吡咯并[1,2-b]哒嗪衍生物 |
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| 申请号 | CN201880012452.8 | 申请日 | 2018-02-15 | 公开(公告)号 | CN110300754A | 公开(公告)日 | 2019-10-01 |
| 申请人 | 吉利德科学公司; | 发明人 | E.M.培根; G.布里兹吉斯; E.秦; C.周; J.J.科特尔; J.O.林克; J.G.泰勒; W.C.谢; N.E.赖特; Z-Y.杨; J.R.张; S.M.齐普费尔; | ||||
| 摘要 | 提供了式(I)化合物；其中变量基团在本文中定义。 | ||||||
| 权利要求 | 1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物 |
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| 说明书全文 | 吡咯并[1,2-b]哒嗪衍生物[0001] 相关申请的交叉引用 [0002] 本申请要求2017年2月16日提交的美国临时申请序列号62/460,013的优先权权益，将其公开的全部内容通过引用并入本申请。 技术领域[0003] 本公开涉及新化合物，其为激酶IRAK4的抑制剂。本公开还涉及制备所述化合物的方法和包含该化合物的药物组合物。 背景技术[0004] 白细胞介素-1受体相关激酶-4(IRAK4)是丝氨酸-苏氨酸激酶，其作为白细胞介素-1/Toll样受体(IL-1/TLR)信号传导级联中的介质。更具体地，IRAK4参与衔接蛋白髓样分化初级应答基因88(MyD88)信号传导级联的激活，并且假设其在炎症相关病症以及肿瘤学和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中发挥作用。通过IL-1R/TLR的信号传导导致MyD88的激活，其募集IRAK4和IRAK1以形成信号传导复合物。然后该复合物与一系列激酶、衔接蛋白和连接酶相互作用，最终导致活化B细胞(NF-κB)和激活蛋白-1的核因子κ-轻链增强子的活化，诱导产生炎性细胞因子。 [0005] 因此，IRAK4抑制剂可用于治疗炎症性疾病，包括自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎(RA)、炎症性肠病(IBD)、痛风、莱姆关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征和病毒性心肌炎。(Joosten,L.A.B等人，TOLL-LIKE RECEPTORS AND CHRONIC INFLAMMATION IN RHEUMATIC DISEASES:NEW DEVELOPMENTS,Nat.Rev.Rheumatol.,346|JUNE 2016 12；344-357 2016年5月12日在线公布)(Valaperti,A.等人，INNATE IMMUNE INTERLEUKIN- 1RECEPTOR-ASSOCIATED KINASE 4 EXACERBATES VIRAL MYOCARDITIS BY REDUCING CCR5+CD11b+MONOCYTE MIGRATION AND IMPAIRING INTERFERON PRODUCTION,Circulation,128|SEPTEMBER 2013 14；1542-1554)，以及I型干扰素病(Type I interferonopathies)，如Aicardi-Goutières综合征、家族性冻疮样狼疮和视网膜血管病变伴脑白质营养不良(Lee-Kirsch等人，TYPE I INTERFERONOPATHIES—AN EXPANDING DISEASE SPECTRUM OF IMMUNODYSREGULATION,Semin.Immunopathol.(2015)37:349–357)。 [0006] 此外，某些癌症，包括淋巴瘤，可能在MYD88衔接蛋白中含有一个或多个突变，导致组成型活性信号传导级联反应，可促进肿瘤细胞的存活。(Kelly等人，IRAK4inhibitors for autoimmunity and lymphoma,J.Exp.Med.2015，第212卷，第13期，2189–2201)[0007] 因此，IRAK4的抑制剂可用于治疗癌症，包括淋巴瘤。 [0009] WO2016210034,WO2016210036,WO2015150995,WO2016127024，和WO2016210037列举了据称可用作IRAK4抑制剂的化合物。发明内容 [0010] 本文提供了可用作IRAK4抑制剂的化合物和药物组合物。本公开的一些化合物可以与至少一种药学上可接受的赋形剂一起用于药物组合物中，用于治疗有此需要的受试者。还发现本发明化合物抑制TNFα、IL-6、IL-1β和IL-23的产生，所有这些都是炎症的介质。本公开还提供了组合物，包括药物组合物，包含所述化合物的试剂盒，以及使用和制备所述化合物的方法。 [0011] 在本公开的一个实施方案中，提供了式(I)化合物 [0012] [0013] 其中: [0014] R1和R2各自独立地选自： [0015] C1-10烷基，其任选取代有Z1； [0016] C3-10环烷基，其任选取代有Z1； [0017] 5-10元杂芳基，其任选取代有Z1； [0018] C6-10芳基，其任选取代有Z1； [0019] 4-7元单环杂环基，其任选取代有Z1； [0020] 6-12元二环杂环基，其任选取代有Z1；或者 [0021] -N(R12)(R12)、-S(O)2R12、-S(O)2N(R12)(R12)，或者-H； [0022] R3和R4各自独立地选自： [0023] H、卤素、-NO2、-CN、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)C(O)-N(R12)(R12)、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)； [0024] C1-9烷基，其任选取代有Z1； [0025] C2-9炔基，其任选取代有Z1； [0026] C2-9烯基，其任选取代有Z1； [0027] 5-10元杂芳基，其任选取代有Z1； [0028] C6-10芳基，其任选取代有Z1； [0029] 4-12元杂环基，其任选取代有Z1；或者 [0030] C3-10环烷基，其任选取代有Z1； [0031] R5、R6和R7各自独立地选自： [0032] H、卤素、-NO2、-CN、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12，或者-N(R12)S(O)2(R12)； [0033] C1-5烷基，其任选取代有Z1；或者 [0035] Z1独立地为氧代、卤素、-NO2、-N3、-CN、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)； [0036] 其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选取代有Z1a； [0037] 每一Z1a独立地为氧代、卤素、-NO2、-CN、-N3、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷12 12 12 12 12 基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R 、-C(O)R 、-C(O)O-R 、-C(O)N(R )(R )、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12) 12 (R )； [0038] 其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选取代有Z1b； [0039] 每一R12独立地为H、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、芳基、杂芳基或者杂环基； [0040] 其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选取代有Z1a； [0041] 每一Z1b独立地为氧代、羟基、卤素、-NO2、-N3、-CN、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O(C1-9烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(杂环基)、-NH2、-NH(C1-9烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-NH(杂环基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(杂环基)2、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-C(O)N(杂环基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-SH、-S(C1-9烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(芳基)、-S(杂芳基)、-S(杂环基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)，或者-S(O)2N(C1-9烷基)2； [0042] 其中任何烷基、环烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选取代有一个或者多个卤素、C1-9烷基、C1-8卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-9烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-NH(杂环基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)、-S(O)2N(C1-9烷基)2、-O(C3-15环烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(杂环基)，或者-O(C1-9烷基)；和[0043] 条件是：当R1为C3烷基，R2为取代有F和羟基的C5烷基，R3、R5、R6、R7为H，和R4为CN时，R1取代有Z1； [0044] 或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物。 [0045] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为C1-10烷基，其任选取代有Z1，条件是：当R1为C3烷基，R2为取代有F和羟基的C5烷基，R3、R5、R6、R7为H，和R4为CN时，R1取代有Z1。 [0046] 在另一实施方案中，当R1或者R2为C1-10烷基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、C6-10芳基、4-7元单环杂环基，或者6-12元二环杂环基时，在R1或者R2基团上连接至相同原子的两个Z1基团或者在R1或者R2基团上连接至相邻原子的两个Z1基团一起形成3-6元环烷基或者3-6元杂环基。 [0047] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为 或者 [0048] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为甲基。 [0049] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为C6-10烷基，其任选取代有Z1。 [0050] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为C1-5烷基，其取代有一个或者多个选自以下的取代基：-Cl、氧代、-CN、C2-6烯基、C2-6炔基、环丙基、萘基、杂芳基、含有氮或硫的单环杂环基、二环杂环基、C7-15环烷基、-O-R9、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)； [0051] R9在每次出现时独立地为C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基； [0052] 其中每一C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有Z1a； [0053] 其中所述C1-5烷基还任选取代有Z1；和 [0054] 其中每一所述C2-6烯基、C2-6炔基、环丙基、萘基、杂芳基、含有氮或硫的单环杂环1a 基、二环杂环基或者C7-15环烷基任选取代有Z 。 [0055] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为或者 [0056] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为C1-5烷基，其任选取代有Z1； [0057] 其中所述C1-5烷基取代有一个或者多个C4-6环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或者苯基； [0058] 其中所述C4-6环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或者苯基任选取代有Z1a； [0059] 其中所述C4-6环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或者苯基被一个或者多个以下基团取代：卤素、氧代、-CN、C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R9、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)；且其中每一所述C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选取代有Z1b。 [0060] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为C1-5烷基，其任选取代有F或者-OH且取代有一个或者多个选自以下的取代基：C4-6环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或者苯基；其中所述C4-6环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或者苯基取代有两个或者更多个选自以下的取代1a 基：-OH和-CH3，且任选取代有Z 。 [0061] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为C3-10环烷基，其任选取代有Z1。 [0062] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘1 代类似物中，R为 或者 [0063] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为或者 [0064] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为C3-10环烷基，其任选取代有Z1。 [0065] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为C7-10环烷基，其任选取代有Z1，其中当所述C7-C10环烷基为二环[2.2.1]庚基时，所述C7-10环烷基取代有以下中的至少一个：氧代、-Cl、-NO2、-CN、-N3、C5-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C7-15环烷基、C5-8卤代烷基、芳基、吡唑基、-O-R9、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12，或者-S(O)2N(R12)(R12)。 [0066] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为 或者 [0067] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为3-10元桥连二环基团，其任选取代有一个或者多个Z1基团。该3-10元桥连二环基团的实例为 [0068] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘1 1 代类似物中，R为3-10元桥连杂二环基团，其任选取代有一个或者多个Z基团。该3-10元桥连二环基团的实例为 [0069] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为C3-6环烷基，其取代有一个或者多个-O-R16；其中所述C3-6环烷基任选取代有Z1； [0070] R16在每次出现时独立地为C5-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；其中每一C5-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有Z1a。 [0071] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘1 11 代类似物中，R为C3-6环烷基，其取代有一个或者多个-C(O)-R ；其中所述C3-6环烷基任选取代有Z1； [0072] 其中R11在每次出现时独立地为C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基， [0073] 其中每一C1-9烷基任选取代有-NO2、-N3、-CN、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C4-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si12 12 12 12 12 12 12 (R )3、-S-R 、-S(O)R 、-S(O)(NH)R 、-S(O)2R 或者-S(O)2N(R )(R )；和 [0074] 其中每一所述C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有Z1a； [0075] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为C3-6环烷基，其取代有一个或者多个氧代、C5-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R9)(R9)、-C(O)N(H)(C4-9烷基)、-C(O)N(H)(C3-10环烷基)、-C(O)N(H)(杂环基)、-C(O)N(H)(芳基)、-C(O)N(H)(杂芳基)-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)； [0076] 其中所述C5-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)N(H)(C4-9烷基)、-C(O)N(H)(C3-10环烷基)、-C(O)N(H)(杂环基)、-C(O)N(H)(芳基)，或者-C(O)N(H)(杂芳基)任选取代有Z1a；以及其中所述C3-6环烷基任选取代有Z1；其中当C3-6环烷基为二环[1.1.1]戊基时，所述二环[1.1.1]戊基取代有一个或者多个氧代、-NO2、-N3、C5-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C7-15环烷基、C5-8卤代烷基、芳基、吡唑基、-O-R16、-C(O)R11、-C(O)O-R12、-C(O)N(R9)(R9)、-C(O)N(H)(C4烷基)、-C(O)N(H)(R16)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S12 12 12 12 12 12 12 12 (O)2-N(R )(R )、-N(R )S(O)2O(R )、-OC(O)R 、-OC(O)OR 、-OC(O)-N(R )(R )、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12，或者-S(O)2N(R12)(R12)。 [0077] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为 [0078] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为C3-6环烷基，其取代有C4烷基，其中所述C4烷基任选取代有卤素、-NO2、-CN、-N3、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R9、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)； [0079] 其中所述C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选取代有Z1a；和 [0080] 其中所述C3-6环烷基任选取代有Z1； [0081] 其中当所述C3-6环烷基为取代有C4烷基的二环[1.1.1]戊基时，所述C4烷基进一步取代有氧代、-NO2、-N3、C5-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C7-15环烷基、C5-8卤代烷基、芳基、杂芳基、-O-R9、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-12 12 12 12 12 R 、-S(O)R 、-S(O)(NH)R ，或者-S(O)2N(R )(R )。 [0082] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为C3-6环烷基，其任选取代有Z1；以及其中所述C3-6环烷基取代有四个或者更多个选自以下的取代基：F、-OH、-Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)；和-C(O)(C1-3氟烷基)。 [0083] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为C3-6环烷基，其取代有C1-3氟烷基，或者-C(O)(C1-3氟烷基)，其中所述C3-6环烷基还任选取代有Z1；其中所述C1-3氟烷基或者-C(O)(C1-3氟烷基)进一步取代有至少一个氧代、-Cl、-NO2、-CN、-N3、C3-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C3-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)；和[0084] 其中所述C3-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C3-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选取代有Z1b。 [0085] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为C3-6环烷基，其取代有至少一个C1-3烷基或者C1-4羟基烷基，其中所述C3-6环1 烷基任选取代有Z； [0086] 其中所述C1-3烷基或者C1-4羟基烷基进一步取代有氧代、氯、-NO2、-CN、-N3、C4-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R9、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 (R )、-N(R )C(O)N(R )(R )、-N(R )S(O)2(R )、-N(R )S(O)2-N(R )(R )、-N(R )S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)；和 [0087] 其中所述C4-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选取代有Z1b。 [0088] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为C3-6环烷基，其取代有至少一个C1-4烷氧基或者C(O)NH(C1-3烷基)；其中所述C3-6环烷基任选取代有Z1和其中所述C1-4烷氧基或者C(O)NH(C1-3烷基)进一步取代有氧代、卤素、-NO2、-CN、-N3、C4-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 (R )-C(O)R 、-N(R )C(O)O(R )、-N(R )C(O)N(R )(R )、-N(R )S(O)2(R )、-N(R )S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)；其中所述C4-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选取代有Z1b。 [0089] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为5-10元杂芳基，其任选取代有Z1。 [0090] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为5-10元杂芳基，其任选取代有Z1，其中当所述5-10元杂芳基为呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噁唑基、噻唑基时，所述5-10元杂芳基任选取代有5-12元二环或者5-12元杂二环，其中所述二环和杂二环可为稠合的、螺的或者桥连的。 [0091] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为或者 [0092] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、噻二唑基、噁二唑基、嘧啶基、哒嗪基(pyridizinyl)、吡嗪基、异噻唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基、三嗪基，或者8-10元杂芳基，其任选取代有Z1。 [0093] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为或者 [0094] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为或者 [0095] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为6元杂芳基，其任选取代有Z1。 [0096] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为吡啶。 [0097] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为4-7元单环杂环基，其任选取代有Z1。 [0098] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为或 者 [0099] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为氮杂环丁烷基、吗啉基、硫吗啉基、4-7元磺内酰胺、4-7元环状氨基甲酸酯、4-7元环状碳酸酯，或者4-7元环状硫化物，其任选取代有Z1。 [0100] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为 或者 [0101] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为6-12元二环杂环基，其任选取代有Z1；其中当所述6-12元二环杂环基为4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基时，所述6-12元二环杂环基取代有至少一个氧代、C3-6环烷基或者C(O)(C1-5烷基)。 [0102] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为6-12元二环，其任选取代有Z1；其中当所述6-12元二环为二环[2.2.2]辛烷时，所述6-12元二环取代有C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、5-6元芳基、5-6元杂芳基，其中C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、5-6元芳基、5-6元杂芳基可进一步取代有一个或者多个Z1a基团。 [0103] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘1 1 代类似物中，R为6-12元二环杂环基，其任选取代有Z ；其中当所述6-12元二环杂环基为2-氧杂二环[2.2.2]辛烷时，所述6-12元二环杂环基取代有C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、5-6元芳基、5-6元杂芳基，其中C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、5-6元芳基、5-6元杂芳基可进一步取代有一个或者多个Z1a基团。 [0104] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为或者 [0105] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为 或者 [0106] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘1 代类似物中，R 为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基，或者噻唑基； [0107] 其中所述氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基或者噻唑基取代有一个或者多个选自以下的取代基：-Cl、氧代、-CN、C5-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C7-10环烷基、芳基、吡啶基、哒嗪基、5-10元二环杂芳基、5-元杂芳基、含有氮或硫的单环杂环基、二环杂环基、-O-R9、-C(O)-R11、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12，或者-S(O)2N(R12)(R12)；其中所述C5-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C7-10环烷基、芳基、吡啶基、哒嗪基、5-10元二环杂芳基、5-元杂芳基、含有氮或硫的单环杂环基或者二环杂环基任选取代有Z1a；其中所述氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、噻唑基任选取代有Z1。 [0108] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基，或者噻唑基； [0109] 其中所述氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基，或者噻唑基任选取代有Z1； [0110] 其中所述氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、噻唑基取代有3个或者更多个选自以下的取代基：F、-OH、C1-4烷基、C1-3羟基烷基、C1-4氟烷基、-(CH2)1-3O(C1-3烷基)、-C(O)(C1-3氟烷基)、-S(O)2(C1-3烷基)、C3-6环烷基、C3-6氟环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、嘧啶基、氟嘧啶基，或者甲氧基嘧啶基。 [0111] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为吡咯烷基、哌啶基、吡唑基或者噻唑基；其中所述吡咯烷基、哌啶基、吡唑基或者噻唑基任选取代有Z1；其中所述吡咯烷基、哌啶基、吡唑基或者噻唑基取代有一个或者多个独立地选自以下的取代基：-(CH2)1-3O(C1-3烷基)、-S(O)2(C1-3烷基)、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或者CH2(C3-6环烷基)；和其中所述-(CH2)1-3O(C1-3烷基)、-S(O)2(C1-3烷基)、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或者CH2(C3-6环烷基)独立地取代有一个或者多个氧代、卤素、-NO2、-CN、-N3、C3-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N12 12 + 12 12 12 12 12 12 12 12 (R )2(R ) 、-N(R )-C(O)R 、-N(R )C(O)O(R )、-N(R )C(O)N(R )(R )、-N(R )S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)；其中所述C3-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选取代有Z1b。 [0112] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基，或者噻唑基；其中所述氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基，或者噻唑基任选取代有-F或者-OH且取代有一个或者多个独立地选自以下的取代基：C1-4烷基或者C1-3羟基烷基； [0113] 其中所述C1-4烷基或者C1-3羟基烷基取代有一个或者多个氧代、-Cl、-NO2、-CN、-N3、C4-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C7-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R16、-C(O)12 12 12 12 12 12 12 12 + 12 12 12 R 、-C(O)O-R 、-C(O)N(R )(R )、-N(R )(R )、-N(R )2(R ) 、-N(R )-C(O)R 、-N(R )C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)；和 [0114] 其中任何烷基、羟基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选取代有Z1b。 [0115] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，其中: [0116] R1为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基，或者噻唑基；其中所述氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基，或者噻唑基任选取代有-F或者-OH且取代有一个或者多个独立地选自以下的取代基：C1-4氟烷基、-C(O)(C1-3氟烷基)、C3-6环烷基、C3-6氟环烷基，和氟嘧啶基； [0117] 其中所述C1-4氟烷基、-C(O)(C1-3氟烷基)、C3-6环烷基、C3-6氟环烷基或者氟嘧啶基取代有一个或者多个氧代、-Cl、-NO2、-CN、-N3、C4-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)； [0118] 其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选取代有Z1b。 [0119] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为C6-10芳基，其任选取代有Z1。 [0120] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为 或者 [0121] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为 或者 [0122] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为C6-10芳基，其取代有一个或者多个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R9、-C(O)R11、-C(O)O-R12、-C(O)NH(C3-6环烷基)、-C(O)NH(C4-6烷基)、-C(O)杂环基、N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)； [0123] 其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NH(C3-6环烷基)、-C(O)NH(C4-6烷基)或者-C(O)杂环基任选取代有Z1a； [0124] 其中所述C6-10芳基任选取代有Z1。 [0125] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘1 1a 代类似物中，R为C6-10芳基，其取代有一个或者多个-C(O)NH(C1-3烷基)且任选取代有Z ； [0126] 其中所述-C(O)NH(C1-3烷基)取代有一个或者多个氧代、卤素、-NO2、-CN、-N3、C3-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 (R )、-N(R )C(O)N(R )(R )、-N(R )S(O)2(R )、-N(R )S(O)2-N(R )(R )、-N(R )S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)； [0127] 其中所述C3-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基或1b 者杂环基任选取代有Z 。 [0128] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为C6-10芳基，其取代有一个或者多个-C(O)(C1-3氟烷基)；其中所述-C(O)(C1-3氟烷基)取代有一个或者多个氧代、-Cl、-NO2、-CN、-N3、C3-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C3-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)； [0129] 其中所述C3-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C3-8卤代烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选取代有Z1b；和 [0130] 其中所述C6-10芳基任选取代有Z1。 [0131] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为-N(R12)(R12)、-S(O)2R12、-S(O)2N(R12)(R12)，或者-H。 [0132] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R1为 或者 [0133] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为C1-10烷基，其任选取代有Z1。 [0134] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为C1-10烷基。 [0135] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为甲基。 [0136] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为C7-10烷基，其任选取代有Z1。 [0137] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为C1-6烷基，其取代有一个或者多个-O(C1-2烷基)、-NHC(O)(C1-3烷基)，或者-S(O)2(C1-3烷基)；其中所述-O(C1-2烷基)取代有一个或者多个氧代、-Cl、-NO2、-CN、-N3、C2-912 烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C2-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R 、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O) 12 12 12 12 (NH)R 、-S(O)2R 或者-S(O)2N(R )(R )；和所述-O(C1-2烷基)任选取代有-F；其中所述-NHC(O)(C1-3烷基)，或者-S(O)2(C1-3烷基)取代有一个或者多个氧代、卤素、-NO2、-CN、-N3、C3-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 (O)O(R )、-N(R )C(O)N(R )(R )、-N(R )S(O)2(R )、-N(R )S(O)2-N(R )(R )、-N(R )S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)； [0138] 其中所述C1-6烷基任选取代有Z1a；且其中每一所述C2-9烷基、C3-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、C2-8卤代烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选取代有Z1b。 [0139] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为或者 [0140] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为C4-6烷基，其取代有一个或者多个选自以下的取代基：-Cl、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、芳基、杂芳基、单环杂环基、二环杂环基、-O(C3-9烷基)、-O(C3-10环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)(C4-9烷基)、-N(R12)C(O)(C3-10环烷基)、-N(R12)C(O)(杂环基)、-N(R12)C(O)(芳基)、-N(R12)C(O)(杂芳基)、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2(C4-9烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(C3-10环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(杂芳基)，或者-S(O)2N(R12)(R12)；其中所述C4-6烷基还任选取代有Z1；和 [0141] 其中所述C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、芳基、杂芳基、单环杂环基、二环杂环基、-O(C3-9烷基)、-O(C3-10环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(R12)C(O)(C4-9烷基)、-N(R12)C(O)(C3-10环烷基)、-N(R12)C(O)(杂环基)、-N(R12)C(O)(芳基)、-N(R12)C(O)(杂芳基)、-S(O)2(C4-9烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(C3-10环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(杂1a 芳基)、-NHC(O)(C1-3烷基)，或者-S(O)2(C1-3烷基)任选取代有Z 。 [0142] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为C4-6烷基，其取代有一个或者多个-O(CH2)2R17或者-O(CH2)R17；R17在每次出现时独立地为C3-15环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N12 12 12 12 12 12 + 12 12 12 12 12 (R )(R )、-N(R )(R )、-N(R )2(R ) 、-N(R )C(O)-R 、-N(R )C(O)O-R 、-N(R )C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)； [0143] 其中所述C3-15环烷基、芳基、杂环基，和杂芳基任选取代有Z1b；以及其中所述C4-6烷基还任选取代有Z1。 [0144] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为C4-6烷基，其取代有五个或者更多个选自以下的取代基：F、羟基、-CN、-OCH3、-OCD3、-NHC(O)(C1-3烷基)、-S(O)2(C1-3烷基)，或者C1-2氟代烷氧基；以及其中所述C4-6烷基任选取代有Z1。 [0145] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为C1-3烷基，其取代有一个或者多个选自以下的取代基：-Cl、C2-6烯基、C2-6炔基、环丙基、萘基、二环杂环基、C7-15环烷基、-O(CH2)2R17、-O(CH2)R17、-O(C3-9烷基)、-O(C3-10环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(环丙基)、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)(C4-9烷基)、-N(R12)C(O)(C3-10环烷基)、-N(R12)C(O)(杂环基)、-N(R12)C(O)(芳基)、-N(R12)C(O)(杂芳基)、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2(C4-9烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(C3-10环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(杂芳基)，或者-S(O)2N(R9)(R12)； [0146] 其中所述C1-3烷基还任选取代有Z1；和 [0147] 其中所述C2-6烯基、C2-6炔基、环丙基、萘基、二环杂环基、C7-15环烷基、-O(C3-9烷12 12 基)、-O(C3-10环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(R )C(O)(C4-9烷基)、-N(R )C(O)(C3-10环烷基)、-N(R12)C(O)(杂环基)、-N(R12)C(O)(芳基)、-N(R12)C(O)(杂芳基)、-S(O)2(C4-9烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(C3-10环烷基)、-S(O)2(杂环基)，或者-S(O)2(杂芳基)任选取代有Z1a。 [0148] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为 或者 [0149] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为C1-3烷基，其取代有一个或者多个选自以下的取代基：氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、异噻唑基、四唑基、呋喃基、硫吗啉基、4-7元磺内酰胺、4-7元环状氨基甲酸酯、4-7元环状碳酸酯、4-7元环状硫化物，或者8-10元杂芳基；其中的任一个任选取代有Z1a；和其中所述C1-3烷基还任选取代有Z1。 [0150] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为 或者 [0151] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘2 代类似物中，R 为C1-3烷基，其取代有一个选自以下的取代基：苯基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基、咪唑基、吡啶基、噻吩基或者C4-6环烷基； [0152] 其中所述苯基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基、咪唑基、吡啶基、噻吩基或者C4-6环烷基取代有一个或者多个氧代、-NO2、-N3、-CN、C4-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O(C3-6烷基)、-O(C3-6环烷基)、-O(杂环基)、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R9)(R12)；和 [0153] 其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选取代有Z1a。 [0154] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为C1-3烷基，其任选取代有Z1且取代有一个选自以下的取代基：苯基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基、咪唑基、吡啶基、噻吩基或者C4-6环烷基； [0155] 其中所述苯基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基、咪唑基、吡啶基、噻吩基或者C4-6环烷基取代有四个或者更多个选自以下的取代基：-F、-Cl、-OH、C1-3烷基、-O(C1-2烷基)或者-S(O)2NH2。 [0156] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为C1-3烷基，其取代有氧代且任选取代有一个或者多个选自以下的取代基：卤素、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、四氢呋喃基、硫吗啉基、-CN、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环丙基、C7-15环烷基、C1-8卤代烷基、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12) 12 12 12 12 12 + 12 12 12 12 12 12 (R )、-N(R )(R )、-N(R )2(R )、-N(R )C(O)-R 、-N(R )C(O)O-R 、-N(R )C(O)N(R )(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R9)(R12)；以及其中所述C1-3烷基任选取代有Z1； [0157] 其中所述C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环丙基、C7-15环烷基、C1-8卤代烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、四氢呋喃基，或者硫吗啉基任选取代有Z1a。 [0158] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为C3烷基，其取代有五个或者更多个选自以下的取代基：-F、-OH、-OCH3、-CN、-NHC(O)(C1-3烷基)、C1-2氟代烷氧基，或者-S(O)2(C1-3烷基)。 [0159] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘2 1 代类似物中，R为C3-10环烷基，其任选取代有Z。 [0160] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为或者 [0161] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为 或者 [0162] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为环丙基，其任选取代有Z1。 [0163] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为C7-10环烷基，其任选取代有Z1。 [0164] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘2 代类似物中，R为 或者 [0165] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为C4-6环烷基，其取代有一个或者多个选自以下的取代基：-卤代、氧代、-CN、C1-4烷基、C5-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O(C4-9烷基)、-O(C3-10环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(R12)C(O)(C5-9烷基)、-N(R12)C(O)(C3-10环烷基)、-N(R12)C(O)(杂环基)、-N(R12)C(O)(芳基)、-N(R12)C(O)(杂芳基)、-NH(R12)、-N(R12)(C4-9烷基)、-N(R12)(C3-10环烷基)、-N(R12)(杂环基)、-N(R12)(芳基)、-N(R12)(杂芳基)、-N(R12)C(O)O(C4-9烷基)、-N(R12)C(O)O(C3-10环烷基)、-N(R12)C(O)O(杂环基)、-N(R12)C(O)O(芳基)、-N(R12)C(O)O(杂芳基)、-C(O)N(R12)(C5-9烷基)、-C(O)N(R12)(C7-10环烷基)、-C(O)N(R12)(杂环基)、-C(O)N(R12)(芳基)、-C(O)N(R12)(杂芳基)、-C(O)N(R9)(R9)、-C(O)O-R12、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)2R12、-S(O)(NH)R12，或者-S(O)2N(R12)(R12)；其中所述C4-6环烷基还任选取代有Z1；其中所述C1-4烷基任选取代有氧代、卤素、-NO2、-CN、-N3、C4-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R16、-O(C4-9烷基)、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)；且其中每一所述C5-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、12 C1-8卤代烷基、-O(C4-9烷基)、-O(C3-10环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(R )C(O)(C5-9烷基)、-N(R12)C(O)(C3-10环烷基)、-N(R12)C(O)(杂环基)、-N(R12)C(O)(芳基)、-N(R12)C(O)(杂芳基)、-N(R12)(C4-9烷基)、-N(R12)(C3-10环烷基)、-N(R12)(杂环基)、-N(R12)(芳基)、-N(R12)(杂芳基)、-N(R12)C(O)O(C4-9烷基)、-N(R12)C(O)O(C3-10环烷基)、-N(R12)C(O)O 12 12 12 (杂环基)、-N(R )C(O)O(芳基)、-N(R )C(O)O(杂芳基)、-C(O)N(R )(C5-9烷基)、-C(O)N(R12)(C7-10环烷基)、-C(O)N(R12)(杂环基)、-C(O)N(R12)(芳基)、-C(O)N(R12)(杂芳基)、芳基、杂芳基或者杂环基任选取代有Z1a。 [0166] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为 或者 [0167] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为C4-6环烷基，其取代有一个或者多个选自以下的取代基：C1-4羟基烷基、C1-3烷氧基、-(CH2)1-3O(C1-3烷基)、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)NH(C3-6环烷基)、-N(C1-3烷基)2、-1 NHC(O)O(C1-3烷基)、-NHC(O)(C1-4羟基烷基)；其中所述C4-6环烷基任选取代有Z； [0168] 其中所述-C(O)NH(C3-6环烷基)取代有Z1a；其中所述C1-4羟基烷基或者-NHC(O)(C1-4羟基烷基)取代有氧代、卤素、-NO2、-CN、-N3、C4-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R9、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)； [0169] 其中所述C1-3烷氧基、-(CH2)1-3O(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NHC(O)O(C1-3烷基)取代有氧代、卤素、-NO2、-CN、-N3、C3-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)；其中所述-C(O)NH(C1-4烷基)取代有氧代、卤素、-NO2、-CN、-N3、C4-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)；且其中每一所述C3-9烷基、C4-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选取代有Z1b。 [0170] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为或者 [0171] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为C4-6环烷基，其取代有一个或者多个-NHC(O)(C1-3烷基)；其中至少一个-NHC(O)(C1-3烷基)取代有一个或者多个氧代、卤素、-NO2、-CN、-N3、C3-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R9、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)；其中所述C4-6环烷基任选取代有Z1；和 [0172] 其中所述C3-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选取代有Z1a。 [0173] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为 [0174] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为C4-6环烷基，其取代有三个或者更多个选自以下的取代基：-OH、C1-4羟基烷基、C1-3烷氧基、-(CH2)1-3O(C1-3烷基)、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)NH(C3-6环烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)O(C1-3烷基)，或者-NHC(O)(C1-4羟基烷基)；以及其中所述C4-6环烷基任选取代有Z1。 [0175] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为5-10元杂芳基，其任选取代有Z1。 [0176] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基，或者6-10元杂芳基；其中的任一个任选取代有Z1； [0177] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为4-7元单环杂环基，其任选取代有Z1。 [0178] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为 或者 [0179] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、4-7元磺内酰胺、4-7元环状氨基甲酸酯、4-7元环状碳酸酯，或者4-7元环状硫化物；其中的任一个任选取代有Z1。 [0180] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为 或者 [0181] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或者三唑基； [0182] 其中所述四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或者三唑基取代有一个或者多个选自以下的取代基：氧代、卤素、-CN、C2-4烷基、C5-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)12 12 12 12 12 12 R 、-OC(O)-N(R )(R )、-Si(R )3、-S-R 、-S(O)R 、-S(O)2(C4-9烷基)、-S(O)2(C3-10环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)R12或者-S(O)2N(R12)(R12)； [0183] 其中所述四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或者1a 三唑基任选取代有Z ； [0184] 其中所述C2-4烷基任选取代有卤素、-NO2、-CN、-N3、C3-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R9、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)；和 [0185] 其中每一所述C3-9烷基、C5-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-S(O)2(C4-9烷基)、-S(O)2(C3-10环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(芳基)，或者-S(O)2(杂芳基)任选取代有Z1a。 [0186] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为 [0187] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘2 代类似物中，R 为四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或者三唑基； [0188] 其中所述四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或者三唑基取代有一个或者多个C1烷基； [0189] 其中所述四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或者三唑基任选取代有Z1； [0190] 其中所述C1烷基任选取代有氧代、卤素、-NO2、-CN、-N3、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R9、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R9)(R9)、-C(O)N(R12)(C4-9烷基)、-C(O)N(R12)(C3-10环烷基)、-C(O)N(R12)(杂环基)、-C(O)N(R12)(芳基)、-C(O)N(R12)(杂芳基)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)；和其中所述C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)N(R12)(C3-10环烷基)、-C(O)N(R12)(杂环基)、-C(O)N(R12)(芳基)、-C(O)N(R12)(杂芳基)任选取代有Z1a。 [0191] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或者三1 唑基；其中的任一个任选取代有Z ；其中所述四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或者三唑基取代有一个或者多个S(O)2(C1-3烷基)；其中所述S(O)2(C1-3烷基)取代有氧代、卤素、-NO2、-CN、-N3、C3-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N 12 12 + 12 12 12 12 12 12 12 12 (R )2(R ) 、-N(R )-C(O)R 、-N(R )C(O)O(R )、-N(R )C(O)N(R )(R )、-N(R )S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)；以及其中所述C3-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任 1b 选取代有Z 。 [0192] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或者三唑基；其中的任一个任选取代有Z1；其中所述四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或者三唑基取代有一个或者多个C1-4羟基烷基；其中所述C1-4羟基烷基取代有氧代、卤素、-NO2、-CN、-N3、C4-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R9、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)；以及其中所述C4-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选取代有Z1b。 [0193] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或者三唑基；其中的任一个任选取代有Z1；其中所述四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或者三唑基取代有一个或者多个-CH2C(O)NH(C1-6烷基)；其中所述-CH2C(O)NH(C1-6烷基)取代有氧代、-Cl、-NO2、-CN、-N3、C6-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷9 12 12 12 12 基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R 、-C(O)R 、-C(O)O-R 、-C(O)N(R )(R )、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12) 12 1a (R )；其中所述-CH2C(O)NH(C1-6烷基)任选取代有Z ；以及其中所述C6-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选取代有Z1b。 [0194] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或者三唑基； [0195] 其中所述四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或者三唑基取代有一个或者多个-CH2C(O)NH(C4-6烷基)；以及其中所述四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或者三唑基任选取代有Z1。 [0196] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为C6-10芳基，其任选取代有Z1。 [0197] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为6-12元二环杂环基，其任选取代有Z1；其中当所述6-12元二环杂环基为1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基时，所述1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基取代有一个或者多个Z1。 [0198] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为 [0199] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R2为-N(R12)(R12)、-S(O)2R12、-S(O)2N(R12)(R12)或者-H。 [0200] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘2 代类似物中，R为 或者-H。 [0201] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R3选自H、卤素、-NO2、-CN、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)C(O)-N(R12)(R12)、-S(O)2R12、-SR12和-S(O)2N(R12)(R12)。 [0202] 在另一实施方案、其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R3选自-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R9)(R9)、-NH(R9)、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)C(O)-N(R12)(R12)、-S(O)2(R12)、-S-R12或者-S(O)2N(R12)(R12)； [0203] 其中当所述-N(H)(R9)为NH(C1-3烷基)，-N(H)(R9)为NH(C1-4羟基烷基)，或者-O-R12为-O(C1-3烷基)时，所述NH(C1-3烷基)、NH(C1-4羟基烷基)，或者-O(C1-3烷基)进一步取代有一个或者多个氧代、卤素、-NO2、-CN、-N3、C4-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R9、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N12 12 + 12 12 12 12 12 12 12 12 (R )2(R ) 、-N(R )-C(O)R 、-N(R )C(O)O(R )、-N(R )C(O)N(R )(R )、-N(R )S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)；和[0204] 其中所述C4-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基或 1a 者杂环基任选取代有Z 。 [0205] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R3为 或者 [0206] 在另一实施方案、其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R3选自-O(C4烷基)或者-N(H)(C4烷基)；其中所述-O(C4烷基)任选取代有Z1a；其中所述-N(H)(C4烷基)任选取代有氧代、卤素、-NO2、-CN、-N3、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R9、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)； [0207] 其中所述C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选取代有Z1a。 [0208] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R3为C1-9烷基，其任选取代有Z1。 [0209] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R3为C1-2烷基，其任选取代有F且还取代有一个或者多个氧代、-Cl、-NO2、-N3、-CN、C3-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)；和 [0210] 其中所述C3-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选取代有Z1a。 [0211] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘3 代类似物中，R为 [0212] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R3为C3烷基，其取代有一个或者多个Z1。 [0213] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R3为C4-9烷基，其任选取代有Z1。 [0214] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R3为C2-9炔基，其任选取代有Z1。 [0215] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘3 代类似物中，R为 [0216] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R3为C2-9烯基，其任选取代有Z1。 [0217] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R3为5-10元杂芳基，其任选取代有Z1。 [0218] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R3为5-10元杂芳基，其任选取代有Z1；其中如果所述5-10元杂芳基为吡啶基，那1 么所述吡啶基进一步取代有一个或者多个Z。 [0219] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R3为C6-10芳基，其任选取代有Z1。 [0220] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘3 1 代类似物中，R为C6-10芳基，其任选取代有Z； [0221] 其中当所述C6-10芳基为氰基苯基时，所述氰基苯基进一步取代有一个或者多个氧代、卤素、-NO2、-N3、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 (R )-C(O)R 、-N(R )C(O)O(R )、-N(R )C(O)N(R )(R )、-N(R )S(O)2(R )、-N(R )S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)；以及其中所述C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选取代有Z1a。 [0222] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R3为4-12元杂环基，其任选取代有Z1。 [0223] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R3为4-12元杂环基，其任选取代有Z1；其中当所述4-12元杂环基为羟基吡咯烷基时，所述羟基吡咯烷基进一步取代有一个或者多个氧代、卤素、-CN、-NO2、-N3、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R9、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)； [0224] 其中所述C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选取代有Z1a。 [0225] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R3为C3-10环烷基，其任选取代有Z1。 [0226] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘3 1 代类似物中，R为C3-6环烷基，其取代有一个或者多个Z。 [0227] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R3为C7-10环烷基，其任选取代有Z1。 [0228] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘4 12 12 12 12 12 12 代类似物中，R为H、卤素、-NO2、-CN、-O-R 、-C(O)-R 、-C(O)-N(R )(R )、-N(R )(R )、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)C(O)-N(R12)(R12)、-S(O)2R12、-SR12或者-S(O)2N(R12)(R12)。 [0229] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R4为 或者 [0230] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R4为-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R9)(R9)、-NH(R9)、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)C(O)-N(R12)(R12)、-S(O)2(R12)、-S-R12或者-S(O)2N(R12)(R12)；其中当所述-N(H)(R9)为NH(C1-3烷基)，-N(H)(R9)为NH(C1-4羟基烷基)，或者-O-R12为-O(C1-3烷基)时，所述NH(C1-3烷基)、NH(C1-4羟基烷基)，或者-O(C1-3烷基)进一步取代有一个或者多个氧代、卤素、-NO2、-CN、-N3、C4-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R9、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-12 12 12 12 12 12 12 12 OC(O)-N(R )(R )、-Si(R )3、-S-R 、-S(O)R 、-S(O)(NH)R 、-S(O)2R 或者-S(O)2N(R )(R12)；以及其中所述C4-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选取代有Z1a。 [0231] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘4 1a 代类似物中，R选自-O(C4烷基)或者-N(H)(C4烷基)；其中所述-O(C4烷基)任选取代有Z ； [0232] 其中所述-N(H)(C4烷基)任选取代有氧代、卤素、-NO2、-CN、-N3、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R9、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(V)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C12 12 12 12 12 12 12 12 12 (O)N(R )(R )、-N(R )S(O)2(R )、-N(R )S(O)2-N(R )(R )、-N(R )S(O)2O(R )、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)； [0233] 其中所述C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选取代有Z1a。 [0234] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R4为C1-9烷基，其任选取代有Z1。 [0235] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R4为C1-2烷基，其任选取代有F且还取代有一个或者多个氧代、-Cl、-NO2、-N3、-CN、C3-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)-R12、-N12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 (R )C(O)O-R 、-N(R )C(O)N(R )(R )、-N(R )S(O)2(R )、-NR S(O)2N(R )(R )、-NR S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)；以及其中所述C3-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选取代有Z1a。 [0236] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R4为C3烷基，其取代有一个或者多个Z1。 [0237] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R4为C4-9烷基，其任选取代有Z1。 [0238] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R4为C2-9炔基，其任选取代有Z1。 [0239] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R4为C2-9烯基，其任选取代有Z1。 [0240] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R4为5-10元杂芳基，其任选取代有Z1。 [0241] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R4为 [0242] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R4为5-10元杂芳基，其任选取代有Z1；其中当所述5-10元杂芳基为吡啶基时，所述吡啶基进一步取代有一个或者多个Z1。 [0243] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R4为C6-10芳基，其任选取代有Z1。 [0244] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R4为C6-10芳基，其任选取代有Z1； [0245] 其中当所述C6-10芳基为氰基苯基时，所述氰基苯基进一步取代有一个或者多个氧代、卤素、-NO2、-N3、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S12 12 12 12 12 12 12 12 (O)2-N(R )(R )、-N(R )S(O)2O(R )、-OC(O)R 、-OC(O)OR 、-OC(O)-N(R )(R )、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)；以及其中所述C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选取代有Z1a。 [0246] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R4为4-12元杂环基，其任选取代有Z1。 [0247] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R4为4-12元杂环基，其任选取代有Z1；其中当所述4-12元杂环基为羟基吡咯烷基时，所述羟基吡咯烷基进一步取代有一个或者多个氧代、卤素、-CN、-NO2、-N3、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R9、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 (R )、-N(R )C(O)N(R )(R )、-N(R )S(O)2(R )、-N(R )S(O)2-N(R )(R )、-N(R )S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)； [0248] 其中所述C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂1a 环基任选取代有Z 。 [0249] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R4为C3-10环烷基，其任选取代有Z1。 [0250] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘4 1 代类似物中，R为C3-6环烷基，其取代有一个或者多个Z。 [0251] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R4为C7-10环烷基，其任选取代有Z1。 [0252] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R5、R6或者R7中的至少一个独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R9)(R9)、NH(R9)、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12，或者-N(R12)S(O)2(R12)。 [0253] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R5、R6或者R7中的至少一个独立地选自-NO2、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R9)(R9)、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12，或者-N(R12)S(O)2(R12)。 [0254] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R5、R6或者R7中的至少一个独立地为C1-5烷基，其任选取代有Z1。 [0255] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R5、R6或者R7中的至少一个独立地为C1-2烷基，其任选取代有F且取代有一个或者多个氧代、-Cl、-NO2、-N3、-CN、C3-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)212 12 12 12 12 12 12 12 12 12 (R )、-NR S(O)2N(R )(R )、-NR S(O)2O(R )、-OC(O)R 、-OC(O)-N(R )(R )、-Si(R )3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)；其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选取代有Z1a。 [0256] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘5 6 7 1 代类似物中，R、R或者R中的至少一个独立地为C3烷基，其取代有一个或者多个Z。 [0257] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R5、R6或者R7中的至少一个独立地为C4-5烷基，其任选取代有Z1。 [0258] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R5、R6或者R7中的至少一个独立地为环丙基、氧杂环丁烷基，或者氮杂环丁烷基，其任选取代有Z1。 [0259] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R5、R6或者R7中的至少一个独立地为环丙基、氧杂环丁烷基，或者氮杂环丁烷基；其中所述环丙基取代有一个或者多个Z1；其中所述氧杂环丁烷基或者氮杂环丁烷基任选取代有Z1。 [0260] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R3、R4、R5、R6或者R7中的不超过两个为H。 [0261] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R3为H或者F。 [0262] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R4为H、F、-CN或者Cl。 [0263] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R5为H或者F。 [0264] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R6为H或者F。 [0265] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，R7为H或者F。 [0266] 在另一实施方案或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物中，Z1选自H、卤素、-CN、C1-9烷基、C3-15环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)S(O)2(R12)、-OC(O)-N(R12)(R12)、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R12)(R12)；和 [0267] 其中任何烷基、环烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选取代有Z1a。 [0268] 本公开的另一实施方案提供了药物组合物，其包含本公开的化合物以及药学上可接受的载体，和任选的稀释剂。 [0269] 本公开的另一实施方案提供了在需要的患者中治疗与炎症相关的疾病或者障碍的方法，其包括向所述患者给药本公开的化合物，或其药物组合物。 具体实施方式[0270] 定义 [0271] 以下描述阐述了示例性方法，参数等。然而，应该认识到，这样的描述并非意在限制本公开的范围，而是作为对示例性实施方案的描述而提供。 [0272] 不在两个字母或符号之间的短划线(“-”)用于表示取代基的连接点。例如，-C(O)NH2通过碳原子连接。在化学基团的前面或者后面的短划线是为了方便；化学基团可以用或不用一个或多个短划线来描绘，而不会失去其通常的含义。通过结构中的线画出的波浪线指示基团的附着点。除非在化学或结构上要求，否则化学基团的书写或命名的顺序没有指示或暗示方向性。 [0273] 前缀“Cu-v”表示后面的基团具有从u到v个碳原子。例如，“C1-6烷基”表示烷基具有1至6个碳原子。 [0274] 本文中提及的“约”值或者参数包括(并描述)涉及该值或者参数本身的实施方案。在一些实施方案中，所述术语“约”包括指出的量±10％。在其它实施方案中，所述术语“约”包括指出的量±5％。在一些其它实施方案中，所述术语“约”包括指出的量±1％。此外，所述术语“约X”包括“X”的描述。此外，单数形式"一"和"所述"包括复数指代，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及的"所述化合物"包括多个这种化合物，以及提及的"所述测定"包括对本领域技术人员已知的一种或多种测定及其等价物的指代。 [0275] “烷基”是指非支化或者支化的饱和烃链。本文中使用的烷基具有1至20个碳原子(即，C1-20烷基)、1至8个碳原子(即，C1-8烷基)、1至6个碳原子(即，C1-6烷基)，或者1至4个碳原子(即，C1-4烷基)。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基，和3-甲基戊基。当具有特定碳原子数的烷基残基通过化学名称命名或由分子式确定时，可以包括具有该碳原子数目的所有位置的异构体；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即，-(CH2)3CH3)、仲丁基(即，-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(即，-CH2CH(CH3)2)和叔丁基(即，-C(CH3)3)；以及“丙基”包括正丙基(即，-(CH2)2CH3)和异丙基(即，-CH(CH3)2)。 [0276] “烯基”是指烷基，其含有至少一个碳-碳双键和具有2至20个碳原子(即，C2-20烯基)、2至8个碳原子(即，C2-8烯基)、2至6个碳原子(即，C2-6烯基)，或者2至4个碳原子(即，C2-4烯基)。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。 [0277] “炔基”是指烷基，其含有至少一个碳-碳三键和具有2至20个碳原子(即，C2-20炔基)、2至8个碳原子(即，C2-8炔基)、2至6个碳原子(即，C2-6炔基)，或者2至4个碳原子(即，C2-4炔基)。所述术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。 [0278] “烷氧基”是指基团“烷基-O-”。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基，和1,2-二甲基丁氧基。 [0279] “卤代烷氧基”是指如上所定义的烷氧基，其中一个或者多个氢原子被卤素替代。 [0280] “烷基硫基”是指基团“烷基-S-”。 [0281] “氨基”是指基团-NRyRy，其中每一Ry独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、环烷基或者杂芳基，其中的每个如本文中所限定任选被取代。 [0282] “芳基”是指芳族碳环基团，其具有单个环(例如，单环)或者多环(例如，二环或者三环)(包括稠合体系)。本文中使用的芳基具有6至20个环碳原子(即，C6-20芳基)、6至12个碳环原子(即，C6-12芳基)，或者6至10个碳环原子(即，C6-10芳基)。芳基的实例包括苯基、萘基、芴基，和蒽基。然而，芳基不包括下面定义的杂芳基或以任何方式与下面定义的杂芳基重叠。如果一个或者多个芳基与杂芳基稠合，那么所得环系为杂芳基。如果一个或者多个芳基与杂环基稠合，那么所得环系为杂环基。 [0283] “氰基”是指基团-CN。 [0284] “酮基”或者“氧代”是指基团＝O。 [0285] “氨基甲酰基”是指“O-氨基甲酰基”基团(其是指基团-O-C(O)NRyRz)和“N-氨基甲y z y z酰基”基团(其是指基团-NRC(O)OR)，其中R 和R独立地选自氢、烷基、芳基、卤代烷基或者杂芳基；其中的每个可为任选取代的。 [0286] “羧基”是指-C(O)OH。 [0287] “酯”是指-OC(O)R和-C(O)OR，其中R为取代基；其中的每个可为任选取代的，如本文中所限定。 [0288] “环烷基”是指饱和的或者部分不饱和的环状烷基，其具有单环或者多环(包括稠合的、桥连的，和螺环环系)。所述术语“环烷基”包括环烯基(即，所述环状基团具有至少一个双键)。本文中使用的环烷基具有3至20个环碳原子(即，C3-20环烷基)、3至12个环碳原子(即，C3-12环烷基)、3至10个环碳原子(即，C3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即，C3-8环烷基)，或者3至6个环碳原子(即，C3-6环烷基)。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基，和环己基。 [0289] “卤素”或者“卤代”包括氟、氯、溴，和碘。“卤代烷基”是指如上定义的无支链或支链的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素代替。例如，当一个残基取代有多于一个卤素，其可通过使用对应于连接的卤素部分的数目的前缀来提及。二卤代烷基和三卤代烷基是指取代有两个(“二”)或三个(“三”)卤素基团的烷基，它们可为，但不必须为，相同的卤素。卤代烷基的实例包括二氟甲基(-CHF2)和三氟甲基(-CF3)。 [0290] “杂烷基”是指其中一个或多个碳原子(和任何关联的氢原子)各自独立被相同或不同杂原子基团代替的烷基。术语“杂烷基”包括具有碳和杂原子的无支链或支链饱和链。通过举例的方式，1、2或3个碳原子可独立地被相同或不同的杂原子基团代替。杂原子基团包括，但不限于，-NR-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-等，其中R为H、烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基或杂环基，其各自可任选被取代。杂烷基的实例包括-OCH3、-CH2OCH3、-SCH3、-CH2SCH3、-NRCH3和-CH2NRCH3，其中R为氢、烷基、芳基、芳基烷基，杂烷基或杂芳基，其各自可任选被取代。如本文所用，杂烷基包含1-10个碳原子、1-8个碳原子或1-4个碳原子；和1-3个杂原子、1-2个杂原子或1个杂原子。 [0291] “杂芳基”是指具有单环、多个环或多个稠合的环的芳族基，其中一个或多个环杂原子独立选自氮、氧和硫。如本文所述，杂芳基包括1至20个环碳原子(即，C1-20杂芳基)，3至12个环碳原子(即，C3-12杂芳基)，或3至8个碳环原子(即，C3-8杂芳基)；和1至5个杂原子，1至 4个杂原子，1至3个环杂原子，1至2个环杂原子，或1个环杂原子，所述环杂原子独立选自氮、氧和硫。杂芳基的实例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、苯并噻唑基和吡唑基。稠合杂芳环的实例包括但不限于苯并[d]噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基和咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中杂芳基可以通过稠合体系的任一环结合。任何含有至少一个杂原子的具有单个或多个稠合环的芳环被认为是杂芳基，与分子其余部分的连接无关(即，通过稠合环的任何一个)。杂芳基不包括如上定义的芳基或与其重叠。 [0292] “杂环基”是指具有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和环烷基。术语“杂环基”包括杂环烯基(即具有至少一个双键的杂环基)、二环杂环基、桥连杂环基、稠合杂环基和螺-杂环基。杂环基可以是单环或多环，其中多环可以是稠合的、桥连的或螺环的。含有至少一个杂原子的任何非芳族环都被认为是杂环基，与连接无关(即，可以通过碳原子或杂原子结合)。此外，术语杂环基旨在包含任何含有至少一个杂原子的非芳族环，所述环可以与芳基或杂芳基环稠合，而与分子其余部分的连接无关。本文中使用的杂环基具有2至20个环原子(即，4-20元杂环基)、2至环原子(即，4-12元杂环基)、4至10个环原子(即，4-10元杂环基)、4至8个环原子(即，4-8元杂环基)，或者4至6个环原子(即，4-6元杂环基)；具有1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子，或者1个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、硫或者氧。杂环基可包含一个或多个氧代和/或硫代基团。杂环基的实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、硫吗啉基、4-7元磺内酰胺、4-7元环状氨基甲酸酯、4-7元环状碳酸酯、4-7元环状硫化物和吗啉基。本文中使用的术语“桥连-杂环基”是指4至10元环状部分，其在杂环基的两个不相邻原子处与一个或者多个(例如，1或者2)具有至少一个杂原子的4至10元环状部分连接，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫。本文中使用的“桥连-杂环基”包括二环和三环环系。此外，本文中使用的所述术语“螺-杂环基”是指其中3-至10-元的杂环基具有一个或者多个另外的环的环系，其中所述一个或者多个另外的环为3-至10-元的环烷基或者3-至10-元的杂环基，其中所述一个或者多个另外的环的单个原子也为所述3-至10-元的杂环基的原子。螺-杂环基环的实例包括二环和三环环系，例如2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基，和6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚基。稠合杂环基环的实例包括但不限于1,2,3,4-四氢异喹啉基，1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉基，1-氧代-1, 2-二氢异喹啉基，4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基，二氢吲哚基和异二氢吲哚基，其中杂环基可以通过稠合体系的任一环结合。如本文所用，双环杂环基是在两个点连接至另一个环状基团的杂环基，其中另一个环状基团本身可以是杂环基团或碳环基团。 [0293] 如本文所用，所述术语“含有氮或硫的杂环基”是指在环结构内含有至少一个氮原子或至少一个硫原子，或同时含有氮原子和硫原子的杂环基基团。应理解，除氮、硫或其组合外，还可存在其他杂原子，包括氧。含有氮或硫的杂环基的实例包括吗啉基、硫吗啉基、噻唑基、异噻唑基、噁唑烷酮基、1,2-硫杂环戊烯基、哌啶基、哌嗪基等。 [0294] “羟基”(Hydroxy或hydroxyl)是指基团-OH。“羟基烷基”是指如上定义的无支链的或支链的烷基基团，其中一个或多个氢原子被羟基代替。 [0295] “硝基”是指基团-NO2。 [0296] “磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R为取代基或者所定义的基团。 [0297] “烷基磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R为取代基或者所定义的基团。 [0298] “烷基亚磺酰基”是指基团-S(O)R，其中R为取代基或者所定义的基团。 [0299] “硫氰酸酯基”是指-SCN。 [0300] “巯基”是指基团-SR，其中R为取代基或者所定义的基团。 [0301] “硫代”或者“硫酮”是指基团(＝S)或者(S)。 [0302] 可使用一些常用替代性化学名称。举例来说，例如二价“烷基”、二价“芳基”等二价基团也可分别称为“亚烷基(alkylene或alkylenyl)”、“亚芳基(arylene或arylenyl)”。另外，除非另有定义，否则在基团的组合在本文中称为一个部分(例如芳基烷基)的情况下，最后一个提到的基团含有将所述部分连接到分子其余部分的原子。 [0303] 术语“任选”或“任选地”意思是随后所述的事件或情形可发生或可不发生，且所述描述包括其中所述事件或情形发生的情况以及其中所述事件或情形不发生的情况。此外，术语“任选取代的”指的是指定原子或基团上的任何一或多个氢原子可经或不经除氢以外的部分替换。“任选取代的”可为零至最大可能取代数，并且每次出现是独立的。当使用术语“取代的”时，则需要在所示取代基的可取代的氢原子上进行该取代。任选的取代可与(需要的)取代相同或者不同。 [0304] 当一个部分为“任选取代的”并且提及了一般术语如任何“烷基”、“烯基”、“炔基”、“卤代烷基”、“环烷基”、“芳基”或“杂芳基”时，所述一般术语可表示任何前面具体列举的术语如(C1-3烷基)、(C4-6烷基)、-O(C1-4烷基)、(C3-10环烷基)、O-(C3-10环烷基)等。例如，例如，“任何芳基”包括“芳基”和“-O(芳基)以及芳基的实例，例如苯基或萘基等。此外，术语“任何杂环基”包括术语“杂环基”和O-(杂环基)，以及杂环基的实例，例如氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、吗啉代、哌啶基等。以相同的方式，术语“任何杂芳基”包括术语“杂芳基”和“O-(杂芳基)”，以及特定的杂芳基，例如吡啶等。 [0305] 一些化合物以互变异构体形式存在。互变异构体彼此处于平衡状态。例如，含酰胺的化合物可以与亚氨酸互变异构体平衡存在。无论显示哪种互变异构体，并且不管互变异构体之间平衡的性质如何，本领域普通技术人员都理解该化合物包含酰胺和亚氨酸互变异构体。因此，含酰胺化合物被理解为包括它们的亚氨酸互变异构体。同样地，含有亚氨酸的化合物被理解为包括它们的酰胺互变异构体。 [0306] 本申请中所给出的任何通式或结构也意欲代表为化合物的非标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本申请中给出的通式所描述的结构，除了一个或多个原子被具有选择的原子质量或质量数的原子所置换。可以掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，但不限于2H(氘、D)、3H(氚)、11C、13 14 15 18 31 32 35 36 125 C、C、N、F、P、P、S、Cl和 I。本发明包括多种同位素标记的本发明化合物，例如那些放射性同位素如3H、13C和14C掺入其中的化合物。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定或用于患者的放射性治疗。 [0307] 本公开还包括其中1至n个(其中n为分子中的氢的数目)连接至碳原子的氢被氘置换的式I化合物的“氘代类似物”。此类化合物显示出对代谢的抗性增强，因此用于增加式I任何化合物的半衰期(当给药至哺乳动物，具体为人时)。参见例如Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。此类化合物通过本领域中已知的方法合成，例如，通过使用其中一个或多个氢原子已经被氘置换的起始原料。 [0308] 氘标记的或取代的本发明的治疗性化合物可以具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质，其涉及分布、代谢和排泄(ADME)。使用较重同位素(例如氘)的取代可以基于较大的代谢稳定性提供一些治疗优势，例如体内半衰期增加、降低的剂量需求和/或治疗指数改善。18F标记的化合物可以用于PET或SPECT研究。同位素标记的本发明化合物及其前药通常通过利用下文中描述的合成路线或实施例和制备中描述的步骤来制备，其中将非同位素标记的试剂替换为便利可得的同位素标记的试剂。可以理解，本申请中的氘可以视为式I化合物的取代基。 [0309] 此类较重同位素(具体的为氘)的浓度可以由同位素富集因子来定义。在本发明化合物中，任何没有具体指定为特定同位素的原子意味着其代表该原子的任何稳定的同位素。除非另有说明，当某一位置具体指定为"H"或"氢"时，应当理解，该位置为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本发明的化合物中，任何被具体指定为氘(D)的原子意味着代表氘。 [0310] 在多种情况下，由于存在氨基和/或羧基或类似基团，本发明的化合物能够形成酸和/或碱盐。 [0311] 还提供了本文所述化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构形式、多晶型物和前药。“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指化合物、盐、组合物、剂型以及其它物质，其适用于制备适用于兽医学或人类医药用途的药物组合物。 [0312] 给定化合物的术语“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物有效性和性质并且在生物学或其它方面不是不希望的盐。“药学上可接受的盐”或“生理学上可接受的盐”包括，例如，与无机酸形成的盐和与有机酸形成的盐。此外，如果本文所述化合物以酸加成盐形式获得，那么可通过使酸式盐溶液碱化获得游离碱。反之，如果产物为游离碱，那么可根据从碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将所述游离碱溶解于合适的有机溶剂中并用酸处理所述溶液，产生加成盐，具体来说药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将了解可用于制备无毒药学上可接受的加成盐的各种合成方法。药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸来制备。从其可以衍生盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。从其可以衍生盐的有机酸包括醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。同样，药学上可接受的碱加成盐可以由无机碱和有机碱制备。仅作为举例，衍生自无机碱的盐包括钠盐，钾盐，锂盐，铵盐，钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，如烷基胺(即，NH2(烷基))、二烷基胺(即，HN(烷基)2)、三烷基胺(即，N(烷基)3)、取代的烷基胺(即，NH2(取代的烷基))、二(取代的烷基)胺(即，HN(取代的烷基)2)、三(取代的烷基)胺(即，N(取代的烷基)3)、烯基胺(即，NH2(烯基))、二烯基胺(即，HN(烯基)2)、三烯基胺(即，N(烯基)3)、取代的烯基胺(即，NH2(取代的烯基))、二(取代的烯基)胺(即，HN(取代的烯基)2)、三(取代的烯基)胺(即，N(取代的烯基)3、单-、二-或者三-环烷基胺(即，NH2(环烷基)、HN(环烷基)2、N(环烷基)3)、单-、二-或者三-芳基胺(即，NH2(芳基)、HN(芳基)2、N(芳基)3)，或者混合胺等。仅作为举例，适合的胺的具体实例包括异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。 [0313] 术语“取代”意思是指定原子或基团上的任何一或多个氢原子经除氢以外的部分替换，条件为不超过指定原子的正常化合价。所述一个或多个取代基包括，但不限于，烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、氨基、酰胺基、脒基、芳基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧基酯基、氰基、胍基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟基、肼基、亚氨基、氧代、硝基、烷基亚硫酰基、磺酸基、烷基磺酰基、硫氰酸酯基(thiocyanate)、巯基、硫酮基、或其组合。本文预期不包括通过进一步用所附取代基无限地定义取代基得到的聚合物或类似不确定的结构(例如，具有取代的烷基的取代的芳基，该取代的烷基本身取代有取代的芳基，该取代的芳基进一步被取代的杂烷基取代，等)。除非另有所述，本文所述化合物中连续取代的最大数量为3。例如，取代的芳基被2个其它取代的芳基的连续取代被限制为取代的芳基(取代的芳基)取代的芳基。类似的，上述定义预期不包括不允许的取代方式(例如，取代有5个氟的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基)。这些不允许的取代方式是本领域技术人员众所周知的。当用于修饰化学基团时，术语“取代的”可描述本文定义的其它化学基团。除非另有所述，当一个基团描述为任选取代的，该基团的任何取代基本身为未取代的。例如，在一些实施方案中，术语“取代的烷基”是指具有一个或多个取代基的烷基，包括羟基，卤素，烷氧基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基。在其他实施方案中，所述一个或多个取代基还可被卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基进一步取代，上述基团各自都被取代。在其他实施方案中，所述取代基可被卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基进一步取代，上述基团各自都未被取代。本领域技术人员将认识到，应选择本文通式化合物的取代基和其它部分，以提供足够稳定的化合物，以提供可配制成可接受的稳定药物组合物的药学上有用的化合物。具有这种稳定性的化合物被认为属于本发明的范围。本领域技术人员应理解，上述定义和取代基的任何组合不应导致不可操作的物质或化合物。 [0314] 如本发明所用，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣/涂层、抗菌药以及抗真菌药、等渗剂以及吸收延迟剂等。用于药物活性物质的这样的介质和药剂在本领域中是众所周知的。除非任何常规的介质或药剂与活性组分不相容，否则可以预期其在治疗组合物中的用途。补充的活性组分也可以掺入到组合物中。 [0315] 如本发明所用，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣/涂层、抗菌药以及抗真菌药、等渗剂以及吸收延迟剂等。用于药物活性物质的这样的介质和药剂在本领域中是众所周知的。除非任何常规的介质或药剂与活性组分不相容，否则可以预期其在治疗组合物中的用途。补充的活性组分也可以掺入到组合物中。 [0316] “溶剂化物”通过溶剂和化合物的相互作用形成。还提供了本文所述化合物的盐的溶剂化物。还提供了所述化合物的水合物。 [0317] 组合 [0318] 通过施用本公开的IRAK4抑制剂治疗的患者经常表现出受益于用其他治疗剂治疗的疾病或病症。这些疾病或病症可以是炎性的，或者可以与癌症、代谢障碍、胃肠障碍等有关。因此，本公开的一个方面是治疗炎症相关疾病或者病症，或者代谢障碍、胃肠障碍，或者癌症等的方法，其包括向需要的患者(具体为人类受试者)给药本发明化合物与一种或者多种可用于治疗该疾病的化合物的组合。 [0319] 在一些实施方案中，本公开的化合物与另外的一种或多种活性成分共同配制。在一些实施方案中，其他活性成分在大致相同的时间以单独的剂型给药。在一些实施方案中，其他活性成分依次施用，并且可以与本公开的化合物相关在不同时间施用。 [0320] 用于炎性疾病和病症的组合 [0321] 例如，本公开的化合物可以与一种或多种以下物质组合：5-脂氧合酶抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、ACTH受体激动剂、激活素受体拮抗剂、酰基转移酶抑制剂、促肾上腺皮质激素配体、AKT1基因抑制剂、碱性磷酸酶调节剂、碱性磷酸酶刺激剂、雄激素受体激动剂、载脂蛋白C3拮抗剂、杀菌渗透蛋白刺激剂、β肾上腺素受体拮抗剂、Β-葡萄糖苷酸酶抑制剂、B-淋巴细胞抗原CD20抑制剂、缓激肽受体调节剂、BTK激酶抑制剂、钙神经素抑制剂、钙通道抑制剂、大麻素CB1受体调节剂、大麻素CB2受体调节剂、大麻素受体拮抗剂、大麻素受体调节剂、组织蛋白酶S抑制剂、CCN蛋白刺激剂、CCR3趋化因子拮抗剂、CCR5趋化因子拮抗剂、CCR9趋化因子拮抗剂、CD3调节剂、CD40配体抑制剂、CD40配体受体拮抗剂、CD49b拮抗剂、CD49d拮抗剂、CD89激动剂、细胞粘附分子抑制剂、趋化因子CXC配体抑制剂、CHST15基因抑制剂、胶原调节剂、CSF-1激动剂、CSF-1拮抗剂、CXC10趋化因子配体抑制剂、CXCR2趋化因子拮抗剂、环状GMP磷酸二酯酶抑制剂、环氧合酶2抑制剂、环氧合酶抑制剂、环氧合酶刺激剂、细胞色素P450 3A4抑制剂、细胞毒性T-淋巴细胞蛋白-4刺激剂、二氢神经酰胺δ4去饱和酶抑制剂、二氢乳清酸脱氢酶抑制剂、DNA聚合酶抑制剂、EGFR家族酪氨酸激酶受体调节剂、嗜酸性粒细胞过氧化物酶抑制剂、嗜酸细胞活化趋化因子配体抑制剂、EP4类前列腺素受体激动剂、表皮生长因子激动剂、表皮生长因子配体、雌激素受体β激动剂、因子XIII激动剂、FGF-10配体、FGF2受体激动剂、CX3CL1配体抑制剂、游离脂肪酸受体2拮抗剂、GATA 3转录因子抑制剂、胰高血糖素样肽2激动剂、糖皮质激素激动剂、GM-CSF受体激动剂、G-蛋白偶联受体84拮抗剂、鸟苷酸环化酶受体激动剂、组胺H2受体拮抗剂、组蛋白乙酰转移酶抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、HLA II类抗原调节剂、水解酶抑制剂、ICAM1基因抑制剂、ICAM-1抑制剂、IL1基因抑制剂、IL-10激动剂、IL10基因刺激剂、IL-11激动剂、IL-12拮抗剂、IL12基因抑制剂、IL-13拮抗剂、IL-17拮抗剂、IL-2拮抗剂、IL-2受体α亚基抑制剂、IL-21拮抗剂、IL-23拮抗剂、IL-6拮抗剂、IL6基因抑制剂、IL-6受体调节剂、IL-7拮抗剂、IL-8拮抗剂、免疫球蛋白G1激动剂、免疫球蛋白G2调节剂、肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂、胰岛素敏化剂、整联蛋白α-4/β-1拮抗剂、整联蛋白α-4/β-7拮抗剂、整联蛋白α-E拮抗剂、整联蛋白拮抗剂、整联蛋白β-7拮抗剂、干扰素β配体、白细胞介素17E配体抑制剂、白细胞介素配体抑制剂、白细胞介素受体17A拮抗剂、白细胞介素受体17B拮抗剂、白细胞介素-1β配体、白细胞介素-1β配体调节剂、白细胞介素-6配体抑制剂、JAK酪氨酸激酶抑制剂、Jak1酪氨酸激酶抑制剂、JAK2基因抑制剂、Jak3酪氨酸激酶抑制剂、Jun N末端激酶抑制剂、LanC样蛋白2调节剂、白三烯BLT受体拮抗剂、脂氧合酶调节剂、L-选择蛋白拮抗剂、MAdCAM抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶调节剂、黑皮质素激动剂、膜铜胺氧化酶抑制剂(Membrane copper amine oxidase inhibitor)、金属蛋白酶-2抑制剂、金属蛋白酶-9抑制剂、MIP 3α配体抑制剂、线粒体10kDa热休克蛋白刺激剂、单核细胞分化抗原CD14抑制剂、mTOR抑制剂、粘蛋白刺激剂、NAD依赖性脱乙酰酶sirtuin-1刺激剂、钠尿肽受体C激动剂、神经调节蛋白-4配体、烟碱乙酰胆碱受体激动剂、烟碱ACh受体α4亚基调节剂、烟碱ACh受体α7亚基刺激剂、烟碱ACh受体β2亚基调节剂、NK1受体拮抗剂、NKG2D激活NK受体拮抗剂、核因子κB抑制剂、阿片样物质生长因子受体激动剂、阿片样物质受体拮抗剂、阿片样物质受体δ拮抗剂、氧化还原酶抑制剂、P2X7嘌呤受体激动剂、p38MAP激酶抑制剂、PARP抑制剂、PDE 4抑制剂、PDGF受体激动剂、吞噬刺激肽调节剂、磷酸MurNAc五肽转移酶抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、血小板活化因子受体拮抗剂、钾通道抑制剂、PPARα激动剂、PPARδ激动剂、PPARγ激动剂、蛋白CYR61刺激剂、蛋白fimH抑制剂、蛋白激酶Cα抑制剂、蛋白激酶Cβ抑制剂、蛋白激酶Cδ抑制剂、蛋白激酶Cε抑制剂、蛋白激酶Cη抑制剂、蛋白激酶Cθ抑制剂、蛋白激酶G抑制剂、蛋白激酶抑制剂、P-选择蛋白糖蛋白配体-1抑制剂、PurH嘌呤生物合成蛋白抑制剂、视黄酸受体α激动剂、视黄酸受体β激动剂、类视黄醇受体激动剂、RNA聚合酶抑制剂、SMAD-7抑制剂、钠通道抑制剂、生长抑素受体激动剂、鞘氨醇1磷酸磷酸酶1刺激剂、鞘氨醇1磷酸磷酸酶调节剂、鞘氨醇激酶1抑制剂、鞘氨醇激酶2抑制剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-1激动剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-1拮抗剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-1调节剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-5调节剂、STAT3基因抑制剂、STAT-3抑制剂、STAT-4抑制剂、干细胞抗原-1抑制剂、超氧化物歧化酶调节剂、超氧化物歧化酶刺激剂、SYK激酶抑制剂、T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂、TGFβ1配体抑制剂、胸腺肽激动剂、TLR-2拮抗剂、TLR-4拮抗剂、TLR-9激动剂、TNFα配体抑制剂、TNFα配体调节剂、TNF拮抗剂、TPL2激酶抑制剂、三叶因子(Trefoil factor)调节剂、类胰蛋白酶抑制剂(Tryptase inhibitor)、色氨酸5-羟化酶抑制剂、肿瘤坏死因子14配体调节剂、TYK2激酶抑制剂、I型TNF受体拮抗剂、II型TNF受体调节剂、未指定的生长因子受体调节剂、香草素(Vanilloid)VR1激动剂、维生素D3受体激动剂、连蛋白抑制剂、阿巴西普；醋孟南；阿达木单抗；DCCT-10；阿普斯特；AST- 120；巴柳氮；巴柳氮钠；巴利昔单抗；二丙酸倍氯米松；布地奈德；D-9421；布地奈德MMX；卡曲得考；聚乙二醇化塞妥珠单抗(certolizumab pegol)；酪酸梭菌；依那西普；芬戈莫德；乙酸格拉默；戈利木单抗；英夫利昔单抗；英夫利昔单抗生物仿制药；英夫利昔单抗生物仿制药；干扰素β-1a、生原体；来那度胺；美沙拉嗪；GED-0001；AJG-501；metenkefalin acetate with tridecactide acetat、麦考酚酸吗乙酯；纳曲酮；那他珠单抗；硝唑尼特；奥沙拉秦； 奥普瑞白介素；丙酰基-L-肉碱；重组干扰素β-1a、Serono；remestemcel-L；利福昔明；利妥昔单抗；罗哌卡因；罗格列酮；沙格司亭；苏金单抗；SPD-480；他克莫司；他米巴罗汀；替度鲁肽；沙立度胺；托珠单抗；RO-4877533；托法替尼；CP-690550；猪毛首线虫卵细胞(Trichuris suis ova)；ASP-1002；尤特克单抗；缬更昔洛韦；维多珠单抗；齐留通；抗-CD3成像剂(抗体片段、癌症/自身免疫疾病)、ImaginAb；AVX-470；环孢素；CXCR1/2配体mAb(免疫学)、Eli Lilly；FFP-102；GSK-3050002；INN-108；IR-777；SGM-1019；peg-伊洛白介素；PF-06480605； PF-06651600；SER-287；Syn-1002；Thetanix；致耐受性树突细胞疗法(可注射,克罗恩病)、巴塞罗那医院诊所/Fundacio诊所；TOP-1288；VBY-036；VBY-129；946414-98-8；BMS- 936557；99mTc-膜联蛋白V-128；ABC-294640；abrilumab；Alequel；AMG-139；amiselimod； APD-334；ASP-3291；二丙酸倍氯米松；柏替木单抗；环孢素；clazakizumab；DLX-105； dolcanatide；E-6011；ETX-201；FFP-104；filgotinib；foralumab；GED-0507-34-Levo； givinostat；GLPG-0974；GLPG-1205；iberogast N(溃疡性结肠炎),Bayer；BAY98-7410； INV-103；JNJ-40346527；K(D)PT；KAG-308；KHK-4083；KRP-203；乙酸拉瑞唑来(larazotide acetate)；CB-01-05-MMX；LY-3074828；美沙拉嗪与N-乙酰基半胱氨酸；midismase；与磷霉素与碳青霉烯的莫拉司亭生物仿制药(肠内,克罗恩病),Reponex；多能成人祖细胞疗法(缺血/脑性麻痹),Athersys/Healios；NN-8828；olokizumab；OvaSave；P-28-GST；PDA-002；PF- 4236921；PF-547659；泼尼松龙；PUR-0110；QBECO；RBX-2660；改变目的的纳曲酮(低剂量,肝病,克罗恩病),TaiwanJ；JKB-122；SB-012；sotrastaurin；STNM-01；TAK-114；替托司特； Debio-0512；TRK-170；TRX-318；维西珠单抗；VB-201；ZP-1848；珠卡赛辛；ABT-494； alicaforsen；Ampion；BI-655066；briakinumab；大麻二酚；carotegast methyl； cobitolimod；地塞米松磷酸钠；elafibranor；etrolizumab；GS-5745；HMPL-004；LP-02；美沙拉嗪；metronidazole mongersen；ocrelizumab；ozanimod；peficitinib；RHB-104；利福昔明；tildrakizumab；tralokinumab；brodalumab；拉喹莫德；普卡那肽；telotristat etiprate；英夫利昔单抗生物仿制药,Samsung Bioepis；AZD-058；和利福布丁与克拉霉素和进一步与氯法齐明。 [0322] 此外，以下非详尽的化合物和化合物类别列表可以与本公开的化合物组合：5-脂氧合酶抑制剂，例如齐留通、etalocibm FPL-64170、E-3040，和BU-4601A；乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如BL-7040；ACTH受体激动剂，例如metenkefalin acetate with tridecactide acetate，和FAR-404；激活素受体拮抗剂如卵泡抑素；酰基转移酶抑制剂如AZD-0585；促肾上腺皮质激素配体，例如metenkefalin acetate with tridecactide acetate，和FAR-404；AKT1基因抑制剂，例如vidofludimus；碱性磷酸酶调节剂如重组人碱性磷酸酶(口服,溃疡性结肠炎),AM-Pharma；碱性磷酸酶刺激剂如牛碱性磷酸酶；雄激素受体激动剂，例如PB-005；载脂蛋白C3拮抗剂，例如AZD-0585；杀菌渗透蛋白刺激剂，例如奥培巴康 (opebacan)；Β肾上腺素受体拮抗剂，例如NM-001；Β-葡糖醛酸糖苷酶抑制剂，例如KD- 018；B-淋巴细胞抗原CD20抑制剂，例如ocrelizumab、利妥昔单抗；缓激肽受体调节剂，例如givinostat；钙神经素抑制剂，例如他克莫司、环孢素；钙通道抑制剂，例如克霉唑；大麻素CB1受体调节剂，例如GWP42003-P、大麻二酚；大麻素CB2受体调节剂，例如GWP42003-P、大麻二酚；大麻素受体拮抗剂，例如芬戈莫德；大麻素受体调节剂，例如GWP42003-P、大麻二酚； 组织蛋白酶S抑制剂，例如VBY-129、VBY-036；CCN蛋白刺激剂，例如CSA-13；CCR3趋化因子拮抗剂，例如柏替木单抗；CCR5趋化因子拮抗剂，例如HGS-1025；CCR9趋化因子拮抗剂，例如MLN-3126、vercirnon、CCX-025；CD3调节剂，例如visilizumab；CD40配体抑制剂，例如FFP- 104；CD40配体受体拮抗剂，例如FFP-104、FFP-102、toralizumab；CD49b拮抗剂，例如维西珠单抗(visilizumab)；CD49d拮抗剂，例如ELND-004；CD89激动剂，例如HF-1020；细胞粘附分子抑制剂，例如那他珠单抗、alicaforsen(静脉内)、ASP-2002、ISIS-2302；趋化因子CXC配体抑制剂，例如CXCR1/2配体mAb(免疫学),Eli Lilly；CHST15基因抑制剂，例如STNM-01；胶原调节剂，例如脂肪衍生的干细胞疗法(Celution System)、Cytori、DCCT-10；CSF-1激动剂，例如沙格司亭、与磷霉素与碳青霉烯的莫拉司亭生物仿制药(肠内,克罗恩病), Reponex；CSF-1拮抗剂，例如JNJ-40346527；CXC10趋化因子配体抑制剂，例如946414-98-8、BMS-936557；CXCR2趋化因子拮抗剂，例如elubrixin；环状GMP磷酸二酯酶抑制剂，例如CEL- 031；环氧合酶2抑制剂，例如P-54；环氧合酶抑制剂，例如美沙拉嗪、4-氨基水杨酸钠、AJG- 501、AGI-022；环氧合酶刺激剂，例如尼古丁香糖(nicotine polacrilex)；细胞色素P450 3A4抑制剂，例如KD-018；细胞毒性T-淋巴细胞蛋白-4刺激剂，例如阿巴西普；二氢神经酰胺δ4去饱和酶抑制剂，例如ABC-294640；二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，例如vidofludimus；DNA聚合酶抑制剂，例如缬更昔洛韦；EGFR家族酪氨酸激酶受体调节剂，例如神经调节蛋白4(克罗恩病/溃疡性结肠炎/坏死性小肠结肠炎),Avexegen Therapeutics/洛杉矶儿童医院；嗜酸性粒细胞过氧化物酶抑制剂，例如AWEPOPD-01、AWEPO-003；嗜酸细胞活化趋化因子配体抑制剂，例如柏替木单抗；EP4类前列腺素受体激动剂，例如KAG-308；表皮生长因子激动剂，例如肝素-EGF样因子,Scios Nova；表皮生长因子配体，例如Hebervis；雌激素受体β激动剂，例如普林贝瑞；因子XIII激动剂，例如卡曲得考；FGF-10配体，例如雷匹夫明(repifermin)； FGF2受体激动剂，例如F2A；CX3CL1配体抑制剂，例如E-6011；游离脂肪酸受体2拮抗剂，例如GLPG-0974；GATA 3转录因子抑制剂，例如SB-012；胰高血糖素样肽2激动剂，例如替度鲁肽、ZP-1848、NB-1002；糖皮质激素激动剂，例如布地奈德、二丙酸倍氯米松、地塞米松磷酸钠、AJG-511、DOR-201、D-9421-C；GM-CSF受体激动剂，例如沙格司亭、与磷霉素与碳青霉烯的莫拉司亭生物仿制药(肠内,克罗恩病),Reponex；G-蛋白偶联受体84拮抗剂，例如GLPG-1205； 鸟苷酸环化酶受体激动剂，例如dolcanatide、SP-333；组胺H2受体拮抗剂，例如铋,Medeva； 组蛋白乙酰转移酶抑制剂，例如TIP60抑制剂(溃疡性结肠炎/炎性肠病/自身免疫疾病),宾夕法尼亚大学；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，例如givinostat；HLA II类抗原调节剂，例如HLA II类蛋白调节剂(克罗恩病),Nextera AS；水解酶抑制剂，例如SC-56938；ICAM1基因抑制剂，例如alicaforsen；ICAM-1抑制剂，例如alicaforsen(静脉内)、ISIS-2302；IL1基因抑制剂，例如PLR-14；IL-10激动剂，例如peg-伊洛白介素、AM-0010；IL10基因刺激剂，例如基因疗法(IL-10),帝国理工学院；IL-11激动剂，例如奥普瑞白介素、YM-294；IL-12拮抗剂，例如尤特克单抗、briakinumab、阿匹莫德；IL12基因抑制剂，例如RDP-58；IL-13拮抗剂，例如tralokinumab、anrukinzumab；IL-17拮抗剂，例如苏金单抗、vidofludimus；IL-2拮抗剂，例如达利珠单抗；IL-2受体α亚基抑制剂，例如巴利昔单抗、达利珠单抗、BSX-003、Ro-34- 7375；IL-21拮抗剂，例如NN-8828、ATR-107；IL-23拮抗剂，例如tildrakizumab、尤特克单抗、BI-655066、AMG-139、briakinumab、LY-3074828、阿匹莫德；IL-6拮抗剂，例如托珠单抗、clazakizumab、olokizumab、HMPL-004、AMG-220、FM-101；IL6基因抑制剂，例如YSIL6-T-PS； IL-6受体调节剂，例如托珠单抗；IL-7拮抗剂，例如白细胞介素-7受体调节剂(溃疡性结肠炎/T-细胞急性成淋巴细胞白血病),Effimune；IL-8拮抗剂，例如elubrixin、克霉唑；免疫球蛋白G1激动剂，例如HF-1020；免疫球蛋白G2调节剂，例如PF-547659；肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂，例如麦考酚酸吗乙酯；胰岛素敏化剂，例如elafibranor、罗格列酮、HE-3286、EGS- 21；整联蛋白α-4/β-1拮抗剂，例如那他珠单抗、TRK-170、非拉司特；整联蛋白α-4/β-7拮抗剂，例如etrolizumab、维多珠单抗、abrilumab、carotegast methyl、TRK-170、非拉司特；整联蛋白α-E拮抗剂，例如etrolizumab；整联蛋白拮抗剂，例如维西珠单抗、ASP-2002；整联蛋白β-7拮抗剂，例如etrolizumab；干扰素β配体，例如干扰素β-1a、重组干扰素β-1a、Serono； 白细胞介素17E配体抑制剂，例如抗-IL-17BR人源化抗体(肺纤维化/哮喘/溃疡性结肠炎),Medical Research Council Technology；白细胞介素配体抑制剂，例如HE-3286；白细胞介素受体17A拮抗剂，例如brodalumab；白细胞介素受体17B拮抗剂，例如抗-IL-17BR人源化抗体(肺纤维化/哮喘/溃疡性结肠炎),Medical Research Council Technology；白细胞介素-1β配体，例如K(D)PT、PUR-0110、HMPL-004；白细胞介素-1β配体调节剂，例如PUR-0110、HMPL-004；白细胞介素-6配体抑制剂，例如PF-4236921；JAK酪氨酸激酶抑制剂，例如托法替尼、peficitinib；Jak1酪氨酸激酶抑制剂，例如ABT-494、托法替尼、filgotinib、peficitinib、GLPG-0555、solcitinib；JAK2基因抑制剂，例如vidofludimus；Jak3酪氨酸激酶抑制剂，例如托法替尼、peficitinib；Jun N末端激酶抑制剂，例如塞马莫德；LanC样蛋白 2调节剂，例如BT-11；白三烯BLT受体拮抗剂，例如ONO-4057、etalocib、SC-53228、SC- 52798；脂氧合酶调节剂，例如美沙拉嗪；L-选择蛋白拮抗剂，例如BNP-001；MAdCAM抑制剂，例如维多珠单抗、PF-547659；基质金属蛋白酶抑制剂，例如D-5410；基质金属蛋白酶调节剂，例如D-5410；黑皮质素激动剂，例如ASP-3291；膜铜胺氧化酶抑制剂，例如维帕莫单抗； 金属蛋白酶-2抑制剂，例如KD-018、RWJ-68354；金属蛋白酶-9抑制剂，例如GS-5745；MIP 3α配体抑制剂，例如GSK-3050002；线粒体10kDa热休克蛋白刺激剂，例如INV-103；单核细胞分化抗原CD14抑制剂，例如CD14抗炎,Cornell；mTOR抑制剂，例如P-2281；粘蛋白刺激剂，例如瑞巴派特；NAD依赖性脱乙酰酶sirtuin-1刺激剂，例如SRT-2104；钠尿肽受体C激动剂，例如普卡那肽；神经调节蛋白-4配体，例如神经调节蛋白4(克罗恩病/溃疡性结肠炎/坏死性小肠结肠炎),Avexegen Therapeutics/洛杉矶儿童医院；烟碱乙酰胆碱受体激动剂，例如TC- 2403、尼古丁香糖、尼古丁；烟碱ACh受体α4亚基调节剂，例如TC-2403；烟碱ACh受体α7亚基刺激剂，例如GTS-21；烟碱ACh受体β2亚基调节剂，例如TC-2403；NK1受体拮抗剂，例如KD- 018、苯磺诺匹坦铵；NKG2D激活NK受体拮抗剂，例如NNC-0142-002；核因子κB抑制剂，例如KD-018、cobitolimod、CSA-13、HE-3286、HMPL-004、Avrina、美沙拉嗪与N-乙酰基半胱氨酸、P-54；阿片样物质生长因子受体激动剂，例如metenkefalin acetate with tridecactide acetate、FAR-404；阿片样物质受体拮抗剂，例如纳曲酮、IRT-103；阿片样物质受体δ拮抗剂，例如KD-018；氧化还原酶抑制剂，例如奥沙拉秦；P2X7嘌呤受体激动剂，例如 givinostat；p38MAP激酶抑制剂，例如RDP-58、达马莫德、塞马莫德、RWJ-68354；PARP抑制剂，例如EB-47、INO-1003；PDE 4抑制剂，例如阿普斯特、替托司特、CC-1088；PDGF受体激动剂，例如奥普瑞白介素、YM-294；吞噬刺激肽调节剂，例如99mTc-RP-128；磷酸MurNAc五肽转移酶抑制剂，例如SQ-641；磷脂酶A2抑制剂，例如伐瑞拉迪甲酯(varespladib methyl)；血小板活化因子受体拮抗剂，例如德沙拉秦钠；钾通道抑制剂，例如克霉唑；PPARα激动剂，例如elafibranor(GFT-1007)；PPARδ激动剂，例如elafibranor(GFT-1007)；PPARγ激动剂，例如罗格列酮、GED-0507-34-Levo、etalocib；蛋白CYR61刺激剂，例如CSA-13；蛋白fimH抑制剂，例如EB-8018；蛋白激酶Cα抑制剂，例如sotrastaurin(AEB-071)；蛋白激酶Cβ抑制剂，例如sotrastaurin(AEB-071)；蛋白激酶Cδ抑制剂，例如sotrastaurin(AEB-071)；蛋白激酶Cε抑制剂，例如sotrastaurin(AEB-071)；蛋白激酶Cη抑制剂，例如sotrastaurin(AEB-071)； 蛋白激酶Cθ抑制剂，例如sotrastaurin(AEB-071)；蛋白激酶G抑制剂，例如CEL-031；蛋白激酶抑制剂，例如TOP-1288；P-选择蛋白糖蛋白配体-1抑制剂，例如SEL-K2；PurH嘌呤生物合成蛋白抑制剂，例如麦考酚酸吗乙酯；视黄酸受体α激动剂，例如他米巴罗汀；视黄酸受体β激动剂，例如他米巴罗汀；类视黄醇受体激动剂，例如他米巴罗汀；RNA聚合酶抑制剂，例如利福昔明；SMAD-7抑制剂，例如mongersen(GED-0301)；钠通道抑制剂，例如罗哌卡因；生长抑素受体激动剂，例如伐普肽；鞘氨醇1磷酸磷酸酶1刺激剂，例如APD-334；鞘氨醇1磷酸磷酸酶调节剂，例如S1P调节剂(口服,多发性硬化/溃疡性结肠炎/类风湿性关节炎),Akaal Pharma；鞘氨醇激酶1抑制剂，例如ABC-294640；鞘氨醇激酶2抑制剂，例如ABC-294640；鞘氨醇-1-磷酸受体-1激动剂，例如ozanimod(RPC-1063)、KRP-203；鞘氨醇-1-磷酸受体-1拮抗剂，例如amiselimod(MT-1303)；鞘氨醇-1-磷酸受体-1调节剂，例如芬戈莫德(FTY-720)、ozanimod(RPC-1063)、amiselimod(MT-1303)；鞘氨醇-1-磷酸受体-5调节剂，例如 ozanimod；STAT3基因抑制剂，例如vidofludimus；STAT-3抑制剂，例如TAK-114；STAT-4抑制剂，例如STAT-4反义寡核苷酸(克罗恩病/结肠炎)、NIAID；干细胞抗原-1抑制剂，例如Ampion、DMI-9523；超氧化物歧化酶调节剂，例如midismase、LT-0011；超氧化物歧化酶刺激剂，例如超氧化物歧化酶；T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂，例如阿巴西普；TGFβ1配体抑制剂，例如mongersen、GED-0301；胸腺肽激动剂，例如Syn-1002；TLR-2拮抗剂，例如VB-201；TLR-4拮抗剂，例如JKB-122、VB-201；TLR-9激动剂，例如BL-7040、cobitolimod；TNFα配体抑制剂，例如阿达木单抗、聚乙二醇化塞妥珠单抗、英夫利昔单抗生物仿制药、英夫利昔单抗、戈利木单抗、ISIS-104838、CSA-13、DLX-105、阿达木单抗生物仿制药、德沙拉秦钠、Debio-0512、HMPL-004、DLX-105、英夫利昔单抗生物仿制药、AZD-9773、CYT-020-TNFQb、DOM-0200；TNFα配体调节剂，例如PUR-0110、CDP-571；TNF拮抗剂，例如依那西普、聚乙二醇化塞妥珠单抗、AVX-470、奥那西普；三叶因子调节剂，例如AG-012；类胰蛋白酶抑制剂，例如APC-2059；色氨酸5-羟化酶抑制剂，例如telotristat etiprate；肿瘤坏死因子14配体调节剂，例如SAR- 252067；I型TNF受体拮抗剂，例如DOM-0100；II型TNF受体调节剂，例如依那西普；未指定的生长因子受体调节剂，例如AP-005；香草素VR1激动剂，例如珠卡赛辛；维生素D3受体激动剂，例如骨化三醇；和连蛋白抑制剂，例如乙酸拉瑞唑来、AT-1001。 [0323] 此外，以下非详尽的化合物和化合物类别列表可以与本公开的化合物组合：14-3-3蛋白η抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂、Abl酪氨酸激酶抑制剂、ACTH受体激动剂、腺苷A3受体激动剂、腺苷脱氨酶抑制剂、ADP核糖基环化酶-1调节剂、ADP核糖基化因子6抑制剂、促肾上腺皮质激素配体、聚蛋白多糖酶-2抑制剂、白蛋白调节剂、AP1转录因子抑制剂、Basigin抑制剂、Bcr蛋白抑制剂、B-淋巴细胞抗原CD19抑制剂、B-淋巴细胞抗原CD20抑制剂、B-淋巴细胞抗原CD20调节剂、B-淋巴细胞刺激剂配体抑制剂、缓激肽受体调节剂、BRAF基因抑制剂、支化氨基酸氨基转移酶1抑制剂、含溴结构域的蛋白抑制剂、Btk酪氨酸激酶抑制剂、钙粘蛋白-11拮抗剂、钙神经素抑制剂、钙通道抑制剂、碳酸酐酶抑制剂、组织蛋白酶K抑制剂、组织蛋白酶S抑制剂、CCR1趋化因子拮抗剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CCR3基因调节剂、CCR5趋化因子拮抗剂、CD126拮抗剂、CD29调节剂、CD3调节剂、CD39激动剂、CD4激动剂、CD4拮抗剂、CD40配体抑制剂、CD40配体受体拮抗剂、CD40配体受体调节剂、CD52拮抗剂、CD73激动剂、CD79b调节剂、CD80拮抗剂、CD86拮抗剂、CD95拮抗剂、细胞粘附分子抑制剂、胆碱激酶抑制剂、丛生蛋白刺激剂、补体C5因子抑制剂、补体因子刺激剂、C-反应蛋白抑制剂、CSF-1拮抗剂、CXC10趋化因子配体抑制剂、CXCR4趋化因子拮抗剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶-2抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶-4抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶-5抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶-6抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶-7抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶-9抑制剂、环氧合酶2抑制剂、环氧合酶2调节剂、环氧合酶抑制剂、细胞溶质磷脂酶A2抑制剂、细胞毒性T-淋巴细胞蛋白-4调节剂、细胞毒性T-淋巴细胞蛋白-4刺激剂、DHFR抑制剂、二胺乙酰转移酶抑制剂、二氢乳清酸脱氢酶抑制剂、延伸因子2抑制剂、嗜酸细胞活化趋化因子2配体抑制剂、EP4类前列腺素受体拮抗剂、红细胞生成素受体激动剂、Fas配体、FGF-2配体抑制剂、FK506结合蛋白-12调节剂、叶酸拮抗剂、叶酸受体激动剂、叶酸受体β拮抗剂、叶酸受体调节剂、CX3CL1(Fractalkine)配体抑制剂、Fyn酪氨酸激酶抑制剂、G蛋白偶联受体15拮抗剂、GABA A受体调节剂、糖皮质激素激动剂、糖皮质激素拮抗剂、糖皮质激素诱导的亮氨酸拉链刺激剂、GM-CSF配体抑制剂、GM-CSF受体拮抗剂、GM-CSF受体调节剂、生长调节蛋白α配体抑制剂、Hwith Kwith三磷酸腺苷酶抑制剂、组胺H4受体拮抗剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶-6抑制剂、HIV-1gp120蛋白抑制剂、HLA II类抗原DQ-2α调节剂、HLA II类抗原抑制剂、HLA II类抗原调节剂、Hsp 70家族抑制剂、低氧诱导因子-1抑制剂、IFNB基因刺激剂、I-κB激酶β抑制剂、I-κB激酶抑制剂、IL-1拮抗剂、IL-10激动剂、IL-11激动剂、IL-12拮抗剂、IL-15拮抗剂、IL-17拮抗剂、IL-17受体调节剂、IL-2激动剂、IL-2拮抗剂、IL-21拮抗剂、IL-23拮抗剂、IL-3拮抗剂、IL-4激动剂、IL-6拮抗剂、IL-6受体调节剂、免疫球蛋白拮抗剂、免疫球蛋白G1激动剂、免疫球蛋白G1拮抗剂、免疫球蛋白G1调节剂、免疫球蛋白G2拮抗剂、免疫球蛋白G2调节剂、免疫球蛋白γFc受体II调节剂、免疫球蛋白γFc受体IIB拮抗剂、免疫球蛋白κ调节剂、免疫球蛋白M拮抗剂、诱导型一氧化氮合酶抑制剂、肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂、胰岛素敏化剂、整联蛋白α-1/β-1拮抗剂、整联蛋白α-4/β-1拮抗剂、整联蛋白拮抗剂、干扰素β配体、干扰素γ配体、白细胞介素17A配体抑制剂、白细胞介素17F配体抑制剂、白细胞介素23A抑制剂、白细胞介素配体、白细胞介素受体17A拮抗剂、白细胞介素-1β配体抑制剂、白细胞介素-10配体、白细胞介素-2配体、白细胞介素-4配体、白细胞介素-6配体抑制剂、Itk酪氨酸激酶抑制剂、JAK酪氨酸激酶抑制剂、Jak1酪氨酸激酶抑制剂、Jak2酪氨酸激酶抑制剂、JAK3基因抑制剂、Jak3酪氨酸激酶抑制剂、Jun N末端激酶抑制剂、KCNA电压门控钾通道-3调节剂、Kelch样ECH相关蛋白1调节剂、Kit酪氨酸激酶抑制剂、LanC样蛋白2调节剂、LITAF基因抑制剂、淋巴细胞功能抗原-3受体拮抗剂、Lyn酪氨酸激酶抑制剂、巨噬细胞甘露糖受体1调节剂、MAdCAM抑制剂、MAP激酶调节剂、MAP3K2基因抑制剂、MAPKAPK5抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、MCL1基因抑制剂、MEK蛋白激酶抑制剂、MEK-1蛋白激酶抑制剂、MEK-2蛋白激酶抑制剂、膜铜胺氧化酶抑制剂、金属蛋白酶-2抑制剂、金属蛋白酶-9抑制剂、肝素结合细胞因子配体抑制剂、线粒体 10kDa热休克蛋白刺激剂、mTOR复合物1抑制剂、mTOR抑制剂、NAD ADP核糖基转移酶刺激剂、NAMPT基因抑制剂、NFκB抑制剂刺激剂、NFAT基因抑制剂、NFE2L2基因刺激剂、烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂、NK细胞受体调节剂、NKG2AB激活NK受体拮抗剂、NKG2D激活NK受体拮抗剂、核红细胞2-相关的因子2刺激剂、核因子κB抑制剂、核因子κB调节剂、核因子κB p105抑制剂、阿片样物质生长因子受体激动剂、阿片样物质受体δ拮抗剂、破骨细胞分化因子拮抗剂、破骨细胞分化因子配体抑制剂、氧化还原酶抑制剂、P2X7嘌呤受体激动剂、p38MAP激酶α抑制剂、p38MAP激酶抑制剂、PDE 4抑制剂、PDE 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6125；钙神经素抑制剂，例如HS-378，环孢素；钙通道抑制剂，例如RP-3128；碳酸酐酶抑制剂，例如polmacoxib；组织蛋白酶K抑制剂，例如CRA-013783、T-5224、AM-3876、VEL-0230、NPI-2019；组织蛋白酶S抑制剂，例如MIV-247、AM-3876、RWJ-445380、NPI-2019；CCR1趋化因子拮抗剂，例如BX-471、BMS-817399、BI-638683、CCX-354、MLN-3701、MLN-3897、CP-481715、PS-375179；CCR2趋化因子拮抗剂，例如MK-0812、AZD-6942；CCR3基因调节剂，例如CM-102； CCR5趋化因子拮抗剂，例如马拉韦罗、OHR-118、NIBR-6465、AZD-5672、AZD-8566；CD126拮抗剂，例如sarilumab；CD29调节剂，例如PF-06687234；CD3调节剂，例如otelixizumab；CD39激动剂，例如AAV5-CD39/CD73(类风湿性关节炎)、Arthrogen；CD4激动剂，例如马拉韦罗；CD4拮抗剂，例如tregalizumab、扎木单抗、MTRX-1011A、BW-4162W94、EP-1645、克立昔单抗； CD40配体抑制剂，例如dapirolizumab pegol；CD40配体受体拮抗剂，例如BI-655064、抗-CD40-XTEN、替奈昔单抗；CD40配体受体调节剂，例如CFZ-533；CD52拮抗剂，例如阿仑珠单抗；CD73激动剂，例如AAV5-CD39/CD73(类风湿性关节炎)、Arthrogen；CD79b调节剂，例如MGD-010；CD80拮抗剂，例如RhuDex、XENP-9523、ASP-2408、阿巴西普改良型生物药；CD86拮抗剂，例如ES-210、阿巴西普生物优胜药(biosuperior)、ASP-2408、XENP-9523；CD95拮抗剂，例如DE-098、CS-9507；细胞粘附分子抑制剂，例如那他珠单抗、alicaforsen、NPC- 17923、TK-280、PD-144795；胆碱激酶抑制剂，例如胆碱激酶抑制剂(类风湿性关节炎)、UC San Diego；丛生蛋白刺激剂，例如阿仑珠单抗；补体C5因子抑制剂，例如依库珠单抗、反义寡核苷酸(类风湿性关节炎)、莱顿大学医学中心；补体因子刺激剂，例如CM-101；C-反应蛋白抑制剂，例如IB-RA(口服、类风湿性关节炎)、Innobioscience、ISIS-353512；CSF-1拮抗剂，例如马赛替尼、FPA-008、JNJ-27301937、JNJ-40346527、PLX-5622、CT-1578、PD-360324、JNJ-28312141；CXC10趋化因子配体抑制剂，例如946414-98-8、BMS-936557；CXCR4趋化因子拮抗剂，例如普乐沙福；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1抑制剂，例如CDK-1/2/5/7/9抑制剂(癌症/肿瘤发生/类风湿性关节炎)、BioPatterns；细胞周期蛋白依赖性激酶-2抑制剂，例如seliciclib、BP-14；细胞周期蛋白依赖性激酶-4抑制剂，例如CDK-4/6抑制剂(类风湿性关节炎)、Teijin；细胞周期蛋白依赖性激酶-5抑制剂，例如BP-14；细胞周期蛋白依赖性激酶-6抑制剂，例如CDK-4/6抑制剂(类风湿性关节炎)、Teijin；细胞周期蛋白依赖性激酶- 7抑制剂，例如BP-14、seliciclib；细胞周期蛋白依赖性激酶-9抑制剂，例如BP-14、seliciclib；环氧合酶2抑制剂，例如塞来考昔、依托考昔、polmacoxib、拉氟莫司、依托度酸、美洛昔康、IB-RA(可注射,类风湿性关节炎)、Innobioscience、IB-RA (口服,类风湿性关节炎)、Innobioscience、SKLB-023、美洛昔康、罗美昔布；环氧合酶2调节剂，例如DRGT- 46；环氧合酶抑制剂，例如醋氯芬酸、双氯芬酸、咪唑水杨酸盐、萘普西诺、naproxen etemesil、米索前列醇与双氯芬酸、萘丁美酮、萘普生与艾美拉唑、萘普生与艾美拉唑锶、每日一次的萘普生(口服受控释放,疼痛)、Alvogen、培比洛芬、LY-210073、替诺昔康、利克飞龙、NS-398、溴芬酸、L-746483、LY-255283、替尼达普、替泊沙林、氟罗布芬、布洛芬、氟比洛芬、SKF-86002、SC-57666、WY-28342、CI-986、柏莫洛芬；细胞溶质磷脂酶A2抑制剂，例如AVX-002；细胞毒性T-淋巴细胞蛋白-4调节剂，例如贝拉西普、ES-210；细胞毒性T-淋巴细胞蛋白-4刺激剂，例如阿巴西普、阿巴西普生物类似药、BMS-188667；DHFR抑制剂，例如甲氨蝶呤、MPI-2505、MBP-Y003；二胺乙酰转移酶抑制剂，例如二脒基重氮氨基苯二乙尿酸(diminazene aceturate)；二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，例如DHODH抑制剂(类风湿性关节炎/自身免疫疾病)，华东理工大学、ASLAN-003、拉氟莫司、来氟米特、HWA-486、ABR-224050；延伸因子2抑制剂，例如地尼白介素2；嗜酸细胞活化趋化因子2配体抑制剂，例如CM-102；EP4类前列腺素受体拮抗剂，例如CR-6086；红细胞生成素受体激动剂，例如cibinetide；Fas配体，例如AP-300；FGF-2配体抑制剂，例如RBM-007；FK506结合蛋白-12调节剂，例如坦西莫司；叶酸拮抗剂，例如甲氨蝶呤、MBP-Y003；叶酸受体激动剂，例如叶酸受体调节剂(嵌合蛋白、癌症/类风湿性关节炎)、Proda Biotech；叶酸受体调节剂，例如锝(99mTc) etarfolatide；CX3CL1配体抑制剂，例如E-6011；Fyn酪氨酸激酶抑制剂，例如马赛替尼、拉氟莫司；G蛋白偶联受体15拮抗剂，例如GPR15拮抗剂(类风湿性关节炎/HIV介导的肠病),Omeros；GABA A受体调节剂，例如拉氟莫司；糖皮质激素激动剂，例如泼尼松龙、 fosdagrocorat；糖皮质激素拮抗剂，例如REC-200；糖皮质激素诱导的亮氨酸拉链刺激剂，例如ART-G01；GM-CSF配体抑制剂，例如奈米布单抗、MORAb-022、lenzilumab；GM-CSF受体拮抗剂，例如mavrilimumab；GM-CSF受体调节剂，例如GSK-3196165；生长调节蛋白α配体抑制剂，例如T-5224；Hwith Kwith三磷酸腺苷酶抑制剂，例如萘普生与艾美拉唑、萘普生与艾美拉唑锶、酮洛芬与奥美拉唑、KEO-25001、HC-1004、PN-40020；组胺H4受体拮抗剂，例如toreforant、GD-48；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，例如givinostat、CHR-5154；组蛋白脱乙酰基酶-6抑制剂，例如CKD-506；HIV-1gp120蛋白抑制剂，例如马拉韦罗；HLA II类抗原DQ-2α调节剂，例如NexVax2；HLA II类抗原抑制剂，例如HLA-DR1/DR4抑制剂(类风湿性关节炎),Provid；HLA II类抗原调节剂，例如ARG-301、重组T-细胞受体配体(类风湿性关节炎)、Artielle；Hsp 70家族抑制剂，例如三盐酸胍立莫司；低氧诱导因子-1抑制剂，例如2-甲氧基雌二醇；IFNB基因刺激剂，例如ART-102；I-κB激酶β抑制剂，例如IMD-2560、IMD-0560；I-κB激酶抑制剂，例如甲基巴多索隆；IL-1拮抗剂，例如利纳西普、IBPB-007-IL、反义寡核苷酸(类风湿性关节炎)、莱顿大学医学中心、重组人白细胞介素-1受体拮抗剂(类风湿性关节炎)、上海复旦张江生物医药；IL-10激动剂，例如peg-伊洛白介素；IL-11激动剂，例如奥普瑞白介素；IL-12拮抗剂，例如尤特克单抗、briakinumab、ddRNAi疗法(类风湿性关节炎)、Medistem/Benitec；IL-15拮抗剂，例如AMG-714、BNZ-132-2；IL-17拮抗剂，例如 ixekizumab、苏金单抗、KD-025；IL-17受体调节剂，例如CNTO-6785；IL-2激动剂，例如白细胞介素-2生物仿制药；IL-2拮抗剂，例如IB-RA(可注射,类风湿性关节炎), Innobioscience,IB-RA(口服,类风湿性关节炎),Innobioscience,BNZ-132-2；IL-21拮抗剂，例如NN-8828、BNZ-132-2；IL-23拮抗剂，例如尤特克单抗、briakinumab；IL-3拮抗剂，例如抗-IL-3mAbs(类风湿性关节炎),雷根斯堡大学；IL-4激动剂，例如SER-130-AMI；IL-6拮抗剂，例如olokizumab、clazakizumab、sirukumab、SA-237、托珠单抗、ALX-0061、FB-704A、OP-R003、肽IL-6拮抗剂、MEDI-5117、T-5224、人源化抗-IL-6mAb、托珠单抗生物类似药、IL- 6中和人抗体、抗-IL6抗体、RN-486、BLX-1002、AMG-220、FM-101、K-832、BLX-1025、艾那莫德、TA-383；IL-6受体调节剂，例如托珠单抗、托珠单抗生物类似药、RO-4877533；免疫球蛋白拮抗剂，例如艾拉莫德；免疫球蛋白G1激动剂，例如卡那单抗、英夫利昔单抗改良型生物药、英夫利昔单抗生物类似药、BX-2922、STI-002、HF-1020；免疫球蛋白G1拮抗剂，例如YHB- 1411-2；免疫球蛋白G1调节剂，例如CFZ-533、lenzilumab；免疫球蛋白G2拮抗剂，例如狄诺塞麦；免疫球蛋白G2调节剂，例如PF-547659；免疫球蛋白γFc受体II调节剂，例如MGD-010； 免疫球蛋白γFc受体IIB拮抗剂，例如XmAb-5871；免疫球蛋白κ调节剂，例如lenzilumab；免疫球蛋白M拮抗剂，例如IB-RA (可注射,类风湿性关节炎),Innobioscience,IB-RA(口服,类风湿性关节炎),Innobioscience；诱导型一氧化氮合酶抑制剂，例如SKLB-023；肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂，例如麦考酚酸吗乙酯；胰岛素敏化剂，例如罗格列酮、THR-0921、HE-3286、BLX-1002；整联蛋白α-1/β-1拮抗剂，例如SAN-300；整联蛋白α-4/β-1拮抗剂，例如那他珠单抗；整联蛋白拮抗剂，例如PEG-HM-3、CY-9652；干扰素β配体，例如重组干扰素β-1a、TA-383； 干扰素γ配体，例如干扰素γ生物仿制药；白细胞介素17A配体抑制剂，例如ABT-122、bimekizumab、ABBV-257；白细胞介素17F配体抑制剂，例如bimekizumab；白细胞介素23A抑制剂，例如guselkumab；白细胞介素配体，例如IBPB-007-IL；白细胞介素受体17A拮抗剂，例如brodalumab；白细胞介素-1β配体抑制剂，例如卡那单抗、利纳西普、T-5224、 gevokizumab、BLX-1002、LY-2189102、PMI-001、K-832、CDP-484；白细胞介素-10配体，例如PF-06687234；白细胞介素-2配体，例如地尼白介素2、重组白细胞介素-2、白细胞介素-2生物仿制药、重组人白细胞介素-2、白细胞介素-2(可注射)；白细胞介素-4配体，例如Tetravil；白细胞介素-6配体抑制剂，例如吉利单抗、PF-4236921；Itk酪氨酸激酶抑制剂，例如ARN-4079；JAK酪氨酸激酶抑制剂，例如托法替尼、SHR-0302、cerdulatinib、peficitinib、氘代托法替尼类似物、SD-900、CVXL-0074；Jak1酪氨酸激酶抑制剂，例如ABT- 494、巴瑞克替尼、鲁索替尼、filgotinib、托法替尼、itacitinib、peficitinib、NIP-585、CS-944X、YJC-50018、GLPG-0555、MRK-12；Jak2酪氨酸激酶抑制剂，例如巴瑞克替尼、鲁索替尼、CT-1578；JAK3基因抑制剂，例如GBL-5b；Jak3酪氨酸激酶抑制剂，例如decernotinib、托法替尼、peficitinib、AC-0025、CS-944X、DNX-04042、MTF-003、ARN-4079、PS-020613；Jun N末端激酶抑制剂，例如IQ-1S；KCNA电压门控钾通道-3调节剂，例如MRAD-P1；Kelch样ECH相关蛋白1调节剂，例如富马酸二甲酯；Kit酪氨酸激酶抑制剂，例如伊马替尼、马赛替尼；LanC样蛋白2调节剂，例如BT-11；LITAF基因抑制剂，例如GBL-5b；淋巴细胞功能抗原-3受体拮抗剂，例如阿法西普；Lyn酪氨酸激酶抑制剂，例如马赛替尼；巨噬细胞甘露糖受体1调节剂，例如锝Tc 99m tilmanocept；MAdCAM抑制剂，例如PF-547659；MAP激酶调节剂，例如SKLB-023； MAP3K2基因抑制剂，例如GBL-5b；MAPKAPK5抑制剂，例如GLPG-0259；基质金属蛋白酶抑制剂，例如GLPG-0259；MCL1基因抑制剂，例如seliciclib；MEK蛋白激酶抑制剂，例如比美替尼、AD-GL0001；MEK-1蛋白激酶抑制剂，例如比美替尼；MEK-2蛋白激酶抑制剂，例如比美替尼；膜铜胺氧化酶抑制剂，例如BTT-1023、PRX-167700、维帕莫单抗；金属蛋白酶-2抑制剂，例如ERG-240；金属蛋白酶-9抑制剂，例如GS-5745、ERG-240；肝素结合细胞因子配体抑制剂，例如CAB-102；线粒体10kDa热休克蛋白刺激剂，例如INV-103；mTOR复合物1抑制剂，例如依维莫司；mTOR抑制剂，例如依维莫司、坦西莫司；NAD ADP核糖基转移酶刺激剂，例如地尼白介素2；NAMPT基因抑制剂，例如ART-D01；NFκB抑制剂刺激剂，例如狄诺塞麦；NFAT基因抑制剂，例如T-5224；NFE2L2基因刺激剂，例如甲基巴多索隆；烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂，例如RPI-78、RPI-MN；NK细胞受体调节剂，例如马赛替尼；NKG2AB激活NK受体拮抗剂，例如monalizumab；NKG2D激活NK受体拮抗剂，例如NNC-0142-002；核红细胞2-相关的因子2刺激剂，例如富马酸二甲酯；核因子κB抑制剂，例如甲基巴多索隆、IB-RA (可注射,类风湿性关节炎),Innobioscience,脱氢甲基还氧醌霉素、HE-3286、IMD-0560、MP-42、tarenflurbil、VGX-1027、SKLB-023、SP-650003、MG-132、SIM-916、VGX-350、VGX-300、GIT-027、SP-100030、MLN-1145、NVP-IKK-005；核因子κB调节剂，例如REM-1086；核因子κB p105抑制剂，例如REM- 1086；阿片样物质生长因子受体激动剂，例如metenkefalin acetate with tridecactide acetate、FAR-404；阿片样物质受体δ拮抗剂，例如HS-378；破骨细胞分化因子拮抗剂，例如狄诺塞麦、环状类肽(类风湿性关节炎/骨质疏松症),密歇根大学；破骨细胞分化因子配体抑制剂，例如狄诺塞麦；氧化还原酶抑制剂，例如依托度酸、咪唑水杨酸盐；P2X7嘌呤受体激动剂，例如givinostat；p38MAP激酶α抑制剂，例如VX-745、BMS-582949前药、BMS-751324； p38MAP激酶抑制剂，例如BCT-197、losmapimod、ARRY-797；PDE 4抑制剂，例如阿普斯特；PDE 5抑制剂，例如PDE5抑制剂(类风湿性关节炎)、罗切斯特大学；PDGF受体激动剂，例如奥普瑞白介素；PDGF受体拮抗剂，例如伊马替尼、马赛替尼；PDGF-B配体抑制剂，例如SL-1026；PERK基因抑制剂，例如比美替尼；磷酸肌醇-3激酶δ抑制剂，例如duvelisib、RP-6503、CT-732、INK-007、GNE-293；磷酸肌醇-3激酶γ抑制剂，例如duvelisib、RP-6503；磷脂酶A2抑制剂，例如AVX-002、人分泌的磷脂酶A2型IIA-整联蛋白结合抑制肽(类风湿性关节炎/哮喘/阿尔茨海默病/癌症)、加利福尼亚大学戴维斯分校、AK-106、伐瑞拉迪甲酯、Ro-31-4493、BM- 162353、Ro-23-9358、YM-26734；血小板活化因子受体拮抗剂，例如盐酸哌啶酮；PPARγ激动剂，例如罗格列酮、THR-0921、罗格列酮XR、etalocib；程序性细胞死亡蛋白1调节剂，例如INSIX RA；前列腺素D合酶刺激剂，例如HF-0220；蛋白精氨酸脱亚氨基酶抑制剂，例如PAD抑制剂(类风湿性关节炎),莱顿大学医学中心/LURIS；蛋白酪氨酸激酶抑制剂，例如来氟米特；PurH嘌呤生物合成蛋白抑制剂，例如麦考酚酸吗乙酯；Rho相关蛋白激酶2抑制剂，例如KD-025；Seprase抑制剂，例如抗-成纤维细胞-活化蛋白(FAP)抗体放射性示踪剂(类风湿性关节炎),Hoffmann-La Roche/拉德堡德大学；信号转换器CD24调节剂，例如CD24-IgFc；信号转导抑制剂，例如伊马替尼；钠葡萄糖转运蛋白-2抑制剂，例如THR-0921；鞘氨醇1磷酸磷酸酶调节剂，例如S1P调节剂(口服,多发性硬化/溃疡性结肠炎/类风湿性关节炎),Akaal Pharma；STAT3基因抑制剂，例如甲基巴多索隆、vidofludimus；超氧化物歧化酶刺激剂，例如伊米帕锰；SYK家族酪氨酸激酶抑制剂，例如MK-8457；Syk酪氨酸激酶抑制剂，例如fostamatinib、entospletinib、KDDF-201110-06、HMPL-523、cerdulatinib、AB-8779、GS- 9876、PRT-2607、CVXL-0074、CG-103065和CG-026806；多配体聚糖-1抑制剂，例如indatuximab ravtansine；T细胞受体拮抗剂，例如TCR抑制SCHOOL肽(全身/局部,类风湿性关节炎/皮炎/硬皮病),SignaBlok、CII改性肽(类风湿性关节炎),北京大学；T细胞受体调节剂，例如ARG-301；T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂，例如阿巴西普、贝拉西普、阿巴西普生物类似药、RhuDex、BMS-188667；T细胞表面糖蛋白CD28刺激剂，例如TAB-08；TAK1结合蛋白调节剂，例如表没食子儿茶素3-没食子酸酯；踝蛋白调节剂，例如短型踝蛋白调节剂(类风湿性关节炎),KayteeBio；T-细胞分化抗原CD6抑制剂，例如itolizumab；T-细胞表面糖蛋白CD8抑制剂，例如tregalizumab；腱生蛋白调节剂，例如Tetravil；TGFβ激动剂，例如tregalizumab；胸腺肽激动剂，例如Syn-1002；TLR-2拮抗剂，例如VB-201、P-13；TLR-4拮抗剂，例如VB-201、P-13；TLR-9拮抗剂，例如P-13；TNFα配体抑制剂，例如阿达木单抗生物类似药YHB-1411-2、阿达木单抗、英夫利昔单抗、英夫利昔单抗生物类似药、重组人源化抗-TNF-α单克隆抗体、聚乙二醇化塞妥珠单抗、戈利木单抗、ozoralizumab、AT-132、依那西普生物类似药、ISIS-104838、ISU-202、CT-P17、MB-612、Debio-0512、抗-TNFα人单克隆抗体、英夫利昔单抗改良型生物药、UB-721、KN-002、DA-3113、BX-2922、R-TPR-015、BOW-050、PF- 06410293、CKD-760、CHS-1420、GS-071、ABP-710、STI-002、BOW-015、FKB-327、BAX-2200、HLX-03、BI-695501、CNTO-148、MYL-1401AABP-501、HOT-3010、BAX-2923、SCH-215596、ABT-D2E7、BAT-1406、XPro-1595、Atsttrin、SSS-07、戈利木单抗生物类似药、TA-101、阿达木单抗生物仿制药、BLX-1002、ABX-0401、TAQ-588、戈利木单抗生物类似药、TeHL-1、placulumab、PMI-001、tgAAV-TNFR:Fc、K-832、CYT-007-TNFQb、SSR-150106、PassTNF、Verigen、DOM-0200、DOM-0215、AME-527、抗-TNF-αmAb、GENZ-38167、BLX-1028、CYT-020-TNFQb、CC-1080、CC-1069；TNFα配体调节剂，例如MM-A01-01、CDP-571、camobucol；TNF拮抗剂，例如依那西普、聚乙二醇化塞妥珠单抗、依那西普生物仿制药、依那西普生物类似药、DNX-114、TNF拮抗剂与IL-12拮抗剂(类风湿性关节炎)，牛津大学、BN-006、SCB-131、pegsunercept、GBL-5b、ACE-772、奥那西普、DE-096、PN-0615、来那西普、ITF-1779、MDL- 201112、BAX-2200、SCB-808、DA-3853、HD-203；TNF基因抑制剂，例如GIBH-R-001-2；TNF受体调节剂，例如重组TNF受体2-Fc融合蛋白突变株、T-0001、tgAAV-TNFR:Fc；TNFSF11基因抑制剂，例如狄诺塞麦；转录因子p65抑制剂，例如REM-1086；转录因子RelB抑制剂，例如REM- 1086；转铁蛋白调节剂，例如甲氨蝶呤、MBP-Y003；肿瘤坏死因子13C受体拮抗剂，例如VAY- 736；肿瘤坏死因子15配体抑制剂，例如抗-TL1A抗体(类风湿性关节炎/炎性肠病),NIAMS； 肿瘤坏死因子配体13抑制剂，例如阿塞西普；肿瘤坏死因子配体抑制剂，例如ABBV-257、依那西普生物类似药、ABT-122；I型IL-1受体拮抗剂，例如阿那白滞素、阿那白滞素生物类似药、阿那白滞素生物仿制药、AXXO；I型TNF受体拮抗剂，例如NM-9405；II型TNF受体调节剂，例如依那西普、SCB-131、依那西普生物类似药、依那西普生物仿制药、BAX-2200、SCB-808、LBEC-0101、DMB-3853、DWP-422、BT-D001、DA-3853；未指定的GPCR激动剂，例如NCP-70X； VEGF受体拮抗剂，例如2-甲氧基雌二醇和NSC-650853、SL-1026；VEGF-2受体拮抗剂，例如CG-026806；VEGF-2受体调节剂，例如VEGFR2中和抗体(类风湿性关节炎),罗切斯特大学； VEGF-B配体抑制剂，例如CSL-346；凋亡蛋白抑制剂的X联抑制剂，例如IAP抑制剂(口服),Pharmascience；和Zap70酪氨酸激酶抑制剂，例如MK-8457、CT-5332。 [0325] 用于代谢疾病或者病症的组合 [0326] 代谢障碍的实例包括但不限于糖尿病(包括I型和II型糖尿病)、代谢综合征、血脂异常、肥胖、葡糖耐受不良、高血压、升高的血清胆固醇，和升高的甘油三酯。 [0327] 用于治疗代谢障碍的治疗剂的实例包括抗高血压剂和降脂剂。用于治疗代谢障碍的其他治疗剂包括胰岛素、磺酰脲类、双胍类、α-葡糖苷酶抑制剂和肠降血糖素模拟物。因此，本公开的一个方面是治疗代谢疾病的方法，其包括将本公开的化合物与一种或多种可用于治疗代谢疾病的化合物联合给予有需要的受试者，特别是人受试者。 [0328] 药物组合物 [0329] 当活性成分可以单独给药时，优选将其以药物制剂(组合物)的形式呈现。用于兽用和人用用途的本发明制剂包含至少一种上述活性成分和一种或多种可接受载体以及任选的其它治疗成分。所述载体必须是“可接受的”意味着必须与制剂中的其它成分相容且对其接受者在生理学上无毒。 [0330] 制剂包括那些适合前述给药途径的制剂。这些制剂通常可以以单位剂型形式呈现，并且可以通过药学领域熟知的任何一种方法制备。所述技术和制剂通常可以参见Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)。所述方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的非活性成分(例如，载体、药物赋形剂等)混合在一起的步骤。制剂通常是通过将活性成分与液体载体或精细分散的固体载体或者两者均匀且致密混合在一起而制成的，然后如果需要的话，将产品成型。 [0331] 在一些实施方案中，适于口服给药的制剂呈现为离散单位，例如胶囊、扁囊剂或片剂，每个含有预定量的活性成分。 [0332] 在一些实施方案中，所述药物制剂包含一种或多种本发明化合物以及一种或多种药用载体或赋形剂以及任选的其它治疗药物。含有活性成分的药物制剂可以是适合预期给药方法的任意形式。当用于口服时，可以制备成片剂、糖锭剂、锭剂、含水或含油混悬剂、可分散粉末剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。用于口服的组合物可以按照本领域熟知的药物组合物制备的任何方法制备，且为了得到适口的制品，所述组合物可以含有一种或多种试剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。含有活性成分且与适合制备片剂的无毒性药用赋形剂混合的片剂是可接受的。所述赋形剂可以是例如惰性稀释剂诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂诸如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂诸如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是不包衣的，也可以通过已知技术包衣，包括微囊化以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而实现在更长时间内的持续作用。例如，可以使用延时材料诸如单独的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或者与石蜡的混合物。 [0333] 与非活性成分组合以产生剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的给药方式而变化。例如，在一些实施方案中，用于口服给予人的剂型含有约1至1000mg活性物质，其配制有适当且方便量的载体物质(例如，非活性成分或赋形剂物质)。在一些实施方案中，所述载体物质从总组合物的约5％至约95％(重量:重量)变化。在一些实施方案中，本文所述药物组合物含有约1至800mg、1至600mg、1至400mg、1至200mg、1至100mg或者1至50mg的式I化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文所述药物组合物含有不超过约400mg的式I化合物。在一些实施方案中，本文所述药物组合物含有约100mg的式I化合物，或其药学上可接受的盐。 [0334] 应当理解，除了上面特别提到的成分之外，本文公开的制剂可以包括本领域常规的关于所讨论的制剂类型的其他试剂，例如适合于口服给药的那些可以包括调味剂。 [0335] 还提供了兽医学组合物，其包含至少一种如上定义的活性成分和兽医学载体。 [0336] 兽医学载体是可用于施用组合物的材料，并且可以是固体、液体或气体材料，其在兽医领域中是惰性的或可接受的并且与活性成分相容。这些兽医学组合物可以口服、胃肠外或通过任何其他所需途径给药。 [0337] 活性成分的有效剂量至少取决于所治疗病症的性质、毒性、是否预防性使用该化合物(较低剂量)、递送方法和药物制剂，并且将由临床医生使用常规剂量递增研究确定。 [0338] 给药途径 [0339] 一种或多种式I化合物(本文中称为活性成分)或其药学上可接受的盐通过适合于待治疗病症的任何途径给药。合适的途径包括口服，直肠，鼻，局部(包括口腔和舌下)，阴道和肠胃外(包括皮下，肌肉内，静脉内，皮内，鞘内和硬膜外)等。应当理解，优选途径可以根据例如接受者的病症而变化。本发明化合物的一个优点是它们是口服生物可利用的并且可以口服给药。因此，在一个实施方案中，本文描述的药物组合物是口服剂型。在某些实施方案中，本文描述的药物组合物是口服固体剂型。 [0340] 制剂实施例1 [0341] 制备含有以下成分的硬明胶胶囊： [0342] [0343] [0344] 将上述成分混合并装入硬明胶胶囊中。 [0345] 制剂实施例2 [0346] 使用以下成分制备片剂： [0347] [0348] 将组分混合并压缩以形成片剂。 [0349] 制剂实施例3 [0350] 制备含有以下组分的干粉吸入剂制剂： [0351] 成分 重量％ [0352] 活性成分 5 [0353] 乳糖 95 [0354] 将活性成分与乳糖混合，并将混合物加入干粉吸入器具中。 [0355] 制剂实施例4 [0356] 每片含有30mg活性成分的片剂如下制备： [0357] [0358] [0359] 将活性成分、淀粉和纤维素通过20目U.S.筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后使其通过16目U.S.筛。将如此产生的颗粒在50℃至60℃干燥，并通过16目U.S.筛。然后将预先通过30目U.S.筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加入到颗粒中，混合后，在压片机上压制，得到每片重120mg的片剂。 [0360] 制剂实施例5 [0361] 每个含有25毫克活性成分的栓剂如下制备： [0362] 成分 量 [0363] 活性成分 25mg [0364] 饱和脂肪酸甘油酯至 2,000mg [0365] 将活性成分通过60目U.S.筛，并悬浮在预先用最少量的所需热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入标称2.0g容量的栓剂模具中并使其冷却。 [0366] 制剂实施例6 [0367] 每5.0mL剂量含有50mg活性成分的悬浮液如下制备： [0368] [0369] 将活性成分、蔗糖和黄原胶混合，通过10目U.S.筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠在水中的溶液混合。用一些水稀释苯甲酸钠、调味剂和着色剂并在搅拌下加入。然后加入足够的水以产生所需的体积。 [0370] 制剂实施例7 [0371] 皮下制剂可以如下制备： [0372] 成分 量 [0373] 活性成分 5.0mg [0374] 玉米油 1.0mL [0375] 制剂实施例8 [0376] 制备具有以下组成的可注射制剂： [0377] [0378] 制剂实施例9 [0379] 制备具有以下组成的局部制剂： [0380] [0381] 将除水以外的所有上述成分合并，并在搅拌下加热至60℃。然后在剧烈搅拌下加入足够量的60℃的水以乳化所述成分，然后加入适量的水至100克。 [0382] 制剂实施例10 [0383] 持续释放组合物 [0384] [0385] [0386] 本公开的持续释放制剂可以如下制备：将化合物和pH依赖性粘合剂和任何任选的赋形剂紧密混合(干混)。然后将干混的混合物在强碱水溶液存在下(将其喷入混合粉末中)制粒。将颗粒干燥，过筛，与任选的润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)混合并压制成片剂。优选的强碱水溶液是碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠)在水中(任选地含有至多25％的与水混溶的溶剂，例如低级醇)的溶液。 [0387] 为了鉴别、掩味目的和改善吞咽的容易性，得到的片剂可以用任选的成膜剂包衣。成膜剂通常以片剂重量的2％至4％的量存在。合适的成膜剂是本领域公知的，包括羟丙基甲基纤维素、阳离子甲基丙烯酸酯共聚物(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯/甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯共聚物- E- Pharma)等。这些成膜剂可任选含有着色剂、 增塑剂和其它补充成分。 [0388] 压制的片剂优选具有足以承受8Kp压缩的硬度。片剂大小主要取决于片剂中化合物的量。片剂包含300至1100mg化合物游离碱。优选地，片剂包括400-600mg、650-850mg和900-1100mg的化合物游离碱的量。 [0389] 为了影响溶出速率，控制含有化合物的粉末湿混合的时间。优选地，总粉末混合时间，即粉末暴露于氢氧化钠溶液的时间，为1至10分钟，优选为2至5分钟。在制粒后，将颗粒从制粒机中取出并置于流化床干燥器中，在约60℃干燥。 [0390] 制剂实施例11 [0391] 使用以下成分制备片剂： [0392] [0393] [0394] 将组分混合并压缩以形成片剂。 [0395] 实施例 [0396] 包括以下实施例以说明本公开的具体实施方案。本领域技术人员应该理解，以下实施例中公开的技术代表了在本公开的实践中良好运行的技术，因此可以认为是构成其实践的具体模式。然而，根据本公开内容，本领域技术人员应当理解，在不脱离本公开的精神和范围的情况下，可以对所公开的具体实施方案进行许多改变并仍然获得相同或相似的结果。 [0397] 缩写和缩略语列表 [0398] 缩写 含义 [0399] ℃ 摄氏度 [0400] Ac 乙酰基 [0401] aq. 水溶液 [0402] ATP 三磷酸腺苷 [0403] B2Pin2 双(频哪醇合)二硼 [0404] BOC 叔丁氧羰基 [0405] Br 宽峰 [0406] BSA 牛血清白蛋白 [0407] D 二重峰 [0408] DCM 二氯甲烷 [0409] dd 双二重峰 [0410] ddd 双二重峰的二重峰 [0411] DIPEA N,N-二异丙基乙基胺(Hünig碱) [0412] DMA 二甲基乙酰胺 [0413] DME 1,2-二甲氧基乙烷 [0414] DMF 二甲基甲酰胺 [0415] DMSO 二甲基亚砜 [0416] Dt 二重-三重峰 [0417] DTT 二硫苏糖醇(Cleland试剂) [0418] EC50 半数最大有效浓度 [0419] EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 [0420] EDTA 乙二胺四乙酸 [0421] EGFR 表皮生长因子受体 [0422] Eq 当量 [0423] ES/MS 电喷雾质谱 [0424] Et 乙基 [0425] EtOAc 乙酸乙酯 [0426] EtOH 乙醇 [0427] FBS 胎牛血清 [0428] G 克 [0429] HATU 1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶[0430] 鎓3-氧化物六氟磷酸盐 [0431] HEPES 2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙烷磺酸 [0432] HCl 盐酸 [0433] HPLC 高压液相色谱法 [0434] Hrs 小时 [0435] 均相时间分辨荧光,Cisbio Bioassays(parc marcel boiteux 30200codolet，France)的注册商标 [0436] Hz 赫兹 [0437] IBD 炎性肠病 [0438] IC50 半数最大抑制浓度 [0439] i-pr 异丙基 [0440] J 耦合常数(MHz) [0441] K3PO4 磷酸三钾 [0442] KOtBu 叔丁醇钾 [0443] KOAc 乙酸钾 [0444] LCMS 液相色谱-质谱 [0446] LiOH 氢氧化锂 [0447] LiI 碘化锂 [0448] LPS 脂多糖 [0449] M 摩尔浓度 [0450] M 多重峰 [0451] M+ 质子峰 [0452] M+H+ 质子峰+氢 [0453] Me 甲基 [0454] MeCN 乙腈 [0455] MeOH 甲醇 [0456] MeLi 甲基锂 [0457] MeMgX 甲基卤化镁(格氏试剂)，其中X为氟、氯、溴或者碘 [0458] Me6Sn2 六甲基二锡烷(六甲基二锡) [0459] Mg 毫克 [0460] MgSO4 硫酸镁 [0461] MHz 兆赫兹 [0462] Min 分钟 [0463] ml/mL 毫升 [0464] mM 毫摩尔浓度 [0465] Mmol 毫摩尔 [0466] MS 质谱 [0467] MsCl 甲磺酰氯 [0468] NBS N-溴琥珀酰亚胺 [0469] n- 正 [0470] nBu/Bu 正丁基 [0471] n-BuLi 正丁基锂 [0472] NaH 氢化钠 [0473] NaHCO3 碳酸氢钠 [0474] NaN3 叠氮化钠 [0475] Na3PO4 磷酸三钠 [0476] Na2SO4 硫酸钠 [0477] nL 纳升 [0478] Nm 纳米 [0479] NMP 1-甲基吡咯烷-2-酮 [0480] NMR 核磁共振 [0481] NP-40 壬基苯氧基聚乙氧基乙醇 [0482] Pd-PEPPSITM-IPen [1,3-二(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二[0483] t 氯化钯(II) [0485] 钠盐，和5,000μg硫酸链霉素) [0486] Ph 苯基 [0487] Q 四重峰 [0488] q.s. 足以达到所述功能的量 [0489] RP 反相 [0490] RPMI Roswell Park Memorial Institute培养基 [0491] Rt 室温 [0492] S 单峰 [0493] sat. 饱和的 [0494] 1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼 酸盐)(Air Products and Chemicals的商标) [0496] SiliaMet 巯基 二氧化硅基钯清除剂,Silicycle的注册商标 [0497] T 三重峰 [0498] THF 四氢呋喃 [0499] TFA 三氟乙酸 [0500] XPhos Pd G3 (2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-二苯基)[2- (2′-氨基-1,1′-二苯基)]甲磺酸钯(II) [0501] 1.一般方案 [0502] 方案1: [0503] [0504] 可以根据方案1中概述的方法获得式1.5的化合物。可以使用合适的催化剂(例如HCl等)和合适的溶剂(例如EtOH等)将1-氨基吡咯1.1与合适的偶联配体缩合以产生取代的吡咯并[1,2-b]哒嗪1.2。使用已知的卤化试剂(例如，NBS等)在显示的位置处的卤化可以形成中间体1.3，其中X是氯、溴或碘，并且其中中间体1.3可以用合适的试剂(例如，selectfluor等)通过CH活化或亲电子芳族取代进一步被取代以产生中间体1.4。然后可以使用合适的试剂(例如，n-BuLi等)或使用钯催化剂和金属源(例如，B2Pin2、Me6Sn2等)的过渡金属偶联来实现-X至-M的卤素金属交换以得到中间体1.5，其中M是金属，例如锡或硼。或者，可以通过上述缩合将取代的1-氨基吡咯1.6转化为吡咯并[1,2-b]哒嗪杂环1.7。杂环 1.7可以通过卤化转化为1.4型中间体。 [0505] 方案2: [0506] [0507] 式(I)化合物可以通过首先使胺与中间体2.1在C-4下反应来组装，得到中间体2.2。在使用合适的试剂(例如，LiOH、LiI和吡啶等)转化成酸2.3之后，可以使用标准的酰胺键形成条件(例如，DIPEA与HATU等)引入第二胺以得到酰胺2.4。使用合适的催化剂(例如钯催化剂)使含金属的物质(1.5)与中间体2.4偶联，可得到式(I)的化合物。 [0508] 方案3: [0509] [0510] 或者，可以通过首先使用标准酰胺键形成(例如，DIPEA与HATU等)将胺加成至羧酸3.1来组装式(I)化合物，得到酰胺3.2。将胺加成至3.2的C-4位置可以产生中间体2.4，其可以使用合适的催化剂如钯催化剂与中间体1.5偶联，得到式(I)化合物。 [0511] 方案4: [0512] [0513] 式(I)化合物也可如方案4所示制备，首先使用合适的催化剂如钯催化剂偶联中间体2.2和杂环1.5，得到化合物4.1。可以使用已知条件(例如LiOH、LiI与吡啶等)将酯4.1转化为羧酸4.2。通过使用标准酰胺键形成条件(例如HATU与DIPEA等)将胺加成至中间体4.2，可以获得式(I)化合物。 [0514] 方案5: [0515] [0516] 如方案5中所示，可以使用碱(例如NaH、LiHMDS等)将胺加成至化合物3.1的C-4，直接得到中间体2.3。这可以以与方案2中所示相同的方式转化为化合物(I)。 [0517] 方案6: [0518] [0519] 从中间体2.4开始，化合物可以与合适的试剂(例如六甲基二锡等)反应，得到化合物6.1。可以使用适当的催化剂(例如钯催化剂等)将其与卤代杂环1.4偶合，得到化合物(I)。 [0520] 方案7: [0521] [0522] 在合成的替代顺序中，化合物2.1可以首先使用合适的催化剂(例如钯催化剂)与中间体1.5偶联，得到单卤化产物7.1。胺的加成可以产生中间体酯7.2，之后转化为羧酸可以得到中间体7.3。使用酰胺键形成条件(例如，DIPEA与HATU等)的酰胺的加成可以产生化合物(I)。 [0523] 方案8: [0524] [0525] 另外，如方案8中所示，酯7.1可通过已知的水解条件(例如LiOH、LiI与吡啶等)转化成相应的羧酸8.1。使用标准条件(例如，DIPEA与HATU等)形成酰胺键以产生中间体8.2，然后可以将胺引入C-4位置，得到化合物(I)。 [0526] 方案9: [0527] [0528] 从酰胺中间体3.2开始，使用合适的催化剂(例如钯催化剂等)与杂环1.5偶联可产生单卤代中间体9.2，其可如方案8中所述转化为化合物(I)。 [0529] 方案10: [0530] [0531] 还应注意，引入的R基团的合成操作在它们的引入后是可能的。方案10中显示了对R1基团的改变的具体说明性实例，其中仲胺10.1反应形成甲基磺酰胺10.2。其他官能团也可以存在于R1中并且可以被操作。这些基团和操作可包括但不限于使用本领域技术人员已知的合适试剂进行氧化、消除或置换。合成操作的顺序可以以与方案1-9中概述的方法一致的方式进行，并且不应限于化合物制备的最后步骤。 [0532] 方案11: [0533] [0534] 在形成酰胺之后，也可以进行R2基团的变化。方案11中示出了说明性实例，但是存在的基团或进行的合成操作不限于方案11中所示的那些，其中甲酯11.1与MeMgX或MeLi反应以产生所示的叔醇11.2。合成操作的顺序可以以与方案1-9中概述的方法一致的方式进行，并且不应限于化合物制备的最后步骤。 [0535] 方案12: [0536] [0537] 存在于吡咯并[1,2-b]哒嗪杂环上的R3、R4、R5、R6和R7基团的操作也可以在其与吡啶核心连接后进行。方案12中示出了说明性示例，尽管存在的基团和实施的操作不限于该方案中所示的那些。具有氰基的化合物如12.1可以转化为相应的羧酰胺12.2。合成操作的顺序可以以与方案1-9中概述的方法一致的方式进行，并且不应限于化合物制备的最后步骤。 [0538] 2.合成中间体 [0539] 制备中间体I-1: [0540] [0541] 3,3-二乙氧基-2-甲酰基丙腈钾盐(I-1C): [0542] 在10℃向3,3-二乙氧基丙烷-腈(I-1A,283.80g,1.98摩尔)和甲酸甲酯(I-1B,148.80g,2.48摩尔)在无水THF(1.1L)中的搅拌的溶液添加1.0M叔丁醇钾/THF(2.2L,2.2摩尔)。在整个45分钟添加中将温度保持在10℃至15℃的范围内。在添加后，将所得浆料在环境温度搅拌2小时。然后添加己烷(400mL)并且再继续搅拌20min。将浆料过滤并将滤饼用1/ 1己烷/THF洗涤并在60℃在真空烘箱中干燥过夜，提供I-1C。1H-NMR(CD3OD)与希望的结构一致。 [0543] 吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(I-1E): [0544] 将3,3-二乙氧基-2-甲酰基丙腈钾盐(I-1C,5.10g,24.36mmol)的搅拌的悬浮液冷却至0℃，并浓缩。以一定速率逐滴添加HCl(7.11mL,85.26mmol)，使得反应的内温不超过20℃。在添加结束之后，将反应在室温搅拌20分钟。向该反应混合物添加1-氨基吡咯(I-1D,1.00g,12.18mmol)在甲醇(4.0mL)中的溶液。在添加之后，将反应混合物在90℃回流2小时。 当加热结束时，将反应冷却至室温并浓缩至初始体积的约一半。将饱和碳酸氢钠水溶液小心地添加至所得残留物，直至停止鼓泡。将溶液用两份乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，并将所得残留物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，以提供I-1E。 [0545] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16-8.03(m,2H),7.93(ddd,J＝2.6,1.4,0.6Hz,1H),7.04(dd,J＝4.5,2.7Hz,1H),6.84(dd,J＝4.6,1.4Hz,1H)。 [0546] 7-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(I-1F): [0547] 在室温向吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(I-1E,840.0mg,5.9mmol)在MeCN(30mL)中的溶液一次性添加N-溴琥珀酰亚胺。将反应在室温搅拌30分钟，然后倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。将溶液真空浓缩以除去乙腈。将所得水层用三份EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，以提供I-1F。 [0548] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.28(d,J＝2.1Hz,1H),8.10(d,J＝2.1Hz,1H),7.12(d,J＝4.8Hz,1H),6.93(d,J＝4.8Hz,1H)。 [0549] 7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(I-1): [0550] 向微波瓶添加7-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(I-1F,416.5mg,1.9mmol)、双(频哪醇合)二硼(762.1mg,3.0mmol)、乙酸钾(552.3mg,5.6mmol)，和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(65.8mg,0.094mmol)。添加二噁烷(8.0mL)和DMF(4.0mL)，并将反应混合物用鼓泡氩气脱气2分钟。将所述瓶密封并将反应在120℃在微波反应器中加热60分钟。在冷却之后，将反应混合物过滤并真空浓缩。将所得残留物在EtOAc和水之间分配。将水层用第二份EtOAc萃取，并将合并的有机层经硫酸钠干燥，通过Celite塞过滤，并真空浓缩。将所得残留物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，以提供I-1。 [0551] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.31(d,J＝2.3Hz,1H),8.14(d,J＝2.2Hz,1H),7.52(d,J＝4.6Hz,1H),6.84(d,J＝4.6Hz,1H),1.41(s,12H)。 [0552] 制备中间体I-2: [0553] [0554] 3-氯吡咯并[1,2-b]哒嗪(I-2):在室温将1-氨基吡咯(0.50g,6.1mmol)溶解在3:1MeOH:AcOH(16mL)中，然后添加2-氯丙二醛(0.78g,7.3mmol)。将所得混合物在室温搅拌 30min，然后加热至80℃保持16小时。将溶剂通过旋转蒸发除去并将粗残留物在水和EtOAc之间分配。分离各层并将水层用EtOAc萃取一次。将有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。然后将粗残留物经由硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到产物3-氯吡咯并[1, 2-b]哒嗪(I-2)。 [0555] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93(d,J＝2.5Hz,1H),7.75-7.70(m,1H),7.69(d,J＝2.5Hz,1H),6.86(dd,J＝4.3,2.8Hz,1H),6.45(dd,J＝4.3,1.4Hz,1H)。 [0556] 制备中间体I-3: [0557] [0558] 4,6-二溴吡啶-3-甲酸甲基酯(I-3):将4,6-二氯吡啶-3-甲酸甲基酯(5.0g,24.3mmol)悬浮在溴化氢(33％，在乙酸中，24mL)中。将反应容器密封并加热至60℃保持4小时。将反应冷却至室温并用H2O稀释。将所得固体过滤，用H2O洗涤。然后将固体悬浮在H2O中并用氢氧化钠水溶液碱化。将所得水溶液用EtOAc(3次)萃取。将所得有机层合并，经硫酸钠干燥，并浓缩，提供4,6-二溴吡啶-3-甲酸甲基酯。 [0559] ES/MS:296.182(M+H+)。 [0560] 制备中间体I-4: [0561] [0562] 6-溴-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸甲基酯(I-4):向4,6-二溴吡啶-3-甲酸甲基酯(7.16g,24.3mmol)在乙腈(125mL)和H2O(3mL)中的溶液添加异丙胺(15.3mL,177mmol)。将反应容器密封并加热至80℃保持2小时。将所得溶液冷却至室温并浓缩至干。将所得油状物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，以提供6-溴-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸甲基酯。 [0563] ES/MS:273.569(M+H+)。 [0564] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.60(s,1H),8.08(s,1H),6.72(s,1H),3.87(s,3H),3.68(dq,J＝13.1,6.5Hz,1H),1.28(d,J＝6.4Hz,6H)。 [0565] 制备中间体I-5: [0566] [0567] 6-溴-4-氯吡啶-3-甲酸。向6-溴-4-氯吡啶-3-甲酸甲基酯(15g,59.89mmol)在甲醇(240mL)中的溶液添加在水(68mL)中的氢氧化锂(2.93g,119.77mmol)。将溶液加热至43℃过夜并随后冷却至室温。添加盐酸水溶液(1M,120mL)并将挥发物真空除去。将所得浆料过滤并用H2O洗涤，提供6-溴-4-氯吡啶-3-甲酸。 [0568] ES/MS:237.967(M+H+)。 [0569] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.03(s,1H)。 [0570] (R)-6-溴-4-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺。向6-溴-4-氯吡啶-3-甲酸(3g,12.69mmol)在DMF(42mL)中的溶液添加HATU(6.27g,16.49mmol)、(R)-4-氨基-3-氟-2-甲基丁-2-醇盐酸盐(2.4g,15.23mmol)，和N,N-二异丙基乙基胺(5.62ml,32.26mmol)。将所得溶液在室温搅拌过夜并随后用乙酸乙酯稀释。将有机溶液用饱和氯化锂水溶液(3次)洗涤，然后经硫酸钠干燥，并浓缩。将残留物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，以提供(R)-6-溴-4-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺。 [0571] ES/MS:341.089(M+H+)。 [0572] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(t,J＝5.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.01(s,1H),4.82(s,1H),4.28(ddd,J＝49.3,9.4,2.0Hz,1H),3.84-3.63(m,1H),3.40-3.22(m,1H),1.13(d,J＝7.0Hz,6H)。 [0573] (R)-4-氯-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(I-5)。向(R)-6-溴-4-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(0.2g,0.59mmol)在DME(3.9mL)中的溶液添加7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(0.24g,0.9mmol)、XPhos Pd G3(0.05g,0.06mmol)，和磷酸三钾水溶液(2M, 0.59mL,1.18mmol)。将所得溶液用氩气脱气并在微波反应器中加热至120℃保持12分钟。将粗反应混合物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，以提供(R)-4-氯-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺。 [0574] ES/MS:402.220(M+H+)。 [0575] 制备中间体I-6: [0576] [0577] 6-氯-4-(N-(甲基磺酰基)甲基磺酰氨基)吡啶-3-甲酸乙基酯:向4-氨基-6-氯吡啶-3-甲酸乙基酯(334mg,1.67mmol)和三乙胺(0.7mL,5mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液缓慢添加甲烷磺酰氯(0.39mL,5mmol)。将混合物搅拌过夜。用EtOAc(20mL)稀释并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩。将混合物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到希望的产物。 [0578] ES/MS:357[M+H]+ [0579] 6-氯-4-(甲基磺酰氨基)吡啶-3-甲酸(I-6):向6-氯-4-(N-(甲基磺酰基)甲基磺酰氨基)吡啶-3-甲酸乙基酯(60mg,0.17mmol)在THF/MeOH(1mL/0.5mL)中的溶液添加氢氧化锂(20mg,0.8mmol)。将其加热至50℃保持3小时，通过HCl(1N)酸化并用EtOAc萃取。将有机层干燥并浓缩，得到I-6，其不经进一步纯化就使用。 [0580] ES/MS:251[M+H]+ [0581] 制备中间体I-7: [0582] [0583] (2-(4-硝基苯基)丙-2-基)氨基甲酸甲基酯(I-7B): [0584] 在0度向2-(4-硝基苯基)丙-2-胺(I-7A,250mg,1.15mmol)和吡啶(0.25ml,3.15mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加氯甲酸甲基酯(0.11ml,1.43mmol)。将反应逐渐温热至室温并搅拌2天。将反应浓缩，用EtOAc稀释并用1N HCl洗涤三次。将有机萃取物经硫酸钠干燥，得到I-7B。 [0585] ES/MS:239.0(M+H+)。 [0586] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.18(d,J＝8.9Hz,2H),7.56(d,J＝8.9Hz,2H),5.20(s,1H),3.58(s,3H),1.66(s,6H)。 [0587] (2-(4-氨基苯基)丙-2-基)氨基甲酸甲基酯(I-7): [0588] 将(2-(4-硝基苯基)丙-2-基)氨基甲酸甲基酯(I-7B,101mg,0.424mmol)在EtOH(10mL)中的溶液用氩气和真空脱气。添加Pd/C(10％,26m g,0.0248mmol)并将混合物在氢气球下搅拌过夜。将反应经由Celite塞过滤，用EtOAc洗涤并将滤液浓缩，得到I-7。 [0589] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.21-7.16(m,2H),6.70-6.57(m,2H),5.03(s,1H),3.58(s,3H),3.46(s,2H),1.63(s,6H)。 [0590] 制备中间体I-8: [0591] [0592] (1-(4-硝基苯基)环丙基)氨基甲酸甲基酯(I-8B): [0593] 在0度向1-(4-硝基苯基)环丙-1-胺(I-8A,250mg,1.16mmol)和吡啶(0.3ml,3.72mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加氯甲酸甲基酯(0.1ml,1.30mmol)。将反应逐渐温热至室温并搅拌2天。将反应浓缩，用EtOAc稀释并用1N HCl洗涤三次。将有机萃取物经硫酸钠干燥，得到I-8B。 [0594] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(d,J＝8.9Hz,2H),7.33(d,J＝8.9Hz,2H),5.44(s,1H),3.69(s,3H),1.40(m,4H)。 [0595] (1-(4-氨基苯基)环丙基)氨基甲酸甲基酯(I-8): [0596] 将(1-(4-硝基苯基)环丙基)氨基甲酸甲基酯(I-8B,227mg,0.961mmol)在EtOH(15mL)中的溶液用氩气和真空脱气。向其添加Pd/C(10％,60mg,0.0564mmol)并将混合物在氢气球下搅拌过夜。将反应经由Celite塞过滤，用EtOAc洗涤并将滤液浓缩，得到I-8。 [0597] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.08(dd,J＝33.4,8.0Hz,2H),6.72-6.56(m,2H),5.44(s,1H),3.62(d,J＝4.8Hz,3H),3.09(d,J＝47.9Hz,2H),1.22(t,J＝7.0Hz,4H)。 [0598] 制备中间体I-9: [0599] [0600] 甲基(1-(4-硝基苯基)环丙基)乙酰胺(I-9B): [0601] 在0℃向1-(4-硝基苯基)环丙-1-胺(I-9A,250mg,1.16mmol)和吡啶(0.3ml,3.72mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加乙酸酐(0.12ml,1.27mmol)。将反应逐渐温热至室温并搅拌2天。将反应浓缩，用EtOAc稀释并用1N HCl洗涤三次。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到I-9B。 [0602] ES/MS:221.0(M+H+)。 [0603] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(d,J＝8.9Hz,2H),7.30(d,J＝8.9Hz,2H),6.15(s,1H),2.04(s,3H),1.40(s,4H)。 [0604] 甲基(1-(4-氨基苯基)环丙基)乙酰胺(I-9): [0605] 将甲基(1-(4-硝基苯基)环丙基)乙酰胺(I-9B,217mg,0.985mmol)在EtOH(15mL)中的溶液用氩气和真空脱气，然后添加Pd/C(10％,60mg,0.0564mmol)并在氢气球下搅拌过夜。将反应经由Celite塞过滤，用EtOAc洗涤并将滤液浓缩，得到I-9。 [0606] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.06(d,J＝8.4Hz,2H),6.64(d,J＝8.4Hz,2H),5.59(d,J＝8.1Hz,1H),3.72-3.38(m,2H),1.95(s,3H),0.85(t,J＝7.4Hz,4H)。 [0607] 制备中间体I-10: [0608] [0609] (S)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(I-10C): [0610] 在0℃向4-硝基-1H-吡唑(I-10A,250mg,2.211mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加氢化钠在油中的60％分散体(60％,133mg,3.316mmol)。在搅拌1.5小时之后，添加(R)-3-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(I-10B,704mg,2.653mmol)在5mL DMF中的溶液并将混合物在95℃加热过夜。将反应混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤两次。将有机萃取物经硫酸钠干燥并通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，以提供I-10C。 [0611] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16(s,1H),8.13-8.01(m,1H),4.89(p,J＝5.7Hz,1H),3.87(dd,J＝12.0,6.5Hz,1H),3.77(s,1H),3.57(s,2H),2.60-2.34(m,2H),1.48(s,9H)。 [0612] (S)-4-硝基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑盐酸盐(I-10D): [0613] 向(S)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(I-10C,248.3mg,0.880mmol)在DCM(3mL)中的溶液添加750uL HCl(4.0M二噁烷溶液)。在4小时之后，添加HCl(1mL)和MeOH(1mL)。将反应在40℃加热过夜。将反应混合物浓缩至干，得到I-10D。 [0614] ES/MS:183.2(M+H+)。 [0615] (S)-4-硝基-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑(I-10E): [0616] 向(S)-4-硝基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑盐酸盐(I-10D,186mg,0.851mmol)、三乙胺(0.12mL,0.861mmol)，和3-氧杂环丁酮(0.250mL,4.267mmol)在DCE(5mL)中的溶液添加AcOH(250uL)。将反应在室温搅拌3小时。添加氰基硼氢化钠(270mg,4.296mmol)并将反应在55℃加热过夜。将反应用DCM和盐水分配。将有机萃取物经硫酸钠干燥并将所得残留物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，以提供I-10E。 [0617] ES/MS:239.2(M+H+)。 [0618] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.39(d,J＝0.6Hz,1H),8.05(d,J＝0.7Hz,1H),5.01-4.86(m,1H),4.72(td,J＝6.6,2.8Hz,2H),4.67(t,J＝6.1Hz,1H),4.63(t,J＝6.1Hz,1H), 3.77(tt,J＝6.8,5.8Hz,1H),2.98(ddd,J＝17.9,9.1,3.8Hz,2H),2.86(dd,J＝10.2, 6.7Hz,1H),2.63-2.45(m,2H),2.30-2.05(m,1H)。 [0619] (S)-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺(I-10): [0620] 将(S)-4-硝基-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑(I-10E,82.8mg,0.348mmol)在EtOH(5mL)中的溶液用氩气和真空脱气，然后添加Pd/C(10％,22mg, 0.021mmol)并将混合物在氢气球下搅拌过夜。将反应经由Celite塞过滤，用EtOAc洗涤并将滤液浓缩，得到I-10。 [0621] ES/MS:209.1(M+H+)。 [0622] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.21(d,J＝0.9Hz,1H),7.12(d,J＝1.0Hz,1H),4.77(ddt,J＝9.4,7.2,4.7Hz,1H),4.69(td,J＝6.6,2.7Hz,2H),4.63(dt,J＝10.4,6.0Hz,2H),3.82-3.62(m,1H),2.82(pd,J＝8.8,7.9,3.9Hz,3H),2.53(td,J＝8.5,6.3Hz,1H),2.41(dtd,J＝13.8,8.6,5.4Hz,1H),2.25-2.04(m,1H)。 [0623] 制备中间体I-11: [0624] [0625] 乙酸(R)-4-(二苄基氨基)-3-氟-2-甲基丁-2-基酯: [0626] 向(R)-4-(二苄基氨基)-3-氟-2-甲基丁-2-醇(800.0mg,2.6mmol)和乙酸酐(0.276mL,2.9mmol)的溶液添加DMAP(16.2mg,0.13mmol)和三乙胺(0.56mL,4.0mmol)。将反应混合物加热至100℃，直到通过质谱观察到起始材料的完全消耗。一旦完成，将反应混合物真空浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，以提供希望的产物。 [0627] ES/MS:344.2(M+H+)。 [0628] 乙酸(R)-4-氨基-3-氟-2-甲基丁-2-基酯(I-11): [0629] 向乙酸R)-4-(二苄基氨基)-3-氟-2-甲基丁-2-基酯(748.0mg,2.2mmol)在EtOH(8.0mL)和EtOAc(8.0mL)中的溶液添加Pd(OH)2/碳。将气氛排空，并用氢气回冲三次，然后在反应过程中保持在氢气环境下。在三小时之后，将反应混合物过滤并真空浓缩，提供I-11，其不进行另外纯化就使用。 [0630] ES/MS:164.0(M+H+)。 [0631] 制备中间体I-12: [0632] (3-乙酰氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁基酯 [0633] [0634] (3-乙酰氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁基酯:在0℃向(3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(303mg,1.5mmol)在CH2Cl2(7.5mL)中的溶液添加饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)和乙酸酐(0.73mL,7.7mmol)。将双相溶液温热至室温并搅拌24小时。将混合物用CH2Cl2(3次)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩至干。所得物质不经进一步纯化就使用。 [0635] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.80(s,1H),4.93(s,1H),2.31(s,6H),1.94(s,3H),1.44(s,9H)。 [0636] 制备中间体I-13: [0637] [0638] 6-氯-4-(((1S)-3-氟环己基)氨基)吡啶-3-甲酸乙基酯:将6-氯-4-(((1S,3S)-3-羟基环己基)氨基)吡啶-3-甲酸乙基酯(0.13g,0.44mmol)溶解在DCM(6mL)中并调节至0℃。然后历时1分钟逐滴添加DAST(0.069mL,0.52mmol)。在5分钟之后，将反应混合物通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(1mL淬灭，倒入水(5mL)中并用EtOAc(3x 5mL)萃取。将有机层合并，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗残留物，将其进一步通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，以提供希望的产物。 [0639] ES/MS:301.4[M+H+]。 [0640] 制备中间体I-14 [0641] [0642] (1r,4r)-4-(噁唑-5-基)环己烷-1-胺盐酸盐(I-14):向((1r,4r)-4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁基酯(500mg,2.2mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加对-甲苯磺酰基甲基异腈(430mg,2.2mmol)并将所得混合物在65℃加热12小时。将混合物倒入水(10mL)中并用2x 20mL EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得粗残留物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到纯的((1r,4r)-4-(噁唑-5-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯。然后将其溶解在HCl(4.0M二噁烷溶液,4mL,16mmol)中并在室温搅拌3小时，然后将反应混合物直接浓缩至干，得到I-14HCl盐，其不经进一步纯化就使用。 [0643] ES/MS:167.1[M+H]+ [0644] 制备中间体I-15 [0645] [0646] (1r,4r)-4-(4-甲基噁唑-5-基)环己烷-1-胺盐酸盐(I-15):(1r,4r)-4-(4-甲基噁唑-5-基)环己烷-1-胺盐酸盐与对I-14所述相同地制备，用1-甲基-1-甲苯磺酰基甲基异腈替代对-甲苯磺酰基甲基异腈。 [0647] ES/MS:181.1[M+H]+ [0648] 制备中间体I-16 [0649] [0650] 1-(噁唑-5-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-胺盐酸盐(I-16):1-(噁唑-5-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-胺盐酸盐与对I-14所述相同地制备，用(1-甲酰基-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-基)氨基甲酸叔丁基酯替代((1r,4r)-4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁基酯。 [0651] ES/MS:195.1[M+H]+ [0652] 制备中间体I-17 [0653] [0654] 1-(4-甲基噁唑-5-基)-2-二环[2.2.2]辛烷氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-胺盐酸盐(I-17):1-(4-甲基噁唑-5-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-胺盐酸盐与对I-16所述相同地制备，用1-甲基-1-甲苯磺酰基甲基异腈替代对-甲苯磺酰基甲基异腈。 [0655] ES/MS:209.1[M+H]+ [0656] 制备中间体I-18 [0657] [0658] 5-(5-硝基吡啶-2-基)噁唑:向2-溴-5-硝基吡啶(125mg,0.62mmol)在DME(2.5mL)中的溶液添加XPhos Pd G3(43mg,0.051mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噁唑(132mg,0.68mmol)和K3PO4(0.5M水溶液,1.5mL,0.77mmol)。将所得混合物在微波反应器中在120℃加热20分钟，然后将其倒入水(5mL)中并用EtOAc(2x 15mL))萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得粗残留物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到5-(5-硝基吡啶-2-基)噁唑。 [0659] ES/MS:192.0[M+H]+ [0660] 6-(噁唑-5-基)吡啶-3-胺(I-18):将5-(5-硝基吡啶-2-基)噁唑(178mg,0.093mmol)溶解在THF(3mL)中，然后添加饱和NH4Cl水溶液(1mL)和铁(312mg,5.6mmol)并将所得混合物加热至回流保持2小时。然后将混合物通过celite垫过滤，将其用MeOH(5mL)洗涤，添加至水(5mL)中，并用EtOAc(2x 15mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到I-18，其不经进一步纯化就使用。 [0661] ES/MS:162.1[M+H]+ [0662] 制备中间体I-19 [0663] [0664] 4-甲基-5-(5-硝基吡啶-2-基)噁唑:向5-硝基吡啶-2-甲醛(500mg,3.3mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加1-甲基-1-甲苯磺酰基甲基异腈(825mg,3.9mmol)并将所得混合物在65℃加热12小时。将混合物倒入水(10mL)中并用2x 20mL EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得粗残留物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到希望的产物。 [0665] ES/MS:206.1[M+H]+ [0666] 6-(4-甲基噁唑-5-基)吡啶-3-胺(I-19):将4-甲基-5-(5-硝基吡啶-2-基)噁唑(200mg,0.098mmol)溶解在THF(3mL)中，然后添加饱和NH4Cl水溶液(1mL)和铁(327mg,5.8mmol)并将所得混合物加热至回流保持2小时。然后将混合物通过celite垫过滤，将其用MeOH(5mL)洗涤，添加至水(5mL)中，并用EtOAc(2x 15mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到I-19，其不经进一步纯化就使用。 [0667] ES/MS:176.1[M+H]+ [0668] 制备中间体I-20 [0669] [0670] 5-乙氧基-6-(噁唑-5-基)吡啶-3-胺(I-20):向6-溴-5-乙氧基吡啶-3-胺(100mg,0.51mmol)在DME(2mL)中的溶液添加XPhos Pd G3(33mg,0.038mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噁唑(99mg,0.51mmol)和K3PO4(0.5M水溶液,1.2mL, 0.58mmol)。将所得混合物在微波反应器中在120℃加热20分钟，然后将其倒入水(5mL)中并用EtOAc(2x 15mL))萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到希望的产物，其不经进一步纯化就使用。 [0671] ES/MS:206.1[M+H]+ [0672] 制备中间体I-21 [0673] [0674] (2-甲酰基嘧啶-5-基)氨基甲酸苄基酯:向2-(二乙氧基甲基)嘧啶-5-胺(1.00g,5.07mmol)在1:1THF:水(12mL)中的溶液添加K2CO3(1.40g,10.1mmol)和氯甲酸苄基酯(0.79mL,5.58mmol)并将所得混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物倒入水(10mL)中并用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得粗残留物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到希望的产物，然后将其溶解在丙酮(10mL)和1N HCl(6mL)中并在室温搅拌16小时。将丙酮通过旋转蒸发除去并将所得混合物在饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和EtOAc(25mL)之间分配，将水溶液再用EtOAc(25mL)萃取一次，并将合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到(2-甲酰基嘧啶-5-基)氨基甲酸苄基酯，其不经进一步纯化就使用。 [0675] ES/MS:258.1[M+H]+ [0676] (2-(噁唑-5-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸苄基酯:向(2-甲酰基嘧啶-5-基)氨基甲酸苄基酯(225mg,0.88mmol)在BnOH(4mL)中的溶液添加对-甲苯磺酰基甲基异腈(171mg,0.88mmol)并将所得混合物在65℃加热16小时。将混合物倒入水(10mL)中并用2x 30mL EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得粗残留物仍然含有显著量的BnOH，将其通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到希望的产物。 [0677] ES/MS:297.2[M+H]+ [0678] 2-(噁唑-5-基)嘧啶-5-胺(I-21):在50mL圆底烧瓶中向(2-(噁唑-5-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸苄基酯(225mg,0.076mmol)在EtOH(10mL)中的溶液添加10％Pd/C(323mg,0.015mmol)。将顶部空间用氢气吹扫，然后将氢气球施加至反应烧瓶。在13小时之后，将反应混合物通过Celite过滤，用EtOH(2x 15mL)洗涤并将所得EtOH溶液浓缩至干，得到粗I- 21，其不经进一步纯化就使用。 [0679] ES/MS:163.1[M+H]+ [0680] 制备中间体I-22 [0681] [0682] 3-(噁唑-5-基甲基)环丁-1-胺盐酸盐(I-22):3-(噁唑-5-基甲基)环丁-1-胺盐酸盐与对I-14所述相同地制备，用已知化合物(3-(2-氧代乙基)环丁基)氨基甲酸叔丁基酯替代((1r,4r)-4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁基酯。 [0683] ES/MS:153.1[M+H]+ [0684] 制备中间体I-23 [0685] [0686] ((1r,4r)-4-(肼羰基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯:向(1r,4r)-4-((叔丁氧羰基)氨基)环己烷-1-甲酸(1.5g,6.2mmol)在THF(60mL)中的溶液添加作为单一固体部分的CDI(1.25g,7.7mmol)并将所得混合物在室温搅拌16小时。然后添加作为单一部分的水合肼(1.05g,21mmol)并搅拌30分钟，然后将反应混合物过滤，将滤饼用THF(1x 50mL)洗涤并在真空下干燥，得到希望的产物，其不经进一步纯化就使用。 [0687] ES/MS:258.0[M+H]+ [0688] ((1r,4r)-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯:在氩气下向((1r,4r)-4-(肼羰基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(556mg,2.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加原甲酸三甲酯(1.3mL,12mmol)和BF3·OEt2(0.01mL,0.011mmol)。将反应混合物加热至50℃保持4小时，然后将其冷却至室温，添加DIPEA (0.23mL,1.3mmol)并将混合物搅拌12小时。一旦完成，将反应混合物倒入水(15mL)中并用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得粗残留物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到希望的产物。 [0689] ES/MS:268.0[M+H]+ [0690] (1r,4r)-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己烷-1-胺盐酸盐(I-23):然后将((1r,4r)-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(100mg,0.37mmol)溶解在HCl(4.0M二噁烷溶液,4mL,16mmol)中并在室温搅拌3小时，然后将反应混合物直接浓缩至干，得到I- 23HCl盐，其不经进一步纯化就使用。 [0691] ES/MS:168.1[M+H]+ [0692] 制备中间体I-24 [0693] [0694] ((1r,4r)-4-(2-甲酰基肼-1-羰基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯:向(1r,4r)-4-((叔丁氧羰基)氨基)环己烷-1-甲酸(250mg,1.0mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加甲酰肼(80mg,1.3mmol)、HATU(469mg,1.2mmol)，和最后的DIPEA (0.45mL,2.6mmol)并将所得混合物在室温搅拌15分钟。一旦完成，将反应混合物倒入水(5mL)中并用EtOAc(2x 15mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得粗残留物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到希望的产物。 [0695] ES/MS:285.9[M+H]+ [0696] ((1r,4r)-4-(1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯:向((1r,4r)-4-(2-甲酰基肼-1-羰基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(193mg,0.68mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液添加Lawesson试剂(301mg,0.74mmol)并将所得反应混合物加热至100摄氏度保持3小时。一旦完成，将反应混合物倒入水(5mL)中并用EtOAc(2x 15mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得粗残留物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到希望的产物。 [0697] ES/MS:284.0[M+H]+ [0698] (1r,4r)-4-(1,3,4-噻二唑-2-基)环己烷-1-胺盐酸盐(I-24):然后将((1r,4r)-4-(1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(59mg,0.21mmol)溶解在HCl(4.0M二噁烷溶液,4mL,16mmol)中并在室温搅拌7小时，然后将反应混合物直接浓缩至干，得到I- 24HCl盐，其不经进一步纯化就使用。 [0699] ES/MS:184.1[M+H]+ [0700] 制备中间体I-25 [0701] [0702] ((3R,6S)-6-甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁基酯:在-10℃向((3R,6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(200mg,0.87mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加作为单一部分的DIPEA (2.3mL,13mmol)，然后滴加吡啶-SO3(1:1)复合物(2.1g,13mmol)在DMSO(7mL)中的溶液，历时2分钟。将反应容器转移至0℃浴并搅拌1.5小时，然后历时2.5小时温热至室温。然后将反应混合物调节至-10℃，添加作为单一部分的吡啶-SO3(1:1)复合物(400mg,2.4mmol)，并将反应混合物历时2小时温热至室温。一旦完成，将反应混合物倒入水(20mL)中并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用水(2x 30mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩并将所得粗醛不经进一步纯化就使用。 [0703] ES/MS:230.0[M+H]+ [0704] ((3R,6S)-6-(噁唑-5-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁基酯:向在MeOH(5mL)中的((3R,6S)-6-甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(200mg,0.87mmol)添加对-甲苯磺酰基甲基异腈(170mg,0.87mmol)并将所得混合物在65摄氏度加热14小时。 将混合物倒入水(10mL)中并用2x20mL EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得粗残留物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到希望的产物。 [0705] ES/MS:269.1[M+H]+ [0706] (3R,6S)-6-(噁唑-5-基)四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐(I-25):然后将((3R,6S)-6-(噁唑-5-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(73mg,0.27mmol)溶解在HCl(4.0M二噁烷溶液,4mL,16mmol)中并在室温搅拌6小时，然后将反应混合物直接浓缩至干，得到I-25HCl盐，其不经进一步纯化就使用。 [0707] ES/MS:169.1[M+H]+ [0708] 制备中间体I-26 [0709] [0710] (4-(2-甲基噁唑-5-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁基酯:向三氟甲烷磺酸4-((叔丁氧羰基)氨基)环己-1-烯-1-基酯(150mg,0.43mmol)在DME(3mL)中的溶液添加XPhos Pd G3(18mg,0.022mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噁唑(109mg,0.52mmol)和K3PO4(0.5M水溶液,1.3mL,0.65mmol)。将所得混合物在微波反应器中在120摄氏度加热20分钟，然后将其倒入水(5mL)中并用EtOAc(2x 15mL))萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得粗残留物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到希望的产物。 [0711] ES/MS:279.2[M+H]+ [0712] (4-(2-甲基噁唑-5-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯:在50mL圆底烧瓶中向(4-(2-甲基噁唑-5-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(140mg,0.50mmol)在EtOH(6mL)中的溶液添加10％Pd/C(107mg,0.10mmol)。将顶部空间用氢气吹扫，然后将氢气球施加至反应烧瓶。在2小时之后，将反应混合物通过Celite过滤，用EtOH(2x 15mL)洗涤并将所得EtOH溶液浓缩至干，得到希望的产物，其不经进一步纯化就使用。 [0713] ES/MS:281.2[M+H]+ [0714] 4-(2-甲基噁唑-5-基)环己烷-1-胺盐酸盐(I-26):然后将(4-(2-甲基噁唑-5-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(141mg,0.50mmol)溶解在HCl(4.0M二噁烷溶液,4mL,16mmol)中并在室温搅拌2小时，然后将反应混合物直接浓缩至干，得到I-26HCl盐，其不经进一步纯化就使用。 [0715] ES/MS:181.1[M+H]+ [0716] 制备中间体I-27 [0717] [0718] N,N-二苄基-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-L-丝氨酸甲基酯:向二苄基-L-丝氨酸甲基酯(2.0g,10mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加TBS-Cl(1.7g,11mmol)、DMAP(61mg,0.50mmol)和DIPEA(3.5mL,20mmol)并将所得溶液在室温搅拌3小时。一旦完成，将反应混合物倒入水(20mL)中并用DCM(2x 20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得粗残留物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到希望的产物。 [0719] ES/MS:414.4[M+H]+ [0720] (S)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(二苄基氨基)乙基)环丙-1-醇:在0℃向N,N-二苄基-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-L-丝氨酸甲基酯(500mg,1.1mmol)在THF(8mL)中的溶液添加Ti(OEt)4(0.11mL,0.36mmol)，然后滴加用THF稀释至4mL总体积的EtMgBr溶液(3.0M乙醚溶液,1.2mL,3.6mmol)。在搅拌16小时之后，添加Ti(OEt)4(0.29mL, 0.97mmol)，然后滴加用THF稀释至4mL总体积的EtMgBr溶液(3.0M乙醚溶液,1.2mL, 3.6mmol)。在20分钟之后，起始酯充分消耗，并将反应通过小心地添加饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭，添加EtOAc(20mL)并将反应混合物剧烈搅拌20分钟。将反应混合物倒入水(20mL)中并用EtOAc(2x 40mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得粗残留物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到希望的产物。 [0721] ES/MS:412.5[M+H]+ [0722] (S)-2-(1-(苄基氧基)环丙基)-2-(二苄基氨基)乙-1-醇:在0℃向(S)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(二苄基氨基)乙基)环丙-1-醇(349mg,0.85mmol)在THF(8mL)中的溶液添加NaH(60％分散体，在矿物油中,102mg,2.5mmol)，然后添加苄基溴(0.12mL,1.0mmol)，然后将反应混合物历时2小时温热至室温。添加作为单一部分的苄基溴(1.0mL,8.5mmol)和TBAI(63mg,0.17mmol)并将所得反应混合物搅拌16小时。一旦完成，将反应混合物倒入水(20mL)中并用EtOAc(2x 40mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得粗残留物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到(S)-N,N-二苄基-1-(1-(苄基氧基)环丙基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙-1-胺(425mg,0.85mmol)，然后在室温将其溶解在THF(5mL)中并用TBAF(1.0M THF溶液,1.0mL,1.0mmol)处理。在24小时之后，将反应混合物倒入水(5mL)中并用EtOAc(2x 15mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得粗残留物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到希望的产物。 [0723] ES/MS:388.4[M+H]+ [0724] (R)-1-(2-氨基-1-氟乙基)环丙-1-醇(I-27):在0℃在特氟龙瓶中向(S)-2-(1-(苄基氧基)环丙基)-2-(二苄基氨基)乙-1-醇(328mg,0.85mmol)在THF(6mL)中的溶液逐滴添加(二乙基氨基)三氟化硫(0.14mL,1.0mmol)。将反应混合物历时4小时温热至室温，然后将其倒入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中并用EtOAc(2x 25mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得粗残留物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到(R)-N,N-二苄基-2-(1-(苄基氧基)环丙基)-2-氟乙-1-胺。在50mL圆底烧瓶中向(R)-N,N-二苄基-2-(1-(苄基氧基)环丙基)-2-氟乙-1-胺(330mg,0.85mmol)在EtOH(8mL)和EtOAc(2mL)中的溶液添加10％Pd/C(270mg,0.25mmol)。将顶部空间用氢气吹扫，然后将氢气球施加至反应烧瓶。在16小时之后，将反应混合物通过Celite过滤，用EtOH(2x 15mL)洗涤并将所得EtOH溶液浓缩至干，得到I-27，其不经进一步纯化就使用。 [0725] ES/MS:120.1[M+H]+ [0726] 制备中间体I-28 [0727] [0728] 3,3-二氟-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(I-28B): [0729] 在-10℃向3,3-二氟-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(I-28A,939mg,4.188mmol)在DCM(40mL)中的溶液添加吡啶(2.2ml,21.35mmol)。经由加料漏斗添加三氟甲烷磺酸酐(1M二氯甲烷溶液,10.5ml)，历时～10分钟。在-10℃另外搅拌2小时。将反应用1M柠檬酸淬灭至pH 4.5(～5mL)。将有机层分离，并将水溶液用DCM萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，得到I-28B。 [0730] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.16(s,1H),4.05-3.65(m,4H),1.48(s,9H)。 [0731] 19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-75.01(d,J＝33.7Hz),-78.87,-108.16(dd,J＝246.8,81.5Hz),-120.31(dd,J＝308.9,247.6Hz)。 [0732] 3,3-二氟-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(I-28C): [0733] 在0℃向4-硝基-1H-吡唑(I-28C,250mg,2.211mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加氢化钠在油中的60％分散体(138mg,3.45mmol)。在搅拌1小时之后，添加3,3-二氟-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(I-28B,943mg,2.653mmol)在5mL DMF中的溶液并在95℃加热过夜。将反应混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤两次。将有机萃取物经硫酸钠干燥并通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，以提供I-28C。 [0734] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16(s,1H),8.13-8.01(m,1H),4.89(p,J＝5.7Hz,1H),3.87(dd,J＝12.0,6.5Hz,1H),3.77(s,1H),3.57(s,2H),2.60-2.34(m,2H),1.48(s,9H)。 [0735] 4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(I-28): [0736] 将3,3-二氟-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(I-28C,165mg,0.518mmol)在EtOH(15mL)中的溶液用氩气和真空脱气。添加Pd/C(10％,28mg,0.026mmol)并在氢气球下搅拌2天。将反应经由Celite塞过滤，用EtOAc洗涤并将滤液浓缩，得到I-28。 [0737] ES/MS:288.9(M+)。 [0738] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.30(s,1H),7.20(d,J＝5.8Hz,1H),4.92-4.69(m,1H),4.01(dd,J＝13.6,6.5Hz,2H),3.95-3.76(m,2H),1.47(d,J＝3.8Hz,9H)。 [0739] 制备中间体I-29 [0740] [0741] (3R,4R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似于I-28制备，但是在第一步中用(3R,4S)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯替代3,3-二氟-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。 [0742] ES/MS:270.9(M+)。 [0743] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.29(s,1H),7.13(d,J＝15.0Hz,1H),5.26(dd,J＝50.9,21.6Hz,1H),4.82(d,J＝14.0Hz,1H),4.06-3.38(m,6H),1.49(s,9H)。 [0744] 19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-177.64,-182.29(m) [0745] 制备中间体I-30 [0746] [0747] (3R,4S)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似于I-28制备，但是在第一步中用(3S,4S)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯替代3,3-二氟-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。 [0748] ES/MS:271.9(M+H+)。 [0749] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.21(d,J＝14.5Hz,2H),5.23(ddd,J＝53.9,7.0,3.6Hz,1H),4.84(d,J＝27.9Hz,1H),4.04(dt,J＝15.3,9.5Hz,1H),3.99-3.59(m,3H),2.73(s,2H),1.50(s,9H)。 [0750] 19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-179.08.-204.08(m) [0751] 制备中间体I-31 [0752] [0753] (3S,4R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似于I-28制备，但是在第一步中用(3R,4R)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯替代3,3-二氟-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。 [0754] ES/MS:270.9(M+)。 [0755] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.21(d,J＝14.1Hz,2H),5.47-5.04(m,1H),5.00-4.71(m,1H),4.18-3.99(m,1H),3.99-3.52(m,2H),2.73(s,2H),1.50(s,9H)。 [0756] 19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-193.69(ddd,J＝60.6,32.8,24.6Hz)。 [0757] 制备中间体I-32 [0758] [0759] (2-(4-硝基苯基)丙-2-基)氨基甲酸2-氯乙基酯(EC-I-5B): [0760] 在0℃向2-(4-硝基苯基)丙-2-胺(250mg,1.154mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.5ml,2.87mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加氯甲酸2-氯乙基酯(0.15ml,1.45mmol)。将反应逐渐温热至室温并搅拌2小时。将反应用DCM稀释并用1N HCl和盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，得到I-32B。 [0761] 3-(2-(4-硝基苯基)丙-2-基)噁唑烷-2-酮(I-32C): [0762] 向(2-(4-硝基苯基)丙-2-基)氨基甲酸2-氯乙基酯(I-32B,330.8mg,1.154mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.85ml,5.69mmol)。将反应在80℃加热3hr。将反应用EtOAc稀释并用1N HCl和盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，得到I-32C。 [0763] ES/MS:251.0(M+H+)。 [0764] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.24-8.15(m,2H),7.60-7.51(m,2H),4.34(dd,J＝8.5,7.2Hz,2H),3.72-3.63(m,2H),1.74(s,6H)。 [0765] 3-(2-(4-氨基苯基)丙-2-基)噁唑烷-2-酮(I-32): [0766] 向3-(2-(4-硝基苯基)丙-2-基)噁唑烷-2-酮(I-32C,278mg,1.111mmol)在EtOH(20mL)中的悬浮液添加氯化钙(185mg,1.667mmol)和铁粉(326mg,5.838mmol)。添加2mL水并将反应混合物加热至60℃过夜。将反应通过Celite塞过滤并用EtOAc洗涤。将滤液用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤并经硫酸钠干燥，得到产物I-32 [0767] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.19(d,J＝8.6Hz,2H),6.65(d,J＝8.6Hz,2H),4.26-4.07(m,2H),3.47-3.23(m,2H),1.74(s,6H)。 [0768] 制备中间体I-33 [0769] [0770] 3-(1-(4-氨基苯基)环丙基)噁唑烷-2-酮(I-33): [0771] 3-(1-(4-氨基苯基)环丙基)噁唑烷-2-酮类似于I-32制备，但是在第一步中用1-(4-硝基苯基)环丙-1-胺替代2-(4-硝基苯基)丙-2-胺。 [0772] ES/MS:219.1(M+H+)。 [0773] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.23-7.17(m,2H),6.68-6.58(m,2H),4.21(dd,J＝8.8,7.3Hz,2H),3.56-3.43(m,2H),1.36-1.23(m,2H),1.20-1.06(m,2H)。 [0774] 制备中间体I-34 [0775] [0776] 1-(2-(4-氨基苯基)丙-2-基)吡咯烷-2-酮(I-34): [0777] 1-(2-(4-氨基苯基)丙-2-基)吡咯烷-2-酮类似于I-32制备，但是在第一步中用4-氯丁酰氯替代氯甲酸2-氯乙基酯。 [0778] ES/MS:218.9(M+)。 [0779] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.12(d,J＝8.5Hz,2H),6.63(d,J＝8.6Hz,2H),3.69(d,J＝20.0Hz,2H),3.30(t,J＝7.0Hz,2H),2.36(t,J＝8.1Hz,2H),1.89(tt,J＝7.7,6.8Hz,2H),1.72(s,6H)。 [0780] 制备中间体I-35 [0781] [0782] 3-(5-硝基嘧啶-2-基)-6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷(I-35C): [0783] 向2-氯-5-硝基嘧啶(0.200g,1.254mmol)和6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷4-甲基苯磺酸盐(0.394g,1.452mmol)在2Me-THF(6mL)中的溶液添加三乙胺(0.4ml,2.870mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应用DCM和水分配。将有机萃取物用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，得到I-35C。 [0784] ES/MS:223.0.9(M+H+)。 [0785] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.18(s,1H),4.80(d,J＝6.6Hz,2H),4.08(d,J＝13.8Hz,2H),3.97(d,J＝13.9Hz,2H),3.37(q,J＝7.4Hz,1H),1.95(d,J＝9.2Hz,1H)。 [0786] 2-(6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)嘧啶-5-胺(I-35) [0787] 将3-(5-硝基嘧啶-2-基)-6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷(I-35C,264mg,1.263mmol)在EtOH(15mL)中的溶液用氩气和真空脱气。添加Pd/C(10％,66mg,0.062mmol)并在氢气球下搅拌过夜。将反应经由Celite塞过滤，用EtOAc洗涤并将滤液浓缩，得到I-35。 [0788] ES/MS:193.1(M+H+)。 [0789] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.05(s,2H),4.74(d,J＝6.5Hz,2H),3.98-3.69(m,5H),3.26(q,J＝7.2Hz,1H),3.18(s,2H),1.99(d,J＝8.7Hz,1H)。 [0790] 制备中间体I-36 [0791] [0792] 3-(5-硝基吡啶-2-基)-6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷(I-36C): [0793] 向2-氯-5-硝基吡啶(I-36A,0.200g,1.261mmol)和6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷4-甲基苯磺酸盐(I-36B,0.396g,1.461mmol)在2Me-THF(6mL)中的溶液添加三乙胺(0.4ml,2.870mmol)。将反应在室温搅拌。添加321mg I-36B和三甲基胺(0.4mL)并在50℃加热2天。 [0794] 将反应用DCM和水分配。将有机萃取物用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，得到I-36C。 [0795] ES/MS:222.1(M+H+)。 [0796] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.14(d,J＝2.7Hz,1H),8.31(dd,J＝9.5,2.7Hz,1H),6.55(d,J＝9.5Hz,1H),4.83(d,J＝6.6Hz,2H),4.34-3.52(m,4H),3.37(dt,J＝9.4,6.8Hz, 1H),1.98(d,J＝9.1Hz,1H)。 [0797] 6-(6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-胺(I-36): [0798] 将3-(5-硝基吡啶-2-基)-6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷(I-36C,245mg,1.108mmol)在EtOH(15mL)中的溶液用氩气和真空脱气。添加Pd/C(10％,60mg,0.056mmol)并在氢气球下搅拌过夜。将反应经由Celite塞过滤，用EtOAc洗涤并将滤液浓缩，得到I-36。 [0799] ES/MS:192.2(M+H+)。 [0800] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.84(d,J＝2.9Hz,1H),7.07(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),6.46(d,J＝8.9Hz,1H),4.76(d,J＝6.6Hz,2H),3.80-3.61(m,5H),3.26(q,J＝7.1Hz,1H), 2.05(d,J＝8.6Hz,1H)。 [0801] 制备中间体I-37 [0802] [0803] 吡咯并[1,2-b]哒嗪:向1H-吡咯-1-胺(500mg,6.09mmol)在乙酸(4mL)中的溶液添加(E)-3-(二甲基氨基)丙烯醛(0.7mL,7mmol)。将所得混合物在室温搅拌18小时并用CH2Cl2稀释。将有机层用水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层用CH2Cl2回萃并将所得有机层经硫酸镁干燥并小心地浓缩。将所得黄色油状物通过球-球蒸馏(bulb-to-bulb distillation)纯化，提供产物。 [0804] ES/MS:119.0(M+H+)。 [0805] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.05-7.99(m,1H),7.81-7.69(m,2H),6.88(dd,J＝4.3,2.7Hz,1H),6.52(dd,J＝9.2,4.3Hz,2H)。 [0806] 7-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪(I-37)在0℃向吡咯并[1,2-b]哒嗪(100mg,0.85mmol)在CH2Cl2(1.5mL)和乙腈(0.5mL)中的溶液添加N-溴琥珀酰亚胺(150mg,0.84mmol)。将混合物在0摄氏度搅拌10分钟并直接加载至SiO2柱上纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，以提供希望的产物。 [0807] ES/MS:199.0(M+H+)。 [0808] 制备中间体I-38 [0809] [0810] 6-氯-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)吡啶-3-甲酸甲基酯(I-38):向4,6-二氯吡啶-3-甲酸甲基酯(870mg,4.22mmol)和1-氨基二环[2.2.2]辛烷-4-醇盐酸盐(500mg,2.81mmol)在丁腈(12mL)中的溶液添加碳酸铯(1.98g,6.08mmol)。将所得浆料加热至120摄氏度保持24小时。将混合物冷却，用EtOAc稀释，并过滤。将固体用EtOAc洗涤并将合并的滤液浓缩并通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：2-5％MeOH/CH2Cl2)，以提供希望的产物。 [0811] ES/MS:311.3(M+H+)。 [0812] 制备中间体I-39 [0813] [0814] 4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)环己烷-1-胺盐酸盐(I-39): [0815] 将(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁基酯(0.5g,2.34mmol)、3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(0.37g,2.56mmol)、乙酸(0.21g,3.5mmol)，和三乙酰氧基硼氢化钠(0.75g,3.5mmol)在MeOH(3mL)和DCE(6mL)中的悬浮液搅拌过夜。用EtOAc稀释并用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。将有机层干燥并浓缩。不经进一步纯化就使用。 [0816] ES/MS:205(M+H+)。 [0817] 制备中间体I-40 [0818] [0819] ((1r,3r)-3-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁基酯: [0820] 向((1r,3r)-3-(羟基甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁基酯(0.62g,3mmol)、三甲基胺(0.86mL,6mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(38mg,0.3mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加甲烷磺酸酐(0.64g,4mmol)。将其搅拌16小时，然后用EtOAc稀释并用NaHCO3(饱和)洗涤。将有机层干燥并浓缩。将粗混合物和2-羟基吡啶和碳酸钾(0.74g,5mmol)溶解在DMSO中。将其在70℃加热16小时。冷却并过滤。将滤液在RP-HPLC上纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到产物。 [0821] ES/MS:279(M+H+)。 [0822] 1-(((1r,3r)-3-氨基环丁基)甲基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(I-40): [0823] 将((1r,3r)-3-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁基酯(250mg,0.9mmol)溶解在3mL 4M HCl/二噁烷中。在2小时之后，除去溶剂。不经进一步纯化就使用。 [0824] 制备中间体I-41 [0825] [0826] (R)-(2-氟-3-((甲基氨基甲酰基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯: [0827] 将(R)-(2-氟-3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁基酯(170mg,0.88mmol)、氯甲酸4-硝基苯基酯(710mg,3.5mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(430mg,3.5mmol)在DCM(5mL)和吡啶(5mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将甲基胺添加至混合物并将所得混合物搅拌。一旦完成，除去溶剂并将粗物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到产物。 [0828] ES/MS:251(M+H+)。 [0829] 甲基氨基甲酸(R)-3-氨基-2-氟丙基酯盐酸盐(I-41): [0830] 将(R)-(2-氟-3-((甲基氨基甲酰基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯溶解在4M HCl/二噁烷中，搅拌2小时。除去溶剂并将所得物质不经进一步纯化就使用。 [0831] 制备中间体I-42 [0832] [0833] (3-(叠氮基甲基)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁基酯: [0834] 向(3-羟基-3-(羟基甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁基酯(1.8g,8mmol)和N-乙基二异丙胺(3.6mL,21mmol)在DCM(20mL)中的混合物添加甲烷磺酸酐(1.59g,9mmol)并搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩。将混合物溶解在DMF中并将叠氮化钠(1.58g,24mmol)添加至悬浮液。将其在65℃搅拌8小时，然后用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩。不经进一步纯化就使用。 [0835] ES/MS:243(M+H+)。 [0836] ((3-氨基-1-羟基环丁基)甲基)氨基甲酸甲基酯盐酸盐: [0837] 将(3-(叠氮基甲基)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁基酯(2g,8.3mmol)、三苯基膦(3.2g,12mmol)和氢氧化铵(4.6mL,33mol)在THF(15mL)/MeOH(15mL)/H2O(3mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将固体过滤并将滤液浓缩。将残留物溶解在20mL DCM中，并将三甲基胺(4.8mL,34mmol)和氯甲酸甲基酯(1.1mL,14mmol)添加至混合物。将其搅拌1小时。添加MeOH(3mL)并除去溶剂。将混合物通过SiO2快速柱纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)。将产物溶解在2mL 4N HCl/二噁烷中。在1小时之后，除去溶剂。不经进一步纯化就使用。 [0838] (((1S,3s)-3-((2-氯-5-(((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-1-羟基环丁基)甲基)氨基甲酸甲基酯: [0839] (((1R,3r)-3-((2-氯-5-(((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-1-羟基环丁基)甲基)氨基甲酸甲基酯: [0840] 将(R)-4,6-二氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(25mg,0.09mmol)和((3-氨基-1-羟基环丁基)甲基)氨基甲酸甲基酯盐酸盐(36mg,0.17mmol)和N-乙基二异丙胺(0.06mL,0.34mmol)溶解在1mL MeCN中。将混合物在80摄氏度加热24小时。除去溶剂，然后通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)。 [0841] ES/MS:433.4(M+H+)。 [0842] ES/MS:433.4(M+H+)。 [0843] 制备中间体I-43 [0844] [0845] 6-氯-4-((3-羟基-3-(((甲氧基羰基)氨基)甲基)环丁基)氨基)吡啶-3-甲酸乙基酯: [0846] 将4,6-二氯吡啶-3-甲酸乙基酯(0.8g,3.6mmol和((3-氨基-1-羟基环丁基)甲基)氨基甲酸甲基酯盐酸盐(1.25g,5.4mmol)和N-乙基二异丙胺(1.9mL,10.9mmol)溶解在10mL MeCN中。将混合物在60摄氏度加热24小时。除去溶剂，然后通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)。将产物级份合并并用饱和碳酸氢钠溶液中和，得到产物。 [0847] ES/MS:358.7(M+H+)。 [0848] 6-氯-4-((3-氟-3-(((甲氧基羰基)氨基)甲基)环丁基)氨基)吡啶-3-甲酸乙基酯(I-43): [0849] 向6-氯-4-((3-羟基-3-(((甲氧基羰基)氨基)甲基)环丁基)氨基)吡啶-3-甲酸乙基酯(500mg,1.4mmol)在5mL DCM中的溶液添加二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.3mL,1.7mmol)。将其搅拌20分钟。用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩，然后通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)。 [0850] ES/MS:360.3(M+H+)。 [0851] 制备中间体I-44 [0852] [0853] 6-氯-4-((3-羟基-3-(羟基甲基)环丁基)氨基)吡啶-3-甲酸乙基酯: [0854] 向烧瓶添加在5mL MeCN中的4,6-二氯吡啶-3-甲酸乙基酯(0.58g,2.6mmol)和3-氨基-1-(羟基甲基)环丁-1-醇(0.81g,5.3mmol)和N-乙基二异丙胺(1.8mL,10.5mmol)。将混合物在80摄氏度加热48小时。除去溶剂，然后通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)。将产物级份合并并用饱和碳酸氢钠溶液中和，得到产物。 [0855] ES/MS:301.2(M+H+)。 [0856] 4-((3-(叠氮基甲基)-3-羟基环丁基)氨基)-6-氯吡啶-3-甲酸乙基酯: [0857] 向6-氯-4-((3-羟基-3-(羟基甲基)环丁基)氨基)吡啶-3-甲酸乙基酯(0.75g,2mmol)和N-乙基二异丙胺(1.1mL,6mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加对-甲苯磺酸酐(1.63g, 5mmol)。将其搅拌过夜。用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩。将残留物溶解在DMF中并将叠氮化钠(0.53g,8mmol)添加至悬浮液。将其在65℃搅拌8小时。用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩。不经进一步纯化就使用。 [0858] ES/MS:326.3(M+H+)。 [0859] 6-氯-4-((6-氧代-5-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)氨基)吡啶-3-甲酸乙基酯(I-44): [0860] 将4-((3-(叠氮基甲基)-3-羟基环丁基)氨基)-6-氯吡啶-3-甲酸乙基酯(0.6g,1.84mmol)、三苯基膦(0.73g,2.8mmol)和氢氧化铵(1mL,7mol)在THF(5mL)/MeOH(5mL)/H2O(1mL)中的溶液搅拌过夜。将固体过滤并将滤液浓缩。将残留物溶解在10mL DCM中并将1, 1'-羰基二咪唑(272mg,2mmol)添加至混合物。将其搅拌16小时，用EtOAc稀释并用20mL 0.5N HCl洗涤两次。将有机层干燥并浓缩。将混合物在快速柱上纯化(50％EtOAc/己烷)。 [0861] ES/MS:326.2(M+H+)。 [0862] 制备中间体I-45 [0863] [0864] ((1r,4r)-4-(5-(三甲基甲硅烷基)异噁唑-3-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯: [0865] 向((1r,4r)-4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁基酯(0.5g,2.2mmol)在甲醇(10mL)和水(9mL)中的溶液添加NH2OH-HCl(0.2g,2.9mmol)。然后添加2.9mL 1N氢氧化钠。将反应混合物在室温搅拌过夜。添加水(30mL)，将析出物过滤并用水洗涤，得到白色固体。将固体和三甲基甲硅烷基乙炔(0.62mL,4.4mmol)溶解在THF中，将2.1mL 13％次氯酸钠溶液添加至溶液。将其搅拌16小时。用EtOAc稀释并用饱和Na2S2O3洗涤。将有机层干燥并浓缩，并通过快速柱纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)。 [0866] ES/MS:338.9(M+H+)。 [0867] (1r,4r)-4-(异噁唑-3-基)环己烷-1-胺盐酸盐(I-45): [0868] 将((1r,4r)-4-(5-(三甲基甲硅烷基)异噁唑-3-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(0.45g,1mmol)在4mL EtOH和1.5mL 28％NH4OH中的溶液搅拌16小时。除去溶剂并通过快速柱纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)。将产物收集并溶解在5mL 4M HCl二噁烷溶液中。将混合物搅拌3小时。除去溶剂并真空干燥。不经进一步纯化就使用。 [0869] 制备中间体I-46 [0870] [0871] 6-氯-4-(((1r,3r)-3-(羟基甲基)环丁基)氨基)吡啶-3-甲酸乙基酯: [0872] 将4,6-二氯吡啶-3-甲酸乙基酯(0.45g,2mmol)和((1r,3r)-3-氨基环丁基)甲醇(0.56g,4mmol)和N-乙基二异丙胺(1.4mL,8mmol)在5mL MeCN中的溶液在80摄氏度加热16小时。除去溶剂，然后通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)。 [0873] ES/MS:285.3(M+H+)。 [0874] 6-氯-4-(((1r,3r)-3-((甲苯磺酰基氧基)甲基)环丁基)氨基)吡啶-3-甲酸乙基酯: [0875] 向6-氯-4-(((1r,3r)-3-(羟基甲基)环丁基)氨基)吡啶-3-甲酸乙基酯(0.58g,2mmol)和N-乙基二异丙胺(0.89mL,5mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加对-甲苯磺酸酐 (1.33g,4mmol)。将其搅拌过夜，然后用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩。除去溶剂，然后通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)。将产物级份合并并用饱和碳酸氢钠溶液中和，得到产物。 [0876] ES/MS:439.5(M+H+)。 [0877] 4-(((1r,3r)-3-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)环丁基)氨基)-6-氯吡啶-3-甲酸乙基酯(I-46): [0878] 将1,2,4-三唑(28mg,0.4mmol)和60％氢化钠(14.6mg,0.36mmol)悬浮在1mL NMP中，在10分钟之后向悬浮液添加6-氯-4-(((1r,3r)-3-((甲苯磺酰基氧基)甲基)环丁基)氨基)吡啶-3-甲酸乙基酯(100mg,0.23mmol)。将混合物搅拌16小时，然后用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩。将混合物通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)。 [0879] ES/MS:336.2(M+H+)。 [0880] 制备中间体I-47 [0881] [0882] 4-((4-氨基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)-6-氯吡啶-3-甲酸乙基酯盐酸盐: [0883] 将4,6-二氯吡啶-3-甲酸乙基酯(1g,5mmol)和(4-氨基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(2.18g,9mmol)和N-乙基二异丙胺(1.58mL,9mmol)混合在3mL NMP中。将混合物在90摄氏度加热16小时。除去溶剂并通过快速柱纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)。将产物收集并溶解在20mL 4M HCl二噁烷溶液中。将混合物搅拌2小时。除去溶剂和不经进一步纯化就使用。 [0884] ES/MS:324.3(M+H+)。 [0885] 6-氯-4-((4-吗啉代二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)吡啶-3-甲酸乙基酯(I-47): [0886] 向4-((4-氨基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)-6-氯吡啶-3-甲酸乙基酯盐酸盐(150mg,0.45mmol)和N-乙基二异丙胺(0.32mL,1.85mmol)在ACN中的溶液添加2-溴乙醚(215mg,0.93mmol)。将其在密封管中在110℃加热16小时。除去溶剂，然后通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)。 [0887] ES/MS:394.7(M+H+)。 [0888] 3.实施例操作和化合物实施例 [0889] 操作1:实施例1: [0890] (R)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)烟酰胺 [0891] [0892] 6-氯-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)吡啶-3-甲酸乙基酯:将4,6-二氯吡啶-3-甲酸乙基酯(150mg,0.68mmol)、3-甲基氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐(101mg,0.818mmol)，和N,N-二异丙基乙基胺(0.3ml,1.7mmol)在二甲基乙酰胺(4mL)中的混合物在100℃加热16小时。将反应冷却至室温。添加水和EtOAc。将水层用EtOAc萃取并将合并的有机层经硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)。 [0893] ES/MS:271.4(M+H+)。 [0894] 6-氯-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)吡啶-3-甲酸:将6-氯-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)吡啶-3-甲酸乙基酯(113mg,0.42mmol)溶解在2mL乙醇中。添加水(1mL)，然后添加氢氧化锂(30mg,1.25mmol)并将混合物在室温搅拌。一旦完成，将乙醇在减压下除去并添加2N HCl。将产物萃取至乙酸乙酯中。一旦在减压下除去溶剂，将粗产物得到并不经进一步纯化就使用。 [0895] ES/MS:243.1(M+H+)。 [0896] (R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)烟酰胺:将6-氯-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)吡啶-3-甲酸(40mg,0.17mmol)、(R)-4-氨基-3-氟-2-甲基丁-2-醇盐酸盐(31mg,0.20mmol)、1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(75.21mg,0.20mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.09ml,0.49mmol)在0.6mL DMF中的混合物在室温搅拌1小时。添加水，并将产物萃取至乙酸乙酯中。将乙酸乙酯溶液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)。 [0897] ES/MS:346.2(M+H+)。 [0898] (R)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)烟酰胺(实施例1): [0899] 将(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)烟酰胺(15mg,0.043mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(I-1)(18mg,0.067mmol)、XPhos Pd G3(4mg)，和2M磷酸三钾(0.07ml)在1mL DME中的混合物用氩气脱气3分钟，然后盖上盖子并在微波条件下在120摄氏度加热20分钟。将粗物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到产物，其为三氟乙酸盐。 [0900] ES/MS:453.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.76(s,1H),8.64(s,1H),8.62(d,J＝2.2Hz,1H),8.58(d,J＝2.2Hz,1H),8.00(d,J＝5.1Hz,1H),7.77(s,1H),7.42(s,1H),7.16(d,J＝5.1Hz,1H),4.86(d,J＝6.5Hz,2H),4.72(d,J＝6.5Hz,2H),1.83(s,3H), 1.27(d,J＝2.0Hz,6H)。 [0901] 或者，可以串联进行硼酸化和Suzuki交叉偶联： [0902] [0903] (R)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)烟酰胺(实施例1): [0904] 将7-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(I-1F)(32mg,0.144mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(59mg,0.23mmol)、乙酸钾(43mg, 0.44mmol)、反式-二氯二(三苯基膦)钯(II)(5mg,0.01mmol)、二噁烷(0.32ml)和DMF(0.16ml)的混合物用氩气脱气3分钟。将所述瓶盖上盖子并将混合物在微波条件下在120摄氏度加热20分钟。将所述瓶打开盖子，并添加(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)烟酰胺(28mg,0.14mmol)、XPhos Pd G3(11mg, 0.013mmol)、2M磷酸三钾(0.13ml)和0.8mL DME。将混合物用氩气脱气3分钟，然后盖上盖子并在微波条件下在120摄氏度加热20分钟。将粗物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN* 0.1％TFA)，得到产物，其为三氟乙酸盐。 [0905] 操作2:实施例2: [0906] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1S,3R)-3-羟基环己基)氨基)烟酰胺 [0907] [0908] (R)-4,6-二氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺:在室温将4,6-二氯吡啶-3-甲酸(3.0g,16mmol)和(R)-4-氨基-3-氟-2-甲基丁-2-醇HCl盐(2.7g,17mmol)悬浮在DMF(60mL)中。向所得悬浮液添加作为单一部分的HATU(7.13g,18.8mmol)，然后添加作为单一部分的DIPEA(2.7mL,16mmol)并将反应混合物在室温搅拌1hr。除去溶剂并将所得残留物在EtOAc和水之间分配。分离各层，将水层再用EtOAc萃取两次。然后将有机层合并，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。然后将所得粗残留物经由硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到希望的产物。 [0909] ES/MS:295.2(M+H+)。 [0910] 6-氯-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1S,3R)-3-羟基环己基)氨基)烟酰胺:将(R)-4,6-二氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(0.53g,1.8mmol)和(1R,3S)-3-氨基环己烷-1-醇添加至微波瓶，然后添加DMA(5mL)和DIPEA(0.80mL,4.5mmol)。将所得溶液在微波反应器中加热至160℃保持40min。然后将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取3次。然后将有机层合并，干燥，过滤并浓缩。然后将所得粗残留物经由硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷/MeOH)，得到希望的产物。注意：在一些情况中，在微波反应器中加热至160℃保持3小时是必需的。 [0911] ES/MS:374.3(M+H+)。 [0912] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1S,3R)-3-羟基环己基)氨基)烟酰胺(实施例2):将6-氯-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1S,3R)-3-羟基环己基)氨基)烟酰胺(0.018g,0.048mmol)和7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(0.023g,0.087mmol)添加至微波瓶，然后添加DME(0.8mL)、XPhos Pd G3(4.1mg,0.005mmol)和K3PO4(0.5M水溶液,0.19mL,0.096mmol)。将所得混合物用氩气吹扫2分钟，密封并在微波反应器中加热至120℃保持10min。将反应混合物过滤并通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)。将产物级份合并，并冻干，得到最终产物，其为TFA盐。 [0913] ES/MS:481.4(M+H+)。 [0914] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.54(s,1H),8.01(d,J＝5.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),4.61-4.28(m,1H),4.14-3.75(m,3H),3.48(td,J＝15.6,15.2,9.4Hz,1H),2.32(d,J＝12.5Hz,1H),2.00(d,J＝37.3Hz,3H),1.70-1.34(m,4H),1.29(d,J＝1.6Hz,6H)。 [0915] 或者，最终步骤可以串联进行：如上文操作1中所述进行7-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(I-1F)的硼酸化，然后进行终止性Suzuki偶联。 [0916] 操作3:实施例3: [0917] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺 [0918] [0919] 6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸甲基酯:向在MeCN(40.0mL)和水(1.12mL)中的4,6-二氯吡啶-3-甲酸甲基酯(2.0g,9.7mmol)添加异丙胺(4.17mL,48.5mmol)。将反应混合物加热至50摄氏度保持18小时，然后冷却并真空浓缩。将残留物吸收在EtOAc中并用盐水洗涤。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，提供希望的产物。 [0920] ES/MS:229.3[M+H+]。 [0921] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸甲基酯:向微波瓶添加6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸甲基酯(300.0mg,1.3mmol)、I-1(459.0mmol,1.7mmol)、XPhos Pd G3(111.0mg,0.13mmol)，和K3PO4(557.0mg,2.6mmol)并放置在氩气下。 向所述瓶添加DME(6.0mL)和水(5.2mL)，并将悬浮液用鼓泡氩气脱气60秒。将所述瓶密封并在微波反应器中在120摄氏度加热10分钟。在冷却之后，将反应混合物真空浓缩，并将所得残留物吸收在EtOAc中并通过celite垫过滤。将溶液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，提供希望的产物。 [0922] ES/MS:336.2[M+H+]。 [0923] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸:向微波瓶添加6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸甲基酯(100.0mg,0.30mmol)和碘化锂(399.1mg,3.0mmol)，然后添加吡啶(3.0mL)。将所述瓶密封并在微波反应器中加热至150℃保持60分钟。在冷却之后，将反应混合物真空浓缩。将残留物吸收在水中并通过缓慢添加2N HCl酸化至pH～4。将所得固体通过过滤分离并用水和最少量EtOAc洗涤。将固体在真空下干燥，提供希望的化合物，其不经另外纯化就使用。 [0924] ES/MS:322.2[M+H+]。 [0925] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(实施例3):向圆底烧瓶添加6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)- 4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸(15.0mg,0.047mmol)、反式-2-(4-氨基-环己基)-丙-2-醇(7.7mg,0.049mmol)，和HATU(18.6mg,0.049mmol)。将固体溶解在DMF(1.0mL)中，然后添加DIPEA(17.5μL,0.098mmol)。将反应混合物在室温搅拌60分钟。将反应过滤并直接通过反相高压液相色谱法纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，提供最终化合物。 [0926] ES/MS:461.4[M+H+]。 [0927] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.99(d,J＝7.5Hz,1H),9.03(s,1H),8.45(d,J＝2.2Hz,1H),8.32(d,J＝2.1Hz,1H),8.10(d,J＝5.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H), 7.09(d,J＝5.0Hz,1H),3.93(h,J＝6.4Hz,1H),3.89-3.77(m,1H),2.08(d,J＝12.2Hz,2H), 1.93(d,J＝12.5Hz,2H),1.43(d,J＝6.4Hz,6H),1.40-1.21(m,3H),1.19(s,6H)。 [0928] 操作4:实施例4: [0929] (R)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(吡啶-3-基氨基)烟酰胺 [0930] [0931] 6-氯-4-(吡啶-3-基氨基)吡啶-3-甲酸:将3-氨基吡啶(0.41g,4.4mmol)溶解在THF(7mL)中并调节至-78℃。逐滴添加LiHMDS(1.0M THF溶液,6.3mL,6.3mmol)并将所得溶液在-78℃搅拌30分钟。然后逐滴添加悬浮在THF(3mL)中的4,6-二氯吡啶-3-甲酸(0.40g,2.1mmol)并将所得混合物在-78℃搅拌5分钟，然后移除冷浴并将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。然后将反应用1.0M HCl水溶液淬灭并将有机溶剂通过旋转蒸发除去。将所得含水残留物用水稀释并使用1.0M HCl水溶液和1.0M NaOH水溶液将pH调节至pH 4-5，在该点将固体过滤，用MeOH洗涤并干燥，得到希望的产物。 [0932] ES/MS:250.0[M+H+]。 [0933] (R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(吡啶-3-基氨基)烟酰胺:在室温将6-氯-4-(吡啶-3-基氨基)吡啶-3-甲酸(0.050g,0.20mmol)和(R)-4-氨基-3-氟-2-甲基丁- 2-醇HCl盐(0.063g,0.40mmol)悬浮在DMF(2mL)中。向所得悬浮液添加作为单一部分的HATU(0.16g,0.42mmol)，然后添加作为单一部分的DIPEA(0.09mL,0.50mmol)并将反应混合物在室温搅拌20min。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。分离各层，将水层再用EtOAc萃取两次。然后将有机层合并，干燥，过滤并浓缩，然后将所得粗残留物经由硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷/MeOH)，得到希望的产物。 [0934] ES/MS:353.1[M+H+]。 [0935] (R)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(吡啶-3-基氨基)烟酰胺(实施例4):将(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(吡啶-3-基氨基)烟酰胺(25mg,0.071mmol)和7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(34mg,0.13mmol)添加至微波瓶，然后添加DME(0.8mL)、XPhos Pd G3(6.0mg,0.007mmol)和K3PO4(0.5M水溶液,0.28mL,0.14mmol)。将所得混合物用氩气吹扫2分钟，密封并在微波反应器中加热至120℃保持10min。将反应混合物过滤并通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)。将产物级份合并，并冻干，得到最终产物。 [0936] ES/MS:460.2[M+H+]。 [0937] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.77(d,J＝2.3Hz,1H),8.77(s,1H),8.71(d,J＝2.2Hz,1H),8.62(dd,J＝4.9,1.4Hz,1H),8.57(d,J＝2.2Hz,1H),8.22(s,1H),8.08(ddd,J＝8.2,2.6,1.4Hz,1H),7.84(d,J＝5.1Hz,1H),7.73(ddd,J＝8.2,4.9,0.8Hz,1H),7.16(d,J＝5.0Hz,1H),4.47(ddd,J＝49.0,9.3,2.1Hz,1H),3.99(ddd,J＝36.4,14.5,2.1Hz,1H), 3.62-3.45(m,1H),1.30(d,J＝1.6Hz,6H)。 [0938] 操作5:实施例5: [0939] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(6-(2-羟基丙-2-基)螺[3.3]庚-2-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺 [0940] [0941] 6-氯-N-(6-(2-羟基丙-2-基)螺[3.3]庚-2-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺:将6-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酰氨基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲基酯(如操作2的步骤1和2中概述得到)(50mg,0.14mmol)溶解在THF(2mL)中并使用冰/水浴调节至0℃。然后逐滴添加MeMgI(3.0M乙醚溶液,0.14mL,0.41mmol)并将所得混合物在0℃搅拌15min.。然后在0℃逐滴添加更多MeMgI(3.0M乙醚溶液,0.27mL,0.42mmol)，并将所得混合物搅拌30分钟，此时将其使用水逐滴淬灭。将混合物用EtOAc萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩并经由硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到希望的产物。 [0942] ES/MS:366.3[M+H+]。 [0943] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(6-(2-羟基丙-2-基)螺[3.3]庚-2-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(实施例5):将6-氯-N-(6-(2-羟基丙-2-基)螺[3.3]庚-2-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(0.024g,0.066mmol)和7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(0.032mg,0.12mmol)添加至微波瓶，然后添加DME(0.8mL)、XPhos Pd G3(5.6mg,0.007mmol)和Na3PO4(0.5M水溶液,0.26mL,0.13mmol)。将所得混合物用氩气吹扫2分钟，密封并在微波反应器中加热至120℃保持10min。将反应混合物过滤并通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)。将产物级份合并，并冻干，得到最终产物。 [0944] ES/MS:473.3[M+H+]。 [0945] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.74(d,J＝2.2Hz,1H),8.65(d,J＝2.2Hz,1H),8.53(s,1H),7.97(d,J＝5.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.20(d,J＝5.1Hz,1H),4.44-4.28(m,1H),4.13(hept,J＝6.5Hz,1H),2.62-2.48(m,1H),2.37-2.20(m,2H),2.18-1.93(m,5H),1.90- 1.78(m,1H),1.39(d,J＝6.4Hz,6H),1.08(s,3H),1.07(s,3H)。 [0946] 操作6:实施例6: [0947] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异丙基氨基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)烟酰胺 [0948] [0949] 6-溴-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸:向6-溴-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸甲基酯(1.25g,4.58mmol)在甲醇(16mL)中的溶液添加氢氧化锂水溶液(2.5M,3.7mL,9.25mmol)。将溶液加热至45摄氏度保持2.5小时并冷却至室温。添加盐酸水溶液(1M,9.1mL)并将挥发物真空除去。将所得浆料过滤并用H2O洗涤，提供6-溴-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸。 [0950] ES/MS:259.419(M+H+)。 [0951] 6-溴-4-(异丙基氨基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)烟酰胺:向6-溴-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸(50mg,0.19mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液添加HATU(95mg,0.25mmol)、四氢吡喃-4-胺盐酸盐(32mg,0.23mmol)，和DIPEA(0.10mL,0.57mmol)。将所得溶液在室温搅拌1小时并用CH2Cl2稀释。将有机溶液用饱和氯化铵水溶液(2次)洗涤，然后经硫酸钠干燥，并浓缩，提供6-溴-4-(异丙基氨基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)烟酰胺。 [0952] ES/MS:344.139(M+H+)。 [0953] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异丙基氨基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)烟酰胺:向6-溴-4-(异丙基氨基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)烟酰胺(66mg,0.19mmol)在DME(2.5mL)中的溶液添加7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(73mg,0.27mmol)、XPhos Pd G3(15mg,0.018mmol)，和磷酸三钾(2M,0.25mL,0.50mmol)。将所得溶液用氩气脱气并加热至150摄氏度保持30分钟。向反应混合物添加SiliaMet Thiol(50mg)并将所得浆料过滤并用DMF洗涤。将粗溶液通过制备性RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，以提供6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异丙基氨基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)烟酰胺，其为TFA盐。 [0954] ES/MS:405.379(M+H+)。 [0955] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.74(d,J＝2.2Hz,1H),8.65(d,J＝2.2Hz,1H),8.55(s,1H),7.98(d,J＝5.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.20(d,J＝5.1Hz,1H),4.12(ddt,J＝15.2,11.0,5.3Hz,2H),4.05-3.94(m,2H),3.53(td,J＝11.8,2.1Hz,2H),1.99-1.88(m,2H),1.67(qd,J＝11.9,4.4Hz,2H),1.39(d,J＝6.4Hz,6H)。 [0956] 操作7:实施例7: [0957] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异丙基氨基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)烟酰胺 [0958] [0959] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异丙基氨基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)烟酰胺。从溴-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸(I-4)(30mg,0.12mmol)开始，遵循如实施例6所述的操作制备6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异丙基氨基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)烟酰胺，使用氧杂环丁烷-3-胺(14mg,0.19mmol)替代四氢吡喃-4-胺盐酸盐。将所得TFA盐用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将所得物质通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷/MeOH)，以提供产物，其为游离碱。 [0960] ES/MS:377.235(M+H+)。 [0961] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.63(s,1H),8.55(d,J＝2.2Hz,1H),8.48(d,J＝2.2Hz,1H),8.13(s,1H),7.80(d,J＝4.8Hz,1H),7.08(d,J＝4.9Hz,1H),5.09(dt,J＝7.7, 6.7Hz,1H),4.93(t,J＝7.0Hz,2H),4.72(t,J＝6.6Hz,2H),3.87(p,J＝6.3Hz,1H),1.33(d,J＝6.3Hz,6H)。 [0962] 操作8:实施例8: [0963] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((5-氧代吡咯烷-3-基)氨基)烟酰胺 [0964] [0965] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((5-氧代吡咯烷-3-基)氨基)烟酰胺(实施例8):将6-氯-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((5-氧代吡咯烷-3-基)氨基)烟酰胺(如操作2中所述得到，用4-氨基吡咯烷-2-酮替代(1R,3S)-3-氨基环己烷-1-醇)(30mg,0.084mmol)、(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)硼酸(19mg,0.1mmol)和Pd-PEPPSITM-IPent催化剂(6.6mg,0.008mmol)添加在微波管中。添加二甲氧基乙烷(1mL)和磷酸三钾水溶液(1M,0.25mL)。将反应混合物在微波反应器中加热至120℃保持20分钟，然后冷却至室温。将其通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到标题化合物，其为TFA盐。 [0966] ES/MS:466.28[M+H]+。 [0967] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(d,J＝2.2Hz,1H),8.69(d,J＝2.1Hz,1H),8.64(s,1H),8.04(d,J＝5.1Hz,1H),7.87(s,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),4.84-4.68(m,1H),4.42(ddd,J＝49.0,9.4,2.1Hz,1H),4.07-3.72(m,2H),3.61-3.40(m,2H),2.99(dd,J＝ 17.1,8.0Hz,1H),2.48(dd,J＝17.1,4.7Hz,1H),1.28(d,J＝1.7Hz,6H)。 [0968] 操作9:实施例9: [0969] 7-(5-(((1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)甲基)氨基甲酰基)-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺 [0970] [0971] 7-(5-(((1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)甲基)氨基甲酰基)-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(实施例9):向6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)甲基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(根据操作1中所述的方法得到)(5mg,0.011mmol)和碳酸钾(15mg,0.11mmol)在DMSO(0.5mL)中的混合物添加8滴30％过氧化氢溶液。在环境温度搅拌10min之后，将其通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到标题化合物，其为TFA盐。 [0972] ES/MS:471.21[M+H]+。 [0973] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.91(d,J＝2.2Hz,1H),8.68(d,J＝2.3Hz,1H),8.55(s,1H),7.97(d,J＝5.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.11(d,J＝5.0Hz,1H),4.15(p,J＝6.4Hz,1H),3.54(qd,J＝13.7,6.4Hz,2H),3.26-3.02(m,2H),2.97-2.73(m,2H),2.50-2.29(m, 1H),2.08-1.81(m,1H),1.40(d,J＝6.4Hz,6H)。 [0974] 操作10:实施例10: [0975] (R)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(甲基磺酰氨基)烟酰胺 [0976] [0977] (R)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(甲基磺酰氨基)烟酰胺(实施例10):(R)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(甲基磺酰氨基)烟酰胺(实施例10)如操作1中所示制备，用6-氯-4-(甲基磺酰氨基)吡啶-3-甲酸(I-6)替代6-氯-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)吡啶-3-甲酸。 [0978] 实施例10:ES/MS:461.1[M+H]+。 [0979] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.84(s,1H),8.55(d,J＝11.5Hz,2H),8.34(s,1H),7.78(s,1H),7.11(d,J＝5.0Hz,1H),4.52-4.25(m,1H),4.01(dd,J＝35.5,14.9Hz,1H), 3.50(td,J＝14.8,9.4Hz,1H),2.01(s,1H),1.27(s,7H)。 [0980] 操作11:实施例11: [0981] (R)-4-氨基-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺 [0982] [0983] (R)-4-氨基-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(实施例11):(R)-4-氨基-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(实施例11)如操作1中所示制备，用4-氨基-6-氯吡啶-3-甲酸酯替代6-氯-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)吡啶-3-甲酸乙基酯。 [0984] 实施例11:ES/MS:383.2[M+H]+。 [0985] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.73(d,J＝2.2Hz,1H),8.62(d,J＝2.2Hz,1H),8.56(s,1H),7.87(s,1H),7.83(d,J＝5.0Hz,1H),7.19(d,J＝5.0Hz,1H),4.42(ddd,J＝49.1,9.3,2.2Hz,1H),4.10-3.80(m,1H),3.60-3.38(m,1H),1.28(d,J＝1.6Hz,6H)。 [0986] 操作12:实施例12: [0987] N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺 [0988] [0989] N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(实施例12):将((1r,4r)-4-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(如操作3中所述得到，用反式-N-Boc-1,4-环己烷二胺替代反式-2-(4-氨基-环己基)-丙-2-醇)(57.5mg,0.11mmol)吸收在DCM(1.0mL)中，然后添加三氟乙酸(1.0mL)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。 将残留物吸收在DMF中并通过反相高压液相色谱法纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，提供最终化合物。 [0990] ES/MS:418.3[M+H+]。 [0991] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(d,J＝2.2Hz,1H),8.66(d,J＝2.2Hz,1H),8.57(s,1H),8.00(d,J＝5.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.21(d,J＝5.0Hz,1H),4.15(hept,J＝6.2Hz,1H),3.89(d,J＝9.7Hz,1H),3.14(s,1H),2.15(d,J＝10.2Hz,4H),1.69-1.45(m,4H),1.40(d,J＝6.3Hz,6H)。 [0992] 操作13:实施例13 [0993] N-((1r,4r)-4-乙酰氨基环己基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺 [0994] [0995] N-((1r,4r)-4-乙酰氨基环己基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺:将N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(如操作12中所述得到)(15.0mg,0.04mmol)吸收在MeCN(1.0mL)中。添加三乙胺(0.015mL,0.11mmol)，然后快速滴加乙酰氯(3μL,0.04mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后真空浓缩。将残留物吸收在DMF中并通过反相高压液相色谱法纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，提供最终化合物。 [0996] ES/MS:460.3[M+H+]。 [0997] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(d,J＝2.2Hz,1H),8.66(d,J＝2.2Hz,1H),8.54(s,1H),7.99(d,J＝5.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.21(d,J＝5.0Hz,1H),4.15(hept,J＝6.9,6.4Hz,1H),3.94-3.81(m,1H),3.73-3.58(m,1H),2.11-1.96(m,4H),1.93(s,3H),1.59- 1.45(m,2H),1.45-1.36(m,8H)。 [0998] 操作14:实施例14: [0999] 4-(((1R,3r,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺 [1000] [1001] 4-(((1R,3r,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺:将(1R,3r,5S)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(如操作2中所述得到，用N-Boc-内-3-氨基托品烷替代(1R,3S)-3-氨基环己烷-1-醇)(70.0mg,0.12mmol)吸收在DCM(1.0mL)中，然后添加三氟乙酸(1.0mL)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。将残留物吸收在DMF中并通过反相高压液相色谱法纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，提供最终化合物。 [1002] ES/MS:492.3[M+H+]。 [1003] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.70(d,J＝0.8Hz,1H),8.66(d,J＝2.2Hz,1H),8.02(d,J＝5.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),4.43(ddd,J＝49.1,9.3,2.2Hz,1H),4.36-4.26(m,1H),4.16(s,2H),3.93(ddd,J＝36.2,14.6,2.2Hz,1H),3.64-3.49(m,1H),2.62-2.50(m,2H),2.47-2.37(m,2H),2.33-2.19(m,4H),1.30(d,J＝1.7Hz,6H)。 [1004] 操作15:实施例15: [1005] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1R,3r,5S)-8-(甲基磺酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)烟酰胺 [1006] [1007] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1R,3r,5S)-8-(甲基磺酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)烟酰胺:将4-(((1R,3r,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(如操作14中所述得到)(7.0mg,0.014mmol)吸收在DCM(0.5mL)中。添加三乙胺(9.9μL,0.071mmol)，然后快速滴加甲磺酰氯(1.1μL, 0.014mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。将残留物吸收在DMF中并通过反相高压液相色谱法纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，提供最终化合物。 [1008] ES/MS:570.2[M+H+]。 [1009] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(d,J＝2.1Hz,1H),8.68(d,J＝2.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.00(d,J＝5.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),4.51-4.31(m,3H),4.24(t,J＝6.4Hz,1H),3.94(ddd,J＝36.2,14.6,2.2Hz,1H),3.59-3.45(m,1H),3.00(s, 3H),2.48(dd,J＝13.0,7.7Hz,2H),2.31-2.11(m,4H),2.05(d,J＝14.6Hz,2H),1.30(d,J＝ 1.7Hz,6H)。 [1010] 操作16:实施例16: [1011] (R)-4-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺 [1012] [1013] (R)-4-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺:将(R)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(哌啶-4-基氨基)烟酰胺(如操作14中所述得到，用(R)-4-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-((2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯替代(1R,3r,5S)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯)(10.0mg,0.02mmol)吸收在DCM(1.0mL)中。添加三乙胺(0.015mL, 0.11mmol)，然后快速滴加乙酰氯(1.5μL,0.02mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后真空浓缩。将残留物吸收在DMF中并通过反相高压液相色谱法纯化(洗脱剂：水/MeCN* 0.1％TFA)，提供最终化合物。 [1014] ES/MS:508.3[M+H+]。 [1015] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.68(d,J＝2.2Hz,1H),8.60(s,1H),8.05(d,J＝5.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),4.52-4.31(m,2H),4.22-4.11(m,1H),3.93(dd,J＝34.6,14.4Hz,2H),3.58-3.38(m,2H),3.17-3.04(m,1H), 2.16(s,4H),1.80-1.53(m,2H),1.29(d,J＝1.6Hz,6H)。 [1016] 操作17:实施例17 [1017] (R)-6-(3-(1H-四唑-5-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺 [1018] [1019] (R)-6-(3-(1H-四唑-5-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(实施例17):向(R)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(28mg,0.065mmol)在0.13mL DMF中的溶液添加氯化铵(4mg,0.08mmol)，然后添加叠氮化钠(5mg,0.08mmol)。将混合物在120℃加热1小时。将反应冷却至室温。将反应混合物用水和甲醇稀释并通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到产物，其为三氟乙酸盐。 [1020] ES/MS 468.30(M+H+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.13(s,1H),8.81-8.75(m,1H),8.53(s,1H),7.97(d,J＝5.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.10(d,J＝5.0Hz,1H),4.43(ddd,J＝ 49.1,9.4,2.1Hz,1H),4.16(p,J＝6.3Hz,1H),3.93(ddd,J＝36.3,14.6,2.1Hz,1H),3.49(td,J＝15.3,9.3Hz,1H),1.41(d,J＝6.4Hz,6H),1.29(d,J＝1.6Hz,6H)。 [1021] 操作18:实施例18(异构体1)和19(异构体2): [1022] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-(羟基甲基)环丙基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺 [1023] [1024] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-(羟基甲基)环丙基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺异构体1(实施例18)和异构体2(实施例19):将反式，外消旋6-氯-N-(2-(羟基甲基)环丙基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(如操作1中所述得到，用反式，外消旋(2-氨基环丙基)甲醇替代(R)-4-氨基-3-氟-2-甲基丁-2-醇)分离成两种不同对映异构体(反式，异构体1和反式，异构体2)。将每一异构体分别加工成最终化合物(实施例18和实施例19)，如对操作1的最终步骤所述，用6-氯-N-(2-(羟基甲基)环丙基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺替代(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)烟酰胺。 [1025] 实施例18:ES/MS:391.1[M+H+]。 [1026] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.74(d,J＝2.2Hz,1H),8.65(d,J＝2.2Hz,1H),8.49(s,1H),7.98(d,J＝5.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.20(d,J＝5.0Hz,1H),4.15(p,J＝6.4Hz,1H),3.54(d,J＝6.6Hz,2H),2.83-2.71(m,1H),1.40(d,J＝6.4Hz,6H),1.38-1.26(m,1H), 0.94-0.79(m,2H)。 [1027] 实施例19:ES/MS:391.2[M+H+]。 [1028] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.74(d,J＝2.2Hz,1H),8.65(d,J＝2.1Hz,1H),8.49(s,1H),7.98(d,J＝5.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.20(d,J＝5.1Hz,1H),4.15(p,J＝6.4Hz,1H),3.54(d,J＝6.6Hz,2H),2.77(dt,J＝7.6,4.0Hz,1H),1.40(d,J＝6.4Hz,6H),1.36- 1.29(m,1H),0.95-0.82(m,2H)。 [1029] 操作19:实施例152: [1030] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异丙基氨基)-N-(6-氧代螺[3.3]庚-2-基)烟酰胺 [1031] [1032] 6-氯-4-(异丙基氨基)-N-(6-氧代螺[3.3]庚-2-基)烟酰胺:将6-氯-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(0.25g,0.77mmol)溶解在DCM(5mL)中，然后添加作为单一部分的戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)(0.39g,0.93mmol)并将所得混合物在室温搅拌。在30分钟之后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中并用EtOAc(2x 25mL)萃取两次。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得物质通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，以提供希望的产物。 [1033] ES/MS:322.4[M+H+]。 [1034] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异丙基氨基)-N-(6-氧代螺[3.3]庚-2-基)烟酰胺(实施例152):将6-氯-4-(异丙基氨基)-N-(6-氧代螺[3.3]庚-2-基)烟酰胺(0.020g,0.062mmol)和7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(0.021g,0.081mmol)添加至微波瓶，然后添加DME(0.8mL)、XPhos Pd G3(5.3mg,0.006mmol)和Na3PO4(0.5M水溶液,0.25mL,0.12mmol)。将所得混合物用氩气吹扫2分钟，密封并在微波反应器中加热至120℃保持10min。将反应混合物过滤并通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)。将产物级份合并，并冻干，得到最终产物。 [1035] ES/MS:429.3[M+H+] [1036] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(d,J＝2.2Hz,1H),8.66(dd,J＝2.2,0.4Hz,1H),8.57(s,1H),7.99(dd,J＝5.0,0.5Hz,1H),7.84(s,1H),7.21(d,J＝5.2Hz,1H),4.59-4.43(m,1H),4.22-4.08(m,1H),3.25-3.18(m,2H),3.15-3.07(m,2H),2.66(ddd,J＝9.3,7.7, 2.8Hz,2H),2.47-2.36(m,2H),1.40(d,J＝6.4Hz,6H)。 [1037] 操作20:实施例153: [1038] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(6-羟基-6-甲基螺[3.3]庚-2-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺 [1039] [1040] 6-氯-N-(6-羟基-6-甲基螺[3.3]庚-2-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺:将6-氯-4-(异丙基氨基)-N-(6-氧代螺[3.3]庚-2-基)烟酰胺(0.10g,0.31mmol)溶解在THF(5mL)中并使用冰/水浴调节至0℃。然后在0℃逐滴添加MeMgCl(3.0M THF溶液,0.36mL,1.1mmol)。在30分钟之后，将反应混合物小心地用水(1mL)淬灭，温热至室温并倒入水(10mL)中。将所得混合物用EtOAc(2x 25mL)萃取，将合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得物质通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，以提供希望的产物。 [1041] ES/MS:338.5[M+H+] [1042] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(6-羟基-6-甲基螺[3.3]庚-2-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(实施例153):将6-氯-N-(6-羟基-6-甲基螺[3.3]庚-2-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(0.020g,0.059mmol)和7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(0.021g,0.77mmol)添加至微波瓶，然后添加DME(0.8mL)、XPhos Pd G3(5.0mg,0.006mmol)和Na3PO4(0.5M水溶液,0.24mL,0.12mmol)。将所得混合物用氩气吹扫2分钟，密封并在微波反应器中加热至120℃保持10min。将反应混合物过滤并通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)。将产物级份合并，并冻干，得到最终产物。 [1043] ES/MS:445.3[M+H+] [1044] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.74(d,J＝2.1Hz,1H),8.69-8.59(m,1H),8.54(s,1H),8.04-7.91(m,1H),7.82(s,1H),7.20(d,J＝5.1Hz,1H),4.36(p,J＝8.2Hz,1H),4.13(p,J＝6.4Hz,1H),2.52(ddd,J＝11.8,7.4,5.0Hz,1H),2.47-2.37(m,1H),2.31-1.97(m, 6H),1.39(d,J＝6.4Hz,6H),1.31(s,3H)。 [1045] 操作21:实施例146: [1046] (R)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)烟酰胺 [1047] [1048] (R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)烟酰胺:在室温向2-氨基-5-甲基-1,3,4-噻二唑(0.03g,0.27mmol)在1-甲基吡咯烷-2-酮(0.4mL)中的搅拌的溶液添加氢化钠(60％分散体，在矿物油中,0.01g,0.27mmol)。将(R)-4,6-二氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(0.05g,0.17mmol)在1-甲基吡咯烷-2-酮(0.4mL)中稀释并添加至去质子化的胺溶液。将混合物在室温搅拌数小时。将粗反应混合物通过硅胶塞过滤(洗脱剂：乙酸乙酯)，浓缩，并进一步通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)。将合并的产物级份用碳酸氢钠溶液(水溶液)碱化，并用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到希望的产物。 [1049] ES/MS:374.1(M+H+)。 [1050] (R)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)烟酰胺(实施例146):将(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)烟酰胺(0.02g,0.06mmol)和7-(4,4, 5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(0.02g,0.08mmol)添加至微波瓶，然后添加DME(0.3mL)、XPhos Pd G3(0.005g,0.006mmol)和K3PO4(2M水溶液, 0.058mL,0.116mmol)。将所得混合物用氩气吹扫2分钟，密封并在微波反应器中加热至120℃保持15min。将反应混合物过滤并通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)。将产物级份合并，并冻干，得到最终产物，其为TFA盐。 [1051] ES/MS:481.1(M+H+)。 [1052] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),9.42(d,J＝22.2Hz,1H),9.19(s,1H),8.97(s,1H),8.87(d,J＝2.3Hz,1H),8.80(s,1H),7.89(d,J＝4.8Hz,1H),7.13(d,J＝ 4.7Hz,1H),2.69(s,3H),1.17(d,J＝6.3Hz,6H),1.12(d,J＝1.8Hz,3H)。 [1053] 或者，最终步骤可以串联进行：如上文操作1中所述进行7-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(I-1F)的硼酸化，然后进行终止性Suzuki偶联。 [1054] 操作22:实施例134: [1055] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异丙基氨基)-N-((1r,4r)-4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰氨基)环己基)烟酰胺 [1056] [1057] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异丙基氨基)-N-((1r,4r)-4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰氨基)环己基)烟酰胺(实施例134):将3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸(7.2mg,0.062mmol)和HATU(24.9mg,0.065mmol)吸收在DMF(0.5mL)中。添加DIPEA(16.7μL, 0.093mmol)，并将混合物在室温搅拌5分钟。在5分钟之后，将N-((1r,4r)-4-氨基环己基)- 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(如操作12中所述得到)(13.0mg,0.031mmol)在DMF(0.5mL)和DIPEA(22.2μL,0.13mmol)中的溶液快速逐滴添加。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后过滤并通过反相高压液相色谱法纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，提供最终化合物。 [1058] ES/MS:516.3[M+H+]。 [1059] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(d,J＝2.2Hz,1H),8.66(d,J＝2.2Hz,1H),8.55(s,1H),7.99(d,J＝5.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),4.91-4.85(m,2H),4.39(d,J＝6.1Hz,2H),4.22-4.10(m,1H),3.94-3.81(m,1H),3.79-3.67(m,2H),2.13-1.93(m,4H),1.59(s,3H),1.55-1.38(m,9H)。 [1060] 操作23:实施例122: [1061] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((3-羟基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)甲基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺 [1062] [1063] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((3-羟基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)甲基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(实施例122):向6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸(10.0mg,0.031mmol)(如操作3中所述得到)、3-(氨基甲基)-3-羟基四氢噻吩1,1-二氧化物盐酸盐(6.0mg,0.04mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(7.5mg,0.039mmol)和1-羟基苯并三唑(0.4mg,0.003mmol)的混合物添加DMF(0.5mL)，然后添加N-甲基吗啉(8μL,0.072mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应过滤并直接通过反相高压液相色谱法纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，提供最终化合物。 [1064] ES/MS:469.13[M+H+]。 [1065] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.74(d,J＝2.2Hz,1H),8.66(d,J＝2.2Hz,1H),8.60(s,1H),7.99(d,J＝5.1Hz,1H),7.86(s,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),4.15(p,J＝6.4Hz,1H),3.63(s,2H),3.50-3.09(m,4H),2.46-2.19(m,2H),1.40(d,J＝6.4Hz,6H) [1066] 操作24:实施例140: [1067] (R)-4-((4-氰基苯基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺 [1068] [1069] (R)-6-氯-4-((4-氰基苯基)氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺:向(R)-4,6-二氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(150mg,0.5mmol)、对-氨基苯甲腈(90mg, 0.76mmol)和碳酸铯(331mg,1.0mmol)的混合物添加1.5mL DMF。将反应混合物在90摄氏度搅拌5小时并冷却至室温。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品通过反相高压液相色谱法纯化(洗脱剂：水/MeCN* 0.1％TFA)，提供标题化合物。 [1070] ES/MS:377.16[M+H+]。 [1071] (R)-4-((4-氰基苯基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(实施例140):(R)-4-((4-氰基苯基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺以如操作1的最终步骤中所述相同的方式合成，用(R)-6-氯-4-((4-氰基苯基)氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺替代(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)烟酰胺。 [1072] ES/MS:484.17[M+H+]。 [1073] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.76(d,J＝9.6Hz,2H),8.51(dd,J＝21.6,2.2Hz,2H),7.96-7.68(m,3H),7.61-7.37(m,2H),7.06(d,J＝4.8Hz,1H),4.45(ddd,J＝49.0,9.1、 2.2Hz,1H),3.93(ddd,J＝35.8,14.5,2.3Hz,1H),3.65-3.41(m,1H),1.29(d,J＝1.7Hz, 6H)。 [1074] 操作25:实施例245: [1075] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基)烟酰胺: [1076] [1077] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基)烟酰胺: [1078] 将6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((3aR,5s,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基)烟酰胺二(2,2,2-三氟乙酸盐)(30.5mg,0.042mmol)吸收在DCE(3.0mL)中，然后添加甲醛溶液(0.040ml,0.402mmol)和乙酸(5滴)。将反应混合物搅拌1小时。添加氰基硼氢化钠(9.18mg,0.145mmol)并将反应搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将水溶液用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并通过反相高压液相色谱法纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，提供最终化合物。 [1079] ES/MS:506.3(M+H+)。 [1080] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.76(s,1H),8.67(s,1H),8.62(s,1H),8.01(d,J＝5.1Hz,1H),7.88(s,1H),7.22(d,J＝5.0Hz,1H),4.41(ddd,J＝49.3,9.4,2.0Hz,1H),4.01- 3.83(m,2H),3.64-3.44(m,3H),3.16-3.07(m,0H),2.97(d,J＝10.7Hz,6H),2.25(s,2H), 2.02(t,J＝18.2Hz,2H),1.28(d,J＝1.6Hz,6H)。 [1081] 操作26:实施例206: [1082] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((1-((R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)烟酰胺: [1083] [1084] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((1-((R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)烟酰胺: [1085] 向6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((1-((R)-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)烟酰胺(41.1mg,0.06mmol)和氧杂环丁酮(0.02ml,0.341mmol)在DCM(2mL)和THF(2mL)中的溶液添加AcOH(5滴)。在5小时之后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(22mg,0.104mmol)。将反应搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释并用1N NaOH洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥并通过反相高压液相色谱法纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，提供最终化合物。 [1086] ES/MS:574.3(M+H+)。 [1087] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.72(d,J＝2.2Hz,1H),8.70(s,1H),8.59(d,J＝2.2Hz,1H),8.14-8.05(m,2H),7.85(d,J＝5.1Hz,1H),7.83(s,1H),7.18(d,J＝5.1Hz,1H), 5.39(s,1H),4.96(td,J＝7.7,3.2Hz,2H),4.83-4.72(m,2H),4.70(d,J＝6.0Hz,1H),4.45(ddd,J＝49.1,9.3,2.1Hz,1H),4.10-3.70(m,3H),3.66-3.42(m,1H),2.73(dd,J＝14.7, 7.7Hz,1H),2.61-2.45(m,1H),1.29(d,J＝1.6Hz,6H)。 [1088] 操作27:实施例226: [1089] (R)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((5-(二氟甲基)吡啶-3-基)氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺: [1090] [1091] (R)-6-氯-4-((5-(二氟甲基)吡啶-3-基)氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺: [1092] 将R)-4,6-二氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(0.050g,0.169mmol)和5-(二氟甲基)吡啶-3-胺(0.046mg,0.315mmol)添加至瓶，然后添加MeCN(1mL)和Cs2CO3(0.11g,0.339mmol)。将所得溶液加热至90℃过夜。然后将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。将有机层干燥，过滤并浓缩，然后将所得粗残留物经由硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷/MeOH)，得到希望的产物。 [1093] ES/MS:403.1(M+)。 [1094] (R)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((5-(二氟甲基)吡啶-3-基)氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺: [1095] 将(R)-6-氯-4-((5-(二氟甲基)吡啶-3-基)氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(0.020g,0.05mmol)和7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(0.027g,0.099mmol)添加至微波瓶，然后添加DME(1.5mL)、XPhos Pd G3(5.8mg,0.007mmol)和K3PO4(0.5M水溶液,0.25mL,0.125mmol)。将所得混合物用氩气吹扫2分钟，密封并在微波反应器中加热至120℃保持10min。将反应混合物过滤并通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)。将产物级份合并，并冻干，得到最终产物，其为TFA盐。 [1096] ES/MS:510.2(M+H+)。 [1097] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.91-8.84(m,1H),8.78(s,2H),8.71(d,J＝2.2Hz,1H),8.52(d,J＝2.2Hz,1H),8.26(s,1H),8.22(s,1H),7.86(d,J＝5.0Hz,1H),7.17(d,J＝ 5.1Hz,1H),7.06(t,J＝55.2Hz,1H),4.47(ddd,J＝49.0,9.3,2.1Hz,1H),4.00(ddd,J＝ 36.5,14.6,2.1Hz,1H),3.54(ddd,J＝16.2,14.6,9.3Hz,1H),1.30(d,J＝1.6Hz,6H)。 [1098] 操作28:实施例316: [1099] 4-(((1r,4R)-4-氨基环己基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺盐酸盐 [1100] [1101] 4-(((1r,4R)-4-氨基环己基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺盐酸盐:向((1R,4r)-4-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(如操作2中所述得到，用反式-N-Boc-1,4-环己烷二胺替代(1R,3S)-3-氨基环己烷-1-醇)(493.8mg,0.85mmol)添加HCl(4M 1,4-二噁烷溶液,3.0mL)。将反应混合物在40摄氏度搅拌15分钟。一旦完成，将反应真空浓缩。将残留物用乙醚研磨1小时，并将所得固体通过真空过滤分离，提供希望的产物。用于后续反应的物质不经另外纯化就使用。用于生物测试的物质通过反相高压液相色谱法纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，提供最终化合物。 [1102] ES/MS:480.3[M+H+]。 [1103] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.64(d,J＝2.2Hz,1H),8.60(s,1H),8.03(d,J＝5.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),4.42(ddd,J＝49.0,9.3,2.1Hz,1H),4.02-3.81(m,2H),3.50(ddd,J＝16.1,14.5,9.4Hz,1H),3.23(tt,J＝ 11.4,3.6Hz,1H),2.34-2.25(m,2H),2.24-2.14(m,2H),1.79-1.54(m,4H),1.29(d,J＝ 1.7Hz,6H)。 [1104] 操作29:实施例326: [1105] 4-(((1r,4R)-4-乙酰氨基环己基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺 [1106] [1107] 4-(((1r,4R)-4-乙酰氨基环己基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺:向粗4-(((1r,4R)-4-氨基环己基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺盐酸盐(如操作28中所述得到)(30.0mg,0.063mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液添加三乙胺(52.3μL, 0.38mmol)，然后添加乙酰氯(35.7μL.0.50mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后过滤并直接通过反相高压液相色谱法纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，提供最终化合物。 [1108] ES/MS:522.3[M+H+]。 [1109] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.99(t,J＝5.4Hz,1H),8.75(d,J＝2.2Hz,1H),8.64(d,J＝2.1Hz,1H),8.57(s,1H),8.02(d,J＝5.1Hz,1H),7.86(s,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),4.42(ddd,J＝49.0,9.3,2.0Hz,1H),4.04-3.80(m,2H),3.79-3.67(m,1H),3.57-3.41(m,1H),2.22(d,J＝11.2Hz,2H),2.05(d,J＝11.7Hz,2H),1.95(s,3H),1.65-1.45(m,4H), 1.29(d,J＝1.6Hz,6H)。 [1110] 操作30:实施例315: [1111] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1r,4R)-4-(甲基磺酰氨基)环己基)氨基)烟酰胺 [1112] [1113] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1r,4R)-4-(甲基磺酰氨基)环己基)氨基)烟酰胺:6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1r,4R)-4-(甲基磺酰氨基)环己基)氨基)烟酰胺如操作29中所述制备，用甲磺酰氯替代乙酰氯。 [1114] ES/MS:558.2[M+H+]。 [1115] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.66(d,J＝2.2Hz,1H),8.57(s,1H),8.02(d,J＝5.1Hz,1H),7.87(s,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),4.42(dd,J＝49.0,7.6Hz,1H),4.02-3.79(m,2H),3.58-3.41(m,2H),2.99(s,3H),2.30-2.09(m,4H),1.68- 1.48(m,4H),1.29(d,J＝1.6Hz,6H)。 [1116] 操作31:实施例286: [1117] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(((1r,4R)-4-(3,3-二甲基脲基)环己基)氨基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺 [1118] [1119] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(((1r,4R)-4-(3,3-二甲基脲基)环己基)氨基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺:6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(((1r,4R)-4-(3,3-二甲基脲基)环己基)氨基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺如操作29中所述制备，用二甲基氨基甲酰氯替代乙酰氯。 [1120] ES/MS:551.3[M+H+]。 [1121] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.65(d,J＝2.2Hz,1H),8.56(s,1H),7.99(d,J＝5.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),4.43(ddd,J＝49.1,9.2,2.1Hz,1H),4.04-3.86(m,1H),3.86-3.75(m,1H),3.69-3.57(m,1H),3.55-3.41(m, 1H),2.91(s,6H),2.33-2.16(m,2H),2.12-2.00(m,2H),1.64-1.47(m,4H),1.29(d,J＝ 1.6Hz,6H)。 [1122] 操作32:实施例285: [1123] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(((1r,4R)-4-((N,N-二甲基氨磺酰基)氨基)环己基)氨基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺 [1124] [1125] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(((1r,4R)-4-((N,N-二甲基氨磺酰基)氨基)环己基)氨基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺:6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(((1r,4R)-4-((N,N-二甲基氨磺酰基)氨基)环己基)氨基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺如操作29中所述制备，用二甲基氨磺酰氯替代乙酰氯。 [1126] ES/MS:587.3[M+H+]。 [1127] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.76(d,J＝2.1Hz,1H),8.65(d,J＝2.2Hz,1H),8.56(s,1H),8.01(d,J＝5.1Hz,1H),7.86(s,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),4.53-4.27(m,1H),4.03-3.71(m,2H),3.56-3.41(m,2H),2.77(s,6H),2.28-2.07(m,4H),1.67-1.49(m,4H), 1.29(d,J＝1.6Hz,6H)。 [1128] 操作33:实施例282: [1129] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1r,4R)-4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰氨基)环己基)氨基)烟酰胺 [1130] [1131] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1r,4R)-4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰氨基)环己基)氨基)烟酰胺: [1132] 向烧瓶添加4-(((1r,4R)-4-氨基环己基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺盐酸盐(如操作28中所述制备)(8.0mg, 0.017mmol)、3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸(3.9mg,0.033mmol)，和HATU(13.3mg,0.035mmol)。 将固体溶解在DMF(1.0mL)中，然后添加DIPEA(8.9μL,0.050mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后过滤并直接通过反相高压液相色谱法纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，提供最终化合物。 [1133] ES/MS:578.3[M+H+]。 [1134] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.65(d,J＝2.1Hz,1H),8.57(s,1H),8.01(d,J＝5.1Hz,1H),7.88(s,1H),7.22(d,J＝5.0Hz,1H),4.87-4.86(m,2H),4.52-4.33(m,3H),4.03-3.73(m,3H),3.55-3.40(m,1H),2.30-2.17(m,2H),2.12-1.99(m, 2H),1.69-1.48(m,7H),1.30(d,J＝1.6Hz,6H)。 [1135] 操作34:实施例289: [1136] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1r,4R)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)氨基)烟酰胺 [1137] [1138] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1r,4R)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)氨基)烟酰胺:向4-(((1r,4R)-4-氨基环己基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺盐酸盐(如操作28中所述制备)(8.0mg,0.017mmol)在DMF中的溶液添加三乙胺(9.3μL,0.067mmol)，然后添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后过滤并直接通过反相高压液相色谱法纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，提供最终化合物。 [1139] ES/MS:562.2[M+H+]。 [1140] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.65(d,J＝2.2Hz,1H),8.59(s,1H),8.01(d,J＝5.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),4.56-4.28(m,1H),4.03-3.81(m,2H),3.82-3.65(m,2H),3.58-3.42(m,1H),3.08-2.99(m,1H),2.43-2.26(m, 2H),2.26-2.14(m,2H),1.66-1.47(m,4H),1.29(d,J＝1.6Hz,6H)。 [1141] 操作35:实施例293: [1142] 乙酸(R)-4-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(((1r,4R)-4-((甲氧基羰基)氨基)环己基)氨基)吡啶-3-甲酰氨基)-3-氟-2-甲基丁-2-基酯 [1143] [1144] 乙酸(R)-4-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(((1r,4R)-4-((甲氧基羰基)氨基)环己基)氨基)吡啶-3-甲酰氨基)-3-氟-2-甲基丁-2-基酯:向乙酸(R)-4-(4-(((1r,4R)-4-((叔丁氧羰基)氨基)环己基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)吡啶-3-甲酰氨基)-3-氟-2-甲基丁-2-基酯(如操作2中所述得到，用乙酸(R)-4-氨基-3-氟-2-甲基丁-2-基酯替代(R)-4-氨基-3-氟-2-甲基丁-2-醇)(103.0mg,0.17mmol)在DCM (2.0mL)中的溶液添加三氟乙酸(2.0mL)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后真空浓缩至干。向粗残留物在DMF(1.5mL)中的溶液添加三乙胺(138.6μL,0.99mmol)，然后添加氯甲酸甲基酯(38.4μL,0.50mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后过滤并直接通过反相高压液相色谱法纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，提供最终化合物。 [1145] ES/MS:580.3[M+H+]。 [1146] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.66(d,J＝2.1Hz,1H),8.58(s,1H),8.01(d,J＝5.1Hz,1H),7.88(s,1H),7.22(d,J＝5.0Hz,1H),4.83(ddd,J＝49.0,9.3,1.9Hz,1H),4.02-3.79(m,2H),3.64(s,3H),3.59-3.42(m,2H),2.27-2.16(m,2H), 2.13-2.03(m,2H),2.03(s,3H),1.66-1.44(m,10H)。 [1147] 操作36:实施例301: [1148] N-((1s,4S)-4-乙酰氨基环己基)-4-(((1r,4R)-4-乙酰氨基环己基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)烟酰胺 [1149] [1150] N-((1s,4S)-4-乙酰氨基环己基)-4-(((1r,4R)-4-乙酰氨基环己基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)烟酰胺:向((1R,4r)-4-((5-(((1s,4S)-4-((叔丁氧羰基)氨基)环己基)氨基甲酰基)-2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)吡啶-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(如操作2中所述得到，用反式-N-Boc-1,4-环己烷二胺替代(R)-4-氨基-3-氟-2-甲基丁-2-醇)(75.5mg,0.11mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液添加三氟乙酸(1.0mL)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后真空浓缩至干。向粗残留物在DMF(1.0mL)中的溶液添加三乙胺(61.4μL,0.44mmol)，然后添加乙酰氯(15.7μL,0.22mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后过滤并直接通过反相高压液相色谱法纯化(洗脱剂：水/MeCN* 0.1％TFA)，提供最终化合物。 [1151] ES/MS:557.2[M+H+]。 [1152] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.79-8.72(m,1H),8.64(dd,J＝2.2,0.4Hz,1H),8.54(s,1H),8.00(d,J＝5.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.21(d,J＝5.1,0.4Hz,1H),3.94-3.78(m,2H),3.79-3.60(m,2H),2.25-2.19(m,2H),2.09-2.03(m,3H),1.99(d,J＝14.0Hz,3H),1.95(s,3H),1.93(s,3H),1.65-1.29(m,8H)。 [1153] 操作37:实施例302(异构体1)和实施例303(异构体2): [1154] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((2-(羟基甲基)环丙基)氨基)烟酰胺 [1155] [1156] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((2-(羟基甲基)环丙基)氨基)烟酰胺异构体1(实施例302)和异构体2(实施例303):将反式，外消旋6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((2-(羟基甲基)环丙基)氨基)烟酰胺(如操作2中所述得到，用反式，外消旋(2-氨基环丙基)甲醇替代(R)-4-氨基-3-氟-2-甲基丁-2-醇)通过反相高压液相色谱法(洗脱剂：IPA/MeCN)分离成两种不同对映异构体(反式，异构体1和反式，异构体2)，提供最终化合物。 [1157] 实施例302:ES/MS:453.3[M+H+]。 [1158] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.68(d,J＝2.1Hz,1H),8.56(s,1H),8.46(s,1H),8.09(d,J＝5.0Hz,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),4.43(ddd,J＝49.1,9.3,2.2Hz,1H),4.03(dd,J＝11.4,4.9Hz,1H),3.93(ddd,J＝36.4,14.6,2.1Hz,1H),3.54- 3.41(m,1H),3.24(dd,J＝11.4,9.2Hz,1H),2.73(dt,J＝7.3,3.7Hz,1H),1.45-1.34(m, 1H),1.29(d,J＝1.7Hz,6H),1.14-0.99(m,2H)。 [1159] 实施例303:ES/MS:453.3[M+H+]。 [1160] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.68(d,J＝2.1Hz,1H),8.56(s,1H),8.46(s,1H),8.09(d,J＝5.1Hz,1H),7.21(d,J＝5.0Hz,1H),4.42(ddd,J＝49.0,9.3,2.2Hz,1H),4.03(dd,J＝11.4,4.9Hz,1H),3.93(ddd,J＝36.4,14.6,2.2Hz,1H),3.55- 3.38(m,1H),3.24(dd,J＝11.4,9.2Hz,1H),2.76-2.68(m,1H),1.47-1.34(m,1H),1.29(d,J＝1.7Hz,6H),1.14-0.99(m,2H)。 [1161] 操作38:实施例325: [1162] (R)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)氨基)烟酰胺 [1163] [1164] (R)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)氨基)烟酰胺:向粗(R)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(哌啶-4-基氨基)烟酰胺(如操作14中所述得到)(16.0mg,0.034mmol)、3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸(8.0mg,0.069mmol)，和HATU(27.4mg,0.072mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液添加DIPEA(43.0μL,0.24mmol)。将反应混合物在室温搅拌5分钟，然后过滤并直接通过反相高压液相色谱法纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，提供最终化合物。 [1165] ES/MS:564.3[M+H+]。 [1166] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.69(d,J＝2.2Hz,1H),8.61(s,1H),8.05(d,J＝5.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.23(d,J＝5.1Hz,1H),4.98(d,J＝5.9Hz,2H),4.52-4.33(m,4H),4.23-4.11(m,1H),3.93(dd,J＝36.2,14.4Hz,1H),3.58-3.42(m, 1H),3.30-3.18(m,2H),3.19-3.07(m,1H),2.23-2.12(m,2H),1.78-1.61(m,5H),1.29(d,J＝1.7Hz,6H)。 [1167] 操作39:实施例269: [1168] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1R,4R)-4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)环己基)氨基)烟酰胺 [1169] [1170] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1R,4R)-4-异硫氰酸基环己基)氨基)烟酰胺:向4-(((1R,4R)-4-氨基环己基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺盐酸盐(如操作28中所述得到)(20.0mg,0.039mmol)在DCM(1.0mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(1.0mL)双相溶液中的溶液添加硫光气(3.3μL,0.043mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后真空浓缩，提供粗希望的产物，其不经另外纯化就使用。 [1171] ES/MS:522.3[M+H+]。 [1172] 4-(((1R,4R)-4-(2-乙酰基肼-1-硫代甲酰氨基)环己基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺:向粗6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1R,4R)-4-异硫氰酸基环己基)氨基)烟酰胺(20.2mg,0.039mmol)在THF(2.0mL)和DMF(0.1mL)中的溶液添加酰基肼 (4.8mg,0.058mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后真空浓缩，提供粗希望的产物，其不经另外纯化就使用。 [1173] ES/MS:596.1[M+H+]。 [1174] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1R,4R)-4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)环己基)氨基)烟酰胺:向粗4-(((1R,4R)-4-(2-乙酰基肼-1-硫代甲酰氨基)环己基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(23.1mg,0.039mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液添加EDC(24.1mg,0.16mmol)和三乙胺(43.3μL,0.31mmol)。将反应混合物在室温搅拌60小时，然后过滤并直接通过反相高压液相色谱法纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，提供最终化合物。 [1175] ES/MS:562.3[M+H+]。 [1176] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.65(d,J＝2.2Hz,1H),8.57(s,1H),8.02(d,J＝5.1Hz,1H),7.87(s,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),4.43(ddd,J＝49.2,9.5,2.0Hz,1H),4.04-3.81(m,2H),3.59-3.41(m,2H),2.37(s,3H),2.31-2.15(m,4H), 1.72-1.53(m,4H),1.30(d,J＝1.6Hz,6H)。 [1177] 操作40:实施例268: [1178] ((1R,4R)-4-((5-((氰基甲基)氨基甲酰基)-2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)吡啶-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸甲基酯 [1179] [1180] 4-(((1R,4R)-4-氨基环己基)氨基)-N-(氰基甲基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)烟酰胺:将((1R,4R)-4-((5-((氰基甲基)氨基甲酰基)-2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)吡啶-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(14mg,0.02mmol)吸收在1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(0.1mL)中。将反应混合物在150摄氏度加热4小时。将反应冷却并真空浓缩，提供粗希望的产物，其不经另外纯化就使用。 [1181] ES/MS:415.2[M+H+]。 [1182] ((1R,4R)-4-((5-((氰基甲基)氨基甲酰基)-2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)吡啶-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸甲基酯:((1R,4R)-4-((5-((氰基甲基)氨基甲酰基)-2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)吡啶-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸甲基酯如操作29中所述制备，用4-(((1R,4R)-4-氨基环己基)氨基)-N-(氰基甲基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)烟酰胺替代4-(((1R,4R)-4-氨基环己基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺盐酸盐并用氯甲酸甲基酯替代乙酰氯。 [1183] ES/MS:473.3[M+H+]。 [1184] 1H NMR(499MHz,甲醇-d4)δ8.76(d,J＝2.1Hz,1H),8.66(d,J＝2.1Hz,1H),8.58(s,1H),8.02(d,J＝5.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.22(d,J＝5.0Hz,1H),4.37(s,2H),3.90-3.79(m,1H),3.64(s,3H),3.54-3.47(m,1H),2.22(d,J＝12.5Hz,2H),2.08(d,J＝12.5Hz, 2H),1.56(tt,J＝24.3,12.1Hz,4H)。 [1185] 操作41:实施例377: [1186] (R)-4-(苯并[b]噻吩-2-基氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺 [1187] [1188] (R)-4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺:将(R)-4,6-二氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(50mg,0.17mmol)、2-氨基苯并噻唑(77mg,0.51mmol)，和碳酸铯(195mg,0.60mmol)在二甲基甲酰胺(1.2mL)中的混合物在室温搅拌48小时。添加EtOAc并将固体通过Celite过滤除去。将滤液浓缩并将所得油状物通过制备性HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)。将希望的级份浓缩并溶解在EtOAc中。在用饱和碳酸氢钠洗涤之后，将有机层经硫酸镁干燥并浓缩，提供产物。 [1189] ES/MS:409.3(M+H+)。 [1190] (R)-4-(苯并[b]噻吩-2-基氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺:将(R)-4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(29mg,0.07mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(I-1)(25mg,0.09mmol)、XPhos Pd G3(6mg)，和2M磷酸三钾(0.15ml)在1mL DME中的混合物用氩气脱气3分钟，然后盖上盖子并在微波条件下在120摄氏度加热20分钟。将粗物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到产物，其为三氟乙酸盐。 [1191] ES/MS:516.1(M+H+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.85(s,1H),8.66(d,J＝10.4Hz,2H),7.93(d,J＝5.0Hz,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.35(t,J＝ 7.7Hz,1H),7.17(d,J＝5.0Hz,1H),4.49(ddd,J＝49.0,9.3,2.2Hz,1H),3.99(dd,J＝36.0, 14.6Hz,1H),3.58(dd,J＝15.3,9.4Hz,1H),1.32(d,J＝1.6Hz,6H)。 [1192] 操作42:实施例373: [1193] (R)-4-((3-氨基甲酰基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺 [1194] [1195] (R)-6-氯-4-((3-氰基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺:(R)-6-氯-4-((3-氰基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺根据实施例2使用适当的起始材料制备。 [1196] (R)-4-((3-氨基甲酰基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺:将(R)-6-氯-4-((3-氰基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(36mg,0.10mmol)、碳酸钾(135mg,0.98mmol)，和30％过氧化氢水溶液(0.1mL,0.98mmol)在DMSO(1mL)中的混合物在室温搅拌3小时。将所得溶液过滤并通过制备性HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)。将希望的级份冻干，提供产物。 [1197] ES/MS:385.1(M+H+)。 [1198] (R)-4-((3-氨基甲酰基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺:将(R)-4-((3-氨基甲酰基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(35mg,0.07mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(I-1)(25mg, 0.09mmol)、XPhos Pd G3(5mg)，和2M磷酸三钾(0.064ml)在1mL DME中的混合物用氩气脱气 3分钟，然后盖上盖子并在微波条件下在120摄氏度加热20分钟。将粗物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到产物，其为三氟乙酸盐。 [1199] ES/MS:492.1(M+H+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.84(d,J＝2.1Hz,1H),8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.61(s,1H),8.50(s,1H),7.93(d,J＝5.1Hz,1H),7.23(d,J＝5.1Hz,1H),4.42(ddd,J＝49.0,9.4,2.0Hz,1H),3.93(ddd,J＝36.5,14.6,2.1Hz,1H),3.47(td,J＝ 15.8,9.4Hz,1H),2.61(s,6H),1.28(d,J＝1.6Hz,6H)。 [1200] 操作43:实施例369: [1201] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-异丙基-4-(异丙基氨基)烟酰胺 [1202] [1203] 6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸:6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸根据操作1使用适当的起始材料制备。 [1204] 6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸叔丁基酯:将6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸(1.35g,6.23mmol)在甲苯(11mL)中的溶液加热至90℃。逐滴添加在甲苯(11mL)中的N,N-二甲基甲酰胺二-叔丁基乙缩醛(7.63g,37.5mmol)，历时2小时。将所得溶液在90摄氏度搅拌12小时并冷却至室温。将反应混合物用EtOAc稀释并用5％氯化锂水溶液(3次)洗涤。将水层用EtOAc回萃并将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，提供希望的酯。 [1205] ES/MS:271.4(M+H+)。 [1206] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸叔丁基酯:将6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸叔丁基酯(300mg,1.1mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3, 2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(I-1)(374mg,1.4mmol)、XPhos Pd G3(76mg)，和2M磷酸三钾(1.0ml)在10mL DME中的混合物用氩气脱气3分钟，然后盖上盖子并在微波条件下在120摄氏度加热20分钟。将反应混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。 将水层用EtOAc回萃并将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，提供希望的酯。 [1207] ES/MS:378.0(M+H+)。 [1208] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸叔丁基酯:向6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸叔丁基酯(399mg, 1.06mmol)在DCE(6mL)中的溶液添加三氟乙酸(0.8mL,10.5mmol)并将所得溶液加热至80摄氏度保持6小时。将所得混合物冷却至室温，用水稀释，并浓缩。将所得固体过滤，用水洗涤，并溶解在二氯甲烷和甲醇的混合物中。然后将溶液经硫酸镁干燥并浓缩。然后所得粗产物不经进一步纯化就使用。 [1209] ES/MS:322.2(M+H+)。 [1210] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-异丙基-4-(异丙基氨基)烟酰胺:向6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸叔丁基酯(10mg,0.03mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加HATU(14.6mg,0.04mmol)和异丙胺(0.02mL, 0.23mmol)。将所得溶液在室温搅拌1小时，然后通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到产物，其为三氟乙酸盐。 [1211] ES/MS:363.3(M+H+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.74(d,J＝2.1Hz,1H),8.65(dd,J＝2.2,0.4Hz,1H),8.53(s,1H),7.98(dd,J＝5.1,0.5Hz,1H),7.83(d,J＝0.5Hz,1H),7.20(d,J＝5.1Hz,1H),4.21(td,J＝7.4,6.6,5.6Hz,1H),4.17-4.09(m,1H),1.40(d,J＝6.4Hz,6H),1.28(d,J＝6.6Hz,6H)。 [1212] 操作44:实施例351: [1213] 甲基氨基甲酸(1S,3S)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)环丁基酯 [1214] [1215] 6-氯-4-(((1S,3S)-3-羟基环丁基)氨基)吡啶-3-甲酸甲基酯:6-氯-4-(((1S,3S)-3-羟基环丁基)氨基)吡啶-3-甲酸甲基酯根据操作1使用适当的起始材料制备。 [1216] 6-氯-4-(((1S,3S)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)环丁基)氨基)吡啶-3-甲酸甲基酯:向6-氯-4-(((1S,3S)-3-羟基环丁基)氨基)吡啶-3-甲酸甲基酯(151mg,0.58mmol)在DCE(3mL)和吡啶(0.5mL)中的溶液添加氯甲酸4-硝基苯基酯(142mg,0.70mmol)。将反应搅拌18小时，然后通过Celite过滤。然后将滤液浓缩并将所得物质通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，提供希望的碳酸酯。 [1217] ES/MS:422.2(M+H+)。 [1218] 6-氯-4-(((1S,3S)-3-((甲基氨基甲酰基)氧基)环丁基)氨基)吡啶-3-甲酸甲基酯:向6-氯-4-(((1S,3S)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)环丁基)氨基)吡啶-3-甲酸甲基酯(60mg,0.14mmol)在DCE(1mL)中的溶液添加甲基胺(2M THF溶液,0.15mL,0.3mmol)。将反应在室温搅拌48小时并用二氯甲烷稀释。在用碳酸氢钠水溶液洗涤之后，将有机层经Ns2SO4干燥并浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，提供希望的氨基甲酸酯。 [1219] ES/MS:314.2(M+H+)。 [1220] 甲基氨基甲酸(1S,3S)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)环丁基酯:从6-氯-4-(((1S,3S)-3-((甲基氨基甲酰基)氧基)环丁基)氨基)吡啶-3-甲酸甲基酯开始，甲基氨基甲酸(1S,3S)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)环丁基酯根据操作1使用适当的起始材料制备。 [1221] ES/MS:510.3(M+H+)。 [1222] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(d,J＝2.2Hz,1H),8.70(d,J＝2.2Hz,1H),8.57(s,1H),7.99(d,J＝5.1Hz,1H),7.77(s,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),4.43(ddd,J＝49.1,9.4,2.1Hz,1H),4.07(p,J＝7.8Hz,1H),4.02-3.83(m,1H),3.58-3.40(m,1H),3.19-3.05(m,2H),2.69(s,3H),2.19(q,J＝9.3Hz,2H),1.29(d,J＝1.6Hz,6H)。(1H被溶剂遮挡)[1223] 操作45:实施例345: [1224] N-(3-氨基-3-甲基丁基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)烟酰胺 [1225] [1226] (4-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)吡啶-3-甲酰氨基)-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁基酯:(4-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)吡啶-3-甲酰氨基)-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁基酯根据操作1使用适当的起始材料制备。 [1227] N-(3-氨基-3-甲基丁基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)烟酰胺:向(4-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)吡啶-3-甲酰氨基)-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(205mg,0.35mmol)在DCE(1.4mL)中的溶液添加HCl(4M二噁烷溶液,0.9mL,3.6mmol)。将反应在室温搅拌3小时，然后浓缩至干。将粗物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到产物，其为三氟乙酸盐。 [1228] ES/MS:488.6(M+H+)。 [1229] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(d,J＝2.2Hz,1H),8.69(d,J＝2.1Hz,1H),8.53(s,1H),8.30(s,1H),7.93(d,J＝5.0Hz,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),3.52-3.43(m,2H),2.32-2.18(m,6H),2.02-1.83(m,8H),1.41(s,6H)。 [1230] 操作46:实施例343: [1231] (4-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)吡啶-3-甲酰氨基)-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸甲基酯 [1232] [1233] (4-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)吡啶-3-甲酰氨基)-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸甲基酯:向N-(3-氨基-3-甲基丁基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)烟酰胺(25mg,0.045mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液添加N-乙基二异丙胺(0.075mL,0.43mmol)和氯甲酸甲基酯(0.006mL,0.078mmol)。将所得溶液在室温搅拌30min并通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到产物，其为三氟乙酸盐。 [1234] ES/MS:546.4(M+H+)。 [1235] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(d,J＝2.2Hz,1H),8.69(d,J＝2.1Hz,1H),8.47(s,1H),8.25(s,1H),7.91(d,J＝5.1Hz,1H),7.21(d,J＝5.0Hz,1H),3.56(s,3H),3.42-3.35(m,2H),2.25(t,J＝7.8Hz,6H),2.05-1.96(m,2H),1.90(dd,J＝10.3,5.7Hz,6H),1.31(s,6H)。 [1236] 操作47:实施例337: [1237] (R)-4-((4-苄基噻唑-2-基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺 [1238] [1239] (R)-4-((4-苄基噻唑-2-基)氨基)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺:向(R)-4,6-二氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(50mg,0.17mmol)在丁腈(2mL)中的溶液添加4-苄基噻唑-2-胺(50mg,0.26mmol)和碳酸铯(110mg,0.34mmol)。将所得浆料加热至120摄氏度保持18小时。在冷却后，将反应用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。将水层用EtOAc回萃。将合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩至干。然后将粗物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)。将所得产物级份浓缩，溶解在MeOH中并通过PL-HCO3-MP SPE柱中和。浓缩滤液提供希望的产物。 [1240] ES/MS:450.0(M+H+)。 [1241] (4-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)吡啶-3-甲酰氨基)-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸甲基酯:将(R)-4-((4-苄基噻唑-2-基)氨基)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(29mg,0.06mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(I-1)(23mg,0.08mmol)、XPhos Pd G3(4mg)，和2M磷酸三钾(0.1ml)在1mL DME中的混合物用氩气脱气3分钟，然后盖上盖子并在微波条件下在120摄氏度加热20分钟，用MeOH稀释并浓缩至干。将粗产物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：MeOH/CH2Cl2)。然后将所得物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到产物，其为三氟乙酸盐。 [1242] ES/MS:566.2(M+H+)。 [1243] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.68(s,1H),8.81(s,1H),8.63(s,1H),8.11(s,1H),7.62(s,1H),7.32(d,J＝3.4Hz,4H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝5.0Hz,1H),6.89(s,1H),4.47(ddd,J＝48.9,9.2,2.1Hz,1H),4.11(s,2H),3.98(ddd,J＝36.1,14.5,2.3Hz, 1H),3.61-3.49(m,1H),1.31(d,J＝1.7Hz,6H)。 [1244] 操作48:实施例338: [1245] (R)-2-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-((2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲基噻唑-4-甲酰胺 [1246] [1247] (R)-2-((2-氯-5-((2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)噻唑-4-甲酸甲基酯:(R)-2-((2-氯-5-((2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)噻唑-4-甲酸甲基酯根据操作48使用适当的起始材料制备。 [1248] (R)-2-((2-氯-5-((2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲基噻唑-4-甲酰胺:向(R)-2-((2-氯-5-((2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)噻唑-4-甲酸甲基酯(44mg,0.1mmol)在MeOH(0.5mL)中的溶液添加甲基胺(2M THF溶液,0.3mL,0.6mmol)和氢氧化锂水溶液(2.5M,0.1mL,0.25mmol)。将所得混合物在室温搅拌18小时并真空浓缩。将粗物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)并将希望的级份浓缩至干。将所得三氟乙酸盐用碳酸氢钠水溶液中和并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩，得到希望的酰胺。 [1249] (R)-2-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-((2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲基噻唑-4-甲酰胺:将(R)-2-((2-氯-5-((2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲基噻唑-4-甲酰胺(10mg,0.02mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(I-1)(12mg,0.05mmol)、XPhos Pd G3(3mg)，和2M磷酸三钾(0.05ml)在0.5mL DME中的混合物用氩气脱气3分钟，然后盖上盖子并在微波条件下在120摄氏度加热20分钟，用MeOH稀释，过滤并浓缩至干。然后将所得物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到产物，其为三氟乙酸盐。 [1250] ES/MS:523.1(M+H+)。 [1251] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.78(s,1H),8.84(s,1H),8.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.56(d,J＝2.2Hz,1H),7.94(d,J＝5.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.17(d,J＝5.0Hz,1H),4.57-4.32(m,1H),3.97(dd,J＝35.4,13.6Hz,1H),3.61-3.39(m,1H),2.94(s,3H),1.31(d,J＝1.6Hz,6H)。 [1252] 操作49:实施例334: [1253] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)-N-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)烟酰胺 [1254] [1255] 6-氯-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)吡啶-3-甲酸乙基酯:向4,6-二氯吡啶-3-甲酸乙基酯(1.86g,8.45mmol)在丁腈(24mL)中的溶液添加1-氨基二环[2.2.2]辛烷-4-醇盐酸盐(1g,5.63mmol)和碳酸铯(3.67g,11.3mmol)。将所得浆料密封并加热至120摄氏度保持24小时。将所得混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。将水层用EtOAc回萃并将合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩至干。将粗物质通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：MeOH/CH2Cl2)，以提供希望的产物。 [1256] ES/MS:325.6(M+H+)。 [1257] 6-氯-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)吡啶-3-甲酸:向6-氯-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)吡啶-3-甲酸乙基酯(1.37g,4.22mmol)在EtOH(40mL)中的溶液添加氢氧化锂(2.5M水溶液,4.25mL,10.6mmol)。将所得溶液加热至50摄氏度保持3小时，冷却至室温并用2M盐酸(5.3mL)中和。将所得溶液浓缩至干并在0℃用水稀释。将所得固体过滤并用水洗涤。将所得产物真空干燥并且不经进一步纯化就使用。 [1258] ES/MS:297.5(M+H+)。 [1259] (6-氯-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)吡啶-3-甲酰基)甘氨酸甲基酯:向6-氯-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)吡啶-3-甲酸(300mg,1.0mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加甘氨酸甲基酯盐酸盐(190mg,1.5mmol)、HATU(577mg,1.5mmol)，和DIPEA(0.5mL,2.9mmol)。将所得混合物在室温搅拌18小时并用EtOAc稀释。将所得溶液用 50％NH4Cl水溶液(2次)洗涤。将所得水层用EtOAc回萃并将合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩至干。将粗物质通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：MeOH/CH2Cl2)，以提供希望的产物。 [1260] ES/MS:368.6(M+H+)。 [1261] 6-氯-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)-N-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)烟酰胺:向(6-氯-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)吡啶-3-甲酰基)甘氨酸甲基酯(343mg,0.93mmol)在MeOH(9mL)中的溶液添加2.5M氢氧化锂水溶液(0.95mL,2.38mmol)。将所得溶液在室温搅拌1小时并用2M盐酸中和。将所得溶液浓缩至干并且不经进一步纯化就使用。 [1262] 向粗酸(38mg,0.1mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液添加甲基胺(2M THF溶液,0.2mL,0.4mmol)、HATU(62mg,0.16mmol)，和DIPEA(0.05mL,0.32mmol)。将所得溶液在室温搅拌18小时，用EtOAc稀释，并用50％氯化铵水溶液(2次)洗涤。将所得水层用EtOAc回萃并将合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩至干。将粗物质通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：MeOH/CH2Cl2)，以提供希望的产物。 [1263] ES/MS:367.1(M+H+)。 [1264] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)-N-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)烟酰胺:将6-氯-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)-N-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)烟酰胺(15mg,0.04mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(I-1)(10mg,0.04mmol)、XPhos Pd G3(3mg)，和2M磷酸三钾(0.04ml)在0.75mL DME中的混合物用氩气脱气3分钟，然后盖上盖子并在微波条件下在120摄氏度加热20分钟，用MeOH稀释、过滤并浓缩至干。然后将所得物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到产物，其为三氟乙酸盐。 [1265] ES/MS:474.2(M+H+)。 [1266] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.77(d,J＝2.2Hz,1H),8.71(d,J＝2.2Hz,1H),8.60(s,1H),8.31(s,1H),7.93(d,J＝5.0Hz,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),4.00(s,2H),2.78(s,3H),2.30-2.17(m,6H),1.90(dd,J＝10.1,5.9Hz,6H)。 [1267] 操作50:实施例399: [1268] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((4-(2-氧代噁唑烷-3-基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)烟酰胺 [1269] [1270] (R)-(4-((2-氯-5-((2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸2-氯乙基酯: [1271] 向(R)-4-((4-氨基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺盐酸盐(150mg,0.34mmol)和DIPEA(1.57mL,9mmol)在MeCN(3mL)和DMF(1mL)中的悬浮液添加氯甲酸2-氯乙基酯(98.5mg,0.69mmol)。然后将反应搅拌1小时，用EtOAc(30mL)稀释并用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机层浓缩，提供希望的产物，其不经进一步纯化就使用。 [1272] ES/MS:505.2(M+H+)。 [1273] (R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((4-(2-氧代噁唑烷-3-基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)烟酰胺: [1274] 将(R)-(4-((2-氯-5-((2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸2-氯乙基酯(40mg,0.08mmol)溶解在DMF(4mL)中，并将DBU(60.3mg,0.4mmol)添加至溶液。然后将其加热至100℃保持3小时，冷却至室温并过滤。将粗物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到产物，其为三氟乙酸盐。 [1275] ES/MS:469.2(M+H+)。 [1276] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((4-(2-氧代噁唑烷-3-基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)烟酰胺 [1277] 将(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((4-(2-氧代噁唑烷-3-基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)烟酰胺(37mg,0.08mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(I-1)(43mg,0.16mmol)、XPhos Pd G3(7mg)，和2M磷酸三钾(0.08ml)在1mL DME中的混合物用氩气脱气3分钟，然后盖上盖子并在微波条件下在120摄氏度加热20分钟。将粗物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到产物，其为三氟乙酸盐。 [1278] ES/MS:453.2(M+H+)。 [1279] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.38(d,J＝0.9Hz,1H),8.32-8.25(m,2H),8.19(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),7.73(dd,J＝4.8,1.0Hz,1H),6.93(dd,J＝4.8,0.9Hz,1H),4.46-4.24(m, 1H),4.19(dd,J＝8.9,6.8Hz,2H),3.85(ddd,J＝30.8,14.6,3.0Hz,1H),3.61-3.56(m,2H), 3.48-3.40(m,1H),2.11(s,12H),1.28-1.19(m,6H)。 [1280] 操作51:实施例416: [1281] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((4-(甲基氨基甲酰基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)烟酰胺 [1282] [1283] (R)-4-((2-氯-5-((2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸: [1284] 将(R)-4-((2-氯-5-((2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲基酯(800mg,2mmol)溶解在2mL THF和1mL MeOH中。添加氢氧化锂(43.5mg,2mmol)并将混合物在室温搅拌。一旦完成，在减压下除去溶剂并添加1N HCl。将产物萃取至乙酸乙酯中。一旦在减压下除去溶剂，将粗产物得到并且不经进一步纯化就使用。 [1285] ES/MS:428.4(M+H+)。 [1286] (R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((4-(甲基氨基甲酰基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)烟酰胺: [1287] 将(R)-4-((2-氯-5-((2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(30mg,0.07mmol)、甲基胺(2M THF溶液,11mg,0.35mmol)、1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(53.3mg,0.14mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.09ml,0.49mmol)在1mL DMF中的混合物在室温搅拌1小时。将反应用EtOAc稀释并用碳酸氢钠水溶液(2x)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩至干。将粗物质在后续步骤中直接使用。 [1288] ES/MS:441.3(M+H+)。 [1289] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((4-(甲基氨基甲酰基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)烟酰胺 [1290] 将(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((4-(甲基氨基甲酰基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)烟酰胺(31mg,0.07mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(I-1)(38mg,0.14mmol)、XPhos Pd G3(7mg)，和 2M磷酸三钾(0.07ml)在1mL DME中的混合物用氩气脱气3分钟，然后盖上盖子并在微波条件下在120摄氏度加热20分钟。将粗物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到产物，其为三氟乙酸盐。 [1291] ES/MS:548.4(M+H+)。 [1292] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.76(s,2H),8.54(s,1H),8.45(s,1H),7.93(d,J＝5.1Hz,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),4.40(dd,J＝48.7,9.0Hz,1H),3.91(dd,J＝36.5, 14.5Hz,1H),3.72(p,J＝6.6Hz,1H),3.56-3.40(m,1H),2.73(d,J＝3.8Hz,3H),2.18(t,J＝ 7.8Hz,6H),2.02(t,J＝7.4Hz,6H),1.28(d,J＝1.7Hz,6H)。 [1293] 操作52:实施例405: [1294] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((4-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)烟酰胺 [1295] [1296] (R)-3-((4-((2-氯-5-((2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)丙酸: [1297] 向(R)-4-((4-氨基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺盐酸盐(300mg,0.69mmol)在MeCN(4mL)中的溶液添加丙烯酸(497mg,6.9mmol)和二异丙基乙基胺(891mg,6.9mmol)。将反应加热至80℃保持4小时。将溶剂真空除去并将粗物质通过高真空干燥过夜，提供希望的产物，其不经进一步纯化就使用。 [1298] ES/MS:471.2(M+H+)。 [1299] (R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((4-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)烟酰胺: [1300] 向(R)-3-((4-((2-氯-5-((2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)丙酸(250mg,0.53mmol)和碳酸氢钠(1646mg,26.5mmol)在MeCN(30mL)中的悬浮液添加甲烷磺酰氯(608mg,5.3mmol)。将混合物加热至回流保持过夜，冷却至室温并真空浓缩。将粗物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到产物，其为三氟乙酸盐。 [1301] ES/MS:453.3(M+H+)。 [1302] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((4-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)烟酰胺: [1303] 将(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((4-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)烟酰胺(12mg,0.026mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(I-1)(14.3mg,0.053mmol)、XPhos Pd G3(3mg)，和2M磷酸三钾(0.03ml)在1mL DME中的混合物用氩气脱气3分钟，然后盖上盖子并在微波条件下在120摄氏度加热20分钟。将粗物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到产物，其为三氟乙酸盐。 [1304] ES/MS:560.4(M+H+)。 [1305] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.85-8.69(m,2H),8.54(s,1H),8.35(s,1H),7.93(d,J＝5.0Hz,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),4.40(ddd,J＝49.1,9.4,2.1Hz,1H),3.91(ddd,J＝36.5,14.5,2.1Hz,1H),3.46(ddd,J＝15.7,14.6,9.4Hz,1H),2.79(t,J＝4.0Hz,2H),2.19(dt,J＝24.1,6.2Hz,12H),1.28(d,J＝1.7Hz,6H)。 [1306] 操作53:实施例417和实施例418: [1307] 乙酸4-((3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-1-基酯和乙酸4-((5-(((R)-3-乙酰氧基-2-氟-3-甲基丁基)氨基甲酰基)-2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)吡啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-1-基酯 [1308] [1309] 乙酸4-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-1-基酯和乙酸4-((5-(((R)-3-乙酰氧基-2-氟-3-甲基丁基)氨基甲酰基)-2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)吡啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-1-基酯: [1310] 将在乙酸酐(3mL)中的6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)烟酰胺(130mg,0.26mmol)加热至100℃保持8小时。将溶剂真空除去并将粗物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到产物，其为三氟乙酸盐。 [1311] 乙酸4-((5-(((R)-3-乙酰氧基-2-氟-3-甲基丁基)氨基甲酰基)-2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)吡啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-1-基酯: [1312] 实施例417:ES/MS:591.4(M+H+)。 [1313] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.72(d,J＝2.2Hz,1H),8.56(s,1H),8.31(s,1H),7.94(d,J＝5.1Hz,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),4.74(dd,J＝9.4,2.0Hz,1H),3.88(ddd,J＝36.8,14.6,2.0Hz,1H),3.50(ddd,J＝16.3,14.6,9.4Hz,1H), 2.28(s,12H),2.01(s,3H),1.56(d,J＝1.7Hz,6H)。 [1314] 乙酸4-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-1-基酯: [1315] 实施例418:ES/MS:548.4(M+H+)。 [1316] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(d,J＝2.2Hz,1H),8.72(d,J＝2.2Hz,1H),8.55(s,1H),8.30(s,1H),7.94(d,J＝5.0Hz,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),4.40(ddd,J＝49.1,9.4,2.1Hz,1H),3.90(ddd,J＝36.5,14.5,2.1Hz,1H),3.55-3.38(m,1H),2.28(s,12H), 1.97(s,3H),1.28(d,J＝1.7Hz,6H)。 [1317] 操作54:实施例414: [1318] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((4-甲氧基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)烟酰胺 [1319] [1320] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((4-甲氧基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)烟酰胺: [1321] 向6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)烟酰胺(25mg,0.049mmol)在乙腈(1mL)中的悬浮液添加碘甲烷(70mg,0.5mmol)和氧化银(I)(22.9,0.1mmol)。将混合物搅拌过夜，过滤并浓缩。将粗物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到产物，其为三氟乙酸盐。 [1322] ES/MS:521.2(M+H+)。 [1323] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(d,J＝1.5Hz,1H),8.38-8.23(m,2H),8.20(d,J＝2.2Hz,1H),7.90(dd,J＝4.9,2.2Hz,1H),6.98(d,J＝4.9Hz,1H),4.74-4.41(m,1H),4.13- 3.91(m,1H),3.73-3.39(m,1H),2.30-2.11(m,6H),1.88(dq,J＝7.5,4.5,4.0Hz,6H),1.33- 1.22(m,6H)。 [1324] 操作55:实施例386: [1325] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-4-(((1S,3R)-3-羟基环己基)氨基)烟酰胺 [1326] [1327] 6-氯-N-(5-氰基吡啶-2-基)-4-(((1S,3R)-3-羟基环己基)氨基)烟酰胺 [1328] 向6-氯-4-(((1S,3R)-3-羟基环己基)氨基)吡啶-3-甲酸甲基酯(78mg,0.27mmol)和6-氨基吡啶-3-腈(33mg,0.27mmol)在THF(1mL)中的溶液添加叔丁醇钾(33.8mg,0.3mmol)。将混合物搅拌2小时，用1N HCl酸化并真空浓缩。将粗物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到产物，其为三氟乙酸盐。 [1329] ES/MS:372.2(M+H+)。 [1330] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-4-(((1S,3R)-3-羟基环己基)氨基)烟酰胺: [1331] 将(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((4-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)烟酰胺(13mg,0.035mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(I-1)(18.8mg,0.7mmol)、XPhos Pd G3(5mg)，和2M磷酸三钾(0.035ml)在1mL DME中的混合物用氩气脱气3分钟，然后盖上盖子并在微波条件下在120摄氏度加热20分钟。将粗物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到产物，其为三氟乙酸盐。 [1332] ES/MS:479.3(M+H+)。 [1333] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.80(s,1H),8.77(d,J＝2.2Hz,1H),8.75(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),8.68(d,J＝2.2Hz,1H),8.38(dd,J＝8.8,0.9Hz,1H),8.20(dd,J＝8.8,2.3Hz, 1H),8.06(d,J＝5.1Hz,1H),8.01(s,1H),7.23(d,J＝5.1Hz,1H),4.27(dt,J＝9.6,5.3Hz, 1H),4.14(s,1H),2.18-1.84(m,2H),1.83-1.68(m,4H),1.46-1.23(m,2H)。 [1334] 操作56:实施例412: [1335] 甲基氨基甲酸(R)-4-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-((2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-1-基酯 [1336] [1337] 甲基氨基甲酸(R)-4-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-((2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-1-基酯: [1338] 在室温将(R)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)烟酰胺(100mg,0.2mmol)、氯甲酸4-硝基苯基酯(120mg,0.6mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(73mg,0.6mmol)在DCM(1mL)和吡啶(2mL)中的溶液搅拌过夜。将甲基胺添加至混合物。除去溶剂并将粗物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到产物，其为三氟乙酸盐。 [1339] ES/MS:564.5(M+H+)。 [1340] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(s,2H),8.55(s,1H),8.36(s,1H),7.94(d,J＝5.1Hz,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),4.40(ddd,J＝49.1,9.4,2.1Hz,1H),3.90(ddd,J＝ 36.4,14.6,2.2Hz,1H),3.47(ddd,J＝16.0,14.5,9.4Hz,1H),2.64(s,3H),2.26(s,12H), 1.28(d,J＝1.7Hz,6H)。 [1341] 操作57:实施例528和529: [1342] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1S)-3-羟基-3-甲基环己基)氨基)烟酰胺 [1343] [1344] 6-氯-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((S)-3-氧代环己基)氨基)烟酰胺:将6-氯-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1S,3S)-3-羟基环己基)氨基)烟酰胺(0.30g,0.80mmol)溶解在DCM(6mL)中，然后添加作为单一部分的戴斯-马丁过碘烷(0.41g, 0.96mmol)并将所得混合物在室温搅拌。在30分钟之后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中并用EtOAc(2x25mL)萃取两次。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得物质通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，以提供希望的产物。 [1345] ES/MS:372.2[M+H+]。 [1346] 6-氯-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1S)-3-羟基-3-甲基环己基)氨基)烟酰胺:将6-氯-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((S)-3-氧代环己基)氨基)烟酰胺(0.20g,0.54mmol)溶解在THF(5mL)中并使用冰/水浴调节至0℃。然后在0℃逐滴添加MeMgCl(3.0M THF溶液,0.72mL,2.2mmol)。在30分钟之后，将反应混合物小心地用水(1mL)淬灭，温热至室温并倒入水(10mL)中。将所得混合物用EtOAc(2x 25mL)萃取并将合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得物质通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，提供希望的产物，其中一种非对映异构体作为与未反应的起始酮的混合物洗脱，和第二非对映异构体纯净地分离。 [1347] ES/MS:388.3[M+H+] [1348] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1S)-3-羟基-3-甲基环己基)氨基)烟酰胺(实施例528和529):将6-氯-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1S)-3-羟基-3-甲基环己基)氨基)烟酰胺的每一异构体分别加工成最终化合物(实施例528和实施例529)，如对操作1的最终步骤所述，用6-氯-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1S)-3-羟基-3-甲基环己基)氨基)烟酰胺替代(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)烟酰胺。 [1349] 实施例528:ES/MS:495.4[M+H+]。 [1350] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.74(d,J＝2.2Hz,1H),8.64(d,J＝2.2Hz,1H),8.46(s,1H),7.97(d,J＝5.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.20(d,J＝5.0Hz,1H),4.42(ddd,J＝49.0,9.3,2.1Hz,1H),4.28-4.13(m,1H),4.04-3.81(m,1H),3.52-3.36(m,1H),2.04-1.85(m, 2H),1.85-1.65(m,3H),1.62-1.48(m,1H),1.29(s,3H),1.28(d,J＝1.7Hz,6H)。 [1351] 实施例529:ES/MS:495.4[M+H+]。 [1352] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.74(d,J＝2.2Hz,1H),8.65(d,J＝2.2Hz,1H),8.55(s,1H),8.04(d,J＝5.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),4.41(ddd,J＝49.1,9.4,2.1Hz,1H),4.18-4.04(m,1H),4.01-3.79(m,1H),3.58-3.40(m,1H),2.22-2.02(m, 2H),2.00-1.82(m,1H),1.78-1.65(m,2H),1.53-1.32(m,3H),1.30-1.25(m,9H)。 [1353] 操作58:实施例524: [1354] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1S,3R)-3-吗啉代环己基)氨基)烟酰胺 [1355] [1356] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1S,3R)-3-吗啉代环己基)氨基)烟酰胺:将4-(((1S,3R)-3-氨基环己基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(27mg,TFA盐,0.045mmol)(如操作14中所述得到，用((1R,3S)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯替代(1R,3r,5S)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯)溶解在乙腈(1mL)中，然后添加碳酸钾(31mg,0.23mmol)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(13mg, 0.057mmol)。将反应瓶密封并加热至80℃保持18小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。分离各层并将水层再用EtOAc萃取两次。然后将有机层合并，干燥，过滤并浓缩。所得粗残留物通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)。将产物级份合并，并冻干，得到最终产物。 [1357] ES/MS:550.3[M+H+]。 [1358] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.77(d,J＝2.2Hz,1H),8.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.03(d,J＝5.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),4.41(ddd,J＝49.1,9.4,2.0Hz,1H),4.23-3.98(m,4H),3.99-3.83(m,1H),3.82-3.70(m,4H),3.58-3.42(m, 3H),2.64-2.54(m,1H),2.29-2.17(m,2H),2.17-2.05(m,1H),1.79-1.38(m,4H),1.28(d,J＝1.6Hz,6H)。 [1359] 操作59:实施例515、516，和517: [1360] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-(甲基磺酰基)环己基)氨基)烟酰胺 [1361] [1362] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-(甲基磺酰基)环己基)氨基)烟酰胺:将作为4种非对映异构体混合物的6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-(甲基磺酰基)环己基)氨基)烟酰胺(140mg,0.26mmol)(如操作2中所述得到，用6-氯-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-(甲基磺酰基)环己基)氨基)烟酰胺替代2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1S,3R)-3-羟基环己基)氨基)烟酰胺)使用手性SFC纯化，得到两种纯的非对映异构体和两种作为混合物的非对映异构体。 [1363] 实施例515:ES/MS:543.5[M+H+]。 [1364] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.74(d,J＝2.2Hz,1H),8.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.02(d,J＝5.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),4.55-4.33(m,2H),3.94(ddd,J＝36.6,14.5,2.1Hz,1H),3.62-3.43(m,1H),3.41-3.31(m,1H),2.98(s,3H), 2.36-2.21(m,2H),2.21-2.10(m,1H),2.09-1.98(m,1H),1.98-1.84(m,3H),1.83-1.69(m, 1H),1.29(d,J＝1.6Hz,6H)。 [1365] 实施例516:ES/MS:543.4[M+H+]。 [1366] 实施例517:ES/MS:543.3[M+H+]。 [1367] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(d,J＝2.2Hz,1H),8.69(d,J＝2.2Hz,1H),8.59(s,1H),7.99(d,J＝5.1Hz,1H),7.94(s,1H),7.21(d,J＝5.0Hz,1H),4.57-4.30(m,1H),4.06-3.83(m,2H),3.62-3.41(m,1H),3.37-3.31(m,1H),2.96(s,3H),2.70(d,J＝12.4Hz, 1H),2.35-2.01(m,3H),1.80-1.41(m,4H),1.28(d,J＝1.7Hz,6H)。 [1368] 操作60:实施例510: [1369] (R)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((6-羟基-6-甲基螺[3.3]庚-2-基)氨基)烟酰胺 [1370] [1371] (R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((6-氧代螺[3.3]庚-2-基)氨基)烟酰胺:将(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((6-羟基螺[3.3]庚-2-基)氨基)烟酰胺(0.20g,0.52mmol)溶解在DCM(10mL)中，然后添加作为单一部分的戴斯-马丁过碘烷(0.26g,0.62mmol)并将所得混合物在室温搅拌。在30分钟之后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中并用EtOAc(2x 25mL)萃取两次。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得物质通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，以提供希望的产物。 [1372] ES/MS:384.3[M+H+]。 [1373] (R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((6-羟基-6-甲基螺[3.3]庚-2-基)氨基)烟酰胺:将(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((6-氧代螺[3.3]庚-2-基)氨基)烟酰胺(0.14g,0.37mmol)溶解在THF(5mL)中并使用冰/水浴调节至0℃。然后在0℃逐滴添加MeMgCl(3.0M THF溶液,0.43mL,1.3mmol)。在30分钟之后，将反应混合物小心地用水(1mL)淬灭，温热至室温并倒入水(10mL)中。将所得混合物用EtOAc(2x 25mL)萃取，并将合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得物质通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，以提供希望的产物。 [1374] ES/MS:400.4[M+H+] [1375] (R)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((6-羟基-6-甲基螺[3.3]庚-2-基)氨基)烟酰胺(实施例510):如对操作1的最终步骤所述将(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((6-羟基-6-甲基螺[3.3]庚-2-基)氨基)烟酰胺加工成最终化合物(实施例510)，用(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((6-羟基-6-甲基螺[3.3]庚-2-基)氨基)烟酰胺替代(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)烟酰胺。 [1376] ES/MS:507.3[M+H+]。 [1377] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(d,J＝2.1Hz,1H),8.68(d,J＝2.1Hz,1H),8.56(s,1H),7.99(d,J＝5.1Hz,1H),7.67(s,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),4.53-4.33(m,1H),4.32-4.22(m,1H),4.03-3.82(m,1H),3.59-3.37(m,1H),2.82-2.62(m,2H),2.39-2.23(m, 2H),2.24-2.05(m,4H),1.32(s,3H),1.29(d,J＝1.6Hz,6H)。 [1378] 操作61:实施例505: [1379] N-((1r,4S)-4-丙烯酰胺基环己基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(((1S,3R)-3-羟基环己基)氨基)烟酰胺 [1380] [1381] ((1r,4r)-4-(4,6-二氯吡啶-3-甲酰氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯:将4,6-二氯吡啶-3-甲酰氯(11.0g,52.1mmol)溶解在DCM(150mL)中并在0℃历时1小时逐滴添加((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁基酯(11.7g,54.7mmol)在DCM(100mL)中的溶液。在10分钟之后，将反应混合物添加至分液漏斗并先后用0.1N HCl(30mL)和盐水(30mL)洗涤。 将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物用己烷/DCM(1:1)研磨，得到希望的化合物，其不经进一步纯化就使用。 [1382] N-((1r,4r)-4-丙烯酰胺基环己基)-4,6-二氯烟酰胺:将((1r,4r)-4-(4,6-二氯吡啶-3-甲酰氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(0.30g,0.77mmol)溶解在DCM(2mL)和TFA(1mL)中并在25℃搅拌。在10分钟之后，将反应混合物直接浓缩至干。然后将胺中间体吸收在DCM(6mL)中，然后添加三甲基胺(0.32mL,2.3mmol)和DMAP(4.7mg,0.038mmol)并将所得溶液调节至0℃。然后添加3-氯丙酰氯(0.081mL,0.85mmol)，然后移除冷浴并将反应混合物历时1小时温热至25℃。将反应混合物倒入水(5mL)中并用EtOAc(3x 5mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，以提供希望的产物。 [1383] ES/MS:342.1[M+H+]。 [1384] N-((1r,4S)-4-丙烯酰胺基环己基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(((1S,3R)-3-羟基环己基)氨基)烟酰胺(实施例505):如对操作2的最后2个步骤所述将N-((1r,4r)-4-丙烯酰胺基环己基)-4,6-二氯烟酰胺加工成最终化合物(实施例505)，用N-((1r,4r)-4-丙烯酰胺基环己基)-4,6-二氯烟酰胺替代(R)-4,6-二氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺。 [1385] ES/MS:528.3[M+H+]。 [1386] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.74(d,J＝2.2Hz,1H),8.65(d,J＝2.2Hz,1H),8.55(s,1H),8.01(d,J＝5.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.21(d,J＝5.0Hz,1H),6.28-6.14(m,2H),5.65(t,J＝6.0Hz,1H),4.31-4.15(m,1H),4.15-4.03(m,1H),3.95-3.82(m,1H),3.82-3.66(m,1H),2.12-1.96(m,6H),1.97-1.84(m,1H),1.82-1.73(m,1H),1.73-1.63(m,4H),1.62- 1.30(m,4H)。 [1387] 操作62:实施例501: [1388] 乙酸(1R,3S)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)环己基酯 [1389] [1390] N-((1r,4S)-4-丙烯酰胺基环己基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(((1S,3R)-3-羟基环己基)氨基)烟酰胺(实施例501):在25℃将6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1S,3R)-3-羟基环己基)氨基)烟酰胺(实施例2,48mg,0.10mmol)溶解在THF(1mL)中。向该溶液添加DIPEA(0.087mL,0.50mmol)，然后添加乙酸酐(0.094mL,1.0mmol)。在15分钟之后，将反应混合物倒入水(3mL中，并用EtOAc(3x 5mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，以提供希望的产物。 [1391] ES/MS:523.3[M+H+]。 [1392] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(d,J＝2.2Hz,1H),8.65(d,J＝2.2Hz,1H),8.59(s,1H),7.94(d,J＝5.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),5.20-5.05(m,1H),4.42(ddd,J＝49.1,9.3,2.1Hz,1H),4.30-4.11(m,1H),3.93(ddd,J＝36.4,14.6,2.1Hz, 1H),3.58-3.41(m,1H),2.27-2.15(m,1H),2.12-2.06(m,1H),2.08(s,3H),1.95-1.70(m, 5H),1.70-1.55(m,1H),1.28(d,J＝1.6Hz,6H)。 [1393] 操作63:实施例493: [1394] N-(2-乙酰氨基噻唑-4-基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺 [1395] [1396] N-(2-氨基噻唑-4-基)-6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰胺:将6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸(0.15g,0.70mmol)、2,4-二氨基噻唑盐酸盐(0.21g,1.4mmol)、1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.32g,0.84mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.40ml,2.3mmol)在20mL DMF中的混合物在室温搅拌1小时。添加水，并将产物萃取至乙酸乙酯中。将乙酸乙酯溶液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)。 [1397] ES/MS:312.1(M+H+)。 [1398] N-(2-乙酰氨基噻唑-4-基)-6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰胺:在25℃将N-(2-氨基噻唑-4-基)-6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰胺(50mg,0.16mmol)溶解在DMF(1mL)中。向该溶液添加DIPEA(0.084mL,0.48mmol)，然后添加乙酰氯(0.013mL,0.18mmol)。在30分钟之后，将反应混合物倒入水(3mL中，并用EtOAc(3x 5mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，以提供希望的产物。 [1399] ES/MS:354.3(M+H+)。 [1400] N-(2-乙酰氨基噻唑-4-基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(实施例493):如对操作1的最终步骤所述将N-(2-乙酰氨基噻唑-4-基)-6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰胺加工成最终化合物(实施例493)，用N-(2-乙酰氨基噻唑-4-基)-6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰胺替代(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)烟酰胺。 [1401] ES/MS:461.3[M+H+]。 [1402] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.81(s,1H),8.74(d,J＝2.1Hz,1H),8.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.01(d,J＝5.1Hz,1H),7.97(s,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),7.20(s,1H),4.28- 4.08(m,1H),2.14(s,3H),1.44(d,J＝6.4Hz,6H)。 [1403] 操作64:实施例479: [1404] 4-((3-乙酰氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((1r,4r)-4-(甲基氨基甲酰基)环己基)烟酰胺 [1405] [1406] (1r,4r)-4-(4-((3-乙酰氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰氨基)环己烷-1-甲酸:将(1r,4r)-4-(4-((3-乙酰氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰氨基)环己烷-1-甲酸甲基酯(0.097g,0.22mmol)(如操作1的步骤1-3中所述得到，用N-(3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺替代3-甲基氧杂环丁烷-3-胺并且用(1r,4r)-4-氨基环己烷-1-甲酸甲基酯替代(R)-4-氨基-3-氟-2-甲基丁-2-醇盐酸盐)溶解在乙醇(2mL)中，然后添加氢氧化锂(16mg,0.69mmol)在水(0.8mL)中的溶液。将所得溶液搅拌2小时，此时除去乙醇，将剩余水溶液使用1.0M HCl调节至pH 3-4并通过过滤收集希望的产物。 [1407] ES/MS:421.3(M+H+)。 [1408] 4-((3-乙酰氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基)-6-氯-N-((1r,4r)-4-(甲基氨基甲酰基)环己基)烟酰胺:将(1r,4r)-4-(4-((3-乙酰氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰氨基)环己烷-1-甲酸(23mg,0.055mmol)、甲基胺盐酸盐(4.4mg,0.066mmol)、1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(25mg,0.066mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.03ml,0.16mmol)在1mL DMF中的混合物在室温搅拌10分钟。添加水，并将产物萃取至乙酸乙酯中。将乙酸乙酯溶液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)。 [1409] ES/MS:434.2(M+H+)。 [1410] 4-((3-乙酰氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((1r,4r)-4-(甲基氨基甲酰基)环己基)烟酰胺(实施例479):如对操作1的最终步骤所述将4-((3-乙酰氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基)-6-氯-N-((1r,4r)-4-(甲基氨基甲酰基)环己基)烟酰胺加工成最终化合物(实施例479)，用4-((3-乙酰氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基)-6-氯-N-((1r,4r)-4-(甲基氨基甲酰基)环己基)烟酰胺替代(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)烟酰胺。 [1411] ES/MS:541.3[M+H+]。 [1412] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.79(d,J＝2.2Hz,1H),8.77(d,J＝2.2Hz,1H),8.60(s,1H),8.56(s,1H),7.95(d,J＝5.2Hz,1H),7.23(d,J＝5.1Hz,1H),3.97-3.79(m,1H),2.71(s,3H),2.65(s,6H),2.26-2.13(m,1H),2.09(d,J＝12.2Hz,2H),1.97(s,3H),1.92(d,J＝13.0Hz,2H),1.73-1.54(m,2H),1.50-1.31(m,2H)。 [1413] 操作65:实施例381: [1414] (R)-4-((4-((氨基氧基)羰基)苯基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺 [1415] [1416] (R)-4-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺:将(R)-6-氯-4-((4-氰基苯基)氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(80mg, 0.21mmol)(如操作24中所述合成)溶解在DMSO(2mL)中。然后添加碳酸钾(0.29g,2.1mmol)和30％H2O2(0.22mL,2.1mmol)并将反应混合物在25℃搅拌过夜。然后将反应混合物在EtOAc和水之间分配，将有机层经硫酸镁干燥，过滤，浓缩并通过反相高压液相色谱法纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，提供标题化合物。 [1417] ES/MS:395.17[M+H+]。 [1418] (R)-4-((4-((氨基氧基)羰基)苯基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(实施例381):(R)-4-((4-((氨基氧基)羰基)苯基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺以如操作1的最终步骤中所述相同的方式合成，用(R)-4-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺替代(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)烟酰胺。 [1419] ES/MS:502.3[M+H+]。 [1420] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(s,1H),8.69(d,J＝2.2Hz,1H),8.60(d,J＝2.2Hz,1H),8.53(s,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,2H),7.84(d,J＝4.9Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz, 2H),7.15(d,J＝5.0Hz,1H),4.47(dd,J＝49.1,7.4Hz,1H),3.98(dd,J＝36.2,15.1Hz,1H), 3.76-3.35(m,1H),1.30(d,J＝1.6Hz,6H)。 [1421] 操作66:实施例535: [1422] (R)-4-((4-氨基-4-甲基环己基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺 [1423] [1424] (4-氰基-4-(二烯丙基氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯:在0℃向N-4-boc-氨基环己酮(3.54g,16.6mmol)和二烯丙基胺(2.04ml,16.6mmol)在0.5M DCE(33ml)中的悬浮液添加乙醇钛(iv)(3.79g,16.6mmol)。将混合物搅拌并缓慢温热至室温21小时。将微红褐色的澄清溶液再次冷却至0℃并在剧烈搅拌下添加1M二乙基氰化铝溶液、1.0M甲苯溶液(19.92ml)。将该混合物温热至室温并在该温度搅拌5小时。将反应混合物用40mL二氯甲烷和40mL乙酸乙酯稀释。添加Celite(4g)，并将混合物再次冷却至0℃。在剧烈搅拌下缓慢添加水(10mL)。在室温搅拌5分钟之后，添加无水硫酸钠并将混合物经celite垫过滤，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)。 [1425] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.87(dtt,J＝16.7,10.3,6.2Hz,2H),5.30-5.06(m,4H),4.46(s,1H),3.43(m,1H),3.32(tt,J＝6.3,1.4Hz,4H),2.34-2.18(m,2H),2.13-1.97(m,2H),1.84(dddd,J＝31.7,11.2,8.7,3.6Hz,1H),1.72-1.46(m,3H),1.42(s,9H)。 [1426] (4-(二烯丙基氨基)-4-甲基环己基)氨基甲酸叔丁基酯:将(4-氰基-4-(二烯丙基氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(0.2g,0.63mmol)溶解在0.2M 2-甲基四氢呋喃(3.2ml)中并在冰水浴中冷却，然后添加甲基溴化镁(3.4M MeTHF溶液,0.58ml,1.97mmol)。将混合物温热至室温，在该点LC/MS指示接近完成。在室温继续搅拌14小时之后，将混合物在冰水浴中冷却并用饱和氯化铵溶液淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物。 [1427] ES/MS:309.1[M+H+]。 [1428] (R)-6-氯-4-((4-(二烯丙基氨基)-4-甲基环己基)氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺:将(4-(二烯丙基氨基)-4-甲基环己基)氨基甲酸叔丁基酯(0.14g,0.47mmol)用在0.2M 1,4-二噁烷(2.33ml)中的氯化氢溶液(4.0M1,4-二噁烷溶液,1.17ml, 4.68mmol)在室温处理16小时。将反应混合物用乙醚稀释并将析出的产物通过真空过滤分离，用乙醚洗涤并在真空下干燥1小时，得到N1,N1-二烯丙基-1-甲基环己烷-1,4-二胺盐酸盐(119.44mg,0.49mmol)。向其添加(R)-4,6-二氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(120mg,0.41mmol)和在DMA(0.4ml)中的N,N-二异丙基乙基胺(0.29ml,1.63mmol)。将混合物在微波辐射下在160℃加热30分钟。将粗反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠、水，和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)。将洗脱的产物溶液用饱和碳酸氢钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到产物，其为游离碱。 [1429] ES/MS:467.5[M+H+]。 [1430] (R)-4-((4-氨基-4-甲基环己基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺 [1431] 将(R)-6-氯-4-((4-(二烯丙基氨基)-4-甲基环己基)氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(90mg)、硼酸酯(78mg)、XPhos Pd G3(17mg)、2M磷酸三钾(0.2ml)和0.15M DME(1.22ml)的混合物脱气1分钟，然后在微波辐射下在125℃加热25分钟。将粗物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到产物，其为三氟乙酸盐。 [1432] ES/MS:494.3[M+H+]。 [1433] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.67(d,J＝2.1Hz,1H),8.64(s,1H),8.05-7.99(m,1H),7.89(s,1H),7.22(d,J＝5.0Hz,1H),4.42(ddd,J＝49.1,9.5,2.2Hz,1H),4.07(s,1H),3.91(ddd,J＝36.5,14.6,2.2Hz,1H),3.61-3.43(m,1H),2.23- 1.71(m,8H),1.45(s,3H),1.29(d,J＝1.7Hz,6H)。 [1434] 操作67:实施例542: [1435] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1r,3R)-3-((2,2,2-三氟乙酰氨基)甲基)环丁基)氨基)烟酰胺 [1436] [1437] 4-(((1r,3R)-3-(氨基甲基)环丁基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺:将(((1R,3r)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(475mg,实施例549)在6mL 1,4-二噁烷中的溶液用3.5mL 4M氯化氢的1,4-二噁烷溶液处理。将混合物搅拌7小时。添加乙醚以充分析出盐，将其通过真空过滤收集并在真空下干燥。该产物不经进一步纯化就用于大部分实施例，但是通过RP-HPLC(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)进一步纯化是可能的，以提供产物，其为三氟乙酸盐。 [1438] ES/MS:466.3[M+H+]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(d,J＝2.2Hz,1H),8.68(d,J＝2.1Hz,1H),8.62(s,1H),8.03(d,J＝5.1Hz,1H),7.67(s,1H),7.20(d,J＝5.1Hz,1H),4.59-4.29(m,2H),3.92(ddd,J＝36.4,14.7,2.1Hz,1H),3.51(ddd,J＝16.0,14.5,9.4Hz, 1H),3.22(d,J＝7.9Hz,2H),2.74(tt,J＝8.8,4.5Hz,1H),2.55(ddd,J＝12.7,7.4,4.3Hz, 2H),2.41(ddd,J＝13.2,9.2,6.4Hz,2H),1.29(d,J＝1.6Hz,6H)。 [1439] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1r,3R)-3-((2,2,2-三氟乙酰氨基)甲基)环丁基)氨基)烟酰胺:将4-(((1r,3R)-3-(氨基甲基)环丁基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(13.5mg)、三氟乙酸酐(0.012mL)和三乙胺(0.015mL)在DMF(0.15mL)中的混合物在室温搅拌。需要另外的三氟乙酸酐以完成反应。将粗物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到产物，其为三氟乙酸盐。 [1440] ES/MS:562.3[M+H+]。 [1441] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(m,2H),8.58(s,1H),7.98(d,J＝5.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),4.56-4.31(m,2H),3.94(ddd,J＝36.6,14.5,2.1Hz,1H),3.61-3.40(m,3H),2.65(dd,J＝8.2,3.5Hz,1H),2.48(ddd,J＝11.8,7.7,3.8Hz,2H),2.39- 2.24(m,2H),1.29(d,J＝1.7Hz,6H)。 [1442] 操作68:实施例545: [1443] (((1R,3r)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸甲基酯 [1444] [1445] (((1R,3r)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸甲基酯:将4-(((1r,3R)-3-(氨基甲基)环丁基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基- 3-甲基丁基)烟酰胺(430mg)在17mL二氯甲烷中的悬浮液在室温在剧烈搅拌下先后用8.5mL饱和碳酸氢钠溶液和氯甲酸甲基酯(2.65ml,5％DCM溶液)处理。反应在10分钟内完成。将混合物用DCM稀释。将水相除去并用DCM萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到产物，其为三氟乙酸盐。 [1446] ES/MS:524.3[M+H+]。 [1447] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.73(d,J＝2.2Hz,1H),8.57(s,1H),7.99(d,J＝5.1Hz,1H),7.82(s,1H),7.20(d,J＝5.1Hz,1H),4.54-4.31(m,2H),3.92(ddd,J＝36.6,14.5,2.2Hz,1H),3.68(s,3H),3.49(ddd,J＝16.1,14.5,9.4Hz,1H), 3.35(d,J＝7.5Hz,2H),2.54(s,1H),2.50-2.38(m,2H),2.34-2.15(m,2H),1.29(d,J＝ 1.7Hz,6H)。 [1448] 操作69:实施例551: [1449] N-(3-乙酰氨基-2,2-二氟丙基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺 [1450] [1451] N-(3-氨基-2,2-二氟丙基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺三氟乙酸盐:将(3-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酰氨基)-2,2-二氟丙基)氨基甲酸叔丁基酯(172mg)在3mL DCM和1mL三氟乙酸中的溶液在室温搅拌1小时。将混合物倒入饱和碳酸氢钠中并用乙酸乙酯萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过冷冻干燥水相得到另外的产物，然后用甲醇萃取固体。由此得到的粗产物不经进一步纯化就以假设收率100％使用，因为无机盐污染导致质量高。将产物级份通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到产物，其为三氟乙酸盐。 [1452] ES/MS:414.3[M+H+]。 [1453] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.60-8.51(m,2H),8.47(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.79(d,J＝4.9Hz,1H),7.07(d,J＝4.8Hz,1H),3.94-3.78(m,3H),2.97(t,J＝14.0Hz, 2H),1.34(d,J＝6.4Hz,6H)。 [1454] N-(3-乙酰氨基-2,2-二氟丙基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺:将N-(3-氨基-2,2-二氟丙基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(50％纯度,33mg,)、1.1M碳酸氢钠(181.41μl)，和0.1M DCM(399.1μl)的混合物剧烈搅拌，同时添加乙酰氯(4.27μl)。另外的部分的乙酰氯驱使反应完成。将产物通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到产物，其为三氟乙酸盐。 [1455] ES/MS:456.3[M+H+]。 [1456] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(d,J＝2.2Hz,1H),8.66(d,J＝2.2Hz,1H),8.58(s,1H),8.00(d,J＝5.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),4.23-4.06(m,1H),3.85(t,J＝13.9Hz,2H),3.78-3.62(m,2H),2.02(s,3H),1.40(d,J＝6.4Hz,6H)。 [1457] 操作70:实施例620: [1458] (((1R,3r)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)(甲基)氨基甲酸甲基酯 [1459] [1460] (((1R,3r)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)(甲基)氨基甲酸甲基酯(实施例620):在室温向6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)- 4-(((1r,3R)-3-((甲基氨基)甲基)环丁基)氨基)烟酰胺(120mg,0.25mmol,如操作75中所述制备，用2.0M CH3NH2的THF溶液替代CF3CH2NH2)在DMF(3mL)中的溶液添加DIPEA(0.22mL, 1.25mmol)和氯甲酸甲基酯(47mg,0.50mmol)。在10分钟之后，将反应混合物倒入水(5mL)中并用EtOAc(2x 15mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得粗残留物通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到最终产物，其为TFA盐。 [1461] ES/MS:538.3[M+H]+ [1462] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.74(d,J＝2.2Hz,1H),8.68(d,J＝2.1Hz,1H),8.56(s,1H),7.98(d,J＝5.1Hz,1H),7.75(s,1H),7.20(d,J＝5.1Hz,1H),4.43(ddd,J＝49.0,9.3,2.1Hz,1H),4.25(p,J＝8.0Hz,1H),3.94(ddd,J＝36.3,14.5,2.1Hz,1H),3.67(s,3H), 3.60-3.43(m,1H),3.39(d,J＝7.0Hz,2H),2.93(s,3H),2.80-2.68(m,2H),2.58-2.41(m, 1H),2.05-1.79(m,2H),1.29(d,J＝1.6Hz,7H)。 [1463] 操作71:实施例622: [1464] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)-N-((4-(2-羟基丙-2-基)噁唑-2-基)甲基)烟酰胺 [1465] [1466] 6-氯-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)-N-((4-(2-羟基丙-2-基)噁唑-2-基)甲基)烟酰胺:在室温向2-((6-氯-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)吡啶-3-甲酰氨基)甲基)噁唑-4-甲酸甲基酯(88mg,0.20mmol,如操作1中所述用适当的起始材料制备)在THF(5mL)中的溶液逐滴添加甲基氯化镁(3.0M乙醚溶液,0.34mL,1.0mmol)。在15分钟之后，将反应混合物通过缓慢添加水(5mL)淬灭并用EtOAc(2x 15mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得粗残留物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到希望的产物。 [1467] ES/MS:435.6[M+H]+ [1468] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)-N-((4-(2-羟基丙-2-基)噁唑-2-基)甲基)烟酰胺(实施例622):6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)-N-((4-(2-羟基丙-2-基)噁唑-2-基)甲基)烟酰胺如操作2的最后步骤中所述制备，用6-氯-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)-N-((4-(2-羟基丙-2-基)噁唑-2-基)甲基)烟酰胺替代6-氯-N((R)-2-氟- 3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1S,3R)-3-羟基环己基)氨基)烟酰胺。 [1469] ES/MS:542.4[M+H]+ [1470] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.70(d,J＝2.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.31(s,1H),7.93(d,J＝5.1Hz,1H),7.69(s,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),4.65(s,2H),2.34-2.16(m,6H),2.09-1.82(m,6H),1.50(s,6H)。 [1471] 操作72:实施例638和实施例640: [1472] (R)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-(噁唑-5-基甲基)环丁基)氨基)烟酰胺 [1473] [1474] (R)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-(噁唑-5-基甲基)环丁基)氨基)烟酰胺:将作为两种异构体的混合物的(R)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-(噁唑-5-基甲基)环丁基)氨基)烟酰胺(20mg,0.039mmol)使用SFC OJ-H柱,共溶剂:30％MeOH/DEA分离。 [1475] 非对映异构体1实施例638: [1476] ES/MS:518.4[M+H]+ [1477] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(d,J＝2.2Hz,1H),8.66(d,J＝2.2Hz,1H),8.57(s,1H),8.11(s,1H),7.98(d,J＝5.1Hz,1H),7.64(s,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),6.92(s,1H),4.57-4.30(m,2H),4.08-3.83(m,1H),3.58-3.42(m,1H),3.08-2.95(m,2H),2.88-2.73(m,1H),2.59-2.43(m,2H),2.42-2.30(m,2H),1.29(d,J＝1.7Hz,6H)。 [1478] 非对映异构体2实施例640: [1479] ES/MS:518.4[M+H]+ [1480] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.74(d,J＝2.2Hz,1H),8.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.55(s,1H),8.09(s,1H),7.97(d,J＝5.1Hz,1H),7.73(s,1H),7.20(d,J＝5.0Hz,1H),6.88(d,J＝1.1Hz,1H),4.56-4.33(m,1H),4.33-4.19(m,1H),4.08-3.79(m,1H),3.65-3.41(m,1H),2.91(d,J＝7.3Hz,2H),2.89-2.77(m,2H),2.68-2.48(m,1H),1.95-1.76(m,2H),1.29(d,J＝1.6Hz,6H)。 [1481] 操作73:实施例645和实施例646: [1482] (R)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((4-(2-甲基噁唑-5-基)环己基)氨基)烟酰胺 [1483] [1484] (R)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((4-(2-甲基噁唑-5-基)环己基)氨基)烟酰胺:将作为两种异构体的混合物的(R)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((4-(2-甲基噁唑-5-基)环己基)氨基)烟酰胺(49mg,0.090mmol)使用SFC OD-H柱,共溶剂:30％EtOH分离。 [1485] 非对映异构体1实施例645: [1486] ES/MS:546.5[M+H]+ [1487] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(d,J＝2.2Hz,1H),8.66(d,J＝2.2Hz,1H),8.60(s,1H),8.00(d,J＝5.1Hz,1H),7.86(s,1H),7.21(d,J＝5.0Hz,1H),6.76(d,J＝1.2Hz,1H),4.41(ddd,J＝49.1,9.4,2.1Hz,1H),4.24-4.15(m,1H),4.05-3.82(m,1H),3.59-3.42(m,1H),3.02-2.90(m,1H),2.42(s,3H),2.17-1.90(m,6H),1.90-1.74(m,2H),1.28(d,J＝ 1.7Hz,6H)。 [1488] 非对映异构体2实施例646: [1489] ES/MS:546.4[M+H]+ [1490] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.74(d,J＝2.2Hz,1H),8.66(d,J＝2.2Hz,1H),8.57(s,1H),8.02(d,J＝5.1Hz,1H),7.88(s,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),6.73(d,J＝1.0Hz,1H),4.56-4.29(m,1H),4.04-3.82(m,2H),3.60-3.42(m,1H),2.90-2.73(m,1H),2.41(s, 3H),2.32-2.13(m,4H),1.83-1.52(m,4H),1.29(d,J＝1.7Hz,6H)。 [1491] 操作74:实施例694: [1492] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1r,3R)-3-(((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)甲基)环丁基)氨基)烟酰胺 [1493] [1494] 将4-(((1r,3R)-3-(氨基甲基)环丁基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺盐酸盐(33mg,0.07mmol)、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(6.58mg,0.07mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(68.7μl,0.39mmol)在DMF(200μl)中的溶液用(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(30.53mg,0.07mmol)处理。在室温搅拌过夜之后，将反应混合物添加至冷水中并萃取至乙酸乙酯中。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)。 [1495] ES/MS:548.3[M+H+]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(d,J＝2.2Hz,1H),8.66(d,J＝2.2Hz,1H),8.57(s,1H),7.99(d,J＝5.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),4.58-4.31(m,2H),3.93(ddd,J＝36.5,14.6,2.1Hz,1H),3.57-3.36(m,3H),2.76-2.61(m, 1H),2.50(ddd,J＝12.4,7.4,3.6Hz,2H),2.38(s,3H),2.37-2.23(m,2H),1.29(d,J＝ 1.6Hz,6H)。 [1496] 操作75:实施例700: [1497] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1r,3R)-3-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)环丁基)氨基)烟酰胺 [1498] [1499] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1r,3R)-3-甲酰基环丁基)氨基)烟酰胺。向通过操作2制备的6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1r,3R)-3-(羟基甲基)环丁基)氨基)烟酰胺(120mg,0.257mol)在DCM(1mL)中的悬浮液添加戴斯-马丁过碘烷(130.92mg,0.31mol)。超声处理数分钟得到溶液。在室温搅拌30分钟之后，通过LCMS指示反应完成。将反应用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，然后用乙酸乙酯回萃。将干燥并浓缩的粗产物使用 100％乙酸乙酯色谱处理，得到产物。ES/MS:465.4(M+H+)。 [1500] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1r,3R)-3-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)环丁基)氨基)烟酰胺(实施例700)。向6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1r,3R)-3-甲酰基环丁基)氨基)烟酰胺(30mg,0.06mmol)和2,2,2-三氟乙基胺盐酸盐(7.14mg,0.07mmol)在DCM(0.33mL)中的溶液添加AcOH(2滴)。在1小时之后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(27mg,0.13mmol)。将反应搅拌过夜，然后通过硅胶色谱法使用递增的乙酸乙酯在二氯甲烷中的梯度纯化，提供标题化合物。 [1501] ES/MS:548.3(M+H+)。 [1502] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.61(d,J＝4.8Hz,1H),8.02-7.95(m,1H),7.77(s,1H),7.64(s,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),4.52-4.32(m,2H),3.94(qd,J＝9.1,4.0Hz,3H),3.59-3.41(m,1H),3.40-3.33(m,1H),3.25(d,J＝7.0Hz,1H),2.88(d,J＝15.4Hz,1H),2.67-2.51(m,2H),2.51-2.35(m,1H),1.99(q,J＝10.0,8.3Hz,1H),1.29(t,J＝1.5Hz,6H)。 [1503] 操作76:实施例702: [1504] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1r,3R)-3-((氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基)环丁基)氨基)烟酰胺 [1505] [1506] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1r,3R)-3-((氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基)环丁基)氨基)烟酰胺。向4-(((1r,3R)-3-(氨基甲基)环丁基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺盐酸盐(31.9mg,0.06mmol)、3-氧杂环丁酮(0.02ml,0.32mmol)和三乙胺(0.01ml,0.06mmol)在0.2M DCE(0.32ml)和0.2M THF(0.32ml)中的混合物添加冰乙酸(0.02ml,0.33mmol)并将反应在室温搅拌3小时。然后添加氰基硼氢化钠(20.17mg,0.32mmol)并将反应在55℃搅拌过夜。添加饱和碳酸氢钠并将产物萃取至DCM中，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过RP-HPLC HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)。 [1507] ES/MS:522.3[M+H+]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.78(d,J＝2.1Hz,1H),8.69(s,1H),8.64(s,1H),7.99(d,J＝5.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.24(d,J＝5.0Hz,1H),4.97(t,J＝ 7.5Hz,1H),4.72(dd,J＝8.1,5.2Hz,1H),4.57-4.36(m,3H),4.07-3.84(m,2H),3.72-3.39(m,2H),3.29(d,J＝8.0Hz,2H),2.83(d,J＝5.3Hz,1H),2.67-2.39(m,4H),1.32(d,J＝ 1.6Hz,6H)。 [1508] 操作77:实施例704: [1509] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(((1r,3R)-3-((4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)环丁基)氨基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺 [1510] [1511] 4-(((1r,3R)-3-(叠氮基甲基)环丁基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺。向4-(((1r,3R)-3-(氨基甲基)环丁基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺盐酸盐(50mg,0.1mmol)、DMAP(14.6mg,0.12mmol)和N-乙基二异丙胺(34.7μl,0.2mmol)在0.9mL乙腈中的冰水浴冷冻的混合物添加六氟-l6-磷,2-叠氮基-1,3-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-3-鎓盐(ADMP,34.08mg,0.12mmol)。将混合物温热至30℃并搅拌过夜，然后在40℃搅拌1小时。将该溶液冷却至室温并且不经进一步处理就使用。 [1512] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(((1r,3R)-3-((4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)环丁基)氨基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(实施例704)。将来自上面步骤的含有4-(((1r,3R)-3-(叠氮基甲基)环丁基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺的溶液的一半用1mL THF稀释。向该溶液添加0.5M 10％CuSO4(0.1mL)、铜(9mg)，和最后的在THF(0.12ml)中的乙炔基环丙烷,0.4M。在搅拌过夜之后，将混合物浓缩，然后用1.8mL甲醇稀释，通过RP-HPLC HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)。 [1513] ES/MS:558.2[M+H+]。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.68(s,1H),8.60(d,J＝1.9Hz,2H),8.07(d,J＝5.3Hz,1H),7.54(d,J＝6.4Hz,2H),7.18(d,J＝5.1Hz,1H),4.52(d,J＝ 7.6Hz,2H),4.42-4.21(m,1H),3.61-3.39(m,1H),1.27(m,7H),1.02-0.87(m,2H),0.87- 0.70(m,2H)。 [1514] 操作78:实施例706: [1515] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1r,3R)-3-(甲氧基甲基)环丁基)氨基)烟酰胺 [1516] [1517] ((1r,3r)-3-(甲氧基甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁基酯将((1r,3r)-3-(羟基甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁基酯(230mg,1.14mmol)、11mL乙腈、氧化银(141.55mg,1.14mmol)，和碘甲烷(11.49ml,97.14mmol)的混合物在40摄氏度加热26小时。将混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩，然后进一步在减压下干燥，提供粗产物，其不经进一步纯化就使用。 [1518] (1r,3r)-3-(甲氧基甲基)环丁-1-胺盐酸盐。将((1r,3r)-3-(甲氧基甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁基酯(246mg,1mmol)和在EtOH(4.57ml)中的1.25M HCl搅拌过夜。将混合物浓缩并添加乙醚。将混合物短暂地超声处理并将所得固体过滤并用少量乙醚洗涤，提供产物。 [1519] 6-氯-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1r,3R)-3-(甲氧基甲基)环丁基)氨基)烟酰胺。将(R)-4,6-二氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺1(50mg,0.17mmol)、(1r,3r)-3-(甲氧基甲基)环丁-1-胺盐酸盐(70％纯度,44.04mg,0.2mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.12ml,0.68mmol)和DMA(0.17ml)在微波中在160摄氏度加热10分钟。将反应混合物使用25-100％乙酸乙酯/己烷梯度色谱处理，得到产物。 [1520] ES/MS:374.3[M+H+]。 [1521] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1r,3R)-3-(甲氧基甲基)环丁基)氨基)烟酰胺(实施例706)。将6-氯-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1r,3R)-3-(甲氧基甲基)环丁基)氨基)烟酰胺(19mg,0.058mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(20.52mg, 0.076mmol)、XPhos Pd G3(4.44mg,0.01mmol)、2M磷酸三钾(0.05ml)，和0.15M DME(0.32ml)一起脱气1分钟，然后在120℃在微波中加热15分钟。将粗混合物通过RP-HPLC HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)。 [1522] ES/MS:481.3[M+H+]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.78(d,J＝2.1Hz,1H),8.69(s,1H),8.59(s,1H),8.00(d,J＝5.1Hz,1H),7.67(s,1H),7.24(d,J＝5.2Hz,1H),6.96(d,J＝ 4.6Hz,1H),4.57-4.35(m,2H),4.07-3.87(m,1H),3.59(d,J＝6.5Hz,2H),3.45(s,3H),3.16(s,1H),2.77-2.65(m,1H),2.54(d,J＝11.7Hz,2H),2.33(d,J＝13.6Hz,2H),1.33-1.31(m, 6H)。 [1523] 操作79:实施例830: [1524] (((1R,3r)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(((1r,4R)-4-(环丙烷甲酰氨基)环己基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸甲基酯 [1525] [1526] ((1R,4r)-4-(6-氯-4-(((1r,3R)-3-(((甲氧基羰基)氨基)甲基)环丁基)氨基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯:向微波瓶添加((1r,4r)-4-(4,6-二氯吡啶-3-甲酰氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(如操作61中所述得到)(60.0mg,0.16mmol)、(((1r,3r)-3-氨基环丁基)甲基)氨基甲酸甲基酯盐酸盐(45.1mg,0.23mmol)，和碳酸铯(201.4mg, 0.62mmol)。向所述瓶添加丁腈(1.0mL)，并将所述瓶密封并用热的方法在100摄氏度加热15小时。将反应混合物冷却，用MeOH稀释，通过Celite塞过滤，并真空浓缩。将所得残留物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：MeOH/DCM)，以提供产物。 [1527] ES/MS:510.2[M+H+]。 [1528] ((1R,4r)-4-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(((1r,3R)-3-(((甲氧基羰基)氨基)甲基)环丁基)氨基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯: [1529] 向微波瓶添加((1R,4r)-4-(6-氯-4-(((1r,3R)-3-(((甲氧基羰基)氨基)甲基)环丁基)氨基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(44.5mg,0.087mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(30.5mg,0.11mmol)、XPhos Pd G3(7.4mg,0.0087mmol)，和磷酸钾(37.0mg,0.17mmol)。添加DME(1.5mL)和水(0.35mL)，并将溶液用鼓泡氩气脱气60秒。将所述瓶密封并在微波反应器中在125摄氏度加热25分钟。一旦完成，将反应混合物冷却，用MeOH稀释，通过Celite塞过滤，并真空浓缩，提供粗产物，其不经另外纯化就使用。 [1530] ES/MS:617.4[M+H+]。 [1531] (((1R,3r)-3-((5-(((1r,4R)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸甲基酯盐酸盐:将粗((1R,4r)-4-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(((1r,3R)-3-(((甲氧基羰基)氨基)甲基)环丁基)氨基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(53.5mg,0.087mmol)吸收在4M HCl二噁烷溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时。添加Et2O(3.0mL)，并将反应混合物在室温搅拌15分钟。将反应混合物真空浓缩，提供粗产物，其不经纯化就使用。 [1532] ES/MS:517.4[M+H+]。 [1533] (((1R,3r)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(((1r,4R)-4-(环丙烷甲酰氨基)环己基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸甲基酯(实施例830):将粗(((1R,3r)-3-((5-(((1r,4R)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸甲基酯盐酸盐(44.8mg, 0.087mmol)吸收在DMF(1.0mL)中。添加三乙胺(48.4μL,0.35mmol)，然后添加环丙烷甲酰氯(12.6μL,0.14mmol)。将反应混合物过滤并直接通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，以提供产物，其为三氟乙酸盐。 [1534] ES/MS:585.8[M+H+]。 [1535] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.85-8.71(m,2H),8.56(s,1H),7.98(d,J＝5.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),4.52-4.31(m,1H),4.05-3.81(m,1H),3.82-3.58(m,4H),3.36(d,J＝7.4Hz,2H),2.71-2.52(m,1H),2.53-2.41(m,2H),2.33-2.21(m,2H), 2.17-1.89(m,4H),1.67-1.29(m,5H),0.90-0.79(m,2H),0.78-0.67(m,2H)。 [1536] 操作80:实施例888: [1537] (R)-(5-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-((2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲基酯: [1538] [1539] (R)-4-((6-氨基吡啶-3-基)氨基)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺[1540] 将(R)-4,6-二氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(50mg,0.169mmol)和(5-氨基吡啶-2-基)氨基甲酸甲基酯(38mg,0.227mmol)添加至瓶，然后添加NMP(1.5mL)和DIPEA(0.075mL,0.431mmol)。将所得溶液加热至160℃保持4hr。然后将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。将有机层干燥，过滤并浓缩，然后通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)。将产物级份合并并用饱和碳酸氢钠溶液中和，得到产物。 [1541] ES/MS:368.1(M+)。 [1542] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.39(s,1H),7.85(d,J＝2.6Hz,1H),7.43(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),6.56(s,1H),4.45(ddd,J＝49.1,9.2,2.2Hz,1H),3.92(ddd,J＝35.9,14.5,2.3Hz,1H),3.58-3.41(m,1H),1.30(d,J＝1.7Hz,6H)。 [1543] 中间体80A:向(R)-4-((6-氨基吡啶-3-基)氨基)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(50mg,0.033mmol)在THF(2mL)中的溶液添加NaH(1.58mg,60％0.045mmol)。在10min之后，添加氯甲酸甲基酯(0.01ml,0.13mmol)。在1小时之后，将反应用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并浓缩，得到希望的产物。 [1544] ES/MS:484.1(M+)。 [1545] (R)-(5-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-((2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲基酯(实施例888): [1546] 将中间体80A(0.014g,0.05mmol)和7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(0.013g,0.027mmol)添加至微波瓶，然后添加DME(1.5mL)、XPhos Pd G3(2.6mg,0.003mmol)和K3PO4(0.5M水溶液,0.15mL,0.075mmol)。将所得混合物用氩气吹扫2分钟，密封并加热至100℃保持2hr。将反应混合物过滤并通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)。将产物级份合并，并冻干，得到最终产物，其为TFA盐。 [1547] ES/MS:533.2(M+H+)。 [1548] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.74(s,1H),8.58(d,J＝2.1Hz,1H),8.40(s,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.91(d,J＝9.0Hz,1H),7.84(d,J＝5.1Hz,1H),7.19(d,J＝5.1Hz,1H),4.50(dd,J＝48.9,9.3Hz,1H),4.12-3.89(m,1H),3.83(d,J＝10.7Hz,2H), 3.61-3.43(m,1H),1.32(d,J＝9.6Hz,6H)。 [1549] 操作81:实施例793: [1550] N-(((1R,3r)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺 [1551] [1552] N-(((1R,3r)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(实施例 793):在0℃向4-(((1r,3R)-3-(氨基甲基)环丁基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪- 7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺二盐酸盐(14mg,0.03mmol)在THF(0.3mL)中的浆料添加氯甲酸4-硝基苯基酯(8mg,0.04mmol)和N-乙基二异丙胺(0.04mL, 0.23mmol)。然后将所得溶液在0℃搅拌1小时，然后添加1-甲基哌嗪(15uL,0.14mmol)。将溶液在室温搅拌4小时并用DMF稀释。将挥发物真空除去并将所得溶液通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到产物，其为三氟乙酸盐。 [1553] ES/MS:592.4(M+H+)。 [1554] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.78-8.70(m,2H),8.59(s,1H),7.99(d,J＝5.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),4.53-4.33(m,2H),4.23(s,2H),3.92(ddd,J＝ 36.4,14.5,2.1Hz,1H),3.57-3.46(m,1H),3.44(d,J＝7.8Hz,2H),3.27-3.02(m,6H),2.92(s,3H),2.57(td,J＝8.3,3.9Hz,1H),2.47(ddt,J＝11.3,7.6,3.5Hz,2H),2.25(dtd,J＝ 12.7,7.1、2.3Hz,2H),1.29(d,J＝1.6Hz,6H)。 [1555] 19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-195.76(ddd,J＝51.1,36.6,16.3Hz)。 [1556] 操作82:实施例803: [1557] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)-N-(3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)烟酰胺 [1558] [1559] 3-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)吡啶-3-甲酰氨基)丙酸乙基酯:3-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)吡啶-3-甲酰氨基)丙酸乙基酯根据操作3使用适当的起始材料制备。 [1560] 3-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)吡啶-3-甲酰氨基)丙酸:将3-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)吡啶-3-甲酰氨基)丙酸乙基酯(180mg,0.36mmol)和碘化锂(482mg,3.6mmol)在吡啶(3.5mL)中合并并加热至180℃(MW)保持45min，然后继续30min。将所得溶液用1N盐酸水溶液稀释并用CH2Cl2/MeOH(10:1)萃取3次。然后将所得水层过滤并将所得沉淀与收集的有机层合并并浓缩至干。所得粗盐酸盐不经进一步纯化就使用。 [1561] ES/MS:475.4(M+H+)。 [1562] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)-N-(3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)烟酰胺(实施例803):向3-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)吡啶-3-甲酰氨基)丙酸盐酸盐(47mg,0.09mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加甲基胺(2M THF溶液,0.23mL,0.46mmol)和HATU(45mg,0.118mmol)。将所得溶液在室温搅拌1小时并将混合物通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到产物，其为三氟乙酸盐。 [1563] ES/MS:488.5(M+H+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.79(d,J＝2.1Hz,1H),8.72(d,J＝2.1Hz,1H),8.50(s,1H),8.29(s,1H),7.95(d,J＝5.1Hz,1H),7.25(d,J＝5.1Hz,1H),3.64(t,J＝6.6Hz,2H),2.76(s,3H),2.53(t,J＝6.7Hz,2H),2.27(dd,J＝10.4,5.7Hz,6H), 1.93(dd,J＝10.3,5.7Hz,6H)。 [1564] 操作83:实施例965: [1565] (R)-4-((6-氯吡啶-3-基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺 [1566] [1567] (R)-6-溴-4-((6-氯吡啶-3-基)氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺:向(R)-6-溴-4-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(100mg,0.29mmol)、6-氯吡啶-3-胺(49mg,0.38mmol)和碳酸铯(192mg,0.60mmol)的混合物添加2.0mL ACN。将反应混合物在90℃搅拌过夜，然后将其冷却至室温。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品通过反相高压液相色谱法纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)。将产物级份合并，浓缩，然后通过碳酸氢钠溶液碱化并用乙酸乙酯(3x)萃取，提供标题化合物，其为游离碱。 [1568] ES/MS:433.1和431.5[M+H+]。 [1569] (R)-4-((6-氯吡啶-3-基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(实施例965):将(R)-6-溴-4-((6-氯吡啶-3-基)氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(57mg,0.13mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(I-1)(51mg,0.19mmol)、XPhos Pd G3(11mg)，和2M磷酸三钾(0.14ml)在1.3mL DME中的混合物用氩气脱气3分钟，然后盖上盖子并在微波条件下在50摄氏度加热20分钟。将粗物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到产物，其为三氟乙酸盐。 [1570] ES/MS:494.3(M+H+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(s,1H),8.71(d,J＝2.2Hz,1H),8.60(d,J＝2.2Hz,1H),8.54(dd,J＝2.8,0.7Hz,1H),8.12(s,1H),7.97(dd,J＝8.5, 2.8Hz,1H),7.85(d,J＝5.1Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),7.16(d,J＝5.1Hz,1H), 4.46(ddd,J＝49.0,9.3,2.1Hz,1H),3.99(ddd,J＝36.4,14.6,2.1Hz,1H),3.53(ddd,J＝ 16.2,14.6,9.3Hz,1H),1.30(d,J＝1.7Hz,6H)。 [1571] 操作84:实施例972: [1572] (R)-4-((5-(1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺 [1573] [1574] (R)-4-((5-(1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(实施例972):将(R)-4-((5-氯吡嗪-2-基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(15mg,0.03mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁基酯(18mg,0.06mmol)、XPhos Pd G3(3mg)，和2M磷酸三钾(0.03ml)在0.3mL DME中的混合物用氩气脱气3分钟，然后盖上盖子并在微波条件下在120摄氏度加热30分钟。将粗物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到产物，其为三氟乙酸盐。 [1575] ES/MS:527.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ10.04(s,1H),8.84(d,J＝1.5Hz,1H),8.80(s,1H),8.75(d,J＝2.2Hz,1H),8.70(d,J＝2.1Hz,1H),8.47(d,J＝1.4Hz,1H), 8.24(s,2H),7.93(d,J＝4.9Hz,1H),7.19(d,J＝5.0Hz,1H),4.49(ddd,J＝49.3,9.1, 1.9Hz,1H),4.00(ddd,J＝36.1,14.7,1.8Hz,1H),3.65-3.48(m,1H),1.32(s,6H)。 [1576] 操作85:实施例962: [1577] [1578] 3-(6-氯-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)吡啶-3-甲酰氨基)-2,2-二氟丙酸:以与操作49中的(6-氯-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)吡啶-3-甲酰基)甘氨酸相同的方式用3-氨基-2,2-二氟丙酸甲基酯制备。 [1579] 3-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)吡啶-3-甲酰氨基)-2,2-二氟丙酸:将3-(6-氯-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)吡啶-3-甲酰氨基)-2,2-二氟丙酸(140mg,0.34mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈(I-1)(126mg,0.47mmol)、XPhos Pd G3(29mg)，和2M磷酸三钾(0.34ml)在1.7mL DME中的混合物用氩气脱气3分钟，然后盖上盖子并在微波条件下在120摄氏度加热20分钟。将粗物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到产物，其为三氟乙酸盐。 [1580] ES/MS:511.3(M+H+)。 [1581] 7-(5-((3-(二甲基氨基)-2,2-二氟-3-氧代丙基)氨基甲酰基)-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(实施例962):向3-(6-(3-氨基甲酰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)吡啶-3-甲酰氨基)-2,2-二氟丙酸(83mg,0.15mmol)在DMF(0.75mL)中的溶液添加2M二甲基胺(0.15mL)、HATU(85mg,0.22mmol)，和DIPEA(0.13mL,0.76mmol)。将所得混合物在室温搅拌18小时并随后用EtOAc稀释。除了预期的HATU偶联，还观察到腈基团的水解并由此将产物分离。将所得溶液用50％氯化铵水溶液(2次)洗涤。将所得水层用EtOAc回萃并将合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩至干。然后将粗物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)，得到产物，其为三氟乙酸盐。 [1582] ES/MS:556.2(M+H+)。 [1583] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.69(d,J＝2.3Hz,1H),8.59(d,J＝2.3Hz,1H),8.52(s,1H),8.40(s,1H),7.96(d,J＝5.2Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),3.96(t,J＝13.7Hz,2H),3.48(q,J＝7.1Hz,4H),3.16-3.10(m,1H),2.99(s,1H),2.85(s,1H),2.26(t,J＝ 7.9Hz,6H),2.02(s,1H),1.90(t,J＝7.9Hz,6H),1.36(dd,J＝6.7,3.2Hz,2H),1.28(s,1H), 1.17(t,J＝7.0Hz,5H),0.92-0.84(m,1H)。 [1584] 操作86:实施例756和实施例757: [1585] [1586] (R)-(6-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-((2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸甲基酯: [1587] 将作为两种异构体的混合物的(R)-(6-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-((2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸甲基酯(14mg)使用SFC AD-H柱,共溶剂:30％IPA/DEA分离。 [1588] 非对映异构体1实施例756: [1589] ES/MS:550.3(M+H+)。 [1590] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(d,J＝2.2Hz,1H),8.68(d,J＝2.2Hz,1H),8.55(s,1H),7.98(d,J＝5.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),4.35(dd,J＝9.3,2.1Hz,1H),4.26(q,J＝7.7Hz,1H),4.06-3.83(m,2H),3.61(s,3H),3.58-3.37(m,1H), 2.81-2.72(m,J＝11.4Hz,1H),2.60(ddt,J＝17.5,11.8,6.7Hz,2H),2.35(dt,J＝12.2, 6.1Hz,1H),2.24-1.96(m,4H),1.28(d,J＝1.6Hz,6H)。 [1591] 非对映异构体2实施例757: [1592] ES/MS:550.3(M+H+)。 [1593] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(d,J＝2.2Hz,1H),8.68(d,J＝2.2Hz,1H),8.55(s,1H),7.98(d,J＝5.1Hz,1H),7.69(s,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),4.42(ddd,J＝49.0,9.3,2.1Hz,1H),4.27(p,J＝7.6Hz,1H),4.12-3.83(m,2H),3.61(s,3H),3.57-3.36(m,2H), 2.79(t,J＝5.9Hz,1H),2.60(ddt,J＝17.2,11.7,6.5Hz,2H),2.42-2.26(m,1H),2.24-2.06(m,3H),2.02(s,1H),1.28(d,J＝1.7Hz,6H)。 [1594] 操作87:实施例764和实施例765: [1595] [1596] (R)-((3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-((2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-1-氟环丁基)甲基)氨基甲酸甲基酯: [1597] 将作为两种异构体的混合物的(R)-((3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-((2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-1-氟环丁基)甲基)氨基甲酸甲基酯(160mg)使用IC SFC柱,共溶剂:50％EtOH/DEA分离。 [1598] 非对映异构体1实施例764: [1599] ES/MS:542.4(M+H+)。 [1600] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.79(s,1H),8.62(s,1H),8.54(s,1H),8.03(s,1H),7.90(d,J＝5.0Hz,1H),7.12(d,J＝4.9Hz,1H),4.55-4.31(m,1H),4.09-3.81(m,2H),3.75(s,3H),3.53(dt,J＝24.8,7.7Hz,3H),2.97(d,J＝8.0Hz,2H),2.51-2.16(m,2H),1.29(s, 6H)。 [1601] 非对映异构体2实施例765: [1602] ES/MS:542.4(M+H+)。 [1603] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.69(d,J＝2.2Hz,1H),8.63(d,J＝2.2Hz,1H),8.58(s,1H),7.95(d,J＝5.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.17(d,J＝5.0Hz,1H),4.56-4.33(m,2H),3.94(ddd,J＝36.2,14.6,2.2Hz,1H),3.62(s,3H),3.53-3.40(m,3H),2.89(ddd,J＝19.0, 14.3,8.4Hz,2H),2.42(ddd,J＝19.8,14.1,5.7Hz,2H),1.29(d,J＝1.6Hz,6H)。 [1604] 操作88:实施例676和实施例677: [1605] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-6-基)氨基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺 [1606] [1607] 6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-6-基)氨基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺:将作为两种异构体的混合物的6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-6-基)氨基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(75mg,0.15mmol)使用SFC OD-H柱,共溶剂:30％MeOH/DEA分离。 [1608] 非对映异构体1实施例676: [1609] ES/MS:500.4(M+H+)。 [1610] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.83-8.73(m,2H),8.72-8.59(m,3H),8.06(d,J＝5.1Hz,1H),8.04-7.92(m,2H),7.23(d,J＝5.1Hz,1H),5.04(tt,J＝7.4,5.0Hz,1H),4.38(ddd,J＝49.0,9.3,2.1Hz,1H),4.01-3.73(m,3H),3.58-3.35(m,3H),1.25(d,J＝1.7Hz, 6H)。 [1611] 非对映异构体2实施例677: [1612] ES/MS:500.3(M+H+)。 [1613] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.84-8.71(m,2H),8.71-8.58(m,3H),8.15-7.88(m,3H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),5.03(ddd,J＝12.3,7.4,5.0Hz,1H),4.38(ddd,J＝49.0,9.4, 2.1Hz,1H),4.03-3.73(m,3H),3.60-3.33(m,3H),1.25(d,J＝1.6Hz,6H)。 [1614] 化合物表 [1615] 以下化合物根据本文中所述(并且在实施例/操作下面的表1中示出)的实施例和操作使用适当的起始材料和按需要适当的保护基化学制备。 [1616] 表1 [1617] [1618] [1619] [1620] [1621] [1622] [1623] [1624] [1625] [1626] [1627] [1628] [1629] [1630] [1631] [1632] [1633] [1634] [1635] [1636] [1637] [1638] [1639] [1640] [1641] [1642] [1643] [1644] [1645] [1646] [1647] [1648] [1649] [1650] [1651] [1652] [1653] [1654] [1655] [1656] [1657] [1658] [1659] [1660] [1661] [1662] [1663] [1664] [1665] [1666] [1667] [1668] [1669] [1670] [1671] [1672] [1673] [1674] [1675] [1676] [1677] [1678] [1679] [1680] [1681] [1682] [1683] [1684] [1685] [1686] [1687] [1688] [1689] [1690] [1691] [1692] [1693] [1694] [1695] [1696] [1697] [1698] [1699] [1700] [1701] [1702] [1703] [1704] [1705] [1706] [1707] [1708] [1709] [1710] [1711] [1712] [1713] [1714] [1715] [1716] [1717] [1718] [1719] [1720] [1721] [1722] [1723] [1724] [1725] [1726] [1727] [1728] [1729] [1730] [1731] [1732] [1733] [1734] [1735] [1736] [1737] [1738] [1739] [1740] [1741] [1742] [1743] [1744] [1745] [1746] [1747] [1748] [1749] [1750] [1751] [1752] [1753] [1754] [1755] [1756] [1757] [1758] [1759] [1760] [1761] [1762] [1763] [1764] [1765] [1766] [1767] [1768] [1769] [1770] [1771] [1772] [1773] [1774] [1775] [1776] [1777] [1778] [1779] [1780] 1H NMR [1781] 质子NMR数据在表2中示出。 [1782] 表2 [1783] [1784] [1785] [1786] [1787] [1788] [1789] [1790] [1791] [1792] [1793] [1794] [1795] [1796] [1797] [1798] [1799] [1800] [1801] [1802] [1803] [1804] [1805] [1806] [1807] [1808] [1809] [1810] [1811] [1812] [1813] [1814] [1815] [1816] [1817] [1818] [1819] [1820] [1821] [1822] [1823] [1824] [1825] [1826] [1827] [1828] [1829] [1830] [1831] [1832] [1833] [1834] [1835] [1836] [1837] [1838] [1839] [1840] [1841] [1842] [1843] [1844] [1845] [1846] [1847] [1848] [1849] [1850] [1851] [1852] [1853] [1854] [1855] [1856] [1857] [1858] [1859] [1860] [1861] [1862] [1863] [1864] [1865] [1866] [1867] [1868] [1869] [1870] [1871] [1872] [1873] [1874] [1875] [1876] [1877] [1878] [1879] [1880] [1881] [1882] [1883] [1884] [1885] [1886] [1887] [1888] [1889] [1890] [1891] [1892] [1893] [1894] [1895] [1896] [1897] [1898] [1899] [1900] [1901] [1902] [1903] [1904] [1905] [1906] [1907] [1908] [1909] [1910] 生物测定 [1911] 进行生物测定以测量针对TNFα和IRAK4的活性。如表3中总结的，测试化合物是IRAK4的抑制剂。 [1912] 基于IRAK4单核细胞TNFα细胞的测定操作: [1913] 将冷冻保存的人单核细胞(Stem Cell Technologies)解冻，在含有10％FBS的具有GlutaMAXTM( 200mM L-丙氨酰基-L-谷氨酰胺)(10mM HEPES,1X青霉素-链霉素,55μMβ-巯基乙醇,1mM丙酮酸钠)的RPMI培养基中稀释至0.125X106细胞/ml并在37℃恢复2小时。然后将细胞悬浮液以5,000细胞/孔的密度铺在黑色384孔Greiner透明底板上。将板用试验化合物预先点样并在DMSO中连续稀释，其中使用Echo 550声学液体分配器 以200nL/孔递送，最终DMSO浓度为0.5％。将铺板的细胞用化合物在37℃处理1 小时。然后将细胞用50pg/ml的LPS(Sigma)刺激，不包括板的用于未刺激的细胞对照孔的外列。将细胞在37℃孵育另外的4小时。然后将细胞旋出培养基，取5ul样品，并使用TR-FRET人TNFα检测系统(CisBio)分析总TNFα含量。该系统使用两种标记的抗体(穴状化合物和XL665)，其与TNFα分子的两个不同表位结合并产生与样品中TNFα浓度成比例的FRET信号。 将检测抗体以50:50混合，并将5μL分配到每个孔中。将板用透明密封件覆盖并在室温孵育过夜。第二天早晨，将板使用Envision2103多标记读数器(PerkinElmer)，分别用在340nm/ 615nm/665nm的激发/发射/FRET发射读取。将在615nm和665nm发射波长处的荧光强度以比率(665nm/615nm)表示。对照百分比如下计算： [1914] ％对照＝100x(比率样品-比率0％刺激)/(比率100％刺激-比率0％刺激) [1915] 其中未刺激的细胞(0％刺激)是阴性对照，刺激的细胞(100％刺激)用作阳性对照。 [1916] IRAK4生物化学测定操作: [1917] 通过使用针对磷酸化肽底物的抗体检测磷酸化肽底物形成来测量IRAK4酶(Carna Biosciences，Chuo-ku，Kobe，Japan)活性。这是基于STK1KinEASE Assay(Cisbio，Bedford，Massachusetts)的时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)免疫测定。将该测定设计为在ProxiPlate-384Plus板(Perkin Elmer，Waltham，Massachusetts)中进行的简单的两步终点测定(5μl酶反应，然后5μl终止和检测溶液)。星形孢菌素，一种非选择性激酶抑制剂用作阳性对照。在加入IRAK4酶和肽底物之前，使用 Echo550液体处理系统将在DMSO中稀释的化合物点样到384孔板中。使用Multi-Flo(Bio-Tek Instruments)递送反应溶液。 在室温将酶和肽溶液与化合物一起孵育15分钟，然后通过加入ATP引发反应。标准的5μl反应混合物含有500μM ATP、2μM肽(STK1肽)、0.75nM IRAK4的反应缓冲液(50mM HEPES,pH 7.0,0.02％NaN3,0.01％BSA,0.1mM原钒酸盐,5mM MgCl2,0.025％NP-40,1mM DTT)。在室温孵育120分钟后，加入5μl终止和检测溶液(1:100穴状化合物标记的抗磷酸化肽抗体溶液和 125nM在含有足够EDTA的50mM HEPES pH 7.0检测缓冲液中的示踪剂)。然后将板在室温进一步孵育60分钟，并在Envision 2103多标记读数器(PerkinElmer)上读数，分别在340nm/ 615nm/665nm处激发/发射/FRET发射。615nm和665nm发射波长的荧光强度表示为比率(665nm/615nm)。抑制百分比如下计算: [1918] ％抑制＝100x(比率样品-比率0％抑制)/(比率100％抑制-比率0％抑制) [1919] 0％抑制值来自缺乏抑制剂的对照孔。100％抑制值来自含有饱和量的已知抑制剂星形孢菌素的对照孔。 [1920] 表3 [1921] [1922] [1923] [1924] [1925] [1926] [1927] [1928] [1929] [1930] [1931] [1932] [1933] [1934] [1935] [1936] [1937] [1938] [1939] [1940] [1941] [1942] [1943] [1944] [1945] |
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