。残余物用乙醚(300mL)稀释并用水(100 mL)、NaHCO3水溶液、水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到 17.71g的化合物J6，为浅黄色油状物(收率＝98％)。Rf(CH2Cl2)＝0.85
化合物K6：2-(2-溴-5-氟-苄基硫烷基)-乙酰胺
将化合物J6(17.71g，60.4mmol)在甲醇(200mL)和28％ NH4OH(154mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。在浓缩时，溶液产生白 色固体，将其过滤，用水洗涤(3×80mL)并真空干燥，得到13.33g的化 合物K6(收率＝79％)。Rf(CH2Cl2/CH3OH 9/1)＝0.45；Rt：9.88分钟。
化合物L6：2-(2-溴-5-氟-苄基亚硫酰基)-乙酰胺
在室温下向化合物K6(13.3g，47.8mmol)的冰醋酸(48mL)溶液中加 入35％过氧化氢水溶液(5mL)，混合物搅拌直到不再检测到(TLC)起始 原料。在搅拌2小时之后，亚砜沉淀出来。将沉淀物过滤，连续地用 水和二异丙基醚洗涤，真空干燥，得到化合物L6(白色粉末；12.6g)(收 率＝90％)。Rf(CH2Cl2/CH3OH 9/1)＝0.5；Rt：6.69分钟。
实施例437的合成(Ar＝苯并噻吩-3-基)
在氮气下向2-(2-溴-5-氟-苄基亚硫酰基)-乙酰胺(化合物L6)(2.32g， 7.88mmol)在甲苯(10mL)中的悬浮液中加入四(三苯基膦)钯(0.91g， 0.79mmol)，然后加入3-苯并噻吩硼酸(2.8g，15.76mmol)的乙醇(10mL) 溶液，和至少一滴碳酸钠水溶液(2M，8mL，16mmol)。然后将反应混合 物加热到80℃，维持5小时，冷却，浓缩，在乙酸乙酯(100mL)和水(50 mL)之间分配并用盐酸(pH～2)酸化。分离有机层，用Na2SO4干燥并浓 缩，得到粗的残余物，其通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，洗脱溶剂： CH2Cl2/CH3OH 9.6/0.4)。残余物在二异丙基醚中研磨，得到标题化合 物，实施例437(1.78g，收率＝65％)。Rt：10.75分钟。 1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：8.1(d，1H)7.8(s，1H)，7.55(宽的s，1H)， 7.45-7.25(m，6H)，7.2(宽的s，1H)，4.05(q，2H)，3.45(q，2H)。
根据本文中公开的合成方法，使用如本领域技术人员确定的适当 的起始原料和/或试剂，制备表18中的以下实施例437-444。
表18

  实施例编号     Ar   n   MF     MS 图 解     437   4’-氟-3-苯并噻吩基   0   C17H14FNO2S2  M+Na＝370  2M+Na＝717  O     438   4’-氟-2-呋喃基   0   C13H12FNO3S  M+Na＝304  2M+Na＝585  O     439   4’-氟-3-呋喃基   0   C13H12FNO3S  M+Na＝304  2M+Na＝585  O     440   4’-氟-3-吡啶基   1   C14H13FN2O2S·HCl  M+Na＝315  O     441   4’-氟-5-氯-2-噻吩基   0   C13H11ClFNO2S2  M+Na＝354  2M+Na＝685  O     442   5’-氯-3-吡啶基   1   C14H13ClN2O2·HCl  M+Na＝309  2M+Na＝331  O     443   4’-氟-3-噻吩基   0   C13H12FNO2S2  M+Na＝320  2M+Na＝617  O     444   4’-氟-5-氯-2-苯并噻   吩基   0   C17H14FNO2S2  M+Na＝370  2M+Na＝717  O
图解P

实施例445
2-[2-(5-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-苯基甲烷亚硫酰基]-乙酰胺

化合物PRE9：1-氯-4-(2，2-二甲氧基-乙基硫烷基)-苯
向4-氯苯硫酚(5.78g，40mmol)的无水丙酮(50mL)溶液中加入碳酸 钾(5.52g，40mmol)并在室温下滴加2-溴-1，1-二甲氧基-乙烷(4.7mL， 40mmol)。在搅拌24小时之后，将沉淀物过滤，将滤液浓缩，残余物 用水和乙醚(150mL)稀释，有机层顺序地用水(60mL)、NaOH 4N(30mL) 和水(60mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到1-氯-4-(2，2-二甲氧基- 乙基硫烷基)-苯(化合物PRE9)(9.12g，橙色油状物)(收率＝98％)。 Rf(CH2Cl2)＝0.45；Rt：14.84分钟。
化合物PRE10：5-氯-苯并[b]噻吩
将多磷酸(11.2g)在氯苯(290mL)中的混合物加热到回流并在氮气 下在约一小时内滴加1-氯-4-(2，2-二甲氧基-乙基硫烷基)-苯(化合物 PRE9，9.12g，39.2mmol)。然后将反应混合物加热一夜，直到反应完成， 冷却，用水(150mL)淬灭并提取到二氯甲烷(200mL)中。合并的有机层 用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗残余物，其通过急骤色谱法纯化(二氧化 硅，洗脱溶剂：石油醚)，得到2.1g的5-氯-苯并[b]噻吩(透明的油状物)(收 率＝32％)。Rf(石油醚)＝0.6；Rt：15.56分钟。
化合物PRE11：(5-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-硼酸
在-60℃下向5-氯-苯并[b]噻吩(化合物PRE10)(2.1g，12.46mmol)的 无水THF(17mL)溶液中滴加含n-BuLi 1.6M的己烷(8.55mL， 13.69mmol)。在-60℃搅拌30分钟之后，滴加三异丙基硼酸酯(3.17mL， 13.69mmol)。去掉冷却浴并将反应混合物缓慢加热到到0℃并加入1N HCl(30mL)和乙酸乙酯(30mL)。有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到 2.15g的化合物dd(白色粉末；收率＝81.5％)。Rt：11.75分钟。
实施例445的合成
在氮气下向2-(2-碘-苯基甲烷亚硫酰基)-乙酰胺(化合物L)(1.04g， 3.22mmol)在甲苯(13mL)中的悬浮液中加入四(三苯基膦)钯(0.372g， 0.322mmol)，然后加入(5-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-硼酸(1.02g， 4.83mmol)(化合物PREI1)的乙醇(23mL)溶液，和至少一滴碳酸钠(2.04g， 19.3mmol)的水溶液(13mL)。然后将反应混合物加热到80℃，维持2小 时，冷却，浓缩，在乙酸乙酯(60mL)和水(30mL)之间分配并用盐酸 (pH～2)酸化。在两层之间出现不溶性固体。在过滤之后，将固体残余物 通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，洗脱溶剂：CH2Cl2/CH3OH 9.3/0.7)。 残余物在二异丙基醚中研磨，得到标题化合物，实施例445(0.65g，收 率＝55％)。Rt：6.93分钟。1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：8.05(d，1H)，7.95(s， 1H)，7.65(宽的s，1H)，7.65-7.45(m，5H)，7.45(d，1H)，7.35(宽的s，1H)， 4.3(q，2H)，3.65(q，2H)。分子式：C17H14ClNO2S2；质谱：M+H＝364； M+Na＝386。
图解Q

实施例446
2-(2-苯并[b]噻吩-5-基-苯基甲烷亚硫酰基)-乙酰胺

化合物PRE12：1-溴-4-(2，2-二甲氧基-乙基硫烷基)-苯
向4-溴苯硫酚(7.56g，40mmol)的无水丙酮(50mL)溶液中加入碳酸 钾(5.52g，40mmol)并在室温下滴加2-溴-1，1-二甲氧基-乙烷(4.7mL， 40mmol)。在搅拌24小时之后，将沉淀物过滤，将滤液浓缩，残余物 用水和乙醚(150mL)稀释，有机层顺序地用水(60mL)、NaOH 4N(30mL) 和水(60mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到1-溴-4-(2，2-二甲氧基- 乙基硫烷基)-苯(化合物PRE12)(9.71g，橙色油状物)(收率＝87％)。 Rf(CH2Cl2)＝0.45；Rt：15.17分钟。
化合物PRE13：5-溴-苯并[b]噻吩
多磷酸(10g)在氯苯(260mL)中的混合物加热到回流并在氮气下 在一小时内滴加1-溴-4-(2，2-二甲氧基-乙基硫烷基)-苯(化合物PRE12， 9.71g，35mmol)。然后将反应混合物加热4小时，直到反应完成，冷却， 用水(150mL)淬灭并提取到二氯甲烷中。合并的有机层用Na2SO4干燥 并浓缩，得到粗的残余物，其通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，洗脱溶 剂：石油醚)，得到3.8g的5-溴-苯并[b]噻吩(白色固体)(收率＝51％)。 Rf(石油醚)＝0.6；Rt：16.31分钟。
化合物PRE14：2-苯并[b]噻吩-5-基-苯甲醛
在氮气下向5-溴-苯并[b]噻吩(化合物PRE13)(3.68g，17.2mmol)在 甲苯(183mL)中的悬浮液中加入四(三苯基膦)-钯(1.99g，1.72mmol)，然 后加入2-甲酰基苯基硼酸(3.87g，25.8mmol)的乙醇(20mL)溶液和至少 一滴的碳酸钠(3.64g，34.4mmol)的水溶液(20mL)。然后将反应混合物加 热到80℃，维持3小时冷却，浓缩，在乙酸乙酯(120mL)和水(70mL) 之间分配并用酸化盐酸(pH～2)。分离有机层，用Na2SO4干燥并浓缩， 得到粗的残余物，其通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，洗脱溶剂：(石油 醚/AcOEt)9.2/0.8)，得到3.31g的化合物PRE14(橙黄色粉末；收率 ＝81％)。Rt：15.74分钟。
化合物O7：(2-苯并[b]噻吩-5-基-苯基)-甲醇
在0-5℃下向2-苯并[b]噻吩-5-基-苯甲醛(化合物PRE14)(3.31g， 13.9mmole)在甲醇(30mL)中的悬浮液中滴加NaBH4(0.528g， 13.9mmole)。在加入结束时，除去冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌 2小时。在浓缩之后，残余物用水和乙醚稀释，有机层用Na2SO4干燥 并浓缩，得到3.13g的化合物O7，为橙褐色油状物(收率＝94％)。Rt： 13.75分钟。
化合物F7：(2-苯并[b]噻吩-5-基-苄基硫烷基)-乙酸
向60℃的硫脲(1.19g，15.7mmol)在48％HBr(7.6mL)和 H2O(1.33mL)中的溶液中加入(2-苯并[b]噻吩-5-基-苯基)-甲醇(化合物 O7)(3.13g，13mmol)。然后将反应混合物加热到回流，维持1小时，冷 却并过滤。残余物用水洗涤并真空干燥，得到4.57g的(2-苯并[b]噻吩 -5-基-苄基)-异硫脲，其不经任何进一步纯化用于下一步；Rt：10.66分 钟。
向70℃(2-苯并[b]噻吩-5-基-苄基)-异硫脲(4.57g，12mmol)在50％ NaOH水溶液(16mL)中的混合物中缓慢加入氯乙酸钠(14.4mmol)的 1.5mL水溶液。然后将反应加热到100℃，维持1小时，冷却，用冰- 水淬灭并用盐酸(pH～2)酸化。将得到的酸性混合物提取到中乙醚(100 mL)，用干燥Na2SO4并浓缩，得到2.1g的化合物F7，为黄色油状物(收 率＝51.4％)。Rf(CH2Cl2/CH3OH 9/1)＝0.50；Rt：14.34分钟。
化合物G7：(2-苯并[b]噻吩-5-基-苄基硫烷基)-乙酸甲酯
将化合物F7(2.1g，6.69mmol)在甲醇(20mL)和硫酸(0.23mL)中的 溶液加热回流3小时，冷却并蒸发溶剂。残余物用乙醚(80mL)稀释并 用水(30mL)、NaHCO3水溶液、水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩， 得到1.94g的化合物G7，为灰黄色油状物(收率＝88％)。 Rf(CH2Cl2)＝0.85；Rt：16.9分钟。
化合物M7：(2-苯并[b]噻吩-5-基-苄基硫烷基)-乙酰胺
在室温下将化合物G7(1.94g，5.9mmol)在甲醇(20mL)和28％ NH4OH(15mL)中的混合物搅拌过夜。在浓缩时，溶液产生白色固体， 将其过滤，用水(3×30mL)洗涤并真空干燥，得到1g的化合物M7(收率 ＝54.5％)。Rf(CH2Cl2/CH3OH 9/1)＝0.45；Rt：13.08分钟。
实施例446的合成
在室温下向(2-苯并[b]噻吩-5-基-苄基硫烷基)-乙酰胺(化合物 M7)(1g，3.22mmol)的冰醋酸(5mL)溶液中加入35％过氧化氢水溶液 (0.35mL)。将混合物搅拌直到不再检测到(TLC)起始原料。在搅拌2小 时之后，将反应混合物浓缩，得到的油状物用水和乙酸乙酯(50mL)稀 释，有机层连续地用水(20mL)、NaHCO3水溶液、水(20mL)洗涤并用 Na2SO4干燥。残余物与二异丙基醚研磨，得到标题化合物，实施例 446(0.94g，白色粉末)(收率＝88％)。Rf(CH2Cl2/CH3OH 9/1)＝0.5；Rt：10.33 分钟。1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：8.05(d，1H)，7.85(s，1H)，7.85(d，1H)， 7.6(宽的s，1H)，7.55-7.3(m，6H)，7.25(宽的s，1H)，4.15(q，2H)53.5(q， 2H)。分子式：C17H15NO2S2；质谱：M+Na＝352，2M+Na＝681。
图解R

实施例447
2-[2-(3-氯-苯并呋喃-2-基)-苯基甲烷亚硫酰基]-乙酰胺

化合物PRE16的合成
将化合物PRE15(5g，21mmole)、N-氯琥珀酰亚胺(3.58g，26.8 mmole)在100mL的二氧杂环己烷和2mL的水中的混合物加热回流2 小时，然后冷却。加入乙酸乙酯(100ml)，将溶液用水洗涤水，用Na2SO4 干燥，蒸发，得到固体，将其在甲醇中研磨，得到悬浮液。通过过滤 得到化合物PRE16(3.83g)，为白色粉末。1H NMR(400MHz，CHCl3)δ 5.03(1H，s)，7.05(1H，d)，7.13(1H，t)，7.37(1H，t)，7.5(1H，d)，7.72(1H，t)， 7.8(1H，t)，7.9(1H，d)，7.97(1H，d)。
化合物的PRE17合成：2-(3-氯-苯并呋喃-2-基)-苯甲酸
将化合物PRE16(17.5g，64.3mmole)和DBU(12ml，77.5mmole)在 650mL甲苯中的混合物加热回流3小时，然后冷却。将反应混合物用 2×200ml的4N HCl、2×200ml的水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发，得 到化合物PRE17(16.2g)，为带黄色的固体。1H NMR(400MHz，CHCl3)δ 7.35(2H，m)，7.43(1H，m)，7.57(1H，t)，7.62(1H，m)，7.68(1H，t)，7.8(1H， d)，8.05(1H，d)。
化合物O8的合成：[2-(3-氯-苯并呋喃-2-基)-苯基]-甲醇
将化合物PRE17(16.2g，59.6mmole)、EDCI(15g，78mmole)、10ml 甲醇和DMAP(1g)的250mL在CH2Cl2中的混合物在室温下搅拌1小 时。反应混合物用100ml 1N HCl、200ml水洗涤，用Na2SO4干燥， 蒸发，得到16.5g化合物PRE18，为油状物，其纯度足够不经进一步 纯化用于下一步。
在氮气下向化合物PRE18(16.5g，58mmole)的200ml THF溶液分 小份加入LAH(2.2g，58mmole)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后 缓慢加入NH4Cl的饱和溶液，得到悬浮液，将其过滤。滤液用盐水洗 涤，用Na2SO4干燥，蒸发，得到13.1g的化合物O8，为带棕色的固 体。1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.4(3H，m)，7.5(2H，d)，7.67(2H，m)， 7.75(1H，d)。
化合物G8的合成：[2-(3-氯-苯并呋喃-2-基)-苄基硫烷基]-乙酸甲 酯
向化合物O8(13.1g，50.8mmole)中加入硫脲(11g，145mmole)在 80mL的48％HBr中的溶液，得到溶液，将其加热到100℃，维持20 分钟，得到悬浮液。将混合物冷却，过滤，用水洗涤并真空干燥，得 到17g的带棕色的固体。
在80℃下向上述化合物在35％NaOH(31ml)中的混合物中加入氯 乙酸钠(6.2g，53.2mmole)在50ml水中的溶液，得到悬浮液将其加热回 流1小时，用300ml水稀释，用浓缩HCl酸化到pH2，得到油状固 体。将液相倾析，将固体溶解于200ml的CH2Cl2，用水洗涤，用Na2SO4 干燥，蒸发，得到13.5g的粗的硫烷基乙酸，其不经进一步纯化直接 进行酯化。
将上述粗酸(13.5g)在150ml甲醇和5ml浓H2SO4中的混合物加 热回流1小时，然后蒸发，将残余物溶解于200ml的CH2Cl2，用水洗 涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到13.8g的化合物G8，为带棕色的油状 物，其纯度足够不经进一步纯化用于下一步。
实施例447的合成
将化合物G8(9.1g，26.3mmole)的200mL的7N NH3/甲醇溶液在室 温下搅拌63小时，得到溶液。将溶剂蒸发并将残余物通过急骤色谱法 纯化(二氯甲烷/甲醇，20/1)，得到7.2g的硫烷基乙酰胺M8，将其溶解 于250ml乙酸，然后加入5mL的30％H2O2。将混合物在45℃搅拌1 小时，将溶剂蒸发并将残余物在乙醇中重结晶，得到标题化合物，实 施例447，5.4g，为白色晶体。1H NMR(400MHz，CHCl3)δ3.2(1H，d)， 3.53(1H，d)，4.38(2H，dd)，5.65(1H，bs)，6.90(1H，bs)，7.4(2H，m)，7.57(4H， m)，7.64(1H，d)，7.8(1H，m)。分子式：C17H14ClNO3S；质谱：M+Na＝370， 2M+Na＝717。
生物学数据
方法学：对大鼠的觉醒促进活性的评价
为了评价试验化合物的觉醒促进活性，使用的方法基于Edgar和 Seidel，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics， 283：757-769，1997所述的内容，其被全文并入本文作为参考。
动物手术
将成年雄性Wistar大鼠(275-320g，得自Charles River Laboratories， Wilmington，MA)麻醉(戊巴比妥，45mg/kg，ip.)并且通过手术准备植入 物，用于记录长期EEG(脑电图)和EMG(肌电图)记录。EEG植入物由 市售的组件制成(Plastics One，Roanoke，VA)。从不锈钢螺杆电极记录脑 电图信号：2个额骨(距前囟+3.0mm AP，±2.0mm ML)，和2个枕骨(距 前囟-4.0mm AP，±2.0mm ML)。将两个包有聚四氟乙烯的不锈钢丝 置于颈梯形肌下，用于记录EMG。将所有的电极引线插入连接体基座， 并通过牙科用丙烯酸系树脂将基座固定于颅骨。手术后给药抗生素， 将抗生素乳膏施用于创口边缘以防止感染。在手术和记录之间经过至 少一周。
记录环境
手术后，将大鼠成对圈养在隔离的房间。食物和水不限量供应， 环境温度21℃，湿度55％。在记录前至少24小时，将它们置于具有线 网顶部的Nalgene容器(31×31×31cm)中并且除了剂量给药之外禁止 在日间进入该房间。将容器置于两层搁架上，每层4个容器。日光灯 高架房间照明设置为24小时照明/黑暗循环(在7AM打开，在7PM关 闭)。容器内部的照明水平分别为顶层38lux，底层25lux。在房间中存 在有背景白噪音(容器内，68db)，以掩蔽环境声音。
数据采集
将EEG和EMG信号通过电缆引导到转换器(Plastics One)，然后 引导到前置放大器(1700型，A-M Systems，Carlsborg，WA)。将EEG 和EMG信号放大(分别为10K和1K)并且带通滤波，EEG在0.3到500 Hz，EMG在10到500Hz。将这些信号使用在Labview 5.1软件和数据 采集硬件(PCI-MIO-16E-4，National Instruments，Austin，TX)下运行的 ICELUS睡眠研究软件(M.Opp，U.texas，参见Opp，Physiology and Behavior 63：67-74，1998；和Imeri，Mancia、和Opp，Neuroscience 92：745-749，1999，其被全文并入本文作为参考)以每秒128个样品数字 化。在剂量给药当天，从11AM开始记录数据，维持6-10小时。
药物给药和研究设计
在一个或两个单独的试验阶段内对4到8只大鼠的组评价化合物。 每只动物用不同的化合物或介质进行试验，进行长达10周，连续的试 验之间间隔至少7天。在所有的实验中包括介质组，并且每只动物每 在第四次试验接受介质。将试验化合物以30mg/mL悬浮在无菌0.25％ 甲基纤维素(pH＝6.2，Upjohn Co.，Kalamazoo，MI)中。除非另作说明， 化合物以100mg/kg的单次剂量给药。剂量给药在中午进行，在大鼠显 著地睡着时。将每只大鼠从其容器中取出，腹膜内注射给予5mL/kg 的量，然后放回。每只大鼠的剂量给药需要约30秒。
睡眠/觉醒评分
使用包括使用ICELUS软件人工评分、随后通过应用Microsoft Excel(Microsoft，Inc.，Redmond，WA)的自动评分程序的方法测定睡眠 和觉醒活性。ICELUS程序以6秒的程序块及EEG频谱(FFT)振幅显示 EEG和EMG数据。觉醒状态根据对EEG频率和振幅特性和EMG活 性的视觉分析评价为觉醒、快动眼睡眠(REM)、或慢波或非-REM睡眠 (Opp和Krueger，1994；Van Gelder等人，1991；Edgar等人，1991，1997； Seidel等人，1995；都被全文并入本文作为参考)。本质上，觉醒活动 性包括相对低振幅的EEG活性和0.5-6Hz相对较低的频谱功率，伴随 中等到高水平的EMG活性。在特定的觉醒状态(“θ波觉醒”)，EEG 功率可相对集中在6-9Hz(θ)范围，但是始终存在显著的EMG活性。 NREM睡眠的特征在于相对强振幅的EEG活性及0.5-6Hz的低频谱的 相对更大的功率，伴随有少的或没有EMG活动性。REM睡眠的特征 在于类似于觉醒θ波的集中在θ(6-9Hz)范围的中等和等幅的EEG，但 是没有EMG活动性。
为了将原始数据转换为睡眠/觉醒阶段评分，通常人为地将活动性 的第一小时(剂量给药前)评价为睡眠、觉醒、或REM状态。后续活动 使用考虑了每个6秒时期的FFT振幅、θ波谱带活动性、和EMG活动 性的计算机算法评价。使用迭代法调整3个不同参数阈值，直到计算 机算法评价的数据的第一小时尽可能接近地匹配人工数值。然后使用 这些参数值评价其余的活动性。然后将数据折算为对于每6秒时期的 “觉醒”(觉醒+觉醒θ波活动性)或“睡眠”(REM+非REM)。然后在 相对于剂量给药的具体时间(约中午12:00)的每5分钟和30分钟间隔计 算保持觉醒的时间。
数据分析和统计
使用两个基本的结果测量以确定化合物是否表现出觉醒增强活 性。第一个是剂量给药之后每30分钟的保持觉醒的时间百分比 (0-100％)。第二个是剂量给药之后前6个30分钟时间内表示为分钟的 保持觉醒的时间总和(3小时AUC，最大值180分钟)。
为了确定试验化合物的活性，将觉醒活性值与相应的介质值比较。 介质值有两种类型。第一种类型是相应的实验内介质，即得自于试验 化合物同时进行的介质组的值。第二种参考介质值也用于比较，其包 括由在评价试验化合物的相同时间段过程中进行的59个单独实验中 234只动物计算的平均3小时AUC值(平均±SD＝69.22±20.12，95％ 置信区间＝66.63-71.81)。对用药物对介质治疗的动物的觉醒时间值进行 双尾非配对t检验，p≤0.05的化合物被认为显著促进觉醒。如果试验 化合物满足以下标准中的一个或多个，则认为其是活性的。
(i)试验化合物的3小时AUC值显著大于(p≤0.05)参考介质组(N＝ 234)的平均觉醒值。
(ii)试验化合物的3小时AUC值显著大于(p≤0.05)实验内介质组 的相应值。
(iii)试验化合物组中剂量给药之后0.5到2小时的一个或多个三十 分钟觉醒时间值显著大于实验内介质组。
结果
本发明的化合物表现出或预计可表现出用于觉醒促进活性的应 用。
参考文献
以下参考文献以提供补充本文中提出的细节的示例性过程细节或 其它细节的程度被特别地全文并入本文作为参考：
Touret等人，Neuroscience Letters，189：43-46，1995。
Van Gelder，R.N.等人，Sleep，14：48-55，1991。
Edgar，D.M.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，282：420-429，1997。
Edgar和Seidel，J Pharmacol.Exp.Ther.，283：757-69，1997。
Hernant等人，Psychopharmacology，103：28-32，1991。
Lin等人，Brain Research，591：319-326，1992。
Opp和Krueger，American Journal of Physiology，266：R688-95， 1994。
Panckeri等人，Sleep，19(8)：626-631，1996。
Seidel，W.F.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，275：263-273，1995。
Shelton等人，Sleep，18(10)：817-826，1995。
Welsh，D.K.等人，Physiol.Behav.，35：533-538，1985。
虽然已经非常详细地描述了本发明，但是本领域技术人员应该理 解，可对本发明的实施方案和优选实施方案进行多种改变和改进，并 且这种改变和改进不脱离本发明的精神实质。因此，权利要求意在覆 盖落入本发明范围内的所有等价变体。
应用
本发明提供治疗有需要的主体中的疾病的方法，包括对所述主体 给药治疗有效量的式(I)的化合物。例如，本发明的化合物用于以下疾 病的治疗，包括治疗嗜睡；促进觉醒；治疗帕金森氏病、脑缺血、中 风、睡眠呼吸暂停、摄食障碍；刺激食欲和体重增加；治疗注意力缺 乏多动症(“ADHD”)；在与大脑皮质的功能低下有关的病症中增强功 能，所述病症包括但不限于抑郁症、精神分裂症、疲劳，特别是与神 经病有关的疲劳，如多发性硬化、慢性疲劳综合症；和改善认知功能 障碍。
剂量和制剂
本发明的化合物可通过使活性剂接触主体中药物作用位置的任何 手段给药，用于治疗学目的。化合物可通过用于药物的任何常规方法 作为单独的治疗剂给药，或与其它治疗剂诸如例如镇痛药组合给药， 或与抗抑郁药组合给药，所述抗抑郁药包括但不限于三环抗抑郁药 (“TCA”)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(“SSRI”)、5-羟色胺和去 甲肾上腺素再摄取抑制剂(“SNRI”)、多巴胺再摄取抑制剂(“DRI”)、 去甲肾上腺素再摄取抑制剂(“NRU”)、多巴胺-5-羟色胺-去甲肾上腺 素再摄取抑制剂(“DSNRI”)和单胺氧化酶抑制剂(“MAOI”)，包括 单胺氧化酶A型的可逆抑制剂(RIMA)。优选本发明分化合物以治疗有 效量给药用于治疗本文中所述的疾病和病症。
治疗有效量可由作为本领域技术人员的诊断医生通过常规技术容 易地确定。有效剂量随多种因素变化，包括活性剂的药物动力学、疾 病或病症的类型和进展程度、具体患者的年龄、体重和健康状况，活 性剂的制剂及其给药方式和频率、和具有最小副作用的预期效果。典 型地，化合物以较低的剂量水平给药，逐渐增加剂量直到实现预期效 果。
典型的剂量范围为每天约0.01mg/kg体重到约100mg/kg体重， 优选的剂量范围为每天0.01mg/kg体重到10mg/kg体重。成年人典型 的日剂量可为约1到约1000mg的活性剂，特别是约1到约400mg， 并且包括25、50、85、100、150、170、200、255、250、255、340、 400、425、500、600、700、750、800和900mg的剂量，和用于人类 儿童的等价剂量。
化合物可以一种或多种单位剂量形式给药，并且它们可为每天单 独的日剂量给药，或作为每天两次、三次或四次的剂量给药。单位剂 量范围为约1到约1000mg，特别是约1到约400mg，并且包括25、 50、85、100、150、170、200、255、250、255、340、400、425、500、 600、700、750、800、和900mg的单位剂量，和用于人类儿童的等价 单位剂量。具体地，单位剂量范围为一天1-4四次给药的约1到约500 mg，优选一天两次给药的约10mg到约300mg。在描述有效剂量的选 择性方法中，口服单位剂量为在主体中实现约0.05到20μg/ml、优选约 1到20μg/ml的血清水平所需的剂量。
本发明的化合物可通过与一种或多种可药用赋形剂混合配制为药 用组合物。活性剂可以组合物的约0.5-95重量％存在。赋形剂根据所选 给药途径和标准药学实践进行选择，如例如在Remington：The Science 和Practice of Pharmacy，20th ed.，Gennaro，A.R.，Ed.，Lippincott Williams &Wilkins：Philadelphia，PA，2000中描述的。
组合物可制备为用于通过口服给药，包括片剂、丸剂、粉末剂、 胶囊、锭剂等；用于非肠道给药，包括静脉内、肌肉内、和皮下给药； 局部或透皮给药，包括贴片、霜剂、膏剂、洗液、糊剂、凝胶剂、溶 液、悬浮剂、气雾剂、和粉末剂等；经粘膜给药，包括经鼻、直肠、 阴道、舌下和口颊给药；眼用或吸入给药。优选地，组合物制备为用 于口服给药，特别是片剂、胶囊或糖浆剂的形式；用于非肠道给药， 特别是液体溶液、悬浮剂或乳剂的形式；鼻内给药，特别是粉末剂、 滴鼻剂、或气雾剂的形式；或用于局部应用，例如贴片、霜剂、膏剂、 和洗液。
对于口服给药，片剂、丸剂、粉末、胶囊、锭剂等可以包含以下 的一种或多种：稀释剂或填料，如淀粉或纤维素；粘合剂如微晶纤维 素、明胶或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂如淀粉或纤维素衍生物；润滑剂 如滑石或硬脂酸镁；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精； 和调味剂如胡椒薄荷或樱桃调味剂。胶囊可包含任何上述成分，并且 还可以包含半固体或液体载体，如聚乙二醇。固体口服剂型可具有糖、 虫胶或肠内吸收剂的包衣。液体制剂可为含水或含油的悬浮液、溶液、 乳液、糖浆、酏剂等，或者可为在使用之前与水或其它适当介质重新 构成的干燥产物形式存在。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如 表面活性剂、悬浮剂、乳化剂、稀释剂、甜味剂和调味剂、染料和防 腐剂。
组合物也可非肠道给药。适用于可注射应用的药物形式包括例如 无菌的水溶液或悬浮液。含水载体包括乙醇和水的混合物、缓冲液介 质、等等。非水溶剂包括乙醇和二醇类，如乙醇和聚乙二醇；油类， 如植物油；脂肪酸和脂肪酸酯，等等。可以加入的其它组分包括表面 活性剂，如羟丙基纤维素；等渗剂，如氯化钠；流体和营养补充剂； 电解质补充剂；控制活性化合物释放的试剂，如单硬脂酸铝和各种共 聚物；抗菌剂，如三氯叔丁醇或苯酚；缓冲剂；悬浮剂；增稠剂；等 等。非肠道制剂可以包括在安瓿、一次性注射器、或多剂量小瓶中。 活性化合物的其它可能有用的非肠道递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共 聚物粒子、渗透泵、可植入型浸出系统和脂质体。
其它可能的给药方式包括吸入制剂，其包括例如干粉、气雾剂、 或滴剂等。它们可为包含例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘胆酸盐和脱氧 胆酸盐的水溶液，或用于以滴鼻剂给药的含油溶液，或鼻内应用的凝 胶剂。用于局部应用的制剂为膏剂、霜剂或凝胶剂的形式。典型地， 这些形式包括载体，如矿脂、羊毛脂、硬脂醇、聚乙二醇或它们的组 合，或者还包含乳化剂如十二烷基硫酸钠、或胶凝剂如黄蓍胶。适合 于透皮给药的制剂可作为离散的贴片、储库型或微储库型系统、粘合 剂浸出控制系统或基质分散型系统存在。用于口颊给药的制剂包括例 如菱形片或锭剂，并且还可包括调味基质如蔗糖或阿拉伯胶、和其它 赋形剂如甘胆酸盐。优选适合于直肠给药的制剂作为单位剂量的栓剂 存在，其使用固体基质载体如可可脂，并且可以包括水杨酸盐。
本发明的组合物可配制为控制和/或延迟释放活性剂。这种控制-、 延迟-、延缓-、或延长-释放的组合物为本领域中公知的，并且可包括 例如储库型或基体扩散产品，以及溶出系统。一些组合物可以利用例 如生物相容的、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物、 或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物作为赋形剂。
如本领域技术人员理解的，可对本发明的实施方案和优选实施方 案进行多种改变和改进，并且这种改变和改进不脱离本发明的精神实 质。意在所有这种变体落入本发明的范围内。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.式(I)的化合物：

及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式，
其中：
Ar为被0-5个R3取代的C6-C10芳基；
被0-5个R3取代的C5-10环烯基；或
被0-5个R3取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两 个、或三个选自N、O、S或Se的杂原子；
Y为被0-3个R20A取代的C1-C6亚烷基；
R1选自H、C(＝O)NR12R13、C(＝N)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、 NR21C(＝O)NR12R13、NR21S(＝O)2NR12R13、-(C6-C10芳基)-NR12R13，其中 所述芳基被0-3个R20取代；NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、C(＝O)OR11、 OC(＝O)R11、和NR21S(＝O)2R11；
R2选自H、F、Cl、Br、I、OR16、OR25、NR17R18、NHOH、NO2、 CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C(＝O)R16、C(＝O)OR16、 OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NR15C(＝O)R16、NR15CO2R16、 OC(＝O)NR17R18、NR15C(＝S)R16、SR16；S(＝O)R16；和S(＝O)2R16；
或者，两个R2基团可合起来形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚 丙二氧基；
R3选自H、F、Cl、Br、I、OR16、OCF3、OR25、NR17R18、NHOH、 NO2、CN、CF3、CH2OR16、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7 环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、C7-C10芳基烷基、 C(＝O)R16、C(＝O)OR16、OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NR15C(＝O)R16、 NR15CO2R16、OC(＝O)NR17R18、NR15C(＝S)R16、SR16；S(＝O)R16； S(＝O)2R16、和NR15S(＝O)2R16；
或者，两个R3基团可合起来形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚 丙二氧基；
R4和R5在每种情况中各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、 和C2-C6炔基；
或者，R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3-7元螺环；
R11在每种情况中独立地选自H、被0-3个R20取代的C1-C6烷基； 和被0-3个R20取代的C6-C10芳基；
R12和R13在每种情况中各自独立地选自H、被0-3个R20取代的 C1-C6烷基；和被0-3个R20取代的C6-C10芳基；
或者，R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成被0-3个R20取 代的3-7元杂环；
R14在每种情况中独立地选自被0-3个R20取代的C1-C6烷基；被 0-3个R20取代的C6-C10芳基；和被0-3个R20取代的C7-C10芳基烷基；
R15在每种情况中独立地选自H和C1-C6烷基；
R16在每种情况中独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基；
R17和R18在每种情况中各自独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10 芳基，或
或者，R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环，其 中所述3-7元杂环被0-2个氧代基团取代；
R20在每种情况中独立地选自F、Cl、Br、I、OH、OR22、OR25、 NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、被0-1个R26取代 的苯基、5或6元杂芳基、C7-C10芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、C(＝O)OR22、 OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、 OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22、SR22；S(＝O)R22；和S(＝O)2R22；
R20A在每种情况中独立地选自F、Cl、OH、C1-C4烷氧基、CF3、 C1-C4烷基、C1-C4烷基-OH、C2-C4烯基、C2-C4炔基、和C3-C5环烷基；
R21在每种情况中独立地选自H和C1-C6烷基；
R22在每种情况中独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、和 C6-C10芳基；
R23和R24在每种情况中各自独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10 芳基，或
或者，R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R25在每种情况中独立地为氨基酸的除去羧基中的羟基之后的残 基；
R26在每种情况中独立地选自H、F、Cl、Br、C1-C6烷基、和C1-C6 烷氧基；
x为0、1、2、3、或4；和
q为0、1、和2；
前提条件是，
(i)在Y为-CH2-、Ar为被0-5个R3取代的苯基、和-C(R4)(R5)-为 -CH(C1-C3烷基)-时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位或 间位；
(ii)在Y为-CH2-、R1为H、C(＝O)OR11、或C(＝O)NR12R13；Ar为 被0-2个R3取代的苯基、和R3为H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、SCH3、 CN、NO2、或亚甲二氧基苯基时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取 代基的邻位或间位；
(iii)在Ar为被0-5个R3取代的咪唑并吡啶时，Ar位于核心苯环上 -C(R4)(R5)-取代基的邻位或间位；
(iv)在Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位的苯并三唑基 时，则R1不是H；
(v)在Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位并且Ar为通过 氮原子连接于苯环的杂芳基时，则Ar为吡咯基、吲哚基、咪唑基、苯 并咪唑基、苯并三唑基、三唑基、或1，3-二氢异氮杂茚基；
(vi)在Y为-CH2-和Ar为被硝基、甲基、第二个甲基、和C(＝O)OC3H7 基团取代的吡啶基时，则R1不是H；
(vii)在Y为-CH2-和Ar为被0-5个R3取代的嘌呤、咪唑并吡啶、 二氢咪唑并吡啶或苯并咪唑时，则R1不是H；
(viii)在Ar为被0-2个R3取代的三唑啉酮时，则R1不是H；
(ix)在q为1、Y为亚丁基、和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代 基的对位的被0-5个R3取代的苯基时，则R1不是H；
(x)在q为1、Y为-CH2-或-CH2CH2-、和Ar为在核心苯环上 -C(R4)(R5)-取代基的邻位的吡咯基时，则R1不是H；
(xi)在q为1、R2为OH、和Ar为苯基或环烯基时，则R1不是H 或C(＝O)OR11；
(xii)在q为1、Y为-CH2-、R4为H、R5为H、和Ar为在核心苯环 上-C(R4)(R5)-取代基的邻位的苯基时，则R1不是H；
(xiii)在q为1或2、和Ar为通过氮原子连接于苯基环的咪唑基时， 则R1不是H；
(xiv)在q为2时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位 或间位；
(xv)在q为2、Y为-CH2-、R4为H、R5为H、和Ar为1，2-(亚甲 二氧基)-苯基时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位；
(xvi)在q为2、和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位的 苯基时，则R1不是H。
2.式(I)所示的权利要求1的化合物，其中q为1。
3.式(I)所示的权利要求1的化合物，其中R1为C(＝O)NR12R13。
4.式(I)所示的权利要求1的化合物，其中Y为-CH2-。
5.式(I)所示的权利要求1的化合物，其中Ar为被0-5个R3取代 的苯基。
6.式(I)所示的权利要求1的化合物，其中Ar位于核心苯环上 -C(R4)(R5)-取代基的邻位。
7.式(Ib)所示的权利要求1的化合物：

及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式。
8.式(Ie)所示的权利要求1的化合物：

及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式，
其中：
Ar为被0-5个R3取代的C6-C10芳基；
被0-5个R3取代的C5-10环烯基；或
被0-5个R3取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两 个、或三个选自N、O、S或Se的杂原子；
R2选自H、F、Cl、Br、I、OR16、NR17R18、NHOH、NO2、CN、 CF3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C(＝O)R16、C(＝O)OR16、 OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NHC(＝O)R16、NHCO2R16、OC(＝O)NR17R18、 NHC(＝S)R16、SR16；S(＝O)R16；和S(＝O)2R16；
或者，两个R2基团可合起来形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚 丙二氧基；
R3选自H、F、Cl、Br、I、OR16、OCF3、NR17R18、NHOH、NO2、 CN、CF3、CH2OR16、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷 基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、C7-C10芳基烷基、C(＝O)R16、 C(＝O)OR16、OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NHC(＝O)R16、NHCO2R16、 OC(＝O)NR17R18、NHC(＝S)R16、SR16；S(＝O)R16；S(＝O)2R16、和 NHS(＝O)2R16；
或者，两个R3基团可合起来形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚 丙二氧基；
R12和R13在每种情况中各自独立地选自H、被0-3个R20取代的 C1-C6烷基和被0-3个R20取代的C6-C10芳基；
或者，R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成被0-3个R20取 代的3-7元杂环；
R16在每种情况中独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基；
R17和R18在每种情况中各自独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10 芳基，或
或者，R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环，其 中所述3-7元杂环被0-2个氧代基团取代；
R20在每种情况中独立地选自F、Cl、Br、I、OH、OR22、NR23R24、 NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、被0-1个R26取代的苯基、5或 6元杂芳基、C7-C10芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、C(＝O)OR22、OC(＝O)R22、 C(＝O)NR23R24、NHC(＝O)R22、NHCO2R22、OC(＝O)NR23R24、NHC(＝S)R22、 SR22；S(＝O)R22；和S(＝O)2R22；
R22在每种情况中独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷基-OH、和 C6-C10芳基；
R23和R24在每种情况中各自独立地选自H、C1-C4烷基、和C6-C10 芳基，或
或者，R23和R2与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R26在每种情况中独立地选自H、F、Cl、Br、C1-C4烷基、和C1-C4 烷氧基；和
x为0、1、2、3、或4；
前提条件是，
(ii)在Ar为被0-2个R3取代的苯基、和R3为H、F、Cl、Br、I、 CH3、OCH3、SCH3、CN、NO2、或亚甲二氧基苯基时，则Ar位于核 心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位或间位；
(iii)在Ar为被0-5个R3取代的咪唑并吡啶时，Ar位于核心苯环上 -C(R4)(R5)-取代基的邻位或间位；和
(v)在Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位并且Ar为通过 氮原子连接于苯环的杂芳基时，则Ar为吡咯基、吲哚基、咪唑基、苯 并咪唑基、苯并三唑基、三唑基、或1，3-二氢异氮杂茚基。
9.权利要求8的化合物，其中Ar为被0-5个R3取代的苯基，其 中所述Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位或间位。
10.权利要求8的化合物，其中Ar为被0-5个R3取代的C5-C10 环烯基，其中所述Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位或 间位。
11.权利要求8的化合物，其中Ar为被0-5个R3取代的5-14元 杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个、或三个选自N、O、S或Se 的杂原子，其中所述5-14元杂芳基选自苯并氧硫杂环己二烯基、喹啉 基、异唑基、噻吩基、苯并噻吩基、(1，1-二氧代)-苯并噻吩基、吲哚 基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、亚硒酰基、1，3-二氢-异氮杂茚基、 吡咯基、和2-苯并[1，4]二烯，其中所述Ar基团位于核心苯环上 -C(R4)(R5)-取代基的邻位或间位。
12.式(If)所示的权利要求8的化合物：

及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式。
13.式(Ig)所示的权利要求8的化合物：

及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式。
14.式(Ih)所示的权利要求8的化合物：

及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式。
15.式(Ie)所示的权利要求8的化合物，其中Ar为被0-5个R3取 代的苯基，其中所述Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位。
16.式(I)所示的权利要求1的化合物：

及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式，
其中：
Ar为被0-5个R3取代的C6-C10芳基；
被0-5个R3取代的C5-10环烯基；或
被0-5个R3取代的5-10元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两 个、或三个选自N、O、或S的杂原子，其中所述5-10元杂芳基选自 喹啉基、异唑基、噻吩基、苯并噻吩基、(1，1-二氧代)-苯并噻吩基、 吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、亚硒酰基、1，3-二氢-异氮杂茚 基、吡咯基、和2-苯并[1，4]二烯；
Y为被0-1个R20A取代的C1-C3亚烷基；
R1选自H、C(＝O)NR12R13、和C(＝O)OR11；
R2选自H、F、Cl、Br、C1-C4烷氧基、CN、CF3、C1-C4烷基；
或者，两个R2基团可合起来形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚 丙二氧基；
R3选自H、F、Cl、Br、OR16、OCF3、NR17R18、NHOH、NO2、 CN、CF3、CH2OR16、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷 基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、C7-C10芳基烷基、C(＝O)R16、 C(＝O)OR16、OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NHC(＝O)R16、NHCO2R16、 OC(＝O)NR17R18、NHC(＝S)R16、SR16；S(＝O)R16；S(＝O)2R16、和 NHS(＝O)2R16；
或者，两个R3基团可合起来形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚 丙二氧基；
R4和R5在每种情况中各自独立地选自H、甲基、和乙基；
R11在每种情况中独立地选自H、被0-3个R20取代的C1-C6烷基； 和被0-3个R20取代的C6-C10芳基；
R12和R13在每种情况中各自独立地选自H、被0-3个R20取代的 C1-C6烷基和被0-3个R20取代的C6-C10芳基；
或者，R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成被0-3个R20取 代的3-7元杂环；
R16在每种情况中独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基；
R17和R18在每种情况中各自独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10 芳基，或
或者，R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环，其 中所述3-7元杂环被0-2个氧代基团取代；
R20在每种情况中独立地选自F、Cl、Br、OH、OR22、NR23R24、 NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、被0-1个R26取代的苯基、5或 6元杂芳基、C7-C10芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、C(＝O)OR22、OC(＝O)R22、 C(＝O)NR23R24、NHC(＝O)R22、NHCO2R22、OC(＝O)NR23R24、NHC(＝S)R22、 SR22；S(＝O)R22；和S(＝O)2R22；
R20A在每种情况中独立地选自F、Cl、OH、甲氧基、乙氧基、甲 基、和乙基；
R22在每种情况中独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、和 C6-C10芳基；
R23和R24在每种情况中各自独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10 芳基，或
或者，R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R26在每种情况中独立地选自H、F、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基；
x为0、1、2、3、或4；和
q为1或2；
前提条件是，
(i)在Y为-CH2-、Ar为被0-5个R3取代的苯基、和-C(R4)(R5)-为 -CH(C1-C2烷基)-时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位或 间位；
(ii)在Y为-CH2-、R1为H、C(＝O)OR11、或C(＝O)NR12R13；Ar为 被0-2个R3取代的苯基；和R3为H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、SCH3、 CN、NO2、或亚甲二氧基苯基时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取 代基的邻位或间位；
(v)在Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位并且Ar为通过 氮原子连接于苯环的杂芳基时，则Ar为吡咯基、吲哚基、咪唑基、苯 并咪唑基、苯并三唑基、三唑基、或1，3-二氢异氮杂茚基；
(vi)在Y为-CH2-和Ar为被硝基、甲基、第二个甲基、和C(＝O)OC3H7 基团取代的吡啶基时，则R1不是H；
(xiii)在q为1、Y为-CH2-和-CH2CH2-、和Ar为在核心苯环上 -C(R4)(R5)-取代基的邻位的吡咯基时，则R1不是H；
(xv)在q为1、Y为-CH2-、R4为H、R5为H、和Ar为在核心苯环 上-C(R4)(R5)-取代基的邻位的苯基时，则R1不是H；和
(xvii)在q为2时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位 或间位；
(xviii)在q为2、Y为-CH2-、R4为H、R5为H、和Ar为1，2-(亚甲 二氧基)-苯基时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位；和
(xix)在q为2、和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位的 苯基时，则R1不是H。
17.式(I)所示的权利要求16的化合物，其中q为1。
18.式(I)所示的权利要求16的化合物，其中q为1；和Y为-CH2-、 -CH(OCH3)-、或-CH2CH2-。
19.式(I)所示的权利要求16的化合物，其中q为1；Y为-CH2-、 -CH(OCH3)-、或-CH2CH2-；和R1为C(＝O)NR12R13。
20.式(I)所示的权利要求16的化合物，其中q为1；Y为-CH2-、 -CH(OCH3)-、或-CH2CH2-；和R1为C(O)NH2。
21.权利要求16的化合物，其中：
Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位；
Ar为被0-5个R3取代的C6-C10芳基；
被0-5个R3取代的C5-10环烯基；或
被0-5个R3取代的5-10元杂芳基，其中所述芳基、环烯基、或杂 芳基选自苯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、萘基、喹啉基、异 唑基、噻吩基、苯并噻吩基、(1，1-二氧代)-苯并噻吩基、吲哚基、呋喃 基、苯并呋喃基、吡啶基、亚硒酰基、1，3-二氢-异氮杂茚基、或2-苯 并[1，4]二烯；
R1为C(＝O)NR12R13；
及其可药用盐形式。
22.式(I)所示的权利要求21的化合物，其中q为1。
23.式(I)所示的权利要求21的化合物，其中q为1；和Ar为被 0-5个R3取代的苯基。
24.式(I)所示的权利要求21的化合物，其中q为1；Ar为被0-5 个R3取代的苯基；和Y为-CH2-、-CH(OCH3)-、或-CH2CH2-。
25.式(I)所示的权利要求21的化合物，其中q为1；Y为-CH2-、 -CH(OCH3)-、或-CH2CH2-；Ar为被0-3个R3取代的苯基；和R3选自 F、Cl、和Br。
26.式(I)所示的权利要求21的化合物，其中q为1；Y为-CH2-、 -CH(OCH3)-、或-CH2CH2-；Ar为被0-3个R3取代的苯基，R3选自F、 Cl、和Br；和R1为C(＝O)NH2。
27.权利要求16的化合物，其中：
Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位；
Ar为被0-5个R3取代的C6-C10芳基，
被0-5个R3取代的C5-C10环烯基；或
被0-5个R3取代的5-10元杂芳基，其中所述芳基、环烯基、和杂 芳基选自苯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、萘基、喹啉基、异 唑基、噻吩基、苯并噻吩基、(1，1-二氧代)-苯并噻吩基、吲哚基、呋喃 基、苯并呋喃基、吡啶基、亚硒酰基、1，3-二氢-异氮杂茚基、吡咯基、 或2-苯并[1，4]二烯；
R1为H或C(＝O)NR12R13；
及其可药用盐形式。
28.式(I)所示的权利要求27的化合物，其中q为1；和R1为 C(＝O)NR12R13。
29.式(I)所示的权利要求27的化合物，其中q为1；Ar为被0-5 个R3取代的苯基；和R1为C(＝O)NR12R13。
30.式(I)所示的权利要求27的化合物，其中q为1；Ar为被0-5 个R3取代的苯基；Y为-CH2-、-CH(OCH3)-、或-CH2CH2-；和R1为 C(＝O)NR12R13。
31.式(I)所示的权利要求27的化合物，其中q为1；Y为-CH2-、 -CH(OCH3)-、或-CH2CH2-；Ar为被0-3个R3取代的苯基，R3选自F、 Cl、和Br；和R1为C(＝O)NR12R13。
32.式(I)所示的权利要求27的化合物，其中q为1；Y为-CH2-、 -CH(OCH3)-、或-CH2CH2-；Ar为被0-3个R3取代的苯基，R3选自F、 Cl、和Br；和R1为C(＝O)NH2。
33.式(I)所示的权利要求1的化合物：

及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式，
其中：
Ar为被0-3个R3取代的C6-C10芳基；
被0-3个R3取代的C5-C10环烯基；或
被0-1个R3取代的5-10元杂芳基；其中所述芳基、环烯基、或杂 芳基选自苯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、萘基、喹啉基、异 唑基、噻吩基、苯并噻吩基、(1，1-二氧代)-苯并噻吩基、吲哚基、呋喃 基、苯并呋喃基、吡啶基、亚硒酰基、1，3-二氢-异氮杂茚基、吡咯基、 和2-苯并[1，4]二烯；
Y为-CH2-、-CH(OCH3)-、或-CH2CH2-；
R1选自H、C(＝O)NR12R13、和C(＝O)OR11；
R2选自H、Cl、F、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、和丙基；
或者，两个R2基团可合起来形成亚甲二氧基；
R3选自H、F、Cl、Br、CF3、氰基、OCF3、NO2、OH、苯基、环 丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁 基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH2＝CH2、吗啉基、OR16、NR17R18、 CH2OR16、C(＝O)R16、C(＝O)OR16、C(＝O)NR17R18、SR16；S(＝O)R16； S(＝O)2R16、和NHS(＝O)2R16；
或者，两个R3基团可合起来形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚 丙二氧基；
R4为H；
R5为H；
R11在每种情况中独立地选自H和被0-3个R20取代的C1-C6烷基；
R12和R13在每种情况中各自独立地选自H、和被0-1个R20取代 的C1-C3烷基；其中所述烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
或者，R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成被0-3个R20取 代的3-7元杂环；其中所述3-7元杂环选自吗啉基、哌嗪基、氮杂环丁 基、哌啶基、和吡咯烷基；
R16在每种情况中独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、和苯 基；
R17和R18在每种情况中各自独立地选自H、甲基、和乙基；或
或者，R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成选自哌啶基、(4- 氧代)-哌啶基和吗啉基的3-7元杂环；
R20在每种情况中独立地选自F、Cl、OH、CN、CF3、甲基、乙基、 丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH2CH2OH、环丙 基、环丁基、环戊基、环己基、吡啶基、和吡咯烷基、OR22、NR23R24、 C(＝O)R22、C(＝O)OR22、C(＝O)NR23R24、和被0-1个R26取代的苯基；
R22在每种情况中独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、和 CH2CH2OH；
R23和R24在每种情况中各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、 丁基、和苯基；
R26在每种情况中独立地选自H、F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、 和乙氧基；
x为0、1、或2；和
q为1或2；
前提条件是，
(ii)在Y为-CH2-、R1为H、C(＝O)OR11、或C(＝O)NR12R13；Ar为 被0-2个R3取代的苯基；和R3为H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、SCH3、 CN、NO2、或亚甲二氧基苯基时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取 代基的邻位或间位；
(v)在Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位并且Ar为通过 氮原子连接于苯环的杂芳基时，则Ar为吡咯基、吲哚基、咪唑基、苯 并咪唑基、苯并三唑基、三唑基、或1，3-二氢异氮杂茚基；
(vi)在Y为-CH2-和Ar为被硝基、甲基、第二个甲基、和C(＝O)OC3H7 基团取代的吡啶基时，则R1不是H；
(xiii)在q为1、Y为-CH2-或-CH2-CH2-、和Ar为在核心苯环上 -C(R4)(R5)-取代基的邻位的吡咯基时，则R1不是H；
(xv)在q为1、Y为-CH2-、R4为H、R5为H、和Ar为在核心苯环 上-C(R4)(R5)-取代基的邻位的苯基时，则R1不是H；
(xvii)在q为2时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位 或间位；
(xviii)在q为2、Y为-CH2-、R4为H、R5为H、和Ar为1，2-(亚甲 二氧基)-苯基时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位；和
(xix)在q为2、和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位的 苯基时，则R1不是H。
34.式(I)所示的权利要求33的化合物，其中q为1。
35.权利要求33的化合物，其中：
Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位；
Ar为被0-3个R3取代的C6-C10芳基；
被0-3个R3取代的C5-C10环烯基；或
被0-1个R3取代的5-10元杂芳基；其中所述芳基、环烯基、或杂 芳基选自苯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、萘基、喹啉基、异 唑基、噻吩基、苯并噻吩基、(1，1-二氧代)-苯并噻吩基、吲哚基、呋喃 基、苯并呋喃基、吡啶基、亚硒酰基、1，3-二氢-异氮杂茚基、和2-苯 并[1，4]二烯；
R1为C(＝O)NR12R13；
及其可药用盐形式。
36.式(I)所示的权利要求35的化合物，其中q为1。
37.式(I)所示的权利要求35的化合物，其中q为1；和Ar为被 0-3个R3取代的苯基。
38.式(I)所示的权利要求35的化合物，其中q为1；Y为-CH2-； Ar为被0-3个R3取代的苯基；和R3选自F、Cl、和Br。
39.权利要求33的化合物，其中：
Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位；
Ar为被0-3个R3取代的C6-C10芳基；
被0-3个R3取代的C5-C10环烯基；或
被0-1个R3取代的5-10元杂芳基；其中所述芳基、环烯基、或杂 芳基选自苯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、萘基、喹啉基、异 唑基、噻吩基、苯并噻吩基、(1，1-二氧代)-苯并噻吩基、吲哚基、呋喃 基、苯并呋喃基、吡啶基、亚硒酰基、1，3-二氢-异氮杂茚基、吡咯基、 和2-苯并[1，4]二烯；
R1为H或C(＝O)NR12R13；
及其可药用盐形式。
40.式(I)所示的权利要求39的化合物，其中q为1。
41.式(I)所示的权利要求39的化合物，其中q为1；和Ar为被 0-3个R3取代的苯基。
42.式(I)所示的权利要求39的化合物，其中q为1；Y为-CH2-； Ar为被0-3个R3取代的苯基；和R3选自F、Cl、和Br。
43.选自以下实施例的化合物：
实施例1；     实施例2；     实施例3；
实施例4；     实施例5；     实施例6；     实施例7；
实施例8；     实施例9；     实施例10；    实施例11；
实施例12；    实施例13；    实施例14；    实施例15；
实施例16；    实施例17；    实施例18；    实施例19；
实施例20；    实施例21；    实施例22；    实施例23；
实施例24；    实施例25；    实施例26；    实施例27；
实施例28；    实施例29；    实施例30；    实施例31；
实施例32；    实施例33；    实施例34；    实施例35；
实施例36；    实施例37；    实施例38；    实施例39；
实施例40；    实施例41；    实施例42；    实施例43；
实施例44；    实施例45；    实施例46；    实施例47；
实施例48；    实施例49；    实施例50；    实施例51；
实施例52；    实施例53；    实施例54；    实施例55；
实施例56；    实施例57；    实施例58；    实施例59；
实施例60；    实施例61；    实施例62；    实施例63；
实施例64；    实施例65；    实施例66；    实施例67；
实施例68；    实施例69；    实施例70；    实施例71；
实施例72；     实施例73；     实施例74；     实施例75；
实施例76；     实施例77；     实施例78；     实施例79；
实施例80；     实施例81；     实施例82；     实施例83；
实施例84；     实施例85；     实施例86；     实施例87；
实施例88；     实施例89；     实施例90；     实施例91；
实施例92；     实施例93；     实施例94；     实施例95；
实施例96；     实施例97；     实施例98；     实施例99；
实施例100；    实施例101；    实施例102；    实施例103；
实施例104；    实施例105；    实施例106；    实施例107；
实施例108；    实施例109；    实施例110；    实施例111；
实施例112；    实施例113；    实施例114；    实施例115；
实施例116；    实施例117；    实施例118；    实施例119；
实施例120；    实施例121；    实施例122；    实施例123；
实施例124；    实施例125；    实施例126；    实施例127；
实施例128；    实施例129；    实施例130；    实施例131；
实施例132；    实施例133；    实施例134；    实施例135；
实施例136；    实施例137；    实施例138；    实施例139；
实施例140；    实施例141；    实施例142；    实施例143；
实施例144；    实施例145；    实施例146；    实施例147；
实施例148；    实施例149；    实施例150；    实施例151；
实施例152；    实施例153；    实施例154；    实施例155；
实施例156；    实施例157；    实施例158；    实施例159；
实施例160；    实施例161；    实施例162；    实施例163；
实施例164；    实施例165；    实施例166；    实施例167；
实施例168；    实施例169；    实施例170；    实施例171；
实施例172；    实施例173；    实施例174；    实施例175；
实施例176；    实施例177；    实施例178；    实施例179；
实施例180；    实施例181；    实施例182；    实施例183；
实施例184；    实施例185；    实施例186；    实施例187；
实施例188；    实施例189；    实施例190；    实施例191；
实施例192；    实施例193；    实施例194；    实施例195；
实施例196；    实施例197；    实施例198；    实施例199；
实施例200；    实施例201；    实施例202；    实施例203；
实施例204；    实施例205；    实施例206；    实施例207；
实施例208；    实施例209；    实施例210；    实施例211；
实施例212；    实施例213；    实施例214；    实施例215；
实施例216；    实施例217；    实施例218；    实施例219；
实施例220；    实施例221；    实施例222；    实施例223；
实施例224；    实施例225；    实施例226；    实施例227；
实施例228；    实施例229；    实施例230；    实施例231；
实施例232；    实施例233；    实施例234；    实施例235；
实施例236；    实施例237；    实施例238；    实施例239；
实施例240；    实施例241；    实施例242；    实施例243；
实施例244；    实施例245；    实施例246；    实施例247；
实施例248；    实施例249；    实施例250；    实施例251；
实施例252；    实施例253；    实施例254；    实施例255；
实施例256；    实施例257；    实施例258；    实施例259；
实施例260；    实施例261；    实施例262；    实施例263；
实施例264；    实施例265；    实施例266；    实施例267；
实施例268；    实施例269；    实施例270；    实施例271；
实施例272；    实施例273；    实施例274；    实施例275；
实施例276；    实施例277；    实施例278；    实施例279；
实施例280；    实施例281；    实施例282；    实施例283；
实施例284；    实施例285；    实施例286；    实施例287；
实施例288；    实施例289；    实施例290；    实施例291；
实施例292；    实施例293；    实施例294；    实施例295；
实施例296；    实施例297；    实施例298；    实施例299；
实施例300；    实施例301；    实施例302；    实施例303；
实施例304；    实施例305；    实施例306；    实施例307；
实施例308；    实施例309；    实施例310；    实施例311；
实施例312；    实施例313；    实施例314；    实施例315；
实施例316；    实施例317；    实施例318；    实施例319；
实施例320；    实施例321；    实施例322；    实施例323；
实施例324；    实施例325；    实施例326；    实施例327；
实施例328；    实施例329；    实施例330；    实施例331；
实施例332；    实施例333；    实施例334；    实施例335；
实施例336；    实施例337；    实施例338；    实施例339；
实施例340；    实施例341；    实施例342；    实施例343；
实施例344；    实施例345；    实施例346；    实施例347；
实施例348；    实施例349；    实施例350；    实施例351；
实施例352；    实施例353；    实施例354；    实施例355；
实施例356；    实施例357；    实施例358；    实施例359；
实施例360；    实施例361；    实施例362；    实施例363；
实施例364；    实施例365；    实施例366；    实施例367；
实施例368；    实施例369；    实施例370；    实施例371；
实施例372；    实施例373；    实施例374；    实施例375；
实施例376；    实施例377；    实施例378；    实施例379；
实施例380；    实施例381；    实施例382；    实施例383；
实施例384；    实施例385；    实施例386；    实施例387；
实施例388；    实施例389；    实施例390；    实施例391；
实施例392；    实施例393；    实施例394；    实施例395；
实施例396；    实施例397；    实施例398；    实施例399；
实施例400；    实施例401；    实施例402；    实施例403；
实施例404；    实施例405；    实施例406；    实施例407；
实施例408；    实施例409；    实施例410；    实施例411；
实施例412；    实施例413；    实施例414；    实施例415；
实施例416；   实施例417；    实施例418；    实施例419；
实施例420；   实施例421；    实施例422；    实施例423；
实施例424；   实施例425；    实施例426；    实施例427；
实施例428；   实施例429；    实施例430；    实施例431；
实施例432；   实施例433      和             实施例434；
及其可药用盐形式。
44.选自以下实施例的化合物：
实施例436；    实施例437；    实施例438；    实施例439；
实施例440；    实施例441；    实施例442；    实施例443；
实施例444；    实施例445；    实施例446；    和
实施例447；
及其可药用盐形式。
45.药用组合物，其包括权利要求1到44的化合物和一种或多种 可药用赋形剂。
46.式(I)的化合物、式(I)的化合物的立体异构形式、式(I)的化合 物的立体异构形式的混合物、或式(I)的化合物的可药用盐形式在生产 药物中的应用，所述药物用于治疗与发作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暂 停、或倒班工作睡眠障碍有关的嗜睡；帕金森氏病；阿尔茨海默氏病； 注意力缺乏障碍；注意力缺乏多动症；抑郁症；或疲劳：

及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式，
其中：
Ar为被0-5个R3取代的C6-C10芳基；
被0-5个R3取代的C5-10环烯基；或
被0-5个R3取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两 个、或三个选自N、O、S或Se的杂原子；
Y为被0-3个R20A取代的C1-C6亚烷基；
被0-3个R20A取代的C1-C4亚烷基-Z1-(C1-C4亚烷基)n；或
被0-3个R20A取代的(C1-C4亚烷基)m-Z2-(C1-C4亚烷基)n；
Z1为O、NR10、S、S(＝O)、或S(＝O)2；
Z2为CR21＝CR21、C≡C、被0-3个R20取代的C6-C10亚芳基；被 0-3个R20取代的5-10元亚杂芳基；被0-3个R20取代的C3-C6亚环烷 基；或被0-3个R20取代的3-6元亚杂环烷基；
R1选自H、C(＝O)NR12R13、C(＝N)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、 NR21C(＝O)NR12R13、NR21S(＝O)2NR12R13、-(C6-C10芳基)-NR12R13，其中 所述芳基被0-3个R20取代；NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、C(＝O)OR11、 OC(＝O)R11、和NR21S(＝O)2R11；
R2选自H、F、Cl、Br、I、OR16、OR25、NR17R18、NHOH、NO2、 CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C(＝O)R16、C(＝O)OR16、 OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NR15C(＝O)R16、NR15CO2R16、 OC(＝O)NR17R18、NR15C(＝S)R16、SR16；S(＝O)R16；和S(＝O)2R16；
或者，两个R2基团可合起来形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚 丙二氧基；
R3选自H、F、Cl、Br、I、OR16、OCF3、OR25、NR17R18、NHOH、 NO2、CN、CF3、CH2OR16、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7 环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、C7-C10芳基烷基、 C(＝O)R16、C(＝O)OR16、OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NR15C(＝O)R16、 NR15CO2R16、OC(＝O)NR17R18、NR15C(＝S)R16、SR16；S(＝O)R16； S(＝O)2R16、和NR15S(＝O)2R16；
或者，两个R3基团可合起来形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚 丙二氧基；
R4和R5在每种情况中各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、 和C2-C6炔基；
或者，R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3-7元螺环；
R10选自H、被0-3个R20取代的C1-C6烷基；被0-3个R20取代的 C6-C10芳基；C(＝O)R14、SR14、S(＝O)R14、和S(＝O)2R14；
R11在每种情况中独立地选自H、被0-3个R20取代的C1-C6烷基； 和被0-3个R20取代的C6-C10芳基；
R12和R13在每种情况中各自独立地选自H、被0-3个R20取代的 C1-C6烷基；和被0-3个R20取代的C6-C10芳基；
或者，R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成被0-3个R20取 代的3-7元杂环；
R14在每种情况中独立地选自被0-3个R20取代的C1-C6烷基；被 0-3个R20取代的C6-C10芳基；和被0-3个R20取代的C7-C10芳基烷基；
R15在每种情况中独立地选自H和C1-C6烷基；
R16在每种情况中独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基；
R17和R18在每种情况中各自独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10 芳基，或
或者，R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环，其 中所述3-7元杂环被0-2个氧代基团取代；
R20在每种情况中独立地选自F、Cl、Br、I、OH、OR22、OR25、 NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、被0-1个R26取代 的苯基、5或6元杂芳基、C7-C10芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、C(＝O)OR22、 OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、 OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22、SR22；S(＝O)R22；和S(＝O)2R22；
R20A在每种情况中独立地选自F、Cl、Br、OH、OR22、NHOH、 NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、被0-1个R26取代的苯基；5或6元杂 芳基、和C7-C10芳基烷基；
R21在每种情况中独立地选自H和C1-C6烷基；
R22在每种情况中独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、和 C6-C10芳基；
R23和R24在每种情况中各自独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10 芳基，或
或者，R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R25在每种情况中独立地为氨基酸的除去羧基中的羟基之后的残 基；
R26在每种情况中独立地选自H、F、Cl、Br、C1-C6烷基、和C1-C6 烷氧基；
m为0或1；
n为0或1；
x为0、1、2、3、或4；和
q为0、1、和2。
47.权利要求46的应用，用于治疗与发作性睡病有关的嗜睡。
48.权利要求1-44中一项的化合物在生产药物中的应用，所述药 物用于治疗与发作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暂停、或倒班工作睡眠障 碍有关的嗜睡。
49.治疗权利要求1-44中一项的化合物在生产药物中的应用，所 述药物用于治疗帕金森氏病；阿尔茨海默氏病；注意力缺乏障碍；注 意力缺乏多动症；抑郁；或与神经疾病或病症有关的疲劳。