取代的N‑联苯‑3‑乙酰基氨基‑苯甲酰胺和N‑[3‑(乙酰基氨基)苯基]‑联苯‑甲酰胺及其作为WNT信号通路抑制剂用途 |
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| 申请号 | CN201480029282.6 | 申请日 | 2014-03-20 | 公开(公告)号 | CN105579457B | 公开(公告)日 | 2017-08-04 |
| 申请人 | 拜耳制药股份公司; | 发明人 | K.泰德; W.J.施科特; E.本德; S.戈尔茨; A.赫格巴特; P.利瑙; F.皮勒; D.巴斯廷; D.施奈德; M.默韦斯; A.里希特; L.措恩; 刘宁姝; U.默宁; F.西格尔; | ||||
| 摘要 | 本 发明 涉及如本文描述和定义的通式(I)的取代的N‑联苯‑3‑乙酰基 氨 基‑苯甲酰胺和N‑[3‑(乙酰基氨基)苯基]‑联苯‑甲酰胺、涉及制备所述化合物的方法、涉及有用于制备所述化合物的中间体化合物、涉及包含所述化合物的药物组合物和组合、以及涉及所述化合物作为单一药剂或与其他活性成分组合用于制备 治疗 或 预防 疾病 特别是过增生性病症的药物组合物的用途。 | ||||||
| 权利要求 | 1.通式(I)的化合物： |
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| 说明书全文 | 取代的N-联苯-3-乙酰基氨基-苯甲酰胺和N-[3-(乙酰基氨[0001] 本发明涉及如本文描述和定义的通式(I)的取代的N-联苯-3-乙酰基氨基-苯甲酰胺和N-[3-(乙酰基氨基)苯基]-联苯-甲酰胺、涉及制备所述化合物的方法、涉及有用于制备所述化合物的中间体化合物、涉及包含所述化合物的药物组合物和组合、以及涉及所述化合物作为单一药剂或与其他活性成分组合用于制备治疗或预防疾病特别是过增生性病 症的药物组合物的用途。 [0002] 发明背景 [0003] Wnt信号通路是一组由蛋白质形成的信号转导通路，其通过细胞表面受体从细胞外到细胞内传递信号。 [0004] Wnt蛋白质是分泌的分子量在39-46 kD的范围内的糖蛋白，由此，已知Wnt蛋白质家族总计有19个不同成员(McMahon等人，Trends Genet. 8, 1992, 236 – 242)。它们是所谓的卷曲(Frizzled)受体的配体，其形成一族包括10个不同亚型的七-跨膜长度受体。一些Wnt配体由此可激活几个不同的卷曲受体亚型，反之亦然，特定的卷曲受体可以通过不同的Wnt蛋白质亚型被激活(Huang等人，Genome Biol. 5, 2004, 234.1 – 234.8)。 [0005] Wnt与其受体结合可以激活两个不同的信号传导级联，一个称为非典型通路，其涉及CamK II和PKC (Kuhl等人，Trends Genet. 16 (7), 2000, 279 – 283)。另一个称为典型通路(Tamai等人，Mol. Cell 13, 2004, 149-156)，其调节转录因子β连环蛋白的浓度。 [0006] 在未受刺激的典型Wnt信号的情况下，β连环蛋白通过腺瘤性结肠息肉病(APC)、糖原合酶激酶3-β(GSK-3β)、轴蛋白(Axin)-1或-2和酪蛋白激酶1α组成的破坏性复合物而捕获。捕获的β连环蛋白然后经磷酸化、泛素化并随后被蛋白酶体降解。 [0007] 然而，当典型Wnt激活卷曲受体及其脂蛋白5或6(LRP 5/6)共同受体的膜复合物时，这导致受体对蓬乱蛋白(Dvl)的募集与随后LRP 5/6的磷酸化，接着轴蛋白1或轴蛋白2也结合至膜复合物。β连环蛋白破坏性复合物中轴蛋白的丧失导致该复合物分解，β连环蛋白可以到达细胞核，在细胞核中，其与TCF和LEF转录因子和其它像Pygopus、BCL9/Legless、介质CDK8模块及TRRAP的转录共调节因子一起在含有TCF成分的启动子下启动基因转录 (Najdi, J. Carcinogenesis 2011；10：5)。 [0008] Wnt信号级联可以通过该通路中涉及的基因突变来组成性活化。APC和轴蛋白基因的突变以及β连环蛋白磷酸化位点的突变是特别有据可查的，所有这些对结肠直肠癌和肝细胞癌都是重要的(Polakis, EMBO J., 31, 2012, 2737-2746)。 [0009] Wnt信号级联在胚胎发育和组织稳态中有重要的生理作用，该组织稳态特别适用于毛囊、骨骼和胃肠道。Wnt通路的失调可以在细胞和组织特异性方式中激活已知在癌发生中重要的许多基因。其中包括c-myc、细胞周期蛋白D1、轴蛋白2和金属蛋白酶(He等人，Science 281, 1998, 1509-1512)。 [0010] 失调的Wnt活性可以驱动癌症的形成，由此能够通过自分泌Wnt信号引起增加的Wnt信号，如不同的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和肺癌以及多种癌细胞系所示(Bafico, Cancer Cell 6, 2004, 497-506；Yee, Mol. Cancer 9, 2010, 162-176；Nguyen, Cell 138, 2009, 51-62)。 [0011] 对于癌症干细胞(CSC)，已显示它们增加了Wnt信号活性，其抑制可减少转移形成(Vermeulen等人，Nature Cell Biol. 12 (5), 2010, 468-476；Polakis, EMBO J. 31, 2012, 2737-2746；Reya, Nature, 434, 2005, 843-850)。 [0012] 此外，存在大量的证据支持Wnt信号在心血管疾病中的重要作用。因此，一方面为心脏衰竭和心脏肥大，其中Dapper-1(典型β连环蛋白Wnt通路的活化剂)缺失已显示会减少功能缺损和肥大(Hagenmueller, M. 等人：Dapper-1 induces myocardial remodeling through activation of canonical wnt signaling in cardiomyocytes；Hypertension, 61 (6), 2013, 1177-1183)。 [0013] 在心脏衰竭中Wnt信号作用的额外支持来自动物实验模型和患者的临床研究，其中已显示分泌型卷曲相关蛋白3(sFRP3)的水平与心脏衰竭的进展相关(Askevold, E.T. 等人：The cardiokine secreted Frizzled-related protein 3, a modulator of Wnt signaling in clinical and experimental heart failure；J. Intern Med., 2014 (doi：10.1111/joim.12175))。对于心脏重塑和梗死治疗，已经证明了Fzd2受体在成肌纤维细胞迁移到梗塞区的表达(Blankesteijn, W.M. 等人：A homologue of Drosophila tissue polarity gene frizzled is expressed in migrating myofibroblasts in the infarcted rat heart；Nat. Med. 3, 1997, 541-544)。 Wnt信号在心脏衰竭、纤维化和心律失常中的多方面效应最近已被Dawson 等人进行了综述(Dawson, K. 等人：Role of the Wnt-Frizzled system in cardiac pathophysiology：a rapidly developing, poorly understood area with enormous potential；J. Physiol. 591 (6), 2013, 1409- 1432)。 [0014] 对于脉管，也已显示Wnt信号的效应主要关于经由增强血管平滑肌细胞增殖的再狭窄(Tsaousi, A. 等人：Wnt4/b-catenin signaling induces VSMC proliferation and is associated with initmal thickening；Circ. Res. 108, 2011, 427-436)。 [0015] 除了对心脏和血管系统的效应，失调的Wnt信号在慢性肾脏疾病也是重要的成分，如相应患者的免疫细胞中显示上调的Wnt信号(Al-Chaqmaqchi, H.A. 等人：Activation of Wnt/b-catenin pathway in monocytes derived from chronic kidney disease patients；PLoS One, 8 (7), 2013, doi：10.1371)和患者血清中分泌的Wnt抑制剂的改变水平 (de Oliveira，R.B. 等人：Disturbances of Wnt/b-catenin pathway and energy metabolism in early CKD：effect of phosphate binders；Nephrol. Dial. Transplant. (2013) 28 (10)：2510-2517)。 [0016] 在成年人中，Wnt通路的误调节也导致多种异常和变性疾病。经鉴定，LRP突变已在限定位置如颚和上腭引起增加的骨密度(Boyden LM 等人：High bone density due to a mutation in LDL-receptor-related protein 5；N Engl J Med. 2002 May 16；346(20)：1513-21, Gong Y, 等人：LDL receptor-related protein 5 (LRP5) affects bone accrual and eye development；Cell 2001；107：513-23)。该突变是单氨基酸取代，致使LRP5对Dkk-介导的Wnt通路抑制不敏感，这表明该表型起因于骨中Wnt信号的过度活跃。 [0017] 最近的报告建议，WNT信号为脂肪形成或胰岛素分泌的重要调节剂，且可能涉及2型糖尿病的发病机制。已显示，WNT5B基因的表达在若干组织包括脂肪、胰腺和肝中是可检测的。随后在体外实验中鉴定了Wnt5b基因的表达在小鼠T3-L1细胞中脂肪细胞分化的早期阶段增加的事实。此外，Wnt5b基因在前脂肪细胞中的过表达导致促进脂肪生成和增强脂肪细胞因子基因的表达。这些结果表明，WNT5B基因可能有助于赋予对2型糖尿病易感性，并可能涉及这种疾病通过调节脂肪细胞功能的发病机理(Kanazawa A, 等人：Association of the gene encoding wingless-type mammary tumor virus integration-site family member 5B (WNT5B) with type 2 diabetes；Am J Hum Genet. 2004 Nov；75(5)： 832-43)。 [0018] 因此，调节WNT依赖性细胞反应的化合物和方法的鉴定可提供一种途径，以用于调节生理功能和治疗性治疗与通路异常活性相关疾病。 [0019] Wnt信号通路的抑制剂公开在例如US2008-0075714(A1)、US2011-0189097(A1)、US2012-0322717(A9)、WO2010/014948(A1)、WO2012/088712(A1)、WO2012/140274(A2,A3)和WO2013/093508(A2)中。 [0020] WO2005/084368(A2)公开了杂烷基取代的联苯-4-甲酸芳基酰胺类似物和这样的化合物的用途，其用于治疗与辣椒素受体激活的情况、用于鉴定结合辣椒素受体的其它试剂、和作为探针用于检测和定位辣椒素受体。该权利要求1中所述化合物的结构范围是巨大的，而由几个实施例所涵盖的结构空间要小得多。没有被如本文描述和定义的式(I)覆盖的具体实施例。 [0021] WO 2000/55120(A1)和WO 2000/07991 (A1)公开了酰胺衍生物和它们用于治疗细胞因子介导的疾病的用途。WO 2000/55120(A1)和WO 2000/07991 (A1)中公开的几个具体实施例未被本文描述和定义的式(I)所覆盖。 [0023] WO 2011/035321(A1)公开了治疗Wnt/卷曲有关疾病的方法，其包括施用氯硝柳胺化合物。根据WO 2011/035321 (A1)的说明书，采用基于初始成像的GFP-荧光测定法，使用卷曲1内吞作为读出数，检查了FDA批准的药物库作为卷曲内部调制剂的效用。据发现，抗蠕虫药氯硝柳胺，用于治疗绦虫的药物，促进卷曲1内化(内吞)，下调蓬乱-2蛋白，且抑制Wnt3A-刺激的β连环蛋白的稳定性和LEF/TCF报道子的活性。WO 2011/035321 (A1)公开的具体实施例未被本文描述和定义的式(I)所覆盖。此外，WO 2011/035321 (A1)既未教导也没有建议如本文描述和定义的式(I)的化合物。相同的情况也适用于相关出版物WO 2004/006906 (A2)，其公开了通过给患者施用氯硝柳胺治疗患有癌症或其它肿瘤的患者的方法。 [0024] JP 2010-138079 (A)涉及表现出杀虫效果的酰胺衍生物。JP 2010-138079 (A)所公开的具体实施例未被本文描述和定义的式(I)所覆盖。 [0025] WO 2004/022536 (A1)涉及抑制型磷酸二酯酶类型4(PDE 4)的杂环化合物以及它们用于治疗炎性病症、中枢神经系统疾病和胰岛素抵抗性糖尿病的用途。WO 2004/022536 (A1)中公开的具体实施例未被本文描述和定义的式(I)所覆盖。 [0026] 发明概述 [0027] 本发明涉及通式(I)的化合物： [0028] [0029] 其中： [0030] LA表示亚甲基或亚乙基，所述亚甲基或亚乙基任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自： [0031] 羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、3-至10-元的杂环烷基-； [0032] 或者，当两个取代基在相同碳原子上存在时，该两个取代基与它们连接的碳原子一起可形成C3-C6-环烷基-或 3-至6元的杂环烷基-环；其中所述环任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-； [0033] LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-； [0034] R1表示选自以下的基团： [0035] C3-C7-环烷基-、C4-C7-环烯基-、3-至10-元的杂环烷基-、4-至10-元的杂环烯基-、7 7 7 7 芳基-、杂芳基-、-N(R)-(C1-C6-烷基)、-N(R)-C(=O)-O-(C1-C6-烷基)、-N(R)R； [0036] 其中所述C3-C7-环烷基-、C4-C7-环烯基-、3-至10-元的杂环烷基-、4-至10-元的杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、和-N(R7)-(C1-C6-烷基)基团任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、3-至10-元的杂环烷基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R9、-N(R10)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR10R9、-N(H)S(=O)2R9、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR10R9、-S(=O)(=NR10)R9、-S(=O)(=NR10)R9、-N=S(=O)(R10)R9； [0037] R2表示： [0038] [0039] 其中“ * ”分别表示连接到R3或LB的点；其中所述基团任选被卤代-或C1-C3-烷基-基团一次或多次相同或不同地取代； [0040] R3表示苯基-基团， [0041] 所述苯基-基团任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、NH2-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、3-至10-元的杂环烷基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R9、-N(R10)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR10R9、-N(H)S(=O)2R9、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR10R9、-S(=O)(=NR10)R9、-S(=O)(=NR10)R9、-N=S(=O)(R10)R9； [0042] 或者，当两个取代基在苯基-基团上彼此邻位存在时，所述两个取代基一起形成桥：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*O-C(H)2-C(H)2*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示连接到苯基-基团的点； [0043] R4 表示氢原子或选自以下的基团： [0044] C1-C6-烷基-、C3-C4-烯基-、C3-C4-炔基-、 [0045] -(CH2)m-C3-C7-环烷基、-(CH2)m-C4-C7-环烯基、 [0046] -(CH2)m-(3-至10-元的杂环烷基)、 [0047] -(CH2)m-(4-至10-元的杂环烯基)、 [0048] -(CH2)m-芳基、-(CH2)m-杂芳基； [0049] R5表示氢原子或卤素原子或选自以下的基团： [0050] 氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-； [0051] R6表示选自以下的基团： [0052] C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基- [0053] C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷氧基-、卤代-、羟基-、氰基-、芳基-、杂芳基-、-N(R9)(R10)、-C(=O)-O-R9、-C(=O)-N(R9)(R10) 、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-； [0054] 所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-、杂芳基-或 C1-C6-烷氧基-基团任选被以下取代基一次或多次相同或不同地取代：卤代-、氰基-、硝基-、羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、C4-C7-环烯基-、3-至10-元的杂环烷基-、4-至10-元的杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R9、-N(R10)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR10R9、-N(H)S(=O)2R9、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR10R9、-S(=O)(=NR10)R9、-S(=O)(=NR10)R9、-N=S(=O)(R10)R9； [0055] R7表示-H或C1-C3-烷基-； [0056] R9、R10、R11 [0057] 表示彼此独立为-H、C1-C3-烷基-或C3-C6-环烷基-； [0058] 所述C1-C3-烷基-基团任选被C1-C3-烷氧基-或-N(R12)R13取代； [0059] 或 [0060] R9R10与它们所连接的原子或原子团一起形成3-至10-元的杂环烷基-或4-至10-元的杂环烯基-基团； [0061] R12、R13 [0062] 表示彼此独立为-H或C1-C3-烷基-； [0063] 或 [0064] R12、R13与它们所连接的原子一起形成3-至10-元的杂环烷基-或4-至10-元的杂环烯基-基团； [0065] m 表示0、1、或2； [0066] 或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或其盐，或它们的混合物。 [0067] 本发明进一步涉及药物组合物，其包含上式(I)的化合物。 [0068] 本发明进一步涉及上式(I)的化合物用于预防或治疗疾病的用途。 [0069] 本发明进一步涉及上式(I)的化合物用于制备预防或治疗疾病的药物的用途。 [0070] 发明详述 [0071] 本文中提及的术语优选具有如下含义： [0072] 术语“卤素原子”或“卤代-”应理解为意指氟、氯、溴或碘原子。 [0073] 术语“C1-C6-烷基”应优选理解为意指直链或支链饱和的具有1、2、3、4、5或6个碳原子的单价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、或1,2-二甲基丁基，或其异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。 [0074] 术语“卤代-C1-C6-烷基”应优选理解为意指直链或支链饱和的单价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”定义同上，且其中一个或多个氢原子被卤素原子相同或不同地替代。特别地，所述卤素原子是F。所述卤代-C1-C6-烷基例如是–CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、或-CH2CF3。 [0075] 术语“C1-C6-烷氧基”应优选理解为意指式–O-(C1-C6-烷基)的直链或支链饱和的单价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”定义同上，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基、或正己氧基，或其异构体。 [0076] 术语“卤代-C1-C6-烷氧基”应优选理解为意指如上所定义的直链或支链饱和的单价C1-C6-烷氧基，其中一个或多个氢原子被卤素原子相同或不同地替代。特别地，所述卤素原子是F。所述卤代-C1-C6-烷氧基例如是-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3、或-OCH2CF3。 [0077] 术语“C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应优选理解为意指如上所定义的直链或支链饱和的单价C1-C6-烷基，其中一个或多个氢原子被如上所定义的C1-C6-烷氧基相同或不同地替代，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基、己氧基烷基或其异构体。 [0078] 术语“卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应优选理解为意指如上所定义的直链或支链饱和的单价C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，其中一个或多个氢原子被卤素原子相同或不同地替代。特别地，所述卤素原子是F。所述卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基例如是-CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3、或-CH2CH2OCH2CF3。 [0079] 术语“C1-C6-烷氧基-C2-C6-烷氧基”应优选理解为意指如上所定义的饱和的单价C2-C6-烷氧基，其中一个氢原子被如上所定义的C1-C6-烷氧基替代，例如甲氧基烷氧基、乙氧基烷氧基、戊氧基烷氧基、己氧基烷氧基或甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、异丙氧基己氧基或其异构体，其中术语“烷氧基”定义如上。 [0080] 术语“C2-C6-烯基”应优选理解为意指直链或支链的单价烃基，其包含一个或多个双键，且其具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-烯基”)，其应理解在其中所述烯基含有多于一个双键的情况下，所述双键可以彼此分开或共轭。所述烯基例如是乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)- 1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊- 4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊- 2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特别地，所述基团为乙烯基或烯丙基。 [0081] 术语“C2-C6-炔基”应优选理解为意指直链或支链的单价烃基，其包含一个或多个叁键，且其具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子 (“C2-C3-炔基”)。所述C2-C6-炔基例如是乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。 [0082] 术语“C3-C7-环烷基”应理解为意指饱和的单价单环烃环，其包含3、4、5、6或7个碳原子。所述C3-C7-环烷基基团例如是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基环。特别地，所述环包含3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-环烷基”)。 [0083] 术语“C4-C8-环烯基”应优选理解为意指单价单环烃环，其包含4、5、6、7或8个碳原子和一个或两个只要所述环烯基环的大小所允许的共轭或不共轭的双键。特别地，所述环含有4、5或6个碳原子(“C4-C6-环烯基”)。所述C4-C8-环烯基例如是环丁烯基、环戊烯基、或环己烯基。 [0084] 术语“C3-C6-环烷氧基”应理解为意指式–O-(C3-C6-环烷基)的饱和单价单环烃基，其中术语“C3-C6-环烷基”定义同上，例如环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、或环己基氧基。 [0085] 术语“3-至10-元杂环烷基”应理解为意指饱和单价的单环或双环的烃环，其包含2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子，和一个或多个选自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa的含杂原子的基团，其中Ra表示氢原子或C1-C6-烷基-基团 ；所述杂环烷基可经由任何一个碳原子或氮原子(如果存在的话)连接到分子的其余部分。 [0086] 特别地，所述3-至10-元杂环烷基可包含2、3、4、5或6个碳原子，和一个或多个上述含杂原子的基团(即“3-至7-元的杂环烷基” )，更特别地，所述杂环烷基可包含4、5或6个碳原子，和一个或多个上述含杂原子的基团(即“4-至6-元的杂环烷基” )。 [0087] 特别地，不限于此，所述杂环烷基可以是4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基，或5元环，如四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基，或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基，或7元环，如二氮杂环庚烷基环。 [0088] 术语“4-至10-元的杂环烯基”应理解为意指未饱和单价的单环或双环的烃环，其包含3、4、5、6、7、8或9个碳原子，和一个或多个选自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa的含杂原子的基团，其中Ra表示氢原子或C1-C6-烷基-基团 ；所述杂环烯基可经由任何一个碳原子或氮原子(如果存在的话)连接到分子的其余部分。所述杂环烯基的实例可包含一个或多个双键，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、2,5-二氢-1H-吡咯基、[1,3]二氧杂环戊烯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基、或4H-[1,4]噻嗪基。 [0089] 术语“芳基”应优选理解为意指单价的芳族或部分芳族的单环或双环或三环的烃环，其具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子( “C6-C14-芳基”)，特别是具有6个碳原子的环( “C6-芳基”)，例如苯基；或具有9个碳原子的环( “C9-芳基”)，例如茚满基或茚基，或具有10个碳原子的环(“C10-芳基”)，例如萘满基、二氢萘基、或萘基，或联苯基( “C12-芳基”)，或具有13个碳原子的环( “C13-芳基”)，例如芴基，或具有14个碳原子的环(“C14-芳基”)，例如蒽基。优选地，芳基是苯基。 [0090] 术语“杂芳基”应优选理解为意指单价的单环或双环或三环的芳环体系，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5-至14-元杂芳基”)，特别是5或6或9或10个原子，且其含有至少一个可相同或不同的杂原子，所述杂原子例如为氧、氮或硫，且另外在每种情况下可以是苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等及其苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等及其苯并衍生物，例如，喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等及其苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘吡啶基(naphthpyridinyl)、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基(phenoxazinyl)、呫吨基或氧杂环庚三烯基(oxepinyl)等。 [0091] 一般而言，且除非另外提及，杂芳基或亚杂芳基(heteroarylenic radicals)包括其所有可能的异构体形式，例如其位置异构体。因此，在一些说明性的非限制实例中，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基；或术语噻吩基包括噻吩-2-基及噻吩-3-基。噻吩基2和3噻吩基。优选地，杂芳基是吡啶基。 [0092] 如本文通篇例如在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-烷氧基”、或“C1-C6-卤代烷氧基”的定义的上下文中所用的术语“C1-C6”，应理解为意指具有1至6个有限数目的碳原子即1、2、3、4、5、或6个碳原子的烷基。还应理解，所述术语“C1-C6”应解释为包含在其中的任何子范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；特别是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特别是C1-C4 ；在“C1-C6-卤代烷基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的情况下甚至更特别是C1-C2。 [0093] 类似地，如本文所用，如本文通篇例如在“C2-C6-烯基”和“C2-C6-炔基”的定义的上下文中所用的术语“C2-C6”，应理解为意指具有2至6个有限数目的碳原子即2、3、4、5、或6个碳原子的烯基或炔基。还应理解，所述术语“C2-C6”应解释为包含在其中的任何子范围，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特别是C2-C3。 [0094] 此外，如本文所用，如本文通篇例如在“C3-C7-环烷基”的定义的上下文中所用的术语“C3-C7”，应理解为意指具有3至7个有限数目的碳原子即3、4、5、6或7个碳原子的环烷基。还应理解，所述术语“C3-C7”应解释为包含在其中的任何子范围，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C7 ；特别是C3-C6。 [0095] 如本文所用的术语“一次或多次”，例如在本发明通式化合物的取代基的定义中，应理解为表示“一次、两次、三次、四次或五次，特别是一次、两次、三次或四次，更特别是一次、两次或三次，甚至更特别是一次或两次”。 [0096] 如本文所用的术语“离去基团”是指在化学反应中作为稳定物种与其成键电子一起被替换的原子或原子基团。优选地，离去基团是选自包括以下的基团：卤代(特别是氯、溴或碘)、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基、九氟丁磺酰基氧基、(4-溴-苯)磺酰基氧基、(4-硝基-苯)磺酰基氧基、(2-硝基-苯)-磺酰基氧基、(4-异丙基-苯)磺酰基氧基、(2,4,6-三-异丙基-苯)-磺酰基氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺酰基氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、和(4-甲氧基-苯)磺酰基氧基。 [0097] 在本文中使用化合物、盐、多晶型、水合物、和溶剂合物等词语的复数形式时，这也意指单一的化合物、盐、多晶型、异构体、水合物、或溶剂合物等。 [0098] 本发明的化合物含有一个或多个不对称中心，这取决于所希望的各种取代基的位置和性质。不对称碳原子可以以(R)或(S)构型存在。在某些情况下，非对称性也可以由于有关给定键(例如，与指定化合物的两个取代的芳环邻接的中心键)受限旋转而存在。 [0099] 环上的取代基也可以以顺式或反式形式存在。所有这样的构型旨在包括在本发明的范围内。 [0100] 优选的化合物是那些产生更期望的生物活性的化合物。本发明化合物的分离、纯化或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋或非对映异构体混合物也包括在本发明的范围内。这些物质的纯化和分离可以通过本领域中已知的标准技术来完成。 [0101] 光学异构体可以根据常规方法例如使用光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐或形成共价的非对映异构体，通过拆分外消旋混合物而获得。合适的酸的实例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯基酒石酸和樟脑磺酸。通过本领域中已知的方法，例如，通过色谱法或分步结晶，非对映异构体的混合物可基于其物理和/或化学差异分离成其个体非对映异构体。光学活性的碱或酸然后从分离的非对映异构体的盐中释放。分离光学异构体的不同方法涉及有或没有常规衍生化地使用手性色谱法(例如，手性HPLC柱)，以最佳化地选择致使最大化分离对映异构体。适合的手性HPLC柱由Diacel制造，例如Chiracel OD和 Chiracel OJ等，所有均为常规可选择的。酶分离，有或没有衍生化，也是有用的。本发明光学活性的化合物同样可以利用光学活性的起始材料通过手性合成得到。 [0102] 为了相互限制不同类型的异构体，参照IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)。 [0103] 本发明还包括本发明化合物的所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体被定义为其中至少一个原子被具有相同原子数但原子质量不同于自然界中通常或主要发现的原子质量的原子所替代。可掺入到本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别例如2H (氘)、3H (氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的一些同位素变体，例如其中掺入一个或多个放射性同位素如3H或14C的那些，有用于药物和/或底物的组织分布研究。因其易于制备和检测，氚和碳-14即14C同位素是特别优选的。此外，用同位素如氘取代可由于更大的代谢稳定性而提供一些治疗优点，例如，增加体内半衰期或减少所需剂量，并因此在一些情况下可以是优选的。本发明化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的常规方法，例如通过说明性方法或通过此后实施例中描述的制备使用合适试剂的适当同位素变体来制得。 [0104] 本发明包括本发明化合物作为单一立体异构体或作为所述立体异构体任何比例的任何混合物的所有可能的立体异构体。本发明化合物的单一立体异构体例如单一对映异构体或单一非对映异构体的分离，可以通过任何现有技术的适当方法如色谱法，特别是手性色谱法来实现。 [0105] 另外，本发明的化合物可以存在互变异构体。例如，含有吡唑部分作为杂芳基的本发明任何化合物可例如存在1H互变异构体、或2H互变异构体、或甚至任何量的这两互变异构体的混合物，或含有三唑基部分作为杂芳基的本发明任何化合物可存在1H互变异构体、2H互变异构体、或4H互变异构体、或甚至所述任何量的1H、2H和4H互变异构体的混合物，即： [0106] 。 [0107] 本发明包括本发明化合物作为单一互变异构体或作为所述互变异构体任何比例的任何混合物的所有可能的互变异构体。 [0108] 另外，本发明的化合物可以存在N-氧化物，其定义为本发明化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这些可能的N-氧化物。 [0109] 本发明还涉及如本文公开的化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐特别是药学上可接受的盐，和共沉淀物。 [0110] 本发明的化合物可作为水合物或作为溶剂合物存在，其中本发明化合物含有极性溶剂，特别例如是水、甲醇或乙醇，作为化合物晶格的结构成分。极性溶剂特别是水的量，可以以化学计量或非化学计量比存在。在化学计量溶剂合物例如水合物的情况下，分别可能是半-(hemi-, semi-)、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂合物或水合物。本发明包括所有这些水合物或溶剂合物。 [0111] 另外，本发明的化合物可以以游离形式例如作为游离碱、或作为游离酸、或作为两性离子存在，或者可以以盐的形式存在。所述盐可以是任何盐，或有机或无机加成盐，特别是药学中惯用的任何药学上可接受的有机或无机加成盐。 [0112] 术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机或有机的酸加成盐。例如，参见S. M. Berge, 等人“Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。 [0113] 本发明化合物合适的药学上可接受的盐可以是例如在链或在环中携带氮原子具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与无机酸的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、二硫酸(bisulfuric acid) 、磷酸或硝酸；例如与有机酸的酸加成盐，所述有机酸例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、十二酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羟基-2-萘酸、烟酸、双羟萘酸、果胶酯酸(pectinic acid)、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羟基乙烷磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡萄糖庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸、或硫氰酸。 [0114] 此外，具有足够酸性的本发明化合物的另一适合药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；铵盐或与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱的盐，例如与N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三-羟基-甲基-氨基甲烷、氨基丙二醇、苏沃克碱(sovak-base)、1-氨基-2,3,4-丁三醇的盐。此外，碱性含氮基团可被以下试剂季铵化：低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、二乙酯及二丁酯；硫酸二戊酯；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基的溴化物等。 [0115] 本领域技术人员将进一步认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可通过本发明化合物与合适的无机酸或有机酸经由任何已知的多种方法来反应制得。替代选择地，本发明酸性化合物的碱金属和碱土金属的盐通过本发明化合物与合适的碱经由多种已知的方法来反应制得。 [0116] 本发明包括本发明化合物作为单一盐或作为所述盐任何比例的任何混合物的所有可能的盐。 [0117] 此外，本发明包括本发明化合物所有可能的晶体形式或多晶型，无论是作为单一多晶型，或作为任何比例的一种以上多晶型的混合物。 [0118] 按照第一方面，本发明涵盖通式(I)的化合物： [0119] [0120] 其中： [0121] LA表示亚甲基或亚乙基，所述亚甲基或亚乙基任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自： [0122] 羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、3-至10-元的杂环烷基-； [0123] 或者，当两个取代基在相同碳原子上存在时，该两个取代基与它们连接的碳原子一起可形成C3-C6-环烷基-或 3-至6元的杂环烷基-环；其中所述环任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-； [0124] LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-； [0125] R1表示选自以下的基团： [0126] C3-C7-环烷基-、C4-C7-环烯基-、3-至10-元的杂环烷基-、4-至10-元的杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、-N(R7)-(C1-C6-烷基)、-N(R7)-C(=O)-O-(C1-C6-烷基)、-N(R7)R7； [0127] 其中所述C3-C7-环烷基-、C4-C7-环烯基-、3-至10-元的杂环烷基-、4-至10-元的杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、和-N(R7)-(C1-C6-烷基)基团任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、3-至10-元的杂环烷基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R9、-N(R10)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR10R9、-N(H)S(=O)2R9、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR10R9、-S(=O)(=NR10)R9、- S(=O)(=NR10)R9、-N=S(=O)(R10)R9； [0128] R2表示： [0129] [0130] 其中“ * ”分别表示连接到R3或LB的点；其中所述基团任选被卤代-或C1-C3-烷基-基团一次或多次相同或不同地取代； [0131] R3表示苯基-基团， [0132] 所述苯基-基团任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、NH2-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、3-至10-元的杂环烷基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R9、-N(R10)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR10R9、-N(H)S(=O)2R9、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR10R9、-S(=O)(=NR10)R9、-S(=O)(=NR10)R9、-N=S(=O)(R10)R9； [0133] 或者，当两个取代基在苯基-基团上彼此邻位存在时，所述两个取代基一起形成桥：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*O-C(H)2-C(H)2*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示连接到苯基-基团的点； [0134] R4表示氢原子或选自以下的基团： [0135] C1-C6-烷基-、C3-C4-烯基-、C3-C4-炔基-、 [0136] -(CH2)m-C3-C7-环烷基、-(CH2)m-C4-C7-环烯基、 [0137] -(CH2)m-(3-至10-元的杂环烷基)、 [0138] -(CH2)m-(4-至10-元的杂环烯基)、 [0139] -(CH2)m-芳基、-(CH2)m-杂芳基； [0140] R5表示氢原子或卤素原子或选自以下的基团： [0141] 氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-； [0142] R6表示选自以下的基团： [0143] C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基- [0144] C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷氧基-、卤代-、羟基-、氰基-、芳基-、杂芳基-、-N(R9)(R10)、-C(=O)-O-R9、-C(=O)-N(R9)(R10) 、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-； [0145] 所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-、杂芳基-或 C1-C6-烷氧基-基团任选被以下取代基一次或多次相同或不同地取代：卤代-、氰基-、硝基-、羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、C4-C7-环烯基-、3-至10-元的杂环烷基-、4-至10-元的杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R9、-N(R10)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR10R9、-N(H)S(=O)2R9、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR10R9、-S(=O)(=NR10)R9、-S(=O)(=NR10)R9、-N=S(=O)(R10)R9； [0146] R7表示-H或C1-C3-烷基-； [0147] R9、R10、R11 [0148] 表示彼此独立为-H、C1-C3-烷基-或C3-C6-环烷基-； [0149] 所述C1-C3-烷基-基团任选被C1-C3-烷氧基-或-N(R12)R13取代； [0150] 或 [0151] R9R10与它们所连接的原子或原子团一起形成3-至10-元的杂环烷基-或4-至10-元的杂环烯基-基团； [0152] R12、R13 [0153] 表示彼此独立为-H或C1-C3-烷基-； [0154] 或 [0155] R12、R13与它们所连接的原子一起形成3-至10-元的杂环烷基-或4-至10-元的杂环烯基-基团； [0156] m表示0、1、或2； [0157] 或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，或它们的混合物。 [0158] 在一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0159] LA表示亚甲基或亚乙基，所述亚甲基或亚乙基任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自： [0160] 羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、3-至10-元的杂环烷基-； [0161] 或者，当两个取代基在相同碳原子上存在时，该两个取代基与它们连接的碳原子一起可形成C3-C6-环烷基-或 3-至6元的杂环烷基-环；其中所述环任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-。 [0162] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0163] LA表示亚甲基或亚乙基，所述亚甲基或亚乙基任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自： [0164] 羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氟-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、3-至10-元的杂环烷基-； [0165] 或者，当两个取代基在相同碳原子上存在时，该两个取代基与它们连接的碳原子一起可形成C3-C6-环烷基-或 3-至6元的杂环烷基-环；其中所述环任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-。 [0166] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0167] LA表示亚甲基或亚乙基，所述亚甲基或亚乙基任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：C1-C3-烷基-和卤代-C1-C3-烷基-； [0168] 或者，当两个取代基在相同碳原子上存在时，该两个取代基与它们连接的碳原子一起可形成C3-C6-环烷基-环；其中所述环任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、和C1-C3-烷氧基-。 [0169] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0170] LA表示亚甲基，所述亚甲基任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自： [0171] 氰基-、羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氟-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-、3-至6元的杂环烷基-； [0172] 或者，当两个取代基在相同碳原子上存在时，该两个取代基与它们连接的碳原子一起可形成C3-C6-环烷基-或 3-至6元的杂环烷基-环；其中所述环任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-。 [0173] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0174] LA表示亚甲基，所述亚甲基任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自： [0175] 羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-， [0176] 或者，当两个取代基在相同碳原子上存在时，该两个取代基与它们连接的碳原子一起可形成C3-C6-环烷基-或 3-至6元的杂环烷基-环；其中所述环任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-。 [0177] 在优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0178] LA表示亚甲基，所述亚甲基任选被C1-C3-烷基-一次或两次相同或不同地取代，其中，如果所述亚甲基被两个C1-C3-烷基-基团取代，这些可以与它们连接的碳原子一起可形成C3-C6-环烷基-环。 [0179] 在优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0180] LA表示亚甲基，所述亚甲基任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自： [0181] C1-C3-烷基-和卤代-C1-C3-烷基-； [0182] 或者，当两个取代基在相同碳原子上存在时，该两个取代基与它们连接的碳原子一起可形成C3-C4-环烷基-环。 [0183] 在特别优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0184] LA表示-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或 [0185] ；其中该环丙基-环任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-。 [0186] 在另一种特别优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0187] LA表示-C(CH3)2-。 [0188] 在另一种特别优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：LA表示-CH2-或-CH(CH3)-。 [0189] 在另一种特别优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：LA表示-CH2-。 [0190] 在另一种特别优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：LA表示-CH(CH3)-。 [0191] 在另一种特别优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0192] LA表示 [0193] ，其中该环丙基-环任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-。 [0194] 在另一种特别优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0195] LA表示 [0196] 。 [0197] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：LB 表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-。 [0198] 在优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0199] LB表示*N(H)-C(=O)**； [0200] 其中" * "标明连接到R2的点，且" ** "标明连接到苯基的点。 [0201] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0202] R1表示选自以下的基团： [0203] C3-C7-环烷基-、C4-C7-环烯基-、3-至10-元的杂环烷基-、4-至10-元的杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、-N(R7)-(C1-C6-烷基)； [0204] 其中各基团任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、3-至10-元的杂环烷基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、- 10 9 9 10 9 9 9 9 9 10 NR R、-C(=O)N(H)R 、-C(=O)NR R 、R -S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R、-N(R )S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR10R9、-N(H)S(=O)2R9、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR10R9、-S(=O)(=NR10)R9、-S(=O)(=NR10)R9、-N=S(=O)(R10)R9。 [0205] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0206] R1表示选自以下的基团： [0207] C3-C7-环烷基-、3-至10-元的杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-N(R7)-(C1-C6-烷基)； [0208] 其中各基团任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氟-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基, 氟-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、3-至10-元的杂环烷基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S(=O)2-。 [0209] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0210] R1表示选自以下的基团： [0211] C3-C7-环烷基-、3-至10-元的杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-N(R7)-(C1-C6-烷基)、-N(R7)-C(=O)-O-(C1-C6-烷基)、-N(R7)R7； [0212] 其中所述C3-C7-环烷基-、3-至10-元的杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、和-N(R7)-(C1-C6-烷基)基团任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C3-C7-环烷基-、R9-S(=O)2-。 [0213] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0214] R1表示选自以下的基团： [0215] 3-至10-元的杂环烷基-、N(R7)-(C1-C6-烷基)、-N(R7)-C(=O)-O-(C1-C6-烷基)、-N7 7 7 (R)R；其中所述3-至10-元的杂环烷基-、和-N(R)-(C1-C6-烷基)基团任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C3-C7-环烷基-、R9-S(=O)2-。 [0216] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0217] R1表示选自以下的基团： [0218] 3-至10-元的杂环烷基-、或5-至6-元的杂芳基-， [0219] 其中各基团任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氟-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷氧基-、C3-C5-环烷基-、3-至6元的杂环烷基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S(=O)2-。 [0220] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0221] R1表示吗啉代基团，其经由其氮原子连接到LA，且其可以任选被C1-C3-烷基-一次或两次相同或不同地取代，或两个所述C1-C3-烷基可以一起形成C1-C3-亚烷基(在所述吗啉代基团的两个不同的环碳原子之间形成桥)， [0222] 或 [0223] R1表示硫代吗啉代、4-环丙基哌嗪子基(piperazino)、4-甲基哌嗪子基、哌啶子基或吡唑-1-基，所述基团经由其环氮原子连接到LA。 [0224] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R1表示 [0225] 基团； [0226] 其中*标明连接到LA的点；其中A 表示选自以下的基团：-O-、-S-、-S(O)2-、-NR9-；其中碳原子1和4、1和3、2和3、或2和4任选经由亚甲基或亚乙基桥连。 [0227] 在优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0228] R1表示吗啉代基团，其经由其氮原子连接到LA，且其可以任选被C1-C3-烷基-一次或两次相同或不同地取代，或两个所述C1-C3-烷基-基团可以一起形成C1-C3-亚烷基(在所述吗啉代基团的两个不同的环碳原子之间形成桥)。 [0229] 在特别优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0230] R1表示选自以下的基团： [0231] [0232] 其中" * "标明连接到LA的点。 [0233] 在另一种特别优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0234] R1表示选自以下的基团： [0235] [0236] 其中" * "标明连接到LA的点。 [0237] 在另一种特别优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0238] R1表示选自以下的基团： [0239] [0240] 其中" * "标明连接到LA的点。 [0241] 在另一种特别优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0242] R1表示 [0243] ； [0244] 其中" * "标明连接到LA的点。 [0245] 在另一种特别优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0246] R1表示 [0247] ； [0248] 其中" * "标明连接到LA的点。 [0249] 在特别优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0250] R1表示 [0251] ； [0252] 其中" * "标明连接到LA的点。 [0253] 在另一种优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0254] R2表示： [0255] [0256] 其中“ * ”分别表示连接到R3或LB的点；其中所述基团任选被卤代-或C1-C3-烷基-基团一次或多次相同或不同地取代。 [0257] 在另一种优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0258] R2表示： [0259] [0260] 其中“ * ”分别表示连接到R3或LB的点；其中所述基团任选被卤代一次或多次相同或不同地取代。 [0261] 在另一种优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0262] R2表示： [0263] [0264] 其中“ * ”分别表示连接到R3或LB的点。 [0265] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0266] R3表示苯基-基团， [0267] 所述苯基-基团任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、3-至10-元的杂环烷基-、 [0268] -C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、-N(H)C(=O)10 9 11 10 9 9 10 9 9 10 9 9 9 NR R 、-N(R )C(=O)NR R 、-N(H)R 、-NR R 、-C(=O)N(H)R 、-C(=O)NR R 、R-S-、R -S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R9、-N(R10)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR10R9、-N(H)S(=O) 2R9、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR10R9、-S(=O)(=NR10)R9、-S(=O)(=NR10)R9、-N=S(=O)(R10)R9。 [0269] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0270] R3表示苯基-基团， [0271] 所述苯基-基团任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氟-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、氟-C1-9 9 9 C3-烷氧基-、C3-C5-环烷基-、3-至6元的杂环烷基-、-C(=O)R 、-C(=O)O-R、-N(H)C(=O)R 、-N(R10)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9。 [0272] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0273] R3表示苯基-基团； [0274] 所述苯基-基团任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、NH2-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、-C(=O)O-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(H)R9、-NR10R9； [0275] 或者，当两个取代基在苯基-基团上彼此邻位存在时，所述两个取代基一起形成桥：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*O-C(H)2-C(H)2*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示连接到苯基-基团的点。 [0276] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0277] R3表示苯基-基团， [0278] 所述苯基-基团任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、NH2-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、-C(=O)O-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(H)R9、-NR10R9； [0279] 或者，当两个取代基在苯基-基团上彼此邻位存在时，所述两个取代基一起形成桥：*O-C(H)2-C(H)2*；其中*表示连接到苯基-基团的点。 [0280] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0281] R3表示苯基-基团， [0282] 所述苯基-基团任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、氟-C1-C2-烷基-、羟基-C1-C2-烷基-、氟-C1-C2-烷氧基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(H)R9、-NR10R9、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9。 [0283] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0284] R3表示苯基-基团， [0285] 所述苯基-基团任选被氟、氯、-NH2或甲氧基一次或两次相同或不同地取代。 [0286] 在优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0287] R3表示苯基-基团， [0288] 所述苯基-基团任选被氟或甲氧基一次或两次相同或不同地取代。 [0289] 在另一种优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R3表示对-氟苯基-基团。 [0290] 在另一种优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R3表示对-甲氧基苯基-基团。 [0291] 在特别优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R3表示苯基-基团，所述苯基-基团任选被氟一次或两次取代。 [0292] 在另一种特别优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R3表示未取代的苯基-基团。 [0293] 在另一种特别优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R3表示邻-氟苯基-基团。 [0294] 在另一种特别优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R3表示间-氟苯基-基团。 [0295] 在另一种特别优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R3表示2,3-二氟苯基-基团。 [0296] 在另一种特别优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R3表示3,5-二氟苯基-基团。 [0297] 在另一种特别优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R3表示2,6-二氟苯基-基团。 [0298] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R4 表示氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C4-烯基-、C3-C4-炔基-、-(CH2)m-C3-C7-环烷基、-(CH2)m-C4-C7-环烯基、-(CH2)m-(3至10元的杂环烷基)、-(CH2)m-(4至10元的杂环烯基)、-(CH2)m-芳基、-(CH2)m-杂芳基。 [0299] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0300] R4 表示氢原子或选自以下的基团： [0301] C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C3-C7-环烷基、 [0302] -(CH2)m-(3至10元的杂环烷基)、 [0303] -(CH2)m-芳基、-(CH2)m-杂芳基。 [0304] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0305] R4 表示氢原子或选自以下的基团： [0306] C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C3-C7-环烷基、-(CH2)m-芳基。 [0307] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R4 表示C1-C6-烷基-。 [0308] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R4 表示-(CH2)m-C3-C7-环烷基。 [0309] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R4 表示-(CH2)m-芳基。 [0310] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R4 表示-H、C1-C3-烷基-或苄基-。 [0311] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R4 表示C1-C3-烷基-。 [0312] 在优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R4 表示氢。 [0313] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R5表示氢原子或卤素原子或选自以下的基团： [0314] 氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-。 [0315] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R5表示选自以下的基团：氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-。 [0316] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R5表示氢原子或卤素原子。 [0317] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R5表示氢、氟或氯。 [0318] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R5表示氟或氯。 [0319] 在优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R5表示氢。 [0320] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R6表示选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基- [0321] C1-C6-烷氧基-、卤代-、羟基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、氰基-、-芳基、-杂芳基、-N(R9)(R10)、-C(=O)-O-R9、-C(=O)-N(R9)(R10)； [0322] 所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-、杂芳基-或 C1-C6-烷氧基-基团任选被以下取代基一次或多次相同或不同地取代：卤代-、氰基-、硝基-、羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、C4-C7-环烯基-、3-至10-元的杂环烷基-、4-至10-元的杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9,-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S-、R9-S(=9 9 10 9 9 10 9 O)-、R -S(=O)2-、-N(H)S(=O)R 、-N(R )S(=O)R 、-S(=O)N(H)R 、-S(=O)NR R、-N(H)S(=O) 2R9、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR10R9、-S(=O)(=NR10)R9、-S(=O)(=NR10)R9、-N=S(=O)(R10)R9。 [0323] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R6表示选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-、羟基-、氟-C1-C6-烷基-、氟-C1-C6-烷氧基-、苯基-、5-至6-元的杂芳基-、氰基-、-C(=O)-O-R9、-C(=O)-N(R9)(R10)；所述C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-基团任选被以下取代基一次或多次相同或不同地取代：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、3-至10-元的杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9。 [0324] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R6表示选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-、羟基-、氟-C1-C6-烷基-、氟-C1-C6-烷氧基-、氰基-、-C(=O)-O-R9、-C(=O)-N(R9)(R10)； [0325] 所述C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-基团任选被以下取代基一次或多次相同或不同地取代：C3-C7-环烷基-、3-至10-元的杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9。 [0326] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R6表示选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷氧基-、卤代-、羟基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、氰基-、-杂芳基、-C(=O)-O-R9、-C(=O)-N(R9)(R10)、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-； [0327] 所述C1-C6-烷基-和C1-C6-烷氧基-基团任选被以下取代基一次或多次相同或不同地取代：羟基-、C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基-、苯基、-N(H)C(=O)R9、-N(H)R9、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S(=O)2-。 [0328] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R6表示选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷氧基-、卤代-、羟基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、氰基-、-杂芳基、-C(=O)-O-R9、-C(=O)-N(R9)(R10)、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-；所述C1-C6-烷基-和C1-C6-烷氧基-基团任选被以下取代基一次或多次相同或不同地取代：羟基-、C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基-、-N(H)C(=O)R9、-N(H)R9、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S(=O)2-。 [0329] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R6表示卤代-、氰基-、C1-C4-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、C1-C4-烷氧基-或氟-C1-C3-烷氧基-、-C(O)NR9R10或5元的杂芳基-；其中所述C1-C4-烷基-和C1-C4-烷氧基-基团可以任选被一个苯基-基团取代。 [0330] 在优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R6表示卤素、C1-C4-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、C1-C4-烷氧基-或氟-C1-C3-烷氧基-。 [0331] 在另一种优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R6表示卤素。 [0332] 在另一种优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R6表示氟-C1-C3-烷基-。 [0333] 在另一种优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R6表示氟-C1-C3-烷氧基-。 [0334] 在另一种优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R6表示C1-C4-烷氧基-。 [0335] 在特别优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R6表示氯、C1-C4-烷基-、甲氧基-、三氟甲氧基-或三氟甲基-。 [0336] 在另一种特别优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R6表示氯。 [0337] 在另一种特别优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R6表示C1-C4-烷基-。 [0338] 在另一种特别优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R6表示甲氧基。 [0339] 在另一种特别优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R6表示三氟甲基。 [0340] 在另一种特别优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R6表示三氟甲氧基或叔丁基。 [0341] 在另一种特别优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R6表示叔丁基。 [0342] 在另一种特别优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R6表示三氟甲氧基。 [0343] 在另一种特别优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R6表9 10 示-C(=O)-N(R)(R )。 [0344] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R7表示-H或C1-C3-烷基-。 [0345] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R9表示-H或C1-C3-烷基-。 [0346] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R10表示-H或C1-C3-烷基-。 [0347] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R10表示C3-C6-环烷基-；所述C1-C3-烷基-基团任选被C1-C3-烷氧基-或-N(R12)R13取代。 [0348] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R11表示-H或C1-C3-烷基-。 [0349] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R12、R13表示彼此独立为-H或C1-C3-烷基-。 [0350] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：R12、R13与它们所连接的原子一起形成3-至10-元的杂环烷基-或4-至10-元的杂环烯基-基团。 [0351] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：m 表示0、1、或2。 [0352] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：m 表示0或1。 [0353] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：m 表示0。 [0354] 在另一种实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中：m表示1。 [0355] 在另一种实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物： [0356] [0357] (Ia) [0358] 其中R1、R2、R3、R5、R6和LA如上述通式(I)所定义。 [0359] 在另一种实施方案中，本发明涉及通式(Ib)的化合物： [0360] [0361] (Ib) [0362] 其中R1、R2、R3、R5、R6和LA如上述通式(I)所定义。 [0363] 在另一种实施方案中，本发明涉及通式(Ic)的化合物： [0364] [0365] (Ic) [0366] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和LA如上述通式(I)所定义。 [0367] 应当理解，本发明还涉及上述优选实施方案的任何组合。 [0368] 下文给出组合的一些实例。然而，本发明不限定于这些组合。 [0369] 在优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物： [0370] [0371] 其中： [0372] LA表示亚甲基或亚乙基，所述亚甲基或亚乙基任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自： [0373] 羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、3-至10-元的杂环烷基-； [0374] 或者，当两个取代基在相同碳原子上存在时，该两个取代基与它们连接的碳原子一起可形成C3-C6-环烷基-或 3-至6元的杂环烷基-环；其中所述环任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-； [0375] LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-； [0376] R1表示选自以下的基团： [0377] C3-C7-环烷基-、C4-C7-环烯基-、3-至10-元的杂环烷基-、4-至10-元的杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、-N(R7)-(C1-C6-烷基)； [0378] 其中各基团任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、3-至10-元的杂环烷基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R9、-N(R10)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR10R9、-N(H)S(=O)2R9、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR10R9、-S(=O)(=NR10)R9、-S(=O)(=NR10)R9、-N=S(=O)(R10)R9； [0379] R2表示： [0380] [0381] 其中“ * ”分别表示连接到R3或LB的点；其中所述基团任选被C1-C3-烷基-基团一次或多次相同或不同地取代； [0382] R3表示苯基-基团， [0383] 所述苯基-基团任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、3-至10-元的杂环烷基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R9、-N(R10)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR10R9、-N(H)S(=O)2R9、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR10R9、-S(=O)(=NR10)R9、-S(=O)(=NR10)R9、-N=S(=O)(R10)R9； [0384] R4表示氢原子或选自以下的基团： [0385] C1-C6-烷基-、C3-C4-烯基-、C3-C4-炔基-、 [0386] -(CH2)m-C3-C7-环烷基、-(CH2)m-C4-C7-环烯基、 [0387] -(CH2)m-(3-至10-元的杂环烷基)、 [0388] -(CH2)m-(4-至10-元的杂环烯基)、 [0389] -(CH2)m-芳基、-(CH2)m-杂芳基； [0390] R5表示氢原子或卤素原子或选自以下的基团： [0391] 氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-； [0392] R6表示选自以下的基团： [0393] C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基- [0394] C1-C6-烷氧基-、卤代-、羟基-、氰基-、芳基-、杂芳基-、-N(R9)(R10)、-C(=O)-O-R9、-C(=O)-N(R9)(R10)； [0395] 所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-、杂芳基-或 C1-C6-烷氧基-基团任选被以下取代基一次或多次相同或不同地取代：卤代-、氰基-、硝基-、羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、C4-C7-环烯基-、3-至10-元的杂环烷基-、4-至10-元的杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R9、-N(R10)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR10R9、-N(H)S(=O)2R9、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR10R9、-S(=O)(=NR10)R9、-S(=O)(=NR10)R9、-N=S(=O)(R10)R9； [0396] R7表示-H或C1-C3-烷基-； [0397] R9、R10、R11 [0398] 表示彼此独立为-H或C1-C3-烷基-； [0399] 或 [0400] R9R10与它们所连接的原子或原子团一起形成3-至10-元的杂环烷基-或4-至10-元的杂环烯基-基团； [0401] m表示0、1、或2； [0402] 或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，或它们的混合物。 [0403] 在优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0404] LA表示亚甲基或亚乙基，所述亚甲基或亚乙基任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自： [0405] 羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氟-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、3-至10-元的杂环烷基-； [0406] 或者，当两个取代基在相同碳原子上存在时，该两个取代基与它们连接的碳原子一起可形成C3-C6-环烷基-或 3-至6元的杂环烷基-环；其中所述环任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-； [0407] LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-； [0408] R1表示选自以下的基团： [0409] C3-C7-环烷基-、3-至10-元的杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-N(R7)-(C1-C6-烷基)； [0410] 其中各基团任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氟-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、3-至10-元的杂环烷基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、-C(=O)N(H) 9 10 9 9 R、-C(=O)NR R、R-S(=O)2-； [0411] R2表示： [0412] [0413] 其中" * "分别表示连接到R3或LB的点；其中所述基团任选被C1-C3-烷基-基团一次或多次相同或不同地取代； [0414] R3表示苯基-基团， [0415] 所述苯基-基团任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氟-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷氧基-、C3-C5-环烷基-、3-至6元的杂环烷基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9； [0416] R4表示氢原子或选自以下的基团： [0417] C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C3-C7-环烷基、 [0418] -(CH2)m-(3-至10-元的杂环烷基)、 [0419] -(CH2)m-芳基、-(CH2)m-杂芳基； [0420] R5表示氢原子或卤素原子或选自以下的基团： [0421] 氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-； [0422] R6表示选自以下的基团： [0423] C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-、羟基-、氟-C1-C6-烷基-、氟-C1-C6-烷氧基-、苯基-、5-至6-元的杂芳基-、氰基-、-C(=O)-O-R9、-C(=O)-N(R9)(R10)； [0424] 所述C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-基团任选被以下取代基一次或多次相同或不同地取代：羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、3-至10-元的杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)9 9 9 9 10 9 10 9 11 R、-C(=O)O-R、-OC(=O)-R 、-N(H)C(=O)R、-N(R )C(=O)R 、-N(H)C(=O)NR R 、-N(R )C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9； [0425] R7表示-H或C1-C3-烷基-； [0426] R9、R10、R11 [0427] 表示彼此独立为-H或C1-C3-烷基-； [0428] m表示0、1、或2； [0429] 或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，或它们的混合物。 [0430] 在另一种优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0431] LA表示亚甲基，所述亚甲基任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自： [0432] 氰基-、羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氟-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-、3-至6元的杂环烷基-； [0433] 或者，当两个取代基在相同碳原子上存在时，该两个取代基与它们连接的碳原子一起可形成C3-C6-环烷基-或 3-至6元的杂环烷基-环；其中所述环任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-； [0434] LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-； [0435] R1表示选自以下的基团： [0436] 3-至10-元的杂环烷基-、5-至6-元的杂芳基-； [0437] 其中各基团任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氟-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷氧基-、C3-C5-环烷基-、3-至6元的杂环烷基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、-C(=O)N(H)R9、-C(= 10 9 9 O)NR R、R-S(=O)2-； [0438] R2表示： [0439] [0440] 其中“ * ”分别表示连接到R3或LB的点；其中所述基团任选被C1-C3-烷基-基团一次或多次相同或不同地取代； [0441] R3表示苯基-基团， [0442] 所述苯基-基团任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、氟-C1-C2-烷基-、羟基-C1-C2-烷基, 氟-C1-C2-烷氧基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(H)R9、-NR10R9、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9； [0443] R4表示氢原子或选自以下的基团： [0444] C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C3-C7-环烷基、-(CH2)m-芳基； [0445] R5表示氢原子或卤素原子或选自以下的基团： [0446] 氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-； [0447] R6表示选自以下的基团： [0448] C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-、羟基-、氟-C1-C6-烷基-、氟-C1-C6-烷氧基-、氰基-、-C(=O)-O-R9、-C(=O)-N(R9)(R10)； [0449] 所述C1-C6-烷基-、或C1-C6-烷氧基-基团任选被以下取代基一次或多次相同或不同地取代： [0450] C3-C7-环烷基-、3-至10-元的杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)9 10 9 9 10 9 R、-NR R、-C(=O)N(H)R、-C(=O)NR R； [0451] R9、R10、R11 [0452] 表示彼此独立为-H或C1-C3-烷基-； [0453] m表示0或1； [0454] 或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或其盐，或它们的混合物。 [0455] 在另一种优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0456] LA表示亚甲基，所述亚甲基任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自： [0457] 羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-； [0458] 或者，当两个取代基在相同碳原子上存在时，该两个取代基与它们连接的碳原子一起可形成C3-C6-环烷基-或 3-至6元的杂环烷基-环；其中所述环任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-； [0459] LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-； [0460] R1表示吗啉代基团，其经由其氮原子连接到LA，且其可以任选被C1-C3-烷基-一次或两次相同或不同地取代，或两个所述C1-C3-烷基-基团可以一起形成C1-C3-亚烷基(在所述吗啉代基团的两个不同的环碳原子之间形成桥)， [0461] 或 [0462] R1表示硫代吗啉代、4-环丙基哌嗪子基、4-甲基哌嗪子基、哌啶子基或吡唑-1-基，所述基团经由其环氮原子连接到LA； [0463] R2表示： [0464] [0465] 其中“ * ”分别表示连接到R3或LB的点； [0466] R3表示苯基-基团， [0467] 所述苯基-基团任选被氟、氯、-NH2或甲氧基一次或两次相同或不同地取代； [0468] R4表示氢、C1-C3-烷基-或苄基-； [0469] R5表示氢、氟或氯； [0470] R6表示卤代-、氰基-、C1-C4-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、C1-C4-烷氧基-或氟-C1-C3-烷氧基-、-C(=O)NR9R10或5-元的杂芳基-， [0471] 其中所述C1-C4-烷基-和C1-C4-烷氧基-基团可以任选被一个苯基-基团取代； [0472] 或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或其盐，或它们的混合物。 [0473] 在另一种优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0474] LA表示亚甲基，所述亚甲基任选被C1-C3-烷基-一次或两次相同或不同地取代，其中，如果所述亚甲基被两个C1-C3-烷基-基团取代，这些可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基-环； [0475] LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-； [0476] R1表示吗啉代基团，其经由其氮原子连接到LA，且其可以任选被C1-C3-烷基-一次或两次相同或不同地取代，或两个所述C1-C3-烷基-基团可以一起形成C1-C3-亚烷基(在所述吗啉代基团的两个不同的环碳原子之间形成桥)； [0477] R2表示： [0478] [0479] 其中“ * ”分别表示连接到R3或LB的点； [0480] R3表示苯基-基团， [0481] 所述苯基-基团任选被氟或甲氧基一次或两次相同或不同地取代； [0482] R4表示氢； [0483] R5表示氢； [0484] R6表示卤素、C1-C4-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、C1-C4-烷氧基-或氟-C1-C3-烷氧基-； [0485] 或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，或它们的混合物。 [0486] 在另一种优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0487] LA表示亚甲基，所述亚甲基任选被C1-C3-烷基-一次或两次相同或不同地取代，其中，如果所述亚甲基被两个C1-C3-烷基-基团取代，这些可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基-环； [0488] LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-； [0489] R1表示吗啉代基团，其经由其氮原子连接到LA，且其可以任选被C1-C3-烷基-一次或两次相同或不同地取代，或两个所述C1-C3-烷基-基团可以一起形成C1-C3-亚烷基(在所述吗啉代基团的两个不同的环碳原子之间形成桥)； [0490] R2表示： [0491] [0492] 其中“ * ”分别表示连接到R3或LB的点； [0493] R3表示苯基-基团， [0494] 所述苯基-基团任选被氟或甲氧基一次或两次相同或不同地取代； [0495] R4表示氢； [0496] R5表示氢； [0497] R6表示三氟甲氧基； [0498] 或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或其盐，或它们的混合物。 [0499] 在特别优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0500] LA表示-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或 [0501] ；其中该环丙基-环任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-。 [0502] LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-； [0503] R1表示选自以下的基团： [0504] [0505] 其中“ * ”标明连接到LA的点； [0506] R2表示： [0507] [0508] 其中“ * ”分别表示连接到R3或LB的点； [0509] R3表示苯基-基团， [0510] 所述苯基-基团任选被氟一次或两次取代； [0511] R4表示氢； [0512] R5表示氢； [0513] R6表示氯、C1-C4-烷基-、甲氧基-、三氟甲氧基-或三氟甲基-； [0514] 或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或其盐，或它们的混合物。 [0515] 在另一种特别优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0516] LA表示-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或 [0517] ； [0518] LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-； [0519] R1表示选自以下的基团： [0520] [0521] 其中“ * ”标明连接到LA的点； [0522] R2表示： [0523] [0524] 其中“ * ”分别表示连接到R3或LB的点； [0525] R3表示苯基-基团， [0526] 所述苯基-基团任选被氟一次或两次取代； [0527] R4表示氢； [0528] R5表示氢； [0529] R6表示三氟甲氧基； [0530] 或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或其盐，或它们的混合物。 [0531] 在另一种特别优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0532] LA表示-CH2-、-CH(CH3)-或 [0533] ； [0534] LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-； [0535] R1表示选自以下的基团： [0536] [0537] 其中“ * ”标明连接到LA的点； [0538] R2表示： [0539] [0540] 其中“ * ”分别表示连接到R3或LB的点； [0541] R3表示苯基-基团， [0542] 所述苯基-基团任选被氟一次或两次取代； [0543] R4表示氢； [0544] R5表示氢； [0545] R6表示三氟甲氧基或叔丁基； [0546] 或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或其盐，或它们的混合物。 [0547] 在另一种特别优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中： [0548] LA表示-CH2-或-CH(CH3)-； [0549] LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-； [0550] R1表示选自以下的基团： [0551] [0552] 其中“ * ”标明连接到LA的点； [0553] R2表示： [0554] [0555] 其中“ * ”分别表示连接到R3或LB的点； [0556] R3表示苯基-基团， [0557] 所述苯基-基团任选被氟一次或两次取代； [0558] R4表示氢； [0559] R5表示氢； [0560] R6表示三氟甲氧基； [0561] 或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或其盐，或它们的混合物。 [0562] 在另一种优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物： [0563] [0564] 其中： [0565] LA表示亚甲基或亚乙基，所述亚甲基或亚乙基任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：C1-C3-烷基-和卤代-C1-C3-烷基-； [0566] 或者，当两个取代基在相同碳原子上存在时，该两个取代基与它们连接的碳原子一起可形成C3-C6-环烷基-环；其中所述环任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-； [0567] LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-； [0568] R1表示选自以下的基团： [0569] C3-C7-环烷基-、3-至10-元的杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-N(R7)-(C1-C6-烷基)、-N(R7)-C(=O)-O-(C1-C6-烷基)、-N(R7)R7； [0570] 其中所述C3-C7-环烷基-、3-至10-元的杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、和-N(R7)-(C1-C6-烷基)基团任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C3-C7-环烷基-、R9-S(=O)2-； [0571] R2表示： [0572] [0573] 其中“ * ”分别表示连接到R3或LB的点；其中所述基团任选被卤代-或C1-C3-烷基-基团一次或多次相同或不同地取代； [0574] R3表示苯基-基团； [0575] 所述苯基-基团任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、NH2-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、-C(=O)O-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(H)R9、-NR10R9； [0576] 或者，当两个取代基在苯基-基团上彼此邻位存在时，所述两个取代基一起形成桥：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*O-C(H)2-C(H)2*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示连接到苯基-基团的点； [0577] R4表示氢原子或选自以下的基团： [0578] C1-C3-烷基、-(CH2)-苯基； [0579] R5表示氢原子或卤素原子； [0580] R6表示选自以下的基团： [0581] C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷氧基-、卤代-、羟基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、氰基-、-杂芳基、-C(=O)-O-R9、-C(=O)-N(R9)(R10)、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-； [0582] 所述C1-C6-烷基-和C1-C6-烷氧基-基团任选被以下取代基一次或多次相同或不同地取代： [0583] 羟基-、C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基-、苯基、-N(H)C(=O)R9、-N(H)R9、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S(=O)2-； [0584] R7表示-H或C1-C3-烷基-； [0585] R9、R10、R11 [0586] 表示彼此独立为-H、C1-C3-烷基-或C3-C6-环烷基-； [0587] 所述C1-C3-烷基-基团任选被C1-C3-烷氧基-或-N(R12)R13取代； [0588] 或 [0589] R9R10与它们所连接的原子或原子团一起形成3-至10-元的杂环烷基-或4-至10-元的杂环烯基-基团； [0590] R12、R13 [0591] 表示彼此独立为-H或C1-C3-烷基-； [0592] 或 [0593] R12、R13与它们所连接的原子一起形成3-至10-元的杂环烷基-或4-至10-元的杂环烯基-基团； [0594] 或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或其盐，或它们的混合物。 [0595] 在另一种优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物： [0596] [0597] 其中： [0598] LA表示亚甲基，所述亚甲基任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自： [0599] C1-C3-烷基-和卤代-C1-C3-烷基-； [0600] 或者，当两个取代基在相同碳原子上存在时，该两个取代基与它们连接的碳原子一起可形成C3-C4-环烷基-环； [0601] LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-； [0602] R1表示选自以下的基团： [0603] 3-至10-元的杂环烷基-、N(R7)-(C1-C6-烷基)、-N(R7)-C(=O)-O-(C1-C6-烷基)、-N(R7)R7；其中所述3-至10-元的杂环烷基-、和-N(R7)-(C1-C6-烷基)基团任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C3-C7-环烷基-、R9-S(=O)2-； [0604] R2表示： [0605] [0606] 其中“ * ”分别表示连接到R3或LB的点；其中所述基团任选被卤代-一次或多次相同或不同地取代； [0607] R3表示苯基-基团， [0608] 所述苯基-基团任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、NH2-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、-C(=O)O-R9、-N(H)C(=9 9 10 9 O)R、-N(H)R、-NR R； [0609] 或者，当两个取代基在苯基-基团上彼此邻位存在时，所述两个取代基一起形成桥：*O-C(H)2-C(H)2*；其中*表示连接到苯基-基团的点； [0610] R4表示氢原子； [0611] R5表示氢原子或卤素原子； [0612] R6表示选自以下的基团： [0613] C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷氧基-、卤代-、羟基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、氰基-、-杂芳基、-C(=O)-O-R9、-C(=O)-N(R9)(R10)、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-； [0614] 所述C1-C6-烷基-和C1-C6-烷氧基-基团任选被以下取代基一次或多次相同或不同地取代：羟基-、C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基-、-N(H)C(=O)R9、-N(H)R9、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S(=O)2-； [0615] R7表示-H或C1-C3-烷基-； [0616] R9、R10、R11 [0617] 表示彼此独立为-H、C1-C3-烷基-或C3-C6-环烷基-； [0618] 所述C1-C3-烷基-基团任选被C1-C3-烷氧基-或-N(R12)R13取代； [0619] 或 [0620] R9R10与它们所连接的原子或原子团一起形成3-至10-元的杂环烷基-或4-至10-元的杂环烯基-基团； [0621] R12、R13 [0622] 表示彼此独立为-H或C1-C3-烷基-； [0623] 或 [0624] R12、R13与它们所连接的原子一起形成3-至10-元的杂环烷基-或4-至10-元的杂环烯基-基团； [0625] 或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或其盐，或它们的混合物。 [0626] 应当理解，本发明还涉及上述优选实施方案的任何组合。 [0627] 还更特别地，本发明覆盖公开在本文下文实施例部分中的通式(I) 的化合物。 [0628] 根据另一方面，本发明覆盖制备本发明化合物的方法，所述方法包括如本文实验部分中描述的步骤。 [0629] 在优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(VI)的中间体化合物： [0630] [0631] (VI) [0632] 其中R2、R3、R5、和R6定义如同上述通式(I)； [0633] 与羧酸HO2C-LA-R1或相应的酰氯Cl-C(=O)-LA-R1反应，其中LA和R1定义如同上述通式(I)的化合物；或替代选择地与合适的试剂，例如Cl-C(=O)-LA-LG反应，其中LA定义如同通1 式(I)的化合物，和LG代表离去基团，优选氯或溴，且随后与适合引入R的试剂(例举但不限于环状仲胺)反应； [0634] 从而任选脱保护后得到通式(Ia)的化合物： [0635] [0636] (Ia) [0637] 其中LA、R1、R2、R3、R5、和R6定义如同上述通式(I)的化合物。 [0638] 根据另一种实施方案，本发明还涉及制备上述通式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(XI)的中间体化合物： [0639] [0640] (XI) [0641] 其中LA、R1、R5、和R6定义如同上述通式(I)； [0642] 与通式R3R2NH2的化合物反应，其中R2和R3定义如同上述通式(I)的化合物； [0643] 从而任选脱保护后得到通式(Ia)的化合物： [0644] [0645] (Ia) [0646] 其中LA、R1、R2、R3、R5、和R6定义如同上述通式(I)的化合物。 [0647] 根据另一种实施方案，本发明还涉及制备上述通式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(XIa)的中间体化合物： [0648] [0649] (XIa) [0650] 其中LA、R1、R5、和R6定义如同上述通式(I)； [0651] 与通式R3R2NH2的化合物反应，其中R2和R3定义如同上述通式(I)的化合物； [0652] 从而任选脱保护后得到通式(Ia)的化合物： [0653] [0654] (Ia) [0655] 其中LA、R1、R2、R3、R5、和R6定义如同上述通式(I)的化合物。 [0656] 根据另一种实施方案，本发明还涉及制备上述通式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(XVII)的中间体化合物： [0657] [0658] (XVII) [0659] 其中R2、R3、R5、和R6定义如同上述通式(I)； [0660] 与羧酸HO2C-LA-R1或相应的酰氯Cl-C(=O)-LA-R1反应，其中LA和R1定义如同上述通式(I)的化合物；或替代选择地与合适的试剂，例如Cl-C(=O)-LA-LG反应，其中LA定义如同通式(I)的化合物，和LG代表离去基团，优选氯或溴，且随后与适合引入R1的试剂(例举但不限于环状仲胺)反应； [0661] 从而任选脱保护后得到通式(Ib)的化合物： [0662] [0663] (Ib) [0664] 其中LA、R1、R2、R3、R5、和R6定义如同上述通式(I)的化合物。 [0665] 根据另一种实施方案，本发明还涉及制备上述通式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(XXII)的中间体化合物： [0666] [0667] (XXII) [0668] 其中LA、R1、R5和 R6定义如同上述通式(I)； [0669] 与羧酸HO2C-R2-R3反应，其中R2和R3定义如同上述通式(I)的化合物；或替代选择地与羧酸X-R2-CO2H反应，其中R2定义如同上述通式(I)的化合物，且随后与R3-X'进行钯催化偶联反应如Suzuki偶联，其中R3定义如同上述通式(I)的化合物。在X-R2-CO2H和R3-X'中，X和X'均表示能促使钯催化偶联反应的基团如氯、溴、碘、三氟甲基磺酰基氧基、或硼酸或其酯，其条件是，如果X 表示硼酸酯或其酯，则X'代表溴、碘、或三氟甲基磺酰基氧基等，或反之亦然； [0670] 从而任选脱保护后得到通式(Ib)的化合物： [0671] [0672] (Ib) [0673] 其中LA、R1、R2、R3、R5、和R6定义如同上述通式(I)的化合物。 [0674] 根据另一种实施方案，本发明还涉及制备上述通式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(XXIV)的中间体化合物： [0675] [0676] (XXIV) [0677] 其中R2、R3、R4、R5和 R6定义如同上述通式(I)； [0678] 与羧酸HO2C-LA-R1或相应的酰氯Cl-C(=O)-LA-R1反应，其中LA和R1定义如同上述通式(I)的化合物； [0679] 从而任选脱保护后得到通式(Ic)的化合物： [0680] [0681] (Ic) [0682] 其中LA、R1、R2、R3、R4、R5和R6定义如同上述通式(I)的化合物。 [0683] 根据另一种实施方案，本发明还涉及制备上述通式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(XXV)的中间体化合物： [0684] [0685] (XXV) [0686] 其中LA、R1、R2、R5和 R6定义如同上述通式(I)； [0687] 与通式R3-X’的化合物反应，其中R3定义如同上述通式(I)的化合物； [0688] 其中X和X'均表示能促使钯催化偶联反应的基团如氯、溴、碘、三氟甲基磺酰基氧基、或硼酸或其酯，其条件是，如果X 表示硼酸酯或其酯，则X'代表氯、溴、碘、或三氟甲基磺酰基氧基等，或反之亦然。 [0689] 从而任选脱保护后得到通式(Ia)的化合物： [0690] [0691] (Ia) [0692] 其中LA、R1、R2、R3、R4、R5和R6定义如同上述通式(I)的化合物。 [0693] 根据进一步的方面，本发明覆盖特别是在本文所述的方法中有用于制备本发明通式(I)化合物的中间体化合物。特别地，本发明覆盖通式(VI)的中间体化合物： [0694] [0695] (VI) [0696] 其中R2、R3、R5、和R6定义如同上述通式(I)。 [0697] 本发明还覆盖通式(XI)的中间体化合物： [0698] [0699] (XI) [0700] 其中LA、R1、R5、和R6定义如同上述通式(I)的化合物。 [0701] 本发明还覆盖通式(XIa)的中间体化合物： [0702] [0703] (XIa) [0704] 其中LA、R1、R5、和R6定义如同上述通式(I)。 [0705] 本发明还覆盖通式(XVII)的中间体化合物： [0706] [0707] (XVII) [0708] 其中R2、R3、R5、和R6定义如同上述通式(I)。 [0709] 本发明还覆盖通式(XXII)的中间体化合物： [0710] [0711] (XXII) [0712] 其中LA、R1、R5和R6定义如同上述通式(I)。 [0713] 本发明还覆盖通式(XXIV)的中间体化合物： [0714] [0715] (XXIV) [0716] 其中R2、R3、R4、R5和R6定义如同上述通式(I)。 [0717] 本发明还覆盖通式(XXV)的中间体化合物： [0718] [0719] (XXV) [0720] 其中LA、R1、R2、R5和R6定义如同上述通式(I)，且X 表示能促使钯催化偶联反应的基团如氯、溴、碘、三氟甲基磺酰基氧基、或硼酸或其酯。 [0721] 根据又一方面，本发明覆盖通式(VI)的中间体化合物用于制备如上所定义的通式(I)化合物的用途： [0722] [0723] (VI) [0724] 其中R2、R3、R5、和R6定义如同上述通式(I)。 [0725] 根据又一方面，本发明覆盖通式(XI)的中间体化合物用于制备如上所定义的通式(I)化合物的用途： [0726] [0727] (XI) [0728] 其中LA、R1、R5、和R6定义如同上述通式(I)的化合物。 [0729] 根据又一方面，本发明覆盖通式(XIa)的中间体化合物用于制备如上所定义的通式(I)化合物的用途： [0730] [0731] (XIa) [0732] 其中LA、R1、R5、和R6定义如同上述通式(I)。 [0733] 根据又一方面，本发明覆盖通式(XVII)的中间体化合物用于制备如上所定义的通式(I)化合物的用途： [0734] [0735] (XVII) [0736] 其中R2、R3、R5、和R6定义如同上述通式(I)。 [0737] 根据又一方面，本发明覆盖通式(XXII)的中间体化合物用于制备如上所定义的通式(I)的化合物的用途： [0738] [0739] (XXII) [0740] 其中LA、R1、R5和R6定义如同上述通式(I)。 [0741] 根据又一方面，本发明覆盖通式(XXIV)的中间体化合物用于制备如上所定义的通式(I)的化合物的用途： [0742] [0743] (XXIV) [0744] 其中R2、R3、R4、R5和R6定义如同上述通式(I)。 [0745] 根据又一方面，本发明覆盖通式(XXV)的中间体化合物用于制备如上所定义的通式(I)化合物的用途： [0746] [0747] (XXV) [0748] 其中LA、R1、R2、R5和R6定义如同上述通式(I)，且X 表示能促使钯催化偶联反应的基团如氯、溴、碘、三氟甲基磺酰基氧基、或硼酸或其酯。 [0749] 本发明的化合物的一般合成 [0750] 下面的段落中概述了适合制备式(Ia)、(Ib)和(Ic)化合物的多种合成方法，其中A 1 2 3 5 6 4L、R 、R 、R 、R 和R如上述通式(I)的化合物所定义。式(Ia)和(Ib)，其中R表示氢，两者构成式(I)的子集，其中它们的特征在酰胺接头LB的方向上不同，在式(Ia)中其代表-NH-C(=O)-，而在式(Ib)中表示-C(=O)-NH-，如方案A中所示。在式(Ic)中，LB表示-C(=O)-NH-，相似于式(Ib)，且R4如上述通式(I)的化合物所定义，但不为氢。 [0751] [0752] 方案A：式(I)、(Ia)、(Ib)、和(Ic)。 [0753] 除了下面描述的途径，也可以根据有机合成领域中技术人员的公知常识，使用其他途径来合成目标化合物。因此。在以下方案中例举的转换次序不旨在是限制性的，且多种方案的合适合成步骤可以被组合以形成额外的合成顺序。此外，任何取代基R1、R2、R3、R4、R5和/或R6的互换可以在例举的转换之前和/或之后实现。这些修饰可以是诸如引入保护基、裂解保护基、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、金属催化的偶联反应、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转换包括那些引入官能团允许取代基进一步互换的转换。适当的保护基团以及它们的引入和裂解是本领域技术人员公知的(参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley 1999)。具体的实例描述在随后的段落中。此外，可能可以执行两个或更多个连续步骤，而没有在所述步骤之间进行后处理，例如“一锅法”反应，这是本领域技术人员公知的。 [0754] 方案B概述了式(Ia)化合物(其中LA、R1、R2、R3、R5、和R6如上述通式(I)的化合物所定义)的制备，其由间硝基苯甲酸衍生物(II)(其中R5和R6如通式(I)的化合物所定义)开始，通过用合适的氯化剂如草酰氯处理，可将其转化成相应的苯甲酰氯(III)。式(II)的苯甲酸衍生物是本领域技术人员公知的，且通常是可商购的。例如直接通过用胺 R3-R2-NH2(其中R2和R3如通式(I)的化合物所定义)进行氨解，所述式(III)的苯甲酰氯随后可转化为通式(V)的酰胺。替代选择地，式(V)的酰胺可以分两步来实现，通过使用胺X-R2-NH2(其中R2如通式(I)的化合物所定义)将(III)氨解，得到式(IV)的酰胺。所述酰胺可以随后与R3-X'(其中R3如通式(I)的化合物所定义)在钯催化的偶联反应如Suzuki偶联中偶联，得到通式(V)的酰胺。在X-R2-NH2和R3-X'中，X和X'均表示能促使钯催化偶联反应的基团如氯、溴、碘、三氟甲基磺酰基氧基、或硼酸或其酯，其条件是，如果X 表示硼酸酯或其酯，则X'代表溴、碘、或三氟甲基磺酰基氧基等，或反之亦然。 [0755] 然后通过用合适的还原剂如氯化钛(III)处理，或在合适的催化剂例如钯/炭存在下氢化，所述酰胺(V)中存在的硝基被还原，得到式(VI)的苯胺。所述式(VI)的苯胺然后被加工成式(Ia)的化合物。这可以通过在酰胺偶联反应中，例如在叔脂肪族胺如N,N-二异丙基乙胺和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧磷酸(trioxaphosphinane)2,4,6-三氧化物(也称为T3P)存在下，在合适的溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中将式(VI)的化合物与羧酸 HO2C-LA-R1(其中LA和R1如通式(I)的化合物所定义)直接反应来实现。替代选择地，通过苯胺(VI)与合适的试剂例如Cl-C(=O)-LA-LG(其中LA如通式(I)的化合物所定义，和LG代表离去基团，优选氯或溴)反应，得到相应的式(VII)的化合物，其随后与适合于引入R1的试剂(例举但不限于环状仲胺)反应，得到式(Ia)的化合物，苯胺(VI)可转化为式(Ia)的化合物。 [0756] [0757] 方案B：式(Ia)的化合物由式(II)的间硝基苯甲酸衍生物的制备。 [0758] 替代选择地，如在方案C中概述，式(Ia)的化合物由式(VIII)的间氨基苯甲酸衍生物(其中R5和R6如上述通式(I)的化合物所定义)开始来制备。所述式(VIII)的间氨基苯甲酸衍生物是本领域技术人员公知的，且在许多情况下是可商购的。可以将式(VIII)的化合物与胺R3R2NH2(其中R2和R3如上述通式(I)的化合物所定义)在标准酰胺偶联反应中进行反应，得到式(VI)的酰胺衍生物。所述式(VI)的化合物也可以通过式(VIII)的前述酸与胺X-R2-NH2(其中R2如上述通式(I)的化合物所定义)偶联，得到式(IX)的酰胺来获得。这些随后与R3-X'(其中R3如通式(I)的化合物所定义)进行钯催化的偶联反应如Suzuki偶联，以分别提2 3 供通式(VI)的酰胺。在X-R -NH2和R -X'中，X和X'均表示能促使钯催化偶联反应的基团如氯、溴、碘、三氟甲基磺酰基氧基、或硼酸或其酯，其条件是，如果X 表示硼酸酯或其酯，则X'代表溴、碘、或三氟甲基磺酰基氧基等，或反之亦然。式(VI)的酰胺随后如方案B上下文中所述被转化成式(Ia)的化合物。 [0759] [0760] 方案C：式(Ia)的化合物由式(VIII)的间氨基苯甲酸衍生物的制备。 [0761] 如方案D中所概述，为了将式(VIII)的间氨基苯甲酸衍生物(其中R5和R6如通式(I)的化合物所定义)转化成式(Ia)的化合物，合成步骤的顺序可以变化。所述式(VIII)的苯甲酸衍生物可转化成式(X)的化合物(其中LG代表离去基团，优选氯或溴)，接着例如通过使用适合于引入R1的试剂(例举但不限于合适的环状仲胺)将式(X)的化合物氨解，得到式(XI)的化合物。随后，在酰胺偶联反应中，例如在叔脂肪族胺如N,N-二异丙基乙胺和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧磷酸2,4,6-三氧化物(也称为T3P)存在下，在合适的溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中，式(XI)的化合物中存在的羧基可以与胺R3R2NH2(其中R2和R3如上述通式(I)的化合物所定义)偶联，得到式(Ia)的化合物。 [0762] [0763] 方案D：式(Ia)的化合物由式(VIII)的间氨基苯甲酸衍生物的替代制备。 [0764] 如方案E中所概述，代替所述式(VIII)的间氨基苯甲酸衍生物，也可以采用式(XII)相应的酯类似物(其中R5和R6如通式(I)的化合物所定义，且其中RE代表C1-C6-烷基，优选甲基或乙基)，以类似的方式制备式(Ia)的化合物。式(XII)的酯是本领域技术人员公知的，且在许多情况下是可商购的。所述式(XII)的苯甲酸酯可经由式(XIII)的化合物(其中 1 LG代表离去基团，优选氯或溴)加工成式(XIV)的化合物(其中R如上述通式(I)的化合物所定义)，且可以类似地方案D上下文中所述进行。随后，式(XIV)的化合物中存在的酯基可以通过与氢氧化锂反应而被皂化，得到式(XIa)的锂盐。所述式(XIa)的锂盐随后转化成式 (Ia)的化合物。 [0765] [0766] 方案E：式(Ia)的化合物由式(XII)的间氨基苯甲酸酯的制备。 [0767] 方案F中概述了由式(XV)的间硝基苯胺衍生物(其中R5和R6如上述通式(I)的化合物所定义)至式(Ib)的化合物的第一种方法。所述式(XV)的间硝基苯胺衍生物是本领域技术人员公知的，且通常是可商购的。它们可例如通过在合适的碱如碳酸钾存在下，和在合适的溶剂如乙腈中，与酰氯R3-R2-C(=O)Cl(其中R2和R3如上述通式(I)的化合物所定义)反应而被转化成式(XVI)的酰胺衍生物。碱性溶剂如吡啶可以分别占据碱和溶剂两者的作用。替代选择地，经由标准的酰胺偶联反应，可以进行(XV)至(XVI)的转化。例如通过在合适的催化剂例如钯/炭存在下氢化，式(XVI)酰胺中存在的硝基随后被还原，得到式(XVII)的相应的苯胺衍生物。所述式(XVII)的苯胺然后被加工成式(Ib)的化合物。这可以通过在酰胺偶联反应中，例如在叔脂肪族胺如N,N-二异丙基乙胺和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧磷酸2,4,6-三氧化物(也称为T3P)存在下，在合适的溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中将式(XVII)的化合物与羧酸 HO2C-LA-R1(其中LA和R1如通式(I)的化合物所定义)直接反应来实现。替代选择地，通过苯胺(XVII)与合适的试剂例如Cl-C(=O)-LA-LG(其中LA如通式(I)的化合物所定义，和LG代表离去基团，优选氯或溴)反应，得到相应的式(XVIII)的化合物，其随后与适合于引入R1的试剂(例举但不限于环状仲胺)反应，得到式(Ib)的化合物，苯胺(XVII)可转化为式(Ia)的化合物。 [0768] [0769] 方案F：式(Ib)的化合物由式(XV)的间硝基苯胺衍生物的制备。 [0770] 方案G概述了与方案F互补的方法，作为式(Ib)的化合物由式(XIX)的间硝基苯胺衍生物(其中R5和R6如上述通式(I)的化合物所定义，其通过其硝基和氨基分别的逆排列不同式(XV)的化合物)的替代合成途径。所述式 (XIX)的间硝基苯胺衍生物是本领域技术人员公知的，且通常是可商购的。通过在标准酰胺偶联反应中，它们与羧酸LG-LA-CO2H反应可被转化成式(XX)的酰胺衍生物，其中LA如上述通式(I)的化合物所定义，且其中LG代表离去基团，优选氯或溴。使用适合于引入R1的试剂(例举但不限于环状仲胺)，所述式(XX)的酰胺可随后转化成式(XXI)的化合物，其中R1如上述通式(I)的化合物所定义。例如通过在合适的催化剂例如钯/炭存在下氢化，式(XXI)的酰胺中存在的硝基然后被还原，得到式 (XXII)的相应的苯胺衍生物。在酰胺偶联反应中，例如在叔脂肪族胺如N,N-二异丙基乙胺和2,4, 6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧磷酸2,4,6-三氧化物(也称为T3P)存在下，在合适的溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中，式(XXII)的化合物可以与羧酸R3R2CO2H(其中R2和R3如上述通式(I)的化合物所定义)反应，得到式(Ib)的化合物。式(Ib)的化合物也可以通过式(XXII)的前述苯胺与羧酸X-R2-CO2H(其中R2如上述通式(I)的化合物所定义)偶联，得到式(XXIII)的酰胺来获得。这些随后可以与R3-X'(其中R3如通式(I)的化合物所定义)进行钯催化的偶联反应如 Suzuki偶联，以分别提供通式(Ib)的化合物。在X-R2-CO2H和R3-X'中，X和X'均表示能促使钯催化偶联反应的基团如氯、溴、碘、三氟甲基磺酰基氧基、或硼酸或其酯，其条件是，如果X 表示硼酸酯或其酯，则X'代表溴、碘、或三氟甲基磺酰基氧基等，或反之亦然。 [0771] [0772] 方案G：式(Ib)的化合物由式(XIX)的间硝基苯胺衍生物的制备。 [0773] 方案H说明了不为氢的R4基团的引入。为了这样做，式(XVII)的一级苯胺(其中LA、R1、R2、R3、R5、和R6如上述通式(I)的化合物所定义，且其可以根据方案F制备)可以被转化成式(XXIV)的二级苯胺，其中R4如上述通式(I)的化合物所定义，但不为氢。这可以通过本领域技术人员已知的多种方法来实现，所述方法例如与适合赋予R4的醛(如对于R4 = 苄基的苯甲醛)在合适的硼氢化物试剂如三乙酰氧基硼氢化钠存在下，并在合适的酸如乙酸存在下，在合适的溶剂如氯代烃优选二氯甲烷中，进行还原胺化。所得式(XXIV)的化合物随后被加工成式(Ic)的化合物，其中LA、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上述通式(I)的化合物所定义，其条件是R4不为氢。 [0774] [0775] 方案H：式(Ic)的化合物由式(XVII)的苯胺衍生物的制备。 [0776] 进一步的细节(反应条件，适当溶剂等)可从下面的实验部分中获得。 [0777] 在本文中，特别是在实验部分，对于本发明中间体和实施例的合成，当化合物被提及为与相应的碱或酸形成的盐形式时，所述由各自制备和/或纯化过程获得的盐形式的精确化学计量组成，在大多数情况下是未知的。 [0778] 除非另有规定，化学名称或结构式的后缀如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”、或"+x HCl"、"x CF3COOH"、"x Na"应理解为不是化学计量的规格，但只作为盐形式。 [0779] 这类似适用于其中通过所述制备和/或纯化方法已获得为(如果定义)未知化学计量组成的溶剂合物如水合物的合成中间体或实施例化合物或其盐的情况。 [0780] 实验部分 [0781] 下表列出了在本节和在实施例部分中所用的缩写。缩写 含义 anh 无水 br. 宽峰信号(在NMR数据中) d 日 DAD 二极管阵列检测器 DCM 二氯甲烷 DME 1,2-二甲氧基乙烷 DMF N,N-二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亚砜 ELSD 蒸发光散射检测器 ESI 电喷雾电离 EtOAc 乙酸乙酯 h 小时 HPLC, LC 高效液相色谱法 m/z 质荷比(在质谱中) mc 多重峰中心 MeOH 甲醇 min 分钟 MPLC 中压液相色谱法 MS 质谱法 neg 负 NMR 核磁共振 PE 石油醚 pos 正 ppm 以兆北率计的化学位移δ PYBOP (1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸盐 Rt 保留时间 rt 室温 THF 四氢呋喃 TLC 薄层色谱法 [0782] 方法： [0783] 方法1： [0784] 仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+ 0.05% vol甲酸(98%), 洗脱液B：乙腈+ 0.05% vol甲酸(98%)；梯度：0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B；速度0.8 mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400 nm； ELSD。 [0785] 方法2： [0786] 仪器：Waters Autopurificationsystem SQD；柱：Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm；水+ 0.1% vol甲酸(99%) /乙腈梯度；温度：室温；注射：2500 µL；DAD扫描：210- 400 nm。 [0787] 方法3： [0788] 仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+ 0.2% vol氨水(32%), 洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B；速度0.8 mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400 nm；ELSD。 [0789] 方法4： [0790] 仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+ 0.1% vol甲酸(99%), 洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B；速度0.8 mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400 nm；ELSD。 [0791] 方法5： [0792] 仪器：Waters Autopurificationsystem SQD；柱：Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm；水+ 0.2% vol氨水(32%) / 乙腈梯度；温度：室温；注射：2500 µL；DAD扫描：210- 400 nm。 [0793] 方法6： [0794] 仪器：JASCO P2000 (Polarimeter(旋光仪)；波长589 nm；温度：20℃；积分时间10 s；径长100 mm。 [0795] 方法7： [0796] 仪器：Acquity UPLC，Waters；质量检测器：LCT，Micromass (现为Waters)；柱：Kinetex C18，Phenomenex, 50 x 2.1 mm, 2.6µm颗粒, 60°C；溶剂：A：水+ 0.05%甲酸；B： 乙腈+ 0.05%甲酸；注射：0.5 µl；速度：1.3 mL/min；梯度 99% A, 1% B直到 1.9 min 线性至1% A, 99% B；1.9 - 2.10 min不变；直到2.20 min回至 99% A, 1% B。 [0797] 中间体 [0798] 实施例1A [0799] 4-甲氧基-3-硝基苯甲酰氯 [0800] [0801] 在室温下将3.00 g (15.2 mmol)4-甲氧基-3-硝基苯甲酸在20 mL二氯甲烷中搅拌。加入59 µL (0.76 mmol)DMF和2.66 mL (30.4 mmol)草酰氯，并在停止形成气体后，将混合物在50℃下再搅拌2小时。加入1.33 mL (15.2 mmol)草酰氯，并将混合物在50℃搅拌6小时。然后蒸发溶剂，在室温下将剩余物质提供在20 mL二氯甲烷中。加入59 µL (0.76 mmol)DMF和2.66 mL (30.4 mmol)草酰氯，并在停止形成气体后，将混合物在50℃下再搅拌 2小时。浓缩后，得到3.25 g原料，其未经进一步纯化即可使用。 [0802] 实施例2A [0803] 3-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酰氯 [0804] [0805] 在室温下将5.00 g (21.3 mmol)3-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸在28 mL二氯甲烷中搅拌。加入0.08 mL (1.06 mmol)DMF和3.7 mL (42.5 mmol)草酰氯，并在停止形成气体后，将混合物在50℃下再搅拌1.5小时。将混合物在室温下放置过夜。浓缩后，得到4.58 g原料，其未经进一步纯化即可使用。 [0806] 实施例3A [0807] 2-氯-4-甲氧基-5-硝基苯甲酰氯 [0808] [0809] 在室温下将2.00 g (8.64 mmol)2-氯-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸在15 mL二氯甲烷中搅拌。加入33 µL (0.43 mmol)DMF和1.51 mL (17.3 mmol)草酰氯，并将混合物在50℃下搅拌2小时。在室温下加入1.51 mL (17.3 mmol)草酰氯，并将混合物在50℃下搅拌1小时，在室温下过夜。浓缩后，得到2.10 g原料，其未经进一步纯化即可使用。 [0810] 实施例4A [0811] N-(联苯-4-基)-4-甲氧基-3-硝基苯甲酰胺 [0812] [0813] 在室温下，在一个烧瓶中，将66.7 mg (394 µmol)联苯-4-胺和82 µL (591 µmol)三乙胺在5.1 mL THF中搅拌。加入100 mg 85%纯度(394 µmol)实施例1A的化合物，并将混合物搅拌68小时。在室温下，在另一个烧瓶中，将2.76 g (16.3 mmol)联苯-4-胺和3.4 mL (24.4 mmol)三乙胺在208 mL THF中搅拌。加入4.13 g 85%纯度(16.3 mmol)实例1A的化合物，并将混合物搅拌68小时。将两种混合物一起倾入水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到5.67 g (96%的理论值)标题化合物。 [0814] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 4.03 (s, 3H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.64 - 7.73 (m, 4H), 7.83 - 7.91 (m, 2H), 8.31 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H), 10.43 (s, 1H)。 [0815] LC-MS (方法3)：Rt = 1.31 min；MS (ESIpos)：m/z = 349 [M+H]+。 [0816] 实施例5A [0817] N-(联苯-4-基)-3-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺 [0818] [0819] 在室温下将3.06 g (18.1 mmol)联苯-4-胺和3.8 mL (27.1 mmol)三乙胺在230 mL THF中搅拌。加入4.58 g (18.1 mmol)实施例2A的化合物，并将混合物搅拌68小时。将混合物倒入300 mL水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到7.27 g (99%的理论值)标题化合物。 [0820] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 7.32 - 7.39 (m, 1H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.66 - 7.75 (m, 4H), 7.85 - 7.91 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.68 - 8.70 (m, 1H), 10.76 (s, 1H)。 [0821] LC-MS (方法3)：Rt = 1.43 min；MS (ESIpos)：m/z = 387 [M+H]+。 [0822] 实施例6A [0823] N-(联苯-4-基)-2-氯-4-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺 [0824] [0825] 在室温下将1.42 g (8.40 mmol)联苯-4-胺和1.76 mL (12.6 mmol)三乙胺在100 mL THF 中搅拌。加入2.10 g (8.40 mmol)实施例3A的化合物，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用1N氯化氢水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到1.22 g (35%的理论值)标题化合物，其未经进一步纯化即可使用。 [0826] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 4.03 (s, 3H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.60 - 7.73 (m, 5H), 7.75 - 7.84 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 10.68 (s, 1H)。 [0827] LC-MS (方法1)：Rt = 1.35 min；MS (ESIpos)：m/z = 383 [M+H]+。 [0828] 实施例7A [0829] 3-氨基-N-(联苯-4-基)-4-甲氧基苯甲酰胺 [0830] [0831] 将3.32 g (9.54 mmol)实施例4A的化合物在100 mL 乙酸乙酯和50 mL THF的混合物中搅拌。加入1.01 g (0.95 mmol)钯/炭(10%, 50%水)，并在氢气气氛下将混合物在室温搅拌3.25小时。过滤后，蒸发溶剂。得到3.53 g标题化合物，并未经进一步纯化地使用。 [0832] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 3.81 (s, 3H), 4.91 (s, 2H), 6.81 - 6.90 (m, 1H), 7.17 - 7.24 (m, 2H), 7.26 - 7.33 (m, 1H), 7.37 - 7.45 (m, 2H), 7.57 - 7.66 (m, 4H), 7.80 - 7.86 (m, 2H), 10.02 (s, 1H)。 [0833] LC-MS (方法3)：Rt = 1.19 min；MS (ESIpos)：m/z = 319 [M+H]+。 [0834] 实施例8A [0835] 3-氨基-N-(联苯-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺 [0836] [0837] 将4.52 g (11.7 mmol)实施例5A的化合物溶解在120 mL 乙酸乙酯和20 mL THF的混合物中。加入1.25 g钯/炭 (10%, 50%水)，并在氢气气氛下将混合物在室温搅拌1.5小时。过滤后，蒸发溶剂。将剩余物质溶解在120 mL 乙酸乙酯和40 mL THF的混合物中。加入 1.25 g钯/炭 (10%, 50%水)，并在氢气气氛下将混合物在室温搅拌3小时。加入另外1.25 g钯/炭(10%, 50%水)，并在氢气气氛下将混合物在室温搅拌3小时。然后加入另一份1.25 g钯/炭(10%, 50%水)，并在氢气气氛下将混合物在室温搅拌6小时。过滤后，蒸发溶剂。得到 3.81g (91%的理论值)标题化合物。 [0838] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 5.85 (s, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 7.42 - 7.50 (m, 3H), 7.63 - 7.71 (m, 4H), 7.83 - 7.89 (m, 2H), 10.36 (s, 1H)。 [0839] LC-MS (方法1)：Rt = 1.34 min；MS (ESIpos)：m/z = 357 [M+H]+。 [0840] 实施例9A [0841] 5-氨基-N-(联苯-4-基)-2-氯-4-甲氧基苯甲酰胺 [0842] [0843] 将1.08 g93%纯度(2.63 mmol)实施例6A的化合物提供在16 mL THF中，并冷却到0℃。加入17.9 mL (21.0 mmol)含15%三氯化钛(III)的10％氯化氢水溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。冷却至0℃后，将混合物通过加入碳酸氢钠中和，用氯化钠饱和，并与乙酸乙酯和THF的混合物一起搅拌2小时。过滤后，将溶液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到960 mg标题化合物，并未经进一步纯化地使用。 [0844] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 3.83 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.40 - 7.50 (m, 2H), 7.61 - 7.70 (m, 4H), 7.76 - 7.85 (m, 2H), 10.36 (s, 1H)。 [0845] LC-MS (方法1)：Rt = 1.27 min；MS (ESIpos)：m/z = 353 [M+H]+。 [0846] 实施例10A [0847] 2-氨基-4-(联苯-4-基氨基甲酰基)苯甲酸甲酯 [0848] [0849] 将3-氨基-4-(甲氧基羰基)苯甲酸 (1.00 g, 5.12 mmol)和联苯-4-胺 (1.73 g, 10.2 mmol, 2.0当量)在DMF (35 mL)中的混合物用丙基磷酸酐(propanephosphonic anhydride)(50%, 5.98 mL, 10.2 mmol, 2.0当量)处理，随后用二异丙基乙胺(4.5 mL, 25.6 mmol, 5.0当量)处理。将所得混合物在室温下搅拌5小时。将所得溶液在减压下浓缩，直到沉淀开始形成(去除约20 mL)。所得混合物用水(25 mL)处理。将所得固体分离，用水洗涤，在50℃减压下干燥，得到不纯的2-氨基-4-(联苯-4-基氨基甲酰基)苯甲酸甲酯 (2.9 g)。该物质未经进一步纯化地用于随后的反应。 [0850] LC-MS (方法3)：Rt = 1.31 min；MS (ESIpos)：m/z = 347 ([M+H]+, 100%), 693 ([2M+H]+, 10%)；MS (ESIneg)：m/z = 345 [M–H]–, 100%)。 [0851] 实施例11A [0852] 3-氨基-N-(联苯-4-基)-4-溴苯甲酰胺 [0853] [0854] 将3-氨基-4-溴苯甲酸 (4.5 g, 20.8 mmol)和联苯-4-胺 (7.1 g, 41.7 mmol, 2.0当量)在DMF (150 mL)中的混合物用丙基磷酸酐(50%, 24 mL, 41.7 mmol, 2.0当量) 处理，随后用二异丙基乙胺(18 mL, 104 mmol, 5.0当量)处理。将所得混合物在室温下搅拌24小时。所得混合物用水(150 mL)处理。将所得固体分离，用水洗涤，在50℃减压下干燥，得到不纯的3-氨基-N-(联苯-4-基)-4-溴苯甲酰胺 (6.0 g, 79%)。该物质未经进一步纯化地用于随后的反应。 [0855] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 5.54 (s, 2H), 7.03 (dd, J=2.3, 8.1 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.60-7.65 (m, 4H), 7.83 (d, J=8.6 Hz, 2H), 10.21 (s, 1H)。 [0856] LC-MS (方法3)：Rt = 1.32 min；MS (ESIpos)：m/z = 367 ([M+H]+, 100%)；MS (ESIneg)：m/z = 365 [M–H]–, 90%)。 [0857] 实施例12A [0858] N-(联苯-4-基)-3-[(氯乙酰基)氨基]-4-甲氧基苯甲酰胺 [0859] [0860] 将1.00 g (3.14 mmol)实例7A的化合物和279 µL (3.46 mmol)吡啶提供在10 mL二氯甲烷中。在0℃加入263 µL (3.30 mmol)氯乙酰氯，并将混合物在室温搅拌过夜。加入水和乙醇，将该固体滤出，用乙醇洗涤并干燥。得到968 mg (78%的理论值)标题化合物。 [0861] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 3.95 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.80 - 7.90 (m, 3H), 8.52 - 8.60 (m, 1H), 9.66 (s, 1H), 10.23 (s, 1H)。 [0862] LC-MS (方法4)：Rt = 1.29 min；MS (ESIpos)：m/z = 395 [M+H]+。 [0863] 实施例13A [0864] N-(联苯-4-基)-3-[(氯乙酰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺 [0865] [0866] 在0℃，向3-氨基-N-(联苯-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(以类似于实施例8A中所述的方式制备, 1.75 g, 4.91 mmol)和吡啶(0.42 mL, 5.16 mmol, 1.05当量)在CH2Cl2 (20 mL)中的溶液中，逐滴加入氯乙酰氯(0.41 mL, 5.16 mmol, 1.05当量)。让所得混合物升温至室温，并在此温度下搅拌5小时。将所得混合物减压浓缩，然后用EtOH (25 mL)处理。 将所得固体除去，用水随后用EtOH洗涤，然后在50℃减压干燥，得到N-(联苯-4-基)-3-[(氯乙酰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺 (1.11 g, 52%)。 [0867] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 4.33 (s, 2H), 7.31 (tm, J=7.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.62-7.69 (m, 4H), 7.84 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.03 - 8.07 (m, 2H), 10.08 (s, 1H), 10.54 (s, 1H)。 [0868] LC-MS (方法3)：Rt = 1.32 min；MS (ESIpos)：m/z = 433 ([M+H]+, 60%), 865 ([2M+H]+, 20%)；MS (ESIneg)：m/z = 431 ([M–H]–, 100%), 863 ([2M–H]–, 10%)。 [0869] 实施例14A [0870] 4-(联苯-4-基氨基甲酰基)-2-[(氯乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯 [0871] [0872] 在0℃，向2-氨基-4-(联苯-4-基氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(以类似于实施例10A中所述的方式制备, 4.74 g, 13.7 mmol)和吡啶(2.77 mL, 34.2 mmol, 2.5当量)在CH2Cl2 (80 mL)中的溶液中，逐滴加入氯乙酰氯(1.20 mL, 15.1 mmol, 1.1当量)。让所得混合物升温至室温，并在此温度下搅拌6小时。将所得混合物减压浓缩，然后用EtOH (75 mL)处理。 将所得固体除去，用EtOH随后用水随后用EtOH洗涤，然后在50℃减压干燥，得到4-(联苯-4-基氨基甲酰基)-2-[(氯乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯 (2.95 g, 51%)。 [0873] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 3.89 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 7.31 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.63-7.68 (m, 4H), 7.78 (dd, J=1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.77 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 10.54 (s, 1H), 11.24 (s, 1H)。 [0874] LC-MS (方法3)：Rt = 1.37 min；MS (ESIpos)：m/z = 423 ([M+H]+, 100%), 845 ([2M+H]+, 20%)；MS (ESIneg)：m/z = 421 ([M–H]–, 100%)。 [0875] 实施例15A [0876] N-(联苯-4-基)-4-溴-3-[(氯乙酰基)氨基]苯甲酰胺 [0877] [0878] 在0℃，向3-氨基-N-(联苯-4-基)-4-溴苯甲酰胺(以类似于实施例11A中所述的方式制备, 6.04 g, 16.5 mmol)和吡啶(2.79 mL, 34.5 mmol, 2.1当量)在CH2Cl 2 (100 mL)中的溶液中，逐滴加入氯乙酰氯(1.38 mL, 17.3 mmol, 1.05当量)。让所得混合物升温至室温，并在此温度下搅拌12小时。将所得混合物减压浓缩，然后用EtOH (75 mL)处理。将所得固体除去，用水随后用EtOH洗涤，然后在50℃减压干燥，得到N-(联苯-4-基)-4-溴-3-[(氯乙酰基)氨基]苯甲酰胺 (5.46 g, 75%)。 [0879] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 4.37 (s, 2H), 7.31 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.63-7.67 (m, 4H), 7.76 (dd, J=2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.82-7.86 (m, 3H), 8.16 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.98 (s, 1H), 10.41 (s, 1H)。 [0880] LC-MS (方法3)：Rt = 1.34 min；MS (ESIpos)：m/z = 443 ([M+H]+, 80%)；MS (ESIneg)：m/z = 441 ([M–H]–, 80%)。 [0881] 实施例16A [0882] N-(联苯-4-基)-3-[(2-氯丙酰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺 [0883] [0884] 将3.00 g (8.42 mmol)实施例8A的化合物提供在50 mL甲苯中，加入1.63 mL (16.8 mmol)2-氯丙酰氯，并在100℃搅拌混合物90分钟。浓缩后，得到3.02 g原料，其未经进一步纯化即可使用。 [0885] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.65 (d, 3H), 4.83 (q, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.44 - 7.50 (m, 2H), 7.65 - 7.73 (m, 4H), 7.86 - 7.91 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 10.15 (s, 1H), 10.60 (s, 1H)。 [0886] LC-MS (方法1)：Rt = 1.39 min；MS (ESIpos)：m/z = 447 [M+H]+。 [0887] 实施例17A [0888] N-(联苯-4-基)-3-[(2-溴-2-甲基丙酰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺 [0889] [0890] 将500 mg (1.40 mmol)实施例8A的化合物和125 µL (1.54 mmol)吡啶提供在5 mL二氯甲烷。在0℃加入339 mg (1.47 mmol)2-溴-2-甲基丙酰溴，并将混合物在室温搅拌过夜。加入水，并分离各相。水相用二氯甲烷萃取两次，将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到665 mg (94%的理论值)标题化合物。 [0891] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.01 (s, 6H), 7.30 - 7.41 (m, 1H), 7.42 - 7.52 (m, 2H), 7.63 - 7.75 (m, 4H), 7.85 - 7.92 (m, 2H), 7.93 - 8.01 (m, 2H), 8.09 - 8.17 (m, 1H), 9.91 (s, 1H), 10.62 (s, 1H)。 [0892] LC-MS (方法4)：Rt = 1.50 min；MS (ESIpos)：m/z = 505 [M+H]+。 [0893] 实施例18A [0894] N-(联苯-4-基)-4-羧基-3-{(Z)-[2-(吗啉-4-基)-1-氧化亚乙基(oxidanidylethylidene)]氨基}苯甲亚胺酸(benzenecarboximidate)二锂 [0895] [0896] 在室温向实施例12的化合物(500 mg, 1.06 mmol)在THF (6 mL)和甲醇(1.5 mL)的混合物中的溶液中，加入1M氢氧化锂水溶液(1.4 mL, 1.4 mmol, 1.3当量)。混合物在室温下搅拌4小时。将所得混合物在减压下浓缩，用CH2Cl2 (10 mL)洗涤。将所得水层在减压下浓缩至干，得到标题化合物(510 mg)，其未经进一步纯化地使用。 [0897] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 3.10 (s, 2H), 3.66 - 3.76 (m, 4H), 7.28 - 7.35 (m, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.58 - 7.70 (m, 4H), 7.78 - 7.87 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 9.04 (d, 1H), 14.27 (s, 1H)。 [0898] LC-MS (方法3)：Rt = 0.77 min；MS (ESIpos)：m/z = 460 [M–2Li+3H]+。 [0899] 实施例19A [0900] 3-[(氯乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酸 [0901] [0902] 在0℃向3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸 (2.50 g, 11.3 mmol)和吡啶(1.92 mL, 23.7 mmol, 2.1当量)在CH2Cl2 (50 mL)中的溶液中，逐滴加入氯乙酰氯(0.95 mL, 11.9 mmol, 1.05当量)。让所得混合物升温至室温，并在此温度下搅拌5小时。将所得溶液用 CH2Cl2 /异丙醇混合物(4：1, 50 mL)处理。将所得溶液用1N HCl水溶液(50 mL)洗涤，干燥(无水MgSO4)，并在减压下浓缩，得到不纯的3-[(氯乙酰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯甲酸 (3.52 g)。该物质未经进一步纯化地用于随后的反应。 [0903] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 4.35 (s, 2H), 7.52 (ddm, J=1.5, 8.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J=2.1 Hz, 1H), 10.17 (s, 1H), 13.28 (br. s, 1H)。 [0904] LC-MS (方法3)：Rt = 0.95 min；MS (ESIpos)：m/z = 298 ([M+H]+, 100%)；MS (ESIneg)：m/z = 296 ([M–H]–, 100%), 593 ([2M–H]–, 100%)。 [0905] 实施例20A [0906] 3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酸 [0907] [0908] 向3-[(氯乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(以类似于实施例19A中所述的方式制备, 3.52 g, 11.8 mmol)在DMF (50 mL)中的溶液中，加入吗啉(2.2 mL, 24.8 mmol, 2.1当量)、三乙胺(3.5 mL, 24.8 mmol, 2.1当量)和碘化钾(0.30 g, 1.83 mmol, 0.16当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时。将所得混合物用水(75 mL)稀释。水溶液用CH2Cl2 /异丙醇溶液(4：1, 5 x 50 mL)萃取。将合并的有机相用饱和的NaCl溶液(50 mL)洗涤，干燥(无水Na2SO4)，并在减压下浓缩，得到不纯的3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酸 (2.87 g)。该物质未经进一步纯化地用于随后的反应。 [0909] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.54-2.59 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.61-3.66 (m, 4H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.76 (dd, J=2.1, 8.6 Hz, 1H), 8.80 (d, J=2.1 Hz, 1H), 9.81 (s, 1H)。 [0910] LC-MS (方法3)：Rt = 0.58 min；MS (ESIpos)：m/z = 349 ([M+H]+, 100%)；MS (ESIneg)：m/z = 347 ([M–H]–, 100%)。 [0911] 实施例21A [0912] 4-(苄基氧基)-3-[(氯乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯 [0913] [0914] 在0℃向3-氨基-4-(苄基氧基)-苯甲酸甲酯(5.00 g, 19.4 mmol)和吡啶(3.30 mL, 40.8 mmol, 2.1当量)在CH2Cl2 (80 mL)中的溶液中，逐滴加入氯乙酰氯(1.63 mL, 20.4 mmol, 1.05当量)。让所得混合物升温至室温，并在此温度下搅拌12小时。所得溶液用CH2Cl2 (75 mL)稀释。将所得溶液用水(50 mL)洗涤，干燥(无水Na2SO4)，并在减压下浓缩，得到不纯的4-(苄基氧基)-3-[(氯乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯 (7.26 g)。该物质未经进一步纯化地用于随后的反应。 [0915] LC-MS (方法3)：Rt = 1.27 min；MS (ESIpos)：m/z = 334 ([M+H]+, 100%)；MS (ESIneg)：m/z = 332 ([M–H]–, 100%)。 [0916] 实施例22A [0917] 4-(苄基氧基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯 [0918] [0919] 向4-(苄基氧基)-3-[(氯乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯 (以类似于实施例21A中所述的方式制备, 7.26 g, 21.8 mmol)在DMF (93 mL)中的溶液中，加入吗啉(2.8 mL, 32.6 mmol, 1.5当量)、三乙胺(4.5 mL, 32.6 mmol, 1.5当量)和碘化钾(0.56 g, 3.37 mmol, 0.16当量)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将所得混合物倒在水(75 mL)上，以形成沉淀物。将沉淀物通过过滤除去，用水洗涤，在50℃减压下干燥，得到4-(苄基氧基)-3-[(吗啉- 4-基乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯 (2.15 g, 26%)。 [0920] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.35-2.39 (m, 4H), 3.06 (s, 2H), 3.20-3.24 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 7.30 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.35- 7.44 (m, 3H), 7.51-7.54 (m, 2H), 7.70 (dd, J=2.0, 8.6 Hz, 1H), 8.89 (d, J=2.1 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H)。 [0921] LC-MS (方法3)：Rt = 1.23 min；MS (ESIpos)：m/z = 385 ([M+H]+, 100%), 769 ([2M+H]+, 30%)；MS (ESIneg)：m/z =383 ([M–H]–, 100%)。 [0922] 实施例23A [0923] 4-(苄基氧基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酸锂 [0924] [0925] 向4-(苄基氧基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯 (以类似于实施例22A中所述的方式制备, 2.15 g, 5.59 mmol)在THF (46 mL)和甲醇(12 mL)的混合物中的溶 液中，加入氢氧化锂水溶液(1.0 N, 6.7 mL, 6.7 mmol, 1.2当量)。所得溶液在室温搅拌 12小时。将所得混合物减压浓缩，得到4-(苄基氧基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酸锂 (2.13 g, 100%)。该物质未经进一步纯化地用于随后的反应。 [0926] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.35-2.40 (m, 4H), 3.02 (s, 2H), 3.22-3.27 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 7.02 (br. d, J=8.3 Hz, 1H), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.56 (br. d, J=7.8 Hz, 1H), 8.70 (br. s, 1H), 9.52 (s, 1H)。 [0927] LC-MS (方法3)：Rt = 0.63 min；MS (ESIpos)：m/z = 371 ([M–Li+2H]+, 100%)；– MS (ESIneg)：m/z = 369 ([M–Li] , 100%)。 [0928] 实施例24A [0929] N-(联苯-4-基)-4-羟基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 [0930] [0931] 向4-(苄基氧基)-N-(联苯-4-基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺(以类似于实施例24中所述的方式制备, 0.21 g, 0.39 mmol)在THF (10 mL)中的溶液中加入10% 钯/碳(0.07 g)。在氢气气氛下将所得浆液在室温搅拌7小时。将所得浆液过滤并在减压下浓缩，得到N-(联苯-4-基)-4-羟基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 (0.12 g, 68%)。 [0932] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.51-2.55 (m, 4H), 3.14 (s, 2H), 3.61-3.65 (m, 4H), 6.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.60-7.65 (m, 4H), 7.82 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H), 10.10 (s, 1H)。 [0933] LC-MS (方法3)：Rt = 0.74 min；MS (ESIpos)：m/z = 432 ([M+H]+, 100%), 863 ([2M+H]+, 10%)；MS (ESIneg)：m/z = 430 ([M–H]–, 100%), 861 ([2M–H]–, 10%)。 [0934] 实施例25A [0935] N-(4-甲氧基-3-硝基苯基)联苯-4-甲酰胺 [0936] [0937] 将3.00 g (17.8 mmol)4-甲氧基-3-硝基苯胺和8.63 g (62.4 mmol)碳酸钾悬浮在120 mL 乙腈中。在0℃加入3.86 g (17.8 mmol)联苯-4-碳酰氯，混合物在室温搅拌过夜。之后将混合物倒入冰冷的水中并搅拌15分钟。将沉淀物吸滤，用水洗涤并干燥。得到 5.49 g (88%的理论值)标题化合物。 [0938] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 3.93 (s, 3H), 7.38 - 7.47 (m, 2H), 7.48 - 7.56 (m, 2H), 7.74 - 7.80 (m, 2H), 7.83 - 7.89 (m, 2H), 8.00 - 8.11 (m, 3H), 8.45 (d, 1H), 10.52 (s, 1H)。 [0939] LC-MS (方法4)：Rt = 1.27 min；MS (ESIpos)：m/z = 349 [M+H]+。 [0940] 实施例26A [0941] N-(4-氟-3-硝基苯基)联苯-4-甲酰胺 [0942] [0943] 在0℃将4.90 g (31.4 mmol)4-氟-3-硝基苯胺和15.2 g (110 mmol)碳酸钾在200 mL 乙腈中搅拌。加入6.80 g(31.4 mmol)联苯-4-碳酰氯，并将混合物在室温搅拌20小时。之后将混合物倒入冰冷的水中并搅拌15分钟。将沉淀物滤出，用水洗涤并干燥。得到 8.39 g (79%的理论值)标题化合物，并未经进一步纯化地使用。 [0944] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 7.39 - 7.47 (m, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.74 - 7.81 (m, 2H), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.06 - 8.14 (m, 2H), 8.14 - 8.23 (m, 1H), 8.73 (dd, 1H), 10.71 (s, 1H)。 [0945] LC-MS (方法4)：Rt = 1.34 min；MS (ESIpos)：m/z = 337 [M+H]+。 [0946] 实施例27A [0947] N-[3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基]联苯-4-甲酰胺 [0948] [0949] 将500 mg (2.25 mmol)3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺提供在7.5 mL吡啶中。加入585 mg (2.70 mmol)联苯-4-碳酰氯，并将该混合物在室温搅拌1小时。之后将混合物倾入水中，并搅拌15分钟。将沉淀物滤出，用水洗涤并干燥。得到810 mg (90%的理论值)标题化合物。并未经进一步纯化地使用。 [0950] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 7.41 - 7.47 (m, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 2H), 7.75 - 7.81 (m, 3H), 7.85 - 7.92 (m, 2H), 8.07 - 8.13 (m, 2H), 8.24 (dd, 1H), 8.74 (d, 1H), 10.87 (s, 1H)。 [0951] LC-MS (方法4)：Rt = 1.47 min；MS (ESIpos)：m/z = 403 [M+H]+。 [0952] 实施例28A [0953] N-(3-氨基-4-甲氧基苯基)联苯-4-甲酰胺 [0954] [0955] 将33.5 g (96.2 mmol)实施例25A的化合物提供在0.4 L乙醇和0.6 L THF的混合物中。加入5.12 g钯/炭(10%, 50%水)，并在氢气氛下将混合物在室温搅拌6小时。过滤后，蒸发溶剂。得到30.2 g (99%的理论值)标题化合物。 [0956] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 3.75 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.72 - 7.77 (m, 2H), 7.78 - 7.84 (m, 2H), 7.99 - 8.06 (m, 2H), 9.92 (s, 1H)。 [0957] LC-MS (方法1)：Rt = 1.11 min；MS (ESIpos)：m/z = 319 [M+H]+。 [0958] 实施例29A [0959] N-(3-氨基-4-氟苯基)联苯-4-甲酰胺 [0960] [0961] 将8.39 g (24.9 mmol)实施例26A的化合物悬浮在100 mL 乙酸乙酯和200 mL THF的混合物中。加入1.40 g (1.32 mmol)钯/炭 (10%, 50%水)，并在氢气氛下将混合物在室温搅拌3.25小时。过滤后，蒸发溶剂。得到7.64 g (100%的理论值)标题化合物，并未经进一步纯化地使用。 [0962] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 5.18 (s, 2H), 6.82 - 6.99 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.71 - 7.78 (m, 2H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 7.99 - 8.06 (m, 2H), 10.07 (s, 1H)。 [0963] LC-MS (方法4)：Rt = 1.18 min；MS (ESIpos)：m/z = 307 [M+H]+。 [0964] 实施例30A [0965] N-[3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯基]联苯-4-甲酰胺 [0966] [0967] 将7.10 g (17.7 mmol)实施例27A的化合物悬浮在74 mL乙醇和110 mL THF的混合物中。加入0.94 g (0.88 mmol)钯/炭 (10%, 50%水)，并在氢气氛下将混合物在室温搅拌3小时。过滤后，蒸发溶剂。得到6.40 g (95%的理论值)标题化合物，并未经进一步纯化地使用。 [0968] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 5.40 (s, 2H), 6.93 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 2H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.72 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 8.00 - 8.07 (m, 2H), 10.15 (s, 1H)。 [0969] LC-MS (方法4)：Rt = 1.36 min；MS (ESIpos)：m/z = 373 [M+H]+。 [0970] 实施例31A [0971] N-{3-[(氯乙酰基)氨基]-4-甲氧基苯基}联苯-4-甲酰胺 [0972] [0973] 在0℃向N-(3-氨基-4-甲氧基苯基)联苯-4-甲酰胺(以类似于实施例28A中所述的方式制备, 2.50 g, 7.85 mmol)和吡啶(0.70 mL, 8.64 mmol, 1.10当量)在CH2Cl2 (25 mL)中的溶液中，加入氯乙酰氯(0.66 mL, 8.24 mmol, 1.05当量)。将所得混合物升温至室温，并在该温度搅拌12小时。将所得混合物在减压下浓缩，然后用乙醇(25 mL)研磨。将剩下的固体通过过滤除去，用乙醇随后用水然后用乙醇洗涤，在50℃减压干燥，得到N-{3-[(氯乙酰基)氨基]-4-甲氧基苯基}联苯-4-甲酰胺 (2.97 g, 96%)。 [0974] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 3.82 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 7.03 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.60 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.36 (d, J=2.1 Hz, 1H), 9.50 (s, 1H), 10.21 (s, 1H)。 [0975] LC-MS (方法3)：Rt = 1.25 min；MS (ESIpos)：m/z = 395 ([M+H]+, 100%), 789 + –([2M+H] , 40%)；MS (ESIneg)：m/z = 393 ([M–H] , 100%)。 [0976] 实施例32A [0977] N-{3-[(2-氯丙酰基)氨基]-4-甲氧基苯基}联苯-4-甲酰胺 [0978] [0979] 将1.00 g (3.14 mmol)实施例28A的化合物提供在15 mL甲苯中，加入0.61 mL (6.28 mmol)2-氯丙酰氯，并将混合物在100℃搅拌2小时。浓缩后，得到876 mg原料，其未经进一步纯化即可使用。 [0980] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.62 (d, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.99 (q, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 7.80 - 7.85 (m, 2H), 8.04 - 8.10 (m, 2H), 8.39 (d, 1H), 9.54 (s, 1H), 10.23 (s, 1H)。 [0981] LC-MS (方法1)：Rt = 1.33 min；MS (ESIpos)：m/z = 409 [M+H]+。 [0982] 实施例33A [0983] N-{3-[(2-氯丙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}联苯-4-甲酰胺 [0984] [0985] 将1.00 g (2.69 mmol)实施例30A的化合物提供在20 mL甲苯中，加入0.52 mL (5.37 mmol)2-氯丙酰氯，并将混合物在100℃搅拌2小时。浓缩后，得到1.19 g原料，其未经进一步纯化即可使用。 [0986] LC-MS (方法1)：Rt = 1.43 min；MS (ESIpos)：m/z = 463 [M+H]+。 [0987] 实施例34A [0988] N-[3-(苄基氨基)-4-甲氧基苯基]联苯-4-甲酰胺 [0989] [0990] 在室温将500 mg (1.57 mmol)实施例28A的化合物和0.8 mL (7.85 mmol)苯甲醛溶解在50 mL二氯甲烷中，加入333 mg (1.57 mmol)三乙酰氧基硼氢化钠和0.09 mL (1.57 mmol)乙酸，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入333 mg (1.57 mmol)三乙酰氧基硼氢化钠和0.09 mL (1.57 mmol)乙酸，并将混合物在室温下搅拌过夜。浓缩后，将剩余的物质溶解在乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过HPLC (柱： chromatorex C18, 10µm, 195x51mm，流动相：乙腈/水梯度)纯化，得到293 mg (46%的理论值)标题化合物。 [0991] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 3.80 (s, 3H), 4.32 (d, 2H), 5.52 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.18 - 7.25 (m, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 7.47 - 7.54 (m, 2H), 7.71 - 7.77 (m, 2H), 7.77 - 7.82 (m, 2H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 9.90 (s, 1H)。 [0992] LC-MS (方法4)：Rt = 1.44 min；MS (ESIpos)：m/z = 409 [M+H]+。 [0993] 实施例35A [0994] N-[4-甲氧基-3-(甲基氨基)苯基]联苯-4-甲酰胺 [0995] [0996] 在0℃提供195 µL (2.07 mmol)乙酸酐，加入95 µL (2.53 mmol)甲酸，并将混合物在55℃搅拌2小时。在冷却至室温后，加入10 mL THF和250 mg (785 µmol)实施例28A的化合物在4 mL THF中的溶液，并将混合物在室温下搅拌3小时。浓缩后，将剩余物质溶解在10 mL THF中，在0℃加入196 µL (1.96 mmol)10M硼烷二甲硫醚络合物的THF溶液，并将混合物在0℃搅拌1小时，在室温搅拌过夜。加入甲醇，并将混合物搅拌1小时。加入1M 氯化氢水溶液，并将混合物搅拌1小时。加入水，并将混合物通过加入碳酸钾设定pH为10，用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到285 mg (87%的理论值)标题化合物，并未经进一步纯化地使用。 [0997] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.72 (d, 3H), 3.76 (s, 3H), 5.05 (q, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.73 - 7.84 (m, 4H), 8.01 - 8.09 (m, 2H), 9.97 (s, 1H)。 [0998] LC-MS (方法4)：Rt = 1.19 min；MS (ESIpos)：m/z = 333 [M+H]+。 [0999] 实施例36A [1000] 2-氯-N-[5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺 [1001] [1002] 在0℃向5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯胺 (17.3 g, 77.7 mmol)和吡啶(6.60 mL, 81.5 mmol, 1.05当量)在CH2Cl2 (250 mL)中的溶液中，逐滴加入氯乙酰氯(6.50 mL, 81.5 mmol, 1.05当量)。将所得混合物升温至室温，并在该温度下搅拌12小时。将所得混合物用CH2Cl2 (250 mL)稀释，用水(200 mL)随后用饱和NaCl溶液(250 mL)洗涤，干燥(无水 MgSO4)，并在减压下浓缩，得到不纯的2-氯-N-[5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺 (23.8 g)。该物质未经进一步纯化地用于随后的反应。 [1003] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 4.40 (s, 2H), 7.69 (dd, J=1.7, 9.0 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=3.0, 9.2 Hz, 1H), 8.88 (d, J=2.8 Hz, 1H), 10.41 (s, 1H)。 [1004] LC-MS (方法3)：Rt = 1.09 min；MS (ESIneg)：m/z = 297 ([M–H]–, 100%)。 [1005] 实施例37A [1006] N-(2-叔丁基-5-硝基苯基)-2-氯乙酰胺 [1007] [1008] 在0℃向2-叔丁基-5-硝基苯胺(2.55 g, 13.1 mmol)和吡啶(2.20 mL, 27.6 mmol, 2.1当量)在CH2Cl2 (55 mL)中的溶液中，逐滴加入氯乙酰氯(1.10 mL, 13.8 mmol, 1.05当量)。让所得混合物升温至室温，并在此温度下搅拌12小时。将所得溶液用CH2Cl2(50 mL)稀释，用水(50 mL)洗涤，干燥(无水Na2SO4)，并在减压下浓缩，得到不纯的N-(2-叔丁基- 5-硝基苯基)-2-氯乙酰胺 (3.94 g)。该物质未经进一步纯化地用于随后的反应。 [1009] LC-MS (方法3)：Rt = 1.16 min；MS (ESIpos)：m/z = 271 ([M+H]+, 40%)；MS (ESIneg)：m/z = 269 ([M–H]–, 100%)。 [1010] 实施例38A [1011] N-(2-溴-5-硝基苯基)-2-氯乙酰胺 [1012] [1013] 在0℃向2-溴-5-硝基苯胺 (9.85 g, 45.4 mmol)和吡啶(7.34 mL, 90.8 mmol, 2.0当量)在CH2Cl2 (150 mL)中的溶液中，逐滴加入氯乙酰氯 (3.80 mL, 47.7 mmol, 1.05当量)。让所得混合物升温至室温，并在此温度下搅拌12小时。将所得溶液用CH2Cl2 (150 mL)稀释，用水(100 mL)洗涤，干燥(无水Na2SO4)，并在减压下浓缩，得到N-(2-溴-5-硝基苯基)-2-氯乙酰胺 (14.1 g)。该物质未经进一步纯化地用于随后的反应。 [1014] LC-MS (方法3)：Rt = 1.05 min；MS (ESIneg)：m/z = 291 ([M–H]–, 80%)。 [1015] 实施例39A [1016] 2-氯-N-(2-氯-5-硝基苯基)乙酰胺 [1017] [1018] 在0℃向2-氯-5-硝基苯胺 (3.00 g, 17.4 mmol)和吡啶(1.69 mL mL, 20.9 mmol, 1.2当量)在CH2Cl2 (60 mL)中的溶液中，逐滴加入氯乙酰氯 (1.66 mL, 20.9 mmol, 1.2当量)。让所得混合物升温至室温，并在此温度下搅拌12小时。将所得溶液用CH2Cl2 (60 mL)稀释，用水(500 mL)随后用饱和NaCl溶液(50 mL)洗涤，干燥(无水Na2SO4)，并在减压下浓缩，得到2-氯-N-(2-氯-5-硝基苯基)乙酰胺 (4.4 g, 100%)。 [1019] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 4.42 (s, 2H), 7.80 (d J=8.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J=2.5 Hz, 1H), 10.16 (s, 1H)。 [1020] LC-MS (方法3)：Rt = 0.97 min；MS (ESIneg)：m/z =247 ([M–H]–, 100%)。 [1021] 实施例40A [1022] 2-氯-N-(2-甲基-5-硝基苯基)乙酰胺 [1023] [1024] 在0℃向2-甲基-5-硝基苯胺 (2.00 g, 13.1 mmol)和吡啶(1.28 mL, 15.8 mmol, 1.2当量)在CH2Cl2 (30 mL)中的溶液中，逐滴加入氯乙酰氯 (1.1 mL, 13.8 mmol, 1.05当量)。让所得混合物升温至室温，并在此温度下搅拌12小时。将所得溶液用CH2Cl2 (30 mL)稀释，用水(25 mL)随后用饱和NaCl溶液(25 mL)洗涤，干燥(无水Na2SO4)，并在减压下浓缩，得到2-氯-N-(2-甲基-5-硝基苯基)乙酰胺 (2.2 g, 72%)。 [1025] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.32 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 7.50 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=2.5, 8.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.87 (s, 1H)。 [1026] LC-MS (方法3)：Rt = 1.25 min；MS (ESIpos)：m/z = 229 ([M+H]+, 70%)；MS (ESIneg)：m/z = 227 ([M–H]–, 100%)。 [1027] 实施例41A [1028] 2-氯-N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)乙酰胺 [1029] [1030] 在0℃向2-甲氧基-5-硝基苯胺 (10.00 g, 59.5 mmol)和吡啶(5.1 mL, 62.4 mmol, 1.05当量)在CH2Cl2 (175 mL)中的溶液中，逐滴加入氯乙酰氯 (4.97 mL, 62.4 mmol, 1.05当量)。让所得混合物升温至室温，并在此温度下搅拌12小时。将所得溶液减压浓缩。将剩余的固体用乙醇研磨，过滤，用乙醇洗涤，随后用水洗涤，然后用乙醇洗涤，并在 50℃减压干燥，得到2-氯-N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)乙酰胺 (14.1 g, 97%)。 [1031] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 3.98 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 7.27 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=2.8, 9.1 Hz, 1H), 8.95 (d, J=2.8 Hz, 1H), 9.85 (s, 1H)。 [1032] LC-MS (方法3)：Rt = 0.95 min；MS (ESIpos)：m/z = 245 ([M+H]+, 100%)；MS (ESIneg)：m/z = 243 ([M–H]–, 100%)。 [1033] 实施例42A [1035] [1036] 在0℃向2-氨基-4-硝基苯酚(5.00 g, 32.4 mmol)在CH2Cl2 (65 mL)中的溶液中，加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.65 g, 30.8 mmol, 0.95当量)，随后加入三乙胺(4.97 mL, 35.7 mmol, 1.10当量)。将所得溶液在室温下搅拌5小时。然后将溶液用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.22 g, 8.10 mmol, 0.25当量)和三乙胺(1.13 mL, 8.11 mmol, 0.25当量)处理，并在室温再搅拌48小时。将所得溶液用二乙醚(100 mL) 处理，然后加入到饱和氯化铵水溶液(100 mL)中。将稀释的反应混合物的水相用二乙醚(50 mL)萃取。将二乙醚相与稀释的反应混合物的有机相合并。将合并的有机相用水(50 mL)随后用饱和的NaCl溶液(50 mL)洗涤，然后干燥(无水Na2SO4)，并在减压下浓缩，得到2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-硝基苯胺 (8.1 g, 93%)。 [1037] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 0.23 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 5.15 (s, 2H), 6.82 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=2.9, 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J=2.8 Hz, 1H)。 [1038] LC-MS (方法4)：Rt = 1.51 min；MS (ESIpos)：m/z = 269 ([M+H]+, 100%)。 [1039] 实施例43A [1040] N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-硝基苯基)-2-氯乙酰胺 [1041] [1042] 在0℃向2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-硝基苯胺(以类似于实施例42A中所述的方式制备, 8.06 g, 30.0 mmol)和吡啶(5.10 mL, 63.1 mmol, 2.1当量)在 CH2Cl2 (125 mL)中的溶液中，逐滴加入氯乙酰氯 (2.51 mL, 31.5 mmol, 1.05当量)。让所得混合物升温至室温，并在此温度下搅拌12小时。将所得混合物用CH2Cl2 (100 mL)稀释，用水(75 mL)洗涤，干燥(无水Na2SO4)，并在减压下浓缩，得到不纯的N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-硝基苯基)-2-氯乙酰胺 (9.6 g)。 [1043] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = -0.08 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 4.41 (s, 2H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 8.92 (d, J=2.8 Hz, 1H), 9.74 (s, 1H)。 [1044] 实施例44A [1045] 2-(吗啉-4-基)-N-[5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺 [1046] [1047] 向2-氯-N-[5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺(以类似于实施例36A中所述的方式制备, 20.6 g, 69.0 mmol)在DMF (300 mL)中的溶液中，加入吗啉(9.0 mL, 103.5 mmol, 1.5当量)、三乙胺(14.4 mL, 103.5 mmol, 1.5当量)和碘化钾(1.78 g, 10.7 mmol, 0.16当量)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将所得混合物倒在水(300 mL)上。将所得混合物用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。将合并的有机相用半饱和的NaCl溶液洗涤，干燥(无水Na2SO4)，并在减压下浓缩，得到2-(吗啉-4-基)-N-[5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺 (20.0 g, 83%)。 [1048] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.53-2.56 (m, 4H), 3.22 (s, 2H), 3.59-3.62 (m, 4H), 7.72 (dq, J=1.7, 9.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=2.8, 9.1 Hz, 1H), 9.11 (d, J=2.8 Hz, 1H), 10.05 (s, 1H)。 [1049] LC-MS (方法3)：Rt = 1.15 min；MS (ESIpos)：m/z = 350 ([M+H]+, 100%)；MS (ESIneg)：m/z = 348 ([M–H]–, 100%)。 [1050] 实施例45A [1051] N-(2-叔丁基-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺 [1052] [1053] 向N-(2-叔丁基-5-硝基苯基)-2-氯乙酰胺(以类似于实施例37A中所述的方式制备, 3.94 g, 14.6 mmol)在DMF (60 mL)中的溶液中，加入吗啉(1.90 mL, 21.8 mmol, 1.5当量)、三乙胺(3.04 mL, 21.8 mmol, 1.5当量)和碘化钾(0.37 g, 2.56 mmol, 0.16当量)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将所得混合物倒在水(75 mL)上。将所得混合物用乙酸乙酯 (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机相干燥(无水Na2SO4)，并在减压下浓缩，得到N-(2-叔丁基-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺 (1.61 g, 34%)。 [1054] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.42 (s, 9H), 2.57-2.62 (m, 4H), 3.21 (s, 2H), 3.60-3.65 (m, 4H), 7.63 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=2.6, 8.9 Hz, 1H), 8.82 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H)。 [1055] LC-MS (方法3)：Rt = 1.19 min；MS (ESIpos)：m/z = 322 ([M+H]+, 100%)；MS (ESIneg)：m/z = 320 ([M–H]–, 100%)。 [1056] 实施例46A [1057] N-(2-溴-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺 [1058] [1059] 向N-(2-溴-5-硝基苯基)-2-氯乙酰胺 (以类似于实施例38A中所述的方式制备, 13.2 g, 45.0 mmol)在DMF (200 mL)中的溶液中，加入吗啉(5.9 mL, 67.5 mmol, 1.5当量)、三乙胺(9.4 mL, 67.5 mmol, 1.5当量)和碘化钾(1.16 g, 6.98 mmol, 0.16当量)。 将反应混合物在室温搅拌16小时。将所得混合物倒在水(200 mL)上。将所得沉淀物通过过滤除去，用水洗涤，得到N-(2-溴-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺 (11.1 g, 72%)。 [1060] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.54-2.60 (m, 4H), 3.21 (s, 2H), 3.65-3.69 (m, 4H), 7.86 (dd, J=2.6, 8.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.9 Hz, 1H), 9.13 (d, J=2.8 Hz, 1H), 10.22 (s, 1H)。 [1061] LC-MS (方法3)：Rt = 1.08 min；MS (ESIpos)：m/z = 344 ([M+H]+, 100%)；MS (ESIneg)：m/z = 342 ([M–H]–, 50%)。 [1062] 实施例47A [1063] N-(2-氯-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺 [1064] [1065] 向2-氯-N-(2-氯-5-硝基苯基)乙酰胺 (以类似于实施例39A中所述的方式制备, 4.40 g, 17.7 mmol)在DMF (75 mL)中的溶液中，加入吗啉(2.3 mL, 26.5 mmol, 1.5当 量)、三乙胺(3.7 mL, 26.5 mmol, 1.5当量)和碘化钾(0.45 g, 2.74 mmol, 0.16当量)。 将反应混合物在室温搅拌16小时。将所得混合物倒在水(75 mL)上。将所得沉淀物通过过滤除去，用水随后用乙醇洗涤，并在50℃减压干燥，得到N-(2-氯-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺 (4.8 g, 90%)。 [1066] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.54-2.58 (m, 4H), 3.22 (s, 2H), 3.63-3.66 (m, 4H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 9.11 (d, J=2.5 Hz, 1H), 10.17 (s, 1H)。 [1067] LC-MS (方法3)：Rt = 1.07 min；MS (ESIneg)：m/z = 298 ([M–H]–, 100%)。 [1068] 实施例48A [1069] N-(2-甲基-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺 [1070] [1071] 向2-氯-N-(2-甲基-5-硝基苯基)乙酰胺(以类似于实施例40A中所述的方式制备, 2.16 g, 9.5 mmol)在DMF (35 mL)中的溶液中，加入吗啉(1.2 mL, 14.2 mmol, 1.5当 量)、三乙胺(2.0 mL, 14.2 mmol, 1.5当量)和碘化钾(0.24 g, 1.46 mmol, 0.16当量)。 将反应混合物在室温搅拌16小时。将所得混合物倒在水(35 mL)上。将所得沉淀物通过过滤除去，用水随后用乙醇洗涤，并在50℃减压干燥，得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺 (2.1 g, 79%)。 [1072] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.34 (s, 3H), 2.53-2.56 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.61-3.65 (m, 4H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=2.5, 8.3 Hz, 1H), 8.71 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H)。 [1073] LC-MS (方法3)：Rt = 0.95 min；MS (ESIpos)：m/z = 280 ([M+H]+, 50%)；MS –(ESIneg)：m/z = 278 ([M–H] , 100%)。 [1074] 实施例49A [1075] N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺 [1076] [1077] 向2-氯-N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)乙酰胺 (以类似于实施例41A中所述的方式制备, 14.1 g, 57.6 mmol)在DMF (250 mL)中的溶液中，加入吗啉(7.5 mL, 86.5 mmol, 1.5当量)、三乙胺(12.1 mL, 86.5 mmol, 1.5当量)和碘化钾(1.48 g, 8.93 mmol, 0.16当量)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将所得混合物倒在水(250 mL)上。将所得混合物用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。将合并的有机相用半饱和的NaCl溶液洗涤，干燥(无水 Na2SO4)，并在减压下浓缩。所得物质用乙醇研磨，得到N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-2-(吗啉- 4-基)乙酰胺，为沉淀物 (15.5 g, 91%)。 [1078] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.51-2.54 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.61-3.64 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 7.26 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=2.8, 9.1 Hz, 1H), 9.08 (d, J=3.0 Hz, 1H), 9.89 (s, 1H)。 [1079] LC-MS (方法3)：Rt = 0.96 min；MS (ESIpos)：m/z = 296 ([M+H]+, 70%)；MS (ESIneg)：m/z = 294 ([M–H]–, 100%)。 [1080] 实施例50A [1081] N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺 [1082] [1083] 步骤1：向N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-硝基苯基)-2-氯乙酰胺(以类似于实施例43A中所述的方式制备, 9.64 g, 28.0 mmol)在DMF (120 mL)中的溶液中，加入吗啉(3.7 mL, 41.9 mmol, 1.5当量)、三乙胺(5.8 mL, 41.9 mmol, 1.5当量)和碘化钾(0.72 g, 4.33 mmol, 0.16当量)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将所得混合物倒在水(100 mL)上。将所得沉淀物通过过滤除去(0.45 g)。母液用CH2Cl2 /异丙醇混合物(4：1, 4 x 100 mL)萃取。将合并的有机相干燥(无水Na2SO4)，并在减压下浓缩，得到不纯的N-(2-羟基-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(3.6 g)。 [1084] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.50-2.54 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.60-3.63 (m, 4H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=3.0, 8.8 Hz, 1H), 9.04 (d, J=2.8 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H)。 [1085] LC-MS (方法3)：Rt = 0.47 min；MS (ESIpos)：m/z = 282 ([M+H]+, 100%)；MS (ESIneg)：m/z = 280 ([M–H]–, 100%)。 [1086] 步骤2：向步骤1的N-(2-羟基-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(1.50 g)在CH2Cl2 (30 mL)中的溶液中，加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.96 g, 6.4 mmol)，随后加入三乙胺(1.04 mL, 7.47 mmol)。所得混合物在室温搅拌12小时。加入另外的叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.48 g, 3.2 mmol)和三乙胺(1.04 mL, 7.47 mmol)，所得混合物在室温搅拌 48小时。将所得混合物用二乙醚(25 mL)稀释，然后用饱和氯化铵水溶液(25 mL)洗涤。水相用二乙醚(25 mL)反萃取。将合并的有机相用饱和氯化铵水溶液(25 mL)，随后用水(25 mL)，随后用饱和NaCl溶液(25 mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4无水)，减压浓缩。将所得物质用MPLC(Biotage Isolera；50 g SNAP柱体：100%己烷2.0 min., 梯度至70%己烷/30% EtOAc 3.5 min., 70% 己烷/30% EtOAc 2.0 min., 梯度至45% 己烷/55% EtOAc 1.5 min., 45% 己烷/55% EtOAc 12.0 min.)纯化，得到N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺 (1.35 g, 9%，两步骤)。 [1087] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：δ [ppm] = 0.38 (s, 6H), 1.07 (s, 9H), 2.63 (br. s, 4H), 3.24 (br. s, 2H), 3.79 (br. s, 4H), 6.90 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=3.0, 8.9 Hz, 1H), 9.34 (br. s, 2H)。 [1088] 实施例51A [1089] N-[5-氨基-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺 [1090] [1091] 向2-(吗啉-4-基)-N-[5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺(以类似于实施例44A中所述的方式制备, 20.0 g, 57.1 mmol)在乙酸乙酯 (500 mL)中的溶液中加入10%钯/碳(6.1 g, 5.72 mmol Pd, 10 mol% Pd)。所得浆液在氢气气氛下搅拌3.25小时。将所得浆液过滤并减压浓缩，得到N-[5-氨基-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺 (17.8 g, 98%)。 [1092] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.49-2.52 (m, 4H), 3.10 (s, 2H), 3.57-3.60 (m, 4H), 5.37 (s, 2H), 6.26 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.50 (s, 1H)。 [1093] LC-MS (方法5)：Rt = 0.99 min；MS (ESIpos)：m/z = 320 ([M+H]+, 90%)；MS (ESIneg)：m/z =318 ([M-H]-, 100%)。 [1094] 实施例52A [1095] N-(5-氨基-2-叔丁基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺 [1096] [1097] 向N-(2-叔丁基-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(以类似于实施例45A中所述的方式制备, 1.61 g, 5.01 mmol)在乙酸乙酯 (50 mL)中的溶液中加入10%钯/碳(0.53 g, 0.50 mmol Pd, 10 mol% Pd)。所得浆液在氢气气氛下搅拌4小时。将所得浆液过滤并减压浓缩，得到N-(5-氨基-2-叔丁基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺 (0.39 g, 27%)。 [1098] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.28 (s, 9H), 2.52-2.56 (m, 4H), 3.07 (s, 2H), 3.58-3.63 (m, 4H), 4.89 (s, 2H), 6.27 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H)。 [1099] LC-MS (方法4)：Rt = 0.98 min；MS (ESIpos)：m/z = 292 ([M+H]+, 100%), 583 ([2M+H]+, 10%)；MS (ESIneg)：m/z =290 ([M–H]–, 100%)。 [1100] 实施例53A [1101] N-(5-氨基-2-溴苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺 [1102] [1103] 在0℃向N-(2-溴-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(以类似于实施例46A中所述的方式制备, 2.00 g, 5.81 mmol)在THF (60 mL)中的溶液中加入三氯化钛(15%，在10% HCl水溶液中, 18.1 mL, 46.5 mmol, 8当量)。将混合物升温至室温，并在此温度下搅拌16小时。加入另外的三氯化钛(15%，在10% HCl水溶液中, 18.1 mL, 46.5 mmol, 8当量)，并将混合物在室温搅拌16小时。将所得混合物用冰浴冷却，用固体NaHCO3小心地中和。所得泡沫状物用乙酸乙酯 (4 x 100 mL)萃取。合并的有机相用饱和NaCl溶液(100 mL)洗涤, 干燥(无水Na2SO4)，并在减压下浓缩，得到N-(5-氨基-2-溴苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺 (1.10 g, 50%)。 [1104] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.50-2.55 (m, 4H), 3.10 (s, 2H), 3.63-3.67 (m, 4H), 5.33 (s, 2H), 6.22 (dd, J=2.8, 8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.6 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H)。 [1105] LC-MS (方法4)：Rt = 0.92 min；MS (ESIpos)：m/z = 314 ([M+H]+, 100%)。 [1106] 实施例54A [1107] N-(5-氨基-2-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺 [1108] [1109] 在0℃向N-(2-氯-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(以类似于实施例47A中所述的方式制备, 1.00 g, 3.33 mmol)在甲醇(10 mL)中的溶液中，加入氯化锡(II)二水合物(3.76 g, 16.7 mmol, 5.0当量)。将所得混合物在回流温度下加热16小时，然后冷却至室温。所得混合物用乙醇(20 mL)处理。将所得沉淀物经过滤除去，用饱和Na2CO3溶液，随后用水，随后用乙醇洗涤，然后在50℃减压下干燥，得到N-(5-氨基-2-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺 (0.45 g, 50%)。 [1110] LC-MS (方法4)：Rt = 0.87 min；MS (ESIpos)：m/z = 270 ([M+H]+, 100%)；MS (ESIneg)：m/z = 268 ([M–H]–, 60%)。 [1111] 实施例55A [1112] N-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺 [1113] [1114] 向N-(2-甲基-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(以类似于实施例48A中所述的方式制备, 2.09 g, 7.47 mmol)在乙酸乙酯 (80 mL)中的溶液中加入10%钯/碳(0.80 g, 0.75 mmol Pd, 10 mol% Pd)。所得浆液在氢气气氛下搅拌1.5小时。将所得浆液过滤并减压浓缩，得到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺 (1.80 g, 97%)。 [1115] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.06 (s, 3H), 2.52-2.55 (m, 4H), 3.08 (s, 2H), 3.62-3.65 (m, 4H), 4.86 (s, 2H), 6.25 (dd, J=2.2, 7.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H)。 [1116] 实施例56A [1117] N-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺 [1118] [1119] 向N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺 (以类似于实施例49A中所述的方式制备, 15.5 g, 52.5 mmol)在乙酸乙酯 (500 mL)中的溶液中加入10%钯/碳 (5.59 g, 5.25 mmol Pd, 10 mol% Pd)。所得浆液在氢气气氛下搅拌2小时。将所得浆液过滤并减压浓缩，得到N-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺 (12.2 g, 88%)。 [1120] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 3.05 (s, 2H), 3.59-3.63 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 6.19 (dd, J=2.6, 8.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.8 Hz, 1H), 9.56 (s, 1H),在2.48-2.50 ppm处质子被溶剂部分遮 蔽。 [1121] LC-MS (方法4)：Rt = 0.74 min；MS (ESIpos)：m/z = 266 ([M+H]+, 100%)；MS (ESIneg)：m/z = 264 ([M–H]–, 90%)。 [1122] 实施例57A [1123] N-(5-氨基-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺 [1124] [1125] 向N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺 (以类似于实施例50A中所述的方式制备, 1.35 g, 3.41 mmol)在乙酸乙酯(80 mL)中的溶液中加入10%钯/碳(0.70 g, 0.66 mmol Pd, 19 mol% Pd)。所得浆液在氢气气氛下搅拌7小时。将所得浆液过滤并减压浓缩，得到N-(5-氨基-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺 (1.2 g, 92%)。 [1126] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 0.19 (s, 6H), 0.96 (s, 9H), 3.07 (s, 2H), 3.58-3.61 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 6.14 (dd, J=2.8, 8.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.8 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 在2.43-2-45处质子被溶剂部分遮蔽。 [1127] LC-MS (方法4)：Rt = 1.30 min；MS (ESIpos)：m/z = 366 ([M+H]+, 90%)；MS (ESIneg)：m/z = 364 [M–H]–, 90%)。 [1128] 实施例58A [1129] 4-溴-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}苯甲酰胺 [1130] [1131] 向N-[5-氨基-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺 (以类似于实施例51A中所述的方式制备, 0.76 g, 2.38 mmol)和4-溴苯甲酸 (0.57 g, 2.86 mmol, 1.2当量)在DMF (25 mL)中的溶液中，加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基(pyrrolidino)鏻六氟磷酸盐(PYBOP, 2.97 g, 3.60 mmol, 1.20当量)，随后加入二异丙基乙胺(1.66 mL, 9.5 mmol, 4.0当量)。将所得混合物在室温搅拌24小时，然后用水(25 mL)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(50 mL)萃取。将有机相干燥(无水Na2SO4)，并在减压下浓缩。将残留物从乙醇中结晶，得到4-溴-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}苯甲酰胺 (0.70 g, 58%)。 [1132] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.51-2.55 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.58-3.62 (m, 4H), 7.40 (dd, J=1.3, 9.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.65 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.52 (s, 1H)。 [1133] 实施例59A [1134] 4-溴-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}苯甲酰胺 [1135] [1136] 向N-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(以类似于实施例56A中所述的方式制备, 1.93 g, 7.27 mmol)和4-溴苯甲酸(1.75 g, 8.73 mmol, 1.3当量)在DMF (75 mL)中的溶液中，加入丙基磷酸环酐溶液(50%，在乙酸乙酯中, 5.09 mL, 8.73 mmol, 1.2当量)，随后加入二异丙基乙胺(3.80 mL, 21.8 mmol, 3.0当量)。将所得混合物在室温搅拌24小时，然后用水(100 mL)处理。所得混合物用乙酸乙酯(100 mL)萃取。将有机相干燥(无水Na2SO4)，并在减压下浓缩。将残留物从乙醇中结晶，得到4-溴-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}苯甲酰胺 (1.70 g, 52%)。 [1137] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.50-2.54 (m, 4H), 3.11 (s, 2H), 3.61-3.66 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.51 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H), 10.21 (s, 1H)。 [1138] LC-MS (方法3)：Rt = 1.13 min；MS (ESIpos)：m/z = 448 ([M+H]+, 100%)；MS (ESIneg)：m/z = 446 ([M–H]–, 100%)。 [1139] 实施例60A [1140] [4'-({4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)联苯-4-基]氨基甲酸叔丁酯 [1141] [1142] 在氩气气氛下，在微波仪器中将4-溴-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}苯甲酰胺(以类似于实施例59A中所述的方式制备, 0.075 g, 0.17 mmol)和{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}硼酸(0.079 g, 0.33 mmol, 2.0当量)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)CH2Cl2复合物(Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, 0.013 g, 0.017 mmol, 10 mol%)和碳酸钾水溶液(2.0 N, 0.25 mL, 0.50 mmol, 3.0当量)在二噁烷(2 mL)中的混合物在105℃加热1小时。将所得混合物冷却到室温并用水(2 mL)处理。水溶液用乙酸乙酯 (3 x 10 mL)萃取。将合并的有机相干燥(无水Na2SO4)和并在减压下浓缩，得到[4'-({4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)联苯-4-基]氨基甲酸叔丁酯 (0.097 g)。 [1143] LC-MS (方法3)：Rt = 1.26 min；MS (ESIpos)：m/z = 561 ([M+H]+, 100%)；MS –(ESIneg)：m/z = 559 ([M–H] , 100%)。 [1144] 实施例61A [1145] 4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯 [1146] [1147] 向3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.00 g, 5.52 mmol)和二异丙基乙胺(2.88 mL, 16.6 mmol, 3.0当量)在DMF (20 mL)中的溶液中加入吗啉-4-基乙酸(0.96 g, 6.62 mmol, 1.2当量)，然后加入丙基磷酸环酐溶液(50%，在乙酸乙酯中, 3.87 mL, 6.62 mmol, 1.2当量)。将所得混合物在室温搅拌16小时，然后用水(25 mL)处理。将所得混合物用乙酸乙酯(25 mL)萃取。将有机相干燥(无水Na2SO4)，减压浓缩。将残留物(1.5 g)用MPLC (Biotage Isolera；25 g SNAP柱体：100%己烷2.0 min., 梯度至50% 己烷/50% EtOAc 4.5 min., 50% 己烷/50% EtOAc 8.5 min., 梯度至45% 己烷/55% EtOAc 0.6 min., 梯度至 100% EtOAc 5.8 min., 100% EtOAc 5.5 min.)纯化，得到4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯 (1.1 g, 62%)。 [1148] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.50-2.53 (m, 4H), 3.13 (s, 2H), 3.61-3.64 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.15 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=2.0, 8.6 Hz, 1H), 8.79 (d, J=2.3 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H)。 [1149] LC-MS (方法3)：Rt = 1.02 min；MS (ESIpos)：m/z = 309 ([M+H]+, 90%)；MS (ESIneg)：m/z = 307 ([M–H]–, 100%)。 [1150] 实施例62A [1151] 4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酸 [1152] [1153] 向4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯 (以类似于实施例61A中所述的方式制备, 1.04 g, 3.37 mmol)在甲醇(7 mL)中的溶液中加入氢氧化锂水溶液 (1 N, 10.1 mL, 10.1 mmol, 3.0当量)。将所得溶液在室温搅拌12小时，然后在减压浓缩。将残余物溶解于水(10 mL)中，用2N HCl水溶液(5.06 mL, 10.1 mmol, 3.0当量)酸化，并减压浓缩，残余物用甲苯(10 mL)处理，然后减压浓缩，得到4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酸 (0.80 g, 81%)。 [1154] LC-MS (方法3)：Rt = 0.45 min；MS (ESIpos)：m/z = 295 ([M+H]+, 100%)；MS (ESIneg)：m/z = 293 ([M–H]–, 100%)。 [1155] 实施例63A [1156] 1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸盐酸盐(1：1) [1157] [1158] 该标题化合物根据下列方案制得： [1159] [1160] 实施例63A和实施例64A的LC-MS方法： [1161] MS仪器型号：Agilent 1956A；HPLC仪器型号：Agilent 1200系列；UV DAD；柱：Agilent TC-C18, 2.1 x 50mm, 5 μm；流动相 A：0.0375% TFA/水，流动相 B：0.0188% TFA/乙腈；梯度：0.0 min 100% A -> 1.0min 100% A -> 3.4 min 20% A -> 3.9 min 0% A-> 3.91 min 100% A-> 4.0 min100% A-> 4.5 min100% A；流速：0.0 min 0.6 ml/min -> 1.0min/3.4 min/3.9 min/3.91 min 0.6ml/min -> 4.0 min/4.5 min 1.0 ml/min；柱温：40℃；UV检测：220 nm。 [1162] 步骤1： [1163] 1-氨基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐(1：1) [1164] [1165] 在0℃以下，将亚硫酰氯(150 mL, 2.056 mol)缓慢加入到1-氨基环丙烷甲酸(100 g, 0.989 mol)在无水乙醇(1 L)中的悬浮液中。混合物在70℃搅拌20小时。TLC (甲醇、Rf = 0.4)表明大部分起始材料被消耗。然后将溶液浓缩，得到210 g粗产物。将残余物溶于水中，并用碳酸钾调节pH值至9～10之间。水层用二氯甲烷(1 L x 3)萃取。将合并的有机层浓缩至干。将残余物溶解在乙酸乙酯(300 mL)中，并在-30℃以下，将盐酸/乙酸乙酯 (250 mL, 4M)缓慢加入到该溶液中。在0℃将其搅拌30分钟。固体沉淀析出，将其在氮气气氛下过滤，得到1-氨基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐(132 g, 80.6%产率)，为白色固体。 [1166] 以下1H-NMR来自游离胺。 [1167] 1H-NMR (400MHz, 氯仿-d1)：δ [ppm] = 0.91-1.02 (m, 2H), 1.15-1.30 (m, 5H), 2.17 (s, 2H), 4.10 (d, 2H)。 [1168] 步骤2： [1169] 1-(4-苄基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸乙酯 [1170] [1171] 在回流下将1-氨基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐(120 g, 0.725 mol)、N,N-二异丙基乙胺(942 g, 7.29 mol)、N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺盐酸盐(213 g, 0.793 mol)在无水乙醇(1.6 L)中的混合物搅拌16小时。TLC (PE：EtOAc = 5：1、Rf = 0.4)表明大部分起始材料被消耗。然后浓缩混合物。将残余物在二氯甲烷(1 L)和水(0.5 L)之间的分配。分离各层，将水层用二氯甲烷(0.5 L x 2)萃取。将合并的有机层浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶上(PE：EtOAc = 20：1 - 10：1)纯化，得到1-(4-苄基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸乙酯 (100 g, 47.8%)，为浅黄色油状物。 [1172] 1H-NMR (400MHz, 氯仿-d1)：δ [ppm] = 0.88-0.97 (m, 2H), 1.23-1.36 (m, 5H), 2.37 (br. S, 4H), 2.98 (br. S, 4H), 3.51 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 7.23- 7.36 (m, 5H)。 [1173] 步骤3： [1174] 1-(哌嗪-1-基)环丙烷甲酸乙酯盐酸盐(1：1) [1175] [1176] 在0℃以下，向1-(4-苄基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸乙酯 (83 g, 0.288 mol)在无水二氯甲烷 (700 mL)中的溶液中，缓慢加入氯甲酸1-氯乙酯(60.4 g, 0.422 mol)。加入后，将混合物在18℃搅拌1小时。TLC (PE：EtOAc =4：1、Rf =0.85)表明反应完全。然后将其浓缩至干。将残余物溶于乙醇(700 mL)中。在回流下搅拌16小时。TLC (PE：EtOAc =4：1、Rf =0)显示反应完全。然后将其浓缩至干。将残余物与乙醇：甲基叔丁基醚=5：1一起搅拌，得到1-(哌嗪-1-基)环丙烷甲酸乙酯盐酸盐(1：1) (62 g, 92%)，为白色固体。 [1177] 1H-NMR (400MHz, 甲醇-d4)：δ [ppm] = 1.27 (t, 3H), 1.50-1.65 (m, 4H), 3.50 (mc, 4H), 3.65-3.85 (m, 4H), 4.21 (q, 2H)。 [1178] 步骤4： [1179] 1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸乙酯 [1180] [1181] 向1-(哌嗪-1-基)环丙烷甲酸乙酯盐酸盐(25 g, 0.107 mol)在水(250 mL)中的溶液中加入固体碳酸氢钠(10 g, 0.119 mol)，以使pH达到7-8为止。然后在10℃以下加入甲醛(13.5 g, 0.166 mol, 37%水溶液)和氰基硼氢化钠(17.3 g, 0.275 mol)。混合物在 18℃搅拌18小时。TLC (PE：EtOAc = 1：1、Rf = 0.1)表明大部分起始材料被消耗。然后将其用二氯甲烷(50 mL x 3)萃取。将合并的有机相浓缩至干。将残余物通过色谱法在硅胶上(PE：EtOAc = 3：1～二氯甲烷：甲醇= 15：1)纯化，得到1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸乙酯 (12 g, 53%)。 [1182] 1H-NMR (400MHz, 甲醇-d4)：δ [ppm] = 0.98-1.04 (m, 2H), 1.24 (t, 3H), 1.26-1.31 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.97 (mc, 4H), 3.20 (mc, 4H), 4.11 (q, 2H)。 [1183] 步骤5： [1184] 1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸盐酸盐(1：1) [1185] [1186] 向含有1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸乙酯(14 g, 65.9 mmol)的圆底烧瓶中，在20℃以下慢慢加入盐酸水溶液(6M, 100 mL)。加入后，混合物在100-140℃搅拌24小时。TLC (二氯甲烷：甲醇= 8：1、Rf=0.0)表明反应完全。然后将反应混合物浓缩至干。将残余物于乙醇中搅拌，将固体滤出，得到1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸盐酸盐(1：1)(6.4 g, 44%)，为白色固体。 [1187] 1H-NMR (400MHz, 水-d2)：δ [ppm] = 1.27-1.37 (m, 2H), 1.45-1.56 (m, 2H), 2.88 (d, 3H), 3.08-3.23 (m, 2H), 3.45-3.53 (m, 2H), 3.55-3.68 (m, 2H), 3.72- 3.87 (m, 2H)。 [1188] ELSD：M/Z= 211.1 (M+H+)。 [1189] 实施例64A [1190] 1-(4-环丙基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸盐酸盐(1：1) [1191] 。 [1192] 步骤1： [1193] 1-(4-环丙基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸乙酯 [1194] [1195] 向1-(哌嗪-1-基)环丙烷甲酸乙酯盐酸盐(12.8 g, 54.5 mmol)在无水THF (68 mL)和甲醇(68 mL)中的混合物中，加入(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(21.9 ml, 108.9 mmol)和乙酸(10 mL)。然后分批加入氰基硼氢化钠(5.14 g, 81.8 mmol)。加入后，将混合物在60℃搅拌16小时。TLC (二氯甲烷：甲醇= 4：1、Rf = 0.9)表明反应完全。将其冷却至18℃，并用水(5 mL)停止反应。将其浓缩至干，残留物在二氯甲烷(100 mL)和碳酸氢钠饱和水溶液(20 mL)之间分配。分离各层，水层用二氯甲烷(100 mL)萃取。将合并的有机层用水(15 mL)洗涤并浓缩至干。残余物通过柱色谱法在硅胶上(PE：EtOAc = 20：1～8：1)纯化，得到1-(4-环丙基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸乙酯 (12 g, 92%)，为浅黄色油状物。 [1196] 1H-NMR (400MHz, 甲醇-d4)：δ [ppm] = 0.40-0.45 (m, 4H), 0.91-0.97 (m, 2H), 1.19-1.28 (m, 5H), 1.58-1.66 (m, 1H), 2.40-2.70 (m, 4H), 2.87-3.09 (m, 4H), 4.10 (q, 2H)。 [1197] 步骤2： [1198] 1-(4-环丙基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸盐酸盐(1：1) [1199] [1200] 向含有1-(哌嗪-1-基)环丙烷甲酸乙酯(12 g, 50.4 mmol)的圆底烧瓶中，在0℃以下加入盐酸水溶液(6M, 100 mL)。加入后，混合物在100℃搅拌16小时。TLC (二氯甲烷： 甲醇=10：1、Rf=0.4)表明反应完全。然后将反应混合物减压浓缩，并将残余物在乙醇(40 mL)中搅拌。将固体滤出，得到1-(4-环丙基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸盐酸盐(1：1)(10.2 g, 82%)，为白色固体。 [1201] 1H-NMR (400MHz, 水-d2)：δ [ppm] = 0.87-0.98 (m, 4H), 1.25-1.33 (m, 2H), 1.45-1.53 (m, 2H), 2.77-2.85 (m, 1H), 3.28-3.78 (m, 8H)。 [1202] ELSD：M/Z= 211.1 (M+H+)。 [1203] 实施例65A [1204] 1-(吗啉-4-基)环丙烷甲酸盐酸盐(1：1) [1205] [1206] 该标题化合物已知来自WO2010/136778。 [1207] 实施例66A [1208] 4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-硝基苯甲酸 [1209] [1210] 在0℃将615 mg (15.4 mmol)氢化钠(60%)以小份加入至15 mL 2-甲氧基乙醇中，并搅拌10分钟。加入1.00 g (3.85 mmol)4-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸。让反应混合物升温至室温，搅拌1小时，倒入水中，用1N氯化氢水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到1.23 g标题化合物，其未经进一步纯化即可使用。 [1211] 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 3.27 (s, 3H), 3.50 - 3.55 (m, 2H), 3.64 - 3.68 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 13.67 (s, 1H)。 [1212] LC-MS (方法4)：Rt = 0.87 min；MS (ESIneg)：m/z = 254 [M–H]–。 [1213] 实施例67A [1214] N-(联苯-4-基)-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺 [1215] [1216] 将917 mg(5.42 mmol)联苯-4-胺和1.9 mL (10.8 mmol)N,N-二异丙基乙胺提供在10 mL DMF中。加入1.23 g实施例66A的化合物在10 mL DMF中的溶液和4.22 mL (7.23 mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸(trioxatriphosphinane)2,4,6-三氧化物 (T3P)在DMF中的50％溶液，并将混合物在室温搅拌过夜。浓缩后，将残余物(6.1 g)用MPLC(Biotage Isolera；硅胶；己烷/EtOAc 梯度)纯化，得到1.17 g (72%的理论值)标题化合物。 [1217] 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 3.28 (s, 3H), 3.50 - 3.56 (m, 2H), 3.64 - 3.70 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 7.31 - 7.39 (m, 1H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.65 - 7.75 (m, 4H), 7.86 - 7.97 (m, 3H), 8.37 (dd, 1H), 8.67 (d, 1H), 10.63 (s, 1H)。 [1218] LC-MS (方法1)：Rt = 1.35 min；MS (ESIpos)：m/z = 407 [M+H]+。 [1219] 实施例68A [1220] 3-氨基-N-(联苯-4-基)-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯甲酰胺 [1221] [1222] 在0℃向实施例67A的化合物(1.14 g, 2.52 mmol)在30 mL四氢呋喃中的溶液中，逐滴加入氯化钛(III)在10%氯化氢中的15%溶液(21.5 mL, 25.2 mmol, 10当量)。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。在搅拌下将混合物的pH值用固体碳酸氢钠调节至7。将悬浮液用固体氯化钠饱和，并与70 mL四氢呋喃/乙酸乙酯 1：1的混合物一起搅拌2小时。将悬浮液过滤，并将滤液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥和减压浓缩。得到0.95 g (100%的理论值)标题化合物，其未经进一步纯化即可使用。 [1223] 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 3.28 (s, 3H), 3.49 - 3.54 (m, 2H), 3.55 - 3.60 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.85 - 7.90 (m, 2H), 10.16 (s, 1H)。 [1224] LC-MS (方法4)：Rt = 1.22 min；MS (ESIpos)：m/z = 377 [M+H]+。 [1225] 实施例69A [1226] N-(联苯-4-基)-3-[(氯乙酰基)氨基]-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯甲酰胺 [1227] [1228] 将475mg (1.26 mmol)实施例68A的化合物提供在11 mL甲苯中，加入0.2 mL (2.52 mmol)氯乙酰氯，并将混合物在100℃搅拌2小时。浓缩后，将残余物(0.72 g)用MPLC (Biotage Isolera；硅胶；己烷/EtOAc 梯度)纯化，得到148mg (26%的理论值)标题化合物。 [1229] 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 3.28 (s, 3H), 3.50 - 3.56 (m, 2H), 3.58 - 3.65 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.29 - 7.38 (m, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.65 - 7.72 (m, 4H), 7.81 - 7.92 (m, 3H), 8.14 - 8.19 (m, 1H), 9.84 (s, 1H), 10.39 (s, 1H)。 [1230] LC-MS (方法4)：Rt = 1.29 min；MS (ESIpos)：m/z = 453 [M+H]+。 [1231] 实施例70A [1232] 4-[(3-甲氧基丙氧基)甲基]-3-硝基苯甲酸 [1233] [1234] 在0℃将615 mg (15.4 mmol)氢化钠(60%)以小份加入至10 mL3-甲氧基丙-1-醇，并搅拌10分钟。加入1.00 g (3.85 mmol)4-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸，让反应混合物升温至室温，搅拌1小时，倒入水中，用1N氯化氢水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到1.16 g标题化合物,，其未经进一步纯化即可使用。 [1235] 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.80 (quin, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 13.60 (s, 1H)。 [1236] LC-MS (方法4)：Rt = 0.96 min；MS (ESIneg)：m/z = 268 [M–H]–。 [1237] 实施例71A [1238] N-(联苯-4-基)-4-[(3-甲氧基丙氧基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺 [1239] [1240] 将875 mg(5.17 mmol)联苯-4-胺和1.8 mL (10.3 mmol)N,N-二异丙基乙胺提供在10 mL DMF中。加入1.16 g实施例70A的化合物在10 mL DMF中的溶液和4.02 mL (6.89 mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸2,4,6-三氧化物(T3P)在DMF中的50％溶液，并将混合物在室温搅拌过夜。浓缩后，将残余物(5.8 g)用MPLC (Biotage Isolera；硅胶； 己烷/EtOAc 梯度)纯化，得到1.00 g (69%的理论值)标题化合物。 [1241] LC-MS (方法4)：Rt = 1.42 min；MS (ESIpos)：m/z = 421 [M+H]+。 [1242] 实施例72A [1243] 3-氨基-N-(联苯-4-基)-4-[(3-甲氧基丙氧基)甲基]苯甲酰胺 [1244] [1245] 在0℃向实施例71A的化合物 (1.12 g, 2.40 mmol)在30 mL四氢呋喃中的溶液中，逐滴加入氯化钛(III)在10%氯化氢中的15%溶液(20.4 mL, 23.4 mmol, 10当量)。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。在搅拌下将混合物的pH值用固体碳酸氢钠调节至7。将悬浮液用固体氯化钠饱和，并与70 mL四氢呋喃/乙酸乙酯 1：1的混合物一起搅拌2小时。将悬浮液过滤，并将滤液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥和减压浓缩。将残余物(1.03 g)用MPLC (Biotage Isolera；硅胶；己烷/EtOAc 梯度)纯化，得到566 mg (60%的理论值)标题化合物。 [1246] 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.78 (quin, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 4.42 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.10 - 7.16 (m, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.62 - 7.71 (m, 4H), 7.84 - 7.91 (m, 2H), 10.18 (s, 1H)。 [1247] LC-MS (方法4)：Rt = 1.27 min；MS (ESIpos)：m/z = 391 [M+H]+。 [1248] 实施例73A [1249] N-(联苯-4-基)-3-[(氯乙酰基)氨基]-4-[(3-甲氧基丙氧基)甲基]苯甲酰胺 [1250] [1251] 将360mg (0.92 mmol)实施例72A的化合物提供在8 mL甲苯中，加入0.15 mL (1.84 mmol)氯乙酰氯，并将混合物在100℃搅拌2小时。浓缩后，将残余物(0.52 g)用MPLC (Biotage Isolera；硅胶；己烷/EtOAc 梯度)纯化，得到237mg (55%的理论值)标题化合物。 [1252] 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.81 (quin, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.65 - 7.72 (m, 4H), 7.82 - 7.91 (m, 3H), 8.13 - 8.18 (m, 1H), 9.86 (s, 1H), 10.39 (s, 1H)。 [1253] LC-MS (方法4)：Rt = 1.33 min；MS (ESIpos)：m/z = 467 [M+H]+。 [1254] 实施例74A [1255] 4-(苄基氧基)-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯 [1256] [1257] 向3-氨基-4-(苄基氧基)苯甲酸甲酯(5.00 g, 19.4 mmol)和1-(吗啉-4-基)环丙烷甲酸盐酸盐(1：1)(实施例65A)(4.84 g, 23.3 mmol)在DMF (50 mL)中的溶液中，加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PYBOP, 20.2 g, 38.9mmol)和二异丙基 乙胺(16.9 mL, 97.2 mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，在减压下浓缩，然后溶于二氯甲烷中，用1N氯化氢水溶液和碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。剩余的固体然后用乙醇(100 mL)研磨，并将所得混合物搅拌30分钟。将剩余的固体通过过滤除去，用乙醇洗涤，并在50℃减压干燥，得到标题化合物 (7.98 g, 100%的理论值)。 [1258] LC-MS (方法4)：Rt = 1.32 min；MS (ESIpos)：m/z = 411 [M+H]+。 [1259] 实施例75A [1260] 4-(苄基氧基)-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酸 [1261] [1262] 将7.98 g (19.4 mmol)中间体74A的化合物提供在80 mL二噁烷中，在室温加入931 mg (38.9 mmol)氢氧化锂和34 mL水，并将该混合物在室温搅拌22小时。然后加入水和 2N氯化氢水溶液，直到达到酸性pH1.5 - 2。搅拌15分钟后，将沉淀物滤出，用水洗涤并干燥。得到5.70 g (74%的理论值)标题化合物，其未经进一步纯化即可使用。 [1263] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.04 - 1.09 (m, 2H), 1.10 - 1.16 (m, 2H), 2.21 - 2.29 (m, 4H), 3.14 - 3.23 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.38 - 7.47 (m, 3H), 7.54 - 7.59 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 8.92 (d, 1H), 10.37 (s, 1H)。 [1264] LC-MS (方法1)：Rt = 1.13 min；MS (ESIpos)：m/z = 397 [M+H]+。 [1265] 实施例76A [1266] N-(联苯-4-基)-4-羟基-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺 [1267] [1268] 向实施例88的化合物(0.50 g, 0.91 mmol)在THF (43 mL)和甲醇(16 mL)的混合物中的溶液中加入10％钯/碳(0.16 g, 0.15 mmol Pd, 50%水)。在氢气气氛下将所得浆液在室温搅拌，直到起始材料耗尽。将所得悬浮液过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物 (0.36 g, 87%)。 [1269] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.08 - 1.16 (m, 2H), 1.17 - 1.24 (m, 2H), 2.41 - 2.49 (m, 4H), 3.68 - 3.76 (m, 4H), 6.98 (d, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.39 - 7.50 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.62 - 7.70 (m, 4H), 7.81 - 7.89 (m, 2H), 8.79 (d, 1H), 10.13 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 11.00 (s, 1H)。 [1270] LC-MS (方法1)：Rt = 1.26 min；MS (ESIpos)：m/z = 458 [M+H]+。 [1271] 实施例77A [1272] {3-[4-(联苯-4-基氨基甲酰基)-2-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯 [1273] [1274] 向(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.19 mL, 1.11 mmol)和三乙胺(0.31 mL, 2.23 mmol)在二氯甲烷 (4 mL)中的溶液中，逐滴加入甲磺酰氯(0.13 mL, 1.67mmol)。将所得混合物在室温搅拌1.5小时，加入水，并将混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。将剩余物质在DMF (2.5 mL)中的溶液加入到实施例76A的化合物(364 mg, 0.80 mmol)和碳酸铯(518 mg, 1.59 mmol)在DMF (2.5 mL)中的混合物中。将所得混合物在70℃搅拌1小时，加入水，并将混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到give标题化合物 (560 mg)，其未经进一步纯化即可使用。 [1275] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.09 - 1.18 (m, 2H), 1.18 - 1.27 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.93 - 2.09 (m, 2H), 2.39 - 2.48 (m, 4H), 3.10 - 3.22 (m, 2H), 3.64 - 3.78 (m, 4H), 4.21 (t, 2H), 6.94 - 7.06 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.28 - 7.38 (m, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 2H), 7.61 - 7.78 (m, 5H), 7.82 - 7.89 (m, 2H), 8.89 (d, 1H), 10.23 (s, 1H), 10.40 (s, 1H)。 [1276] LC-MS (方法4)：Rt = 1.43 min；MS (ESIpos)：m/z = 615 [M+H]+。 [1277] 实施例78A [1278] 3-氨基-N-(联苯-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺 [1279] [1280] 向联苯-4-胺(765mg, 4.52 mmol)和3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(已知来自WO2007/31791, 500mg, 2.26 mmol)在DMF (5 mL)中的溶液中，加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PYBOP, 2.35 g, 4.52 mmol)，随后加入二异丙基乙胺(2.0 mL, 11.3 mmol)。将所得混合物在室温搅拌3天，然后用水处理，并搅拌15分钟。将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并干燥。将残余物(1.94 g)用MPLC(Biotage Isolera；硅胶；己烷/EtOAc 梯度)和制备型HPLC (柱：chromatorex C18, 10µm, 195x51mm，流动相：乙腈/水梯度，其加入了0.1%甲酸)纯化，得到标题化合物 (433 mg, 53%)。 [1281] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 5.67 (s, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.63 - 7.71 (m, 4H), 7.82 - 7.89 (m, 2H), 10.29 (s, 1H)。 [1282] LC-MS (方法1)：Rt = 1.35 min；MS (ESIpos)：m/z = 373 [M+H]+。 [1283] 实施例79A [1284] 4-(甲氧基甲基)-3-硝基苯甲酸 [1285] [1286] 向10.0 g (38.5 mmol)4-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸在200 mL甲醇中的溶液中，加入231 mL (115 mmol, 3当量)甲醇钠在甲醇中的0.5M溶液。将所得混合物在60℃搅拌1小时。在冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，在减压下蒸发有机溶剂。然后加入1N氯化氢水溶液，直到达到酸性pH。搅拌5分钟后，将沉淀物滤出，用水洗涤并干燥。得到5.96 g (73%的理论值)标题化合物。 [1287] 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 3.39 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H)。 [1288] LC-MS (方法4)：Rt = 0.87 min；MS (ESIneg)：m/z = 210 [M–H]–。 [1289] 实施例80A [1290] N-(联苯-4-基)-4-(甲氧基甲基)-3-硝基苯甲酰胺 [1291] [1292] 在室温下将3.49 g(20.6 mmol, 1.5当量)联苯-4-胺和7.2 mL (41.2 mmol, 3当量)N,N-二异丙基乙胺提供在20 mL DMF中。加入2.90 g (13.7 mmol)实施例79A的化合物在20 mL DMF中的溶液和16.0 mL (27.5 mmol, 2当量)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧 三磷酸2,4,6-三氧化物(T3P)在DMF中的50％溶液，并将混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物浓缩，残余物使用MPLC (Biotage Isolera；硅胶；己烷/ 乙酸乙酯梯度)纯化。得到 4.20 g (84%的理论值)标题化合物。 [1293] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 3.41 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.65 - 7.73 (m, 4H), 7.86 - 7.93 (m, 3H), 8.36 (dd, 1H), 8.66 (d, 1H), 10.62 (s, 1H)。 [1294] LC-MS (方法4)：Rt = 1.38 min；MS (ESIpos)：m/z = 363 [M+H]+。 [1295] 实施例81A [1296] 3-氨基-N-(联苯-4-基)-4-(甲氧基甲基)苯甲酰胺 [1297] [1298] 在0℃向实施例80A的化合物(4.20 g, 11.6 mmol)在130 mL四氢呋喃中的溶液中，逐滴加入氯化钛(III)在10%氯化氢中的15%溶液(98.5 mL, 116 mmol, 10当量)。将反应混合物升温至室温并搅拌3天。在搅拌下将混合物的pH值用固体碳酸氢钠调节至7。将悬浮液用固体氯化钠饱和，并与250 mL四氢呋喃/乙酸乙酯 1：1的混合物一起搅拌2小时。将悬浮液过滤，并将滤液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥和减压浓缩。将残余物(4.15 g)用MPLC (Biotage Isolera；硅胶；二氯甲烷/甲醇梯度)纯化，得到3.42 g (80%的理论值)标题化合物。 [1299] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 3.30 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.17 - 7.24 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.63 - 7.69 (m, 4H), 7.84 - 7.91 (m, 2H), 10.17 (s, 1H)。 [1300] LC-MS (方法4)：Rt = 1.22 min；MS (ESIpos)：m/z = 333 [M+H]+。 [1301] 实施例82A [1302] 4-氯-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯 [1303] [1304] 向3-氨基-4-氯苯甲酸甲酯 (3.00 g, 16.2 mmol)和1-(吗啉-4-基)环丙烷甲酸盐酸盐(1：1) (实施例65A, 6.71 g, 32.3 mmol, 2当量)在DMF (50 mL)中的溶液中，加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PYBOP, 16.8 g, 32.3 mmol, 2当量)和 二异丙基乙胺(14.1 mL, 80.8 mmol, 5当量)。将所得混合物在室温搅拌3天。加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PYBOP, 16.8 g, 32.3mmol, 2当量)和二异丙基 乙胺(14.1 mL, 80.8 mmol, 5当量)，并将所得混合物在60℃搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，然后溶于二氯甲烷中，用1N氯化氢水溶液和碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。然后将剩余的固体用乙醇(40 mL)研磨，并将所得混合物搅拌30分钟。剩余的固体通过过滤除去，用乙醇洗涤，并在50℃减压干燥。然后将剩余的固体用乙醇(70 mL)研磨，将所得混合物在回流下搅拌。在冷却至室温后，将剩余的固体通过过滤除去，用乙醇洗涤，并在50℃减压干燥，得到标题化合物 (3.60 g)。 [1305] LC-MS (方法4)：Rt = 1.23 min；MS (ESIpos)：m/z = 339 [M+H]+。 [1306] 实施例83A [1307] 4-氯-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酸 [1308] [1309] 将3.60 g (10.6 mmol)实施例82A的化合物提供在45 mL二噁烷中，在室温加入509 mg (21.3 mmol)氢氧化锂和19 mL水，并将该混合物在室温搅拌5小时。然后加入水和 2N氯化氢水溶液，直到达到酸性pH1.5 - 2。搅拌15分钟后，将沉淀物滤出，用水洗涤并干燥。得到2.67 g (77%的理论值)标题化合物，其未经进一步纯化即可使用。 [1310] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.10 - 1.18 (m, 2H), 1.23 - 1.31 (m, 2H), 2.43 - 2.49 (m, 4H), 3.68 - 3.77 (m, 4H), 7.61 - 7.70 (m, 2H), 8.97 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 13.17 (s, 1H)。 [1311] LC-MS (方法1)：Rt = 1.01 min；MS (ESIpos)：m/z = 325 [M+H]+。 [1312] 实施例84A [1313] 4-(联苯-4-基氨基甲酰基)-2-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酸 [1314] [1315] 1.90 g (4.01 mmol)实施例12的化合物提供40 mL THF和20 mL的混合物中。在室温下加入8.0 mL (40.1 mmol)5N 氢氧化钠水溶液，并将混合物在室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯和水，并将混合物通过添加5N氯化氢水溶液酸化。分离各相，水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。得到1.80 g (98%的理论值)标题化合物，其未经进一步纯化即可使用。 [1316] LC-MS (方法1)：Rt = 1.04 min；MS (ESIpos)：m/z = 460 [M+H]+。 [1317] 实施例85A [1318] N-(联苯-4-基)-4-(甲基硫烷基)-3-硝基苯甲酰胺 [1319] [1320] 向在150 mL无水DMF中的5 g (23.45 mmol)4-(甲基硫烷基)-3-硝基苯甲酸中，加入4.76 g (28.14 mmol)联苯-4-胺、14.64 g (28.14 mmol)PYBOP和4.9 mL (28.14 mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺。将其在室温下搅拌3小时。加入80 mL水，将固体物质滤出并用水洗涤三次。在50℃将固体在100 mL EtOAc中搅拌30分钟。将固体物质通过抽滤分离，用EtOAc洗涤两次，并在真空下干燥，得到7.8 g (75%)标题化合物。 [1321] 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 2.61 (s, 3H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.64 - 7.78 (m, 5H), 7.85 - 7.92 (m, 2H), 8.31 (dd, 1H), 8.87 (d, 1H), 10.61 (s, 1H)。 [1322] LC-MS (方法4)：Rt = 1.36 min；MS (ESIpos)：m/z = 365 [M+H]+。 [1323] 实施例86A [1324] 3-氨基-N-(联苯-4-基)-4-(甲基硫烷基)苯甲酰胺 [1325] [1326] 将1.5 g(4.12 mmol)N-(联苯-4-基)-4-(甲基硫烷基)-3-硝基苯甲酰胺(实施例85A)悬浮在160 mL甲醇/THF 1：1的混合物中。加入263 mg 10% 钯/炭 (50%水)和两滴水。 在氢气氛下将其在60℃搅拌过夜。加入80 mL DMF，并将温热的混合物经含有硅藻土层 Whatmanfilter抽吸过滤。将滤液浓缩并在甲醇/二氯甲烷 1：1的混合物中研磨。将固体物质滤出，在真空下干燥，得到1.1 g (79%)标题化合物。 [1327] 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 2.41 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 7.40 - 7.48 (m, 2H), 7.62 - 7.69 (m, 4H), 7.86 (d, 2H), 10.17 (s, 1H)。 [1328] LC-MS (方法4)：Rt = 1.25 min；MS (ESIpos)：m/z = 334[M+H]+。 [1329] 实施例87A [1330] N-(联苯-4-基)-4-(环丙基氧基)-3-硝基苯甲酰胺 [1331] [1332] 将2.275 g (13.44 mmol)联苯-4-胺、2.5 g (11.20 mmol)4-(环丙基氧基)-3-硝基苯甲酸和7.00 g (13.44 mmol)PYBOP溶解在72 mL无水DMF中。加入2.34 mL (13.44 mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺。在室温搅拌3小时。反应混合物浓缩至约原体积的一半。将其逐滴加入到水中。将固体物质滤出，用水洗涤三次，用小体积的EtOAc洗涤三次。将粗产物从甲醇中结晶，吸滤，用冷甲醇洗涤三次。将其在硅胶(梯度：己烷至EtOAc)上纯化，得到 3.32 g (58%)标题化合物。 [1333] 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 0.75 - 0.81 (m, 2H), 0.87 - 0.94 (m, 2H), 4.17 - 4.23 (m, 1H), 7.31 - 7.36 (m, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.64 - 7.71 (m, 4H), 7.77 (d, 1H), 7.83 - 7.89 (m, 2H), 8.31 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 10.43 (s, 1H)。 [1334] LC-MS (方法4)：Rt = 1.40 min；MS (ESIpos)：m/z = 375[M+H]+。 [1335] 实施例88A [1336] 3-氨基-N-(联苯-4-基)-4-(环丙基氧基)苯甲酰胺 [1337] [1338] 将3.29 g (8.79 mmol)N-(联苯-4-基)-4-(环丙基氧基)-3-硝基苯甲酰胺(实施例87A)悬浮在150 mL甲醇/THF 1：1的混合物中。加入494 mg 10% 钯/炭 (50%水)。在氢气氛下将其在室温搅拌2小时。加入165 mg 10% 钯/炭 (50%水)，在氢气氛下将其搅拌过夜。 催化剂通过硅藻土层过滤。浓缩滤液至干。在55℃将残余物在甲醇中搅拌。然后将其冷却，剩余的固体物质经抽滤得到2.17 g (72%)标题化合物。 [1339] 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 0.67 - 0.72 (m, 2H), 0.77 - 0.83 (m, 2H), 3.88 - 3.94 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 7.14 - 7.18 (m, 1H), 7.20 - 7.24 (m, 2H), 7.29 - 7.35 (m, 1H), 7.41 - 7.47 (m, 2H), 7.61 - 7.68 (m, 4H), 7.83 - 7.87 (m, 2H), 10.03 (s, 1H)。 [1340] LC-MS (方法4)：Rt = 1.28 min；MS (ESIpos)：m/z = 345[M+H]+。 [1341] 实施例89A [1342] {[4'-({4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)联苯-4-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯 [1343] [1344] 该标题化合物由150 mg (335 µmol)中间体59A和126 mg (502 µmol)(4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}苯基)硼酸开始，以类似于实施例118中所述的方式制得。为了后处理反应，将混合物倒入水中。所得沉淀物通过过滤收集，干燥得到所需化合物89A (104 mg, 27%)，其未经进一步纯化地用于下一步骤。 [1345] LC-MS (方法4)：Rt = 1.11 min；MS (ESIpos)：m/z = 575[M+H]+。 [1346] 实施例90A [1347] 4-溴-3-氟-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}苯甲酰胺 [1348] [1349] 将实施例56A的化合物(250 mg, 942 µmol)和4-溴-3-氟苯甲酸 (227 mg, 1.04 mmol)在DMF (6.0 mL)中的溶液用N,N-二异丙基乙胺(492 µL, 2.83 mmol)和(苯并三唑- 1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PYBOP, 736 mg, 1.41 mmol)处理。混合物在60℃搅拌过夜。在冷却至室温后，将混合物倾入水中。将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，在60℃减压干燥，得到所需的化合物(401 mg, 91%)。 [1350] 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.53 - 2.61 (m, 4H), 3.15 (s, 2H), 3.61 - 3.73 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.56 - 7.60 (m, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 1H), 7.93 - 7.95 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.32 (s, 1H)。 [1351] LC-MS (方法4)：Rt = 0.94 min；MS (ESIpos)：m/z = 466[M+H]+。 [1352] 实施例91A [1353] 4-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯 [1354] [1355] 将4-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸(2.00 g, 7.59 mmol)在甲醇(20.0 mL)中的溶液用三滴浓硫酸处理并回流2天。在冷却至室温后，真空浓缩混合物。将残余物溶解在乙酸乙酯中。将有机相随后用水洗涤2次，用NaHCO3饱和水溶液洗涤一次，用水和盐水再洗涤一次。将有机层经MgSO4干燥并减压浓缩，得到所需产物91A (1.70 g, 81%)。 [1356] 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 3.92 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.28 - 8.30 (m, 1H), 8.44 - 8.52 (m, 1H)。 [1357] 实施例92A [1358] 4-[(甲基磺酰基)甲基]-3-硝基苯甲酸甲酯 [1359] [1360] 将实施例91A的化合物(1.97 g, 7.18 mmol)在乙醇 (19.7 mL)中的溶液用甲烷亚磺酸钠盐(1.10 g, 10.8 mmol)处理。反应混合物回流6小时。在冷却至室温后，将混合物用水稀释。将所得悬浮液搅拌30分钟。将固体通过过滤收集，用水洗涤，在60℃减压干燥，得到所需的化合物92A 82%纯度(680 mg, 28%)。 [1361] 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 3.03 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.30 - 8.32 (m, 1H), 8.49 (d, 1H)。 [1362] LC-MS (方法4)：Rt = 0.83 min；MS (ESIneg)：m/z = 272[M–H]–。 [1363] 实施例93A [1364] 4-[(甲基磺酰基)甲基]-3-硝基苯甲酸 [1365] [1366] 将实施例92A的化合物(680 mg, 2.49 mmol)在THF/水(12.5 mL/12.5 mL)的混合物中的溶液用氢氧化锂水溶液(4.98 mL, 1 M, 4.98 mmol)处理。混合物在室温搅拌2小 时。真空除去有机溶剂。将所得溶液的pH通过加入3M盐酸水溶液调节至2。将悬浮液搅拌30分钟，之后将固体通过过滤收集，并在60℃减压干燥，得到所需产物93A(530 mg, 82 %)。 [1367] 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 3.03 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 7.74 - 7.86 (m, 1H), 8.26 - 8.32 (m, 1H), 8.45 - 8.52 (m, 1H), 13.75 (br. s, 1H)。 [1368] LC-MS (方法1)：Rt = 0.83 min；MS (ESIneg)：m/z = 258[M–H]–。 [1369] 实施例94A [1370] N-(联苯-4-基)-4-[(甲基磺酰基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺 [1371] [1372] 向实施例93A的化合物(530 mg, 2.04 mmol)和联苯-4-胺 (415 mg, 2.45 mmol)在DMF (13.1 mL)中的溶液中，加入1.43 mL (2.45 mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸2,4,6-三氧化物(T3P)在DMF中的50％溶液和N,N-二异丙基乙胺(1.07 mL)。混合物在室温搅拌过夜。在减压下减少反应混合物的体积。将残余物倾入水中，通过过滤收集沉淀物。将粗产物从乙醇中重结晶，得到所需化合物94A (410 mg, 50%)。 [1373] LC-MS (方法4)：Rt = 1.23 min；MS (ESIpos)：m/z = 411 [M+H]+。 [1374] 实施例95A [1375] 3-氨基-N-(联苯-4-基)-4-[(甲基磺酰基)甲基]苯甲酰胺 [1376] [1377] 将实施例94A的化合物(410 mg, 1.00 mmol)在THF (16.9 mL)中的溶液用钯/炭(10% Pd, 163 mg, 1.53 mmol)处理，并在氢气气氛下室温搅拌过夜。反应混合物经硅藻土垫过滤。将硅藻土用甲醇洗涤，浓缩滤液，得到180 mg所需产物95A。将硅藻土在DCM/异丙醇(8：2)的混合物中搅拌，过滤后，除去溶剂。残余物得到另外120 mg所需化合物。得到总共 300 mg中间体95A (79%)。 [1378] LC-MS (方法4)：Rt = 1.12 min；MS (ESIpos)：m/z = 381[M+H]+。 [1379] 实施例96A [1380] N-(联苯-4-基)-3-[(氯乙酰基)氨基]-4-[(甲基磺酰基)甲基]苯甲酰胺 [1381] [1382] 向实施例95A的化合物(300 mg, 0.79 mmol)和吡啶(70.1 µL, 867 µmol)在DCM (2.14 mL)中的混合物中，加入氯乙酰氯 (66.0 µL, 828 µmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。此外，加入1.05当量的氯乙酰氯，并将该混合物在室温再搅拌1夜。将反应混合物用水稀释，用DCM萃取两次。将合并的有机层通过使用硅过滤器干燥，并在减压下除去溶剂，得到所需粗产物96A (330 mg, 71%)，其未经进一步纯化地用于下一步骤。 [1383] LC-MS (方法4)：Rt = 1.17 min；MS (ESIpos)：m/z = 457[M+H]+。 [1384] 实施例97A [1385] (3-{4-(联苯-4-基氨基甲酰基)-2-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯 [1386] [1387] 将(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(86.4 mg, 493 µmol)和三乙胺(137 µL, 986 µmol)在DCM (1.7 mL)中的溶液用甲磺酰氯(53 µL, 740 µmol)处理。将混合物在室温搅拌 1.5小时，随后加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂。将残余物溶于DMF(1.0 mL)，并倒入实施例24A的化合物(152 mg, 352 µmol)和碳酸铯(230 mg, 705 µmol)在DMF (1.0 mL)中的悬浮液中。所得混合物在70℃搅拌过夜。在冷却至室温后，将混合物用水稀释并用DCM萃取。将有机相浓缩，得到所需粗产物97A，为含DMF的混合物(235 mg)。粗产物未经进一步纯化地用于下一反应。 [1388] 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.37 (s, 9H), 1.92 - 2.03 (m, 2H), 2.52 - 2.59 (m, 4H), 3.14 - 3.22 (m, 4H), 3.62 - 3.69 (m, 4H), 4.18 (s, 2H), 6.93 - 7.02 (m, 1H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.64 - 7.71 (m, 4H), 7.73 - 7.78 (m, 1H), 7.87 (d, 2H), 8.82 - 8.86 (m, 1H), 9.67 - 9.73 (m, 1H), 10.22 (s, 1H)。 [1389] LC-MS (方法4)：Rt = 1.21 min；MS (ESIpos)：m/z = 589[M+H]+。 [1390] 实施例98A [1391] 4-(3-氨基丙氧基)-N-(联苯-4-基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺二盐酸盐 [1392] [1393] 将实施例97A(230 mg, 391 µmol)溶解在4M盐酸二噁烷溶液(4.88 mL)中，并在室温搅拌过夜。将所得沉淀物通过过滤收集，并仔细用乙醇洗涤，得到所需产物98A(30.0 mg, 14%)。将滤液真空浓缩，得到额外250 mg粗产物，其未经进一步纯化地用于下一步骤。 [1394] 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.05 - 2.22 (m, 2H), 3.05 (dd, 2H), 3.33 (br. s, 2H), 3.82 - 4.04 (m, 4H), 4.25 (t, 2H), 4.39 - 4.51 (m, 2H), 7.22- 7.24 (m, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.42 - 7.46 (m, 2H), 7.65 - 7.67 (m, 4H), 7.85 - 7.98 (m, 3H), 8.24 (br. s, 3H), 8.41 (br. s, 1H), 10.14 (br. s, 1H), 10.30 (s, 1H), 10.80 (m, 1H)。 [1395] LC-MS (方法4)：Rt = 0.83 min；MS (ESIpos)：m/z = 489[M+H]+。 [1396] 通式(I)的实施例： [1397] 实施例1 [1398] N-(联苯-4-基)-4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 [1399] [1400] 向4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酸(以类似于实施例62A中所述的方式制备, 0.10 g, 0.34 mmol)和联苯-4-胺(0.058 g, 0.34 mmol, 1.0当量)在DMF (2.5 mL)中的溶液中，加入丙基磷酸环酐溶液(50%，在乙酸乙酯中, 0.20 mL, 0.34 mmol, 1.0当量)，接着加入二异丙基乙胺(0.18 mL, 1.02 mmol, 3.0当量)。将所得混合物在室温搅拌24小时，然后用(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PYBOP, 0.177 g, 0.34 mmol, 1.0当量)和二异丙基乙胺(0.18 mL, 1.02 mmol, 3.0当量)处理。将所得混合物在室温搅拌24小时，然后用水(5 mL)处理。所得混合物用乙酸乙酯乙酸乙酯 (10 mL)萃取。将有机相干燥(无水Na2SO4)，并在减压下浓缩。残余物(0.25 g)用HPLC(方法3)纯化，得到N-(联苯-4-基)-4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 (0.055 g, 36%)。 [1401] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.51-2.55 (m, 4H), 3.15 (s, 2H), 3.62-3.66 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 7.17 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.7, 2H), 7.61-7.66 (m, 4H), 7.73 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.74 (d, J=1.9 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.19 (s, 1H)。 [1402] LC-MS (方法4)：Rt = 1.31 min；MS (ESIpos)：m/z = 446 ([M+H]+, 100%), 891 + –([2M+H] , 20%)；MS (ESIneg)：m/z = 444 ([M–H] , 100%)。 [1403] 实施例2 [1404] N-(联苯-4-基)-4-甲氧基-3-[(1H-吡唑-1-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 [1405] [1406] 将200 mg(628 µmol)实施例7A的化合物和328 µL (1.89 mmol)N,N-二异丙基乙胺提供在3 mL DMF中。加入95.0 mg (754 µmol)1H-吡唑-1-基乙酸和440 µL (754 µmol) 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸2,4,6-三氧化物(T3P)在DMF中的50％溶液，并将该混合物在室温搅拌过夜。过滤后，经HPLC (方法2)纯化，得到88.0 mg (32%的理论值)标题化合物。 [1407] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 3.94 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.32 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.29 - 7.38 (m, 1H), 7.40 - 7.49 (m, 2H), 7.51 - 7.56 (m, 1H), 7.62 - 7.71 (m, 4H), 7.76 - 7.90 (m, 4H), 8.61 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 10.21 (s, 1H)。 [1408] LC-MS (方法1)：Rt = 1.22 min；MS (ESIpos)：m/z = 427 [M+H]+。 [1409] 实施例3 [1410] N-(联苯-4-基)-3-[(1H-吡唑-1-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺 [1411] [1412] 将150 mg (421 µmol)实施例8A的化合物和220 µL (1.26 mmol)N,N-二异丙基乙胺提供在2 mL DMF中。加入64.0 mg (505 µmol)1H-吡唑-1-基乙酸和295 µL (505 µmol) 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸2,4,6-三氧化物(T3P)在DMF中的50％溶液，并将该混合物在室温搅拌过夜。过滤后，经HPLC (方法2)纯化，得到129 mg (65%的理论值)标题化合物。 [1413] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 5.14 (s, 2H), 6.30 (t, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.65 - 7.72 (m, 4H), 7.80 (d, 1H), 7.85 - 7.89 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 10.59 (s, 1H)。 [1414] LC-MS (方法1)：Rt = 1.29 min；MS (ESIpos)：m/z = 465 [M+H]+。 [1415] 实施例4 [1416] N-(联苯-4-基)-3-{[2-甲基-2-(1H-吡唑-1-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺 [1417] [1418] 在室温将150 mg (973 µmol)2-甲基-2-(1H-吡唑-1-基)丙酸在1.5 mL二氯甲烷中搅拌。加入3.7 µL (49 µmol)DMF和0.17 mL (1.95 mmol)草酰氯，并在停止形成气体后，将混合物在50℃再搅拌5小时。浓缩后，得到136 mg原料，其未经进一步纯化即可使用。将 187 mg (525 µmol)实施例8A的化合物溶解在2 mL DMF中，加入110 µL (789 µmol)三乙胺和136 mg酰氯。混合物在室温搅拌过夜。由于反应是不完全的，合成了另一批的酰氯：在室温将300 mg(1.95 mmol)2-甲基-2-(1H-吡唑-1-基)丙酸在3 mL二氯甲烷中搅拌。加入7.5 µL (97 µmol)DMF和0.34 mL (3.89 mmol)草酰氯，并在停止形成气体后，将混合物在50℃再搅拌4小时。浓缩后，得到328 mg原料，其未经进一步纯化即可使用。将265 µL (1.90 mmol)三乙胺和328 mg酰氯加入到该反应混合物中，然后在室温搅拌过夜。过滤后，经HPLC (方法2)纯化，得到24 mg (9%的理论值)标题化合物。 [1419] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.87 (s, 6H), 6.40 (s, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.64 - 7.73 (m, 5H), 7.84 - 7.93 (m, 3H), 7.97 - 8.03 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.59 (s, 1H)。 [1420] LC-MS (方法1)：Rt = 1.44 min；MS (ESIpos)：m/z = 493 [M+H]+。 [1421] 实施例5 [1422] N-(联苯-4-基)-2-氯-4-甲氧基-5-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}苯甲酰胺 [1423] [1424] 将110 mg 90%纯度(281 µmol)实施例9A的化合物和147 µL (842 µmol)N,N-二异丙基乙胺提供在1.5 mL DMF中。加入53.6 mg (337 µmol)2-(吗啉-4-基)丙酸在0.5 mL DMF中的溶液和197 µL (337 µmol) 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸2,4,6-三氧 化物(T3P)在DMF中的50％溶液，并将该混合物在室温搅拌过夜。加入53.6 mg (337 µmol) 2-(吗啉-4-基)丙酸和197 µL (337 µmol) 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸2,4, 6-三氧化物(T3P)在DMF中的50％溶液，并将该混合物在室温搅拌过夜。过滤后，经HPLC (方法2)纯化，得到56.3 mg (38%的理论值)标题化合物。 [1425] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.20 (d, 3H), 2.48 - 2.61 (m, 4H), 3.32 - 3.43 (m, 1H), 3.62 - 3.74 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.78 - 7.84 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 10.49 (s, 1H)。 [1426] LC-MS (方法4)：Rt = 1.16 min；MS (ESIpos)：m/z = 494 [M+H]+。 [1427] 实施例6 [1428] N-(联苯-4-基)-2-氯-4-甲氧基-5-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 [1429] [1430] 将110 mg 90%纯度(281 µmol)实施例9A的化合物和147 µL (842 µmol)N,N-二异丙基乙胺提供在1.5 mL DMF中。加入48.9 mg (337 µmol)吗啉-4-基乙酸在0.5 mL DMF中的溶液和197 µL (337 µmol) 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸2,4,6-三氧化物 (T3P)在DMF中的50％溶液，并将混合物在室温搅拌过夜。过滤后，经HPLC (方法2)纯化，得到65.6 mg (49%的理论值)标题化合物。 [1431] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.53 - 2.59 (m, 4H), 3.19 (s, 2H), 3.64 - 3.70 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.62 - 7.70 (m, 4H), 7.77 - 7.84 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 10.50 (s, 1H)。 [1432] LC-MS (方法4)：Rt = 1.12 min；MS (ESIpos)：m/z = 480 [M+H]+。 [1433] 实施例7 [1434] N-(联苯-4-基)-4-甲氧基-3-{[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基乙酰基]氨基}苯甲酰胺 [1435] [1436] 将200 mg (507 µmol)实施例12A的化合物提供在2 mL DMF中。加入212 µL (1.52 mmol)三乙胺、103 mg (760 µmol)(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐和13.0 mg (79 µmol)碘化钾，并将混合物在室温搅拌过夜。过滤后，经HPLC(方法2)纯化，得到32.0 mg (13%的理论值)标题化合物。 [1437] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.61 - 1.77 (m, 1H), 1.78 - 1.94 (m, 1H), 2.64 - 2.80 (m, 1H), 2.81 - 2.99 (m, 1H), 3.33 - 3.47 (m, 2H), 3.51 - 3.71 (m, 2H), 3.80 - 3.92 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.40 - 4.52 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.29 - 7.38 (m, 1H), 7.40 - 7.51 (m, 2H), 7.62 - 7.72 (m, 4H), 7.73 - 7.82 (m, 1H), 7.83 - 7.91 (m, 2H), 8.79 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 10.23 (s, 1H)。 [1438] LC-MS (方法1)：Rt = 0.94 min；MS (ESIpos)：m/z = 458 [M+H]+。 [1439] 实施例8 [1440] N-(联苯-4-基)-4-甲氧基-3-[(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 [1441] [1442] 由200 mg (507 µmol)实施例12A的化合物和114 mg (760 µmol)8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐开始，类似于实施例7化合物的合成进行了标题化合物的制备。得到131 mg (53%的理论值)标题化合物。 [1443] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.81 - 1.94 (m, 2H), 2.04 - 2.13 (m, 2H), 2.42 - 2.52 (m, 2H), 2.60 - 2.69 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.25 - 4.32 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.62 - 7.71 (m, 4H), 7.77 (dd, 1H), 7.83 - 7.91 (m, 2H), 8.89 (d, 1H), 9.78 (s, 1H), 10.23 (s, 1H)。 [1444] LC-MS (方法1)：Rt = 1.25 min；MS (ESIpos)：m/z = 472 [M+H]+。 [1445] 实施例9 [1446] N-(联苯-4-基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺 [1447] [1448] 向N-(联苯-4-基)-3-[(氯乙酰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(以类似于实施例13A中所述的方式制备, 0.11 g, 0.25 mmol)在DMF (1 mL)中的溶液中，加入吗啉 (0.032 mL, 0.37 mmol, 1.5当量)、三乙胺(0.051 mL, 0.37 mmol, 1.5当量)和碘化钾 (0.006 g, 0.038 mmol, 0.16当量)。反应混合物在室温搅拌16小时。将所得混合物用水(2 mL)稀释。将所得溶液用乙酸乙酯(3 x 5 mL)洗涤。将所得混合物用半饱和的NaCl溶液洗涤，干燥(无水Na2SO4)和并在减压下浓缩，得到N-(联苯-4-基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.076 g, 64%)。 [1449] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.53-2.57 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.60-3.65 (m, 4H), 7.31 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.61-7.70 (m, 4H), 7.81-7.93 (m, 4H), 8.67 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 10.55 (s, 1H)。 [1450] LC-MS (方法3)：Rt = 1.36 min；MS (ESIpos)：m/z = 484 ([M+H]+, 100%), 967 ([2M+H]+, 50%)；MS (ESIneg)：m/z = 482 ([M–H]–, 100%), 965 ([2M–H]–, 10%)。 [1451] 实施例10 [1452] N-(联苯-4-基)-3-[(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺 [1453] [1454] 将150 mg (347 µmol)实施例13A的化合物提供在2 mL DMF中。加入121 µL (866 µmol)三乙胺、77.8 mg (520 µmol)8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐和8.9 mg (54 µmol)碘化钾，并将混合物在室温搅拌过夜。过滤后，经HPLC(方法2)纯化，得到115 mg (65%的理论值)标题化合物。 [1455] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.77 - 1.83 (m, 2H), 1.94 - 2.00 (m, 2H), 2.44 (dd, 2H), 2.68 (d, 2H), 3.18 (s, 2H), 4.25 - 4.29 (m, 2H), 7.33 - 7.37 (m, 1H), 7.44 - 7.48 (m, 2H), 7.66 - 7.72 (m, 4H), 7.86 - 7.90 (m, 2H), 7.93 - 7.98 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 10.58 (s, 1H)。 [1456] LC-MS (方法4)：Rt = 1.37 min；MS (ESIpos)：m/z = 510 [M+H]+。 [1457] 实施例11 [1458] N-(联苯-4-基)-3-{[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基乙酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺 [1459] [1460] 由150 mg (347 µmol)实施例13A的化合物和70.5 mg (520 µmol)(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐开始，类似于实施例10化合物的合成进行了标题化合物的制备。得到107 mg (60%的理论值)标题化合物。 [1461] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.67 - 1.72 (m, 1H), 1.79 - 1.84 (m, 1H), 2.67 - 2.72 (m, 1H), 2.88 - 2.93 (m, 1H), 3.41 - 3.51 (m, 2H), 3.60 - 3.64 (m, 2H), 3.81 - 3.86 (m, 1H), 4.43 - 4.47 (m, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.66 - 7.72 (m, 4H), 7.85 - 7.95 (m, 4H), 8.77 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 10.58 (s, 1H)。 [1462] LC-MS (方法4)：Rt = 1.04 min；MS (ESIpos)：m/z = 496 [M+H]+。 [1463] 实施例12 [1464] 4-(联苯-4-基氨基甲酰基)-2-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯 [1465] [1466] 向4-(联苯-4-基氨基甲酰基)-2-[(氯乙酰基)氨基]苯甲酸酯 (以类似于实施例中所述的方式制备14A, 2.95 g, 6.98 mmol)在DMF (30 mL)中的溶液中，加入吗啉(0.91 mL, 10.5 mmol, 1.5当量), 三乙胺(1.46 mL, 10.5 mmol, 1.5当量)和碘化钾(0.18 g, 1.08 mmol, 0.16当量)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将所得混合物用水(30 mL)稀释。将所得沉淀物用水和乙醇洗涤，然后在50℃干燥，得到4-(联苯-4-基氨基甲酰基)-2-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯 (3.10 g, 90%)。 [1467] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.53 - 2.61 (m, 4H), 3.21 (s, 2H), 3.69 - 3.79 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.64 - 7.75 (m, 5H), 7.84 - 7.91 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 9.16 (d, 1H), 10.57 (s, 1H), 11.90 (s, 1H)。 [1468] LC-MS (方法3)：Rt = 1.36 min；MS (ESIpos)：m/z = 474 [M+H]+。 [1469] 实施例13 [1470] N-(联苯-4-基)-4-溴-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 [1471] [1472] 向N-(联苯-4-基)-4-溴-3-[(氯乙酰基)氨基]苯甲酰胺(以类似于实施例15A中所述的方式制备, 3.00 g, 6.67 mmol)在DMF (30 mL)中的溶液中，加入吗啉(0.88 mL, 10.1 mmol, 1.5当量)、三乙胺(1.41 mL, 10.1 mmol, 1.5当量)和碘化钾(0.17 g, 1.05 mmol, 0.16当量)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将所得混合物用水(30 mL)稀释。将所得沉淀物用水洗涤，然后在50℃干燥，得到N-(联苯-4-基)-4-溴-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 (3.20 g, 94%)。 [1473] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.55-2.59 (m, 4H), 3.19 (s, 2H), 3.67-3.70 (m, 4H), 7.30 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.62-7.66 (m, 5H), 7.82-7.85 (m, 3H), 8.75 (d, J=2.3 Hz, 1H), 10.01 (s, 1H), 10.41 (s, 1H)。 [1474] LC-MS (方法3)：Rt = 1.36 min；MS (ESIpos)：m/z = 494 ([M+H]+, 90%), 987 ([2M+H]+, 30%)；MS (ESIneg)：m/z = 492 ([M–H]–, 100%)。 [1475] 实施例14 [1476] N-(联苯-4-基)-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺 [1477] [1478] 将3.00 g (6.71 mmol)实施例16A的化合物提供在35 mL DMF中。加入2.8 mL (20.1 mmol)三乙胺、1.8 mL (20.1 mmol)吗啉和223 mg (1.34 mmol)碘化钾，并将该混合物在50℃搅拌过夜。加入0.6 mL (6.71 mmol)吗啉，并将该混合物在50℃搅拌4小时。过滤后，经HPLC (柱：chromatorex C18, 10µm, 195x51mm，流动相：乙腈/水梯度，其加入了0.1%甲酸)纯化，得到2.30 g (69%的理论值)标题化合物。 [1479] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.24 (d, 3H), 2.53 - 2.63 (m, 4H), 3.38 (q, 1H), 3.61 - 3.72 (m, 4H), 7.31 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.65 - 7.73 (m, 4H), 7.84 - 7.95 (m, 4H), 8.64 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 10.58 (s, 1H)。 [1480] LC-MS (方法1)：Rt = 1.25 min；MS (ESIpos)：m/z = 498 [M+H]+。 [1481] 实施例15和16 [1482] N-(联苯-4-基)-3-{[(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺， [1483] N-(联苯-4-基)-3-{[(2R)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺 [1484] , [1485] [1486] 对2.30 g实施例14的化合物进行手性色谱法(系统：Sepiatec Prep SFC100, 柱：Chiralpak IC 5µm 250x20 mm，溶剂：CO2 /乙醇 70/30，速度：60 mL/min，压力(出口)：150巴，温度：40℃，检测：UV 254 nm)，得到： [1487] 实施例15 [1488] 995 mg [1489] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.24 (d, 3H), 2.53 - 2.63 (m, 4H), 3.38 (q, 1H), 3.61 - 3.72 (m, 4H), 7.31 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.65 - 7.73 (m, 4H), 7.84 - 7.95 (m, 4H), 8.64 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 10.58 (s, 1H)。 [1490] LC-MS (方法1)：Rt = 1.23 min；MS (ESIpos)：m/z = 498 [M+H]+。 [1491] LC-MS (系统：Waters Alliance 2695, DAD 996, ESA Corona, 柱：Chiralpak IC 3µm100x4.6 mm，溶剂：乙醇 + 0.1% 二乙胺，速度：1.0 mL/min，温度：25℃, 注射：5.0 µL，检测：DAD 254 nm)：Rt = 4.84 min, 94%对映体过量。 [1492] 旋光度(方法6)：[α] = + 6.4 ° (c = 1.01, CHCl3)。 [1493] 实施例16 [1494] 962 mg [1495] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.24 (d, 3H), 2.53 - 2.63 (m, 4H), 3.38 (q, 1H), 3.61 - 3.72 (m, 4H), 7.31 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.65 - 7.73 (m, 4H), 7.84 - 7.95 (m, 4H), 8.64 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 10.58 (s, 1H)。 [1496] LC-MS (方法1)：Rt = 1.24 min；MS (ESIpos)：m/z = 498 [M+H]+。 [1497] LC-MS (系统：Waters Alliance 2695, DAD 996, ESA Corona, 柱：Chiralpak IC 3µm100x4.6 mm，溶剂：乙醇 + 0.1% 二乙胺，速度：1.0 mL/min，温度：25℃, 注射：5.0 µL，检测：DAD 254 nm)：Rt = 3.48 min, 95%对映体过量。 [1498] 旋光度(方法6)：[α] = - 9.3 ° (c = 1.08, CHCl3)。 [1499] 实施例17 [1500] N-(联苯-4-基)-3-{[2-甲基-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺 [1501] [1502] 将101 mg(199 µmol)实施例17A的化合物提供在2 mL DMF中。加入42 µL (298 µmol)三乙胺和26 µL (298 µmol)吗啉，并将该混合物在室温下搅拌5小时，在120℃搅拌10小时。过滤后，经HPLC(1.方法2；2. 系统：Waters Autopurificationsystem, 柱：XBrigde C18 5µm 100x30 mm，溶剂：水/ 甲醇+ 0.1%甲酸梯度,速度：50 mL/min，温度：室温)纯化，得到18.9 mg (18%的理论值)标题化合物。 [1503] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.24 (s, 6H), 2.50 - 2.54 (m, 4H), 3.65 - 3.70 (m, 4H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.67 - 7.72 (m, 4H), 7.85 - 7.94 (m, 4H), 8.66 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 10.58 (s, 1H)。 [1504] LC-MS (方法1)：Rt = 1.42 min；MS (ESIpos)：m/z = 512 [M+H]+。 [1505] 实施例18 [1506] N-(联苯-4-基)-4-氰基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 [1507] [1508] 在氩气下向N-(联苯-4-基)-4-溴-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺(以类似于实施例13中所述的方式制备, 0.15 g, 0.30 mmol)在DMF (3 mL)中的溶液中，加入四 (三苯基膦)钯(0) (35 mg, 0.030 mmol, 10 mol%)、和氰化锌(37 mg, 0.32 mmol, 1.05当量)。将所得混合物在90℃加热20小时，然后加入到冰水(10 mL)中。将所得沉淀物过滤，用水随后用乙醇洗涤，在50℃减压干燥。将所得固体通过HPLC纯化，得到N-(联苯-4-基)-4-氰基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 (59 mg, 43%)。 [1509] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.55-2.59 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.64-3.69 (m, 4H), 7.31 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.81-7.86 (m, 3H), 8.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J=1.3 Hz, 1H), 10.28 (s, 1H), 10.57 (s, 1H)。 [1510] LC-MS (方法3)：Rt = 1.27 min；MS (ESIpos)：m/z = 441 ([M+H]+, 100%), 881 ([2M+H]+, 60%)；MS (ESIneg)：m/z = 439 ([M–H]–, 100%), 879 ([2M–H]–, 10%)。 [1511] 实施例19 [1512] N-(联苯-4-基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(2-噻吩基)苯甲酰胺 [1513] [1514] 向微波小瓶中加入N-(联苯-4-基)-4-溴-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺(以类似于实施例13中所述的方式制备, 0.12 g, 0.243 mmol)、2-噻吩基硼酸(0.062 g, 0.49 mmol, 2.0当量)、碳酸钠(0.077 mg, 0.73 mmol, 3.0当量)、二噁烷(2.6 mL)和水(0.4 mL)。将所得悬浮液用氩气净化，用[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)CH2Cl2复合物(Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, 0.020 g, 0.024 mmol, 10 mol%)处理和密封。将所得混合物用微波仪器在105℃加热1小时，然后冷却到室温。将反应混合物倒在水上，用CH2Cl2和异丙醇4：1的混合物萃取。将合并的有机相干燥(无水Na2SO4)，并在减压下浓缩。残余物然后通过HPLC(方法2)纯化，得到N-(联苯-4-基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(2-噻吩基)苯甲酰胺 (68 mg, 56%)。 [1515] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.40 - 2.47 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.39 - 3.50 (m, 4H), 7.30 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.65 - 7.73 (m, 4H), 7.77 - 7.84 (m, 2H), 7.86 - 7.94 (m, 2H), 8.76 (d, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.44 (s, 1H)。 [1516] LC-MS (方法3)：Rt = 1.37 min；MS (ESIpos)：m/z = 498 [M+H]+。 [1517] 实施例20 [1518] N-(联苯-4-基)-4-(2-呋喃基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 [1519] [1520] 向微波小瓶中加入N-(联苯-4-基)-4-溴-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺(以类似于实施例13中所述的方式制备, 0.12 g, 0.243 mmol)、2-呋喃基硼酸(0.054 g, 0.49 mmol, 2.0当量)、碳酸钠(0.077 mg, 0.73 mmol, 3.0当量)、二噁烷(2.6 mL)和水(0.4 mL)。将所得悬浮液用氩气净化，用[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)CH2Cl2复合物(Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, 0.020 g, 0.024 mmol, 10 mol%)处理和密封。将所得混合物用微波仪器在105℃加热1小时，然后冷却到室温。将反应混合物倒在水上，用CH2Cl2和异丙醇4：1的混合物萃取。将合并的有机相干燥(无水Na2SO4)，并在减压下浓缩。残余物然后通过HPLC(方法2)纯化，得到N-(联苯-4-基)-4-(2-呋喃基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 (33 mg, 28%)。 [1521] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.53 - 2.59 (m, 4H), 3.21 (s, 2H), 3.58 - 3.67 (m, 4H), 6.78 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.65 - 7.72 (m, 4H), 7.79 - 7.84 (m, 2H), 7.86 - 7.92 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 10.41 (s, 1H)。 [1522] LC-MS (方法3)：Rt = 1.33 min；MS (ESIpos)：m/z = 482 [M+H]+。 [1523] 实施例21 [1524] N4-(联苯-4-基)-N1,N1-二甲基-2-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]对苯二甲酰胺 [1525] [1526] 将N-(联苯-4-基)-4-羧基-3-{(Z)-[2-(吗啉-4-基)-1-氧化亚乙基]氨基}苯甲亚胺酸二锂(以类似于实施例18A中所述的方式制备, 100 mg, 0.21 mmol)和二甲胺的THF (1.06 mL, 2.12 mmol, 10当量)的2M溶液在DMF (2.5 mL)中的混合物，用(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PYBOP, 166 mg, 0.32 mmol, 1.50当量)和二异丙基乙胺(0.19 mL, 1.06 mmol, 5.0当量)处理。所得混合物在室温搅拌24小时。将所得混合物用水处理并用二氯甲烷/异丙醇混合物(4：1)萃取。将合并的有机相干燥(无水Na2SO4)，并减压浓缩。残留物用甲醇重结晶，得到N4-(联苯-4-基)-N1,N1-二甲基-2-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]对苯二甲酰胺(71.5 mg, 68%)。 [1527] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.47 - 2.56 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 3.63 - 3.74 (m, 4H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.41 - 7.55 (m, 3H), 7.63 - 7.71 (m, 4H), 7.75 (dd, 1H), 7.83 - 7.92 (m, 2H), 8.70 (d, 1H), 10.08 (s, 1H), 10.43 (s, 1H)。 [1528] LC-MS (方法3)：Rt = 1.16 min；MS (ESIpos)：m/z = 487 [M+H]+。 [1529] 实施例22 [1530] N4-(联苯-4-基)-N1-甲基-2-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]对苯二甲酰胺 [1531] [1532] 将N-(联苯-4-基)-4-羧基-3-{(Z)-[2-(吗啉-4-基)-1-氧化亚乙基]氨基}苯甲亚胺酸二锂(以类似于实施例18A中所述的方式制备, 100 mg, 0.21 mmol)和二甲胺的THF (1.06 mL, 2.12 mmol, 10当量)的2M溶液在DMF (2.5 mL)中的混合物，用(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PYBOP, 166 mg, 0.32 mmol, 1.50当量)和二异丙基乙胺(0.11 mL, 0.64 mmol, 3.0当量)处理。所得混合物在室温搅拌24小时。将所得混合物用水处理并用二氯甲烷/异丙醇混合物(4：1)萃取。将合并的有机相干燥(无水Na2SO4)，并减压浓缩。残留物用甲醇重结晶，得到N4-(联苯-4-基)-N1-甲基-2-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]对苯二甲酰胺 (64 mg, 61%)。 [1533] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.47 - 2.56 (m, 4H), 2.84 (d, 3H), 3.16 (s, 2H), 3.70 - 3.79 (m, 4H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.64 - 7.74 (m, 5H), 7.75 - 7.82 (m, 1H), 7.84 - 7.92 (m, 2H), 8.70 - 8.79 (m, 1H), 9.00 - 9.06 (m, 1H), 10.45 (s, 1H), 11.87 (s, 1H)。 [1534] LC-MS (方法3)：Rt = 1.16 min；MS (ESIpos)：m/z = 473 [M+H]+。 [1535] 实施例23 [1536] N-(联苯-4-基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺 [1537] [1538] 向3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酸 (以类似于实施例20A中所述的方式制备, 0.20 g, 0.57 mmol)和联苯-4-胺 (0.097 g, 0.57 mmol, 1.0当量)在DMF (4 mL)中的溶液中，加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PYBOP, 0.30 g, 0.57 mmol, 1.0当量)，随后加入二异丙基乙胺(0.30 mL, 1.72 mmol, 3.0当 量)。将所得混合物在室温搅拌24小时，然后用水(5 mL)处理。所得混合物用乙酸乙酯(10 mL)萃取。将有机相干燥(无水Na2SO4)，并减压浓缩。残余物(0.25 g)用HPLC(方法3)纯化，得到N-(联苯-4-基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺 (0.080 g, 28%)。 [1539] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.53-2.57 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.60-3.64 (m, 4H), 7.37 (tm, J=7.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.60 (dd, J=1.5, 8.6 Hz, 1H), 7.63-7.67 (m, 3H) 7.79 (dd, J=2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.96 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.44 (s, 1H)。 [1540] LC-MS (方法3)：Rt = 1.38 min；MS (ESIpos)：m/z = 500 ([M+H]+, 30%), 999 ([2M+H]+, 50%)；MS (ESIneg)：m/z = 498 ([M–H]–, 100%)。 [1541] 实施例24 [1542] 4-(苄基氧基)-N-(联苯-4-基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 [1543] [1544] 将4-(苄基氧基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酸酯 (2.10 g, 5.58 mmol) (以类似于实施例23A中所述的方式制备, 2.15 g, 5.59 mmol)和联苯-4-胺 (1.32 g, 7.81 mmol, 1.4当量)在DMF (39 mL)中的混合物用丙基磷酸酐(50%, 4.6 mL, 7.81 mmol, 1.4当量)处理，随后用二异丙基乙胺(2.9 mL, 16.7 mmol, 3.0当量)处理。所得混合物在室温搅拌24小时。将所得混合物然后用(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PYBOP, 4.36 g, 8.37 mmol, 1.50 mmol)和二异丙基乙胺(2.9 mL, 16.7 mmol, 3.0当量)处理。所得混合物在室温搅拌12小时。将所得混合物在减压下浓缩并用乙醇/乙酸乙酯混合物(1：1, 40 mL)处理。将所得固体通过过滤除去，用乙酸乙酯洗涤，得到4-(苄基氧基)-N-(联苯-4-基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 (1.36 g, 47%)。 [1545] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.37-2.42 (m, 4H), 3.08 (s, 2H), 3.23-3.28 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.38-7.45 (m, 5H), 7.52- 7.56 (m, 2H), 7.61-7.66 (m, 4H), 7.74 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.82-7.86 (m, 2H), 8.84 (d, J=2.1 Hz, 1H), 9.73 (s, 1H), 10.23 (s, 1H)。 [1546] LC-MS (方法1)：Rt = 1.42 min；MS (ESIpos)：m/z = 522 ([M+H]+, 100%)；MS (ESIneg)：m/z = 520 ([M–H]–, 100%)。 [1547] 实施例25 [1548] N-(联苯-4-基)-4-异丙氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 [1549] [1550] 将N-(联苯-4-基)-4-羟基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 (以类似于实施例24A中所述的方式制备, 0.11 g, 0.26 mmol)、2-碘丙烷(0.076 mL, 0.77 mmol, 3.0当量)、和Cs2CO3 (0.33 g, 1.02 mmol, 4.0当量)在DMF (2.6 mL)中的混合物在60℃加热6小时，然后冷却至室温，并用水(5 mL)处理。所得混合物用CH2Cl2/异丙醇混合物(4：1, 3 x 10 mL)萃取。将合并的有机相干燥(无水Na2CO3)并减压浓缩。残余物(0.12 g)用乙醇重结晶，得到N-(联苯-4-基)-4-异丙氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 (0.053 g, 43%)。 [1551] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.36 (d, J=6.1 Hz, 6H), 2.52-2.56 (m, 4H), 3.15 (s, 2H), 3.65-3.68 (m, 4H), 4.84 (sept, J=6.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.61-7.65 (m, 4H), 7.69 (dd, J=2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.84 (d, J=2.3 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.19 (s, 1H)。 [1552] LC-MS (方法3)：Rt = 1.37 min；MS (ESIpos)：m/z = 474 ([M+H]+, 100%)；MS (ESIneg)：m/z = 472 ([M–H]–, 100%)。 [1553] 实施例26 [1554] N-(联苯-4-基)-4-乙氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 [1555] [1556] 在室温将N-(联苯-4-基)-4-羟基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 (以类似于实施例24A中所述的方式制备, 0.10 g, 0.23 mmol)、碘乙烷(0.023 mL, 0.290 mmol, 1.25当量)、和Cs2CO3 (0.15 g, 0.46 mmol, 2.0当量)在DMF (2.4 mL)中的混合物搅拌24小时，然后用水(5 mL)处理。所得混合物用CH2Cl2/异丙醇混合物(4：1, 3 x 5 mL)萃取。将合并的有机相干燥(无水Na2CO3)并减压浓缩。残余物(0.12 g)从乙醇中重结晶，得到N-(联苯-4-基)-4-乙氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 (0.059 g, 54%)。 [1557] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.45 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.52-2.56 (m, 4H), 3.14 (s, 2H), 3.64-3.67 (m, 4H), 4.20 (q, J=7.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.61-7.65 (m, 4H), 7.71 (dd, J=2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.81 (s, 1H), 10.19 (s, 1H)。 [1558] LC-MS (方法3)：Rt = 1.29 min；MS (ESIpos)：m/z = 460 ([M+H]+, 100%), 919 ([2M+H]+, 60%)；MS (ESIneg)：m/z = 458 ([M–H]–, 100%), 917 ([2M–H]–, 10%)。 [1559] 实施例27 [1560] N-{4-甲氧基-3-[(1H-吡唑-1-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺 [1561] [1562] 将120 mg (377 µmol)实施例28A的化合物和197 µL (1.13 mmol)N,N-二异丙基乙胺提供在2 mL DMF中。加入57.0 mg (452 µmol)1H-吡唑-1-基乙酸和264 µL (452 µ mol) 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸2,4,6-三氧化物(T3P)在DMF中的50％溶液，并将该混合物在室温搅拌过夜。加入64.0 mg (507 µmol)1H-吡唑-1-基乙酸和264 µL (452 µmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸2,4,6-三氧化物(T3P)在DMF中的50％溶液，并将该混合物在室温搅拌24小时。过滤后，经HPLC (方法2)纯化，得到99.0 mg (62%的理论值)标题化合物。 [1563] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 3.83 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.32 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.37 - 7.64 (m, 5H), 7.72 - 7.86 (m, 5H), 8.01 - 8.09 (m, 2H), 8.44 (d, 1H), 9.33 (s, 1H), 10.19 (s, 1H)。 [1564] LC-MS (方法4)：Rt = 1.20 min；MS (ESIpos)：m/z = 427 [M+H]+。 [1565] 实施例28 [1566] N-(4-甲氧基-3-{[2-甲基-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}苯基)联苯-4-甲酰胺 [1567] [1568] 将120 mg (377 µmol)实施例28A的化合物和197 µL (1.13 mmol)N,N-二异丙基乙胺提供在2 mL DMF中。加入78.0 mg (452 µmol)2-甲基-2-(吗啉-4-基)丙酸和264 µL (452 µmol) 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸2,4,6-三氧化物(T3P)在DMF中的 50％溶液，并将该混合物在室温搅拌过夜。加入78.0 mg (452 µmol)2-甲基-2-(吗啉-4-基)丙酸和264 µL (452 µmol) 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸2,4,6-三氧化物 (T3P)在DMF中的50％溶液，将该混合物在室温搅拌24小时，并在50℃搅拌8小时。过滤后，经HPLC (柱：chromatorex C18, 10µm, 195x51mm，流动相：乙腈/水梯度，其加入了0.1%甲酸)纯化，得到38.0 mg (19%的理论值)标题化合物。 [1569] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：d [ppm]= 1.21 (s, 6H), 2.51 - 2.58 (m, 4H), 3.67 - 3.73 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 7.04 (d, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.57 (m, 3H), 7.72 - 7.85 (m, 4H), 8.04 - 8.10 (m, 2H), 8.59 (d, 1H), 9.94 (s, 1H), 10.20 (s, 1H)。 [1570] LC-MS (方法4)：Rt = 1.25 min；MS (ESIpos)：m/z = 474 [M+H]+。 [1571] 实施例29 [1572] N-{4-氟-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺 [1573] [1574] 在室温将100 mg (326 µmol)实施例29A的化合物和171 µL (979 µmol)N,N-二异丙基乙胺提供在2mL DMF中。加入57.0 mg (392 µmol)吗啉-4-基乙酸和229 µL (392 µ mol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸2,4,6-三氧化物(T3P)在DMF中的50％溶液，并将该混合物在室温搅拌过夜。过滤后，经HPLC(方法2)纯化，得到68 mg 91%纯度(44%的理论值)标题化合物。 [1575] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.56 - 2.68 (m, 4H), 3.15 - 3.35 (m, 2H), 3.61 - 3.72 (m, 4H), 7.22 - 7.32 (m, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.59 - 7.68 (m, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 7.80 - 7.87 (m, 2H), 8.02 - 8.11 (m, 2H), 8.44 (d, 1H), 9.68 (s, 1H), 10.38 (s, 1H)。 [1576] LC-MS (方法4)：Rt = 1.00 min；MS (ESIpos)：m/z = 434 [M+H]+。 [1577] 实施例30和31 [1578] N-(4-氟-3-{[(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}苯基)联苯-4-甲酰胺， [1579] N-(4-氟-3-{[(2R)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}苯基)联苯-4-甲酰胺 [1580] , [1581] [1582] 在室温将300 mg (979 µmol)实施例29A的化合物和512 µL (2.94 mmol)N,N-二异丙基乙胺提供在5 mL DMF中。加入230 mg (1.18 mmol)2-(吗啉-4-基)丙酸和686 µL (1.18 mmol) 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸2,4,6-三氧化物(T3P)在DMF中的 50％溶液，并将该混合物在室温搅拌过夜。加入230 mg (1.18 mmol)2-(吗啉-4-基)丙酸和 686 µL (1.18 mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸2,4,6-三氧化物(T3P)在DMF中的50％溶液，并将该混合物在室温搅拌24小时。过滤后，经HPLC(柱：chromatorex C18, 10µm, 195x51mm，流动相：乙腈/水梯度，其加入了0.1%甲酸)纯化，得到296 mg (61%的理论值)外消旋的标题化合物。对260 mg该外消旋物进行手性色谱法(系统：Agilent Prep 1200, 柱：Chiralpak IC 5µm 250x20 mm，溶剂：己烷/乙醇 7 / 3 + 0.1% 二乙胺，速度： 30 mL/min，温度：室温，检测：UV 280 nm)，得到： [1583] 实施例30 [1584] 88.0 mg [1585] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.21 (d, 3H), 2.51 - 2.63 (m, 4H), 3.37 (q, 1H), 3.60 - 3.69 (m, 4H), 7.27 (dd, 1H), 7.39 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.64 (ddd, 1H), 7.73 - 7.80 (m, 2H), 7.80 - 7.87 (m, 2H), 8.04 - 8.11 (m, 2H), 8.43 (dd, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.38 (s, 1H)。 [1586] LC-MS (方法1)：Rt = 1.06 min；MS (ESIpos)：m/z = 448 [M+H]+。 [1587] LC-MS (系统：Waters Alliance 2695, DAD 996, ESA Corona, 柱：Chiralpak IC 3µm100x4.6 mm，溶剂：己烷/乙醇 7 / 3 + 0.1% 二乙胺，速度：1.0 mL/min，温度：25℃, 注射：5.0 µL，检测：DAD 280 nm)：Rt = 7.2 min, 100%对映体过量。 [1588] 实施例31 [1589] 84.0 mg [1590] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.21 (d, 3H), 2.51 - 2.63 (m, 4H), 3.37 (q, 1H), 3.60 - 3.69 (m, 4H), 7.27 (dd, 1H), 7.39 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.64 (ddd, 1H), 7.73 - 7.80 (m, 2H), 7.80 - 7.87 (m, 2H), 8.04 - 8.11 (m, 2H), 8.43 (dd, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.38 (s, 1H)。 [1591] LC-MS (方法1)：Rt = 1.06 min；MS (ESIpos)：m/z = 448 [M+H]+。 [1592] LC-MS (系统：Waters Alliance 2695, DAD 996, ESA Corona, 柱：Chiralpak IC 3µm100x4.6 mm，溶剂：己烷/乙醇 7 / 3 + 0.1% 二乙胺，速度：1.0 mL/min，温度：25℃, 注射：5.0 µL，检测：DAD 280 nm)：Rt = 9.5 min, 100%对映体过量。 [1593] 实施例32 [1594] N-{4-甲氧基-3-[(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺 [1595] [1596] 将100 mg (253 µmol)实施例31A的化合物提供在2mL DMF中。加入88 µL (633 µmol)三乙胺、56.8 mg (380 µmol)8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐和6.5 mg (39 µmol)碘化钾，并将该混合物在室温搅拌过夜。过滤后，经HPLC(方法2)纯化，得到80.7 mg (68%的理论值)标题化合物。 [1597] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.81 - 1.94 (m, 2H), 2.02 - 2.14 (m, 2H), 2.42 - 2.49 (m, 2H), 2.59 - 2.68 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.23 - 4.33 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.72 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 8.03 - 8.11 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 9.73 (s, 1H), 10.26 (s, 1H)。 [1598] LC-MS (方法1)：Rt = 1.25 min；MS (ESIpos)：m/z = 472 [M+H]+。 [1599] 实施例33 [1600] N-(4-甲氧基-3-{[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基乙酰基]氨基}苯基)联苯-4-甲酰胺 [1601] [1602] 由100 mg (253 µmol)实施例31A的化合物和51.5 mg (380 µmol)(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐开始，类似于实施例32化合物的合成进行了该标题化合物的制备。得到62.5 mg (54%的理论值)标题化合物。 [1603] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.63 - 1.78 (m, 1H), 1.78 - 1.94 (m, 1H), 2.62 - 2.82 (m, 1H), 2.84 - 3.01 (m, 1H), 3.33 - 3.49 (m, 2H), 3.57 - 3.70 (m, 2H), 3.81 - 3.93 (m, 4H), 4.41 - 4.49 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.72 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 8.03 - 8.10 (m, 2H), 8.61 (d, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.24 (s, 1H)。 [1604] LC-MS (方法4)：Rt = 0.92 min；MS (ESIpos)：m/z = 458 [M+H]+。 [1605] 实施例34 [1606] N-[3-({[(2R)-2-(羟基甲基)吗啉-4-基]乙酰基}氨基)-4-甲氧基苯基]联苯-4-甲酰胺 [1607] [1608] 由100 mg (253 µmol)实施例31A的化合物和44.5 mg (380 µmol)(2R)-吗啉-2-基甲醇开始，除使用了53 µL (380 µmol)三乙胺外，类似于实施例32化合物的合成进行了该标题化合物的制备。得到78.3 mg (65%的理论值)标题化合物。 [1609] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.04 - 2.14 (m, 1H), 2.27 - 2.38 (m, 1H), 2.73 (d, 1H), 2.88 (d, 1H), 3.11 - 3.21 (m, 2H), 3.33 - 3.39 (m, 1H), 3.42 - 3.63 (m, 3H), 3.83 - 3.92 (m, 4H), 4.71 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 8.04 - 8.10 (m, 2H), 8.59 (d, 1H), 9.73 (s, 1H), 10.24 (s, 1H)。 [1610] LC-MS (方法4)：Rt = 0.96 min；MS (ESIpos)：m/z = 476 [M+H]+。 [1611] 实施例35 [1612] N-(3-{[(4-环丙基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-甲氧基苯基)联苯-4-甲酰胺 [1613] [1614] 由100 mg (253 µmol)实施例31A的化合物和76.0 mg (380 µmol)1-环丙基哌嗪二盐酸盐开始，除使用了159 µL (1.14 mmol)三乙胺外，类似于实施例32化合物的合成进行了该标题化合物的制备。得到111 mg (90%的理论值)标题化合物。 [1615] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 3.89 (s, 3H), 7.07 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.63 (m, 3H), 7.72 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 8.02 - 8.11 (m, 2H), 9.83 (br. s, 1H), 10.25 (s, 1H)。 [1616] LC-MS (方法4)：Rt = 1.01 min；MS (ESIpos)：m/z = 485 [M+H]+。 [1617] 实施例36 [1618] N-{4-甲氧基-3-[(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺 [1619] [1620] 由100 mg (253 µmol)实施例31A的化合物和52.3 mg (380 µmol)1,4-氧杂氮杂环庚烷(oxazepane)盐酸盐开始，类似于实施例32化合物的合成进行了该标题化合物的制备。得到64.4 mg (52%的理论值)标题化合物。 [1621] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.85 - 1.94 (m, 2H), 2.73 - 2.84 (m, 4H), 3.27 - 3.33 (m, 2H), 3.66 - 3.73 (m, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 8.04 - 8.10 (m, 2H), 8.62 (d, 1H), 9.82 (s, 1H), 10.24 (s, 1H)。 [1622] LC-MS (方法4)：Rt = 0.94 min；MS (ESIpos)：m/z = 460 [M+H]+。 [1623] 实施例37 [1624] N-{4-甲氧基-3-[(硫代吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺 [1625] [1626] 由100 mg (253 µmol)实施例31A的化合物和39.0 mg (380 µmol)硫代吗啉开始，除使用了53 µL (380 µmol)三乙胺外，类似于实施例32化合物的合成进行了该标题化合物的制备。得到86.0 mg (74%的理论值)标题化合物。 [1627] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.68 - 2.75 (m, 4H), 2.80 (d, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.73 - 7.78 (m, 2H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 8.04 - 8.10 (m, 2H), 8.58 (d, 1H), 9.67 (s, 1H), 10.24 (s, 1H)。 [1628] LC-MS (方法4)：Rt = 1.11 min；MS (ESIpos)：m/z = 462 [M+H]+。 [1629] 实施例38 [1630] N-(4-甲氧基-3-{[(3-甲氧基哌啶-1-基)乙酰基]氨基}苯基)联苯-4-甲酰胺 [1631] [1632] 由100 mg (253 µmol)实施例31A的化合物和43.8 mg (380 µmol)3-甲氧基哌啶开始，除使用了53 µL (380 µmol)三乙胺外，类似于实施例32化合物的合成进行了该标题化合物的制备。得到57.8 mg (48%的理论值)标题化合物。 [1633] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.10 - 1.33 (m, 1H), 1.41 - 1.64 (m, 1H), 1.68 - 1.84 (m, 1H), 1.86 - 2.02 (m, 1H), 2.10 - 2.31 (m, 2H), 2.61 - 2.76 (m, 1H), 2.90 - 3.04 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 3.24 - 3.38 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.72 - 7.78 (m, 2H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 8.02 - 8.11 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 10.24 (s, 1H)。 [1634] LC-MS (方法4)：Rt = 0.98 min；MS (ESIpos)：m/z = 474 [M+H]+。 [1635] 实施例39 [1636] N-(4-甲氧基-3-{[(4-甲氧基哌啶-1-基)乙酰基]氨基}苯基)联苯-4-甲酰胺 [1637] [1638] 由100 mg (253 µmol)实施例31A的化合物和44.0 mg (380 µmol)4-甲氧基哌啶开始，除使用了53 µL (380 µmol)三乙胺外，类似于实施例32化合物的合成进行了该标题化合物的制备。得到84.0 mg (69%的理论值)标题化合物。 [1639] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.44 - 1.65 (m, 2H), 1.84 - 1.99 (m, 2H), 2.27 - 2.42 (m, 2H), 2.69 - 2.83 (m, 2H), 3.12 (s, 2H), 3.24 - 3.28 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.62 (m, 3H), 7.72 - 7.78 (m, 2H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 8.03 - 8.10 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 10.23 (s, 1H)。 [1640] LC-MS (方法4)：Rt = 0.99 min；MS (ESIpos)：m/z = 474 [M+H]+。 [1641] 实施例40 [1642] N-[3-({[(3S)-3-羟基哌啶-1-基]乙酰基}氨基)-4-甲氧基苯基]联苯-4-甲酰胺 [1643] [1644] 由100 mg (253 µmol)实施例31A的化合物和52.3 mg (380 µmol)(3S)-哌啶-3-醇盐酸盐开始，类似于实施例32化合物的合成进行了该标题化合物的制备。得到88.4 mg (76%的理论值)标题化合物。 [1645] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.05 - 1.25 (m, 1H), 1.45 - 1.64 (m, 1H), 1.65 - 1.94 (m, 2H), 1.95 - 2.25 (m, 2H), 2.62 - 2.79 (m, 1H), 2.80 - 2.99 (m, 1H), 3.12 (s, 2H), 3.50 - 3.68 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.75 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 8.03 - 8.10 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.24 (s, 1H)。 [1646] LC-MS (方法4)：Rt = 0.91 min；MS (ESIpos)：m/z = 460 [M+H]+。 [1647] 实施例41 [1648] N-(3-{[(2,2-二甲基吗啉-4-基)乙酰基]氨基}-4-甲氧基苯基)联苯-4-甲酰胺 [1649] [1650] 由100 mg (253 µmol)实施例31A的化合物和43.8 mg (380 µmol)2,2-二甲基吗啉开始，除使用了53 µL (380 µmol)三乙胺外，类似于实施例32化合物的合成进行了该标题化合物的制备。得到76.8 mg (64%的理论值)标题化合物。 [1651] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.26 (s, 6H), 2.33 - 2.40 (m, 2H), 2.43 - 2.48 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 3.67 - 3.74 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.73 - 7.78 (m, 2H), 7.79 - 7.84 (m, 2H), 8.04 - 8.10 (m, 2H), 8.66 (d, 1H), 9.73 (s, 1H), 10.24 (s, 1H)。 [1652] LC-MS (方法4)：Rt = 1.25 min；MS (ESIpos)：m/z = 474 [M+H]+。 [1653] 实施例42 [1654] N-(4-甲氧基-3-{[N-(2-甲氧基乙基)甘氨酰基]氨基}苯基)联苯-4-甲酰胺 [1655] [1656] 由88.0 mg (223 µmol)实施例31A的化合物和29 µL (334 µmol)2-甲氧基乙胺开始，除使用了47 µL (334 µmol)三乙胺外，类似于实施例32化合物的合成进行了该标题化合物的制备。得到23.9 mg (24%的理论值)标题化合物。 [1657] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.74 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.04 (d, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.74 - 7.78 (m, 2H), 7.79 - 7.84 (m, 2H), 8.04 - 8.10 (m, 2H), 8.61 (d, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.23 (s, 1H)。 [1658] LC-MS (方法4)：Rt = 0.91 min；MS (ESIpos)：m/z = 434 [M+H]+。 [1659] 实施例43 [1660] N-[3-({[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙酰基}氨基)-4-甲氧基苯基]联苯-4-甲酰胺 [1661] [1662] 由100 mg (253 µmol)实施例31A的化合物和47.0 mg (380 µmol)(3R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐开始，类似于实施例32化合物的合成进行了该标题化合物的制备。得到76.1 mg (61%的理论值)标题化合物。 [1663] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.60 - 1.73 (m, 1H), 1.99 - 2.14 (m, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.62 - 2.75 (m, 1H), 2.77 - 2.95 (m, 2H), 3.21 - 3.43 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.23 - 4.34 (m, 1H), 4.75 - 4.90 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.72 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 8.03 - 8.10 (m, 2H), 8.54 (d, 1H), 9.56 (s, 1H), 10.23 (s, 1H)。 [1664] LC-MS (方法4)：Rt = 0.90 min；MS (ESIpos)：m/z = 446 [M+H]+。 [1665] 实施例44 [1666] N-[3-({[(3R)-3-(2-羟基乙基)吗啉-4-基]乙酰基}氨基)-4-甲氧基苯基]联苯-4-甲酰胺 [1667] [1668] 由100 mg (253 µmol)实施例31A的化合物和49.8 mg (380 µmol)2-[(3R)-吗啉-3-基]乙醇开始，除使用了53 µL (380 µmol)三乙胺外，类似于实施例32化合物的合成进行了该标题化合物的制备。得到48.0 mg (39%的理论值)标题化合物。 [1669] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.43 - 1.71 (m, 2H), 2.45 - 2.55 (m, 1H), 2.57 - 2.68 (m, 1H), 2.76 - 2.86 (m, 1H), 3.04 - 3.15 (m, 1H), 3.34 - 3.52 (m, 4H), 3.55 - 3.66 (m, 1H), 3.67 - 3.76 (m, 1H), 3.76 - 3.84 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.50 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.72 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 8.03 - 8.11 (m, 2H), 8.61 (d, 1H), 9.95 (s, 1H), 10.26 (s, 1H)。 [1670] LC-MS (方法1)：Rt = 1.05 min；MS (ESIpos)：m/z = 490 [M+H]+。 [1671] 实施例45 [1672] N-(3-{[(4-羟基哌啶-1-基)乙酰基]氨基}-4-甲氧基苯基)联苯-4-甲酰胺 [1673] [1674] 由100 mg (253 µmol)实施例31A的化合物和38.0 mg (380 µmol)哌啶-4-醇开始，除使用了53 µL (380 µmol)三乙胺外，类似于实施例32化合物的合成进行了该标题化合物的制备。得到105 mg (90%的理论值)标题化合物。 [1675] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.39 - 1.66 (m, 2H), 1.73 - 1.93 (m, 2H), 2.19 - 2.43 (m, 2H), 2.65 - 2.90 (m, 2H), 2.97 - 3.23 (m, 2H), 3.45 - 3.65 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.65 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.54 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.72 - 7.86 (m, 4H), 8.03 - 8.10 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 10.24 (s, 1H)。 [1676] LC-MS (方法4)：Rt = 0.93 min；MS (ESIpos)：m/z = 460 [M+H]+。 [1677] 实施例46 [1678] N-{4-甲氧基-3-[(1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺 [1679] [1680] 由100 mg (253 µmol)实施例31A的化合物和43.0 mg (380 µmol)1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷开始，除使用了53 µL (380 µmol)三乙胺外，类似于实施例32化合物的合成进行了该标题化合物的制备。过滤后，经HPLC(Waters Autopurificationsystem SQD；柱： Waters XBrigde C18 5µm 100x30mm，流动相：乙腈/水梯度，其加入了0.1%三氟乙酸)纯化，得到19.0 mg (16%的理论值)标题化合物。 [1681] LC-MS (方法4)：Rt = 0.95 min；MS (ESIpos)：m/z = 472 [M+H]+。 [1682] 实施例47 [1683] N-(4-甲氧基-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)联苯-4-甲酰胺 [1684] [1685] 由250 mg (633 µmol)实施例31A的化合物和95.0 mg (950 µmol)1-甲基哌嗪开始，除使用了132 µL (950 µmol)三乙胺，类似于实施例32化合物的合成进行了该标题化合物的制备。过滤后，经HPLC (柱：chromatorex C18, 10µm, 195x51mm，流动相：乙腈/水梯度)纯化，得到274 mg (94%的理论值)标题化合物。 [1686] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.21 (s, 3H), 2.34 - 2.46 (m, 4H), 2.54 - 2.62 (m, 4H), 3.13 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.05 (d, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.55 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.73 - 7.85 (m, 4H), 8.03 - 8.12 (m, 2H), 8.59 (d, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.24 (s, 1H)。 [1687] LC-MS (方法4)：Rt = 0.95 min；MS (ESIpos)：m/z = 459 [M+H]+。 [1688] 实施例48 [1689] N-[4-甲氧基-3-({[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]乙酰基}氨基)苯基]联苯-4-甲酰胺 [1690] [1691] 由100 mg (253 µmol)实施例31A的化合物和38.4 mg (380 µmol)(3S)-3-甲基吗啉开始，除使用了53 µL (380 µmol)三乙胺外，类似于实施例32化合物的合成进行了该标题化合物的制备。过滤后，经HPLC (柱：Chiralpak IC 5µm 250x20 mm，溶剂：甲醇，速度：20 mL/min，温度：室温，检测：UV 280 nm)纯化，得到25.9 mg (22%的理论值)标题化合物。 [1692] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 0.94 (d, 3H), 2.53 - 2.64 (m, 2H), 2.69 - 2.84 (m, 1H), 3.04 (d, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.37 (d, 1H), 3.52 - 3.64 (m, 1H), 3.68 - 3.82 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.72 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 8.03 - 8.11 (m, 2H), 8.58 (d, 1H), 9.91 (s, 1H), 10.25 (s, 1H)。 [1693] LC-MS (方法1)：Rt = 1.11 min；MS (ESIpos)：m/z = 460 [M+H]+。 [1694] 实施例49 [1695] N-(4-甲氧基-3-{[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基甘氨酰基]氨基}苯基)联苯-4-甲酰胺 [1696] [1697] 由88.0 mg (223 µmol)实施例31A的化合物和29.8 mg (334 µmol)2-甲氧基-N-甲基乙胺开始，除使用了47 µL (334 µmol)三乙胺外，类似于实施例32化合物的合成进行了该标题化合物的制备。得到(39%的理论值)标题化合物。 [1698] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.43 (s, 3H), 2.63 - 2.84 (m, 2H), 3.14 - 3.40 (m, 5H), 3.51 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.05 (d, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 8.04 - 8.10 (m, 2H), 8.56 - 8.62 (m, 1H), 9.66 (s, 1H), 10.23 (s, 1H)。 [1699] LC-MS (方法4)：Rt = 0.94 min；MS (ESIpos)：m/z = 448 [M+H]+。 [1700] 实施例50 [1701] N-(3-{[(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-甲氧基苯基)联苯-4-甲酰胺 [1702] [1703] 由100 mg (253 µmol)实施例31A的化合物和43.0 mg (380 µmol)1-乙基哌嗪开始，除使用了53 µL (380 µmol)三乙胺外，类似于实施例32化合物的合成进行了该标题化合物的制备。得到 110 mg (91%的理论值)标题化合物。 [1704] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.12 (t, 3H), 2.60 - 2.95 (m, 10H), 3.22 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.38 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.72 - 7.86 (m, 4H), 8.02 - 8.10 (m, 2H), 8.56 (d, 1H), 9.62 (s, 1H), 10.23 (s, 1H)。 [1705] LC-MS (方法4)：Rt = 0.93 min；MS (ESIpos)：m/z = 473 [M+H]+。 [1706] 实施例51 [1707] N-[4-甲氧基-3-({[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]乙酰基}氨基)苯基]联苯-4-甲酰胺 [1708] [1709] 由100 mg (253 µmol)实施例31A的化合物和62.0 mg (380 µmol)1-(甲基磺酰基)哌嗪开始，除使用了53 µL (380 µmol)三乙胺外，类似于实施例32化合物的合成进行了该标题化合物的制备。得到38.0 mg (29%的理论值)标题化合物。 [1710] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.63 - 2.71 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 3.16 - 3.26 (m, 6H), 3.89 (s, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.72 - 7.85 (m, 4H), 8.03 - 8.11 (m, 2H), 8.55 (d, 1H), 9.62 (s, 1H), 10.24 (s, 1H)。 [1711] LC-MS (方法1)：Rt = 1.16 min；MS (ESIpos)：m/z = 523 [M+H]+。 [1712] 实施例52 [1713] N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺 [1714] [1715] 向N-{3-[(氯乙酰基)氨基]-4-甲氧基苯基}联苯-4-甲酰胺(以类似于实施例31A中所述的方式制备, 2.96 g, 7.50 mmol)在DMF (35 mL)中的溶液中，加入吗啉(0.99 mL, 11.2 mmol, 1.5当量)、三乙胺(1.57 mL, 11.2 mmol, 1.5当量)和碘化钾(0.19 g, 1.16 mmol, 0.16当量)。将所得混合物在室温搅拌16小时，然后将其倒在水(50 mL)上。所得混合物用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。将合并的有机相用半饱和的NaCl溶液洗涤，干燥(无水 Na2SO4)并减压浓缩。残余物用乙醇研磨，得到N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺 (3.29 g, 99%)。 [1716] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.50-2.54 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.61-3.66 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.56 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.55 (d, J=2.6 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.22 (s, 1H)。 [1717] LC-MS (方法3)：Rt = 1.29 min；MS (ESIpos)：m/z = 446 ([M+H]+, 100%), 919 ([2M+H]+, 60%)；MS (ESIneg)：m/z = 444 ([M–H]–, 100%), 917 ([2M–H]–, 10%)。 [1718] 实施例53 [1719] N-(4-甲氧基-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}苯基)联苯-4-甲酰胺 [1720] [1721] 将435 mg (1.06 mmol)实施例32A的化合物提供在5 mL DMF中。加入0.22 mL (1.60 mmol)三乙胺、0.14 mL (1.60 mmol)吗啉和27.4 mg (0.17 mmol)碘化钾，并将该混合物在室温搅拌过夜。加入0.45 mL(3.19 mmol)三乙胺和0.28 mL(3.19 mmol)吗啉，并将该混合物在50℃搅拌过夜。过滤后，经HPLC (柱：chromatorex C18, 10µm, 195x51mm，流动相：乙腈/水梯度，其加入了0.1%甲酸)纯化，得到308 mg (63%的理论值)标题化合物。 [1722] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.22 (d, 3H), 2.54 - 2.66 (m, 4H), 3.63 - 3.76 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 7.05 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.61 (m, 3H), 7.72 - 7.87 (m, 4H), 8.03 - 8.11 (m, 2H), 8.58 (d, 1H), 9.90 (s, 1H), 10.22 (s, 1H)。 [1723] LC-MS (方法4)：Rt = 1.04 min；MS (ESIpos)：m/z = 460 [M+H]+。 [1724] 实施例54和55 [1725] N-(4-甲氧基-3-{[(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}苯基)联苯-4-甲酰胺， [1726] N-(4-甲氧基-3-{[(2R)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}苯基)联苯-4-甲酰胺 [1727] , [1728] [1729] 对300 mg实施例53的化合物进行手性色谱法(系统：Agilent Prep 1200, 柱：Chiralpak IC 5µm 250x30 mm，溶剂：己烷/乙醇 7 / 3 + 0.1%甲酸,速度：60 mL/min，温度：室温，检测：UV 254 nm)，得到： [1730] 实施例54 [1731] 107 mg [1732] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.20 (d, 3H), 2.54 - 2.59 (m, 4H), 3.65 - 3.73 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 7.05 (d, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.73 - 7.78 (m, 2H), 7.79 - 7.84 (m, 2H), 8.04 - 8.09 (m, 2H), 8.59 (d, 1H), 9.90 (s, 1H), 10.22 (s, 1H)。 [1733] LC-MS (方法4)：Rt = 1.04 min；MS (ESIpos)：m/z = 460 [M+H]+。 [1734] LC-MS (系统：Waters Alliance 2695, DAD 996, ESA Corona, 柱：Chiralpak IC 3µm100x4.6 mm，溶剂：乙醇 + 0.1%甲酸，速度：1.0 mL/min，温度：25℃, 注射：5.0 µL，检测：DAD 254 nm)：Rt = 14.98 min, 90%对映体过量。 [1735] 实施例55 [1736] 88.0 mg [1737] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.20 (d, 3H), 2.54 - 2.59 (m, 4H), 3.65 - 3.73 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 7.05 (d, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.73 - 7.78 (m, 2H), 7.79 - 7.84 (m, 2H), 8.04 - 8.09 (m, 2H), 8.59 (d, 1H), 9.90 (s, 1H), 10.22 (s, 1H)。 [1738] LC-MS (方法4)：Rt = 1.03 min；MS (ESIpos)：m/z = 460 [M+H]+。 [1739] LC-MS (系统：Waters Alliance 2695, DAD 996, ESA Corona, 柱：Chiralpak IC 3µm100x4.6 mm，溶剂：乙醇 + 0.1%甲酸，速度：1.0 mL/min，温度：25℃, 注射：5.0 µL，检测：DAD 254 nm)：Rt = 17.19 min, 97%对映体过量。 [1740] 实施例56和57 [1741] N-(4-甲氧基-3-{[(2S)-2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙酰基]氨基}苯基)联苯-4-甲酰胺， [1742] N-(4-甲氧基-3-{[(2R)-2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙酰基]氨基}苯基)联苯-4-甲酰胺 [1743] , [1744] [1745] 将435 mg (1.06 mmol)实施例32A的化合物提供在5 mL DMF中。加入0.37 mL (2.66 mmol)三乙胺、239 mg (1.60 mmol)8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐和27.4 mg (0.17 mmol)碘化钾，并将该混合物在室温搅拌温过夜。加入0.52 mL (3.72 mmol)三乙胺和478 mg (3.19 mmol)8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐，并将该混合物在50℃搅拌过夜。过滤后，经HPLC (柱：chromatorex C18, 10µm, 195x51mm，流动相：乙腈/水梯度，其加入了0.1%甲酸)纯化，得到390 mg (75%的理论值)外消旋的标题化合物。对385 mg该外消旋物进行手性色谱法(系统：Agilent Prep 1200, 柱：Chiralpak IB 5µm 250x20 mm，溶剂：己烷/乙醇 7 / 3 + 0.1% 二乙胺，速度：20 mL/min，温度：室温，检测：UV 254 nm)，得到： [1746] 实施例56 [1747] 95.0 mg [1748] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.17 (d, 3H), 1.79 - 1.93 (m, 2H), 2.03 - 2.16 (m, 2H), 2.34 - 2.47 (m, 2H), 2.55 - 2.62 (m, 2H), 3.23 (q, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.25 - 4.32 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.37 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.61 (m, 3H), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 8.02 - 8.14 (m, 2H), 8.69 (d, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.24 (s, 1H)。 [1749] LC-MS (方法4)：Rt = 1.28 min；MS (ESIpos)：m/z = 486 [M+H]+。 [1750] LC-MS (系统：Waters Alliance 2695, DAD 996, ESA Corona, 柱：Chiralpak IB 3µm100x4.6 mm，溶剂：己烷/乙醇 7 / 3 + 0.1% 二乙胺，速度：1.0 mL/min，温度：25℃, 注射：5.0 µL，检测：DAD 254 nm)：Rt = 4.25 min, 100%对映体过量。 [1751] 旋光度(方法6)：[α] = – 9.8 ° (c = 0.77, CHCl3)。 [1752] 实施例57 [1753] 110 mg [1754] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.17 (d, 3H), 1.79 - 1.92 (m, 2H), 2.02 - 2.15 (m, 2H), 2.35 - 2.47 (m, 2H), 2.55 - 2.62 (m, 2H), 3.23 (q, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.24 - 4.33 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.37 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.61 (m, 3H), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 8.03 - 8.12 (m, 2H), 8.69 (d, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.24 (s, 1H)。 [1755] LC-MS (方法4)：Rt = 1.28 min；MS (ESIpos)：m/z = 486 [M+H]+。 [1756] LC-MS(系统：Waters Alliance 2695, DAD 996, ESA Corona, 柱：Chiralpak IB 3µm100x4.6 mm，溶剂：己烷/乙醇 7 / 3 + 0.1% 二乙胺，速度：1.0 mL/min，温度：25℃, 注射：5.0 µL，检测：DAD 254 nm)：Rt = 4.95 min, 96%对映体过量。 [1757] 旋光度(方法6)：[α] = + 7.7 ° (c = 0.80, CHCl3)。 [1758] 实施例58 [1759] N-[3-{[2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯基]联苯-4-甲酰胺 [1760] [1761] 将595 mg (1.29 mmol)实施例33A的化合物提供在4 mL DMF中。加入0.72 mL (5.14 mmol)三乙胺、577 mg (3.86 mmol)8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐和42.7 mg (0.26 mmol)碘化钾，并将该混合物在50℃搅拌过夜。过滤后，经HPLC(柱：Xbrigde C18 5µm 150x50 mm，流动相：乙腈/水梯度，其加入了0.1%甲酸)纯化，得到373 mg (53%的理论值)标题化合物。 [1762] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.18 (d, 3H), 1.75 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 2.02 (m, 2H), 2.43 - 2.48 (m, 2H), 2.55 - 2.61 (m, 2H), 3.28 (q, 1H), 4.22 - 4.30 (m, 2H), 7.38 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.71 - 7.80 (m, 3H), 7.81 - 7.88 (m, 2H), 8.04 - 8.12 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 9.52 (s, 1H), 10.50 (s, 1H)。 [1763] LC-MS (方法1)：Rt = 1.42 min；MS (ESIpos)：m/z = 540 [M+H]+。 [1764] 实施例59和60 [1765] N-[3-{[(2S)-2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯基]联苯-4-甲酰胺， [1766] N-[3-{[(2R)-2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯基]联苯-4-甲酰胺 [1767] , [1768] [1769] 对307 mg实施例58的化合物进行手性色谱法(系统：Agilent Prep 1200, 柱：Chiralpak IA 5µm 250x20 mm，溶剂：己烷/二氯甲烷 /乙醇 8 / 1 / 1，速度：40 mL/min，温度：室温，检测：UV 254 nm)，得到： [1770] 实施例59 [1771] 130 mg [1772] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.18 (d, 3H), 1.72 - 1.85 (m, 2H), 1.88 - 2.02 (m, 2H), 2.42 - 2.48 (m, 2H), 2.55 - 2.61 (m, 2H), 3.28 (q, 1H), 4.22 - 4.31 (m, 2H), 7.39 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.71 - 7.80 (m, 3H), 7.81 - 7.89 (m, 2H), 8.04 - 8.12 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 9.54 (s, 1H), 10.52 (s, 1H)。 [1773] LC-MS (方法1)：Rt = 1.42 min；MS (ESIpos)：m/z = 540 [M+H]+。 [1774] LC-MS (系统：Agilent：1260 AS, MWD, Aurora SFC-Modul, 柱：Chiralpak IB 5µm 100x4.6 mm，溶剂：CO2 /乙醇 85/15，速度：4 mL/min，压力(出口)：150巴，温度：40℃，检测：UV 254 nm)：Rt = 3.91 min, 100%对映体过量。 [1775] 旋光度(方法6)：[α] = – 3.1 ° (c = 1.15, CHCl3)。 [1776] 实施例60 [1777] 130 mg [1778] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.17 (d, 3H), 1.73 - 1.83 (m, 2H), 1.88 - 2.01 (m, 2H), 2.42 - 2.47 (m, 2H), 2.55 - 2.61 (m, 2H), 3.27 (q, 1H), 4.22 - 4.30 (m, 2H), 7.38 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.71 - 7.80 (m, 3H), 7.80 - 7.88 (m, 2H), 8.03 - 8.12 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 9.53 (s, 1H), 10.52 (s, 1H)。 [1779] LC-MS (方法1)：Rt = 1.42 min；MS (ESIpos)：m/z = 540 [M+H]+。 [1780] LC-MS (系统：Agilent：1260 AS, MWD, Aurora SFC-Modul, 柱：Chiralpak IB 5µm 100x4.6 mm，溶剂：CO2 /乙醇 85/15，速度：4 mL/min，压力(出口)：150巴，温度：40℃，检测：UV 254 nm)：Rt = 4.54 min, 95%对映体过量。 [1781] 旋光度(方法6)：[α] = + 2.6 ° (c = 1.05, CHCl3)。 [1782] 实施例61 [1783] N-[3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯基]联苯-4-甲酰胺 [1784] [1785] 将595 mg (1.29 mmol)实施例33A的化合物提供在4 mL DMF中。加入0.54 mL (3.86 mmol)三乙胺、0.34 mL (3.86 mmol)吗啉和42.7 mg (0.26 mmol)碘化钾，并将该混合物在50℃搅拌过夜。过滤后，经HPLC (柱：Xbrigde C18 5µm 150x50 mm，流动相：乙腈/水梯度，其加入了0.1%甲酸)纯化，得到444 mg (66%的理论值)标题化合物。 [1786] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.22 (d, 3H), 2.50 - 2.62 (m, 4H), 3.38 (q, 1H), 3.60 - 3.71 (m, 4H), 7.39 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.70 - 7.80 (m, 3H), 7.81 - 7.88 (m, 2H), 8.04 - 8.12 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 9.89 (s, 1H), 10.51 (s, 1H)。 [1787] LC-MS (方法1)：Rt = 1.24 min；MS (ESIpos)：m/z = 514 [M+H]+。 [1788] 实施例62和63 [1789] N-[3-{[(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯基]联苯-4-甲酰胺， [1790] N-[3-{[(2R)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯基]联苯-4-甲酰胺 [1791] , [1792] [1793] 对 380 mg实施例61的化合物进行手性色谱法(系统：Agilent Prep 1200, 柱：Chiralpak IA 5µm 250x20 mm，溶剂：己烷/二氯甲烷/乙醇8 /1/1，速度：40 mL/min，温度： 室温，检测：UV 254 nm)，得到： [1794] 实施例62 [1795] 124 mg [1796] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.22 (d, 3H), 2.50 - 2.62 (m, 4H), 3.38 (q, 1H), 3.61 - 3.70 (m, 4H), 7.39 - 7.47 (m, 2H), 7.48 - 7.57 (m, 2H), 7.70 - 7.81 (m, 3H), 7.81 - 7.89 (m, 2H), 8.04 - 8.13 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 9.91 (s, 1H), 10.53 (s, 1H)。 [1797] LC-MS (方法4)：Rt = 1.27 min；MS (ESIpos)：m/z = 514 [M+H]+。 [1798] LC-MS (系统：Agilent：1260 AS, MWD, Aurora SFC-Modul, 柱：Chiralpak IB 5µm 100x4.6 mm，溶剂：CO2 /乙醇 8/2，速度：4 mL/min，压力(出口)：150巴，温度：40℃，检测：UV 254 nm)：Rt = 2.00 min, 99%对映体过量。 [1799] 旋光度(方法6)：[α] = – 3.1 ° (c = 0.98, CHCl3)。 [1800] 实施例63 [1801] 120 mg [1802] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.22 (d, 3H), 2.50 - 2.62 (m, 4H), 3.38 (q, 1H), 3.60 - 3.70 (m, 4H), 7.39 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.57 (m, 2H), 7.70 - 7.81 (m, 3H), 7.81 - 7.90 (m, 2H), 8.04 - 8.13 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 9.91 (s, 1H), 10.53 (s, 1H)。 [1803] LC-MS (方法1)：Rt = 1.23 min；MS (ESIpos)：m/z = 514 [M+H]+。 [1804] LC-MS (系统：Agilent：1260 AS, MWD, Aurora SFC-Modul, 柱：Chiralpak IB 5µm 100x4.6 mm，溶剂：CO2 /乙醇 8/2，速度：4 mL/min，压力(出口)：150巴，温度：40℃，检测：UV 254 nm)：Rt = 2.39 min, 97%对映体过量。 [1805] 旋光度(方法6)：[α] = + 3.2 ° (c = 0.88, CHCl3)。 [1806] 实施例64 [1807] N-{3-[苄基(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-甲氧基苯基}联苯-4-甲酰胺 [1808] [1809] 在室温将100 mg (245 µmol)实施例34A的化合物和128 µL (734 µmol)N,N-二异丙基乙胺提供在1.5 mL DMF中。加入42.6 mg (294 µmol)吗啉-4-基乙酸在0.5 mL DMF中的溶液和86 µL (294 µmol) 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸2,4,6-三氧化物 (T3P)在DMF中的50％溶液，并将该混合物在室温搅拌过夜。加入42.6 mg (294 µmol)吗啉- 4-基乙酸和86 µL (294 µmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸2,4,6-三氧化物 (T3P)在DMF中的50％溶液，并将该混合物在室温搅拌5小时，在50℃搅拌过夜。加入107 mg (734 µmol)吗啉-4-基乙酸和214 µL (734 µmol) 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷 酸2,4,6-三氧化物(T3P)在DMF中的50％溶液，并将该混合物在室温搅拌14天。过滤后，经HPLC(方法2)纯化，得到49.2 mg，将其吸收在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到35.5 mg (27%的理论值)标题化合物。 [1810] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.27 - 2.40 (m, 4H), 2.87 (d, 1H), 2.95 (d, 1H), 3.49 (t, 4H), 3.75 (s, 3H), 4.38 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.18 - 7.24 (m, 3H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 3H), 7.72 - 7.78 (m, 3H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 7.99 - 8.04 (m, 2H), 10.18 (s, 1H)。 [1811] LC-MS (方法4)：Rt = 1.10 min；MS (ESIpos)：m/z = 536 [M+H]+。 [1812] 实施例65 [1813] N-{4-甲氧基-3-[甲基(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺 [1814] [1815] 在室温将100 mg (301 µmol)实施例35A的化合物和157 µL (903 µmol)N,N-二异丙基乙胺提供在2 mL DMF中。加入52.0 mg (361 µmol)吗啉-4-基乙酸和211 µL (361 µ mol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸2,4,6-三氧化物(T3P)在DMF中的50％溶液，并将该混合物在室温搅拌过夜。加入52.0 mg (361 µmol)吗啉-4-基乙酸和211 µL (361 µmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸2,4,6-三氧化物(T3P)在DMF中的50％溶液，并将该混合物在室温搅拌24小时。过滤后，经HPLC(方法2)纯化，得到126 mg，将其吸收在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到76.0 mg (54%的理论值)标题化合物。 [1816] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.21 - 2.37 (m, 4H), 2.75 - 2.93 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.43 - 3.50 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 7.11 - 7.20 (m, 1H), 7.37 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.70 - 7.80 (m, 4H), 7.81 - 7.89 (m, 2H), 8.01 - 8.10 (m, 2H), 10.28 (s, 1H)。 [1817] LC-MS (方法4)：Rt = 0.99 min；MS (ESIpos)：m/z = 460 [M+H]+。 [1818] 实施例66 [1819] N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}联苯-4-甲酰胺 [1820] [1821] 向N-[5-氨基-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(以类似于实施例51A中所述的方式制备, 2.46 g, 7.71 mmol)和联苯-4-甲酸(2.29 g, 11.6 mmol, 1.5当量)在DMF (80 mL)中的溶液中，加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PYBOP, 6.01 g, 11.6 mmol, 1.5当量)，随后加入二异丙基乙胺(5.3 mL, 30.8 mmol, 4.0当量)。 将所得混合物在室温搅拌24小时。向所得混合物中加入额外的联苯-4-甲酸(1.14 g, 5.78 mmol, 0.75当量)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PYBOP, 3.01 g, 5.78 mmol, 0.75当量)和二异丙基乙胺(2.7 mL, 15.4 mmol, 2.0当量)。将所得混合物在室温搅拌12小时，然后减压浓缩。残余物用水(100 mL)处理。所得混合物用乙酸乙酯(100 mL)萃取。将有机相干燥(无水Na2SO4)，并减压浓缩。残余物(0.25 g)使用MPLC(Biotage Isolera； 10 g SNAP柱体：100%己烷2.0 min., 梯度至50% 己烷/50% EtOAc 5.5 min., 50% 己烷/ 50% EtOAc 5.0 min., 梯度至100% EtOAc 7.0 min., 100% EtOAc 4.8 min.)纯化，得到N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}联苯-4-甲酰胺 (01.33 g, 34%)。 [1822] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.51-2.56 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.59-3.64 (m, 4H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.48 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.70-7.75 (m, 3H), 7.81 (d, 8.3 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.69 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.51 (s, 1H)。 [1823] LC-MS (方法3)：Rt = 1.40 min；MS (ESIpos)：m/z = 500 ([M+H]+, 100%), 999 ([2M+H]+, 70%)；MS (ESIneg)：m/z = 498 ([M–H]–, 100%)。 [1824] 实施例67 [1825] N-{4-叔丁基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺 [1826] [1827] 向N-(5-氨基-2-叔丁基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(以类似于实施例52A中所述的方式制备, 0.090 g, 0.31 mmol)和联苯-4-甲酸(0.077 g, 0.39 mmol, 1.25当量)在 DMF(2.4 mL)中的溶液中，加入丙基磷酸环酐溶液(50%，在乙酸乙酯中, 0.23 mL, 0.39 mmol, 1.25当量)，随后加入二异丙基乙胺(0.16 mL, 0.93 mmol, 3.0当量)。将所得混合物在室温搅拌24小时，然后减压浓缩。残留物然后用水(50 mL)处理。所得混合物用乙酸乙酯(50 mL)萃取。将有机相干燥(无水Na2SO4)，并减压浓缩。残余物通过MPLC (Biotage Isolera；10 g SNAP柱体：100%己烷2.0 min., 梯度至50% 己烷/50% EtOAc 2.5 min., 50% 己烷/50% EtOAc 3.5 min., 梯度至100% EtOAc 7.5 min., 100% EtOAc 3.8 min.) 纯化，得到N-{4-叔丁基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺 (28 mg, 19%)。 [1828] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.36 (s, 9H), 2.55-2.60 (m, 4H), 3.14 (s, 2H), 3.61-3.65 (m, 4H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.65 (dd, J=2.5, 8.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.09 (d, J=2.3 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H), 10.27 (s, 1H)。 [1829] LC-MS (方法3)：Rt = 1.38 min；MS (ESIpos)：m/z = 472 ([M+H]+, 100%), 943 ([2M+H]+, 30%)；MS (ESIneg)：m/z = 470 ([M–H]–, 100%), 941 ([2M–H]–, 10%)。 [1830] 实施例68 [1831] N-{4-溴-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺 [1832] [1833] 向N-(5-氨基-2-溴苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(以类似于实施例53A中所述的方式制备, 1.10 g, 3.50 mmol)和联苯-4-甲酸(1.04 g, 5.53 mmol, 1.5当量)在DMF (37 mL)中的溶液中，加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PYBOP, 2.73 g, 5.25 mmol, 1.5当量)，随后加入二异丙基乙胺(2.4 mL, 14.0 mmol, 4.0当量)。将所得混合物在室温搅拌24小时，然后减压浓缩。残余物用水(25 mL)处理。所得混合物用乙酸乙酯(25 mL)萃取。将有机相干燥(无水Na2SO4)，并减压浓缩。残留物(3.5 g)从乙醇中结晶，得到N-{4-溴-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺 (0.91 g, 52%)。 [1834] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.55-2.59 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.66-3.69 (m, 4H), 7.39 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.73 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.46 (s, 1H)。 [1835] LC-MS (方法3)：Rt = 1.38 min；MS (ESIpos)：m/z = 494 ([M+H]+, 100%)；(ESIneg)：m/z = 492 ([M–H]–, 100%)。 [1836] 实施例69 [1837] N-{4-氯-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺 [1838] [1839] 向N-(5-氨基-2-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(以类似于实施例54A中所述的方式制备, 0.16 g, 0.59 mmol)和联苯-4-甲酸(0.17 g, 0.88 mmol, 1.5当量)在DMF (5 mL)中的溶液中，加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PYBOP, 0.46 g, 0.88 mmol, 1.5当量)，随后加入二异丙基乙胺(0.41 mL, 2.34 mmol, 4.0当量)。将所得混合物在室温搅拌24小时，然后减压浓缩。残留物用水(10 mL)处理。所得混合物用乙酸乙酯(10 mL)萃取。将有机相干燥(无水Na2SO4)，并减压浓缩。残余物(3.5 g)通过HPLC(方法3)纯化，得到N-{4-氯-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺 (29 mg, 11%)。 [1840] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.53-2.58 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.63-3.67 (m, 4H), 7.39 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 3H), 7.68 (dd, J= 2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.04 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.69 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.45 (s, 1H)。 [1841] 实施例70 [1842] N-{4-甲基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺 [1843] [1844] 在室温将100 mg (401 µmol)实施例55A的化合物和103 mg (521 µmol)联苯-4-甲酸提供在4 mL DMF中。加入304 µL (521 µmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸 2,4,6-三氧化物(T3P)在DMF中的50％溶液和279 µL (1.60 mmol)N,N-二异丙基乙胺，并将该混合物在室温搅拌16小时。加入水和乙酸乙酯，并分离各相。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。剩余物质通过HPLC(方法2)纯化，得到44.2 mg (25%的理论值)标题化合物。 [1845] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.22 (s, 3H), 2.55 - 2.61 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.64 - 3.70 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 7.81 - 7.85 (m, 2H), 8.04 - 8.09 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 9.41 (s, 1H), 10.28 (s, 1H)。 [1846] LC-MS (方法3)：Rt = 1.22 min；MS (ESIpos)：m/z = 430 [M+H]+。 [1847] 实施例71 [1848] N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-3'-甲基联苯-4-甲酰胺 [1849] [1850] 向N-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(以类似于实施例56A中所述的方式制备, 0.085 g, 0.32 mmol)和3'-甲基联苯-4-甲酸(0.082 g, 0.38 mmol, 1.20 当量)在DMF (2.5 mL)中的溶液中，加入丙基磷酸环酐溶液(50%，在乙酸乙酯中, 0.22 mL, 0.38 mmol, 1.20当量)，随后加入二异丙基乙胺(0.17 mL, 0.96 mmol, 3.0当量)。将所得混合物在室温搅拌24小时，然后减压浓缩。残留物然后用水(10 mL)处理。所得混合物用乙酸乙酯(10 mL)萃取。将有机相干燥(无水Na2SO4)，并减压浓缩。残余物通过HPLC (方法3)纯化，得到N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-3'-甲基联苯-4-甲酰胺 (32 mg, 20%)。 [1851] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.36 (s, 3H), 2.50-2.55 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.62-3.66 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.48-7.57 (m, 3H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.54 (d, J=2.6 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H), 10.19 (s, 1H)。 [1852] LC-MS (方法3)：Rt = 1.31 min；MS (ESIpos)：m/z = 460 ([M+H]+, 50%), 919 ([2M+H]+, 50%)；MS (ESIneg)：m/z = 458 ([M–H]–, 100%)。 [1853] 实施例72 [1854] 3'-氰基-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺 [1855] [1856] 向N-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(以类似于实施例56A中所述的方式制备, 0.085 g, 0.32 mmol)和3'-氰基联苯-4-甲酸(0.086 g, 0.38 mmol, 1.20 当量)在DMF (2.5 mL)中的溶液中，加入丙基磷酸环酐溶液(50%，在乙酸乙酯中, 0.22 mL, 0.38 mmol, 1.20当量)，随后加入二异丙基乙胺(0.17 mL, 0.96 mmol, 3.0当量)。将所得混合物在室温搅拌24小时，然后减压浓缩。残留物然后用水(10 mL)处理。所得混合物用乙酸乙酯(10 mL)萃取。将有机相干燥(无水Na2SO4)，并减压浓缩。残余物通过HPLC(方法3)纯化，得到3'-氰基-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺 (37 mg, 25%)。 [1857] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.51-2.54 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.62-3.66 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.02 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=2.5, 8.7 Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.85 (dt, J=1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.06 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.08-8.11 (m, 1H), 8.24 (t, J=1.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.24 (s, 1H)。 [1858] LC-MS (方法3)：Rt = 1.17 min；MS (ESIpos)：m/z = 471 ([M+H]+, 100%), 941 ([2M+H]+, 70%)；MS (ESIneg)：m/z = 469 ([M–H]–, 100%), 939 ([2M–H]–, 10%)。 [1859] 实施例73 [1860] 3'-氯-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺 [1861] [1862] 向N-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(以类似于实施例56A中所述的方式制备, 0.085 g, 0.32 mmol)和3'-氯联苯-4-甲酸(0.089 g, 0.38 mmol, 1.20当 量)在DMF (2.5 mL)中的溶液中，加入丙基磷酸环酐溶液(50%，在乙酸乙酯中, 0.22 mL, 0.38 mmol, 1.20当量)，随后加入二异丙基乙胺(0.17 mL, 0.96 mmol, 3.0当量)。将所得混合物在室温搅拌24小时，然后减压浓缩。残留物然后用水(10 mL)处理。所得混合物用乙酸乙酯(10 mL)萃取。将有机相干燥(无水Na2SO4)，并减压浓缩。残余物通过HPLC(方法3)纯化，得到3'-氯-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺 (12 mg, 8%)。 [1863] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.50-2.55 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.62-3.66 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.45 (dt, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.71 (dt, J= 1.6, 7.4 Hz, 1H), 7.79 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.04 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.55 (d, J=2.6 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H), 10.22 (s, 1H)。 [1864] LC-MS (方法3)：Rt = 1.32 min；MS (ESIpos)：m/z = 480 ([M+H]+, 80%)；MS (ESIneg)：m/z = 478 ([M–H]–, 60%)。 [1865] 实施例74 [1866] 3'-氟-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}联苯-4-甲酰胺 [1867] [1868] 向微波小瓶中加入4-溴-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}苯甲酰胺 (以类似于实施例58A中所述的方式制备, 0.10 g, 0.20 mmol)、(3-氟苯基)硼酸(0.056 g, 0.40 mmol, 2.0当量)、2 N 碳酸钠溶液(0.30 mL, 0.60 mmol, 3.0当量)和二噁烷(2.1 mL)。将所得悬浮液用氩气净化，用[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)CH2Cl2复合物(Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, 0.016 g, 0.019 mmol, 10 mol%)处理和密封。将所得混合物用微波仪器在105℃加热1小时，然后冷却到室温。将反应混合物倒在冰水(10 mL)上，用乙酸乙酯(3 x 10 mL)萃取。将合并的有机相干燥(无水Na2SO4)，并减压浓缩。所得物质通过HPLC(方法3)纯化，得到3'-氟-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}联苯-4-甲酰胺 (71 mg, 65%)。 [1869] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.52-2.56 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.59-3.63 (m, 4H), 7.23 (tm, J=8.7, 1H), 7.41 (dd, J=1.3, 9.1 Hz, 1H), 7.48- 7.51 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.72 (dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.69 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.53 (s, 1H)。 [1870] LC-MS (方法3)：Rt = 1.39 min；MS (ESIpos)：m/z = 518 ([M+H]+, 100%)；MS (ESIneg)：m/z = 516 ([M–H]–, 100%)。 [1871] 实施例75 [1872] 4'-氟-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}联苯-4-甲酰胺 [1873] [1874] 向微波小瓶中加入4-溴-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}苯甲酰胺 (以类似于实施例58A中所述的方式制备, 0.10 g, 0.20 mmol)、(4-氟苯基)硼酸(0.056 g, 0.40 mmol, 2.0当量)、2 N碳酸钠溶液(0.30 mL, 0.60 mmol, 3.0当量)和二噁烷(2.1 mL)。将所得悬浮液用氩气净化，用[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)CH2Cl2复合物(Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, 0.016 g, 0.019 mmol, 10 mol%)处理和密封。将所得混合物用微波仪器在105℃加热1小时，然后冷却到室温。将反应混合物倒在冰水(10 mL)上，用乙酸乙酯(3 x 10 mL)萃取。将合并的有机相干燥(无水Na2SO4)，并减压浓缩。所得物质通过HPLC(方法3)纯化，得到4'-氟-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}联苯-4-甲酰胺 (70 mg, 67%)。 [1875] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.52-2.55 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.59-3.63 (m, 4H), 7.31 (t, J=8.5 Hz, 2H), 7.41 (dd, J=1.3, 9.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.76-7.81 (m, 4H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.69 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.51 (s, 1H)。 [1876] LC-MS (方法3)：Rt = 1.39 min；MS (ESIpos)：m/z = 518 ([M+H]+, 100%)；MS (ESIneg)：m/z = 516 ([M–H]–, 100%)。 [1877] 实施例76 [1878] 4'-氨基-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}联苯-4-甲酰胺 [1879] [1880] 向微波小瓶中加入4-溴-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}苯甲酰胺 (以类似于实施例58A中所述的方式制备, 0.10 g, 0.20 mmol)、(4-氨基苯基)硼酸HCl盐(0.069 g, 0.40 mmol, 2.0当量)、2N 碳酸钠溶液(0.40 mL, 0.80 mmol, 4.0当量)和二噁烷(2.1 mL)。将所得悬浮液用氩气净化，用[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)CH2Cl2复合物(Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, 0.016 g, 0.019 mmol, 10 mol%)处理和密封。将所得混合物用微波仪器在105℃加热1小时，然后冷却到室温。将反应混合物倒在冰水(10 mL)上，用乙酸乙酯(3 x 10 mL)萃取。将合并的有机相干燥(无水Na2SO4)，并减压浓缩。 所得物质通过HPLC(方法3)纯化，得到4'-氨基-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}联苯-4-甲酰胺 (60 mg, 59%)。 [1881] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.51-2.56 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.59-3.63 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 6.63 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.40 (dd, J=1.1, 9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.71 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.68 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.41 (s, 1H)。 [1882] LC-MS (方法3)：Rt = 1.22 min；MS (ESIpos)：m/z = 515 ([M+H]+, 100%)；MS (ESIneg)：m/z = 513 ([M–H]–, 100%)。 [1883] 实施例77 [1884] 4'-({4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)联苯-3-甲酸甲酯 [1885] [1886] 向微波小瓶中加入4-溴-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}苯甲酰胺 (以类似于实施例59A中所述的方式制备, 0.075 g, 0.167 mmol)、[3-(甲氧基羰基)苯基]硼酸(0.060 g, 0.33 mmol, 2.0当量)、2N 碳酸钠溶液(0.25 mL, 0.50 mmol, 3.0当量)和二噁烷(1.8 mL)。将所得悬浮液用氩气净化，用[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)CH2Cl2复合物(Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, 0.013 g, 0.016 mmol, 10 mol%)处理和密封。 将所得混合物用微波仪器在105℃加热1小时，然后冷却到室温。将反应混合物倒在水(10 mL)上，用乙酸乙酯(3 x 10 mL)萃取。将合并的有机相干燥(无水Na2SO4)，并减压浓缩。所得物质通过HPLC(方法3)纯化，得到4'-({4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)联苯-3-甲酸甲酯 (39 mg, 46%)。 [1887] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.50-2.54 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.62-3.66 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.6, 8.7 Hz, 1H), 7.64 (t, H=7.7, 1H), 7.83 (d, 8.5 Hz, 2H), 7.95-8.04 (m, 2H), 8.06 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.22-8.24 (m, 1H), 8.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.23 (s, 1H)。 [1888] LC-MS (方法3)：Rt = 1.14 min；MS (ESIpos)：m/z = 504 ([M+H]+, 100%)；MS (ESIneg)：m/z = 502 ([M–H]–, 100%)。 [1889] 实施例78 [1890] N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-3'-(三氟甲基)联苯-4-甲酰胺 [1891] [1892] 向微波小瓶中加入4-溴-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}苯甲酰胺(以类似于实施例59A中所述的方式制备, 0.075 g, 0.167 mmol)、[3-(三氟甲基)苯基]硼酸(0.063 g, 0.33 mmol, 2.0当量)、2N 碳酸钠溶液(0.25 mL, 0.50 mmol, 3.0当量)和二噁烷(1.8 mL)。将所得悬浮液用氩气净化，用[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II) CH2Cl2复合物(Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, 0.013 g, 0.016 mmol, 10 mol%)处理和密封。 将所得混合物用微波仪器在105℃加热1小时，然后冷却到室温。将反应混合物倒在水(10 mL)上，用乙酸乙酯(3 x 10 mL)萃取。将合并的有机相干燥(无水Na2SO4)，并减压浓缩。所得物质通过HPLC(方法3)纯化，得到N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-3'-(三氟甲基)联苯-4-甲酰胺 (33 mg, 39%)。 [1893] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.50-2.55 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.62-3.66 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.68-7.78 (m, 2H), 7.88 (d, 8.5 Hz, 2H), 8.02-8.09 (m, 4H), 8.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.25 (s, 1H)。 [1894] LC-MS (方法3)：Rt = 1.27 min；MS (ESIpos)：m/z = 514 ([M+H]+, 100%)；MS –(ESIneg)：m/z = 512 ([M–H] , 100%)。 [1895] 实施例79 [1896] 4'-({4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)联苯-4-甲酸甲酯 [1897] [1898] 向微波小瓶中加入4-溴-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}苯甲酰胺(以类似于实施例59A中所述的方式制备, 0.075 g, 0.167 mmol)、[4-(甲氧基羰基)苯基]硼酸(0.060 g, 0.33 mmol, 2.0当量)、2N 碳酸钠溶液(0.25 mL, 0.50 mmol, 3.0当量)和二噁烷(1.8 mL)。将所得悬浮液用氩气净化，用[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)CH2Cl2复合物(Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, 0.013 g, 0.016 mmol, 10 mol%)处理和密封。 将所得混合物用微波仪器在105℃加热1小时，然后冷却到室温。将反应混合物倒在水(10 mL)上，用乙酸乙酯(3 x 10 mL)萃取。将合并的有机相干燥(无水Na2SO4)，并减压浓缩。残余物用乙醇研磨，然后通过HPLC (方法3)纯化，得到4'-({4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)联苯-4-甲酸甲酯 (30 mg, 35%)。 [1899] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.50-2.55 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.61-3.66 (m, 4H), 3.86 (s, 6H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.85-7.91 (m, 4H), 8.02-8.09 (m, 4H), 8.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.24 (s, 1H)。 [1900] LC-MS (方法3)：Rt = 1.18 min；MS (ESIpos)：m/z = 504 ([M+H]+, 100%)；MS (ESIneg)：m/z = 502 ([M–H]–, 100%)。 [1901] 实施例80 [1902] 3'-甲氧基-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺 [1903] [1904] 向微波小瓶中加入4-溴-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}苯甲酰胺(以类似于实施例59A中所述的方式制备, 0.075 g, 0.167 mmol)、(3-甲氧基苯基)硼酸(0.051 g, 0.33 mmol, 2.0当量)、2N 碳酸钠溶液(0.25 mL, 0.50 mmol, 3.0当量)和二噁烷(1.8 mL)。将所得悬浮液用氩气净化，用[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II) CH2Cl2复合物(Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, 0.013 g, 0.016 mmol, 10 mol%)处理和密封。将所得混合物用微波仪器在105℃加热1小时，然后冷却到室温。将反应混合物倒在水(10 mL)上，用乙酸乙酯(3 x 10 mL)萃取。将合并的有机相干燥(无水Na2SO4)，并减压浓缩。残留物然后通过HPLC(方法3)纯化，得到3'-甲氧基-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺 (46 mg, 57%)。 [1905] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.51-2.54 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.62-3.66 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.96 (dd, J=1.8, 6.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.28 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.20 (s, 1H)。 [1906] LC-MS (方法3)：Rt = 1.16 min；MS (ESIpos)：m/z = 476 ([M+H]+, 100%), 951 + –([2M+H] , 70%)；MS (ESIneg)：m/z = 474 ([M–H] , 100%)。 [1907] 实施例81 [1908] 3'-氟-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺 [1909] [1910] 向微波小瓶中加入4-溴-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}苯甲酰胺(以类似于实施例59A中所述的方式制备, 0.075 g, 0.167 mmol)、(3-氟苯基)硼酸 (0.047 g, 0.33 mmol, 2.0当量)、2N 碳酸钠溶液(0.25 mL, 0.50 mmol, 3.0当量)和二噁烷(1.8 mL)。将所得悬浮液用氩气净化，用[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)CH2Cl2复合物(Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, 0.013 g, 0.016 mmol, 10 mol%)处理和密封。将所得混合物用微波仪器在105℃加热1小时，然后冷却到室温。将反应混合物倒在水(10 mL)上，用乙酸乙酯(3 x 10 mL)萃取。将合并的有机相干燥(无水Na2SO4)，并减压浓缩。残留物然后通过HPLC(方法3)纯化，得到3'-氟-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯- 4-甲酰胺 (43 mg, 56%)。 [1911] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.50-2.54 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.61-3.66 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.18-7.26 (m, 1H), 7.47-7.62 (m, 4H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.24 (s, 1H)。 [1912] LC-MS (方法3)：Rt = 1.19 min；MS (ESIpos)：m/z = 464 ([M+H]+, 100%), 927 ([2M+H]+, 40%)；MS (ESIneg)：m/z = 462 ([M–H]–, 100%)。 [1913] 实施例82 [1914] 2'-氟-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺 [1915] [1916] 向微波小瓶中加入4-溴-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}苯甲酰胺 (以类似于实施例59A中所述的方式制备, 0.075 g, 0.167 mmol)、(2-氟苯基)硼酸 (0.047 g, 0.33 mmol, 2.0当量)、2N 碳酸钠溶液(0.25 mL, 0.50 mmol, 3.0当量)和二噁烷(1.8 mL)。将所得悬浮液用氩气净化，用[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)CH2Cl2复合物(Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, 0.013 g, 0.016 mmol, 10 mol%)处理和密封。将所得混合物用微波仪器在105℃加热1小时，然后冷却到室温。将反应混合物倒在水(10 mL)上，用乙酸乙酯(3 x 10 mL)萃取。将合并的有机相干燥(无水Na2SO4)，并减压浓缩。残留物然后通过HPLC(方法3)纯化，得到2'-氟-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯- 4-甲酰胺 (39 mg, 50%)。 [1917] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.50-2.54 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.61-3.66 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.66 (d, J=8.1 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.72 (s, 1H), 10.25 (s, 1H)。 [1918] LC-MS (方法3)：Rt = 1.18 min；MS (ESIpos)：m/z = 464 ([M+H]+, 100%), 927 ([2M+H]+, 40%)；MS (ESIneg)：m/z = 462 [M–H]–, 100%), 925 ([2M–H]–, 20%)。 [1919] 实施例83 [1920] 4'-氨基-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺 [1921] [1922] 将[4'-({4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)联苯-4-基]氨基甲酸叔丁酯(以类似于实施例60A中所述的方式制备, 0.097 g, 0.173 mmol)在二噁 烷(3 mL)中的溶液用HCl (4M，在二噁烷中, 0.43 mL, 1.73 mmol, 10当量)处理，并将所得溶液在室温搅拌24小时。加入另外的HCl(4M，在二噁烷中, 0.43 mL, 1.73 mmol, 10当量)，所得混合物在室温搅拌24小时。将所得固体通过过滤除去，用乙酸乙酯洗涤，在50℃减压干燥。通过HPLC(方法3)纯化，得到4'-氨基-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺 (15 mg, 19%)。 [1923] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.56-2.59 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.68-3.70 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.68 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.59 (dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.99 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.58 (d, J=2.6 Hz, 1H), 9.74 (s, 1H), 10.24 (s, 1H)。 [1924] LC-MS (方法3)：Rt = 1.19 min；MS (ESIpos)：m/z = 461 ([M+H]+, 100%)。 [1925] 实施例84 [1926] N-{4-羟基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺 [1927] [1928] 向N-(5-氨基-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺 (以类似于实施例57A中所述的方式制备, 1.15 g, 3.15 mmol)和联苯-4-甲酸(0.81 g, 4.09 mmol, 1.3当量)在DMF (25 mL)中的溶液中，加入丙基磷酸环酐溶液(50%，在乙酸乙酯中, 2.39 mL, 4.09 mmol, 1.3当量)，随后加入二异丙基乙胺(1.92 mL, 11.0 mmol, 3.5当量)。将所得混合物在室温搅拌24小时，然后用水(25 mL)处理。所得混合物用乙酸乙酯(3 x 25 mL)萃取。将合并的有机相干燥(无水Na2SO4)，并在减压下浓缩(1.20 g)。 [1929] LC-MS (方法1)：Rt = 0.85 min；MS (ESIpos)：m/z = 432 ([M+H]+, 100%), 863 ([2M+H]+, 10%)；MS (ESIneg)：m/z = 430 ([M–H]–, 100%), 861 ([2M–H]–, 20%)。 [1930] 在室温将所得残余物(1.20 g)在THF (20 mL)中的溶液用四丁基氟化铵溶液(1.0M的THF溶液, 6.6 mL, 6.60 mmol, 3.0当量)处理。所得溶液在室温搅拌12小时。将所得THF溶液用水(50 mL)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(3 x 25 mL)萃取。将合并的有机相干燥(无水Na2SO4)，并在减压下浓缩，得到N-{4-羟基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺 (0.55 g, 总共40%)。 [1931] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.49-2.54 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.60-3.65 (m, 4H), 6.80 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.47 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.45 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.93 (br s, 1H), 10.13 (s, 1H)。 [1932] LC-MS (方法1)：MS (ESIpos)：m/z = 432 ([M+H]+, 100%), 863 ([2M+H]+, 20%)；MS (ESIneg)：m/z = 430 ([M–H]–, 100%), 861 ([2M–H]–, 40%)。 [1933] 实施例85 [1934] N-{4-乙氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺 [1935] [1936] 将N-{4-羟基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺(以类似于实施例84中所述的方式制备, 0.11 g, 0.255 mmol)、碘乙烷(0.025 mL, 0.319 mmol, 1.25当量)、和Cs2CO3 (0.166 g, 0.510 mmol, 2.0当量)在DMF (2.6 mL)中的混合物在60℃搅拌6小时，然后用水(5 mL)处理。所得混合物用CH2Cl2/异丙醇混合物(4：1, 3 x 5 mL)萃取。将合并的有机相干燥(无水Na2CO3)并减压浓缩。残余物(0.12 g)从乙醇中重结晶，得到N-{4-乙氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺 (0.080 g, 68%)。 [1937] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.41 (t, J=6.9 Hz, 3H), 2.51-2.56 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.62-3.67 (m, 4H), 4.08 (q, J=7.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.54 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.70-7.80 (m, 4H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.62 (d, J=2.4 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.21 (s, 1H)。 [1938] LC-MS (方法3)：Rt = 1.32 min；MS (ESIpos)：m/z = 460 ([M+H]+, 50%), 919 ([2M+H]+, 80%)；MS (ESIneg)：m/z = 458 ([M–H]–, 100%)。 [1939] 实施例86 [1940] N-(联苯-4-基)-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 [1941] [1942] 将70.0 mg (160 µmol)实施例69A的化合物提供在1.5 mL DMF中。加入32 µL (0.23 mmol)三乙胺、20 µL (0.23 mmol)吗啉和4.0 mg (0.02 mmol)碘化钾，并将该混合物在室温搅拌过夜。过滤后，经HPLC(方法2)纯化，得到17.0 mg (22%的理论值)标题化合物。 [1943] 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.54 - 2.62 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.47 - 3.60 (m, 4H), 3.65 - 3.73 (m, 4H), 4.64 (s, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.41 - 7.54 (m, 3H), 7.64 - 7.75 (m, 5H), 7.84 - 7.92 (m, 2H), 8.56 (d, 1H), 9.96 (s, 1H), 10.37 (s, 1H)。 [1944] LC-MS (方法4)：Rt = 1.06 min；MS (ESIpos)：m/z = 504 [M+H]+。 [1945] 实施例87 [1946] N-(联苯-4-基)-4-[(3-甲氧基丙氧基)甲基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 [1947] [1948] 将115 mg (250 µmol)实施例73A的化合物提供在1.5 mL DMF中。加入51 µL (0.37 mmol)三乙胺、32 µL (0.37 mmol)吗啉和6.0 mg (0.04 mmol)碘化钾，并将该混合物在室温搅拌3小时。过滤后，经HPLC(方法2)纯化，得到64.0 mg (49%的理论值)标题化合物。 [1949] 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.81 (quin, 2H), 2.54 - 2.63 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.63 - 3.74 (m, 4H), 4.61 (s, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 7.42 - 7.54 (m, 3H), 7.64 - 7.75 (m, 5H), 7.84 - 7.92 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.96 (s, 1H), 10.37 (s, 1H)。 [1950] LC-MS (方法4)：Rt = 1.14 min；MS (ESIpos)：m/z = 518 [M+H]+。 [1951] 实施例88 [1952] 4-(苄基氧基)-N-(联苯-4-基)-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺 [1953] [1954] 向联苯-4-胺(768 mg, 4.54 mmol)和实施例75A的化合物 (1.50 g, 3.78 mmol)在DMF (14 mL)中的溶液中，加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PYBOP, 3.94 g, 7.57mmol)和二异丙基乙胺(2.64 mL, 15.1 mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，在减压下浓缩，然后溶于二氯甲烷中，用1N氯化氢水溶液和碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。将剩余的固体然后用乙醇(20 mL)研磨，所得混合物搅拌30分钟。将剩余的固体通过过滤除去，用乙醇洗涤，并在减压下干燥。剩余的固体然后用乙醇(50 mL)研磨，并将所得混合物在回流下搅拌。在混合物仍然是温热时，将剩余的固体通过过滤除去，用乙醇洗涤，减压干燥，得到标题化合物 (1.46 g, 70%的理论值)。 [1955] 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.05 - 1.20 (m, 4H), 2.23 - 2.32 (m, 4H), 3.15 - 3.29 (m, 4H), 5.29 (s, 2H), 7.30 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.50 (m, 5H), 7.55 - 7.61 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.74 (dd, 1H), 7.87 (s, 2H), 8.92 (d, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.44 (s, 1H)。 [1956] LC-MS (方法4)：Rt = 1.49 min；MS (ESIpos)：m/z = 548 [M+H]+。 [1957] 实施例89 [1958] 4-(3-氨基丙氧基)-N-(联苯-4-基)-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺盐酸盐(1：1) [1959] [1960] 将560 mg (0.91 mmol)实施例77A的化合物用HCl (4M，在二噁烷中, 11.4 mL, 45.6 mmol, 50当量)处理，并将所得混合物在室温搅拌过夜。浓缩后，将剩余的固体用乙醇研磨并搅拌30分钟。将沉淀物通过过滤除去，用乙醇洗涤，并在减压下干燥，得到183 mg (36%的理论值)标题化合物。 [1961] 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.09 - 1.35 (m, 4H), 2.13 - 2.23 (m, 2H), 2.36 - 2.50 (m, 4H), 2.96 - 3.08 (m, 2H), 2.97 - 3.07 (m, 2H), 4.33 (t, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.79 (d, 1H), 7.84 - 7.92 (m, 2H), 8.08 (s, 3H), 8.86 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 10.33 (s, 1H)。 [1962] LC-MS (方法4)：Rt = 1.11 min；MS (ESIpos)：m/z = 515 [M+H–HCl]+。 [1963] 实施例90 [1964] 4-(3-乙酰氨基丙氧基)-N-(联苯-4-基)-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺 [1965] [1966] 将218 mg (0.32 mmol)实施例89的化合物提供在3 mL二氯甲烷中，用0.26 mL (3.24 mmol)吡啶、0.57 mL (3.24 mmol)N,N-二异丙基乙胺和0.06 mL (0.65 mmol)乙酸酐处理，将所得混合物在室温搅拌过夜。浓缩后，将剩余的固体用水和乙醇研磨并搅拌30分钟。将沉淀物通过过滤除去，用乙醇洗涤，并在减压下干燥，得到59.0 mg (32%的理论值)标题化合物。 [1967] 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.09 - 1.17 (m, 2H), 1.18 - 1.27 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.95 - 2.08 (m, 2H), 2.39 - 2.47 (m, 4H), 3.21 - 3.30 (m, 2H), 3.64 - 3.76 (m, 4H), 4.23 (t, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.62 - 7.70 (m, 4H), 7.73 (dd, 1H), 7.82 - 7.90 (m, 2H), 7.94 - 8.03 (m, 1H), 8.89 (d, 1H), 10.23 (s, 1H), 10.40 (s, 1H)。 [1968] LC-MS (方法4)：Rt = 1.24 min；MS (ESIpos)：m/z = 557 [M+H]+。 [1969] 实施例91 [1970] N-(联苯-4-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 [1971] [1972] 将65.0 mg (150 µmol)实施例24A的化合物和18.0 mg (170 µmol)1-氯-3-甲氧基丙烷提供在2 mL DMF中。加入62.5 mg (0.45 mmol)碳酸钾，并将该混合物在100℃搅拌3天。过滤后，经HPLC(柱：chromatorex C18, 10µm, 125x30mm，流动相：乙腈/水+ 0.1%甲酸梯度)纯化，得到35.5 mg (47%的理论值)标题化合物。 [1973] 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.05 - 2.14 (m, 2H), 2.54 - 2.62 (m, 4H), 3.19 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.64 - 3.71 (m, 4H), 4.23 (t, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.75 (dd, 1H), 7.83 - 7.90 (m, 2H), 8.85 (d, 1H), 9.74 (s, 1H), 10.23 (s, 1H)。 [1974] LC-MS (方法1)：Rt = 1.12 min；MS (ESIpos)：m/z = 504 [M+H]+。 [1975] 实施例92 [1976] N-(联苯-4-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 [1977] [1978] 将65.0 mg (150 µmol)实施例24A的化合物和15.7 mg (170 µmol)1-氯-2-甲氧基乙烷提供在2 mL DMF中。加入62.5 mg (0.45 mmol)碳酸钾，并将该混合物在100℃搅拌3天。过滤后，经HPLC(柱：chromatorex C18, 10µm, 125x30mm，流动相：乙腈/水+ 0.1%甲酸梯度)纯化，得到36.5 mg (49%的理论值)标题化合物。 [1979] 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.53 - 2.60 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.68 - 3.74 (m, 4H), 3.76 - 3.81 (m, 2H), 4.28 - 4.34 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.74 (dd, 1H), 7.83 - 7.90 (m, 2H), 8.88 (d, 1H), 9.85 (s, 1H), 10.23 (s, 1H)。 [1980] LC-MS (方法1)：Rt = 1.03 min；MS (ESIpos)：m/z = 490 [M+H]+。 [1981] 实施例93 [1982] N-(联苯-4-基)-4-(2-羟基乙氧基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 [1983] [1984] 将75.0 mg (170 µmol)实施例24A的化合物和15.4 mg (190 µmol)2-氯乙醇提供在2 mL DMF中。加入72.1 mg (0.52 mmol)碳酸钾，并将该混合物在100℃搅拌3天。过滤后，经HPLC (柱：chromatorex C18, 10µm, 125x30mm，流动相：乙腈/水+ 0.1%甲酸梯度)纯化，得到53.0 mg (58%的理论值)标题化合物。 [1985] 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.54 - 2.59 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.68 - 3.73 (m, 4H), 3.82 - 3.89 (m, 2H), 4.21 (t, 2H), 4.94 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.74 (dd, 1H), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.85 (d, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.23 (s, 1H)。 [1986] LC-MS (方法4)：Rt = 0.94 min；MS (ESIpos)：m/z = 476 [M+H]+。 [1987] 实施例94 [1988] N-(联苯-4-基)-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺 [1989] [1990] 在室温下将415 mg (2.00 mmol)1-(吗啉-4-基)环丙烷甲酸盐酸盐(1：1) (实施例65A)在10 mL二氯甲烷中搅拌。加入15.4 µL (0.20 mmol)DMF和0.35 mL (4.00 mmol)草酰氯，并在停止形成气体后，将混合物在50℃下再搅拌2小时。浓缩后，得到440mg原料，将其中的137 mg (0.60 mmol)加入到150 mg (0.40 mmol)实施例78A的化合物和0.28 mL (2.01 mmol)三乙胺在2 mL二氯甲烷和2 mL THF的混合物中的溶液中。所得混合物在室温搅拌过夜。浓缩后，将剩余的固体然后用水研磨，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用1N氯化氢水溶液和碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过HPLC(方法2)纯化，得到86.2 mg (41%的理论值)标题化合物。 [1991] 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.12 - 1.22 (m, 2H), 1.22 - 1.32 (m, 2H), 2.42 - 2.49 (m, 4H), 3.64 - 3.76 (m, 4H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.61 - 7.73 (m, 5H), 7.80 (dd, 1H), 7.83 - 7.89 (m, 2H), 8.90 (d, 1H), 10.47 (s, 1H), 10.54 (s, 1H)。 [1992] LC-MS (方法4)：Rt = 1.47 min；MS (ESIpos)：m/z = 526 [M+H]+。 [1993] 实施例95 [1994] N-(联苯-4-基)-4-(甲氧基甲基)-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺 [1995] [1996] 向实施例81A的化合物(100 mg, 0.30 mmol)和实施例65A的化合物 (125 mg, 0.60 mmol)在DMF (1.5 mL)中的溶液中，加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PYBOP, 313 mg, 0.60mmol)和二异丙基乙胺(0.26 mL, 1.50 mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。过滤后，经HPLC(方法2)纯化，得到64.0 mg (44%的理论值)标题化合物。 [1997] 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.09 - 1.17 (m, 2H), 1.18 - 1.26 (m, 2H), 2.41 - 2.47 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.67 - 3.77 (m, 4H), 4.64 (s, 2H), 7.29 - 7.38 (m, 1H), 7.42 - 7.54 (m, 3H), 7.64 - 7.71 (m, 5H), 7.85 - 7.90 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 10.36 (s, 1H), 10.64 (s, 1H)。 [1998] LC-MS (方法4)：Rt = 1.38 min；MS (ESIpos)：m/z = 486 [M+H]+。 [1999] 实施例96 [2000] N-(联苯-4-基)-4-(甲氧基甲基)-3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺盐酸盐(1：1) [2001] [2002] 向实施例81A的化合物(145 mg, 0.39 mmol)和实施例63A的化合物 (72.0 mg, 0.33 mmol)在DMF (1.25 mL)中的溶液中，加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PYBOP, 341 mg, 0.66mmol)和二异丙基乙胺(0.23 mL, 1.31 mmol)。所得混合物在室温搅拌过夜。加入实施例63A的化合物 (72.0 mg, 0.33 mmol)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PYBOP, 341 mg, 0.66mmol)和二异丙基乙胺(0.23 mL, 1.31 mmol)，将所得混合物在室温搅拌过夜。过滤后，经HPLC(方法2)纯化，得到78.0 mg (45%的理论值)标题化合物。 [2003] 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.21 (s, 4H), 2.79 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.64 - 7.71 (m, 4H), 7.76 (dd, 1H), 7.84 - 7.91 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 10.35 (s, 1H)。 [2004] LC-MS (方法1)：Rt = 1.04 min；MS (ESIpos)：m/z = 499 [M+H–HCl]+。 [2005] 实施例97 [2006] N-(联苯-4-基)-4-氯-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺 [2007] [2008] 向联苯-4-胺 (94.0 mg, 0.55 mmol)和实施例83A的化合物 (150 mg, 0.46 mmol)在DMF (1.8 mL)中的溶液中，加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐 (PYBOP, 481 mg, 0.92mmol)和二异丙基乙胺(0.32 mL, 1.85 mmol)。所得混合物在室温搅拌过夜。过滤后，浓缩滤液。剩余的物质然后用乙醇(15 mL)研磨，并将所得混合物搅拌30分钟。将剩余的固体通过过滤除去，用乙醇洗涤，并在减压下干燥，得到标题化合物 (168 mg, 75%的理论值)。 [2009] 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.13 - 1.20 (m, 2H), 1.25 - 1.32 (m, 2H), 2.45 - 2.50 (m, 4H), 3.71 - 3.78 (m, 4H), 7.29 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 2H), 7.65 - 7.71 (m, 4H), 7.72 - 7.76 (m, 2H), 7.82 - 7.91 (m, 2H), 8.91 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 10.77 (s, 1H)。 [2010] LC-MS (方法4)：Rt = 1.43 min；MS (ESIpos)：m/z = 476 [M+H]+。 [2011] 实施例98 [2012] N-(联苯-4-基)-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺 [2013] [2014] 在室温下将200 mg (0.96 mmol, 2当量)实施例65A的化合物在4 mL二氯甲烷中搅拌。加入0.09 mL (1.20 mmol, 2.5当量)DMF和0.08 mL (0.96 mmol, 2当量)草酰氯，并将该混合物在室温再搅拌0.5小时。加入0.27 mL (2.41 mmol, 5当量)4-甲基吗啉和172 mg (0.48 mmol)实施例8A的化合物，并将该混合物在室温搅拌过夜，并在40℃再搅拌24小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥(无水Na2SO4)，并减压浓缩。通过HPLC(方法2)纯化，得到12 mg (5%的理论值)标题化合物。 [2015] 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.14 - 1.21 (m, 2H), 1.26 - 1.34 (m, 2H), 2.42 - 2.49 (m, 4H), 3.65 - 3.75 (m, 4H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 2H), 7.64 - 7.74 (m, 4H), 7.81 - 7.97 (m, 4H), 8.81 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 10.64 (s, 1H)。 [2016] LC-MS (方法4)：Rt = 1.46 min；MS (ESIpos)：m/z = 510 [M+H]+。 [2017] 实施例99 [2018] N-(联苯-4-基)-4-甲氧基-3-{[2-(吗啉-4-基)丁酰基]氨基}苯甲酰胺 [2019] [2020] 向实施例7A的化合物(150 mg, 0.47 mmol)和2-(吗啉-4-基)丁酸盐酸盐(1：1) (148 mg, 0.71 mmol)在DMF (2 mL)中的溶液中，加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PYBOP, 490 mg, 0.94mmol)和二异丙基乙胺(0.41 mL, 2.36 mmol)。所得混合物在室温搅拌过夜。加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PYBOP, 245 mg, 0.47mmol)和二异丙基乙胺(0.05 mL, 0.47 mmol)，并将所得混合物在室温搅拌3天。 过滤后，经HPLC (方法2)纯化，得到137 mg (60%的理论值)标题化合物。 [2021] 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 0.96 (t, 3H), 1.62 - 1.82 (m, 2H), 2.54 - 2.67 (m, 4H), 3.14 (t, 1H), 3.60 - 3.71 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.78 (dd, 1H), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.67 (d, 1H), 9.69 (s, 1H), 10.25 (s, 1H)。 [2022] LC-MS (方法1)：Rt = 1.10 min；MS (ESIpos)：m/z = 474 [M+H]+。 [2023] 实施例100 [2024] N-(联苯-4-基)-4-甲氧基-3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺盐酸盐(1：1) [2025] [2026] 向实施例7A的化合物(125 mg, 0.39 mmol)和实施例63A的化合物(72.0 mg, 0.33 mmol)在DMF (1.25 mL)中的溶液中，加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PYBOP, 341 mg, 0.66mmol)和二异丙基乙胺(0.23 mL, 1.31 mmol)。所得混合物在室温搅拌过夜。加入实施例63A的化合物 (72.0 mg, 0.33 mmol)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PYBOP, 341 mg, 0.66mmol)和二异丙基乙胺(0.23 mL, 1.31 mmol)，将所得混合物在室温搅拌过夜。过滤后，经HPLC (方法2)纯化，得到95.0 mg (55%的理论值)标题化合物。 [2027] 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.14 - 1.24 (m, 4H), 2.45 - 2.65 (m, 2H), 2.75 - 3.17 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 3.35 - 3.63 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 7.23 (d, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.80 (dd, 1H), 7.84 - 7.89 (m, 2H), 8.70 (d, 1H), 9.43 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 10.22 (s, 1H)。 [2028] LC-MS (方法1)：Rt = 1.03 min；MS (ESIpos)：m/z = 485 [M+H–HCl]+。 [2029] 实施例101 [2030] N-(联苯-4-基)-4-甲氧基-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺 [2031] [2032] 向实施例7A的化合物(57.5 mg, 0.18 mmol)和实施例65A的化合物 (45 mg, 0.22 mmol)在DMF (1 mL)中的溶液中，加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PYBOP, 188 mg, 0.36mmol)和二异丙基乙胺(0.16 mL, 0.90 mmol)。所得混合物在室温搅拌过夜。过滤后，经HPLC(柱：chromatorex C18, 10µm, 125x30mm，流动相：乙腈/水梯度，其加入了0.1%甲酸)纯化，得到40.6 mg (44%的理论值)标题化合物。 [2033] 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.10 - 1.15 (m, 2H), 1.19 - 1.24 (m, 2H), 2.43 - 2.48 (m, 4H), 3.69 - 3.76 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 7.22 (d, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.74 (dd, 1H), 7.83 - 7.89 (m, 2H), 8.85 (d, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.63 (s, 1H)。 [2034] LC-MS (方法1)：Rt = 1.35 min；MS (ESIpos)：m/z = 472 [M+H]+。 [2035] 实施例102 [2036] N4-(联苯-4-基)-N1-乙基-2-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]对苯二甲酰胺 [2037] [2038] 向实施例84A的化合物(100 mg, 0.22 mmol)和乙胺盐酸盐(1：1) (35.5 mg, 0.44 mmol)在DMF (2 mL)中的溶液中，加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PYBOP, 227 mg, 0.44mmol)和二异丙基乙胺(0.19 mL, 1.09 mmol)。所得混合物在室温搅拌过夜。过滤后，经HPLC (方法2)纯化，得到45.8 mg (43%的理论值)标题化合物。 [2039] 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.17 (t, 3H), 2.46 - 2.58 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.32 - 3.39 (m, 2H), 3.69 - 3.81 (m, 4H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.61 - 7.75 (m, 5H), 7.75 - 7.82 (m, 1H), 7.84 - 7.93 (m, 2H), 8.75 - 8.85 (m, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 11.83 (s, 1H)。 [2040] LC-MS (方法1)：Rt = 1.04 min；MS (ESIpos)：m/z = 487 [M+H]+。 [2041] 实施例103 [2042] N4-(联苯-4-基)-2-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N1-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]对苯二甲酰胺 [2043] [2044] 向实施例84A的化合物(100 mg, 0.22 mmol)和3-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺 (55.8 mg, 0.44 mmol)在DMF (2 mL)中的溶液中，加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PYBOP, 227 mg, 0.44mmol)和二异丙基乙胺(0.19 mL, 1.09 mmol)。所得混合物在室温搅拌过夜。过滤后，经HPLC(仪器：Waters Autopurificationsystem SQD；柱：Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm；水+ 0.2% vol氨水/乙腈梯度)纯化，得到26.3 mg (21%的理论值)标题化合物。 [2045] 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.63 - 1.80 (m, 6H), 2.39 - 2.48 (m, 6H), 2.49 - 2.60 (m, 4H), 3.15 (s, 2H), 3.36 - 3.42 (m, 2H), 3.69 - 3.79 (m, 4H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.65 - 7.74 (m, 5H), 7.74 - 7.80 (m, 1H), 7.84 - 7.92 (m, 2H), 8.89 (t, 1H), 9.03 (d, 1H), 10.46 (s, 1H), 11.88 (s, 1H)。 [2046] LC-MS (方法3)：Rt = 1.41 min；MS (ESIpos)：m/z = 570 [M+H]+。 [2047] 实施例104 [2048] N4-(联苯-4-基)-N1-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]对苯二甲酰胺 [2049] [2050] 向实施例84A的化合物(100 mg, 0.22 mmol)和N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺(44.5 mg, 0.44 mmol)在DMF (2 mL)中的溶液中，加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PYBOP, 227 mg, 0.44mmol)和二异丙基乙胺(0.19 mL, 1.09 mmol)。所得混合物在室温搅拌过夜。过滤后，经HPLC(仪器：Waters Autopurificationsystem SQD；柱：Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm；水+ 0.2% vol氨水/甲醇梯度)纯化，得到50.1 mg (42%的理论值)标题化合物。 [2051] 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.70 (quin, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.29 (t, 2H), 2.50 - 2.56 (m, 4H), 3.15 (s, 2H), 3.33 - 3.39 (m, 2H), 3.70 - 3.79 (m, 4H), 7.29 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.52 (m, 2H), 7.63 - 7.74 (m, 5H), 7.75 - 7.81 (m, 1H), 7.84 - 7.94 (m, 2H), 8.83 (t, 1H), 9.03 (d, 1H), 10.45 (s, 1H), 11.85 (s, 1H)。 [2052] LC-MS (方法3)：Rt = 1.27 min；MS (ESIpos)：m/z = 544 [M+H]+。 [2053] 实施例105 [2054] 甲酸- N4-(联苯-4-基)-N1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]对苯二甲酰胺 (1：1) [2055] [2056] 向实施例84A的化合物(100 mg, 0.22 mmol)和N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺 (38.4 mg, 0.44 mmol)在DMF (2 mL)中的溶液中，加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PYBOP, 227 mg, 0.44mmol)和二异丙基乙胺(0.19 mL, 1.09 mmol)。所得混合物在室温搅拌过夜。过滤后，经HPLC (方法2)纯化，得到47.1 mg (34%的理论值)标题化合物。 [2057] 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.25 (s, 6H), 2.50 - 2.56 (m, 6H), 3.16 (s, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.70 - 3.80 (m, 4H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.64 - 7.74 (m, 5H), 7.75 - 7.82 (m, 1H), 7.84 - 7.91 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.79 (t, 1H), 9.04 (d, 1H), 10.47 (s, 1H), 11.86 (s, 1H)。 [2058] LC-MS (方法4)：Rt = 0.87 min；MS (ESIpos)：m/z = 530 [M+H–HCO2H]+。 [2059] 实施例106 [2060] N4-(联苯-4-基)-N1-(2-甲氧基乙基)-2-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]对苯二甲酰胺[2061] [2062] 向实施例84A的化合物(100 mg, 0.22 mmol)和2-甲氧基乙胺 (32.7 mg, 0.44 mmol)在DMF (2 mL)中的溶液中，加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐 (PYBOP, 227 mg, 0.44mmol)和二异丙基乙胺(0.19 mL, 1.09 mmol)。所得混合物在室温搅拌过夜。过滤后，经HPLC (方法2)纯化，得到48.7 mg (42%的理论值)标题化合物。 [2063] 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.40 - 2.60 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.45 - 3.55 (m, 4H), 3.70 - 3.85 (m, 4H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 2H), 7.65 - 7.90 (m, 8H), 8.86 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 11.81 (s, 1H)。 [2064] LC-MS (方法1)：Rt = 1.02 min；MS (ESIpos)：m/z = 517 [M+H]+。 [2065] 实施例107 [2066] N4-(联苯-4-基)-N1-环丙基-2-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]对苯二甲酰胺 [2067] [2068] 向实施例84A的化合物(100 mg, 0.22 mmol)和环丙胺(24.9 mg, 0.44 mmol)在DMF (2 mL)中的溶液中，加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PYBOP, 227 mg, 0.44mmol)和二异丙基乙胺(0.19 mL, 1.09 mmol)。所得混合物在室温搅拌过夜。过滤后，经HPLC (1.方法2；2. Waters Autopurificationsystem, 柱：XBrigde C18 5µm 100x30 mm，溶剂：水/ 乙腈+ 0.2%氨水 (32%) 梯度，速度：70 mL/min，温度：室温)纯化，得到27.0 mg (25%的理论值)标题化合物。 [2069] 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 0.58 - 0.67 (m, 2H), 0.71 - 0.80 (m, 2H), 2.50 - 2.58 (m, 4H), 2.86 - 2.98 (m, 1H), 3.16 (s, 2H), 3.72 - 3.81 (m, 4H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.64 - 7.77 (m, 6H), 7.83 - 7.91 (m, 2H), 8.76 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 10.44 (s, 1H), 11.74 (s, 1H)。 [2070] LC-MS (方法1)：Rt = 1.07 min；MS (ESIpos)：m/z = 499 [M+H]+。 [2071] 实施例108 [2072] N4-(联苯-4-基)-N1-(3-甲氧基丙基)-2-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]对苯二甲酰胺[2073] [2074] 向实施例84A的化合物(100 mg, 0.22 mmol)和3-甲氧基丙-1-胺 (38.8 mg, 0.44 mmol)在DMF (2 mL)中的溶液中，加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PYBOP, 227 mg, 0.44mmol)和二异丙基乙胺(0.19 mL, 1.09 mmol)。所得混合物在室温搅拌过夜。过滤后，经HPLC (方法2)纯化，得到47.9 mg (37%的理论值)标题化合物。 [2075] 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.81 (quin, 2H), 2.50 - 2.60 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.34 - 3.45 (m, 4H), 3.65 - 3.84 (m, 4H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.52 (m, 2H), 7.64 - 7.84 (m, 6H), 7.84 - 7.94 (m, 2H), 8.80 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 11.79 (s, 1H)。 [2076] LC-MS (方法4)：Rt = 1.07 min；MS (ESIpos)：m/z = 531 [M+H]+。 [2077] 实施例109 [2078] N-(联苯-4-基)-4-(甲基硫烷基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 [2079] [2080] 向溶于30 mL无水DMF中的1 g (2.99 mmol)3-氨基-N-(联苯-4-基)-4-(甲基硫烷基)苯甲酰胺(实施例86A)中，加入521 mg (3.59 mmol)吗啉-4-基乙酸、1.87 g (3.59 mmol)PYBOP和625 µL (3.59 mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺。将其在50℃搅拌过夜。加入 217 mg (1.50 mmol)吗啉-4-基乙酸和778 mg (1.50 mmol)PYBOP。将其在50℃搅拌6小时。 加入217 mg (1.50 mmol)吗啉-4-基乙酸、778 mg (1.50 mmol)PYBOP和0.6 mL (3.44 mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺，并将其在60℃搅拌过夜。让反应达到室温，并加入水。将其搅拌30分钟。将固体通过抽滤除去，用水洗涤三次。将集聚物(agglomerate)从精细固体中分离。将其在真空下干燥。向精细固体中加入甲醇，将其在回流下搅拌3小时。让其达到室温并滤出，得到500 mg (36%)标题化合物。将集聚物在甲醇中搅拌，直到获得精细固体。将其在50℃搅拌。将化合物滤出，干燥，进一步得到610 mg (43%)标题化合物。将第二批100 mg经HPLC(方法2)纯化，得到34 mg标题产物。 [2081] 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 2.55 (s, 3H), 2.57 - 2.62 (m, 4H), 3.19 (s, 2H), 3.66 - 3.74 (m, 4H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.63 - 7.71 (m, 4H), 7.78 (dd, 1H), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.53 (d, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.35 (s, 1H)。 [2082] LC-MS (方法4)：Rt = 1.12 min；MS (ESIpos)：m/z = 462 [M+H]+。 [2083] 实施例110 [2084] N-(联苯-4-基)-4-(甲基亚磺酰基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 [2085] [2086] 将200 mg (0.43 mmol)N-(联苯-4-基)-4-(甲基硫烷基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 (实施例109)溶解在1 mL丙酮、550 µL甲醇和200 µL水中。加入100 mg (0.47 mmol)高碘酸钠，并将其在45℃搅拌5天。加入14 mg (0.065 mmol)高碘酸钠，并在 45℃搅拌3小时。将反应混合物冷却，将固体抽滤并用丙酮洗涤。将固体在水中搅拌。将固体抽滤，用水洗涤两次，并在45℃干燥2天。分离得到43.4 mg (21%)标题化合物。 [2087] 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 2.52 - 2.59 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 3.12 - 3.25 (m, 2H), 3.62 - 3.73 (m, 4H), 7.29 - 7.38 (m, 1H), 7.40 - 7.50 (m, 2H), 7.64 - 7.72 (m, 4H), 7.81 - 7.95 (m, 4H), 8.47 - 8.51 (m, 1H), 10.51 (s, 1H), 10.70 (s, 1H)。 [2088] LC-MS (方法4)：Rt = 0.95 min；MS (ESIpos)：m/z = 478 [M+H]+。 [2089] 实施例111 [2090] N-(联苯-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 [2091] [2092] 将80 mg (0.17 mmol)N-(联苯-4-基)-4-(甲基亚磺酰基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 (example110)悬浮在7 mL甲醇中。加入在2 mL水中的51 mg (0.17 mmol)臭氧。将其在室温搅拌2.5小时。加入15 mL二氯甲烷和亚硫酸氢钠水溶液(39%)并搅拌10分钟。将固体抽滤，并在5 mL水中搅拌。将残余物滤出，用水洗涤并在真空下干燥，得到 27 mg (33%)标题化合物。 [2093] 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 2.57 - 2.63 (m, 4H), 3.23 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.69 - 3.73 (m, 4H), 7.33 - 7.37 (m, 1H), 7.44 - 7.48 (m, 2H), 7.66 - 7.71 (m, 4H), 7.85 - 7.90 (m, 3H), 8.04 (d, 1H), 9.05 - 9.07 (m, 1H), 10.59 (s, 1H), 11.03 (s, 1H)。 [2094] LC-MS (方法4)：Rt = 1.17 min；MS (ESIpos)：m/z = 494 [M+H]+。 [2095] 实施例112 [2096] N-(联苯-4-基)-4-(环丙基氧基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 [2097] [2098] 向在3.6 mL无水DMF中的50 mg (0.15 mmol)3-氨基-N-(联苯-4-基)-4-(环丙基氧基)苯甲酰胺(实施例88A)中，加入 25.3 mg (0.17 mmol)吗啉-4-基乙酸、90.7 mg (0.17 mmol)PYBOP和76 µL (0.44 mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺。将其在室温搅拌6小 时。将反应混合物倾入水中。将其用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相被部分浓缩，滤出固体。该固体经HPLC(Waters Autopurificationsystem SQD；柱：XBridge C18 5µ 100x30mm； 洗脱液A：水+ 0.2% vol氨水(32%), 洗脱液B：乙腈；梯度：0-8.0 min 47-65% B, 70 mL/min；温度：室温；注射：500-1000 µL；DAD扫描：210-400 nm)纯化，得到29.3 mg 52%)标题化合物。 [2099] 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 0.73 - 0.80 (m, 2H), 0.88 - 0.96 (m, 2H), 2.52 - 2.58 (m, 4H), 3.15 (s, 2H), 3.63 - 3.70 (m, 4H), 4.07 - 4.14 (m, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 1H), 7.41 - 7.48 (m, 3H), 7.63 - 7.69 (m, 4H), 7.76 (dd, 1H), 7.83 - 7.89 (m, 2H), 8.77 (d, 1H), 9.68 (s, 1H), 10.23 (s, 1H)。 [2100] LC-MS (方法4)：Rt = 1.33 min；MS (ESIpos)：m/z = 472 [M+H]+。 [2101] 实施例113 [2102] N-(联苯-4-基)-4-(环丙基氧基)-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺 [2103] [2104] 向在3.6 mL无水DMF中的50 mg (0.15 mmol)3-氨基-N-(联苯-4-基)-4-(环丙基氧基)苯甲酰胺 (实施例88A)中，加入29.8 mg (0.17 mmol)1-(吗啉-4-基)环丙烷甲酸 (实施例65A)、90.7 mg (0.17 mmol)PYBOP和76 µL (0.44 mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2- 胺。将其在室温搅拌3小时，并在45℃搅拌过夜。加入携带PYBOP的刮刀尖端(tip of a spatula)，并将其在45℃搅拌4小时。将反应混合物倾入水中。将其用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层和水相浓缩，经HPLC (方法5)纯化，得到32 mg (44%)标题化合物。 [2105] 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 0.78 - 0.84 (m, 2H), 0.91 - 0.98 (m, 2H), 1.08 - 1.15 (m, 2H), 1.16 - 1.23 (m, 2H), 2.39 - 2.46 (m, 4H), 3.68 - 3.75 (m, 4H), 4.09 - 4.15 (m, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 1H), 7.41 - 7.48 (m, 3H), 7.63 - 7.69 (m, 4H), 7.71 - 7.75 (m, 1H), 7.82 - 7.88 (m, 2H), 8.84 - 8.86 (m, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.45 (s, 1H)。 [2106] LC-MS (方法4)：Rt = 1.42 min；MS (ESIpos)：m/z = 498 [M+H]+。 [2107] 实施例114 [2108] N-(联苯-4-基)-4-(环丙基氧基)-3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺 [2109] [2110] 向在3.6 mL无水DMF中的50 mg (0.15 mmol)3-氨基-N-(联苯-4-基)-4-(环丙基氧基)苯甲酰胺 (实施例88A)中，加入32.1 mg (0.17 mmol)1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸 (实施例63A)、90.7 mg (0.17 mmol)PYBOP和76 µL (0.44 mmol)N-乙基-N-异丙基 丙-2-胺。将其在室温搅拌3小时，并在45℃搅拌过夜。将反应混合物倾入水中。将其用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层浓缩，经HPLC(Waters Autopurificationsystem SQD；柱： XBridge C18 5µ 100x30mm；洗脱液A：水+ 0.2% vol氨水(32%), 洗脱液B：乙腈；梯度：0- 0.5 min 50% B, 25 mL/min 70 mL/min, 0.5-5.5 min 50-60% B, 70 mL/min；温度：室~ 温；注射：900 µL；DAD扫描：210-400 nm)纯化，得到15.1 mg (19%)标题化合物。 [2111] 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 0.83 - 0.90 (m, 2H), 0.91 - 0.98 (m, 2H), 1.08 - 1.13 (m, 2H), 1.14 - 1.19 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.38 - 2.46 (m, 4H), 4.08 - 4.16 (m, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 7.40 - 7.49 (m, 3H), 7.61 - 7.69 (m, 4H), 7.72 (dd, 1H), 7.82 - 7.88 (m, 2H), 8.88 (d, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.45 (s, 1H)。 [2112] LC-MS (方法4)：Rt = 1.44 min；MS (ESIpos)：m/z = 511 [M+H]+。 [2113] 实施例115 [2114] N-(联苯-4-基)-4-(环丙基氧基)-3-({[1-(4-环丙基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺 [2115] [2116] 向在3.6 mL无水DMF中的50 mg (0.15 mmol)3-氨基-N-(联苯-4-基)-4-(环丙基氧基)苯甲酰胺 (实施例88A)中，加入 36.6 mg (0.17 mmol)1-(4-环丙基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸 (实施例实施例64A)、90.7 mg (0.17 mmol)PYBOP和76 µL (0.44 mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺。将其在室温搅拌3小时，并在45℃搅拌过夜。加入携带PYBOP的刮刀尖端，并将其在45℃搅拌4小时。将反应混合物倾入水中。将其用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层和水相浓缩，经HPLC (方法5)纯化，得到28 mg (36%)标题化合物。 [2117] 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 0.26 - 0.33 (m, 2H), 0.42 - 0.49 (m, 2H), 0.84 - 0.91 (m, 2H), 0.92 - 0.99 (m, 2H), 1.06 - 1.12 (m, 2H), 1.12 - 1.18 (m, 2H), 1.63 - 1.70 (m, 1H), 2.30 - 2.44 (m, 4H), 2.58 - 2.76 (m, 4H), 4.10 - 4.16 (m, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 1H), 7.41 - 7.48 (m, 3H), 7.62 - 7.68 (m, 4H), 7.72 (dd, 1H), 7.82 - 7.88 (m, 2H), 8.88 (d, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.49 (s, 1H)。 [2118] LC-MS (方法3)：Rt =1.55 min；MS (ESIpos)：m/z = 537 [M+H]+。 [2119] 实施例116 [2120] N4-(联苯-4-基)-2-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]对苯二甲酰胺 [2121] [2122] 将500 mg (1.06 mmol)实施例12的化合物溶于1.5 mL甲醇和6 mL THF中。加入1.37 mL (1.37 mmol)氢氧化锂水溶液(1.0M)，将其在室温下搅拌4小时。除去挥发物，将残余物用二氯甲烷研磨。除去溶剂，得到510 mg (104%)锂盐，其未经进一步纯化即可使用。将 100 mg粗物质和4.2 mL (2.10 mmol)氨水(5.0 M的THF溶液)溶于2.5 mL无水DMF中。加入 165.6 mg (0.32 mmol)PYBOP和111 µL (0.64 mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺。将其在室温下搅拌24小时。将反应混合物倾入水中。将其用二氯甲烷/异丙醇 4：1的混合物萃取3次。 将合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，并从甲醇中结晶，得到70 mg固体物质，将其通过HPLC(Waters Autopurificationsystem SQD；柱：XBridge C18 5µ 100x30mm；洗脱液A：水+ 0.1% vol甲酸(99%), 洗脱液B：乙腈；梯度：0.0-8.0 min 15-50% B, 50 mL/min；温度：室温；注射：500 µL；DAD扫描：210-400 nm)纯化，得到10.2 mg (11%)标题化合物。 [2123] 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 2.52 - 2.56 (m, 4H,和DMSO signal), 3.17 (s, 2H), 3.72 - 3.76 (m, 4H), 7.33 - 7.38 (m, 1H), 7.45 - 7.49 (m, 2H), 7.67 - 7.72 (m, 5H), 7.85 - 7.91 (m, 4H), 8.31 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 10.46 (s, 1H), 12.19 (s, 1H)。 [2124] LC-MS (方法3)：Rt =1.12 min；MS (ESIpos)：m/z = 459 [M+H]+。 [2125] 实施例117 [2126] N-(联苯-4-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 [2127] [2128] 将75 mg (0.16 mmol)实施例12的化合物溶解在5 mL无水THF中。按照以下程序加入566µL (0.79 mmol)甲基溴化镁(1.4M，在THF/甲苯1：3中)。首先加入两当量并将其在室温搅拌30分钟。然后加入三当量并将其在室温搅拌8小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中。将其用二氯甲烷/异丙醇 4：1的混合物萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩。将其通过HPLC(Waters Autopurificationsystem SQD；柱：XBridge C18 5µ 100x30mm；洗脱液A：水+ 0.2% vol氨水(32%), 洗脱液B：乙腈；梯度：0.0-8.0 min 40-80% B, 50 mL/min；温度：室温；注射：600 µL；DAD扫描：210-400 nm)纯化，得到32 mg (43%)标题化合物。 [2129] 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 1.54 (s, 6H), 2.49 - 2.55 (m, 4H,和DMSO signal), 3.11 (s, 2H), 3.63 - 3.70 (m, 4H), 5.91 (s, 1H), 7.26 - 7.34 (m, 1H), 7.37 - 7.46 (m, 3H), 7.57 (dd, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 4H), 7.80 - 7.87 (m, 2H), 8.87 (d, 1H), 10.25 (s, 1H), 11.47 (s, 1H)。 [2130] LC-MS (方法3)：Rt =1.23 min；MS (ESIpos)：m/z = 474 [M+H]+。 [2131] 实施例118 [2132] 4'-乙酰氨基-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺 [2133] [2134] 将实施例59A的化合物(152 mg, 339 µmol)和(4-乙酰氨基苯基)硼酸(91.0 mg, 509 µmol)在DMF/水(1.96 mL/190 µL)的混合物中的溶液用碳酸钠(108 mg, 1.02 mmol) 处理。将氩气通过该悬浮液鼓泡5分钟，之后加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II) (Pd(dppf)Cl2, 24.8 mg, 24 µmol)，并将该管密封。将反应混合物在90℃搅拌3天。 在冷却至室温后，将混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液通过制备HPLC(方法5)纯化，得到所需产物118 (22 mg, 13%)。 [2135] 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.08 (s, 3H), 2.55 - 2.57 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.67 - 3.69 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 7.02 - 7.09 (m, 1H), 7.54 - 7.63 (m, 1H), 7.67 - 7.73 (m, 4H), 7.75 - 7.80 (m, 2H), 8.00 - 8.06 (m, 2H), 8.54 - 8.62 (m, 1H), 9.67 - 9.77 (m, 1H), 10.06 (s, 1H), 10.21 (s, 1H)。 [2136] LC-MS (方法4)：Rt = 1.02 min；MS (ESIpos)：m/z = 503 [M+H]+。 [2137] 实施例119 [2138] N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-4'-(甲基氨基)联苯-4-甲酰胺 [2139] [2140] 向实施例83的化合物(761 mg, 1.65 mmol)和多聚甲醛 (49.6 mg, 1.65 mmol)在THF/甲醇1：1 (4.41 mL/4.41 mL)的混合物中的溶液中，加入氰基硼氢化钠(437 mg, 6.61 mmol)。反应混合物在40℃搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯和盐水稀释。将所得沉淀物通过过滤除去，并分离各层。将有机层通过使用硅过滤器干燥并浓缩。剩余的残余物通过制备HPLC (方法5)纯化，得到所需物质(84.9 mg, 10%)。 [2141] 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.54 - 2.58 (m, 4H), 2.73 (d, 3H), 3.15 (s, 2H), 3.66 - 3.69 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 5.90-5.95 (m, 1H), 6.60 - 6.68 (m, 2H), 7.08-7.00 (m, 1H), 7.53 - 7.60 (m, 3H), 7.65 - 7.74 (m, 2H), 7.95 - 8.03 (m, 2H), 8.58 - 8.60 (m, 1H), 10.13 (s, 1H)。 [2142] LC-MS (方法4)：Rt = 0.89 min；MS (ESIpos)：m/z = 475 [M+H]+。 [2143] 实施例120 [2144] 4'-(氨基甲基)-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺 [2145] [2146] 将实施例89A的化合物 (104 mg, 89 µmol)在DCM (1.42 mL)中的溶液用三氟乙酸(137 µL, 1.77 mmol)处理，并搅拌在室温过夜。将混合物用半饱和NaHCO3水溶液稀释，并搅拌过夜。将沉淀物通过过滤收集，并经快速色谱法纯化(洗脱液：己烷/DCM, DCM/甲醇, 梯度)，得到所需化合物120 (14.5 mg, 30 µmol, 34%)。 [2147] 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.83 - 2.03 (br. s , 2H),2.54 -2.61 (m, 4H),3.18 (s, 2H), 3.65 - 3.71 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 7.18 -7.24 (m, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.57 -7.68 (m, 4H), 7.74 -7.80 (m, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.75 -8.80 (m, 1H), 9.75 -9.81 (m, 1H), 10.18 - 10.24 (m, 1H)。 [2148] LC-MS (方法1)：Rt = 0.67 min；MS (ESIpos)：m/z = 475 [M+H]+。 [2149] 实施例121 [2150] N-(联苯-4-基)-4-(3-羟基丙氧基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 [2151] [2152] 将实施例24A(471 mg, 1.04 mmol)溶解在DMF (10.8 mL)中，加入碘化钾(429.9 mg, 3.11 mmol)和3-氯-1-丙醇(95 µL, 1.14 mmol)。在密封管中将反应混合物在100℃搅拌过夜。在冷却至室温后，将混合物过滤。真空浓缩滤液，残余物通过制备型HPLC(洗脱液：乙腈/水+ NH3, 梯度)纯化，得到所需产物121 (110 mg, 21.5%)。 [2153] 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.00 (t, 2H), 2.53 - 2.60 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 3.58 - 3.76 (m, 6H), 4.25 (t, 2H), 4.65 (t, 1H), 7.20 - 7.23 (m, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.65 - 7.68 (m, 4H), 7.73 - 7.75 (m, 1H), 7.85 - 7.88 (m, 2H), 8.86 (d, 1H), 9.74 (s, 1H), 10.22 (s, 1H)。 [2154] LC-MS (方法4)：Rt = 1.01 min；MS (ESIpos)：m/z = 490 [M+H]+。 [2155] 实施例122 [2156] 4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-N-(联苯-4-基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 [2157] [2158] 将实施例24A的化合物(150 mg, 348 µmol)在DMF (5.0 mL)中的溶液用2-溴乙酰胺 (76.6 mg, 556 µmol)、碳酸铯(197 mg, 6.50 mmol)和四丁基碘化铵(5.01 mg, 13.6 µmol)处理。在氩气下，在密封管中将反应混合物在90℃搅拌。在冷却至室温后，将混合物倒入水中，在减压下除去溶剂。残余物通过制备HPLC (方法5)纯化，得到所需化合物122 (7.0 mg, 4%)。 [2159] 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.53 - 2.59 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 3.62 - 3.73 (m, 4H), 4.67 (s, 2 H), 7.12 - 7.14 (m, 1H), 7.33 - 7.36 (m, 1H), 7.43 - 7.48 (m, 3H), 7.64 - 7.77 (m, 6H), 7.84 - 7.88 (m, 2H), 8.71 (d, 1H), 9.86 (s, 1H), 10.24 (s, 1H)。 [2160] LC-MS (方法4)：Rt = 0.94 min；MS (ESIpos)：m/z = 489 [M+H]+。 [2161] 实施例123 [2162] 4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-(2,3',5'-三氟联苯-4-基)苯甲酰胺 [2163] [2164] 该标题化合物由87.5 mg (188 µmol)实施例90A和59.3 mg (375 µmol)(3,5-二氟苯基)硼酸开始，以类似于实施例118中所述的方式制得。为了后处理反应，将混合物通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液，将残余物通过制备HPLC (方法2)纯化，得到7.1 mg (7%)所需化合物123。 [2165] 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.54 - 2.60 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.62 - 3.73 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 7.05 - 7.08 (m, 1H), 7.30 - 7.44 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.67 - 7.83 (m, 2H), 7.90 - 7.98 (m, 2H), 8.58 (d, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.33 (s, 1H)。 [2166] LC-MS (方法4)：Rt = 1.01 min；MS (ESIpos)：m/z = 498 [M+H]+。 [2167] 实施例124 [2168] N-(联苯-4-基)-4-[(甲基磺酰基)甲基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 [2169] [2170] 将实施例96A的化合物(100 mg, 219 µmol)在DMF (0.94 mL)中的溶液用吗啉(29 µL, 328 µmol)、三乙胺(46 µL, 328 µmol)和碘化钾(5.6 mg, 34 µmol)处理。将该混合物在室温搅拌过夜。加入水后，将混合物用DCM萃取三次。将合并的有机层通过使用硅过滤器干燥，减压除去溶剂。残余物通过制备HPLC(方法5)纯化，用乙醇研磨，得到所需化合物124 (26.7 mg, 24%)。 [2171] 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.57 - 2.63 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 3.63 - 3.72 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 1H), 7.44 - 7.48 (m, 2H), 7.58 - 7.71 (m, 5H), 7.79 - 7.89 (m, 3H), 8.29 (d, 1H), 9.96 (s, 1H), 10.40 (s, 1H)。 [2172] LC-MS (方法4)：Rt = 1.00 min；MS (ESIpos)：m/z = 508 [M+H]+。 [2173] 实施例125 [2174] N-(联苯-4-基)-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-[(甲基磺酰基)甲基]苯甲酰胺 [2175] [2176] 将实施例96A的化合物 (100 mg, 219 µmol)在DMF (0.94 mL)中的溶液用1-甲基哌嗪 (33.2 mg, 328 µmol)、三乙胺(46 µL, 328 µmol)和碘化钾(5.6 mg, 34 µmol)处 理。将该混合物在室温搅拌过夜。加入水后，将混合物用DCM萃取三次。将合并的有机层通过使用硅过滤器干燥，减压除去溶剂。残余物通过制备HPLC(方法5)纯化，得到所需化合物125 (3.6 mg, 3%)。 [2177] 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.18 (s, 3H), 2.40 - 2.45 (m, 4H), 2.55 - 2.61 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 3.13 - 3.18 (m, 2H), 4.60 - 4.67 (m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 7.66 - 7.71 (m, 4H), 7.79 - 7.83 (m, 1H), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 9.856 (s, 1H), 10.40 (s, 1 H)。 [2178] LC-MS (方法4)：Rt = 1.00 min；MS (ESIpos)：m/z = 521 [M+H]+。 [2179] 实施例126 [2180] 4-(3-乙酰氨基丙氧基)-N-(联苯-4-基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺 [2181] [2182] 将实施例98A的粗物质(250mg)、吡啶(385 µL, 4.76 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(829 µL, 4.76 mmol)在DCM (2.0 mL)中的溶液用乙酐(89 µL, 952 µmol)处理，并在室温搅拌过夜。减压除去溶剂。残余物通过制备HPLC (洗脱液：乙腈/水+ 0.1% HCOOH, 梯度)纯化，得到所需产物化合物126 (25 mg)。 [2183] 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.81 (s, 3H), 1.98 (quin, 2H), 2.53 - 2.59 (m, 4H), 3.19 (s, 2H), 3.63 - 3.69 (m, 4H), 4.15 - 4.24 (m, 2H), 7.15 - 7.22 (m, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.62 - 7.70 (m, 4H), 7.73 - 7.79 (m, 1H), 7.85 - 7.89 (m, 2H), 7.92 - 8.00 (m, 1H), 8.81 - 8.87 (m, 1H), 9.69 - 9.73 (m, 1H), 10.23 (br. s, 1H)。 [2184] LC-MS (方法4)：Rt = 0.98 min；MS (ESIpos)：m/z = 531 [M+H]+。 [2185] 实施例127 [2186] N-(联苯-4-基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺 [2187] [2188] 将实施例24A的化合物(100 mg, 232 µmol)在DMF (3.33 mL)中的溶液用碳酸钾(131 mg, 950 µmol)、四正丁基碘化铵(3.34 mg, 9 µmol)和2-溴-1,1,1-三氟乙烷(60.4 mg, 371 µmol)处理。在密封管中将所得悬浮液在90℃搅拌过夜。在冷却到室温后，将反应混合物过滤，浓缩滤液，残余物通过制备HPLC (洗脱液：乙腈/水+ 0.1% HCOOH, 梯度)纯化，得到所需产物127 (73.6 mg, 59%)。 [2189] 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.53 - 2.59 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.62 - 3.68 (m, 4H), 5.02 (q, 2H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 7.44 - 7.47 (m, 2H), 7.62 - 7.70 (m, 4H), 7.78 (dd, 1H), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.90 (d, 1H), 9.78 (s, 1H), 10.29 (s, 1H)。 [2190] LC-MS (方法1)：Rt = 1.18 min；MS (ESIpos)：m/z = 514 [M+H]+。 [2191] 下列实施例以类似于在前所述方法制得。 [2192] 表1 [2193] [2194] [2195] [2196] [2197] [2198] [2199] [2200] [2201] [2202] [2203] [2204] [2205] [2206] [2207] [2208] [2209] [2210] [2211] [2212] [2213] [2214] [2215] [2216] [2217] [2218] 此外，本发明式(I)的化合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法转化为如本文所述的任何盐。类似地，本发明式(I)化合物的任何盐可以通过本领域技术人员已知的任何方法转化为游离化合物。 [2219] 本发明化合物的药物组合物 [2220] 本发明还涉及含有一种或多种本发明化合物的药物组合物。这些组合物可通过给需要其的患者施用来实现所希望的药理学作用。对于本发明的目的，患者是需要治疗特定病症或疾病的哺乳动物，包括人类。因此，本发明包括药物组合物，其包含药学上可接受的载体和药学上有效量的本发明的化合物或其盐。药学上可接受的载体优选是在与活性成分的有效活性相一致的浓度时对患者相对无毒和无害的载体，以使可归于载体的任何副作用均不损及活性成分的有益作用。化合物的药学有效量优选是对所治疗的特定病症产生结果或施加影响的量。使用任何有效的常规剂量单位形式，包括立即、缓慢和定时释放制剂，本发明的化合物可以与本领域公知的药学上可接受的载体一起经口、胃肠外、局部、鼻、眼部、眼、舌下、直肠、和阴道等施用。 [2221] 组合治疗 [2222] 本发明中的术语“组合”如本领域技术人员所知一样使用，并可作为固定组合、非固定组合或试剂盒存在。 [2223] 本发明中的“固定组合”如本领域技术人员所知一样使用，并被定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一个单位剂量或单一实体中的组合。“固定组合”的一个实例是药物组合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分混合(诸如在制剂中)存在以同时施用。“固定组合”的另一实例是药物组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一个单元中，而没有混合。 [2224] 本发明中的非固定组合或“试剂盒”如本领域技术人员所知一样使用，并被定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一个以上的单元中的组合。非固定组合或试剂盒的一个实例是一种组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分分开存在。非固定组合或试剂盒的的组分可单独、依次、同时、并行或按时间顺序交错地施用。 [2225] 本发明的化合物可以作为单一药剂或与一种或多种其他药剂组合施用，其中所述组合不导致不可接受的副作用。本发明还涉及这样的组合。例如，本发明的化合物可以与已知的化疗剂或抗肿瘤剂(如抗过度增生或其他适应证的药剂等)及其混合物和组合进行组合。其他适应证的药剂包括但不限于抗血管生成剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、DNA嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、或抗激素剂。 [2226] 术语“(化疗)抗癌剂”包括但不限于131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、阿格拉宾(arglabin)、三氧化二砷、天门冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、BAY 80-6946、BAY 1000394、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来考昔、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨、克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、达依泊汀α、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素2、地舒单抗、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西紫杉醇、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依库珠单抗、依决洛单抗、依利醋铵、艾曲波帕、内皮抑素(endostatin)、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、依泊汀α、依泊汀β、依他铂、艾立布林、埃罗替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法倔唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林、组胺二盐酸盐、组氨瑞林、羟基脲、I-125种子、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、伊匹木单抗、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、麦角乙脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、氨甲喋呤、甲氧沙林、氨基乙酰丙酸甲酯、甲基睾酮、米法莫肽、米替福新、米铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨、尼洛替尼、尼鲁米特、尼妥珠单抗、尼莫司汀、尼曲吖啶、奥法木单抗、奥美拉唑、奥普瑞白介素、奥沙利铂、p53基因治疗、紫杉醇、帕利夫明、钯-103种子、帕米膦酸、帕木单抗、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-依泊汀β (甲氧基 PEG-依泊汀β)、培非司亭、聚乙二醇干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、毕西巴尼、吡柔比星、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、多糖-K、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、喹高利特、氯化镭- 223、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、雷佐生、瑞法替尼(refametinib)、瑞戈非尼、利塞膦酸、利妥昔单抗、罗米地辛、罗米司亭、沙格司亭、斯普雷西-T(sipuleucel-T)、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠、索拉非尼、链脲菌素、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索那敏、替西白介素、替加氟、替加氟+吉美拉西+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊苷、睾酮、替曲膦、沙利度胺、噻替派、胸腺法新、硫鸟嘌呤、托珠单抗、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维A酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、威罗菲尼(vemurafenib)、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏林司他、伏氯唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。 [2227] 治疗过度增生性病症的方法 [2228] 本发明涉及使用本发明的化合物及其组合物以治疗哺乳动物的过度增生性病症的方法。化合物可用于抑制、阻断、减少、降低等细胞增生和/或细胞分裂，和/或产生细胞凋亡。该方法包括给需要其的哺乳动物包括人类施用一定量的可有效治疗病症的本发明的化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型、代谢物、水合物、溶剂合物或酯等。过度增生性病症包括但不局限于例如牛皮癣、瘢痕瘤、和影响皮肤的其它增生、良性前列腺增生 (BPH)、实体瘤(如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头和颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌和它们的远端转移癌。那些病症还包括淋巴瘤、肉瘤、和白血病。 [2229] 乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。 [2230] 呼吸道癌的实例包括但不限于小细胞和非小细胞肺癌、以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。 [2231] 脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑神经胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤、以及神经外胚层和松果体瘤。 [2232] 雄性生殖器官的肿瘤包括但不限于前列腺和睾丸癌。雌性生殖器官的肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、子宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、和外阴癌，以及子宫肉瘤。 [2233] 消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌、和唾液腺癌。 [2234] 泌尿道的肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌、和人乳头状肾癌。 [2235] 眼癌包括但不限于眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤。 [2236] 肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或没有纤维板层变体的肝细胞癌)、胆管上皮癌(肝内胆管癌)、和混合的肝细胞胆管上皮癌。 [2237] 皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、恶性黑色素瘤、默克尔(Merkel)细胞皮肤癌和非黑色素瘤皮肤癌。 [2238] 头-和-颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇和口腔癌以及鳞状细胞癌。淋巴瘤包括但不限于AIDS-相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病、和中枢神经系统的淋巴瘤。 [2239] 肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤淋巴肉瘤、和横纹肌肉瘤。 [2240] 白血病包括但不限于急性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病和毛细胞白血病。 [2241] 这些病症在人类中已得到充分表征，但在其他哺乳动物中也存在相似病因学，并且可以通过施用本发明的药物组合物来治疗。 [2242] 如本文通篇所述的术语“治疗”(“treating”或“treatment” )照惯例使用，例如为对抗、减轻、减少、缓解、改善疾病或病症如癌瘤的病状的目的，管理或护理受试者。 [2243] 生物测定 [2244] 在所选的生物测定中测试了实施例一次或多次。当测试一次以上时，数据被报告为平均值或中位值，其中 [2245] •平均值，也被称为算术平均值，其表示由获得值的总和除以测试次数，和 [2246] •中位值表示当以升序或降序排列时该组值的中间数。如果数据中值的数目为奇数，中值是中间值。如果数据中值的数目为偶数，中值是两个中间值的算术平均值。 [2247] 实施例经合成一次或多次。当合成一次以上时，生物测定的数据表示利用一次或多次合成批量所获得的数据集计算的平均值或中位值。 [2248] 所选化合物对Wnt信号级联抑制活性的测量 [2249] 为了发现和表征抑制组成型活性结肠直肠癌细胞(CRC)Wnt通路的小分子，应用了细胞报告子测定。相应的测定细胞通过用Super TopFlash载体的结肠直肠癌细胞系HCT116 (ATCC, #CCL-247)的转染来产生(Morin, Science 275, 1997, 1787-1790；Molenaar等人，Cell 86 (3), 1996, 391-399)。在37℃和5% CO2下，将HCT116细胞系培养在补充有2 mM谷氨酰胺、20 mM HEPES、1.4 mM丙酮酸、0.15%碳酸氢钠和10%胎牛血清(GIBCO, #10270)的DMEM/F-12 (Life Technologies, #11320-074)中，该癌细胞系是病理生理学相关的，因为它在β连环蛋白基因中携带位置S45缺失，导致组成型活性Wnt信号。通过用pcDNA3和用1 mg/ml G418所选稳定转染的细胞一起共转染，产生了稳定的转染。 [2250] 在并行方法中，将HCT116细胞用FOP对照载体和pcDNA3共转染。FOP载体与TOP构建体相同，但它包含代替功能TCF元素的随机化非功能性序列。对于这种转染，也产生了稳定转染的细胞系。 [2251] 在该测定制备中，在24小时前将所述两种细胞系以384微滴度板(MTP)每孔10000个细胞接种在30 µL生长培养基中。在含有2 mM Ca2+和0.01% BSA的CAFTY缓冲液(130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl2, 5 mM NaHCO3, pH 7.4)中，用3.16倍自50 µM分步稀释至15 nM稀释系列的化合物并行培育两种(TOP和FOP) HCT116报告子细胞系后，测量了小分子对突变Wnt通路的选择性抑制活性。将化合物由此连续预稀释在100% DMSO 中，此后以50倍加入到CAFTY化合物稀释缓冲液(如上所述)中。将该稀释液10 µL加入到30 µL生长培养基中的该细胞中，并37℃和5% CO2下，培育36小时。此后将荧光素酶测定缓冲液(荧光素酶底物缓冲液(20 mM三(羟甲基)甲基甘氨酸, 2.67 mM MgSO4, 0.1 mM EDTA, 4 mM DTT, 270 µM 辅酶A, 470 µM萤光素, 530 µM ATP, 用5M 足够体积的NaOH将ph调节至pH 7.8)和Triton缓冲液(30 mL Triton X-100, 115 mL甘油, 308 mg二硫苏糖醇, 4.45 . . g Na2HPO4 2 H2O, 3.03 g Tris HCL, 加1l H20, pH 7.8)的1：1混合物)以等体积加入到上述细胞的化合物溶液中，以光度计中Wnt信号活性的量值，测定萤光素酶表达。 [2252] 为了测定化合物对WT Wnt信号通路的抑制活性，将Super TopFlash载体和FOP载体分别共转染pcDNA3至HEK293中，并将稳定转染的HEK293细胞由抗生素选择分离。在化合物测试的制备中，通过在37℃和5% CO2下用不同浓度的人重组体Wnt-3a (R&D, #5036-WN- 010)刺激试验细胞16小时，接着如上所述进行荧光素酶测量，以确定在测试当天的HEK293 TOP细胞系的Wnt-3a EC50，记录了Wnt依赖性荧光素酶表达的剂量响应曲线。由此将人重组体Wnt-3a在2500和5 ng/ml之间以两倍稀释步骤使用。为了测定化合物对WT Wnt信号通路的抑制活性，如上组成型活性Wnt通路所述将它们制备和稀释，并在37℃和5% CO2下用EC50浓度的Wnt-3a分别对HEK293 TOP和对照HEK293 FOP细胞共孵育16小时。如组成型活性Wnt测定所述，进行了萤光素酶表达的测量。 [2253] 表2 [2254] [2255] [2256] [2257] [2258] [2259] [2260] 在表1中“参考物”是指现有技术中公开的化合物氯硝柳胺(WO2011/035321A1第36页上的化合物1-8)，它比本发明化合物的选择性差。 [2261] 所选化合物对野生型Wnt信号级联抑制活性的测量 [2262] 为了发现和表征抑制野生型Wnt通路的小分子，应用了细胞报告子测定。相应的测定细胞通过用Super TopFlash载体的哺乳动物细胞系HEK293 (ATCC, #CRL-1573)的转染来产生(Morin, Science 275, 1997, 1787-1790；Molenaar等人，Cell 86 (3), 1996, 391-399)。在37℃和5% CO2下，将HEK293细胞系培养在补充有2 mM谷氨酰胺、20 mM HEPES、 1.4 mM丙酮酸、0.15%碳酸氢钠和10%胎牛血清(GIBCO, #10270)的DMEM(Life Technologies, #41965-039)。通过用300 µg/ml潮霉素选择，产生了稳定的转染。 [2263] 在并行方法中，将HEK293细胞用FOP对照载体和pcDNA3共转染。FOP载体与TOP构建体相同，但它包含代替功能TCF元素的随机化非功能性序列。对于这种转染，基于遗传霉素(1 mg/ml)的选择，也产生了稳定转染的细胞系。 [2264] 在该测定制备中，在测试开始24小时前将所述两种细胞系以384微滴度板(MTP)每孔10000个细胞接种在30 µL生长培养基中。在化合物测试前，通过在37℃和5% CO2下用不同浓度的人重组体Wnt-3a(R&D, #5036-WN-010)刺激试验细胞16小时，接着进行荧光素酶测量，以确定在测试当天的HEK293 TOP细胞系的Wnt-3a EC50，记录了Wnt依赖性荧光素酶表达的剂量响应曲线。由此将人重组体Wnt-3a在2500和5 ng/ml之间以两倍稀释步骤使用。 [2265] 在两种(TOP和FOP)HEK293报告子细胞系与化合物稀释系列(在含有2 mM Ca2+和0.01% BSA的CAFTY 缓冲液(130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl2, 5 mM NaHCO3, pH 7.4)中用3.16倍自50 µM分步稀释至15 nM)平行孵育后，测定了小分子对野生型Wnt通路的选择性抑制活性。 [2266] 由此将化合物连续预稀释在100% DMSO中，此后以50倍加入到CAFTY化合物稀释缓冲液(如上所述)中。将该稀释液10 µL与EC50浓度的重组体Wnt3a组合加入到30 µL生长培养基中的该细胞中，并37℃和5% CO2下，培育36小时。此后将荧光素酶测定缓冲液(荧光素酶底物缓冲液(20 mM三(羟甲基)甲基甘氨酸, 2.67 mM MgSO4, 0.1 mM EDTA, 4 mM DTT, 270 µM 辅酶A, 470 µM萤光素, 530 µM ATP, 用足够体积的5M NaOH将ph调节至pH 7.8) 和Triton缓冲液(30 mL Triton X-100, 115 mL甘油, 308 mg二硫苏糖醇, 4.45 g . Na2HPO4 2 H2O, 3.03 g Tris HCL(CAS编号 1185-53-1), 加1l H20, pH 7.8)的1：1混合物)以等体积加入，以光度计中Wnt信号活性的量值，测定萤光素酶表达。以所得的剂量反应曲线的IC50，测定了Wnt抑制活性。 [2267] 表3 [2268] [2269] [2270] [2271] QPCR方案 [2272] 使用TaqMan 荧光检测系统的实时RT-PCR是用于基因转录定量分析的简单和敏感的测定。TaqMan 荧光检测系统使用双重标记的荧光杂交探针(TaqMan探针)和具有5'-3'外切核酸酶活性的聚合酶可实时地监控PCR。 [2273] 来自不同癌症细胞系的细胞(例如但不限于HCT116)以500-1000个细胞/孔生长在384孔细胞培养板中。对于细胞裂解，将细胞培养基小心地除去。将细胞用50 µL/孔的PBS小心洗涤一次。然后每孔加入9.75 µL/孔的细胞裂解缓冲液(50 mM Tris Hcl pH 8.0, 40 mM NaCl, 1.5 mM MgCl2, 0.5 % IGEPAL CA 630, 50mM硫氰酸胍)和0.25 µL RNASeOUT (40 U/µl, Invitrogen, 10777-019)) 。将板在室温孵育5分钟。然后每孔加入30 µL无DNA酶/RNA酶的水，将裂解物混合。对于单步骤RT-PCR，将2 µL 裂解物(每一种)转移到384孔PCR板。PCR反应包括5 µL 2x 单步骤RT qPCR MasterMix Plus、0.05 µL Euroscript RT/RNA酶抑制剂(50 U/µl, 20 U/µl)和200 nM适当的引物/水解探针混合物(在下面给出正向引物序列、反向引物序列和探针，用于分析各相关基因或看家基因 )。每孔加入10 µL水。用粘合光学薄膜密封该板。将RT-PCR方案设置为48℃30分钟，然后95℃10分钟，随后50个95℃ 15秒/60℃1分钟的循环，冷却步骤40℃30秒，使用Roche的Lightcycler LS440。使用相关基因(例如但不限于AXIN2)和看家基因(L32)的CP值，计算了相对表达。 [2274] 使用的引物 [2275] [2276] [2278] |
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