Sulfonamide derivative, its manufacture and medicinal preparation containing the same used for leukotriene mediation disease or medical symptom

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規のスルホンアミド誘導体、より詳述すれば、酵素５−リポキシゲナーゼ（以下、５−ＬＯと呼称する）の抑制因子である新規のスルホンアミド誘導体に関する。 また、本発明は、該スルホンアミド誘導体の製造法および該化合物を含有する新規の医薬調剤に関する。 また、本発明に包含されているものは、アラキドン酸の５−ＬＯ触媒された酸化による直接的または間接的生産物が含有されているような種々の炎症性および／またはアレルギー性疾患の治療の際のスルホンアミド誘導体の使用、ならびにこのような使用のための新規医薬品の製造に関する。

【０００２】上記したように、以下記載したスルホンアミド誘導体は、５−ＬＯの抑制因子であり、この酵素は、アラキドン酸の酸化を触媒する場合に含有されていることが知られており、カスケード法により、生理的に活性のロイコトリエン、例えばロイコトリエンＢ ₄ （Ｌ
ＴＢ ₄ ）およびペプチド脂質ロイコトリエン、例えばロイコトリエンＣ ₄ （ＬＴＣ ₄ ）およびロイコトリエンＤ ₄
（ＬＴＤ ₄ ）および種々の代謝産物を生じさせる。

【０００３】ロイコトリエンの生合成関係および生理的性質は、テイラー（GWTaylor）およびクラーク（SR
Clarke）によってTrends in Pharmacological Science
s,１９８６，７，１００〜１０３に纏められている。 ロイコトリエンおよびその代謝産物は、種々の炎症性疾患およびアレルギー性疾患、例えば関節の炎症（殊に、変形関節炎、骨関節炎および痛風）、胃腸管の炎症（殊に、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎および胃炎）、皮膚疾患（殊に、乾癬、湿疹および皮膚炎）および呼吸疾患（殊に、喘息、気管支炎およびアレルギー性鼻炎）の生産および展開に関係があり、ならびに種々の心臓血管性障害および脳血管性障害、例えば心筋梗塞、アンギナおよび末梢血管疾患の生産および展開に関係がある。 更に、ロイコトリエンは、リンパ球および白血球の機能を変える能力に基づき炎症性疾患の調停器である。 アラキドン酸の他の生理的に活性の代謝産物、例えばプロスタグランジンおよびトロンボキサンは、アラキドン酸に対する酵素シクロオキシゲナーゼの作用により生じる。

【０００４】欧州特許出願公開第０３７５４０４号明細書には、一定の複素環式誘導体が５−ＬＯに対して抑制作用を有することが開示されている。 同時係属している欧州特許出願第９０３０６７６５.０号明細書（欧州特許出願公開第０４０９４１３号明細書として１９９１年１月２３日に発行された）の記載は、５−ＬＯに対して抑制作用をも有するジアリールエーテル複素環式化合物に関連する。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明によれば、前記欠点を解決しようとする課題が課された。

【０００６】

【課題を解決するための手段】ところで、上記刊行物に開示された化合物と同様の幾つかの構造的特徴を有するが、しかし早期の刊行物には示唆されていない他の構造的特徴、殊にスルホンアミド置換基を有する一定のスルホンアミド誘導体は、酵素５−ＬＯの有効な抑制因子であり、したがってロイコトリエン生合成の有効な抑制因子であることが見い出された。 従って、このような化合物は、例えばアレルギー性症状、乾癬、喘息、心臓血管性疾患および脳血管性疾患、および／または単独または部分的に１個またはそれ以上のロイコトリエンによって仲介された炎症性疾患および関節炎の処置の際に治療剤として有用なものである。

【０００７】本発明によれば、式Ｉ：

【０００８】

【化８】

【０００９】｛式中、Ｒ ¹は（１〜４Ｃ）アルキル基、
（３〜４Ｃ）アルケニル基または（３〜４Ｃ）アルキニル基であり；Ｒ ²およびＲ ³は一緒になって、Ａ ²およびＡ ³が結合している炭素原子と一緒に５〜７個の環原子を有する１つの環を定める式−Ａ ² −Ｘ ² −Ａ ³ −〔但し、Ａ ²およびＡ ³は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ（１〜３Ｃ）アルキレン基であり、Ｘ ²はオキシ基、チオ基、スルフィニル基またはスルホニル基であり、環は、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択された、同一でも異なっていてもよい１、２、または３個の置換基を有することができるものとする〕の基を形成し；或いはＲ ¹およびＲ ²は一緒になって、Ａ ²が結合している酸素原子およびＡ ³が結合している炭素原子と一緒に５〜７個の環原子を有する１つの環を定める式−Ａ ² −Ｘ ² −Ａ ³ −〔但し、Ａ ²およびＡ ³は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ（１〜３Ｃ）アルキレン基であり、Ｘ ²はオキシ基、チオ基、スルフィニル基またはスルホニル基であり、環は、１、２、または３個の（１〜４Ｃ）アルキル置換基を有していてもよいものとする〕の基を形成し；
Ｒ ³は（１〜４Ｃ）アルキル基、（２〜４Ｃ）アルケニル基または（２〜４Ｃ）アルキニル基であり；Ａ ¹はＸ ¹
に対する直接結合であるかまたは（１〜３Ｃ）アルキレン基であり；Ｘ ¹はオキシ基、チオ基、スルフィニル基、スルホニル基またはイミノ基であり；Ａｒは、場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、フルオロ−（１〜４Ｃ）アルキルおよび（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノから選択された１または２個の置換基を有していてもよいフェニレン基であるか；またはＡｒはピリジレン基であり；Ｑは窒素原子であるかまたは式：ＣＲ ⁷
〔但し、Ｒ ⁷は水素、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、（１〜４Ｃ）
アルキルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、フルオロ−（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノまたは（２〜４Ｃ）アルケニルであるものとする〕で示されるものであり；Ｒ ⁴は（１〜４
Ｃ）アルキル基、（３〜４Ｃ）アルケニル基または（３
〜４Ｃ）アルキニル基であるかまたはＲ ⁴は、場合によってはハロゲン、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４
Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、
トリフルオロメチル、カルバモイル、ウレイド、（１〜
４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］
アミノおよび（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノから選択された１または２個の置換基をそれぞれ有していてもよいフェニル基、ベンジル基またはピリジル基であり；Ｒ
⁵は水素原子、（１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜４Ｃ）
アルケニル基または（３〜４Ｃ）アルキニル基であるかまたはＲ ⁵は、場合によってはハロゲン、（１〜４Ｃ）
アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、カルバモイル、ウレイド、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−
［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノおよび（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノから選択された１または２個の置換基を有していてもよいフェニル基、ベンジル基またはピリジル基であり；Ｒ ⁶は水素原子、ハロゲン原子、（１〜
４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基、ウレイド基、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基、ジ−
［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ基、フルオロ−（１〜
４Ｃ）アルキル基、（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ基であるか；またはＲ ⁵およびＲ ⁶は、場合によっては(１
〜４Ｃ)アルキルおよびハロゲンから選択された１または２個の置換基を有していてもよい（２〜４Ｃ）アルキレン基または(２〜４Ｃ)アルケニレン基をそれぞれ形成させるために結合していてもよい｝で示されるスルホンアミド誘導体またはその製薬学的に認容性の塩が得られる。

【００１０】本発明の他の特徴によれば、Ｒ ⁴が、場合によってはハロゲン、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜
４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、カルバモイル、ウレイド、
（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノおよび（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルから選択された１または２個の置換基を有していてもよいフェニル基、ベンジル基、ナフチル基、ピリジル基またはキノリル基であることができる、前記に定義されたような式Ｉのスルホンアミド誘導体またはその製薬学的に認容性の塩が得られる。

【００１１】本明細書中で、一般的な用語“アルキル”
は、直鎖状アルキル基および分枝鎖状アルキル基の双方を包含する。 しかし、個々のアルキル基、例えば“プロピル”に関係するものは、直鎖状の変形のみについて詳説され、個々の分枝鎖状アルキル基、例えば“イソプロピル”に関係するものは、分枝鎖状の変形のみについて詳説される。 同様の規定は、他の一般的用語にも適用される。

【００１２】上記に定義された式Ｉの一定の化合物が互変異性の現象を示すことができ本明細書中に存在する任意の式が予想される互変異形の１つのみを表わす場合には、本発明は、互変異形の定義において、５−ＬＯを抑制する性質を有しかつ一般式中で任意の１つの互変異形に限定されない式Ｉの化合物の任意の互変異形を包含する。

【００１３】更に、上記に定義された式Ｉの一定の化合物が１個の不斉炭素原子を有する１個またはそれ以上の置換基により光学活性形またはラセミ形で存在することができる場合には、本発明は、この光学活性形またはラセミ形の定義において、５−ＬＯを抑制する性質を有する任意のかかる光学活性形またはラセミ形を包含する。
光学活性形の合成は、当工業界でよく知られた有機化学の標準法、例えば光学活性出発物質からの合成またはラセミ形の分割によって実施することができる。 同様に、
５−ＬＯに対する抑制作用は、以下に記載した標準の実験室方法を使用することにより評価することができる。

【００１４】上記に記載した一般的用語の適当なものは、以下に記載のものを包含する。

【００１５】(１〜４Ｃ)アルキル基である場合のＲ ¹適当なものは、例えばメチル基、エチル基、プロピル基またはブチル基であり；(３〜４Ｃ)アルケニル基の場合には、例えばアリル基、２−ブテニル基または３−ブテニル基であり；(３〜４Ｃ)アルキニル基の場合には、例えば２−プロピニル基または２−ブチニル基である。

【００１６】Ｒ ²およびＲ ³が一緒になって、Ａ ²およびＡ ³が結合している炭素原子と一緒に５〜７個の環原子を有する１つの環を定める式−Ａ ² −Ｘ ² −Ａ ³ −で示される基を形成する場合には、Ａ ²およびＡ ³の適当なものは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ（１〜３
Ｃ）アルキレン基、例えばメチレン基、エチレン基またはトリメチレン基である。 ５員〜７員環上に存在することができる置換基の適当なものは、例えば次のものを包含する： （１〜４Ｃ）アルキル基に関して： メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基およびイソブチル基； （１〜４Ｃ）アルコキシ基に関して：メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基およびブトキシ基。

【００１７】Ｒ ¹およびＲ ²が一緒になって、Ａ ²が結合している酸素原子およびＡ ³が結合している炭素原子と一緒に５〜７個の環原子を有する１つの環を定める式−
Ａ ² −Ｘ ² −Ａ ³ −で示される基を形成する場合には、Ａ ²
およびＡ ³の適当なものは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ（１〜３Ｃ）アルキレン基、例えばメチレン基、エチレン基またはトリメチレン基である。 ５員〜
７員環上に存在することができる（１〜４Ｃ）アルキル置換基の適当なものは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルを包含する。

【００１８】（１〜４Ｃ）アルキル基である場合のＲ ³
の適当なものは、例えばメチル基、エチル基、プロピル基またはブチル基であり；（２〜４Ｃ）アルケニル基の場合には、例えばビニル基、アリル基、２−ブテニル基または３−ブテニル基であり；（２〜４Ｃ）アルキニル基の場合には、例えばエチニル基、２−プロピニル基または２−ブチニル基である。

【００１９】（１〜３Ｃ）アルキレン基である場合のＡ
¹の適当なものは、例えばメチレン基、エチレン基またはトリメチレン基である。

【００２０】フェニレン基である場合のＡｒの適当なものは、例えば１，３−フェニレン基または１，４−フェニレン基である。

【００２１】ピリジレン基である場合のＡｒの適当なものは、例えば３，５−または２，６−ピリジレン基である。

【００２２】Ａｒ上に存在することができるハロゲン置換基の適当なものは、例えば弗素、塩素、臭素または沃素である。

【００２３】Ａｒ上に存在することができる（２〜４
Ｃ）アルカノイルアミノ置換基の適当なものは、例えばアセトアミド、プロピオンアミドまたはブチルアミドである。

【００２４】Ａｒ上に存在することができる（１〜４
Ｃ）アルキル置換基の適当なものは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
第２ブチルまたは第３ブチルである。

【００２５】Ａｒ上に存在することができる（１〜４
Ｃ）アルコキシ置換基の適当なものは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはブトキシである。

【００２６】Ａｒ上に存在することができる（１〜４
Ｃ）アルキルアミノ置換基の適当なものは、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、第２ブチルアミノまたは第３ブチルアミノである。

【００２７】Ａｒ上に存在することができるジ−〔（１
〜４Ｃ）アルキル〕アミノ置換基の適当なものは、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノまたはエチルメチルアミノである。

【００２８】Ａｒ上に存在することができるフルオロ−
（１〜４Ｃ）アルキルアミノ置換基の適当なものは、例えばフルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、フルオロイソプロピル、フルオロブチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロエチルである。

【００２９】Ｒ ⁷の適当なものは、例えば次のものである： ハロゲン原子に関して： 弗素原子、塩素原子、臭素原子および沃素原子； （１〜４Ｃ）アルキル基に関して： メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第２ブチル基および第３ブチル基； （１〜４Ｃ）アルコキシ基に関して：メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基およびブトキシ基； （１〜４Ｃ）アルキルアミノ基に関して：メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、第２ブチルアミノ基または第３ブチルアミノ基； ジ−〔（１〜４Ｃ）アルキル〕アミノ基に関して：ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、エチルメチルアミノ基およびジブチルアミノ基； フルオロ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基に関して：フルオロメチル基、フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロプロピル基、フルオロブチル基およびフルオロイソプロピル基； （２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ基に関して：アセトアミド基、プロピオンアミド基およびブチルアミド基； （２〜４Ｃ）アルケニル基に関して：ビニル基、アリル基、２−ブテニル基および３−ブテニル基。

【００３０】（１〜４Ｃ）アルキル基である場合のＲ ⁴
の適当なものは、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第２ブチル基または第３ブチル基である。

【００３１】（３〜４Ｃ）アルケニル基である場合のＲ
⁴の適当なものは、例えばアリル基、２−ブテニル基または３−ブテニル基である。

【００３２】（３〜４Ｃ）アルキニル基である場合のＲ
⁴の適当なものは、例えば２−プロピニル基または２−
ブチニル基である。

【００３３】ピリジル基である場合のＲ ⁴またはＲ ⁵の適当なものは、例えば２−ピリジル基、３−ピリジル基または４−ピリジル基である。

【００３４】ナフチル基である場合の適当なものは、例えば１−ナフチル基または２−ナフチル基、殊に１−ナフチル基である。

【００３５】キノリル基である場合のＲ ⁴の適当なものは、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル基、殊に８−キノリル基である。

【００３６】（１〜４Ｃ）アルキル基である場合のＲ ⁵
の適当なものは、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第２ブチル基または第３ブチル基である。

【００３７】（３〜４Ｃ）アルケニル基である場合のＲ
⁵の適当なものは、例えばアリル基、２−ブテニル基または３−ブテニル基である。

【００３８】（３〜４Ｃ）アルキニル基である場合のＲ
⁵の適当なものは、例えば２−プロピニル基または２−
ブチニル基である。

【００３９】それぞれフェニル基、ベンジル基、ナフチル基、ピリジル基またはキノリル基である場合にＲ ⁴またはＲ ⁵上に存在することができる置換基の適当なものは、例えば次のものを包含する： ハロゲン原子に関して： 弗素原子、塩素原子、臭素原子および沃素原子； （１〜４Ｃ）アルコキシ基に関して：メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基およびブトキシ基； （１〜４Ｃ）アルキル基に関して： メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、第２ブチル基および第３ブチル基； （１〜４Ｃ）アルキルアミノ基に関して：メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、第２ブチルアミノ基および第３ブチルアミノ基； ジ−〔（１〜４Ｃ）アルキル〕アミノ基に関して：ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、エチルメチルアミノ基およびジブチルアミノ基； フルオロ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基に関して：フルオロメチル基、フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロプロピル基、フルオロブチル基およびフルオロイソプロピル基； （２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ基に関して：アセトアミド基、プロピオンアミド基およびブチルアミド基。

【００４０】（２〜４Ｃ）アルキレン基を形成させるために結合される場合にＲ ⁵およびＲ ⁶の適当なものは、例えばエチレン基またはトリメチレン基である。 有利にＲ
⁶は、Ｒ ⁴ ＳＯ ₂ ＮＲ ⁵基に対してオルト位で位置している。

【００４１】（２〜４Ｃ）アルケニレン基を形成させるために結合される場合にＲ ⁵およびＲ ⁶の適当なものは、
例えばビニレン基、プロペ−１−エン−１，３−ジイル基またはプロペ−２−エン−１，３−ジイル基である。
有利にＲ ⁶は、Ｒ ⁴ ＳＯ ₂ ＮＲ ⁵基に対してオルト位で位置している。

【００４２】Ｒ ⁵およびＲ ⁶が結合している場合に（２〜
４Ｃ）アルケニレン基または（２〜４Ｃ）アルケニレン基上に存在することができる置換基の適当なものは、例えば次のものを包含する： ハロゲン原子に関して： 弗素原子、塩素原子、臭素原子および沃素原子； （１〜４Ｃ）アルキル基に関して： メチル基、エチル基およびプロピル基。

【００４３】本発明による化合物の適当な製薬学的に認容性の塩は、十分に塩基性である本発明による化合物の酸付加塩、例えば無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。 更に、十分に酸性である本発明による化合物の適当な製薬学的に認容性の塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩または製薬学的に認容性の陽イオンを生じる有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。

【００４４】本発明による詳細な新規化合物は、例えば （ａ）Ｒ ¹がメチル基、エチル基、アリル基または２−
プロピニル基であり；Ｑ，Ｒ ² ，Ｒ ³ ，Ａ ¹ ，Ｘ ¹ ，Ａｒ，
Ｒ ⁴ ，Ｒ ⁵およびＲ ⁶がそれぞれ前記のものを表わし； （ｂ）Ｒ ²およびＲ ³が一緒になって、Ａ ²およびＡ ³が結合している炭素原子と一緒に５〜７個の環原子を有する１つの環を定める式−Ａ ² −Ｘ ² −Ａ ³ −〔但し、Ａ ²およびＡ ³は、同一でも異なっていてもよく、それぞれメチレン基、エチレン基またはトリメチレン基であり、Ｘ ²
はオキシ基であり、環は、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、メトキシおよびエトキシから選択された１または２個の置換基を有することができるものとする〕の基を形成し；かつＱ，Ｒ ¹ ，Ａ ¹ ，Ｘ ¹ ，Ａｒ，
Ｒ ⁴ ，Ｒ ⁵およびＲ ⁶がそれぞれ前記のものを表わし； （ｃ）Ｒ ¹およびＲ ²が一緒になって、Ａ ²が結合している酸素原子およびＡ ³が結合している炭素原子と一緒に５〜７個の環原子を有する１つの環を定める式−Ａ ² −
Ｘ ² −Ａ ³ −〔但し、Ａ ²およびＡ ³は、同一でも異なっていてもよく、それぞれメチレン基またはエチレン基であり、Ｘ ²はオキシ基であり、環は、メチル、エチルおよびプロピルから選択された１、２または３個の置換基を有することができるものとする〕の基を形成し、Ｒ ³がメチル基またはエチル基であり；かつＱ，Ａ ¹ ，Ｘ ¹ ，Ａ
ｒ，Ｒ ⁴ ，Ｒ ⁵およびＲ ⁶がそれぞれ前記のものを表わし； （ｄ）Ａ ¹がＸ ¹に対する直接結合であり、Ｘ ¹がオキシ基、チオ基、スルフィニル基またはスルホニル基であり；かつＱ，Ｒ ¹ ，Ｒ ² ，Ｒ ³ ，Ａｒ，Ｒ ⁴ ，Ｒ ⁵およびＲ ⁶
がそれぞれ前記のものを表わし； （ｅ）Ａ ¹がメチレン基であり、Ｘ ¹がオキシ基、チオ基、スルフィニル基またはスルホニル基であり；かつＱ，Ｒ ¹ ，Ｒ ² ，Ｒ ³ ，Ａｒ，Ｒ ⁴ ，Ｒ ⁵およびＲ ⁶がそれぞれ前記のものを表わし； （ｆ）Ａｒが弗素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ウレイド、メチル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチルおよびアセトアミドから選択された１または２個の置換基を場合によっては有することができる１，３−フェニレン基または１，４−
フェニレン基であり；かつＱ，Ａ ¹ ，Ｘ ¹ ，Ｒ ¹ ，Ｒ ² ，Ｒ
³ ，Ｒ ⁴ ，Ｒ ⁵およびＲ ⁶がそれぞれ前記のものを表わし； （ｇ）Ａｒが３，５−ピリジレン基であり；かつＱ，Ａ
¹ ，Ｘ ¹ ，Ｒ ¹ ，Ｒ ² ，Ｒ ³ ，Ｒ ⁴ ，Ｒ ⁵およびＲ ⁶がそれぞれ前記のものを表わし； （ｈ）Ｑが窒素原子であるかまたは式：ＣＲ ⁷ 〔但し、
Ｒ ⁷は水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロピキシ、弗素、塩素またはヒドロキシであるものとする〕で示される基であり；Ｒ ¹ ，Ｒ ² ，Ｒ ³ ，
Ａ ¹ ，Ｘ ¹ ，Ａｒ，Ｒ ⁴ ，Ｒ ⁵およびＲ ⁶がそれぞれ前記のものを表わし； （ｉ）Ｒ ⁴がそれぞれ弗素、塩素、メトキシ、エトキシ、メチル、エチルまたはヒドロキシから選択された１
または２個の置換基を有することができるメチル基、エチル基、プロピル基、フェニル基、ベンジル基または３
−ピリジル基であり；かつＱ，Ｒ ¹ ，Ｒ ² ，Ｒ ³ ，Ａ ¹ ，Ｘ
¹ ，Ａｒ，Ｒ ⁵およびＲ ⁶がそれぞれ前記のものを表わし； （ｊ）Ｒ ⁴がそれぞれ弗素、塩素、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルから選択された１または２個の置換基を有することができるメチル基、エチル基、プロピル基、フェニル基、ベンジル基、１−ナフチル基、
３−ピリジル基または８−キノリル基であり；かつＱ，
Ｒ ¹ ，Ｒ ² ，Ｒ ³ ，Ａ ¹ ，Ｘ ¹ ，Ａｒ，Ｒ ⁵およびＲ ⁶がそれぞれ前記のものを表わし； （ｋ）Ｒ ⁵がそれぞれ弗素、塩素、メトキシ、エトキシ、メチル、エチルまたはヒドロキシから選択された１
または２個の置換基を有することができる水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、アリル基、フェニル基またはベンジル基であり；かつＱ，Ｒ ¹ ，Ｒ ² ，Ｒ ³ ，
Ａ ¹ ，Ｘ ¹ ，Ａｒ，Ｒ ⁵およびＲ ⁶がそれぞれ前記のものを表わし； （ｌ）Ｒ ⁶が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、弗素原子、塩素原子またはヒドロキシ基であり；かつＱ，Ｒ ¹ ，Ｒ ² ，Ｒ ³ ，Ａ ¹ ，
Ｘ ¹ ，Ａｒ，Ｒ ⁴およびＲ ⁵がそれぞれ前記のものを表わし； （ｍ）Ｒ ⁵およびＲ ⁶が一緒になって結合して、メチル、
エチルおよびプロピルから選択された１または２個の置換基を有することができるエチレン基、トリメチレン基またはビニレン基を形成し；かつＱ，Ｒ ¹ ，Ｒ ² ，Ｒ ³ ，
Ａ ¹ ，Ｘ ¹ ，ＡｒおよびＲ ⁴がそれぞれ前記のものを表わし； （ｎ）Ｑが窒素原子であり；かつＲ ¹ ，Ｒ ² ，Ｒ ³ ，Ａ ¹ ，
Ｘ ¹ ，Ａｒ，Ｒ ⁴ ，Ｒ ⁵およびＲ ⁶がそれぞれ前記のものを表わし； （ｏ）Ｑが式：ＣＲ ⁷ 〔但し、Ｒ ⁷は水素、弗素、塩素、
メチル、エチルまたはメトキシであるものとする〕で示される基であり；かつＲ ¹ ，Ｒ ² ，Ｒ ³ ，Ａ ¹ ，Ｘ ¹ ，Ａ
ｒ，Ｒ ⁴ ，Ｒ ⁵およびＲ ⁶がそれぞれ前記のものを表わし； （ｐ）Ｒ ⁴がメチル基、エチル基またはプロピル基であるかまたはＲ ⁴が弗素、塩素、メチルまたはメトキシから選択された１または２個の置換基を有することができるフェニル基であり；かつＱ，Ｒ ¹ ，Ｒ ² ，Ｒ ³ ，Ａ ¹ ，Ｘ
¹ ，Ａｒ，Ｒ ⁵およびＲ ⁶がそれぞれ前記のものを表わし； （ｑ）Ｒ ⁵が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基またはアリル基であるかまたはＲ ⁵が弗素、塩素、メチルまたはメトキシから選択された１または２個の置換基を有することができるフェニル基またはベンジル基であり；かつＱ，Ｒ ¹ ，Ｒ ² ，Ｒ ³ ，Ａ ¹ ，Ｘ ¹ ，Ａｒ，Ｒ ⁴およびＲ ⁶がそれぞれ前記のものを表わし； （ｒ）Ｒ ⁵が水素原子であり；かつＱ，Ｒ ¹ ，Ｒ ² ，Ｒ ³ ，
Ａ ¹ ，Ｘ ¹ ，Ａｒ，Ｒ ⁴およびＲ ⁶がそれぞれ前記のものを表わし；或いは （ｓ）Ｒ ⁶がＲ ⁴ ＳＯ ₂ ＮＲ ⁵基に対してオルト位で位置し、Ｒ ⁵およびＲ ⁶が一緒になって結合して、エチレン基またはトリメチレン基を形成し；かつＱ，Ｒ ¹ ，Ｒ ² ，Ｒ
³ ，Ａ ¹ ，Ｘ ¹ ，ＡｒおよびＲ ⁴がそれぞれ前記のものを表わすような式Ｉのスルホンアミド誘導体またはその製薬学的に認容性の塩を包含する。

【００４５】本発明による１つの好ましい化合物は、Ｒ
¹がメチル基、エチル基、アリル基または２−プロピニル基であり；Ｒ ²およびＲ ³が一緒になって、Ａ ²およびＡ ³が結合している炭素原子と一緒に５または６個の環原子を有する１つの環を定める式−Ａ ² −Ｘ ² −Ａ ³ −
〔但し、Ａ ²はエチレン基であり、Ａ ³はメチレン基またはエチレン基であり、Ｘ ²はオキシ基であり、環は、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基およびエトキシ基から選択された１または２個の置換基を有することができるものとする〕の基を形成し；或いはＲ ¹およびＲ ²が一緒になって、Ａ ²が結合している酸素原子およびＡ ³が結合している炭素原子と一緒に５または６個の環原子を有する１つの環を定める式−Ａ ² −Ｘ ² −Ａ ³ −
〔但し、Ａ ²はエチレン基であり、Ａ ³はメチレン基またはエチレン基であり、Ｘ ²はオキシ基であり、環は、メチル基、エチル基およびプロピル基から選択された１、
２または３個の置換基を有することができるものとする〕の基を形成し、Ｒ ³がメチル基またはエチル基であり；Ａ ¹がＸ ¹に対する直接結合であるかまたはメチレン基であり；Ｘ ¹がオキシ基、チオ基、スルフィニル基またはスルホニル基であり；Ａｒは、場合によっては弗素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ウレイド、メトキシ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチルおよびアセトアミドから選択された１または２個の置換基を有していてもよい１，３−フェニレン基または１，４−フェニレン基であるか；またはＡｒは３，５−ピリジレン基であり；Ｑが窒素原子であるかまたは式：ＣＲ ⁷ 〔但し、Ｒ ⁷は水素、弗素、塩素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはトリフルオロメチルであるものとする〕で示されるものであり；Ｒ ⁴がメチル基、エチル基、プロピル基、アリル基、フェニル基、ベンジル基、３−ピリジル基、２−ヒドロキシエチル基、
３−ヒドロキシプロピル基、２−クロロエチル基または３−クロロプロピル基であり；Ｒ ⁵が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、フェニル基、ベンジル基、
アリル基、３−ピリジル基、２−ヒドロキシエチル基、
３−ヒドロキシプロピル基、２−クロロエチル基、３−
クロロプロピル基または２−メトキシエチル基であり；
Ｒ ⁶が水素原子、弗素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基またはトリフルオロメチル基であるか；またはＲ ⁵およびＲ ⁶がエチレン基、トリメチレン基またはビニレン基を形成させるために結合していてもよいような式Ｉのスルホンアミド誘導体またはその製薬学的に認容性の塩を有する。

【００４６】更に、本発明による好ましい化合物は、Ｒ
¹がメチル基であり；Ｒ ²およびＲ ³が一緒になって、Ａ ²
およびＡ ³が結合している炭素原子と一緒に６個の環原子を有する１つの環を定める式−Ａ ² −Ｘ ² −Ａ ³ −〔但し、Ａ ²およびＡ ³はそれぞれエチレン基であり、Ｘ ²はオキシ基であり、環は、Ｘ ²に対してα位のメチル置換基またはエチル置換基を有することができるものとする〕の基を形成し；Ａ ¹がＸ ¹に対する直接結合であるかまたはメチレン基であり；Ｘ ¹がチオ基またはオキシ基であり；Ａｒが、場合によっては弗素置換基を有していてもよい１，３−フェニレン基であり；Ｑが窒素原子であるかまたは式：ＣＲ ⁷ 〔但し、Ｒ ⁷は水素、メチルまたは塩素であるものとする〕で示されるものであり；Ｒ ⁴
がメチル基、エチル基またはフェニル基であり；Ｒ ⁵が水素原子、メチル基、エチル基、アリル基またはベンジル基であり；Ｒ ⁶が水素原子、メチル基または塩素原子であるか；またはＲ ⁵およびＲ ⁶がエチレン基またはトリメチレン基を形成させるために結合していてもよいような式Ｉのスルホンアミド誘導体またはその製薬学的に認容性の塩を有する。

【００４７】更に、本発明による好ましい化合物は、Ｒ
¹がメチル基であり；Ｒ ²およびＲ ³が一緒になって、Ａ ²
およびＡ ³が結合している炭素原子と一緒に６個の環原子を有する１つの環を定める式−Ａ ² −Ｘ ² −Ａ ³ −〔但し、Ａ ²およびＡ ³はそれぞれエチレン基であり、Ｘ ²はオキシ基であり、環は、Ｘ ²に対してα位のメチル置換基またはエチル置換基を有することができるものとする〕の基を形成し；Ａ ¹がＸ ¹に対する直接結合であるかまたはメチレン基であり；Ｘ ¹がチオ基またはオキシ基であり；Ａｒが、場合によっては弗素置換基を有していてもよい１，３−フェニレン基であり；Ｑが式：ＣＲ ⁷
〔但し、Ｒ ⁷は水素、メチルまたは塩素であるものとする〕で示されるものであり；Ｒ ⁴がメチル基、エチル基またはフェニル基であり；Ｒ ⁵が水素原子であり；Ｒ ⁶が水素原子、メチル基、弗素原子または塩素原子であるような式Ｉのスルホンアミド誘導体またはその製薬学的に認容性の塩を有する。

【００４８】更に、本発明による好ましい化合物は、Ｒ
¹がメチル基であり；Ｒ ²およびＲ ³が一緒になって、Ａ ²
およびＡ ³が結合している炭素原子と一緒に６個の環原子を有する１つの環を定める式−Ａ ² −Ｘ ² −Ａ ³ −〔但し、Ａ ²およびＡ ³はそれぞれエチレン基であり、Ｘ ²はオキシ基であり、環は、Ｘ ²に対してα位のメチル置換基を有することができるものとする〕の基を形成し；Ａ
¹がＸ ¹に対する直接結合であり；Ｘ ¹がチオ基であり；
Ａｒが１，３−フェニレン基であり；Ｑが式：ＣＲ
⁷ 〔但し、Ｒ ⁷は水素であるものとする〕で示されるものであり；Ｒ ⁴がメチル基であり；Ｒ ⁵がメチル基またはエチル基であり；Ｒ ⁶が水素原子または塩素原子であるような式Ｉのスルホンアミド誘導体またはその製薬学的に認容性の塩を有する。

【００４９】更に、本発明による好ましい化合物は、Ｒ
¹がメチル基であり；Ｒ ²およびＲ ³が一緒になって、Ａ ²
およびＡ ³が結合している炭素原子と一緒に６個の環原子を有する１つの環を定める式−Ａ ² −Ｘ ² −Ａ ³ −〔但し、Ａ ²およびＡ ³はそれぞれエチレン基であり、Ｘ ²はオキシ基であり、環は、Ｘ ²に対してα位のメチル置換基またはエチル置換基を有することができるものとする〕の基を形成し；Ａ ¹がＸ ¹に対する直接結合であり；
Ｘ ¹がチオ基であり；Ａｒが、場合によっては弗素置換基を有していてもよい１，３−フェニレン基であり；Ｑ
が式：ＣＲ ⁷ 〔但し、Ｒ ⁷は水素または塩素であるものとする〕で示されるものであり；Ｒ ⁴がメチル基、エチル基、フェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基または８−キノリル基であり；Ｒ ⁵が水素原子であり；Ｒ ⁶
が水素原子、弗素原子または塩素原子であるような式Ｉ
のスルホンアミド誘導体またはその製薬学的に認容性の塩を有する。

【００５０】更に、本発明による好ましい化合物は、Ｒ
¹がメチル基であり；Ｒ ²およびＲ ³が一緒になって、Ａ ²
およびＡ ³が結合している炭素原子と一緒に６個の環原子を有する１つの環を定める式−Ａ ² −Ｘ ² −Ａ ³ −〔但し、Ａ ²およびＡ ³はそれぞれエチレン基であり、Ｘ ²はオキシ基であり、環は、Ｘ ²に対してα位のメチル置換基を有することができるものとする〕の基を形成し；Ａ
¹がＸ ¹に対する直接結合であり；Ｘ ¹がチオ基であり；
Ａｒが１，３−フェニレン基または５−フルオロ−１，
３−フェニレン基であり；Ｑが式：ＣＲ ⁷ 〔但し、Ｒ ⁷は水素または塩素であるものとする〕で示されるものであり；Ｒ ⁴がメチル基であり；Ｒ ⁵が水素原子であり；Ｒ ⁶
が水素原子、弗素原子または塩素原子であるような式Ｉ
のスルホンアミド誘導体またはその製薬学的に認容性の塩を有する。

【００５１】本発明による、殊に有利な化合物は、例えば式Ｉで示される次のスルホンアミドの誘導体、又は医薬品として受容可能なその塩である：Ｎ−｛４−［３−
（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、Ｎ−｛３−クロロ−４−［３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］フェニル｝
−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、Ｎ−｛４−［３−
（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］フェニル｝−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド又はＮ−｛４−［３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］フェニル｝−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド。

【００５２】本発明による、さらに殊に有利な化合物は、例えば式Ｉで示される次のスルホンアミドの誘導体、又は医薬品として受容可能なその塩である：Ｎ−
｛２−クロロ−４−［３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］フェニル｝メタンスルホンアミド、Ｎ−｛２−クロロ−４−［４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−
イル）フェニルチオ］フェニル｝メタンスルホンアミド、Ｎ−｛３−クロロ−４−［５−フルオロ−３−（４
−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］フェニル｝メタンスルホンアミド又はＮ−｛２−クロロ−４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］フェニル｝メタンスルホンアミド。

【００５３】本発明による、式Ｉのスルホンアミド誘導体、又は医薬品として受容可能なその塩を含有する化合物は、構造的に関係のある化合物の製造に適用可能であることで公知であるいずれの方法によっても製造されてもよい。 このような方法は本発明のさらなる特徴として提供され、かつ次の相応する例によって詳説され、この例中では、別に記載のない限りＲ ¹ 、Ｒ ² 、Ｒ ³ 、Ａ ¹ 、Ｘ
¹ 、Ａｒ、Ｑ、Ｒ ⁴ 、Ｒ ⁵ 、Ｒ ⁶及びＲ ⁷は先に定義された意味のいずれをも有する。

【００５４】（ａ） 式II

【００５５】

【化９】

【００５６】で示される化合物と、Ｚが置換可能な基である式III

【００５７】

【化１０】

【００５８】で示される化合物とが有利には適当な塩の存在下でカップリングされることによって、Ａｒ、
Ｒ ² 、Ｒ ³ 、Ｒ ⁴ 、Ｒ ⁵ 、Ｒ ⁶又はＲ ⁷の中にアミノ基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ基が存在する場合には、いずれのアミノ基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ基も通常の保護基によって保護することができるか又は選択的にこのような基のいずれもが保護される必要はなく、
この後でＡｒ、Ｒ ² 、Ｒ ³ 、Ｒ ⁴ 、Ｒ ⁵ 、Ｒ ⁶及びＲ ⁷の中の所望されない保護基のいずれもが常法で除去される。

【００５９】適当な置換可能な基Ｚは、例えばハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えば塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基もしくはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。

【００６０】カップリング反応に適当な塩基は、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩、（１−４
Ｃ）アルコキシド、水酸化物又は水素化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムである。 カップリング反応は、適当な不活性の溶剤もしくは希釈剤、
例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド、アセトン、１，２−ジメトキシエタン又はテトラヒドロフラン中で、例えば１０〜１９０
℃の範囲内、特に１４０℃近くの温度で行われる。

【００６１】有利には反応は、適当な触媒、例えば金属触媒、例えばパラジウム（０）又は銅（Ｉ）、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、塩化銅（Ｉ）又は臭化銅の存在下で行うことができる。

【００６２】アミノ基もしくはアルキルアミノ基に適当な保護基は、例えばアシル基、例えば（２−４Ｃ）アルカノイル基（特にアセチル基）、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル基（特にメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、
アリールメトキシカルボニル基（特にベンジルオキシカルボニル基）又はアロイル基（特にベンゾイル基）である。 上記の保護基に対する保護除去の条件は必然的に保護基の選択に応じて変化する。 このような、例えばアシル基、例えばアルカノイル基もしくはアルコキシカルボニル基又はアロイル基を、例えば適当な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムもしくは水酸化ナトリウムを用いた加水分解によって除去することができる。 選択的にアシル基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を、例えば適当な酸、例えば塩酸、硫酸、燐酸、トリフルオロ酢酸で処理することによって除去することができ、かつアリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基を、例えば触媒、例えば木炭上のパラジウムによって水素化することによって除去することができる。

【００６３】ヒドロキシ基に適当な保護基は、例えばアシル基、例えば（２−４Ｃ）アルカノイル基（特にアセチル基）、アロイル基（特にベンゾイル基）又はアリールメチル基（特にベンジル基）である。 上記の保護基に対する保護除去の条件は必然的に保護基の選択に応じて変化する。 このような、例えばアシル基、例えばアルカノイル基又はアロイル基を、例えば適当な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムもしくは水酸化ナトリウムを用いた加水分解によって除去することができる。 選択的にアリールメチル基、例えばベンジル基を、例えば触媒、例えば木炭上のパラジウムによって水素化することによって除去することができる。

【００６４】式II及び式IIIの出発物質を有機化学の常法で得ることができる。 このような出発物質の製造は、
説明するためのみに提供される、制限することのない添付の例の中に記載されている。 式IIIの別の必要な出発物質は、添付の反応式Ｉ（下に記載）

【００６５】

【化１１】

【００６６】試薬 (i) R ³ Li 又は R ³ MgZ、THF;(ii) DDQ 又は Mn0 ₂ ;(ii
i) R ² Li 又は R ² MgZ、THF; (iV) BuLi 又は Mg、THF;R ²
COR ³ 、THF;(v) R ¹ Z、塩基; (vi) 例えばC
OMe、THP、CH ₂ Ph 又は Meである保護基Ｒ ⁸の通常の除去と類似の方法によっても入手可能であるし、該方法の、
有機化学の常用技術の範囲内である変法によっても入手可能である。

【００６７】反応式Ｉで使用される適当な保護基Ｒ
⁸は、従来技術で公知である多くのこのような基のいずれでもよく、かつ先に定義された適当な保護基のいずれをも含む。 このような基の例は反応式Ｉに示されている。 このような保護基の投入及び除去の条件は、標準的な文献又は有機化学の文献、例えばTW Green著”Prote
ctive Groups in Organic Synthesis”（J Wiley and S
ons、１９８１）に記載されている。

【００６８】（ｂ） 式IV

【００６９】

【化１２】

【００７０】で示される化合物と、Ｚが先に定義された置換可能な基である式Ｖ

【００７１】

【化１３】

【００７２】で示される化合物とが有利には先に定義された適当な塩の存在下でカップリングされることによって、Ａｒ、Ｒ ² 、Ｒ ³ 、Ｒ ⁴ 、Ｒ ⁵ 、Ｒ ⁶又はＲ ⁷の中にアミノ基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ基が存在する場合には、いずれのアミノ基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ基も先に定義された通常の保護基によって保護することができるか又は選択的にこのような基のいずれもが保護される必要はなく、この後でＡｒ、Ｒ ² 、Ｒ ³ 、Ｒ
⁴ 、Ｒ ⁵ 、Ｒ ⁶又はＲ ⁷の中の所望されない保護基のいずれもが常法で除去される。

【００７３】カップリング反応は有利には、先に定義された適当な不活性溶剤中で例えば１０〜１９０℃の範囲内、特に１４０℃近くの温度で行われる。 該反応を有利には先に定義された適当な触媒の存在下で行うことができる。

【００７４】有利には、Ｚ、Ａｒ、Ｒ ¹ 、Ｒ ²及びＲ ³が先に定義された意味を有する、式Ｖの中間体を、Ｚ及びＡｒが先に定義された意味を有しかつＹが、例えば、反応式II（下に記載）

【００７５】

【化１４】

【００７６】試薬 (i)〜(v) 反応式Ｉの通り 註 Ｒ′＝（１−４Ｃ）アルキル基、例えばＭｅ又はＥ
ｔで説明されるハロゲノ、ホルミル基、アルカノイル基、ニトリル基もしくはアルコキシカルボニル基である式Ｚ−Ａｒ−Ｙで示される化合物の方法で得ることができる。

【００７７】また、式Ｖの中間体を有利には、先に定義された式Ｚ−Ａｒ−Ｙで示される化合物から、反応式II
で使用された基Ｒ ²及びＲ ³の投入の順序を逆にすることによって得ることができることも認識される。

【００７８】（Ｃ） 式ＶＩ

【００７９】

【化１５】

【００８０】で示される化合物と、Ｒ ^１ −Ｚが先に定義された意味を有する式Ｒ ¹ −Ｚで示される化合物とが有利には先に定義された適当な塩の存在下でアルキル化されることによって、Ａｒ、Ｒ ² 、Ｒ ³ 、Ｒ ⁴ 、Ｒ ⁵ 、Ｒ ⁶又はＲ ⁷の中にアミノ基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ基が存在する場合には、いずれのアミノ基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ基も通常の保護基によって保護することができるか又は選択的にこのような基のいずれもが保護される必要はなく、この後でＡｒ、Ｒ ² 、Ｒ ³ 、
Ｒ ⁴ 、Ｒ ⁵ 、Ｒ ⁶及びＲ ⁷の中の所望されない保護基のいずれもが常法で除去される。

【００８１】式VIの第三アルコール出発物質を有機化学の標準的な方法で得ることができる。 有利に、かつ添付の反応式III（下に記載）

【００８２】

【化１６】

【００８３】試薬：(i)〜(iv) 反応式Ｉの通り で説明される通りに、Ａ ¹ 、Ｘ ¹ 、Ａｒ、Ｑ、Ｒ ⁴ 、Ｒ ⁵及びＲ ⁶が先に定義された意味を有しかつＹが、例えばホルミル基、ニトリル基もしくはアルコキシカルボニル基である式ＶＩＩＩ

【００８４】

【化１７】

【００８５】で示される中間体を式ＶＩの第三アルコール出発物質の製造に使用することができる。

【００８６】（ｄ） 式VII

【００８７】

【化１８】

【００８８】で示される化合物と、Ｚが置換可能な基、
例えばハロゲノ、例えば塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子である式Ｒ ⁴ ＳＯ ₂ Ｚで示される化合物とが有利には、ルイス塩基、例えば有機アミン、例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、モルホリン及びピペリジンの存在下でスルホンアミド化されることによって、Ａｒ、Ｒ ² 、Ｒ ³ 、Ｒ ⁵ 、Ｒ ⁶又はＲ ⁷
の中にアミノ基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ基が存在する場合には、いずれのアミノ基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ基も先に定義された通常の保護基によって保護することができ、この後でＡｒ、Ｒ ² 、Ｒ ³ 、Ｒ
⁵ 、Ｒ ⁶及びＲ ⁷の中の所望されない保護基のいずれもが常法で除去される。

【００８９】反応は、適当な不活性溶剤、例えばＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、１，２−ジメトキシエタンＮ−メチルピロリジン−２−オン又はテトラヒドロフラン中で、例えば−４０〜８０℃、特に０〜２
５℃の範囲内の温度で行われる。

【００９０】式VIIの出発物質を有機化学の標準的な方法、例えば上記の変法（ａ）〜（ｃ）で先に定義された方法に類似の方法又は有機化学の従来技術の範囲内の変法によって得ることができる。

【００９１】（ｅ） Ｘ ¹がスルフィニル基もしくはスルホニル基であるか又はＲ ²及びＲ ³が一緒に式−Ａ ² −
Ｘ ² −Ａ ³ −で示される基を形成しかつＸ ²がスルフィニル基もしくはスルホニル基である式Ｉの上記の化合物の製造のためには、Ｘ ¹がチオ基であるか又はＲ ²及びＲ ³
が一緒に式−Ａ ² −Ｘ ² −Ａ ³ −で示される基を形成しかつＸ ²がチオ基である式Ｉの上記の化合物の酸化である。

【００９２】適当な酸化剤は、例えばチオ基をスルフィニル基及び／又はスルホニル基への酸化に従来技術で公知である全ての薬剤、例えば過酸化水素、過酸（例えば３−クロロペルオキシ安息香酸もしくはペルオキシ酢酸）、アルカリ金属ペルオキシスルフェート（例えばカリウムペルオキシモノスルフェート）、三酸化クロム又は、白金の存在下での気体酸素である。 酸化は通常、可能な限り穏やかな条件下で過剰酸化及び他の官能基への損害の危険を減少させるために必要とされる酸化剤の化学量論量で行われる。 通常では反応は、適当な溶剤もしくは希釈剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフランもしくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で、例えば１５〜３５℃の範囲内にある温度もしくは周囲温度付近の温度で行われる。 スルフィニル基を有する化合物がより穏やかな酸化剤を必要とする場合には、例えば、有利には極性溶剤、例えば酢酸又はエタノール中のナトリウムもしくはメタ過ヨウ素酸カリウムを使用することもできる。 スルホニル基を有する式Ｉの化合物が必要とされる場合には、該化合物を、相応するチオ化合物のみではなく相応するスルフィニル化合物の酸化によって得ることができることが認識される。

【００９３】式Ｉの新規の化合物の医薬品として受容可能な塩が要求される場合には、該塩を、例えば上記の化合物を、常法を使用する適当な酸又は塩基と反応させることによって得ることができる。 式Ｉの化合物の光学的に活性である形態が要求される場合には、該形態を、光学的に活性である出発物質を使用する上記方法の一つを行うことによって得ることもできるし、常法を使用する上記化合物のラセミ体を分割することによって得ることもできる。

【００９４】本発明において定義された中間体の多く、
例えば式IV及びVIの中間体は新規であり、かつ該中間体は本発明のさらなる特徴として提供される。

【００９５】前述の通り、式Ｉの新規の化合物は酵素５
−ＬＯの抑制剤である。 この抑制の作用を、次に記載される標準的な方法の一つもしくはそれ以上を用いることによって例示することができる： ａ） カルシウムイオノホアＡ２３１８７を用いた免疫性試験の前に試験化合物をヘパリン化された人間の血液と一緒にインキュベーションし、かつさらに、Carey及びForder(Prostaglandins, Leukotrienes Med.、１９８
６、２２、５７；Prostaglandins、１９８４、２８、６
６６；Brit. J. Pharmacol.、１９８５、８４、３４
頁）によって記載された、Young他(Prostaglandins、１
９８３、２６（４）、６０５−６１３）による方法を用いて得られるタンパク質−ＬＴＢ ₄接合体の使用を含む特別な標識免疫検定法を用いてＬＴＢ ₄の量を検定することによって５−ＬＯにおける抑制作用を間接的に測定することを内容とする試験管内検定法システム。 酵素シクロオキシゲナーゼ（アラキドン酸に対する別の代謝経路に含まれており、かつプロスタグラジン、トロンボキサン及び関連する代謝産物を生じさせる）における試験化合物の作用を、Carey及びForder（上記を参照のこと）によって記載されているトロンボキサンＢ ₂ （Ｔｘ
Ｂ ₂ ）に対する特別な標識免疫検定法を用いることによって同時に測定することができる。 この試験によって、
血液細胞及びタンパク質の存在下での５−ＬＯ及びまたシクロオキシゲナーゼに抗する試験化合物の作用が指摘される。 ５−ＬＯ又はシクロオキシゲナーゼにおける抑制作用の選択性を評価することができる。

【００９６】ｂ） 試験化合物の投与（ジメチルスルホキシド中の試験化合物の溶液がカルボキシメチルセルロースに添加されることによって得られた懸濁液として通常は経口による）、血液捕集、ヘパリン化、Ａ２３１８
７を用いた免疫性試験並びにＬＴＢ ₄及びＴｘＢ ₂の標識免疫検定法を内容とする、上記試験ａ）の変法である試験内検定法システム。 この試験によって、５−ＬＯ又はシクロオキシゲナーゼの抑制剤としての試験化合物の生物への有効性が指摘される。

【００９７】ｃ） 雄のラットの背中の皮下組織内で生じる気嚢内のザイモサンによって誘導されるＬＴＢ ₄の遊離に抗して経口投与される試験化合物の作用を測定することを内容とする試験内システム。 ラットは麻痺し、
かつ気嚢は無菌空気（２０ｍｌ）の注入により形成される。 空気（１０ｍｌ）のさらなる注入は同様にして３日後に行われる。 先行の空気注入の６日後に試験化合物が投与され（ジメチルスルホキシド中の試験化合物の溶液がヒドロキシプロピルメチルセルロースに添加されることによって得られた懸濁液として通常は経口による）、
引き続き、ザイモサン（生理的食塩水中の１％の懸濁液の１ｍｌ）の嚢内注入が行われる。 ３時間後にラットは殺され、かつ気嚢は生理的食塩水で洗浄され、かつ上記の特別な標識免疫検定法がＬＴＢ ₄を検定するために洗浄中に使用される。 この試験によって、炎症性環境の中での５−ＬＯに抗する抑制作用が指摘される。 式Ｉの化合物の薬理学的性質が必要に応じて構造的変化に伴って変化するが、しかし、通常は式Ｉの化合物は、次の濃度又は上記試験ａ）〜ｃ）の１つもしくはそれ以上の試験の場合の濃度で５−ＬＯ抑制作用を有している： 試験ａ）：例えば０.０１〜４０マイクロモルの範囲内のＩＣ ₅₀ (ＬＴＢ ₄ ) 例えば４０〜２００マイクロモルの範囲内のＩＣ ₅₀ (Ｔ
ｘＢ ₂ )； 試験ｂ）：例えば１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の経口ＥＤ ₅₀ (ＬＴＢ ₄ )； 試験ｃ）：例えば０.５〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の経口ＥＤ ₅₀ (ＬＴＢ ₄ )。

【００９８】式Ｉの化合物がその最小の投与量もしくは濃度の数倍量で投与される場合には、目につかない毒性もしくはその他の不利な作用が試験ｂ）及び／又は試験ｃ）の場合には存在する。

【００９９】このような、例えば化合物Ｎ−｛３−クロロ−４−［３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４
−イル）フェニルチオ］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドは、試験ａ）の際にはＩＣ ₅₀ ０.０９
マイクロモルをＬＴＢ ₄に対して有し、かつ試験ｃ）の際には経口ＥＤ ₅₀ １ｍｇ／ｋｇをＬＴＢ ₄に対して有し；かつ化合物Ｎ−｛２−クロロ−４−［３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］
フェニル｝−メチルメタンスルホンアミドは、試験ａ）
の際にはＩＣ ₅₀ １マイクロモルをＬＴＢ ₄に対して有し、かつ試験ｃ）の際には経口ＥＤ ₅₀ １.５ｍｇ／ｋ
ｇをＬＴＢ ₄に対して有する。 通常は式Ｉの、特に有利とされる上記化合物は、試験ａ）の際にはＩＣ ₅₀ ＜１
マイクロモルをＬＴＢ ₄に対して有し、かつ試験ｂ）及び／又はｃ）の際には経口ＥＤ ₅₀ ＜１００ｍｇ／ｋｇ
をＬＴＢ ₄に対して有する。

【０１００】上記化合物は本発明による化合物の例であり、この化合物は、選択的な性質が、改善された治療的性質、例えば、シクロオキシゲナーゼ抑制剤、例えばインドメタシンとしばしば結び付けられる胃腸の副作用の減少又は該副作用からの解放をもたらすことが要求される、シクロオキシゲナーゼに抗するのと同様に５−ＬＯ
に対する選択的な抑制性質を示す。

【０１０１】さらなる本発明による特徴によれば、式Ｉ
のスルホンアミド誘導体又は、医薬品として受容可能な希釈剤もしくは担体と関連のある医薬品として受容可能な塩を含有する医薬品配合物が提供される。

【０１０２】該配合物は経口使用に適当な形態、例えば錠剤、カプセル、水性もしくは油性の溶液、懸濁液もしくは乳濁液であってもよく；局部使用に適当な形態、例えば乳剤、軟膏、ゲル又は水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液であってもよく；鼻への使用に適当な形態、
例えば嗅薬、鼻スプレー又は鼻点滴剤であってもよく；
膣もしくは直腸への使用に適当な形態、例えば座剤であってもよく；吸入による投与に適当な形態、例えば微粉末又は液体エーロゾルであってもよく；舌下もしくは口への使用に適当な形態、例えば錠剤又はカプセル；或いは非経口的な使用（静脈、皮下、筋肉内、脈管内もしくは注入を含む）に適当な形態、例えば無菌の水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液であってもよい。

【０１０３】通常は上記の配合物を、常用の賦形剤を使用する常法で得ることができる。

【０１０４】一回投与量の形を得るために１つもしくはそれ以上の賦形剤と結合している活性成分（該活性成分は式Ｉのスルホンアミド誘導体又はその医薬品として受容可能な塩である）の量は、治療される宿主及び投与の個々の経路に依存して必然的に変化する。 例えば人間への経口投与に意図された配合物は通常、例えば、全組成の約５〜約９８重量パーセントで変化してもよい賦形剤の適当かつ有利な量と一緒に配合された活性剤０.５ｍ
ｇ〜２ｇを含有している。 投与量単位の形は通常、活性成分約１ｍｇ〜５００ｍｇを含有している。

【０１０５】さらなる本発明による特徴によれば、治療で人間もしくは動物の体の治療法に使用するための式Ｉ
のスルホンアミド誘導体又は医薬品として受容可能なその塩が提供される。

【０１０６】本発明には、専らもしくは部分的に、そのような治療が必要とされる温血動物への上記の活性成分の有効量の投与を含む、１つもしくはそれ以上のロイコトリエンによって媒介される疾患又は医学的症状を治療する方法も含まれている。 また本発明によって、このような活性成分は、疾患又は医学的症状を媒介するロイコトリエンに使用するための新規の医薬品の製造に使用される。

【０１０７】式Ｉの化合物の治療目的もしくは予防目的のための投与量の大きさは、動物又は患者の症状、年齢及び性別の性質及び厳密さ並びに投与経路によって、医薬品の十分に公知である原理によって当然のことながら変化する。 上述の通り、式Ｉの化合物は専らもしくは部分的に、線形の（５−ＬＯ触媒された）経路で生じるアラキドン酸の代謝産物、殊にロイコトリエン、５−ＬＯ
によって媒介されるロイコトリエンの生成物の作用が原因である、上記のアレルギー性及び炎症性の症状の治療に効果的である。 前述の通り、このような症状は、例えば喘息症状、アレルギー性反応、アレルギー性鼻炎、アレルギー性ショック、乾癬、過敏性皮膚炎、炎症性の心臓血管及び脳血管の障害、関節炎並びに炎症性関節疾患及び炎症性腸疾患を含む。

【０１０８】式Ｉの化合物を治療及び予防の目的に使用する場合には、該化合物は通常、１日当たりの投与量が、体重１ｋｇにつき、例えば０.５ｍｇ〜７５ｍｇの範囲内で受容され、かつ必要に応じて投与量が分割される程度に投与される。 非経口経路が用いられる場合には、通常は低い投与量が投与される。 従って、例えば静脈内投与に対しては体重１ｋｇにつき、例えば０.５ｍ
ｇ〜３０ｍｇの範囲内の投与量が通常使用される。 同様にして、吸入による投与に対しては体重１ｋｇにつき、
例えば０.５ｍｇ〜２５ｍｇの範囲内の投与量が使用される。

【０１０９】式Ｉの化合物は原理的には温血動物（人間を含む）に使用されるための治療薬として価値を有するが、しかし該化合物は、酵素５−ＬＯを抑制する必要がある場合には常に有効でもある。 従って、該化合物は生物学的試験の開発及び新規の医薬品の検査への使用のための薬理学的基準として有効である。

【０１１０】ロイコトリエン生成物の作用がもとになって式Ｉの化合物は一定の細胞保護作用を有し、例えば該化合物は、シクロオキシゲナーゼ抑制非ステロイダル抗炎症剤（ＮＳＡＩＡ）、例えばインドメタシン、アセチルサルチル酸、イブプロフェン、サリンダック(sulinda
c)、トルメチン(tolmetin)及びピロキシカム(piroxica
m)の不利な胃腸への作用の減少及び抑制に有効である。
さらに、式Ｉの５−ＬＯ抑制剤をＮＳＡＩＡと共に投与することによって、治療作用を得るために必要であるＮ
ＳＡＩＡの量を減少することができ、そのことによって不利な副作用の可能性が減少される。 本発明のさらなる特徴によれば、式Ｉのスルホンアミド誘導体又は、先に定義された医薬品として重要可能なその塩を含有する医薬品配合物が、シクロオキシゲナーゼ抑制非ステロイダル抗炎症剤（例えば上記の薬剤）並びに医薬品として受容可能な希釈剤もしくは担体との結合物もしくは混合物の形で提供される。

【０１１１】式Ｉの化合物の細胞保護作用を、例えばインドメタシン誘発もしくはエタノール誘発のラットの胃腸管内の潰瘍化に抗する保護作用を評価する標準的な実験室モデルで示すことができる。

【０１１２】さらに、本発明による化合物は、治療下の疾患に対して価値を有することで公知である、１つもしくはそれ以上の治療もしくは予防のために薬剤を含有していてもよい。 従って、例えば公知の小板凝集抑制剤、
低脂質化剤、抗高血圧剤、β−アドレナリン性遮断薬又は血管拡張剤もまた有利には、心臓もしくは血管の疾患もしくは症状の治療に使用される、本発明による医薬品化合物中に存在している。 同様にして、例えば抗ヒスタミン、ステロイド（例えばベクロメタソンジプロピオネート(beclomethansone dipropionate)）、ナトリウムクロモグリケート(sodiumu cromoglycate)、ホスホジエステラーゼ抑制剤又はβ−アドレナリン性興奮剤もまた有利には、肺の疾患もしくは症状の治療に使用される、本発明による医薬品化合物中に存在している。

【０１１３】次に本発明を制限的ではない例につき詳説し、他に記載のない限り、次の通りである： （ｉ）蒸発を回転蒸発によって真空中で行い、仕上工程を、残留固形物を濾過によって除去した後で行い； （ii）作業を、１８〜２５℃の範囲内にある室温で不活性ガス、例えばアルゴンの雰囲気下で行い； （iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ方法による）及び中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）
を、E. Merck、西ドイツ、ダルムシュタット、から得たメルク キーゼルゲル シリカ(Merck Kieselgel silic
a)（商品９３８５）又はメルク リクロプレプ(Merck L
ichroprep) ＲＰ−１８（商品９３０３）の逆相シリカ上で行い； （iv）収量は説明のためにのみ示したものであり、必ずしも達成可能な最大値ではなく； （ｖ）式Ｉの最終生成物の構造をＮＭＲ及び質量スペクトル技術で確認し；他に記述のない限り、式Ｉの最終生成物のＣＤＣ１ ₃溶液をＮＭＲスペクトルデータの測定に使用し、化学シフト値をデルタ尺度上で測定し； （vi）中間体は、一般的には完全には特性決定せず、かつ純度を薄層クロマトグラフィー、赤外線（ＩＲ）又はＮＭＲ分析で評価し； （vii）融点は補正せず、かつメトラー ＳＰ６２ 自動融点装置(Mettler SP62 automatic melting point appa
ratus)又は油浴装置(oil-bath apparatus)を使用して測定し；式Ｉの最終生成物についての融点を、常用の有機溶剤、例えばエタノール、メタノール、アセトン、エーテル又はヘキサンのそれぞれ単独もしくは混合物からの晶出後に測定し；かつ （viii）次の略号を使用した： ＴＨＦ テトラヒドロフラン； ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド。

【０１１４】

【実施例】 例１ ＤＭＦ中Ｎ −（４−ブロモメチルフェニル）− Ｎ −メチルメタンスルホンアミド０．３６ｇ、４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピラン０．２７ｇおよび炭酸カリウム０．３６ｇの溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。 更に混合物を酢酸エチル７５ｍｌと水５０ｍｌとの間に分配し、有機相を塩水５０ｍｌで洗浄し、かつ乾燥した（ＭｇＳＯ ₄ ）。
溶剤を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィにより精製した。 こうしてＮ −｛４−［５−フルオロ−３−
（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェノキシメチル］フェニル｝− Ｎ −メチルメタンスルホンアミド０．２３ｇ（４７％）が得られた。 融点：１２８〜
１３２℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させた）。

【０１１５】 ＮＭＲ−スペクトル ：１．８２〜２．０５
（４Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），２．９８（３
Ｈ，ｓ），３．７５〜３．９１（４Ｈ，ｍ），５．０４
（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｍ），６．７３（１
Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｍ），７．３８〜７．５０
（４Ｈ，ｍ）． 出発物質として使用される４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピランは、欧州特許第０３８５６６２号明細書（例２）に記載されるように製造した。

【０１１６】出発物質として使用されるＮ −（４−ブロモメチルフェニル）− Ｎ −メチルメタンスルホンアミドは、以下のように得られた：ジクロロメタン１４０ｍｌ
中ｐ −メチル− Ｎ −メチルアニリン５．００ｇおよびトリエチルアミン５．０５ｇの溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド４．７３ｇを滴加した。 反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、水１００ｍｌで急冷した。 有機相を２Ｎ塩酸水溶液７５ｍｌおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７５ｍｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ
₄ ）、かつ溶剤を蒸発により除去した。 こうしてＮ −メチル−（４−トリル）メタンスルホンアミド５．３ｇ
（６５％）が得られた。 融点：４９〜５２℃。

【０１１７】四塩化炭素２０ｍｌ中Ｎ −メチル− Ｎ −
（４−トリル）メタンスルホンアミド０．３１ｇ（１．
５４ミリモル）， Ｎ −ブロモスクシンイミド０．２８ｇ
（１．５５ミリモル）および２，２′−アゾビスイソブチロニトリル２０ｍｇの溶液を２時間還流させた。 更に混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。 溶剤を蒸発させ、残留物を酢酸エチル５０ｍｌと水５０ｍｌとの間に分配し、塩水５０ｍｌで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳ
Ｏ ₄ ）。 溶剤を蒸発させ、 Ｎ −（４−ブロモメチルフェニル）− Ｎ −メチルメタンスルホンアミド０．２４ｇ
（５４％）が得られた、該生成物は更に精製せずに使用した。

【０１１８】 例２例１に記載と同様の操作を使用したが、ただしＮ −（４
−ブロモメチルフェニル）− Ｎ −メチルメタンスルホンアミドの代わりにＮ −（４−ブロモメチル−２−クロロフェニル）− Ｎ −メチルメタンスルホンアミドを使用し、 Ｎ −｛２−クロロ−４−［５−フルオロ−３−（４
−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェノキシメチル］フェニル｝− Ｎ −メチルメタンスルホンアミド０．３４ｇ（６０％）が得られた。 融点：１２６〜１２
８℃（エーテルで滴定した）。

【０１１９】出発物質として使用されるＮ −（４−ブロモメチル−２−クロロフェニル）− Ｎ −メチルメタンスルホンアミドは、以下のように得られた：ジクロロメタン１００ｍｌ中２−クロロ−４−メチルアニリン５．０
０ｇおよびトリエチルアミン３．５７ｇの溶液を０℃に冷却した。 メタンスルホニルクロリド４．０４ｇを滴加し、混合物を周囲温度で夜通し撹拌した。 更に混合物を２Ｎ塩酸水溶液５０ｍｌで洗浄し、溶剤を蒸発により除去した。 残留物を酢酸エチル７５ｍｌ中に溶かし、２Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌで２度抽出した。 水相を２Ｎ塩酸水溶液で酸性にし、酢酸エチル７５ｍｌで２
度抽出した。 引き続き、該溶液を乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ ₄ ）、溶剤を蒸発させた。 こうしてＮ −（２−クロロ−４−メチルフェニル）メタンスルホンアミド２．５ｇ
（３２％）が得られた。

【０１２０】 ＮＭＲ−スペクトル ：２．３３（３Ｈ，
ｓ），２．９７（３Ｈ，ｓ），６．６（１Ｈ，ｓ），
７．１０（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．５
２（１Ｈ，ｄ）。

【０１２１】ＤＭＦ２０ｍｌ中のこうして得られた生成物１．８７ｇ、炭酸カリウム３．４５ｇおよびヨウ化メチル２．８４ｇの溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。
更に混合物を水１００ｍｌで急冷し、酢酸エチル７５ｍ
ｌで２度抽出した。 合した有機抽出物を更に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌおよび塩水５０ｍｌで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ ₄ ）。 溶剤を蒸発し、油状物としてＮ −（２−クロロ−４−メチルフェニル）− Ｎ −メチルメタンスルホンアミド１．７ｇ（８５％）が得られた。

【０１２２】 ＮＭＲ−スペクトル ：２．３５（３Ｈ，
ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．２８（３Ｈ，ｓ），
７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．３
６（１Ｈ，ｄ）。

【０１２３】 Ｎ −（２−クロロ−４−メチルフェニル）
− Ｎ −メチルメタンスルホンアミドの臭素化を例１に記載と同様の操作を使用して実施したが、ただしＮ −メチル− Ｎ −（４−トリル）−メタンスルホンアミドの代わりにＮ −（２−クロロ−４−メチルフェニル）− Ｎ −メチルメタンスルホンアミドを使用した。 こうしてＮ −
（４−ブロモメチル−２−クロロフェニル）− Ｎ −メチルメタンスルホンアミドが得られた、該生成物は更に精製せずに使用した。

【０１２４】 例３ ＤＭＦ２０ｍｌ中Ｎ −（４−ヨードフェニル）− Ｎ −メチルメタンスルホンアミド０．３１ｇ（１ミリモル）、
４−（３−メルカプトフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピラン０．２２ｇ、炭酸カリウム２０ｍｇおよび塩化銅（Ｉ）３０ｍｇの溶液を１４０℃に加熱し、３時間撹拌した。 酢酸エチル４０ｍｌおよび水４０ｍｌを加え、混合物をセライトで濾過した。 濾液を水４０ｍｌおよび塩水４０ｍｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ ₄ ）、かつ溶剤を蒸発させた。 生成物をカラムクロマトグラフィにより精製し、こうして、油状物としてＮ −｛４−［３
−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］フェニル｝− Ｎ −メチルメタンスルホンアミド０．１２ｇ（４２％）が得られた。

【０１２５】 ＮＭＲ−スペクトル ：１．８５〜２．１０
（４Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），３．００（３
Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．７５〜３．９０
（４Ｈ，ｍ），７．２５〜７．３５（８Ｈ，ｍ）。

【０１２６】出発物質として使用される４−（３−メルカプトフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピランは以下のように得られた：ＴＨＦ１２０ｍｌ中１，３−ジブロモベンゼン２３．８ｇの溶液をアルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６モル，６２．５ｍｌ）を滴加した。 混合物を−７
８℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ４０ｍｌ中テトラヒドロピラン−４−オン１０ｇを加えた。 生じた懸濁液を−７
８℃で１時間撹拌し、周囲温度に昇温させ、更に３０分間撹拌した。 混合物に塩水２５０ｍｌを注入し、ジエチルエーテルで抽出した。 有機相を乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ ₄ ）、蒸発させた。 残留物をヘキサン下で滴定し、生じた固形物１６．８ｇを濾別した。

【０１２７】ＤＭＦ１００ｍｌ中のこうして得られた生成物の溶液をＤＭＦ１０ｍｌ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液：５．２５ｇ）のスラリーに滴加し、かつ混合物を周囲温度で９０分間撹拌した。 ヨウ化メチル３６．５ｇを加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。 エタノール２ｍｌおよび水５００ｍｌを順次加え、混合物をジエチルエーテル２００ｍｌで３度抽出した。 合した抽出物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ
₄ ）、かつ蒸発させた。 残留物を、溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エチルからなる極性混合物をなおいっそう使用して、カラムクロマトグラフィにより精製した。 こうして、固形物として４−（３−ブロモフェニル）−４
−メトキシテトラヒドロピラン１２ｇ（４４％）が得られた。

【０１２８】 ＮＭＲ−スペクトル （ＣＤＣｌ ₃ ，δ値）
１．８８〜２．１（ｍ，４Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），
３．７８〜３．９５（ｍ，４Ｈ），７．２〜７．３５
（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，
１Ｈ）。

【０１２９】ＴＨＦ４ｍｌ中のこうして得られた生成物の一部１ｇの溶液をアルゴン雰囲気下で−８０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６モル，２．
４ｍｌ）を滴加した。 混合物を−８０℃で３０分間撹拌し、硫黄０．１２ｇを加え、かつ混合物を−８０℃で更に３０分間撹拌した。 水１０ｍｌを加え、混合物を周囲温度に昇温させた。 混合物をジエチルエーテル１０ｍｌ
で抽出した。 水相を稀釈した塩酸水溶液の添加によりｐ
Ｈ４に、酸性にし、ジエチルエーテル１０ｍｌで２度抽出した。 合した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ ₄ ）、
かつ蒸発させた。 こうして油状物として所望の出発物質０．５ｇが得られ、これを放置して晶出させ、更に精製せずに使用した。

【０１３０】出発物質として使用されるＮ −（４−ヨードフェニル）− Ｎ −メチルメタンスルホンアミドは以下のように得られた：ジクロロメタン１２０ｍｌ中４−ヨードアニリン３．５０ｇ（１６ミリモル）およびピリジン１２．６４ｇの溶液を周囲温度で撹拌した。 メタンスルホニルクロリド１．８３ｇ（１６ミリモル）を滴加し、全混合物を１８時間撹拌した。 溶剤を蒸発させ、残留物を酢酸エチル１２０ｍｌと水１２０ｍｌとの間に分配した。 有機相を２Ｎ硫酸水溶液７５ｍｌで２度洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ ₄ ）、かつ溶剤を蒸発させた。
こうして、 Ｎ −（４−ヨードフェニル）メタンスルホンアミド２．０４ｇ（４３％）が得られた。 融点：１３１
〜１３３℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させた）。

【０１３１】アセトン５０ｍｌ中のこうして得られた生成物０．８９ｇ（３ミリモル）、炭酸カリウム１．３８
ｇおよびヨウ化メチル０．７１ｇ（５ミリモル）の溶液を周囲温度で２０時間撹拌した。 混合物に酢酸エチル１
００ｍｌを加え、該混合物を更に塩水５０ｍｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ ₄ ）、かつ溶剤を蒸発させた。
こうしてＮ −（４−ヨードフェニル）− Ｎ −メチルメタンスルホンアミド０．５６ｇ（６０％）が得られた。 融点：１０３〜１０４℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させた）。

【０１３２】 例４例３の記載と同様の操作を使用したが、ただしＮ −（４
−ヨードフェニル）− Ｎ −メチルメタンスルホンアミドの代わりに適当なＮ −（４−ヨードフェニル）スルホンアミドを使用し、以下の表に記載した化合物が得られた：

【０１３３】

【表１】

【０１３４】 脚注 ａ． 生成物は以下の特性化されたＮＭＲ信号を示した： １．９０〜２．１０（４Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，
ｓ），３．０（３Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），
３．７５〜３．９０（４Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，
ｄ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．３５〜７．４５（４
Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ）。

【０１３５】出発物質として使用されるＮ −（３−クロロ−４−ヨードフェニル）− Ｎ −メチルメタンスルホンアミドは、 Ｎ −（４−ヨードフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを製造するための例３に記載の操作を使用して得られた、ただし４−ヨードアニリンの代わりに３−クロロ−４−ヨードアニリンを使用した。

【０１３６】ｂ． 生成物は以下の特性化されたＮＭＲ
信号を示した： １．８５〜２．０５（４Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，
ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．７５〜３．９０（４
Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｓ），７．１５〜７．４０
（８Ｈ，ｍ）。

【０１３７】出発物質として使用されるＮ −（４−ヨードフェニル）メタンスルホンアミドは、例３に記載したように得られた。

【０１３８】ｃ． 生成物は以下の特性化されたＮＭＲ
信号を示した： １．１５（３Ｈ，ｔ），１．８５〜２．０（４Ｈ，
ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），３．０（３Ｈ，ｓ），
３．７０（２Ｈ，ｑ），３．７０〜３．９０（４Ｈ，
ｍ），７．３０〜７．４５（８Ｈ，ｍ）。

【０１３９】出発物質として使用されるＮ −（４−ヨードフェニル）− Ｎ −エチルメタンスルホンアミドは、 Ｎ
−（４−ヨードフェニル）− Ｎ −メチルメタンスルホンアミドを製造するために例３に記載したように得られた、ただしヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用した。

【０１４０】ｄ． 生成物は以下の特性化されたＮＭＲ
信号を示した： １．２０（３Ｈ，ｔ），１．８０〜１．９５（４Ｈ，
ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｑ），
３．２５（３Ｈ，ｓ），３．５５〜３．７５（４Ｈ，
ｍ），７．２５〜７．４５（８Ｈ，ｍ）。

【０１４１】出発物質として使用されるＮ −（４−ヨードフェニル）− Ｎ −メチルエタンスルホンアミドは、以下のように得られた：ジクロロメタン２５０ｍｌ中Ｎ −
メチルアニリン１４．９ｇおよびトリエチルアミン１
５．１ｇの溶液に０℃で塩化アセチル１１．０ｇを滴加した。 混合物を周囲温度で１時間撹拌し、更に２Ｎ塩酸水溶液７５ｍｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ ₄ ）、かつ溶剤を蒸発させた。 こうして、 Ｎ −メチルアセトアニリド１５．６ｇ（７５％）が得られた。 融点：９５〜９７
℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させた）。

【０１４２】そのように得られた生成物５．９６ｇ、ヨウ素５．０８ｇおよびヨウ素酸２．２９ｇを氷酢酸３０
ｍｌおよび濃硫酸４ｍｌ中で８５℃で３．５時間加熱した。 更に混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル１２５
ｍｌおよび水７５ｍｌを加えた。 固体の重炭酸ナトリウムを加えて混合物を中和し、これを更に水７５ｍｌおよび塩水７５ｍｌで洗浄した。 乾燥（ＭｇＳＯ ₄ ）後、溶剤を蒸発させ、４′−ヨード− Ｎ −メチルアセトアニリド７．０４ｇ（６４％）が残留した。 融点：１４０〜１
４１℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させた）。

【０１４３】２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌおよびエタノール３０ｍｌ中のこうして得られた生成物６．
０５ｇの溶液を８時間還流させた。 溶剤を蒸発させ、残留物を酢酸エチル１１０ｍｌと水１００ｍｌとの間に分配した。 有機相を塩水７５ｍｌで洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ ₄ ）、溶剤を蒸発させ、油状物として４−ヨード−
Ｎ −メチルアニリン４．９７ｇ（９７％）が得られた。

【０１４４】 ＮＭＲスペクトル ：２．８０（３Ｈ，
ｓ），６．４０（２Ｈ，ｄ），７．４５（２Ｈ，ｄ）。

【０１４５】 Ｎ −（４−ヨードフェニル）メタンスルホンアミドを製造するための例３に記載の操作において、
４−ヨードアニリンの代わりにこうして得られた生成物を使用し、かつメタンスルホニルクロリドの代わりにエタンスルホニルクロリドを使用した。 こうして、油状物としてＮ −（４−ヨードフェニル）− Ｎ −メチルエタンスルホンアミドが得られた。

【０１４６】 ＮＭＲスペクトル ：１．４５（３Ｈ，
ｔ），３．００（２Ｈ，ｑ），３．３５（３Ｈ，ｓ）
７．１５（２Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｍ）。

【０１４７】ｅ． 生成物は以下の特性化されたＮＭＲ
信号を示した： １．８５〜２．０５（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，
ｓ），２．８５（３Ｈ，ｓ），２．９６（３Ｈ，ｓ）
３．３０（３Ｈ，ｓ），３．７５〜３．９０（４Ｈ，
ｍ），７．０５〜７．３５（７Ｈ，ｍ）。

【０１４８】出発物質として使用されるＮ −（４−ヨード−３−メチルフェニル）− Ｎ −メチルメタンスルホンアミドは、以下のように得られた： Ｎ −メチル− Ｎ −
（３−トリル）メタンスルホンアミドを、 Ｎ −（４−ヨードフェニル）− Ｎ −メチルメタンスルホンアミドを製造するために例３に記載のように製造した、ただし４−
ヨードアニリンの代わりに３−メチルアニリンを使用した。

【０１４９】氷酢酸５ｍｌおよび濃硫酸０．６ｍｌ中Ｎ
−メチル− Ｎ −（３−トリル）メタンスルホンアミド０．１２ｇ、ヨウ素７６ｇおよびヨウ素酸３５ｍｇ溶液を８０℃で２．５時間撹拌した。 更に酢酸エチル４０ｍ
ｌおよび水４０ｍｌを加え、混合物を固体の重炭酸ナトリウムで中和した。 有機相を塩水３０ｍｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ ₄ ）、溶剤を蒸発させ、 Ｎ −（４−ヨード−３−メチルフェニル）− Ｎ −メチルメタンスルホンアミド０．２２ｇ（９０％）が残留した。 融点：８５〜
８７℃ ｆ． 生成物は以下の特性化されたＮＭＲ信号を示した： １．９５〜２．１０（４Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，
ｓ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．２８（３Ｈ，ｓ），
３．７５〜３．９０（４Ｈ，ｍ），７．０５〜７．５５
（７Ｈ，ｍ）。

【０１５０】出発物質として使用されるＮ −（２−クロロ−４−ヨードフェニル）− Ｎ −メチルメタンスルホンアミドは、 Ｎ −（４−ヨードフェニル）− Ｎ −メチルメタンスルホンアミドを製造するために例３に記載の操作を使用して得られた、ただし４−ヨードアニリンの代わりに２−クロロ−４−ヨードアニリンを使用した。

【０１５１】ｇ． 生成物は以下の特性化されたＮＭＲ
信号を示した： １．９０〜２．１０（４Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，
ｓ），３．０（３Ｈ，ｓ），３．７０〜３．９０（４
Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｄ），５．１５（１Ｈ，
ｄ），５．２５（１Ｈ，ｄ），５．７０〜５．９５（１
Ｈ，ｍ），７．１〜７．６（８Ｈ，ｍ）。

【０１５２】出発物質として使用されるＮ −アリル− Ｎ
−（４−ヨードフェニル）メタンスルホンアミドは、 Ｎ
−（４−ヨードフェニル）− Ｎ −メチルメタンスルホンアミドを製造するために例３に記載の操作を使用して得られた、ただしヨウ化メチルの代わりに臭化アリルを使用した。

【０１５３】ｈ． 生成物は以下の特性化されたＮＭＲ
信号を示した： １．８５〜２．０５（４Ｈ，ｍ），２．９５（６Ｈ，
ｓ），３．７５〜３．９０（４Ｈ，ｍ），４．８２（２
Ｈ，ｓ），７．１０〜７．４５（１３Ｈ，ｍ）。

【０１５４】出発物質として使用されるＮ −ベンジル−
Ｎ −（４−ヨードフェニル）メタンスルホンアミドは、
Ｎ −（４−ヨードフェニル）− Ｎ −メチルメタンスルホンアミドを製造するために例３に記載の操作を使用して得られた、ただしヨウ化メチルの代わりに臭化ベンジルを使用した。

【０１５５】ｉ． 生成物は以下の特性化されたＮＭＲ
信号を示した： １．８５〜２．０５（４Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，
ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．７５〜３．９０（４
Ｈ，ｍ），７．０〜７．６０（１３Ｈ，ｍ）。

【０１５６】出発物質として使用されるＮ −（４−ヨードフェニル）− Ｎ −メチルベンゼンスルホンアミドは、
Ｎ −（４−ヨードフェニル）− Ｎ −メチルメタンスルホンアミドを製造するために例３に記載の操作を使用して得られた、ただしメタンスルホニルクロリドの代わりにベンゼンスルホニルクロリドを使用した。

【０１５７】 例５ ＤＭＦ１０ｍｌ中５−ヨード− Ｎ −メシルインドリン０．３２ｇ（１ミリモル）、４−（３−メルカプトフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピラン０．２３ｇ
（１ミリモル）、塩化銅（Ｉ）３０ｍｇおよび炭酸カリウム０．２８ｇの溶液を１４０℃で５時間加熱した。 冷却後、酢酸エチル７５ｍｌおよび水７５ｍｌを加え、混合物をセライトで濾過した。 濾液を塩水５０ｍｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ ₄ ）、かつ溶剤を蒸発させた。 粗製生成物をカラムクロマトグラフィにより精製し、５−
［３−（４−メトキシテトラシドロピラン−４−イル）
フェニルチオ］− Ｎ −メシルインドリン０．２３ｇ（５
５％）が得られた。 融点：１１４〜１１８℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させた）。

【０１５８】 ＮＭＲスペクトル ：１．８０〜２．０８
（４Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｓ），２．９５（３
Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｔ），３．７２〜３．９０
（４Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｔ），７．１０〜７．
４０（７Ｈ，ｍ）。

【０１５９】出発物質として使用される５−ヨード− Ｎ
−メシルインドリンは以下のように製造した： Ｎ −メシルインドリンは、 Ｎ −（４−ヨードフェニル）メタンスルホンアミドを製造するために例３に記載の操作を使用して得られた、ただし４−インドアニリンの代わりにインドリンを使用した。 氷酢酸４ｍｌおよび濃硫酸０．５
ｍｌ中のこうして得られたＮ −メシルインドリン０．６
７ｇ（５ミリモル）、ヨウ素０．６４ｇおよびヨウ素酸０．２９ｇを２時間で８５℃に加熱した。 混合物を水７
５ｍｌおよび酢酸エチル７５ｍｌで稀釈し、かつ固体の重炭酸ナトリウムで中和した。 有機相を塩水５０ｍｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ ₄ ）、炭１ｇで処理し、濾別し、かつ溶剤を蒸発させた。 シリカによる濾過により極性物質を除去し、こうして得られた５−ヨード− Ｎ −メシルインドリンを更に精製せずに使用した。

【０１６０】 例６例５に記載と同様の操作を使用した、ただし５−ヨード<br>ーＮ −メシルインドリンの代わりに適当なヨードスルホンアミドを使用し、以下の表に記載した化合物が得られた：

【０１６１】

【表２】

【０１６２】 脚注 ａ． 生成物は以下の特性化されたＮＭＲ信号を示した： １．８５〜２．１０（６Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，
ｔ），２．９２（３Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｓ），
３．７５〜３．９０（６Ｈ，ｍ），７．１０〜７．６５
（７Ｈ，ｍ）。

【０１６３】出発物質として使用される６−ヨード− Ｎ
−メシル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンは、
５−ヨードーＮ −メシルインドリンを製造するために例５に記載の操作を使用して得られた、ただしインドリンの代わりに１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを使用した。

【０１６４】ｂ． 生成物は以下の特性化されたＮＭＲ
信号を示した： １．３８（３Ｈ，ｔ），１．８２〜２．０５（４Ｈ，
ｍ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．０５〜３．２０（４
Ｈ，ｍ），３．７５〜３．９０（４Ｈ，ｍ），４．１０
（２Ｈ，ｍ），７．１０〜７．３５（７Ｈ，ｍ）。

【０１６５】出発物質として使用される５−ヨード− Ｎ
−エチルスルホニルインドリンは、５−ヨード− Ｎ −メシルインドリンを製造するために例５に記載の操作を使用して得られた、ただしメタンスルホニルクロリドの代わりにエタンスルホニルクロリドを使用した。

【０１６６】 例７水素化ナトリウム７９ｍｇ（鉱油中５０％分散液、１．
６５ミリモル）をＤＭＦ１０ｍｌ中Ｎ −（６−クロロピリジ−３−イル）− Ｎ −メチルメタンスルホンアミド０．３３ｇおよび４−（３−メルカプトフェニル）−４
−メトキシテトラヒドロピラン０．３４ｇの溶液に加えた。 混合物を周囲温度で１５分撹拌し、１４０℃で１．
５時間加熱した。 冷却後、混合物を水７５ｍｌと酢酸エチル７５ｍｌとの間に分配した。 有機相を塩水５０ｍｌ
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ ₄ ）、かつ溶剤を蒸発させた。 生成物をカラムクロマトグラフィにより精製し、ゴム状物としてＮ −｛６−［３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］ピリジ−３−イル｝− Ｎ −メチルメタンスルホンアミド０．２５ｇ（４
１％）が得られた。

【０１６７】 ＮＭＲスペクトル ：１．８５〜２．１０
（４Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），３．０（３Ｈ，
ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．７５〜３．９０（３
Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ），７．４５〜７．６５
（５Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ）。

【０１６８】出発物質として使用されるＮ −（６−クロロピリジ−３−イル）− Ｎ −メチルメタンスルホンアミドは、以下のように製造した： Ｎ −（２−クロロピリジ−５−イル）メタンスルホンアミドは、 Ｎ −（４−ヨードフェニル）メタンスルホンアミドを製造するために記載の操作を使用して得られた、ただし４−ヨードアニリンの代わりに５−アミノ−２−クロロピリジンを使用した。

【０１６９】水素化ナトリウム０．１２ｇ（鉱油中５０
％分散液、２．５ミリモル）をＤＭＦ１０ｍｌ中こうして得られた生成物０．５０ｇの溶液に加えた。 混合物を周囲温度で１５分撹拌した。 ヨウ化メチル０．３６ｇを加え、混合物を周囲温度で更に１時間撹拌した。 混合物を水７５ｍｌと酢酸エチル７５ｍｌとの間に分配し、有機相を水５０ｍｌおよび塩水５０ｍｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ ₄ ）、溶剤を蒸発させ、 Ｎ −（６−クロロピリジ−３−イル）− Ｎ −メチルメタンスルホンアミド０．４０ｇ（７５％）が残留した。 融点：８７〜９０
℃。

【０１７０】 例８例３に記載と同様の操作を使用したが、ただしＮ −（４
−ヨードフェニル）− Ｎ −メチルメタンスルホンアミドの代わりに適当なＮ −（４−ヨードフェニル）スルホンアミドを使用し、以下の表に記載した化合物が得られた：

【０１７１】

【表３】

【０１７２】 脚注 ａ． 生成物はヘキサンおよび酢酸エチルの混合物から再結晶させた。 Ｎ −（４−ヨードフェニル）メタンスルホンアミドは例３の出発物質の製造に関する部分に記載されている。

【０１７３】ｂ． 生成物は以下の特性化されたＮＭＲ信号を示した： １．８５〜２．０５（４Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，
ｓ），３．７５〜３．９０（４Ｈ，ｍ），６．９５〜
７．８（１３Ｈ，ｍ）。

【０１７４】出発物質として使用されるＮ −（４−ヨードフェニル）ベンゼンスルホンアミドは、例３のＮ −
（４−ヨードフェニル）メタンスルホンアミドの製造に関する部分に記載と同様の操作を使用して、ベンゼンスルホニルクロリドおよび４−ヨードアニリンの反応により得られた。

【０１７５】 例９例３に記載と同様の操作を使用したが、ただしＮ −（４
−ヨードフェニル）− Ｎ −メチルメタンスルホンアミドの代わりに適当なＮ −（４−ヨードフェニル）スルホンアミドを使用し、かつ４−（３−メルカプトフェニル）
−４−メトキシテトラヒドロピランの代わりに４−（５
−フルオロ−３−メルカプトフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピランを使用し、以下の表に記載した化合物が得られた：

【０１７６】

【表４】

【０１７７】 脚注表ＩＶに記載したそれぞれの化合物のための出発物質として使用される４−（５−フルオロ−３−メルカプトフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピランは以下のように得られた：ベンジルメルカプタン０．９４ｍｌを水素化ナトリウム（鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液）０．３５
ｇおよびＤＭＦ５ｍｌの混合物に滴加し、水浴中で冷却した。 混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。 こうして得られた混合物を１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン２．７８ｍｌおよびＤＭＦ５ｍｌの混合物に滴加し、氷浴中で５℃に冷却した。 生じた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。 混合物をジエチルエーテルと水との間に分配した。 有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ
₄ ）、かつ蒸発させた。 こうしてベンジル３−ブロモ−
５−フルオロフェニルスルフィド２．５ｇが得られた。

【０１７８】 ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ ₃ ，δ値）：
４．１３（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），７．０
４（ｍ，１Ｈ），７．２〜７．３５（ｍ，６Ｈ）。

【０１７９】１，２−ジブロモエタン１０滴、マグネシウム０．２４ｇおよびＴＨＦ２５ｍｌの混合物を５分間で６０℃に加熱し、ベンジル３−ブロモ−５−フルオロフェニルスルフィド２．５ｇを加え、かつ生じた混合物を３０分間で６０℃に加熱することにより、グリニャール試薬を製造した。 該試薬を氷浴中で冷却し、テトラヒドロピラン−４−オン０．８ｍｌを加え、混合物を３０
分間撹拌し、更に周囲温度に昇温させた。 塩化アンモニウム飽和水溶液３０ｍｌを加え、混合物をジエチルエーテルおよび水の間に分配した。 有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ ₄ ）、かつ蒸発させた。 残留物を、溶離剤として最初にヘキサン、更にヘキサンおよび酢酸エチルの極性混合物をなおいっそう使用して、カラムクロマトグラフィにより精製した。 こうして４−
（３−ベンジルチオ−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン１．０２ｇが得られた。

【０１８０】水素化ナトリウム（鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液）０．２ｇをこうして得られた生成物およびＤＭＦ
５ｍｌの混合物に滴加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。 ヨウ化メチル０．６ｍｌを加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。 混合物をジエチルエーテルと水との間に分配した。 有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ ₄ ）、かつ蒸発させた。 こうして、油状物として４−（３−ベンジルチオ−５−フルオロフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピラン０．８ｇが得られた。

【０１８１】 ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ ₃ ，δ値）：
１．８５（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），３．７
８（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），６．８５〜
７．０５（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，５Ｈ）。

【０１８２】３−クロロペル安息香酸（５５％ｗ／ｗ技術的レベル）０．３８ｇをこうして得られた生成物の一部０．４ｇおよびクロロホルム４ｍｌの混合物に滴加し、氷浴中で０℃に冷却した。 混合物を０℃で３０分間撹拌し、更に周囲温度に昇温させた。 水酸化カルシウム０．１３ｇを加え、混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。 混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。 こうして得られた残留物にトリフルオロ酢酸無水物３ｍｌを加え、混合物を３０分間還流加熱した。 混合物を蒸発させた。 残留物にメタノール１０ｍｌおよびトリエチルアミン１０
ｍｌを加え、生じた混合物を蒸発させた。 こうして、ゴム状物として４−（５−フルオロ−３−メルカプトフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピラン０．３７ｇが得られ、これを所望の出発物質として更に精製せずに使用した。

【０１８３】ａ． 生成物はヘキサンおよび酢酸エチルの混合物から再結晶させた。

【０１８４】ｂ． 生成物は以下の特性化されたＮＭＲ
信号を示した： １．８５〜２．０５（４Ｈ，ｍ），３．０（３Ｈ，
ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．７５（４Ｈ，ｍ），
６．８５〜７．２２（４Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，
ｄ），７．６３（１Ｈ，ｄ）。

【０１８５】出発物質として使用されるＮ −（２−クロロ−４−ヨードフェニル）メタンスルホンアミドは、例３のＮ −（４−ヨードフェニル）メタンスルホンアミドの製造に関する部分の記載と同様の操作を使用して、２
−クロロ−４−ヨードアニリンおよびメタンスルホニルクロリドの反応により得られた。

【０１８６】ｃ． 生成物は以下の特性化されたＮＭＲ
信号を示した： １．８５〜２．０５（４Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，
ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．７５〜３．９（４
Ｈ，ｍ），６．８５〜７．３８（６Ｈ，ｍ）。

【０１８７】出発物質として使用されるＮ −（３−クロロ−４−ヨードフェニル）メタンスルホンアミドは、例３のＮ −（４−ヨードフェニル）メタンスルホンアミドの製造に関する部分の記載と同様の操作を使用して、３
−クロロ−４−ヨードアニリンおよびメタンスルホニルクロリドの反応により得られた。

【０１８８】ｄ． 生成物はヘキサンおよび酢酸エチルの混合物から再結晶させた。

【０１８９】出発物質として使用されるＮ −（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）メタンスルホンアミド（融点１１７〜１１９℃）は、例３のＮ −（４−ヨードフェニル）メタンスルホンアミドの製造に関する部分の記載と同様の操作を使用して、２−フルオロ−４−ヨードアニリンおよびメタンスルホニルクロリドの反応により、
収率７０％で得られた。

【０１９０】 例１０例３に記載と同様の操作を使用した、ただしＮ −（４−
ヨードフェニル）− Ｎ −メチルメタンスルホンアミドの代わりに適当なＮ −（４−ヨードフェニル）スルホンアミドを使用し、かつ４−（３−メルカプトフェニル）−
４−メトキシテトラヒドロピランの代わりに４−（５−
フルオロ−３−メルカプトフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピランを使用し、以下の表に記載した化合物が得られた。

【０１９１】

【表５】

【０１９２】 脚注 ａ． 生成物はヘキサンおよび酢酸エチルの混合物から再結晶させた。

【０１９３】出発物質として使用されるＮ −（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）エタンスルホンアミドは、
例３のＮ −（４−ヨードフェニル）メタンスルホンアミドの製造に関する部分の記載と同様の操作を使用して、
２−フルオロ−４−ヨードアニリンおよびエタンスルホニルクロリドの反応により得られた。 こうして所望の出発物質が収率７７％で得られた。 融点：６６〜６８℃。

【０１９４】ｂ． 生成物は以下の特性化されたＮＭＲ
信号を示した： １．８２〜２．０５（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｓ，３
Ｈ），３．７６〜３．８８（ｍ，４Ｈ），６．８（ｍ，
２Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，２
Ｈ），７．４１〜７．６２（ｍ，４Ｈ），７．８（ｍ，
２Ｈ）。

【０１９５】出発物質として使用されるＮ −（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼンスルホンアミドは、例３に記載の従来の操作を使用して、２−フルオロ−４−ヨードアニリンおよびベンゼンスルホニルクロリドの反応により得られた。 こうして、所望の出発物質が収率５０％で得られた。 融点：１５０〜１５２℃。

【０１９６】ｃ． 生成物はヘキサンおよび酢酸エチルの混合物から再結晶させた。

【０１９７】出発物質として使用されるＮ −（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−メトキシカルボニルベンゼンスルホンアミドは、例３に記載の従来の操作を使用して、２−フルオロ−４−ヨードアニリンおよび２
−メトキシカルボニルベンゼンスルホニルクロリドの反応により得られた。 こうして所望の出発物質が収率５８
％で得られた。 融点：１０３〜１０４℃。

【０１９８】ｄ． 生成物はヘキサンおよび酢酸エチルの混合物から再結晶させた。

【０１９９】出発物質として使用されるＮ −（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１−ナフタレンスルホンアミドは、例３に記載の従来の操作を使用して、２−フルオロ−４−ヨードアニリンおよび１−ナフタレンスルホニルクロリドの反応により得られた。 こうして、所望の出発物質が収率４４％で得られた。 融点：１３０〜１
３２℃。

【０２００】ｅ． 生成物は以下の特性化されたＮＭＲ
信号を示した： １．７４〜２．０２（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｓ，３
Ｈ），３．７０〜３．９０（ｍ，４Ｈ），６．７０
（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，
１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），７．５２〜７．７３
（ｍ，３Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｍ，
１Ｈ），９．１１（ｍ，１Ｈ）。

【０２０１】出発物質として使用されるＮ −（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−８−キノリンスルホンアミドは、例３に記載の従来の操作を使用して、２−フルオロ−４−ヨードアニリンおよび８−キノリンスルホニルクロリドの反応により得られた。 こうして所望の出発物質が収率３９％で得られた。 融点：１５４〜１５６
℃。

【０２０２】ｆ． 生成物は以下の特性化されたＮＭＲ
信号を示した： １．８３〜２．０２（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｓ，３
Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．７３〜３．９０
（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９１〜７．
０８（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３０
（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｍ，
１Ｈ），８．２３（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｍ，１
Ｈ），８．９８（ｍ，１Ｈ）。

【０２０３】出発物質として使用されるＮ −（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）− Ｎ −メチル−８−キノリンスルホンアミドは、例３の最後のパラグラフに記載の従来の操作を使用して、 Ｎ −（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−８−キノリンスルホンアミドおよびヨウ化メチルの反応により得られた。 こうして所望の出発物質が収率５５％で得られた。 融点：９０〜９３℃。

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