硒吩稠合芳族化合物和其制备方法

申请号 CN201280047757.5 申请日 2012-09-28 公开(公告)号 CN103906742A 公开(公告)日 2014-07-02
申请人 世宗大学校产学协力团; 社会福祉法人三星生命公益财团; 发明人 林东烈; 南都铉; 拉什米·迪贝; 李韩根;
摘要 提供了一种硒吩稠合芳族化合物,以及该硒吩稠合芳族化合物的制备方法。
权利要求

1.一种由以下化学式1表示的硒吩稠合芳族化合物:
[化学式1]
其中在该式中,
R1表示-CO2H、-CO2R、4-NO2-Ph、4-CN-Ph、4-RO2C-Ph、4-X-Ph、或以下化学式A:
[化学式A]
2
R 表示H、-NO2、-NHCOR、CX3、-OR、-diOR、能被取代的烷基基团、能被取代的烷基基团、能被取代的亚烷基二氧基基团、能被取代的基基团、卤素基团、或由以下化学式B所表示的取代基:
[化学式B]
X表示卤素基团,
3
R 表示-H、-OH、-NH2、能被取代的烷基基团、或能被取代的芳基基团,
4 5
R 和R 各自独立地表示能被取代的N、O、S、C键或非键,
6
R 表示H、或能被取代的烷氧基基团,
7 17 20
R 表示H、-CONR R 、或
R17和R20各自独立地表示H、或能被取代的烷基基团,
21
R 为C、O、N或S,
8
R 表示卤素基团,
9
R 表示O、NH、S、或Se,
10
R 表示能被取代的烷基基团、能被取代的烷氧基基团、卤素基团、-NO2、或-NHCOR,以及R表示H、能被取代的烷基基团、能被取代的芳基基团、能被取代的氨基基团、能被取代的氨基酸基团、能被取代的肽基团、能被取代的C1-7烷氧基基团、或能被取代的化合物或碳水化合物的衍生物的残基。
2.根据权利要求1所述的硒吩稠合芳族化合物,
其中,化学式1选自以下化学式2至6:
[化学式2]
[化学式3]
[化学式4]
[化学式5]
[化学式6]
其中,在这些式中,
3
R 与上面在化学式1中所定义的相同,
11
R 表示-CO2H、-CO2R、4-NO2-Ph、4-CN-Ph、4-RO2C-Ph、或4-X-Ph,
12
R 表示H、-NO2、-NHCOR、CX3、-OR、-diOR、能被取代的烷氧基基团、能被取代的亚烷基二氧基基团、能被取代的氨基基团、或卤素基团,
X表示卤素基团,以及
R表示H、能被取代的烷基基团、能被取代的芳基基团、能被取代的氨基基团、能被取代的氨基酸基团、能被取代的肽基团、能被取代的C1-7烷氧基基团、或能被取代的碳水化合物或碳水化合物的衍生物的残基。
3.根据权利要求1所述的硒吩稠合芳族化合物,
其中,化学式1选自以下化学式7至9:
[化学式7]
[化学式8]
[化学式9]
其中,在这些式中,
R4和R5各自独立地表示能被取代的N、O、S、C键或非键,
R11表示-CO2H、-CO2R、4-NO2-Ph、4-CN-Ph、4-RO2C-Ph、或4-X-Ph,
R12表示H、-NO2、-NHCOR、CX3、-OR、-diOR、能被取代的烷氧基基团、能被取代的亚烷基二氧基基团、能被取代的氨基基团、或卤素基团,
X表示卤素基团,以及
R表示H、能被取代的烷基基团、能被取代的芳基基团、能被取代的氨基基团、能被取代的氨基酸基团、能被取代的肽基团、能被取代的C1-7烷氧基基团、或能被取代的碳水化合物或碳水化合物的衍生物的残基。
4.根据权利要求1所述的硒吩稠合芳族化合物,
其中,化学式1选自以下化学式10至12:
[化学式10]
[化学式11]
[化学式12]
其中,在这些式中,
2
R 表示H、-NO2、-NHCOR、CX3、-OR、-diOR、能被取代的烷基基团、能被取代的烷氧基基团、能被取代的亚烷基二氧基基团、能被取代的氨基基团、卤素基团、或由以下化学式B表示的取代基:
[化学式B]
X表示卤素基团,
R4和R5各自独立地表示能被取代的C、O、N、S键或非键,
6
R 表示H、或能被取代的烷氧基基团,
R7表示H、-CONR17R20,或
17 20
R 和R 各自独立地表示H、或能被取代的烷基基团,
21
R 表示C、O、N、或S,
8
R 表示卤素基团,
9
R 表示O、NH、S、或Se,
10
R 表示能被取代的烷基基团、能被取代的烷氧基基团、卤素基团、-NO2、或-NHCOR,L表示连接体,且
R表示H、能被取代的烷基基团、能被取代的芳基基团、能被取代的氨基基团、能被取代的氨基酸基团、能被取代的肽基团、能被取代的C1-7烷氧基基团、或能被取代的碳水化合物或碳水化合物的衍生物的残基。
5.一种由以下化学式2表示的硒吩稠合芳族化合物的制备方法,该方法包括:
11 11
制备含有由通式R -CH2-Se-Se-CH2-R 表示的二硒化合物、溶剂和还原剂的反应混合物;以及
将由以下化学式2a表示的芳族起始物质和加入到待反应的所述反应混合物:
[化学式2a]
[化学式2]
其中,在这些式中,
15
Z表示-COR 、或-CN,
15
R 表示-H、能被取代的烷基基团、能被取代的芳基基团、或能被取代的烷氧基基团,
3
R 表示-H、-OH、-NH2、能被取代的烷基基团、或能被取代的芳基基团,
11
R 表示-CO2H、-CO2R、4-NO2-Ph、4-CN-Ph、4-RO2C-Ph、或4-X-Ph,
12
R 表示H、-NO2、-NHCOR、CX3、-OR、-diOR、能被取代的烷氧基基团、能被取代的亚烷基二氧基基团、能被取代的氨基基团、或卤素基团,
X表示卤素基团,以及
R表示H、能被取代的烷基基团、能被取代的芳基基团、能被取代的氨基基团、能被取代的氨基酸基团、能被取代的肽基团、能被取代的C1-7烷氧基基团、或能被取代的碳水化合物或碳水化合物的衍生物的残基。
6.根据权利要求5所述的由化学式2表示的硒吩稠合芳族化合物的制备方法,其中,化学式2a包括以下化学式3a,而化学式2包括以下化学式3:
[化学式3a]
[化学式3]
其中,在这些式中,
11 12
X、R 和R 各自与上面在化学式2a和2中所定义的相同。
7.根据权利要求5所述的由化学式2表示的硒吩稠合芳族化合物的制备方法,其中,化学式2a包括以下化学式4a,而化学式2包括以下化学式4:
[化学式4a]
[化学式4]
其中,在这些式中,
X、R11和R12各自与上面在化学式2a和2中所定义的相同。
8.根据权利要求5所述的由化学式2表示的硒吩稠合芳族化合物的制备方法,其中,化学式2a包括以下化学式5a,而化学式2包括以下化学式5:
[化学式5a]
[化学式5]
其中,在这些式中,
11 12
X、R 和R 各自与上面在化学式2a和化学式2中所定义的相同。
9.根据权利要求5所述的由化学式2表示的硒吩稠合芳族化合物的制备方法,其中,化学式2a包括以下化学式6a,而化学式2包括以下化学式6:
[化学式6a]
[化学式6]
其中,在这些式中,
X、R11和R12各自与上面在化学式2a和2中所定义的相同。
10.根据权利要求5所述的由化学式2表示的硒吩稠合芳族化合物的制备方法,其中所述还原剂包含巯基基团。
11.一种由以下化学式7表示的硒吩稠合芳族化合物的制备方法,所述方法包括:
通过加热使由以下化学式7a表示的芳族起始物质和R11CH2X反应以形成由以下化学式
7b表示的反应中间体;以及
加入溶剂和碱到待反应的中间体:
[化学式7a]
[化学式7b]
[化学式7]
其中,在这些式中,
4 5
R 和R 各自独立地表示能被取代的N、O、S、C键或非键,
11
R 表示-CO2H、-CO2R、4-NO2-Ph、4-CN-Ph、4-RO2C-Ph、或4-X-Ph,
12
R 表示H、-NO2、-NHCOR、CX3、-OR、-diOR、能被取代的烷氧基基团、能被取代的亚烷基二氧基基团、能被取代的氨基基团、或卤素基团,
X表示卤素基团,
13
R 表示能被取代的烷基基团,以及
R表示H、能被取代的烷基基团、能被取代的芳基基团、能被取代的氨基基团、能被取代的氨基酸基团、能被取代的肽基团、能被取代的C1-7烷氧基基团、或能被取代的碳水化合物或碳水化合物的衍生物的残基。
12.根据权利要求11所述的由化学式7表示的硒吩稠合芳族化合物的制备方法,其中化学式7a包括以下化学式8a,化学式7b包括以下化学式8b,而化学式7包括以下化学式8:
[化学式8a]
[化学式8b]
[化学式8]
其中,在这些式中,
11 12 13
R 、R 和R 各自与上面在化学式7a、化学式7b和化学式7中所定义的相同。
13.根据权利要求11所述的由化学式7表示的硒吩稠合芳族化合物的制备方法,其中化学式7a包括以下化学式9a,化学式7b包括以下化学式9b,而化学式7包括以下化学式9:
[化学式9a]
[化学式9b]
[化学式9]
其中,在这些式中,
R4、R5、R11、R12和R13各自与上面在化学式7a、化学式7b和化学式7中所定义的相同。
14.一种由以下化学式10表示的硒吩稠合芳族化合物的制备方法,所述方法包括:
使由以下化学式10a表示的MCBI(7-甲氧基-1,2,9,9a-四氢环丙并[c]苯并[e]吲哚-4-)化合物与由以下化学式10b表示的含有硒的芳族化合物反应:
[化学式10a]
[化学式10b]
[化学式10]
其中,在这些式中,
2
R 表示能被取代的烷基基团、能被取代的烷氧基基团、卤素基团、-NO2、-NHCOR、或由以下化学式B所表示的取代基,
4 5
R 和R 各自独立地表示能被取代的C、O、N、S键或非键,
6
R 表示H、或能被取代的烷氧基基团,
7 17 20
R 表示H、-CONR R ,或
R17和R20各自独立地表示H、或能被取代的烷基基团,
R21表示C、O、N或S,
R8表示卤素基团,以及
R表示H、能被取代的烷基基团、能被取代的芳基基团、能被取代的氨基基团、能被取代的氨基酸基团、能被取代的肽基团、能被取代的C1-7烷氧基基团、或能被取代的碳水化合物或碳水化合物的衍生物的残基:
[化学式B]
其中在该式中,
R9表示O、NH、S、或Se,
R10表示能被取代的烷基基团、能被取代的烷氧基基团、卤素基团、-NO2或-NHCOR,R表示H、能被取代的烷基基团、能被取代的芳基基团、能被取代的氨基基团、能被取代的氨基酸基团、能被取代的肽基团、能被取代的C1-7烷氧基基团、或能被取代的碳水化合物或碳水化合物的衍生物的残基。
15.根据权利要求14所述的由化学式10表示的硒吩稠合芳族化合物的制备方法,其中,由上面的化学式10a表示的所述MCBI化合物是在酸性条件下从由以下化学式
10c所表示的MCBI化合物制备的:
[化学式10c]
其中在该式中,
6 7 8
R、R 和R 各自与上面在化学式10a中所定义的相同。
16.根据权利要求14所述的由化学式10表示的硒吩稠合芳族化合物的制备方法,其中,由上面的化学式10b表示的含有硒的芳族化合物是在碱性条件下从由以下化学式10d表示的含有硒的芳族化合物制备的:
[化学式10d]
其中在该式中,
2 4 5
R、R、和R 与上面在化学式10b中所定义的相同,并且
18
R 表示能被取代的烷基基团、能被取代的烷氧基基团、-NO2、或-NHCO2H。
17.一种由以下化学式11表示的硒吩稠合芳族化合物的制备方法,该方法包括:
使由以下化学式11a表示的MCBI化合物和由以下化学式11b表示的含有硒的芳族化合物反应:
[化学式11a]
[化学式11b]
[化学式11]
其中,在这些式中,
2
R 表示能被取代的烷基基团、能被取代的烷氧基基团、卤素基团、-NO2、-NHCOR、或由以下化学式B所表示的取代基,
4 5
R 和R 各自独立地表示能被取代的C、O、N、S键或非键,
6
R 表示H、或能被取代的烷氧基基团,以及
R表示H、能被取代的烷基基团、能被取代的芳基基团、能被取代的氨基基团、能被取代的氨基酸基团、能被取代的肽基团、能被取代的C1-7烷氧基基团、或能被取代的碳水化合物或碳水化合物的衍生物的残基:
[化学式B]
其中在该式中,
9
R 表示O、NH、S、或Se,
10
R 表示能被取代的烷基基团、能被取代的烷氧基基团、卤素基团、-NO2或-NHCOR,R表示H、能被取代的烷基基团、能被取代的芳基基团、能被取代的氨基基团、能被取代的氨基酸基团、能被取代的肽基团、能被取代的C1-7烷氧基基团、或能被取代的碳水化合物或碳水化合物的衍生物的残基。
18.根据权利要求17所述的由化学式11表示的硒吩稠合芳族化合物的制备方法,其中,由上面的化学式11a表示的所述MCBI化合物是在酸性条件下从由下面的化学式
11c表示的MCBI化合物制备的:
[化学式11c]
其中在该式中,
6
R 与上面在化学式11a中所定义的相同。
19.根据权利要求17所述的由化学式11表示的硒吩稠合芳族化合物的制备方法,其中,由上面的化学式11b表示的所述含有硒的芳族化合物是在碱性条件下从由以下化学式11d表示的含有硒的芳族化合物制备的:
[化学式11d]
2 4 5
R、R 和R 各自与上面在化学式11b中所定义的相同,并且
18
R 表示能被取代的烷基基团、能被取代的烷氧基基团、-NO2、或-NHCO2H。
20.一种抗菌组合物,其包含根据权利要求1至4中任一项所述的硒吩稠合芳族化合物。
21.一种指示剂组合物,其包含根据权利要求1至4中任一项所述的硒吩稠合芳族化合物,
其中,所述指示剂组合物可被用作颜色根据溶剂不同而变化的指示剂。
22.一种荧光组合物,其包含根据权利要求1至4中任一项所述的硒吩稠合芳族化合物。
23.一种抗癌组合物,其包含根据权利要求1至4中任一项所述的硒吩稠合芳族化合物。

说明书全文

硒吩稠合芳族化合物和其制备方法

技术领域

[0001] 本发明所描述的实施方式总体涉及硒吩稠合芳族化合物,以及该硒吩稠合芳族化合物的制备方法。

背景技术

[0002] 作为一种在芳香环含有硒(Se)的化合物的“苯并硒吩”是具有与吲哚、苯并噻吩和苯并呋喃的结构类似的结构的物质。本发明所述“硒吩稠合芳族化合物”是指苯并硒吩、吡啶并硒吩、噻唑并硒吩(thiazoloselenophene)、呋喃并硒吩(furanoselenophene)等。也就是说,苯并硒吩是包含在“硒吩稠合芳族化合物”中的物质。包括苯并硒吩的硒吩稠合芳族化合物是在各个领域广泛适用的物质。然而,根据现有技术,合成其衍生物并不容易。
因此,将硒吩稠合芳族化合物作为药物的中间体或物质或作为具有半导电性能的物质使用是困难的。
[0003] 已经研发出结构上类似于苯并硒吩的吲哚或苯并噻吩的许多合成方法,并且吲哚和苯并噻吩作为用于各种疾病的药物已实现商业化,这些药物如抗癌药物、激素替代药物、免疫调节剂、减肥药、抗糖尿病药等等。由于在结构上与吲哚或苯并噻吩相似,因此预期苯并硒吩在防止癌症方面是非常有效的,其作为光化学疗法制剂在用于治疗皮肤色素缺乏(achromoderma)或屑病方面的可用性是非常有价值的。但是,由于还没有研发出合成方法,因而苯并硒吩没有实现商业化。
[0004] 已知用于合成包括苯并硒吩的硒吩稠合芳族化合物的衍生物的一些方法。举例而言,它们在“取代的苯并二噻吩和苯并二硒吩(韩国专利公开号10-2009-0033909)”等公开。但是,如果苯并二噻吩衍生物是通过使用常规的已知的方法合成的,则苯并二噻吩衍生物可以通过多个反应合成。特别是,就苯并硒吩的在芳族位点的含取代基的衍生物而言,可以合成的衍生物类型是非常有限的。

发明内容

[0005] 鉴于上述问题,示例性的实施方式提供一种更容易地更经济地制备含有各种取代基的硒吩稠合芳族化合物的衍生物的方法。
[0006] 进一步地,示例性的实施方式提供了根据本示例性实施方式制备的硒吩稠合芳族化合物,并且硒吩稠合芳族化合物可用于各种目的,例如作为抗菌或抗肿瘤物质的中间体、作为颜色根据溶剂的不同而变化的指示剂、或作为荧光物质。
[0007] 然而,通过本发明来解决的问题不局限于上述问题。虽然通过本发明来解决的其他问题在本文没有描述,但是本领域技术人员根据下面的描述能清楚地理解。用于解决问题的方法
[0008] 示例性的实施方式的第一方面提供了由以下化学式1表示的硒吩稠合芳族化合物:[化学式1]
其中在该式中,
R1表示-CO2H、-CO2R、4-NO2-Ph、4-CN-Ph、4-RO2C-Ph、4-X-Ph、或以下化学式A:
[化学式A]
R2表示H、-NO2、-NHCOR、CX3、-OR、-二OR(-diOR)、能被取代的烷基基团、能被取代的烷基基团、能被取代的亚烷基二氧基基团、能被取代的基基团、卤素基团、或由以下化学式B所表示的取代基:
[化学式B]
X表示卤素基团,
3
R 表示-H、-OH、-NH2、能被取代的烷基、或能被取代的芳基,
4 5
R 和R 各自独立地表示能被取代的N、O、S、C键或非键(non-bonding),
6
R 表示H、或能被取代的烷氧基基团,
7 17 20
R 表示H、-CONR R 、或
17 20
R 和R 各自独立地表示H、或能被取代的烷基基团,
21
R 表示C、O、N或S,
8
R 表示卤素基团,
9
R 表示O、NH、S、或Se,
10
R 表示能被取代的烷基基团、能被取代的烷氧基基团、卤素基团、-NO2、或-NHCOR,以及R表示H、能被取代的烷基基团、能被取代的芳基基团、能被取代的氨基基团、能被取代的氨基酸基团、能被取代的肽基团、能被取代的C1-7烷氧基基团、或能被取代的化合物或碳水化合物的衍生物的残基。
[0009] 示例性的实施方式的第二方面提供了由以下化学式2表示的硒吩稠合芳族化合物的制备方法,该方法包括:11 11
制备含有由通式R -CH2-Se-Se-CH2-R 表示的二硒化合物(diselenide compound)、溶剂和还原剂的反应混合物;以及
加入由以下化学式2a表示的芳族起始物质和到待反应的所述反应混合物:
[化学式2a]
[化学式2]
其中,在这些式中,
15
Z表示-COR 、或-CN,
15
R 表示-H、能被取代的烷基基团、能被取代的芳基基团、或能被取代的烷氧基基团,
3
R 表示-H、-OH、-NH2、能被取代的烷基基团、或能被取代的芳基基团,
11
R 表示-CO2H、-CO2R、4-NO2-Ph、4-CN-Ph、4-RO2C-Ph、或4-X-Ph,
12
R 表示H、-NO2、-NHCOR、CX3、-OR、-diOR、能被取代的烷氧基基团、能被取代的亚烷基二氧基基团、能被取代的氨基基团、或卤素基团,
X表示卤素基团,以及
R表示H、能被取代的烷基基团、能被取代的芳基基团、能被取代的氨基基团、能被取代的氨基酸基团、能被取代的肽基团、能被取代的C1-7烷氧基基团、或能被取代的碳水化合物或碳水化合物的衍生物的残基。
[0010] 示例性的实施方式的第三方面提供了由以下化学式7表示的硒吩稠合芳族化合物的制备方法,所述方法包括:11
通过加热使由以下化学式7a表示的芳族起始物质和R CH2X反应以形成由以下化学式
7b表示的反应中间体;以及
加入溶剂和碱到待反应的中间体:
[化学式7a]
[化学式7b]
[化学式7]
其中,在这些式中,
4 5
R 和R 各自独立地表示能被取代的N、O、S、C键或非键,
11
R 表示-CO2H、-CO2R、4-NO2-Ph、4-CN-Ph、4-RO2C-Ph、或4-X-Ph,
12
R 表示H、-NO2、-NHCOR、CX3、-OR、-diOR、能被取代的烷氧基基团、能被取代的亚烷基二氧基基团、能被取代的氨基基团、或卤素基团,
X表示卤素基团,
13
R 表示能被取代的烷基基团,且
R表示H、能被取代的烷基基团、能被取代的芳基基团、能被取代的氨基基团、能被取代的氨基酸基团、能被取代的肽基团、能被取代的C1-7烷氧基基团、或能被取代的碳水化合物或碳水化合物的衍生物的残基。
[0011] 示例性的实施方式的第四方面提供了由以下化学式10表示的硒吩稠合芳族化合物的制备方法,所述方法包括:使由以下化学式10a表示的MCBI(7-甲氧基-1,2,9,9a-四氢环丙并[c]苯并[e]吲
哚-4-)化合物与由以下化学式10b表示的含有硒的芳族化合物反应:
[化学式10a]
[化学式10b]
[化学式10]
其中,在这些式中,
2
R 表示能被取代的烷基基团、能被取代的烷氧基基团、卤素基团、-NO2、-NHCOR、或由下述化学式B所表示的取代基,
4 5
R 和R 各自独立地表示能被取代的C、O、N、S键或非键,
6
R 表示H、或能被取代的烷氧基基团,
R7表示H、-CONR17R20,或
17 20
R 和R 各自独立地表示H、或能被取代的烷基基团,
21
R 表示C、O、N或S,
8
R 表示卤素基团,以及
R表示H、能被取代的烷基基团、能被取代的芳基基团、能被取代的氨基基团、能被取代的氨基酸基团、能被取代的肽基团、能被取代的C1-7烷氧基基团、或能被取代的碳水化合物或碳水化合物的衍生物的残基:
[化学式B]
其中在该式中,
9
R 表示O、NH、S、或Se,
10
R 表示能被取代的烷基基团、能被取代的烷氧基基团、卤素基团、-NO2或-NHCOR,以及R表示H、能被取代的烷基基团、能被取代的芳基基团、能被取代的氨基基团、能被取代的氨基酸基团、能被取代的肽基团、能被取代的C1-7烷氧基基团、或能被取代的碳水化合物或碳水化合物的衍生物的残基。
[0012] 示例性的实施方式的第五方面提供了由以下化学式11表示的硒吩稠合芳族化合物的制备方法,该方法包括:使由以下化学式11a表示的MCBI化合物和由以下化学式11b表示的含有硒的芳族化合物反应:
[0013] [化学式11a]
[0014] [化学式11b]
[0015] [化学式11]
[0016] 其中,在这些式中,2
R 表示能被取代的烷基基团、能被取代的烷氧基基团、卤素基团、-NO2、-NHCOR、或由以下化学式B所表示的取代基,
4 5
R 和R 各自独立地表示能被取代的C、O、N、S键或非键,
6
R 表示H、或能被取代的烷氧基基团,以及
R表示H、能被取代的烷基基团、能被取代的芳基基团、能被取代的氨基基团、能被取代的氨基酸基团、能被取代的肽基团、能被取代的C1-7烷氧基基团、或能被取代的碳水化合物或碳水化合物的衍生物的残基:
[化学式B]
其中在该式中,
R9表示O、NH、S、或Se,
R10表示能被取代的烷基基团、能被取代的烷氧基基团、卤素基团、-NO2或-NHCOR,以及R表示H、能被取代的烷基基团、能被取代的芳基基团、能被取代的氨基基团、能被取代的氨基酸基团、能被取代的肽基团、能被取代的C1-7烷氧基基团、或能被取代的碳水化合物或碳水化合物的衍生物的残基。
[0017] 示例性的实施方式的第六方面提供了一种抗菌组合物,其包括根据示例性的实施方式的第一方面所述的硒吩稠合芳族化合物。
[0018] 示例性的实施方式的第七个方面提供了一种指示剂组合物,其包括根据示例性的实施方式的第一方面所述的硒吩稠合芳族化合物,其中,所述指示剂组合物可被用作颜色根据溶剂不同而变化的指示剂。
[0019] 示例性的实施方式的第八方面提供了荧光组合物,其包括根据示例性的实施方式的第一方面所述的硒吩稠合芳族化合物。
[0020] 示例性的实施方式的第九方面提供了一种抗癌组合物,其包括根据示例性的实施方式的第一方面所述的硒吩稠合芳族化合物。本发明的效果
[0021] 根据本示例性实施方式,可以更容易地且更经济地制备含有各种取代基的苯并硒吩衍生物。另外,由于有可能根据该示例性的实施方式容易地且经济地制备出硒吩稠合芳族化合物,因此,作为抗菌组合物、作为抗癌药物等的硒吩稠合芳族化合物的商业化的可能性会增大。
[0022] 同时,通过适当地选择二硒化合物、溶剂、还原剂和碱作为制备硒吩稠合芳族化合物所需要的原料,可以以高产率获得硒吩稠合芳族化合物。另外,通过使得用于制备硒吩稠合芳族化合物的芳族起始物质的种类多样化,能够使得所得到的硒吩稠合芳族化合物的种类也多样化。
[0023] 根据示例性的实施方式制备的硒吩稠合芳族化合物根据具体的化学式的不同可以具有各种有用的特性。举例而言,可以合成具有抗菌性的硒吩稠合芳族化合物,并且在这种情况下,其可以被用来作为医用物质。此外,可以合成硒吩稠合芳族化合物,使该硒吩稠合芳族化合物具有根据溶剂的不同导致形成的颜色变化的属性,并且在这种情况下,它可以被用来作为指示剂。此外,一些硒吩稠合芳族化合物可以具有荧光性质,并且在这种情况下,它们可以通过使用荧光性质而用作合成有机半导体的中间体。此外,硒吩稠合芳族化合物可有效地用作抗癌药物或其前体。硒吩稠合芳族化合物可通过DNA烷基化而显示出抗癌效果。可以确认,作为对各种癌细胞进行细胞毒性测试的结果,具有在nM或pM的IC50值的硒吩稠合芳族化合物显示出强效的抗癌效果。此外,硒吩稠合芳族化合物可以被应用于各种癌症,如乳癌、中枢神经系统癌、大肠癌、非小细胞癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌等,并且因此根据示例性的实施方式所述的硒吩稠合芳族化合物预期可有效地用作各种癌症的抗癌药物。附图说明
[0024] 图1是根据实施例的例项(entry)26制备的硒吩稠合芳族化合物的荧光性质光谱
[0025] 图2是根据实施例的例项27制备的硒吩稠合芳族化合物的荧光性质光谱。
[0026] 图3是根据实施例的例项30制备的硒吩稠合芳族化合物的荧光性质光谱。
[0027] 图4是根据实施例的例项17制备的硒吩稠合芳族化合物的荧光性质光谱。

具体实施方式

[0028] 在下文中,将参照附图详细描述本发明的示例性实施方式,使得本发明可以由本领域的技术人员容易地实现。然而,要注意的是,本公开并不限于这些示例性实施方式,而是可以以各种其他方式来表现。在附图中,为说明简单起见,省略与描述无关的部件,并且在整个文档中,类似的标号表示类似的部件。
[0029] 在整个文档中,文档中使用的术语“包括或包含”和/或“包括有或包含有”是指:除了所描述的部件、步骤、操作和/或元素外,不排除存在或添加一个或多个其它部件、步骤、操作和/或元素,除非上下文有相反的说明。
[0030] 术语“约或大致”或“基本”意指具有接近指定的具有容许误差的数值或范围的含义,并旨在防止用于理解本发明所公开的准确的或绝对的数值被任何不合情理的第三方不正当或非法地使用。在整个文档中,术语“…的步骤(step of)”并不意指“用于…的步骤(step for)”。
[0031] 在整个文档中,用于指定一个元素相对于另一个元素的位置的术语“上”包括一个元素邻接于另一个元素以及任何其它的元素存在这两个元素之间这两种情况。
[0032] 在整个文档中,包括在库什类描述中的术语“…的结合”是指从马库什类型中描述的部件、步骤、操作和/或元素组成的群组中选择的一个或多个部件、步骤、操作和/或元素的混合或结合,从而意味着,本发明包括从该马库什组中选择的一个或多个部件、步骤、操作和/或元素。
[0033] 在整个文档中,术语“卤素”或“卤素基团”是指F、Cl、Br或I,但不限于为F、Cl、Br或I。
[0034] 在整个文档中,术语“烷基”或“烷基基团”是指直链或支链的饱和或不饱和的具有1-10、1-7、或者1-5个碳原子的烷基基团,并且可以包括例如,但不限于,甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、或它们的异构体。当烷基基团被取代时,它可在任何键合位点(任意碳原子)处被如下所列出的四个或更少的取代基所取代。该烷基基团可以被羟基基团、羧酸酯、氧代基、卤素(例如,F、Cl、Br、I)、卤代烷基(例如,CCl3或CF3)、烷氧羰基(-C(O)R)、烷基羰基氧基(-OCOR)、氨基甲酰基(-NHCOOR-或-OCONHR-)、尿素(-NHCONHR-)、巯基(thiol)、氰基、硝基、氨基、酰氨基、C1-C6烷硫基、芳硫基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、烷基羰氧基、芳基羰基氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基、C2-C6烯基、C3-C6炔基、芳基、氨基羰基、C1-C6烷基羰基、C3-C6环烷基羰基、杂环基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷氧基羰基、杂环氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基等中的一种或多种取代基取代。同时,当烷基被另一烷基基团取代时,这是用来指“支链烷基基团”。理想的是,烷基基团含1至6个碳原子。本文所用的亚烷基是指具有化学式(CH2)n的交联烷基基团。举例而言,该亚烷基可包括CH2、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-等。
[0035] 本发明中独立或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基”或“芳基基团”包括单环或二环的芳族环,例如,苯基和取代的苯基和稠合的基团,例如基、菲基、茚基、四氢萘基、茚满基等。举例而言,“芳基”或“芳基基团”可以含有具有6个或更多个原子的至少一个环,并且可以包含具有22个或更少个原子的5环或更少的环,且双键可交替(共振)地存在于相邻的碳原子或适当的杂原子之间。“芳基”或“芳基基团”可任选被一个或多个基团取代,该一个或多个基团包括但不限于:卤素,例如,F、Br、Cl、或I;烷基,例如,甲基、乙基、丙基;和烷氧基,例如,甲氧基或乙氧基、羟基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、硝基、烯氧基、三氟甲基、氨基、环烷基、芳基、杂芳基、氰基、烷基S(O)m(m=0,1,2)或巯基。举例而言,“芳基”或“芳基基团”可以是苯基、如上所述的取代的苯基、苯基、萘基、或如上所述的取代的萘基,但可以不限于此。
[0036] 在整个文档中,术语“烷氧基”或“烷氧基基团”可以包括,但不限于,将上述定义的“烷基基团”键合至氧原子而形成的烷氧基基团。烷氧基基团通过氧桥键合到主链、芳基或杂芳基。烷氧基可以是直链的或支链的,但直链是优选的。烷氧基基团的例子可以包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丙氧基等等。理想地,该烷氧基基团可以包含1至6个碳原子,特别理想的是,优选的烷氧基可以包含1至3个碳原子。
[0037] 在整个文档中,术语“亚烷基二氧基基团”可以包括两个氧原子之间的亚烷基。该“亚烷基基团”可以是具有1至10个、1至7个、或者1至5个碳原子的亚烷基基团,并且可以包括,例如,但不限于,亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、或它们的异构体。
[0038] 单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“胺基团”或“氨基基团”是指-NH2。此外,“胺基团”或“氨基基团”可任选被1或2个取代基取代,这些取代基可以是相同的或彼此不同的,如烷基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、硫代烷基、羰基、或羧基。
[0039] 在整个文档中,术语“氨基酸基团”是指包括α-氨基酸、β-氨基酸和γ-氨基酸的氨基酸。氨基酸可以是L-异构体或D-异构体,但L-异构体是优选的。氨基酸的实例可以包括,但可以不限于,甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、thirosine、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、β-丙氨酸、氨酸等。术语“肽基团”是指通过大量的天然和/或非天然的氨基酸之间的反应而生成的基团。
[0040] 在整个文档中,术语“碳水化合物”或“碳水化合物衍生物”可以是,例如,多羟基、多羟基酮、或多元醇,或者可以是由它们衍生的有机基团,并且是指可以通过简单的化学改性,如水解、氧化或还原,被改变成这样的基团的化合物。这样的基团可以包括,例如,但不限于,糖、淀粉纤维素和树胶。
[0041] 在整个文档中,术语“diOR”可能包括 或
[0042] 在整个文档中,术语“取代”意在包括有机化合物的所有允许的取代基。可允许的取代基可以包括有机化合物的无环或环状、支链或无支链、碳环或杂环、芳族或非芳族的取代基,以及可允许的取代基可以是一个或多个。当与任何上述基团中的任何基团关联时,术语“取代的”是指用取代基在一个或多个位点取代的基团,该取代基如酰基、氨基(包括简单的氨基、单烷基氨基和二烷基氨基、单芳基氨基和二芳基氨基,以及烷基芳基氨基)、酰氨基(包括氨基甲酰基和脲基)、烷基羰基氧基、芳基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、烷氧基羰基、羧基、羧酸酯、氨基羰基、单烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基、氰基、叠氮基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、硫代的(thio)、烷硫基、芳硫基、烷硫基羰基、硫代羧酸酯、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、低级烷氧基、芳氧基、芳氧基羰基氧基、苄氧基、苄基、亚磺酰基、烷基亚磺酰基、磺酰基、硫酸酯、磺酸酯、磺酰胺、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氧代基、胍、亚氨基、甲酰基等,但可不限于这些。如果允许的话,例如,如果基团含有烷基基团、芳基基团、或其它的基团,但可以不限于这些,则上述取代基中的任何一个可进一步被取代。
[0043] 示例性的实施方式的第一方面提供了由以下化学式1表示的硒吩稠合芳族化合物:[化学式1]
其中在该式中,
1
R 表示-CO2H、-CO2R、4-NO2-Ph、4-CN-Ph、4-RO2C-Ph、4-X-Ph、或以下化学式A:
[化学式A]
2
R 表示H、-NO2、-NHCOR、CX3、-OR、-diOR、能被取代的烷基基团、能被取代的烷氧基基团、能被取代的亚烷基二氧基基团、能被取代的氨基基团、卤素基团、或由下述化学式B所表示的取代基:
[0044] [化学式B]3
[0045] R 表示-H、-OH、-NH2、能被取代的烷基基团、或能被取代的芳基基团,4 5
R 和R 各自独立地表示能被取代的N、O、S、C键或非键,
6
R 表示H、或能被取代的烷氧基基团,
R7表示H、-CONR17R20、或
17 20
R 和R 各自独立地表示H、或能被取代的烷基基团,
21
R 表示C、O、N或S,
8
R 表示卤素基团,
9
R 表示O、NH、S、或Se,
10
R 表示能被取代的烷基基团、能被取代的烷氧基基团、卤素基团、-NO2、或-NHCOR,以及R表示H、能被取代的烷基基团、能被取代的芳基基团、能被取代的氨基基团、能被取代的氨基酸基团、能被取代的肽基团、能被取代的C1-7烷氧基基团、或能被取代的碳水化合物或碳水化合物的衍生物的残基。
[0046] 根据一示例性实施方式,化学式1可以选自,但不限于,以下化学式2至化学式6:[化学式2]
[化学式3]
[化学式4]
[化学式5]
[化学式6]
在这些式中,
3
R 与上面在化学式1中所定义的相同,
11
R 表示-CO2H、-CO2R、4-NO2-Ph、4-CN-Ph、4-RO2C-Ph、或4-X-Ph,
12
R 表示H、-NO2、-NHCOR、CX3、-OR、-diOR、能被取代的烷氧基基团、能被取代的亚烷基二氧基基团、能被取代的氨基基团、或卤素基团,
X表示卤素基团,以及
R表示H、能被取代的烷基基团、能被取代的芳基基团、能被取代的氨基基团、能被取代的氨基酸基团、能被取代的肽基团、能被取代的C1-7烷氧基基团、或能被取代的碳水化合物或碳水化合物的衍生物的残基。
[0047] 根据一示例性实施方式,化学式1可以选自,但不限于,以下化学式7至化学式9:[化学式7]
[化学式8]
[化学式9]
在这些式中,
4 5
R 和R 各自独立地表示能被取代的N、O、S、C键或非键,
11
R 表示-CO2H、-CO2R、4-NO2-Ph、4-CN-Ph、4-RO2C-Ph、或4-X-Ph,
12
R 表示H、-NO2、-NHCOR、CX3、-OR、-diOR、能被取代的烷氧基基团、能被取代的亚烷基二氧基基团、能被取代的氨基基团、或卤素基团,
X表示卤素基团,以及
R表示H、能被取代的烷基基团、能被取代的芳基基团、能被取代的氨基基团、能被取代的氨基酸基团、能被取代的肽基团、能被取代的C1-7烷氧基基团、或能被取代的碳水化合物或碳水化合物的衍生物的残基。
[0048] 根据一示例性实施方式,化学式1可以选自,但不限于,以下化学式10至化学式12:
[化学式10]
[0049] [化学式11][化学式12]
在这些式中,
2
R 表示H、-NO2、-NHCOR、CX3、-OR、-diOR、能被取代的烷基基团、能被取代的烷氧基基团、能被取代的亚烷基二氧基基团、能被取代的氨基基团、卤素基团、或由以下化学式B表示的取代基:
[化学式B]
R4和R5各自独立地表示能被取代的C、O、N、S键或非键,
R6表示H,或能被取代的烷氧基基团,
R7表示H、-CONR17R20,或
R17和R20各自独立地表示H、或能被取代的烷基基团,
R21表示C、O、N、或S,
R8表示卤素基团,
R9表示O、NH、S、或Se,
R10表示能被取代的烷基基团、能被取代的烷氧基基团、卤素基团、-NO2、或-NHCOR,[0050] L表示连接体(linker),以及
R表示H、能被取代的烷基基团、能被取代的芳基基团、能被取代的氨基基团、能被取代的氨基酸基团、能被取代的肽基团、能被取代的C1-7烷氧基基团、或能被取代的碳水化合物或碳水化合物的衍生物的残基。
[0051] 根据一示例性实施方式,连接体包含-NHCO-R19-CONH-,并且在以上化学式中,R19可以是C1-7烷基基团,但也可以不限定于此。例如,连接体可以是-NHCO-CH2-CONH-、-NHCO-CH2CH2-CONH-、-NHCO-CH2CH2CH2-CONH-、-NHCO-CH2CH2CH2CH2-CONH-、-NHCO-CH2CH2CH2CH2CH2-CONH-、-NHCO-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-CONH-、或-NHCO-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-CONH-,但可不限于这些。
[0052] 举例而言,由上面的化学式12表示的硒吩稠合芳族化合物可以通过,但不限于,由连接体将由上面的化学式10所表示的两个对称的硒吩稠合芳族化合物连接而制备。
[0053] 示例性的实施方式的第二个方面提供了由以下化学式2表示的硒吩稠合芳族化合物的制备方法,该方法包括:制备含有由通式R11‐CH2-Se-Se-CH2-R11表示的二硒化合物、溶剂和还原剂的反应混合物;以及加入由以下化学式2a表示的芳族起始物质和碱到待反应的反应混合物:[化学式2a]
[化学式2]
在这些式中,
15
Z表示-COR 、或-CN,
15
R 表示-H、能被取代的烷基基团、能被取代的芳基基团、或能被取代的烷氧基基团,
3
R 表示-H、-OH、-NH2、能被取代的烷基基团、或能被取代的芳基基团,
11
R 表示-CO2H、-CO2R、4-NO2-Ph、4-CN-Ph、4-RO2C-Ph、或4-X-Ph,
12
R 表示H、-NO2、-NHCOR、CX3、-OR、-diOR、能被取代的烷氧基基团、能被取代的亚烷基二氧基基团、能被取代的氨基基团、或卤素基团,
X表示卤素基团,且
R表示H、能被取代的烷基基团、能被取代的芳基基团、能被取代的氨基基团、能被取代的氨基酸基团、能被取代的肽基团、能被取代的C1-7烷氧基基团、或能被取代的碳水化合物或碳水化合物的衍生物的残基。
[0054] 根据一示例性实施方式,化学式2a可以包括,但可以不限于,以下化学式3a,而化学式2可以包括,但可以不限于,以下化学式3:[化学式3a]
[化学式3]
在这些式中,
11 12
X、R 和R 各自与上面在化学式2a和化学式2中所定义的相同。
[0055] 根据一示例性实施方式,化学式2a可以包括,但可以不限于,以下化学式4a,而化学式2可以包括,但可以不限于,以下化学式4:[化学式4a]
[化学式4]
在这些式中,
11 12
X、R 和R 各自与上面在化学式2a和化学式2中所定义的相同。
[0056] 根据一示例性实施方式,化学式2a可以包括,但可以不限于,以下化学式5a,而化学式2可以包括,但可以不限于,以下化学式5:[化学式5a]
[化学式5]
在这些式中,
11 12
X、R 和R 各自与上面在化学式2a和化学式2中所定义的相同。
[0057] 根据一示例性实施方式,化学式2a可以包括,但可以不限于,以下化学式6a,而化学式2可以包括,但可以不限于,以下化学式6:[化学式6a]
[化学式6]
在这些式中,
11 12
X、R 和R 各自与上面在化学式2a和化学式2中所定义的相同。
[0058] 根据一示例性实施方式中,可以在将芳族起始物质加入到反应混合物中后,随后添加碱,但也可以不限于此。举例而言,可以在将芳族起始物质加入到反应混合物中后,随后在搅拌下添加用于制备硒吩稠合芳族化合物的碱,但可以不限定于此。搅拌的时间可以为约10分钟或更长,但可以不限于此。通过加入碱,含有巯基基团的还原剂可以转化成带负电荷的巯基盐阴离子(RS-)并且其还原可以得到改善。
[0059] 举例而言,通过使用含有巯基基团的还原剂作为还原剂制备带负电荷的巯基盐阴离子的反应,可以通过以下所示的反应机理来程式化:
[0060] 同时,如果带负电荷的巯基盐阴离子与芳族起始物质一起存在,则它可与硒醇酯(selenolate)亲核试剂竞争并引起取代反应。因此,如果碱从反应的第一步骤加入,该步骤即制备反应混合物的步骤,或者,如果所述碱连同芳族起始物质一起加入到反应混合物中,则带负电荷的巯基盐阴离子首先与二硒化合物反应,而不是与芳族起始物质反应。从而,最终的目标产物的产率可能会降低。因此,加入该芳族起始物质,搅拌一定的时间,然后在反应过程中添加碱,从而使上述问题得以解决。因此,带负电荷的巯基盐阴离子可以选择性地首先与芳族起始物质发生亲核取代反应,并能可以提高最终目标产物的产率。
[0061] 基于上述原因,在一示例性实施方式中,硒吩稠合芳族化合物的制备方法包括在搅拌下将芳族起始物质加入到反应混合物中,随后向其中加入碱,但可以不限于此。举例而言,可以观察到,当将芳族起始物质加入到含二硒化合物、溶剂和还原剂的反应混合物中,搅拌一定的时间,然后加入碱时,亲核取代反应优选在几分钟之内在包含在芳族起始物质内的卤素基团的位点进行,并且所希望的反应产物(即,硒吩稠合芳族化合物)得以形成。
[0062] 根据一示例性实施方式,溶剂可以选自:二甲基甲醛(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、CH2Cl2、CH3CN、CH3NO2、CHCl3、ClCH2CH2Cl、醇类、芳族溶剂以及它们的组合,但可以不限定于这些。举例而言,醇类可以包括,但可以不限于,甲醇、乙醇、丙醇或丁醇,并且芳族溶剂可包括,但可以不限于,苯、甲苯、或它们的衍生物。溶剂可以选择性地使用而没有特别的限制,只要它可以很容易地溶解包含在反应混合物中的二硒化合物和还原剂即可。
[0063] 根据一示例性实施方式,还原剂可包含巯基,但可以不限于此。举例而言,还原剂可包括含一个或更多巯基基团的物质,但可以不局限于此。举例而言,还原剂可包括含有一个或两个巯基基团的物质,并且可以包括,例如,但不限于,二硫苏糖醇(DTT)、二硫苏糖醇的异构体、半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、类似N-Boc-半胱氨酸的半胱氨酸衍生物、或如1,4-丁二巯基或1,6-己二巯基之类的烷二巯基(alkandithiol)。为了制备硒吩稠合芳族化合物,在常规方法中,已使用不含有巯基基团的如NaBH4或LiEt3BH之类的一些还原剂。
进一步,如铟、镧和钐之类的金属以及它们的盐已被用于还原二硒化合物的Se-Se键,以形成硒醇酯亲核试剂。然而,通过上述常规方法难以获得硒吩稠合芳族化合物。这是因为根据传统的方法,芳族起始物质的另一种官能团可以是在当二硒化合物的Se-Se键被还原的同时还原或转换。在示例性实施方式中,代替上述常规方法,抑制芳族起始物质的另一官能团还原或转换,并如上所述通过使用含有巯基基团的物质作为还原剂来选择性地还原二硒化合物的Se-Se键,并且,因此所希望的反应产物的产率可显着提高。也就是说,由于使用含有巯基的物质作为还原剂,因此硒吩稠合芳族化合物的产率可以提高,并且不必要的副反应可以最小化。
[0064] 根据一示例性实施方式,碱可以选自:K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3、NaOEt、NH4OH、DBU(1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯)、KOH、NaOH、Ca(OH)2、Ba(OH)2、KOtBu或它们的组合,但可以不限于这些。举例而言,碱可以是选自下述群组中的强碱:DBU(1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯)、KOH、NaOH、Ca(OH)2、Ba(OH)2、KOtBu、或它们的组合,但可以不限于这些。举例而言,碱可以是选自下述群组中的弱碱:K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3、NaOEt、NH4OH、或它们的组合,但可以不限于这些。碱的选择会影响硒吩稠合芳族化合物的产率。举例而言,如果含有供电子取代基的物质被用作芳族起始物质,则当使用诸如NaOEt之类的弱碱时,很难得到所期望的产物,而当使用诸如DBU之类的强碱时,有可能以高产率制备期望的产物,但是该示例性实施方式可以不限于此。
[0065] 根据一示例性实施方式,可以(但不限于)在室温至约100℃之间的温度下独立地实施:制备反应混合物,并添加芳族起始物质和碱到待反应的反应混合物中。反应温度的选择并不直接影响所希望的反应产物的高产率。因此,可以在没有特别限制的情况下选择反应温度,只要其是在不大大影响反应活性的范围内即可。举例而言,制备反应混合物,并在室温下搅拌,将芳族起始物质加入到反应混合物中,在室温下搅拌一定时间,然后,向其中加入碱,在室温下搅拌,使得可以制备硒吩稠合芳族化合物,但示例性实施方式可以不限于此。
[0066] 根据一示例性实施方式,由通式R11-CH2-Se-Se-CH2-R11表示的二硒化合物通过还11
原剂还原,以形成R -CH2-Se-表示的硒醇酯亲核试剂,并且硒醇酯亲核试剂与芳族起始物质发生亲核取代反应以形成硒吩稠合芳族化合物,但示例性实施方式可以不限制于此。在上述示例性实施方式中,其中使得二硒化合物被还原剂还原并形成硒醇酯亲核试剂的反应具有如下述反应式表示的反应机理。举例而言,在下面的反应式中,二甲基二硒(DMDS)被用作二硒化合物,而二硫苏糖醇(DTT)被用作还原剂,但是示例性实施方式可以不限于此:
[0067] 示例性实施方式的第三个方面提供了由以下化学式7表示的硒吩稠合芳族化合11
物的制备方法,所述方法包括:通过加热使由以下化学式7a表示的芳族起始物质和R CH2X反应以形成由以下化学式7b表示的反应中间体;以及加入溶剂和碱到待反应的中间体:
[化学式7a]
[化学式7b]
[化学式7]
在这些式中,
4 5
R 和R 各自独立地表示能被取代的N、O、S、C键或非键,
11
R 表示-CO2H、-CO2R、4-NO2-Ph、4-CN-Ph、4-RO2C-Ph、或4-X-Ph,
12
R 表示H、-NO2、-NHCOR、CX3、-OR、-diOR、能被取代的烷氧基基团、能被取代的亚烷基二氧基基团、能被取代的氨基基团、或卤素基团,
X表示卤素基团,
13
R 表示能被取代的烷基基团,且
R表示H、能被取代的烷基基团、能被取代的芳基基团、能被取代的氨基基团、能被取代的氨基酸基团、能被取代的肽基团、能被取代的C1-7烷氧基基团、或能被取代的碳水化合物或碳水化合物的衍生物的残基。
4 4
[0068] 这里,如果R 是“键”,则定位在R 的两侧的两个碳原子彼此通过直的碳键连接,并5 5
且如果R 是“键”,则定位在R 的两侧的2个碳原子彼此通过直的碳键连接。
[0069] 根据示例性实施方式的第三方面的制备方法和根据示例性实施方式的第二方面的制备方法之间的显著差别是,在根据示例性实施方式的第三方面的制备方法中形成反应中间体,并且在根据示例性实施方式的第三方面的制备方法中不需要还原剂。
[0070] 根据一示例性实施方式,化学式7a可以包括,但可以不限于,以下化学式8a,化学式7b可以包括,但可以不限于,以下化学式8b,并且化学式7可包括,但可以不限于,以下化学式8:[化学式8a]
[化学式8b]
[化学式8]
在这些式中,
11 12 13
R 、R 和R 各自与上面在化学式7a、化学式7b和化学式7中所定义的相同。
[0071] 根据一示例性实施方式,化学式7a可以包括,但可以不限于,以下化学式9a,化学式7b可以包括,但可以不限于,以下化学式9b,并且化学式7可包括,但可以不限于,以下化学式9:[化学式9a]
[化学式9b]
[化学式9]
在这些式中,
R4、R5、R11、R12和R13各自与上面在化学式7a、化学式7b和化学式7中所定义的相同。
[0072] 根据一示例性实施方式,碱可以在将溶剂加入到反应中间体之后随后加入,但可以不限于此。这样,由于碱是在溶剂加入到反应中间体后添加的,所以可以减少巯基基团被起始物质取代的副反应。
[0073] 根据一示例性实施方式,所述溶剂可以选自:二甲基甲醛(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、CH2Cl2、CH3CN、CH3NO2、CHCl3、ClCH2CH2Cl、醇类、芳族溶剂以及它们的组合,但可以不限于这些。举例而言,醇类可以包括,但可以不限于,甲醇、乙醇、丙醇或丁醇,并且芳族溶剂可包括,但可以不限于,苯、甲苯、或它们的衍生物。溶剂可以选择性地使用而没有特别的限制,只要它可以很容易地溶解反应中间体和碱即可。
[0074] 根据一示例性实施方式,碱可以选自:K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3、NaOEt、NH4OH、DBU(1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯)、KOH、NaOH、Ca(OH)2、Ba(OH)2、KOtBu或它们的组合,但可以不限于这些。举例而言,碱可以是选自下述群组中的强碱:DBU(1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯)、KOH、NaOH、Ca(OH)2、Ba(OH)2、KOtBu、或它们的组合,但可以不限于这些。举例而言,碱可以是选自下述群组中的弱碱:K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3、NaOEt、NH4OH、或它们的组合,但可以不限于这些。碱的选择会影响硒吩稠合芳族化合物的产率。举例而言,如果含有供电子取代基的物质被用作芳族起始物质,则当使用诸如NaOEt之类的弱碱时,难以得到所期望的产物,而当使用诸如DBU之类的强碱时,有可能以高产率制备所期望的产物,但是该示例性实施方式可以不限于此。
[0075] 根据一示例性实施方式,形成反应中间体的加热反应可以,但可不限于,在约100℃至约150℃之间的温度下进行。形成反应中间体的加热反应在,但不限于在,约100℃至约150℃之间的温度下进行以便通过活性反应形成反应中间体,一示例性实施方式可以不限于此。
[0076] 一示例性实施方式的第四个方面提供了由以下化学式10表示的硒吩稠合芳族化合物的制备方法,所述方法包括:使由以下化学式10a表示的MCBI(7-甲氧基-1,2,9,9a-四氢环丙并[c]苯并[e]吲哚-4-酮)化合物与由以下化学式10b表示的含有硒的芳族化合物反应:[化学式10a]
[化学式10b]
[化学式10]
在这些式中,
2
R 表示能被取代的烷基基团、能被取代的烷氧基基团、卤素基团、-NO2、-NHCOR、或由下述化学式B所表示的取代基:
4 5
R 和R 各自独立地表示能被取代的C、O、N、S键或非键,
6
R 表示H、或能被取代的烷氧基基团,
7 17 20
R 表示H、-CONR R ,或
R17和R20各自独立地表示H、或能被取代的烷基基团,
R21表示C、O、N或S,
R8表示卤素基团,以及
R表示H、能被取代的烷基基团、能被取代的芳基基团、能被取代的氨基基团、能被取代的氨基酸基团、能被取代的肽基团、能被取代的C1-7烷氧基基团、或能被取代的碳水化合物或碳水化合物的衍生物的残基:
[化学式B]
在该式中,
9
R 表示O、NH、S、或Se,
10
R 表示能被取代的烷基基团、能被取代的烷氧基基团、卤素基团、-NO2或-NHCOR,以及R表示H、能被取代的烷基基团、能被取代的芳基基团、能被取代的氨基基团、能被取代的氨基酸基团、能被取代的肽基团、能被取代的C1-7烷氧基基团、或能被取代的碳水化合物或碳水化合物的衍生物的残基。
[0077] 举例而言,由示例性实施方式的上面的化学式10所表示的硒吩稠合芳族化合物可以在EDCI和溶剂的存在下,容易地通过使由上面的化学式10a表示的MCBI的NH和由化学式10b表示的含有硒的芳族化合物的羧基基团之间的缩聚反应生成,但可以不限于此。由于硒吩稠合芳族化合物根据本示例性实施方式能容易地且经济地制备,因此促进硒吩稠合芳族化合物的商品化是可能的。
[0078] 根据一示例性实施方式,上面的化学式10a表示的MCBI化合物可以在酸性条件下从由以下化学式10c表示的MCBI化合物制备(但也可以不限于此):[化学式10c]
在该式中,
R6、R7和R8与上面在化学式10a中所定义的相同。
[0079] 由上面的化学式10c表示的MCBI化合物包括在“Boc-MCBI化合物”中,而由上面的化学式10a表示的MCBI化合物包括在“开环-MCBI(seco-MCBI)化合物”中。举例而言,开环-MCBI化合物可通过典型的方法使用Boc-MCBI化合物为起始物质来制备,但可以不限于此。举例而言,开环-MCBI化合物可以容易地通过用HCl和EtOAc处理Boc-MCBI化合物并使Boc-MCBI化合物与HCl和EtOAc反应而制得,但可以不限于此。
[0080] 根据一示例性实施方式,由上面的化学式10a表示的MCBI化合物可以在酸性条件下从由以上化学式10c表示的MCBI化合物制备,但可以不限于此。举例而言,酸性条件可以通过用有机酸(如HCl或类似物)的处理来形成,但可以不限于此。
[0081] 根据一示例性实施方式,由上面的化学式10b表示的含有硒的芳族化合物可以在碱性条件下从由以下化学式10d表示的含有硒的芳族化合物制备,但不限于此:[化学式10d]
在该式中,
2 4 5
R、R、和R 与上面在化学式10b中所定义的相同,并且
18
R 表示能被取代的烷基基团、能被取代的烷氧基基团、-NO2、或-NHCO2H。
18
R 可以是烷基基团、烷氧基基团、-NO2或-NHCO2H,但可以不限于此。举例而言,由上面的化学式10b表示的含有硒的芳族化合物可以通过水解由上面的化学式10d表示的含有硒
18
的芳族化合物的-CO2R 容易地制备,但可以不限于此。举例而言,为了进行水解,可以处理LiOH和THF-H2O-MeOH并使它们反应,但是示例性实施方式可以不限于此。
[0082] 根据一示例性实施方式,由上面的化学式10b表示的含有硒的芳族化合物可以在碱性条件下从由上面的化学式10d表示的含有硒的芳族化合物制备,但可以不限于此。举例而言,碱性条件可以通过用碱性物质(如氢氧化锂等)处理来形成,但可以不限于此。
[0083] 根据一示例性实施方式,由上面的化学式10a表示的MCBI化合物和由上面的化学式10b表示的含有硒的芳族化合物之间的反应可以在EDCI的存在下进行,但可以不限于此。
[0084] 根据一示例性实施方式,由上面的化学式10a表示的MCBI化合物和由上面的化学式10b表示的含有硒的芳族化合物之间的反应可以在MCBI化合物溶解在溶剂中之后进行,但可不限于此。
[0085] 根据一示例性实施方式,所述溶剂可以选自:二甲基甲醛(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、CH2Cl2、CH3CN、CH3NO2、CHCl3、ClCH2CH2Cl、醇类、芳族溶剂以及它们的组合,但可以不限于这些。举例而言,醇类可以包括,但可以不限于,甲醇、乙醇、丙醇或丁醇,并且芳族溶剂可包括,但可以不限于,苯、甲苯、或它们的衍生物。溶剂可以选择性地使用而没有特别的限制,只要它可以很容易地溶解MCBI化合物即可。
[0086] 示例性实施方式的第五方面提供了由以下化学式11表示的硒吩稠合芳族化合物的制备方法,该方法包括使由以下化学式11a表示的MCBI化合物和由以下化学式11b表示的含有硒的芳族化合物反应:
[0087] [化学式11a]
[0088] [化学式11b]
[0089] [化学式11]
[0090] 在这些式中,R2表示能被取代的烷基基团、能被取代的烷氧基基团、卤素基团、-NO2、-NHCOR、或由以下化学式B所表示的取代基,
R4和R5各自独立地表示能被取代的C、O、N、S键或非键,
R6表示H、或能被取代的烷氧基基团,以及
R表示H、能被取代的烷基基团、能被取代的芳基基团、能被取代的氨基基团、能被取代的氨基酸基团、能被取代的肽基团、能被取代的C1-7烷氧基基团、或能被取代的碳水化合物或碳水化合物的衍生物的残基:
[化学式B]
在该式中,
9
R 表示O、NH、S、或Se,
10
R 表示能被取代的烷基基团、能被取代的烷氧基基团、卤素基团、-NO2或-NHCOR,并且R表示H、能被取代的烷基基团、能被取代的芳基基团、能被取代的氨基基团、能被取代的氨基酸基团、能被取代的肽基团、能被取代的C1-7烷氧基基团、或能被取代的碳水化合物或碳水化合物的衍生物的残基。
[0091] 举例而言,由示例性实施方式的第五方面的上面的化学式11表示的硒吩稠合芳族化合物可以在EDCI和溶剂的存在下容易地通过由上面的化学式11a表示的MCBI的NH和由化学式11b表示的含有硒的芳族化合物的羧基基团之间的缩聚反应生成,但可不限于此。由于硒吩稠合芳族化合物根据本示例性实施方式容易地且经济地制备,因而促进硒吩稠合芳族化合物的商品化是可能的。
[0092] 根据一示例性实施方式,由上面的化学式11a表示的所述MCBI化合物可以在酸性条件下从由下面的化学式11c表示的MCBI化合物制备(但可不限于此):
[0093] [化学式11c]在该式中,
6
R 与上面在化学式11a中所定义的相同。
[0094] 由上面的化学式11c表示的MCBI化合物包括在“Boc-MCBI化合物”中,而由上面的化学式11a表示的MCBI化合物包括在“开环-MCBI化合物”中。举例而言,开环-MCBI化合物可通过典型的方法使用Boc-MCBI化合物为起始物质来制备,但可以不限于此。举例而言,开环-MCBI化合物可以容易地通过用HCl和EtOAc处理Boc-MCBI化合物并使它们反应而制得,但可以不限于此
[0095] 根据一示例性实施方式,由上面的化学式11a表示的MCBI化合物可以在酸性条件下从由以上化学式11c表示的MCBI化合物制备,但可以不限于此。举例而言,酸性条件可以通过用有机酸(如HCl或类似物)处理来形成,但可以不限于此。
[0096] 根据一示例性实施方式,由化学式11b中表示的含有硒的芳族化合物可在碱性条件下从由以下化学式11d表示的含有硒的芳族化合物产生,但可以不限于此:[化学式11d]
在该式中,
2 4 5
R、R、和R 与上面在化学式11b中所定义的相同,并且
18
R 表示能被取代的烷基基团、能被取代的烷氧基基团、-NO2、或-NHCO2H。
18
R 可以是烷基基团、烷氧基基团、-NO2或-NHCO2H,但可以不限于此。举例而言,由上面的化学式11b表示的含有硒的芳族化合物可以通过水解由上面的化学式11d表示的含有硒
18
的芳族化合物的-CO2R 容易地制备,但可以不限于此。举例而言,为了进行水解,可以处理LiOH和THF-H2O-MeOH并使它们反应,但是示例性实施方式可以不限于此。
[0097] 根据一示例性实施方式,由上面的化学式11b表示的含有硒的芳族化合物可以在碱性条件下从由上面的化学式11d表示的含有硒的芳族化合物制备,但可以不限于此。举例而言,碱性条件可以通过用碱性物质(如氢氧化锂等)处理来形成,但可以不限于此。
[0098] 根据一示例性实施方式,由上面的化学式11a表示的MCBI化合物和由上面的化学式11b表示的含有硒的芳族化合物之间的反应可以在EDCI的存在下进行,但可以不限于此。
[0099] 根据一示例性实施方式,由上面的化学式11a表示的MCBI化合物和由上面的化学式11b表示的含有硒的芳族化合物之间的反应可以在MCBI化合物溶解于溶剂中后进行,但可以不限于此。
[0100] 根据一示例性实施方式,溶剂可以包括选自由下述物质组成的群组中的成员(member):二甲基甲醛(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、CH2Cl2、CH3CN、CH3NO2、CHCl3、ClCH2CH2Cl、醇类、芳族溶剂以及它们的组合,但可以不限于这些。举例而言,醇类可以包括,但可以不限于,甲醇、乙醇、丙醇或丁醇,并且芳族溶剂可包括,但可以不限于,苯、甲苯、或它们的衍生物。溶剂可以选择性地使用而没有特别的限制,只要它可以容易地溶解MCBI化合物即可。
[0101] 示例性实施方式的第六方面提供了一种抗菌组合物,该抗菌组合物包括根据一示例性实施方式的第一方面所述的硒吩稠合芳族化合物。如果硒吩稠合芳族化合物具有抗菌性能,则它可以被用来作为药物的中间体或成品。
[0102] 示例性实施方式的第七方面提供了包括根据一示例性实施方式的第一方面所述的硒吩稠合芳族化合物的指示剂组合物,指示剂可以用作其颜色根据溶剂的不同而改变的指示剂。根据溶剂的不同而改变颜色的属性被称为“溶剂致变色”,并且具有溶剂致变色特性的物质可以被用作指示剂、溶剂致变色墨或类似物。具有溶剂致变色特性的硒吩稠合芳族化合物可以包括例如下列化合物。具有溶剂致变色特性并因此可作为指示剂使用的下列化合物对应于在实施例中示出的[表1]的例项17:
[0103] 在这方面,图4是显示根据实施例的例项17制备的硒吩稠合芳族化合物的溶剂致变色特性的吸收光谱,并且在测量光谱时该化合物的浓度为约60.4微米。
[0104] 示例性实施方式的第八方面提供了一种包含根据一示例性实施方式的第一方面所述的硒吩稠合芳族化合物的荧光成分。具有荧光性质的硒吩稠合芳族化合物可作为用于合成有机半导体的中间体。具有荧光性质的硒吩稠合芳族化合物可以包括例如下列化合物。具有荧光性质且因此可作为用于合成有机半导体的中间体的下列化合物对应于实施例中示出的[表2]的例项26、例项27和例项30:
[0105] 在这方面,图1到图3是显示根据实施例的例项26、例项27和例项30制备的相应的硒吩稠合芳族化合物的荧光性质的光谱。
[0106] 示例性实施方式的第九方面提供了一种包含根据一示例性实施方式的第一方面所述的硒吩稠合芳族化合物的抗癌组合物。如果硒吩稠合芳族化合物具有抗癌属性,则它可以用作药物的中间体或成品。硒吩稠合芳族化合物可以通过DNA的烷基化显示出抗癌效果。可以确认,作为对各种癌细胞进行细胞毒性测试的结果,具有在nM或pM的IC50值的硒吩稠合芳族化合物显示出强效的抗癌效果。此外,硒吩稠合芳族化合物可以被应用于各种癌症,如乳癌、中枢神经系统癌、大肠癌、非小细胞肺癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌等,并且因此根据一示例性实施方式所述的硒吩稠合芳族化合物预期可有效地用于各种癌症的抗癌药物。执行本发明的模式
[0107] 在下文中,本发明的示例性实施方式将参照实施例更详细地说明,但本发明可以不限于此。[实施例]
[0108] 用于本实施例中的所有试剂是市售的,并且未经处理就使用,除非提供了相反的特定说明。
[0109] 1.根据一示例性实施方式的第二方面的硒吩稠合芳族化合物的制备方法[0110] 在本实施例中,根据一示例性实施方式的第二方面所述的硒吩稠合芳族化合物按照下述方法制备。
[0111] 为了制备反应混合物,制备由通式R11-CH2-Se-Se-CH2-R11表示的二硒化合物、溶剂11 11
和还原剂。作为反应混合物的由通式R -CH2-Se-Se-CH2-R 表示的二硒化合物,使用例如(SeCH2COOEt)2、(p-NO2PhCH2Se)2、(p-CNPhCH2Se)2等各种物质。二硒化合物示于[表1]。使用约0.6当量的二硒化合物。作为溶剂,使用无水二甲基甲醛(DMF)。另外,作为还原剂,使用约0.6当量的二硫苏糖醇(DTT)。
[0112] 具体而言,通过增加由通式R11-CH2-Se-Se-CH2-R11表示的二硒化合物和还原剂到2mL的溶剂中制备反应混合物。将反应混合物在60℃的恒定温度下搅拌1小时。
[0113] 制备反应混合物后,将作为用于制备硒吩稠合芳族化合物的起始物质的芳族化合物一次加入到反应混合物中。然后,将反应混合物在60℃的恒定温度下搅拌30分钟。
[0114] 作为待在搅拌条件下将起始物质加入到反应混合物中后加入的碱,使用弱碱K2CO3。在室温下将2.5当量的碱加入反应混合物中,在60℃的恒温下搅拌24小时。
[0115] 在加入碱且搅拌完成后,通过在乙酸乙酯:己烷(EA:Hex)的混合物中用薄层层析可以观察到:起始物质被完全消耗。在真空中除去包含在反应混合物中的溶剂,并且通过使用包含二氯甲烷:水(1:1)的约25mL的溶剂萃取固体粗产物3次。通过萃取过程收集的有机相在无水环境中通过用MgSO4进行干燥,并在真空中蒸发溶剂。将残余物用胶柱通过柱层析精制。纯的产品(即在本实施例中产生的硒吩稠合芳族化合物)通过使用乙酸乙酯和己烷洗脱,并用甲醇重结晶,然后过滤。
[0116] 在本实施例中,对应于例项1到例项17的硒吩稠合芳族化合物的制备方法示于下面的方案中。本文中,术语“例项”指的是本实施例的对应于此处所使用的芳族起始物质和二硒化合物的子项。本文中所使用的芳族起始物质和二硒化合物示于[表1]中。
[0117] [方案2]例项12和例项13
[0118] [方案3]例项14和例项15
[0119] [方案4]例项16和例项17
[0120] 2.根据一示例性实施方式的第三方面的硒吩稠合芳族化合物的制备方法[0121] 在本实施例中,根据一示例性实施方式的第三方面的硒吩稠合芳族化合物按照下述方法制备。11
[0122] 为了形成反应中间体,制备芳族起始物质和R CH2X。使用1当量的芳族起始物质,11
并使用20当量的R CH2X。本文中所使用的芳族起始物质和二硒化合物示于[表2]中。
11
[0123] 为了形成反应中间体,将芳族起始物质和R CH2X的混合物放入加热箱,在130℃下加热17小时。然后,将溶液冷却并在真空条件下除去溶剂,从而得到固体形式的反应中间体。
[0124] 然后,将反应中间体溶解在作为溶剂的无水二甲基甲醛(DMF)中,向其中加入2.5当量弱碱K2CO3,并在室温下搅拌24小时。
[0125] 在加入碱和搅拌完成之后,在乙酸乙酯:己烷(EA:Hex)的混合物中通过使用薄层层析可以观察到:起始物质被完全消耗。在真空中除去包含在反应混合物中的溶剂,并且通过使用包含二氯甲烷:水(1:1)的25mL的溶剂萃取固体粗产物3次。通过萃取过程收集的有机相在无水环境中通过用MgSO4进行干燥,并在真空中蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱通过柱层析精制。纯的产品(即在本实施例中产生的硒吩稠合芳族化合物)通过使用乙酸乙酯和己烷洗脱,并用甲醇重结晶,然后过滤。
[0126] 在本实施例中,对应于例项21至例项37的硒吩稠合芳族化合物的制备方法示于下面的方案中。本文中,术语“例项”指的是本实施例的对应于此处所使用的芳族起始物质11 11
和R CH2X的子项。此处所使用的芳族起始物质和R CH2X示于[表2]。
[0127] [方案5]例项21至例项33
[0128] [方案6]例项34至例项37
[0129] 3.对应于例项38至例项41的硒吩稠合芳族化合物的制备方法
[0130] 在本实施例中,对应于例项38至例项41的硒吩稠合芳族化合物的制备方法如下面的方案中所示。
[0131] [方案7]例项38至例项41
[0132] 通过对包含对应于例项1到例项37的硒吩稠合芳族化合物中的硝基基团执行额外的反应,制备对应于例项38至例项41的硒吩稠合芳族化合物,该制备方法执行如下。
[0133] 为了制备对应于例项38的硒吩稠合芳族化合物,将对应于例项1的1.3克的作为起始物质的化合物放入250mL的圆底烧瓶中,并向其中加入100mL的无水乙酸乙酯,然后,用氮气填充烧瓶。将350mg的10%的Pd/C加入到化合物中,并加入氢气,搅拌24小时。通过硅胶垫从反应化合物中除去催化剂,并将该反应化合物用乙酸乙酯洗涤。然后,将所得到的溶液在减压条件下浓缩。结果,获得1.11克纯氨基衍生物。在此情况下,产率为98%。
[0134] 然后,为了制备对应于例项39的硒吩稠合芳族化合物,将对应于例项38的0.691克硒吩稠合芳族化合物溶解于10mL吡啶中,并向其中加入0.48mL乙酸酐,在室温下搅拌。将反应物通过使用薄层层析检查。将溶剂减压并除去,残余物通过硅胶柱,从而得到765毫克的酰胺衍生物。该物质通过使用20mL的包括比例为1:1的2N-NaOH水溶液和MeOH的混合溶液进行水解。反应结束后,将反应溶液进行减压以除去MeOH,并用2N的HCl溶液调节至酸性,然后,通过使用二氯甲烷将反应产物萃取。然后,对有机溶剂层进行浓缩,并通过使用EA/Hex(1:1)进行硅胶层析,得到产率为89%的对应于例项39的化合物。
[0135] 为了制备对应于例项40的化合物,以类似于从对应于例项38的化合物合成对应于例项39的化合物的方式使反应进行。也就是说,将200毫克的胺衍生物溶解在10mL吡啶中,并将0.184mL(1.5当量)丁酸酐加入其中,并在室温下反应,然后,将反应产物进行精制。因此,得到产率为89%的227毫克丁酰胺衍生物。将其中的166毫克通过与合成对应于例项39的化合物的方法相同的方法水解。结果,获得150mg的对应于例项40的化合物。
[0136] 为了产生对应于例项41的化合物,将300毫克的胺衍生物溶解在10mL吡啶中,向其中加入0.424mL(3.0当量)的六烯酸和347毫克(1.5当量)的DCC,并在室温下反应4小时,然后,以与合成对应于例项39的化合物的方式类似的方式进行提取和精制。因此,得到产率为64%的264毫克的己酰胺衍生物。通过与合成对应于例项39的化合物的方法相同的方法对该化合物进行水解并精制。结果,得到产率为95%的232毫克的对应于例项41的化合物。
[0137] 4.对应于例项42和例项43的硒吩稠合芳族化合物的制备方法
[0138] 在本实施例中,对应于例项42和例项43的硒吩稠合芳族化合物的制备方法如下面方案中所示。
[0139] [方案8]例项42和例项43
[0140] 通过对与例项1到例项37对应的硒吩稠合芳族化合物执行额外的反应,制备对应于例项42和例项43的硒吩稠合芳族化合物,制备方法执行如下。
[0141] 为了合成对应于例项42的硒吩稠合芳族化合物,将50毫克的相应于例项38的作为胺衍生物的化合物溶解于10mL的无水二氯甲烷(methylene chloride)中,加入氮气,然后冷却至0℃。通过将55毫克(3当量)的异氰酸丁酯溶解于60mL的无水二氯甲烷中所得到的溶液加入反应溶液中持续20分钟,在室温下搅拌12小时。将溶剂减压并除去,得到黄色固体,并用含戊烷和乙醚(7:1)的溶液洗涤,从而得到产率为87%的55毫克的黄色固体。将该中间体溶解于1.5mL的THF-MeOH-H2O(4:1:1)中,并向其中加入LiOH(3当量),在室温下搅拌18小时。向其中加入6mL的水,并且用10%的HCl溶液将反应溶液酸化,然后,通过使用二氯甲烷将反应产物萃取。然后,将有机溶剂层进行浓缩,并用MeOH-CH2Cl2(1:20)通过硅胶柱层析分离,得到产率为91%的49毫克的对应于例项42的化合物。
[0142] 为了合成对应于例项43的硒吩稠合芳族化合物,通过以与合成对应于例项42的方式类似的方式使用100mg的对应于例项38的化合物和4-氟苯基异氰酸酯(153毫克,3当量),获得145毫克的为棕色固体中间体的脲,并执行类似于上述水解反应的反应。然后,通过分离和精制处理,获得105毫克的棕色固体形式的对应于例项43的化合物,产率为
79%。
[0143] 5.对应于例项44至例项46的硒吩稠合芳族化合物的制备方法。
[0144] 在本实施例中,对应于例项44至例项46的硒吩稠合芳族化合物的制备方法示于下面的方案中。
[0145] [方案9]例项44至例项46
[0146] 制备方法:
[0147] 为了合成对应于例项44的硒吩稠合芳族化合物,将300毫克(3当量)的N,N-二甲基甘氨酸溶于20mL无水二氯甲烷中,加入DCC(206毫克,4当量)、DMAP(119毫克,1当量)和吡啶(0.47mL,6当量),搅拌15分钟。加入对应于例项38作为胺衍生物的化合物(260毫克,1当量),搅拌24小时,加入50mL的水,然后,通过使用200mL的二氯甲烷来萃取反应产物。然后,将有机溶剂层进行浓缩,并通过使用EA-hex(1:1)经硅胶层析分离,得到420毫克的中间体,产率为80%。将400毫克的该中间体溶解在20mL的MeOH-H2O(9:1)中,并向其中加入NaOH(5当量),在室温下搅拌24小时。将反应溶液用2mL的20%HCl溶液酸化,并通过使用冷冻干燥机浓缩,然后通过用甲醇-二氯甲烷(1:4)经硅胶层析分离。结果,得到220毫克对应于例项44的化合物,产率为60%。
[0148] 为了合成对应于例项45的硒吩稠合芳族化合物,将18mL的甲醇和2mL的水加入到Fmoc-Lys(Boc)-OH(436毫克)和氨基苯并硒吩(300毫克,1.2当量),并搅拌15分钟。然后,将DMT-MM(385毫克,1.5当量)加入其中,并反应8小时。加入50mL的水,然后,通过使用200mL二氯甲烷萃取反应产物。然后,浓缩有机溶剂层,并通过使用EA-hex(1:1)经硅胶层析分离,得到586毫克的中间体,产率为88%。将该中间体溶解在10mL的20%的TFA-二氯甲烷(1:4)溶液中,在0℃反应2小时。将溶剂减压并浓缩,然后溶解在50mL的DEA-二氯甲烷(1:1)溶液中,搅拌约2小时。将溶剂减压并浓缩后,将溶剂溶于10mL的吡啶中,并向其中加入0.24mL的无水乙酸(3当量),在室温下搅拌3小时。将该反应溶液进行减压并浓缩,溶解在20mL的MeOH-H2O(9:1)中,然后,向其中加入NaOH(5当量),在室温下搅拌24小时。用2mL的20%HCl溶液将反应溶液酸化,并通过使用冷冻干燥机浓缩,然后通过使用MeOH-CH2Cl2(1:4)经硅胶层析分离。结果,得到20毫克的对应于例项45的化合物。
[0149] 为了合成对应于例项46的硒吩稠合芳族化合物,将18mL的甲醇和2mL的水加入到Fmoc-Arg(Pmc)-OH(824mg)和氨基苯并硒吩(400毫克,1.2当量),搅拌15分钟。然后,向其中加入DMT-MM(520毫克,1.5当量),反应8小时。加入50mL的水,然后,通过使用200mL二氯甲烷萃取反应产物。然后,浓缩有机溶剂层,并通过使用EA-hex(1:2)经硅胶层析分离,得到870毫克的中间体,产率为73%。将611毫克的该中间体溶解在10mL的DEA-二氯甲烷(1:1)溶液中,并反应2小时。将溶剂减压并浓缩,然后溶于10mL吡啶中,向其中加入0.095mL(1.5当量)的无水乙酸,在室温下搅拌4小时。将该反应溶液减压并浓缩,并溶解在10mL的98%的TFA-二氯甲烷溶液中,在0℃下反应2小时。将溶剂减压并浓缩,然后溶解在20mL的MeOH-H2O(9:1)中,然后,向其中加入NaOH(5当量),在室温下搅拌24小时。用2mL的20%HCl溶液将反应溶液酸化,并通过使用冷冻干燥机浓缩,然后通过使用MeOH-CH2Cl2(1:1)经硅胶层析分离。结果,获得275毫克的对应于例项46的化合物。
[0150] 6.对应于例项47至例项49的硒吩稠合芳族化合物的制备方法
[0151] 在本实施例中,对应于例项47至例项49的硒吩稠合芳族化合物的制备方法如下面的方案中所示。
[0152] [方案10]例项47至例项49
[0153] 制备方法:
[0154] 为了合成对应于例项47的硒吩稠合芳族化合物,将770毫克的5-甲氧苯并硒吩衍生物和2.65克(2.5当量)的四丁基碘化铵溶解于10mL无水二氯甲烷中,并向其中加入氮,在-78℃下搅拌2分钟。将7.7mL的BCl3(1M的二氯甲烷溶液,2.5当量)加入到该溶液中,然后,在0℃下反应2小时。将20mL水加入到该溶液中,然后用200mL的二氯甲烷萃取3次。接着,将有机溶剂层减压并浓缩,然后溶于50mL丙酮中。将988毫克(3当量)的N,N-二甲基乙胺和2.13克(5当量)的碳酸加入到该溶液中,在65℃下搅拌7小时。将该溶液减压并浓缩,然后用200mL的二氯甲烷萃取3次。将有机层浓缩,并通过使用EA-hex(1:1)经硅胶层析分离,得到472毫克的中间体,产率为43%。将160毫克的该中间体溶解在20mL的MeOH-H2O(9:1)中,并加入NaOH(5当量),在室温下搅拌24小时。用2mL的20%HCl溶液将反应溶液酸化,并通过使用冷冻干燥机浓缩,然后通过使用MeOH-CH2Cl2(1:4)经硅胶层析分离。结果,得到153毫克的对应于例项47的化合物,产率为93%。
[0155] 为了合成对应于例项48的硒吩稠合芳族化合物,通过使用231毫克的6-甲氧苯并硒吩衍生物和864毫克(2.5当量)的四丁基碘化铵,通过执行与对应于例项47的化合物的合成反应类似的反应,得到167毫克的中间体,产率为77%。将160毫克的该中间体通过与对应于例项47的化合物的合成方式类似的方式水解并精制。结果,得到148毫克的对应于例项48的化合物,产率为90%。
[0156] 为了合成对应于例项49的硒吩稠合芳族化合物,将50毫克的6-甲氧苯并硒吩衍生物溶于10mL无水二氯甲烷中,并将94毫克(4当量)的氯化和0.037mL(3当量)的乙酰氯加入其中,搅拌3小时。将水加入到反应溶液中,用200mL的二氯甲烷将反应产物萃取3次。将有机层浓缩,并通过使用EA-hex(1:4)经硅胶层析分离。结果,得到8.7毫克的对应于例项49的化合物。
[0157] 7.对应于例项50至例项58的硒吩稠合芳族化合物的制备方法
[0158] 在本实施例中,对应于例项50至例项58的硒吩稠合芳族化合物的制备方法如下面的方案所示。
[0159] [方案11]例项50至例项58
[0160] 制备方法:
[0161] 通过苯并硒吩乙酯衍生物的水解的一般制备方法
[0162] 将乙酯衍生物溶解在20mL的MeOH-H2O(9:1)中,并向其中加入NaOH(5当量),在室温下搅拌24小时。反应结束后,将MeOH减压并浓缩,加入20mL的水。通过加入2mL的20%HCl溶液将反应溶液调节至酸性。过滤所产生的固体,通过使用MeOH-CH2Cl2(1:4)经硅胶层析分离。结果,得到对应于例项50至例项58的化合物,产率范围为从49%至98%。
[0163] 8.按照实施例制备的硒吩稠合芳族化合物
[0164] 下表1示出了本文中所使用的用于制备根据第二方面的方法所述的硒吩稠合芳族化合物的芳族起始物质和二硒化合物,硒吩稠合芳族化合物的产率(%)取决于它们:
[0165] [表1]根据第二方面制备的硒吩稠合芳族化合物
[0166] 在表1所示的硒吩稠合芳族化合物中的对应于例项17的硒吩稠合芳族化合物在对应于例项17的化合物的浓度是60.4μM时显示出溶剂致变色特性。吸收光谱如图4中所示。
[0167] 另外,下面的表2示出了芳族起始物质和本文所使用的用于根据第三方面制备硒吩稠合芳族化合物的R11CH2X,并且硒吩稠合芳族化合物产率(%)取决于它们。在表2中,产率1表示反应中间体的产率,产率2表示作为反应产物的硒吩稠合芳族化合物的产率:
[0168] [表2]根据第三方面制备的硒吩稠合芳族化合物
[0169] 表2所示的硒吩稠合芳族化合物中的对应于例项26、例项27和例项30的硒吩稠合芳族化合物显示出荧光性质。表示化合物的荧光性质的光谱分别示于图1到图3中。
[0170] 此外,下表3中示出了通过对与例项1到例项37对应的硒吩稠合芳族化合物执行额外的反应制备的以及根据第二方面或第三方面所制备的硒吩稠合芳族化合物:
[0171] [表3]通过对与例项1到例项37对应的硒吩稠合芳族化合物执行额外的反应制备的硒吩稠合芳族化合物
1 13
<与例项1到例项58对应的硒吩稠合芳族化合物的 H NMR和 C NMR数据示于表1至表3>
[0172] [例项1]5-硝基-苯并[b]硒吩-2-羧酸乙酯:1
[0173] H NMR(500.1MHz,CDCl3) 1.42(t,3H),4.42(q,2H),8.04(d,1H,J=9),8.21(dd,13
1H,J=8.5,2),8.38(s,1H),8.74(d,1H,J=2); C NMR(125.7MHz,CDCl3) LCMS(ESI);针对+
C9H11NO4Se[M]所计算的m/z:298.97;实测值:300.2.
[0174] [例项2]5-硝基-2-(4-硝基-苯基)-苯并[b]硒吩:1
[0175] H NMR(500.1MHz,CDCl3) 8.02(d,2H,J=9),8.15(dd,1H,J=8.5,2),8.33(d,2H,13
J=9),8.44(d,1H,J=9),8.50(s,1H),8.79(d,1H,J=2.5); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 119.05,120.97,124.54,126.92,127.31,127.72,140.89,142.80,145.79,147.22,148.03,148.55.
[0176] [例项3]4-(5-硝基-苯并[b]硒吩-2-基)-苄腈:
[0177] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 1.39(t,3H,J=7.0),3.87(s,3H),4.36(q,2H,J=2.513
,8.5),6.99(dd,1H,J=2.5,9.0),7.36(d,1H,J=1.5),7.74(d,1H,J=8.5),8.19(s,1H); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 12.60,53.80,59.68,106.49,113.37,126.30,131.53,132.27,133.30,144.16,157.47,162.24.
[0178] [例项4]4-(5-硝基-苯并[b]硒吩-2-基)-苯甲酸乙酯:
[0179] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 3.90(s,3H),7.01(dd,1H,J=2.0,8.5),7.40(d,1H,J=13
2.0),7.71-7.72(m,3H),7.80(s,1H),8.24-8.26(m,2H); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 54.54,107.69,114.44,123.33,124.99,125.10,126.08,132.44,141.53,142.73,144.59,146.13,157.23.
[0180] [例项5]5-三氟甲基-苯并[b]硒吩-2-羧酸乙酯:1
[0181] H NMR(500.1MHz,CDCl3) 1.42(t,3H),4.41(q,2H),7.58(dd,1H,J=8,1.5),8.02(t,1H),8.14(s,1H),8.33(s,1H);13C NMR(125.7MHz,CDCl3) 13.28,60.98,121.77,1
21.80,123.24,123.28,125.50,132.64,138.05,139.90,146.32,162.37;LCMS(ESI);针 对+
C12H9F3O2Se[M]所计算的m/z:321.97;实测值:323.2.
[0182] [例项6]2-(4-硝基-苯基)-5-三氟甲基-苯并[b]硒吩:
[0183] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 7.54(d,1H,J=8.5),7.77(d,2H,J=8.5),7.91(s,1H),13
8.01(d,1H,J=8.0),8.09(s,1H),8.29(d,2H,J=7.5); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 119.67,1
19.70,119.73,119.76,120.93,120.96,120.14,121.03,121.35,122.54,123.51,123.72,1
24.14,125.53,126.06,126.31,139.78,140.53,143.26,144.93,145.67.
[0184] [例项7]4-(5-三氟甲基-苯并[b]硒吩-2-基)-苄腈:
[0185] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 7.51(d,1H,J=8.0),7.69(s,4H),7.83(s,1H),7.97(d13
,1H,J=8.0),8.05(s,1H); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 112.06,118.49,121.18,121.44,121.47,121.49,121.53,122.72,122.76,122.79,122.82,123.34,125.05,125.50,126.04,127.33,127.60,127.67,127.86,128.12,128.38,132.85,139.79,142.49,144.97,147.42.[0186] [例项8]4-硝基-苯并[b]硒吩-2-羧酸乙酯:
[0187] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 1.41(t,3H),4.40(q,2H),7.28(t,1H),7.38(d,1H,J=13
8),7.76(d,1H,J=8),8.47(s,1H); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 14.44,62.01,124.42,125.2
9,127.56,132.10,132.35,137.76,139.61,145.08,163.66.
[0188] [例项9]4-硝基-2-(4-硝基-苯基)-苯并[b]硒吩:
[0189] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 7.40(d,1H,J=8),7.79(t,3H),8.09(s,1H),8.29(d,2H,J=8.5);13C NMR(125.7MHz,CDCl3) 123.97,124.15,124.45,125.43,126.23,127.44,130.98,140.87,142.01,142.68,145.51,147.47.
[0190] [例项10]4-(6-硝基-苯并[b]硒吩-2-基)-苄腈:
[0191] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 7.23(t,1H,J=8.0),7.38(d,1H,J=7.5),7.67(d,2H,J13
=8.0),7.71(d,2H,J=8.5),7.75(d,1H,J=8.0),8.01(s,1H); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 11
1.87,118.61,123.52,123.99,125.40,126.13,127.34,130.83,132.81,140.08,140.87,14
2.49,146.12.
[0192] [例项11]4-(6-硝基-苯并[b]硒吩-2-基)-苯甲酸乙酯:1
[0193] H NMR(500.1MHz,CDCl3) 1.42(t,3H,J=7.0),4.41(q,2H,J=7.0),7.20(t,1H,J=7.5),7.36(d,1H,J=8.0),7.70(d,2H,J=8.0),7.75(d,1H,J=8.0),8.02(s,1H),8.08(d,2H13
,J=8.0); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 13.1759.97121.43122.72123.98124.46125.52129.0
9129.11129.35138.67139.82141.09146.21164.91.
[0194] [例项12]3-氨基-5-硝基-苯并[b]硒吩-2-羧酸乙酯:
[0195] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 1.39(t,3H),4.36(q,2H),6.12(bs,2H,NH),7.94(d,113
H,J=8.5),8.25(dd,1H,J=9,2),8.53(d,1H,J=2.5); C NMR(125.7MHz,丙酮-D6) 14.81,61.21,98.63,120.45,122.67,128.53,135.97,146.77,147.81,152.15,166.52.[0196] [例项13]5-硝基-2-(4-硝基-苯基)-苯并[b]硒吩-3-基胺:
[0197] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 7.89-7.92(m,2H),8.20(dd,1H,J=8.5,2),8.27(d,2H13
,J=8.5),8.30-8.32(m,2H),8.86(d,1H,J=2); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 111.84,117.90,
118.90,123.63,126.24,128.10,136.81,139.38,142.36,145.03,145.07,145.44.[0198] [例项14]5-硝基-3-苯基-苯并[b]硒吩-2-羧酸乙酯:
[0199] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 1.66(t,3H),4.21(q,2H),7.34(dd,2H,J=6.5,4)13
,7.51-7.53(m,3H),8.06(d,1H,J=8.5),8.24(dd,1H,J=9,2.5),8.30(d,1H,J=2.5); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 11.64,59.63,118.68,120.66,124.17,126.21,126.46,127.09,13+
2.45,133.00,141.00,143.00,143.21,144.00,161.00;LCMS(ESI);针对C17H13NO4Se[M]所计算的m/z:375.00;实测值:376.2.
[0200] [例项15]5-硝基-2-(4-硝基-苯基)-3-苯基-苯并[b]硒吩:
[0201] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 7.60(t,2H),7.72(t,1H),7.82(d,2H,J=7.5),8.15-813
.21(m,2H),8.54(d,1H,J=2.5); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 125.20,126.08,127.89,129.0
1,131.74,132.57,134.91,135.26,143.55,145.07,194.34.
[0202] [例项16]3-羟基-5-硝基-苯并[b]硒吩-2-羧酸乙酯:
[0203] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 1.42(t,3H),4.43(q,2H),7.95(d,1H,J=9),8.28(dd13
,1H,J=8.5,2),8.82(d,1H,J=2.5),10.47(bs,1H,OH); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 13.42,
60.95,119.51,121.49,126.06,132.55,144.30,144.92,159.63,166.74;LCMS(ESI);针 对+
C11H9NO5Se[M]所计算的m/z:314.96;实测值:316.3.
[0204] [例项17]5-硝基-2-(4-硝基-苯基)-苯并[b]硒吩-3-醇:
[0205] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 8.11(d,1H,J=2),8.13(d,1H,J=2),8.20(dd,1H,J=8,13
2),8.28(d,1H,J=2),8.3(d,1H,J=2),8.86(d,1H,J=2); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 119.35,120.82,121.21,124.80,128.11,129.68,137.76,142.24,144.26,147.14,147.17,148.92.
[0206] [例项18]4-氟-苯并[b]硒吩-2-羧酸乙酯:
[0207] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 1.42(t,3H,J=7),4.40(q,2H,J=7.0),7.06(dd,1H,J=13
8,10),7.36(td,1H,J=5.5,8),7.66(d,1H,J=8),8.41(s,1H); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 1
4.32,61.87,110.09,110.24,121.60,121.63,128.02,128.08,128.57,130.59,130.73,137.25,145.80,145.84,158.98,161.02,163.53.
[0208] [例项19]5-溴-苯并[b]硒吩-2-羧酸乙酯:
[0209] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 1.41(t,3H,J=7.5),4.39(q,2H,J=7.5),7.46(dd,1H,J=2.0,8.5),7.75(d,1H,J=8.5),8.01(d,1H,J=1.5),8.19(s,1H);13C NMR(125.7MHz,CDCl3) 12.31,59.89,117.17,125.21,127.80,127.84,130.97,136.56,14
0.41,140.84,161.48.
[0210] [例项20]2-(4-硝基苯基)-硒基[2,3-b]吡啶:
[0211] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 7.36(dd,1H,J=4.5,8.0),7.76(s,1H),7.79(d,13
2H,J=8.5),8.06(dd,1H,J=1.5,8.0),8.30(d,2H,J=8.5),8.54(dd,1H,J=1.5,4.5); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 118.68,121.26,122.61,125.66,131.05,135.37,140.28,143.85,
145.29,145.75,163.59.
[0212] [例项21]5-甲氧基-苯并[b]硒吩-2-羧酸乙酯:
[0213] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 1.39(t,3H),3.84(s,3H),4.37(q,2H),7.02(dd,1H,J13
=8.5,2.5),7.31(d,1H,J=2),7.72(d,1H,J=8.5),8.20(s,1H); C NMR(125.7MHz,CDCl3)
12.04,53.18,59.29,106.95,114.95,124.14,131.72,133.56,135.27,139.88,155.72,161+
.56;LCMS(ESI);针对C12H12O3Se[M]所计算的m/z:284.00;实测值:285.2.
[0214] [例项22]5-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-苯并[b]硒吩:
[0215] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 3.88(s,3H),6.97(d,1H,J=9),7.31(s,1H),7.74(d,313
H,J=9),7.80(s,1H),8.26(d,2H,J=8.5); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 54.54,107.69,114.4
4,123.33,124.99,125.10,126.08,132.44,141.53,142.73,144.59,146.13,157.23.[0216] [例项23]7-甲氧基-苯并[b]硒吩-2-羧酸乙酯:
1
[0217] H NMR(500.1MHz,CDCl3) 1.40(t,3H),3.99(s,3H),4.38(q,2H),6.81(d,1H,J=13
8),7.37(t,1H),7.50(d,1H,J=7.5),8.29(s,1H); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 14.61,56.03,61.89,106.39,120.06,126.87,133.38,134.78,137.21,142.89,156.51,164.34.[0218] [例项24]6-甲氧基-苯并[b]硒吩-2-羧酸乙酯:
[0219] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 1.39(t,3H),3.86(s,3H),4.36(q,2H),6.99(dd,1H,J=13
9,2.5),7.35(d,1H,J=1.5),7.74(d,1H,J=8.5),8.18(s,1H); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 1
2.60,53.80,59.68,106.49,113.37,126.30,131.53,132.27,133.30,144.16,157.47,162.
24.
[0220] [例项25]6-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-苯并[b]硒吩:
[0221] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 3.89(s,3H),7.01(dd,1H,J=8.5,2),7.39(d,1H,13
J=2),7.70(s,1H),7.72(d,2H,J=2.0),7.80(s,1H),8.24(s,1H),8.25(d,1H,J=1.5); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 54.23,107.06,113.42,122.81,124.37,125.21,135.25,140.01,1
41.27,141.97,145.45,156.91.
[0222] [例项26]4-(6-甲氧基-苯并[b]硒吩-2-基)-苄腈:
[0223] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 3.87(s,3H),6.99(dd,1H,J=8.5,2),7.37(d,1H,J=1.13
5),7.63(s,4H),7.67(d,1H,J=8.5),7.71(s,1H); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 55.63,108.5
5,110.76,114.71,118.82,125.08,126.53,126.75,132.67,136.61,140.69,141.86,143.0
7,158.14.
[0224] [例项27]4-(6-甲氧基-苯并[b]硒吩-2-基)-苯甲酸乙酯:
[0225] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 1.41(t,3H),3.87(s,3H),4.39(q,2H),6.97(dd,1H,J=8.5,2),7.37(d,1H,J=1.5),7.62(d,2H,J=8),7.66(d,1H,J=8.5),7.71(s,1H),8.04(d,2H,J=8);13C NMR(125.7MHz,CDCl3) 12.92,54.15,59.58,107.10,113.01,112.76,124.72,124.87,127.97,128.75,135.41,139.07,141.69,156.40,164.77.
[0226] [例项28]5,6-二甲氧基-苯并[b]硒吩-2-羧酸乙酯:
[0227] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 1.39(t,3H),3.93(s,3H),3.96(s,3H),4.36(q,2H),713
.27(s,1H),7.31(s,1H),8.17(s,1H); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 14.41,56.03,56.17,61.
42,134.07,134.18,134.62,137.31,146.66,150.28,164.02.
[0228] [例项29]2-(4-氯-苯基)-5,6-二甲氧基-苯并[b]硒吩:
[0229] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 3.94(s,3H),3.95(s,3H),7.21(s,1H),7.30(s,1H),713
.34(d,2H,J=8),7.49(d,2H,J=8),7.55(s,1H); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 56.18,56.31,1
07.14,107.33,123.34,127.72,129.17,133.35,133.66,135.11,136.54,144.36,148.46,1
48.57.
[0230] [例项30]5,6-二甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-苯并[b]硒吩:
[0231] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 3.95(s,3H),3.97(s,3H),7.26(s,1H),7.34(s,1H),713
.70(d,2H,J=9),7.77(s,1H),8.24(d,2H,J=8.5); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 56.09,56.22,107.06,107.06,107.31,124.40,125.91,126.63,134.51,136.15,142.40,142.73,146.74,148.71,149.13.
[0232] [例项31]1,3-二氧杂-5-硒-对称引达省-6-羧酸乙酯(1,3-Dioxa-5-selena-s-indacene-6-carboxylic acid ethyl ester):
[0233] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 1.37(t,3H),4.34(q,2H),6.01(s,2H),6.99(dd,1H,J=9,2.5),7.20(s,1H),7.23(s,1H),8.10(s,1H);13C NMR(125.7MHz,CDCl3) 14.43,32.31,60.95,102.33,110.00,113.79,128.82,129.37,129.87,130.75,131.23,142.60,148.12,1
52.89,166.37,191.35.
[0234] [例项32]4-(1,3-二氧杂-5-硒-对称引达省-6-基)-苄腈(4-(1,3-Dioxa-5-selena-s-indacen-6-yl)-benzonitrile):1
[0235] H NMR(500.1MHz,CDCl3) 6.03(s,2H),7.02(s,1H),7.27(s,1H),7.65(d,4H,J=13
2),7.69(s,1H); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 99.49,102.64,102.79,108.81,116.76,123.1
1,124.63,130.69,133.04,134.87,138.59,141.12,145.26,145.40.
[0236] [例项33]4-(1,3-二氧杂-5-硒-对称引达省-6-基)-苯甲酸乙酯:
[0237] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 1.41(t,3H),4.39(q,2H),6.02(s,2H),7.18(s,1H),713
.27(s,1H),7.60(s,1H),7.61(d,1H,J=1.5),7.67(s,1H),8.03(s,1H),8.04(d,1H,J=2); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 14.27,60.96,101.31,104.46,104.74,124.25,125.97,129.36,13
0.15,134.61,137.00,140.34,144.36,147.00,147.03,166.15.
[0238] [例项34]硒吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯:
[0239] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 1.39(t,3H,J=7.0),4.38(q,2H,J=7.0),7.33(d13
d,1H,J=4.5,8.0),8.09(dd,1H,J=2.0,8.0),8.16(s,1H),8.58(dd,1H,J=1.5,4.5); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 14.31,61.94,120.29,131.34,134.39,135.63,137.47,148.62,16
3.62,166.95.
[0240] [例项35]2-(4-硝基-苯基)-硒吩并[2,3-b]吡啶:1
[0241] H NMR(500.1MHz,CDCl3) 7.35(dd,1H,J=5.0,7.5),7.75(s,1H),7.78(d,1H,J=8.0),8.05(d,1H,J=7.5),8.28(d,1H,J=8.0);13C NMR(125.7MHz,CDCl3) 118.68,121.26,
122.61,125.66,131.05,135.37,140.28,143.85,145.29,145.75,163.59.
[0242] [例项36]硒吩并[3,2-b]呋喃-5-羧酸乙酯:
[0243] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 1.37(t,3H,J=7.0),4.35(q,2H,J=7.5),6.81(s,1H),7.63(d,1H,J=1.0),8.06(s,1H);13C NMR(125.7MHz,CDCl3) 14.381.40109.39119.38128.64136.03147.83157.43163.81.
[0244] [例项37]硒吩并[3,2-b]噻吩-5-羧酸乙酯:
[0245] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 1.39(t,3H,J=7.0),4.37(q,2H,J=7.0),7.33(d,1H,J13
=5.5),7.55(d,1H,J=5.0),8.24(s,1H); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 14.39,61.49,123.01,
128.30,131.00,138.52,140.18,143.77,163.76.
[0246] [例项38]5-氨基-苯并[b]硒吩-2-羧酸乙酯:1
[0247] M.P.78-80 ℃ ;H NMR(500.1MHz,CDCl3) 1.39(t,3H),3.74(s,1H),4.36(q,13
2H),6.81(dd,1H,J=5.7,3.6),7.16(d,1H,J=1.2),7.63(d,1H,J=5.1),8.11(s,1H); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 14.35,61.51,111.78,117.32,126.32,133.65,136.03,136.98,1+
37.34,142.38,144.33,164.09.HRMS(ESI);针对C11H11NO2Se[M]所计算的m/z:269;实测值:270.0017(M+1).
[0248] [例项39中间体]乙基-5-乙酰氨基-苯并[b]硒吩-2-羧酸酯:
[0249] M.P.160 ℃ ;1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 1.40(t,3H),2.22(s,3H),4.13
38(q,2H),7.40(d,1H,J=5.1),7.81(d,1H,J=5.1),8.20(s,1H),8.23(s,1H); C
NMR(125.7MHz,CDCl3) 14.43,24.75,61.82,118.20,120.02,126.23,134.16,135.56,137.89,139.42,141.90,163.88,168.47.HRMS(ESI);针对C11H11NO2Se[M+]所计算的m/z:311.0061;实测值:312.0114(M+1).
[0250] [例项39]5-乙酰氨基-苯并[b]硒吩-2-羧酸:
[0251] 1H NMR(500.1MHz,MeOD-d4) 2.16(s,3H),7.50(dd,1H,J=2.0,8.0),7.88(d,1H,13
J=8.5),8.17(s,1H),8.22(d,1H,J=2.0); C NMR(125.7MHz,MeOD-d4) 23.83,119.13,12
1.28,127.20,134.80,134.82,137.70,140.54,143.43,171.79,175.67.
[0252] [例项40中间体]5-丁酰氨基-苯并[b]硒吩-2-羧酸乙酯:
[0253] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 0.95(t,3H,J=7.0),1.36(t,3H,J=7.0),1.74(q,2H,J=7.0),2.34(t,2H,J=7.0),4.34(q,2H,J=7.5),7.40(d,1H,J=8.5),7.66(d,1H,J=8.5),8.013
4(s,1H),8.15(s,1H),8.40(bs,1H,NH); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 11.92,12.48,17.30,3
7.56,59.90,116.65,118.71,124.07,132.27,134.02,135.57,137.36,139.77,162.10,170.42.
[0254] [例项40]5-丁酰氨基-苯并[b]硒吩-2-羧酸:
[0255] 1H NMR(500.1MHz,MeOD-d4) 0.96(t,3H,J=7.5),1.69(q,2H,J=7.0),2.33(t,2H,J=7.0),7.42(d,1H,J=8.5),7.77(d,1H,J=8.5),8.07(s,1H),8.16(s,1H);13C NMR(125.7MHz,MeOD-d4) 14.11,20.39,39.92,119.10,121.23,127.16,134.86,137.64,1
40.44,140.88,143.37,167.71,174.72.
[0256] [例项41中间体]5-己酰氨基-苯并[b]硒吩-2-羧酸乙酯:
[0257] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 0.87(s,3H),1.32(s,4H),1.38(t,3H,J=7.0),1.72(s,2H),2.36(t,2H,J=7.5),4.36(q,2H,J=8.5),7.41(d,1H,J=8.5),7.72(d,1H,J=8.5),7.9513
(s,1H),8.12(s,1H),8.18(s,1H,NH); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 13.94,14.33,22.45,25.
37,31.47,37.66,61.74,118.27,120.30,126.00,134.14,135.82,137.55,139.20,141.71,
163.93,172.09.
[0258] [例项41]5-己酰氨基-苯并[b]硒吩-2-羧酸:
[0259] 1H NMR(500.1MHz,MeOD-d4) 0.94(t,3H,J=8.5),1.38-1.40(m,4H),1.72(t,2H,J=7.0),2.40(t,2H,J=7.5),7.46(dd,1H,J=1.5,8.5),7.83(d,1H,J=9.0),8.05(s,1H),8.113
7(s,1H); C NMR(125.7MHz,MeOD-d4) 14.32,23.51,26.70,32.63,38.04,118.94,120.70,127.04,132.83,133.65,137.38,140.19,143.87,174.87.
[0260] [例项42中间体]5-(3-丁基-脲基)-苯并[b]硒吩-2-羧酸乙酯:
[0261] 1H NMR(500.1MHz,DMSO) 8.55(s,1H),8.297(s,1H),8.107(s,1H),7.930(d,1H,J=9Hz),7.39(d,1H,10.5Hz),6.150(d,1H,J=5.5Hz),4.318(qr,2H,J=6.75Hz),3.096(qr,2H,J=6.5Hz),1.425(t,2H,J=6.5Hz),1.32(t,5H,J=7.5Hz,0.90(t,3H,7Hz).
[0262] [例项42]5-(3-丁基-脲基)-苯并[b]硒吩-2-羧酸:
[0263] 1H NMR(500.1MHz,DMSO) 8.55(s,1H),8.297(s,1H),8.107(s,1H),7.930(d,1H,J=9Hz),7.39(d,1H,10.5Hz),6.150(d,1H,J=5.5Hz),3.096(qr,2H,J=6.5Hz),1.425(t,2H,J=6.5Hz),1.32(t,2H,J=7.5Hz,0.90(t,3H,7Hz).
[0264] [例项43中间体]5-[3-(4-氟-苯基)-脲基]-苯并[b]硒吩-2-羧酸乙酯:
[0265] 1H NMR(500.1MHz,DMSO) 8.353(s,1H),8.182(s,1H),8.008(d,1H,J=8Hz),7.494(t,3H,J=9Hz),7.125(t,2H,J=8.5Hz),4.327(qr,2H,J=7.5Hz),1.327(t,3H,J=7.0Hz)[0266] [例项43]5-[3-(4-氟-苯基)-脲基]-苯并[b]硒吩-2-羧酸:
[0267] 1H NMR(500.1MHz,DMSO) 8.78(s,1H),8.75(s,1H),8.158(s,1H),7.974(d,1H,J=7.5Hz),7.480(m,4H),7.132(d,2H,J=9.0Hz)
[0268] 13C NMR(125.7MHz,丙酮-d6) 23.23,65.12,113.26,113.44,114.0,117.14,118.01,118.07,124.42,134.31,135.62,140.13,150.96
[0269] [例项44中间体]5-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-苯并[b]硒吩-2-羧酸乙酯:
[0270] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 1.40(t,3H,J=7.5),2.40(s,6H),3.11(s,2H),4.39(q,2H,J=7.0),7.51(dd,1H,J=1.5,8.5),7.82(d,1H,J=9.0),8.24(s,1H),8.30(d,1H,J=1.5)13
,9.23(bs,1H,NH); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 14.34,46.06,61.69,63.67,117.49,119.63,126.13,134.17,135.50,137.67,139.09,141.82,163.82,168.96.
[0271] [例项44]5-(2-二甲基氨基-乙酰氨基)-苯并[b]硒吩-2-羧酸:
[0272] 1H NMR(500.1MHz,MeOD-d4) 2.43(s,6H),3.26(s,2H),7.45(dd,1H,J=1.5,8.5)13
,7.80(d,1H,J=8.5),8.01(s,1H),8.15(s,1H); C NMR(125.7MHz,MeOD-d4) 45.84,63.68,118.90,120.29,127.12,131.69,136.47,140.44,144.10,148.63,170.39,172.00.[0273] [例项45中间体]5-[6-叔丁氧基羰基氨基-2-(9,9a-二氢-4aH-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-己酰氨基]-苯并[b]硒吩-2-羧酸乙酯(5-[6-tert-Butoxycarbonylamino-2-(9,9a-dihydro-4aH-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-hexanoylamino]-benzo[b]selenophene-2-carboxylic acid ethyl ester):
1
[0274] H NMR(500.1MHz,CDCl3) 1.38-1.41(m,12H),1.51(s,2H),1.77(s,1H),1.97-2.04(m,2H),3.06-3.14(m,2H),4.16(t,1H,J=7.0),4.35-4.39(m,5H),4.72(bs,1H,NH),5.91(bs,1H,NH),7.24(d,2H,J=6.0),7.34(d,3H,J=7.5),7.52(d,1H,J=7.5),7.55(d,1H,J=7.
5),7.67(d,1H,J=8.0),7.72(d,2H,J=7.5),8.10(s,1H),8.18(s,1H),8.92(bs,1H,NH);13C NMR(125.7MHz,CDCl3) 14.36,22.55,28.46,29.53,31.80,39.63,47.08,55.61,61.72,67.35,79.38,118.16,120.03,120.08,125.03,126.04,127.13,127.80,134.12,135.46,137.
66,139.44,141.29,141.66,143.61,143.68,156.42,163.84,170.69.
[0275] [例项46中间体]Fmoc-Arg(Pmc)-苯并硒吩-酯:1
[0276] H NMR(500.1MHz,CDCl3) 1.25(s,6H),1.38(t,3H,J=7.5),1.72(t,2H,J=7.0),1.74-1.81(m,1H),1.98-2.00(m,1H),2.06(s,3H),2.53(s,6H),2.57(s,3H),3.29-3.39(m,
2H),4.11(t,1H,J=7.0),4.34-4.38(m,5H),4.52(bs,1H,NH),6.08(bs,1H),6.23(s,2H),7.
20-7.24(m,2H),7.34(d,2H,J=3.0),7.53(d,3H,J=7.0),7.65(d,1H,J=9.0),7.71(d,2H,J=
13
7.5),8.09(s,1H),8.22(s,1H),9.27(bs,1H,NH); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 12.16,14.35,17.63,18.65,21.46,25.47,26.73,30.99,32.73,33.08,40.63,47.15,56.17,61.70,68.4
2,73.87,118.21,118.60,119.99,120.60,124.36,125.11,125.93,127.03,127.71,130.36,132.77,134.27,135.02,135.54,135.64,137.39,139.46,141.25,141.29,141.58,143.63,143.75,153.95,156.75,163.86.
[0277] [例项46]1
[0278] H NMR(500.1MHz,MeOD-d4) 1.28(t,2H,J=7.5),1.78-1.97(m,2H),2.05(s,3H),3.26(t,2H,J=7.0),4.53(dd,1H,J=5.5,8.5),7.47(dd,1H,J=2.0,9.0),7.83(d,1H,J=9.0),7.99(s,1H),8.17(d,1H,J=2.0).
[0279] [例项47中间体]5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯并[b]硒吩-2-羧酸乙酯:
[0280] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 1.39(t,3H,J=7.0),2.34(s,6H),2.75(t,2H,J=5.5),4.10(t,2H,J=5.5),4.37(q,2H,J=7.0),7.06(dd,1H,J=2.5,9.0),7.34(d,1H,J=2.0),7.73
13
(d,1H,J=8.5),8.19(s,1H); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 14.34,45.94,58.30,61.62,66.39,110.17,117.78,126.47,134.06,135.98,137.53,142.16,157.27,163.95.
[0281] [例项47]5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯并[b]硒吩-2-羧酸:
[0282] 1H NMR(500.1MHz,DMSO-d6) 2.82(s,6H),3.50(t,2H,J=4.0),4.43(t,2H,J=13
4.0),7.14(dd,1H,J=1.5,8.5),7.64(d,1H,J=2.0),7.99(d,1H,J=8.5),8.21(s,1H); C NMR(125.7MHz,DMSO-d6) 42.71,55.07,62.77,110.83,117.03,127.12,133.12,135.68,1
40.19,142.32,155.82,164.85.
[0283] [例项48中间体]6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯并[b]硒吩-2-羧酸乙酯:
[0284] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 1.37(t,3H,J=7.0),2.33(s,6H),2.74(t,2H,J=5.5),4.10(t,2H,J=5.5),4.34(q,2H,J=7.0),7.01(dd,1H,J=2.5,9.0),7.35(d,1H,J=2.0),7.72(d,1H,J=9.0),8.16(s,1H);13C NMR(125.7MHz,CDCl3) 15.34,46.87,59.17,62.40,67.38,109.97,116.56,129.01,134.29,135.00,136.07,146.80,159.46,164.96.
[0285] [例项48]6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯并[b]硒吩-2-羧酸:1
[0286] H NMR(500.1MHz,MeOD-d4) 2.98(s,6H),3.64(s,2H),4.43(s,2H),7.09(d,1H,13
J=8.0),7.60(s,1H),7.76(d,1H,J=7.0),8.04(s,1H); C NMR(125.7MHz,MeOD-d4) 44.18,57.68,63.84,111.00,116.25,129.08,133.57,137.89,139.87,146.89,158.29,169.32.[0287] [例项49]7-乙酰基-6-甲氧基-苯并[b]硒吩-2-羧酸乙酯:
[0288] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 1.40(t,3H,J=7.5),2.79(s,3H),4.06(s,3H),4.37(q,2H,J=7.0),7.18(d,1H,J=8.5),8.01(d,1H,J=9.0),8.27(s,1H);13C NMR(125.7MHz,CDCl3) 14.37,32.80,56.23,61.27,110.58,121.67,132.77,133.07,135.
72,138.31,146.50,161.18,164.71,196.75.
[0289] [例项50]5-甲氧基-苯并[b]硒吩-2-羧酸:
[0290] 1H NMR(CDCl3,500MHz) 8.20(d,J=7Hz,1H),7.79(d,J=9,1H),7.43(d,J=2.5Hz,1H),7.04(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),3.84(s,3H);13C NMR(125.7MHz,CDCl3), 167.18,159.61,143.87,139.54,137.22,135.39,127.55,118.37,110.27,55.98.
[0291] [例项51]6-甲氧基-苯并[b]硒吩-2-羧酸:1
[0292] H NMR(500.1MHz,DMSO-d6) 3.87(s,3H),7.03(dd,1H,J=2.0,8.5),7.67(d,1H,13
J=2.0),7.86(d,1H,J=9.0),8.16(s,1H); C NMR(125.7MHz,DMSO-d6) 55.48,108.90,114.84,128.06,132.83,135.11,136.32,145.14,158.56,165.17.
[0293] [例项52]5,6-二甲氧基-苯并[b]硒吩-2-羧酸:
[0294] 1H NMR(500.1MHz,MeOD-d4) 3.87(s,3H),3.90(s,3H),7.40(s,1H),7.48(s,1H)13
,8.10(s,1H); C NMR(125.7MHz,MeOD-d4) 56.53,56.64,108.56,109.55,134.79,134.93,136.49,138.81,150.07,151.56,168.46.
[0295] [例项53]1,3-二氧杂-5-硒-对称引达省-6-羧酸:
[0296] 1H NMR(500.1MHz,MeOD-d4) 6.02(s,2H),7.30(s,1H),7.37(s,1H),8.11(s,1H);13
C NMR(125.7MHz,MeOD-d4) 103.26,105.82,106.41,135.30,136.17,137.03,140.02,14
8.90,150.35,166.97.
[0297] [例项54]硒吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸:
[0298] 1H NMR(500.1MHz,MeOD-d4) 7.48(dd,1H,J=5.0,8.0),8.18(s,1H),8.31(d,1H,13
J=8.0),8.56(d,1H,J=9.5); C NMR(125.7MHz,MeOD-d4) 121.43,129.10,135.78,148.20,148.35,166.87,170.94.
[0299] [例项55]硒吩并[3,2-b]呋喃-5-羧酸:
[0300] 1H NMR(500.1MHz,MeOD-d4) 6.85(s,1H),7.70(s,1H),7.94(s,1H);13C NMR(125.7MHz,MeOD-d4) 110.51,119.76,129.76,140.01,149.31,158.81,168.25.[0301] [例项56]硒吩并[3,2-b]thiphene-5-羧酸(Selenolo[3,2-b]thiphene-5-carboxylic acid):
[0302] 1H NMR(500.1MHz,MeOD-d4) 7.34(d,1H,J=5.0),7.63(d,1H,J=5.0),8.17(s,1H);13C NMR(125.7MHz,MeOD-d4) 124.27,129.65,132.43,140.26,141.54,145.42,167.01.[0303] [例项57]7-甲氧基-苯并[b]硒吩-2-羧酸(60%):
[0304] 1H NMR(500.1MHz,MeOD-d4) 3.99(s,3H),7.01(d,1H,J=7.5),7.41-7.44(m,1H),7.60(d,1H,J=7.5),8.28(s,1H);13C NMR(125.7MHz,MeOD-d4) 55.85,106.79,119.89,126.92,131.36,133.73,139.11,142.62,155.68,164.82.
[0305] [例项58]5-硝基-苯并[b]硒吩-2-羧酸:
[0306] 1H NMR(500.1MHz,MeOD-d4) 8.22-8.23(m,2H),8.42(s,1H),8.85(d,1H,J=1.5)13
; C NMR(125.7MHz,MeOD-d4) 118.80,121.04,125.76,140.74,145.22,147.80,149.50,1
53.14,171.24.
[0307] 9.根据示例性实施方式的第四方面的硒吩稠合芳族化合物的制备方法
[0308] 已详细说明了根据示例性实施方式的第四方面的硒吩稠合芳族化合物的制备方法,但示例性实施方式可以不限于此。
[0309] 根据如下的示例性实施方式的第四方面制备对应于例项59至例项84的硒吩稠合芳族化合物。
[0310] 通 过 在J.Org.Chem.1996,61,1710中 报 道 的 方 法 合 成(+)-Boc-MCBI 和(+)-Boc-CBI。将30毫克或50毫克的起始物质与3mL的4N HCl-EtOAc混合,并在-40℃下搅拌30分钟,然后放置在室温下持续30分钟。此后,向其中加入氮气以浓缩反应溶液,并在减压状态下将残余物干燥15分钟或更长时间。
[0311] 将1.0mL的DMF加入其中,并加入1.1当量的苯并硒吩-2-羧酸和3.0当量的EDCI以制备反应混合物。将反应混合物在25℃下搅拌10小时。搅拌后,将3mL的水加入到反应混合物中,通过使用4×5mL的EtOAc将反应产物萃取。在此过程中,收集有机层并用Na2SO4干燥,然后在减压条件下浓缩。
[0312] 通过薄层层析(甲醇-二氯甲烷展开溶剂)精制并合成作为反应产物的与例项59至例项84对应的硒吩稠合芳族化合物,产率为15%至55%。化合物的结构如下表1中所示。另外,对相应的化合物进行NMR实验,并且它们的数据分别如在表4中所描述。
[0313] [表4]<根据比较实施例1所述的化合物和与例项59至84对应的硒吩稠合芳族化合物的结构>
[0314] <根据比较实施例1所述的化合物和在表1中示出的与例项59至例项84对应的硒吩稠合芳族化合物的NMR数据>
[0315] [比较实施例1]开环-MCBI-TMI:
[0316] 1H NMR(DMSO-d6,500MHz) 11.41(s,1H,NH),10.35(s,1H,OH),8.02(d,J=9.0Hz,1H),7.72(br s,1H),7.10(d,J=2.5Hz,1H),7.05(d,J=2.0Hz,1H),6.99(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),6.96(s,1H),4.71(t,J=10Hz,1H),4.46(d,J=10Hz,1H),4.15-4.10(m,1H),4.05(dd,J=11.0,3.5Hz,1H),3.94(s,3H,OCH3),3.91(s,3H,OCH3),3.82(s,3H,OCH3),3.80(s,3H,OCH3+),3.78-3.80(m,1H);LCMS,m/e497.1(M+H).
[0317] [例项59]开环-MCBI-硝基-硒吩:
[0318] 1H NMR(DMSO-d6,500MHz) 10.36(s,1H,OH),8.93(d,J=2.5Hz,1H),8.54(s,1H),8.45(d,J=9.0Hz,1H),8.23(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),8.03(d,J=9.5Hz,1H),7.72(br s,1H),7.13(d,J=2.0Hz,1H),7.02(dd,J=9.5,2.5Hz,1H),4.72(m,1H),4.47(d,J=10Hz,1H),4.22(m,1H),4.04(dd,J=11.0,3.0Hz,1H),3.92(s,3H,OCH3),3.92-3.88(m,1H);LCMS,m/e517.1(M++H).
[0319] [例项60]开环-MCBI-甲氧基-硒吩:1
[0320] H NMR(DMSO-d6,500MHz) 10.34(s,1H,OH),8.23(s,1H),8.02(d,J=9.0Hz,1H),7.99(d,J=8.5Hz,1H),7.67(br s,1H),7.56(d,J=2.5Hz,1H),7.12(d,J=2.0Hz,1H),7.08(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.01(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),4.73(t,J=9.5Hz,1H),4.48(m,1H),4.18(m,1H),4.04(dd,J=14.5,7.0Hz,1H),3.91(s,3H,OCH3),3.82-(s,3H,OCH3),3.853.81(m,1H)+
;LCMS,m/e502.2(M+H).
[0321] [例项61]开环-MCBI-乙酰氨基-硒吩:
[0322] 1H NMR(DMSO-d6,500MHz) 10.32(s,1H,OH),10.09(s,1H,NH),8.44(s,1H),8.27(s,1H),8.02(d,J=4.5Hz,1H),8.01(d,4.5Hz,1H),7.68(br s,1H),7.46(dd,J=8.5,2Hz,1H),7.12(d,J=2.0Hz,1H),7.01(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),4.77(t,J=9.5Hz,1H),4.45(d,J=11.5Hz,1H),4.17(m,1H),4.03(dd,J=11.5,3.5Hz,1H),3.91(s,3H,OCH3),3.89-3.80(dd,J=11.+0,4.0Hz,1H);LCMS,m/e529.2(M+H).
[0323] [例项62]1
[0324] H NMR(500.1MHz,丙酮-d6) 9.32(s,1H),8.508(d,1H,J=2.0Hz),8.22(s,1H),8.025(d,1H,J=8.5Hz),7.98(d,1H,J=9.0Hz),7.509(dd,1H,J=2,8.5Hz),6.98(dd,1H,J=2.
5,9Hz),6.765(s,1H),6.68(dd,1H,J=2.5Hz),4.6(dd,1H,J=5.0,10.0Hz),4.44(d,1H,J=10.5Hz),3.9(s,3H),3.18(m,1H),2.08(s,3H),1.82(dd,2H,J=4Hz,7.5Hz)
[0325] [例项63]
[0326] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 3.43(t,1H,J=11.3),3.88(m,1H),3.90(s,3H),3.98(m,1H),4.56(m,1H),4.64(d,1H,J=11.3),6.85(d,1H,J=2.8),7.02(dd,1H,J=2.8,9.4)
13
,7.31(s,1H),7.34(s,1H),7.96(s,1H),8.07(s,1H),8.21(d,1H,J=9.4),8.94(s,1H); C NMR(125.7MHz,CDCl3) 42.82,45.60,55.35,56.17,99.07,100.93,106.39,114.97,115.6
0,118.20,125.78,130.77,131.22,134.63,136.11,138.80,141.81,148.50,149.76,155.0
1,164.30.
[0327] [例项64]
[0328] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 3.48(t,1H,J=11.3),3.90(m,1H),3.91(s,3H),3.95(s,3H),4.00(m,1H),4.60(t,1H,J=9.4),4.69(d,1H,J=10.7),6.92(s,1H),7.05(m,2H),7.43(d,1H,J=1.6),7.79(d,1H,J=8.8),7.82(m,1H),7.97(s,1H),8.17(d,1H,J=10.1)[0329] [例项65]
[0330] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 1.05(t,3H,J=7.6),1.81(m,2H),2.39(t,2H,J=7.9),3.36(m,1H),3.79(m,1H),3.86(m,1H),3.91(s,3H),4.18(m,1H),4.38(d,1H,J=7.8),6.7(dd,1H,J=2.8,36.5),7.02(m,1H),7.34(d,1H,J=8.8),7.49(s,1H)7.75(d,1H,J=9.1),7.87(s,1H),8.11(s,1H),8.21(d,1H,J=9.4)
[0331] [例项66]
[0332] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 0.94(t,3H,J=7.6),1.40(m,4H),1.79(m,2H),2.41(t,2H,J=8.1),3.35(m,1H),3.66(m,1H),3.80(d,1H,J=12.6),3.91(s,3H),4.39(m,2H),6.76(s,1H),7.03(d,1H,J=9.4),7.34(d,1H,J=8.5),7.49(m,1H)7.74(d,1H,J=11.9),7.88(s,1H),8.13(s,1H),8.20(d,1H,J=9.4)
[0333] [例项67]
[0334] 1H NMR(500.1MHz,CDCl3) 3.46(t,1H,J=11.3),3.90(d,1H,J=3.1),3.93(s,3H),3.96(s,3H),3.97(m,1H),3.99(s,3H),4.58(m,1H),4.67(dd,1H,J=1.6,11.0),6.89(d,1H,J=2.8),7.04(dd,1H,J=2.8,9.4),7.32(s,1H),7.36(s,1H),7.97(s,1H),7.98(d,1H,J=9.4),8.20(d,1H,J=9.4)
[0335] [例项68]
[0336] 1H NMR(500.1MHz,丙酮-d6) 9.4(s,1H),8.605(dd,1H,J=4.5,1Hz),8.32(dd,1H,J=1,8Hz),8.162(d,1H,J=2Hz),7.65(brs,1H),7.492(dd,1H,J=4.5,8.0Hz),7.187(d,
1H,J=2.5Hz),7.035(dd,1H,J=2.5,9),4.717(t,1H,J=10.0Hz),4.635(d,1H,J=11.0Hz),4
13
.18(m,1H),4.048(dd,1H,J=3.5,11.5Hz),3.9(s,3H),3.832(m,1H). C NMR(125.7MHz, 丙酮 -d6) 42.85,47.39,55.76,56.50,99.50,102.27,116.01,116.28,116.67,118.73,12
1.43,125.99,128.31,132.80,135.29,137.25,143.53,149.03,155.34,160.19,162.83,16
3.08,166.26
[0337] [例项69]1
[0338] H NMR(500.1MHz,CDCl3) 3.47(m,1H),3.92(m,1H),3.94(s,3H),4.02(t,1H,J=11.0),4.60(m,1H),4.68(d,1H,J=11.0),6.88(d,1H,J=2.2),6.91(d,1H,J=2.8),7.05(m,1H),7.66(d,1H,J=2.5),7.79(s,1H),7.93(s,1H),8.15(d,1H,J=9.1)
[0339] [例项70]
[0340] 1H NMR(500.1MHz,DMSO) 10.46(s,1H,OH),8.12(d,1H,J=8.5Hz,C6-H),7.90(br s,1H,C4-H),7.84(d,1H,J=8.5Hz,C9-H),7.52(t,1H,J=8.0Hz,C8-H),7.36(t,1H,J=8.0Hz,C7-H),7.06(s,1H,,C3'-H),6.97(s,1H,C4'-H),4.74(表观的(apparent)t,1H,J=10.4Hz,C2-H),4.46(d,1H,J=11.2Hz,C2-H),4.17(m,1H,C1-H),4.01(d,1H,J=10.6Hz,CHHCl),3.94(s,3H,OCH3),3.83(s,3H,OCH3),3.82(d,1H,J=11.2Hz,CHHCl),3.79(s,3H,OCH3)
[0341] [例项71]
[0342] 1H NMR(500.1MHz,DMSO) 10.4(s,1H),10.0(s,1H),8.48(s,1H),8.3(s,1H),8.15(d,1H,J=8.5Hz),8.05(d,1H,J=8.5Hz),7.88(d,1H,J=8Hz),7.86(brs1H),7.56(t,1H,J=8Hz),7.5(dd,1H,J=8.5,2Hz),7.4(t,1H,J=8.0Hz),7.4(t,1H,J=8.0Hz),4.8(t,1H,J=9.5Hz),4.45(dd,1H,J=11.0,2.0Hz),4.2(m,1H,)4.01(dd,1H,3.0,J=11.0Hz),3.89(
13
m,1H),2.3(t d,2H,J=7.5,1.5Hz),1.6(qr,2H,J=7.5Hz),0.9(t,1H,J=3.0,11.0Hz), C NMR(125.7MHz,丙酮) 13.96,14.11,19.72,24.41,42.75,47.91,54.67,101.58,115.48,117.07,118.01,120.03,123.35,123.62,123.76,124.34,128.21,128.40,143.0,130.92,
137.44,143.66,155.22,163.58,169.85,172.13
[0343] [例项72]1
[0344] H NMR(500.1MHz,丙酮-d6) 9.26(s,1H),8.537(d,1H,J=8.5Hz),8.23(s,1H),8.1(d,1H,J=1.0Hz),7.98(d,1H,J=8.5Hz),7.55(m,2H),7.4(m,1H),7.2(d,1H,J=8Hz),6.834(s,1H),4.621(dd,1H,J=10.5,5Hz),4.46(d,1H,J=10.5Hz),3.17(m,1H),2.366(t,1H,J=7.5Hz),1.81(t,2H,J=2Hz),1.69(m,2H),0.96(t,3H,J=7.5Hz).13C NMR(125.7MHz,丙酮)
14.14,19.75,25.32,33.60,39.78,55.72,112.31,117.57,118.22,120.52,123.00,123.22,126.71,126.95,127.04,127.30,132.56,132.93,133.79,138.55,141.74,143.13,143.45,161.44,165.22,172.15,185.56
[0345] [例项73]
[0346] 1H NMR(500.1MHz,丙酮) 10.4(s,1H),8.2(s,1H),8.1(d,1H,J=8.0Hz),8.0(d,1H,J=8.5Hz),7.8(d,1H,J=8.5Hz),7.58(s,1H),7.56(t,1H,J=8.5Hz),7.4(t,1H,J=8Hz),7.1(d,1H,J=9.0Hz),4.8(t,1H,J=10.0Hz),4.45(d,1H,J=11.0Hz),4.2(m,1H)4.01(qr,1H,J
13
=7Hz),3.89(m,1H),3.80(s,3H). C NMR(125.7MHz,丙酮) 43.14,47.72,55.96,56.77,
101.64,110.34,117.54,123.67,123.75,124.38,124.40,127.26,128.49,130.74,131.43,
143.29,144.36,155.24,159.34,163.57
[0347] [例项74]
[0348] 1H NMR(500.1MHz,丙酮) 9.4(s,1H),8.25(d,1H,J=8.5Hz),8.2(s,1H),7.9(m,4H),7.68(s,1H),7.54(td,1H,J=6.5,1Hz),7.4(td1H,J=10,1Hz),7.01(dd,1H,J=2,8.5Hz),4.8(t,1H,J=10.0Hz),4.7(dd,1H,J=1.5,10.5Hz),4.2(m,1H)4.01(dd,1H,J=3.5,11.5Hz)
13
,3.90(s,3H),3.80(m,1H). C NMR(125.7MHz,丙酮) 43.21,47.73,56.13,56.17,101.6
9,109.18,115.93,116.92,123.64,124.30,124.38,128.45,129.05,130.77,137.13,137.3
9,143.46,145.4,155.19,160.16,163.49
[0349] [例项75]
[0350] 1H NMR(500.1MHz,丙酮) 9.5(s,1H),8.25(d,1H,J=5Hz),8.23(s,1H),7.9(s,1H),7.9(d,1H,J=8.5Hz),7.6(d,1H,J=7.5Hz),7.5(t,1H,J=8.0Hz),7.43(t,1H,J=8.0Hz)7.4(t,1H,J=7.0Hz),4.8(t,1H,J=10.5Hz),4.68(dd,1H,J=1.5,10.5Hz),4.25(m,1H)4.01(dd,1H,J=3.5,11.5Hz),4.01(s,3H),3.82(dd,1H,J=8.5,11Hz).13C NMR(125.7MHz,丙酮) 4
3.14,47.74,56.47,56.79,107.13,117.13,120.72,123.69,124.41,127.89,128.50,131.0
5,131.44,131.89,143.28,144.67,155.25,157.31,163.55
[0351] [例项76]
[0352] 1H NMR(500.1MHz,丙酮) 9.25(s,1H),8.3(d,1H,J=8.5Hz),8.2(s,1H),7.9(s,1H),7.8(d,1H,J=8.5Hz),7.68(s,1H),7.55(m,1H),7.52(s,1H)7.4(m,1H),4.8(t,1H,J=11.0Hz),4.7(dd,1H,J=2,11.0Hz),4.3(m,1H)4.05(dd,1H,J=3.5,11.5Hz),3.94(s,3H),3.89
13
(s,3H),3.8(dd,1H,J=9,11.5Hz). C NMR(125.7MHz,丙酮) 41.71,46.17,54.77,54.88,54.93,100.18,101.99,106.74,108.12,115.32,122.08,122.73,122.84,126.9,129.46,1
35.08,141.98,148.55,149.86,153.65,162.01
[0353] [例项77]1
[0354] H NMR(500.1MHz,ACETONE-d6) 8.17(s,1H),8.099(dd,1H,J=7.5,1Hz),7.64(s,1H),7.60(m,1H),7.489(s,1H),7.422(m,1H),7.18(d,1H,7.5Hz),6.78(s,1H),4.58(dd,1H,J=10.5,5Hz),4.42(d,1H,J=10.0Hz),3.92(s,3H),3.86(s,3H),3.16(m,1H),1.802(m,2H)
[0355] [例项78]
[0356] 1H NMR(500.1MHz,丙酮) 9.3(s,1H),8.5(s,1H),8.22(d,1H,J=8.5Hz),8.2(s,1H),7.98(d,1H,J=9Hz),7.9(d,1H,J=8.5Hz),7.58(m,2H),7.4(t,1H,J=8.0Hz),4.8(t,1H,J=11.0Hz),4.7(dd,1H,J=2,11.0Hz),4.24(m,1H)4.05(dd,1H,J=3.5,11.5Hz),3.85(dd,3H
13
,,J=9,11.5Hz),2.1(s,3H). C NMR(125.7MHz,丙酮) 24.11,43.53,48.13,57.17,102.
99,117.18,118.39,120.64,123.30,124.38,126.45,128.45,131.05,132.77,137.13,138.
39,143.46,144.4,155.29,164.16,168.49
[0357] [例项79]
[0358] 1H NMR(505.1MHz,ACETONE-d6) 9.32(d,1H,J=7),8.51(s,1H),8.24(s,1H),8.09(d,1H,J=8.0),7.98(d,1H,8.5Hz),7.581(t,1H,J=7.5Hz),7.51(d,1H,J=8.5Hz),7.428(t,1H,7.5Hz),7.198(d,1H,J=8Hz),6.82(s,1H),4.63(dd,1H,J=5.5,10.5Hz),4.47(d,1H,J=
10.5Hz),3.175(d,1H,J=5.5Hz),2.109(s,3H),1.8(d,2H,J=5.5Hz)
[0359] [例项80]
[0360] 1H NMR(500.1MHz,丙酮) 9.8(bs,1H),9.3(s,1H),8.5(s,1H),8.2(d,2H,J=9.5Hz),8.0(d,1H,J=8.5Hz),7.9(s,1H),7.85(d,2H,J=8.5Hz),7.7(dd,1H,J=2,8.5Hz),7.4(t,1H,J=8Hz),4.8(t,1H,J=11.0Hz),4.7(dd,1H,J=2,11.0Hz),4.24(m,1H)4.05(dd,1H,J=3.5,11.5Hz),3.85(m,1H),3.25(s,2H),2.5(s,6H).
[0361] [例项81]1
[0362] H NMR(500.1MHz,丙酮) 9.3(s,1H),8.32(s,1H),8.28(d,1H,J=8.5Hz),8.18(s,1H),8.10(s,1H),7.9(dd,3H,J=4,9Hz),7.53(t,1H,J=7Hz),7.52(m,1H),5.85(bs,1H),4.8(t,1H,J=11.0Hz),4.68(dd,1H,J=2,11.0Hz),4.24(m,1H),4.05(dd,1H,J=3.5,11.5Hz),3.8(dd,1H,J=8.5,11.5Hz),3.25(q,2H,J=7Hz),1.5(m,2H),1.38(m,2H),0.92(t,3H,J=7.5Hz)[0363] [例项82]
[0364] 1H NMR(500.1MHz,丙酮) 9.3(s,1H),8.92(s,1H),8.86(s,1H),8.37(s,1H),8.25(d,1H,J=8.5Hz),8.20(s,1H),7.94(d,1H,J=8.5Hz),7.88(d,1H,J=8.5Hz),7.618(dd,3H,J=5,9Hz),7.542(m,2H),7.4(t,1H,J=7Hz),7.043(t,1H,9Hz)4.8(t,1H,J=11.0Hz),4.67(d,1H,J=11.5Hz),4.24(t,1H,J=8.5Hz),4.05(dd,1H,J=3,11Hz),3.848(dd,1H,J=8.5,11Hz).[0365] [例项83]
[0366] 1H NMR(500.1MHz,丙酮-d6) 9.25(s,1H),8.527(s,1H),8.25(d,1H,J=8.5Hz),8.21(s,1H),7.97(d,1H,J=9Hz),7.88(d,1H,J=8.5Hz),7.54(t,2H,J=8Hz),7.40(t,1H,J=8Hz),4.8(t,1H,J=11.0Hz),4.67(d,1H,J=11.0Hz),4.23(m,1H),4.04(dd,1H,J=3,11Hz),3.
82(dd,1H,J=8.5,11Hz),(t,2H,J=7.5Hz),1.7(t,2H,J=7.0Hz),1.4(m,4H),0.9(m,3H)[0367] [例项84]
[0368] 1H NMR(500.1MHz,丙酮-d6) 9.6(s,1H),8.44(s,1H),8.238(d,1H,J=8.5Hz),8.19(s,1H),7.97(d,1H,J=8.5Hz),7.87(d,1H,J=8.5Hz),7.597(d,1H,J=1.5Hz),7.53(d,1H,J=7Hz),7.4(d,1H,J=7.5Hz),7.2(s,1H),4.87(t,1H,J=11.0Hz),4.65(d,1H,J=11.0Hz),4.523(dd,1H,J=8,13Hz),4.21(t,1H,J=8.5Hz),4.03(dd,1H,J=3.5,11Hz),3.8(m,1H),3.76(t,1H,J=6.5Hz),3.183(m,2H),2.08(s,3H),1.99(s,3H),1.51-1.44(m,6H)
[0369] [实验实施例]
[0370] 1.合成的化合物对癌症细胞增殖的影响同时,在本实施例中,检查根据比较实施例1所述的化合物和对应于例项59至例项84的化合物对SK-OV-3肿瘤细胞的增殖抑制效果,其结果示于表2中。
[0371] <增殖抑制效果的实验方法>
[0372] 将漂浮在McCoy5A培养基(其中加入10%的FBS和1%的P/S)中的SK-OV-3细胞4
接种到96孔板中,浓度为3×10/100微升每孔,在37℃培养4小时,然后,用100μl的每种化合物处理,以得到10nM的最终浓度。然后,将细胞在37℃培养72小时。作为对照,用作为化合物的溶剂以得到0.1%的最终浓度的DMSO处理细胞。每孔用10微升的WST-1检测试剂(iTSBio,韩国)处理,并在37℃下培养2小时。然后,使用自动酶标仪在450nm下测定吸光度。根据{(A450对照-A450化合物)/A450对照}*100计算细胞生长抑制水平。
[0373] [表5]
[0374] 根据比较实施例1所述的化合物和对应于例项59至例项84的硒吩稠合芳族化合物对SK-OV-3细胞增殖的效果(IC50)材料 增殖抑制效果(10nM;%)
比较实施例 80
例项59 74
例项60 78
例项61 81
例项62 86
例项63 78
例项64 85
例项65 85
例项66 87
例项67 78
例项68 82
例项69 73
例项70 80
例项71 73
例项72 75
[0375] 本公开内容的上述描述被提供用于说明的目的,本领域技术人员应当理解,在没有改变本公开的技术构思和基本特征的情况下,可以进行各种变化和修改。因此,很显然,上述示例性实施方式在所有的方面是示例性的,并且不限制本公开。例如,被描述为单一类型的每个组件都可以以分布式的方式来实现。同样地,所述分布的组件可以以组合的方式来实现。
[0376] 本公开内容的范围由所附权利要求定义而不是由实施方式的详细描述定义。应当理解的是,由权利要求及其等同物的含义和范围构思的所有修改和实施方式都包括在本公开的范围内。
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