1－(巯甲基)环丙烷乙酸的制备工艺

发明背景

白三烯类构成一组在生物系统中从花生四烯酸产生的局部作用激 素。主要白三烯是白三烯B4(简称LTB4)、LTC4、LTD4和LTE4。 这些白三烯的生物合成始于5-脂氧合酶，这种酶对花生四烯酸作用产 生称为白三烯A4的环氧化物，再通过后续酶促步骤转化成其它白三烯。 这些白三烯的生物合成及其机理的进一步细节可参阅专著《白三烯与脂 氧合酶》(Leukotrienes and Lipoxygenases,J.Rokach编，Elsevier 公司出版，阿姆斯特丹，1989年)。在Rokach编的这本专著中也讨论 了这些白三烯在生物系统中的作用及其对各种病状的贡献。

最近，作为白三烯拮抗剂和白三烯生物合成抑制剂，已经公开了一 批通式(1)化合物，式中A代表有任选取代的杂环，及其药物上可接 受的盐。

EP480,717公开了A代表有任选取代的喹啉的通式(1)化合物； 更具体地公开的是A代表7-氯-2-喹啉基的化合物。美国专利 5,270,324公开了A代表6-氟-或6,7-二氟-2-喹啉基的两种通式 (1)化合物。EP604,114公开了A为卤代噻吩并〔2,3-b〕吡啶、 尤其2,3-二氯噻吩并〔2,3-b〕吡啶-5-基的化合物。通式(1) 化合物可用于治疗气喘以及其它由白三烯传递的病症，例如炎症和过 敏。

在以上提到的参考文献中，通式(1)化合物的硫甲基环丙烷乙酸 部分是利用1-(巯甲基)环丙烷乙酸甲酯引进的。虽然在EP480,717 中1-(巯甲基)环丙烷乙酸甲酯是从1,1-环丙烷二甲醇通过使这两个 羟基分步转化成硫醇和羧酸酯部分制备的，但在US 5,270,324和EP 604,114中采用了一种改进的合成，其中涉及先使用亚硫酰二氯使1,1- 环丙烷二甲醇转化成对应的环状亚硫酸酯。

随后，已经发现，1-(巯甲基)环丙烷乙酸可以从1-(乙酰硫 甲基)环丙烷乙腈在一个两相体系中进行水解来制备，然后，可以在一 种烃如己烷或庚烷中使其产物结晶。在制备通式(1)化合物时，使用 了原位产生的1-(巯甲基)环丙烷乙酸的二锂盐。

在以上制备1-(巯甲基)环丙烷乙酸的工艺中，制备环状亚硫酸 酯的方法导致许多副产物，从而降低了所希望的环状亚硫酸酯的产率； 该工艺也需要多次水萃取，而且溶剂切换使得难以适应大规模生产。因 此，现实需要一种高效率、适合于规模生产并能提供更高的产品总产率 的1-(巯甲基)环丙烷乙酸合成方法。

发明概要

本发明涉及1,1-环丙烷二甲醇环状亚硫酸酯、1-(羟甲基)环丙 烷乙腈和1-(巯甲基)环丙烷乙酸的新型制备工艺。

发明详细说明

下列缩略语和术语具有所指出的含义：

二醇=1,1-环丙烷二甲醇；

DMF=二甲基甲酰胺；

羟基腈=1-(羟甲基)环丙烷乙腈；

硫代乙酸酯腈=1-(乙酰硫甲基)环丙烷乙腈；

硫羟酸=1-(巯甲基)环丙烷乙酸。

一方面，本发明提供有如下通式的化合物1,1-环丙烷二甲醇环状亚 硫酸酯的制备工艺， 包括：(a)在一种碱或一种酸的存在下，使1,1-环丙烷二甲醇与亚硫酸 二烷酯接触；和(b)脱除反应混合物中的醇反应副产物。较好的是，该反 应是在碱性条件下进行的。这里所用的“烷基”这一术语，包括有1～6 个碳原子的枝化或直的碳链，和3～6个碳原子的碳环。

起始原料是本技术已知的化合物，而且可以容易地按照已知工艺制 备。例如，亚硫酸二烷酯可以是亚硫酸二甲酯、二乙酯或二异丙酯，较 好的是亚硫酸二异丙酯。二醇较好的是在用于反应之前干燥(例如，干 燥到＜200μg/ml的KF)；通过使二醇在DMF中共沸可以方便地实现干 燥。反应既可以是酸催化的，也可以是碱催化的。例如，适用的酸是磺 酸，如甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸等。如前面提到的，反应较好的是用 一种碱催化。碱可以是一种氢氧化物或一种醇盐，其中对离子是一种ⅠA 族金属如锂、钠或钾，或一种ⅡA族金属如钙或镁；较好的碱是叔丁醇 钠。

反应是在惰性有机溶剂例如芳香族烃类(如甲苯)、醚类(如四氢 呋喃)或酰胺类(如二甲基甲酰胺)或其混合物中进行的；较好的溶剂 是DMF。亚硫酸二烷酯的用量是大约等于二醇的用量，但较好的是使用 稍微过量(如约1.2当量)的亚硫酸二烷酯。碱典型地以催化量使用，即 相对于二醇而言约1.5～约5％(摩尔)。

脱除反应副产物，即醇如异丙醇，以促进产物生成。醇的脱除，可 以通过在约35～约75℃的温度和约30～约100torr的压力下蒸馏来实 现。

在本工艺的一种较好实施方案中，亚硫酸二烷酯是亚硫酸二异丙 酯，碱是叔丁醇钠，反应是在DMF中进行的。由于在脱除异丙醇的蒸馏 期间叔丁醇钠慢慢分解，因此，碱较好的是分批添加；例如，最初可以 添加1.6％(摩尔)，而当反应混合物的沸点超过70℃时可以添加另外 0.8％(摩尔)，然后可以添加0.4％(摩尔)这样分批添加。我们的经 验显示，在50 torr蒸馏2～5小时，碱的总添加量为2.8％(摩尔)， 可以脱除99％的异丙醇。反应进程可以用常用色谱技术或分光镜技术跟 踪。当剩余不到0.5％二醇(相对于环状亚硫酸酯而言)时停止蒸馏。反 应混合物中碱的存在可能对下一步羟基腈的产物产率产生有害影响；因 此，较好的是使反应混合物在70℃保持1小时，以确保该碱的破坏。

第二方面，本发明提供1-(羟甲基)环丙烷乙腈的一种制备工艺， 包括：(a)在一种惰性极性有机溶剂中，并在一种碱的存在下，使1,1- 环丙烷二甲醇与亚硫酸二烷酯接触；(b)脱除反应混合物中的醇反应副产 物；和(c)直接向步骤(b)的产物中添加氰化钠和碘化钠，以提供所希望的 产品。步骤(a)和(b)基本上同以上详细描述的一样，进一步的限制是，反 应是在一种惰性极性有机溶剂、较好DMF中进行的。羟基腈的产率在碱 或者过量二醇或异丙醇的存在下可能减少，因此，较好的是，步骤(b)之 后的反应混合物相对于环状亚硫酸酯而言含有少于0.5％(摩尔)二醇和 少于2％(摩尔)异丙醇，且基本上所有碱都被破坏。

步骤(b)得到的反应混合物直接用氰化剂处理，即步骤(b)的环状亚硫 酸酯没有分离，且以前步骤的溶剂也没有改变。当在步骤(c)中使用了干 燥氰化钠和干燥碘化钠时，羟基腈的产率提高了；因此，较好的是，使 用含水量＜0.5％的氰化钠和含水量＜0.5％的碘化钠。氰化钠的用量大约 等于环状亚硫酸酯的数量，但较好的是氰化钠以稍微过量如约1.1当量使 用。碘化钠一般是以可高达0.5当量的催化量使用，但典型地使用约0.2 当量。反应是在高温，例如从50℃至约110℃，较好在约70℃进行的。 反应在约10至约50小时内、典型地在约40小时中完成。

又一方面，本发明提供1-(巯甲基)环丙烷乙酸的一种制备工艺， 包括：(a)在一种惰性极性有机溶剂中，并在一种碱的存在下，使1,1- 环丙烷二甲醇与亚硫酸二烷酯接触；(b)脱除反应混合物中的醇反应副产 物；(c)直接向步骤(b)的产物中添加氰化钠和碘化钠，以提供1-(羟甲 基)环丙烷乙腈；(d)使步骤(c)产物的羟基转化成磺酸根离去基团；(e) 使步骤(d)的产物与硫羟乙酸和一种胺碱接触，以提供1-(乙酰硫甲基) 环丙烷乙腈；和(f)在一种双相溶剂体系中使步骤(e)的产物水解，以提供 所希望的产物。    

步骤(a)至(c)已经在以上详细描述。为了制备1-(巯甲基)环丙烷 乙酸，把步骤(c)得到的产物即1-(羟甲基)环丙烷乙酸转化成一种对 应的磺酸酯，例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。因此，羟基腈在一种有机胺 碱的存在下用一种磺酰化剂例如甲磺酰氯或甲苯磺酰氯处理，较好的碱 是三乙胺。磺酰化剂和碱的用量是大约等于羟基腈的数量，但典型地说， 它们是以稍微过量如约1.1～约1.5当量使用的。

反应是在一种惰性有机溶剂中进行的；适用的溶剂可以是诸如烃 类，如戊烷、己烷、庚烷等；芳香族烃类如苯、甲苯、二甲苯等；醚类 如四氢呋喃。较好的是，反应是在一种含有来自上一步骤的溶剂的溶剂 混合物中进行的；更好的是，该溶剂混合物是甲苯/DMF。当使用甲苯 /DMF时，甲苯∶DMF的比值应是至少1.9∶1。典型地说，磺酰化是在 比值为约2.4∶1～约3∶1的甲苯/DMF混合物中进行的。反应在约-40℃～ 约40℃的温度进行，典型的是把反应温度保持在5℃或以下。

然后，含有磺酸酯的反应混合物用一种硫代乙酸酯源例如硫代乙酸 钾或硫代乙酸三乙铵处理，以提供1-(乙酰硫甲基)环丙烷乙酸。硫 代乙酸三乙铵这种较好的试剂可以用三乙胺和硫代乙酸原位发生。反应 在约10～约80℃、典型地在约35℃进行。反应大体上是在约10小时 内完成的。

以上得到的硫代乙酸酯腈随后在一种双相溶剂体系中通过碱催化水 解转化成1-(巯甲基)环丙烷乙酸。已经发现，在水中进行的水解导 至显著数量的杂质。当水解在一种含有有机溶剂和水的双相体系中进行 时，大大减少了反应混合物中杂质的数量。在这种双相水解中，所希望 的中间体，即1-(巯甲基)环丙烷乙腈的硫醇化物，是含在水层中的， 而中性杂质仍留在有机层中，因而可容易地去除。此外，在这种双相水 解中可以使用粗硫代乙酸酯腈，从而避免对色谱法纯化的需要。

因此，硫代乙酸酯腈在一种有机溶剂和一种碱如氢氧化钠水溶液中 的混合物在常温下搅拌，以提供1-(巯甲基)环丙烷乙腈的硫醇钠化 物。适用的有机溶剂是诸如芳香族烃类如甲苯、二甲苯等；较好的有机 溶剂是甲苯。反应可以在从室温至反应混合物回流点范围内的温度进 行。较好的是，把双相混合物保持在室温，直至起始原料大体上消耗完 为止，典型地在约6～18小时。

使含有中间体即1-(巯甲基)环丙烷乙腈的硫醇钠化物的水溶液 与含有所不要的杂质的有机层分离。将水溶液保持在可高达回流点的高 温，以使该硫醇化物诸如在80℃～约90℃在约12～16小时内转化成1 -(巯甲基)环丙烷乙酸二钠盐。然后，向该水溶液中添加一种有机溶 剂如甲苯或庚烷，并使该混合物酸化到pH3.5-4。分离含有该硫羟酸 的有机层。在一个较好的实施方案中，溶剂是庚烷。

因此，把该硫羟酸在庚烷中的混合物温热至34℃，以使该化合物完 全溶解，然后用1小时时间使之缓缓冷却到约25℃。可以利用对该混合 物接种硫羟酸晶体以加速晶体形成。用约3小时时间使该混合物进一步 冷却到约-5℃，以形成结晶。

将1-(巯甲基)环丙烷乙酸用于制备通式(1)化合物；更具体 地说，将其用于制备A代表7-氯-2-喹啉基的通式(1)化合物。 因此，通过在己烷或庚烷等中使硫羟酸与一种锂碱如正丁基锂接触，首 先使硫羟酸转化成双阴离子二锂盐。反应在一种惰性有机溶剂如四氢呋 喃(THF)、甲苯或其混合物中和在0℃以下的温度、典型地在约-5℃ 或更低的温度进行。

然后，向该双阴离子二锂盐溶液中添加一种通式(2)磺酸酯，式 中L是诸如甲磺酰，且A有通式(1)中的含义。 这种磺酸酯可以以固体形式直接添加，也可以用一种惰性有机溶剂如 THF或甲苯。较好的是THF的溶液形式添加。由于磺酸酯(2)在溶液 中的稳定性有限，因而磺酸酯溶液较好在临添加到该双阴离子溶液中之 前制备，而且在任何情况下最好都在约30分钟内使用。

把反应混合物保持在约0℃以下，一般在约-5℃，直至该反应完成， 典型地说，该反应是在约10小时内完成的。然后，含有预期产物的反应 溶液用一种水溶性羧酸如乙酸、草酸、酒石酸等处理，以提供通式(1) 化合物的游离酸形式；较好的羧酸是酒石酸。

以上得到的通式(1)化合物可以转化成二环己基胺(DCHA)盐。 因此，将二环己基胺添加到通式(1)化合物的乙酸乙酯溶液中，然后 用己烷进行二环己基胺盐的结晶。乙酸乙酯∶己烷的较好比值是约1∶1～ 约1∶2。较好向乙酸乙酯/己烷溶液中添加二环己基胺盐的晶种，以加速 晶体形成。二环己基胺盐结晶成针状晶体。

通过用甲苯/庚烷结晶，可以得到通式(1)化合物DCHA盐的第二 种晶体形式。例如，一种有机溶剂如THF中通式(1)化合物的游离酸 用二环己基胺处理；然后添加甲苯，并使该溶液浓缩以脱除THF。用另 外的甲苯稀释后，向甲苯溶液中添加庚烷。甲苯∶庚烷的比值是约2∶1～ 约3∶1。添加以前从甲苯/庚烷中得到的DCHA盐晶种，可以加速结晶。

这种容易分离的结晶二环己基胺盐，无论呈两者中何种形式，都为 通式(1)化合物的纯化提供一种简单而高效率的方法，从而无需再进 行费时费力的色谱法纯化，并导致更高的产品产率。然后，利用常用程 序使二环己基胺盐转化成游离酸或药物上可接受的盐；例如，先用乙酸 然后用氢氧化钠处理，可提供通式(1)化合物的钠盐。

提供以下实例，以更充分地说明本发明。这些实例并不意味着限制 权利要求的范围，无论如何，该范围只由权利要求书界定。

实例1

1-(巯甲基)环丙烷乙酸的制备

步骤1：亚硫酸二异丙酯

在一个配备滴液漏斗和热电偶的2升烧瓶中，在氮气下，合并甲苯 (500ml)和异丙醇(306ml，4摩尔)。把温度保持在15-25℃， 用30分钟时间，从滴液漏斗滴加亚硫酰二氯(73ml，1摩尔)。当滴 加完成时，将反应混合物置于真空之下以脱除HCl。在150mmHg时， 注意到HCl猛烈释放。

使压力慢慢下降。当气体释放停止时，使混合物浓缩，以脱除甲苯 和过量异丙醇。浓缩继续进行，直至残留不到1％异丙醇。产率=159g, 95％。添加三乙胺(1ml)以使产品稳定，将初期沉淀物滤出。该溶液 是以现在的形式使用的。

步骤2：1-(羟甲基)环丙烷乙腈

在一个配备真空蒸馏装置的1升烧瓶中，放置二甲基甲酰胺(225ml) 和1,1-环丙烷二甲醇(26.6g；95％(重量)，实际量=25.5g， 250mmol)。在75℃/50 torr蒸馏DMF(25ml)，向残余溶液中添加 亚硫酸二异丙酯的甲苯溶液(81.6ml,49.9g,300mmol)。在52℃/55 torr 蒸馏甲苯(50ml)，所得到溶液的KF为98μg/ml。

添加叔丁醇钠(在四氢呋喃中的2M溶液，2.0ml)，再次在35℃ /50 torr开始蒸馏，收集30ml蒸馏物。在50～70℃/50 torr继续蒸馏， 收集60ml。添加叔丁醇钠(1.0ml)，在60～75℃/50 torr继续蒸馏， 收集60ml蒸馏物。再添加叔丁醇钠(0.5ml)并在70～75℃/50 torr 蒸馏出30ml之后，停止蒸馏，使混合物在70℃保持1小时，然后冷却 到室温。环状亚硫酸1,1-环丙烷二甲醇酯的产率=33.0g,89％。

向以上得到的溶液中添加氰化钠(13.5g,275mmol)和碘化钠 (7.5g,50mmol)，用1小时时间使非均相混合物缓缓升温到70℃, 在猛烈搅拌下使之陈化约40小时。在70℃缓缓添加甲苯(400ml)， 然后用30分钟时间滴加水(60ml)。然后，通过真空蒸馏100ml甲苯， 使该混合物干燥；当混合物的KF为200μg/ml时，使之冷却到10℃，过 滤。沉淀物用甲苯(100ml)洗涤，合并的滤液含有21.4g标题化合物 (从1,1-环丙烷二甲醇计算的产率为77％)。

步骤3：1-(乙酰硫甲基)环丙烷乙腈

在一个配备机械搅拌和热电偶的3颈1升圆底烧瓶中合并步骤2产 品的甲苯/DMF(3∶1)溶液(210ml,34.2g产品化合物)和三乙胺 (55.8ml,0.4mol)，用氮气吹扫并冷却到-15℃。用3小时时间滴加 甲磺酰氯(26.3ml,0.389mmol)，使温度保持在+5℃以下。

尽可能快地依次添加三乙胺(64.4ml)和硫羟乙酸(26.4ml, 0.37mol)；使该混合物脱离冷却浴并加热到35℃。保持这一温度，直 至残留＜1％的甲磺酸酯(约7小时)。加水(250ml)，摇荡该混合物， 并将两相分离。水相用甲苯(200ml)萃取，合并有机相。合并的有机 相含有48.3g(93％)预期产品。

步骤4：1-(巯甲基)环丙烷乙酸

步骤3的产品溶液(447g，含48g产品化合物)用去离子水(2× 150ml)洗涤。在一个配备通氮管和机械搅拌的1升三颈烧瓶中，使有 机层脱氧。添加脱氧的5N NaOH(284ml)。混合物在常温下猛烈搅拌 6～10小时，直至残留1％起始原料。将水层分离，在90℃加热12～ 16小时，直至不残留中间体1-(巯甲基)环丙烷乙酰胺。

将反应冷却到25～30℃，添加930ml脱氧的庚烷。混合物在搅拌 下用1小时时间用5M NaHSO4酸化到pH3.5-4.0，使之升温到30℃。 在30℃使各层分离，水层用310ml庚烷反萃。把合并的有机层浓缩到 180ml。

使混合物升温到34℃以使该产品完全溶解，然后用1小时时间使之 慢慢冷却到25℃。在25℃搅拌1小时后在30℃给该混合物接种晶种， 以确保一个良好的晶种床，用3小时时间使混合物冷却到-5℃。在-5℃ 搅拌30分钟后，将混合物过滤，用20ml冷庚烷洗涤。得到标题化合物， 是一种灰白色结晶固体(34.3g,83％)。

实例2

1-(((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)-苯基)-3-(2 -(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)环丙烷乙酸·二环己 基胺盐

步骤1：向一个配备机械搅拌器、热电偶、通氮管和加液漏斗的100 升反应器中放置四氢呋喃(33升)和1-(巯甲基)环丙烷乙酸 (1.317kg,7.938mol)。混合物搅拌10分钟，以确保完全溶解。形成一 种透明、淡黄色溶液。使该溶液冷却到-15±2℃，用75分钟时间添加 正丁基锂(1.56M己烷溶液，10.5升，16.38mol)，使反应混合物的温 度保持在＜-5℃。使该浆状物在-5±2℃陈化30分钟。

步骤2：向一个配备搅拌器、热电偶和通氮管的50升烧瓶中放置四 氢呋喃(20升)。使该溶剂冷却到0-5℃。通过粉末加料漏斗添加实 例6的甲磺酸酯(4.501kg,7.558mol)，用四氢呋喃(2.5升)漂洗 该漏斗。该混合物搅拌15分钟，以确保完全溶解。形成一种透明的淡黄 色溶液。

步骤3：用一根0.25英寸外径聚丙烯管，在氮气压力下，在-5±2℃， 用75分钟时间，把步骤2的甲磺酸酯溶液转移到步骤1的双阴离子浆状 物中。该反应溶液在-5±2℃陈化8.5小时。把这种透明的黄色反应溶 液倾入乙酸乙酯(55升)和10％氯化钠溶液(55升)的混合物中，使 该反应终止。此混合物搅拌约30分钟，然后将各层分离。获得两个透明 层。将含水废物层排出。有机产品层用0.5M酒石酸(36升)洗涤，然 后用水(每次36升)洗涤两次。将产品溶液真空浓缩到约10升。将此 产品溶解在乙酸乙酯(44升)中，使该溶液在室温(20±2℃)达到平 衡)。

步骤4：向配备机械搅拌器、热电偶、通氮管和加料漏斗的2×100升 三颈烧瓶内游离酸的乙酸乙酯溶液(54升)中添加二环己基胺(1.8 升)。给此透明溶液接种标题化合物的二环己基胺盐(14g)晶种。使 所形成的混合物陈化约1小时，届时形成一种稠浆状物。用交叉极化显 微镜法考察该浆状物的样品，以证实其固体的结晶度。保持该浆状物的 良好搅拌，用2小时时间缓慢添加己烷(108升)。该浆状物在20±2℃ 陈化过夜。用交叉极化显微镜法考察该浆状物的样品，以证实其固体的 结晶度。将该浆状物抽滤，滤饼用冷(0±2℃)1∶2乙酸乙酯∶己烷(32 升)洗涤。产品在氮气吹扫下在40±2℃真空干燥。

分离产率=4.745kg(99％(A)；96％(重量)；＞99.8％(ee)；79％ 产率)。 1H NMR(CD3OD)δ08.25(d,1H),7.95(d,1H),7.86(d,1H),7.83(d, 1H),7.77(d,1H),7.70(bs,1H),7.54(d,1H),7.49(d,1H),7.46-7.35(m, 4H),7.12-7.03(m,3H),4.87.(s,活泼H),4.03(dd,1H),3.11-3.05(m, 3H),2.84-2.81(m,1H),2.64 (d,1H),2.52(d,1H),2.38(d,1H),2.29(d, 1H),2.23(m,1H),2.00(m,4H),1.82(m,4H),1.66(m,2H),1.51(双s, 6H),1.37-1.14(m,10H),0.53-0.32(m,4H).

实例3

1-(((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)-苯基)-3-(2 -(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)环丙烷乙酸钠

在一个配备顶部搅拌器、热电偶、通氮管和加料漏斗的12升萃取器 中放置甲苯(1000ml)和水(950ml)。当溶剂充分混合时，通过粉末 加料漏斗添加实例7的固体二环己基胺盐(64.3g,82.16mmol)，用 甲苯(260ml)把剩余固体漂洗进去。在室温下，向充分搅拌的悬浮液 中添加乙酸(2M,62ml,124mmol)。大约10分钟后停止搅拌。形 成两个透明的相(黄色有机层和无色水层)，把含水废物层排出。向该 萃取器中加水(950ml)，使各层充分混合约10分钟。停止搅拌，将含 水废物层排出。

在室温，在氮气氛下，用10分钟时间，以稳流形式向含有该游离酸 的有机层(1270ml)中添加用1％乙醇水溶液(或无乙醇的水)配制的 氢氧化钠滴定溶液(0.486M,169ml,82.13mmol)。经过10分钟陈化 后，让预期钠盐的透明溶液通过一层solkafloc过滤，用甲苯(100ml) 进行转移和滤饼洗涤。

在氮气下，把该透明滤液转移到一个配备顶部搅拌器、热电偶、通 氮管和蒸馏头的3升三颈烧瓶中。使该溶液真空浓缩到约400ml(约 40mmHg,≤40℃)。把蒸馏头换成一个回流冷凝器和一个加料漏斗。 使浓缩液保持在40±2℃，用20分钟时间添加乙腈(400ml)。给该透 明溶液接种0.5g结晶钠盐晶种，所形成的混合物在40±2℃保持1.5小 时，届时建立了一个良好的晶种床。

使批料温度保持在40±2℃，用20分钟时间缓慢添加乙腈(400ml)。 在40±2℃将白色悬浮液搅拌1小时，再用20分钟缓慢添加乙腈 (400ml)。此浆状物在40±2℃陈化12小时。用交叉极化显微镜法考 察该悬浮液的样品，以证实其固体的结晶度。使该悬浮液冷却到室温， 并在室温下陈化1小时。该结晶钠盐在氮气下通过烧结漏斗抽滤。滤饼 用乙腈(400ml)洗涤。结晶钠盐滤饼在氮气手套袋中破碎，在40～45 ℃进行有氮气保护的真空干燥。产品(49g,80.59mmol，产率98％) 在氮气下包装在一个密封良好的棕色瓶中。反应混合物和分离的产品在 所有时间都是避光的。

钠盐的HPLC试验：＞99.5％(A)。手性纯度：99.8％(ee)。 1H NMR(CD3OD)δ8.23(d,1H),7.95(d,1H),7.83(d,1H),7.82(d, 1H),7.75(d,H),7.70(bs,1H),7.54(dt,1H),7.46(dd,1H),7.42-7.35 (m,3H),7.37(d,1H),7.14-7.00(m,3H),4.86(s，活泼 H),4.03(dd, 1H),3.09(m,1H),2.82(m,1H),2.66(d,1H),2.52(d,1H),2.40(d,1H), 2.30(d,1H),2.24-2.14(m,2H),1.51(双s,6H),0.52-0.32(m,4H).

实例4

用甲苯/庚烷结晶的1-(((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙 烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基)苯基)丙基)硫)甲基)环丙 烷乙酸·二环己基胺盐

步骤1：

向一个配备机械搅拌器、热电偶、通氮管和加料漏斗的2.0升反应器 中放置四氢呋喃(132ml)和1-(巯甲基)环丙烷乙酸(9.830g, 65.98mmol)。混合物搅拌10分钟，以确保完全溶解。产生一种透明的 淡黄色溶液。

把溶液冷却到-15±2℃。用30分钟时间添加正丁基锂(1.70M己 烷溶液，79.6ml,135.26mmol)，使反应混合物温度保持在＜-5℃。浆 状物在-5±2℃陈化30分钟。

步骤2：

向一个配备搅拌器、热电偶和通氮管的250ml烧瓶中放置实例6的 甲磺酸酯(36.52g,62.68mmol)和THF(106ml)。使溶液冷却到0～ 5℃。将混合物搅拌15分钟以确保完全溶解。形成一种透明的淡黄色 溶液。

步骤3：

步骤2的甲磺酸酯溶液在-5±2℃用5分钟时间通过导管转移到步 骤1的双阴离子浆状物中。反应溶液在0±2℃陈化15小时。这种非均相 的黄色反应溶液是通过添加到10％盐水溶液(200ml)中终止反应的。 混合物搅拌约10分钟，将各层分离。有机产品层用0.5M酒石酸 (280ml)洗涤，然后用水(2×120ml)洗涤。

把产品溶液转移到一个500ml单口烧瓶。向此溶液中添加250ml甲 苯以及二环己基胺(14.44ml,72.60mmol)。此透明溶液用Darco G-60 (1.8g)处理，混合物在氮气下搅拌1小时。混合物通过一层solka floc (12g)过滤，用甲苯(20ml)漂洗和转移。滤液和洗液合并，真空浓 缩到～200ml。然后添加另200ml甲苯，再次使体积缩减到200ml。

以上溶液用甲苯稀释到640ml，转移到一个配备机械搅拌器、热电 偶、通氮管和加料漏斗的2.0升三颈烧瓶中。给该透明溶液接种以前用甲 苯/庚烷结晶的、标题化合物的二环己基胺盐(200mg)晶种。使所形成 的混合物陈化约3小时，届时形成一种稠浆状物。用交叉极化显微镜法 考察该浆状物的样品，以证实其固体的结晶度。保持该浆状物的良好搅 拌，用2小时时间缓缓添加庚烷(280ml)。该浆状物在20±2℃陈化过 夜。用交叉极化显微镜法考察该浆状物的样品，以证实其固体的结晶度。 将该浆状物抽滤，滤饼用1∶1庚烷∶甲苯(200ml)洗涤。产品在40±2 ℃真空干燥，同时用氮气吹扫。标题二环己基胺盐的分离产率=40.39g (纯度：99.3％(A)，＞99.8％(ee)；产率80.6％)。

在产品纯度低于约99％的情况下，可以通过用甲苯/庚烷摆动 (swishing)使产品进一步纯化。例如，该DCHA盐(98.6％(A)纯 度，10.03g)用甲苯/庚烷(1.5∶1,300ml)在室温摆动5小时。浆状 物过滤，及早干燥，得到进一步纯化的DCHA盐(9.63g,99.4％(A))。

实例5

1-(((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)-苯基)-3-(2 -(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)环丙烷乙酸钠的替代 制备方法

向一个配备顶部搅拌器和氮气鼓泡器的1升圆底三颈烧瓶中加入 285ml甲苯、85ml THF和215ml去离子水。向其中加入25.0g 1-(((1 (R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1 -羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)环丙烷乙酸的固体DCHA 盐(97.3％(重量)纯度)。向所形成的浆状物中加入23.3ml 2.04M 乙酸水溶液。

该烧瓶用氮气吹扫和抽真空三次，留下一个氮气保护层。将该两相 混合物搅拌15分钟。停止搅拌，将混合物转移到一个1000ml分液漏斗 中，使这批物料静置沉降15分钟，去掉水层。

有机层同以上一样用去离子水(2×215ml)洗涤，使有机层返回 1升圆底烧瓶中，用氮气吹扫和抽真空三次。向有机层中添加用1％乙醇 水溶液配制的0.500MNaOH溶液(63.3ml)。在添加结束时出现一个透 明相。所形成的溶液通过一层0.45μm尼龙滤膜(预涂2.5g Solka Floc) 过滤到第二个1升圆底烧瓶中。漏斗用50ml甲苯漂洗，使之与初始滤液 合并。所形成的溶液真空蒸馏(T≤40℃)到～165ml体积。添加甲苯 (165ml,0.45μm滤膜过滤)，将滤液浓缩到165ml。重复甲苯稀释/ 浓缩步骤，提供最终体积为165ml的溶液。

在一个配备顶部搅拌器和氮气鼓泡器的1升树脂釜中制备浆状物晶种 床。向该树脂釜中加入32ml经0.45μm滤膜过滤的甲苯、64ml经0.45μm 滤膜过滤的乙腈，和3.86g标题钠盐晶种。

用8小时时间，通过两台注射泵，同时向晶种床加入钠盐浓缩液 (165ml)和用分子筛干燥、经0.45μm滤膜过滤的乙腈(330ml KF＜100μg/ml)。在添加期间晶种床温度保持在20℃，使流量率匹配， 以使结晶器溶剂比保持在～2∶1乙腈∶甲苯。在整个同时添加过程中， 监测该浆状物的显微外观和上清液浓度。添加完成后，所形成的浆状物 在20℃陈化过程(16小时)。

结晶的浆状物在氮气保护下真空过滤，留下～100ml浆状物充当随 后结晶的晶种床。滤饼用238ml经分子筛干燥和0.45μm滤膜过滤的乙腈 (KF＜100μg/ml)洗涤。所得到的滤饼在40～45℃的真空烘箱中干燥 48小时。回收了总共17.75g钠盐(99.3％(重量))。

第二个钠盐生成与结晶周期利用第一个周期留下的晶种床，同以上 所述一样进行。第二周期结晶完成后，整个浆状物过滤而不留下晶种床。 第二个周期分离的总产品是20.38g(99.7％(重量))。两个周期的总 体物料衡算是95.2％，产率为92.1％(已对由于滞留于结晶器中而引起 的机械损失的采样做了修正)。