[0001] 本发明涉及一种新的抗肿瘤化合物，含有该抗肿瘤化合物的药物组合物及它们作为抗肿瘤剂的用途。

[0002] 发明背景

[0003] 在1990年，Gunasekera SP等报道了从深水域的加勒比海海绵Discodermiadissoluta中分离出一种新的多羟基化的内酯，(+)discodermolide(Gunasekera SP等
J.Org.Chem.1990，55，4912-4915和J.Org.Chem.1991，56，1346)。

[0004]

[0005] 已经公开了该化合物是一种潜在的抗有丝分裂剂(Hung DT等Chem.Biol.1996，3，287-293和ter Haar E等Biochemistry 1996，35，243-250)，具有与临床上证明为抗癌剂的紫杉醇类似的作用模式(Schiff PB等Nature 1979，277，665-667)。两种天然产物都
将细胞周期停滞在M期，促进微管的形成并对乳腺癌恶性肿瘤具有相似的抑制效果(IC50分
别为2.4nM和2.1nM)。

[0006] 另一方面，一些含有N-酰基烯酰胺(N-acyl enamide)官能团的罕见线性二肽已经从属于软骨霉状菌属的粘细菌中分离出来(Kunze B等J.Antibiot.1994，47，881-886和
Jansen R等J.Org.Chem.1999，1085-1089)。具体来说，这些化合物是crocacin A、B、C和D，且是一类电子传递抑制剂。

[0007]

[0008] crocacins A-D适度地抑制了一些革兰氏阳性细菌的生长，且是动物细胞培养物以及一些酵母和真菌的有效抑制剂。最有效的是crocacin D，它抗真菌酿酒酵母的最小抑
菌浓度(MIC)为1.4ng/mL，并对L929小鼠成纤维细胞培养物显示出强烈的毒性(IC50为
0.06mg/L)。

[0009] Gudasheva 等 (Russian Journal of Bioorganic Chemistry，2007，44(4)，413-420，和Pharmaceutical Chemistry Journal，2006，40(7)，367-372)报道了基于内生四肽胆囊收缩素-4(CKK-4)结构的二肽化合物的设计。在这方面，已经公开了L-色氨酸衍
生物具有抗焦虑性能，D-色氨酸衍生物具有促生焦虑性能。Gudasheva等公开的两个二肽
化合物如下：

[0010] 化合物R

[0011] 化合物U

[0012] 且公开了在化合物R和U的合成中作为中间体的以下化合物：

[0013] 化合物S

[0014] 化合物T

[0015] 化合物V

[0016] 化合物W

[0017] 化合物Y

[0018] 化合物Z

[0019] 癌症是动物和人类死亡的主要原因。为了获得可有效和安全地施用于患有癌症的病人的抗肿瘤剂，人们已经付出并且还在付出巨大的努力。本发明要解决的技术问题是提
供用于治疗癌症的化合物。

[0020] 发明概述

[0021] 一方面，本发明涉及通式I的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，

[0022]

[0023] 其中，Y选自-CHRay-、-CHRay-CHRby-、-CRay＝CRby-、-C≡C-、-CHRay-CHRby-CHRcy-、-CHRay-CRby＝CRcy-、和-CHRay-C≡C-；

[0024] Ray、Rby和Rcy都独立地选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、和取代或未取代的C2-C12炔基；

[0025] R1，R2，R3，R4和R5都独立地选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、和取代或未取代的C2-C12炔基；

[0026] R6选自NR8R9和OR10；

[0027] A选自

[0028]

[0029] W选自O和NR7：

[0030] R7选自氢、CORa、COORa、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基；或者，R7和R5以及和它们连接的相应N原子和C原子一起形成取代或未取代的杂环基团；

[0031] R8选自氢、CORa、COORa、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基，和取代或未取代的C4-C12的烯炔基；

[0032] R10选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基；

[0033] 每个虚线代表任选附加的键，但当与R1和R2连接的碳原子之间存在一个三键时，R1和R2是不存在的，当与R3和R4连接的碳原子之间存在一个三键时，R3和R4是不存在的；

[0034] 且

[0035] 当A是

[0036] 时，

[0037] 那么R9选自氢、CORa、COORa、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基，和取代或未取代的C4-C12的烯炔基，条件是，当Y为-CHRay-CHRby-CHRcy-或-CHRay-CRby＝CRCy-且在与R3和R4连接的碳原子之间存在单键或双键时，R9是取代或未取代的C4-C12烯炔基，且

[0038] 当A为

[0039] 时，

[0040] 那么R9选自氢、CORa、COORa、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基，和取代或未取代的C4-C12的烯炔基；

[0041] R16、R17和R18都独立地选自氢、ORa、OCORa、OCOORa、NRaRb、NRaCORb和NRaC(＝NRa)NRaRb，取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、和取代或未取代的C2-C12炔基；

[0042] R19选自氢、CORa、COORa、CONRaRb、S(O)Ra、SO2Ra、P(O)(Ra)ORb、SiRaRbRc、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、和取代或未取代的C2-C12炔基；且

[0043] Ra、Rb和Rc都独立地选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的芳基，和取代或未取代的杂环基团。

[0044] 另一方面，本发明也涉及一种作为药物使用的式I的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体。

[0045] 另一方面，本发明也涉及一种用作治疗癌症的药物的通式I的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体。

[0046] 又一方面，本发明也涉及通式I的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体在治疗癌症或在制备用于治疗癌症的药物中的应用。本发明的其他方面是治疗方法以及用于这些方法中的化合物。因此，本发明也提供了一种治疗患有癌症的任何
哺乳动物、特别是人的方法，该方法包括向该患病个体施用治疗有效量的通式I的化合物，或其药物上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体。

[0047] 另一方面，本发明也涉及一种用作抗癌剂的通式I的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体。

[0048] 另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含有通式I的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，以及药物上可接受的载体或稀释剂。

[0049] 优选实施方式详述

[0050] 本发明涉及如上所定义的通式I的化合物。

[0051] 在这些化合物中，基团可以根据以下准则进行选择：

[0052] 烷基可以是支链或直链的，且优选具有1到约12个碳原子。一类更优选的烷基基团具有1到约6个碳原子。甚至更优选的是具有1、2、3或4个碳原子的烷基基团。甲基、
乙基、丙基、异丙基以及包括叔丁基、仲丁基和异丁基在内的丁基是本发明的化合物中特别优选的烷基。另一类优选的烷基基团具有6到约10个碳原子，且更优选具有7、8或9个碳
原子。庚基、辛基和壬基是这类中更优选的烷基。

[0053] 本发明的化合物中优选的烯基和炔基可以是支链或直链的，具有一个或多个不饱和键，且具有2到约12个碳原子。一类更优选的烯基和炔基基团具有2到约6个的碳原子。
更优选的是具有2、3或4个碳原子的烯基和炔基基团。另一类优选的烯基和炔基基团具有
4到约10个碳原子，更加优选具有6到约10个碳原子；且最优选具有7、8或9个碳原子。

[0054] 我们将烯炔基基团定义为含有一个或多个双键和一个或多个三键的烷基基团，且优选的烯炔基基团是具有4到约12个碳原子的那些基团。一类更优选的烯炔基基团具有
6到约10个碳原子。

[0055] 本发明的化合物中适合的芳基基团包括单环或多环的化合物，包括含有独立和/或稠合芳基基团的多环化合物。典型的芳基基团包含1-3个独立或稠合的环并具有6到约
18个碳环原子。优选的芳基基团包含6到约10个碳环原子。特别优选的芳基基团包括取
代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的菲基、取代或未取代的蒽基。

[0056] 适合的杂环基团包括含有1-3个单独环或稠合环并具有5-18个环原子的杂芳基和杂脂环基团。优选的杂芳基和杂脂环基团含有5到约10个环原子，最优选5、6或7个
环原子。本发明的化合物中适合的杂芳基含有选自N、O或S原子的一个、两个或三个杂原
子，且包括例如：包括8-香豆素基在内的香豆素基、包括8-喹啉基在内的喹啉基、异喹啉
基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、中氮茚基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋吖基、哒嗪基、三嗪基、噌啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、和呋喃并吡啶基。本发明的化合物中适合的杂脂环基团包含选自N、O或S原子的一个、两个或三个杂原
子，且包括例如吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基(homopiperidyl)、氧杂环己烷基、硫杂环己烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂 基、硫氮杂
基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。

[0057] 上述基团可在一个或多个可利用的位置由一个或多个适合的基团进行取代，所述基团例如OR′、＝O、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NHR′、NR′R′、＝N-R′、NHCOR′、N(COR′)2、NHSO2R′、NR′C(＝NR′)NR′R′、CN、卤素、COR′、COOR′、OCOR′、
OCONHR′、OCONR′R′、CONHR′、CONR′R、受保护的OH、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂环基团，其中，每个R′基团独立地选自下列基团：氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO烷基、CO2H、取代或未取代的C1-C12烯基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂环基团。在这些基团自身被取代时，取代基可选自上述名单。

[0058] 在本发明的化合物中适合的卤素取代基包括F、Cl、Br和I。

[0059] 适合的OH保护基对本领域的技术人员而言是公知的。Wuts，PGM和Greene TW在第4版Wiley-Interscience的“有机合成中的保护基团”中以及Kocienski PJ在第3版
Georg Thieme Verlag的“保护基团”中都发表了有机化学中的保护基概述。这些文献公开了关于OH保护基的部分。所有这些文献的全部内容以引证的方式并入本文。这种OH保护
基团的实例包括醚、甲硅烷基醚、酯、磺酸酯、次磺酸酯和亚磺酸酯、碳酸酯、氨基甲酸酯。在醚的情况下，OH的保护基团可选自甲基、甲氧基甲基、甲基硫代甲基、(苯二甲基硅烷)甲
氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基、[(3，4-二甲氧基苯甲基)氧基]甲基、对硝基苄氧基甲基、邻硝基苄氧基甲基、[(R)-1-(2-硝基苯基)乙氧基]甲基、(4-甲氧基苯氧
基)甲基、[(对苯基苯基)氧基]甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧甲基、硅氧甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-氰基乙氧基甲基、二(2-氯代乙氧基)甲基、2，2，2-三氯代乙氧基甲基、
2-(三甲基甲硅烷)乙氧基甲基、薄荷氧基甲基、邻-二(2-乙酰氧基乙氧基)甲基、四氢吡
喃基、氟化四氢吡喃基、3-溴代四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、S，S-二氧化物、1-[(2-氯代-4-甲
基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(2-氟代苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(4-氯代苯
基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2，3，3α，4，
5，6，7，7α-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-亚甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯代乙氧基)乙基、2-羟乙基、2-溴代乙基、1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]乙基、1-甲
基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟代乙基、1-甲基-1-苯
氧基乙基、2，2，2-三氯代乙基、1，1-二甲氧苄基-2，2，2-三氯代乙基、1，1，1，3，3，3-六氟代-2-苯基异丙基、1-(2-氰基乙氧基)乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯甲基硫代)
乙基、2-苯基氧硒基乙基、叔丁基、环己基、1-甲基-1’-环丙基甲基、烯丙基、异戊二烯基、肉桂基、2-苯烯丙基、炔丙基、对-氯代苯基、对-甲氧基苯基、对-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2，3，5，6-四氟代-4-(三氟代甲基)苯基、苯甲基、对-甲氧基苯甲基、3，4-二甲氧基苯甲基、2，6-二甲氧基苯甲基、邻-硝基苯甲基、对-硝基苯甲基、戊二烯基硝基苯甲基、戊二烯基硝基胡椒基、卤代苯甲基、2，6-二氯代苯甲基、2，4-二氯代苯甲基、2，6-二氟代苯甲基、对-氰苄基、氟苯甲基、4-氟烷氧基苯甲基、三甲基甲硅烷基二甲苯基、对苯基苯甲基、
2-苯基-2-丙基、对酰胺基苯甲基、对叠氮基苯甲基、4-叠氮基-3-氯代苯甲基、2-三氟代
甲基苯甲基、4-三氟代甲基苯甲基、对-(甲基亚硫酰基)苯甲基、对-硅代环丁烷基苯甲
基、4-乙酰氧基苯甲基、4-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基苯甲基、2-萘基甲基、2-吡
啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、2-喹啉基甲基、6-甲氧基-2-(4-甲
基苯基-4-喹啉甲基、1-芘基甲基、二苯基甲基、4-甲氧基二苯基甲基、4-苯基二苯基甲基、p，p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、三(4-叔丁基苯基)甲基、α-萘基二苯基甲基、对-甲氧基苯基二苯甲基、二(对-甲氧基苯基)苯基甲基、三(对-甲氧基
苯基)甲基、4-(4′-溴代苯酰氧基)苯基二苯基甲基、4，4’，4”-三(4，5-二氯代苯二酰亚氨基苯基)甲基、4，4’，4”-三(乙酰丙酰氧苯基)甲基、4，4’，4”-三(苯甲酸基苯基)甲基、4，4’-二甲氧基-3”-[(N-咪唑基甲基)]三苯甲基、4，4’-二甲氧基-3”-[(N-咪
唑基乙基)氨基甲酰]三苯甲基、二(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、4-(17-四苯并[a，
c，g，i]芴基甲基)-4，4”-二甲氧基三苯甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-苯基噻吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫戊环-2-基，和4，5-二(乙氧基羰基)-[1，
3]-二氧戊环-2-基、苯并异噻唑基S，S-二氧化物。在甲硅烷基醚的情况下，用于OH的保
护基团可选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基硅烷基、2-降冰片基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基、二(叔丁基)-1-芘基甲氧基甲硅烷基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羟基苯乙
烯基)二异丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、1，1，3，
3-四异丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基)二硅氧烷-1-基，和氟甲硅烷基。在酯的情况
下，OH的保护基团可选自甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯代乙酸酯、二氯代乙酸酯、三氯代乙酸酯、三氯代乙酰亚胺酯、三氟代乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对-氯代苯氧基乙酸酯、苯乙酸酯、二苯乙酸酯、3-苯丙酸酯、二氟链型丙酰基、
4-戊烯酸酯、4-氧戊酸酯、4，4-(乙烯基二硫代)戊酸酯、5-[3-二(4-甲氧基苯基)羟基甲
基苯氧基]乙酰丙酸酯、新戊酸酯、1-金刚酸酯、丁烯酸酯、4-甲氧基丁烯酸酯、苯甲酸酯、对苯甲酸苯酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯、4-溴代苯甲酸酯、2，5-二氟代苯甲酸酯、对-硝基苯甲酸酯、吡啶甲酸酯、烟酸酯、2-(叠氮基甲基)苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、(2-叠氮基甲基)苯基乙酸酯、2-{[(三苯甲基硫代)氧]甲基}苯甲酸酯，2-{[(4-甲氧基三苯甲基硫
代)氧]甲基}苯甲酸酯，2-{[甲基(三苯甲基硫代)氨基]甲基}苯甲酸酯、2-{{[(4-甲
氧基三苯甲基)硫代]甲基氨基}-甲基}苯甲酸酯，2-(烯丙氧基)苯基乙酸酯、2-(异戊
(间)二烯基氧基甲基)苯甲酸酯、6-(乙酰丙酰基氧甲基)-3-甲氧基-2-硝基苯甲酸酯、
6-(乙酰丙酰基氧甲基)-3-甲氧基-4-硝基苯甲酸酯、4-苄氧基丁酸酯、4-三烷基硅氧烷
基丁酸酯、4-乙酰氧基-2，2-二甲基丁酸酯、2，2-二甲基-4-戊烯酸酯、2-碘代苯甲酸酯、
4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴代甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、4-(甲基硫代
甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫代甲氧基甲基)苯甲酸酯、2-(氯代乙酰氧基甲基)苯甲酸酯、
2-[(2-氯代乙酰氧基)乙基]苯甲酸酯、2-[2-(苄氧基)乙基]苯甲酸酯、2-[2-(4-甲氧基
苄氧基)乙基]苯甲酸酯、2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-二(1，1-甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯代二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻(甲氧基羰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、
硝酸酯、烷基N，N，N’，N’-四甲基二氨基磷酸酯和2-氯代苯甲酸酯。在磺酸酯、次磺酸酯和亚磺酸酯的情况下，OH的保护基团可选自硫酸酯、烯丙基磺酸酯、甲烷磺酸酯、苯甲基磺酸酯、甲苯磺酸酯、2-[(4-硝基苯基)乙基]磺酸酯、2-三氟代甲基苯磺酸酯、4-单甲氧基
三苯甲基次磺酸酯、烷基2，4-二硝基苯基次磺酸酯、2，2，5，5-四甲基吡咯烷-3-酮-1-亚磺酸酯、硼酸酯和二甲基硫膦基。在碳酸酯的情况下，OH的保护基团可选自碳酸甲酯、碳酸甲氧基甲酯、碳酸9-芴基甲酯、碳酸乙酯、碳酸溴乙酯、碳酸2-(甲基硫代甲氧基)乙酯、碳酸2，2，2-三氯代乙酯、碳酸1，1-二甲基-2，2，2-三氯代乙酯、碳酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯、碳酸2-[二甲基(2-萘甲基)甲硅烷基]乙酯、碳酸2-(苯磺酰基)乙酯、碳酸2-(三
苯基磷鎓基)乙酯、顺式-[4-[[(甲氧基三苯甲基)甲硫基]氧]四氢呋喃-3-基]氧碳
酸酯、碳酸异丁酯、碳酸叔丁酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯、碳酸肉桂酯，碳酸炔丙酯、对氯苯基碳酸酯、对硝基苯基碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、6-溴代-7-羟基香豆素-4-基甲
基碳酸酯、碳酸苯甲酯、邻硝基苄基碳酸酯、对硝基苯甲基碳酸酯、对甲氧基苯甲基碳酸酯、
3，4-二甲氧基苯甲基碳酸酯、蒽醌-2基甲基碳酸酯、碳酸2-丹酰基乙酯、碳酸2-(4-硝基
苯基)乙酯、碳酸2-(2，4-二硝基苯基)乙酯、碳酸2-(2-硝基苯基)丙酯、碳酸烷基2-(3，
4-亚甲二氧基-6-硝基苯基)丙酯、2-氰基-1-苯乙基碳酸酯、2-(2-吡啶基)氨基-1-苯
乙基碳酸酯、2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]氨基-1-苯乙基碳酸酯、碳酸苯甲酰甲酯、3’，
5-二甲氧基安息香碳酸酯、二硫代碳酸甲酯和S-苯甲基硫代碳酸酯。且在氨基甲酸酯的情
况下，OH的保护基团可选自二甲基硫代氨基甲酸酯、N-苯基氨基甲酸酯、N-甲基-N-(邻硝
基苯基)氨基甲酸酯。这些提及的基团不应该被解释为是对本发明保护范围的限制，因为
列举它们仅仅是对OH的保护基团的举例，本领域的技术人员已知的具有所述功能的其他
基团也在本发明的保护范围之内。

[0060] 术语“药学上可接受的盐，前药”是指任何药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或在向病人施药时能够提供(直接或间接地)本文所述化合物的任何其他化合物。然而，可以理解的是，非药学上可接受的盐也落在发明的范围之内，因为它们可用于药学上可接受的盐的制备。盐和前药的制备可通过现有技术中已知的方法进行。

[0061] 例如，本文提供的化合物的药学上可接受的盐可通过常规的化学方法由包含碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这些盐例如可通过使游离酸或碱形式的这些化合物
在水中或在有机溶剂中或者在两者的混合物中与化学计量的适当碱或酸反应来制备。通
常，优选非水介质如醚、醋酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加成的盐的实例包括：无机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；有机酸加成盐，实例例如，醋酸盐、三氟醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、乙二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸酯、对甲苯磺酸盐。碱加成盐的例子包括：无机盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐；有机碱盐，例如乙二胺、乙醇胺、N，N-二亚烷基乙醇胺、三乙醇胺、和碱性氨基酸盐。

[0062] 本发明的化合物可以是结晶形式，作为自由化合物或溶剂化物(例如水合物)，这两种形式都在本发明的范围内。溶剂化的方法是本领域中广为人知的。

[0063] 作为式I化合物前药的任何化合物都在本领域的范围和实质内。本申请中所用的术语“前药”在此定义为一种化学化合物，其发生化学衍生如另一化学基团的取代或加成，以改变其任何一种(药用的)物理-化学性能，如溶解度和生物利用度，例如在施用给主体
后本身产生活性化合物的活性化合物的酯衍生物和醚衍生物。制备给定活性化合物的前
药的公知方法的实例对本领域的技术人员而言是已知的，例如可以在Krogsgaard-Larsen
等，Textbook of Drug design and Discovery(药物设计和开发课本)，Taylor &
Francis(2002年4月)中找到。

[0064] 本文涉及的任何化合物旨在表示这种具体化合物以及某些变体或形式。特别是，本文提及的化合物可具有非对称中心，因此以不同的对映体形式存在。所有本文涉及的化
合物的光学异构体和立体异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。因此，本文涉及的
任何特定的化合物都旨在代表任何一种外消旋物、一种或多种对映体形式，一种或多种非
对映形式，一种或多种阻转异构体形式及其混合物。特别地，上述式I代表的本发明的化合物，可根据其不对称性或非对映体包括对映异构体。围绕双键的立体异构也是可能的，因此在某些情况下，分子能够以(E)-异构体或(Z)-异构体存在。如果分子包含多个双键，则每
个双键将有它自己的立体异构，这可能与分子的其他双键的立体异构相同或不同。单一异
构体和异构体的混合物落在本发明的范围内。

[0065] 此外，本文提及的化合物可以以几何异构体(即顺式和反式异构体)、互变异构体或阻转异构体存在。具体来说，术语互变异构体是指两个或两个以上的化合物结构异构
体中的一个，它以平衡态存在并很容易地从一种异构形式转换为另一种。常见的互变对是
胺-亚胺、酰胺-酰亚胺、酮-烯醇，内酰胺-内酰亚胺等。此外，本文提及的任何化合物都
旨在代表水合物、溶剂化物、多晶型、以及当这些形态在介质中存在时的它们的混合物。此外，本文提及的化合物可以同位素标记的形式存在。本文涉及的化合物的所有几何异构体、互变异构体、阻转异构体、水合物、溶剂化物、多晶型、同位素标记形式以及它们的混合物，都落在本发明的范围内。

[0066] 为了提供准确的描述，本文的一些定量表达并未伴随术语“约”。可以理解的是，无论术语“约”明确使用或不使用，本文给出的每个数量都意指实际的给定值，这也意味着涉及了根据本领域的普通技术能合理推知的这些给定值的近似值，包括由于类似给定值的实验和/或测量条件而获得的等同值和近似值。

[0067] 在通式I的化合物中，特别优选Y是-CHRay-、-CRay＝CRby-和-CHRay-CRby＝CRcy-，其中Ray、Rby和Rcy的定义如前。

[0068] 特别优选Ray、Rby和Rcy是氢、取代或未取代的C1-C12烷基。更优选的Ray、Rby和Rcy是氢、取代或未取代的C1-C6烷基，更优选氢、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或未取代的异丙基、以及包括取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基和取代或未取代的仲丁基的取代或未取代的丁基。这些基团的优选取代基是OR′、＝O、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NHR’、NR’R’、＝N-R’、NHCOR’、N(COR’)2、NHSO2R’、NR’C(＝NR’)NR’R’、CN、卤素、COR′、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’、受保护的OH、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团，其中，R’基团都独立地选自氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO-烷基、COOH、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团。在这些基团本身被取代时候，取代基可选自上述清单。上述基团中更优选的取代基是OH、SCH3、SH、NH2、NHC(＝NH)NH2、CONH2、COOH、苯基、对位、间位或邻位羟基苯基、包括1-、2-和3-吲哚的吲哚基、包括4-、5-咪唑基的咪唑基。氢和甲基是最优选的Ray、Rby和Rcy的基团。具体来说，当Y是-CHRay-时，则特别优选的Ray是甲基；当Y是-CRay＝CRby-时，则特别优选Ray是氢，特别优选Rby是甲基；当Y是-CHRay-CRby＝CRcy-时，则特别优选Ray是氢或甲基，特别优选Rby是氢，特别优选Rcy是甲基。

[0069] 特别优选R1、R2、R3、R4和R5是氢和取代或未取代的C1-C12烷基，更优选R1、R2、R3、R4和R5是氢和取代或未取代的C1-C6烷基，且更加优选是氢、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或未取代的异丙基、以及包括取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基、取代或未取代的仲丁基的取代或未取代的丁基。所
述基团优选的取代基是OR′、＝O、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NHR′、NR′R′、＝N-R′、NHCOR′、N(COR′)2、NHSO2R′、NR′C(＝NR′)NR′R′、CN、卤素、COR′、COOR′、OCOR′、OCONHR′、OCONR′R′、CONHR′、CONR′R′、受保护的OH、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团，其中，R’基团都独立地选自氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO-烷基、COOH、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团。在这些基团本身被取代时候，取代基可选自上述清单。上述基团中更优选的取代基是OH、SCH3、SH、NH2、NHC(＝NH)NH2、CONH2、COOH、苯基、对位、间位或邻位羟基苯基、包括1-、2-和3-吲哚基的吲哚基、包括4-、5-咪唑基的咪唑基。氢、甲基、异丙基、叔丁基和苯甲基是最优选的R1、R2、R3、R4和R5基团。具体来说，特别优选的R1、R2、R3、R4是氢。特别优选R5是甲基、异丙基和叔丁基。

[0070] 特别优选W是NR7，其中R7如前所定义。

[0071] 特别优选R6是NR8R9和OR10，其中R8、R9和R10如前所定义，且更加优选R6是NR8R9。

[0072] 特别优选R7和R8是氢，和取代或未取代的C1-C12烷基。更优选R7和R8是氢、和取代或未取代的C1-C6烷基。更加优选是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和包括叔丁基的丁基。
氢是最优选的。

[0073] 在另一实施方式中，特别优选的，R7和R5以及与其连接的相应N原子和C原子一起形成取代或未取代杂环基团。在这方面，优选杂环基团是这样一个杂环基团，其包含一个、两个或三个选自N、O或S原子的杂原子，特别优选包含一个N原子，并且该杂环基团具有5
到约10个环原子，特别优选具有5、6或7个环原子。吡咯烷基团是最优选的。

[0074] 特别优选的是在用虚线表示的位置存在一个或多个其他的键。更优选的是在与R1和R2连接的C原子之间存在一个另外的键，并在与R3和R4连接的C原子之间存在一个或
两个另外的键。此外，每个双键的立体结构可以(E)或(Z)存在。单一异构体和该异构体
的混合物也落在本发明的范围内。

[0075] 在化合物中，其中A为

[0076]

[0077] 当Y是a)-CHRay-、-CHRay-CHRby-、-CRay＝CRby-、-C≡C-、或-CHRay-C≡C-；或b)-CHRay-CHRby-CHRcy-或-CHRay-CRby＝CRcy-，且在与R3和R4连接的碳原子之间存在三键时，则特别优选R9是氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的C4-C12烯炔基。更优选的是氢、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的C4-C12烯炔基。优选取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的烯炔基可存在不只一个，而是两个或更多个的取代基。更优选的烷基是那些具有6到约10个碳原子的基团，更优选具有7、8和9个碳原子的基团。庚基、辛基和壬基是最优选的烷基基团。另一方面，更优选的烯基基团是那些具有6到约10个碳
原子，更优选7、8或9的碳原子的基团。辛-1，6-二烯基、辛-1，5-二烯基、辛-1，4-二烯基、辛-1，3-二烯基、壬-1，7-二烯基、壬-1，6-二烯基、壬-1，5-二烯基、壬-1，4-二烯基、壬-1，3-二烯基、庚-1，5-二烯基、庚-1，4-二烯基、庚-1，3-二烯基是最优选的烯基基团。
另一方面，更优选的炔基基团是那些具有6至约10个碳原子的基团，更优选具有7、8或9
个碳原子的基团。辛-7-炔基、辛-6炔基、辛-5-炔基、辛-4-炔基、辛-3-炔基、辛-2-炔
基、辛-1-炔基、壬-8-炔基、壬-7-炔基、壬-6-炔基、壬-5-炔基、壬-4-炔基、壬-3-炔
基、壬-2-炔基、壬-1-炔基、庚-6-炔基、庚-5-炔基、庚-4-炔基、庚-3-炔基、庚-2-炔
基、庚-1-炔基是最优选的基团。另一方面，更优选的烯炔基是具有6至约10个碳原子，更
优选7、8或9个碳原子的那些。辛-1-烯-7-炔基、辛-1-烯-6-炔基、辛-1-烯-5-炔
基、辛-1-烯-4-炔基、辛-1-烯-3-炔基、壬-1-烯-8-炔基、壬-1-烯-7-炔基、
壬-1-烯-6-炔基、壬-1-烯-5-炔基、壬-1-烯-4-炔基、壬-1-烯-3-炔基、庚-1-烯-6-炔
基、庚-1-烯-5-炔基、庚-1-烯-4-炔基和庚-1-烯-3-炔基是最优选的烯炔基基团。对
于所述烷基、烯基、炔基和烯炔基的优选取代基为OR’、＝O、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NHR’、NR’R’、＝N-R’、NHCOR’、N(COR’)2、NHSO2R’、NR’C(＝NR’)NR’R’、CN、卤素、COR’、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’、受保护的OH、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团，其中，R’基团都独立地选自氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO-烷基、COOH、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团。在这些基团本身被取代时候，取代基可选自上述清单。上述烯基、炔基、烯炔基基团更优选的取代基是卤素、OR’、＝O、OCOR′、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’和受保护的OH，其中R’基团都优选选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基。这些烷基、烯基、炔基和烯炔基基团更优选的取代基为卤素、OR’、＝O、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’和受保护的OH，其中OH的保护基基团优选选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、2-降冰片基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基、二(叔丁基)-1-芘基甲氧基甲硅烷基、三(三甲基硅烷
基)甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二异丙基甲硅烷
基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、1，1，3，3-四异丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二硅氧烷-1-基，和氟甲硅烷基，且每个R’基团更优选选自氢、未取
代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、Cl、OH、＝O、OCONH2、OCONH苯基、和受保护的OH，其中OH的保护基团优选选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、2-降冰片基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基、二(叔丁基)-1-芘
基甲氧基甲硅烷基、三(三甲基硅烷基)甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、
(2-羟基苯乙烯基)二异丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅
烷基、1，1，3，3-四异丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二硅氧烷-1-基，和氟甲硅烷
基，是这些烷基、烯基、炔基和烯炔基基团最优选的取代基。

[0078] 当Y是-CHRay-CHRby-CHRcy-或者-CHRay-CRby＝CRcy-，并且在与R3和R4连接的碳原子之间存在单键或双键时，则R9是取代或未取代的C4-C12的烯炔基。优选的取代烯炔基可存在一个、两个或更多个的取代基。更优选的烯炔基基团是具有6到约10个碳原子，甚至
更优选7、8或9个碳原子的那些。辛-1-烯-7-炔基、辛-1-烯-6-炔基、辛-1-烯-5-炔
基、辛-1-烯-4-炔基、辛-1-烯-3-炔基、壬-1-烯-8-炔基、壬-1-烯-7-炔基、
壬-1-烯-6-炔基、壬-1-烯-5-炔基、壬-1-烯-4-炔基、壬-1-烯-3-炔基、庚-1-烯-6-炔
基、庚-1-烯-5-炔基、庚-1-烯-4-炔基和庚-1-烯-3-炔基是最优选的烯炔基基团。所
述烯炔基的优选取代基为OR’、＝O、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NHR’、NR’R’、＝N-R’、NHCOR’、N(COR’)2、NHSO2R’、NR’C(＝NR’)NR’R’、CN、卤素、COR’、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’、受保护的OH、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团，其中R’基团都独立地选自氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO-烷基、COOH、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团。在这些基团本身被取代时候，取代基可选自上述清单。上述烯炔基基团更优选的取代基是卤素、OR’、＝O、OCOR′、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’和受保护的OH，其中R’基团都优选选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基。这些烯炔基基团更优选的取代基为卤
素、OR’、＝O、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’和受保护的OH，其中OH的保护基基团优选选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、2-降冰片基-二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基、二(叔丁基)-1-芘基甲氧基甲
硅烷基、三(三甲基硅烷基)甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羟基苯乙
烯基)二异丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、1，1，3，
3-四异丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二硅氧烷-1-基，和氟甲硅烷基，且每个R’
基团更优选选自氢、未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基。Cl、OH、＝O、OCONH2、OCONH苯基、和受保护的OH，其中用于OH的保护基团优选选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷
基、2-降冰片基-二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基、二(叔丁基)-1-芘基甲氧基甲硅烷基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基、
(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二异丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧
基苯基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、1，1，3，3-四异丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二硅氧烷-1-基，和氟甲硅烷基，是这些烯炔基基团最优选的取代基。

[0079] 特别优选R16是氢、ORa和OCORa，其中Ra选自氢和取代或未取代的的C1-C12烷基。特别优选Ra是氢和取代或未取代的C1-C6的烷基；更优选是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和包括叔丁基的丁基。氢、OH和甲氧基是最优选的R16基团。

[0080] 特别优选R17和R18是氢和取代或未取代的的C1-C12烷基。更优选R17和R18是氢和取代或未取代的的C1-C6烷基。更优选是氢。

[0081] 另一方面，在化合物中，A是

[0082]

[0083] 特别优选R9是氢，取代或未取代的C1-C12的烷基，取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代C4-C12的烯炔基、且更优选为氢，取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代C4-C12的烯炔基。优选的取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的烯炔基可存在一个、两个或更多个的取代基。更优选的烷基基团是具有6到约10个碳原子，甚至更优选7、8或9个碳原子的那些。庚基，辛基和壬基是最优选的烷基基团。另一方面，更优选的烯基基团是那些具有6到约10个碳原
子，更优选7、8或9的碳原子的基团。辛-1，6-二烯、辛-1，5-二烯、辛-1，4-二烯、辛-1，
3-二烯、壬-1，7-二烯、壬-1，6-二烯、壬-1，5-二烯、壬-1，4-二烯、壬-1，3-二烯、庚-1，
5-二烯、庚-1，4-二烯、庚-1，3-二烯是最优选的烯基基团。另一方面，更优选的炔基基
团是那些具有6至约10个碳原子的基团，更优选具有7、8或9个碳原子的。辛-7-炔基、
辛-6炔基、辛-5-炔基、辛-4-炔基、辛-3-炔基、辛-2-炔基、辛-1-炔基、壬-8-炔基、
壬-7-炔基、壬-6-炔基、壬-5炔基、壬-4-炔基、壬-3-炔基、壬-2-炔基、壬-1-炔基、
庚-6-炔基、庚-5-炔基、庚-4-炔基、庚-3-炔基、庚-2-炔基、庚-1-炔基是最优选的基
团。另一方面，更优选的烯炔基是具有6至约10个碳原子，更优选具有7、8或9个碳原子
的那些。辛-1-烯-7-炔基、辛-1-烯-6-炔基、辛-1-烯-5-炔基、辛-1-烯-4-炔基、
辛-1-烯-3-炔基、壬-1-烯-8-炔基、壬-1-烯-7-炔基、壬-1-烯-6-炔基、壬-1-烯-5-炔
基、壬-1-烯-4-炔基、壬-1-烯-3-炔基、庚-1-烯-6-炔基、庚-1-烯-5-炔基、
庚-1-烯-4-炔基和庚-1-烯-3-炔基是最优选的烯炔基基团。所述烷基、烯基、炔基和烯炔
基的优选取代基为OR’、＝O、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NHR’、NR’R’、＝N-R’、NHCOR’、N(COR’)2、NHSO2R’、NR’C(＝NR’)NR’R’、CN、卤素、COR’、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’、受保护的OH、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团，其中，R’基团都独立地选自氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO-烷基、COOH、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团。在这些基团本身被取代时候，取代基可选自上述清单。上述烯基、炔基、烯炔基基团更优选的取代基是卤素、OR’、＝O、OCOR′、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’和受保护的OH，其中R’基团都优选选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基。这些烷基、烯基、炔基和烯炔基基团更优选的取代基为卤素、OR’、＝O、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’和受保护的OH，其中OH的保护基基团优选选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、2-降冰片基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基、二(叔丁基)-1-芘基甲氧基甲硅烷基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二甲
基甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二异丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧
基二苯基甲硅烷基、1，1，3，3-四异丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二硅氧烷-1-基，和氟甲硅烷基，且每个R’基团更优选选自氢、未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基。
Cl、OH、＝O、OCONH2、OCONH苯基、和受保护的OH，其中OH的保护基团优选选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、2-降冰片基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基、二(叔丁基)-1-芘基甲氧基甲硅烷基、三(三甲基甲硅烷
基)甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二异丙基甲硅烷
基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、1，1，3，3-四异丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二硅氧烷-1-基，和氟甲硅烷基，是这些烷基、烯基、炔基和烯炔基基团最优选的取代基。

[0084] 特别优选R16是氢、ORa和OCORa，其中Ra选自氢和取代或未取代的的C1-C12烷基。特别优选Ra是氢和取代或未取代的C1-C6的烷基；更优选是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和包括叔丁基的丁基。氢、OH和甲氧基是最优选的R16基团。

[0085] 特别优选R17和R18是氢和取代或未取代的的C1-C12烷基。更优选R19是氢、取代或未取代的C1-C12烷基和CORa，其中Ra是取代或未取代的C1-C12烷基。更优选R17和R18是氢和取代或未取代的C1-C6烷基且更优选R19是氢、取代或未取代的C1-C6烷基和CORa，其中Ra是取代或未取代的C1-C6烷基。特别优选Ra为甲基、乙基、丙基、异丙基和包括叔丁基的丁基。更优选R17、R18和R19为氢。

[0086] 特别优选地，在用虚线表示的位置存在一个或多个另外的键。更优选在与R1和R2连接的碳原子之间存在一个另外的键，在与R3和R4连接的碳原子的之间存在一个或两个另
外的键。此外，每个双键的立体结构可以(E)或(Z)存在。单一异构体和该异构体的混合
物也落在本发明的范围内。

[0087] 更加特别地，通式I的优选化合物是还具有通式IA的那些或其药物上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，

[0088]

[0089] 其中Y选自-CHRay-、-CHRay-CHRby-、-CRay＝CRby-、-C≡C-、-CHRay-CHRby-CHRcy-、-CHRay-CRby＝CRcy-、和-CHRay-C≡C-；

[0090] Ray、Rby和Rcy都独立地选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基；

[0091] R5选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基；

[0092] R6选自NR8R9，和OR10；

[0093] W选自O和NR7；

[0094] R7选自氢、CORa、COORa、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基；或者R7和R5以及和它们连接的相应N原子和C原子形成取代或未取代的杂环基团；

[0095] R8和R9各自独立地选自氢、CORa、COORa、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基，和取代或未取代的C4-C12的烯炔基，条件是，当Y为-CHRay-CHRby-CHRcy-或-CHRay-CRby＝CRcy-且在C3和C4之间存在单键或双键时，R9是取代或未取代的C4-C12烯炔基；。

[0096] R10选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基；

[0097] R16选自氢、ORa、OCORa、OCOORa、NRaRb、NRaCORb和NRaC(＝NRa)NRaRb，取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基；且

[0098] Ra、Rb都独立地选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的芳基，和取代或未取代的杂环基团；且

[0099] 每个虚线都代表一个任选的另外的键。

[0100] 在通式IA的化合物中，特别优选Y是-CHRay-、-CRay＝CRby-和-CHRay-CRby＝CRcy-，其中Ray、Rby和Rcy如前所定义。

[0101] 特别优选Ray、Rby和Rcy是氢、取代或未取代的C1-C12烷基。更优选的Ray、Rby和Rcy是氢、取代或未取代的C1-C6烷基，更优选是氢、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或未取代的异丙基、包括取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基以及取代或未取代的仲丁基的取代或未取代的丁基。这些基团的优选取代基是OR′、＝O、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NHR’、NR’R’、＝N-R’、NHCOR’、N(COR’)2、NHSO2R’、NR’C(＝NR’)NR’R’、CN、卤素、COR′、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’、受保护的OH、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团，其中，R’基团都独立地选自氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO-烷基、COOH、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团。
在这些基团本身被取代时候，取代基可选自上述清单。上述基团中更优选的取代基是OH、
SCH3、SH、NH2、NHC(＝NH)NH2、CONH2、COOH、苯基、对位、间位或邻位羟基苯基、包括1-、2-和
3-吲哚基的吲哚基、包括4-、5-咪唑基的咪唑基。氢和甲基是最优选的Ray、Rby和Rcy的基团。具体来说，当Y是-CHRay-时，则特别优选的Ray是甲基；当Y是-CRay＝CRby-时，则特
别优选Ray是氢，特别优选Rby是甲基；当Y是-CHRay-CRby＝CRcy-时，则特别优选Ray是氢或甲基，特别优选Rby是氢，特别优选Rcy是甲基。

[0102] 特别优选R5是氢、和取代或未取代的C1-C12烷基，更优选R5是氢、和取代或未取代的C1-C6烷基，且更加优选是氢、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或未取代的异丙基、包括取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基、取代或未取代的仲丁基的取代或未取代的丁基。所述基团优选的取代基是OR′、＝O、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NHR′、NR′R′、＝N-R′、NHCOR′、N(COR′)2、NHSO2R′、NR′C(＝NR′)NR′R′、CN、卤素、COR′、COOR′、OCOR′、OCONHR′、OCONR′R′、CONHR′、CONR′R′、受保护的OH、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团，其中，R’基团都独立地选自氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO-烷基、COOH、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团。在这些基团本身被取代时候，取代基可选自上述清单。上述基团中更优选
的取代基是OH、SCH3、SH、NH2、NHC(＝NH)NH2、CONH2、COOH、苯基、对位、间位或邻位的羟基苯基、包括1-、2-和3-吲哚基的吲哚基、包括4-、5-咪唑基的咪唑基。氢、甲基、异丙基、叔丁基和苯甲基是最优选的R5基团，最最优选R5是甲基、异丙基和叔丁基。

[0103] 特别优选W是NR7，其中R7如前所定义。

[0104] 特别优选R6是NR8R9，其中R8、R9如前所定义。

[0105] 特别优选R7和R8是氢和取代或未取代的C1-C12烷基。更优选R7和R8是氢和取代或未取代的C1-C6烷基；更加优选是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和包括叔丁基的丁基。氢是最优选的。

[0106] 在另一实施方式中，特别优选的是，R7和R5以及与其连接的相应N原子和C原子一起形成取代或未取代的杂环基团。在这方面，优选杂环基团是包含一个、两个或三个选自N、O或S原子的杂原子，特别优选包含一个N原子，并且该杂环基团具有5到约10个环原
子，特别优选5、6或7个环原子。吡咯烷基团是最优选的。

[0107] 当Y是a)-CHRay-、-CHRay-CHRby-、-CRay＝CRby-、-C≡C-、或-CHRay-C≡C-；或b)-CHRay-CHRby-CHRcy-或-CHRay-CRby＝CRcy-，且在C3和C4之间存在三键时，则特别优选R9是氢，取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的C4-C12烯炔基。更优选的是氢、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的C4-C12烯炔基。优选取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的烯炔基可存在一个、两个或更多个的取代基。更优选的烷基那些具有6到约10个碳原子的基团，更优选具有7、8和9个碳原子的基团。庚基、辛基和壬基是最优选的烷基基团。
另一方面，更优选的烯基基团是那些具有6到约10个碳原子，更优选具有7、8或9个碳原子
的基团。辛-1，6-二烯基、辛-1，5-二烯基、辛-1，4-二烯基、辛-1，3-二烯基、壬-1，7-二烯基、壬-1，6-二烯基、壬-1，5-二烯基、壬-1，4-二烯基、壬-1，3-二烯基、庚-1，5-二烯基、庚-1，4-二烯基、庚-1，3-二烯基是最优选的烯基基团。另一方面，更优选的炔基基团是那些具有6至约10个碳原子的基团，更优选具有7、8或9个碳原子的基团。辛-7-炔基、
辛-6炔基、辛-5-炔基、辛-4-炔基、辛-3-炔基、辛-2-炔基、辛-1-炔基、壬-8-炔基、
壬-7-炔基、壬-6-炔基、壬-5炔基、壬-4-炔基、壬-3-炔基、壬-2-炔基、壬-1-炔基、
庚-6-炔基、庚-5-炔基、庚-4-炔基、庚-3-炔基、庚-2-炔基、庚-1-炔基是最优选的炔
基基团。另一方面，更优选的烯炔基是具有6至约10个碳原子，更优选具有7、8或9个碳
原子的那些。辛-1-烯-7-炔基、辛-1-烯-6-炔基、辛-1-烯-5-炔基、辛-1-烯-4-炔
基、辛-1-烯-3-炔基、壬-1-烯-8-炔基、壬-1-烯-7-炔基、壬-1-烯-6-炔基、
壬-1-烯-5-炔基、壬-1-烯-4-炔基、壬-1-烯-3-炔基、庚-1-烯-6-炔基、庚-1-烯-5-炔
基、庚-1-烯-4-炔基和庚-1-烯-3-炔基是最优选的烯炔基基团。所述烷基、烯基、炔基
和烯炔基的优选取代基为OR’、＝O、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NHR’、NR’R’、＝N-R’、NHCOR’、N(COR’)2、NHSO2R’、NR’C(＝NR’)NR’R’、CN、卤素、COR’、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’、受保护的OH、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团，其中，R’基团都独立地选自氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO-烷基、COOH、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团。在这些基团本身被取代时候，取代基可选自上述清单。上述烯基、
炔基、烯炔基基团更优选的取代基是卤素、OR’、＝O、OCOR′、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’和受保护的OH，其中R’基团都优选选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基。这些烷基、烯基、炔基和烯炔基基团更优选的取代基为卤素、OR’、＝O、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’和受保护的OH，其中OH的保护基基团优选选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙
基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、2-降冰片基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基、二(叔丁基)-1-芘基甲氧基甲硅烷基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基、(2-羟基苯
乙烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二异丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅
烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、1，1，3，3-四异丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二
硅氧烷-1-基，和氟甲硅烷基，且每个R’基团更优选选自氢、未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基。Cl、OH、＝O、OCONH2、OCONH苯基、和受保护的OH，其中OH的保护基团优选选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、2-降冰片基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基、二(叔丁基)-1-芘基甲氧基甲硅烷基、三
(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)
二异丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、1，1，3，3-四异丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二硅氧烷-1-基，和氟甲硅烷基，是这些烷基、烯基、
炔基和烯炔基基团最优选的取代基。

[0108] 当Y是-CHRay-CHRby-CHRcy-或者-CHRay-CRby＝CRcy-，并且在C3和C4之间存在单键或双键时，R9是取代或未取代的C4-C12的烯炔基。优选的取代的烯炔基可存在一个、两
个或更多个的取代基。更优选的烯炔基基团是具有6到约10个碳原子的那些，甚至更优
选具有7、8或9个碳原子的。辛-1-烯-7-炔基、辛-1-烯-6-炔基、辛-1-烯-5-炔基、
辛-1-烯-4-炔基、辛-1-烯-3-炔基、壬-1-烯-8-炔基、壬-1-烯-7-炔基、壬-1-烯-6-炔
基、壬-1-烯-5-炔基、壬-1-烯-4-炔基、壬-1-烯-3-炔基、庚-1-烯-6-炔基、
庚-1-烯-5-炔基、庚-1-烯-4-炔基和庚-1-烯-3-炔基是最优选的烯炔基基团。所
述烯炔基的优选取代基为OR’、＝O、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NHR’、NR’R’、＝N-R’、NHCOR’、N(COR’)2、NHSO2R’、NR’C(＝NR’)NR’R’、CN、卤素、COR’、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’、受保护的OH、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团，其中R’基团都独立地选自氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO-烷基、COOH、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团。在这些基团本身被取代时候，取代基可选自上述清单。上述烯炔基基
团更优选的取代基是卤素、OR’、＝O、OCOR′、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’和受保护的OH，其中R’基团都优选选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基。这些烯炔基基团更优选的取代基为卤素、OR’、＝O、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’和受保护的OH，其中OH的保护基基团优选选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、2-降冰片基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基、二(叔丁基)-1-芘基甲氧基甲硅烷基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羟基
苯乙烯基)二异丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、1，
1，3，3-四异丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二硅氧烷-1-基，和氟甲硅烷基，且每
个R’基团更优选选自氢、未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基。Cl、OH、＝O、OCONH2、OCONH苯基、和受保护的OH，其中OH的保护基团优选选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷
基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、2-降冰片基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基、二(叔丁基)-1-芘基甲氧基甲硅烷基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基、
(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二异丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧
基苯基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、1，1，3，3-四异丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二硅氧烷-1-基，和氟甲硅烷基，是这些烷基、烯基、炔基和烯炔基基团最优选的取代基。

[0109] 特别优选R16是氢、ORa和OCORa，其中Ra选自氢和取代或未取代的的C1-C12烷基。特别优选Ra是氢和取代或未取代的C1-C6的烷基；更优选是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和包括叔丁基的丁基。氢、OH和甲氧基是最优选的R16基团。

[0110] 特别优选的，在用虚线表示的位置存在一个或多个其他的键。更优选的是在C1和C2之间存在一个另外的键，和/或在C3和C4之间存在一个或两个另外的键，和/或在C5和
C6之间存在一个另外的键。此外，每个双键的立体结构可以(E)或(Z)存在。单一异构体
和该异构体的混合物也落在本发明的范围内。

[0111] 另一种特别优选的通式I的化合物是具有通式IB的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，

[0112]

[0113] 其中Y选自-CHRay-、-CHRay-CHRby-、-CRay＝CRby-、-C≡C-、-CHRay-CHRby-CHRcy-、-CHRay-CRby＝CRcy-、和-CHRay-C≡C-。

[0114] Ray、Rby和Rcy都独立地选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基；

[0115] R5选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基；

[0116] R6选自NR8R9，和OR10；

[0117] W选自O和NR7；

[0118] R7选自氢、CORa、COORa、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基；或者R7和R5以及和它们连接的相应N原子和C原子可形成取代或未取代的杂环基团。

[0119] R8和R9独立地选自氢、CORa、COORa、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基，和取代或未取代的C4-C12的烯炔基。

[0120] R10选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基；

[0121] R16选自氢、ORa、OCORa、OCOORa、NRaRb、NRaCORb和NRaC(＝NRa)NRaRb，取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基；且

[0122] R19选自氢、CORa、COORa、CONRaRb、S(O)Ra、SO2Ra、P(O)(Ra)ORb、SiRaRbRc、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基；且

[0123] Ra、Rb、Rc都独立地选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的芳基，和取代或未取代的杂环基团；且

[0124] 每个虚线都代表一个任选的另外的键。

[0125] 在通式IB的化合物中，特别优选Y是-CHRay-、-CRay＝CRby-、和-CHRay-CRby＝CRcy-，其中Ray、Rby和Rcy如前所定义。

[0126] 特别优选Ray、Rby和Rcy是氢、取代或未取代的C1-12烷基。更优选的Ray、Rby和Rcy是氢、取代或未取代的C1-C6烷基，更优选为氢、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或未取代的异丙基、包括取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基、取代或未取代的仲丁基的取代或未取代的丁基。这些基团的优选取代基是OR′、＝O、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NHR’、NR’R’、＝N-R’、NHCOR’、N(COR’)2、NHSO2R’、NR’C(＝NR’)NR’R’、CN、卤素、COR′、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’、受保护的OH、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团，其中，R’基团都独立地选自氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO-烷基、COOH、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团。在这些基团本身被取代时候，取代基可选自上述清单。上述基团中更优选的取代基是OH、
SCH3、SH、NH2、NHC(＝NH)NH2、CONH2、COOH、苯基、对位、间位或邻位的羟基苯基、包括1-、2-和
3-吲哚基的吲哚基、包括4-、5-咪唑基的咪唑基。氢和甲基是最优选的Ray、Rby和Rcy的基团。具体来说，当Y是-CHRay-时，则特别优选的Ray是甲基；当Y是-CRay＝CRby时，则特别优选Ray是氢，特别优选Rby是甲基；当Y是-CHRay-CRby＝CRcy-时，则特别优选Ray是氢或甲基，特别优选Rby、是氢，特别优选Rcy是甲基。

[0127] 特别优选R5是氢和取代或未取代的C1-C12烷基，更优选R5是氢和取代或未取代的C1-C6烷基，且更加优选是氢、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或未取代的异丙基、包括取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基、取代或未取代的仲丁基的取代或未取代的丁基。所述基团优选的取代基是OR′、＝O、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NHR′、NR′R′、＝N-R′、NHCOR′、N(COR′)2、NHSO2R′、NR′C(＝NR′)NR′R′、CN、卤素、COR′、COOR′、OCOR′、OCONHR′、OCONR′R′、CONHR′、
CONR′R′、受保护的OH、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团，其中，R’基团都独立地选自氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO-烷基、COOH、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团。在这些基团本身被取代时候，取代基可选自上述清单。上述基团中更优选
的取代基是OH、SCH3、SH、NH2、NHC(＝NH)NH2、CONH2、COOH、苯基、对位、间位或邻位的羟基苯基、包括1-、2-和3-吲哚基的吲哚基、包括4-、5-咪唑基的咪唑基。氢、甲基、异丙基、叔丁基和苄基是最优选的R5基团，最最优选R5是甲基、异丙基和叔丁基。

[0128] 特别优选W是NR7，其中R7如前所定义。

[0129] 特别优选R6是NR8R9，其中R8、R9如前所定义。

[0130] 特别优选R7和R8是氢和取代或未取代的C1-C12烷基。更优选R7和R8是氢、和取代或未取代的C1-C6烷基。更加优选是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和包括叔丁基的丁基。氢是最优选的。

[0131] 在另一实施方式中，特别优选的是，R7和R5以及与其连接的相应N原子和C原子一起形成取代或未取代的杂环基团。在这方面，优选杂环基团包含一个、两个或三个选自N、O或S原子的杂原子，特别优选包含一个N原子，并且该杂环基团具有5到约10个环原子，
特别优选具有5、6或7个环原子。吡咯烷基团是最优选的。

[0132] 特别优选R9是氢，取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的C4-C12烯炔基。更优选的是氢、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的C4-C12烯炔基。优选取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的烯炔基可存在一个、两个或更多个的取代基。更优选的烷基是那些具有6到约10个碳原子的基团，更优选具有7、8和9个碳原子的。庚基、辛基和壬
基是最优选的烷基基团。另一方面，更优选的烯基基团是那些具有6到约10个碳原子的基
团，更优选具有7、8或9的碳原子的基团。辛-1，6-二烯基、辛-1，5-二烯基、辛-1，4-二烯基、辛-1，3-二烯基、壬-1，7-二烯基、壬-1，6-二烯基、壬-1，5-二烯基、壬-1，4-二烯基、壬-1，3-二烯基、庚-1，5-二烯基、庚-1，4-二烯基、庚-1，3-二烯基是最优选的烯基基团。另一方面，更优选的炔基基团是那些具有6至约10个碳原子的基团，更优选具有7、
8或9个碳原子的基团。辛-7-炔基、辛-6炔基、辛-5-炔基、辛-4-炔基、辛-3-炔基、
辛-2-炔基、辛-1-炔基、壬-8-炔基、壬-7-炔基、壬-6-炔基、壬-5炔基、壬-4-炔基、
壬-3-炔基、壬-2-炔基、壬-1-炔基、庚-6-炔基、庚-5-炔基、庚-4-炔基、庚-3-炔基、
庚-2-炔基、庚-1-炔基是最优选的基团。另一方面，更优选的烯炔基是具有6至约10个
碳原子的基团，更优选具有7、8或9个碳原子的基团。辛-1-烯-7-炔基、辛-1-烯-6-炔
基、辛-1-烯-5-炔基、辛-1-烯-4-炔基、辛-1-烯-3-炔基、壬-1-烯-8-炔基、
壬-1-烯-7-炔基、壬-1-烯-6-炔基、壬-1-烯-5-炔基、壬-1-烯-4-炔基、壬-1-烯-3-炔
基、庚-1-烯-6-炔基、庚-1-烯-5-炔基、庚-1-烯-4-炔基和庚-1-烯-3-炔基是最
优选的烯炔基基团。所述烷基、烯基、炔基和烯炔基的优选取代基为OR’、＝O、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NHR’、NR’R’、＝N-R’、NHCOR’、N(COR’)2、NHSO2R’、NR’C(＝NR’)NR’R’、CN、卤素、COR’、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’、受保护的OH、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团，其中，R’基团都独立地选自氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO-烷基、COOH、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团。在这些基团本身被取代时候，取代基可选自上述清单。上述烯基、炔基、烯炔基基团更优选的取代基是卤素、OR’、＝O、OCOR′、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’和受保护的OH，其中R’基团都优选选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基。这些烷基、烯基、炔基和烯炔基基团更优选的取代基为卤素、OR’、＝O、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’和受保护的OH，其中OH的保护基基团优选选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、2-降冰片基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基、二(叔丁基)-1-芘基甲氧基甲硅烷基、三
(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)
二异丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、1，1，3，3-四异丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二硅氧烷-1-基，和氟甲硅烷基，且其中每个R’基
团更优选选自氢、未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、Cl、OH、＝O、OCONH2、OCONH苯基、和受保护的OH，其中OH的保护基团优选选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、2-降冰片基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基、二(叔丁基)-1-芘基甲氧基甲硅烷基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基、(2-羟基苯乙
烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二异丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷
基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、1，1，3，3-四异丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二硅氧烷-1-基，和氟甲硅烷基，是这些烷基、烯基、炔基和烯炔基基团最优选的取代基。

[0133] 特别优选R16是氢、ORa和OCORa，其中Ra选自氢和取代或未取代的的C1-C12烷基。特别优选Ra是氢和取代或未取代的C1-C6的烷基；更优选是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和包括叔丁基的丁基。氢、OH和甲氧基是最优选的R16基团。

[0134] 特别优选R19是氢和取代或未取代的的C1-C12烷基和CORa，其中Ra选自氢和取代或未取代的的C1-C12烷基。更优选R19是氢和取代或未取代的的C1-C6烷基和CORa，其中Ra
自选氢和取代或未取代的的C1-C6烷基。特别优选Ra是甲基、乙基、丙基、异丙基和包括叔丁基的丁基。更加优选R19是氢。

[0135] 特别优选的，在用虚线表示的位置存在一个或多个其他的键。更优选的是在C1和C2之间存在一个另外的键，和/或在C3和C4之间存在一个或两个另外的键，和/或在C5和
C6之间存在一个另外的键。此外，每个双键的立体结构可以(E)或(Z)存在。单一异构体
和该异构体的混合物也落在本发明的范围内。

[0136] 如流程A所示，本发明的化合物可通过将不同片断连接合成地获得。

[0137]

[0138] 流程A

[0139] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、Y和W是所期望的基团或者是需要的适当保护基团，且J、K、L和M是适当的反应基团或离去基团。

[0140] 本发明的化合物可通过下述任何一种策略获得：

[0141] 1)片断A和B可根据有机化学中的标准方法连接起来(即Bodanszky M和Bodanszky A，The Practice of Peptide Synthesis，Springer-Verlag，1993)。

[0142] 2)片断C和片断D可根据有机金属化学中的标准方法连接起来(即R.B.Crabtree，″The Organometallic Chemistry of the Transition Metals″，2nd
Ed.，Wiley，Nueva York，1994)。

[0143] 片断A、B、C和D可独立地根据有机合成中的标准方法加以制备。

[0144] 保护基团的脱保护可根据有机合成中的已知方法进行(Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ed.，Wiley-Interscience；Burke 和
Danheiser，Handbook of Reagents for Organic Synthesis：Oxidizing and Reducing
Agents，Wiley；Pla D等J.Org.Chem.2005，70，8231)。

[0145] 必要时，在取代基上可使用适当的保护基团，以保证活性基团不受到影响。合成过程设计为使用在适当阶段可转变成所需取代基的前体取代基。作为合成的一部分，可引入或除去饱和或不饱和的环结构。为了确保合成目标化合物，可根据需要对起始材料和试剂
进行改变。此外，通过本领域的技术人员已知的合成有机化学中的通常方法，可由获得的化合物合成类似物。

[0146] 上述的合成路线可根据需要进行改变，以获得立体化合物及立体异构体的混合物。通过包括使用立体定向试剂的不同方法或者通过在合成过程中向化合物中引入手性中
心，能够合成特定的立体异构体或特定的混合物。在合成期间能够引入一个或多个立体中
心，也能转变存在的立体中心。此外，一旦合成了该化合物，通过本领域读者已知的标准拆分技术，就能够分离立体异构体。

[0147] 上述通式I的化合物的一个重要特征是它们的生物活性，特别是它们的细胞毒素活性。

[0148] 根据本发明，我们提供了具有细胞毒素活性的通式I化合物的新药物组合物，以及它们作为抗肿瘤剂的应用。因此，本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本发明的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体、以及药学上可接受的载体。

[0149] 术语“载体”意指与活性成分一起施用的稀释剂、辅料、赋形剂或媒介物。适当的药物载体在″Remington′s Pharmaceutical Sciences″E.W.Martin，1995中有描述。

[0150] 药物组合物的实例包括任何口服、局部用药或肠胃外给药的固体(片剂、丸剂、胶囊、颗粒等)或液体(溶液、混悬剂或乳剂)组合物。

[0151] 本发明的化合物或组合物的给药可通过任何适当的方法进行，如静脉输注、口服制剂、腹腔注射和静脉注射给药。优选使用最多24小时的输液时间，更优选1-12小时，最
优选1-6小时。特别需要较短的输液时间，这样无需在医院过夜即可进行治疗。然而，如果需要，输液可以是12-24小时或者更长。输液可以在1-4周的适当间隔下进行。含有本发
明化合物的药物组合物可通过缓释剂型的脂质或纳米球封装或通过其他标准的传送方式
传送。

[0152] 化合物的正确剂量可根据特定的配方、施用方式以及治疗的特定位置、宿主和肿瘤而变化。其他的因素像年龄、体重、性别、饮食、给药时间、排泄速度、宿主情况、药物组合、反应敏感度和疾病严重程度都应该考虑。给药可在最大耐药量范围内连续或周期性给药。

[0153] 本发明的化合物和组合物可与其他药物一起使用以提供组合治疗。其他的药物可形成相同组合物的一部分，或者在同时或不同时候作为单独的组分给药。

[0154] 这些化合物的抗肿瘤活性包括但不限于肺癌、结肠癌、乳腺癌。实施例

[0155] 实施例1：片断9的合成

[0156] 流程1提供了片断9合成的实例。

[0157]

[0158] 流程1

[0159] 中间体1的合成

[0160]

[0161] 向0℃的以二氯甲烷/二甲基亚砜混合物作为溶剂(331mL/149mL)的(2S，3S)-3，5-双{[(叔丁基)二甲基甲硅烷基]氧}-2-甲基戊-1-醇溶液中(P.Phukan，S.Sasmal
和M.E.Maier Eur.J.Org.Chem.2003，1733-1740)(50g，0.14mol)通过滴液漏斗 加入
Et3N(96.1mL，0.69mol)。10分钟后，分批加入SO3·Pyr(54.8g，0.34mol)，并在0℃再搅拌溶液2h。然后，用二氯甲烷稀释(800mL)，用盐酸淬灭(0.5N，800mL)。析出有机层，并经MgSO4干燥，真空浓缩。经柱层析纯化(己烷/EtOAc 100∶0至10∶1)后获得45g的醛1(收
率：90％)。

[0162] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.79(s，1H)，4.30(m，1H)，3.65(m，2H)，2.51(m，1H)，1.69(m，2H)，1.04(d，3H，J＝6.9Hz)，0.85-0.88(m，18H)，0.03-0.07(m，12H)。

[0163] 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：205.4，69.4，59.6，51.7，37.5，26.1，26.0，18.4，18.2，8.0，-4.3，-4.5，-5.2。

[0164] 中间体2的合成

[0165]

[0166] 向醛1(45g，0.12mol)的甲苯(625mL)溶液中加入乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦(113g，0.31mol)，将混合物在60℃加热17小时以上。然后，减压除去溶剂，使用柱层析(己烷/EtOAc 100∶0至10∶1)纯化获得的油相，得到53.3g的酯化合物2(收率：96％)。

[0167] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.71(dd，1H，J ＝ 1.5，10.2Hz)，4.19(m，2H)，3.77(m，1H)，3.66(m，2H)，2.61(m，1H)，1.85(d，3H，J ＝ 1.5Hz)，1.68(m，2H)，1.30(t，3H，J ＝
7.2Hz)，0.98(d，3H，6.9Hz)，0.90(m，18H)，0.05(m，12H)。

[0168] 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：168.3，145.4，126.7，72.2，60.4，59.7，38.4，38.0，25.9，18.2，18.1，14.3，14.3，12.6，-4.4，-4.6，-5.4。

[0169] 中间体3的合成

[0170]

[0171] 在氩气气氛下，在10分钟内向-78℃的冷却的酯2(46.7g，0.105mol)的无水THF溶液(525mL)中加入以甲苯(231mL，0.231mol)作为溶剂的1M的氢化二异丁基铝(DIBAL)，
并在-78℃搅拌混合物。4小时后用MeOH(10mL)淬灭反应，并加入酒石酸钠钾的饱和溶液
(800mL)，用EtOAc(1000mL)稀释。搅拌该混合物2小时，然后析出有机层。剩余的水相用
另外的EtOAc(2×400mL)提取，混合的有机层用无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂。柱层析(己烷
/EtOAc 20∶1至10∶1)纯化获得的油相，得到32.5g的醇3(收率：77％)。

[0172] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.31(d，1H，J ＝ 9.6Hz)，3.98(m，2H)，3.66(m，3H)，2.49(m，1H)，1.67(s，3H)，1.70-1.62(m，2H)，0.91(d，3H，J ＝ 6.9Hz)，0.88(m，18H)，
0.03(m，12H)。

[0173] 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：133.9，129.8，73.1，69.1，59.9，37.8，37.5，25.9，18.3，18.1，15.9，13.9，-4.4，-4.4，-5.3。

[0174] 中间体4的合成

[0175]

[0176] 在氩气气氛下，向醇3(31.2g，77.5mmol)的乙醚(387mL)溶液中加入MnO2(101g，1.16mol)并在室温搅拌混合物2小时。该混合物经硅胶柱过滤，用EtOAc(3L)洗脱，减压干
燥获得的溶液，获得29.1g的醛4(收率：94％)。

[0177] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.37(s，1H)，6.44(d，1H，J＝9.6Hz)，3.82(dd，1H，J＝6.3，10.8Hz)，3.65(m，2H)，2.82(m，1H)，1.74(s，3H)，1.67(m，2H)，1.02(d，3H，J＝6.9Hz)，
13
0.86(s，18H)，0.04-0.01(m，12H). C NMR(CDCl3，75MHz)δ：195.4，157.8，138.3，72.0，
59.5，38.7，37.5，25.8，18.2，18.0，14.3，9.4，-4.4，-4.5，-5.4.

[0178] 中间体5的合成

[0179]

[0180] 在0℃向碘甲基三苯基膦碘化物(Gilbert Stork，KZ.Tetrahedron letters1989，30(17)，2173)(96.3g，181.7mmol)的无水THF(727mL)悬浮液中，通过滴液漏斗、在10分钟内缓慢地加入1M的六甲基二硅氮烷钠(NaHMDS)(181.7mL，181.7mmol)溶液。再搅拌5
分钟，溶液冷却至-78℃，并通过插管加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶(DMPU)(43.9mL，363.4mmol)，之后加入溶解于无水THF(727mL)的醛4(29.1g，72.7mol)。将温度保持在-78℃，同时搅拌反应混合物2小时。加入己烷(1L)，获得的浆料通过硅藻土过滤并用
额外的己烷(3L)清洗。滤液减压蒸发，通过柱层析(己烷/EtOAc 100∶0至20∶1)纯
化获得的油相，获得32g的碘化物5(收率：84％)。

[0181] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.73(d，1H，J＝8.4Hz)，6.09(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，5.57(dd，1H，J ＝ 9.6，1.2Hz)，3.63-3.71(m，3H)，2.58(m，1H)，1.90(s，3H)，1.70(m，2H)，
0.96(dd，3H，J＝6.6，1.2Hz)，0.88(s，18H)，0.04(m，12H)。

[0182] 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：142.3，138.1，131.8，74.6，72.9，59.8，38.1，37.9，26.0，18.3，18.2，15.7，15.7，-4.4，-5.2，-5.2。

[0183] 中间体6的合成

[0184]

[0185] 向碘化物5(12g，22.9mmol)的EtOH(114mL)溶液中加入吡啶鎓对甲苯磺酸盐(PPTS)(2.01g，8.0mmol)，反应混合物在室温搅拌25小时。然后，减压除去溶剂并通过柱层析(己烷/EtOAc 10∶1)纯化获得的油相，获得8.7g的醇6(收率：93％)。

[0186] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.69(d，1H，J ＝ 8.4Hz)，6.12(d，1H，J ＝ 8.4Hz)，5.47(d，1H，J ＝ 9.9Hz)，3.67-3.87(m，4H)，2.71(m，1H)，1.89(s，3H)，1.73-1.86(m，2H)，
1.01(d，3H，J＝6.9Hz)，0.91(s，9H)，0.087-0.115(m，6H)。

[0187] 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：142.4，136.4，132.6，75.8，75.2，60.0，38.1，36.4，26.1，18.2，17.1，16.0，-4.1，-4.2。

[0188] 中间体7的合成

[0189]

[0190] 向0℃的以二氯甲烷/DMSO(50.9mL/22.9mL)混合物作为溶剂的醇6(8.7g，21.2mmol)的溶液中，通过滴液漏斗加入Et3N(14.8mL，106mmol)。10分钟后，分批加入
SO3·Pyr(8.43g，53.0mol)并在0℃再搅拌溶液2h。然后，用二氯甲烷(800mL)稀释，用盐酸(0.5N，50mL)淬灭。析出有机层，并经MgSO4干燥，真空浓缩。经柱层析纯化(己烷/EtOAc
10∶1)获得6.9g的醛7(收率：80％)。
1

[0191] H NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.89(t，1H，J ＝ 1.5Hz)，6.67(d，1H，J ＝ 8.4Hz)，6.13(d，1H，J＝8.4Hz)，5.43(d，1H，J＝10.2Hz)，3.98(m，1H)，2.59-2.69(m，3H)，1.85(s，
3H)，1.01(d，3H，J＝6.6Hz)，0.86(s，9H)，0.06(s，3H)，0.03(s，3H)。

[0192] 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：201.8，141.9，135.2，133.3，76.3，71.9，49.3，39.3，25.8，18.0，16.7，15.9，-4.4，-4.5。

[0193] 中间体8的合成

[0194]

[0195] 向在-78℃和氩气气氛下搅拌的二乙基(甲氧基[甲氧羰基]甲基)磷酸酯(5.51g，14.45mmol)和18-冠醚-6(11.5g，43.34mmol)的无水THF(390mL)溶液中，滴加
0.5M的二(三甲基甲硅烷基)氨基钾溶液(KHMDS)(43.34mL，21.67mmol)。15分钟后，在30
分钟内滴加醛7(5.9g，14.45mmol)的无水THF溶液，并于-78℃搅拌90分钟。然后，用饱和
氯化铵(NH4Cl)溶液(200mL)淬灭反应，加热至室温，并以二氯甲烷(1000mL)稀释。有机相
经无水Na2SO4干燥并减压蒸发。柱层析纯化(己烷/Et2O 20∶1)获得纯的4.2g(59％)
(E)-8。

[0196] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.70(d，1H，J ＝ 8.4Hz)，6.08(d，1H，J ＝ 8.4Hz)，5.47(d，1H，J ＝ 9.9Hz)，5.37(t，1H，J ＝ 7.2Hz)，3.78(s，3H)，3.60(s，3H)，3.60(m，1H)，
2.79(m，1H)，2.52-2.67(m，2H)，1.83(s，3H)，0.99(d，3H，J＝6.6Hz)，0.89(s，9H)，0.05(s，
3H)，0.04(s，3H)。

[0197] 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：163.7，145.9，142.1，137.3，132.1，110.4，75.4，74.8，55.4，51.9，38.1，32.3，25.9，18.1，16.5，15.7，-4.3，-4.5。

[0198] 中间体9的合成

[0199]

[0200] 在室温向酯8(4.15g，8.39mmol)的MeOH(125mL)溶液中加入37％的盐酸(1.04mL)，搅拌反应混合物6小时。然后，用NaHCO3的饱和水溶液(pH 7-8)中和混合物并
减压蒸发有机溶剂。用二氯甲烷(3×200mL)萃取获得的悬浮液，干燥并蒸发。柱层析过滤
(己烷/EtOAc 10∶1至2∶1)，获得2.76g(收率：94％)内酯9。
1

[0201] H NMR(500MHz，CDCl3)δ：6.68(d，1H，J ＝ 9.0Hz)，6.20(d，1H，J ＝ 8.5Hz)，5.63(dd，1H，J＝2.5，6.5Hz)，5.43(d，1H，J＝10.0Hz)，4.19(m，1H)，3.65(s，3H)，2.84(m，
1H)，2.55(m，1H)，2.43(dc，1H，J＝3.0，12.0，15.0，18.0Hz)，1.87(s，3H)，1.16(d，3H，J＝
6.5Hz)。
13

[0202] C NMR(125MHz，CDCl3)δ：161.6，145.2，141.8，134.4，132.7，108.3，81.7，77.4，55.4，37.1，26.6，16.5，16.1。

[0203] 实施例2：片断21和22的合成

[0204] 流程2提供了合成片断21和22的实例。

[0205]

[0206] 流程2

[0207] 中间体11的合成

[0208]

[0209] 在室温向中间体10(72.3g，0.39mol)的无水二氯甲烷(DCM)(918mL)溶液中分批加入3-氯代过苯甲酸(m-CPBA)(100g，0.58mol)，在室温搅拌混合物18小时。用NaHCO3的
饱和水溶液淬出白色沉淀物，用DCM(3×250mL)萃取并用NaHCO3的饱和水溶液(3×250mL)
再次清洗。合并有机层，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。在硅胶上纯化(己烷-EtOAc；
15∶1)得到的油相以提供环氧化物作为无色油相(64.5g，82％)。向外消旋环氧化物
(30g，0.15mol)的无水THF(7.5mL)溶液中加入(R，R)-(-)-N，N’-二(3，5-二-叔丁基亚
水杨基)-1，2-环己烷二氨基钴(II)[(R，R)Co(II)络合物](448mg，0.74mmol)，接着加入
AcOH(0.14mL)。将溶液冷却到0℃，并滴加水(1.2mL)。使反应加热到室温并搅拌18h。之后真空浓缩挥发性物质，直接将粗产物装在硅胶柱上。使用己烷/EtOAc(15∶1到12∶1)作
为洗脱液的快速层析法，获得作为无色油相的手性环氧化物(+)-11(13.6g，产率：46％)。

[0210] [α]D＝+14.1(c1，CHCl3).

[0211] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.74(t，2H，J＝6.3Hz)，3.01(m，1H)，2.74(t，1H，J＝4.6Hz)，2.48(dd，1H，J＝5.1，3.1Hz)，1.70(m，2H)，0.87(s，9H)，0.04(s，6H)。

[0212] 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：60.2，50.2，47.3，36.1，26.1，18.4，-5.2。

[0213] 中间体12的合成

[0214]

[0215] 在-78℃浓缩丙炔(10mL，0.176mol)，并将其溶解在无水THF(165mL)中。在氮气下在30分钟内滴加正丁基锂(75.1mL，0.188mol)，并在-78℃搅拌获得的白色悬浮液另30分钟。滴加(+)(R)-2-[2-叔丁基二甲基硅氧烷)乙基]环氧乙烷11(23.7g，0.117mol)的无
水THF(125mL)溶液，接着加入BF3OEt2(22.1mL，0.176mol)。在-78℃搅拌混合物1小时并在
0℃再搅拌1小时。反应混合物用饱和氯化铵水溶液(150mL)淬灭并用Et2O(3×150mL)萃
取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。快速层析法(己烷/EtOAc 10∶1至1∶1)
提供了作为无色油相的醇12(22.7g，产率：80％)。

[0216] [α]D＝+5.6(c O.1，CHCl3).

[0217] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.75-3.90(m，3H)，3.47(d，1H，J＝2.7Hz，OH)，2.34(m，2H)，1.79，(t，3H，J＝2.4Hz)，1.75(m，2H)，0.89(s，9H)，0.07(s，6H)。

[0218] 13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：77.8，75.8，70.7，62.4，37.6，27.6，26.1，18.3，3.7，-5.3，-5.4.

[0219] MS(ES)m/z 243.2[M+H]+，265.2[M+Na]+。

[0220] 中间体13的合成

[0221]

[0222] 在-78℃，于氮气气氛下向12(41.8g，0.173mol)和18-冠醚-6醚(50.27g，0.190mol)的无水THF(1190mL)溶液中通过滴液漏斗在30分钟内加入0.5N的KHMDS的甲
苯溶液(380mL，0.190mol)。在该温度搅拌混合物45分钟，接着添加4-甲氧基苯甲基氯化
铵(PMBCl)(23.89g，0.176mol)的无水THF溶液。在-78℃下2小时后，用饱和氯化铵水溶
液(600mL)淬灭混合物。分离有机层并用EtOAc(3×500mL)彻底萃取水相。合并后的有机
层用饱和氯化钠水溶液清洗，并经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，获得黄色油相的13，其无需进一步纯化即可用于下一步骤(61.3g，产率：99％)。

[0223] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.25(d，2H，J ＝ 8.7Hz)，6.90(d，2H，J ＝ 8.7Hz)，4.45(m，2H)，3.80(s，3H)，3.65(m，3H)，2.40(m，2H)，1.82(m，2H)，1.79(t，3H，J ＝ 2.4Hz)，
0.92(s，9H)，0.05(s，6H)。

[0224] 中间体14的合成

[0225]

[0226] 在0℃，于氮气气氛下向13(61.3g，0.169mol)的无水甲苯(2.1L)溶液中，添加施瓦茨试剂(双(环戊二烯基)锆(IV)氯氢化物，Cp2ZrHCl)(130.3g，0.507mol)，并在室
温下搅拌反应5分钟。反应温度经过20分钟上升到50℃，并在50℃搅拌2.5小时。在此
期间，反应液的颜色变成橙色。反应冷却至0℃，并一步加入N-氯代琥珀酰亚胺(58.45g，
0.440mol)。在室温继续搅拌30分钟，用己烷/EtOAc(95∶5；500mL)稀释。经过过滤除去
固体，蒸发挥发物，得到黄色油相的14，其无需进一步纯化即可使用(15.1g，产率：86％)。

[0227] [α]D＝+20.5(c 1，CHCl3)。

[0228] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.25(d，2H，J ＝ 8.7Hz)，6.87(d，2H，J ＝ 8.7Hz)，5.64(td，1H，J＝7.8，0.9Hz)，4.45(q，2H，J＝11.1Hz)，3.80(s，3H)，3.70(m，2H)，3.62(m，
1H)，2.27(t，2H，J＝6.9Hz)，2.03(s，3H)，1.70(m，2H)，0.89(s，9H)，0.05(s，6H)。

[0229] 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：159.4，130.9，130.7，129.6，124.2，114.0，75.2，71.4，59.8，55.5，37.7，33.8，26.1，21.2，18.5，-5.1。

[0230] 中间体15的合成

[0231]

[0232] 在0℃，于氮气下向14(23g，0.058mol))的无水THF(288mL)溶液中，在20分钟内滴加氟化四丁基铵(TBAF)(115.3mL，0.115mol)溶液(溶液变红)。在室温搅拌反应混合物
2小时，然后用饱和氯化铵水溶液(200mL)淬灭。分离层并用EtOAc(3×150mL)彻底萃取水
相。合并后的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。快速层析法(己烷/EtOAc 4∶1到
1∶1)获得无色油相的15(11.9g，产率：73％)。

[0233] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.25(d，2H，J ＝ 8.7Hz)，6.86(d，2H，J ＝ 8.7Hz)，5.62(t，1H，J ＝ 7.8Hz)，4.45(m，2H)，3.80(s，3H)，3.70(m，3H)，2.35(m，2H)，2.03(s，3H)，
1.75(m，2H)。

[0234] 中间体16的合成

[0235]

[0236] 向醇15(9.2g，32.4mmol)和2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)(515mg，3.3mmol)的无水二氯甲烷(92mL)溶液中，添加(二乙酰氧基碘代)苯(BAIB)(11.5g，
35.7mmol)。在室温搅拌反应混合物20h，直到不再检测(TLC)到醇为止，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭并用DCM(3×100mL)萃取。合并后的有机层经无水Na2SO4干燥、过滤、浓缩。通
过快速层析法(己烷/EtOAc 4∶1到1∶1)对剩余物进行纯化，获得无色油相的16(6.3g，
产率：69％)。

[0237] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.78(s，1H)，7.25(d，2H，J ＝ 8.7Hz)，6.85(d，2H，J＝ 8.7Hz)，5.64(t，1H，J ＝ 7.8Hz)，4.45(q，2H，J ＝ 11.1Hz)，4.02(m，1H)，3.80(s，3H)，2.60(m，2H)，2.35(m，2H)，2.03(s，3H).

[0238] 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：201，159.6，132.1，130.1，129.7，122.8，114.1，73.3，71.5，55.5，48.3，33.5，21.3。

[0239] 中间体17的合成

[0240]

[0241] 在室温下，向碘代甲基三苯基膦碘化物(16.6g，31mmol)的无水THF(126mL)悬浮液中，缓慢加入1M的NaHMDS的无水THF(31.27mL，31.27mol)溶液。搅拌2分钟后，将黄
色混合物冷却到-78℃，然后加入16(6.3g，22mmol)的无水THF(82mL)溶液。反应混合物
在-78℃搅拌2小时，并在室温搅拌5分钟，用己烷稀释，并通过 塞过滤。该塞用己
烷漂洗，减压蒸发合并后的滤液，并通过柱层析(己烷/EtOAC 12∶1至8∶1)纯化得到
的油相，获得黄色油相的17(5.6g，产率：62％)。
1

[0242] H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.25(d，2H，J ＝ 8.7Hz)，6.85(d，2H，J ＝ 8.7Hz)，6.25(m，2H)5.64(t，1H，J ＝ 7.8Hz)，4.42(m，2H)，3.80(s，3H)，3.55(m，1H)，2.40(m，2H)，
2.25(m，2H)，2.03(s，3H)。

[0243] 中间体18的合成

[0244]

[0245] 在室温和氮气气氛下，向17的(5g，12mmol)DCM-水(20∶1，98mL)溶液中加入2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌(DDQ)(3.6g，16mmol)。经过1.5小时后(TLC己烷/EtOAc
4∶1显示没有起始材料)，通过倒入Et2O(200mL)并用1M氢氧化钠(3×50mL)和盐水
(50mL)清洗来淬灭反应。有机相经无水Na2SO4干燥、过滤，浓缩。通过还原成对-甲氧基
苯甲醇来促进对甲氧基苯甲醛的色谱分离。为此，将获得的残留物的MeOH(98mL)溶液于与
NaBH4(0.60g，16mmol)在室温和氮气气氛下保持1小时。然后通过倒入Et2O(100mL)并用
1M HCl(40mL)和盐水(40mL)清洗来淬灭反应。有机相经无水Na2SO4干燥、过滤，并浓缩。
获得的油相在硅胶(己烷/EtOAc 10∶1至4∶1)上纯化，以获得无色油相的仲醇(2.8g，
收率：80％)。

[0246] 在0℃和氮气气氛下，向仲醇(2.8g，10mmol)的无水DCM(38mL)溶液中滴加2，6-二甲基吡啶(2.28mL，20mmol)，接着加入叔丁基二甲基甲硅烷基三氟代甲烷磺酸酯
(TBSOTf)(2.33mL，12mmol)。搅拌反应混合物2小时。这时，用0.5M的盐酸(25mL)淬灭粗
产物并用DCM(2×25mL)萃取。合并后的有机层用饱和的NaHCO3水溶液和盐水清洗。有机
相经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。快速层析法(己烷/EtOAc 100∶1至20∶1)获得无色油
相的18(3.14g，收率：80％)。

[0247] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.25(m，2H)5.64(t，1H，J ＝ 7.8Hz)，3.82(m，1H)，2.38(t，2H，J＝6.0Hz)，2.20(t，2H，J＝6.3Hz)，2.03(s，3H)，0.86(s，9H)，0.05(s，6H)。

[0248] 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：137.7，130.9，124.3，84.6，70.6，42.5，36.6，25.9，21.3，18.2。

[0249] 中间体19a的合成

[0250]

[0251] 可重复封口的Schlenk管中装入碘化亚铜(I)(148mg，0.78mmol)，碳酸钾(1.076g，7.78mmol)和Boc-tert-LeuCONH2(根据 Pozdnev，V.F.，Tetrahedron Letters
1995，36，71 15-71 18中描述的方法制备)(0.96g，4.15mmol)，抽真空并充入氮气。在氮气下加入N，N’-二甲基乙二胺(DMEDA)(0.166mL，1.55mmol)、乙烯基碘18(1.04g，2.59mmol)和无水DMF(15ML)。密封Schlenk管，在90℃加热18小时，然后冷却到室温。用EtOAc稀
释获得的混合物并用水淬灭。用水清洗有机层并经无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂，并通
过在硅胶上(己烷/EtOAc，20∶1到15∶1)快速层析纯化剩余物。获得油相的中间体
19a(670mg，产率：53％)。

[0252] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.72(d，1H，J ＝ 9.9Hz)，6.70(t，1H，J ＝ 9.6Hz)，5.54(t，1H，J＝ 7.8Hz)，5.35(d，1H，J＝ 9.0Hz)，4.76(q，1H，J＝ 7.8Hz)，3.89(d，1H，J＝ 9.0Hz)，3.73-3.68(m，1H)，2.12(m，4H)，1.98(s，3H)，1.40(s，9H)，0.97(s，9H)，0.84(s，
9H)，0.02(s，3H)，0.01(s，3H)。

[0253] 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：168.9，156.0131.1，123.9，122.6，108.2，79.9，71.6，62.5，36.5，34.8，33.8，28.1，26.7，25.9，21.2，18.3，-4.3，-4.4。

[0254] 中间体19b的合成

[0255]

[0256] 可重复封口的Schlenk管中装入碘化亚铜(I)(40.4mg，0.213mmol)，碳酸钾(294mg，2.13mmol)和Boc-Val-CONH2(根据Pozdnev，V.F.，Tetrahedron Letters 1995，36，
7115-7118中描述的方法制备)(230mg，1.06mmol)，抽真空并充入氮气。在氮气下加入N，
N’-二甲基乙二胺(45μL，0.426mmol)、乙烯基碘18(283mg，0.71mmol)和无水DMF(35mL)。
密封Schlenk管，在90℃加热18小时，然后冷却到室温。用EtOAc稀释获得的混合物并用
水淬灭。用水清洗有机层并经无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂并通过在硅胶上(己烷/
EtOAc，7∶1到3∶1)快速层析纯化剩余物。获得油相的中间体19b(270g，产率：77％)。

[0257] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.80(d，1H，J ＝ 9.3Hz)，6.79-6.73(m，1H)，5.58(t，1H，J ＝ 7.5Hz)，5.02(br s，1H)，4.85-4.76(m，1H)，3.93(dd，1H，J ＝ 8.4，6.0Hz)，
3.80-3.73(m，1H)，2.12-2.22(m，5H)，2.02(s，3H)，1.45(s，9H)，0.98(d，3H，J ＝ 6.9Hz)，
0.93(d，3H，J＝6.9Hz)，0.89(s，9H)，0.07(s，3H)，0.06(s，3H)。

[0258] 中间体20a的合成

[0259]

[0260] 在200℃加热氨基保护的衍生物19a(670mg，1.33mmol)的乙二醇(30mL)溶液15分钟。然后将反应混合物冷却到室温，并用DCM稀释，用盐水淬灭并倒入水中。加入几滴3M NaOH，直到溶液达到pH 14，然后用DCM充分地萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过
滤并真空浓缩，获得无需进一步纯化即可使用的黄色油相的伯胺20a(510mg，产率：95％)。

[0261] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.77(d，1H，J ＝ 9.9Hz)，6.71(t，1H，J ＝ 9.6Hz)，5.56(t，1H，J ＝ 7.8Hz)，4.71(m，1H)，3.72(m，1H)，3.14(s，1H)，2.14(m，4H)，1.97(s，3H)，
0.97(s，9H)，0.84(s，9H)，0.02(s，6H)。

[0262] 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：171.2，131.0，124.1，122.5，107.1，71.5，64.3，36.2，34.5，33.8，26.5，26.0，21.2，18.2，-4.4，-4.5。

[0263] 中间体20b的合成

[0264]

[0265] 在200℃加热氨基保护的衍生物19b(255mg，0.52mmol)的乙二醇(15mL)溶液15分钟。然后将反应混合物冷却到室温，并用DCM稀释，用盐水淬灭并倒入水中。加入几滴3M NaOH，直到溶液达到pH 14，然后用DCM充分地萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过
滤并真空浓缩，获得无需进一步纯化即可使用的黄色油相的伯胺20b(170mg，产率85％)。
1

[0266] H NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.27(d，1H，J ＝ 10.2Hz)，6.76(dd，1H，J ＝ 11.1，9.6Hz)，5.61(t，1H，J ＝ 7.8Hz)，4.80-4.72(m，1H)，3.81-3.73(m，1H)，3.31(d，1H，J ＝
3.6Hz)2.44-2.33(m，1H)，2.20-2.16(m，4H)，2.03(s，3H)，1.59(br s，2H)，1.00(d，3H，J＝
6.9Hz)，0.89(s，9H)，0.82(d，3H，J＝6.9Hz)，0.05(s，6H)。
13

[0267] C NMR(CDCl3，75MHz)δ：172.1，131.1，124.1，122.5，107.4，71.5，60.2，36.2，33.7，30.8，26.0，21.3，20.0，18.3，16.1，-4.3，-4.4。

[0268] 中间体21a的合成

[0269]

[0270] 在氮气下向胺20a(918mg，2.27mmol)的无水DCM/DMF(10∶1，39.6mL)溶液中，加入(Z)-3-三丁基甲锡烷基丙烯酸(1028mg，2.84mmol)的无水DCM溶液，然后在0℃冷却。
向溶液中添加二异丙基乙胺(DIPEA)(0.6mL，3.4mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)
(310mg，2.27mmol)、N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸
盐(HATU)(860mg，2.27mmol)，在30分钟后除去冷水浴。在室温搅拌反应混合物2h，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并倒入水中，用DCM萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。
通过快速层析纯化剩余物(己烷/EtOAc，20∶1到15∶1)获得油相的酰胺21a(1.11g，产
率66％)。

[0271] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.63(d，1H，J ＝ 10.5Hz)，6.97(d，1H，J ＝ 12.3Hz)，6.75(d，1H，J＝12.3Hz)，6.72(t，1H，J＝9.5Hz)，6.50(d，1H，J＝9.0Hz)，5.56(t，1H，J＝
6.6Hz)，4.83(q，1H，J＝9.0Hz)，4.41(d，1H，J＝9.6Hz)3.76(m，1H)，2.17(m，4H)，2.01(s，
3H)，1.45(m，6H)，1.25(m，8H)，1.0(s，9H)，0.88(s，9H)，0.84(m，13H)，0.06(s，6H)。

[0272] 中间体21b的合成

[0273]

[0274] 在氮气气氛下，向胺20b(170mg，0.437mmol)的无水DCM/DMF(10∶1，7.7mL)溶液中，加入(Z)-3-三丁基甲锡烷基丙烯酸(197.2mg，0.546mmol)在无水DCM中的溶液，
然后在0℃冷却。向溶液中添加DIPEA(0.11mL，0.655mmol)，HOAt(59.4mg，0.437mmol)
和HATU(166mg，0.437mmol)并在30分钟后除去冷水浴。在室温搅拌反应混合物2h，用饱
和NH4Cl水溶液淬灭，并倒入水中，用DCM萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并
浓缩。通过快速层析纯化剩余物(己烷/EtOAc，20∶1到15∶1)，获得白色泡沫的酰胺
21b(250mg；产率78％)。

[0275] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.94(d，1H，J ＝ 10.8Hz)，7.00(d，1H，J ＝ 12.3Hz)，6.75(d，1H，J＝12.3Hz)，6.72(t，1H，J＝9.5Hz)，6.50(d，1H，J＝9.0Hz)，5.56(t，J＝
6.6Hz，1H)，4.83(q，1H，J ＝ 9.0Hz)，4.41(t，1H，J ＝ 9.0Hz)，3.76(m，1H)，2.17(m，4H)，
2.01(s，3H)，1.45(m，7H)，1.25(m，8H)，0.88(s，9H)，0.84(m，19H)，0.06(s，6H)。

[0276] 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：169.2，166.8，153.8，136.2，131.1，123.9，122.6，108.7，71.6，59.2，36.5，33.7，31.4，29.5，27.6，26.1，21.3，19.5，18.5，14.0，
11.8，-4.3，-4.4。

[0277] 中间体22a的合成

[0278]

[0279] 在0℃下，向20a(120mg，0.30mmol)和丙炔酸(23μL，0.37mmol)的无水DCM/DMF 10∶ 1(4.2mL)溶 液 中，加 入HATU(113mg，0.30mmol)，HOAt(40mg，0.30mmol) 和
DIPEA(0.78μL，0.44mmol)。在0℃搅拌反应30分钟并在室温搅拌2h。然后，用饱和NH4Cl
水溶液处理粗产物的混合物并用CH2Cl2萃取。合并的滤液用H2O清洗。干燥，减压蒸发溶剂，通过柱层析(乙酸乙酯/己烷混合物)纯化粗产物，获得纯化合物22a(50mg，产率：40％)。

[0280] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.20(d，1H，J ＝ 10.2Hz)，6.83(d，1H，J ＝ 9.6Hz)，6.72(t，1H，J＝ 9.3Hz)，5.55(t，1H，J＝6.9Hz)，4.88(q，1H，J ＝8.7Hz)，4.58(d，1H，J＝ 9.6Hz)，3.75(m，1H)，2.90(s，1H)，2.17(m，4H)，2.00(s，3H)，1.02(s，9H)，0.87(s，9H)，
0.05(s，3H)，0.04(s，3H)。

[0281] 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：167.5，152.1，131.0，124.1，122.3，109.4，77.1，74.8，71.7，60.9，36.5，35.7，33.8，26.7，26.1，21.2，18.3，-4.3，-4.4。

[0282] 中间体22b的合成

[0283]

[0284] 在0℃下，向20b(200mg，0.51mmol)和丙炔酸(39μL，0.64mmol)的无水DCM/DMF 10 ∶ 1(8mL) 溶 液 中，加 入 HATU(194mg，0.51mmol)，HOAt(69mg，0.51mmol) 和DIPEA(133μL，0.76mmol)。在0℃搅拌反应30分钟并在室温搅拌2h。然后，用饱和NH4Cl
水溶液处理粗产物的混合物并用CH2Cl2萃取。合并的滤液用H2O清洗。干燥，减压蒸发溶
剂，通过柱层析(乙酸乙酯/己烷混合物)纯化粗产物，获得纯化合物22b(150mg，产率：
67％)。
1

[0285] H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.02(d，1H，J ＝ 11.4Hz)，6.75(dd，1H，J ＝ 10.8，9.0Hz)，6.53(d，1H，J＝10.2Hz)，5.58(dd，1H，J＝9.0，7.8Hz)，4.87(q，1H，J＝7.8Hz)，
4.33(dd，1H，J ＝ 8.7，6.3Hz)，3.84-3.76(m，1H)，2.83(s，1H)，2.23-2.11(m，5H)，
2.05-2.03(m，3H)，0.99(d，6H，J＝6.9Hz)，0.89(s，9H)，0.08(s，3H)，0.06(s，3H)。

[0286] 实施例3：片断27的合成

[0287] 流程3提供了片断27的合成的实例。

[0288]

[0289] 流程3

[0290] 中间体23的合成

[0291]

[0292] 在0℃，向碘代甲基三苯基膦碘化物(Gilbert Stork，KZ.Tetrahedron letters1989，30(17)，2173)(6.6g，12.47mmol)的无水THF(50mL)悬浮液中，通过滴液漏斗，在10分钟内缓慢地加入1M的六甲基二硅氮烷钠(NaHMDS)(12.5mL，12.47mmol)溶液。再搅拌5分
钟后，将溶液冷却到-78℃，然后通过套管加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)(3.02mL，24.95mmol)，接着加入溶解于无水THF(50mL)中的醛1(1.80g，4.99mmol)。
温度保持在-78℃，同时搅拌反应混合物2小时。加入己烷(200mL)并经硅藻土过滤获得的
浆料，用另外的己烷(200mL)清洗。减压蒸发滤液，并通过柱层析(己烷/EtOAc 100∶0
到20∶1)纯化获得的油相，获得1.64g的碘化物23(产率：68％)。

[0293] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.18-6.09(m，2H)，3.79(m，1H)，3.67(m，2H)，2.57(m，1H)，1.75-1.63(m，2H)，0.96(d，3H，J＝6.9Hz)，0.89(m，18H)，0.04(m，12H)。

[0294] 中间体24的合成

[0295]

[0296] 向碘化物23(520mg，1.07mmol)的EtOH(5.3mL)溶液中，加入吡啶鎓对甲苯磺酸盐(PPTS)(94.4mg，0.38mmol)，并在室温搅拌反应混合物25小时。然后减压除去溶剂，通过柱层析(己烷/EtOAc 4∶1)纯化得到的油相，获得380mg(产率：87％)的醇24。

[0297] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.20(d，1H，J ＝ 7.5Hz)，6.08(m，1H)，3.87-3.72(m，3H)，2.69(m，1H)，1.85-1.80(m，1H)，1.71-1.65(m，1H)，0.99(d，3H，J ＝ 6.6Hz)，0.90(m，
9H)，0.09(m，6H)。

[0298] 中间体25的合成

[0299]

[0300] 向0℃的醇24(380mg，1.03mmol)的无水DCM(10.3mL)溶液中，加入戴斯-马丁过碘烷(870mg，2.05mmol)。1h后，加入NaHCO3饱和水溶液(50mL)，析出有机层，经MgSO4干
燥，并真空浓缩。通过柱层析(己烷/EtOAc 1∶1)纯化获得350mg(产率：93％)的醛25。
1

[0301] H NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.82(t，1H，J＝2.1Hz)，6.26(dd，1H，J＝0.6，7.5Hz)，6.05(dd，1H，J ＝ 1.5，9.0Hz)，4.14(m，1H)，2.68(m，1H)，2.58(m，2H)，1.01(d，3H，J ＝
6.6Hz)，0.87(m，9H)，0.07(s，3H)，0.03(s，3H)。

[0302] 中间体26的合成

[0303]

[0304] 在氩气气氛和-78℃下，向搅拌的二乙基(甲氧基[甲氧基碳酰]甲基)磷酸酯(362mg，1.42mmol)和18-冠醚-6(754mg，2.85mmol)的无水THF(27mL)溶液中，滴加0.5M
的二(三甲基甲硅烷基)氨基钾溶液(KHMDS)(2.85mL，1.42mmol)。在15分钟后，经30分
钟滴加醛25(350mg，0.95mmol)的无水THF(14mL)溶液，并在-78℃搅拌90分钟。然后，用
饱和NH4Cl溶液(20mL)淬灭反应，加热到室温并用二氯甲烷(50mL)稀释。干燥有机相(无
水Na2SO4)，减压蒸发。通过柱层析(己烷/Et2O 20∶1)纯化，获得纯的370mg(86％)的
(E)-26。

[0305] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.12(d，1H，J＝7.2Hz)，6.03(m，1H)，5.32(t，1H，J＝7.5Hz)，3.78(s，3H)，3.77-3.70(m，1H)，3.63(s，3H)，2.69(m，2H)，2.58(m，1H)，0.97(d，3H，J＝6.6Hz)，0.88(s，9H)，0.04(s，6H)。

[0306] 中间体27的合成

[0307]

[0308] 在室 温 向 酯26(95mg，0.21mmol)的MeOH(3.15mL) 溶液 中，添 加37 ％ 的HCl(26μL)，并搅拌反应混合物6小时。然后用饱和NaHCO3(pH 7-8)水溶液中和混合物，
减压蒸发有机溶剂。用二氯甲烷(4×20mL)萃取获得的悬浮液，干燥并蒸发。通过柱层析
(己烷/EtOAc 10∶1到2∶1)过滤，获得210mg(产率：84％)的内酯27。

[0309] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.32(dd，1H，J＝0.6，7.5Hz)，6.08(dd，1H，J＝ 1.5，9.3Hz)，5.62(dd，1H，J＝3.0，6.3Hz)，4.28(m，1H)，3.63(s，3H)，2.84(m，1H)，2.54(m，1H)，
2.34(m，1H)，1.13(d，3H，J＝6.6Hz)。

[0310] 实施例4：片断30的合成

[0311] 流程4提供了片断30的合成的实例。

[0312]

[0313] 流程4

[0314] 中间体28的合成

[0315]

[0316] 在0℃和氮气下，向L-Boc-叔亮氨酸(300mg，1.3mmol)的无水DCM(13mL)和二环己基碳二亚胺(DCC)(295mg，1.43mmol)的混合物中，加入3-丁烯醇(0.3ml，3.9mmol)和
二甲基氨基吡啶(DMAP)(15.9mg，0.13mmol)。反应混合物在0℃搅拌5分钟，在室温搅拌4
小时。减压蒸发有机溶剂并通过柱层析(己烷/EtOAc 10∶1)纯化获得的固体，得到酯
28(300mg，产率：81％)。

[0317] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.82-5.71(m，1H)，5.14-5.06(m，2H)，4.24-4.12(m，2H)，4.08(d，1H，J＝9.8Hz)，2.41(q，2H，J＝6.7Hz)，1.43(s，9H)，0.96(s，9H)。

[0318] 中间体29的合成

[0319]

[0320] 在室温，搅拌酯28(180mg，0.63mmol)的1M的HCl-MeOH(3.6ml)溶液24小时。减压蒸发有机溶剂，将获得固体稀释在DCM中并用H2O清洗，经无水Na2SO4干燥获得的有机相，过滤并蒸发溶剂，获得116mg的29(产率100％)。

[0321] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.85-5.72(m，1H)，5.15-5.06(m，2H)，4.16(t，2H，J ＝6.7Hz)，3.15(s，1H)，4.44-4.37(m，2H)，0.96(s，9H)。

[0322] 中间体30的合成

[0323]

[0324] 在0℃和氩气下，向29(168mg，0.9mmol)和(Z)-3-三丁基甲锡烷基丙烯酸(393mg，1.2mmol)的无水DCM/DMF(10∶1，14mL)溶液中，加入DIPEA(0.24ml，1.4mmol)、
HOAt(123.3mg，0.9mmol)和HATU(345mg，0.9mmol)。2小时后，除去冷水浴，并在室温搅拌反应混合物1小时，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并倒入水中，用DCM萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(己烷/EtOAc，15∶1到10∶1)纯化剩余物，获
得30(340mg，产率：72％)。

[0325] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.01(d，1H，J ＝ 12.3Hz)，6.75(d，1H，J ＝ 12.3Hz)，6.03(d，1H，J＝9.73Hz)，5.84-5.69(m，1H)，5.14-5.05(m，2H)，4.60(d，1H，J＝9.76Hz)，
4.19-4.14(m，2H)，2.40(q，2H，J＝6.70Hz)，1.48-1.40(m，6H)，1.31-1.19(m，6H)，0.96(s，
9H)，0.93-0.83(m，15H)。

[0326] 实施例5：片断37的合成

[0327] 流程5提供了片断37的合成。

[0328]

[0329] 流程5

[0330] 中间体31的合成

[0331]

[0332] 在室温将醇12(2.88g，11.9mmol)、叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物(4.39mL，16.89mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(43.6mg)的DMF(14mL)溶液隔夜搅拌。用水稀释混
合物并用Et2O萃取，并用盐水清洗有机相，经无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩。快速层析(己烷/EtOAc，95∶1)获得无色液体的甲硅烷酯31(5.3g，93％)。

[0333] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.70-7.66(m，4H)，7.40-7.34(m，6H)，3.99-3.95(m，1H)，3.70-3.62(m，2H)，2.23-2.22(m，2H)，1.84-1.81(m，2H)，1.69(t，3H，J ＝ 2.7Hz)，
1.05(s，9H)，0.84(s，9H)，0.01(s，6H)。

[0334] 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：136.1，134.6，129.7，127.8，77.8，76.2，69.9，60.1，39.6，27.5，27.2，26.2，19.6，18.5，3.7，-5.1。

[0335] 中间体32的合成

[0336]

[0337] PPTS(837.7mg，3.33mmol)一次性加入到31(4g，8.33mmol)的乙醇(80mL)溶液中。在室温搅拌反应混合物7h，然后浓缩。剩余物稀释在DCM中，并用饱和的NaHCO3水溶液清
洗。萃取有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。快速层析(己烷/EtOAc，95∶1)，获得无色液体的甲硅烷酯32(2.12g，产率：69％)。
1

[0338] H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.71-7.63(m，4H)，7.45-7.26(m，6H)，4,14-4.01(m，2H)，3.80-3.71(m，1H)，2.31-2.28(m，2H)，1.94-1.80(m，2H)，1.79(t，3H，J ＝ 2.4Hz)，
1.07(s，9H)。

[0339] 中间体33的合成

[0340]

[0341] (二乙酰氧基碘代)苯(BAIB)(1.93g，6.00mmol)加入到醇32(2.0g，5.46mmol)和2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)(85mg，0.55mmol)的无水二氯甲烷(27mL)溶液中。
室温搅拌反应混合物18h，直到不再检测到醇(TLC)，然后用饱和NH4Cl的水溶液淬灭并用
DCM(3×500mL)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。剩余物通过快速层
析(己烷/EtOAc，20∶1到10∶1)纯化，获得无色油相的33(1.64g，产率：82％)。

[0342] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.72(s，1H)，7.71-7.63(m，4H)，7.45-7.26(m，6H)，4.29(m，1H)，2.65(m，2H)，2.33(m，2H)，1.70(s，3H)，1.04(s，9H)。

[0343] 中间体34的合成

[0344]

[0345] 在室温下，向碘代甲基三苯基膦碘化物(3.14g；6.04mmol)的无水THF(60mL)悬浮液中，缓慢地加入1M的NaHMDS的THF(6.0mL)溶液。搅拌2分钟后，将黄色混合物冷却
到-78℃，然后加入33(1.57g，4.31mmol)的无水THF(35mL)溶液。-78℃搅拌反应混合物
2h，并在室温搅拌5分钟，用己烷稀释并通过硅藻土塞过滤。用己烷清洗塞，减压蒸发合并的滤液，通过柱层析(己烷/EtOAc，50∶1)纯化得到的油相，获得黄色油相的34(1.31g，产率：62％)。

[0346] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.70-7.66(m，4H)，7.44-7.34(m，6H)，6.27-6.24(m，2H)，3.99-3.95(m，1H)，2.47-2.41(m，2H)，2.27-2.23(m，2H)，1.71(t，3H，J ＝ 2.7Hz)，
1.07(s，9H)。

[0347] 中间体35的合成

[0348]

[0349] 可重复封口的Schlenk管中装入碘化亚铜(I)(85.1mg，0.447mmol)，碳酸钾(0.618g，4.47mmol)和Boc-tert-LeuCONH2(根据 Pozdnev，V.F.，Tetrahedron Letters
1995，36，7115-7118中描述的方法制备)(0.514g，2.23mmol)，抽真空并充入氩气。在氩气下加入N，N’-二甲基乙二胺(DMEDA)(0.095mL，0.89mmol)、乙烯基碘34(0.727g，1.49mmol)和无水DMF(11mL)。密封Schlenk管，在90℃加热18小时，并冷却到室温。用EtOAc稀释
获得的混合物并用水淬灭。用水清洗有机层并经无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂，并通过
在硅胶上的快速层析(己烷/EtOAc，20∶1到15∶1)纯化剩余物。获得油相的中间体
35(388g，产率：44％)。
1

[0350] H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.70-7.66(m，4H)，7.53(d，1H，J ＝ 10.5Hz)，7.43-7.26(m，6H)，6.73(t，1H，J ＝ 9.6Hz)，5.29(m，1H)，4.79(m，1H)，3.85-3.81(m，2H)，
2.39-2.30(m，1H)，2.27-2.21(m，3H)，1.88(s，3H)，1.43(s，9H)，1.06(s，9H)，0.97(s，9H)。

[0351] 中间体36的合成

[0352]

[0353] 在200℃加热氨基保护的衍生物35(288mg，0.487mmol)的乙二醇(17mL)溶液15分钟。然后将反应混合物冷却到室温，并用DCM稀释，用盐水淬灭并倒入水中。加入几滴3M NaOH，直到溶液达到pH 14，然后用DCM充分地萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过
滤并真空浓缩，获得无需进一步纯化即可使用的黄色油相的伯胺36(165mg，产率：69％)。
1

[0354] H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.46(d，1H，J ＝ 11.1Hz)，7.71-7.63(m，4H)，7.45-7.26(m，6H)，6.76(t，1H，J＝10.2Hz)，4.77(q，1H，J＝10.2Hz)，3.89(m，1H)，3.06(s，
1H)，2.30(m，2H)，2.24(m，2H)，1.70(s，3H)，1.05(s，9H)，0.98(s，9H)。

[0355] 中间体37的合成

[0356]

[0357] 在氩气气氛下向胺36(221mg，0.450mmol)的无水DCM/DMF(4∶1，5mL)溶液中，加入(Z)-3-三丁基甲锡烷基丙烯酸(195mg，0.54mmol)的无水DCM溶液，然后在0℃冷
却。向溶液中添加DIPEA(0.094mL，0.54mmol)，HOAt(73.5mg，0.54mmol)和HATU(205mg，
0.54mmol)且在30分钟后除去冷水浴。在室温搅拌反应混合物2h，用饱和NH4Cl水溶液淬
灭，并倒入水中，用DCM萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析纯化剩余物(己烷/EtOAc，20∶1到15∶1)，获得油相的酰胺37a(288mg，产率：77％)。

[0358] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.70-7.66(m，4H)，7.61(d，1H，J ＝ 10.2Hz)，7.42-7.38(m，6H)，7.02(d，1H，J ＝ 12.0Hz)，6.77-6-70(m，2H)，6.28(d，1H，J ＝ 9.6Hz)，
4.82(q，1H，J ＝ 8.4Hz)，4.36(d，1H，J ＝ 9.6Hz)，3.89-3-86(m，1H)，2.39-2.24(m，4H)，
1.94(s，3H)，1.50-1.41(m，6H)，1.30-1-23(m，6H)，1.07(s，9H)，0.92(s，9H)，0.92-0.84(m，
15H)。

[0359] 实施例6：片断40的合成

[0360] 流程6提供了片断40的合成

[0361]

[0362] 流程6

[0363] 中间体38的合成

[0364]

[0365] 在室温和氩气气氛下，将2，3-二氯-5，6-二氰-对苯醌(DDQ)(8.70g，38mmol)加入到17(12g；30mmol)的二氯甲烷-H2O(20∶1)(236mL)溶液中，在1∶30h后(TLC己烷/
EtOAc 4∶1显示没有起始材料)，通过倒入Et2O(400mL)并用1M氢氧化钠(3×200mL)和盐
水(200mL)清洗来淬灭反应。有机相经无水Na2SO4干燥、过滤，并浓缩。通过还原成对-甲
氧基苯甲醇来促进对甲氧基苯甲醛的色谱分离。为此，将获得的残留物的MeOH(236mL)溶
液于与NaBH4(1.5g，38mmol)在室温和氩气气氛下保持1小时。然后通过倒入Et2O(400mL)
并用1M HCl(200mL)和盐水(200mL)清洗来淬灭反应。有机相经无水Na2SO4干燥、过滤，并
浓缩。获得的油相在硅胶(己烷/EtOAc 10∶1至4∶1)上纯化，以获得无色油相的仲醇
(6g，收率：73％)。

[0366] 在室温和氩气气氛下，向仲醇(6g；21mmol)的无水DMF(25mL)溶液中分批加入咪唑(3.3g，48.6mmol)，接着加入叔丁基二苯基甲硅烷基氯(TBDPSCl)(7.6mL，29.3mmol)和
DMAP(77mg，0.63mmol)。隔夜搅拌混合物，这时，用水(30mL)淬灭粗产物并用Et2O(3×30mL)萃取。合并后的有机层用水和盐水充分清洗。有机相经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过快
速层析法(己烷/EtOAc 100∶1至30∶1)获得无色油相的38(9.6g，92％)。

[0367] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.67(m，4H)，7.45-7.37(m，6H)，6.25(m，2H)，5.51(t，1H，J＝7.8Hz)，3.89(m，1H)，2.30(t，2H，J＝5.5Hz)，2.14(t，2H，J＝6.4Hz)，1.85(s，3H)，
1.07(s，9H)。

[0368] 中间体39的合成

[0369]

[0370] 可重复封口的Schlenk管中装入碘化亚铜(I)(1.05g，5.54mmol)，碳酸钾(7.65g，55.4mmol)和Boc-tert-LeuCONH2(根据Pozdnev，V.F.，Tetrahedron Letters 1995，36，
7115-7118中描述的方法制备)(6.8g，29.6mmol)，抽真空并充入氩气。在氩气下加入N，
N’-二甲基乙二胺(DMEDA)(1.18mL，11.1mmol)、乙烯基碘38(9.7g，18.5mmol)和无水
DMF(92mL)。密封Schlenk管，在90℃加热18小时，然后冷却到室温。用EtOAc稀释获得
的混合物并用水淬灭。用水清洗有机层并经无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂并通过在硅
胶上的快速层析(己烷/EtOAc，20∶1到15∶1)纯化剩余物。获得白色固体的化合物
39(5.8g，产率：51％)。

[0371] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.67(m，4H)，7.47-7.37(m，6H)，7.02(d，1H，J ＝10.2Hz)，6.67(t，1H，J＝9.4Hz)，5.51(t，1H，J＝7.3Hz)，5.23(d，1H，J＝8.4Hz)，4.72(q，
1H，J ＝ 8.1Hz)，3.81(m，2H)，2.18-2.04(m，4H)，1.86(s，3H)，1.42(s，9H)，1.05(s，9H)，
0.97(s，9H)。

[0372] 化合物40的合成

[0373]

[0374] 在200℃加热氨基保护的衍生物39(4.75g，7.6mmol)的乙二醇(140mL)溶液15分钟。然后将反应混合物冷却到室温，并用二氯甲烷稀释，用盐水淬灭并倒入水中。加入
几滴3M NaOH，直到溶液达到pH 14，然后用二氯甲烷充分地萃取。合并的有机相用水清洗
并经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，获得无需进一步纯化即可使用的黄色油相的伯胺
40(3.8g，产率：95％)。

[0375] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.66(d，1H，J ＝ 10.5Hz)，7.66(m，4H)，7.47-7.33(m，6H)，6.71(t，1H，J＝9.3Hz)，5.53(t，1H，J＝8.3Hz)，4.72(q，1H，J＝8.4Hz)，3.83(m，1H)，
3.19(s，1H)，2.22-2.05(m，4H)，1.83(s，3H)，1.05(s，9H)，0.99(s，9H)。

[0376] 实施例7：片断45的合成

[0377] 流程7提供了片断45合成的实例。

[0378]

[0379] 流程7

[0380] 中间体41的合成

[0381]

[0382] 在0℃向无水CrCl2(2.03g，16.55mmol)的无水THF(30mL)溶液中加入醛1(0.995g，2.76mmol)和碘仿(2.17g，5.52mmol)的无水THF(10mL)溶液。在23℃搅拌4小时
后，用Et2O稀释混合物，并通过硅藻土过滤。浓缩滤液获得剩余物，通过快速层析法在硅胶上纯化(己烷/二氯甲烷，50∶1到5∶1)该剩余物，获得淡黄色油相的乙烯碘41(0.79g，
产率：57％)。

[0383] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.58(dd，1H，J ＝ 14.5，6.7Hz)，5.98(dd，1H，J ＝14.5，1.3Hz)，3.76-3.70(m，1H)，3.67-3.59(m，2H)，2.37-2.32(m，1H)，1.62-1.53(m，2H)，
0.96(d，3H，J＝7.2Hz)，0.89(m，18H)，0.04(m，12H)。

[0384] 中间体42的合成

[0385]

[0386] 向碘化物41(786mg，1.58mmol)的EtOH(15mL)溶液中，加入吡啶鎓对甲苯磺酸盐(PPTS)(139mg，0.55mmol)。在室温搅拌反应混合物25小时。然后减压除去溶剂，并通过柱层析(己烷/EtOAc 4∶1)纯化获得的油相，获得379.7mg(产率：63％)无色油相的醇42。

[0387] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.56(dd，1H，J＝14.5，6.7Hz)，6.01(dd，1H，J＝14.5，1.3Hz)，3.78-3.3.69(m，3H)，2.45-2.39(m，1H)，1.87-1.83(m，1H)，1.71-1.59(m，2H)，
1.00(d，3H，J＝6.6Hz)，0.90(s，9H)，0.09(s，3H)，0.07(s，3H)。

[0388] 中间体43的合成

[0389]

[0390] 向0℃的醇42(389mg，1.01mmol)的无水DCM(10mL)溶液中，加入戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)(644mg，1.52mmol)。在0℃搅拌1小时并在23℃搅拌30分
钟后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物。倒出有机层，并经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩。通过柱层析(己烷/EtOAc 20∶1到2∶1)纯化，获得349.3mg(产率：90％)无色油
相的醛43。

[0391] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.77(t，1H，J＝2.1Hz)，6.52(dd，1H，J＝14.7，7.5Hz)，6.05(dd，1H，J＝14.7，1.2Hz)，4.12-4.07(m，1H)，2.52-2.47(m，2H)，2.2.43-2.36(m，1H)，
0.98(d，3H，J＝7.2Hz)，0.87(s，9H)，0.07(s，3H)，0.03(s，3H)。

[0392] 中间体44的合成

[0393]

[0394] 向-78℃的氩气气氛下搅拌的二乙基(甲氧基[甲氧羰基]甲基)磷酸酯(348.4mg，1.37mmol)和18-冠醚-6(722.3mg，2.73mmol)的无水THF(13mL)溶液中，滴加
0.5M的二(三甲基甲硅烷基)氨基钾(KHMDS)的甲苯溶液(2.74mL，1.37mmol)。15分钟后，
在30分钟内滴加醛43(349.4mg，0.91mmol)的无水THF(9mL)溶液，并于-78℃搅拌90分
钟。然后，用饱和氯化铵(MH4Cl)溶液(20mL)淬灭反应，加热至室温，并以二氯甲烷(50mL)稀释。干燥有机相(经无水Na2SO4)并减压蒸发。柱层析(己烷/Et2O 30∶1到5∶1)纯
1
化，获得410mg(99％)作为E/Z混合物(H NMR确定的区域选择性＞5∶1)的44。

[0395] 1H NMR(CDCl3，300MHz)关于(2，7)-44δ：6.51(dd，1H，J＝14.4，7.8Hz)，5.97(dd，1H，J＝14.4，1.2Hz)，5.29(t，1H，J＝7.7Hz)，3.82(s，3H)，3.77-3.70(m，1H)，3.60(s，3H)，
2.65-2.61(m，2H)，2.39-2.21(m，1H)，1.00(d，3H，J＝6.9Hz)，0.89(s，9H)，0.04(s，6H)。

[0396] 中间体45的合成

[0397]

[0398] 在室温向酯44(410.9mg，0.90mmol)的MeOH(13.5mL)溶液中加入37％的盐酸(160μL)，反应混合物搅拌6小时。然后，用NaHCO3的饱和水溶液(pH 7-8)中和混合物，并减压蒸发有机溶剂。用二氯甲烷(4×20mL)萃取获得的悬浮液，干燥并蒸发。通过柱层析
(己烷/EtOAc 10∶1至2∶1)纯化粗产物，获得192mg(收率：69％)的白色固体的内酯
45。

[0399] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.32(dd，1H，J＝14.7，8.4Hz)，6.21(dd，1H，J＝14.7，1.2Hz)，5.62(dd，1H，J ＝ 6.6，2.7Hz)，4.27-4.19(m，1H)，3.64(s，3H)，2.61-2.54(m，1H)，+
2.43-2.34(m，2H)，1.14(d，3H，J＝6.9Hz).MS(ES)[m/z]＝331.1[M+Na]。

[0400] 实施例8：片断51的合成

[0401] 流程8提供了片断51合成的实例。

[0402]

[0403] 流程8

[0404] 中间体46的合成

[0405]

[0406] 在0℃向四溴化碳(8.74g，26.35mmol)的无水二氯甲烷(26mL)溶液中滴加三苯基膦(1.38g，52.69mmol)无水DCM(50mL)溶液。将暗黄色溶液冷却到-78℃并快速加入醛
1(4.75g，13.2mmol)的无水DCM(13mL)溶液。在-78℃(30分)和0℃(10分钟)搅拌得到
的混合物。用Et2O稀释反应，然后用盐水清洗。用Et2O萃取水层，合并有机层、干燥、过滤并减压蒸发。快速层析法(己烷/二氯甲烷10∶1)纯化，获得4.37g(产率：66％)的无
色油相的二溴烯烃。在-78℃，向二溴代烯烃的无水THF(80mL)溶液中滴加2.5M的正丁基
锂的己烷溶液(7.03mL)。将反应物加热到-25℃并搅拌1小时。反应被冷却回到-78℃，滴
加甲基碘(0.55mL，8.79mmol)的无水THF(9mL)溶液。将获得的混合物加热到室温，并再搅
拌1小时。用饱和的NH4Cl水溶液淬灭反应，然后用Et2O稀释。有机层干燥、过滤并减压蒸
发。快速层析(己烷/二氯甲烷，50∶1到5∶1)纯化，获得2.77mg(收率：89％)无色
油相的炔46。

[0407] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.74-3.66(m，3H)，2.49-2.46(m，1H)，1.83-1.72(m，2H)，1.78(s，3H)，1.08(d，3H，J＝7.2Hz)，0.89(m，18H)，0.07(s，3H)，0.06(s，3H)，0.05(s，
6H)。

[0408] 中间体47的合成

[0409]

[0410] 在23℃和氩气下向46(200mg，0.56mmol)的无水甲苯(7mL)溶液中，加入二(环戊二烯基)锆(IV)氢氯化物(432.3mg，1.68mmol)，并在50℃搅拌反应1小时。在此期间，
反应溶液变成橙色。反应物冷却到23℃，并一次加入碘(284.3mg，1.12mmol)。室温下持
续搅拌30分钟并用己烷稀释反应物，通过硅藻土过滤。浓缩滤液，获得剩余物，通过用己
烷/二氯甲烷(10∶1到1∶2)洗脱的快速层析纯化该剩余物，提供淡黄色油相的乙烯碘
47(140.4mg，产率：49％)。

[0411] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.07(dd，1H，J ＝ 9.9，1.5Hz)，3.72-3.67(m，1H)，3.65-3.61(t，2H，J ＝ 6.6Hz)，2.53-2.47(m，1H)，2.37(s，3H)，1.68-1.61(m，2H)，0.92(d，
3H，J＝6.6Hz)，0.89(m，18H)，0.05(m，12H)。

[0412] 中间体48的合成

[0413]

[0414] 向碘化物47(140.4mg，0.27mmol)的EtOH(2mL)溶液中，加入吡啶鎓对甲苯磺酸盐(PPTS)(24mg，0.09mmol)，并在室温搅拌反应混合物25小时。然后减压除去溶剂，通过柱层析(己烷/EtOAc 4∶1)纯化得到的油相，获得90.3mg(产率：83％)的无色油相的醇48。
1

[0415] H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.01(dd，1H，J ＝ 9.9，1.5Hz)，3.78-3.67(m，3H)，2.62-2.55(m，1H)，2.39(s，3H)，2.00-1.98(m，1H)，1.80-1.62(m，2H)，0.96(d，3H，J ＝
6.6Hz)，0.89(s，9H)，0.09(s，3H)，0.08(s，3H)。

[0416] 中间体49的合成

[0417]

[0418] 向0℃的醇48(87mg，0.22mmol)的无水DCM(2mL)溶液中，加入戴斯-马丁过碘烷(140mg，0.33mmol)。在0℃搅拌1h并在23℃搅拌30分钟后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭反
应混合物。倒出有机层，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过柱层析(己烷/EtOAc 20∶1到
2∶1)纯化，获得76.6mg(产率：86％)无色油相的醛49。
1

[0419] H NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.79(t，1H，J＝2.4Hz)，5.98(dd，1H，J＝9.9，1.5Hz)，4.02-3.97(m，1H)，2.57-2.51(m，3H)，2.38(s，3H)，0.97(d，3H，J ＝ 6.6Hz)，0.87(s，9H)，
0.08(s，3H)，0.04(s，3H)。
13

[0420] C NMR(CDCl3，75MHz)δ：201.5，143.5，95.1，71.3，49.3，41.9，28.3，26.0，18.2，15.8，-4.2，-4.4。

[0421] 中间体50的合成

[0422]

[0423] 向在-78℃和氩气气氛下搅拌的二乙基(甲氧基[甲氧羰基]甲基)磷酸酯(73.7mg，0.29mmol)和18-冠醚-6(153.4mg，0.58mmol)的无水THF(3mL)溶液中，滴加0.5M
的二(三甲基甲硅烷基)氨基钾(KHMDS)的甲苯(0.58mL，0.29mmol)溶液。15分钟后，在10
分钟内滴加醛49(76.6mg，0.19mmol)的无水THF(2mL)溶液，并于-78℃搅拌90分钟。然后，用饱和氯化铵(NH4Cl)水溶液淬灭反应，加热至室温，并以二氯甲烷稀释。干燥有机相(经
无水Na2SO4)并减压蒸发。柱层析纯化(己烷/Et2O 30∶1到5∶1)，获得89.0mg(100％
1
产率)作为无色油相混合物的50的混合物E/Z(H NMR测定的区域选择性＞2.5∶1)的
50。

[0424] 1H NMR(CDCl3，300MHz)关于(2E，7E)-50δ：6.28(d，1H，J＝9.0Hz)，5.33(t，1H，J＝ 9.0Hz)，3.84(s，3H)，3.61-3.57(m，1H)，3.61(s，3H)，2.77-2.70(m，1H)，2.64-2.55(m，1H)，2.49-2.37(m，1H)，2.30(s，3H)，0.96(d，3H，J ＝ 6.6Hz)，0.89(s，9H)，0.06(s，3H)，
0.05(s，3H)。

[0425] 中间体51的合成

[0426]

[0427] 在室温向酯50(90.8mg，0.19mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入37％盐酸水溶液(34μL)，反应混合物搅拌6小时。然后，用NaHCO3的饱和水溶液中和混合物(pH 7-8)并
减压蒸发有机溶剂。用二氯甲烷萃取获得的悬浮液，干燥并蒸发。柱层析(己烷/EtOAc
10∶1至2∶1)纯化粗产物，获得34mg(收率：50％)白色固体的内酯51。

[0428] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.99(dd，1H，J＝9.9，1.2Hz)，5.62(dd，1H，J＝5.1，4.2Hz)，4.19-4.11(m，1H)，3.64(s，3H)，2.78-2.70(m，1H)，2.41(s，3H)，2.42-2.37(m，2H)，
1.11(d，3H，J＝6.6Hz)。

[0429] 实施例9：片断56的合成

[0430] 流程9提供了片断56合成的实例。

[0431]

[0432] 流程9

[0433] 中间体52的合成

[0434]

[0435] 将1.8M的二异丙基氨基化锂的庚烷/THF/乙苯(8.96mL，16.13mmol)溶液稀释在88mL无水THF中。在冷却到-78℃后，加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(8.06mL，2M THF溶
液，16.13mmol)，搅拌获得的混合物30分钟。加入4(4.377g，10.75mmol)的无水THF(35mL)溶液，在-78℃持续搅拌1h并在23℃搅拌2h。将反应混合物加入到冰冷的水中，并用Et2O
萃取。干燥合并后的有机层(无水Na2SO4)并除去溶剂。通过快速层析纯化剩余物，获得
2.38g(产率：55％)黄色油相的52。

[0436] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.86(d，1H，J ＝ 9.9Hz)，3.73-3.63(m，3H)，2.74(s，1H)，2.58-2.50(m，1H)，1.80(s，3H)，1.70-1.63(m，2H)，0.93(d，3H，J ＝ 6.6Hz)，0.88(m，
18H)，0.04(m，12H)。

[0437] 13C NMR (CDCl3，75MHz)δ：143.3，116.3，87.1，73.7，72.8，60.0，38.6，38.0，26.1，26.1，18.5，18.3，17.4，15.3，-4.2，-5.1。

[0438] 中间体53的合成

[0439]

[0440] 向52(2.05g，5.17mmol)的EtOH(50mL)溶液中，加入吡啶鎓对甲苯磺酸盐(PPTS)(511.7mg，2.04mmol)，在室温搅拌反应混合物25小时。然后减压除去溶剂，并通过柱层析(己烷/EtOAc 4∶1)纯化获得的油相，获得1.055g(产率：72％)无色油相的醇53。
1

[0441] H NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.76(d，1H，J ＝ 9.9Hz)，3.73-3.63(m，3H)，2.79(s，1H)，2.64-2.59(m，1H)，2.24(bs，1H)，1.80(s，3H)，1.70-1.60(m，2H)，0.95(d，3H，J ＝
6.9Hz)，0.88(s，9H)，0.08(s，3H)，0.06(s，3H)。

[0442] 中间体54的合成

[0443]

[0444] 向0℃的醇53(140mg，0.48mmol)的无水DCM(5mL)溶液中，加入戴斯-马丁过碘烷(308.5mg，0.73mmol)。在0℃搅拌30分钟并在23℃搅拌60分钟后，用饱和NaHCO3水溶液
淬灭反应混合物。析去有机层，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过柱层析(己烷/二氯
甲烷5∶1到1∶1)纯化，获得100mg(产率：73％)无色油相的醛54。
1

[0445] H NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.79(t，1H，J ＝ 2.4Hz)，5.72(d，1H，J ＝ 10.2Hz)，4.02-3.96(m，1H)，2.77(s，1H)，2.64-2.53(m，3H)，1.80(s，3H)，0.98(d，3H，J ＝ 6.9Hz)，
0.87(s，9H)，0.08(s，3H)，0.04(s，3H)。
13

[0446] C NMR(CDCl3，75MHz)δ：201.7，141.2，117.9，86.6，74.5，71.8，49.4，39.7，26.0，18.2，17.6，16.2，-4.3，-4.4。

[0447] 中间体55的合成

[0448]

[0449] 在-78℃和氩气气氛下，向搅拌的二乙基(甲氧基[甲氧羰基]甲基)磷酸酯(768.6mg，3.02mmol)和18-冠醚-6(1.60g，6.06mmol)的无水THF(30mL)溶液中，滴加0.5M
的二(三甲基甲硅烷基)氨基钾(KHMDS)的甲苯(6.1mL，3.05mmol)溶液。15分钟后，在
10分钟内滴加醛54(578mg，2.02mmol)的无水THF(20mL)溶液，并于-78℃搅拌90分钟。
然后，用饱和氯化铵(MH4Cl)水溶液淬灭反应，加热至室温，并以二氯甲烷稀释。干燥有机相(经无水Na2SO4)并减压蒸发。柱层析纯化(己烷/Et2O 30∶1到5∶1)，获得纯的
839.4mg(＞100％产率)无色油相混合物E/Z(1H NMR确定的区域选择性＞4∶1)的55。

[0450] 1H NMR(CDCl3，300MHz)关于(2E，7E)-55δ：5.73(d，1H，J＝9.9Hz)，5.33(dd，1H，J＝ 7.8，6.9Hz)，3.80(s，3H)，3.61-3.57(m，1H)，3.59(s，3H)，2.77-2.68(m，1H)，2.73(bs，1H)，2.58-2.44(m，2H)，1.72(bs，3H)，0.95(d，3H，J ＝ 6.6Hz)，0.85(s，9H)，0.05(s，3H)，
0.04(s，3H)。

[0451] 中间体56的合成

[0452]

[0453] 在室温，向酯55(839.4mg，2.29mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入37％盐酸水溶液(766μL，9.16mmol)，反应混合物搅拌4小时。然后，用NaHCO3的饱和水溶液(pH 7-8)中
和并减压蒸发有机溶剂。用二氯甲烷萃取获得的悬浮液，干燥并蒸发。通过柱层析(己烷
/EtOAc 10∶1至1∶3)纯化粗产物，获得312.7mg(收率：62％)白色固体的内酯56。

[0454] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.72(dd，1H，J＝10.2，1.8Hz)，5.60(dd，1H，J＝5.1，4.2Hz)，4.20-4.10(m，1H)，3.64(s，3H)，2.85-2.2.77(m，1H)，2.81(s，1H)，2.41-2.36(m，
13
2H)，1.84(s，3H)，1.13(d，3H，J ＝ 6.9Hz). CNMR(CDCl3，125MHz)δ：161.3，145.1，
138.6，118.9，108.0，85.9，81.3，74.8，55.4，37.2，26.2，17.5，16.2.MS(ES)[m/z] ＝+
243.2[M+Na]。

[0455] 实施例10：片断62的合成

[0456] 流程10提供了片断62的合成实例。

[0457]

[0458] 流程10

[0459] 中间体57的合成

[0460]

[0461] 抽空含有31(4.73g，9.85mmol)、喹啉(0.582mL，4.92mmol)和林德拉(Lindlar)催化剂(2.18g)混合物的乙酸乙酯溶液的烧瓶并充入H2。在H2(1atm)下于室温搅拌反应混合物2h，然后通过硅藻土的塞过滤。该塞用乙酸乙酯清洗，并用0.1％HCl清洗合并后的滤
液。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，获得无需进一步纯化即可使用的无色油相的中间体57(4.27g，产率：90％)。

[0462] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.70-7.67(m，4H)，7.44-7.36(m，6H)，5.48(m，1H)，5.36-5.27(m，1H)，3.95-3.87(m，1H)，3.71-3.55(m，2H)，2.16(dd，2H，J ＝ 6.9，6.3Hz)，
1.73-1.66(m，2H)，1.41(dd，3H，J＝6.6，1.2Hz)，1.05(s，9H)，0.84(s，9H)，-0.02(s，6H)。

[0463] 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：136.2，134.8，129.8，127.8，126.4，125.8，70.9，60.4，39.6，34.8，27.3，26.2，19.7，18.5，13.1，-5.1。

[0464] 中间体58的合成

[0465]

[0466] PPTS(837.7mg，3.33mmol)一次加入到57(4g，8.33mmol)的乙醇(80mL)溶液中。在室温搅拌反应混合物7h，然后浓缩。用DCM稀释剩余物，并用饱和的NaHCO3水溶液清洗。
萃取有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。快速层析(己烷/EtOAc，95∶1)获得无色
油相的甲硅烷基醚58(2.12g，69％)。

[0467] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.73-7.69(m，4H)，7.44-7.36(m，6H)，5.44-5.38(m，1H)，5.21-5.17(m，1H)，4.01-3.94(m，1H)，3.84-3.76(m，1H)，3.69-3.64(m，1H)，
2.32-2.14(m，2H)，1.89-1.78(m，1H)，1.70-1.60(m，1H)，1.37(d，3H，J ＝ 6.9Hz)，1.07(s，
9H)。

[0468] 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：136.2，134.1，130.0，127.8，126.3，125.9，72.3，60.1，37.7，34.3，27.2，19.5，13.0。

[0469] 中间体59的合成

[0470]

[0471] 向醇58(2.05g，5.56mmol)和TEMPO(86.87mg，0.56mmol)的25mL DCM溶液中，添加BAIB(1.97g，6.11mmol)。在室温搅拌反应混合物16-18h，直到不再检测到醇为止(TLC)，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭并用DCM萃取。合并后的有机相经无水Na2SO4干燥、过滤、
浓缩。通过快速层析法(己烷/EtOAc 5∶1到1∶2)对剩余物纯化，获得无色油相的
59(1.733mg，产率：79％)。

[0472] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.72(t，1H，J ＝ 2.7Hz)，7.74-7.67(m，4H)，7.48-7.37(m，6H)，5.56-5.45(m，1H)，5.32-5.23(m，1H)，4.29-4.20(m，1H)，2.51-2.48(m，
2H)，2.31-2.27(m，2H)，1.43(dd，3H，J＝6.9，1.5Hz)，1.06(s，9H)。

[0473] 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：202.3，136.1，134.0，130.1，127.9，127.4，125.1，69.4，50.1，35.1，27.2，19.5，13.1。

[0474] 中间体60的合成

[0475]

[0476] 在室温，向碘代甲基三苯基碘化膦(3.32g，6.38mmol)的无水THF(60mL)悬浮液中，缓慢加入6.83mL的1M NaHMDS(6.38mmol)的无水THF溶液。搅拌2分钟后，将黄色混
合物冷却到-78℃，然后加入59(1.67g，4.56mmol)的无水THF(40mL)溶液。反应混合物
在-78℃搅拌90分钟，并在室温搅拌5分钟，用己烷稀释，并通过塞硅藻土/SiO2过滤。该
塞用己烷/EtOAc(10∶1到5∶1)漂洗，获得无需进一步纯化即可使用的无色油相的化合
物60(2g，产率：89％)。

[0477] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.70-7.66(m，4H)，7.45-7.34(m，6H)，6.21-6.31(m，2H)，5.49-5.43(m，1H)，5.35-5.27(m，1H)，3.94-3.75(m，1H)，2.30-2.27(m，2H)，
2.24-2.04(m，2H)，1.43(d，3H，J＝6.6Hz)，1.06(s，9H)。

[0478] 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：138.2，136.2，134.3，129.9，127.8，126.4，126.0，84.1，71.9，41.6，34.5，27.2，19.6，13.2。

[0479] 中间体61的合成

[0480]

[0481] 可重复密封的Schlenk管中装入碘化亚铜(I)(232.4mg，1.22mmol)，碳酸钾(1.688g，12.23mmol)和Boc-tert-LeuCONH2(2.474g，6.12mmol)，抽真空并充入氩气。在
氩气下加入N，N’-二甲基乙二胺(0.26mL，2.45mmol)、乙烯基碘60(2g，4.08mmol)和无水DMF(35ML)。密封Schlenk管，在90℃加热18小时，并冷却到室温。用EtOAc稀释获得的
混合物并用水淬灭。用水清洗有机层并经无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂并通过在硅胶上
快速层析(己烷/EtOAc，20∶1到15∶1)纯化剩余物。获得油相的中间体61(1.06g，产
率：44％)。
1

[0482] H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.70-7.67(m，4H)，7.43-7.35(m，6H)，7.13(d，1H，J ＝ 10.5Hz)，6.67(dd，1H，J ＝ 10.2，9.6Hz)，5.56-5.45(m，1H)，5.36-5.28(m，2H)，4.86-4.78(m，2H)，3.88-3.77(m，1H)，2.26-2.04(m，4H)，1.44(d，3H，J ＝ 6.9Hz)，1.43(s，
9H)，1.06(s，9H)，0.96(s，9H)。

[0483] 中间体62的合成

[0484]

[0485] 在200℃加热氨基保护的衍生物61(847mg，1.43mmol)的乙二醇(50mL)溶液10-20分钟。然后将反应混合物冷却到室温，并用DCM稀释，用盐水淬灭并倒入水中。加入
几滴3M NaOH，直到溶液达到pH 14，然后用DCM充分地萃取。合并的有机相经无水Na2SO4
干燥，过滤并真空浓缩，通过快速层析(己烷/EtOAc 10∶1到1∶2)纯化，获得白色泡沫
的伯胺62(435mg，产率：62％)。

[0486] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.50(d，1H，J ＝ 10.8Hz)，7.70-7.66(m，4H)，7.45-7.33(m，6H)，6.67(dd，1H，J ＝ 11.1，9.3Hz)，5.48-5.40(m，1H)，5.36-5.28(m，1H)，
4.79(dd，1H，J＝16.2，7.5Hz)，3.87-3.79(m，1H)，3.08(s，1H)，2.22-2.14(m，4H)，1.43(d，
3H，J＝6.9Hz)，1.05(s，9H)，0.97(s，9H)。

[0487] 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：171.0，136.1，134.5，129.8，127.8，126.3，126.2，122.1，107.6，72.6，64.4，34.0，34.4，32.8，27.2，26.9，19.6，13.2。

[0488] 实施例11：片断63的合成

[0489] 流程11提供了片断63合成的实例。

[0490]

[0491] 流程11

[0492] 中间体63的合成

[0493]

[0494] 在氩气气氛下，向胺62(575mg，1.17mmol)的无水DCM/DMF(4∶1，12.5mL)溶液中加入(Z)-3-三丁基甲锡烷基丙烯酸(505.6mg，1.4mmol)的无水DCM溶液，然后在0℃冷
却。向溶液中添加DIPEA(0.243mL，1.76mol)、7-羟基苯并三唑(HOBt)(189.2mg，1.4mmol)、HATU(532.28mg，1.4mmol)，在30分钟后除去冷水浴。在室温搅拌反应混合物2h，用饱和
NH4Cl水溶液淬灭，倒入水中，用DCM萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析纯化剩余物(己烷/EtOAc，20∶1到15∶1)，获得白色泡沫的胺63(780.4mg；
产率77％)。
1

[0495] H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.70-7.68(m，4H)，7.43-7.36(m，6H)，7.02(d，1H，J ＝12.3Hz)，7.00(d，1H，J ＝ 10.8Hz)，6.75(d，1H，J ＝ 12.3Hz)，6.66(t，1H，J ＝ 9.3Hz)，
6.26(d，1H，J ＝ 9.6Hz)，5.57-5.34(m，1H)，5.38-5.28(m，1H)，4.83(dd，1H，J ＝ 16.5，
7.8Hz)，4.31(d，1H，J ＝ 9.6Hz)，3.89-3.82(m，1H)，2.26-2.02(m，4H)，1.50-1.42(m，6H)，
1.43(d，3H，J＝6.9Hz)，1.33-1.20(m，6H)，1.06(s，9H)，0.96(s，9H)，0.95-0.83(m，15H)。
13

[0496] C-RMN(CDCl3，75MHz)δ：168.0，166.2，153.8，136.3，136.1，134.3，130.0，127.8，126.7，126.0，121.6，109.0，72.6，60.7，35.7，34.0，32.7，29.5，27.7，27.2，26.7，
19.5，14.0，13.2，11.8。

[0497] 实施例12

[0498] 流程12提供了本发明的几种化合物的合成。

[0499]

[0500] 流程12

[0501] 中间体64a的合成

[0502]

[0503] 在-20℃和氮气下，向碘代化合物9(11mg，0.033mmol)的DMF/Et3N(0.25ml和0.05ml)溶液中加入Pd(Ph3P)2Cl2(2.3mg，0.0033mmol)和CuI(1.9mg，0.01mmol)。然后加
入化合物22a(15mg，0.03mmol，在0.1ml DMF中)，并在-20℃到室温之间搅拌反应混合物3
小时。用H2O淬灭粗产物并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相(无水Na2SO4)并减压蒸发。通
过柱层析(乙酸乙酯/己烷混合物)纯化，获得纯的化合物64a(10mg，产率：46％)。

[0504] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.75(d，1H，J ＝ 10.5Hz)，6.70(t，1H，J ＝ 10.2Hz)，6.50(d，1H J＝9.3Hz)，6.38(d，1H，J＝12.3Hz)，5.60(m，3H)，5.45(d，1H，J＝12.0Hz)，
4.87(q，1H，J ＝ 8.1Hz)，4.37(d，1H，J ＝ 9.3Hz)，4.21(m，1H)，3.77(m，1H)，3.64(s，3H)，
2.87(m，1H)，2.40(m，2H)，2.20(m，4H)，2.09(s，3H)，2.01(s，3H)，1.15(d，3H，J ＝ 6.6Hz)，
1.02(s，9H)，0.89(s，9H)，0.07(s，3H)，0.05(s，3H)。

[0505] 中间体化合物64b

[0506]

[0507] 在-20 ℃，向9(40mg，0.113mmol) 的 DMF/Et3N 溶 液 (1ml 和 0.19ml)中 加入Pd(Ph3P)2Cl2(7.9mg，0.113mmol)和CuI(6.5mg，0.034mmol)。 然 后 加 入 22b(50mg，
0.113mmol，在0.4ml DMF中)，并在-20℃到室温之间搅拌反应混合物3小时。用H2O淬灭
粗混合物并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相(无水Na2SO4)并减压蒸发。通过柱层析(乙酸
乙酯/己烷混合物)纯化，获得纯的64b(40mg，产率54％)。
1

[0508] H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.77(d，1H，J ＝ 11.4Hz)，6.75(t，1H，J ＝ 10.2Hz)，6.41-6.36(m，2H)，5.64-5.56(m，3H)，5.46(d，1H，J ＝ 11.7Hz)，4.86(q，1H，J ＝ 8.1Hz)，
4.31(dd，1H，J ＝ 8.4；6.6Hz)，4.25-4.16(m，1H)，3.84-3.76(m，1H)，3.65(s，3H)，
2.92-2.81(m，1H)，2.44-2.39(m，2H)，2.22-2.12(m，5H)，2.10(s，3H)，2.03(s，3H)，1.16(d，
3H，J＝6.6Hz)，0.99(dd，6H，J＝9.3；6.9Hz)，0.89(s，9H)，0.0080(s，3H)，0.0064(s，3H)。

[0509] 化合物65a的合成

[0510]

[0511] 在室温和氮气下，向64a(15mg，0.022mmol)的无水THF(0.5mL)溶液中加入1MTBAF的THF(0.044mL，0.044mmol)溶液。在室温搅拌反应混合物18小时，然后用饱和氯化
铵水溶液淬灭并用EtOAc萃取。合并后的有机相经无水Na2SO4干燥、过滤、浓缩。通过快速层析法(己烷/EtOAc 3∶1到1∶2)纯化剩余物，获得醇65a(5mg，产率：42％)。

[0512] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.78(d，1H，J ＝ 9.6Hz)，6.77(t，1H，J ＝ 9.0Hz)，6.57(d，1H J＝9.0Hz)，6.38(d，1H，J＝12.3Hz)，5.60(m，3H)，5.45(d，1H，J＝12.0Hz)，
4.90(q，1H，J ＝ 8.7Hz)，4.29(d，1H，J ＝ 9.6Hz)，4.23(m，1H)，3.80(m，1H)，3.65(s，3H)，
2.86(m，1H)，2.66(bs，1H)，2.40(m，2H)，2.21(m，4H)，2.07(s，3H)，2.04(s，3H)，1.15(d，3H，J＝6.6Hz)，1.02(s，9H)。

[0513] 化合物65b的合成

[0514]

[0515] 在室温，于氮气下向64b(40mg，0.06mmol)的无水THF(0.9ml)溶液中，加入1MTBAF的THF(0.12ml，0.067mmol)溶液。在室温搅拌反应物16小时，然后用饱和氯化铵水溶
液淬灭并用CH2Cl2萃取。有机相干燥(无水Na2SO4)并减压过滤。快速层析法(乙酸乙酯
/己烷)纯化，获得纯的65b(15mg，产率：45％)。

[0516] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.95(d，1H，J ＝ 10.2Hz)，6.77(t，1H，J ＝ 9.3Hz)，6.60(d，1H，J ＝ 9.0Hz)，6.38(d，1H，J ＝ 12.6Hz)，5.64-5.60(m，3H)，5.45(d，1H，J ＝
12.0Hz)，4.88(q，1H，J ＝ 8.4Hz)，4.34(dd，1H，J ＝ 8.7；7.2Hz)，4.27-4.20(m，1H)，
3.82-3.74(m，1H)，3.65(s，3H)，2.92-2.82(m，1H)，2.45-2.38(m，2H)，2.11-2.04(m，5H)，
1.57-1.45(m，6H)，1.28-1.23(m，3H)，1.15(d，6H，J＝6.6Hz)。

[0517] 化合物66a的合成

[0518]

[0519] 在室温，向65a(3.5mg，0.0062mmol)的无水DCM(0.45mL)溶液中加入三氯乙酰异氰酸酯(TCAI)(1μl，0.0075mmol)。在室温搅拌反应物30分钟，然后加入中性氧化铝
(100mg)。搅拌混合物30分钟，然后浸泡在氧化铝垫中。使用DCM/MeOH 50∶1的混合物
洗出产物。真空蒸发滤液，获得粗产物，粗产物通过柱层析(己烷/EtOAc 2∶1到1∶2)
纯化，获得化合物66a(2.5mg，产率70％)。

[0520] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：8.72(d，1H，J ＝ 10.5Hz)，6.84(t，1H，J ＝ 9.0Hz)，6.66(d，1H J＝10.0Hz)，6.38(d，1H，J＝12.0Hz)，5.60(m，3H)，5.46(d，1H，J＝12.0Hz)，
4.82(q，1H，J＝8.0Hz)，4.42(m，2H)，4.22(m，1H)，3.65(s，3H)，2.88(m，1H)，2.44-2.32(m，
6H)，2.10(s，3H)，2.06(s，3H)，1.15(d，3H，J＝7.0Hz)，1.05(s，9H).

[0521] MS(ES)(m/z)604.2[M+1]+，626.2(M+Na+)。

[0522] 化合物66b的合成

[0523]

[0524] 在室温，向65b(32mg，0.06mmol)的CH2Cl2(4.2ml)溶液中加入三氯乙酰异氰酸酯(TCAI)(8.5μl，0.072mmol)。在室温搅拌反应30分钟，然后加入中性氧化铝(450mg)同时
再搅拌30分钟。使用CH2Cl2/MeOH 1∶1的混合物经氧化铝过滤反应混合物，在减压滤液
蒸发后，通过柱层析(己烷/EtOAc混合物)纯化产物，获得纯的66b(12mg，产率35％)。

[0525] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.90(d，1H，J ＝ 10.8Hz)，6.84(t，1H，J ＝ 9.0Hz)，6.74(d，1H，J ＝ 8.7Hz)，6.38(d，1H，J ＝ 12.0Hz)，5.64-5.58(m，3H)，5.45(d，1H，J ＝
12.0Hz)，5.38(br s，2H)，4.86-4.78(m，1H)，4.44-4.39(m，2H)，4.27-4.19(m，1H)，3.65(s，
3H)，2.96-2.84(m，1H)，2.51-2.39(m，2H)，2.37-2.30(m，5H)，2.18-2.04(m，6H)，1.15(d，
3H，J＝6.6Hz)，1.00-0.96(m，6H)。

[0526] 实施例13

[0527] 流程13提供了本发明的几种化合物的合成。

[0528]

[0529] 流程13

[0530] 化合物67的合成

[0531]

[0532] 在0℃，向烯基锡烷21a(50mg，0.07mmol)和碘化物(24.8mg，0.08mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(1mL)溶液中，加入噻吩羧酸铜(CuTC)(19.2mg，0.1mmol)。在0℃搅
拌反应45分钟并在室温搅拌20分钟。然后，通过中性氧化铝的塞过滤粗混合物，用EtOAc/
乙醚50∶50清洗，并用HCl0.5N(3×5mL)清洗合并的滤液。干燥有机溶液并蒸发，获得粗
产物，通过柱层析(己烷/EtOAc 10∶1到6∶1)纯化，获得油相的三烯67(19mg，产率：
44％)。
1

[0533] H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.73(d，1H，J ＝ 10.5Hz)，7.41(dd，1H，J ＝ 11.7，11.1Hz)，6.77-6.68(m，2H)，6.37(d，1H，J ＝ 9.3Hz)，5.74(d，1H，J ＝ 11.4Hz)，
5.61-5.52(m，3H)，4.87-4.79(m，1H)，4.37(d，1H，J ＝ 9.3Hz)，4.21-4.14(m，1H)，
3.79-3.72(m，1H)，3.64(s，3H)，3.09-2.99(m，1H)，2.39-2.35(m，2H)，2.20-2.10(m，4H)，
2.01(s，3H)，1.16(d，3H，J＝6.6Hz)，1.03(s，9H)，0.88(s，9H)，0.07(s，3H)，0.05(s，3H)。

[0534] 化合物68的合成

[0535]

[0536] 在室温和氮气下，向67(18mg，0.03mmol)的无水THF(0.42mL)溶液中，加入1MTBAF的THF(0.05mL，0.05mmol)溶液。在室温搅拌反应混合物18小时，然后用饱和NH4Cl
水溶液淬灭并用EtOAc萃取。经无水Na2SO4干燥合并后的有机相、过滤、浓缩。通过快速层析法(己烷/EtOAc 3∶1到1∶2)纯化剩余物，获得油相的醇68(16mg，产率：80％)。

[0537] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.90(d，1H，J ＝ 10.5Hz)，7.42(dd，1H，J ＝ 11.7，11.1Hz)，6.78-6.69(m，2H)，6.59(d，1H，J ＝ 9.3Hz)，5.75(d，1H，J ＝ 11.4Hz)，
5.64-5.53(m，3H)，4.88-4.80(m，1H)，4.37(d，1H，J ＝ 9.3Hz)，4.22-4.15(m，1H)，
3.77-3.69(m，1H)，3.64(s，3H)，3.11-3.01(m，1H)，2.39-2.35(m，2H)，2.24-2.14(m，4H)，
2.03(s，3H)，1.16(d，3H，J＝6.6Hz)，1.03(s，9H)。

[0538] 化合物69的合成

[0539]

[0540] 在室温，向68(15mg，0.02mmol)的无水DCM(0.3mL)溶液中加入三氯乙酰异氰酸酯(TCAI)(4.1μl，0.64mmol)。在室温搅拌反应物30分钟，然后加入中性氧化铝(450mg)。
搅拌混合物30分钟，然后浸泡在氧化铝垫中。使用DCM/MeOH 50∶1洗出产物。真空蒸
发滤液，获得粗产物，粗产物通过柱层析(己烷/EtOAc 3∶1到2∶1)纯化，获得化合物
69(14mg，产率：86％)。
1

[0541] H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.89(d，1H，J ＝ 10.5Hz)，7.45(m，1H)，6.87-6-71(m，2H)，6.53(d，1H，J ＝ 9.6Hz)，5.75(m，2H)，5.60-5.57(m，2H)，4.81(m，1H)，4.40-4.37(m，
2H)，4.19(dd，1H，J ＝ 9.3，9.5Hz)，3.66(s，3H)，3.06(m，1H)，2.40-2.30(m，5H)，
2.15-2.08(m，1H)，2.07(s，3H)，1.17(d，3H，J＝4.2Hz)，1.04(s，9H).
13

[0542] C NMR(CDCl3，75.5MHz)δ：168.1，165.9，161.4，157.7，145.2，138.3，135.2，132.0，125.9，124.5，122.3，121.8，108.1，105.2，81.4，75.1，60.7，55.4，36.1，35.0，32.9，
30.8，26.7，26.3，21.0，17.0。

[0543] 实施例14

[0544] 流程14提供了本发明的几种化合物的合成。

[0545]

[0546] 流程14

[0547] 化合物70的合成

[0548]

[0549] 在0℃，向烯基锡烷37(94mg，0.112mmol)和9(47mg，0.135mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(1.1mL)溶液中，加入噻吩羧酸铜(CuTC)(32.2mg，0.168mmol)。在0℃搅拌反
应物45分钟并在室温搅拌20分钟。然后，通过中性氧化铝的塞过滤粗混合物，用EtOAc/
乙醚50∶50清洗，并用HCl 0.5N(3×15mL)清洗合并的滤液。干燥并蒸发有机溶液以获
得粗产物，通过柱层析(己烷/EtOAc 2∶1到1∶1)纯化，获得油相的三烯70(81.4mg，产
率：79％)。

[0550] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.74(d，1H，J ＝ 10.5Hz)，7.66-7.64(m，4H)，7.44-7.38(m，6H)，7.22(dd，1H，J ＝ 12.3，11.4Hz)，6.86(dd，1H，J ＝ 11.7，11.4Hz)，
6.70(dd，1H，J＝9.9，9.3Hz)，6.40(d，1H，J＝9.3Hz)，6.17(d，1H，J＝11.4Hz)，5.66(d，
1H，J＝11.4Hz)，5.60(dd，1H，J＝5.4，3.9Hz)，5.26(d，1H，J＝10.2Hz)，4.84-4.76(m，
1H)，4.3(d，1H，J ＝ 9.3Hz)，4.20-4.16(m，1H)，3.88-3.80(m，1H)，3.64(s，3H)，
2.89-2.77(m，1H)，2.41-2.33(m，3H)，2.28-2.20(m，3H)，1.91(s，3H)，1.82(s，3H)，1.13(d，
3H，J＝6.9Hz)，1.02(s，9H)，0.86(s，9H)。

[0551] 化合物71的合成

[0552]

[0553] 在室温和氮气下，向70(77.2mg，0.106mmol)的无水THF(7.5mL)溶液中，加入1MTBAF的THF(0.2mL，0.2mmol)溶液。在室温搅拌反应物18小时，然后用饱和NH4Cl水溶液
淬灭并用EtOAc萃取。经无水Na2SO4干燥合并后的有机相，过滤，浓缩。快速层析法(己烷
/EtOAc 1∶2)纯化剩余物，获得油相的醇71(25mg，产率：44％)。

[0554] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.79(d，1H，J＝9.6Hz)，7.28-7.22(m，1H)，6.85(t，1H，J＝11.7Hz)，6.73(t，1H，J＝9.6Hz)，6.58(d，1H，J＝8.7Hz)，6.12(d，1H，J＝11.4Hz)，5.68-5.61(m，2H)，5.26(d，1H，J ＝ 9.9Hz)，4.86(q，1H，J ＝ 8.1Hz)，4.38(d，1H，J ＝
9.3Hz)，4.20-4.18(m，1H)，3.78-3.76(m，1H)，3.64(s，3H)，3.10(br s，1H)，2.86-2.79(m，
1H)，2.41-2.14(m，6H)，1.82(s，6H)，1.14(d，3H，J＝6.6Hz)，1.02(s，9H)。

[0555] 化合物72的合成

[0556]

[0557] 在0℃，向71(21.6mg，0.0443mmol)的无水DCM(3.1mL)溶液中加入三氯乙酰异氰酸酯(TCAI)(6.4μl，0.053mmol)。在0℃搅拌反应物30分钟，然后加入中性氧化铝。搅拌
混合物5-30分钟，然后浸入氧化铝垫中。使用DCM/MeOH 50∶1的混合物洗出产物。真空
蒸发滤液，获得粗产物，粗产物通过柱层析(己烷/EtOAc 1∶2)纯化。获得白色固体的化
合物72(19.1mg，产率：76％)。

[0558] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：8.61(d，1H，J ＝ 11.1Hz)，7.27(t，1H，J ＝ 11.4Hz)，6.92-6.78(m，2H)，6.52(d，1H，J ＝ 9.3Hz)，6.15(d，1H，J ＝ 11.4Hz)，5.69(d，1H，J ＝
11.4Hz)，5.62-5.61(m，1H)，5.45(br s，2H)，5.28(d，1H，J ＝ 9.6Hz)，4.87-4.78(m，1H)，
4.53-4.45(m，1H)，4.42(d，1H，J ＝ 9.6Hz)，4.25-4.20(m，1H)，3.64(s，3H)，2.87-2.80(m，
1H)，2.44-2.17(m，6H)，1.81(s，6H)，1.16(d，3H，J＝6.5Hz)，1.04(s，9H)。

[0559] 实施例15

[0560] 流程15提供了化合物73的合成。

[0561]

[0562] 流程15

[0563] 化合物73的合成

[0564]

[0565] 在0℃，向30(40mg，0.076mmol)和9(31mg，0.09mmol)的NMP(0.8mL)溶液中，加入噻吩羧酸铜(CuTC，22mg，0.11mmol)。在0℃搅拌反应物45分钟并在室温搅拌1小时。
然后，通过中性氧化铝的塞过滤粗混合物，用EtOAc/乙醚50∶50(20mL)清洗，并用HCl
0.5N(3×10mL)清洗合并的滤液。干燥并减压蒸发溶剂后，通过柱层析(乙酸乙酯/己烷
5∶1到2∶1)纯化粗产物，获得纯的73(6mg，产率：17％)。
1

[0566] H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.27(t，1H，J＝I 1.46Hz)，6.90(t，1H，J＝11.52Hz)，6.16(d，1H，J ＝ 11.7)，6.03(d，1H，J ＝ 9.55Hz)，5.84-5.70(m，1H)，5.67-5.60(m，2H)，
5.28(d，1H，J＝10.66Hz)，5.14-5.06(m，2H)，4.53(d，1H，J＝9.41Hz)，4.22-4.10(m，3H)，
3.65(s，3H)，2.91-2.81(m，1H)，2.47-2.34(m，4H)，1.84(s，3H)，1.16(d，3H，J ＝ 6.65Hz)，
0.99(s，9H)。

[0567] 实施例16

[0568] 流程16提供了本发明几种化合物的合成。

[0569]

[0570] 流程16

[0571] 化合物74的合成

[0572]

[0573] 在0℃，向40(2.7g，5.12mmol)和丙炔酸(0.41mL，6.66mmol)的无水DCM(51mL)溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC(1.23g，6.4mmol)。在0℃
搅拌反应物30分钟，并在室温搅拌2小时。然后，用水淬灭粗混合物并用二氯甲烷萃取。用H2O清洗合并的滤液。在干燥并减压蒸发溶剂后，通过柱层析(EtOAc/己烷混合物)纯化粗
产物，获得白色固体的纯化合物74(2.25g，产率：85％)。

[0574] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.66(m，4H)，7.47-7.36(m，6H)，6.96(d，1H，J ＝10.5Hz)，6.66(d，1H，J＝9.2Hz)，6.62(t，1H，J＝8.9Hz)，5.52(t，1H，J＝7.4Hz)，4.79(q，
1H，J ＝ 8.6Hz)，4.27(d，1H，J ＝ 9.4Hz)，3.83(m，1H)，2.82(s，1H)，2.19-2.04(m，4H)，
1.87(s，3H)，1.05(s，9H)，0.99(s，9H)。

[0575] 中间体75的合成

[0576]

[0577] 在氩气下，将丙炔酸(45μL，0.726mmol)、胺62(275mg，0.56mmol)的无水DCM(5.6mL)溶液冷却到0℃，并加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDC(134mg，0.7mmol)。在0℃搅拌反应混合物10分钟，23℃搅拌3小时，用水淬灭并用二
氯甲烷萃取。干燥(无水Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩。通过快速层析(EtOAc/己烷
1∶10到3∶1)纯化剩余物，获得无色泡沫固体的75(260mg，产率：85％)。

[0578] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.69-7.67(m，4H)，7.44-7.36(m，6H)，7.08(d，1H，J＝ 10.2Hz)，6.67-6.61(m，2H)，5.53-5.45(m，1H)，5.35-5.26(m，1H)，4.92-4.84(m，1H)，4.26(d，1H，J＝9.6Hz)，3.89-3.82(m，1H)，2.80(s，1H)，2.26-2.05(m，4H)，1.44(d，3H，J＝
7.8Hz)，1.05(s，9H)，0.97(s，9H)。

[0579] 中间体76的合成

[0580]

[0581] 在0℃和氮气下，向75(244.3mg，0.45mmol)的无水THF(5mL)溶液中，加入1M TBAF的THF(0.54mL，0.54mmol)溶液。在室温搅拌反应物3小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。合并后的有机层经无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩。快速层析(己烷/
EtOAc 4∶1到1∶2)纯化剩余物，获得淡黄色油相的醇76(94.1mg，产率：69％)。
1

[0582] H NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.02(d，1H，J ＝ 9.9Hz)，7.09(d，1H，J ＝ 9.3Hz)，6.74(t，1H，J ＝ 9.9Hz)，5.65-5.57(m，1H)，5.43-5.35(m，1H)，4.93-4.85(m，1H)，4.44(d，
1H，J＝9.3Hz)，3.78-3.70(m，1H)，2.87(s，1H)，2.32-2.12(m，4H)，1.61(d，3H，J＝6.6Hz)，
1.02(s，9H).
13

[0583] C NMR(CDCl3，75MHz)δ：167.7，152.4，127.7，126.0，123.5，109.4，77.3，74.9，72.1，61.3，35.4，34.7，33.2，26.8，13.3。

[0584] 中间体77的合成

[0585]

[0586] 在室温，向76(48.6mg，0.159mmol)的无水DCM(1.6mL)溶液中加入三氯乙酰异氰酸酯(TCAI)(23.0μl，0.19mmol)。在室温搅拌反应物30分钟，然后加入中性氧化铝
(250mg)。搅拌混合物60分钟，然后浸入氧化铝垫中。使用二氯甲烷/MeOH 50∶1的混合物
洗出产物。减压蒸发滤液，获得粗产物，粗产物通过柱层析(己烷/EtOAc 3∶1到1∶100)
纯化获得白色固体的化合物77(43mg，产率：77％)。

[0587] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.02(d，1H，J ＝ 10.5Hz)，7.12(bs，1H)，7.04(d，1H，J ＝ 9.6Hz)，6.98(bs，1H)，6.80(t，1H，J ＝ 9.7Hz)，5.63-5.53(m，1H)，5.42-5.33(m，1H)，4.86(q，1H，J ＝ 8.3Hz)，4.48-4.30(m，1H)，4.39(d，1H，J ＝ 9.6Hz)，2.87(s，1H)，
2.46-2.43(m，1H)，2.35-2.30(m，2H)，2.18-2.11(m，1H)，1.61(d，3H，J ＝ 6.0Hz)，1.00(s，
9H)。

[0588] 化合物78的合成

[0589]

[0590] 在室温和氮气下，向碘代化合物9(300mg，0.86mmol)的二异丙胺(4.3mL)溶液中加入Pd(Ph3P)4(20mg，0.017mmol)和CuI(6.4mg，0.034mmol)。然后分批加入化合物
74(500mg，0.86mmol)，并在室温搅拌反应混合物2小时。用H2O淬灭粗产物并用EtOAc萃
取。干燥有机相(无水Na2SO4)并减压蒸发。通过柱层析(己烷/EtOAc 3∶1到1∶1)
纯化，获得纯的黄色固体的化合物78(580mg，产率：85％)。
1

[0591] H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.67(m，4H)，7.48-7.37(m，6H)，7.75(d，1H，J ＝10.5Hz)，6.65(t，1H，J ＝ 10.1Hz)，6.46(d，1H J ＝ 9.2Hz)，6.38(d，1H，J ＝ 12.0Hz)，
5.64-5.48(m，3H)，5.43(d，1H，J ＝ 12.1Hz)，4.78(q，1H，J ＝ 7.7Hz)，4.28(d，1H，J ＝
9.3Hz)，4.20(m，1H)，3.82(m，1H)，3.65(s，3H)，2.86(m，1H)，2.40(m，2H)，2.14(m，4H)，
2.09(s，3H)，1.86(s，3H)，1.15(d，3H，J＝6.6Hz)，1.05(s，9H)，0.99(s，9H)。

[0592] 化合物79的合成

[0593]

[0594] 在23℃，向9(113mg，0.325mmol)的DIPA(1.6mL)溶液中加入Pd(Ph3P)4(7mg，0.006mmol)和CuI(2.5mg，0.013mmol)。然后加入75(195mg，0.358mmol)，并在23℃搅拌反应物3小时。用H2O淬灭粗混合物并用EtOAc萃取。干燥有机相(无水Na2SO4)并减压蒸
发。通过柱层析(EtOAc/己烷1∶3到1∶1)纯化剩余物，获得无色泡沫固体的化合物
79(180mg，产率：70％)。

[0595] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.67-7.64(m，4H)，7.60(d，1H，J ＝ 10.8Hz)，7.46-7.35(m，6H)，6.66(t，1H，J ＝ 9.6Hz)，6.59(dd，1H，J ＝ 9.9Hz)，6.31(d，1H，J ＝
12.6Hz)，5.62-5.54(m，2H)，5.42-5.37(m，1H)，5.32(d，1H，J ＝ 12.0Hz)，5.30-5.23(m，
1H)，4.92-4.84(m，1H)，4.42(d，1H，J ＝ 9.6Hz)，4.23-4.15(m，1H)，3.86-3.78(m，1H)，
3.63(s，3H)，2.88-2.80(m，1H)，2.41-2.36(m，2H)，2.22-2.11(m，4H)，2.06(s，3H)，1.39(d，
3H，J＝6.9Hz)，1.13(d，3H，J＝6.6Hz)，1.03(s，9H)，0.96(s，9H)。

[0596] 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：167.5，161.7，153.3，148.2，145.4，138.2，136.1，135.7，134.4，129.9，127.8，127.8，126.5，126.1，121.6，109.5，108.5，103.1，88.2，
85.1，81.7，72.6，60.8，55.6，37.2，35.6，34.1，32.6，27.2，26.7，26.6，19.5，16.4，15.5，
2
13.1.(一个Csp 未定位)。

[0597] 化合物80的合成

[0598]

[0599] 在23℃，向9(52mg，0.15mmol)的DIPA(0.6ml)溶液中加入Pd(Ph3P)4(3.5mg，0.003mmol)和CuI(1.14mg，0.006mmol)。 然 后 加 入 由0.4mL 的DIPA和 75(45.5mg，
0.15mmol)构成的溶液，并在23℃搅拌反应物120分钟。用H2O淬灭粗混合物并用EtOAc
萃取。干燥有机相(无水Na2SO4)并减压蒸发。通过柱层析(二氯甲烷/MeOH 100∶1到
20∶1)纯化剩余物，获得纯的无色油相的80(59.5mg，产率：75％％)。

[0600] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.94(d，1H，J ＝ 9.9Hz)，6.75(t，1H，J ＝ 9.3Hz)，6.69(d，1H，J ＝ 9.0Hz)，6.37(d，1H，J ＝ 12.0Hz)，5.68-5.57(m，3H)，5.44(d，1H，J ＝
12.0Hz)，5.43-5.35(m，1H)，4.95-4.87(m，1H)，4.34(d，1H，J ＝ 9.3Hz)，4.24-4.17(m，
1H)，3.76(m，1H)，3.64(s，3H)，2.91-2.78(m，1H)，2.63(bs，1H)，2.43-2.38(m，2H)，
2.32-2.11(m，4H)，2.07(s，3H)，1.62(d，3H，J＝6.6Hz)，1.14(d，3H，J＝6.6Hz)，1.01(s，
9H)。

[0601] 13C NMR(CDCl3，125MHz)δ：167.5，161.5，153.2，147.9，145.1，137.8，135.4，127.8，125.5，123.6，109.0，108.3，103.0，88.0，84.7，81.4，72.0，61.1，55.4，37.0，35.2，
34.5，32.8，26.6，26.4，16.2，15.3，13.0。

[0602] MS(ES)[m/z]＝549.2[M+Na]+。

[0603] 化合物81的合成

[0604]

[0605] 在23℃，向9(43mg，0.123mmol)的DIPA(0.6ml)溶液中加入Pd(Ph3P)4(2.8mg，0.0025mmol)和CuI(1.0mg，0.005mmol)。然后加入由0.4ml的DIPA和77(43mg，0.123mmol)
构成的溶液，并在23℃搅拌反应物120分钟。用H2O淬灭粗混合物并用EtOAc萃取。干燥
有机相(无水Na2SO4)并减压蒸发。通过柱层析(二氯甲烷/MeOH 100∶1到20∶1)纯
化剩余物，获得纯的无色油相的81(38mg，产率：54％)。

[0606] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.00(d，1H，J ＝ 10.8Hz)，6.81(t，1H，J ＝ 9.6Hz)，6.73(d，1H，J ＝ 9.6Hz)，6.38(d，1H，J ＝ 12.0Hz)，5.63-5.56(m，5H)，5.45(d，1H，J ＝
11.7Hz)，5.43-5.36(m，1H)，4.90-4.81(m，1H)，4.40(d，1H，J＝9.3Hz)，4.40-4.33(m，1H)，
4.24-4.17(m，1H)，3.64(s，3H)，2.90-2.82(m，1H)，2.42-2.31(m，5H)，2.18-2.09(m，1H)，
2.09(s，3H)，1.62(d，3H，J＝6.6Hz)，1.15(d，3H，J＝6.6Hz)，1.01(s，9H)。

[0607] 实施例17

[0608] 流程17提供了本发明的几种化合物的合成。

[0609]

[0610] 流程17

[0611] 化合物82的合成

[0612]

[0613] 在0℃，向烯基锡烷21a(1.1g，1.47mmol)和9(0.62g，1.77mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(14.7mL)溶液中，加入噻吩羧酸铜(CuTC)(422mg，2.2mmol)。在0℃搅拌反应
物45分钟并在室温搅拌20分钟。然后，通过中性氧化铝的塞过滤粗混合物，用EtOAc/乙
醚50∶50清洗，并用HCl 0.5N(3×15mL)清洗合并的滤液。干燥有机溶液并蒸发，获得粗
产物，通过柱层析(己烷/EtOAc 5∶1到1∶1)纯化粗产物，获得油相的三烯82(0.66g，
产率：66％)。

[0614] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.89(d，1H，J ＝ 10.8Hz)，7.22(dd，1H，J ＝ 12.3，11.4Hz)，6.86(dd，1H，J ＝ 11.7，11.4Hz)，6.70(dd，1H，J ＝ 9.9，9.3Hz)，6.35(d，1H，J＝ 9.3Hz)，6.13(d，1H，J ＝ 11.4Hz)，5.66(d，1H，J ＝ 11.4Hz)，5.60(dd，1H，J ＝ 5.4，
3.9Hz)，5.55(br t，1H，J＝ 7.8Hz)，5.26(d，1H，J ＝ 10.2Hz)，4.84-4.76(m，1H)，4.3(d，
1H，J ＝ 9.3Hz)，4.20-4.16(m，1H)，3.77-3.69(m，1H)，3.63(s，3H)，2.89-2.77(m，1H)，
2.41-2.33(m，2H)，2.19-2.13(m，4H)，2.00(s，3H)，1.82(s，3H)，1.13(d，3H，J ＝ 6.9Hz)，
1.02(s，9H)，0.86(s，9H)，0.4(s，3H)，0.03(s，3H)。

[0615] 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：168.5，166.4，161.8，145.4，140.3，137.3，134.4，134.3，131.0，124.3，124.1，122.4，121.2，108.7，108.4，82.0，71.6，60.6，55.6，37.5，
36.5，35.1，33.8，26.5，26.0，21.3，18.3，17.4，16.9，-4.3，-4.4。

[0616] 化合物83的合成

[0617]

[0618] 在室温和氮气下，向82(275mg，0.41mmol)的无水THF(6mL)溶液中，加入1M TBAF的THF溶液(0.82mL，0.82mmol)。在室温搅拌反应反应物18小时，然后用饱和氯化铵水溶
液淬灭并用EtOAc萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩。通过快速层析法
(己烷/EtOAc 3∶1到1∶2)纯化剩余物，获得白色固体的醇83(175g，产率：76％)。

[0619] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.00(d，1H，J ＝ 10.2Hz)，7.25(dd，1H，J ＝ 12.0，11.4Hz)，6.86(dd，1H，J＝11.7，11.4Hz)，6.72(dd，1H，J＝9.6，8.7Hz)，6.68(d，1H，J＝
8.7Hz)，6.13(d，1H，J＝11.7Hz)，5.68(d，1H，J＝11.4Hz)，5.63-5.58(m，2H)，5.27(d，1H，J＝10.2Hz)，4.85-4.76(m，1H)，4.42(d，1H，J＝9.3Hz)，4.25-4.17(m，1H)，3.70-3.69(m，
1H)，3.63(s，3H)，3.48(br s，1H)，2.89-2.75(m，1H)，2.42-2.36(m，2H)，2.22-2.11(m，4H)，
2.04(s，3H)，1.82(s，3H)，1.14(d，3H，J＝6.6Hz)，1.03(s，9H)。

[0620] 化合物84的合成

[0621]

[0622] 在0℃，向83(300mg，0.53mmol)的无水DCM(7.5mL)溶液中，加入三氯乙酰异氰酸酯(TCAI)(76μl，0.64mmol)。在0℃搅拌反应物30分钟，然后加入中性氧化铝。搅拌混合
物5-30分钟并浸入氧化铝垫中。使用DCM/MeOH 50∶1洗出产物。真空蒸发滤液，获得粗
产物，通过柱层析法(己烷/EtOAc 2∶1至1∶2)纯化粗产物，获得白色固体的化合物
84((0.26g，产率：81％)。

[0623] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.78(d，1H，J ＝ 10.8Hz)，7.30(dd，1H，J ＝ 11.6，11.6Hz)，6.91(dd，1H，J＝11.6，11.6Hz)，6.84(br dd，1H，J＝10.8，9.7Hz)，6.51(d，1H，J＝ 9.5Hz)，6.17(d，1H，J＝ 11.6Hz)，5.70(d，1H，J＝ 11.6Hz)，5.63(dd，1H，J＝ 6.5，
2.6Hz)，5.61(br t，1H，J ＝ 6.8Hz)，5.29(d，1H，J ＝ 9.8Hz)，4.80(m，1H)，4.41(m，1H)，
4.41(d，1H，J＝9.5Hz)，4.24(ddd，1H，J＝11.5，7.1，4.1Hz)，3.66(s，3H)，2.85(ddq，1H，J＝9.8，7.1，6.7Hz)，2.46(m，1H)，2.45(ddd，1H，J＝17.3，11.5，2.6Hz)，2.37(ddd，1H，J＝
17.3，6.5，4.1Hz)，2.33(m，2H)，2.09(ddd，1H，J＝14.1，8.4，8.1Hz)，2.06(s，3H)，1.82(s，
3H)，1.15(d，3H，J＝6.7Hz)，1.04(s，9H)。

[0624] 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：168.2，166.3，161.6，157.2，145.2，140.2，137.6，134.1，133.7，132.0，124.6，124.5，122.4，120.7，108.2，105.0，81.9，74.9，60.8，55.4，
37.1，34.7，33.0，30.7，26.7，26.1，21.0，17.1，16.3。

[0625] 化合物85的合成

[0626]

[0627] 在氩气气氛下，向-78℃冷却的化合物84(10mg，0.016mmol)的无水二氯甲烷(0.3mL)溶液中加入1M氢化二异丁基铝(DIBAL)的甲苯溶液(0.02mL，0.02mol)，并
在-78℃搅拌混合物。2小时后用饱和的氯化铵水溶液淬灭反应并用二氯甲烷(2mL)稀释。
室温搅拌该混合物0.5小时，然后析出有机层。剩余的水相用另外的二氯甲烷(2×4mL)提
取，干燥合并的有机层(无水Na2SO4)并蒸发溶剂。柱层析(己烷/EtOAc 2∶1至1∶2)
纯化粗产物，获得无色油相的化合物85(5mg，收率：50％)。

[0628] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.57(d，1H，J ＝ 10.9Hz)，7.19(t，1H，J ＝ 11.3Hz)，6.92(t，1H，J＝11.4Hz)，6.82(t，1H，J＝9.3Hz)，6.38(d，1H，J＝9.5Hz)，6.18(d，1H，J＝11.5Hz)，5.64(d，1H，J＝11.2Hz)，5.60(m，1H)，5.35(d，1H，J＝ 10.0Hz)，5.27(d，1H，J＝ 3.1Hz)，4.81(m，2H)，4.46(m，1H)，4.40(d，1H，J＝ 9.5Hz)，3.85(m，1H)，3.57(s，3H)，
3.21(d，1H，J ＝ 3.1Hz)，2.61(m，1H)，2.46-2.29(m，3H)，2.14-2.08(m，3H)，2.06(s，3H)，
1.81(s，3H)，1.08(d，3H，J＝6.7Hz)，1.05(s，9H)。

[0629] 实施例18

[0630] 流程18提供了本发明的几种化合物的合成。

[0631]

[0632] 流程18

[0633] 化合物86的合成

[0634]

[0635] 在0 ℃，向 烯 基 锡 烷63(780.4mg，0.904mmol)和9(377.4mg，1.085mmol) 的NMP(9mL)溶液中，加入噻吩羧酸铜(258.5mg，1.36mmol)。在0℃搅拌反应物45分钟并在室
温搅拌20分钟。然后，通过中性氧化铝的塞过滤粗混合物，用EtOAc/乙醚50∶50清洗，
并用HCl 0.5N(3×10mL)清洗合并的滤液。干燥有机溶液并蒸发，获得粗产物，通过柱层析
(己烷/EtOAc 5∶1到1∶1)纯化粗产物，获得油相的三烯86(459.7g，产率：66％)。

[0636] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.66-7.64(m，4H)，7.43-7.32(m，7H)，7.23(t，1H，J＝ 11.7Hz)，6.85(t，1H，J ＝ 11.7Hz)，6.62(dd，1H，J ＝ 10.5，9.3Hz)，6.41(d，1H，J ＝9.3Hz)，6.11(d，1H，J＝11.7Hz)，5.66(d，1H，J＝11.4Hz)，5.60(dd，1H，J＝5.7，5.1Hz)，
5.49-5.41(m，1H)，5.32-5.27(m，1H)，5.25(d，1H，J ＝ 9.9Hz)，4.83-4.75(m，1H)，4.32(d，
1H，J ＝ 9.3Hz)，4.22-4.15(m，1H)，3.83-3.78(m，1H)，3.62(s，3H)，2.86-2.78(m，1H)，
2.40-2.35(m，2H)，2.20-2.04(m，4H)，1.81(s，3H)，1.40(d，3H，J＝6.9Hz)，1.13(d，3H，J＝
6.9Hz)，1.03(s，9H)，0.97(s，9H)。

[0637] 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：168.3，166.3，161.8，145.4，140.2，137.3，136.1，134.8，134.4，134.3，129.9，127.8，126.4，126.1，124.4，121.7，121.2，108.4，109.1，82.0，
72.6，60.6，55.6，37.5，35.2，32.7，31.1，27.2，26.8，26.5，19.5，17.4，16.9，13.1。

[0638] 化合物87的合成

[0639]

[0640] 在室温和氮气下，向86(586mg，0.76mmol)的无水THF(7.5mL)溶液中，加入1MTBAF的THF(1.53mL，2mmol)溶液。在室温搅拌反应反应物18小时，然后用饱和氯化铵水
溶液淬灭并用EtOAc萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩。通过快速层析法(己烷/EtOAc 3∶1到1∶2)纯化剩余物，获得白色固体的醇87(320mg，产率：80％)。

[0641] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.95(d，1H，J ＝ 10.2Hz)，7.25(t，1H，J ＝ 12.0Hz)，6.85(t，1H，J ＝ 11.7Hz)，6.73(t，1H，J ＝ 9.6Hz)，6.57(d，1H，J ＝ 8.7Hz)，6.12(d，1H，J ＝ 11.4Hz)，5.67(d，1H，J ＝ 11.4Hz)，5.61(dd，1H，J ＝ 5.4，3.9Hz)，5.63-5.58(m，
1H)，5.44-5.35(m，1H)，5.26(d，1H，J ＝ 9.9Hz)，4.86(q，1H，J ＝ 8.1Hz)，4.38(d，1H，J ＝ 9.3Hz)，4.24-4.16(m，1H)，3.81-3.71(m，1H)，3.64(s，3H)，2.96-2.92(m，1H)，
2.86-2.79(m，1H)，2.41-2.37(m，2H)，2.28-2.14(m，4H)，1.82(s，3H)，1.61(d，3H，J ＝
6.6Hz)，1.14(d，3H，J＝6.6Hz)，1.02(s，9H).

[0642] 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：168.7，166.6，161.8，145.4，140.3，137.5，134.4，134.3，127.7，126.0，124.4，123.7，121.1，108.9，108.4，82.0，72.1，60.9，55.7，37.6，
35.0，34.8，33.2，26.9，26.5，17.4，16.9，13.3。

[0643] 化合物88的合成

[0644]

[0645] 在0℃，向87(56mg，0.105mmol)的无水DCM(1mL)溶液中，加入三氯乙酰异氰酸酯(15μL，0.126mmol)。在0℃搅拌反应物30分钟，然后加入中性氧化铝。搅拌混合物5-30分钟，然后浸入氧化铝垫中。用DCM/MeOH 50∶1混合物清洗产物。真空蒸发滤液，获得粗产
物，通过柱层析(己烷/EtOAc3∶1到1∶2)纯化粗产物，获得油相的化合物88(57.6mg，
产率：96％)。

[0646] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.69(d，1H，J ＝ 10.4Hz)，7.31(dd，1H，J ＝ 11.6，11.6Hz)，6.90(dd，1H，J ＝ 11.6，11.6Hz)，6.82(ddd，1H，J ＝ 10.4，9.1，0.9Hz)，6.53(d，
1H，J＝9.6Hz)，6.15(d，1H，J＝11.6Hz)，5.72(br d，1H，J＝11.6Hz)，5.63(dd，1H，J＝
6.6，2.7Hz)，5.60(m，1H)，5.40(m，1H)，5.29(d，1H，J ＝ 9.9Hz)，4.82(m，1H)，4.45(m，1H)，
4.44(d，1H，J＝9.6Hz)，4.25(ddd，1H，J＝11.3，7.0，4.0Hz)，3.66(s，3H)，2.85(ddq，1H，J ＝ 9.9，7.0，6.7Hz)，2.46(m，1H)，2.44(m，1H)，2.39(m，1H)，2.35(m，2H)，2.12(ddd，1H，J＝14.1，8.0，8.0Hz)，1.82(s，3H)，1.63(dd，3H，J＝6.8，1.0Hz)，1.15(d，3H，J＝6.7Hz)，
1.04(s，9H).

[0647] 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：168.2，166.3，161.6，157.6，145.2，140.2，137.5，134.1，133.8，127.1，124.9，124.4，124.2，120.8，108.2，105.8，81.9，75.6，60.7，55.4，
37.1，34.8，31.4，30.9，26.7，26.1，17.1，16.4，13.0。

[0648] 化合物89的合成

[0649]

[0650] 在氩气气氛下，向-78℃冷却的化合物88(15mg，0.0262mmol)的无水二氯甲烷溶液(0.5mL)中加入1M的氢化二异丁基铝(DIBAL)的甲苯(0.03mL，0.034mol)溶液，并
在-78℃搅拌混合物。2小时后用NH4Cl的饱和水溶液淬灭反应，并用二氯甲烷(2mL)稀释。
室温搅拌该混合物0.5小时，然后析出有机层。用另外的二氯甲苯(2×4mL)萃取含水剩余
物，干燥合并的有机层(无水Na2SO4)并蒸发溶剂，获得无需进一步纯化的化合物89(12mg，收率：80％)。

[0651] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：8.67(d，1H，J ＝ 10.7Hz)，7.17(m，1H)，6.92(t，1H，J＝11.4Hz)，6.81(t，1H，J＝ 9.6Hz)，6.44(d，1H，J＝9.5Hz)，6.18(d，1H，J＝ 11.5Hz)，5.65(d，1H，J ＝ 11.4Hz)，5.59(m，1H)，5.40(m，1H)，5.35(d，1H，J ＝ 10.0Hz)，5.27(s，
1H)，4.83(q，1H，J ＝ 8.3Hz)，4.80(m，1H)，4.46(m，1H)，4.40(d，1H，J ＝ 9.6Hz)，3.85(m，
1H)，3.57(s，3H)，3.27(s，1H)，2.61(m，1H)，2.42(m，2H)，2.15-1.99(m，4H)，1.83(s，3H)，
1.63(d，3H，J＝6.7Hz)，1.08(d，3H，J＝6.6Hz)，1.04(s，9H)。

[0652] 实施例19

[0653] 流程19提供了本发明的几种化合物的合成。

[0654]

[0655] 流程19

[0656] 中间体90a的合成

[0657]

[0658] 将(E)-戊-2-烯-4-炔酸(52mg，0.54mmol)、胺62(232mg，0.47mmol)的无水DCM(5mL)溶液在氩气下冷却到在0℃，并加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺
盐酸盐EDC(100mg，0.52mmol)。在0℃搅拌反应混合物10分钟，并在23℃搅拌90分钟。用
饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取。干燥合并的有机层(无水Na2SO4)，过滤并浓
缩，获得无需进一步纯化的无色泡沫固体的90a(223mg，产率：83％)。

[0659] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.69-7.67(m，4H)，7.44-7.36(m，6H)，7.11(d，1H，J ＝10.8Hz)，6.72-6.60(m，2H)，6.42(d，1H J＝8.1Hz)，6.41(d，1HJ＝15.6Hz)，5.54-5.45(m，
1H)，5.36-5.27(m，1H)，4.89-4.81(m，1H)，4.30(d，1H，J ＝ 9.3Hz)，3.89-3.79(m，1H)，
3.25(bs，1H)，2.25-2.02(m，4H)，1.45(d，3H，J＝6.3Hz)，1.05(s，9H)，0.97(s，9H).[0660] MS(ES)[m/z]＝593.3[M+Na]+。

[0661] 13C NMR(CDCl3，125MHz)δ：167.7，164.1，135.8，134.4，134.1，129.7，129.7，127.6，127.6，126.4，125.8，121.4，121.1，109.2，84.6，80.5，72.3，60.7，35.3，33.8，32.4，
29.7，27.0，26.5，19.3，12.9。

[0662] 中间体90b的合成

[0663]

[0664] 在0℃和氮气下，向胺20a(96.04mg，0.24mmol)和(E)-戊-2-烯-4-炔酸(27.4mg，0.28mmol)的无水二氯甲烷/DMF(10∶1，3.3mL)溶液中，加入DIPEA(0.049mL，
0.28mmol)、HOAt(38.11mg，0.28mmol)和HATU(106.4mg，0.28mmol)，在30分钟后除去冷水浴。在室温搅拌反应混合物2h，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并倒入水中，用二氯甲烷萃取。
合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(己烷/EtOAc，20∶1到
10∶1)纯化剩余物，获得白色泡沫的90b(81.9mg，产率：71％)。
1

[0665] H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.91(d，1H，J ＝ 10.2Hz)，6.74-6.63(m，3H)，6.48(d，1H，J ＝ 15.6Hz)，5.58-5.53(m，1H)，4.89-4.81(m，1H)，4.48(d，1H，J ＝ 9.3Hz)，
3.77-3.73(m，1H)，3.25(d，1H，J ＝ 9.3Hz)，2.18-2.09(m，4H)，2.01(s，3H)，1.02(s，9H)，
0.87(s，9H)，0.06(s，3H)，0.04(s，3H).
13

[0666] C NMR(CDCl3，75MHz)δ：168.3，164.4，134.7，131.7，133.9，122.5，121.3，109.1，84.8，80.8，71.6，61.0，36.5，35.4，33.8，26.8，26.0，21.2，18.3，-4.3，-4.4。

[0667] 化合物91a的合成

[0668]

[0669] 在 23 ℃， 向 45(56.2mg，0.182mmol) 的 DIPA(1.6ml) 溶 液 中 加 入Pd(Ph3P)4(15.7mg，0.014mmol)和CuI(5.2mg，0.028mmol)。然后加入由0.4mL DIPA和
90a(114.6mg，0.200mmol)构成的溶液，并在23℃搅拌反应物90分钟。用H2O淬灭粗混合
物并用EtOAc萃取。干燥有机相(无水Na2SO4)并减压蒸发。通过快速层析法(EtOAc/己
烷1∶4到6∶1)纯化剩余物，获得纯的无色油相的化合物91a(96mg，产率：70％)。

[0670] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.68-7.66(m，4H)，7.46-7.35(m，6H)，7.11(d，1H，J ＝ 10.8Hz)，6.81(dd，1H，J ＝ 15.3，2.1Hz)，6.30(dd，1H，J ＝ 10.2，9.3Hz)，6.32(d，1H，J ＝ 9.3Hz)，6.25(d，1H，J ＝ 15.3Hz)，6.156.32(dd，1H，J ＝ 15.9，8.4Hz)，5.74(d，
1H，J ＝ 15.9Hz)，5.62(dd，1H，J ＝ 6.3，3.0Hz)，5.54-5.46(m，1H)，5.30-5.27(m，1H)，
4.84-4.82(m，1H)，4.30(d，1H，J ＝ 9.3Hz)，4.28-4.21(m，1H)，3.86-3.82(m，1H)，3.65(s，
3H)，2.68-2.62(m，1H)，2.43-2.36(m，2H)，2.22-2.04(m，4H)，1.43(d，3H，J ＝ 6.6Hz)，
1.18(d，3H，J＝6.9Hz)，1.04(s，9H)，0.96(s，9H)。

[0671] 13C NMR(CDCl3，125MHz)δ：167.7，164.3，161.3，145.5，145.2，135.2，134.1，131.8，129.8，129.7，127.6，127.6，126.4，125.8，122.2，121.4，111.3，109.1，108.0，95.1，
86.7，80.8，72.3，60.7，55.4，41.5，35.2，33.8，32.4，29.7，27.0，26.5，25.9，19.3，15.5，
12.9。

[0672] 化合物91b的合成

[0673]

[0674] 在23℃，向45(30.2mg，0.098mmol)的DIPA溶液(0.5ml)中加入Pd(Ph3P)4(8mg，0.007mmol)和CuI(3mg，0.014mmol)。然后加入由0.5ml DIPA和90b(47.6mg，0.098mmol)
构成的溶液，并在23℃搅拌反应90分钟。用H2O淬灭粗产物并用EtOAc萃取。干燥有机相
(无水Na2SO4)并减压蒸发。通过快速层析法(EtOAc/己烷1∶4到1∶1)纯化剩余物，
获得纯的无色油相的化合物91b(41.2mg，64％产率)。

[0675] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.70(d，1H，J ＝ 10.2Hz)，6.82(dd，1H，J ＝ 15.3，2.4Hz)，6.72(t，1H，J ＝ 9.5Hz)，6.28(d，1H，J ＝ 9.0Hz)，6.25(d，1H，J ＝ 15.3Hz)，
6.15(dd，1H，J＝15.9，8.1Hz)，5.74(d，1H，J＝15.9Hz)，5.63(dd，1H，J＝6.3，3.0Hz)，
5.62-5.55(m，1H)，4.89-4.81(m，1H)，4.38(d，1H，J ＝ 9.6Hz)，4.30-4.23(m，1H)，
3.79-3.75(m，1H)，3.65(s，3H)，2.69-2.61(m，1H)，2.44-2.32(m，2H)，2.20-2.14(m，4H)，
2.02(s，3H)，1.18(d，3H，J＝6.6Hz)，1.02(s，9H)，0.87(s，9H)，0.07(s，3H)，0.05(s，3H)。

[0676] 13C NMR (CDCl3，75MHz)δ：168.1，164.6，161.5，145.7，145.4，132.1，131.2，123.9，122.4，111.5，108.9，108.2，95.4，86.9，81.0，71.7，61.0，55.7，41.7，36.5，35.4，
33.8，29.9，26.8，26.2，26.1，21.3，18.3，15.7，-4.3，-4.4。

[0677] 化合物91c的合成

[0678]

[0679] 在23℃，向27(58mg，0.188mmol)的DIPA(1.6mL)溶液中加入Pd(Ph3P)4(16.3mg，0.014mmol)和 CuI(5.3mg，0.028mmol)。 然 后 加 入 由0.4ml DIPA 和 90a(118.2mg，
0.207mmol)构成的溶液，并在23℃搅拌反应物90分钟。用H2O淬灭粗产物并用EtOAc萃取。
干燥有机相(无水Na2SO4)并减压蒸发。通过快速层析法(EtOAc/己烷1∶4到6∶1)纯
化剩余物，获得纯的无色油相的91c(92mg，产率：65％)。

[0680] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.68-7.66(m，4H)，7.46-7.35(m，6H)，7.15(d，1H，J ＝10.5Hz)，6.85(dd，1H，J＝15.3，2.1Hz)，6.64(dd，1H，J＝10.5，9.3Hz)，6.39(d，1H，J＝
9.0Hz)，6.30(d，1H，J＝15.3Hz)，5.88(t，1H，J＝10.5Hz)，5.71(dd，1H，J＝10.5，2.1Hz)，
5.69-5.61(m，1H)，5.53-5.47(m，1H)，5.35-5.30(m，1H)，4.88-4.80(m，1H)，4.31(d，
1H，J ＝ 9.6Hz)，4.28-4.19(m，1H)，3.87-3.82(m，1H)，3.65(s，3H)，3.14-3.06(m，1H)，
2.58-2.47(m，1H)，2.41-2.32(m，1H)，2.23-2.04(m，4H)，1.43(d，3H，J ＝ 6.6Hz)，1.18(d，
3H，J＝6.9Hz)，1.05(s，9H)，0.98(s，9H)。

[0681] 13C NMR(CDCl3，300MHz)δ：167.9，164.5，161.7，145.5，145.4，136.1，134.3，132.4，130.0，129.9，127.9，127.8，126.7，126.1，122.2，121.6，110.7，109.4，108.4，93.2，
91.8，81.0，72.6，61.0，55.6，39.6，35.4，34.0，32.7，29.8，27.2，26.8，23.5，19.5，15.8，
13.2。

[0682] 化合物91d的合成

[0683]

[0684] 在-20℃，向27(26.2mg，0.085mmol)的DIPEA(4mL)溶液中加入Pd(Ph3P)2Cl2(6mg，0.0085mmol)和CuI(5mg，0.025mmol)。然后加入90b(45mg，0.094mmol)，并在23℃搅拌反
应物90分钟。用H2O淬灭粗混合物并用EtOAc萃取。干燥有机相(无水Na2SO4)并减压蒸
发。通过柱层析(EtOAc/己烷1∶10到2∶1)纯化剩余物，获得无色油相的91d(44.5mg，
产率：79％)。

[0685] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.75(d，1H，J ＝ 11.1Hz)，6.81(dd，1H，J ＝ 15.6，2.4Hz)，6.68(t，1H，J ＝ 9.3Hz)，6.37(d，1H，J ＝ 9.3Hz)，6.34(d，1H，J ＝ 11.7Hz)，
5.87(t，1H，J ＝ 10.8Hz)，5.70(dd，1H，J ＝ 10.8，2.4Hz)，5.62-5.57(m，2H)，4.85(q，1H，J ＝ 8.1Hz)，4.41(d，1H，J ＝ 9.3Hz)，4.28-4.18(m，1H)，3.81-3.72(m，1H)，3.64(s，3H)，
3.16-3.06(m，1H)，2.56-2.46(m，1H)，2.40-2.32(m，1H)，2.26-2.13(m，4H)，2.04(s，3H)，
1.17(d，3H，J＝6.6Hz)，1.03(s，9H)，0.87(s，9H)，0.07(s，3H)，0.05(s，3H)。

[0686] 化合物92a的合成

[0687]

[0688] 在0℃和氮气下，向91a(78.2mg，0.104mmol)的无水THF(2mL)溶液中，加入1M的TBAF的THF(0.2mL，0.208mmol)溶液。在室温搅拌反应物3小时，然后用饱和氯化铵水溶液
淬灭，并用EtOAc萃取。合并后的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过快速层析法(己烷/EtOAc 4∶1到1∶2)纯化剩余物，获得淡黄色油相的醇92a(17.9mg，产率：34％)。

[0689] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：8.89(d，1H，J ＝ 10.0Hz)，6.80(dd，1H，J ＝ 15.0，2.0Hz)，6.75(dd，1H，J＝10.0，9.0Hz)，6.50(d，1H，J＝9.5Hz)，6.28(d，1H，J＝15.5Hz)，
6.14(dd，1H，J＝15.5，8.0Hz)，5.74(dd，1H，J＝16.0，2.5Hz)，5.68-65(m，1H)，5.63(dd，
1H，J ＝ 6.5，2.5Hz)，5.42-5.39(m，1H)，4.92-4.90(m，1H)，4.37(d，1H，J ＝ 9.0Hz)，
4.28-4.23(m，1H)，3.79-3.73(m，1H)，3.65(s，3H)，2.67-2.62(m，1H)，2.47-2.37(m，2H)，
2.34-2.15(m，4H)，1.64(d，3H，J＝7.0Hz)，1.18(d，3H，J＝6.5Hz)，1.01(s，9H)。

[0690] 化合物92b的合成

[0691]

[0692] 在0℃和氮气下，向91b(41.2mg，0.061mmol))的无水THF(1mL)溶液中，加入1M的TBAF的THF(0.12mL，0.122mmol)溶液。在室温搅拌反应物18小时，然后用饱和氯化铵水
溶液淬灭，并用EtOAc萃取。合并后的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过快速层析法(己烷/EtOAc 4∶1到1∶2)纯化剩余物，获得淡黄色油相的醇92b(14.7mg，产率：
65％)。

[0693] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：8.85(d，1H，J ＝ 10.2Hz)，6.84-6.73(m，2H)，6.61(d，1H，J＝ 9.3Hz)，6.27(d，1H，J＝ 15.6Hz)，6.15(dd，1H，J＝ 15.9，8.4Hz)，5.75(d，1H，J＝ 15.9Hz)，5.63-5.60(m，2H)，4.92-4.84(m，1H)，4.41(d，1H，J ＝ 9.3Hz)，4.29-4.23(m，
1H)，3.79-3.76(m，1H)，3.65(s，3H)，3.10(bs，1H)，2.69-2.61(m，1H)，2.46-2.37(m，2H)，
2.20-2.14(m，4H)，2.04(s，3H)，1.18(d，3H，J＝6.9Hz)，1.02(s，9H)。

[0694] 化合物92c的合成

[0695]

[0696] 在0℃和氮气下，向91c(71.5mg，0.095mmol)的无水THF(2mL)溶液中，加入1M的TBAF的THF(0.19mL，0.19mmol)溶液。在室温搅拌反应物4小时，然后用饱和NH4Cl水溶液
淬灭，并用EtOAc萃取。合并后的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过快速层析法(己烷/EtOAc 4∶1到1∶2)纯化剩余物，获得淡黄色油相的醇92c(18.1mg，产率：37％)。

[0697] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.94(d，1H，J＝9.6Hz)，6.83(dd，1H，J＝15.3，2.1Hz)，6.75(t，1H J ＝ 9.6Hz)，6.57(d，1H，J ＝ 9.6Hz)，6.32(d，1H，J ＝ 15.3Hz)，5.88(d，1H，J ＝ 10.2Hz)，5.74-5.70(m，1H)，5.67-5.62m，2H)，5.44-5.36(m，1H)，4.95-4.86(m，1H)，
4.38(d，1H，J ＝ 9.3Hz)，4.28-4.23(m，1H)，3.77-3.73(m，1H)，3.65(s，3H)，3.14-3.06(m，
1H)，2.59-2.11(m，6H)，1.63(d，3H，J＝6.9Hz)，1.19(d，3H，J＝6.6Hz)，1.02(s，9H)。

[0698] 化合物92d的合成

[0699]

[0700] 在室温和氮气下，向91d(40mg，0.06mmol)的无水THF(0.6mL)溶液中，加入1M的TBAF的THF(0.12mL，0.12mmol)溶液。在室温搅拌反应物18小时，然后用饱和NH4Cl水溶
液淬灭，并用EtOAc萃取。合并后的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过快速层析法(己烷/EtOAc 4∶1到1∶2)纯化剩余物，获得无色油相的醇92d(20mg，产率：61％)。

[0701] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.90(d，1H，J＝9.9Hz)，6.82(dd，1H，J＝15.6，2.4Hz)，6.74(t，1H，J＝ 9.6Hz)，6.66(d，1H，J＝ 9.3Hz)，6.33(d，1H，J＝ 9.3Hz)，5.88(t，1H，J＝ 10.5Hz)，5.71(dd，1H，J ＝ 10.8，2.4Hz)，5.64-5.59(m，2H)，4.84(q，1H，J ＝ 7.8Hz)，
4.40(d，1H，J ＝ 9.3Hz)，4.28-4.20(m，1H)，3.72(m，1H)，3.64(s，3H)，3.13-3.06(m，2H)，
2.58-2.47(m，1H)，2.41-2.33(m，1H)，2.31-2.15(m，4H)，2.05(s，3H)，1.18(d，3H，J ＝
6.9Hz)，1.02(s，9H)。

[0702] 实施例20

[0703] 流程20提供了本发明的以下化合物的合成。

[0704]

[0705] 流程20

[0706] 化合物93的合成

[0707]

[0708] 在23℃，向92d(6.5mg，0.012mmol)的无水DCM(0.2mL)溶液中加入三氯乙酰异氰酸酯(TCAI)(1.7μl，0.014mmol)。在室温搅拌反应物30分钟，然后加入中性氧化铝
(120mg)。搅拌混合物30分钟，然后浸入氧化铝垫中。使用二氯甲烷/MeOH 50∶1的混合
物洗出产物。减压蒸发滤液，获得粗产物，粗产物通过柱层析(二氯甲烷/MeOH 100∶1到
40∶1)纯化，获得白色固体的化合物93(3mg，产率42％)。

[0709] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.83(d，1H，J ＝ 10.5Hz)，6.89-6.81(m，2H)，6.62(d，1H，J ＝ 9.9Hz)，6.32(d，1H，J ＝ 15.3Hz)，5.87(t，1H，J ＝ 9.0Hz)，5.73(dd，1H，J ＝
10.5，2.4Hz)，5.65-5.57(m，2H)，5.38(bs，2H)，4.84-4.76(m，1H)，4.48(d，1H，J＝9.3Hz)，
4.40-4.33(m，1H)，4.28-4.21(m，1H)，3.66(s，3H)，3.19-3.10(m，1H)，2.58-2.42(m，3H)，
2.35-2.30(m，2H)，2.14-2.06(m，1H)，2.08(s，3H)，1.20(d，3H，J＝6.6Hz)，1.03(s，9H)。

[0710] 13C NMR(CDCl3，125MHz)δ：167.9，164.3，161.4，157.6，145.1，145.0132.3，132.0，124.5，122.3，121.9，110.6，108.3，104.9，92.9，91.7，80.8，75.1，61.2，55.5，39.3，
35.0，32.9，30.9，26.7，26.4，21.0，15.9。

[0711] MS(ES)[m/z]＝590.2[M+H]+。

[0712] 实施例21

[0713] 流程21提供了本发明的几种化合物的合成。

[0714]

[0715] 流程21

[0716] 中间体94的合成

[0717]

[0718] 在氩气下，将(Z)-碘代丙烯酸(365mg，1.84mmol)(如Takeuchi，R.Tanabe，K.，Tanaka，S.J.Org.Chem.2000，65，1558-1561中描述而制备的)、胺62(700mg，1.42mmol)的无水DCM(12mL)溶液冷却到0℃，并加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸
盐EDC(340.8mg，1.78mmol)。在0℃搅拌反应混合物10分钟，然后在23℃搅拌3小时，用
饱和NaCl水溶液淬灭并用二氯甲烷萃取。干燥(无水Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩。
通过快速层析(EtOAc/己烷1∶10到1∶1)纯化剩余物，获得无色泡沫固体的94(675mg，
产率：71％)。

[0719] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.69-7.66(m，4H)，7.44-7.36(m，6H)，7.24(d，1H，J ＝9.6Hz)，7.06(d，1H，J＝9.3Hz)，6.90(d，1H J＝9.0Hz)，6.68-6.61(m，2H)，5.55-5.43(m，
1H)，5.35-5.26(m，1H)，4.89-4.81(m，1H)，4.38(d，1H，J ＝ 9.3Hz)，3.88-3.80(m，1H)，
2.23-2.06(m，4H)，1.43(d，3H，J＝6.9Hz)，1.05(s，9H)，1.01(s，9H)。

[0720] 13C NMR(CDCl3，125MHz)δ：167.4，164.3，135.8，134.1，133.0，129.7，129.6，127.6，127.5，126.4，125.8，121.4，109.1，88.3，72.3，60.4，35.1，33.8，32.5，27.0，26.7，+
19.3，12.9.MS(ES)[m/z]＝695.2[M+Na]。

[0721] 化合物95的合成

[0722]

[0723] 在 23 ℃， 向 94(304.4mg，0.45mmol) 的 DIPA(5.5ml) 溶 液 中 加 入Pd(Ph3P)4(39.3mg，0.034mmol) 和 CuI(12.9mg，0.068mmol)。 然 后 加 入 56(100mg，
0.45mmol)，并在23℃搅拌反应物45分钟。用H2O淬灭粗产物并用EtOAc萃取。干燥有机
相(无水Na2SO4)并减压蒸发。通过快速层析(EtOAc/己烷1∶4到3∶1)纯化剩余物，
获得纯的无色泡沫固体的95(300mg，产率：87％)。

[0724] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.82(d，1H，J ＝ 9.3Hz)，7.68-7.65(m，4H)，7.46-7.29(m，7H)，6.62(dd，1H，J＝10.2，9.3Hz)，6.14(d，1H，J＝12.3Hz)，6.08(dd，1H，J＝10.5，9.3Hz)，6.05(d，1H，J＝12.3Hz)，5.60(dd，1H，J＝6.3，3.0Hz)，5.52-5.43(m，
1H)，5.33-5.25(m，1H)，4.85-4.77(m，1H)，4.44(d，1H，J ＝ 9.3Hz)，4.24-4.23(m，1H)，
3.88-3.80(m，1H)，3.64(s，3H)，2.91-2.79(m，1H)，2.54-2.34(m，2H)，2.23-2.04(m，4H)，
1.92(s，3H)，1.42(d，3H，J＝6.9Hz)，1.13(d，3H，J＝6.6Hz)，1.04(s，9H)，0.99(s，9H)。

[0725] 13C NMR(CDCl3，125MHz)δ：167.9，164.6，161.7，145.5，136.1，134.3，132.5，129.9，127.8，126.7，126.1，121.7，118.9，116.4，108.9，108.4，104.5，98.8，82.8，81.6，
72.6，60.9，55.7，38.0，35.5，34.0，32.7，27.2，26.9，26.5，19.5，17.3，16.5，13.1。

[0726] 化合物96的合成

[0727]

[0728] 在0℃和氮气下，向95(250mg，0.326mmol)的无水THF(3.3mL)溶液中，加入1MTBAF(0.65mL，0.65mmol)的THF溶液。在室温搅拌反应物3小时，然后用饱和NH4Cl水溶
液淬灭，用EtOAc萃取。合并后的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过快速层析法(己烷/EtOAc 4∶1到1∶3)纯化剩余物，获得无色油相的醇96(150mg，产率：87％)。

[0729] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.76(d，1H，J ＝ 9.9Hz)，7.83(d，1H，J ＝ 9.0Hz)，6.74(t，1H，J ＝ 9.3Hz)，6.17(d，1H，J ＝ 12.0Hz)，6.15-6.09(m，1H)，6.07(d，1H，J ＝ 12.0Hz)，5.74-5.60(m，1H)，5.61(dd，1H，J ＝ 6.3，3.0Hz)，5.44-5.37(m，1H)，
4.94-4.85(m，1H)，4.41(d，1H，J ＝ 9.3Hz)，4.25-4.17(m，1H)，3.76(m，1H)，3.65(s，3H)，
2.92-2.80(m，1H)，2.55-2.11(m，6H)，1.93(s，3H)，1.62(d，3H，J＝6.6Hz)，1.14(d，3H，J＝
6.6Hz)，1.01(s，9H)。

[0730] 实施例22

[0731] 流程22提供了本发明的几种化合物的合成。

[0732]

[0733] 流程22

[0734] 中间体97的合成

[0735]

[0736] 在0 ℃下，向40(200mg，0.38mmol) 和4-戊 炔 酸(48mg，0.49mmol)的 无 水DCM(3.8ml)溶液中，加入EDC(91mg，0.47mmol)。在0℃搅拌反应物30分钟并在室温搅拌
2h。然后，用水水解粗混合物并用二氯甲烷(3×5mL)萃取。在干燥和减压蒸发溶剂后，通
过柱层析(己烷/EtOAc 6∶1)纯化粗产物，获得无色油相的纯化合物97(105mg，产率：
47％)。

[0737] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.66(m，4H)，7.43(m，6H)，7.14(d，1H，J ＝ 10.6Hz)，6.65(t，1H，J ＝ 9.3Hz)，6.40(d，1H，J ＝ 9.1Hz)，5.52(t，1H，J ＝ 7.2Hz)，4.75(q，1H，J ＝ 7.6Hz)，4.29(d，1H，J ＝ 9.2Hz)，3.81(m，1H)，2.63-2.40(m，4H)，2.19-2.03(m，5H)，
1.86(s，3H)，1.05(s，9H)，0.98(s，9H)。

[0738] 化合物98的合成

[0739]

[0740] 在室温和氮气下，向碘代化合物9(52mg，0.148mmol)的二异丙胺(0.75mL)溶液中加入Pd(Ph3P)4(2.3mg，0.002mmol)和CuI(1.0mg，0.005mmol)。然后分批地加入化合物
97(90mg，0.148mmol)，并在室温搅拌反应混合物2小时。用H2O淬灭粗产物并用EtOAc萃
取。干燥有机相(无水Na2SO4)并减压蒸发。通过柱层析(己烷/EtOAc 3∶1到1∶2)
纯化，获得白色固体的纯的化合物98(105mg，产率：86％)。

[0741] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.66(m，4H)，7.41(m，6H)，7.26(d，1H，J ＝ 10.6Hz)，6.64(t，1H，J＝10.1Hz)，6.42(d，1H J＝9.3Hz)，6.06(d，1H，J＝12.0Hz)，5.61(m，1H)，
5.48(m，2H)，5.35(d，1H，J＝11.8Hz)，4.74(q，1H，J＝8.3Hz)，4.28(d，1H，J＝9.2Hz)，
4.16(m，1H)，3.81(m，1H)，3.64(s，3H)，2.81(m，1H)，2.66(m，2H)，2.47-2.36(m，4H)，
2.18-2.06(m，4H)，2.04(s，3H)，1.85(s，3H)，1.12(d，3H，J＝6.6Hz)，1.04(s，9H)，0.98(s，
9H)。

[0742] 化合物99的合成

[0743]

[0744] 在室温和氮气下，向98(75mg，0.09mmol)的无水THF(1.5mL)溶液中，加入1M的TBAF的THF(0.18mL，0.18mmol)溶液。在室温搅拌反应物4小时，然后用饱和NH4Cl水溶液
淬灭，并用EtOAc萃取。合并后的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。快速层析法(己
烷/EtOAc 3∶1到1∶3)纯化剩余物，获得白色固体的醇99(35mg，产率：67％)。

[0745] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.92(d，1H，J ＝ 10.1Hz)，6.74(t，1H，J ＝ 9.5Hz)，6.67(d，1H，J＝9.1Hz)，6.06(d，1H，J＝12.0Hz)，5.62(m，2H)，5.47(d，1H，J＝9.8Hz)，
5.34(d，1H，J＝11.9Hz)，4.84(q，1H，J＝8.5Hz)，4.32(d，1H，J＝9.1Hz)，4.18(m，1H)，
3.73(m，1H)，3.64(s，3H)，3.20(d，1H，J＝4.0Hz)，2.82(m，1H)，2.66(m，2H)，2.49-2.36(m，
4H)，2.24-2.14(m，4H)，2.05(s，3H)，2.02(s，3H)，1.12(d，3H，J＝6.6Hz)，1.00(s，9H)。

[0746] 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：171.3，168.4，161.7，145.1，142.1，135.5，134.4，131.7，123.6，123.4，108.4，108.2，106.1，94.3，81.8，80.2，71.4，60.9，36.7，36.1，35.3，
34.5，33.0，29.6，26.5，26.3，21.0，16.4，16.1，15.5。

[0747] 化合物100的合成

[0748]

[0749] 在室温，向99(30mg，0.05mmol)的无水DCM(3.15mL)溶液中，加入三氯乙酰异氰酸酯(TCAI)(6μl，0.06mmol)。在室温搅拌反应物30分钟，然后加入中性氧化铝(375mg)。搅拌混合物1小时，然后浸入氧化铝垫中。使用二氯甲烷/MeOH 50∶1的混合物洗出产物。减压蒸发滤液，获得粗产物，粗产物通过柱层析(己烷/EtOAc)纯化，获得白色固体的化合
物100(26mg，产率：82％)。

[0750] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.87(d，1H，J ＝ 10.7Hz)，6.81(t，1H，J ＝ 9.8Hz)，6.62(d，1H，J＝9.5Hz)，6.06(d，1H，J＝12.0Hz)，5.75(bs，2H)，5.61(m，2H)，5.45(d，1H，J＝10.1Hz)，5.35(d，1H，J＝11.9Hz)，4.80(q，1H，J＝8.4Hz)，4.37(m，1H)，4.33(d，1H，J＝ 9.3Hz)，4.18(m，1H)，3.64(s，3H)，2.83(m，1H)，2.66(m，2H)，2.50-2.27(m，8H)，2.05(s，
3H)，2.03(s，3H)，1.12(d，3H，J＝6.6Hz)，0.99(s，9H)。

[0751] 实施例23

[0752] 流程23提供了本发明的几种化合物的合成。

[0753]

[0754] 流程23

[0755] 化合物101的合成

[0756] 在室温和氮气下，向碘代化合物51(70mg，0.217mmol)的二异丙胺(1.1mL)溶液中加入Pd(Ph3P)4(5mg，0.004mmol)和CuI(1.7mg，0.008mmol)。然后分批地加入化合物
97(132mg，0.217mmol)，并在室温搅拌反应混合物2小时。用H2O淬灭粗产物并用EtOAc萃
取。干燥有机相(无水Na2SO4)并减压蒸发。通过柱层析(己烷/EtOAc 3∶1到1∶2)
纯化，获得白色固体的纯的化合物101(80mg，产率：50％)。

[0757] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.66(m，4H)，7.41(m，6H)，7.25(d，1H，J ＝ 10.6Hz)，6.65(t，1H，J ＝ 10.1Hz)，6.44(d，1H J ＝ 9.3Hz)，5.63-5.48(m，3H)，4.78(q，1H，J ＝
8.3Hz)，4.32(d，1H，J ＝ 9.2Hz)，4.14(m，1H)，3.81(m，1H)，3.64(s，3H)，2.81(m，1H)，
2.62(m，2H)，2.46-2.33(m，4H)，2.18-2.05(m，4H)，2.02(s，3H)，1.85(s，3H)，1.12(d，3H，J＝6.6Hz)，1.04(s，9H)，0.98(s，9H)。

[0758] 实施例24：用于检测抗肿瘤活性的生物测定

[0759] 本测定的目的在于评估待检测的样品的体外抑制细胞活性(推迟或阻止肿瘤细胞生长的能力)或细胞毒性活性(杀死肿瘤细胞的能力)。

[0760] 细胞系

[0761]名称 N°ATCC 类别 组织 性征
A549 CCL-185 人 肺 肺癌(NSCLC)
HT29 HTB-38 人 结肠 结直肠腺癌
MDA-MB-231 HTB-26 人 乳房 乳腺癌

[0762] 使用SBR比色分析的细胞毒性活性评价

[0763] 一种使用磺基罗丹明B(SRB)反应的比色类型的分析已经被用于定量测量细胞的生长和生存能力(根据Skehan P等J.Natl.Cancer Inst.1990，82，1107-1112中描述的技
术)。

[0764] 该测定形式使用了SBS-标准-96孔的细胞培养微板(Faircloth等Methodsin cell science，1988，11(4)，201-205；Mosmann et al，Journal of Immunological.Methods，1983，65(1-2)，55-63)。本研究中的所有源自不同类人体癌的细胞系都是从美国典型培养物保藏中心(ATCC)中获得的。

[0765] 细胞在37℃、5％CO2和98％湿度下保持在Dulbecco的改性Eagle培养基(DMEM)中，添加有10％的胎牛血清(FBS)，2mM L-谷氨酰胺、100U/mL青霉素和100U/mL链霉素。对于本试验来说，使用胰蛋白酶消化从分汇合培养物中收集细胞，并在计数和平板接种之前
重新悬浮在新鲜的培养基中。

[0766] 每等分150μL，细胞以每孔5×103个细胞接种在96孔的微滴板中，并使得在无药物的培养基中附着到板表面上18小时。固定每个细胞系的一个对照(未处理)板(如下
所述)以用于时间零点参考值。然后，将测试样品加入到每等分50μL的10个一系列稀释
的培养物中，浓度从10到0.00262μg/mL。48小时暴露后，通过SRB方法来评价抗肿瘤效
果：简短地说，细胞用PBS清洗两次，在1％戊二醛溶液中固定15分钟，在PBS中漂洗两次，并于室温在0.4％的SRB溶液中着色30分钟。然后用1％的乙酸溶液清洗细胞多次并空
气干燥。然后在10mM的三(羟甲基)氨基甲烷(trizma base)溶液中萃取SRB，在自动分
光光度平板读取器中测量490nm处的吸光度。细胞幸存数表示成对照细胞生长的百分数。
被测试样品的最终效果通过使用NCI算法(Boyd MR和Paull KD.Drug Dev.Res.1995，34，
91-104)进行评价。

[0767] 使用一式三份培养物的平均值±SD，通过非线性回归分析自动生成剂量-反应曲线。通过自动插值计算三个基准参数(NCI算法)：GI50＝产生50％生长抑制的浓度；TGI＝
完全生长抑制(抑制细胞效应)和LC50＝产生50％净细胞杀死的浓度(细胞毒性效应)。

[0768] 表1列出了关于本发明的化合物的生物活性数据。

[0769] 表1毒性试验-活性数据(mol)

[0770]

[0771] 表1.(续)

[0772]

[0773]

[0774] 表1(续)

[0775]

[0776] 表1(续)

[0777]

[0778]

[0779] 表1(续)

[0780]

[0781] 表1(续)