在肿瘤学、神经病学和心脏病学领域中，与大多数传统方法相比，分 子成像具有更早地检测疾病进展或治疗功效的潜力。在已开发的作为光学 成像和MRI的若干有希望的分子成像技术中，由于正电子发射断层成像 (PET)的高灵敏度和提供定量及动态数据的能力，其在药物开发中引起特别 关注。
在过去的几年中，使用PET在体内扫描已增加。PET既是医学工具， 也是研究工具。在临床肿瘤学中，它被大量用于肿瘤的医学成像和探查转 移，并用于临床诊断某些弥漫性脑部疾病，例如那些引起多种类型痴呆的 脑部疾病。由与生物分子稳定结合的放射性核素组成的放射性示踪剂被用 于体内疾患成像。
在设计用作诊断剂的有效放射性药物示踪剂时，至关重要的是所述药 物具有适当的体内靶和药代动力学性质。Fritzberg等人，J.Nucl.Med.，1992， 33：394进一步指出放射性核素化学性质和相关的连接强调了最优化结合和 生物分子载体的标记化学修饰的必要性。因此放射性核素类型、生物分子 类型以及将它们相互连接所采用的方法，可能对放射性示踪剂具有至关重 要的影响。
在PET扫描中使用的放射性核素一般是具有短半衰期的同位素，例如 11C(～20min)、13N(～10min)、15O(～2min)、68Ga(～68min)或18F(～110min)。 由于它们的半衰期短，所述放射性核素必须在从递送时间考虑不过于远离 PET扫描仪的回旋加速器中制备。将这些放射性核素结合入具有生物活性 的化合物或生物分子中，所述化合物或生物分子具有将进入机体的所述放 射性核素运载至靶向部位(例如肿瘤)的功能。
正电子发射同位素包括碳、氮和氧。这些同位素可以置换目标化合物 中它们的非放射性对应元素以产生生物功能和化学上等同于原分子的用于 PET成像的示踪剂。另一方面，由于18F半衰期较长(109.6min)，这允许制 备诊断示踪剂和接着研究生化过程，因此18F是最方便的标记同位素。此外， 它的低β+能量(635keV)也是优势。
PET示踪剂是或时常包括生物学关心的分子。开发用于PET的生物分 子多数是要在患者中特异性靶向，例如，FDG、FLT、L-DOPA、蛋氨酸和 脱氧胸苷。由于它们的特别用途，这样的生物分子经常被指定为“靶向试 剂”。
肽是在许多生理过程中起至关重要作用的生物分子，包括作为神经递 质、激素和抗生素的作用。已有研究显示它们在如神经科学、免疫学、药 理学和细胞生物学领域中的重要性。有些肽可以起化学信使的作用。它们 与在靶细胞表面上的受体结合并且将配体的生物效应传送至靶组织。因此 可以通过用放射性核素标记配体来利用所述配体的特异性受体结合性质。 理论上，所述配体对于所述受体的高度亲和力有助于放射性标记配体在受 体表达组织中保留。但是，仍在研究可以有效地标记哪些肽以及在哪些条 件下会发生所述标记。已公认肽配体的受体特异性可能在化学反应时被改 变。因此，必须确定最优的肽类结构。
肿瘤过度表达多种肽特异性结合的受体类型。Boerman等人在Seminar in Nuclear Medicine，July，2000，30，(3)；195-208中提供了与有关肿瘤的受体 结合的肽的非穷尽列表，即：促生长素抑释素、血管活性肠肽(VIP)、铃蟾 肽结合胃泌素释放肽(GRP)受体、胃泌素、胆囊收缩素(CCK)和降钙素。
通过各种方法将放射性核素连接至生物分子，其结果是所述放射性核 素与所述生物分子间存在或不存在连接基。因此，已知多种连接基。 C.J.Smith等人在“Radiochemical investigations of 177Lu-DOTA-8-Aoc-BBN[7-14]NH2：an in vitro/in vivo assessment of the targeting ability of this new radiopharmaceutical for PC-3 human prostate cancer cells.”Nucl.Med.Bio.，2003，30(2)：101-9中，公开了放射性标记的铃 蟾肽，其中连接基是DOTA-X，其中X是碳链。然而，放射性标记177Lu(半 衰期6.5天)不匹配天然铃蟾肽的生物半衰期，这使得177Lu-DOTA-X-铃蟾 肽不适合用作肿瘤成像的放射示踪剂。
E.Garcia Garayoa等人，在“Chemical and biological characterization of new Re(CO)3/[99mTc](CO)3 bombesin analogues.”Nucl.Med.Biol.， 2007：17-28中公开了在放射性核素[99mTc]和铃蟾肽之间的间隔基，其中所述 间隔基是-β-Ala-β-Ala-和3，6-二氧杂-8-氨基辛酸。E.Garcia Garayoa等人得 出结论，不同的间隔基不显著影响稳定性或受体亲和性。
以上所列连接基是针对特定类型的放射性核素而特别设计的，并决定 放射结合方法的类型与化学条件。
更近地，为了64Cu、86Y和68Ga标记在PET中的应用，已将肽结合至 大环螯合剂。但是，这样的放射性核素与体内分解代谢互相作用导致不需 要的生理效应和螯合连接。
已发表了多种使用不同前体或原料的放射氟化方法以得到18F标记的 肽。因为肽的较小尺寸，用放射性标记的肽通常不仅可以获得较高的靶本 底比值，而且可以获得快速的血液清除。因此，短寿命正电子发射断层显 影(PET)的同位素是用以标记肽的潜在候选物。在许多正电子发射核素中， 氟-18由于其有利的物理学和核特征，似乎是用以标记生物活性肽的最佳候 选物。采用18F标记肽的主要缺陷在于18F标记剂的制备费力费时。由于肽 的复杂性质和与一级结构有关的若干官能团，18F-标记肽不通过直接氟化制 备。因此，用以下所示辅基缓解了与制备18F-标记肽有关的难题。已在文 献中提议了若干这样的辅基，包括N-琥珀酰亚胺基-4-[18F]氟苯甲酸酯、间 马来酰亚胺基-N-(对[18F]氟苄基)-苯甲酰胺、N-(对[18F]氟苯基)马来酰亚胺 和4-[18F]氟苯甲酰甲基溴。几乎当今目前使用的所有用18F标记肽和蛋白质 的方法学都采用氟标记合成子的活泼酯。

RM＝反应基团
LG＝可被18F置换的离去基团
X＝与RM反应的官能团
Okarvi等人，在“Recent progress in fluorine-18 labelled peptide radiopharmaceuticals.”Eur.J.Nucl.Med.，July 2001，28(7)：929-38中提出了 用于PET中的18F标记的生物活性肽的近期进展的综述。
Zhang Xianzhong等人，“18F-labelled bombesin analogs for targeting GRP receptor-expressing prostate cancer.“J.Nucl.Med.，2006，47(3)：492-501涉及 以上详述的2-步法。在微碱性(pH 8.5)条件下，通过将Lys3氨基基团和Aca 氨基基团分别与N-琥珀酰亚胺基-4-18F-氟苯甲酸酯(18F-SFB)偶联，来用18F 标记[Lys3]铃蟾肽([Lys3]BBN)和氨基己酸-铃蟾肽(7-14)(Aca-BBN(7-14))。 遗憾的是，所得18F-FB-[Lys3]BBN代谢较不稳定，其结果是缩小 18F-FB-[Lys3]BBN在可靠的肿瘤成像中的应用范围。
Poethko Thorsten等人在“Two-step methodology for high-yield routine radiohalogenation of peptides：18F-labelled RGD and octreotide analogs.”J. Nucl.Med.，May 2004，45(5)：892-902中涉及标记RGD和奥曲肽类似物的2- 步法。所述方法公开了放射合成18F-标记的醛或酮和化学选择性连接18F- 标记的醛或酮至氨基氧基官能化的肽的步骤。
Poethko Thorsten等人在“First 18F-labelled tracer suitable for routine clinical imaging of somatostatin receptor-expressing tumors using positron emission tomography.”Clin.Cancer Res.，June 2004，1，10(11)：3593-606中应 用所述2-步法用于合成适用于临床常规促生长素抑释素-受体(sst)成像的药 代动力学最优化的18F-标记的糖基化Tyr(3)-octreotate(TOCA)类似物。
WO 2003/080544A1和WO 2004/080492A1涉及利用上文所示的所述 2-步法放射性氟化生物活性肽以应用于诊断成像的方法。
由于它们的可得性以及生物分子标记方法的开发，18F-标记化合物日益 重要。已证明若干用18F标记的化合物产生高质量的影像。此外，18F的寿 命较长将允许有较长的成像时间并允许为多数患者批量制备放射示踪剂以 及将示踪剂递送至其他设施，使得此技术可更广泛地为临床研究者所用。 此外，已观察到PET摄影仪的发展以及在许多PET中心的仪器的可用度日 益增加。因此，开发被18F标记的新示踪剂的重要性正日益增加。
在以下文献中描述了若干将18F结合入更复杂的生物分子例如肽中的 方法：European J.Nucl.Med.Mol.Imaging，2001，28：929-938；European J. Nucl.Med.Mol.Imaging，2004，31：1182-1206；Bioconjugate Chem.，1991， 2：44-49；Bioconjugate Chem.，2003，14：1253-1259。
这些方法是间接的。它们需要至少两步操作用于示踪剂合成。因此它 们耗时，由于核衰变而因此降低PET影像分辨率。
成功治疗任何癌症的最重要的方面是早期检测。同样重要的是正确地 诊断肿瘤和转移。
18F-标记肽用于用PET在受体表达组织体内受体定量成像和定量受体 状态中的常规应用受限于缺少用于常规大规模合成18F-标记肽的适当的放 射氟化方法。显然需要可快速进行而不损失肽对受体的亲和力并且产生正 像(减低背景)的放射氟化方法，其中放射性示踪剂是稳定的并且表现出增强 的清除性质。
已知非常少的文献描述了由18F来打开吖丙啶：
L.Tron等人提出在120℃酰基活化的吖丙啶基团与18F-反应合成用作 腺苷受体标记剂的[18F]FNECA。以1％的收率获得预期产物。带有吖丙啶的 前体基本上保持未反应(Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals，2000，43：807-815.)。我们惊讶地发现通过不同的吖丙 啶活化，可观察到在低很多的温度下完全转化至预期的开环产物。
W.Feindel等人以相当低的收率，在100或145℃，由18F-TBAF亲核 进攻1，3-取代脲的吖丙啶环来合成[18F]BFNU和[18F]CFNU——化疗药物 BCNU的类似物(Canadian Journal Chemistry，1984，62：2107-2112)。
未经进一步转化，就不能如本文中所完成的那样将所述的吖丙啶前体 偶联至复杂的靶向试剂的如胺、硫醇、羟基、羧酸的化学官能团或其他化 学基团。
此外，所用的高温不适用于本文用作靶向试剂的敏感生物活性分子如 肽。
甚至关于冷氟化的文献也仅有易处理的数量，而且用下述试剂进行： BF3·OEt2：Synlett 2004，12：2218-2220.；Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1992， 111(2)：59-68.；
HF*吡啶(奥氏试剂)：Journal of Chemical Research，Synopses 1983，10：246-7.； Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1：Organic and Bio-Organic Chemistry，1983，9：2045-51.；Journal of Organic Chemistry，1981，46(24)：4938-48.；Journal of Fluorine Chemistry， 1980，16(3)：277-83.；Journal of Fluorine Chemistry，1980， 16(2)：183-7.；Journal of Organic Chemistry，1980，45(26)：5328-33.； Tetrahedron Letters，1980，21(3)：289-92.；Journal of Fluorine Chemistry，1990，49(2)：231-46.；Tetrahedron，1987，43(11)：2485-92.； Tetrahedron Letters，1978，35：3247-50.；Journal of Fluorine Chemistry，1981，18：93-96.；Journal of Fluorine Chemistry，1980， 16：277-84.；Journal of Medicinal Chemistry，1990，33(9)：2603-2610.； Journal of Fluorine Chemistry，1980，16：538-539.；
聚氟化氢吡啶鎓(Pyridiniumpolyhydrogenfluoride)：Journal of Fluorine Chemistry，1983，23：481；
DAST：Tetrahedron，1999，55(48)：13819-13830；或
LiBF4：Journal of Organic Chemistry，1989，54(22)：5324-30；
而不是用亲核氟化试剂优选在18F氟化中，例如
TBAF：Carbohydrate Research，2003，338(24)：2825-34；Journal of Organic Chemistry，1989，54(22)：5324-5330；Carbohydrate Research，1980， 83：142-145；Tetrahedron Asymmetry，2004，15(20)：3307-3322；
KHF2：Carbohydrate Research，1992，230：89-106；或
KF：Journal of Organic Chemistry，2004，69(2)：335-338。
制备18F-标记的2-氟乙胺、-酰胺和-磺酰胺一般是利用18F-2-氟乙胺或 2-溴-氟乙烷通过至少两步操作进行的。通过一步合成，打开适当的吖丙啶 可能提供这样的结构基元。
在若干文献中描述了含有吖丙啶的肽，但是它们的合成目的、它们的 取代方式和它们的应用不同于本文中权利要求的用作放射性标记的前体。
描述了位置选择性和立体选择性的肽修饰的方法，将含有吖丙啶-2-羧 酸的肽用于和各种硫醇亲核试剂位置选择性地结合。
Journal of the American Chemical Society，2005，127(20)：7359-7369。 Journal of the American Chemical Society，2004，126(40)：12712-12713。
已合成了侧链含有吖丙啶的配体(其特异性地烷基化半胱氨酸67)，此 含有吖丙啶的侧链是设计用来模拟精氨酸并共价结合在I类主要组织相容 性复合物(MHC)糖蛋白HLA-B27的精氨酸特异性P2袋中。Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，1996， 93(20)：10945-10948。
已制备基于结构考虑并类似于用于阻断胺氧化酶的已知策略的作为有 效LSD1抑制剂的含有赖氨酸衍生物的吖丙啶。Journal of the American Chemical Society，2006，128(14)：4536-4537。
已为作为抗抑郁化合物以治疗抑郁症患者的具有吖丙啶修饰肽的小分 子提出权利要求。WO 99/22758A。
此外，R.Rocchiccioli等人已公开在合成标题化合物中作为中间体的吖 丙啶化合物。“Alcaloides Peptidiques-I.Approche de la synthèse des alcaloides peptidiques.2.Préparation d’ansapeptides à15，17 et 18 chainons”， Tetrahedron，1978，34：2917-26”。
I.Funaki等人在“Synthesis of 3-aminopyrrolidin-2-ones by an intramolecular reaction of aziridinecarboxamides”，Tetrahedron，1996， 52：9909-24中公开了N-取代吖丙啶甲酰胺以生成4，5-二取代-3-氨基-γ-内酰 胺。
T.Wakamiya等人在“Synthesis of threo-3-methylsysteine from threonine”， Bull.Chem.Soc.Jpn.，1982，55(12)：3878-81中公开了3-甲基-2-吖丙啶羧酸衍 生物与硫代苯甲酸反应以生成3-甲基半胱氨酸。
K.Nakayima等人在“Studies on 2-aziridinecarboxylic acid.VII. Formation of dehydroamino acid peptides via isomerization of peptides containing 2-aziridinecarboxylic acid by tertiary amines”，Bull.Chem.Soc.Jpn.， 1982，55(10)：323-36中，已公开通过用叔胺处理苄氧羰基-2-吖丙啶羧酸衍生 物来制备脱氢化衍生物。
K.Okawa等人在“Studies of hydroxy amino acids.V.Synthesis and N-acylation of 3-methyl-L-azylylglycine benzyl ester”，Chem.Letters， 1975：591-94中公开了在羟基氨基酸衍生物的β-消除反应中，用作中间体的 吖丙啶衍生物。
K.Nakajima等人在“The reaction of peptides containing β-hydroxy-α-amino acid with Mitsunobu reagents”，Peptide Chemistry，1983， 20：19-24中公开了2-吖丙啶羧酸衍生物。
D.Tanner等人在“Nucleophilic ring opening of C2-symmetric aziridines. Synthetic equivalents for the β-cation of aspartic acid”，Tetrahedron Letters， 1990，31(13)：1903-6中公开了2，3-吖丙啶-二羧酸酯经亲核进攻以生成形式 上衍生自天冬氨酸的β-阳离子的产物。
WO 2001/32622A1公开了用HF氟化包含(S)-(+)-2-苄基-1-(对甲苯磺酰 基)吖丙啶的烟碱性受体激动剂的正向调节剂。
Sz.Lehel等人在“Synthesis of 5-N-(2-[18F]Fluorethyl)- carboxamidoadenosine：A promising tracer for investigation of adenosine receptor system by PET technique”，J.Labelled Cpd.and Radiopharm.，2000， 43：807-815中公开了吖丙啶前体以得到标题化合物。
已提出下述权利要求：制备含有吖丙啶的反应性肽配体，其通过在结 合时与蛋白质反应，形成共价的肽配体-蛋白质复合物而改变结合的动力 学。WO 98/14208A。
因此，本发明的目的是，开发实用且温和的技术，其用于在仅一步而 不是两步或更多化学步骤内，用氟放射性标记，特别是用18F标记复杂生物 分子如肽，以节省时间、费用和放射性化合物的另外纯化步骤；并且提供 放射氟化方法以得到用于检测肿瘤的基于受体特异性肽的放射示踪剂。
发明概述
第一方面，本发明提供包含为了优选的单步放射性标记而适当活化的 吖丙啶环的新化合物，其中靶向试剂基团直接或经适当连接基与吖丙啶环 或与稠合吖丙啶环的五元碳环(carboxyclic ring)或杂环相连。这些化合物是 用于单步放射性标记的前体，即放射卤化、更优选放射氟化。
第二方面，本发明涉及可通过吖丙啶环的开环氟化反应，特别是通过 氟同位素得到的化合物，并且涉及其无机酸或有机酸的药学可接受的盐、 其水合物、复合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药。
第三方面，本发明涉及氟化化合物及其无机酸或有机酸的药学可接受 的盐、其水合物、复合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药。
第四方面，本发明涉及在适当反应条件下，通过使本发明第一方面的 化合物与适当的氟化试剂反应来制备这样化合物的方法。这样的方法包括 使具有化学通式I、II和III中任一个的化合物与氟化试剂反应的步骤。
第五方面，本发明涉及组合物，其包含本发明第一方面的化合物或其 无机酸或有机酸的药学可接受的盐、其水合物、复合物、酯、酰胺、溶剂 合物或前药，或者氟化化合物或其无机酸或有机酸的药学可接受的盐、其 水合物、复合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药，包含按照本发明第四方面 的方法制备的化合物，并且另外包含药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂 或辅剂。
第六方面，本发明涉及试剂盒，其包含本发明第一方面的化合物(前 体)或其无机酸或有机酸的药学可接受的盐、其水合物、复合物、酯、酰 胺、溶剂合物或前药，以及可接受的载体、稀释剂、赋形剂或作为与所述 前体的混合物供应的或用于制备本发明第三方面的氟化化合物的辅剂。在 另一方面，本发明涉及用于向动物(包括人类)给药的试剂盒，其包含氟 化化合物或它的无机酸或有机酸的药学可接受的盐、其水合物、复合物、 酯、酰胺、溶剂合物或前药，或本发明第五方面的组合物(如粉末形式)， 和容器，所述容器含有适当的溶剂，所述溶剂用于制备所述氟化化合物或 其盐、水合物、复合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药的或者所述组合物的 生理学可接受溶液。
第七方面，本发明涉及如上文所定义的任意氟化化合物或其盐、水合 物、复合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药，或者各个组合物或试剂盒，在 诊断成像，特别是正电子发射断层摄影术中的用途。此外，本发明涉及氟 化化合物，更优选由18F同位素标记的氟化化合物用作药物，更优选用作诊 断成像剂并且更优选用作正电子发射断层摄影成像剂。在此方面的另一变 化中，本发明还涉及氟化化合物，更优选由19F同位素标记的氟化化合物并 且具有化学通式II的氟化化合物，其用于生物学测定和色谱鉴定中。
第八方面，本发明涉及疾病成像的方法，其包括将可检测量的分别具 有化学通式I-F-A、I-F-B、II-F-A、II-F-B、III-F-A和III-F-B或B和B-A 中任一种的标记化合物各自导入患者。
发明详述
如在下文本发明说明书和权利要求中所使用的术语“烷基”，其本身或 者作为其他基团的一部分，是指含有1-20个碳原子的直链或支链烷基，例 如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、 新戊基、庚基、己基、癸基。烷基可被如卤素原子、羟基、C1-C4烷氧基或 C6-C12芳基(其又可被如1-3个卤素原子取代)。更优选的烷基是C1-C10烷 基、C1-C6烷基或C1-C4烷基。
如在下文本发明说明书和权利要求中所使用的术语“环烷基”，其本身 或者作为其他基团的一部分，是指含有3-20个碳原子的烷基的单环或双环 链，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。更优选的环烷基是 C3-C10环烷基或C5-C8环烷基，最优选C6环烷基。
如在下文本发明说明书和权利要求中所使用的术语“杂环烷基”，其本 身或者作为其他基团的一部分，是指含有3-20个单环或双环原子环烷基的 基团；并且包含碳原子和1、2、3或4个氧、氮或硫杂原子。更优选的杂 环烷基是C3-C10杂环烷基、C5-C8杂环烷基或C5-C14杂环烷基，最优选C6 杂环烷基。
如在下文本发明说明书和权利要求中所使用的术语“芳烷基”是指芳 基取代的烷基例如苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、苯基丁基和二苯 乙基。
如在下文本发明说明书和权利要求中所使用的术语“芳氧基”是指含 有氧并且经此氧原子与核相连的芳基，其实例是苯氧基。
如在下文本发明说明书和权利要求中所使用的术语“烯基”和“炔基”， 对其定义与“烷基”相似，但是它们各自包含至少一个碳碳双键或三键。 更优选C2-C6烯基和C2-C6炔基。
如在下文本发明说明书和权利要求中所使用的术语“低级无支链或支 链烷基”，其会具有如下含义：基本上由碳和氢组成的取代或未取代的直链 或支链的一价或二价基团，其不含有不饱和度并且含有1-8个碳原子，例 如，但不局限于甲基、乙基、正丙基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、 正庚基等。
如在下文本发明说明书和权利要求中所使用的术语“芳烯基”是指与 如上定义的烯基偶联的芳族结构(芳基)。
如在下文本发明说明书和权利要求中所使用的术语“烷氧基(或烷基 氧基)、芳氧基和芳烯氧基”，它们是指如上所定义的烷基、芳基和芳烯基 分别通过氧原子连接。
如在下文本发明说明书和权利要求中所使用的术语“无机酸盐或有机 酸盐”、“无机酸”和“有机酸”是指无机酸，包括但不限于例如碳酸、硝 酸、磷酸、盐酸、高氯酸或硫酸或者它们的酸性盐如硫酸氢钾，或是指适 当的有机酸，其包括但不限于脂族酸、脂环族酸、芳族酸、芳脂族酸 (araliphatic acid)、杂环酸、羧酸和磺酸，其实例分别是甲酸、乙酸、三氟 乙酸、丙酸、丁二酸、羟基乙酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、富马酸、丙酮 酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、富马酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、 扑酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、三氟甲磺酸和对氨基 苯磺酸。
如在下文本发明说明书和权利要求中所使用的术语“芳基”，其本身或 者作为其他基团的一部分，是指在环部分中包含6-12个碳原子的单环或双 环芳香基团，优选环部分含有6-10个碳原子，如苯基、萘基或四氢萘基。
如在下文本发明说明书和权利要求中所使用的术语“杂芳基”，其本身 或者作为其他基团的一部分，是指含有5-14个环原子，在环状排列中共用 6、10或14个π(pi)电子的基团；并且包含碳原子和1、2、3或4个氧、氮 或硫杂原子(其中杂芳基的实例是：噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b] 噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、色烯基、 呫吨基、酚黄素基(phenoxathiinyl)、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、 吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚 基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、 喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、吖 啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异 噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基基团)。
每当使用术语“取代”时，其意思是指：假如不超出指定原子的正常 价态，并且该取代产生化学上稳定的化合物，即由取代而产生的化合物的 稳定性足以经受从反应混合物中得到有效纯度化合物的分离过程以及将其 配制成药物组合物的过程，在使用“取代”的表达中指定原子上的一个或 多个氢由选自指定基团组的基团取代。此取代基团可以选自卤素原子、羟 基、C1-C4烷氧基或C6-C12芳基(其又可被如1-3个卤素原子取代)。
如在下文本发明说明书和权利要求中所使用的术语“氟同位素”(F) 是指氟元素的所有同位素。氟同位素(F)选自放射性的或非放射性的同位 素。所述放射性的氟同位素选自18F。所述非放射性的“无放射性的(cold)” 氟同位素选自19F。
如在下文本发明说明书和权利要求中所使用的术语“前药”，其是指任 何释放出如式II的有效药物母体的共价结合的化合物。
整个本文中使用的术语“前药”的意思是药学可接受的衍生物如酯、 酰胺和磷酸酯，如此的衍生物在体内经生物转化产生的产物是式(I)化合 物定义的有效药物。在此并入Goodman和Gilman所著的(The Pharmaco- logical Basis of Therapeutics，8ed，McGraw-HiM，Int.Ed.1992， ″Biotransformation of Drugs″，p 13-15)概括叙述前药的参考书。通过以可在 常规操作中或在体内裂解为母体化合物的方式修饰本发明的化合物中存在 的官能团来制备它们的前药。本发明化合物的前药包括那些化合物，其中 的例如羟基(如不对称碳原子上的羟基)，或氨基，与任一基团结合，当将 所述前药向患者给药时，该基团裂解各自形成游离羟基或游离氨基。
将例如WO 99/33795、WO 99/33815、WO 99/33793和WO 99/33792 中描述的前药的典型实例都引入本文作为参考。
前药的特征在于优越的水溶性、增加的生物利用度以及在体内易于代 谢为有效抑制剂。
如在下文本发明说明书和权利要求中所使用的术语“氨基酸序列”和 “肽”在本文中的定义是可由至少两个氨基酸(聚)缩合得到的聚酰胺。
如在下文本发明说明书和权利要求中所使用的术语“氨基酸”是指包 含至少一个氨基和至少一个羧基但是分子内不含有肽键的任何分子。换言 之，氨基酸是具有羧酸官能团和具有至少一个游离氢的胺氮的分子，优选 在其α位上，但是在其分子结构中不含有酰胺键。因此，在以上的定义中， 在N-末端含有游离氨基并且在C-末端含有游离羧基的二肽不被视为单个 “氨基酸”。将相邻两个氨基酸残基间经缩合而得的酰胺键定义为“肽键”。 任选地，聚酰胺主链的氮原子(如上标示为NH)可以独立地被如C1-C6烷 基，优选CH3烷基化。
在本文中使用的酰胺键的意思是具有如下结构的任何共价键

其中由一个分子提供羰基，并由要连接的另一分子提供NH基团。将相邻 两个氨基酸残基间经缩聚而得的酰胺键定义为“肽键”。任选地，聚酰胺主 链的氮原子(如上标示为NH)可以独立地被如C1-C6烷基，优选CH3烷基 化。
如在下文本发明说明书和权利要求中所使用的氨基酸残基是通过与另 一氨基酸形成肽键而衍生自相应的氨基酸的。
如在下文本发明说明书和权利要求中所使用的氨基酸序列可以包含天 然存在的和/或合成的/人造氨基酸残基、蛋白源性的(proteinogenic)和/或非 蛋白源性的氨基酸残基。所述非蛋白源性氨基酸残基可进一步分为：(a)蛋 白源性氨基酸的同系类似物(homoanalogue)，(b)蛋白源性氨基酸残基的β- 同系类似物以及(c)其他非蛋白源性氨基酸残基。
因此，氨基酸残基可以衍生自相应的氨基酸，例如衍生自
·蛋白源性氨基酸，即Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、 His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val；或者
·非蛋白源性氨基酸，例如
о蛋白源性氨基酸的同系类似物，其中已将其侧链延长一个亚甲 基，例如，高丙氨酸(Hal)、高精氨酸(Har)、高半胱氨酸(Hcy)、高谷酰胺 (Hgl)、高组氨酸(Hhi)、高异亮氨酸(Hil)、高亮氨酸(Hle)、高赖氨酸(Hly)、 高蛋氨酸(Hme)、高苯丙氨酸(Hph)、高脯氨酸(Hpr)、高丝氨酸(Hse)、高 苏氨酸(Hth)、高色氨酸(Htr)、高酪氨酸(Hty)和高缬氨酸(Hva)；
о蛋白源性氨基酸的β-同系类似物，其中已将一个亚甲基插入α- 碳和羧基基团之间以产生β-氨基酸，例如：β-高丙氨酸(βHal)、β-高精氨 酸(βHar)、β-高天冬氨酸(βHas)、β-高半胱氨酸(βHcy)、β-高谷酰胺(βHgl)、 β-高组氨酸(βHhi)、β-高异亮氨酸(βHil)、β-高亮氨酸(βHle)、β-高赖氨酸 (βHly)、β-高蛋氨酸(βHme)、β-高苯丙氨酸(βHph)、β-高脯氨酸(βHpr)、β- 高丝氨酸(βHse)、β-高苏氨酸(βHth)、β-高色氨酸(βHtr)、β-高酪氨酸(βHty) 和β-高缬氨酸(βHva)；
о其他非蛋白源性氨基酸，例如：α-氨基己二酸(Aad)、β-氨基己二 酸(βAad)、α-氨基丁酸(Abu)、α-氨基异丁酸(Aib)、β-丙氨酸(βAla)、4-氨 基丁酸(4-Abu)、5-氨基戊酸(5-Ava)、6-氨基己酸(6-Ahx)、8-氨基辛酸 (8-Aoc)、9-氨基壬酸(9-Anc)、10-氨基癸酸(10-Adc)、12-氨基十二烷酸 (12-Ado)、α-氨基辛二酸(Asu)、氮杂环丁烷-2-羧酸(Aze)、β-环己基丙氨 酸(Cha)、瓜氨酸(Cit)、脱氢丙氨酸(Dha)、γ-羧基谷氨酸(Gla)、α-环己基 甘氨酸(Chg)、炔丙基甘氨酸(Pra)、焦谷氨酸(Glp)、α-叔丁基甘氨酸(Tle)、 4-苯甲酰苯基丙氨酸(Bpa)、δ-羟赖氨酸(Hyl)、4-羟基脯氨酸(Hyp)、别异 亮氨酸(aIle)、羊毛硫氨酸(Lan)、(1-萘基)丙氨酸(1-Nal)、(2-萘基)丙氨酸 (2-Nal)、正亮氨酸(Nle)、正缬氨酸(Nva)、鸟氨酸(Orn)、苯基甘氨酸(Phg)、 2-哌啶酸(Pip)、肌氨酸(Sar)、硒代胱氨酸(Sec)、statine(Sta)、β-噻吩基丙 氨酸(Thi)、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(Tic)、别苏氨酸(aThr)、噻唑烷-4- 羧酸(Thz)、γ-氨基丁酸(GABA)、异半胱氨酸(iso-Cys)、二氨基丙酸(Dpr)、 2，4-二氨基丁酸(Dab)、3，4-二氨基丁酸(γβDab)、联苯基丙氨酸(Bip)、被 -C1-C6烷基、-卤化物、-NH2、-CO2H或Phe(4-R)(其中R＝-C1-C6烷基、- 卤化物、-NH2或-CO2H)对位取代的苯丙氨酸；肽核酸(PNA，cf.，P.E.Nielsen， Acc.Chem.Res.，32，624-30)；
·或者它们的N-烷基化类似物，例如它们的N-甲基化类似物。
环氨基酸可以是蛋白源性氨基酸或非蛋白源性氨基酸，例如Pro、Aze、 Glp、Hyp、Pip、Tic和Thz。
更多实例和细节参考可见如J.H.Jones，J.Peptide Sci.，2003，9，1-8，其 在此引作参考。
如在下文本发明说明书和权利要求中所使用的术语“非蛋白源性氨基 酸”和“非蛋白源性氨基酸残基”也包括蛋白源性氨基酸的衍生物。例如， 可将蛋白源性氨基酸侧链衍生化由此使得蛋白源性氨基酸残基变为“非蛋 白源性氨基酸”。这同样适用于终结氨基酸序列的C-末端和/或N-末端蛋白 源性氨基酸残基的衍生物。
如在下文本发明说明书和权利要求中所使用的蛋白源性氨基酸残基衍 生自蛋白源性氨基酸，这些蛋白源性氨基酸选自L-或D构型的Ala、Arg、 Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、 Ser、Thr、Trp、Tyr和Val；Thr和Ile中的第二个手性中心可以具有R-或 S-构型。因此，例如氨基酸序列的任何翻译后修饰，如N-烷基化，其可能 是天然发生的，使得相应的被修饰的氨基酸残基变为“非蛋白源性的”，但 是在自然界所述氨基酸残基被引入蛋白质中。优选修饰的氨基酸选自N-烷 基化氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸、羊毛硫氨酸、脱氢氨基酸和带有烷基化 的胍部分的氨基酸。
如在下文本发明说明书和权利要求中所使用的术语“肽模拟物”涉及 与肽相关但性质不同的分子。肽模拟物是设计用来模拟肽的小的似蛋白链。 它们通常源于为了改变分子性质而对现有肽所进行的修饰。例如，它们可 能源于为了改变分子稳定性或生物活性而进行的修饰。这可在由现有肽开 发类药(drug-like)化合物中起作用。这些修饰涉及改变为非天然存在的肽。
如在下文本发明说明书和权利要求中所使用的术语“肽类似物”，其本 身是指在结构和/或功能方面与天然存在的肽相似的合成的或天然的化合 物。
如在下文本发明说明书和权利要求中所使用的术语“药学可接受的盐” 涉及无机酸盐和有机酸盐，例如无机酸，包括但不限于如碳酸、硝酸或硫 酸，或者有机酸，包括但不限于如脂族酸、脂环族酸(cycloaliphatic acid)、 芳族酸、芳脂族酸、杂环酸、羧酸和磺酸，其实例是甲酸、乙酸、三氟乙 酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、富马酸、丙酮酸、 苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸、甲磺 酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸和对氨基苯磺酸。
如果在本发明的具有化学通式A、I、II、III或IV的化合物中存在有 手性中心或其他形式的异构体中心，如下文中所示，这样的异构体的所有 形式包括对映异构体和非对映异构体都意在包括于本文中。含有手性中心 的化合物可以作为外消旋混合物或对映体富集的混合物使用，或者可以利 用公知的技术分离所述外消旋混合物并且可以仅仅使用单一的对映异构 体。在其中化合物具有不饱和碳碳双键的实例中，顺式异构体和反式异构 体都在本发明范围内。在其中化合物可能存在互变异构体形式的实例中， 例如酮-烯醇互变异构体，不管是以平衡形式还是以一种形式为主的方式存 在，每一互变异构体形式都意图包括在本发明范围内。
如在下文本发明说明书和权利要求中所使用的术语“寡核苷酸”会具 有以下含义：一般带有20个或更少碱基的核苷酸的短序列。其实例是，但 不局限于，由Svenn Klussmann所著的“The aptamers handbook.Functional oligonuclides and their application”Wiley-VCH，2006一书中命名和引用的分 子。这样的寡核苷酸的实例是TTA1(J.Nucl.Med.，2006，April， 47(4)：668-78)。
如在下文本发明说明书和权利要求中所使用的术语“适体”是指包含 4-100个核苷酸的寡核苷酸，其中至少两个单个核苷酸经磷酸二酯键相互连 接。所述适体能特异性地与靶分子结合(参见例如M Famulok，G Mayer， “Aptamers as Tools in Molecular Biology and Immunology”，在“Combinatorial Chemistry in Biology，Current Topics in Microbiology and Immunology”(M Famulok，CH Wong，EL Winnacker，Eds.)，Springer Verlag Heidelberg，1999， Vol.243，123-136中)。有许多本领域技术人员已知的方法用以制备这样的 对某靶分子具有特异性的适体。WO 01/09390A中给出实例，其公开内容 在此引作参考。所述适体可以包含取代或未取代天然和非天然核苷酸。可 以体外合成适体，例如利用自动合成仪。本发明的适体可以稳定地抵抗核 酸酶的降解，例如通过将嘧啶核糖主链上的2’-OH基团由2’-氟取代基替代 并将嘌呤核苷酸的2’-OH基团由2’-O-甲基取代基替代。此外，通过反转 (invert)3’核苷酸以形成新的5’-OH基团和与倒数第二个碱基之间的3’-3’ 连接，适体3’末端可以抵抗外切核酸酶降解。
为了本发明的目的，术语“核苷酸”是指包含含氮碱基、5-碳糖和一 个或多个磷酸酯基团的分子。所述碱基的实例包括但不限于：腺嘌呤、鸟 嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶。也包括非天然、取代或未取代的碱基。 5-碳糖的实例包括但不限于：D-核糖和D-2-脱氧核糖。也包括其他天然和 非天然、取代或未取代的5-碳糖。本发明中使用的核苷酸可以包含1-3个 磷酸酯。
如在下文本发明说明书和权利要求中所使用的术语“卤素”是指F、 Cl、Br和I。
如果在化合物中存在有手性中心或其他形式的异构体中心，这些异构 体的所有形式包括对映异构体和非对映异构体都意图包括在本文中。含有 手性中心的化合物可以作为外消旋混合物或对映体富集的混合物使用，或 者可以利用公知的技术分离此外消旋混合物并可以仅仅使用单一的对映异 构体。在其中化合物具有不饱和碳碳双键的实例中，顺式异构体和反式异 构体都在本发明范围内。在其中化合物可能存在有互变异构体形式的情况 下，例如酮-烯醇互变异构体，不管是以平衡形式还是以一种形式为主的方 式存在，每种互变异构体形式都意图包括在本发明范围内。
整个说明书中使用的缩写用于下述含义：
Ts   甲苯磺酰基
Ns   硝基苯基亚磺酰基
Cbz  苄氧羰基
Bz   苯甲酰基
Bn   苄基
Boc  叔丁氧羰基
Fmoc 9-芴甲氧羰基
Tr   三苯甲基
如以下详述实现本发明的目的。
在第一方面，本发明提供包含为标记目的适当活化的吖丙啶环的新化 合物，其中靶向试剂基团直接或经适当的连接基与吖丙啶环或与稠合至所 述吖丙啶环的五元碳环或杂环相连。
在如本发明第一方面的优选第一可选实施方案中，这样的化合物可用 化学通式I表示：

其中
R表示Ts、2，4，6-三异丙基-苯基-磺酰基、3，4-二甲氧基-苯基-磺酰基、 未取代的苯基-磺酰基、被1-5个R2基团取代的苯基-磺酰基、Ns、Cbz、 Bz、Bn、Boc、Fmoc、甲氧羰基、乙氧羰基、烯丙氧羰基、Tr或酰基；
其中R2表示氢、取代或未取代的直链或支链C1-C6烷基、环烷基、 杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基、OH、OR3、NH2、NHR3、 N(R3)2、SH、SR3、卤素、NO2、C(＝O)R3、C(＝O)OR3、C(＝O)NHR3 或C(＝O)(NR3)2，
R3表示氢、取代或未取代的直链或支链C1-C6烷基、芳基、环烷 基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R1和R4独立地选自氢、取代和未取代的直链和支链C1-C6烷基、环烷 基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；
L表示适用于和靶向试剂基团偶联的连接基；且
B表示靶向试剂基团。
根据该第一可选实施方案，本发明进一步涉及具有化学通式I的化合 物的无机酸或有机酸的药学可接受的盐、水合物、复合物、酯、酰胺、溶 剂合物和前药。
在该第一可选实施方案的优选实施方案中，R可以是Ts、2，4，6-三异丙 基-苯基-磺酰基、3，4-二甲氧基-苯基-磺酰基、未取代的苯基-磺酰基、被1-5 个R2基团取代的苯基-磺酰基、或Ns；
其中R2表示氢、取代或未取代的直链或支链C1-C6烷基、OH、 OR3、NH2、NHR3、N(R3)2、SH、SR3、Cl、Br、I、NO2、C(＝O)R3、 C(＝O)OR3、C(＝O)NHR3、C(＝O)N(R3)2；
R3表示氢或取代或未取代的直链或支链C1-C6烷基。
在该第一可选实施方案的更优选实施方案中，R可以是2，4，6-三异丙基 -苯基-磺酰基、3，4-二甲氧基-苯基-磺酰基、未取代的苯基-磺酰基或者被1-5 个R2基团取代的苯基-磺酰基；
其中R2表示氢、取代或未取代的直链或支链C1-C6烷基、或OR3、
其中R3表示取代或未取代的直链或支链C1-C6烷基。
在该第一可选实施方案的优选实施方案中，R1和R4独立地可以选自氢 和取代和未取代的直链和支链C1-C6烷基。
在该第一可选实施方案的更优选实施方案中，R1和R4可以表示氢。
在第一方面的该优选第一可选实施方案中，其也可以用以下可选化学 通式A定义，其与式I一致：
RG--L1--B1--Y--E    A
其中
RG是与L1连接的基团或原子团或反应基团，此连接可与氟同位素形 成加合物以提供化学上和生物上稳定的键，
L1是基团部分或键，其连接至反应基团(RG)，
B1是官能团或含有将连接基连接至间隔基的官能团的链，
Y是键或间隔基，
E是生物分子。
如果RG是N-取代吖丙啶，则具有本文中以上化学通式I的化合物可 以用以上化学通式A定义：

其中J是SO2、CO，
条件是：如果J是SO2，那么W是未取代或取代的苯基、NH2、NHR3、 N(R3)2、直链或支链C1-C6烷基、芳基、杂芳基，其中苯环的取代基独立地 或组合地选自直链或支链C1-C6烷基，
R3是C1-C6烷基或芳烷基，
此外，如果J是CO，那么W是未取代或取代的苯基、苄氧基、芴甲 基、甲氧基、乙氧基或烯丙氧基，
其中苯基环的取代基是独立地或组合地选自直链或支链C1-C6烷基。
参考化学通式A，在更优选实施方案中，RG选自N-苯磺酰基吖丙啶 基、N-对甲苯磺酰基吖丙啶基、N-2，4，6-三异丙基磺酰基吖丙啶基、N-3，4- 二甲氧基-苯基磺酰基吖丙啶基。更优选地，RG可以是N-苯磺酰基吖丙啶 基、对甲苯磺酰基吖丙啶基或N-2，4，6-三异丙基磺酰基吖丙啶基。
还参考化学通式A，在更优选实施方案中，L1可以是键或直链或支链 C1-C6烷基。更优选地，L1可以是键。
此外，参考化学通式A，在优选实施方案中，-B1-可以选自键、-C(＝O)-、 -(CH2)d-C(＝O)-、-SO-、-C≡C-C(＝O)-、-[CH2]m-D-[CH2]-C(＝O)-、 -[CH2]m-D-[CH2]n-SO2-、-C(＝O)-O-、-NR10-、-O-、-(S)p-、-C(＝O)NR12-、 -C(＝S)NR12-、-C(＝S)O-、C1-C6环烷基、烯基、杂环烷基、未取代或取代的 芳基或未取代或取代的杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、亚烷基氧基、亚芳基 氧基、芳烷氧基、-SO2NR13-、-NR13SO2-、-NR13C(＝O)O-、-NR13C(＝O)NR12-、 -NH-NH-和-NH-O-，
其中d是1-6的整数，
m和n可以独立地为0-5的任意整数；
D表示键、-S-、-O-或-NR9-，
其中R9表示氢、C1-C10烷基、芳基、杂芳基或芳烷基，
p可以是1-3的任意整数；
R10和R12独立地表示氢、C1-C10烷基、芳基、杂芳基或芳烷基，且
R13表示氢、取代或未取代的直链或支链C1-C6烷基、芳基、环烷基、 杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。
此外，参考化学通式A，更优选地，-B1-优选自-C(＝O)-和-C≡C-C(＝O)- 且更优选-B1-是-C(＝O)-。
在该可选定义中，关于具有化学通式I的化合物，RG表示的基团

基团L1-B1对应于L(连接基)且基团Y-E对应于B(靶向试剂)，其中E 是生物分子。
本发明的优选化合物是：
1-(甲苯-4-磺酰基)-吖丙啶-2-羧酸-Gly-Val-βAla-Phe-Gly-酰胺
1-(2，4，6-三异丙基-苯磺酰基)-吖丙啶-2-羧酸-Gly-Val-βAla-Phe-Gly-酰 胺
1-(2，4，6-三异丙基-苯磺酰基)-吖丙啶-2-羧酸[(3-{3-[(2R，4S，5R)-4-(1-甲 氧基-环己基氧基)-5-(1-甲氧基-环己基氧基甲基)-四氢呋喃-2-基]-5-甲基 -2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基}-丙基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺
在本发明第一方面的优选第二可选实施方案中，这样的化合物可由化 学通式II表示：

其中
R1和R4独立地选自氢、取代和未取代的直链和支链C1-C6烷基、环烷 基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；
L表示适用于和靶向试剂基团偶联并用于适当活化吖丙啶环的连接基； 且
B表示靶向试剂基团。
根据该第二可选实施方案，本发明进一步涉及具有化学通式II的化合 物的无机酸或有机酸的药学可接受的盐、水合物、复合物、酯、酰胺、溶 剂合物和前药。
在该第二可选实施方案的优选实施方案中，R1和R4独立地可以选自氢 和取代和未取代的直链和支链C1-C6烷基。
在如本发明第一方面的优选第三可选实施方案中，这样的化合物可用 化学通式III表示：

其中
R表示Ts、2，4，6-三异丙基-苯基-磺酰基、3，4-二甲氧基-苯基-磺酰基、 未取代的苯基-磺酰基、被1-5个R2基团取代的苯基-磺酰基、Ns、Cbz、 Bz、Bn、Boc、Fmoc、甲氧羰基、乙氧羰基、烯丙氧羰基、Tr或酰基；
其中R2表示氢、取代或未取代的直链或支链C1-C6烷基、环烷基、 杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基、OH、OR3、NH2、NHR3、 N(R3)2、SH、SR3、Cl、Br、I、NO2、C(＝O)R3、C(＝O)OR3、C(＝O)NHR3 或C(＝O)(NR3)2；
其中R3表示氢、取代或未取代的直链或支链C1-C6烷基、芳基、 环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R1和R4独立地选自氢、取代和未取代的直链和支链C1-C6烷基、环烷 基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；
X表示由氢取代的N或C；
L表示适用于和靶向试剂基团偶联的连接基；且
B表示靶向试剂基团。
根据该第三可选实施方案，本发明进一步涉及具有化学通式III的化合 物的无机酸或有机酸的药学可接受的盐、水合物、复合物、酯、酰胺、溶 剂合物和前药。
在该第三可选实施方案的优选实施方案中，R可以是Ts、2，4，6-三异丙 基-苯基-磺酰基、3，4-二甲氧基-苯基-磺酰基、未取代的苯基-磺酰基、被1-5 个R2基团取代的苯基-磺酰基、或Ns；
其中R2表示氢、取代或未取代的直链或支链C1-C6烷基、OH、 OR3、NH2、NHR3、N(R3)2、SH、SR3、Cl、Br、I、NO2、C(＝O)R3、 C(＝O)OR3、C(＝O)NHR3、C(＝O)N(R3)2；
其中R3表示氢、取代或未取代的直链或支链C1-C6烷基或芳基；
R1和R4独立地可以选自氢和取代和未取代的直链和支链C1-C6烷基；
X可以表示由氢取代的N或C；
在进一步优选实施方案中，R可以是Ts、2，4，6-三异丙基-苯基-磺酰基、 3，4-二甲氧基-苯基-磺酰基、未取代的苯基-磺酰基、被1-5个R2基团取代 的苯基-磺酰基；
其中R2表示氢、取代或未取代的直链或支链C1-C6烷基、OR3、 SR3、Cl、Br、I、C(＝O)R3、C(＝O)OR3、C(＝O)NHR3、C(＝O)N(R3)2，
其中R3表示氢、取代或未取代的直链或支链C1-C6烷基或芳基；
R1和R4独立地可以选自氢和取代和未取代的直链和支链C1-C6烷基；
以及
X可以表示N。
在所有可选实施方案中，连接基-L-优选自取代和未取代的直链和支链 C1-C6烷基、环烷基、烯基、杂环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取 代的杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、-C(＝O)-、 -C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)N-(CH2)n-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)n-C(＝O)-、 -SO2-、-SO2NR3-、-NR3SO2-、-NR3C(＝O)O-、-NR3C(＝O)NR3-、-NR3-、 -NH-NH-、-NH-O-、-(CH2)n-C(＝O)-NR3-CH2-C(＝O)-、-SO2-(未取代或取代 的芳基)-(CH2)n-C(＝O)-、

其中n可以是1-3，-A-可以表示-S-或-NR3-；
其中R3表示氢、取代或未取代的直链或支链C1-C6烷基、环烷基、杂 环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。
连接基-L-可以更优选自直链或支链C1-C6烷基、-(取代和未取代的直链 和支链的C1-C6烷基)-C(＝O)-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)N-(CH2)n-C(＝O)- 或-C(＝O)-(CH2)n-C(＝O)-，其中n＝1-3。
此外，在所有可选实施方案中，所述靶向试剂基团B可以优选包含选 自肽、小分子和寡核苷酸的生物分子。所述生物分子也可以是肽模拟物。
如果所述生物分子是小分子，则所述连接基-L-优选不是-C(＝O)-。因此， 在这样的情况下，-L-可以优选地：
选自取代和未取代的直链和支链C1-C6烷基、环烷基、烯基、杂 环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、芳烷基、 杂芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、 -C(＝O)N-(CH2)n-C(＝O)-和-C(＝O)-(CH2)n-C(＝O)-、-SO2-、-SO2NR3-、 -NR3SO2-、-NR3C(＝O)O-、-NR3C(＝O)NR3-、-NR3-、-NH-NH-、 -NH-O-(CH2)n-C(＝O)-NR3-CH2-C(＝O)-、-SO2-(未取代或取代的芳 基)-(CH2)n-C(＝O)-、

其中n可以是1-3，
-A-可以表示-S-或-NR3-；
R3表示氢、取代或未取代的直链或支链C1-C6烷基、环烷基、杂 环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
或者甚至更优选地：
选自直链和支链C1-C6烷基、-(取代和未取代的直链和支链C1-C6 烷基)-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)N-(CH2)n-C(＝O)-或 -C(＝O)-(CH2)n-C(＝O)-，其中n＝1-3。
靶向试剂基团B包含可以任选地与反应基团Y连接的生物分子E，Y 用作生物分子和化合物其余部分之间的连接，其可为例如：-NR’、 -(CH2)n-NR’-、-(CH2)n-O-或-(CH2)n-S-，其中R’是氢或烷基且n是1-6的整 数。因此，B是Y-E，其中Y是键或间隔基。
在更优选的实施方案中，Y是选自天然或非天然氨基酸序列或非氨基 酸基团的间隔基。
更优选地，Y可以是带有2-20个氨基酸残基的氨基酸序列。
更优选地，Y可以是Arg-Ser、Arg-Ava、Lys(Me)2-β-ala、Lys(Me)2-ser、 Arg-β-ala、Ser-Ser、Ser-Thr、Arg-Thr、S-烷基半胱氨酸、磺基丙氨酸、硫 代烷基半胱氨酸(S-S-烷基)或
其中k和l是0-4。
更优选地，Y可以是非氨基酸基团，其选自：
NH-(CH2)p-C(＝O)
其中p是2-10的整数；
NH-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-C(＝O)，其中q是0-5的整数；
-NH-环烷基-CO-，其中环烷基选自C5-C8环烷基，更优选C6环烷基， 和
-NH-杂环烷基-(CH2)v-CO-，其中杂环烷基选自含有碳原子和1、2、3 或4个氧、氮或硫杂原子，更优选1-2个杂原子，甚至更优选1个杂原子 的C5-C8杂环烷基，且v是1-4的整数，更优选v是1-2的整数。
E是生物分子。生物分子E优选自肽、肽模拟物、小分子和寡核苷酸。
如在下文本发明说明书和权利要求中所使用的术语“靶向试剂”和“生 物分子”是指将连接在它们上的放射性核素靶向或指向生物系统中特定位 点的化合物或基团。靶向试剂或生物分子可以是结合或蓄积在哺乳动物体 内的靶位的任何化合物或化学个体，即与周围组织相比，所述化合物更大 程度定位于靶点部位。
有效靶向生物系统中某些位点的小分子可以用作生物分子E。更小的 有机分子可以是“小化学个体”。如在本申请中所使用的术语“小化学个体” 会具有以下含义：小化学个体是分子量为200-800或150-700的化合物，更 优选分子量为200-700的化合物，更优选分子量为250-700的化合物，甚至 更优选分子量为300-700的化合物，甚至更优选分子量为350-700的化合物， 以及最优选分子量为400-700化合物。如本文中使用的小化学个体可以进 一步包含至少一个芳环或杂芳环和/或也可以含有经由L与具有化学通式I、 II和III的化合物的分子其余部分偶联的伯胺和/或仲胺、硫醇基团或羟基基 团。这样的靶点基团以及制备它们的方法是本领域已知的。
所述小分子靶向试剂/生物分子可以优选自以下文献中描述的那些实 例：P.L.Jager，M.A.Korte，M.N.Lub-de Hooge，A.van Waarde，K.P.Koopmans， P.J.Perik和E.G.E.de Vries，Canncer Imaging，(2005)5，27-32；W.D.Heiss和 K.Herholz，J.Nucl.Med.，(2006)47(2)，302-312；和T.Higuchi和M.Schwaiger， Curr.Cardiol.Rep.，(2006)8(2)，131-138。小分子靶向试剂/生物分子的更具 体实例列表如下：



在W.D.Heiss和K.Herholz的表1以及T.Higuchi，M.Schwaiger的图1 中均同上给出了更多的各种小分子靶向试剂/生物分子及它们的靶。
其他优选生物分子是糖、寡糖、多糖、氨基酸、核酸、核苷酸、核苷、 寡核苷酸、蛋白质、肽、肽模拟物、抗体、适体、脂质、激素(甾族和非甾 族)、神经递质、药物(合成的或天然的)、受体激动剂和拮抗物、树状高分 子(dendrimer)、富勒烯、病毒颗粒和其他靶分子/生物分子(例如癌症靶分 子)。
此外，生物分子E可以是肽。E可以是包含2-100个氨基酸的肽，更 优选4-100个氨基酸。
在本发明的进一步优选实施方案中，所述生物分子可以是肽，所述肽 选自促生长素抑释素及其衍生物和相关肽、促生长素抑释素受体特异性肽、 神经肽Y及其衍生物和相关肽、神经肽Y1及其类似物、铃蟾肽及其衍生物 和相关肽、胃泌素、胃泌素释放肽及其衍生物和相关肽、表皮生长因子(各 种来源的EGF)、胰岛素生长因子(IGF)和IGF-1、整联蛋白(α3β1、αvβ3、αvβ5、 αIIb3)、LHRH激动剂和拮抗物、转化生长因子，特别是TGF-α；血管紧张 素；胆囊收缩素受体肽、胆囊收缩素(CCK)及其类似物；神经降压素及其类 似物、促甲状腺激素释放激素、垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)及其相 关肽、趋化因子、细胞表面基质金属蛋白酶的底物和抑制剂、促乳素及其 类似物、肿瘤坏死因子、白介素(IL-1、IL-2、IL-4或IL-6)、干扰素、输血 管肠肽(VIP)及其相关肽。这样的肽包含4-100个氨基酸，其中所述氨基酸 选自天然和非天然氨基酸并且还包含被修饰的天然和非天然氨基酸。
在本发明更优选实施方案中，所述生物分子可以选自铃蟾肽和铃蟾肽 类似物，优选具有本文中下列序列的那些，促生长素抑释素和促生长素抑 释素类似物，优选具有本文中下列序列的那些，神经肽Y1及其类似物，优 选具有本文中下列序列的那些，输血管肠肽(VIP)及其类似物。
在本发明更优选实施方案中，所述生物分子可以选自铃蟾肽、促生长 素抑释素、神经肽Y1、输血管肠肽(VIP)及它们的类似物。
在本发明的甚至更优选实施方案中，所述生物分子E可以选自铃蟾肽、 促生长素抑释素或神经肽Y1或它们的类似物。
在本发明的甚至更优选实施方案中，所述生物分子可以是铃蟾肽或其 类似物。
铃蟾肽是类似于人类胃泌素释放肽(GRP)的十四氨基酸肽，其高度特异 性地和存在于前列腺肿瘤、乳腺瘤及转移的人类GRP受体结合。在本发明 的甚至更优选实施方案中，所述生物分子E包含具有序列III或IV的铃蟾 肽类似物：
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-NT1T2(A型)III，其中
T1＝T2＝H、T1＝H、T2＝OH、T1＝CH3、T2＝OH
AA1＝Gln、Asn、Phe(4-CO-NH2)
AA2＝Trp、D-Trp
AA3＝Ala、Ser、Val
AA4＝Val、Ser、Thr
AA5＝Gly、(N-Me)Gly
AA6＝His、His(3-Me)、(N-Me)His、(N-Me)His(3-Me)
AA7＝Sta、Statine类似物和异构体、4-Am、5-MeHpA、4-Am、5-MeHxA 和γ-取代的氨基酸
AA8＝Leu、Cpa、Cba、CpnA、Cha、t-buGly、tBuAla、Met、Nle、iso-Bu-Gly
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-NT1T2(B型)IV，其中：
T1＝T2＝H、T1＝H、T2＝OH、T1＝CH3、T2＝OH
AA1＝Gln、Asn、Phe(4-CO-NH2)
AA2＝Trp、D-Trp
AA3＝Ala、Ser、Val
AA4＝Val、Ser、Thr
AA5＝βAla、β2-和β3-氨基酸如下所示

其中SC表示蛋白源性氨基酸和蛋白源性氨基酸同系物中的侧链，
AA6＝His、His(3-Me)、(N-Me)His、(N-Me)His(3-Me)
AA7＝Phe、Tha、Nal，
AA8＝Leu、Cpa、Cba、CpnA、Cha、t-buGly、tBuAla、Met、Nle、iso-Bu-Gly。
因此，在本发明甚至更优选实施方案中，所述生物分子可以选自具有 序列III或IV的铃蟾肽类似物。
在更优选实施方案中，铃蟾肽类似物具有以下序列：
Seq ID    E
·Seq ID 1 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH2
·Seq ID 2 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(Me)-Sta-Leu-NH2
·Seq ID 3 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2
·Seq ID 4 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2
·Seq ID 7 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH2
·Seq ID 8 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH2
·Seq ID 12 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH2
·Seq ID 17 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA--Leu-NH2
·Seq ID 23
Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH2
·Seq ID 27 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-FA02010-Cpa-NH2
·Seq ID 28 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuGly-NH2
·Seq ID 30 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH2
·Seq ID 32
Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH2
·Seq ID 33 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuGly-NH2
·Seq ID 34 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am-5-MeHxA-Cpa-NH2
·Seq ID 35 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH2
·Seq ID 36 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-Sta-tbuAla-NH2
·Seq ID 42 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH2
·Seq ID 43 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH2
·Seq ID 46 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH2
·Seq ID 48 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH2
·Seq ID 49 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH2
·Seq ID 49
Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH2
·Seq ID 50 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH2
·Seq ID 51 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-HIs-AHMHxA-Leu-NH2
·Seq ID 52 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-Cpa-NH2
·Seq ID 53 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Cpa-NH2
·Seq ID 54 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Leu-NH2
·Seq ID 55 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-DHis-Phe-Leu-NH2
·Seq ID 56 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-Leu-NH2
·Seq ID 57 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-Leu-NH2
·Seq ID 58 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-tbuGly-NH2
·Seq ID 59 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Tha-NH2
·Seq ID 60 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Nle-NH2
·Seq ID 61 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-tbuGly-NH2
·Seq ID 62 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-tbuGly-NH2
·Seq ID 63 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Tha-tbuGly-NH2
·Seq ID 64 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Cpa-NH2
·Seq ID 65 Gln-Trp-Ala-NMeVal-βAla-His-Phe-Leu-NH2
·Seq ID 66 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-NMePhe-Leu-NH2
·Seq ID 67 Gln-DTrp-Ala-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH2
·Seq ID 68 Gln-Trp-DAla-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH2
·Seq ID 69 Gln-Trp-Ala-DVal-βAla-His-Phe-Leu-NH2
·Seq ID 70 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-DPhe-Leu-NH2
·Seq ID 71 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-tbuGly-NH2
·Seq ID 72 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH2
·Seq ID 73 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Cpa-NH2
·Seq ID 74 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-tbuAla-NH2
·Seq ID 75 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuAla-NH2
·Seq ID 77 Gln-Trp-Ala-Val-His(Me)-Sta-Leu-NH2
·Seq ID 82
Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA4-Am，5-MeHpA-Leu-NH2
·Seq ID 90 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH2
·Seq ID 91 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH2
·Seq ID 101 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am-5-MeHpA-4-氨基 -5-甲基庚酸-Leu-NH2
·Seq ID 102 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am-5-MeHpA-4- 氨基-5-甲基庚酸-Cpa-NH2
更优选另外用氟原子(F)标记的铃蟾肽类似物，其中氟原子(F)选自18F 或19F。更优选由18F放射性标记所述铃蟾肽类似物。所述铃蟾肽类似物优 选利用本发明的放射氟化方法来放射性标记。
上述特异性地和存在于前列腺肿瘤、乳腺瘤及转移的人类GRP受体结 合的铃蟾肽类似物可以作为具有化学通式I的化合物的部分，因为它们形 成所述生物分子，其中所述生物分子可以任选地连接至反应基团Z，Z用作 所述生物分子和本发明化合物(式I、II)其余部分之间的连接，例如，-NR’、 -NR’-(CH2)n-、-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，其中R’是氢或烷基且n是1-6的整 数。所述铃蟾肽类似物可以是具有由Seq ID 1至Seq ID 102的序列的肽， 并优选可以具有它们之一。更优选被氟同位素(F)另外放射性标记的铃蟾肽 类似物，其中F是18F或19F。更优选利用本发明的放射氟化方法放射性标 记的所述铃蟾肽类似物。
在更优选实施方案中，促生长素抑释素类似物具有以下序列：
·Seq ID 104 ----c[Lys-(NMe)Phe-1Nal-D-Trp-Lys-Thr]
·Seq ID 105 ----c[Dpr-Met-(NMe)Phe-Tyr-D-Trp-Lys]
在更优选实施方案中，神经肽Y1类似物具有以下序列：
·Seq ID 106 -DCys-Leu-Ile-Thr-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH2
·Seq ID 107 -DCys-Leu-Ile-Val-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH2
(__表示二硫键)
在更优选实施方案中，肽是具有以下序列中任一个的四肽：
·缬氨酰-β-丙氨酰-苯丙氨酰-甘氨酸酰胺
·缬氨酰-β-丙氨酰-组氨酰(π-Me)-甘氨酸酰胺
在进一步优选实施方案中，所述靶向试剂B可以选自含有4-100个核 苷酸的寡核苷酸。
优选寡核苷酸是TTA1(参见实验部分)。
在本发明进一步优选实施方案中，所述生物分子E可以包含任何适宜 结合于靶位的前述生物活性分子与反应基团的组合，其中所述反应基团用 于连接所述生物活性分子和本发明化合物(式I、II、III)的其余部分，例如， -NR’、-NR’-(CH2)n-、-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，其中R’是氢或烷基且n是1-6 的整数。
根据第二方面，本发明涉及通过使适当的前体分子与所述靶向试剂或 其前体反应来制备新化合物的方法，优选具有化学通式I、II和III中任一 个的化合物。
本发明的第三方面涉及新的氟化化合物及其无机酸或有机酸的药学可 接受的盐，涉及其水合物、复合物、酯、酰胺、溶剂合物及其前药。
在该第三方面的第一可选实施方案中，本发明涉及可通过本发明第一 方面中的新化合物之一(更优选具有化学通式I、II和III的化合物中任一个) 的吖丙啶环的开环氟化反应而得到的化合物。在该第一可选实施方案中， 本发明还涉及其药学可接受的盐、水合物、复合物、酯、酰胺、溶剂合物 和前药。
在该第三方面的第二可选实施方案中，本发明涉及氟化化合物，其具 有化学通式I-F-A和I-F-B中任一个：

其中R、R1、R4、L和B具有本文中上述含义；F是本文中如上定 义的氟同位素。
根据该第二可选实施方案，本发明进一步涉及具有化学通式I-F-A和 I-F-B中任一个的化合物的无机酸或有机酸的药学可接受的盐、水合物、复 合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药。
在第二方面的该优选的第二可选实施方案中，本发明涉及由氟标记的 具有化学通式B的放射性药物
F--L2--B2--Y--E    B
其中
F是氟同位素
L2是连接F的基团或键
B2是官能团或含有连接L2和间隔基Y的官能团的链
Y是键或间隔基
E是生物分子。
在优选实施方案中，F是18F或19F。
更优选地，如果F是18F，那么由氟标记的放射性药物具有化学通式 B-A。
[18]F--L2--B2--Y--E    B-A
更优选地，如果F是19F，那么由氟标记的药物具有化学通式B-B。
[19]F--L2--B2--Y--E    B-B
其中L2是在β-位连接F的α-(取代的)氨基乙基，J和W如上定义：

化学通式B中B2等同于化学通式A及优选实施方案的B1。
化学通式B中Y等同于化学通式A及优选实施方案的Y。
化学通式B中E等同于化学通式A及优选实施方案的E。
在该第三方面的第三可选实施方案中，本发明涉及氟化化合物，其具 有化学通式II-F-A和II-F-B中任一个：

其中R、R1、R4、L和B具有如上文给出的含义；F是本文中如上文所 定义的氟同位素。
根据该第三可选实施方案，本发明进一步涉及具有化学通式II-F-A和 II-F-B中任一个的化合物的无机酸或有机酸的药学可接受的盐、水合物、 复合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药。
在该第三方面的第四可选实施方案中，本发明涉及氟化化合物，其具 有化学通式III-F-A和III-F-B中任一个：

其中R、R1、R4、L和B具有如上文给出的含义；F是如上文所定义的 氟同位素。
根据该第四可选实施方案，本发明进一步涉及具有化学通式III-F-A和 III-F-B中任一个的化合物的无机酸或有机酸的药学可接受的盐、水合物、 复合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药。
在第五方面中，本发明涉及组合物，其包含本发明第一方面的化合物 或其无机酸或有机酸的药学可接受的盐、其水合物、复合物、酯、酰胺、 溶剂合物和前药，例如，具有化学通式I、II和III中任一个的化合物，以 及本发明第三方面的氟化化合物或其无机酸或有机酸的药学可接受的盐、 其水合物、复合物、酯、酰胺、溶剂合物及其前药，例如具有化学通式I-F-A、 I-Fl-B、II-F-A、II-F-B、III-F-A和III-F-B中任一个的化合物。所述组合物 进一步包含药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅剂。
在第六方面中，本发明涉及包含密封小瓶的试剂盒，所述小瓶含有预 定量的第一方面的化学通式I、II和III的化合物，以及药学可接受的载体、 稀释剂、赋形剂或用于制备第三方面中的化合物的辅剂。
在另一方面，本发明涉及试剂盒，其包含如上定义的任何氟化化合物、 或者含有前述物质的组合物，例如粉末形式的组合物，以及容器，所述容 器含有用于制备所述化合物或组合物的溶液的适当溶剂，所配制的溶液用 以向动物，包括人类给药。
在第七方面中，本发明涉及如上定义的任何氟化化合物、或相应的组 合物或试剂盒用于诊断成像，特别是用于正电子发射断层摄影的用途。所 述用途最优选用于肿瘤成像、炎性疾病和/或神经变性疾病如阿尔茨海默病 的多发性硬化的成像、或血管发生相关疾病，例如实体瘤的生长和类风湿 性关节炎成像。
此外，在该方面中，本发明涉及由18F同位素标记的氟化化合物，其用 作药物，更优选用作诊断成像剂，且更优选用作正电子发射断层摄影的成 像剂。在该方面的另一变体中，本发明还涉及氟化化合物，其更优选由19F 同位素标记，且其具有化学通式I-F-A、I-F-B、II-F-A、II-F-B、III-F-A和 III-F-B，用于生物测定和色谱鉴定。更优选地，本发明涉及具有化学通式I、 II和III中任一个的化合物用于制备具有化学通式I-F-A、I-F-B、II-F-A、 II-F-B、III-F-A或III-F-B中任一个的用作测量试剂的化合物的用途。
在第八方面中，本发明而且涉及疾病成像的方法，所述方法包括将可 检测量的如上定义的具有化学通式I-F-A、I-F-B、II-F-A、II-F-B、III-F-A 或III-F-B的标记化合物或其无机酸或有机酸的药学可接受的盐、其水合物、 复合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药引入患者，然后对患者成像。
本发明的化合物有助于多种癌症成像，包括但不限于癌例如膀胱癌、 乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、包括小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、 卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌、淋巴和 骨髓细胞谱系造血肿瘤、间质源肿瘤、中枢外周神经系统肿瘤，其他肿瘤 包括恶性黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、 keratoxanthoma、甲状腺滤泡癌和卡波西氏肉瘤。
最优选地，所述用途不仅用于肿瘤成像，而且用于炎性疾病和/或神经 变性疾病例如多发性硬化或阿尔茨海默病的成像，或者用于血管发生相关 疾病，例如实体瘤的生长和类风湿性关节炎的成像。
本发明提供的式I-F-A、I-F-B、II-F-A、II-F-B、III-F-A和III-F-B的放 射活性标记的化合物可以在任何药学可接受的载体中静脉给药，例如常规 介质，如盐水介质(aqueous saline medium)，或在血浆介质中作为药物组合 物用于静脉注射。这样的介质也可以包含常规药学材料，比如例如药学可 接受的盐以调节渗透压、缓冲剂、防腐剂等。优选介质是生理盐水和血浆。 适当的药学可接受的载体是为本领域技术人员所知的。关于此方面文献可 参考例如，Remington′s Practice of Pharmacy，11th ed.和J.of.Pharmaceutical Science & Technology，Vol.52，No.5，Sept-Oct.，p.238-311参见240-311页的 表格，两篇文献在此引作参考。
具有化学通式I-F-A、I-F-B、II-F-A、II-F-B、III-F-A和III-F-B的氟化 化合物和药学可接受的载体例如在水介质中的浓度随具体应用领域而改 变。当其在药学可接受的载体中足量存在时，可得到成像靶(如肿瘤)的 令人满意的显影。
根据本发明，将具有化学通式I-F-A、I-F-B、II-F-A、II-F-B、III-F-A 和III-F-B的放射性标记的化合物以中性组合物或者以含有药学可接受的反 荷离子的盐进行一次单剂量注射给药。任何本领域技术人员所知的常见载 体，例如无菌生理盐水溶液或血浆，可以根据本发明在放射性标记后用于 制备可注射溶液以诊断成像各种器官、肿瘤等。一般而言，诊断剂的给药 单位剂量具有的放射活性为约0.1mCi-约100mCi，优选1mCi-20mCi。 对于放射治疗剂，治疗单位剂量的放射性为约10mCi-700mCi，优选50mCi -400mCi。要被注射的溶液以约0.01ml-约30ml的单位剂量。为了诊断 目的静脉给药后，体内器官或肿瘤成像可能需要几分钟。但是，如果需要， 在向患者注射后，成像需要若干小时或更长。在大多数情况下，足够量的 给药剂量会在区域内蓄积以在约0.1小时内成像，从而允许闪烁法成像。根 据本发明，任何常规的用于诊断目的闪烁法成像的方法都可使用。
因此，本发明的实施方案包括准备用作显影剂的化合物的18F氟化方 法。进行氟化的化合物可能已包含用于成像的靶向试剂。本发明的优选实 施方案涉及形成前体分子，其可能在用18F氟化前，制备化合物用于向动物 特别是人类给药前的过程的最后一步中包含靶向试剂。
使用本文所述的吖丙啶促进该过程。因此，推荐起始于吖丙啶然后经 18F氟化得到的期望的PET成像剂。
这样的吖丙啶上的取代基包括为随后加入靶向试剂而设计的连接基或 反应基团。连接基可以包括脂族或芳族分子并且易于和选定的适当官能化 的靶向试剂成键。本领域中，已知多种这样的基团。这些包括在任一侧的 羧酸、酰氯和活泼酯、磺酸、磺酰氯、胺、羟基化合物、硫醇等。
本文还意欲在所述吖丙啶环和所述靶向试剂间提供离子的、憎水的和 其他非共价结合的基团。
在第四方面中，本发明涉及通过使如上定义的第一方面的新的吖丙啶 化合物之一与适当的氟化剂反应来制备这样的化合物的方法。
适当的条件包括但不限于，例如这些放射氟化反应在本领域技术人员 所知的典型反应器(如Wheaton小瓶)或微型反应器中进行。该反应可以采 用一般方法加热，例如，用油浴、加热器或微波。
优选地，所述氟化剂可以是K18F、H18F、KH18F2或18F-的四烷基铵盐， 最优选K18F。
可以使用溶剂，其可以是DMF、DMSO、MeCN、DMA、DMAA，优 选DMSO。该溶剂也可以是上述溶剂的混合物。
放射氟化反应可以用碳酸钾作为碱且“kryptofix”作为冠醚在二甲基甲 酰胺中进行。但是也可以用本领域技术人员熟知的其他溶剂。在优选实施 方案中，氟化剂是4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]-二十六烷 K18F(冠醚盐Kryptofix K18F)、K18F、H18F、KH18F2或18F的四烷基铵盐。 更优选地，所述氟化剂是K18F、H18F或KH18F2。
提及的可能条件包括，但不限于：二甲亚砜和乙腈作溶剂，并且四烷 基铵和四烷基磷鎓碳酸盐作碱。在这样的反应中，可以加入水和/或醇作为 共溶剂。放射氟化反应进行1-45分钟。优选反应时间为3-40分钟。更优选 的反应时间为5-30min。
该新条件包括在18F放射性标记反应中使用无机酸和/或有机酸。优选 在18F放射性标记反应中使用有机酸。更优选在18F放射性标记反应中使用 脂族的、脂环族的、芳族的、芳脂族的、杂环的羧酸和磺酸。最优选使用 脂族羧酸，包括但不限于丙酸、乙酸和甲酸。
该方法可以优选在反应温度100℃或低于100℃下进行，最优选80℃ 或者更低。
在制备具有化学通式I-F-A、I-F-B、II-F-A、II-F-B、III-F-A和III-F-B 中任一个的化合物的优选方法中，放射氟化具有化学通式I、II和III中任 一个的化合物的步骤在90℃或低于90℃进行，更优选在10℃-90℃温度 范围内，甚至更优选反应温度在室温至80℃，甚至更优选在10℃-70℃温 度范围内，甚至更优选在30℃-60℃温度范围内，甚至更优选在45-55℃ 温度范围内，以及最优选在50℃。
证明在新方法中最终产物由前体经单一步骤制备而得。任选地进行仅 一步的纯化步骤，由此可短时间内(考虑到18F的半衰期)完成制备。在一 般的辅基制备中，通常温度在100℃和以上进行。本发明提供在温度(80℃ 或以下)完成制备以保留最终产物的生物学性质的方法。
标记实施例：
第一实施例：
在Kryptofix 222(5mg，在1.5ml MeCN中)和碳酸铯(2.3mg，在0.5ml 水中)存在下，通过在100-120℃，氮气流中，加热20-30分钟来共沸干燥 18F-氟化物(高达40GBq)。在此期间，加入3×1ml MeCN并蒸发。干燥 后，加入在150μl DMSO中的前体溶液(2mg)。密闭此反应器，然后在 50-70℃范围内加热5-15min以完成标记。将反应冷却至室温，然后用水(2.7 ml)稀释。用分析HPLC分析此粗制的反应混合物。通过制备放射HPLC得 到预期的18F标记肽。
无需进一步详述，相信本领域的技术人员能根据之前所述充分利用本 发明。因此以下优选的具体实施方案应被视为仅仅用作说明性的，而不以 任何方式限制本公开的其余部分。
本文引用的所有申请、专利和出版物的全部内容在此引作参考。
通过替换在之前的实施例中概述或详述的反应物和/或操作条件，可以 相似成功地重复之后的实施例。
由前述，本领域技术人员可以容易地确定本发明的本质特点，在不脱 离其主旨和范围的情况下，可以对本发明进行各种改变和修适以适应于各 种用途和条件。
制备化合物的通用方法
按照在肽合成例如固相肽合成领域中已知的普遍确立的方法，可以方 便地制备E-Z-Y-分子部分的靶向试剂基团部分，优选肽部分。这是易于接 受的Fmoc-固相肽合成，其应用交替保护和脱保护。在肽文献中充分地记 载了这些方法。(参考文献：“Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis”A practical approach”，Edited by W.C.Chan和P.D.White，Oxford University Press 2000) (缩写参见发明详述部分)。
实施例
前体化合物的制备/合成实施例说明如下并用以解释本文描述的本发 明的若干实施方案。不应以任何方式将这些实施例视为对本发明主旨或范 围的限制。可以容易地氟化这些前体的吖丙啶基团，例如用18F氟化。制备 了非放射性(19F)化合物，它们是必要的参比物，如用于标记产物的HPLC 分析。
制备具有化学通式I、II和III的化合物的方法
路线1表示合成具有化学通式I的化合物的可能方法。
具有化学通式I的化合物的合成可起始于商品吖丙啶1，或者起始于α- 氨基醇，经醇的甲磺酰化或甲苯磺酰化然后亲核取代形成吖丙啶1(未图 示)。取决于吖丙啶上的取代方式，可能需要首先用惰性保护基团，例如三 苯甲基，进行适当官能团化步骤。如果取代方式导致更稳定的吖丙啶，可 以直接从合成顺序的起点，分别引入氟化所需的缺电子活化基团。在此所 示的步骤中，首先用三苯甲基保护吖丙啶，然后皂化甲酯2。可以将所得酸 3转化为活泼酯4，然后用甘氨酸处理或直接与甘氨酸偶联以生成具有扩展 连接基的吖丙啶衍生物5。如果n＝0，这就是必须的，因为与由酰胺取代 的吖丙啶相比，直接由羧酸酯官能团取代的吖丙啶更加不稳定。如果n＞0， 则此扩展连接基不是必要的。在下一步骤中，裂解三苯甲基保护基，接着 对于亲核取代(氟化)可以引入若干其他基团(6)，优选取代芳基磺酰基以 活化吖丙啶。皂化导致结构单元7，可将其加至靶向试剂而产生标记前体8。

路线1
路线2表示合成具有化学通式II的化合物的可能方法。
具有化学通式II的化合物的合成可以起始于适当的取代的芳基衍生物 13，通过引入氯磺酰基得到14，然后加入可商购的纯吖丙啶以产生取代的 吖丙啶15。皂化导致结构单元16，可将其加至靶向试剂而产生标记前体17。

路线2
路线3表示合成具有化学通式III的化合物的可能方法。
具有化学通式III的化合物的合成可起始于二氢吡咯20与4-氯-4-氧基 丁酸甲酯21的反应，此反应导致取代的二氢吡咯22。利用以下步骤以生成 预期的吖丙啶26：环氧化(23)、用叠氮化物打开环氧化物(24)、甲苯磺酰化 所得醇(25)、叠氮化合物的Staudinger还原然后取代甲苯磺酸酯(26)。可以 引入不同类型的活化基团R，优选取代芳基磺酰基以产生27。皂化导致结 构单元28，可直接或通过活性酯29将其加至靶向试剂以产生标记前体30。

路线3
实验细节可见下文实验部分。
路线4表示生成标记衍生物的氟化反应，作为所有这样的不同类型的 吖丙啶化合物的氟化反应的典型实施例。
a)I类

b)II类

c)III类

路线4
实验部分
实施例1
制备具有化学通式I的化合物及相应模型化合物
当n＝0，根据路线1制备。
制备1-三苯甲基-吖丙啶-2-羧酸甲酯2a

将3g(29.6mmol)吖丙啶1a溶于50ml二氯甲烷，冷却至0℃，然后 加入6.17ml(44.51mmol)三乙胺和9.93g(35.61mmol)三苯甲基氯。室温下 搅拌此混合物2h，然后浓缩。在硅胶上通过色谱法纯化残余物以得到9.96 g(98％)2a。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.41(m，6H)，7.30-7.17(m，9H)，3.77(s，3H)，2.26 (dd，1H)，1.89(dd，1H)，1.42(dd，1H)ppm。
制备1-三苯甲基-吖丙啶-2-羧酸3a

将7.45g(21.69mmol)2a溶于55ml四氢呋喃，冷却至℃，然后用34.7 ml(34.71mmol)1N氢氧化钠溶液处理。室温下搅拌此反应混合物过夜、浓 缩，然后在硅胶上通过色谱法纯化残余物得到6.91g(97％)3a。
1H-NMR(MeOD)：δ＝7.45(m，6H)，7.30-7.17(m，9H)，2.16(dd，1H)， 1.78(dd，1H)，1.40(dd，1H)ppm。
制备1-三苯甲基-吖丙啶-2-羧酸-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯4a

将910mg(2.76mmol)3a溶于二氯甲烷，加入1.34g(3.04mmol)BOP 和318mg(2.76mmol)N-羟基琥珀酰亚胺，然后将此溶液冷却至0℃。接着 缓慢加入0.76ml(4.42mmol)二异丙基乙胺，然后在室温下搅拌此反应混合 物过夜。用二氯甲烷稀释此反应混合物，用10％柠檬酸和盐水洗涤，经硫 酸钠干燥然后浓缩。在硅胶上通过色谱法纯化残余物得到760mg(64％)4a。
1H-NMR(MeOD)：δ＝7.45(m，6H)，7.30-7.17(m，9H)，2.84(s，4H)，2.44 (m，1H)，2.09(dd，1H)，1.60(dd，1H)ppm。
制备{[1-(三苯甲基)-吖丙啶-2-羰基]-氨基}乙酸甲酯5a

将218mg(1.74mmol)甘氨酸甲酯盐酸盐溶于DMF，然后用0.36ml(2.6 mmol)三乙胺处理。室温下30min后加入740mg(1.74mmol)4a。在50℃ 搅拌此反应混合物2h，然后浓缩。在硅胶上通过色谱法纯化残余物得到550 (79％)5a。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.45(m，6H)，7.30-7.17(m，9H)，4.22(dd，1H)， 4.10(dd，1H)，3.81(s，3H)，2.05(m，2H)，1.50(dd，1H)ppm。
制备{[1-(甲苯-4-磺酰基)-吖丙啶-2-羰基]-氨基}乙酸甲酯6aa

将2.3g(5.74mmol)5a溶于95ml氯仿，冷却至0℃，然后用三氟乙酸 滴定直至完全转化。用饱和碳酸氢钠溶液中和此混合物并浓缩。将残余物 悬浮于95ml乙酸乙酯和95ml饱和碳酸氢钠溶液中，然后是(11.49mmol) 磺酰氯。室温下搅拌此反应混合物过夜。分离各相，用乙酸乙酯萃取水相， 接着用硫酸钠干燥合并的有机相并浓缩。在硅胶上通过色谱法纯化残余物 得到(21-47％)6aa。
1H-NMR(MeOD)：δ＝7.83(d，2H)，7.45(d，2H)，3.89(s，2H)，3.67(s，3H)， 3.30(d，1H)，2.76(d，1H)，2.50(d，1H)，2.44(s，3H)ppm。
制备{[1-(2，4，6-三异丙基-苯磺酰基)-吖丙啶-2-羰基]-氨基}乙酸甲酯6ab

按照制备6aa的相似方法制备此化合物。
1H-NMR(MeOD)：δ＝7.33(s，2H)，4.33(七重峰，2H)，3.98(d，2H)，3.73 (s，3H)，3.43(dd，1H)，2.98(七重峰，1H)，2.87(d，1H)，2.60(d，1H)，1.32-1.28 (m，18H)ppm。
制备{[1-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-吖丙啶-2-羰基]-氨基}乙酸甲酯6ac

按照制备6aa的相似方法制备此化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.56(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.00(d，1H)，6.62(bt， 1H)，4.03(dd，1H)，3.97(s，3H)，3.92(dd，1H)，3.73(s，3H)，3.28(dd，1H)，2.83 (d，1H)，2.46(d，1H)ppm。
制备{[1-(甲苯-4-磺酰基)-吖丙啶-2-羰基]-氨基}乙酸7aa

将(1.18mmol)6aa溶于15ml四氢呋喃，冷却至0℃，然后用0.71ml (1.42mmol)2N氢氧化钠溶液处理。在室温下搅拌此混合物2h并浓缩。将 残余物用水吸收，小心地用柠檬酸中和并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合 并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。产物7aa(90-97％)未经进一步 纯化被使用。
1H-NMR(MeOD)：δ＝7.83(d，2H)，7.44(d，2H)，3.86(s，2H)，3.30(d， 1H)，2.76(d，1H)，2.51(d，1H)，2.44(s，3H)ppm。
制备{[1-(2，4，6-三异丙基-苯磺酰基)-吖丙啶-2-羰基]-氨基}乙酸7ab

按照制备7aa的相似方法制备此化合物。
1H-NMR(MeOD)：δ＝7.27(s，2H)，4.27(七重峰，2H)，3.90(d，2H)，3.99 (dd，1H)，2.93(七重峰，1H)，2.78(d，1H)，2.55(d，1H)，1.30-1.23(m，18H) ppm 。
制备{[1-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-吖丙啶-2-羰基]-氨基}乙酸7ac

按照制备7aa的相似方法制备此化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.56(dd，1H)，7.39(d，1H)，6.99(d，1H)，6.78(bt， 1H)，4.09(dd，1H)，3.96(s，3H)，3.94(dd，1H)，3.95(s，3H)，3.32(dd，1H)，2.80 (d，1H)，2.46(d，1H)ppm。
制备1-(甲苯-4-磺酰基)-吖丙啶-2-羧酸-Gly-Val-βAla-Phe-Gly-酰胺8aaa

过滤于DMF中溶胀的0.1mmol结合树脂的二肽或四肽并将其加入0.3 mmol 7aa、113.7mg(0.3mmol)HBTU和104.5μl(0.6mmol)二异丙基乙胺 在1.5ml DMF中的溶液中。振摇此混合物4h，过滤并用DMF和二氯甲烷 洗涤剩余树脂，真空干燥。随后用1.5ml含有85％TFA、5％水、5％苯酚 和5％三异丙基硅烷的混合物处理此树脂2h，过滤，随后在20ml MTBE 中沉淀出产物。此沉淀经HPLC纯化得到7-23％ 8aaa。
HPLC-MS(ES+)：m/z(％)＝672(100)。
制备1-(2，4，6-三异丙基-苯磺酰基)-吖丙啶2-羧-Gly-Val-βAla-Phe-Gly-酰胺 8aba

按照起始于7ab制备8aaa的相似方法制备此化合物。
HPLC-MS(ES+)：m/z(％)＝784(100)。
制备1-(2，4，6-三异丙基-苯磺酰基)-吖丙啶-2-羧酸[(3-{3-[(2R，4S，5R)-4-(1-甲 氧基-环己基氧基)-5-(1-甲氧基-环己基氧基甲基)-四氢-呋喃-2-基]-5-甲基 -2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基}-丙基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺8abb

将60mg(0.15mmol)7ab溶于4ml二氯甲烷，随后溶入46μl(0.29 mmol)DIC和76.5mg(0.15mmol)3-(3-氨基-丙基)-1-[(2R，4S，5R)-4-(1-甲氧 基-环己基氧基)-5-(1-甲氧基-环己基氧基甲基)-四氢-呋喃-2-基]-5-甲基-1H- 嘧啶-2，4-二酮。室温下搅拌此反应混合物过夜并浓缩。在硅胶上通过色谱 法纯化残余物得到87mg(65％)8abb。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.56(s，1H)，7.21(s，2H)，7.01(t，1H)，6.72(t，1H)， 6.35(t，1H)，4.51(m，1H)，4.28(七重峰，2H)，4.16(m，1H)，4.08(dd，1H)，3.97 (m，2H)，3.76(dd，1H)，3.67(dd，1H)，3.57(dd，1H)，3.44(dd，1H)，3.21(s，3H)， 3.18(s，3H)，3.16(m，2H)，2.92(七重峰，1H)，2.86(d，1H)，2.66(d，1H)，2.36 (m，1H)，2.05(dd，1H)，1.91(s，3H)，1.82-1.76(m，6H)，1.54-1.37(m，14H)， 1.30-1.26(裂分双峰，18H)ppm。
制备模型化合物以测试氟化
制备1-三苯甲基-吖丙啶-2-羧酸苄基酰胺9a

将6g(14.07mmol)4a溶于300ml二氯甲烷，随后加入1.57ml(14.07 mmol)苄胺。室温下搅拌此反应混合物过夜并浓缩。在硅胶上通过色谱法纯 化残余物得到3.27(55％)9a。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.43-7.20(m，20H)，7.12(t，1H)，4.76(dd，1H)， 4.35(dd，1H)，2.09(dd，1H)，2.02(d，1H)，1.52(d，1H)ppm。
制备1-(甲苯-4-磺酰基)吖丙啶-2-羧酸苄基酰胺10aa

将220mg(0.53mmol)9a溶于氯仿，冷却至0℃，然后用三氟乙酸滴 定直至完全转化。加入饱和碳酸氢钠溶液直至达到pH 6-7，然后浓缩此溶 液。将残余物用15ml乙酸乙酯吸收，用15ml饱和碳酸氢钠溶液处理，随 后用(1.05mmol)磺酰氯处理。室温下搅拌此反应混合物过夜。分出有机相， 用硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶上通过色谱法纯化残余物得到(43-65％)10aa。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.81(d，2H)，7.36(d，2H)，7.29-7.26(m，4H)，7.10 (dd，2H)，6.41(bt，1H)，4.36(dd，1H)，3.30(dd，1H)，2.93(d，1H)，2.47(s，3H)， 2.41(d，1H)ppm。
制备1-(2，4，6-三异丙基-苯磺酰基)-吖丙啶-2-羧酸苄基酰胺10ab

按照制备10aa的相似方法制备此化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.35-7.27(m，4H)，7.17(s，2H)，7.15(m，1H)，6.32 (t，1H)，4.37(dd，1H)，4.35(dd，1H)，4.20(七重峰，2H)，3.42(dd，1H)，2.91(七 重峰，1H)，2.87(d，1H)，2.38(d，1H)，1.26(d，6H)，1.19(2d，12H)ppm。
制备1-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-吖丙啶-2-羧酸苄基酰胺10ac

按照制备10aa的相似方法制备此化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.51(dd，1H)，7.34-7.26(m，5H)，7.11-7.08(m，1H)， 6.97(d，1H)，6.41(bt，1H)，4.39(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.97(s，3H)，3.89(s， 3H)，3.29(dd，1H)，2.83(d，1H)，2.42(d，1H)ppm。
模型化合物的氟化
制备N-苄基-3-氟-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-丙酰胺11aa

将0.079mmol 10aa溶于DMSO，随后加入32.75mg(0.087mmol) Kryptofix 222和5.05mg(0.87mmol)KF。在50°-80℃搅拌此反应混合物1 h，用乙酸乙酯吸收并用饱和氯化铵溶液萃取。用乙酸乙酯萃取合并的水相 两次。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅胶上 通过色谱法纯化残余物得到(23-71％)11aa。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.76(d，2H)，7.38-7.26(m，5H)，7.19(d，2H)，6.72 (bt，1H)，5.41(d，1H)，4.84(ddd，1H)，4.45(dd，1H)，4.40(dd，1H)，4.20(ddd， 1H)，3.95(m，1H)，2.44(s，3H)ppm。
制备N-苄基-3-氟-2-(2，4，6-三异丙基-苯磺酰基氨基)-丙酰胺11ab

按照制备11aa的相似方法制备此化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.35-7.16(m，7H)，6.84(bt，1H)，5.40(d，1H)，4.90 (ddd，1H)，4.51(dd，1H)，4.40(dd，1H)，4.25(ddd，1H)，4.06(m，1H)，4.02(七 重峰，2H)，2.91(七重峰，1H)，1.19(m，18H)ppm。
制备N-苄基-2-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-3-氟-丙酰胺11ac

按照制备11aa的相似方法制备此化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.48(dd，1H)，7.34-7.26(m，5H)，7.18(d，1H)，6.92 (d，1H)，6.71(bt，1H)，5.43(d，1H)，4.84(ddd，1H)，4.45(dd，1H)，4.41(dd，1H)， 4.26(ddd，1H)，3.95(s，3H)，3.93(m，1H)，3.90(s，3H)ppm。
氟化
制备3-氟-2-(2，4，6-三异丙基-苯磺酰基氨基)-丙-Gly-Val-βAla-Phe-Gly-酰胺 32aba

在50℃，4mg(5.1μM)吖丙啶8aba经在0.5ml DMSO中的1.2mg(20.4 μM)KF和7.7mg(20.4μM)Kryptofix的混合物处理15min。然后此反应混 合物经HPLC-MS分析，其显示10％转化为预期的产物32aba。
HPLC-MS(ES+)：m/z(％)＝804.14(100)。
制备3-氟-N-[(3-{3-[(2R，4S，5R)-4-(1-甲氧基-环己基氧基)-5-(1-甲氧基-环己 基氧基甲基)-四氢呋喃-2-基]-5-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基}-丙 基氨基甲酰基)-甲基]-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-丙酰胺32abb

将30mg(0.033mmol)8abb溶于1.5ml DMSO，随后溶入13.6mg (0.036mmol)Kryptofix K222和2.1mg(0.036mml)KF。在50℃搅拌此反 应混合物30min直至原料完全转化。然后用乙酸乙酯稀释此混合物，用饱 和氯化铵水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅胶上通过 色谱法纯化残余物得到5mg(16％)32abb。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.62(s，1H)，7.52(dd，1H)，7.30(t，1H)，7.18(s， 2H)，6.84(d，1H)，6.34(dd，1H)，4.89(ddd，1H)，4.51(m，1H)，4.42(ddd，1H)， 4.32(dd，1H)，4.19-4.15(m，2H)，4.11(七重峰，2H)，4.01-3.97(m，2H)， 3.71-3.66(m，2H)，3.57(dd，1H)，3.30(m，1H)，3.21(s，3H)，3.18(s，3H)，3.02 (m，1H)，2.91(七重峰，1H)，2.40(ddd，1H)，2.07-2.03(m，2H)，1.88(s，3H)， 1.86-1.83(m，2H)，1.80-1.72(m，4H)，1.60-1.45(m，16H)，1.27-1.24(裂分双峰， 18H)ppm。
实施例2
制备具有化学通式II的化合物和相应的模型化合物
当n＝1，按照路线2制备。
制备(2-氯磺酰基-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯14a

在-10℃，将0.4ml(6mmol)氯磺酸溶于4ml二氯甲烷，随后缓慢加入 溶解在2ml二氯甲烷中的600mg(2.85mmol)(3，5-二甲氧基-2-甲基-苯基)- 乙酸甲酯13a。室温下搅拌此反应混合物1h，用50ml乙酸乙酯稀释，然 后用10ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤。分离各相，然后用乙酸乙酯萃取水相。 用盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到451mg(51％)粗 品14a，未经进一步纯化将其用于下一步。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝6.54(d，1H)，6.37(d，1H)，4.03(s，5H)，3.89(s，3H)， 3.72(s，3H)。
制备[2-(吖丙啶-1-磺酰基)-3，5-二甲氧基-苯基]-乙酸甲酯15a

在0℃，将0.22ml(4.2mmol)吖丙啶溶于3.5ml饱和碳酸氢钠溶液和7 ml乙酸乙酯的混合物中，随后加入432mg(1.4mmol)(2-氯磺酰基-3，5-二甲 氧基-苯基)-乙酸甲酯14a。然后在室温下搅拌此反应混合物1h。分离各相 并用乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，过滤 并浓缩。在硅胶上通过色谱法纯化残余物得到307mg(70％)15a。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝6.52(d，1H)，6.38(d，1H)，4.05(s，2H)，3.95(s，3H)， 3.86(s，3H)，3.71(s，3H)，2.44(s，4H)ppm。
实施例3
制备具有化学通式III的化合物及相应的模型化合物
当n＝1，按照路线3制备。
制备4-(2，5-二氢吡咯-1-基)-4-氧代-丁酸甲酯22a

将1g(22.14mmol)2，5-二氢吡咯20溶于60ml二氯甲烷，然后冷却至 0℃，随后缓慢加入3.3ml(26.57mmol)4-氯-4-氧代丁酸甲酯21a和4.6ml (33.21mmol)三乙胺。室温下搅拌此反应混合物2h，然后浓缩。在硅胶上 通过色谱法纯化残余物得到2.42g(60％)22a。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝5.86(m，1H)，5.80(m，1H)，4.28-4.21(m，4H)，3.69 (s，3H)，2.70(m，2H)，2.57(m，2H)ppm。
制备4-(6-氧杂-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-4-氧代-丁酸甲酯23a

将2.24g(12.23mmol)22a溶于70ml二氯甲烷，随后加入4.9g(22.01 mmol，77％)mCPBA。室温下搅拌此反应混合物4d，用乙酸乙酯稀释，用 碳酸氢盐和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在二氧化硅上通过色 谱法纯化残余物得到1.34g(55％)23a。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝4.01(d，1H)，3.86(d，1H)，3.82(dd，1H)，3.78(dd， 1H)，3.73(s，3H)，3.62(d，1H)，3.44(d，1H)，2.82-2.52(m，4H)ppm。
制备4-((3S，4S)-3-叠氮基-4-羟基-吡咯烷-1-基)-4-氧代-丁酸甲酯24a

将7.6g(38.15mmol)环氧化物23a溶于250ml DMF并用3.47g(53.41 mmol)叠氮化钠处理。在100℃搅拌此反应混合物5h，冷却，用二氯甲烷 稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到4.6g(50％)粗品 24a，其未经进一步纯化而被使用。
1H-NMR(CDCl3，非对映异构体混合物)：δ＝4.26(m，1H)，4.03(m，1H)， 3.88-3.44(m，4H)，3.67(s，3H)，2.70-2.51(m，4H)ppm。
制备4-[(3S，4S)-3-叠氮基-4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-吡咯烷-1-基]-4-氧代-丁酸 甲酯25a

将3.91g(16.14mmol)24a溶于二氯甲烷，冷却至0℃，随后加入5.6ml (40.35mmol)三乙胺、590mg(4.84mmol)DMAP和5.39g(28.25mmol)对甲 苯磺酰氯。室温下搅拌此反应混合物过夜，浓缩，用乙酸乙酯吸收，用饱 和氯化铵溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅胶上通过色 谱法纯化残余物得到4.07g(64％)25a。
1H-NMR(CDCl3，非对映异构体混合物)：δ＝7.82(d，2H)，7.79(d，2H)， 7.41(d，2H)，7.38(d，2H)，4.83(m，1H)，4.76(m，1H)，4.33(m，1H)，4.13(m， 1H)，3.83-3.79(m，2H)，3.68(s，6H)，3.70-3.53(m，6H)，2.66(m，4H)， 2.56-2.46(m，4H)，2.48(s，3H)，2.47(s，3H)ppm。
制备4-(3，6-二氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-4-氧代-丁酸甲酯26a

将820mg(2.07mol)25a溶于32ml乙腈，随后溶入564mg(2.14mmol) 三苯基膦。室温下搅拌此反应混合物2.5h，随后加入0.9ml(49mmol)水。 室温下搅拌过夜后，加入0.8ml(5.77mmol)三乙胺，然后室温下另外搅拌 此混合物5h，接着浓缩。在NH2-硅胶上通过色谱法纯化残余物得到263mg (64％)26a。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝3.91(d，1H)，3.74(d，1H)，3.68(s，3H)，3.55(d，1H)， 3.42(d，1H)，2.80-2.72(bm，2H)，2.65(dd，2H)，2.51(dd，2H)ppm。
制备4-氧代-4-[6-(2，4，6-三异丙基-苯磺酰基)-3，6-二氮杂-双环[3.1.0]己-3- 基]-丁酸甲酯27a

将250mg(1.26mmol)26a溶于24ml乙酸乙酯和24ml饱和碳酸氢钠 溶液，随后溶入764mg(2.52mmol)2，4，6-三异丙基苯磺酰氯。搅拌此反应 混合物过夜，随后分离各相，然后用乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤合并 的有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在二氧化硅上通过色谱法纯化残 余物得到265mg(45％)27a。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.18(s，2H)，4.28(七重峰，2H)，3.94(d，1H)，3.79 (d，1H)，3.70(dd，1H)，3.67(s，3H)，3.62(dd，1H)，3.58(dd，1H)，3.42(dd，1H)， 2.91(七重峰，1H)，2.72-2.40(m，4H)，1.27-1.24(m，18H)ppm。
制备4-氧代-4-[6-(2，4，6-三异丙基-苯磺酰基)-3，6-二氮杂-双环[3.1.0]己-3- 基]-丁酸28a

将30mg(0.065mmol)27a溶于1ml THF，冷却至0℃，然后用0.045ml 2N NaOH处理。室温下搅拌此反应混合物5h，浓缩，用水稀释，然后用 10％柠檬酸水溶液调节其pH值至4。用乙酸乙酯萃取此水溶液几次。用盐 水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并浓缩得到28mg(96％)28a，其未经 进一步纯化被使用。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.18(s，2H)，4.27(七重峰，2H)，3.95(d，1H)，3.79 (d，1H)，3.70(dd，1H)，3.62(dd，1H)，3.58(dd，1H)，3.45(dd，1H)，2.91(七重 峰，1H)，2.70-2.45(m，4H)，1.27-1.24(m，18H)ppm。
制备4-氧代-4-[6-(2，4，6-三异丙基-苯磺酰基)-3，6-二氮杂-双环[3.1.0]己-3- 基]-丁酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯29a

将180mg(0.4mmol)28a溶于3.6ml二氯甲烷，随后加入265mg(0.6 mmol)BOP和50.6mg(0.44mmol)N-羟基琥珀酰亚胺。将此反应混合物冷 却至0℃，随后加入0.12ml(0.72mmol)二异丙基乙胺。室温下搅拌此混合 物过夜，用二氯甲烷稀释，用10％柠檬酸、饱和碳酸氢盐水溶液和盐水洗 涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅胶上通过色谱法纯化残余物得到85mg (39％)29a。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.17(s，2H)，4.27(七重峰，2H)，3.97(d，1H)，3.77 (d，1H)，3.70(dd，1H)，3.62-3.58(m，2H)，3.42(dd，1H)，2.99-2.87(m，3H)， 2.83(s，4H)，2.58(m，2H)，1.28-1.22(裂分双峰，18H)ppm。
制备N-苄基-4-氧代-4-[6-(2，4，6-三异丙基-苯磺酰基)-3，6-二氮杂-双环[3.1.0] 己-3-基]-丁酰胺30aa

A：将96mg(0.18mmol)29a溶于2ml DMF，随后加入0.019ml(0.18 mmol)苄胺。室温下搅拌此反应混合物过夜，然后浓缩。在硅胶上通过色谱 法纯化残余物得到31mg(30％)30aa。
B：将78mg(0.17mmol)28a溶于4ml二氯甲烷，随后加入84.2mg (0.19mmol)BOP和18.9μl(0.17mmol)苄胺。将此混合物冷却至0℃，然后 加入0.044ml(0.26mmol)二异丙基乙胺。室温下搅拌此反应混合物过夜， 用二氯甲烷稀释，用10％柠檬酸、饱和碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤，经硫 酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅胶上通过色谱法纯化残余物得到68mg(73％) 30aa。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.33-7.23(m，5H)，7.17(s，2H)，6.31(bt，1H)，4.39 (d，2H)，4.27(七重峰，2H)，3.90(d，1H)，3.77(d，1H)，3.67(dd，1H)，3.63-3.57 (m，2H)，3.36(dd，1H)，2.91(七重峰，1H)，2.61-2.43(m，4H)，1.28-1.21(裂分 双峰，18H)ppm。
制备4-氧代-4-[6-(2，4，6-三异丙基-苯磺酰基)-3，6-二氮杂-双环[3.1.0]己-3- 基]-丁酸-βAla-Phe-酰胺30ab

将30mg(0.067mmol)28a溶于1ml二氯甲烷和0.2ml DMF，随后加 入10.42μl(0.067mmol)DIC和18.7mg(0.067mmol)二肽。室温下搅拌此 反应混合物过夜并浓缩。在硅胶上通过色谱法纯化残余物得到21mg(48％) 30ab。
MS(ES+)：m/z(％)＝654(100)。
制备4-氧代-4-[6-(2，4，6-三异丙基-苯磺酰基)-3，6-二氮杂-双环[3.1.0]己-3- 基]-丁酸3-(3-氨基-丙基)-1-[(2R，4S，5R)-4-(1-甲氧基-环己基氧基)-5-(1-甲 氧基-环己基氧基甲基)-四氢-呋喃-2-基]-5-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮30ac

将50mg(0.11mmol)28a溶于1.5ml二氯甲烷，随后加入26.1μl(0.17 mmol)DIC。30min后，加入在1ml二氯甲烷中溶解的58.1mg(0.11mmol) 3-(3-氨基-丙基)-1-[(2R，4S，5R)-4-(1-甲氧基-环己基氧基)-5-(1-甲氧基-环己 基氧基甲基)-四氢-呋喃-2-基]-5-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮的溶于。室温下搅拌 此反应混合物过夜，浓缩，然后在硅胶上通过色谱法纯化残余物得到61mg (57％)30ac。
1H-NMR(MeOD)：δ＝7.68(s，1H)，7.30(s，2H)，6.32(t，1H)，4.60(m， 1H)，4.37(七重峰，2H)，4.19(dd，1H)，3.98(t，2H)，3.89(d，1H)，3.85-3.68(m， 5H)，3.64(dd，2H)，3.43(d，1H)，3.24(s，6H)，3.20(t，2H)，2.97(七重峰，1H)， 2.59-2.23(m，6H)，1.95(s，3H)，1.84-1.44(m，23H)，1.30-1.24(裂分双峰，18H) ppm。
氟化
制备N-苄基-4-[3-氟-4-(2，4，6-三异丙基-苯磺酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-4-氧代 -丁酰胺35aa

将12mg(0.022mmol)30aa溶于0.7ml DMSO，随后加入1.42mg (0.024mmol)KF和9.21mg(0.024mmol)Kryptofix K222。在50℃搅拌此 反应混合物1h，用饱和氯化铵水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤 合并的有机相，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。在硅胶上通过色谱法纯化残 余物得到6mg(48％)35aa。
MS(ESI+)：m/z(％)＝560(100)，257(18)。
制备N-[((S)-1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-4-[(3S，4S)-3-氟 -4-(2，4，6-三异丙基-苯-磺酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-4-氧代-丁酰胺35ab

将17mg(0.026mmol)30ab溶于0.8ml DMSO，随后加入1.66mg (0.029mmol)KF和10.77mg(0.029mmol)Kryptofix K222。在50℃搅拌此 反应混合物3h，用饱和氯化铵水溶液稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水 洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥、过滤并浓缩。在硅胶上通过色谱法纯化 残余物得到7.8mg(44.5％)35ab。
MS(ESI+)：m/z(％)＝674(100)，658(57)。
制备3-(3-氨基-丙基)-1-[(2R，4S，5R)-4-(1-甲氧基-环己基氧基)-5-(1-甲氧基- 环己基氧基甲基)-四氢-呋喃-2-基]-5-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮4-[3-氟 -4-(2，4，6-三异丙基-苯磺酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-4-氧代-丁酰胺35ac

将20mg(0.021mmol)30ac溶于0.7ml DMSO，随后加入1.34mg (0.023mmol)KF和8.66mg(0.023mmol)Kryptofix K222。在50℃搅拌此 反应混合物3h，用饱和氯化铵水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤 合并的有机相，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅胶上通过色谱法纯化残余 物得到5.6mg(27％)35ac。
MS(ESI+)：m/z(％)＝977(10)，832(47)，135(100)。
放射化学
通用放射性标记方法
1.模型化合物和胸苷衍生物
在Kryptofix 222(5mg，在1ml MeCN中)和碳酸钾(1mg，在0.5ml 水中)或碳酸铯(2.5mg，在0.5ml水中)存在下，通过在100-120℃，氮气中， 加热20-30分钟来共沸干燥18F-氟化物。在此期间，加入2-3×1ml MeCN， 并在氮气流中真空蒸发以得到干燥的Kryptofix 222/K2CO3复合物或 Kryptofix 222/Cs2CO3复合物(高达9.9GBq)。干燥后，加入前体溶液 (150-200μl，6.8-30mM，在DMSO中)。密闭此反应器，然后在50-90℃范 围内加热15-30min以完成标记。此粗制的反应混合物由分析HPLC分析。 然后通过共注射此反应混合物和[F-19]非放射性标准物来确认产物峰。
2.含有天然组氨酸的肽
在Kryptofix 222(5mg，在1ml MeCN中)和碳酸铯(2.5mg，在0.5ml 水中)存在下，通过在70-90℃，氮气中，加热15-30分钟来共沸干燥18F- 氟化物。在此期间，加入2-3×1ml MeCN，然后在氮气流中真空蒸发。干 燥后，加入前体溶液(150-200μl，7-9mM，在DMSO中)。密闭此反应器， 然后在50-90℃加热15min以完成标记。此粗制的反应混合物由分析HPLC 分析。然后通过共注射此反应混合物和[F-19]非放射性标准物来确认产物 峰。
额外要点：
i)溶剂可以是DMF、DMSO、MeCN、DMA、DMAA等，优选DMSO。 溶剂也可以是上述溶剂的混合物。
ii)温度范围可以是RT-160℃，但是优选范围为50-90℃。
实施例A.放射合成3-[18F]氟-N-苄基-2-(4-甲基苯基氨磺酰基)-丙酰胺 11aa-18F
用在水(500μl)和MeCN(1ml)中的Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg) 的溶液将[18F]氟化物从QMA Light短柱(Waters)上洗脱至Reactivial(10ml) 中。通过在真空下，氮气流中，在110℃加热10min除去溶剂。加入无水 MeCN(1ml)并如前蒸发。再次重复此步骤得到干燥的Kryptofix 222/K2CO3 复合物(2.34GBq)。加入无水DMSO(200μl)中的N-苄基-1-甲苯磺酰基吖丙 啶-2-甲酰胺10aa(2mg)的溶液。在70℃加热15min后，将反应冷却至室 温，然后用MeCN(1ml)稀释。用分析HPLC(Column Nucleosil C18，250×4 mm，1ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度10-40％B，在15 min内)分析此粗制的反应混合物，合并的收率(incorporation yield)为95％。 通过在同一柱上与F-19非放射性标准物共注射来确认此F-18标记产物。
实施例B.放射合成3-[18F]氟-N-苄基-2-(2，4，6-三异丙基苯基氨磺酰 基)-丙酰胺11ab-18F
用在水(500μl)和MeCN(1ml)中的Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg) 的溶液将[18F]氟化物从QMA Light短柱(Waters)上洗脱至Reactivial(10ml) 中。通过在真空下，氮气流中，在110℃加热10min除去溶剂。加入无水 MeCN(1ml)并如前蒸发。再次重复此步骤以得到干燥的Kryptofix 222/K2CO3复合物(5.9GBq)。加入无水DMSO(200μl)中的N-苄基-1-(2，4，6- 三异丙基-苯基-磺酰基)-吖丙啶-2-甲酰胺10ab(2mg)的溶液。在60℃加热 15min后，将反应冷却至室温并用MeCN(1ml)稀释。用分析HPLC(Column Nucleosil C18，250×4mm，1ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯 度40-95％B，在20min内)分析此粗制的反应混合物，合并的收率为97％。 通过在同一柱上共注射F-19非放射性标准物来确认此F-18标记产物。
实施例C.放射合成3-[18F]氟-N-苄基-2-(3，4-二甲氧基苯基氨磺酰基)- 丙酰胺11ac-18F
用在水(500μl)和MeCN(1ml)中的Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg) 的溶液将[18F]氟化物从QMA Light短柱(Waters)上洗脱至Reactivial(10ml) 中。通过在真空下，氮气流中，在100℃加热10min除去溶剂。加入无水 MeCN(1ml)，然后如前蒸发。再次重复此步骤得到干燥的Kryptofix 222/K2CO3复合物(9.9GBq)。加入无水DMSO(200μl)中的N-苄基-1-(3，4- 二甲氧基-苯基-磺酰基)-吖丙啶-2-甲酰胺10ac(2mg)的溶液。在70℃加热 15min后，将反应冷却至室温，然后用MeCN(1ml)稀释。用分析HPLC (Column Nucleosil C18，250×4mm，1ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B： MeCN，梯度10-60％B，在15min内)分析此粗制的反应混合物，合并的收 率为97％。通过在同一柱上共注射F-19非放射性标准物来确认此F-18标 记产物。
实施例D.放射合成N-苄基-4-[3-[18F]氟-4-(2，4，6-三异丙基-苯磺酰基氨 基)-吡咯烷-1-基]-4-氧代-丁酰胺35aa-18F
用在水(500μl)和MeCN(1ml)中的Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg) 的溶液将[18F]氟化物(5GBq)从QMA Light短柱(Waters)上洗脱至Reactivial (10ml)中。通过在真空下，氮气流中，在110℃加热10min除去溶剂。加 入无水MeCN(1ml)，然后如前蒸发。再次重复此步骤得到干燥的Kryptofix 222/K2CO3复合物。加入无水DMSO(200μl)中的N-苄基-4-氧代-4-[6-(2，4，6- 三异丙基-苯磺酰基)-3，6-二氮杂-双环[3.1.0]己-3-基]-丁酰胺30aa(2mg，3.7 μmol)的0.0185M溶液。在90℃加热15min后，将反应冷却至室温，然后 用MeCN(1ml)稀释。用分析HPLC(Column Lichrosorb RP18，250×4mm， 1ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度40-95％B，在30min内) 分析此粗制的反应混合物，合并的收率为96％。通过在同一柱上与F-19非 放射性标准物共注射来确认此F-18标记产物。
实施例E.放射合成3-氟-2-(2，4，6-三异丙基-苯磺酰基氨基)-丙 -Gly-Val-βAla-Phe-Gly-酰胺32aba-18F
用在水(500μl)和MeCN(1ml)中的Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg) 的溶液将[18F]氟化物(1.78GBq)从QMA Light短柱(Waters)上洗脱至 Reactivial(10ml)中。通过在真空下，氮气流中，在110℃加热10min除去 溶剂。加入无水MeCN(1ml)并如前蒸发。再次重复此步骤得到干燥的 Kryptofix 222/K2CO3复合物。加入在无水DMSO(200μl)中1-(2，4，6-三异丙 基-苯磺酰基)-吖丙啶-2-羧-Gly-Val-βAla-Phe-Gly-酰胺8aba(2mg)的0.0127 M溶液。在60℃加热15min后，将反应冷却至室温并用MeCN(1ml)稀释。 用分析HPLC(Column Lichrosorb RP18，250×4mm，1ml/min，溶剂A： H2O，溶剂B：MeCN，梯度15-95％B，在20min内)分析此粗制的反应混合 物，合并的率为49％。通过在同一柱上与F-19非放射性标准物共注射来确 认此F-18标记产物。
实施例F.放射合成3-氟-N-[(3-{3-[(2R，4S，5R)-4-(1-甲氧基-环己基氧 基)-5-(1-甲氧基-环己基氧基甲基)-四氢-呋喃-2-基]-5-甲基-2，6-二氧代-3，6- 二氢-2H-嘧啶-1-基}-丙基氨基甲酰基)-甲基]-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-丙酰 胺32abb-18F
用在水(500μl)和MeCN(1ml)中的Kryptofix 222(5.5mg)、碳酸铯(2.5 mg)的溶液将[18F]氟化物(4.9GBq)从QMA Light短柱(Waters)上洗脱至 Reactivial(5ml)中。通过在真空下，氮气流中，在110℃加热10min除去 溶剂。加入无水MeCN(1ml)并如前蒸发。再次重复此步骤得到干燥的 Kryptofix 222/Cs2CO3复合物(2.34GBq)。加入无水DMSO(200μl)中的 1-(2，4，6-三异丙基-苯磺酰基)-吖丙啶-2-羧酸[(3-{3-[(2R，4S，5R)-4-(1-甲氧基- 环己基氧基)-5-(1-甲氧基-环己基氧基甲基)-四氢呋喃-2-基]-5-甲基-2，6-二氧 代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基}-丙基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺8abb(2mg)的 0.011M溶液。在90℃加热20min后，将反应冷却至室温并用MeCN(1ml) 稀释。用分析HPLC(Column Lichrosphere100 RP18e，5μm，1ml/min，溶剂 A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度5-95％在10min内+iso95％10min)分析此粗 制的反应混合物，合并的收率为87％。
经二氧化硅短柱(Macherey-Nagel)纯化此F-18标记产物，然后用另外1 ml MeCN清洗。通过向纯化的化合物加入1M HCl溶液(0.5ml)，然后在环 境温度下反应5min来完成脱保护步骤。用分析HPLC再注射一次，随后 与F-19非放射性标准物共注射来确认最终完全脱保护的F-18标记产物： 87％放射化学纯度。
实施例G.放射合成3-(3-氨基-丙基)-1-[(2R，4S，5R)-4-(1-甲氧基-环己基 氧基)-5-(1-甲氧基-环己基氧基甲基)-四氢-呋喃-2-基]-5-甲基-1H-嘧啶-2，4- 二酮4-[3-氟-4-(2，4，6-三异丙基-苯磺酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-4-氧代-丁酰胺 35ac-18F
用在水(500μl)和MeCN(1ml)中的Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg) 的溶液将[18F]氟化物(6.94GBq)从QMA Light短柱(Waters)上洗脱至 Reactivial(5ml)中。通过在真空下，氮气流中，在110℃加热10min除去 溶剂。加入无水MeCN(1ml)并如前蒸发。再次重复此步骤得到干燥的 Kryptofix 222/K2CO3复合物。加入无水DMSO(200μl)中的4-氧代 -4-[6-(2，4，6-三异丙基-苯磺酰基)-3，6-二氮杂-双环[3.1.0]己-3-基]-丁酸3-(3- 氨基-丙基)-1-[(2R，4S，5R)-4-(1-甲氧基-环己基氧基)-5-(1-甲氧基-环己基氧 基-甲基)-四氢呋喃-2-基]-5-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮30ac(2mg)的0.0104M 溶液。在90℃加热15min后，将反应冷却至室温并用MeCN(1ml)稀释。 用分析HPLC(Column Lichrosphere100 RP18e，5μm，1ml/min，溶剂A：H2O， 溶剂B：MeCN，梯度5-95％，在10min内+iso95％10min)分析此粗制的反应 混合物，合并的收率为83％。
用二氧化硅短柱(Macherey-Nagel)纯化此F-18标记产物，然后用另外 的1ml MeCN洗脱。通过向纯化的化合物加入1M HCl溶液(0.5ml)，然后 在环境温度下反应5min来完成脱保护步骤。用分析HPLC再注射一次， 随后与F-19非放射性标准物共注射来确认最终完全脱保护的F-18标记产 物：100％放射化学纯。
反应混合物与非放射性标准物共注射的HPLC色谱图参见图1。
β-氟代胺的水解稳定性

在中性和碱性条件下，β-氟代氨基酸衍生物11ab-18F具有相当稳定性 (图2)。
β-氟代胺的血浆稳定性
将675μl EtOH加入反应小瓶中，然后在不同时间段内温育5等分的 70μl血浆溶液。

11ac-18F与人类血浆在溶液中稳定(图3)。

35aa-18F与人类血浆在溶液中稳定(图4)。
体外结合亲和力
用125I-[Tyr4]-铃蟾肽(Perkin Elmer；比活81.4TBq/mmol)作为GRPR-特 异性放射配体，通过竞争受体结合实验评价铃蟾肽类似物对人类铃蟾肽2 受体(GRPR)的体外结合亲和力和特异性。该测定根据闪烁亲近测定法(SPA) 技术(J.W.Carpenter et al.，Meth.Mol.Biol.，2002；190：31-49)，用含有GRPR 的细胞膜(Perkin Elmer)和小麦胚凝集素(WGA)-涂覆的PVT珠(Amersham Bioscience)进行。
简言之，将含有GRPR的膜和WGA-PVT珠混入测定缓冲液(50mM Tris/HCl pH 7.2，5mM MgCl2，1mM EGTA，完全蛋白酶抑制剂(Roche Diagnostics GmbH)和0.3％PEI)以得到终浓度约100μg/ml蛋白质和40 mg/ml PVT-SPA珠。在测定缓冲液中将125I-[Tyr4]-铃蟾肽配体稀释至0.5 nM。将测试样品溶于DMSO得到1mM储备溶液。之后，在测定缓冲液中 将它们稀释至8pM-1.5μM。
然后如下进行测定：首先，将待测结合的10μl的化合物溶液置于白色 的384孔板(Optiplate-384，Perkin-Elmer)中。接着，加入20μl GRPR/WGA-PVT珠混合物和20μl的配体溶液。室温下温育90分钟后， 加入另外的50μl测定缓冲液，封板，然后室温下在520xg离心10min。 以每孔1min积分时间在TopCount(Perkin Elmer)中测量信号。用GraFit 数据分析软件(Erithacus Software Ltd.)通过非线性回归计算IC50。此外，根 据测试化合物的IC50和KD以及配体125I-[Tyr4]-铃蟾肽的浓度计算KI。用四 份样品进行测试。
H-Y-E的合成：固相肽合成(SPPS)涉及将氨基酸残基逐步地加到与不溶 性的载体或基质(如聚苯乙烯)相连的增长的肽链上。将肽的C-末端残基 (其氨基基团被N-保护剂，芴甲氧羰基(FMOC)基团保护)首先固定在可 商购的载体(如，Rink酰胺树脂)上。用适当的脱保护剂(例如用于FMOC 的哌啶)脱去氨基保护基，然后加入下个氨基酸残基(以N-保护形式)以及 偶联剂例如二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基环己基碳二亚胺(DCCI)、 羟基苯并三唑(HOBt)。肽键形成后，从载体上洗去试剂。加入最后的残基 (Y)后，与固体载体相连的肽准备就绪与RG--L1--B1-OH偶联。
序列表
<110>拜耳先灵医药股份有限公司
<120>经吖丙啶氟化进行的放射性标记
<130>53434AWO
<140>
<141>
<160>11
<170>PatentIn version 3.1
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<213>mammalian
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<222>(4)..(6)Seq ID 1：Gly(5)is N-methylated and Sta between His(6)and Leu(7)；
Seq 2：His(6)is methylated and Sta between His(6)and Leu(7)；
Seq 3：Gly(5)is N-methylated，His(6)is methylated and Sta between His(6)and Leu(7)；
Seq 4：His(6)is methylated and Sta between His(6)and Leu(7)；
Seq 8：His(6)is methylated and 4-Am，5-MeHpA between His(6)and Leu(7)；
Seq 17：4-Am，5-MeHpA between His(6)and Leu(7)；
Seq 32：Gly(5)is N-methylated，His(6)is methylated and 4-Am，5-MeHpA between His(6)and Leu(7)；
Seq 49：His(6)is N-methylated+3 methyls and 4-Am，5-MeHpA between His(6)and Leu(7)；
Seq 50：His(6)is N-methylated and 4-Am，5-MeHpA between His(6)and Leu(7)；
Seq 51：Gly(5)is N-methylated and AHMHXA between His(6)and Leu(7)；
Seq 82：His(6)is methylated，and FA4-Am，5-MeHpA between His(6)and Leu(7)；
Seq 90：His(6)is methylated，and 4-Am，5-MeHpA between His(6)and Leu(7)；
Seq 91：4-Am，5-MeHpA between His(6)and Leu(7)；
Seq 101：His(6)is methylated，and 4-Am-5-MeHpA-4-amino-5-methylheptanoic acid-between His(6)and Leu(7)；
<223>
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<222>(4)..(6)Seq 7：Gly(5)is N-methylated，His(6)is methylated，Sta-Cpa after His(6)；
Seq 23：Gly(5)is N-methylated，His(6)is methylated and 4-Am，5-MeHpA-Cpa after His(6)；
Seq 27：Gly(5)is N-methylated and FA02010-Cpa after His(6)；
Seq 34：Trp(2)is DTrp，4-Am，5-MeHXA-Cpa after His(6)；
Seq 35：Gly(5)is N-methylated，His(6)is methylated and Sta-Cpa after His(6)；
Seq 49：His(6)is N-methylated+3 methyls and 4-Am，5-MeHpA-Cpa after His(6)；
Seq 72：Gly(5)is N-methylated，and 4-Am，5-MeHpA-Cpa after His(6)；
Seq 73：Gly(5)is N-methylated，and Sta-Cpa after His(6)；
Seq 102：Gly(5)is N-methylated，His(6)is methylated，and 4-Am-5MeHpA- 4-amino-5-methylheptanoic acid-Cpa after His(6)；
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<222>(5)..(7)Seq 42：His(6)is methylated and Sta-Cpa after His(6)；
<223>
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Gln Trp Ala Val Gly Ala His Ala
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<212>PRT
<213>mammalian
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(5)..(7)Seq 53：Ala(5)is βAla，His(6)is N-methylated，Cpa after Phe(7)；
Seq 59：Ala(5)is βAla，His(6)is methylated，and Tha after Phe(7)；
Seq 60：Ala(5)is βAla，His(6)is methylated，and Nle after Phe(7)；
Seq 64：Ala(5)is βAla，His(6)is methylated，and Cpa after Phe(7)；
<223>
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<222>(6)..(8)Seq 54：Ala(5)is βAla，and His(6)is N-methylated；
Seq 55：Ala(5)is βAla，and His(6)is DHis；
Seq 65：Ala(5)is βAla，and Val(4)is N-methylated；
Seq 66：Ala(5)is βAla，Phe(7)is N-methylated；
Seq 67：Trp(2)is DTrp，and Ala(5)is βAla；
Seq 68：Ala(3)is DAla，and Ala(5)is βAla；
Seq 69：Val(4)is DVal，and Ala(5)is βAla；
Seq 70：Ala(5)is DAla，and Phe(7)is DPhe；
<223>
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Gln Trp Ala Val Ala His Phe Leu
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<222>(6)..(8)Seq 56：Ala(5)is βAla，and Leu(7)is βhLeu；
Seq 71：
<223>
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Gln Trp Ala Val Ala His Leu Leu
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<222>(6)..(8)Seq 57：Ala(5)is βAla，and ILe(7)is βhIle；
<223>
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<222>(6)..(8)Seq 58：Ala(5)is βAla，and Leu(7)is βhleu，and Gly(8)is tbuGly；
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<222>(6)..(8)Seq 61：Ala(5)is βAla，His(6)is N-methylated，and Gly(8)is tbuGly
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Gln Trp Ala Val Ala His Phe Gly
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<222>(6)..(8)Seq 71：Ala(5)is βAla，Ile(7)is βhIle，and Gly(8)is tbuGly；
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Gln Trp Ala Val Ala His Ile Gly
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<213>mammalian
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<222>(4)..(6)Seq 77：His(5)is methylated，Sta between His(5)and Leu(6)；
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Gln Trp Ala Val His Leu
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<213>mammalian
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<222>(5)..(7)Seq 28：Gly(5)is N-methylated，4-Am，5-MeHpA between His(6)and Gly(7)，and Gly(7)is-tbuGly；
Seq 30：Gly(5)is N-methylated，His(6)is methylated，Sta between His(6)and Gly(7)and Gly(7)is-tbuGly；
Seq 33：Trp(2)is DTrp，4-Am，5-MeHpA between His(6)and Gly(7)and Gly(7)is -tbuGly；
Seq 43：His(6)is methylated，Sta between His(6)and Gly(7)，and Gly(7)is -tbuGly；
<223>
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Gln Trp Ala Val Gly His Gly
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<222>(5)..(7)SEQ 36：Trp(2)is DTrp，Sta between His(6)and Ala(7)and Ala(7)is tbuAla；
Seq 74：Gly(5)is N-methylated，Sta after His(6)，and Ala(7)is tbuAla；
Seq 75：Gly(5)is N-methylated，4-Am，5-MeHpA after His(6)，and Ala(7)is tbuAla；
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<222>(5)..(6)SEQ 52：Ala(5)is βAla，His(6)is N-methylated，and Tha-Cpa after His(6)；
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<222>(5)..(7)Seq 62：Ala(5)is βAla，His (6)is N-methylated，and Tha between His(6)and Gly(7)，Gly(7)is-tbuGly；
Seq 63：Ala(5)is βAla，His(6)is methylated，and Tha between His(6)and Gly(7)，Gly(7)is-tbuGly；
<223>
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