放射性同位素标记的分子已在医学诊断中用作显像剂和癌症治 疗中用作治疗药物。放射性标记的小分子和放射性标记的肽和核普酸 已用于诊断肺瘤。它们除了用作"^断工具外，放射性标记的核苦还通 过直接向感染部位注射或输注以用于治疗哺乳动物的肿瘤。
与使用放射性同位素有关的一个现实问题是放射性同位素与释 放分子结合的方法。这很重要，因为经常有这种情况，即用具有特殊 结合性质的分子将放射性同位素释放至机体的特定位置。因此，用于 结合放射性同位素的官能团不改变释放分子的结合特异性至关重要。 而且，放射性同位素应与释放分子牢固地结合，因为不慎释放放射性 同位素会使健康组织遭受不必要的辐射。
用放射性同位素标记分子用于医疗应用的一个普通方法是甲锡 烷基化法。见美国专利5,565,185。该方法可得到同位素纯的产物，但 经常残留毒性锡副产物，因此在;^欠射性标记的分子可使用前必须进行 分离。此外，放射性标记的分子及其前体的不稳定性质导致储藏期短。 因此，非常需要能够避免毒性副产物的使放射性同位素与多种分子连 接的方法。也可用活化酯完成;^丈射性标记生物系列。该方法出现了类似的化
学纯度和同位素纯度的问题。虽然可以将放射性试剂例如苯甲酰胺与 蛋白质或肽连接，但实际上得到的蛋白质或肽只有少部分具有了放射 性标记。将放射性标记物质与非放射性标记物质分离特别困难，因为 蛋白质或肽非常大，标记仅代表少量的结构修饰。
用于简化化合物纯化的一项技术是将需要的分子与固体载体连 接。该方法允许人们筒单地清洗去不需要的污染物，留下与固体载体 连接的基本上纯的化合物。当用标准分离方法例如萃取或层析难以分 离需要的产物和污染物时，可使用该技术。另外与固相合成有关优点
的论述见WO 02/070020和WO 99/18053。
此外，在不溶性载体上的有机合成是快速发展的方法，与传统的 溶液中合成相比，该方法提供若干优点。近年来，开发出许多用于固 相合成的新合成方法，该技术逐渐成为传统合成的有价值的替代方 法。当筛选测定中需要少量的大量不同化合物时，固相合成特别有用。 组合化学和化合物库的建立通常基于固相合成。
因此，存在对以高化学纯度和同位素纯度制备放射性标记分子和 生物系列的方法的需要。而且，需要具有储藏期长的放射性标记分子 的前体。本发明满足了上述需要，并且还有其它有关优点。

本发明普遍涉及用辅基制备放射性药用化合物的方法。本发明 的一个方面涉及一种含氨基官能团的聚合物结合烯基锡烷。在某些 优选的实施方案中，氨基官能团是哌啶环。在另一个优选的实施方 案中，聚合物结合烯基锡烷含可被亲核体置换的离去基团。这考虑 到通过辅基使亲核性化合物官能化，然后通过断裂烯基-锡烷键转化 为放射性药用化合物。本发明的另 一方面涉及一种制备聚合物结合 辅基的方法，该方法包括通过烯-锡键使烯与聚合物表面连接。随后 除去辅基的离去基团的掩蔽。在一个优选的实施方案中，离去基团 是曱磺酸酯基。本发明的另一方面涉及一种用官能化辅基制备放射 性药用化合物的方法，该方法包括将放射性同位素、氧化剂和官能化辅基混合的步骤。在优选的实施方案中，放射性同位素是^At、 1231 或1311,氧化剂是氯胺-T的乙醇/水溶液。
附图说明
图1图示合成聚合物结合丙烯胺的路线。
图2图示合成聚合物结合丙烯基硫醚和醚的路线。
图3图示合成放射性药用化合物的路线。
图4图示合成聚合物结合芳基锡烷的路线。
图5图示合成聚合物结合芳基锡烷的路线。注意：DCC是指二 环己基碳二亚胺。HOBT是指羟基苯并三唑(hydroxybenzotriazide)。 图6图示合成聚合物结合芳差、锡烷的路线。 图7图示合成放射性药用芳族化合物的路线。 图S为聚合物结合丙烯基锡烷的119SnNMR图谱。 图9为聚合物结合丙烯基锡烷的119SnNMR图谱。 图10为聚合物结合丙烯基锡烷的1I9SnNMR图镨。 图11为聚合物结合丙烯基锡烷的U9SnNMR图i普。 图l2为聚合物结合丙烯基锡烷的IR光谱。. 图13为聚合物结合丙烯基锡烷的IR光语。 图14为聚合物结合丙烯差、锡烷的IR光i昝。 图15为聚合物结合丙烯基锡烷的IR光i普。

优选的实施方案概述
本发明的某些化合物是用于快速并有效放射性标记化合物的前 体。本发明的前体化合物是稳定、可长期储存的。开发放射性标记 化合物的稳定前体是本发明的重要特征，因为放射性标记化合物可 具有的储藏期非常短。化合物的z賭藏期对放射性药物而言尤其重要， 因为在储藏期间形成的降解产物可能对患者有害。因此，本发明提
8供储存放射性药物的解决方案(solution)。本发明4是供放射性药物的前
体，该前体可长期储存，然后在临给药前容易地转化为放射性药物。 因此，本发明提供制备放射性化合物的稳定前体的方法。另夕卜， 本发明提供合成无不需要杂质的同位素纯放射性标记化合物的改进 方法。已设计出与聚合物连接的辅基如三烷基乙烯基锡烷或三烷基 芳基锡烷，通过过滤聚合物副产物帮助去除任何不需要的杂质。
本发明普遍涉及用辅基制备放射性药用化合物的方法。本发明 的一个方面涉及一种含可被亲核体置换的离去基团的聚合物结合烯 基锡烷。该辅基允许多种亲核性官能团衍生化。在某些实施方案中， 离去基团是曱磺酸烯丙基酯基或千基酯基。该方法很有用，因为任 何杂质可简单地从固体载体上洗去。然后，用同时结合放射性同位 素的方法使含辅基的分子与固体载体解离。本发明的另一方面涉及 一种含氨基官能团的聚合物结合烯基锡烷。在某些优选的实施方案 中，氨基官能团是哌啶环。
本发明的另 一方面涉及一种制备聚合物结合辅基的方法，该方 法包括通过烯-锡键使烯连接到聚合物的表面。通过使烯基锂试剂和 与聚合物例如聚苯乙烯表面结合.的二 丁基氯化锡反应得到该结果。 然后去除辅基离去基团的掩蔽，避免在辅基与固体载体连接期间的 任何不需要的副反应。在一个优选的实施方案中，离去基团是曱磺 酸酯基。
可用对蹄基锂试剂与聚合物结合二丁基氯化锡反应条件稳定的 任何保护基团，保护离去基团或离去基团的前体。本领域中已知有
大量保护差、团适用于本发明。Beaucage等（7^ra/2^ira", 1992, 48: 2223-231 l)公开了代表性羟基保护基团。在Greene和Wuts的Pra&cf簡 Graw;^ /" Ogam'c ;Sy?f/ze我第2章,第2版，John Wiley & Sons, New York, 1991和Wgo做c/eof油s颜d爿na/ogMes 4尸rac"'ca/却proac/?, Ekstem, F. Ed., IRL Press, N. Y, 1991中公开了其它幾基保护基团和其 它代表性保护基团。羟基保护基团的实例包括叔丁基、叔丁氧基甲基、甲氧基曱基、四氬吡喃基、1-乙氧基乙基、l-(2-氯乙氧基）乙基、
2-三曱基曱硅烷基乙基、对-氯笨基、2,4-二硝基苯基、千基、2,6-二氯卡基、二苯基甲基、对,对'-二硝基二苯曱基、对-硝基千基、三苯基曱基、三曱基曱硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基、叔丁基二苯基曱硅烷基、三苯基曱硅烷基等。
本发明的另 一方面涉及一种用官能化辅基制备放射性药用化合物的方法，该方法包括将放射性同位素、氧化剂和官能化辅基混合的步骤。在优选的实施方案中，放射性同位素是1311或211八【，氧化剂是氯胺-T的乙醇/水溶液。
包括癌症的化合物。本发明合成方法还可用于制备医用和生物显像合库。本发明.的再一方面涉及一种包含前体化合物的试剂盒。
制备聚合物载体上的辅基
总的目的是开发用于放射性标记胺和其它连接官能团的聚合物载体上的辅基(聚合物C)。初步计划是制备一些聚合物载体上的放射性碘代哌啶前体，用这些前体制备需要的放射性标记化合物，例如放射性捵代哌咬。
制备聚合物C和使其转化为聚合物载体上的哌啶(聚合物D)的通用流程如流程1所示。通过有机锂中间体，用相应的氯代锡烷聚合物制备聚合物载体上的保护醇(聚合物A)。用TBAF脱去聚合物A的保护,得到醇(聚合物B)，然后使其转化为甲磺酸酯(聚合物C)。证明聚合物D的转化是直接的。formula see original document page 11
流程1
根据对用12进行碘代去曱锡烷基化产物的HPLC分析，发现在转化中，这些聚合物的载量随每一步反应减少。按每克聚合物即所需辅基试剂计，开始氯代锡烷聚合物的载量为1.67 mmol氯(chloride)，而聚合物C的负载量为0.39 mmol/g。在每一步转化中，119SnMAS NMR图镨表明在预计化学位移的位置上只有 一 个锡信号。
该方法是有用的，例如因为4艮多种亲核体适用于该方法。例如，可使用各种取代的脂族胺亲核体。亲核体的结构限制包括那些促使离去基团消除或攻击锡原子的官能团。但氮、氧、硫、磷、硒和砷亲核体可用于上述方法。此外，已知稳定碳负离子例如丙二酸酯、酮和酯的烯醇化物易于在伯碳、烯丙基碳和千基碳中心参于亲核取代反应。
每一步后，用合适的溶剂洗涤需要的不溶性聚合物几次，除去任何过量的试剂和不需要的副产物。在每种情况中，通过波镨(11311MAS NMR和IR (DRIFT))和通过碘解(iodmolysis)产物分析表征聚合物。用三种方法分析不溶性聚合物质：固相MAS ^SnNMR波i普、使用DRIFT装置的IR和通过碘解聚合物。通过HPLC监测，后者反
量进4于定量。
本领域中已知有大量适用于本发明的聚合物固体载体。这种固体载体应含能结合锡原子的官能团。尤其是，固体载体应具有能与二烷基囟化锡形成共价键的官能团。可用于本发明的聚合物载体的代表性实例有聚苯乙烯、聚氨酯、聚乙二醇、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯、聚苯乙烯/橡胶或乙烯-丙蜂共聚物、琼脂糖、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸酯、聚酰胺、聚环氧乙烷或这些聚合物的共聚物与接枝聚合物。固体载体的其它实施方案包括小颗粒、无孔隙表面、定向排列（addressable arrays)等。在某些方面，固体载体是控制孔玻璃(CPG)载体，例如Millipore出售的CPG载体、二氧化硅珠或二氧化硅圆片。在一个优选的实施方案中，聚合物载体是聚苯乙烯、聚氨酯.聚物,
乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯、聚苯乙烯/橡胶或乙烯-丙烯共
医用放射性同位素
放射性同位素已在药物中应用，其中辐射用子治疗疾病或提供有关人具体器官功能的信息。在许多情况中，医师利用该信息对患者的疾病作出快速准确的诊断。已有很多种放射性同位素用于医学应用。锝^9m尤其用于骨骼和心肌成像，但也用于脑、曱状腺、肺(灌注和换气)、肝、脾、肾(结构和滤过率）、胆嚢、骨髓、唾液和泪腺、心淤血(blood pool)、感染和许多专门领域医学研究。用铬-51标记红血细胞和定量胃肠蛋白损失。已发现钴-60在体外射线放射疗法的用途。可用铜-64研究影响铜代谢的遗传疾病例如Wilson氏和Menke氏病。用镝-165作为用于滑膜切除术的氬氧化物聚集体治疗关节炎。镱-169可用于脑中脑脊髓液的研究。f典-125已用于癌(前列腺和脑)近
12程治疗、评价肾滤过率和诊断腿深静脉血栓形成。它还广泛用于放
射免疫测定，显示4敖量激素的存在。碘-131广泛用于治疗甲状腺癌和使曱状腺成像，诊断异常肝功、肾血流和尿道不通。在用于P粒子疗法的强Y射线发射体中，以金属线形式提供的铱-192用作治疗癌症的内部放射疗法源。铁-59用于研究脾中铁代谢。磷-32(卩发射体)用于治疗真性红细胞增多（过量红细胞)。用钾-42测定冠脉血流中可交换的钾。血管成形术球嚢中的铼-188 (源自鴒-lSS)用于P粒子照射冠状动脉。以Quadramet销售的衫-153对缓解沉积在骨中的继发性癌的疼痛非常有效。对前列腺和乳腺癌也很有效，以-西代蛋氨酸的形式使用的硒-75用于研究消化酶的产生。钠-24用于研究体内电解质。已发现锶-89能非常有效地减轻前列腺癌疼痛。氙-133和氙-127用于肺换气研究。发射卩粒子的钇-90已用于癌症治疗和作为硅酸盐胶体用于治疗大关节的关节炎。放射性同位素钯、铯、金和钌用于近程治疗。已用于治疗小鼠肺癌的cc粒子发射体砹-211,目前用于研究治疗人月亩癌。见S. J. Kennel等i^力a"o" i?esearc/2 2002, 157, 633-641。已表明砹-211根除癌细胞的有效率可比1-131高最高达1000倍。有些元素具有多种放射性同位素。 一个实例是健康必需的元素碘；食物中缺碘可导致曱状腺肿。碘也是其放射性同位素最早在现称为核医学中使用的元素之一。最常见的稳定形式碘具有原子序数53(质子)和质量数127 (53个质子加74个中子)。因为其原子核具有"合适的"的中子数，所以它是稳t的，无放射性。较不稳定形式碘也具有53个质子，但有4个额外的中子，因此总原子量131 (53个质子和78个中子)。由于其核中有"太多"中子，因此它不稳定，有放射性，半衰期为8天。因为它的化学表现象碘，所以它在整个身体中穿行，就象稳定形式的碘一样定位在曱状腺。但因为它有放射性，所以可检测到它的存在。结果，-典-131成为最早的放射性示踪剂之在核医学诊断技术中使用在体内发射y-射线的放射性示踪剂。这些示踪剂通常是与化合物连接的短寿命同位素，它允许细查特定的生理过程。它们可通过注射、吸入或经口给予。笫一种是其中通
过y相机检测的单独质子，该相机可从许多不同的角度观察器官。该相机从辐射发射点成像；该影〗象经计算机强化，医师在监视器上检查异常病症的迹象。
更新的发展是正电子成象术(pet)，它是使用回旋加速器产生的同位素的更精确和尖端的技术。通常通过注射引入发射正电子的放射性核素，在靶组织中聚集。随着其衰减，它发射正电子，正电子迅速与附近的电子结合，导致在相反方向同时发射两种可区分的y射线。通过pet相机检测这些射线，非常准确地指出它们的来源。因为已证实其为检测和评价大多数癌症的最准确的非侵入性方法，用氟-18作示踪剂，pet的最重要临床作用是肿瘤学应用。它还用于心脏和脑成y象。
在体内定位辐射源的能力标志核医学成像与其它成^f象技术例如x射线的根本不同。用所述任一方法进行的y成像提供观察放射性同位素在体内的位置和浓度。如果同位素在器官中部分吸收(冷点)或过量吸收(热点），可显示器官功能障碍。如果在一段时间内拍摄一系列图像，同位素不寻常的运动特征或速率可表明器官功能障碍。
核成像胜过x射线技术的独特优势是可使骨骼和软组织均成功成像。这导致其在发达国家普遍使用，其中任何人接受这种检查的概率是约50%,并且还在上升。
从化学的观点看，人体的每个器官的作用都不同。医师和化学工作者鉴别了具体器官吸收的很多化学物质。例如曱状腺吸收碘，脑消耗大量葡萄糖等。利用该知识，放射药剂师可使各种放射性同位素与生物活性物质连接。 一但这些物质之一的放射性形式进入体内，它参与正常的生物过程，按通常的方式排泄。诊断用放射性药物已用于检查流向脑中的血流和肝、肺、心脏
或肾功能；评价骨骼生长和确证其它诊断方法。另一个重要的用途是预测外科手术的效果和评价治疗后的改变。
用于诊断的放射性同位素必须发射足够能量的y射线以脱离身体，而且它必须具有足够短的半衰期，因为成像完成后，它很快衰减。在医学上最广泛使用的放射性同位素是锝-99m,在所有核医学方法中约80%使用它。它是人造元素锝的同位素，它具有核医学扫描的绝大多数理想特性。
制备放射性药用化合物
可通过将放射性同位素、氧化剂和官能化聚合物结合辅基混合，
用辅基制备放射性药用化合物。氧化剂可以是含或不含乙酸的氯胺-T
的乙醇/水溶液、含乙酸的n-氯琥珀酰亚胺的甲醇溶液、含乙酸的过
氧化氢叔丁基的氯仿溶液、含磷酸盐緩冲液的Iodogen或含或不含乙
酸的碘珠的曱醇溶液。此外，氧化剂可以是二氯胺-T、氯胺-B、过酸
(例如过乙酸或过苯甲酸)或1,3，4,6-四氯-3a,6a-二苯基甘脲。多种放射
性同位素适用于本发明。可用于本发明的放射性同位素的代表性实
例包括氟、碳、溴、砹或碘的放射性同位素。在优选的实施方案中，放射性同位素是i8j7、 uc、 76Br、 2uAt、 、 123l、 mj或125l。可用本领
域中已知方法制备各种放射性同位素。
本发明方法保持快速和清洁反应的优点，并且提供解决纯化问题的方案。用放射性同位素和氧化剂处理本发明的不溶性聚合物结合化合物，使放射性标记化合物释放到溶液中，同时任何过量的前体和不溶性聚合物副产物可通迚过滤除去。因此，筒单和快速过滤将导致化学纯物质。在某些实施方案中，通过该方法形成的放射性药用化合物可在不加载体水平上制备，并将具有与放射性同位素源一样高的比活性。该方法可产生生物系统例如人体中受体特异性需要的高比活性放射性药用化合物。组合库
主题方法和化合物易利用其本身创建用于筛选药物、农用化学 品或其它生物或医学相关活性或物质相关质量的化合物组合库。用 于本发明目的的组合库是可一起筛选具有需要性质的化学相关化合 物的混合物；所迷库可以是溶液或与固体载体共价连接。在一步反 应中制备许多相关化合物，可大大减少和简化需要进行筛选过程的 数量。可通过常规方法筛选合适的生物、药物、农业化学品或物理 性质。
可在各种不同水平上建立不同的库。例如，根据母核芳基或烯 基部分例如根据环结构的变化用于组合方法的底物可不同和/或可随 其它取代基改变。
本领域中有各种产生有机小分子组合库的技术。见例如Blondelle 等(1995) Trends Anal. Chem. 14: S3; Affymax美国专利5,359,115和 5,362,899: Ellman美国专利5,288,514: Still等PCT公布WO 94/08051; Chen等(1994) JACS 116: 2661: Kerr等（1993) JACS 115: 252; PCT公 布WO 92/10092、 WO 93/09668和WO 91/07087;和Lemer等PCT 公布WO 93/20242)。因此，可合成接近约16至1,000,000或更多各 种分子实体(diversomers)的各种库，筛选具体的活性或性质。
在一个示例性实施方案中，可用适用于Still等PCT公布W〇 94/08051所述技术的主题反应合成取代的各种分子实体库，例如通 过例如位于底物位置之一的可水解或可光解基团与聚合物珠连接。 按照Still等的技术，在一组珠上合成库，每个珠包括一组鉴别在该 珠上的具体各种分子实体的标记。在一个特别适用于发现酶抑制剂 的实施方案中，可将珠分散到渗透膜表面上，各种分子实体通过溶 解珠连接体从珠释放。来自各珠的各种分子实体将透过膜扩散到测 定区域，其中它将与酶测定相互作用。以下提供各种组合方法的详 述。在组合化学领域中的发展趁势是利用技术例如质"i普(MS)的灵敏
度，例如可用其表征亚毫獨:微摩尔量的化合物，并可直接测定选自 组合库的化合物的化学组成。例如，其中在不溶性载体基体上提供 库，可先从载体上释放不连续的4匕合物群，然后用MS表征。在另其 它实施方案中，可用作为制备MS样品」技术的一部分例如MALDI的 MS技术使化合物从基体上释放，尤其在其中开始时使用不稳定的键 将化合物与基体连接。例如，可在MALDI步骤中照射选自库的珠， 以便从基体中释放各种分子实体，将各种分子实体电离进行MS分 析。
/份A
主题方法库可采用多针库形式。简而言之，Geysen及其同事 (Geysen等(簡)PNAS 81: 3M84002)引入一种生成化合物库的方 法，该方法通过按微量滴定板方式排列的聚丙烯酸嫁接(grated)聚乙 烯针上平行合成。使用多针方法，可用Geysen技术每周合成和筛选 数千种化合物，连接的化合物可在许多测定中重复使用。还可将合 适的连接体部分接到针上，以便合成后化合物可与载体解离，用于 评价纯度和进一步评价(c. f., Bray等（19卯）Tetrahedron Lett 31: 5811-5814; Valeno等（1991) Anal Biochem 197: 168-177; Bray等（1991) Tetrahedron Lett 32: 6163-6166)。
为、矛-條'-,逸
在还另一个实施方案中，利用分开-偶联-重组策略，在一组珠上 可提供多样化的化合物库(见例如Houghten (1985) PNAS 82: 5131-5135;和美国专利4,631,211; 5，440,016; 5,480,971)。筒而言之，顾名 思义，在其中将简并性引入库中的每一步合成中，将珠分为与在库 中具体位置将加入的不同取代基数目相同的若干组，不同的取代基 在各个反应中偶联，珠重组进入一个池中用于下一次重复。在一个实施方案中，可用类似于Houghten首先开发的所谓"茶
叶袋"法进行分开-偶联-重组策略，其中化合物合成发生在封闭在多
孔性聚丙烯袋内的树脂上(Houghten等(1986) PNAS 82: 5131-5135)。 通过将袋放入合适的反应溶液中，使取代基与连接化合物的树脂偶 联，同时在一个反应容器中同时进行所有普通步骤例如洗涤树脂和 脱保护。在合成结束时，每个袋含单个化合物。
^定的盧辨定位"f存化学合4逸合岸
其中通过其在合成底物的位置给出化合物特性的组合化学合成 流程称为空间定位合成。在一个实施方案中，通过控制向固体载体 上的特定位置加入化学试剂进行组合方法(Dower等(1991) Annu Rep Med Chem 26: 271-280; Fodor, S. P. A. (1991) Science 251: 767; Pirrung 等(1992)美国专利号5,143,854; Jacobs等（l994) Trends Biotechnol 12: 19-26)。空间拆分光刻法提供微型化。可通过使用光不稳定保护基团 的保护/脱保护反应实施该技术。
Gallop等在（1994) J Med Chem 37: 1233-1251中说明了该技术的 关键点。通过共价连接硝基藜，基氧基羰基(NVOC)保护的对光不稳 定的氨基连接体或其它对光不稳定的连接体合成用于偶联的底物。 用光选择性活化合成偶联载体的特定区域。通过光除去对光不稳定 的保护基团(脱保护)导致活化选择的区域。活化后， 一组氨基酸类似 物的第一个暴露在整个表面，每个氨基酸类似物在氨基末端具有对 光不稳定的保护基团。偶联仅发生在上一步中光照射的区域。终止 反应，洗涤板，通过第二次掩蔽再次照射底物，活化不同区域以便 与第二个保护的构建单元反应。掩蔽的方式和反应物的顺序决定产 物及其位置。因为该方法使用光刻技术，可合成的化合物数目只受 可用合适的拆分定位的合成位点数目的限制。已知每个化合物的准 确位置；因此，可直接评价其与其它分子的相互作用。在光定向的化学合成中，产物取决于光照的方式和力口入反应物
的次序。通过改变光刻方式，可同时合成许多不同组的测试化合物；
该特性导致产生许多不同的掩蔽策略。 翁码的逸合岸
在还另一个实施方案中，主题方法使用提供编码标i己系统的化
该系统使用给确定珠经历的反应步骤唯一编码的标记，3口通过推导 判断其携带的结构。概念上，该方法模仿噬菌体显示库，其中活性 来自表达的肽，但活性肽的结构需从相应的基因组DNA序列中推导。 合成组合库的第一个编码使用DNA为代码。已有各种其它编码形式 的报道，包括用顺序(sequenceable)生物低聚物（例如寡核苷酸和肽)编 码，和用其它非顺序标记二进制编码。
W廢淨^參瓶f參标记
在1992 (Brenner等（l992) PNAS 89: 5381-5383)中i仑述了使用寡 核苷酸给组合化学合成库编码的原.则，这种库的实例在第二年出现 (Needles等(1993) PNAS 90: 10700-10704)。通过在固体载体上合成一 系列交替循环的肽和寡核苷酸来制备名义上由77 (- S23,543)个肽组 成所有Arg、 Gln、 Phe、 Lys、 Val、 D-Val和Thr (三个字母氨基酸代 码)组合的组合库，其中每一个通过具体二核苷酸(分别为TA、 TC、 CT、 AT、 TT、 CA和AC)编码。在该操作中，通过同时将珠和试剂 预保温，特别区分趁向肽或寡核苷酸合成的连接珠上官能团的胺， 所述试剂产生用于寡核苷酸合成的保护的OH基团和用于月太合成的保 护的NH2基团（在此，比例为1: 20)。完成后，各个标记由69-部分(mers) 组成，其中的14个单位携带代码。将珠结合库与荧光标记的抗体一 起温育，通过焚光活化细胞分类法(FACS)收获具有强烈荧光的含结 合抗体的珠。DNA标记通过PCR扩增并测序，合成预定的肽。按照 此类技术，可生成用于主题方法的化合物库，其中标^^的寡核苷酸序列识别具体珠经历的连续组合化学反应，因此提供5朱上化合物的 特性。
使用寡核苷酸标记允许灵敏的标记分析。虽然这样，该方法需 要仔细选择交替共合成标记和库成员需要的保护基团的正交系。而 且，标签的化学不稳定性，尤其是裤酸酯和糖端基异构键可限制选 择可用于合成非低聚物库的试剂和条件。在某些实施方案中，库使 用允许选择性分离用于测定的测试化合物库成员的连接体。
肽还可用作组合库中的标记分子。本领域中描述了两种示范方 法，两者方法均使用与固相连接的支化连接体，在该固相上编码和
配体链交替进行。在第一种方法(Kerr JM等(1993) J Am Chem Soc 115: 2529-2531)中，通过使用用于编码链的酸不稳定保护和用于化合物链 的碱不稳定保护实现正交合成。
在另一种方法(Nikolaiev等(1993) Pept Res 6: 161-170)中，使用 支化连接体，以便编码单位和测试化合物都可以与树脂上的相同官 能团连接。在一个实施方案中，可将可解离的连接体置于分支点和 珠之间，以便解离释放含代码和化合物的分子（Ptek等（1991) Tetrahedron Lett 32: 3891-3894)。在另一个实施方案中，可放置可解 离的连接体，以便可选择性地将测试化合物与珠分离，剩余代码。 这最后的结构特别重要，因为它允许筛选测试化合物而不潜在影响 编码基团。本领域中，独立解离和测定肽库成员及其相应的标签序 列实例证实标签可准确预测肽结构。
#乂„标记：二迷斜森竭
编码测试化合物库的另 一 种形式使用 一 组非顺序电泳 (electrophone)标记分子，这类标i己分子3妄二进制代码4吏用（Ohlmeyer 等(1993)PNAS 90: 10922-10926)。示例性标签是卣代芳方灸烷基醚，通 过电子捕获气相色谱法(ECGC)可在小于毫《敖孩t摩尔的水平检测到它 们的三甲基甲硅烷基醚。烷基链长度及芳族卣素取代基的性质和位置的改变允许合成至少40个这样的标签，其原则上可给24° (例如1012 以上)个不同的分子编码。在最初的报道(Ohlmeyer等，同上）中，标
签通过可光致裂解的邻-硝基T基连接体与肽库的约1%可利用的胺基 结合。当制备肽样或其它含胺分子组合库时，该方法4艮方便。但已 开发出允许编码几乎任何组合库的更通用系统。在此，^匕合物通过 可光致裂解连接体与固体载体连接，且标签通过儿茶酚醚连接体连 接，经卡宾插入珠基体(Nestler等（1994) J Org Chem 59: 4723-4724)。 该正交连接策略允许在溶液中选择性分离用于测定的库成员，氧化 分离标签组，随后通过ECGC解码。
尽管本领域中几个酰胺连接库用与胺基连接的电i^标签二进制 编码，但是直接将这些标签与珠基体连接，在结构上l是供更大的多 样性，这些结构可用编码的组合库制备。按这种方法连接，标签及 其连接体几乎与珠基体本身一样无活性。已有其中电泳标签直接与 固相连接的两个二进制编码组合库的报道(OWmeyer等（1995) PNAS 92: 6027-6031),提供生成主题化合物库的指南。两个库都用正交连 接策略构建，其中库成员通过可光致裂解的连接体与固体载体连接， 且标签通过只有经剧烈氧化才断裂的连接体连接。因为可反复部分 用光洗脱固体载体上库成员，所以库成员可用于各种测定。连续光 洗脱也允许极高通量反复筛选策略：笫一，将多个珠放入96孔微量 滴定板中；第二，将化合物部分分离，并转移至测定寺反；第三，用 金属结合测定鉴别活性孔；第四，将相应的珠单独重新排列到新的 微量滴定板中；第五，鉴别单个活性化合物；第六，将结构解码。
试剂盒
本发明提供试剂盒，其中按本文所迷方法使用本发明前体化合 物，提供需要的放射性标记化合物用于成像或治疗。试剂盒包括上 述一种或多种化合物和组合应用的药学上可接受载体，例如无菌标 准盐水或人血清白蛋白。按照本发明的实施方案，也可用其它物质作载体；例如清洁剂、稀释醇、糖类、辅助分子等。当然，本发明
的试剂盒还可含有可便于其使用的其它物品如注射器、i兌明书、緩 冲液、还原剂、反应瓶等。
在一个实施方案中，试剂盒包括用于诊断和成像的氧^匕剂、约l
至约30 mCi上述放射性核素标记的显像剂和组合应用的药学上可接 受的载体。在另一个实施方案中，试剂盒包括用于治疗的氧化剂、 约10至约5000 mCi上述放射性核素标记的显^f象剂和组合应用的药 学上可接受的载体。可提供本发明化合物和载体的溶液或冻干形式。 当试剂盒中的本发明化合物和载体为冻干形式时，该试剂盒可任选 含有无菌和生理上可接受的再组成介质例如水、盐水、緩冲盐水等。
在另 一 个实施方案中，本发明试剂盒包括过滤器或过滤装置， 以除去过量的前体化合物或不溶性聚合物副产物。
在另一个实施方案中，本发明试剂盒可产生或含有与螯合剂共 价或非共价结合的前体化合物；辅助分子例如甘露醇、葡萄糖酸盐 (酯)、葡庚糖酸盐(酯)、酒石酸盐（酯)等；和还原剂例如SnCl2、连二 亚硫酸钠或酒石酸锡。前体化合物/螯合剂和辅助分子可以试剂盒的 独立组分存在或可将它们结合成单一的试剂盒组分。可才是供未标记. 前体化合物/螯合剂、辅助分子和还原剂的溶液或冻干形式，试剂盒 的这些组分可任选含有稳定剂例如NaCl、硅酸盐、磷酸盐緩冲液、 抗坏血酸、龙胆酸等。可提供其它试剂盒稳定组分；例如^是供抗氧 化形式还原剂。
定义
术语"抗体"包括由多肽链组成的分子。它包括抗体片断和抗原结 合域片断、单克隆抗体和免疫球蛋白。
术语"核苷酸"和"核苷"包括具有嘌呤或嘧啶4^成分的核苦酸和核 苷。核苷酸和核苷的实例包括腺苷、鸟苷、胞苦、尿苷、脱氧腺苦、脱氧鸟苷、脱氧胞苷、脱氧胸苷、腺苷酸、鸟苷酸、胞苷酸、尿苷 酸、脱氧腺苷酸、脱氧鸟苷酸、脱氧胞苷酸和胸苷酸。
聚合物是任何分子量相对大的分子，其结构包含实际或理论上 从相对低分子质量分子衍生的多个重复单元。作为大分子一部分的 聚合物相对分子的任何其它官能团活性为惰性。不溶性聚合物可通 过过滤除去或分离。
术语"肽"是指其中单体是通过酰胺键连接在一起的氨基酸(通常 是CC-氨基酸)的低聚物。肽长为两个或多个氨基酸单体，但更常见长
5至10个氨基酸单体，甚至可能更长，即最长达20个氨基酸或更多， 并涉及20个氨基酸以上的肽。肽包括肽激素、肽模拟物、构象限制 肽和肽类似物。
在本领域中熟知术语"蛋白质"通常是指具有某种生物功能的很大 多肽或 一组相关同源或异源多肽。在本发明中的术语"多肽"和"蛋白 质"大多数是可互换的。
术语"同位素纯"表示元素、化合物或组合物含一种同位素的比率 比其它同位素高。在某些实施方案中，元素、化合物或组合物为约 40%、 50%或60%以上同位素纯。在一个优选的实施方案中，元素、 化合物或组合物为约70%、 80%或90。/。以上同位素纯。在一个更优 选的实施方案中，元素、化合物或组合物为约95%、 98%或99%以 上同位素纯。
一般而言，本文中用于表示氨基酸和保护基团的缩写基于 IUPAC-IUB委员会关于生物化学命名原则（见Biochemistry (1972) 11: 1726-1732)推荐的用法。例如Met、 Ile、 Leu、 Ala和Gly分别代表蛋 氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丙氨睃和甘氨酸的"残基"。在很大程度上， 用于本发明申请的氨基酸是那些在蛋白质中发现的天然存在的氨基 酸或天然存在的此类氨基酸的合成代谢或分解代谢的含氨基和羧基 的产物。特别合适的氨基酸侧链包括选自以下氨基酸的那些侧链： 甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、半胱氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、赖氨 酸、精氨酸、脯氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸，以及 已确定为肽聚糖细菌细胞壁成分的那些氨基酸和氨基酸类似物。
术语氨基酸还包括本文中所^是及的任何具体氨基酸的类似物、
衍生物和同类分子以及C-末端或N-末端保护的氨基酸衍生物(例如用 N-末端或C-末端保护基团修饰）。例如，本发明涉及使用其中侧链加 长或缩短，同时仍然提供用于环合的羧基、氨基或其它活性前体官 能团的氨基酸类似物和具有合适官能团的不同侧链的氨基酸类似 物。例如，主题化合物可包括氨基酸类似物例如氰基丙氨酸、刀豆 氨酸、黎豆氨酸、正亮氨酸、3-磷酸丝氨酸、高丝氨酸、二羟基-苯 丙氨酸、5-羟基色氨酸、1-曱基组氨酸、3-曱基组氨酸、二氨基庚二 酸、鸟氨酸或二氨基丁酸。本领域技术人员将认识到适合本文的具 有侧链的其它天然存在氨基酸代谢物或前体，它们包括在本发明范 围内。
"放射性标记"是指能产生可通过棵眼或合适技术例如正电子成象 术(PET)、单光子发射断层照相术(SPECT)或磁共振成像(MRI)检测可 检测影像的分子。某些示例性标记是元素的放射性核素或放射性同 位素。放射性核素的实例包括1231、 99mTc、 "F、 68Ga、 62Cu、 mIn、 131I、 123I、 124I、 125I、 I86Re、 188Re、 90Y、 212Bi、 89Sr、 166Ho、 153Sm、 67Cu、 64Cu、 UC、 206At、 208At、 211At、 215At、 217At、 75Br、 77Br、 78Br、 8。Br、 82Br 和76Br。适用于获取磁共振成像(MRI)的其它标记包括未成对自旋原 子和游离基(例如铁、镧系元素和钆)，以及造影剂(例如螯合的DTPA 锰)。
术语"固体载体"包括可与库成员或试剂连接的不溶性官能化聚合 物质，具有或不具有连接体，该连接体使它们例如通过过滤、离心 与例如过量的试剂、可溶性反应副产物或溶剂易于分离。
术语"OMEM"是指与曱氧基乙氧基曱基连接的氧原子。本文中使用的术语"杂原子"表示除碳或氬之外的任何元素的原 子。示例性杂原子有硼、氮、氧、磷、^L和硒。本领域中认可的术语"吸电子基团"是指取代基趋向吸引邻近原子的价电子，即取代基相对于邻近原子为负电性。通过Hammett(a)常 数定量测定吸电子能力水平。在许多参考文献例如J. March, Advanced Organic Chemistry, McGraw Hill Book Company, New York, (1977片反) 第251-259页中论述过该熟知常数。对于供电子基团，Hammett常数 值通常为负（对于NH2， d [P] =-0.66),对于吸电子基团，Hammett常 数值为正(对于硝基，c[P] = 0.78)， ci[P]表示对位取代。示例性吸电 子基团包括硝基、酰基、甲酰基、磺酰基、三氟曱基、氰基、氯离 子等。示例性供电子基团包括氨基、曱氧基等。术语"烷基"是指饱和脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷 (脂环族)基、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在一个实施方 案中，直链或支链烷基在其骨架具有30个或更少的碳原子(例如直链 为C「C3。，支链为C3-C3。)，在另一个实施方案中，有20个或更少的 碳原子。同样，示例性环烷基在其环结构中具有3-10个碳原子，在 另一个实施方案中，环结构中具有5、 6或7个碳。碳的数目除另有所指外，本文中使用的"低级烷基"表示定义同上 的烷基，但具有1至10个碳，在一个实施方案中，在其骨架结构上 具有1至6个碳原子。同样，"低级烯基"和"低级炔基"具有相似的链 长度。在一个实施方案中，烷基是低级烷基。在一个实施方案中， 本文中所指的烷基取代基是低级烷基。本文中使用的术语"芳烷基"是指被芳基(例如芳基或杂芳基)取代 的烷基。术语"烯基"和"炔基"是指与上述烷基长度相似和可能取代的不饱 和脂族基团，但分别含有至少一个双键或三键。本文中使用的术语"芳基"包括可包含0至4个杂原子的5元、6 元和7元单环芳基，例如苯、萘、蒽、芘、吡咯、呋喃、噻吩、咪25唑、嚼唑、。羞唑、三唑、p比哇、口比咬、p比。秦、峻。秦和嘧咬等。也可 将环结构中具有杂原子的那些芳基称为"芳杂环"或"杂芳族化合物"。 芳环可在一个或多个环位置上被上述取代基例如卣素、叠氮化物、 烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、 巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯差、、次膦酸酯基、羰基、羧基、甲 硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、^黄酰氨基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、 -CN或类似取代基取代。术语"芳基"还包括具有两个或多个环的多环系统，其中两个邻接的环(此类环 是"稠合环")共用两个或多个碳，其中这些环中的至少 一个是芳环， 其它环例如可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。术语邻、间和对位分别对应于1,2-、 1,3-和1,4-二取代的苯。例 如，名称1,2-二甲基苯和邻-二曱基苯同义。术语"杂环基"或"杂环基团"是指环结构包括1至4个杂原子的3 元至10元环结构，更优选3元至7元环。杂环还可以是多环。杂环 基包括例如噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、苯并吡喃、沾 吨、苯氧硫杂环己二烯(phenoxathim)、 p比咯、咪峻、p比哇、异。塞哇、 异嚼唑、.吡啶、吡。秦、嘧啶、哒溱、中氮茚、异吲p来、口引。呆、p引哇、 嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、2,3-二氮杂萘、1,5-二氮杂萘、喹喔啉、 喹唑淋、肉啉、蝶啶、<^唑、^琳、菲啶、。丫咬、嘧啶、菲咯淋、吩嗪、喻掀。秦、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、p比咯烷、氧杂环戊烷(oxoiane)、 硫杂环戊烷(thiolane)、嗨唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺例如 卩-丙内酰胺和吡咯烷酮、磺内酰胺、磺内酯等基团。杂环可在一个或 多个位置上被上述取代基例如卣素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、 环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、 次膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮基、 醛基、酯基、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、 -CN或类似取代基 取代。术语"多环基"或"多环基团"是指两个或多个环(例如环烷基、环 烯基、环炔基、芳基和/或杂环基），其中两个邻接的环例如是"稠合 环"的此类环共用两个或多个碳。通过不相邻的原子连接的环称为"桥 "环。多环中的各个环可被上述取代基例如卣素、烷基、芳烷基、烯 基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、 膦酸酯基、次膦酸酯基、羰基、羧基、曱硅烷基、醚、烷硫基、磺 酰基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、 -CN 或类似取代基取代。本文中使用的术语"碳环"是指其中环中的每个原子都是碳的芳环 或非芳环。本文中使用的术语"硝'基"表示-N02;术语"卤素"是指-F、 -Cl、-Br或-I;术语"巯基"表示-SH;术语"雍基"表示-OH;术语"磺酰基"表示-SCV。术语"胺"和"氨基"是本领域公认的，是指未取代和取代的胺，例如可由以下通式代表的部分：formula see original document page 27 或 formula see original document page 27其中R9、 Ri。和I^。各自独立代表化合价规则允许的基团。术语"酰氨基"是本领域公认的，是指可由以下通式代表的部分：formula see original document page 27其中119定义同上，R'u代表氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R8，其中m和Rs定义同上。术语"酰氨基"是本领域公认的氨基取代的羰基，包括可由以下通 式代表的部分：formula see original document page 28
其中R9、 R,。定义同上。在酰胺的一个实施方案中，酰胺不包括 可能不稳定的酰亚胺。
术语"烷硫基"是指定义同上的烷基，具有与其连接的硫基。在优 选的实施方案中，"烷硫基"部分由-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基和-S-(CH2)m-R8中的 一种代表，其中m和R8定义同上。代表性的烷硫基包 括曱硫基、乙硫基等。
术语"羰基"是本领域公认的，它包括可由以下通式代表的这类部
分：
formula see original document page 28'或 formula see original document page 28
其中X为键或代表氧或硫、Ru代表氲、烷基、烯基、-(CH2)m-Rs 或药学上可接受的盐，R'n代表氢、烷基、烯基或-(CH2)^R8，其中 m和Rs定义同上。当X为氧，Ru或R'n不为氢时，该式代表"酯"。 当X为氧、Ru定义同上时，该部分在本文中称为羧基，尤其当R„ 为氢时，该式代表"羧酸"。当X为氧、R'u为氢时，该式代表"曱酸 酯"。 一般而言，当上式的氧原子^皮硫置换时，该式代表"硫代羰基"。 当X为硫，Ru或R'n不为氢时，该式代表"硫醇酯"。当X为辟u， 为氢时，该式代表"硫羟羧酸"。当X为.硫，Ru'为氢时，该式代表"硫 羟曱酸酯"。另一方面，当X为健，Ru不为氢时，上式代表"酮"基。 当X为键，Ru为氬时，上式代表"趁"基。
本文中使用的术语"烷氧基"是指定义同上的烷基，具有与其连接 的氧基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。 "醚"是通过氧共价连接的两个烃。因此，使烷基为醚的烷基取代基为 或类似于烷氧基，例如可由-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(CH丄-Rs中的一个代表，其中m和Rs描迷同上。术语"磺酸酯基"是本领域公认的，它包括可由以下通式代表的部
其中R4i为电子对、氬、烷基、环烷基或芳基。
术语"丙二酸酯基"是本领域公认的，它包括可由以下通式代表的
部分：
RS1RS2 ,其中R"每次出现时，独立代表烷基、环烷基、杂 环烷基、芳基或芳烷基；R"为H、烷基、环烷基、'杂环烷基、芳基 或芳烷基；R"为游离基、H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或芳 烷基。
术语"f3-酮基酯基"是本领域公认的，它包括可由以下通式代表的
部分
R51r52 ，其中115°每次出现时，独立代表烷基、环烷基、杂环 烷基、芳基或芳烷基；R51为H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或 芳烷基；R"为游离基、H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或芳烷 基。
术语"a-硝基酯基"是本领域公认的，它包括可由以下通式代表的
部分：
r"r52其中rw为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或芳烷基；r51 为H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或芳烷基；R"为游离基、H、 烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或芳烷基。
29术语"a-氰基酯基"是本领域/〉认的，它包括可由以下通式代表的
部分：
o
r51r52 ，其中R"为烷基、环烷基.、杂环烷基、芳基或芳烷基； R"为H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或芳烷基；R"为游离基、 H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或芳烷基。
术语"a-膦酰基酯基"是本领域公认的，它包括可由以下通式代表 的部分：
o o
,其中R"每次出现时，独立代表烷基、环烷基、
杂环烷基、芳基或芳烷基；R51为H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳 基或芳烷基；R"为游离基、H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或 芳烷基。
术语"a-酮基膦酸酯基"是本领域公认的，它包括可由以下通式代 表的部分：
o o
R"R52 ，其中R"每;欠出现时，独立代表烷基、环烷基、
杂环烷基、芳基或芳烷基；R5】为H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳 基或芳烷基；R"为游离基、H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或 芳烷基。
术i:吾"triflyl" 、 "tosyl" 、 "mesyl"和"nonaflyl"是本4页i或 公认的，分别指三氟曱磺酰基、对曱苯磺酰基、曱磺酰基和九氟丁 石黄酰基。术语"triflate，， 、 "tosylate，， 、 "mesylate"和"nonaflate，' 是本领域公认的，分别指三氟甲磺酸酯、对曱苯磺酸酯、曱磺酸酯 和九氟丁磺酸酯官能团和含所述基团的分子。
缩写Me、 Et、 Ph、 Tf、 Nf、 Ts、 Ms分别代表甲基、乙基、苯 基、三氟甲磺酰基、九氟丁磺酰基、对曱苯磺酰基和曱磺酰基。本々贝-我赏迅^ ^ML^^'?夂不人贝1定用白"見t卸a" ^fl'与吞母吞Journal of Organic Chemistry的第 一期列出；该目录通常在名为Standard List of Abbreviations的表中列出。包含在所述目录的这些缩写和本领域普通 有机化学技术人员使用的所有缩写，通过引用结合到本文中。
术语"硫酸酯基"是本领域公认的，它包括可由以下通式代表的部
分
formula see original document page 31其中R^定义同上。
术语"磺酰氨基"是本领域公认的，它包括可由以下通式代表的部
分:
formula see original document page 31分:
术语"氨磺酰基"是本领域公^人的，它包括可由以下通式代表的部
formula see original document page 31本文中使用的术语"磺酰基"是指可由以下通式代表的部》
formula see original document page 31其中R44选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或 杂芳基。
本文中使用的术语"亚砜基"是指可由以下通式代表的部分：
formula see original document page 31其中R44选自氬、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳烷基 或芳基。
可对烯基和炔基进行类似的取代，产生例如氨基烯基、氨基炔 基、酰氨基烯基、酰氨基炔基、亚胺基烯基、亚胺基炔基、硫基烯 基、硫基炔基、羰基取代的烯基或炔基。
当例如烷基、m、 n等在任何结构中出现一次以上时，本文中使 用的各表达定义将独立于其在同一结构中的其它地方出现的定义。
可理解"取代"或"被取代"包括隐含的前提条件，即这种取代要按 照取代的原子和取代基的允许的化合价进行，并且该取代导致稳定 的化合物，例如其不自发进行例如重排、环合、消除等转化。
本文中使用的术语"取代的"将包括有机化合物的所有允许的取代 基。在广义方面，允许的取代基包括有机^b合物的非环和环状、支 链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。示例性取代基包 括例如以上本文中描述的那些取4戈基。对于合适的有机化合物而言， 允许的取代基可以是一种或多种且相同或不同。在本发明中，杂原 子例如氮可具有氢取代基和/或本文中描迷的有机化合物的任何允许 的满足杂原子化合价的取代基。'本发明将不受有机化合物任何方式 的允许的取代基限制。
本文中使用的短语"保护基团"表示防止潜在活性官能团发生不需 要的化学转化的临时取代基。此类保护基团的实例分别包括羧酸酯、
醇的甲硅烷基醚、醛和酮的缩醛和缩酮。保护基团化学领域已经进 4亍过纟宗迷(Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups In Organic Synthesis,第2版；Wiley: New York, 1991)。
本发明的某些化合物可存在特别几何或立体异构体。本发明包 括所有此类化合物，包括顺式和反式异构体、R-和S-对映体、非对 映体、（D)-异构体、（L)-异构体、其外消旋混合物和其它混合物将落 入本发明的范围内。其它不对称碳原子可存在于取代基例如烷基中。 所有此类异构体及其混合物将包括在本发明中。如果，例如需要本发明化合物的具体对映体，可通过不对称合 成或通过用手性助剂衍生化制备，其中分离得到非对映体混合物， 并解离辅助基团，得到需要的纯对映体。或者，当分子中含有碱性 官能团例如氨基或酸性官能团例如羧基时，用合适的旋光性酸或碱 形成非对映体盐，随后通过本领域中熟知的分级结晶或层析方法拆 分因此形成的非对映体，然后回收纯对映体。
上述化合物的等同化合物将包括对应于所述化合物的具有相同 一般特性的其它化合物(例如前体作用化合物），其中对取代基进行一 种或多种简单改变，不会对起放射性标记化合物的前体作用的化合 物效能造成不利影响。 一般而言，本发明化合物可通过在通用反应 流程例如下述流程中举例说明的方法制备，或用容易得到的原料、 试剂和常规合成操作，采用其改进方法制备。在这些反应中，也可 利用本身已知但在此没有提及的变化方法。
在本发明中，按CAS版，Handbook of Chemistry and Physics,第 67版，1986-87中元素周期表插页鉴别化学元素。
本发明化合物
本发明的一个方面涉及下式1代表的化合物：
R3
Poly—气n—R1-—(CH2>n~R2 1
其中
Poly代表聚合物；
RM戈表烯基、芳基、杂芳基、炔基或芳烷基； W代表-NR4115、磷酸酯基、亚磷酸酯基、膦、XR5、 Z、卣素或 磺酸酯基；
X为O、 S、 Se或AsR5;Z为丙二酸酯基、p-酮基酯基、a-硝基酯基、a-氰基酯基或cc-膦酰基酯基或a-酮基膦酸酯基； N为1-15;
RS每次出现时，独立代表烷基、芳烷基、烯基或炔基；且 R"和RS每次出现时，独立代表氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂
环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或在-NR4115
的情况中，R4和R5之间存在共价键。
在某些实施方案中，本发明化合物由式l代表，其中n为l-5。 在某些实施方案中，本发明化合物由式l代表，其中n为l。 在某些实施方案中，本发明化合物由式1代表，其中Rt为烯基
或芳基。
在某些实施方案中，本发明化合物由式l代表，其中W为烯基。 在某些实施方案中，本发明化合物由式1代表，其中R1为-
[CR8=CR8]w-，其中R8每次出现时，独立代表H、卣素、烷基、芳基
或芳烷基；且w为1、 2或3。
在某些实施方案中，本发明化合物由式1代表，其中R1为-
CH-CH-。
在某些实施方案中，本发明化合物由式1代表，其中W为卣素 或磺酸酯基。
在某些实施方案中，本发明化合物由式1代表，其中W为磺酸 酯基。
在某些实施方案中，本发明化合物由式1代表，其中W为曱磺 酸酯基或甲苯磺酸酯基。
在某些实施方案中，本发明化合物由式l代表，其中W为烷基。 在某些实施方案中，本发明化合物由式1代表，其中R?为正丁基。
34在某些实施方案中，本发明化合物由式1代表，其中R^为-
HC=CH-， R?为烷基，n为1, Poly为聚苯乙烯，且W为甲磺酸酯基 或曱苯磺酸酯基。
在某些实施方案中，本发明化合物由式1代表，其中R1为-HC=CH-， R3为烷基，n为l, Poly为聚苯乙烯，且R2为-NR4！15。
在某些实施方案中，本发明化合物由式1代表，其中R"为-NR4115 或XR5。
在某些实施方案中，本发明化合物由式1代表，其中112为-
NR4R5。
在某些实施方案中，本发明化合物由式1代表，其中112为核苦 酸、核苷、核酸、糖(单体或聚合物）、嘌呤、pyrimide或氨基酸的氨 基。
在某些实施方案中，本发明化合物由式1代表，其中W为任选 取代的任选取代的l-哌咬基。
在某些实施方案中，本发明化合物由式1代表，其中R1为-HC=CH-， Rs为烷基，n为1，所述聚合物为聚苯乙烯，且R"为任选 取代的l-哌啶基。
在某些实施方案中，本发明化合物由式l代表，其中RS为-XR5， 其中X为O或S。
在某些实施方案中，结构1聚合物在聚合物的多个单体单元上 通过-Sn(R3)2R乂CHAR2部分官能化。
在某些实施方案中，W为肽的氨基。
在某些实施方案中，W为抗体的氨基。
在某些实施方案中，Poly为聚乙二醇、聚苯乙烯、聚酰胺或多肽。
在某些实施方案中，Poly为聚苯乙烯、聚氨酯、乙烯-乙酸乙烯 酯共聚物、聚乙烯、聚苯乙烯/橡胶或乙烯-丙烯共聚物。 在某些实施方案中，Poly为聚苯乙烯。在某些实施方案中，本发明化合物由式1代表，其中R?由下式
2代表：
N
2
其中m为1-8; R每次出现时，独立代表氲、卣素、烷基、烯基、 炔基、羟基、烷氧基、甲硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷硫基、 亚胺基、磷酰基、膦酸酯基、膦、羧酰胺、酸酐、甲硅烷基、硫基 烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒基烷基、杂烷基、腈、胍、脒、 缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、叠氮化物、氮丙啶、环氧钯 物、异羟厉酸、酰亚胺、坊、磺酰胺基、-COR6、 -C02R6、 -C(0)N(R6)2、 -N(R6)C(〇)R6 、 -OC(0)N(R6)2 、 -N(R6)C02R7 、 -C(S)N(R6)2 、-N(R6)C(S)R6、 -OC(S)N(R6)2 、 -N(R6)C(S)OR7 、 -N(R6)C(0)N(R6)2 、-N(R6)C(S)N(R6)2或誦(CH2)q-R8Q的基团；其中q为1-10; R80代表任选 取代的芳基、环烷基、环烯基、杂环基或多环基；116每次出现时， 独立代表H、烷基、烯基、芳基或芳烷基；且R7每次出现时，独立 代表烷基、烯基、芳基或芳烷基。
在某些实施方案中，本发明化合物由式1代表，其中W由下式 2代表：
N
其中m为3或4; R每次出现时，独立代表氢、卣素、烷基、 烯基、炔基、羟基、烷氧基、甲硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷 硫基、亚胺基、磷酰基、膦酸酯基、膦、羧酰胺、酸酐、甲硅烷基、
36硫基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒基烷基、杂烷基、腈、胍、 脒、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、叠氮化物、氮丙咬、环
氧化物、异羟肟酸、酰亚胺、坊、磺酰胺基、-COR6、 -C02R6、-C(0)N(R6)2、 -N(R6)C(0)R6、 -OC(0)N(R6)2、 -N(R6)C02R7、 -C(S)N(R6)2、 隱N(R6)C(S)R6、 -OC(S)N(R6)2、 -N(R6)C(S)OR7 、 -N(R6)C(〇)N(R6)2 、-N(R6)C(S)N(R6)2或國(CH2)q-Rso的基团；其中q为1-10; R80代表任选 取代的芳基、环烷基、环烯基、杂环基或多环基；RS每次出现时， 独立代表H、烷基、烯基、芳基或芳烷基；R7每次出现时，独立代 表烷基、烯基、芳基或芳烷基；且Poly为聚苯乙烯。
制备聚合物结合辅基的方法
本发明的另 一个方面涉及合成聚合物结合辅基的方法，该方法 包括以下步骤：
使第 一种化合物与聚合物结合，得到第 一个聚合物结合化合物； 使第二种化合物与所述第一个聚合物结合化合物结合，得到含官能 化辅基的第二个聚合物结合化合物，其中所迷第二种化合物为胺、 磷酸酯、亚磷酸酯、膦、醇、酚、硫醇、烷基硒化物、芳基竭化物、 二(烷基)砷化物、二(芳基)砷化物、丙二酸酯、P-酮基酯、a-硝基酯、 a-氰基酯、cc-膦酰基酯或cc-酮基膦酸酯或从它们中任一种衍生的阴 离子；所迷聚合物包含氯化锡部分；所述笫一种化合物由下式3代 表：
formula see original document page 37其中
M为阳离子；
Ri代表烯基、芳基、杂芳基、炔基或芳烷基； R2为OSi(烷基)3、 OMEM、酰氧基或OBn;和 n为1-15。在某些实施方案中，本发明涉及前述方法，其中n为l-5。 在某些实施方案中，本发明涉及前述方法，其中n为l。 在某些实施方案中，本发明涉及前述方法，其中M为石威金属阳
离子或碱土金属阳离子。
在某些实施方案中，本发明涉及前述方法，其中M为Li、 Na、
K、 ZnCl、 ZnBr、 MgBr或MgCl。
在某些实施方案中，本发明涉及前迷方法，其中R"为OSi(烷
基)3。
在某些实施方案中，本发明涉及前述方法，其中W为OSi(iPr)3。 在某些实施方案中，本发明涉及前述方法，其中R1为烯基或芳基。
在某些实施方案中，本发明涉及前述方法，其中R'为烯基。 在某些实施方案中，本发明化合物由式1代表，其中R/为-
[CR8=CR8]w-，其中Rs每次出现时，独立代表H、卤素、烷基、芳基
或芳烷基；且w为1、 2或3。
在某些实施方案中，本发明涉及前述方法，其中W为-CI^CH-。 在某些实施方案中，本发明涉及前迷方法，其中所述笫二种化
合物为胺、醇、酚、硫醇、丙二酸酯、（3-酮基酯或从它们中任一种衍
生的阴离子。
在某些实施方案中，本发明涉及前迷方法，其中所迷笫二种化 合物为胺、醇或从它们中任一种衍生的阴离子。
在某些实施方案中，本发明涉及前述方法，其中所述笫二种化 合物为胺或由其衍生的阴离子。
在某些实施方案中，本发明涉及前迷方法，其中所述官能化辅 基由式2代表：2
其中m为1-8; R每次出现时，独立代表氬、卣素、烷基、烯基、 炔基、羟基、烷氧基、曱硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷硫基、 亚胺基、磷酰基、膦酸酯基、膦、羧酰胺、酸酐、甲硅烷基、硫基 烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒基烷基、杂烷基、腈、胍、脒、 缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、叠氮化物、氮丙啶、环氧化 物、异羟肝酸、酰亚胺、肝、磺酰胺基、-COR6、 -C02R6、 -C(〇)N(R6)2、 -N(R6)C(0)R6 、 -OC(0)N(R6)2 、 -N(R6)C02R7 、 -C(S)N(R6)2 、-N(R6)C(S)R6、 -OC(S)N(R6)2 、陽N(R6)C(S)OR7 、 -N(R6)C(0)N(R6)2 、-N(R6)C(S)N(R6)2或-(CH2)q-R8。的基团；其中q为1-10; R80代表任选 取代的芳基、环烷基、环烯基、杂环基或多环基；Rs每次出现时， 独立代表H、烷基、烯基、芳基或芳烷基；且RJ每次出现时，独立 代表烷基、烯基、芳基或芳烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及前述方法，其中所述官能化辅 基由式2代表：
2
其中m为3或4; R每次出现时，独立代表氢、卣素、烷基、 烯基、炔基、羟基、烷氧基、甲硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷 硫基、亚胺基、磷酰基、膦酸酯基、膦、羧酰胺、酸酐、曱硅烷基、 硫基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒基烷基、杂烷基、腈、胍、 脒、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、叠氮化物、氮丙啶、环氧化物、异羟肟酸、酰亚胺、肝、磺酰胺基、-cor6、 -c02r6、-c(0)n(r6)2、 -n(r6)c(0)r6、画0c(o)n(r6)2、 -n(r6)c02r7、 -c(s)n(r6)2、
-n(r6)c(s)r6、 -oc(s)n(r6)2、婦6)c(s)or7 、 -n(r6)c(o)n(r6)2 、-
N(R6)C(S)N(R6)2或-(CH2)q-R8。的基团；其中q为1-10; R8。代表任选 取代的芳基、环烷基、环烯基、杂环基或多环基；Rs每次出现时， 独立代表H、烷基、烯基、芳基或芳烷基；且R7每次出现时，独立 代表烷基、烯基、芳基或芳烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及前述方法，其中所述官能化辅 基为任选取代的l-哌啶基。
在某些实施方案中，本发明涉及前述方法，其中所述聚合物包 含氯化锡部分和聚乙二醇、聚苯乙烯、聚酰胺或多肽。
在某些实施方案中，本发明涉及前述方法，其中所述聚合物包 含氯化锡部分和聚苯乙烯、聚氨酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙 烯、聚苯乙烯/橡胶或乙烯-丙蹄共聚物。
在某些实施方案中，本发明涉及前述方法，其中所述聚合物包 含氯化锡部分和聚苯乙烯。
在某些实施方案中，本发明涉及前述方法，其中所述聚合物包 含二丁基氯化锡部分和聚苯乙烯。
在某些实施方案中，本发明涉及前迷方法，该方法还包括以下 步骤：除去w的保护基团；将p转化为选自卣素和磺酸酯基的离去 基团。
用辅基制备放射性药用化合物的方法
本发明的另 一个方面涉及用含官能化辅基的聚合物结合化合物 制备放射性药用化合物的方法，该方法包括以下步骤：
将放射性同位素、氧化剂和含官能化辅基的聚合物结合化合物 混合，其中所述含官能化辅基的聚合物结合化合物由式1代表：formula see original document page 41Poly代表聚合物；
RM戈表烯基、芳基、杂芳基、炔基或芳烷基； R2代表-NR4R5、 XR5或Z; X为0、 S、 Se或AsR5;
Z为丙二酸酯基、J3-酮基酯基、a-硝基酯基、a-氰基酯基或cc-膦 酰基酯基或a-酮基膦酸酯基； n为1-15;
RS每次出现时，独立代表烷.基、芳烷基、烯基或炔基；且 114和115每次出现时，独立代表氬、烷基、杂烷基、环烷基、杂 环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或在-NR4115 的情况中，W和RS之间存在共价键。
在某些实施方案中，所述氧化剂为含或不含乙酸的氯胺-T的乙 醇/水溶液、含乙酸的N-氯琥珀酰亚胺的甲醇溶液、含乙酸的过氧化 氢叔丁基的氯仿溶液、含磷酸盐緩冲液的Iodogen、含或不含乙酸的 碘珠的曱醇溶液、二氯胺-T、氯胺-B、过酸或1,3,4,6-四氯-3a,6a-二 苯基甘脲。
在某些实施方案中，所述氧化剂为含或不含乙酸的氯胺-T的乙 醇/水溶液、含乙酸的N-氯琥珀酰亚胺的曱醇溶液、含乙酸的过氧化 氢叔丁基的氯仿溶液、含磷酸盐纟爰冲液的Iodogen或含或不含乙酸的 》典J朱的曱醇溶液。
在某些实施方案中，所迷放射性同位素为18F、 UC、 76Br、 211At、 123I、 1311或1251。
在某些实施方案中，所述放射性同位素为211At、 131I、 ^I或"F。 在某些实施方案中，所述放射性同位素为211At。
41在某些实施方案中，所述放射性同位素为B1I。
在某些实施方案中，通过该方法形成的所述放射性药用化合物 在不加载体的水平上制备，并具有与所迷放射性同位素源的比活性
水平大约相同的比活性。
在某些实施方案中，所述放射性药用化合物为同位素纯。
在某些实施方案中，所述放射性药用化合物为放射性标记的肽
或蛋白质；且所述放射性药用化合物为同位素纯。
在某些实施方案中，所述放射性药用化合物为放射性标记的抗
体；且所述放射性药用化合物为同位素纯。
在某些实施方案中，所述放射性药用化合物为放射性标记的核 苷酸或核苷；且所述放射性药用化合物为同位素纯。
现结合以下实施例更全面地描述本发明，其中显示本发明某些 优选的实施方案。^旦本发明可以许多不同的形式实施，因此本发明 不仅限于本文中描述的实施方案；而且，提供这些实施方案为使本
发明公开更完全、充分，并将本发明的范围全部转达给本领域技术 人员。
实施例
现对本发明进行总体描述，通过参照以下实施例将更容易理解 本发明，这些实施例的目的仅为举例说明本发明的某些方面和实施 方案，本发明不受这些实施例的限制。
实施例1
使2-氨基二苯酮-连接体复合物与固体载体偶联
向30 mL肽反应瓶中加入4-(4-(5-氯-2-芴基曱氧基羰基氨基-苯 曱酰基)-苯氧基曱基)苯氧基乙酸(1.52 g, 2.4 mmol， 2.0当量)、氨基曱 基树脂（1.99 g, 1.19 mmol 1%交联二乙烯基苯-苯乙烯，100目大小， 取代水平0.60毫当量/g)和羟基苯并三唑一水合物(0.808 g, 5.28 mmol, 4.4当量)。将无水DMF (12 mL)加入该反应瓶，将混合物涡旋0.5小时至树脂完全溶剂化。用注射器加入二异丙基碳二亚胺(808 mg, 5.28 mmol,4.4当量)。给反应瓶加上瓶塞，然后涡旋24小时，此时，约10 mg固体载体上的茚三酮试验证明偶联完成。滤去溶剂和试剂，固体 载体用20 mL DMF冲洗5次，用20 mL 012(:12冲洗5次(每次冲洗 时，将混合物涡旋至少30秒，然后滤除溶剂），然后真空干燥12小 时，得到5。
使2-氨基二笨酮-连接体复合物与固体载体偶联
向30 mL肽反应瓶中加入5 (2.0 g, 3.02 mmol, 2.0当量)、氨基曱 基树脂（1.91 g, 1.51 mmol 1%交联二乙烯基苯-苯乙烯，200-400目大 小，取代水平0.79毫当量/g)和羟基苯并三唑一水合物(0.925 g, 6.04 mmol, 4.4当量)。将无水DMF (10.4 mL)加入该瓶中，将混合物涡旋 0.5小时至树脂完全溶剂化。用注射器加入二异丙基碳二亚胺(762 mg,
6.04 mmol, 4.4当量），另力口入2.0 mL DMF冲洗该肽反应瓶壁。给反 应瓶加上瓶塞，然后涡旋24小时，此时，约10 mg固体载体上的茚 三酮试验证明偶if关完成。滤去溶剂和试剂，固体载体用20 mL DMF 冲洗5次，用20 mL CH2C1"中先5次(每次冲洗时，将混合物涡旋至 少30秒，然后滤除溶剂），然后真空干燥12小时，得到6。
实施例2
制备聚合物结合芳基锡烷的通用方法
将保护的卣代芳醛(1.5 mol当量)加入三颈圆底烧瓶，该烧瓶上 安装有三通活塞、橡胶隔膜和装有氯锡烷聚合物(1.5 mol当量SnCI) 的粉末加料侧管。在氩气流下，用注射器加入新蒸馏的无水THF。 在干水/丙酮温度下，将该烧瓶及其内容物脱气三次，引入氩气氛。 在-?8。C下，向卣代芳醛的THF溶液中滴加入正丁基锂(1.3 mol当量，
2.5 M),最后形成黄色。在-78。C下、2h后，将聚合物倒入该THF溶 液中，将悬浮液搅拌18 h,緩慢升温至室温。将甲醇加入该悬浮液，将悬浮液过滤。固体用甲醇、水、甲醇/水/丙酮、曱醇/丙酮和曱醇洗 涤几次。
(4&55>2-(3-{二丁基[2-(3-和4-乙烯基苯基）乙基]甲锡烷基)苯 基)-3，4-二甲基-5-苯基-l，3-嚼唑烷)/二乙烯基苯共聚物(9)
将保护的3-溴苯曱醛7 (2.90 g， 8.7 mmol)加入200 mL三颈圓底 烧瓶，该烧瓶上安装有三通活塞、橡胶隔膜和装有4.01 g氯锡烷聚 合物8 ( ~ 5.9 mmol SnCl)的粉末加料侧管。在氩气流下，用注射器加 入新蒸馏的80 mL无水THF。在干水/丙酮温度下，将该烧弁瓦及其内 容物脱气三次，引入氩气氛。在-78。C下，向7的THF溶液中滴加入 正丁基锂(3.0 mL, 7.5 mmol, 2.5 M)，最后形成黄色。在-78。C下、2h 后，将聚合物倒入该THF溶液中，将悬浮液搅拌18 h,緩慢升温至 室温。将甲醇(约3 mL)加入该悬浮液，将悬浮液过滤。固体用曱醇、 水、曱醇/水/丙酮、曱醇/丙酮和甲醇洗涤几次，得到4.3g9。
119SnMAS NMR : -42.1 ppm。
(4&5"-2-(4-{二丁基[2-(3-和4-乙烯基苯基）乙基】甲锡烷基）苯 基)-3,4-二曱基-5-苯基-l，3-嚼唑烷)/二乙烯基苯共聚物(ll)
在-78。C下，使1.02 g (3.1 mmol)保护的4-溴苯曱醛10的35 mL THF溶液与1.2 mL (3.0 mmol, 2.5 M)正丁基锂反应2 h。将聚合物8 1.05 g(~ 1.6 mmolSnCl)倒入THF溶液，将悬浮液搅拌17h。加入-2ml甲醇后，将该悬浮液过滤，按与9相同的方式洗涤，得到1.24gll。
IR(DRIFT,固体)：-1050 cm-1 C-0伸缩振动。
(3-{二丁基[2-(3-和-4-乙烯基苯基)乙基j甲锡烷基}苯甲醛)/二乙烯 基笨共聚物(12)
用25 mL甲醇、9 mL水和25 mL乙酸的混合物处理保护的芳 结合聚合物9 (3.98 g),轻轻振摇27 h。将固体过滤，回收，依次用甲醇、水、曱醇/水/丙酮、曱醇/丙酮和甲醇洗涤，得到3.65g醛结合 聚合物12。碘解：每克聚合物0.74mmol3-碘苯曱醛。 1I9Sn MAS NMR :-39.0 ppm。
(4-{二丁基[2-(3-和4-乙烯基苯基)乙基]甲锡烷基}苯曱醛)/二乙烯 基苯共聚物(13)
用5 mL曱醇、1.5 mL水和5 mL乙酸的混合物处理1.22 g保护 的芳基结合聚合物11，振摇17 h。将固体过滤，如前法洗涤，得到 1.00 g 13。
^央解：每克聚合物0.78 mmol 4-碘苯曱醛
IR (DRIFT，固体)：1707 cm—1 C=0, 2715 cm"CHO (弱）
(3-{二丁基【2-(3-和-4-乙烯基苯基)乙基】甲锡烷基)苯曱酸)/二乙烯 基苯共聚物(14)
将聚合物结合醛12 (190 mg,-0.1 mmol醛)力。入盛有间-氯过苯 甲酸(210 mg， 1.2 mmol)的5 mL曱醇溶液的并l中。在室温下才泉摇25 h 后，将固体过滤，依次用1MNaOH、丙酮、1.7MAcOH/乙醇、水、 甲醇/水/丙酮和甲醇洗涤，得到150 mg 14。碘解：每克聚合物0.33 mmol 3-硪苯曱酸。119Sn MAS NMR:-39.3 ppm。
(4-{二丁基[2-(3-和4-乙烯基苯基)乙基l甲锡烷基)苯曱酸)/二乙烯 基苯共聚物(15)
将980 mg聚合物结合醛13加入1.44 g (8.3 mmol)间-氯过苯曱 酸的20mL甲醇溶液中。在室温下振摇18h后，将固体过滤，用1M NaOH/乙醇、12mMHCl/乙醇、乙醇/曱醇/力V丙酮、曱醇洗涤，得到 980 mg酸结合聚合物15。
IR (DRIFT,固体)：1695 cm"C-0。碘解：每克聚合物0.66 mmol 4-碘苯甲酸。
45(4- {二 丁基[2-(3-和；乙烯基苯基)乙基j甲锡烷基}马尿酸)/二乙烯 基苯共聚物(16)
将44 mg (0.35 mmol)盐酸甘氨酸曱基酯、45 mg (0.35 mmol)二异 丙基乙胺和5 mL 二氯曱烷加入50 mL圓底烧瓶，将混合物搅拌几分 钟以使溶解。向该瓶中加入72 mg (0.35 mmol)二环己基碳二亚胺 (DCC)、 53 mg (0.34 mmol) l-羟基苯并三唑(l-HOBT)和250 mg (~ 0.17mmoI)聚合物结合苯曱酸15。在氩气流、室温下搅拌5天后，将 固体过滤，用甲醇/丙酮、二氯甲烷和曱醇洗涤。
在NaOH (400 mg, 10 mmol)存在下，使酯基在10 mL THF/水(1: 1) 中回流水解4h。将固体过滤，用1MHC1、水、曱醇/水/丙酮、甲醇 /丙酮、甲醇洗涤，得到180 mg苯曱酰胺结合聚合物16。碘解：每 克聚合物0.58 mmol 4-碘马尿酸
(H二丁基[2-(3-和4-乙烯基苯基）乙基]甲锡烷基)N,N-二乙基乙 二氨基苯甲酰胺(benzamidyl))/二乙烯基苯共聚物(n)
将28 mg (0.2 mmol) N,N-二乙基乙二胺、27 mg (0.2 mmol)可力 丁、 61 mg (0.3 mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)、 32 mg (0.2腿ol) 1-羟基苯并三唑(l-HOBT)、 150 mg (~0.1 mmol)聚合物结合苯甲酸15 和5 mL二氯曱烷加入50 mL圆底烧瓶中。在氩气流、室温下搅拌7 天后，将固体过滤，用甲醇/丙酮、二氯曱烷和曱醇洗涂，得到150 mg 苯甲酰胺结合聚合物17。
碘解：每克聚合物0.35 mmol N-(2-(二乙基氨基)乙基)苯曱酰胺 和0.08 mmol 4-坱苯曱酸
(4-{二丁基[2-(3-和4-乙烯基苯基）乙基l甲锡烷基)N-琥珀酰亚胺 基酯)/二乙烯基苯共聚物(18)
将60 mg (0.3 mmol) l-(3-二甲氨基)丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDC)、 35mg(0.3 mmol) N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、 52 mg (0.4 mmol) 可力丁和7 mL 二氯曱烷加入50 mL圓底烧瓶中。搅拌10 min至完
46全溶解。然后加入50 mg (0.03 mmol)对-苯曱酸聚合物15，随后在室 温下搅拌70h。将聚合物过滤，用曱醇和丙酮洗涤几次，得到46mg 活化酯聚合物18。
IR (DRIFT,固体)：1773 cm人1743 cm"C二0
(4-{二丁基[2-(3-和4-乙烯基苯基）乙基】甲锡烷基)N，N-二乙基乙 二氨基苯曱酰胺(benzamidyl))/二乙烯基苯共聚物(17)
将32 mg聚合物结合活化酯18、 31 mg (0.2 mmol)二异丙基乙胺 (DIPEA)和37 mg (0.3 mmol) N,N-二乙基乙二胺加入25 mL瓶中。力口 入2mL二氯甲烷后，将反应物在室温下搅拌23 h。将固体过滤，用 曱醇、水、曱醇/水/丙酮和甲醇洗涤，得到27 mg苯曱酰胺结合聚合 物17。碘解：每克聚合物0.43 mmol ,(2-(二乙基氨基）乙基)苯曱酰 胺和0.09 mmol 4-碘苯曱酸。
(4&55}-2-(5-{二丁基[2-(4-乙烯基苯基）乙基]甲锡烷基}_2，3-二氢 苯并呋喃-7-基)-3,4-二甲基-5-苯基-l，3-嗯唑烷/二乙烯基苯共聚物(19)
将前步制备的20 (700 mg, 1.88 mmol)加入200 mL三颈圓底烧瓶 中，该烧瓶上安装有三通活塞、橡胶隔膜和装有850 mg氯锡烷聚合 物(1.47 mmol SnCl/g聚合物)的^^末加料侧管。在氩气流下，用注射 器加入新蒸馏的45 mL无水THF。在干水/丙酮温度下，将该烧瓶及 其内容物脱气三次，引入氩气氛。在-78。C下，向3的THF溶液中滴 加入正丁基锂(0.75 mL, 1.88 mmol, 2.5 M),最后形成黄色。在-78。C 下、2h后，将聚合物倒入该THF溶液中，将悬浮液搅拌18h，緩慢 升温至室温。向该悬浮液中加入约5 mL曱醇，将悬浮液过滤。固体 用曱醇、水、甲醇/水/丙酮、甲醇/丙酮和甲醇洗涤几次，得到1.6 g 19。 119SnMASNMR(ppm):-39.3， IR (DRIFT, cnT1): 1014, 1061
5-{二丁基[2-(4-乙烯基苯基)乙基]甲锡烷基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲 醛/二乙烯基苯共聚物(21)
4说明书 英钱(dram)样品瓶中加入乙酸(5mL)、甲醇(5 mL)和水(1.3 mL),将反应物搅拌4小时，过滤。不溶性物质用甲醇、水和丙酮洗涤，真空干燥2小时，得到558 mg浅黄色固体。119Sn MAS NMR (ppm): -39.2 IR (DRIFTS (cm'1): 1686, 1648
苯甲酰胺库
用类似于制备n的方法制备以下苯曱酰胺库:
table see original document page 48

纯化经碘解的苯甲酰胺
向装有约4 mg (4-{二丁基[2-(3_和4-乙烯基苯基）乙基]曱锡烷基}4-(2-氨基乙基)吗啉(morpho)苯曱酰胺(benzamidyl))/二乙烯基苯共聚物的25 mL瓶中加入~ 2 mL CH3CN和~ 1 mL 0.1M I2/CH3CN。将悬浮液振摇2 h后，加入足量0.2 M硫代硫酸钠以退去碘颜色。然后用等体积曱醇和1MNaOH将得到的反应混合物稀释4倍。使约2 mL该溶液通过反相C-18 SepPak (Adsorbex RP-18 (100 mg))。 HPLC分析该溶液表明有一个与4-碘苯曱醛一致的峰。然后用约2 mL水洗涤C-18 SepPak柱。HPLC痕量分析该溶液表明有一个4-碘苯甲酸的峰。用约2 mL乙醇洗涤，得到溶液，经HPLC分析表明有一个4-多疼-^-(2-吗啉-4-基乙基)苯曱酰胺的峰。实施例4
制备(£>碘-3-三异丙基曱硅烷氯基-l-丙烯
OH OSi(IPr)3
在N:流下，将(巧-3-碘-2誦丙烯-卜醇（1 g, 544 mmol)加入两颈圓底烧瓶中。加入无水CH2Cl2(10 mL)，随后加入咪唑(0.369 g, 5.44 mmol)和氯代三异丙基硅烷(1.17mL, 5.44mmo1)。在室温、氮气氛下，将瓶中内容物搅拌3h。然后将反应混合物加入分液漏斗中，用水洗涤几次。有机层用MgS04千燥，过滤，真空干燥。在88-92。C(^0.35mmHg下，将得到的油快速蒸馏，得到1.08g(58。/。收率)纯油状物。
'HMMR (400 ,z, CDC】3'5): 1.04 (21 H, -Ci?(CH3)2和-CH(CW3)2),' 4.18 (2 H， dd，ICH-CH-C&-, VH,H - 4.2Hz, VH.H = l.S HQ, 6.31 (1 H, dt' IC2f=CH-CHr， VH.H- 14Hz, VM - l.S Hz), 6.59 (1 H, dt, ICH-CMHr, VH-h - 14 Hz' VH.H = 4.2 Hz). 13CNMR (400 MHz， CDCI3,5): 12.2 (-CH(CH3)2), 1S.2 (-CH(CH3)2)， 65.S (ICH=CH.a-I2-),75,8 (ICH=CH-CH2-), 145.2 (ICH=CH-CH2-).
制备聚合物A
formula see original document page 49
-78匸至室温，1811 聚合物A
将(£)-1-碘_3-三异丙基曱硅烷氧基-1-丙烯(2.21 g, 6.49 mmol)加入200 mL三颈圓底烧瓶中，该烧瓶上装有N2插管、橡胶隔膜和装有3 g氯锡烷聚合物（1.73 mmol/g, 5.19 mmol SnCl)的粉末加料侧管。抽空该烧瓶，通入氮气。在N2气氛下，用注射器加入80 mL新蒸馏的无水THF。在干水/丙酮温度下，使该烧瓶及其内容物脱气三次以保证得到N2气氛。在-78。C下，向该溶液中滴加入正丁基锂(2.69 mL, 2.01 M,5.41 mmol)。在-78。C下、3h后，将聚合物倒入该THF溶液中。将悬浮液搅拌18 h,緩慢升温至室温。向该悬浮液中加入约3 mL甲醇，将悬浮液过滤。固体用甲醇、甲醇/水、水、水/丙酮和丙酮洗涤几次，得到3.15g聚合物A。
MAS 119SnNMR图谦(PhCH3): -47.5 ppm。
IR光谱(DRIFT,固体，cm"): 1070, 1097 (C-O); 997 (反式CH-CH)
将聚合物A转化为聚合物B
Bu
OS股r)j 加聚合物A 聚合物B
0.56 mmol/g
将聚合物A (1 g)加入装有N2插管和橡胶隔膜的100 mL两颈圆底烧瓶中。抽空该烧瓶，通入氮气。在N2气氛下,用注射器加入20 mL新蒸馏的无水THF。用注射器加入过量四丁基氟化铵(2mL),得到黄色溶液。在室温下，将悬浮液搅纟半3 h,此时，将该悬浮液过滤，固体用甲醇、甲醇/水、水、水/丙酮和丙酮洗涤几次，得到0.983 g聚合物B。 MAS 119SnNMR图镨(PhCH3): -47.5 ppm。
IR光镨(DRIFT,固体，cm"): 3297 (OH), 1074 (C-O), 992 (反式CH=CH)
碘解：每克聚合物0.558 mmol/g (E)-3-碘-2-丙烯-l-醇。
将聚合物B转化为聚合物C
OH
1. NIM"C
2. Ms 6" 4S mi"
0'C至rt
聚合物Bmn、ol/g
聚合物C0.39 ramol/g
将聚合物B (0.60 g)、 10 mL THF和1.39 mL NEt3 (0.996 mmol)加入50mL圓底烧瓶。在水浴中，将悬浮液冷却至0。C,滴加入曱磺酰氯(0.848mL, 10.96 mmol)。溶液在5分钟内变浅黄。撤去水浴，使该溶液升温至室温。45分钟后，将悬浮液过滤，固体用曱醇、曱醇/水、水、水/丙酮和丙酮洗涤几次，得到0.622 g聚合物C，将其储存在水箱中。MAS 119Sn NMR图语(PhCH3): -48.1卯m (主峰),142.6 ppm
:次峰)。
IR光谱(DRIFT,固体，cm.1): 1359, 1175 (S=0), 997 (反式CH^CH)碘解：每克聚合物0J92 mmol/g甲磺酸(E)-3-碘-2-丙烯-l-基酯。
制备聚合物D
formula see original document page 51
将聚合物C (0.30 g)、 10 mL THF和过量的哌啶(0.38 g, 4.41 mmol)加入50 mL圆底烧瓶。在室温下，将悬浮液搅拌2h，之后，将该悬浮液过滤，固体用曱醇、甲醇/水、水、水/丙酮和丙酮洗涤几次，得到0.309 g聚合物D。
MAS 119SnNMR图谱(PhCH3): -49.9 ppm。
IR光谱(DRIFT，固体，cm，：965 (反式CHK:H)
碘解：每克聚合物0.208 mmol/g N-(E)-3-碘-2-丙烯-l-基哌啶。
碘解聚合物B、 C和D的典型方法formula see original document page 51将约1 mL I2/CH3CN (0.1 M)加入选择的聚合物(25 mg)的~ 2 mLCH3CN悬浮液中。在室温下振摇2 h后，加入硫代硫酸钠水溶液(0.2 M)直至得到无色溶液。用CH3CN将得到的溶液稀释至25 mL。使一部分悬浮液通过Whatman 0.45 尼龙注射器过滤器过滤。用HPLC分析该溶液，与相应碘代化合物的纯样品1 mM标准溶液比较。
通过引用结合
在本文中引用的所有专利和出版物均通过引用结合至本文中。等同实施方案
本领域技术人员将认识到或仅用常规实验即可确定本文中所述本发明具体实施方案的许多等同实施方案。此类等同实施方案将包括在权利要求书中。