Ligand of protein - directional covalent modification

(優先権の主張)
本出願は、2009年12月30日に出願された米国特許仮出願第61/335,043号の利益を主張するものであり、その仮出願の開示は、本出願に依拠し、且つその全体が引用により本出願に組み込まれている。

(発明の分野)
本発明は、酵素インヒビターに関する。 より詳細には、本発明は、リシン-含有タンパク質のリガンド-指向性共有的修飾に関する。

(発明の背景)
酵素などのタンパク質の活性を阻害する化合物は、重要な治療薬である。 大部分のインヒビターは、それらの標的タンパク質に可逆的に結合し、その結果それらの標的タンパク質の活性を可逆的に阻害する。 効果的な治療薬である可逆的インヒビターが開発されているが、しかし可逆的インヒビターは、ある欠点を有する。 例えば、キナーゼの多くの可逆的インヒビターは、ATP-結合部位と相互作用する。 ATP-結合部位の構造はキナーゼ間で高度に保存されているので、1種以上の所望のキナーゼを選択的に阻害する可逆的インヒビターを開発することは非常に困難である。 加えて可逆的インヒビターは、それらの標的タンパク質から解離されるので、阻害時間は所望よりも短くなることがある。 従って、可逆的インヒビターが治療薬として使用される場合、意図された生物学的作用を達成するためには、所望の場合よりもより多量及び/又はより頻繁な投薬が必要になることがある。 この投薬の必要性は、毒性を生じるか又は他の望ましくない作用を結果として生じることがある。

それらの標的タンパク質に共有結合する不可逆的インヒビターが、当該技術分野において説明されている。 薬物標的の共有的不可逆的インヒビターは、治療薬としてそれらの可逆的対応物に勝る数多くの重要な利点を有する。 薬物標的の長い抑制は、最大の薬力学作用に必要であり、且つ不可逆的インヒビターは、存在する薬物標的の活性を永久に排除することにより、この利点を提供することができ、このことは新規標的タンパク質が合成される場合にのみ回復するであろう。 不可逆的インヒビターが投与される場合、標的タンパク質が該インヒビターに短時間曝露され、標的の活性を不可逆的に抑制するのに十分な時間だけ、不可逆的インヒビターの治療的血漿濃度が達成される必要があり、その後標的タンパク質が不活性化され続ける間は、血漿レベルを急激に下げることができる。 この不可逆的結合は、その濃度で治療的活性が生じる最低血漿濃度を低下し、反復投与の必要性を最小とし、且つ有効性を損なうことなく長期の血漿半減期の必要性を排除するという潜在的利点を有する。 これらの考えは全て、高い又は延長された血漿レベルで生じ得る何らかの非特異的なオフターゲット相互作用が原因の毒性を低下し得る。 不可逆的インヒビターは恐らく、2つの方式で薬物耐性の要件を克服するという利点も有するであろう。 第一に、不可逆的インヒビターは、有効性を損なうことなく、長い血漿半減期は必要ではない。 第二に、耐性変異は、非共有的結合を損なうことがあるが、低下した非共有的親和性に直面しているにもかかわらず、この不活性化機構はタンパク質標的の修飾及び不可逆的阻害に繋がることが多い。 これらの考えは全て、高い又は延長された血漿レベルで生じ得る何らかの非特異的なオフターゲット相互作用が原因の毒性を低下し得る。 不可逆的インヒビターの別の利点は、効力を駆動する不活性化機構は、非共有的阻害を用いて達成される薬理学的利点及び難点の両方のプロファイルである、非共有的結合の相互作用のみを使用して容易に達成されるものと「関連性のない(orthogonal)」選択性プロファイルに繋がることが多いことである。

多くのタンパク質の可逆的インヒビターが現在公知であり、それに可逆的インヒビターが結合するタンパク質内のそれらの結合部位の多くが公知である。 これらの可逆的インヒビターの結合部位は、時には適切な反応性リガンドによる共有的修飾が可能であるアミノ酸により占有(populate)される。 別の場合、アミノ酸は、適切な反応性リガンドによる共有的修飾が可能である可逆的インヒビターの結合部位の近くに配置される。 共有的修飾が可能であるアミノ酸は、典型的には、トレオニン、システイン、ヒスチジン、セリン、チロシン、及びリシンなどの側鎖にO、S、又はNなどのヘテロ原子を有するものである。 硫黄は、硫黄の求核性のために、共有的修飾を受け易く、従って関心対象のタンパク質のシステインを修飾するリガンドの例が存在する。 しかしリシンなどのアミノ酸は通常十分には反応性ではなく、そのリガンドはインビボにおいてリシンとは反応しない。 実際にリシン修飾のためには、高度に反応性の無差別的試薬が通常利用される。 従ってリシンのリガンド-指向性修飾はこれまで認められていない。 この理由や他の理由のために、インヒビターがリシンのリガンド-指向性修飾を介してそれらの生物学的影響を発揮する医薬的に興味深いタンパク質の不可逆的インヒビターが必要とされている。

(I. 発明の要約)
一態様において、本発明は、標的タンパク質に共有結合するリガンドをデザインする方法を提供する。 この方法は、(a)標的タンパク質内のリガンド結合部位内又はその近傍にドッキングされる可逆的リガンドの構造モデルを提供する工程、(b)前記可逆的リガンドが、リガンド結合部位の中又は近傍にドッキングされている場合、可逆的リガンドから約15Å未満である、リガンド結合部位の中又は近傍の標的タンパク質のリシン残基を同定する工程、(c)前記リガンド結合部位の中又はその近傍にドッキングされる少なくとも1つのリガンド−弾頭化合物の少なくとも構造モデルを作製する工程であって、ここで、該リガンド−弾頭化合物が、工程(b)における可逆的リガンド又はそれらの一部、反応性化学部分を含む弾頭、及び任意にテザーを含む工程、並びに、(d)その構造モデルが、工程(b)におけるリシン残基に、弾頭求電子部分の結合-形成する近傍内に該リシン残基の側鎖第一級アミン基をもたらす立体配位を容易にとらせることを可能にする、リガンド−弾頭化合物を同定する工程：を含む。

別の態様において、本発明は、標的タンパク質のリシン残基に共有結合するリガンドをデザインする方法を提供する。 この方法は、(a)標的タンパク質のリガンド結合部位の中又はその近傍にドッキングされる可逆的リガンドの構造モデルを提供する工程であって、ここで可逆的リガンドが、リガンド結合部位と少なくとも1つの非共有的接触を生じる工程；(b)前記可逆的リガンドがリガンド結合部位の中又は近傍にドッキングされている場合に、可逆的リガンドに隣接する標的タンパク質のリガンド結合部位の中又は近傍のリシン残基を同定する工程；(c)前記リガンド結合部位の中又はその近傍にドッキングされる複数のリガンド−弾頭化合物の構造モデルを作製する工程であって、ここで各リガンド−弾頭化合物が、工程(b)における可逆的リガンドの置換可能な位置に共有結合された弾頭を含み、この弾頭が、反応性化学部分及び任意にリンカーを含む、工程；(d)工程(c)の構造モデルの中で、その構造モデルが工程(b)のリシン残基の側鎖第一級アミン基が弾頭求電子部分の結合距離以内であることを可能にする、少なくとも1つのリガンド−弾頭化合物を同定する工程；並びに、(e)工程(d)において同定された構造モデルの中で、リガンド結合部位の中又はその近傍の水素結合ドナー-含有アミノ酸残基を更に同定する工程であって、ここで水素結合ドナーアミノ酸残基は、弾頭の水素結合の距離以内である、工程：を含む。

別の態様において、本発明は、共有的に修飾され得る少なくとも1つのタンパク質内の少なくとも1個のリシン残基を同定する方法を提供する。 この方法は、(a)リガンド結合部位を有する少なくとも1つのタンパク質を同定する工程、(b)同定されたタンパク質の三次元構造モデルを提供する工程、(c)その構造モデルにおいて同定されたタンパク質のリガンド結合部位の中又はその近傍に可逆的リガンドをドッキングする工程であり、ここでこの可逆的リガンドはリガンド結合部位と少なくとも1つの非共有的接触を生じ、これにより同定されたタンパク質のリガンド結合部位へ又はその近傍へ結合された可逆的リガンドの構造モデルを作り出す工程；並びに、(d)同定されたタンパク質のリガンド結合部位へ又はその近傍へ結合された可逆的リガンドの構造モデルにおいて、可逆的リガンドから約15Å未満である同定されたタンパク質のリガンド結合部位の中又はその近傍の1個以上のリシン残基を同定する工程：を含む。

更に別の態様において、本発明は、式Iの化合物：

別の態様において、本発明は、式Iの化合物を提供する：

更なる態様において、本発明は、式XIIIのタンパク質-修飾因子-リガンド複合体を提供する：

₁ 、x及びyは、本明細書において定義されている。)。

本開示の更に別の態様において、タンパク質のリガンド結合部位内の標的リシンに結合する弾頭を選択する方法が開示されている。 この方法は、(a)リガンド結合部位を有する少なくとも1つのタンパク質を同定する工程、(b)同定されたタンパク質の三次元構造モデルを提供する工程、(c)工程(a)のリガンド結合部位の中又はその近傍の少なくとも1個のリシンの配置を同定する工程；(d)少なくとも1個の同定されたリシンの近傍に少なくとも1つの弾頭を提供する工程；(e)少なくとも1個の同定されたリシンの第一級アミンの結合距離以内に弾頭の求電子性原子を並置する工程；(f)弾頭の求電子性原子と少なくとも1個のリシンの第一級アミン間に共有結合を形成する工程；(g)工程(f)の共有結合された弾頭の15Å以内に、同定されたタンパク質のリガンド結合部位の中の可逆的リガンドをドッキングする工程であり、ここで可逆的リガンドは、リガンド結合部位とのその既知の非共有的相互作用のほとんどを維持している工程；(h)工程(f)の共有結合された弾頭に、リガンドの最も近い原子を並置し、且つリガンドと工程(f)の共有結合された弾頭の間のテザーのための幾何学的必要要件を決定する工程：を含む。

(II. 図面の簡単な説明)

図1は、結合されたSmac-模倣リガンドに近接したXIAP内に重要なリシンを持つX-線共結晶構造(2JK7)を示す。

図2は、Smac-模倣リガンドを武装させている非限定的例を示す。

図3は、HCV NS3プロテアーゼと接触された化合物XVI-26の質量分光分析を示す。

図4は、HCV NS3プロテアーゼ(WT)；HCV NS3プロテアーゼ(C159S)；及び、HCV NS3プロテアーゼ(C159S/K136A)で処理された化合物XVI-26の質量分光分析を示す。

図5は、HCV NS3プロテアーゼ(WT1b)で処理された化合物XVI-1の質量分光分析を示す。

図6は、XIAPと接触された化合物VII-1の質量分光分析を示す。

図7は、XIAP(上側)及び化合物VII-1と接触されたXIAP(下側)のキモトリプシン消化の質量分光分析を示す。

図8は、XIAPと接触された化合物VII-21の質量分光分析を示す。

図9は、XIAP(上側)及び化合物VII-21と接触されたXIAP(下側)のキモトリプシン消化の質量分光分析を示す。

図10は、プローブ化合物XVI-27がNS3/4A C159Sを修飾することを示す。

図11は、XVI-26の長い作用持続期間を示す。

図12は、PDPK-1(全タンパク質)と接触された化合物XI-27の質量分光分析を示す。

図13は、化合物XI-27と接触されたPDPK-1(全タンパク質)のトリプシン消化の質量分光分析を示し、ペプチド

図14は、図13に示された消化に由来するXI-27により修飾されたペプチド

図15は、PDPK-1(全タンパク質)と接触された化合物XI-21の質量分光分析を示す。

図16は、化合物XI-21と接触されたPDPK-1(全タンパク質)のトリプシン消化の質量分光分析を示し、3種のペプチド

図17は、図16に示された消化に由来するペプチド

図18は、図16に示された消化に由来するペプチド

図19は、図16に示された消化に由来するペプチド

図20は、PDPK-1(全タンパク質)と接触された化合物XXXVI-2の質量分光分析を示す。

図21は、PDPK-1(全タンパク質)と接触された化合物XXXVI-1の質量分光分析を示す。

図22は、PI3Kγ(全タンパク質)と接触された化合物XXII-33の質量分光分析を示す。

(III. 発明の詳細な説明)
(A. 定義)
本発明の化合物は、先に全般的に説明されており、且つ本明細書に開示された部類、下位部類及び種類により更に例示されているものを含む。 本明細書において使用されるように、別段の表示がない限り、以下の定義が適用されるものとする。 本発明の目的に関して、化学元素は、CAS版の「化学と物理のハンドブック(Handbook of Chemistry and Physics)」第75版の「元素周期表」に従い特定されている。 加えて有機化学の一般的原理は、Thomas Sorrellの「有機化学(Organic Chemistry)」(University Science Books社、サウサリート、1999年)、及び「マーチ最新有機化学(March's Advanced Organic Chemistry」、第5版、Smith, MB及びMarch, J.編集、John Wiley & Sons社、ニューヨーク、2001年に説明されており、これらの全内容は引用により本明細書中に組み込まれている。生化学の定義は、「タンパク質科学の構造と機構：酵素触媒とタンパク質フォールディングへの指針(Structure and Mechanism in Protein Science: A Guide to Enzyme Catalysis and Protein Folding)」、Alan Fersht, WH Freeman, 1998年、第1版；「酵素反応機構(Enzymatic Reaction Mechanisms)」、Perry A. Frey及びAdrian D. Hegeman、Perry A. Frey(著者)、Oxford University Press社、2007年、第1版、；及び、「生化学(Biochemistry)」、第6版、Jeremy M. Berg、WH Freeman、2007年；に認めることができ、これらの全内容は引用により本明細書中に組み込まれている。

本明細書に使用される用語「タンパク質」は、最大20種の様々な天然のL-α-アミノ酸に加え、より少ない一般的アミノ酸で生成された線状ポリマーを意味する。 ポリマー内のアミノ酸は、隣接アミノ酸残基のカルボキシル基とアミノ基の間のペプチド結合により一緒に連結されている。 用語ポリペプチドは、本明細書において用語タンパク質と互換的に用いることができる。 ポリペプチドは、完全長タンパク質に加え、タンパク質の任意の部分であることができる。 本明細書に使用される用語タンパク質及びポリペプチドは、リガンド結合部位を含むタンパク質を説明するために使用される。 本明細書において意図された任意のタンパク質又はポリペプチドは、フォールディングし且つリガンド結合部位を構成するのに十分な大きさであろう。

本明細書で使用される用語「脂肪族」又は「脂肪族基」とは、完全に飽和しているか又は１個以上の不飽和単位を含む直鎖状(すなわち、非分岐状)若しくは分岐状の置換若しくは非置換の炭化水素鎖、或いは、その分子の残りと単一の結合点を有する完全に飽和しているか又は1個以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、単環式炭化水素又は二環式炭化水素(本明細書では「炭素環」、「炭素環式」、「脂環式」又は「シクロアルキル」とも称する)を意味する。 別途指定のない限り、脂肪族基は1〜8個の脂肪族炭素原子を含む。 一部の実施態様では、脂肪族基は1〜5個の脂肪族炭素原子を含む。 他の実施態様では、脂肪族基は1〜4個の脂肪族炭素原子を含む。 更に他の実施態様では、脂肪族基は1〜3個の脂肪族炭素原子を含み、更に他の実施態様では、脂肪族基は1〜2個の脂肪族炭素原子を含む。 一部の実施態様では、「炭素環式」(又は「脂環式」若しくは「炭素環」若しくは「シクロアルキル」）は、その分子の残りと単一の結合点を有する完全に飽和しているか又は1個以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、単環式C ₃ -C ₈炭化水素を指す。 適切な脂肪族基には、直鎖状若しくは分岐状の置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基、及び(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル又は(シクロアルキル)アルケニルなどのその組み合わせが含まれるが、これらに限定されるものではない。

本明細書において使用される用語「架橋した二環式」とは、任意の二環式環系、すなわち炭素環式又は複素環式、飽和又は部分的不飽和の、少なくとも1つの架橋を有するものをいう。 IUPACに定義されるように、「架橋」とは、2つの橋頭を接続している複数又は単数の原子又は原子価結合の任意に置換された鎖であり、ここで「橋頭」は、3個以上の主鎖原子に結合されている環系の任意の主鎖原子(水素を除く)である。 一部の実施態様において、架橋した二環式基は、7-〜12-環員、及び窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する。 そのような架橋した二環式基は、当該技術分野において周知であり、且つ、各基が任意の置換可能な炭素原子又は窒素原子で分子の残りに結合されている、以下に示したものを含む。 別途指定のない限り、架橋した二環式基又は架橋は、脂肪族基について示したように、1個以上の置換基により任意に置換される。 加えて又は或いは、架橋した二環式基の任意の置換可能な窒素は、任意に置換される。 架橋した二環の例は、以下を含む：

用語「低級アルキル」とは、C _1-4直鎖状又は分岐状アルキル基を指す。 低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルである。

「低級ハロアルキル」という用語は、1個以上のハロゲン原子で置換されているC _1-4直鎖状又は分岐状アルキル基を指す。

用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素(窒素、硫黄、リン又はケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；又は、複素環の置換可能な窒素、例えばN(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルなどの)、NH(ピロリジニルなどの)又はNR ⁺ (N-置換ピロリジニルなどの)を含む）の１つ又は複数を意味する。

本明細書で使用される用語「不飽和」とは、ある部分が1つ以上の不飽和単位を有することを意味する。

本明細書に使用される用語「二価のC _1-8 (又はC _1-6 )飽和若しくは不飽和、直鎖状若しくは分岐状の炭化水素鎖」は、本明細書で定義するような直鎖状又は分岐状の二価のアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン鎖を指す。

「アルキレン」という用語は二価のアルキル基を指す。 「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち-(CH ₂ ) _n -(ここでnは正の整数、好ましくは1〜6、1〜4、1〜3、1〜2、又は2〜3である)である。 置換アルキレン鎖は、1個以上のメチレン水素原子が置換基で置き換えられたポリメチレン基である。 適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に説明するものが含まれる。

「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル基を指す。 置換アルケニレン鎖は、その1個以上の水素原子が置換基で置き換えられている、少なくとも１つの二重結合を含むポリメチレン基である。 適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に説明するものが含まれる。

本明細書において使用される用語「シクロプロピレニル」は、以下の構造の二価のシクロプロピル基を指す：

用語「ハロゲン」は、F、Cl、Br、又はIを意味する。

単独か、又は「アラルキル」、「アラルコキシ」又は「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分の一部として用いられる「アリール」という用語は、合計5〜14の環員を有しており、その環系中の少なくとも1つの環が芳香族であり、環系中の各環が3〜7環員を含む単環式又は二環式の環系を指す。 「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に用いることができる。 本発明のいくつかの実施態様では、「アリール」は、非限定的に、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含み、1つ以上の置換基を持つことができる芳香環系を指す。 インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル又はテトラヒドロナフチルなどの芳香環が、1つ以上の非芳香環と縮合されている基も、やはり本明細書において使用される「アリール」という用語の範囲に含まれる。

「ヘテロアリール」、及び単独か、又はより大きな部分の一部として用いる「ヘテロアル」という用語、例えば「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアラルコキシ」は、5〜10個の環原子、好ましくは5、6、又は9個の環原子を有し；且つ環状配列中に共有された6、10、又は14個のπ電子を有し；且つ、炭素原子に加え1〜5個のヘテロ原子を有する基を指す。 本定義において使用される用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素若しくは硫黄を指し、窒素若しくは硫黄の任意の酸化形態および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。 ヘテロアリール基には、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。 本明細書で使用される「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル」という用語は、複素芳香環が1つ以上のアリール、脂環式又はヘテロシクリル環と縮合されており、そのラジカル又は結合点が複素芳香環上にある基も含む。 非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H-キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド[2,3-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オンが挙げられる。 ヘテロアリール基は、単環式又は二環式であってよい。 「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」又は「複素芳香族」という用語(これらの用語のいずれも、任意に置換された環を含む)と互換的に用いることができる。 「ヘテロアラルキル」という用語は、そのアルキル部分およびヘテロアリール部分が独立に任意に置換されている、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を指す。

本明細書で使用される「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」および「複素環」という用語は、互換的に用いられ、且つ飽和しているか又は部分的に不飽和であり、炭素原子に加えて1個以上の、好ましくは1〜4個の上記定義のヘテロ原子を有する、安定な5-〜7-員単環式又は7-〜10-員の二環式複素環部分を指す。 複素環の環原子の関連で用いられる場合、「窒素」という用語は置換された窒素を含む。 例としては、酸素、硫黄若しくは窒素から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する飽和又は部分的に不飽和の環において、その窒素は、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルなどの)、NH(ピロリジニルなどの)、又は⁺ NR(N-置換ピロリジニルなどの)であってよい。

複素環は、安定した構造をもたらすヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基と結合していてよく、且つその環原子のいずれかは任意に置換されることができる。 そうした飽和又は部分的に不飽和の複素環式ラジカルの例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。 「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」及び「複素環ラジカル」という用語は、本明細書では互換的に用いられ、ヘテロシクリル環が、そのラジカル又は結合点がヘテロシクリル環上にある、インドリニル、3H-インドリル、クロマニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロキノリニルなどの1つ以上のアリール環、ヘテロアリール環、又は脂環式環と縮合されている基も含む。 ヘテロシクリル基は単環式又は二環式であってよい。 「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、そのアルキル部分及びヘテロシクリル部分が独立に任意に置換されている、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指す。

本明細書で用いる「部分的に不飽和」という用語は、少なくとも1つの二重結合又は三重結合を含む環部分を指す。 「部分的に不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図するが、本明細書で定義するアリール又はヘテロアリール部分を含むことは意図しない。

本明細書に説明されたように、本発明の化合物は、「任意に置換された」部分を含んでよい。 概して、用語「置換された」とは、用語「任意に」により先行されるかどうかに関わらず、指定された部分の1個以上の水素が、好適な置換基により置き換えられることを意味する。 別途指定されない限り、「任意に置換された」基は、基の置換可能な位置の各々に好適な置換基を有することができ、且つ所与の構造の2つ以上の位置が特定された群から選択された2つ以上の置換基により置換される場合、この置換基は、位置毎に同じであるか又は異なってよい。 本発明において想起される置換基の組み合わせは、安定した化合物又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものが好ましい。 本明細書において使用される用語「安定した」とは、本明細書に開示された1つ以上の目的のために、それらの生成、検出、並びにいくつかの実施態様においてそれらの回収、精製、及び使用が可能になる条件に晒された場合に、実質的に変更されない化合物を指す。

「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン；-(CH ₂ ) _0-4 R°；-(CH ₂ ) _0-4 OR°；-O(CH ₂ ) _0-4 R°、-O-(CH ₂ ) _0-4 C(O)OR°；-(CH ₂ ) _0-4 CH(OR°) ₂ ；-(CH ₂ ) _0-4 SR°；R°により置換され得る-(CH ₂ ) _0-4 Ph；R°により置換され得る-(CH ₂ ) _0-4 O(CH ₂ ) _0-1 Ph；R°により置換され得る-CH=CHPh；R°により置換され得る-(CH ₂ ) _0-4 O(CH ₂ ) _0-1 -ピリジル；-NO ₂ ；-CN；-N ₃ ；-(CH ₂ ) _0-4 N(R°) ₂ ；-(CH ₂ ) _0-4 N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH ₂ ) _0-4 N(R°)C(O)NR° ₂ ；-N(R°)C(S)NR° ₂ ；-(CH ₂ ) _0-4 N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR° ₂ ；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH ₂ ) _0-4 C(O)R°；-C(S)R°；-(CH ₂ ) _0-4 C(O)OR°；-(CH ₂ ) _0-4 C(O)SR°；-(CH ₂ ) _0-4 C(O)OSiR° ₃ ；-(CH ₂ ) _0-4 OC(O)R°；-OC(O)(CH ₂ ) _0-4 SR-、SC(S)SR°；-(CH ₂ ) _0-4 SC(O)R°；-(CH ₂ ) _0-4 C(O)NR° ₂ ；-C(S)NR° ₂ ；-C(S)SR°；-SC(S)SR°、-(CH ₂ ) _0-4 OC(O)NR° ₂ ；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH ₂ C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH ₂ ) _0-4 SSR°；-(CH ₂ ) _0-4 S(O) ₂ R°；-(CH ₂ ) _0-4 S(O) ₂ OR°；-(CH ₂ ) _0-4 OS(O) ₂ R°；-S(O) ₂ NR° ₂ ；-(CH ₂ ) _0-4 S(O)R°；-N(R°)S(O) ₂ NR° ₂ ；-N(R°)S(O) ₂ R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR° ₂ ；-P(O) ₂ R°；-P(O)R° ₂ ；-OP(O)R° ₂ ；-OP(O)(OR°) ₂ ；SiR° ₃ ；-(C _1-4直鎖状又は分岐状アルキレン)ON(R°) ₂ ；又は、-(C _1-4直鎖状又は分岐状アルキレン)C(O)ON(R°) ₂であり、ここで各R°は、以下に定義されたように置換され得、且つ独立して、水素、C _1-6脂肪族、-CH ₂ Ph、-O(CH ₂ ) _0-1 Ph、-CH ₂ -(5-〜6-員ヘテロアリール環)、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する、5-〜6-員の飽和、部分的不飽和、又はアリール環であるか、又は先の定義にも拘わらず、R°の2つの独立した出現は、それらの介在原子と一緒に、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する3-〜12-員の飽和、部分不飽和、若しくはアリール単環式若しくは二環式の環を形成し、これらは以下に定義されたように置換されることができる。

R°(又はそれらの介在原子と一緒に、2つのR°の独立した出現により形成された環)上の好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、-(CH ₂ ) _0-2 R ^● 、-(ハロR ^● )、-(CH ₂ ) _0-2 OH、-(CH ₂ ) _0-2 OR ^● 、-(CH ₂ ) _0-2 CH(OR ^● ) ₂ ；-O(ハロR ^● )、-CN、-N ₃ 、-(CH ₂ ) _0-2 C(O)R ^● 、-(CH ₂ ) _0-2 C(O)OH、-(CH ₂ ) _0-2 C(O)OR ^● 、-(CH ₂ ) _0-2 SR ^● 、-(CH ₂ ) _0-2 SH、-(CH ₂ ) _0-2 NH ₂ 、-(CH ₂ ) _0-2 NHR ^● 、-(CH ₂ ) _0-2 NR ^● ₂ 、-NO ₂ 、-SiR ^● ₃ 、-OSiR ^● ₃ 、-C(O)SR ^● 、-(C _1-4直鎖状又は分岐状アルキレン)C(O)OR ^● 、又は-SSR ^●であり、ここで各R ^●は、非置換であるか、又は「ハロ」により先行される場合1個以上のハロゲンによってのみ置換され、且つC _1-4脂肪族、-CH ₂ Ph、-O(CH ₂ ) _0-1 Ph、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する5-〜6-員の飽和、部分不飽和、若しくはアリール環から、独立して選択される。 R°の飽和された炭素原子上の好適な二価の置換基は、=O及び=Sを含む。

「任意に置換された」基の飽和された炭素原子上の好適な二価の置換基は、=O("オキソ")、=S、=NNR ^* ₂ 、=NNHC(O)R ^* 、=NNHC(O)OR ^* 、=NNHS(O) ₂ R ^* 、=NR ^* 、=NOR ^* 、-O(C(R ^* ₂ )) _2-3 O-、又は-S(C(R ^* ₂ )) _2-3 S-を含み、ここで独立して出現するR ^*は各々、水素、以下に定義されたように置換され得るC _1-6脂肪族、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する非置換の5-〜6-員の飽和、部分的不飽和、又はアリール環から選択される。 「任意に置換された」基の近位の置換可能な炭素に結合された好適な二価の置換基は、-O(CR ^* ₂ ) _2-3 O-を含み、ここで独立して出現するR ^*は各々、水素、以下に定義されたように置換され得るC _1-6脂肪族、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する非置換の5-〜6-員の飽和、部分的不飽和、又はアリール環から選択される。

R ^●の脂肪族基上の好適な置換基は、ハロゲン、-R ^● 、-(ハロR ^● )、-OH、-OR ^● 、-O(ハロR ^● )、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR ^● 、-NH ₂ 、-NHR ^● 、-NR ^● ₂ 、又は-NO ₂を含み、ここで各R ^●は、非置換であるか、又は「ハロ」により先行される場合1個以上のハロゲンによってのみ置換され、且つ独立してC _1-4脂肪族、-CH ₂ Ph、-O(CH ₂ ) _0-1 Ph、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する5-〜6-員の飽和、部分不飽和、若しくはアリール環である。

「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基は、-R ^† 、-NR ^† ₂ 、-C(O)R ^† 、-C(O)OR ^† 、-C(O)C(O)R ^† 、-C(O)CH ₂ C(O)R ^† 、-S(O) ₂ R ^† 、-S(O) ₂ NR ^† ₂ 、-C(S)NR ^† ₂ 、-C(NH)NR ^† ₂ 、又は-N(R ^† )S(O) ₂ R ^†を含み；ここで、各R ^†は、独立して、水素、以下に定義されたように置換され得るC _1-6脂肪族、非置換の-OPh、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する非置換の5-〜6-員の飽和、部分的不飽和、又はアリール環であるか、又は先の定義にも拘わらず、R ^†の2つの独立した出現は、それらの介在原子と一緒に、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する非置換の3-〜12-員の飽和、部分的不飽和、又はアリールの単環式-又は二環式の環を形成する。

R ^●の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、-R ^● 、-(ハロR ^● )、-OH、-OR ^● 、-O(ハロR ^● )、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR ^● 、-NH ₂ 、-NHR ^● 、-NR ^● ₂ 、又は-NO ₂であり、ここで各R ^●は、非置換であるか、又は「ハロ」により先行される場合1個以上のハロゲンによってのみ置換され、且つ独立してC _1-4脂肪族、-CH ₂ Ph、-O(CH ₂ ) _0-1 Ph、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する5-〜6-員の飽和、部分不飽和、若しくはアリール環である。

本明細書において使用される用語「医薬として許容し得る塩」とは、理にかなった医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適し、且つ妥当なベネフィット/リスク比で釣り合っている、それらの塩をいう。 医薬として許容し得る塩は、当該技術分野において周知である。 例えば、SM Bergeらは、引用により本明細書中に組み込まれている論文J. Pharmaceutical Sciences、66、1-19 (1977)において、医薬として許容し得る塩を詳細に説明している。 本発明の化合物の医薬として許容し得る塩は、好適な無機及び有機の酸及び塩基から誘導されたものを含む。 医薬として許容し得る無毒の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸と、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸などの有機酸と形成されたアミノ基の塩、又はイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を使用することによる塩である。 他の医薬として許容し得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。

適当な塩基に由来した塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及びN ⁺ (C _1-4アルキル) ₄塩を含む。 代表的アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。 更なる医薬として許容し得る塩は、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される、無毒のアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミン陽イオンを含む。

別途指定しない限りは、本明細書に示された構造は、その構造の全ての異性(例えば、エナンチオ異性、ジアステレオ異性、及び幾何異性(若しくは配座異性))の形態；例えば、各不斉中心についてのR及びS配置、Z及びE二重結合異性体、並びにZ及びE配座異性体を含むことも意味する。 従って単独の立体化学的異性体に加え、本化合物のエナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体(又は配座異性体)の混合物が、本発明の範囲内である。 別途指定しない限りは、本発明の化合物の全ての互変異性形態が、本発明の範囲内である。 加えて別途指定しない限りは、本明細書に示された構造は、1種以上の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意味する。 例えば、水素のジュウテリウム若しくはトリチウムによる交換、又は炭素の¹³ C-若しくは¹⁴ C-濃縮された炭素による交換を含む示された構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。 そのような化合物は、例えば、分析用ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、又は本発明における治療薬として有用である。

本明細書において使用される用語「不可逆的」又は「不可逆的インヒビター」とは、実質的に不可逆的様式で酵素又はそれらの一部に共有結合することができるインヒビター(すなわち化合物)をいう。 すなわち、可逆的インヒビターは、酵素に結合することができ(しかし一般に、それと共有結合を形成することはできない)、その結果酵素から解離し始めることができるのに対し、不可逆的インヒビターは、一旦共有結合の形成が生じたならば、酵素に実質的に結合し続けるであろう。 不可逆的インヒビターは通常、「時間依存性」を示し、これにより阻害度は、インヒビターが酵素と接触している時間の長さと共に増大する。 いくつかの実施態様において、不可逆的インヒビターは、一旦共有結合形成が生じると、酵素に実質的に結合し続け、且つその酵素の寿命よりも長い期間にわたり結合し続けるであろう。

化合物が不可逆的インヒビターとして作用するかどうかを確定する方法は、当業者に公知である。 そのような方法は、化合物の酵素との阻害プロファイルの酵素反応速度論的分析、インヒビター化合物の存在下で修飾されたタンパク質薬物標的の質量分析の使用、「ウォッシュアウト」実験としても公知の断続曝露、及び酵素の共有的修飾を示すための、放射標識されたインヒビターなどの標識化の使用に加え、当業者に公知の他の方法を含むが、これらに限定されるものではない。

当業者は、いくつかの反応性官能基は、「弾頭」として作用することができることを認めるであろう。 本明細書において使用される用語「弾頭」又は「弾頭基」とは、本発明の化合物上に存在する官能基を指し、ここでこの官能基は、標的タンパク質の結合ポケットの中又は近くに存在するリシンに共有結合し、これによりこのタンパク質を不可逆的に阻害することが可能である。 一部の実施態様において、本明細書に定義され且つ説明されたように、テザー-弾頭基は、タンパク質を共有的且つ不可逆的に阻害するそのような弾頭基を提供することは理解されるであろう。

本明細書において使用される用語「インヒビター」は、測定可能な親和性で酵素と結合及び/又は阻害する化合物として定義される。 いくつかの実施態様において、インヒビターは、約10μM未満、約1μM未満、約100nM未満、又は約10nM未満のIC ₅₀及び/又は結合定数を有する。

本明細書において使用される「測定可能な親和性」及び「測定可能に阻害する」という用語は、本発明の化合物又はそれらの組成物、並びにXIAP、PI3Kβ/γ、PDPK1及びHCV-NS3プロテアーゼの少なくとも1つを含む試料と、該化合物又はそれらの組成物を含まないXIAP、PI3Kβ/γ、PDPK1及びHCV-NS3プロテアーゼの少なくとも1つを含む同等な試料の間の、例えばXIAP、PI3Kβ/γ、PDPK1及びHCV-NS3プロテアーゼ活性などの、任意のリシン含有タンパク質(lysing-containing protein)における測定可能な変化を意味する。

2009年9月4日に出願された、「デザインアルゴリズム」という名称の米国特許出願第12/554,433号の開示は、その全体が引用により対象出願中に組み込まれている。 そこに説明されるように、組み込まれた出願は、タンパク質標的中の1個以上のシステイン残基を修飾するデザイン方法及びアルゴリズムを説明しており、このデザイン方法及びアルゴリズムは、タンパク質標的中の1個以上のリシン残基の修飾に同等に適用可能である。 任意の構造的及び計算的モデリングに加え、そこで説明されたモデリングの作製に使用されるソフトウェアは、リシンの共有的インヒビターの簡単なデザインに同等に有用であり、従って本出願へのそれらの全体の引用により本明細書中に組み込まれている。

(B. 標的化可能なリシン残基を含むタンパク質ファミリー)
概して、任意の標的化されたタンパク質ファミリー内のリガンド結合部位の中又はその近傍に配置されたリシン残基は、リガンド-指向性リシン修飾のために標的化されることができる。 例えば、不可逆的インヒビターによるリガンド-指向性修飾のために標的化されたタンパク質ファミリーメンバーのリシン残基は、非限定的に、下記表1にまとめられたものを含み、ここで「ファミリー」列は、関心対象のタンパク質ファミリーを指し；「UniProtAC」列は、UniProt Knowledgebase (UniProtKB)寄託番号に従う特定のタンパク質の寄託番号識別子を指し(www.uniprot.org)；「配列」列は、関心対象のリシンを含むファミリーメンバータンパク質のアミノ酸配列の識別断片を指し；「残基数」列は、その配列において示されたリシン残基の数を指す。 しかし、タンパク質ファミリーとしての抗体は、本発明においては意図されず、従って除外される(例えば、Carlos F. Barbas、IIIらの文献、Science, 278, 2085-2092 (1997)；Popkovらの文献、Proc Natl Acad Sci USA, 106、4378-4383 (2009)；Doppalapudiらの文献、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17, 501-506 (2007)；Liらの文献、J. Med. Chem.；47, 5630-5640 (2004)；Guoらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103, 11009-11014 (2006)；Raderらの文献、Proc Natl Acad Sci USA, 100, 5396-5400, (2003)を参照されたい)。
1. タンパク質ファミリーの表

¹タンパク質データバンク中(PDB；www.pdb.org)：或いは、K136として番号付け

一部の実施態様において、本発明の標的化可能なリシン残基を有するタンパク質ファミリーはBCL-2である。 他の実施態様において、このタンパク質ファミリーはカルパインである。 他の実施態様において、このタンパク質ファミリーはカスパーゼである。 他の実施態様において、タンパク質ファミリーはカテプシンである。 他の実施態様において、タンパク質ファミリーはHCVである。 他の実施態様において、タンパク質ファミリーはHDACである。 他の実施態様において、タンパク質ファミリーはHSP70である。 他の実施態様において、タンパク質ファミリーはHSP90である。 他の実施態様において、タンパク質ファミリーはIAPである。 他の実施態様において、タンパク質ファミリーはキナーゼである。 他の実施態様において、タンパク質ファミリーはMDM2である。 他の実施態様において、タンパク質ファミリーはMMPである。 他の実施態様において、タンパク質ファミリーはNHRである。 他の実施態様において、タンパク質ファミリーはPI3Kである。 他の実施態様において、タンパク質ファミリーはホスファターゼである。 他の実施態様において、タンパク質ファミリーはトランスチレチンである。 他の実施態様において、タンパク質ファミリーはPARPである。 他の実施態様において、タンパク質ファミリーはHIVプロテアーゼである。

一部の実施態様において、BCL-2タンパク質ファミリーのメンバーは、Bcl-2-様タンパク質13、Bcl-2-関連タンパク質A1、及びBcl-2-関連卵巣キラータンパク質を含む。 これらの実施態様において、標的リシンは、Bcl-2-様タンパク質13におけるK110、K121、及びK152；Bcl-2-関連タンパク質A1におけるK046、K050、K077、及びK147；並びに、Bcl-2-関連卵巣キラータンパク質におけるK122である。

他の実施態様において、カルパインタンパク質ファミリーのメンバーは、カルパイン-3、カルパイン-5、カルパイン-6、及びカルパイン-9を含む。 これらの実施態様において、標的リシンは、カルパイン3におけるK220、及びK410；カルパイン-5におけるK233；カルパイン-6におけるK081及びK336；並びに、カルパイン-9におけるK188及びK330である。

一部の実施態様において、カスパーゼタンパク質ファミリーのメンバーは、カスパーゼ-2、カスパーゼ-3、カスパーゼ-6、カスパーゼ-8、カスパーゼ-9、カスパーゼ-10、カスパーゼ-14、及び粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質1を含む。 これらの実施態様において、標的リシンは、カスパーゼ-2におけるK381；カスパーゼ-3におけるK210；カスパーゼ-6におけるK265；カスパーゼ-8におけるK253、K453、K456、及びK457；カスパーゼ-9におけるK358及びK394；カスパーゼ-10におけるK298；カスパーゼ-14におけるK096、並びに、粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質1におけるK358、K360、K466、及びK513である。

一部の実施態様において、カテプシンタンパク質ファミリーのメンバーは、カテプシンF、カテプシンH、及びカテプシンWを含む。 これらの実施態様において、標的リシンは、カテプシンFにおけるK238、K331、及びK374；カテプシンHにおけるK278；並びに、カテプシンWにおけるK267である。

一部の実施態様において、HCVタンパク質ファミリーのメンバーは、ゲノムポリタンパク質(NS3)、ゲノムポリタンパク質(NS5A)、及びゲノムポリタンパク質(NS5B)を含む。 これらの実施態様において、標的リシンは、ゲノムポリタンパク質(NS3)におけるK1236；ゲノムポリタンパク質(NS5A)におけるK2016；及び、ゲノムポリタンパク質(NS5B)におけるK2560である。

一部の実施態様において、HCVタンパク質ファミリーのメンバーは、HCV-NS3、HCV-NS5A、及びHCV-NS5Bを含む。

一部の実施態様において、HDACタンパク質ファミリーのメンバーは、ヒストンデアセチラーゼ1、ヒストンデアセチラーゼ11、ヒストンデアセチラーゼ2、ヒストンデアセチラーゼ3、ヒストンデアセチラーゼ6、及びヒストンデアセチラーゼ8を含む。 これらの実施態様において、標的リシンは、ヒストンデアセチラーゼ1におけるK031；ヒストンデアセチラーゼ11におけるK306；ヒストンデアセチラーゼ2におけるK032；ヒストンデアセチラーゼ3におけるK025；ヒストンデアセチラーゼ6におけるK353；及び、ヒストンデアセチラーゼ8におけるK033である。

一部の実施態様において、HSP70タンパク質ファミリーのメンバーは、熱ショック70kDaタンパク質6、及び熱ショック同族体71kDaタンパク質である。 これらの実施態様において、標的リシンは、熱ショック70kDaタンパク質6におけるK058、K073、及びK273；並びに、熱ショック同族体71kDaタンパク質におけるK061、K071、及びK271である。

一部の実施態様において、HSP90タンパク質ファミリーのメンバーは、熱ショックタンパク質HSP 90-α、及び熱ショックタンパク質HSP 90-βを含む。 これらの実施態様において、標的リシンは、熱ショックタンパク質HSP 90-αにおけるK058；及び、熱ショックタンパク質HSP 90-βにおけるK053である。

一部の実施態様において、IAPタンパク質ファミリーのメンバーは、バキュロウイルスIAP反復配列含有タンパク質1(NAIP aka BIRC1)、バキュロウイルスIAP反復配列含有タンパク質2(BIRC2 aka C-IAP1 aka API1 aka IAP2 aka MIHB)、バキュロウイルスIAP反復配列含有タンパク質3(BIRC3 aka C-IAP2 aka API2 aka IAP1 aka MIHC)、バキュロウイルスIAP反復配列含有タンパク質4(XIAP aka ILP1 aka HILP aka API3 aka BIRC4 aka IAP3)、バキュロウイルスIAP反復配列含有タンパク質5(BIRC5 aka サバイビン aka API4 aka IAP4)、バキュロウイルスIAP反復配列含有タンパク質7(BIRC7 aka ML-IAP aka livin aka K-IAP)、及びバキュロウイルスIAP反復配列含有タンパク質8(BIRC8 aka ILP2 aka TsIAP)を含む。 これらの実施態様において、標的リシンは、バキュロウイルスIAP反復配列含有タンパク質1におけるK191及びK199；バキュロウイルスIAP反復配列含有タンパク質2におけるK305；バキュロウイルスIAP反復配列含有タンパク質3におけるK291；バキュロウイルスIAP反復配列含有タンパク質4におけるK297、K299、及びK311；バキュロウイルスIAP反復配列含有タンパク質5におけるK062及びK079；バキュロウイルスIAP反復配列含有タンパク質7におけるK121、K135、及びK146；並びに、バキュロウイルスIAP反復配列含有タンパク質8におけるK036、K050、及びK061である。

一部の実施態様において、IAPタンパク質ファミリーのメンバーは、XIAP、cIAP1、cIAP2、及びML-IAPを含む。

一部の実施態様において、キナーゼタンパク質ファミリーのメンバーは、B-Raf癌原遺伝子セリン/トレオニン-プロテインキナーゼ、セリン/トレオニン-プロテインキナーゼChk2、表皮増殖因子受容体、肝細胞増殖因子受容体、3-ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ1(PDPK1)、癌原遺伝子セリン/トレオニン-プロテインキナーゼPim-1、塩基性線維芽細胞増殖因子受容体1(FGFR1)、線維芽細胞増殖因子受容体2(FGFR2)、線維芽細胞増殖因子受容体3(FGFR3)、線維芽細胞増殖因子受容体4(FGFR4)、3-ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ1(PDPK1)、セリン/トレオニン-プロテインキナーゼB-raf(b-RAF)、RAF癌原遺伝子セリン/トレオニン-プロテインキナーゼ(RAF1 aka c-RAF)、及びチロシン-プロテインキナーゼSYKを含む。 これらの実施態様において、標的リシンは、B-Raf癌原遺伝子セリン/トレオニン-プロテインキナーゼにおけるK483；セリン/トレオニン-プロテインキナーゼChk2におけるK224、K245、K252、及びK349；表皮増殖因子受容体におけるK716、K728、及びK745；肝細胞増殖因子受容体におけるK1110及びK1161；PDPK1におけるK086、K163、K169、及びK207；癌原遺伝子セリン/トレオニン-プロテインキナーゼPim-1におけるK260；塩基性線維芽細胞増殖因子受容体1(FGFR1)におけるK514、K566；塩基性線維芽細胞増殖因子受容体2(FGFR2)におけるK517、K569；塩基性線維芽細胞増殖因子受容体3(FGFR3)におけるK560、K508；塩基性線維芽細胞増殖因子受容体4(FGFR4)におけるK503、K555；3-ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ1(PDPK1)におけるK173；セリン/トレオニン-プロテインキナーゼB-raf(b-RAF)におけるK473；RAF癌原遺伝子セリン/トレオニン-プロテインキナーゼ(RAF1 aka c-RAF)におけるK365；RAF癌原遺伝子セリン/トレオニン-プロテインキナーゼ(RAF1 aka c-RAF)におけるK375及びK431；並びに、チロシン-プロテインキナーゼSYKにおけるK375、K387、及びK458を含む。

一部の実施態様において、PDKタンパク質ファミリーのメンバーは、PDPK1を含む。

一部の実施態様において、MDM2タンパク質ファミリーのメンバーは、E3ユビキチン-タンパク質リガーゼMdm2、タンパク質Mdm4、クロマチンサブファミリーDメンバー1のSWI/SNF-関連マトリックス結合性アクチン-依存性レギュレーター、クロマチンサブファミリーDメンバー2のSWI/SNF-関連マトリックス結合性アクチン-依存性レギュレーター、及びクロマチンサブファミリーDメンバー3のSWI/SNF-関連マトリックス結合性アクチン-依存性レギュレーターを含む。 これらの実施態様において、標的リシンは、E3ユビキチン-タンパク質リガーゼMdm2におけるK051及びK094；タンパク質Mdm4におけるK050及びK093；クロマチンサブファミリーDメンバー1のSWI/SNF-関連マトリックス結合性アクチン-依存性レギュレーターにおけるK327；クロマチンサブファミリーDメンバー2のSWI/SNF-関連マトリックス結合性アクチン-依存性レギュレーターにおけるK301；並びに、クロマチンサブファミリーDメンバー3のSWI/SNF-関連マトリックス結合性アクチン-依存性レギュレーターにおけるK302である。

一部の実施態様において、MMPタンパク質ファミリーのメンバーは、マクロファージメタロエラスターゼ、コラゲナーゼ3、マトリックスメタロプロテイナーゼ-14、マトリックスメタロプロテイナーゼ-15、及びマトリックスメタロプロテイナーゼ-20を含む。 これらの実施態様において、標的リシンは、マクロファージメタロエラスターゼにおけるK233及びK241；コラゲナーゼ3におけるK150及びK249；マトリックスメタロプロテイナーゼ-14におけるK146；マトリックスメタロプロテイナーゼ-15におけるK284；並びに、マトリックスメタロプロテイナーゼ-20におけるK251を含む。

一部の実施態様において、NHRタンパク質ファミリーのメンバーは、エストロゲン受容体、エストロゲン受容体β、ペルオキシソーム増殖因子-活性化受容体α、及びプロゲステロン受容体を含む。 これらの実施態様において、標的リシンは、エストロゲン受容体におけるK529；エストロゲン受容体βにおけるK314；ペルオキシソーム増殖因子-活性化受容体αにおけるK252及びK358；並びに、プロゲステロン受容体におけるK919を含む。

一部の実施態様において、PI3Kタンパク質ファミリーのメンバーは、ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸3-キナーゼ触媒サブユニットαアイソフォーム(PI3K-α aka PIK3CA)、ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸3-キナーゼ触媒サブユニットβアイソフォーム(PI3K-β aka PIK3CB aka PIK3C1)、及びホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸3-キナーゼ触媒サブユニットγアイソフォーム(PI3Kγ aka PIK3CG)を含む。 これらの実施態様において、標的リシンは、ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸3-キナーゼ触媒サブユニットαアイソフォームにおけるK776及びK802；ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸3-キナーゼ触媒サブユニットβアイソフォームにおけるK777及びK805；並びに、ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸3-キナーゼ触媒サブユニットγアイソフォームにおけるK802、K807、K833、K883、及びK890を含む。

一部の実施態様において、PI3Kタンパク質ファミリーのメンバーは、PI3Kα、PI3Kβ及びPI3Kγを含む。 本明細書において使用される用語PI3Kは、PI3Kに指向された本発明のリガンド-指向性弾頭は、PI3Kβに加えPI3Kγの両方を修飾するので、互換的にPI3Kβ及びPI3Kγを指す。

一部の実施態様において、ホスファターゼタンパク質ファミリーのメンバーは、白血球共通抗原、非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼ1、非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼ11、非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼ13、非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼ14、非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼ18、非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼ2、非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼ22、非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼ3、非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼ4、非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼ5、非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼ6、非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼ7、非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼ9、及び受容体型タンパク質チロシンホスファターゼβを含む。 これらの実施態様において、標的リシンは、白血球共通抗原におけるK623及びK759；非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼ1におけるK120；非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼ11におけるK260、K280、K364、K366；非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼ13におけるK2224、K2244、K2316、及びK2318；非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼ14におけるK918、K919、及びK1018；非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼ18におけるK041及びK063；非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼ2におけるK038；非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼ22におけるK032、K039、K136、及びK138；非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼ3におけるK656、K666、K677、及びK753；非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼ4におけるK665及びK762；非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼ5におけるK329及びK407；非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼ6におけるK277；非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼ7におけるK126；非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼ9におけるK411；並びに、受容体型タンパク質チロシンホスファターゼβにおけるK1811を含む。

一部の実施態様において、トランスチレチンタンパク質ファミリーのメンバーは、トランスチレチン(プレアルブミンaka TBPA aka TTR aka ATTR aka PALB)を含む。 これらの実施態様において、標的リシンは、トランスチレチンにおけるK035である。

一部の実施態様において、PARPタンパク質ファミリーのメンバーは、ポリ[ADP-リボース]ポリメラーゼ1(PARP1 aka ADPRT aka PPOL aka ADPRT)、ポリ[ADP-リボース]ポリメラーゼ3(PARP3 aka ADPRT3 aka ADPRTL3 aka IRT1)、ポリ[ADP-リボース]ポリメラーゼ10(PARP10)、ポリ[ADP-リボース]ポリメラーゼ12(PARP12 aka ZC3HDC1)、ポリ[ADP-リボース]ポリメラーゼ15(PARP15 aka BAL3)、及びタンキラーゼ-1(TNKS aka PARP5A, PARPL aka TIN1 aka TINF1 aka TNKS1)を含む。 これらの実施態様において、標的リシンは、ポリ[ADP-リボース]ポリメラーゼ1におけるK903；ポリ[ADP-リボース]ポリメラーゼ3におけるK421；ポリ[ADP-リボース]ポリメラーゼ10におけるK941；ポリ[ADP-リボース]ポリメラーゼ12におけるK609；ポリ[ADP-リボース]ポリメラーゼ15におけるK566、K579及びK636；並びに、タンキラーゼ-1におけるK1220及びK1269を含む。

一部の実施態様において、HIVプロテアーゼタンパク質ファミリーのメンバーは、Gag-Polポリタンパク質(HIVプロテアーゼaka レトロペプシン aka PR)を含む。 これらの実施態様において、標的リシンは、Gag-Polポリタンパク質におけるK535である。

(IV. 標的タンパク質に共有結合するリガンドのデザイン方法)
本開示の一態様は、標的タンパク質に共有結合するリガンドをデザインする方法である。 この方法は、(a)標的タンパク質のリガンド結合部位内又はその近傍にドッキングされた可逆的リガンドの構造モデルを提供する工程、(b)前記可逆的リガンドが、リガンド結合部位の中又は近傍にドッキングされた場合に、可逆的リガンドから約15Å未満であるリガンド結合部位の中又はその近傍の標的タンパク質のリシン残基を同定する工程、(c)前記リガンド結合部位の内又はその近傍にドッキングされた少なくとも1つのリガンド−弾頭化合物の少なくとも構造モデルを作製する工程であって、ここでリガンド−弾頭化合物は、工程(b)における可逆的リガンド又はそれらの一部、反応性化学部分を含む弾頭、及び任意にテザーを含む工程、並びに(d)その構造モデルが、工程(b)のリシン残基に、弾頭求電子部分の結合-形成する近傍以内に該リシン残基の側鎖第一級アミン基をもたらす立体配位を容易にさせることを可能にする、リガンド−弾頭化合物を同定する工程：を含む。

前述の方法の工程(a)及び(b)の非限定的例を、図1に示している。 図1は、結合したSmac-模倣リガンドに近接したXIAPにおける重要なリシンを示しているX-線共結晶構造(2JK7)を示す。 タンパク質XIAPとの関連においてSmac-模倣リガンドにより占拠される空間を検証し、リシン299及び297は、Smac-模倣リガンドの部分から各々約5.2Å及び4.5Åであると同定することを可能にした。 図2は、先の同定されたリシンの近傍にあるSmac-模倣リガンドの薬理作用団を基にした化合物の部分に戦略的に位置付けされた標的化されたリシンに指向されるように、スカフォールド上にインストールされた非限定的リシン-標的化された弾頭を示している。 この反応性弾頭(必要ならばテザーと共に)は、前記工程(c)において説明されたようなタンパク質結合部位の構造モデル(前記工程(a)において提供された)におけるリガンドの修飾された薬理作用団のドッキングが、工程(b)の同定されたリシンに相対している反応性弾頭の空間的配置の決定を可能にするように、インシリコにおいて位置付けられる。

2009年9月4日に出願された、「デザインアルゴリズム」という名称の米国特許出願第12/554,433号の開示は、その全体が引用により対象出願中に組み込まれている。 そこに説明されるように、組み込まれた出願は、タンパク質標的中の1個以上のシステイン残基を修飾するデザイン方法及びアルゴリズムを説明しており、このデザイン方法及びアルゴリズムは、タンパク質標的中の1個以上のリシン残基の修飾に同等に適用可能である。 任意の構造的及び計算的モデリングに加え、そこで説明されたモデリングの作製に使用されるソフトウェアは、リシンの共有的インヒビターの簡単なデザインに同等に有用であり、従って本出願へのそれらの全体の引用により本明細書中に組み込まれている。

いくつかの実施態様において、本方法は、工程(e)：リガンドの標的タンパク質への非共有的結合に必要とされる薬理作用団の結合要素を維持しながら、工程(b)において同定されたリシン残基の側鎖第一級アミン基と、工程(d)において同定されたリガンド−弾頭化合物内の弾頭求電子部分の間に共有結合を形成することにより、工程(d)において同定されたリガンド−弾頭化合物について、リガンド-タンパク質共有付加物を形成する工程を更に含む。

一部の実施態様において、本方法は、工程(f)：得られる立体配位の総エネルギーを分析するか、又はテザーの立体配位のエネルギーを分析することにより、工程(e)において形成された、得られたリガンド-タンパク質共有付加物の立体配位を評価する工程を更に含む。 他の実施態様において、本方法は、代替の工程(f)：共有結合が、リガンド結合部位の中又はその近傍のリシン残基の側鎖第一級アミン基と弾頭求電子部分の間に形成される場合、リガンド結合部位が塞がれているかどうかを決定する工程を含む。

他の実施態様において、工程(a)−(f)を含む本方法は、テザーを変化しながら反復され、且つ得られる立体配位の総エネルギーは、先行する反復よりも少ない。

いくつかの実施態様において、工程(e)において形成された共有結合は、弾頭及びリシン残基の側鎖は可動性があり、且つリガンド−弾頭化合物の構造の残余とリガンド結合部位は固定されている計算的方法を用いて形成される。

一部の実施態様において、本方法の工程(b)においては、可逆的リガンドが、リガンド結合部位の中又はその近傍にドッキングされた場合に、可逆的リガンドから約15Å未満である、標的タンパク質のリガンド結合部位の中又はその近傍のリシン残基の各々が同定される。

他の実施態様において、本方法の工程(c)は、任意に弾頭とその置換可能な位置の間にテザーを伴い、弾頭は、リガンド−弾頭化合物の各モデルにおけるリガンド又はリガンドの一部の異なる置換可能な位置に結合されている、リガンド−弾頭化合物の複数のモデルを提供することを更に含む。

開示された方法のいくつかの実施態様において、標的タンパク質は、同定されたタンパク質ファミリーの同定されたメンバーであり、且つリシン残基は、そのタンパク質ファミリーの同定されたメンバーを超えては保存されない。

本方法の他の実施態様において、標的タンパク質は、同定されたタンパク質ファミリーの同定されたメンバーであり、且つリシン残基は、同定されたタンパク質ファミリーの2つ以上の同定されたメンバー間で保存される。

一部の実施態様において、リシン残基は、タンパク質ファミリーの同定されたメンバーを超えて保存される。

本明細書に開示された方法の一部の実施態様において、標的タンパク質は、触媒活性を有する。

他の実施態様において、標的タンパク質ファミリーは、BCL-2、カルパイン、カスパーゼ、カテプシン、HCV、HDAC、HSP70、HSP90、IAP、キナーゼ、MDM2、MMP、NHR、PI3Kβ/γ、ホスファターゼ、トランスチレチン、PARP、及びHIVプロテアーゼからなる群より選択される。

一部の実施態様において、標的タンパク質ファミリーは、IAP、PI3K、PDPK1、及びHCVからなる群より選択される。

他の実施態様において、標的タンパク質は、XIAP、PI3Kβ/γ、PDPK1、及びHCVからなる群より選択される。

開示された方法のいくつかの実施態様において、リガンド結合部位は、基質又は補因子のためのリガンド結合部位である。

本方法の他の実施態様において、共有的修飾のためのリシン残基は、触媒的残基ではない。

別の態様において、本開示は、標的タンパク質のリシン残基を共有結合するリガンドをデザインする方法を提供する。 この方法は、(a)標的タンパク質のリガンド結合部位の中又はその近傍にドッキングされた可逆的リガンドの構造モデルを提供する工程であって、ここで可逆的リガンドが、リガンド結合部位と少なくとも1つの非共有的接触を生じる工程；(b)可逆的リガンドがリガンド結合部位の中又は近傍にドッキングされた場合に、可逆的リガンドに隣接する標的タンパク質のリガンド結合部位の中又は近傍のリシン残基を同定する工程；(c)リガンド結合部位の中又はその近傍にドッキングされた複数のリガンド−弾頭化合物の1種以上の構造モデルを作製する工程であって、ここで各リガンド−弾頭化合物が、工程(b)において可逆的リガンドの置換可能な位置に共有結合された弾頭を含み、この弾頭が、反応性化学部分及び任意にリンカーを含む、工程；(d)工程(c)の構造モデルの中で、その構造モデルが、工程(b)のリシン残基の側鎖第一級アミン基が弾頭求電子部分の結合距離以内であることを可能にする、少なくとも1つのリガンド−弾頭化合物を同定する工程；並びに、(e)工程(d)において同定された構造モデルの中で、リガンド結合部位の中又はその近傍の水素結合ドナー-含有アミノ酸残基を更に同定する工程であって、ここで水素結合ドナー基は、弾頭の水素結合の距離以内にある、工程：を含む。

一部の実施態様において、水素結合ドナーアミノ酸は、リガンド−弾頭の弾頭と、タンパク質の標的化されたリシンの間の化学反応に参加し得る。 例えば、水素結合を供与するアミノ酸がリシン又はアルギニンのいずれかである場合、リシンとリシンの間又はリシンとアルギニンの間の相互作用は、標的化されたリシンのpKaよりも低い反発相互作用であり、従ってその求核性を増強する。 別の例において、水素結合供与は、側鎖によるか又はアミド主鎖によるものであっても、多くの場合、弾頭の求電子性を増強することができる。 そのような水素結合ドナーも正帯電されている場合、クローン引力は、例えばエノレートの形成を安定化することにより、その反応を促進することができる。 具体的実施態様において、リガンド−弾頭の弾頭がアクリルアミドを含む場合、弾頭は、リガンド結合部位の中又はその近傍に、水素結合ドナーアミノ酸残基を必要とし、ここで水素結合ドナー基は、アクリルアミドを含む弾頭の水素結合距離以内にある。

いくつかの実施態様において、本方法は、工程(f)：工程(b)において同定されたリシン残基の側鎖第一級アミン基と弾頭求電子部分の間に共有結合を形成することにより、工程(e)において同定されたリガンド−弾頭化合物について、リガンド-タンパク質共有付加物を形成し；且つ、同じく、水素結合ドナー部分と弾頭求電子部分の間の水素結合；又は、リガンドの薬理作用団とリガンド結合部位の間の非共有的相互作用を実質的に維持しながら、水素結合ドナー部分と工程(d)において同定されたリシン残基の側鎖第一級アミン基の間の水素結合を形成する工程：を更に含む。

リガンドをデザインする方法のいくつかの実施態様において、この方法は、工程(g)：得られる立体配位の総エネルギーを分析することにより、リガンド-タンパク質共有付加物の得られる立体配位を評価する工程を更に含む。

本方法の一部の実施態様において、工程(a)から(g)は、リンカーを変化しながら反復され、且つ得られる立体配位の総エネルギーは、先行する反復よりも少ない。

本方法の他の実施態様において、水素結合ドナー-含有アミノ酸残基は、水素結合ドナーとして作用することが可能である任意のアミノ酸残基である。 本方法の更に別の実施態様において、水素結合ドナー-含有アミノ酸残基は、アルギニン、リシン、トレオニン、セリン、ヒスチジン、及びチロシンからなる群より選択される。

本方法のいくつかの実施態様において、標的タンパク質は、XIAP、PDPK1、PI3Kβ/γ、及びHCVからなる群より選択される。 他の実施態様において、弾頭がアクリルアミド部分を含む場合、弾頭は、リガンド結合部位の中又はその近傍に水素結合ドナー-含有アミノ酸残基を必要とし、ここで水素結合ドナー基は、弾頭が標的リシンに共有結合するために、アクリルアミドを含む弾頭の水素結合距離以内にある。 一部の実施態様において、水素結合ドナー-含有アミノ酸残基はリシンである。 修飾され得る少なくとも1つのタンパク質内の少なくとも1個のリシン残基を同定する方法。

更に別の態様において、共有的に修飾され得る少なくとも1つのタンパク質内の少なくとも1個のリシン残基を同定する方法が、明らかにされる。 この方法は、(a)リガンド結合部位を有する少なくとも1つのタンパク質を同定する工程、(b)同定されたタンパク質の三次元構造モデルを提供する工程、(c)その構造モデルにおいて同定されたタンパク質のリガンド結合部位の中又はその近傍に可逆的リガンドをドッキングする工程であり、ここでこの可逆的リガンドはリガンド結合部位と少なくとも1つの非共有的接触を生じ、これにより同定されたタンパク質のリガンド結合部位へ又はその近傍へ結合された可逆的リガンドの構造モデルを作り出す工程；並びに、(d)同定されたタンパク質のリガンド結合部位へ又はその近傍へ結合された可逆的リガンドの構造モデルにおいて、可逆的リガンドから約15Å未満である同定されたタンパク質のリガンド結合部位の中又はその近傍の1個以上のリシン残基を同定する工程：を含む。

いくつかの実施態様において、本方法は、構造上相同であるリガンド結合部位を有する複数のタンパク質を同定する工程を含む。 従ってこの方法は、(a)同定されたタンパク質の少なくとも1つの三次元構造モデルを提供する工程；(b)同定されたタンパク質の少なくとも1つのリガンド結合部位の構造モデルの中又はその近傍に可逆的リガンドをドッキングする工程であり、ここでこの可逆的リガンドはリガンド結合部位と少なくとも1つの非共有的接触を生じ、これにより同定されたタンパク質のリガンド結合部位に又はその近傍に結合された可逆的リガンドの構造モデルを作り出す工程；並びに、(c)同定されたタンパク質のリガンド結合部位へ又はその近傍へ結合された可逆的リガンドの構造モデルにおいて、可逆的リガンドから約15Å未満である同定されたタンパク質のリガンド結合部位の中又はその近傍の1個以上のリシン残基を同定する工程：を含む。

本方法の一部の実施態様において、方法は、複数の同定されたタンパク質の2つ以上の相同なリガンド結合部位の三次元的に同等なアミノ酸位置を比較する工程、及び同定されたタンパク質のリガンド結合部位の中又はその近傍のリシン残基の出現率(prevalence)を決定する工程を含む。

本方法の他の実施態様において、同定されたタンパク質のリガンド結合部位の中又はその近傍のリシン残基の出現率は、同定されたタンパク質のただ1つにおいてである。

いくつかの実施態様において、同定されたタンパク質のリガンド結合部位の中又はその近傍のリシン残基の出現率は、同定されたタンパク質の2つ以上においてである。

これらの実施態様の一部において、同定されたタンパク質のリガンド結合部位の中又はその近傍のリシン残基の出現率は、リガンド結合部位の位置でファミリーの同定されたタンパク質の10％未満においてである。 他の実施態様において、同定されたタンパク質のリガンド結合部位の中又はその近傍のリシン残基の出現率は、同定されたタンパク質の50％未満又はより多くにおいてである。 50％より多くは、一部の実施態様において、同定されたタンパク質のリガンド結合部位の中又はその近傍のリシン残基の出現率は、同定されたタンパク質の75％より多くにおいてであるが、他の実施態様において、同定されたタンパク質のリガンド結合部位の中又はその近傍のリシン残基の出現率は、同定されたタンパク質の全てにおいてである。

この方法のいくつかの実施態様において、タンパク質は、BCL-2、カルパイン、カスパーゼ、カテプシン、HCV、HDAC、HSP70、HSP90、IAP、キナーゼ、MDM2、MMP、NHR、PI3Kβ/γ、ホスファターゼ、トランスチレチン、PARP、及びHIVプロテアーゼからなる群より選択される。

他の実施態様において、タンパク質は、XIAP、PI3Kβ/γ、PDPK1、及びHCVからなる群より選択される。

(V. タンパク質のリガンド結合部位内の標的リシンに結合する弾頭をデザインする方法)
本開示の更に別の態様において、タンパク質のリガンド結合部位内の標的リシンに結合する弾頭を選択する方法が開示されている。 この方法は、(a)リガンド結合部位を有する少なくとも1つのタンパク質を同定する工程、(b)同定されたタンパク質の三次元構造モデルを提供する工程、(c)工程(a)のリガンド結合部位の中又はその近傍の少なくとも1個のリシンの配置を同定する工程；(d)少なくとも1個の同定されたリシンの近傍に少なくとも1つの弾頭を提供する工程；(e)少なくとも1個の同定されたリシンの第一級アミンの結合距離以内に弾頭の求電子性原子を並置する工程；(f)弾頭の求電子性原子と少なくとも1個のリシンの第一級アミンの間に共有結合を形成する工程；(g)工程(f)の共有結合された弾頭の15Å以内に、同定されたタンパク質のリガンド結合部位の中の可逆的リガンドをドッキングする工程であり、ここで可逆的リガンドは、リガンド結合部位との非共有的相互作用を維持している工程；並びに、(h)工程(f)の共有結合された弾頭に、リガンドの最も近い原子を並置し、且つリガンドと工程(f)の共有結合された弾頭の間のテザーをデザインするために必要な空間的必要要件を提供する工程：を含む。 工程(h)において、テザーとリガンドの間の区域(area)が、弾頭とリガンドの間の領域のタンパク質表面と相補的である場合は、これは利点である。

(VI. リシンの共有的修飾の方法)
別の態様において、本方法は、式Iの化合物を、タンパク質のリガンド結合部位の中又はその近傍にリシン残基を含むタンパク質と接触させ、且つリシン残基の側鎖第一級アミン基と本化合物の弾頭の間に共有結合を形成する工程を含む。 この方法は、式Iの化合物を包含している：

スカフォールドは、

a)リガンド結合部位へ又はその近傍へ結合することが可能であるリガンドの水素の除去から生じるラジカル；又は

b)スカフォールドがリガンド結合部位へ又はその近傍へ結合することが可能であるように、薬理作用団の切断から生じるリガンドの薬理作用団の一部分：であり；

弾頭は、O、N、及びSから選択された1個以上のヘテロ原子を任意に含む、有機部分であり、且つ分子量約14ダルトン〜約200ダルトンを有し、弾頭は、リシン残基の側鎖第一級アミン基との反応が可能であり、且つテザーを介してスカフォールドに結合されており；

テザーは、空白、結合、又は二価のC

₁ -C

₁₅飽和、不飽和、直鎖、分岐鎖、環式、二環式、三環式のアルキル、アルケニル、アルキニル；架橋した二環式、複素環、ヘテロアリール、又はアリール部分であり；ここで、任意に炭化水素鎖の1個以上のメチレン単位は、-NR

₁ -、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO

₂ -、-C(=S)-、又はC(=NR

₁ )-により、独立して置き換えられ；任意に1個以上の水素は、ヘテロ原子により独立して置き換えられ；且つ、任意にC

₁ -C

₁₅アルキルの1個以上のメチン基は、独立して

により置き換えられ；

xは、0、1、又は2であり；

yは、1、2、又は3であり；且つ

R

₁は、水素又はC

₁ -C

₈アルキルである。 )。

一部の実施態様において、式Iの化合物は、式I'の化合物である：

リシンを共有的に修飾する固有の能力を介してそれらの生物学的作用を発揮する天然の化合物は、本開示において意図されず且つ主張もされず、そこで固有のリシン共有的修飾の機序が実質的に変更されていない化合物の合成的に修飾された類似体も、意図されず且つ主張もされないことは理解されるべきである。 更に単独のアミノ酸を主としてベースにした化合物、ヌクレオシド/ヌクレオチド誘導された薬物、無水物、イン-オン(yne-one)を含む化合物も、本発明において意図されない。 更に、例えばビガバトリン、又はカルバグルコース-6-リン酸(シュード-DL-グルコース、C-6-P)などの機構型不可逆的インヒビター、すなわち自殺インヒビターである化合物も、同じく本発明において意図されない。 (用語機構型不可逆的インヒビターの定義については、「タンパク質科学の構造及び機構：酵素触媒及びタンパク質フォールディングの指針(Structure and Mechanism in Protein Science: A Guide to Enzyme Catalysis and Protein Folding)」、Alan Fersht, WH Freeman、1998年、第1版；「酵素反応機構(Enzymatic Reaction Mechanisms)」、Perry A. Frey及びAdrian D. Hegeman、Perry A. Frey(著)、Oxford University Press社、2007年、第1版を参照されたい)。 タンパク質ファミリーとしての抗体は、本発明において意図されず、従って除外される。 (例えば、Carlos F. Barbas, IIIらの文献、 Science 278, 2085-2092 (1997)；Popkovらの文献、Proc Natl Acad Sci USA, 106, 4378-4383, (2009)；Doppalapudiらの文献、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17, 501-506, (2007)；Liらの文献、 J. Med. Chem., 47, 5630-5640, (2004)；Guoらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103, 11009-11014, (2006)；Raderらの文献、Proc Natl Acad Sci USA, 100, 5396-5400, (2003)を参照されたい。)。

例えば、天然の生成物ウォルトマニンは、タンパク質ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)のリシンを共有的に修飾することが知られている。 従ってウォルトマニンは、リシンを共有的に修飾し、且つリシンへ共有結合するその固有の能力を介してその生物学的作用を発揮することがわかっている天然の化合物である。 ウォルトマニンと実質的に同じ機構を介してリシンを共有的に修飾する公知のウォルトマニン類似体も、本発明から除外される。 そのようなウォルトマニン類似体の例は、以下を含むが、これらに限定されるものではない：

リシンを共有的に修飾すると考えられ、且つ本発明に包含されない天然の化合物の別の例は、リファガルである：

本発明に包含されない他の化合物は、Choiらの文献(Nature Chemical Biology、最新電子版、12月20日(2009))において明らかにされた以下の化合物である：

本発明に包含されない追加の化合物は、Lawateらの文献(J. Med. Chem. 33, 2319, (1990))に明らかにされた以下の化合物である：

本発明に包含されない他の化合物は、Nangoらの文献(J. Org. Chem. 69, 593-600, (2004))に明らかにされた以下の化合物である：

FLAG(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 19, 6696, (2009))及びビガバトリン(4-アミノヘキサ-5-エノエート又はビニルGABAとしても公知(Daniela De Biase, D.らの文献、J. Biol. Chem., 266, 20056, 1991))に結合するチロシン由来のDpaTyr-Ni(II)錯体などのアミノ酸を主にベースにした化合物も、本発明において意図されない。

例えば、Statsuk, AVらの文献(JACS, 130, 17568, (2008))及びGuillerm, G.らの文献(J. Med. Chem., 49, 1223, (2006))などに明らかにされたもののようなヌクレオシド/ヌクレオチド由来の薬物も、本発明において意図されない。

本発明に包含されない天然の生成物及びそれらの類似体の別の例は、マノアログなどの、リシンを共有的に修飾すると考えられるマノリド及びその類似体である(Reynolds, LJらの文献、J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5172-5177)：

本発明に包含されない化合物及びそれらの類似体の更なる例は、未変性のタンパク質中のリシンを共有的に修飾するネラチニブ(aka HKI-272)である(Wang, J.らの文献、Drug Metabolism and Disposition, 2010, 38, 1083-1093)：

本発明に包含されない天然の生成物及びそれらの類似体の別の例は、リシンを共有的に修飾すると考えられるアザフィロン及びその類似体である。 アザフィロンの非限定的例示的例は、以下に説明される：

いくつかの実施態様において、式Iの弾頭は、式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、Il、Im、In、Io、Ip、Iq、Ir、Is、及びItの化合物の水素の除去から生じるラジカルである：

X

₁及びX

₈の各々は、独立して-O-、-S-、又は-NR

₆ -であり；

X

₂の各々は、独立して-R

₆ 、-OR

₆ 、又は-NR

₆ R

₇であり；

X

₉の各々は、独立して、

であり；

R

₂ 、R

₃ 、R

₄ 、R

₅ 、R

₆ 、R

₇ 、及びR

₈の各々は、独立して水素又はC

₁ -C

₆アルキルであり；ここで、C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR

₁ -、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO

₂ -、又は-C(=S)-により置き換えられることができ；C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、独立して

により置き換えられることができ；

R

₁は、水素又はC

₁ -C

₈アルキルであり；

ここで、任意に適切であるならば、R

₂ 、R

₃ 、R

₄ 、R

₅ 、R

₆ 、R

₇ 、及びR

₈のいずれか2つが、一緒になると、3-〜8-員の炭素環又は複素環又はアリール若しくはヘテロアリール基を形成し；且つ、任意にX

₂並びにR

₂ 、R

₃ 、及びR

₄のいずれか1つが、一緒になると、3-〜8-員の炭素環又は複素環又はアリール若しくはヘテロアリール基を形成し；

A及びBは、各々独立して、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式アリール又はヘテロアリールであり；且つ

nは、2〜4の整数であり；n

₁及びn

₂の各々は、独立して、0〜2の整数であり；n

₃は、1〜2の整数であり；n

₄は、1〜3の整数であり；並びに、n

₉ 、n

₁₀ 、n

₁₁ 、及びn

₁₂の各1つは、0〜1の整数であり；並びに、n

₁₃は、0〜2の整数であり、ここで前述のnの整数のいずれか1つは1よりも大きく、その整数により表された隣接炭素は、単結合又は二重結合を形成することができる。 )。

一部の実施態様において、式Ib及びIcの化合物のR ₂及びR ₃の少なくとも1つは、水素である。

他の実施態様において、式Ia、Id、Ie、Ij、Ik、又はIlの化合物は、式II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、II-i、II-j、II-k、II-l、II-m、II-n、II-o、II-p、II-q、II-r、II-s、II-t、II-u、II-v、II-w、II-x、II-y、II-z、II-aa、II-bb、II-cc、II-dd、II-ee、II-ff、II-gg、II-hh、II-ii、II-jj、II-kk、II-ll、II-mm、II-nn、II-oo、又はII-ppの化合物である：

mの各々は、独立して、0〜4の整数であり；

m

₅の各々は、独立して、0〜3の整数であり；

m

₄の各々は、独立して、0〜5の整数であり；

n

₂の各々は、独立して、0〜2の整数であり；

R

₂ 、R

₃ 、R

₄ 、R

₅ 、R

₆ 、R

₇ 、R

₈ 、R

₉ 、R

₁₀ 、R

₁₁ 、R

₁₂ 、R

₁₃ 、R

₁₄ 、及びR

₁₅の各々は、独立して、水素又はC

₁ -C

₆アルキルであり；R

_zは、水素、C

₁ -C

₆アルキル、ハロゲン、CF

₃ 、又はニトロであり；ここで、C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR

₁ -、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO

₂ -、又は-C(=S)-により置き換えられることができ；C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、独立して

により置き換えられることができ；

R

₁は、水素又はC

₁ -C

₈アルキルであり；且つ、

任意に適切であるならば、R

₂ 、R

₃ 、R

₄ 、R

₅ 、R

₆ 、R

₇ 、R

₈ 、R

₉ 、R

₁₀ 、R

₁₁ 、R

₁₂ 、R

₁₃ 、R

₁₄ 、及びR

₁₅のいずれか2つは、一緒になると、3-〜8-員の炭素環又は複素環又はアリール若しくはヘテロアリール基を形成する。 )。

更に別の実施態様において、式Id又はIhの化合物は、式III-a、III-b、III-c、III-d、III-e、III-f、III-g、III-h、又はIII-iの化合物である：

n

₃は、0〜2の整数であり；

R

₂ 、R

₃ 、R

₄ 、R

₅ 、R

₆ 、R

₇ 、及びR

₈の各々は、独立して、水素又はC

₁ -C

₆アルキルであり；

B

₁ 、B

₂ 、B

₄ 、及びB

₅の各々は、独立して、CR

₇又はNであり；

B

₃の各々は、NR

₇ 、O、又はSであり；

R

_z1 、R

_z2 、R

_z3 、R

_z4 、及びR

_z5の各々は、水素、C

₁ -C

₆アルキル、ハロゲン、CF

₃ 、又はニトロであり；ここで、C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR

₁ -、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO

₂ -、又は-C(=S)-により任意に置き換えられることができ；C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、

により独立して置き換えられることができ；

R

₁は、水素又はC

₁ -C

₈アルキルであり；且つ 任意に適切であるならば、R

₂ 、R

₃ 、R

₄ 、R

₅ 、R

₆ 、R

₇ 、及びR

₈のいずれか2つは、一緒になると、3-〜8-員の炭素環又は複素環又はアリール若しくはヘテロアリール基を形成する。 )。

いくつかの実施態様において、式Ihの化合物は、式IV-a、IV-b、IV-c、IV-d、IV-e、IV-f、IV-g、IV-h、又はIV-iの化合物である：

R

₁ 、R

₂ 、及びR

₃は、先に式Ihについて定義されたものであり；且つ 化合物の窒素複素環上の置換可能な水素のいずれかは、アルキル、アルコキシ、アミド、アシル、アシルオキシ、オキソアシル、ハロゲンにより置換されることができる。 )。

他の実施態様において、式Ia、Id、Ik、又はImの化合物の水素の除去から生じるラジカルは、式Va、Vb、Vc、Vd、Ve、Vf、Vg、Vh、Vi、又はVjのラジカルである：

m

₁及びm

₂は各々独立して、0〜2の整数であり；

R

₂ 、R

₃ 、R

₄ 、R

₅ 、R

₆ 、R

₇ 、R

₈ 、R

₉ 、R

₁₀ 、及びR

₁₁の各々は、独立して水素又はC

₁ -C

₆アルキルであり；ここで、C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR

₁ -、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO

₂ -、又は-C(=S)-により任意に置き換えられることができ；C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、

により独立して置き換えられることができ；

R

₁は、水素又はC

₁ -C

₈アルキルであり；且つ 任意に適切であるならば、R

₂ 、R

₃ 、R

₄ 、R

₅ 、R

₆ 、R

₇ 、R

₈ 、R

₉ 、R

₁₀ 、及びR

₁₁のいずれか2つは、一緒になると、3-〜8-員の炭素環又は複素環又はアリール若しくはヘテロアリール基を形成する。 )。

いくつかの例証的実施態様において、式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、Il、Im、In、Io、Ip、Iq、Ir、Is、及びItの化合物は、以下に説明される：

前記化合物aa−oooにおいて、任意の置換可能な水素は、R ₂ -R ₈により定義されたもののような置換基により、置換されてよい。

いくつかの実施態様において、式Ia、Id、Ik、又はImの化合物の水素の除去から生じるラジカルは、式VI-a、VI-b、VI-c、VI-d、VI-e、VI-f、VI-g、VI-h、VI-i、VI-j、VI-k、VI-l、VI-m、VI-n、VI-o、VI-p、VI-q、VI-r、VI-s、又はVI-tである：

_zzは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、-CH

₂ OCH

₃ 、及び-CH

₂ CH

₂ OCH

₃である。)。

一部の実施態様において、テザーは、空白、結合、又は二価のC ₁ -C ₁₅飽和、不飽和、直鎖、分岐鎖、環式、二環式、三環式のアルキル、アルケニル、アルキニル；架橋した二環式、複素環、ヘテロアリール、又はアリール部分であり；ここで、任意に炭化水素鎖の1個以上のメチレン単位は、-NR ₁ -、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO ₂ -、-C(=S)-、又はC(=NR ₁ )-により、独立して置き換えられ；R ₁は、水素又はC ₁ -C ₈アルキルであり；且つ、任意に1個以上の水素は、ヘテロ原子により独立して置き換えられ；且つ、任意にC ₁ -C ₁₅アルキルの1個以上のメチン基は、独立して

いくつかの実施態様において、スカフォールドは、式VII、VIII、IX-a、IX-b、XI、XII、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXXVI、及びXXXVIIからなる群より選択される。

(VII. 本発明の化合物)
本開示は、タンパク質のリシン残基に共有結合し、これにより該タンパク質の機能を阻害することが可能である化合物を提供する。 式Iの化合物が、本明細書に説明されている：

但し、式Iの化合物は、ウォルトマニン：

；実質的にウォルトマニンと同じ機序を介してリシンを共有的に修飾する公知のウォルトマニン類似体：

；並びに、任意の機序-ベースの不可逆的インヒビターではないことを条件とする。 )。

いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、式I'の化合物である：

いくつかの実施態様において、弾頭は、式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、Il、Im、In、Io、Ip、Iq、Ir、Is、及びItの化合物の水素の除去から生じるラジカルである：

X

₁及びX

₈の各々は、独立して-O-、-S-、又は-NR

₆ -であり；

X

₂の各々は、独立して-R

₆ 、-OR

₆ 、又は-NR

₆ R

₇であり；

X

₉の各々は、独立して、

であり；

R

₂ 、R

₃ 、R

₄ 、R

₅ 、R

₆ 、R

₇ 、及びR

₈の各々は、独立して水素又はC

₁ -C

₆アルキルであり；ここで、C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR

₁ -、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO

₂ -、又は-C(=S)-により置き換えられることができ；C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、独立して

により置き換えられることができ；

R

₁は、水素又はC

₁ -C

₈アルキルであり；

ここで、任意に適切であるならば、R

₂ 、R

₃ 、R

₄ 、R

₅ 、R

₆ 、R

₇ 、及びR

₈のいずれか2つが、一緒になると、3-〜8-員の炭素環又は複素環又はアリール若しくはヘテロアリール基を形成し；且つ、任意にX

₂並びにR

₂ 、R

₃ 、及びR

₄のいずれか1つが、一緒になると、3-〜8-員の炭素環又は複素環又はアリール若しくはヘテロアリール基を形成し；

A及びBは、各々独立して、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式アリール又はヘテロアリールであり；且つ

nは、2〜4の整数であり；n

₁及びn

₂の各々は、独立して、0〜2の整数であり；n

₃は、1〜2の整数であり；n

₄は、1〜3の整数であり；並びに、n

₉ 、n

₁₀ 、n

₁₁ 、及びn

₁₂の各1つは、0〜1の整数であり；並びに、n

₁₃は、0〜2の整数であり、ここで前述のnの整数のいずれか1つは1よりも大きく、その整数により表された隣接炭素は、単結合又は二重結合を形成することができる。 )。

一部の実施態様において、式Ib及びIcの化合物のR ₂及びR ₃の少なくとも1つは、水素である。

他の実施態様において、式Ia、Id、Ie、Ij、Ik、又はIlの化合物は、式II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、II-i、II-j、II-k、II-l、II-m、II-n、II-o、II-p、II-q、II-r、II-s、II-t、II-u、II-v、II-w、II-x、II-y、II-z、II-aa、II-bb、II-cc、II-dd、II-ee、II-ff、II-gg、II-hh、II-ii、II-jj、II-kk、II-ll、II-mm、II-nn、II-oo、又はII-ppの化合物である：

mの各々は、独立して、0〜4の整数であり；

m

₅の各々は、独立して、0〜3の整数であり；

m

₄の各々は、独立して、0〜5の整数であり；

n

₂の各々は、独立して、0〜2の整数であり；

R

₂ 、R

₃ 、R

₄ 、R

₅ 、R

₆ 、R

₇ 、R

₈ 、R

₉ 、R

₁₀ 、R

₁₁ 、R

₁₂ 、R

₁₃ 、R

₁₄ 、及びR

₁₅の各々は、独立して、水素又はC

₁ -C

₆アルキルであり；R

_zは、水素、C

₁ -C

₆アルキル、ハロゲン、CF

₃ 、又はニトロであり；ここで、C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR

₁ -、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO

₂ -、又は-C(=S)-により置き換えられることができ；C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、独立して

により置き換えられることができ；任意に適切であるならば、R

₂ 、R

₃ 、R

₄ 、R

₅ 、R

₆ 、R

₇ 、R

₈ 、R

₉ 、R

₁₀ 、R

₁₁ 、R

₁₂ 、R

₁₃ 、R

₁₄ 、及びR

₁₅のいずれか2つは、一緒になると、3-〜8-員の炭素環又は複素環又はアリール若しくはヘテロアリール基を形成し；且つ、

R

₁は、水素又はC

₁ -C

₈アルキルであり得る。 )。

更に別の実施態様において、式Id又はIhの化合物は、式III-a、III-b、III-c、III-d、III-e、III-f、III-g、III-h、又はIII-iの化合物である：

n

₃は、0〜2の整数であり；

R

₂ 、R

₃ 、R

₄ 、R

₅ 、R

₆ 、R

₇ 、及びR

₈の各々は、独立して、水素又はC

₁ -C

₆アルキルであり；

B

₁ 、B

₂ 、B

₄ 、及びB

₅の各々は、独立して、CR

₇又はNであり、且つB

₃の各々は、NR

₇ 、O、又はSであり；

R

_z1 、R

_z2 、R

_z3 、R

_z4 、及びR

_z5の各々は、水素、C

₁ -C

₆アルキル、ハロゲン、CF

₃ 、又はニトロであり；

C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR

₁ -、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO

₂ -、又は-C(=S)-により任意に置き換えられることができ；C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、

により独立して置き換えられることができ；

R

₁は、水素又はC

₁ -C

₈アルキルであり；且つ 任意に適切であるならば、R

₂ 、R

₃ 、R

₄ 、R

₅ 、R

₆ 、R

₇ 、及びR

₈のいずれか2つは、一緒になると、3-〜8-員の炭素環又は複素環又はアリール若しくはヘテロアリール基を形成する。 )。

いくつかの実施態様において、式Ihの化合物は、式IV-a、IV-b、IV-c、IV-d、IV-e、IV-f、IV-g、IV-h、又はIV-iの化合物であり：

₂ 、R

₃及びR

₄は、式Id又はIhについて先に定義されており；且つ、式IV-a、IV-b、及びIV-cの化合物の窒素複素環上の水素は、アルキル、アルコキシ、アミド、アシル、アシルオキシ、オキソアシル、及びハロゲンにより置換され得る。)。

他の実施態様において、式Ia、Id、Ik、又はImの化合物の水素の除去から生じるラジカルは、式Va、Vb、Vc、Vd、Ve、Vf、Vg、Vh、Vi、又はVjのラジカルである：

m

₁及びm

₂は各々独立して、0〜2の整数であり；

R

₂ 、R

₃ 、R

₄ 、R

₅ 、R

₆ 、R

₇ 、R

₈ 、R

₉ 、R

₁₀ 、及びR

₁₁の各々は、独立して水素又はC

₁ -C

₆アルキルであり；ここで、C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR

₁ -、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO

₂ -、又は-C(=S)-により任意に置き換えられることができ；C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、

により独立して置き換えられることができ；

R

₁は、水素又はC

₁ -C

₈アルキルであり；且つ 任意に適切であるならば、R

₂ 、R

₃ 、R

₄ 、R

₅ 、R

₆ 、R

₇ 、R

₈ 、R

₉ 、R

₁₀ 、及びR

₁₁のいずれか2つは、一緒になると、3-〜8-員の炭素環又は複素環又はアリール若しくはヘテロアリール基を形成する。 )。

いくつかの実施態様において、式Ia、Id、Ik、又はImの化合物の水素の除去から生じるラジカルは、式VI-a、VI-b、VI-c、VI-d、VI-e、VI-f、VI-g、VI-h、VI-i、VI-j、VI-k、VI-l、VI-m、VI-n、VI-o、VI-p、又はVI-qのラジカルである：

R

_zzは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、-CH

₂ OCH

₃ 、又は-CH

₂ CH

₂ OCH

₃である。 )。

式Iの化合物の一部の実施態様において、テザーは、空白、結合、又は二価のC ₁ -C ₁₅飽和、不飽和、直鎖、分岐鎖、環式、二環式、三環式のアルキル、アルケニル、アルキニル；架橋した二環式、複素環、ヘテロアリール、又はアリール部分であり；ここで、任意に炭化水素鎖の1個以上のメチレン単位は、-NR ₁ -、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO ₂ -、-C(=S)-、又はC(=NR ₁ )-により、独立して置き換えられ；任意に1個以上の水素は、ヘテロ原子により独立して置き換えられ；且つ、任意にC ₁ -C ₁₅アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、独立して

R

₁は、水素又はC

₁ -C

₈アルキルである。

いくつかの実施態様において、テザーは、空白、結合、又は二価のC ₁ -C ₁₅飽和、不飽和、直鎖、分岐鎖、環式、二環式、三環式のアルキル、アルケニル、アルキニルであり；ここで、任意に炭化水素鎖の1個以上のメチレン単位は、-NR ₁ -、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO ₂ -、-C(=S)-、又はC(=NR ₁ )-により、独立して置き換えられ；任意に1個以上の水素は、ヘテロ原子により独立して置き換えられ；且つ、任意にC ₁ -C ₁₅アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、独立して

R

₁は、水素又はC

₁ -C

₈アルキルである。

いくつかの実施態様において、スカフォールドは、式VII、VIII、IX-a、IX-b、XI、XII、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXXVi、及びXXXVIIからなる群より選択される。

(A. IAPタンパク質スカフォールド)
(1. 式VIIの化合物をベースにした式Iの化合物)
一部の実施態様において、スカフォールドが、式VIIの化合物の1個以上の水素の除去から生じるラジカルである、式Iの化合物が説明されている：

V及びWは、各々独立して、-(CR

₁₄ R

₁₅ )

_q X

₃ (CR

₁₆ R

₁₇ )

_r -であり；

q及びrは、各々独立して、0、1、2、3、又は4であり；

X

₃は、-CR

₁₈ R

₁₉ -、又は-NR

₂₀ -であり；

R

_x 、R

_y 、R

₁₂ 、R

₁₃ 、R

₁₄ 、R

₁₅ 、R

₁₆ 、R

₁₇ 、R

₁₈ 、R

₁₉ 、及びR

₂₀は、各々独立して、水素又はC

₁ -C

₆アルキルであり；ここで、C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR

₁ -、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO

₂ -、又は-C(=S)-、任意に置換されたアリール若しくはヘテロアリール基により置き換えられることができ；C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、

により独立して置き換えられることができ；

R

₁は、水素又はC

₁ -C

₈アルキルであり；且つ テザー及び弾頭は、式Iの実施態様において先に定義されたものである。 )。

一部の実施態様において、式VIIの化合物は、式VII-aの化合物である：

V及びWは、各々独立して、-(CR

₁₄ R

₁₅ )

_q X

₃ (CR

₁₆ R

₁₇ )

_r -であり；

q及びrは、各々独立して、0、1、2、3、又は4であり；

X

₃は、-CR

₁₈ R

₁₉ -、又は-NR

₂₀ -であり；

pは、0、1、2、3、又は4であり；

R

₁₂ 、R

₁₃ 、R

₁₄ 、R

₁₅ 、R

₁₆ 、R

₁₇ 、R

₁₈ 、R

₁₉ 、及びR

₂₀は、各々独立して、水素又はC

₁ -C

₆アルキルであり；ここで、C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR

₁ -、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO

₂ -、又は-C(=S)-、任意に置換されたアリール若しくはヘテロアリール基により置き換えられることができ；C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、

により独立して置き換えられることができ；

R

₁は、水素又はC

₁ -C

₈アルキルであり；且つ

R

₂₃は、水素、C

₁ -C

₆アルキル、ハロゲン、アミノ、又はニトロであり；ここで、C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR

₁ -、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO

₂ -、又は-C(=S)-により任意に置き換えられることができ；C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、

により独立して置き換えられることができ；且つ 任意にR

₂₁及びR

₂₃は、一緒に、4-〜8-員の炭素環又は複素環を形成することができる。 )。

他の実施態様において、式I'の化合物は、式VII-bの化合物である：

₁₂ 、R

₁₃ 、R

₂₁ 、R

₂₂ 、R

₂₃ 、V、W、pは、式VII-aについて先に定義されたものであり、且つT及びR

_whは、式Iの実施態様について先に定義されたものである。)。

いくつかの実施態様において、式VII-bの化合物は、式VII-hの化合物である：

_wh 、p、R

₁₂ 、R

₁₃ 、R

₂₃ 、及びpは、式VII-bについて先に説明されたものである。)。

他の実施態様において、式VII-hの化合物は、式VII-j、VII-k、VII-l、VII-m、VII-n、又はVII-oの化合物である：

₂ 、R

₃ 、R

₄ 、R

₅ 、R

₆ 、R

₇は、式Iの実施態様について先に説明されたものであり、且つR

₁₂ 、R

₁₃ 、R

₂₃ 、及びpは、式VII及びVII-hについて先に説明されたものである。)。

式VIIの化合物の非限定的例を、以下に示す：

(2. 式VIIIの化合物ベースの式Iの化合物)
他の実施態様において、スカフォールドが、式VIIIの化合物の水素の除去から生じるラジカルである、式Iの化合物が説明されている：

X

₄は、-CR

₃₃ -又は-N-であり；

p及びsは、各々独立して、0、1、2、3、又は4であり；

R

₁₂ 、R

₁₃ 、R

₂₁ 、R

₂₂ 、R

₂₄ 、R

₂₅ 、R

₂₆ 、R

₂₇ 、R

₂₈ 、R

₂₉ 、R

₃₀ 、R

₃₁ 、R

₃₂ 、及びR

₃₃は、各々独立して、水素又はC

₁ -C

₆アルキルであり；

R

₂₃は、水素、C

₁ -C

₆アルキル、ハロゲン、アミノ、又はニトロであり；ここで、C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR

₁ -、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO

₂ -、又は-C(=S)-により任意に置き換えられることができ；C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、

により独立して置き換えられることができ；

R

₁は、水素又はC

₁ -C

₈アルキルであり；且つ 任意にR

₂₁及びR

₂₃は、一緒に、4-〜8-員の炭素環又は複素環を形成することができ；且つ テザー及び弾頭は、式Iの実施態様において先に定義されたものである。 )。

いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、式VIII-a又はVIII-bの化合物である：

₄ 、p、s、R

₁₂ 、R

₁₃ 、R

₂₁ 、R

₂₂ 、R

₂₃ 、R

₂₄ 、R

₂₅ 、R

₂₆ 、R

₂₇ 、R

₂₈ 、R

₂₉ 、R

₃₀ 、R

₃₁ 、R

₃₂ 、R

₃₃は、式VIIIについて先に定義されたものであり、且つT及びR

_whは、式Iの実施態様において先に定義されたものである。)。

式VIIIの化合物の非限定的例を、以下に示す：

(3. 式IX-a及びIX-bの化合物ベースの式Iの化合物)
他の実施態様において、スカフォールドが、式IX-a又はIX-bの化合物の水素の除去から生じるラジカルである、式Iの化合物が説明されている：

X

₅は、-O-、-CR

₄₂ R

₄₃ -又は-NR

₄₂ -であり；

R

₁₂ 、R

₁₃ 、R

₂₇ 、R

₂₈ 、R

₂₉ 、R

₃₀ 、R

₃₁ 、R

₃₂ 、R

₃₃ 、R

₃₄ 、R

₃₅ 、R

₃₆ 、R

₃₇ 、R

₃₈ 、R

₃₉ 、R

₄₀ 、R

₄₁ 、R

₄₂ 、及びR

₄₃は、各々独立して、水素又はC

₁ -C

₆アルキルであり；ここで、C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR

₁ -、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO

₂ -、又は-C(=S)-により任意に置き換えられることができ；

R

₁は、水素又はC

₁ -C

₈アルキルであり；C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、

により独立して置き換えられることができ；

D、E、F、G、及びHは、各々独立して、任意に置換されたアリール又はヘテロアリールであり；

ここで、F及びGは、一緒に縮合され、二環式の任意に置換されたアリール又はヘテロアリールを形成し；且つ テザー及び弾頭は、式Iの実施態様において先に定義されたものである。 )。

更に別の実施態様において、式Iの化合物は、式IX-c又はIX-dの化合物である：

₁₂ 、R

₁₃ 、R

₃₁ 、F、G、及びHは、式IX-a及びIX-bについて先に定義されたものであり、且つT及びR

_whは、各々、テザー及び弾頭であり、且つ式Iの実施態様において先に定義されたものである。)。

(4. 式XVIIの化合物)
一部の実施態様において、式Iの化合物は、式XVIIの化合物により説明されている：

_whは弾頭であり、且つ式Iの実施態様において先に定義されたものである。)。

式XVIIの化合物の非限定的例を、以下に示す：

(5. 式XVIIIの化合物)
一部の実施態様において、式Iの化合物は、式XVIIIの化合物により説明されている：

_whは弾頭であり、且つ式Iの実施態様において先に定義されたものである。)。

式XVIIIの化合物の非限定的例を、以下に示す：

(6. 式XIXの化合物、式XIXの化合物)
一部の実施態様において、式Iの化合物は、式XIXの化合物により説明されている：

_whは弾頭であり、且つ式Iの実施態様において先に定義されたものである。)。

式XIXの化合物の非限定的例を、以下に示す：

(7. 式XX-a及びXX-bの化合物)
一部の実施態様において、式Iの化合物は、式XX-a及び式XX-bの化合物により説明されている：

R

₁₀₀₀は、C(H)又はNであり、ここで-TR

_whは、式XX-a及び式XX-bのヘテロアリール部分の任意の炭素又はNHに結合することができ；且つ

T及びR

_whは、各々、テザー及び弾頭であり、且つ式Iの実施態様において先に定義されたものである。 )。

式XX-a及び式XX-bの化合物の非限定的例を、以下に示す：

(8. 式XXI-a、XXI-b、及びXXI-cの化合物)
一部の実施態様において、式Iの化合物は、式XXI-a、XXI-b、及びXXI-cの化合物により説明されている：

_whは、各々、テザー及び弾頭であり、且つ式Iの実施態様において先に定義されたものである。)。

式XXI-a、式XXI-b、及び式XXI-cの化合物の非限定的例を、以下に示す：

(B. PDPK1タンパク質スカフォールド)
(1. 式XIの化合物)
一部の実施態様において、式Iの化合物は、式XIの化合物により説明されている：

B

₆及びB

₇は、各々独立して、CR

₇又はNであり；

R

₆₉は、水素、C

₁ -C

₆アルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、又は-NH(CO)NR

₇₈ R

₇₉であり；

R

₇₀は、水素、C

₁ -C

₆アルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロであり；

R

₇ 、R

₇₁ 、R

₇₂ 、R

₇₃ 、R

₇₄ 、R

₇₅ 、R

₇₆ 、R

₇₇ 、R

₇₈ 、及びR

₇₉は、各々独立して、水素又はC

₁ -C

₆アルキルであり；

R

₁は、水素又はC

₁ -C

₈アルキルであり；ここで、C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR

₁ -、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO

₂ -、又は-C(=S)-により置き換えられることができ；C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、

により独立して置き換えられることができ；

任意にR

₇₈ 、及びR

₇₉は一緒に、4-〜8-員の炭素環又は複素環を形成し；

pは、0〜4の整数であり、uは、1〜4の整数であり；且つ

T及びR

_whは、各々、テザー及び弾頭であり、且つ式Iの実施態様において先に定義されたものである。 )。

他の実施態様において、式XIの化合物は、式XI-a、XI-b、又はXI-cの化合物である：

₆₉ 、R

₇₀ 、R

₇₄ 、R

₇₅ 、R

₇₆ 、R

₇₇ 、R

₇₈ 、R

₇₉ 、T、R

_wh 、及びpは、式XIについて先に定義されたものである。)。

更に別の実施態様において、式XI-a、XI-b又はXI-cの化合物は、式XI-d、XI-e、XI-f、XI-g、XI-h、XI-i、又はXI-jの化合物である：

₇₀及びTは、式XIについて先に定義されたものであり；

R

₁ 、R

₂ 、R

₃ 、R

₄ 、R

₅ 、R

₆ 、R

₈₀ 、R

₈₁ 、R

₈₂ 、R

₈₃ 、R

₈₄ 、R

₈₅ 、R

₈₆ 、及びR

₈₇は、各々独立して、水素又はC

₁ -C

₆アルキルであり、ここで、C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR

₁ -、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO

₂ -、又は-C(=S)-により置き換えられることができ；R

₁は、水素又はC

₁ -C

₈アルキルであり；且つ、C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、

により独立して置き換えられることができる。 )。

いくつかの実施態様において、式XI-d、XI-e、XI-f、XI-g、XI-h、XI-i、又はXI-jの化合物は、式XI-k、XI-l、XI-m、XI-n、XI-o、XI-p、又はXI-qの化合物である：

₁ -R

₈ 、R

₇₀ 、R

₈₈ 、及びR

₈₉は、式XI-a、XI-b又はXI-cについて先に定義されたものであり；

X

₆は、CH

₂ 、NH、O、又はSであり；且つ

n

₅は、0〜3の整数である。 )。

一部の実施態様において、式XI-e又はXI-jの化合物は、式XI-r、XI-s、XI-t、XI-u、XI-v、XI-w、又はXI-xの化合物である：

₂ 、R

₃ 、R

₄ 、R

₅ 、及びR

₆は、式XI-d、XI-e、XI-f、XI-g、XI-h、XI-i、及びXI-jについて先に定義されたものである。)。

他の実施態様において、式XI-e、XI-h、XI-i、又はXI-jの化合物は、式XI-y、XI-z、XI-aa、又はXI-bbの化合物である：

R

₂ -R

₉は、前記式II-aについて先に定義されたものであり；且つ

X

₆は、前記式XI-tについて先に定義されたものである。 )。

いくつかの実施態様において、式XI-h又はXI-iの化合物は、式XI-cc、XI-dd、XI-ee、又はXI-ffの化合物である：

₂ -R

₇ 、R

₈ 、R

₉は、式II-aについて先に定義されたものである。)。

式XIの化合物の非限定的例を、以下に示す：

(2. 式XIIの化合物)
一部の実施態様において、式Iの化合物は、式XIIの化合物により説明されている：

_whは、各々、テザー及び弾頭であり、且つ式Iの実施態様において先に定義されたものであり；

R

₁及びR

₂は、各々独立して、水素又はC

₁ -C

₈アルキルであり；ここで、C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR

₁ -、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO

₂ -、又は-C(=S)-により置き換えられることができ；C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、

により独立して置き換えられることができる。 )。

(1. 式XXXVIの化合物VERNALIS)
一部の実施態様において、式Iの化合物は、式XXXVIの化合物により説明されている：

Rvは、H、任意に置換されたC

₁ -C

₃分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、又は任意に置換されたC

₁ -C

₃分岐鎖若しくは直鎖のアシルであり；且つ

T及びR

_whは、各々、テザー及び弾頭であり、且つ式Iの実施態様において先に定義されたものである。 )。

式XXXVIの化合物の非限定的例を、以下に示す：

(C. HCVプロテアーゼ)
(1. 式XVI-a、XVI-b、及びXVI-cの化合物ベースの式Iの化合物)
他の実施態様において、スカフォールドが、式XVI-a、XVI-b、又はXVI-cの化合物の水素の除去から生じるラジカルである式Iの化合物が説明されている：

R

₉₀ 、R

₉₁ 、R

₉₂ 、R

₉₃ 、R

₉₄ 、R

₉₅ 、R

₉₆ 、R

₉₇ 、R

₉₈ 、R

₉₉ 、R

₁₀₀ 、R

₁₀₂ 、R

₁₀₄ 、R

₁₀₅ 、R

₁₀₆ 、R

₁₀₇ 、R

₁₀₈ 、R

₁₀₉ 、R

₁₁₀ 、R

₁₁₁ 、R

₁₁₂ 、R

₁₁₃ 、及びR

₁₁₄は、各々独立して、水素又はC

₁ -C

₆アルキルであり；ここで、C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR

₁ -、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO

₂ -、又は-C(=S)-により任意に置き換えられることができ；

R

₁₀₃は、水素、C

₁ -C

₆アルキル、又はC

₂ -C

₈アルケニルであり；

C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、

により独立して置き換えられることができ；

R

₁は、水素又はC

₁ -C

₈アルキルであり；

各R

₁₀₁は、独立して、水素、C

₁ -C

₆アルキル、C

₂ -C

₈アルケニル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、任意に置換されたアリール又はヘテロアリールであり；

n

₆及びn

₇は、各々独立して0〜4の整数であり；n

₈は、0〜2の整数であり；且つ 弾頭は、式Ib、Ic、Ie、Ii、Ij、Ik、Il、In、又はIoの化合物の水素の除去から生じるラジカルであり；

ここで、

X

₁及びX

₈の各々は、独立して、-O-、又は-NR

₆ -であり；

X

₉の各々は、独立して、

であり；

R

₂ 、R

₃ 、R

₄ 、R

₅ 、R

₆ 、R

₇ 、及びR

₈の各々は、独立して、水素又はC

₁ -C

₆アルキルであり；ここで、C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR

₁ -、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO

₂ -、又は-C(=S)-により置き換えられることができ；

C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、独立して、

により置き換えられることができ；

任意に適切であるならば、R

₂ 、R

₃ 、R

₄ 、R

₅ 、R

₆ 、R

₇ 、及びR

₈のいずれか2つは、一緒になると、3-〜8-員の炭素環又は複素環又はアリール若しくはヘテロアリール基を形成し；

A及びBは、各々独立して、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式アリール又はヘテロアリールであり；

nは、2〜4の整数であり；

n

₁及びn

₂の各々は、独立して、0〜2の整数であり；

n

₃は、1〜2の整数であり；

n

₄は、1〜3の整数であり；

Tは、テザーであり、且つ空白、結合、又は二価のC

₁ -C

₁₅飽和、不飽和、直鎖、分岐鎖、環式、二環式、三環式のアルキル、アルケニル、アルキニル；架橋した二環式、複素環、ヘテロアリール、又はアリール部分であり；ここで、任意に炭化水素鎖の1個以上のメチレン単位は、-NR

₁ -、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO

₂ -、-C(=S)-、又はC(=NR

₁ )-により、独立して置き換えられ；任意に1個以上の水素は、ヘテロ原子により独立して置き換えられ、且つ、任意にC

₁ -C

₁₅アルキルの1個以上のメチン基は、独立して

により置き換えられ；且つ、

R

₁は、水素又はC

₁ -C

₈アルキルである。 )。

一部の実施態様において、式Iの化合物は、式XVI-d、XVI-e、又はXVI-fの化合物である：

R

₉₀ 、R

₁₀₁ 、R

₁₁₄ 、n

₆ 、n

₈ 、T及びR

_whは、式XV-aについて先に定義されたものであり；且つ

R

₁₀₃は、水素又はC

₂ -C

₈アルケニルである。 )。

いくつかの実施態様において、式XVI-d、XVI-e、又はXVI-fの化合物は、式XVI-g、XVI-h、又はXVI-iの化合物である：

₂ 、R

₃ 、R

₄ 、R

₅ 、R

₁₀₁ 、R

₁₁₄は、式XVI-aについて先に定義されたものである。)。

式XVI-a、式XVI-b、及び式XVI-cの化合物の非限定的例を、以下に示す：

(D. PI3Kβ及びPI3Kγタンパク質スカフォールド)
(1. 式XXII-a、式XXII-b、又は式XXII-cの化合物)
一部の実施態様において、式Iの化合物は、式XXII-a、式XXII-b、又は式XXII-cの化合物である：

式XXII-a及び式XXII-bのn、m、p、及びqは、各々独立して、0、1、2、3であり；但し、

n及びqは同時に0ではなく、且つ

m及びqは同時に0ではないことを条件とし；

T及びR

_whは、式Iについて定義されたものであり、且つ各Tは、同じ又は異なることができ；

A

²は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和又は部分的不飽和の複素環、又は少なくとも1個の窒素、少なくとも1個の酸素、及び任意に窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜2個の追加のヘテロ原子を有する5〜10員の飽和又は部分的不飽和の架橋された二環式複素環から選択された任意に置換された環であり；

B'は、フェニル、8-〜10-員の二環式アリール環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する5-〜6-員のヘテロアリール環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する8-〜10-員の二環式ヘテロアリール環から選択された任意に置換された基；又は、-TR

_whであり；且つ

C

²は、水素、或いは3-〜7-員の飽和又は部分的不飽和の炭素環、7-〜10-員の飽和又は部分的不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜2個のヘテロ原子を有する4-〜7-員の飽和又は部分的不飽和の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を有する7-〜10-員の飽和又は部分的不飽和の二環式複素環、フェニル、8-〜10-員の二環式アリール環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を有する5-〜6-員のヘテロアリール環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する8-〜10-員の二環式ヘテロアリール環から選択された任意に置換された環である。 )。

式XXII-a及び式XXII-bの化合物の非限定的例を、以下に示す：

(2. 式XXIIIの化合物)
一部の実施態様において、式Iの化合物は、式XXIIIの化合物である：

R

_whは、弾頭基であり、且つ式Iの実施態様において先に定義されたものであり；

R

₂₀₁は、水素又はC

_1-6アルキルであり；

R

₂₀₂は、水素、或いはC

_1-6アルキル、C

_1-6アルコキシ、若しくは(C

_1-6アルキレン)-R

₂₀₃から選択された任意に置換された基であるか；又は

R

₂₀₁及びR

₂₀₂は、介在する炭素と一緒に、3-〜7-員の炭素環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜2個のヘテロ原子を有する4-〜7-員の複素環から選択された任意に置換された環を形成し；

R

₂₀₃は、3-〜7-員の飽和又は部分的不飽和の炭素環、7-〜10-員の飽和又は部分的不飽和の二環式の炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜2個のヘテロ原子を有する4-〜7-員の飽和又は部分的不飽和の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を有する7-〜10-員の飽和又は部分的不飽和の二環式複素環、フェニル、8-〜10-員の二環式のアリール環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を有する5-〜6-員のヘテロアリール環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する8-〜10-員の二環式のヘテロアリール環であり；且つ 環A

⁶は、存在しないか、或いは窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜2個のヘテロ原子を有する4-〜7-員の複素環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を有する5-〜6-員のヘテロアリール環から選択された任意に置換された基である。 )。

式XXIIIの化合物の非限定的例を、以下に示す：

(3. 式XXIV-a又は式XXIV-bの化合物)
一部の実施態様において、式Iの化合物は、式XXIV-a若しくは式XXIV-bの化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩である：

R

_whは、弾頭基であり；

R

₂₀₄は、水素、或いはC

_1-6脂肪族、-(CH

₂ )

_m -(3-〜7-員の飽和又は部分的不飽和の炭素環)、-(CH

₂ )

_m -(7-〜10-員の飽和又は部分的不飽和の二環式炭素環)、-(CH

₂ )

_m -(窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜2個のヘテロ原子を有する4-〜7-員の飽和又は部分的不飽和の複素環)、-(CH

₂ )

_m -(窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を有する7-〜10-員の飽和又は部分的不飽和の二環式複素環)、-(CH

₂ )

_m -フェニル、-(CH

₂ )

_m -(8-〜10-員の二環式アリール環)、-(CH

₂ )

_m -(窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を有する5-〜6-員のヘテロアリール環)、又は-(CH

₂ )

_m - (窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、8-〜10-員の二環式ヘテロアリール環)から選択された任意に置換された基であり；

R

₂₀₅及びR

₂₀₆の各々は、独立して、-R"、ハロゲン、-NO

₂ 、-CN、-OR"、-SR"、-N(R")

₂ 、-C(O)R"、-CO

₂ R"、-C(O)C(O)R"、-C(O)CH

₂ C(O)R"、-S(O)R"、-S(O)

₂ R"、-C(O)N(R")

₂ 、-SO

₂ N(R")

₂ 、-OC(O)R"、-N(R")C(O)R"、-N(R")N(R")

₂ 、-N(R")C(=NR")N(R")

₂ 、-C(=NR")N(R")

₂ 、-C=NOR"、-N(R")C(O)N(R")

₂ 、-N(R")SO

₂ N(R")

₂ 、-N(R")SO

₂ R"、又は-OC(O)N(R")

₂であり；

R"の各々は、独立して、水素、或いはC

_1-6脂肪族、3-〜7-員の飽和又は部分的不飽和の炭素環、7-〜10-員の飽和又は部分的不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜2個のヘテロ原子を有する4-〜7-員の飽和又は部分的不飽和の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を有する7-〜10-員の飽和又は部分的不飽和の二環式複素環、フェニル、8-〜10-員の二環式アリール環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を有する5-〜6-員のヘテロアリール環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する8-〜10-員の二環式ヘテロアリール環から選択された任意に置換された基であるか；又は 同一窒素上の2個のR"基は、それらが結合した窒素と一緒に、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜8員の飽和、部分的不飽和、又は芳香族の環を形成し；

mは、0〜6までを含む整数であり；

式XXIV-a又は式XXIV-bのnの各々は、独立して0、1、又は2であり；且つ 環A

⁵は、1〜2個の窒素を有する、任意に置換された6-員の複素環又はヘテロアリール環である。 )。

式XXIV-a及びXXIV-bの化合物の非限定的例を、以下に示す：

(4. 式XXVの化合物)
一部の実施態様において、式Iの化合物は、式XXVの化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩である：

R

_whは、弾頭基であり、

R

₂₀₅及びR

₂₀₆の各々は、独立して、-R"、ハロゲン、-NO

₂ 、-CN、-OR"、-SR"、-N(R")

₂ 、-C(O)R"、-CO

₂ R"、-C(O)C(O)R"、-C(O)CH

₂ C(O)R"、-S(O)R"、-S(O)

₂ R"、-C(O)N(R")

₂ 、-SO

₂ N(R")

₂ 、-OC(O)R"、-N(R")C(O)R"、-N(R")N(R")

₂ 、-N(R")C(=NR")N(R")

₂ 、-C(=NR")N(R")

₂ 、-C=NOR"、-N(R")C(O)N(R")

₂ 、-N(R")SO

₂ N(R")

₂ 、-N(R")SO

₂ R"、又は-OC(O)N(R")

₂であり；

R"の各々は、独立して、水素、或いはC

_1-6脂肪族、3-〜7-員の飽和又は部分的不飽和の炭素環、7-〜10-員の飽和又は部分的不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜2個のヘテロ原子を有する4-〜7-員の飽和又は部分的不飽和の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を有する7-〜10-員の飽和又は部分的不飽和の二環式複素環、フェニル、8-〜10-員の二環式アリール環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を有する5-〜6-員のヘテロアリール環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する8-〜10-員の二環式ヘテロアリール環から選択された任意に置換された基であるか；又は 任意に、同一窒素上の2個のR"基は、それらが結合した窒素と一緒に、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜8員の飽和、部分的不飽和、又は芳香族の環を形成し；

mは、0〜6までを含む整数であり；

nの各々は、独立して0、1、又は2であり；且つ 環A

⁵は、1〜2個の窒素を有する、任意に置換された6-員の複素環又はヘテロアリール環である。 )。

他の非限定的例示的実施態様において、式XXVの化合物を、以下に示す：

(5. 式XXVIの化合物)
一部の実施態様において、式Iの化合物は、式XXVIの化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩である：

R

_whは、弾頭基であり、且つ式Iの実施態様において先に定義されたものであり；

環A

⁷は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和又は部分的不飽和の複素環、又は少なくとも1個の窒素、少なくとも1個の酸素、及び任意に窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜2個の追加のヘテロ原子を有する5〜10員の飽和又は部分的不飽和の架橋された二環式複素環から選択された任意に置換された環であり；

R

₂₀₇は、R'''、ハロゲン、-O R'''、-CN、-NO

₂ 、-SO

₂ R'''、-SO R'''、-C(O) R''',

-CO

₂ R'''、-C(O)N(R''')

₂ 、-NRC(O) R'''、-NR"'C(O)N(R''')

₂ 、-NRSO

₂ R'''、又は-N(R''')

₂であり；

各R"'は、独立して、水素、或いはC

_1-6脂肪族、アリール、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜2個のヘテロ原子を有する4-〜7-員の複素環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する5-〜6-員の単環式ヘテロアリール環から選択された任意に置換された基であるか、又は；

任意に同一窒素上の2個のR'''基は、それらが結合した窒素原子と一緒に、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する4-〜7-員の飽和、部分的不飽和、又はヘテロアリールの環を形成し；

環B

⁷は、フェニル、8-〜10-員の二環式アリール環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する5-〜6-員のヘテロアリール環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する8-〜10-員の二環式ヘテロアリール環から選択された任意に置換された基であるか；

T

⁷は、共有結合、又は二価の直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和のC

_1-6炭化水素鎖であり、ここでT

⁷の1個以上のメチレン単位は、-O-、-S-、-N(R''')-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R''')-、-N(R''')C(O)-、-N(R''')C(O)N(R''')-、-SO

₂ -、-SO

₂ N(R''')-、-N(R''')SO

₂ -、又は-N(R''')SO

₂ N(R''')-により、任意に交換され；

環C

⁷は、3-〜7-員の飽和又は部分的不飽和の炭素環、7-〜10-員の飽和又は部分的不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する7-〜12-員の飽和又は部分的不飽和の架橋した二環式環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜2個のヘテロ原子を有する4-〜7-員の飽和又は部分的不飽和の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を有する7-〜10員の飽和又は部分的不飽和の二環式複素環、フェニル、8-〜10-員の二環式アリール環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を有する5-〜6-員のヘテロアリール環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する8-〜10-員の二環式ヘテロアリール環から選択された任意に置換された環であり；且つ 環D

⁷は、存在しないか、或いは3-〜7-員の飽和又は部分的不飽和の炭素環、7-〜10-員の飽和又は部分的不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する7-〜12-員の飽和又は部分的不飽和の架橋した二環式環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜2個のヘテロ原子を有する4-〜7-員の飽和又は部分的不飽和の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を有する7-〜10-員の飽和又は部分的不飽和の二環式複素環、フェニル、8-〜10-員の二環式アリール環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を有する5-〜6-員のヘテロアリール環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する8-〜10-員の二環式ヘテロアリール環から選択された任意に置換された環である。 )。

式XXVIの化合物の非限定的例を、以下に示す：

(6. 式XXVIIの化合物)
一部の実施態様において、式Iの化合物は、式XXVIIの化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩である：

T及びR

_whは、式Iの実施態様において先に定義されたものであり、

Rは、H、アルキル、又はアルコキシである。 )。

式XXVIIの化合物の非限定的例を、以下に示す：

(7. 式XXVIIIの化合物)
一部の実施態様において、式Iの化合物は、式XXVIIIの化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩である：

T及びR

_whは、式Iの実施態様において先に定義されたものである。 )。

式XXVIIIの化合物の非限定的例を、以下に示す：

(8. 式XXIXの化合物)
一部の実施態様において、式Iの化合物は、式XXIXの化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩である：

T及びR

_whは、各々、テザー及び弾頭であり、且つ式Iにおいて先に定義されたものであり；並びに

A

⁸は、任意に置換されたアリール、ビアリール、又はヘテロアリールである。 )。

式XXIXの化合物の非限定的例を、以下に示す：

(1. 式XXXVIIの化合物)
一部の実施態様において、式Iの化合物は、式XXXVIIの化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩である：

T及びR

_whは、各々、テザー及び弾頭であり、且つ式Iにおいて先に定義されたものである。 )。

式XXXVIIの化合物の非限定的例を、以下に示す：

当業者は、本明細書に定義されたような様々な弾頭基は、リシンへの共有結合に適していることを認めるであろう。 このようなR _wh基は、本明細書に説明され、且つ前掲の式VI-a〜式VI-t、及びaa〜oooまでに示されているものを含むが、これらに限定されるものではない。 これらの弾頭は、リシン残基の第一級アミンへの共有結合に適しているということは、以下に実施例50〜54、88、163〜164、及び174〜175に詳述されたプロトコールを使用し、質量分光的実験を実行することにより決定され、それらの結果は図3〜9、及び12〜22に示されている。 これらの実験は、本明細書に説明された化合物は、HCV-NS3プロテアーゼ、XIAP、PI3K、及びPDPK-1中の標的リシン残基を共有的に修飾することを示している。
(VIII. 更なる態様において、本発明は式XIIIのタンパク質-修飾因子-リガンド複合体を提供する：)

スカフォールドは、

a)リガンド結合部位へ又はその近傍へ結合することが可能であるリガンドの水素の除去から生じるラジカル；又は

b)スカフォールドがリガンド結合部位へ又はその近傍へ結合することが可能であるように、薬理作用団の切断から生じるリガンドの薬理作用団の一部分：であり；

弾頭は、O、N、及びSから選択された1個以上のヘテロ原子を任意に含む、有機部分であり；この有機部分は、分子量約14ダルトン〜約200ダルトンを有し；弾頭は、リシン残基の側鎖第一級アミン基との反応が可能であり；且つ、弾頭は、テザーを介してスカフォールドに結合されており；並びに テザーは、空白、結合、又は二価のC

₁ -C

₁₅飽和、不飽和、直鎖、分岐鎖、環式、二環式、三環式のアルキル、アルケニル、アルキニル；架橋した二環式、複素環、ヘテロアリール、又はアリール部分であり；ここで、任意に炭化水素鎖の1個以上のメチレン単位は、-NR

₁ -、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO

₂ -、-C(=S)-、又はC(=NR

₁ )-により、独立して置き換えられ；任意に1個以上の水素は、ヘテロ原子により独立して置き換えられ；且つ、任意にC

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、独立して

により置き換えられ；

xは、0、1、又は2であり；

yは、1、2、又は3であり；且つ

R

₁は、水素又はC

₁ -C

₈アルキルであり；且つ

Y

₁は、式XIV-a、XIV-b、XIV-c、XIV-d、XIV-e、XIV-f、XIV-g、XIV-h、又はXIV-iのラジカルの水素の除去から生じる二価又は三価の部分であり、

ここで、

X

₁及びX

₂の各々は、独立して-CR

₂ R

₃ R

₄ 、-OR

₂ 、又は-NR

₂ R

₃であり；

R

₂ 、R

₃ 、R

₄ 、R

₅ 、R

₆ 、R

₇ 、及びR

₈の各々は、独立して、水素又はC

₁ -C

₆アルキルであり；

任意に適切であるならば、R

₂ 、R

₃ 、R

₄ 、R

₅ 、R

₆ 、R

₇ 、及びR

₈のいずれか2つは、一緒に連結し、3-〜8-員の炭素環又は複素環を形成することができ；

C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR

₁ -、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO

₂ -、又は-C(=S)-により置き換えられることができ；C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、独立して、

により置き換えられることができ；且つ

nは、2〜4の整数であり、m

₄は、1〜2の整数であり；

Aは、任意に置換されたアリール又はヘテロアリールであり；

は、単結合又は二重結合であり；

式XIV-a、XIV-b、XIV-c、XIV-d、XIV-e、XIV-f、XIV-g、XIV-h、又はXIV-iのラジカルの水素は、テザー-スカフォールドにより置換されており；且つ

Mは、「*」と印を付けられた位置に結合され、且つ-NH-又は=N-であり、Mの窒素原子は、タンパク質のリシン残基の側鎖第一級アミン基の窒素である。 )。

一部の実施態様において、式XIIIの複合体は、式XIII'の複合体である：

一部の実施態様において、スカフォールドは、式VII、VIII、IX-a、IX-b、XI、XII、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXXVI、及びXXXVIIからなる群より選択される。

他の実施態様において、M(CH ₂ ) ₄ -タンパク質は、M(CH ₂ ) ₄ -K1236-HCV-NS3、M(CH ₂ ) ₄ -K2016-HCV-NS3、M(CH ₂ ) ₄ -K2560-HCV-NS3、M(CH ₂ ) ₄ -K191-(バキュロウイルスIAP反復配列含有タンパク質1)、M(CH ₂ ) ₄ -K199-(バキュロウイルスIAP反復配列含有タンパク質1)、M(CH ₂ ) ₄ -K305-(バキュロウイルスIAP反復配列含有タンパク質2)、M(CH ₂ ) ₄ -K291-(バキュロウイルスIAP反復配列含有タンパク質3)、M(CH ₂ ) ₄ -K297-(バキュロウイルスIAP反復配列含有タンパク質4)、M(CH ₂ ) ₄ -K299-(バキュロウイルスIAP反復配列含有タンパク質4)、M(CH ₂ ) ₄ -K311-(バキュロウイルスIAP反復配列含有タンパク質4)、M(CH ₂ ) ₄ -K062-(バキュロウイルスIAP反復配列含有タンパク質5)、M(CH ₂ ) ₄ -K079-(バキュロウイルスIAP反復配列含有タンパク質5)、M(CH ₂ ) ₄ -K121-(バキュロウイルスIAP反復配列含有タンパク質7)、M(CH ₂ ) ₄ -K135-(バキュロウイルスIAP反復配列含有タンパク質7)、M(CH ₂ ) ₄ -K146-(バキュロウイルスIAP反復配列含有タンパク質7)、M(CH ₂ ) ₄ -K036-(バキュロウイルスIAP反復配列含有タンパク質8)、M(CH ₂ ) ₄ -K050-(バキュロウイルスIAP反復配列含有タンパク質8)、M(CH ₂ ) ₄ -K061-(バキュロウイルスIAP反復配列含有タンパク質8)、M(CH ₂ ) ₄ -K776-(ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸3-キナーゼ触媒サブユニットαアイソフォーム)、M(CH ₂ ) ₄ -K802-(ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸3-キナーゼ触媒サブユニットαアイソフォーム)、M(CH ₂ ) ₄ -K777-(ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸3-キナーゼ触媒サブユニットβアイソフォーム)、M(CH ₂ ) ₄ -K805-(ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸3-キナーゼ触媒サブユニットβアイソフォーム)、M(CH ₂ ) ₄ -K802-(ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸3-キナーゼ触媒サブユニットγアイソフォーム)、M(CH ₂ ) ₄ -K807-(ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸3-キナーゼ触媒サブユニットγアイソフォーム)、M(CH ₂ ) ₄ -K833-(ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸3-キナーゼ触媒サブユニットγアイソフォーム)、M(CH ₂ ) ₄ -K890-(ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸3-キナーゼ触媒サブユニットγアイソフォーム)、M(CH ₂ ) ₄ -K086-(3-ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ1)、M(CH ₂ ) ₄ -K163-(3-ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ1)、M(CH ₂ ) ₄ -K169-(3-ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ1)、及びM(CH ₂ ) ₄ -K207-(3-ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ1)からなる群より選択される。

他の実施態様において、式XIV-a、XIV-d、XIV-h、又はXIV-iのラジカルの水素の除去から生じる二価又は三価の部分は、式XV-a、XV-b、XV-c、XV-d、XV-e、XV-f、又はXV-gの部分である；

m

₄は、1〜2の整数であり；

R

₂ 、R

₃ 、R

₄ 、R

₅ 、及びR

₆の各々は、独立して、水素又はC

₁ -C

₆アルキルであり；ここで、

任意に適切であるならば、R

₂ 、R

₃ 、R

₄ 、R

₅ 、及びR

₆のいずれか2つは、一緒に連結し、3-〜8-員の炭素環又は複素環を形成することができ；且つ

C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR

₁ -、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO

₂ -、又は-C(=S)-により置き換えられることができ；

C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、独立して、

により置き換えられることができ；

Mは、「*」と印を付けられたY

₁の位置に結合され；且つ テザーは、「**」と印を付けられたY

₁の位置に結合される。 )。

一部の実施態様において、式XV-a、XV-b、XV-c、XV-d、XV-e、XV-f、又はXV-gの二価の部分は、式XV-h、XV-i、XV-j、XV-k、XV-l、XV-m、XV-n、XV-o、XV-p、XV-q、XV-r、XV-s、又はXV-tの二価の部分である；

Mは、「*」と印を付けられたY

₁の位置に結合され；且つ テザーは、「**」と印を付けられたY

₁の位置に結合される。 )。

先に一般に定義されたように、R _whは弾頭基である。 いずれか特定の理論に結びつけられることを意図するものではないが、そのようなR _wh基、すなわち弾頭基は、例えば、非限定的にXIAP、PDPK-1、HCVプロテアーゼ、及びPI3Kなどの結合ドメイン内の重要なリシン残基への共有結合に特に適していると考えられる。 当業者は、XIAP、PDPK-1、HCVプロテアーゼ、及びPI3K、並びにそれらの変異体は、各タンパク質の結合ドメイン内に少なくとも1個のリシン残基を有することを理解するであろう。

いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、発明の化合物がXIAPのK297リシン残基を標的化することを特徴とする弾頭基を有する。 いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、発明の化合物がPDPK-1のK86リシン残基を標的化することを特徴とする弾頭基を有する。 いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、発明の化合物がPDPK-1のK169リシン残基を標的化することを特徴とする弾頭基を有する。 いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、発明の化合物がPDPK-1のK173リシン残基を標的化することを特徴とする弾頭基を有する。 他の実施態様において、本発明の化合物は、発明の化合物がHCVプロテアーゼのK136リシン残基を標的化することを特徴とする弾頭基を有する。 他の実施態様において、本発明の化合物は、発明の化合物がPI3KβのK777リシン残基を標的化することを特徴とする弾頭基を有する。 他の実施態様において、本発明の化合物は、発明の化合物がPI3KγのK802リシン残基を標的化することを特徴とする弾頭基を有する。 他の実施態様において、本発明の化合物は、発明の化合物がPI3KγのK890リシン残基を標的化することを特徴とする弾頭基を有する。

従って一部の実施態様において、R _whは、-TR _wh部分が、リシン残基に共有結合し、それにより酵素を不可逆的に阻害することが可能であることを特徴としている。

別の態様に従い、本発明は、K297でインヒビターに共有結合されたXIAP又はそれらの変異体を含む複合体を提供する。 一部の実施態様において、インヒビター部分は、リンカー部分を介して結合される。 いくつかの実施態様において、本発明は、式K297-リンカー-インヒビター部分の複合体を提供する。 当業者は、この「リンカー」基は、本明細書に説明されたように-TR _whに対応することを認めるであろう。 従っていくつかの実施態様において、リンカー基は、先に定義され且つ本明細書において部類及び下位部類において説明された-TR _whとして定義された。 しかしこのリンカー基は二価であり、従って対応する-TR _wh基も同じく、弾頭とXIAP又はそれらの変異体のK297との反応の結果として二価であることが意図されることは理解されるであろう。

XIAPに関するいくつかの実施態様において、インヒビター部分は、式Aの化合物である：

V及びWは、各々独立して、-(CR

₁₄ R

₁₅ )

_q X

₃ (CR

₁₆ R

₁₇ )

_r -であり；

p、q及びrは、各々独立して、0、1、2、3、又は4であり；

X

₃は、-CR

₁₈ R

₁₉ -、又は-NR

₂₀ -であり；且つ

R

₂₁及びR

₂₂は、各々独立して、水素又はC

₁ -C

₆アルキルであり；

R

₂₃は、水素、C

₁ -C

₆アルキル、ハロゲン、アミノ、又はニトロであり；ここで、C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR

₁ -、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO

₂ -、又は-C(=S)-により任意に置き換えられることができ；C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、独立して、

により置き換えられることができ；

R

₁は、水素又はC

₁ -C

₈アルキルであり；且つ 任意にR

₂₁及びR

₂₃は一緒に、4-〜8-員の炭素環又は複素環を形成することができる。 )。

従って、いくつかの実施態様において、本発明は、下記式の複合体を提供する：

₁₂ 、R

₁₃ 、R

₂₁ 、R

₂₂ 、R

₂₃ 、V、W、及びpは、式Aについて先に定義されたものである。)。

いくつかの実施態様において、インヒビター部分は、式Bの化合物である：

X

₄は、-CR

₃₃ -又は-N-であり；

p及びsは、各々独立して、0、1、2、3、又は4であり；

R

₁₂ 、R

₁₃ 、R

₂₁ 、R

₂₂ 、R

₂₄ 、R

₂₅ 、R

₂₆ 、R

₂₇ 、R

₂₈ 、R

₂₉ 、R

₃₀ 、R

₃₁ 、R

₃₂ 、及びR

₃₃は、各々独立して、水素又はC

₁ -C

₆アルキルであり；

R

₂₃は、水素、C

₁ -C

₆アルキル、ハロゲン、アミノ、又はニトロであり；ここで、C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR

₁ -、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO

₂ -、又は-C(=S)-により任意に置き換えられることができ；C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、独立して、

により置き換えられることができ；

R

₁は、水素又はC

₁ -C

₈アルキルであり；且つ 任意にR

₂₁及びR

₂₃は一緒に、4-〜8-員の炭素環又は複素環を形成することができる。 )。

従っていくつかの実施態様において、本発明は、下記式の複合体を提供する：

₄ 、p、s、R

₁₂ 、R

₁₃ 、R

₂₁ 、R

₂₂ 、R

₂₄ 、R

₂₅ 、R

₂₆ 、R

₂₇ 、R

₂₈ 、R

₂₉ 、R

₃₀ 、R

₃₁ 、R

₃₂ 、R

₃₃ 、及びR

₂₃は、式Bについて先に定義されたものである。)。

(PDPK-1)
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、発明の化合物がPDPK-1のK86リシン残基を標的化することを特徴とする弾頭基を有する。 いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、発明の化合物がPDPK-1のK169リシン残基を標的化することを特徴とする弾頭基を有する。 いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、発明の化合物がPDPK-1のK173リシン残基を標的化することを特徴とする弾頭基を有する。

一部の実施態様において、R _whは、-TR _wh部分が、リシン残基に共有結合し、それにより酵素を不可逆的に阻害することが可能であることを特徴としている。 いくつかの実施態様において、リシン残基は、PDPK-1又はそれらの変異体のK86リシン残基である。

別の態様に従い、本発明は、K86でインヒビターに共有結合された、PDPK-1又はそれらの変異体を含む複合体を提供する。 一部の実施態様において、インヒビターは、リンカー部分を介して共有結合される。

いくつかの実施態様において、本発明は、式K86-リンカー-インヒビター部分の複合体を提供する。 いくつかの実施態様において、本発明は、式K169-リンカー-インヒビター部分の複合体を提供する。 いくつかの実施態様において、本発明は、式K173-リンカー-インヒビター部分の複合体を提供する。 当業者は、この「リンカー」基は、本明細書に説明されたように-TR _whに対応することを認めるであろう。 従っていくつかの実施態様において、リンカー基は、先に定義され且つ本明細書において部類及び下位部類において説明された-TR _whとして定義される。 しかしこのリンカー基は二価であり、従って対応する-TR _wh基も同じく、弾頭とPDPK-1又はそれらの変異体のK86、K169、又はK173との反応の結果として二価であることが意図されることは理解されるであろう。

PDPK-1に関するいくつかの実施態様において、インヒビター部分は、式Cの化合物である：

B

₆及びB

₇は、各々独立して、CR

₇又はNであり；

R

₆₉は、水素、C

₁ -C

₆アルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、又は-NH(CO)NR

₇₈ R

₇₉であり；

R

₇₀は、水素、C

₁ -C

₆アルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロであり；

R

₇ 、R

₇₁ 、R

₇₂ 、R

₇₃ 、R

₇₄ 、R

₇₅ 、R

₇₆ 、R

₇₇ 、R

₇₈ 、及びR

₇₉は、各々独立して、水素又はC

₁ -C

₆アルキルであり；

R

₁は、水素又はC

₁ -C

₈アルキルであり；C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR

₁ -、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO

₂ -、又は-C(=S)-により置き換えられることができ；C

₁ -C

₆アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、独立して、

により置き換えられることができ；

任意にR

₇₈及びR

₇₉は一緒に、4-〜8-員の炭素環又は複素環を形成し；且つ

pは、0〜4の整数であり、uは、1〜4の整数である。 )。

従っていくつかの実施態様において、本発明は、下記式の複合体を提供する：

₆ 、B

₇ 、R

₆₉ 、R

₇₀ 、R

₇ 、R

₇₁ 、R

₇₂ 、R

₇₃ 、R

₇₄ 、R

₇₅ 、R

₇₆ 、R

₇₇ 、R

₇₈ 、R

₇₉ 、R

₁及びpは、式Cについて先に定義されたものであり、且つKxxxは、K86、K169、又はK173である。)。

一部の実施態様において、Kxxxは、PDPK-1のK86である。

一部の実施態様において、Kxxxは、PDPK-1のK169である。

一部の実施態様において、Kxxxは、PDPK-1のK173である。

PDPK-1に関するいくつかの実施態様において、インヒビター部分は、式Dの化合物である：

_vは、H、任意に置換されたC

₁ -C

₃分岐鎖若しくは直鎖アルキル、又は任意に置換されたC

₁ -C

₃分岐鎖若しくは直鎖アシルである。)。

従っていくつかの実施態様において、本発明は、下記式の複合体を提供する：

_vは、式Dについて先に定義されたものである。)。

従っていくつかの実施態様において、本発明は、下記式の複合体を提供する：

_vは、式Dについて先に定義されたものである。)。

従っていくつかの実施態様において、本発明は、下記式の複合体を提供する：