一种5-氧杂螺[2,4]庚-6-酮及其中间体的制备方法 |
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| 申请号 | CN201310017762.8 | 申请日 | 2013-01-17 | 公开(公告)号 | CN103936703A | 公开(公告)日 | 2014-07-23 |
| 申请人 | 上海朴颐化学科技有限公司; | 发明人 | 李可来; 屠长刚; 王博; | ||||
| 摘要 | 本 发明 涉及一种5- 氧 杂螺[2,4]庚-6- 酮 (I)的制备方法。以二溴新戊二醇(V)为起始原料，在锌粉的存在下环合得到环丙基二甲醇(IV)，再与氯化亚砜反应得到环丙基二甲醇环亚 硫酸 酯(III)；环丙基二甲醇环亚硫酸酯(III)用氰化物开环得到腈基醇化合物(II)，化合物(II)在 碱 性条件下 水 解 、酸性条件下关环得到5-氧杂螺[2,4]庚-6-酮(I)，本发明的5-氧杂螺[2,4]庚-6-酮(I)及其中间体的制备方法设计巧妙，起始原料便宜易得，工艺流程简单易行，有利于工业化生产，适于大规模推广应用。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种5-氧杂螺[2,4]庚-6-酮(I)的制备方法，其特征在于，以1-羟甲基环丙基乙腈(II)为原料，通过在碱性条件下水解、酸催化下关环得到5-氧杂螺[2,4]庚-6-酮(I)， |
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| 说明书全文 | 一种5-氧杂螺[2,4]庚-6-酮及其中间体的制备方法技术领域背景技术[0002] 1-巯甲基环丙基乙酸(VI)是合成孟鲁司特(Montelukast)的重要中间体，而5-氧杂螺[2,4]庚-6-酮(I)可以方便的转化为1-巯甲基环丙基乙酸(VI)，如路线1所示。 [0003] [0004] 路线1 [0005] 关于5-氧杂螺[2,4]庚-6-酮(I)的合成方法,目前只有美国专利US5486622A对其进行了报道，如路线2所示。它以二溴新戊二醇(V)为原料，先在碱的存在下关环成2-(3-(溴甲基)氧杂环丁-3-基)甲醇，然后再与氰化钠反应得到2-(3-(羟甲基)氧杂环丁-3-基)乙腈，2-(3-(羟甲基)氧杂环丁-3-基)乙腈在溴化氢的作用下生成4,4-二(溴甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮，再在锌粉的存在下偶联得到5-氧杂螺[2,4]庚-6-酮(I)。 [0006] [0007] 路线2 [0008] 这个方法虽然可以制备5-氧杂螺[2,4]庚-6-酮(I)，但其缺点是显而易见的。首先，2-(3-(溴甲基)氧杂环丁-3-基)甲醇与氰化钠反应生成2-(3-(羟甲基)氧杂环丁-3-基)乙腈这一步，由于溴的活性低，所以反应时间长，收率低，只有54%；其次，2-(3-(羟甲基)氧杂环丁-3-基)乙腈在溴化氢的作用下生成4,4-二(溴甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮这一步反应复杂，条件很难控制，会产生很多的副产物；最后，锌粉关环这一步收率很低，后处理困难，无法实现工业化生产。总之此方法只停留在实验室阶段。 [0009] 为了适应工业化生产，需要提供一种新的5-氧杂螺[2,4]庚-6-酮(I)的制备方法，其工艺流程简单易行，总收率较高，有利于大规模生产。 发明内容[0010] 本发明提供一种5-氧杂螺[2,4]庚-6-酮(I)的制备方法，该法设计巧妙，起始原料便宜易得，工艺流程简单易行，有利于工业化生产，适于大规模推广应用。 [0011] 本发明设计了新的合成路线，如路线3所示。 [0012] [0013] 路线3 [0014] 以二溴新戊二醇(V)为起始原料，在锌粉的存在下环合得到环丙基二甲醇(IV)，再与氯化亚砜反应得到环丙基二甲醇环亚硫酸酯(III)；环丙基二甲醇环亚硫酸酯(III)用氰化物开环得到1-羟甲基环丙基乙腈(II)，1-羟甲基环丙基乙腈(II)在碱性条件下水解、酸性条件下关环得到5-氧杂螺[2,4]庚-6-酮(I)。 [0015] 本路线中，二溴新戊二醇(V)与锌粉进行环合反应得到环丙基二甲醇(IV)所用的溶剂为C1-4的醇，特别是甲醇、乙醇，反应温度为回流。在后处理时通过氨气络合反应产生的锌离子，再通过减压蒸馏的方法得到产物环丙基二甲醇(IV)。 [0016] 环丙基二甲醇(IV)反应得到环丙基二甲醇环亚硫酸酯(III)所用的溶剂为甲苯或二氯甲烷等，反应体系中加入三乙胺作碱，反应温度为0~30℃。 [0017] 环丙基二甲醇环亚硫酸酯(III)用氰化物开环得到腈基醇化合物(II)这一步已有文献（请参见PCT专利申请WO2008058118A2第36页）报道，在此不必赘述。 [0018] 以1-羟甲基环丙基乙腈(II)制备5-氧杂螺[2,4]庚-6-酮(I)，水解所用的碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾；水解所用的溶剂为甲醇或乙醇与水的任意比例的混合，反应温度为0~100℃。关环所用的催化剂为酸，如盐酸、对甲苯磺酸；溶剂为非质子溶剂，如二氯甲烷、乙酸乙酯。 [0019] 5-氧杂螺[2,4]庚-6-酮(I)可以与硫化物反应生成硫代内酯，继而水解得到1-巯甲基环丙基乙酸，EP0641775A1报道均有很高的收率。 [0020] 本发明的有益效果具体在于： [0021] 1、本发明的5-氧杂螺[2,4]庚-6-酮(I)的制备方法，通过腈基醇化合物即1-羟甲基环丙基乙腈(II)在碱性条件下水解、酸性条件下关环得到，收率高，原料易得，有利于工业化生产。 [0022] 2、本发明的制备环丙基二甲醇环亚硫酸酯(V)的方法以二溴新戊二醇(VII)为起始原料，在锌粉的存在下环合得到环丙基二甲醇(VI)，然后环丙基二甲醇(VI)与氯化亚砜反应得到环丙基二甲醇环亚硫酸酯(V)，起始原料便宜易得，工艺流程简单易行，可以大大降低生产成本。 具体实施方式[0023] 本发明的制备5-氧杂螺[2,4]庚-6-酮(I)的方法的总的合成路线如下： [0024] [0025] 以二溴新戊二醇(V)为起始原料，在锌粉的存在下环合得到环丙基二甲醇(IV)，再与氯化亚砜反应得到环丙基二甲醇环亚硫酸酯(III)；环丙基二甲醇环亚硫酸酯(III)用氰化物开环得到腈基醇化合物(II)，化合物(II)在碱性条件下水解、酸性条件下关环得到5-氧杂螺[2,4]庚-6-酮(I)。 [0026] 为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，特举以下实施例详细说明。 [0027] 实施例1：环丙基二甲醇（1-2）的制备 [0028] [0029] 将原料二溴新戊二醇(1-1)（苏州晶华化工）25g溶于150mL乙醇中，加入10g锌粉。在氮气保护下加热到100°C，回流4小时，至TLC(PE:EA=1:1高锰酸钾显色)显示原料点消失。抽滤，除去锌粉后，在10°C左右通入氨气，大量白色固体析出，继续通入氨气至出气口有氨溢出为止。保温搅拌30min，抽滤，用少量乙醇洗涤，滤液浓缩至干得乳白色油状物，油泵减压蒸馏可得环丙基二甲醇（1-2）8.3g，为无色液体。GC98%，摩尔收率85%。1H NMR(CDCl3,500Hz)δ4.02(s,2H),3.56(s,4H),0.48(s,4H);MS(ESI)m/z=103(M++1).[0030] 实施例2：环丙基二甲醇（1-2）的制备 [0031] [0032] 将原料二溴新戊二醇(1-1)（苏州晶华化工）25g溶于150mL甲醇中，加入10g锌粉。在氮气保护下加热到80°C，回流6小时，至TLC(PE:EA=1:1高锰酸钾显色)显示原料点消失。抽滤，除去锌粉后，在10°C左右通入氨气，大量白色固体析出，继续通入氨气至出气口有氨溢出为止。保温搅拌30min，抽滤，用少量乙醇洗涤，滤液浓缩至干得乳白色油状物，油泵减压蒸馏可得环丙基二甲醇（1-2）7.3g，为无色液体。GC99%，摩尔收率75%。谱图数据见实施例1。 [0033] 实施例3：环丙基二甲醇环亚硫酸酯（3-1）的制备 [0034] [0035] 在氮气所保护下，将15.6g环丙基二甲醇（1-2）加入150mL二氯甲烷中，搅拌溶解后再加入三乙胺32.5g，降温至0°C左右，缓慢滴加氯化亚砜18.2g，滴完后自然升温至20°C搅拌半小时，至TLC检测（PE:EA=1:3，高锰酸钾显色）原料点消失。将反应体系倒入 200ml PH为7.2的缓冲液中（PH为7.2缓冲液：0.2摩尔的磷酸氢二钠为72%，0.2摩尔的磷酸二氢钠为28%）搅拌10分钟，分层，有机相依次用水洗、饱和食盐洗水后，干燥、浓缩，得白+ 色固体环丙基二甲醇环亚硫酸酯（3-1）20g，GC88%，摩尔收率88%。MS(EI)m/z=149(M+1).[0036] 实施例4：环丙基二甲醇环亚硫酸酯（3-1）的制备 [0037] [0038] 在氮气所保护下，将10g环丙基二甲醇（1-2）加入100mL甲苯中，搅拌溶解后再加入三乙胺20.0g，降温至0°C左右，缓慢滴加氯化亚砜11.7g，滴完后自然升温至30°C搅拌半小时，至TLC检测（PE:EA=1:3，高锰酸钾显色）原料点消失。将反应体系倒入150ml PH为7.2的缓冲液中（PH为7.2缓冲液：0.2摩尔的磷酸氢二钠为72％，0.2摩尔的磷酸二氢钠为28%）搅拌10分钟，分层，有机相依次用水洗、饱和食盐洗水后，干燥、浓缩，得白色固体环丙基二甲醇环亚硫酸酯（3-1）12g，GC90%，摩尔收率82%。谱图数据见实施例3。 [0039] 实施例5：1-羟甲基环丙基硫甲基乙酸酯（5-1）的制备 [0040] [0041] 在氮气所保护下，将环丙基二甲醇环亚硫酸酯（3-1）50.0g加入到500mL二甲亚砜中,搅拌下加入氰化钠20g，并加入碘化钠10g作催化剂。反应混合物在80℃反应48小时，至TLC（PE:EA=5:1，高锰酸钾显色）显示原料点消失。反应完成后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相依次用水洗、饱和食盐洗水后，无水硫酸钠干燥、浓缩，1 得油状物1-羟甲基环丙基乙腈（5-1）29.3g，摩尔收率78%。H NMR(CDCl3,400Hz)δ3.54(+ s,2H),2.57(s,2H),0.63(m,4H);MS(ESI)m/z=112(M+1). [0042] 实施例6：5-氧杂螺[2,4]庚-6-酮（6-1）的制备 [0043] [0044] 将1-羟甲基环丙基乙腈（5-1）16.7g溶解于100mL甲醇中，冷却至0°C，搅拌下加入含75.8g氢氧化钠的150mL水的溶液，加热至回流（80°C）反应约18小时，TLC（PE:EA=5:1，高锰酸钾显色）显示原料点消失。反应液稍冷后浓缩，剩余水溶液以冰水浴冷却至0°C，然后滴加浓盐酸调节pH值至pH值小于1，温度在0~10°C之间，逐渐有大量白色固体析出。抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用乙酸乙酯用于萃取5次，合并后有机相。搅拌下往有机相中加入36.1g无水硫酸镁和1.4g对甲苯磺酸，室温搅拌过夜，过滤，滤液依次以饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，以快速柱层析分离（PE:EA=4:1），得无色油状物5-氧杂螺[2,4]庚-6-酮（6-1）15.6g，5°C静置后变成无1 色晶体，摩尔收率92.7%。H NMR(CDCl3,400Hz)δ4.15(s,2H),2.53(s,2H),0.74(d,J=30.8+ Hz,4H);MS(ESI)m/z=113(M+1). [0045] 实施例7：5-氧杂螺[2,4]庚-6-酮（6-1）的制备 [0046] [0047] 将1-羟甲基环丙基乙腈（5-1）10.0g溶解于60mL乙醇中，冷却至0°C，搅拌下加入含45.4g氢氧化钠的100mL水的溶液，加热至回流（100°C）反应约4小时，TLC（PE:EA=5:1，高锰酸钾显色）显示原料点消失。反应液稍冷后浓缩，剩余水溶液以冰水浴冷却至0°C，然后滴加浓盐酸调节pH值至pH值小于1，温度在0~10°C之间，逐渐有大量白色固体析出。加入150mL二氯甲烷，室温搅拌过夜，分液，水相每次用二氯甲烷萃取两次，合并有机相。搅拌下往合并的二氯甲烷溶液中加入20.0g无水硫酸镁和0.8g对甲苯磺酸，室温搅拌过夜，过滤，滤液依次以饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得无色油状物5-氧杂螺[2,4]庚-6-酮（6-1）8.8g，5°C静置后变成无色晶体，摩尔收率95.8%。谱图数据见实施例6。 [0048] 实施例8：5-氧杂螺[2,4]庚-6-酮（6-1）的制备 [0049] [0050] 将1-羟甲基环丙基乙腈（5-1）25.0g溶解于150mL乙醇中，冷却至0°C，搅拌下加入含120g氢氧化钾的300mL水的溶液，加热至回流（100°C）反应约5小时，TLC |
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