2－氨基噻唑啉衍生物及其作为NO－合酶抑制剂的用途

本发明涉及下式所示2-氨基噻唑啉衍生物或其药用盐作为诱导 NO-合酶抑制剂的用途：

本发明涉及式(I)所示2-氨基噻唑啉衍生物及其药用盐在制备用 于预防和治疗涉及由诱导NO-合酶(NOS-2或iNOS)的诱导过程不正常 产生一氧化氮(NO)的疾病的药物组合物方面的用途，这些药物组合物 含有新的2-氨基噻唑啉衍生物及其药用盐，以及本发明还涉及新的2- 氨基噻唑啉衍生物及其药用盐。

一氧化氮(NO)是一种在多个生理和病理过程中涉及到的可扩散 基。它通过氧化L-精氨酸合成，该反应通过一类被称之为一氧化氮合 酶，即NO-合酶(NOS)的酶被催化，参见酶命名国际系统中条目 E.C.1.14.13.39。

已知三种NOS的同功酶，其中两种是组成型，一种是诱导型：

-曾分离神经元的NOS(NOS-1或nNOS)，并且开始时使用其中NOS 是组成酶的神经组织克隆神经元NOS。根据与钙和钙调蛋白相关的机 制通过对例如膜受体活化作用之类各种生理学刺激作用产生响应， NOS-1产生NO。

-通过对在不同细胞例如巨噬细胞、内皮细胞、肝细胞、胶质细 胞以及大量其它类细胞中例如像细胞分裂素或细菌抗原的免疫刺激作 用产生响应，可以诱导出诱导NOS(NOS-2或iNOS)。这种同功酶的活 性不为钙所调节。因此，一旦诱导，这种诱导NOS在长时间里都产生 大量NO。

-内皮细胞NOS(NOS-3或eNOS)是组成型并且与钙/钙调蛋白相关。 开始在血管内层细胞中鉴定出这种NOS，在这种细胞中通过对例如膜 受体活化作用之类生理学刺激产生响应作用下，这种NOS产生NO。

在细胞间的信号功能中一般涉及由内皮神经组成型同功酶(NOS-1 或NOS-3)产生的NO。例如，覆盖血管内壁的内皮细胞通过产生NO诱 导下层平滑肌细胞松驰。于是它有助于调节动脉压力。

在与各种组织与器官的急性或慢性炎症过程相关的病理现象中， 尤其涉及由诱导型同功酶NOS-2产生的大量NO。

通过NOS-2诱导过量产生的NO因此参与了神经系统的变性病理， 例如像多发性硬化、病灶或全部脑局部缺血、脑或脊髓创伤、帕金森 氏病、亨廷顿氏舞蹈病、阿尔兹海莫氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、 偏头痛、抑郁症、精神分裂症、焦虑、癫痫症。此外，除了中枢神经 系统以外，在众多例如糖尿病、动脉粥样硬化、心肌炎、关节炎、关 节病、哮喘、过敏性结肠综合症、局限性回肠炎、腹膜炎、胃-食管反 流、眼色素层炎、吉一巴综合症、肾小球肾炎、红斑狼疮、牛皮癣之 类炎症病理中边涉及NOS-2诱导。在某些形式肿瘤例如像上皮瘤、腺 瘤或肉瘤的生长过程中以及在细胞内或细胞外革兰氏阳性或革兰氏阴 性细菌感染中也涉及NOS-2。

因此，在有害过度产生NO的任何情况下，显然希望通过给药能抑 制NOS-2的物质减少产生NO。但是考虑到组成型同功酶NOS-3尤其在 调节动脉压力方面所起的重要生理作用，首要的是对同功酶NOS-2的 抑制作用应尽可能少地对同功酶NOS-3产生不利影响。事实上，人们 知道给药非选择性的NOS同功酶抑制剂导致血管收缩和动脉压力升高 (Moncada，S.，Palmer，R.M.J.和Higgs，E.A.，由L-精氨酸生物合成氮 氧化物：细胞功能与通信调节途径，《Biochem. Pharmacol.》，1989，38：1709-1715)。由于它们减少提供给组织的营 养物，这些对心血管系统的影响是有害的。因此，本发明涉及对NOS-2 的抑制活性比对NOS-3的抑制活性明显地更高的化合物。

由噻唑啉衍生的NOS抑制剂尤其在专利申请WO94/12165、 WO95/11231和WO96/14842中得到具体描述。

本发明涉及式(I)所示2-氨基噻唑啉衍生物在制备用于预防或治 疗涉及由诱导NO-合酶(NOS-2或iNOS)的诱导过程导致非正常产生一 氧化氮(NO)的疾病的药物中的用途，式中：

或者R1是氢原子或烷基，而R2是烷基、-alk-NH2、-CH2-R3、 -CH2-S-R4基团或用硝基或-NH-C(＝NH)CH3基团取代的苯基，

或者R1是烷基，而R2是氢原子，

R3是C3-6环烷基、吡啶基、N-氧化吡啶基、噻吩基、噻唑基、咪唑 基、吡嗪基、三唑基、苯基或用硝基、羟基或羧基取代的苯基，

R4代表吡啶基或N-氧化吡啶基，

alk代表亚烷基。

在上述与下述定义中，烷基和亚烷基含有C1-6直链或支链。

式(I)所示化合物具有一个或多个非对称碳原子，因此可能呈外消 旋体、对映异构体和非对映异构体形式；它们及其混合物也属于本发 明。

另外，式(I)所示化合物可以呈互变异构体(Ia)形式：

这些互变异构体也属于本发明。

在本发明的有效的式(I)所示化合物中，可以列举下述化合物：

4-(3-吡啶基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(3-硝基苄基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-苄基-5-甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(3-噻吩基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(2-噻吩基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

[3-(2-氨基-4，5-二氢-噻唑-4-基)苯基]-(1-亚胺基-乙基)-胺

4-苄基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(3-羧基苄基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(4-氨基丁基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-丁基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

5-甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-环己基甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(3-硝基苯基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

5-甲基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

5-乙基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(4-噻唑基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(1-咪唑基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(2-吡嗪基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(5-噻唑基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(4-羟基苄基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(4-吡啶基硫烷基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(3-氨基丙基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(1-三唑基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺的N-氧化物

它们的外消旋体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体及其 药用盐，

更特别地下述化合物：

(+)-(4R)-4-(3-吡啶基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-(4R)-4-(3-硝基苄基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-(4R，5S)-4-苄基-5-甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-(4R，5R)-4-苄基-5-甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(-)-(4R)-4-(3-噻吩基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(4R)-4-(2-噻吩基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

[3-(2-氨基-4，5-二氢-噻唑-4-基)-苯基]-(1-亚胺基-乙基)-胺

(+)-(4R)-4-苄基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-(4R)-4-(3-羧基苄基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-(4R)-4-(4-氨基丁基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(-)-(4S)-4-(3-硝基苄基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(-)-(4S，5S)-4-苄基-5-甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(-)-(4S)-4-(4-氨基丁基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(4S，5R)-4-苄基-5-甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(-)-(4R)-4-丁基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-(5S)-5-甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(-)-(4S)-4-环己基甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-(4R)-4-环己基甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(3-硝基苯基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-(4R)-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-(4R，5R)-5-甲基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2- 基胺

(+)-(4R，5R)-5-乙基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2- 基胺

(+)-4-(5-噻唑基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(-)-4-(5-噻唑基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-(4R)-4-(2-吡嗪基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(4R)-4-(1-咪唑基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(4S)-4-(1-咪唑基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-(4R)-4-(4-噻唑基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-(4R)-4-(3-氨基丙基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-(4R)-4-(4-羟基苄基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-4-(4-吡啶基硫烷基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(4R)-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺的N-氧化 物

(+)-4-(1-三唑基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

它们的互变异构体及其药用盐。

特别优选的是本发明适用的式(I)所示化合物，其中R1是氢原子或 烷基，而R2是基团-alk-NH2，用-NH-C(＝NH)CH3、-CH2-R3或-CH2-S-R4基团取代的苯基，R3是吡啶基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡嗪基、 三唑基、苯基或用硝基或羧基取代的苯基，R4是吡啶基。

特别地，当R2是-CH2-R3或-CH2-S-R4链时，R3是3-或4-吡啶基、 2-或3-噻吩基、4-或5-噻唑基、1-咪唑基、1-三唑基、2-吡嗪基、苯 基或在3位用硝基或羧基取代的苯基，R4是4-吡啶基。

在特别优选的本发明适用的化合物中，可以列举下述化合物：

4-(3-吡啶基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(3-硝基苄基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-苄基-5-甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(3-噻吩基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(2-噻吩基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

[3-(2-氨基-4，5-二氢-噻唑-4-基)苯基]-(1-亚胺基-乙基)-胺

4-苄基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(3-羧基苄基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(4-氨基丁基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

5-甲基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

5-乙基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(4-噻唑基甲基)-4，5二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(1-咪唑基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(2-吡嗪基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(5-噻唑基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(4-吡啶基硫烷基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(1-三唑基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

它们的外消旋体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体及其 药用盐，

以及特别地下述化合物：

(+)-(4R)-4-(3-吡啶基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-(4R)-4-(3-硝基苄基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-(4R，5S)-4-苄基-5-甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-(4R，5R)-4-苄基-5-甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(-)-(4R)-4-(3-噻吩基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(4R)-4-(2-噻吩基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

[3-(2-氨基-4，5-二氢-噻唑-4-基)-苯基]-(1-亚胺基-乙基)-胺

(+)-(4R)-4-苄基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-(4R)-4-(3-羧基苄基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-(4R)-4-(4-氨基丁基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(-)-(4S)-4-(3-硝基苄基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(-)-(4S，5S)-4-苄基-5-甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(-)-(4S)-4-(4-氨基丁基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(4S，5R)-4-苄基-5-甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-(4R)-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-(4R，5R)-5-甲基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2- 基胺

(+)-(4R，5R)-5-乙基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2- 基胺

(+)-4-(5-噻唑基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(-)-4-(5-噻唑基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-(4R)-4-(2-吡嗪基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(4R)-4-(1-咪唑基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(4S)-4-(1-咪唑基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-(4R)-4-(4-噻唑基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-4-(4-吡啶基硫烷基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-4-(1-三唑基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

它们的互变异构体及其药用盐。

其中R1是甲基或己基和R2是氢、或R1和R2都是甲基的式(I)所示 化合物为已知的化学产品(《有机化学杂志》 (J.Org.Chem.)，27，1049(1962)；《有机化学杂志》，37，4401(1972)； Beilistein登记号6114855、6114856、6117694、6117695)。

另外，某些式(I)所示化合物作为辐射防护剂是已知的。这些是外 消旋化合物，其中：

R1是甲基，R2是氢原子(《化学文摘》，1980，92，209060和209061)，

R1是氢原子，R2是甲基(《化学文摘》，1997，87，193910)，

R1是氢原子，R2是乙基(Khim.Geterotsikl.Soedin.， 1987，11，1572)，

R1是氢原子，R2是正-丙基(Radiobiologiya.，1979，19(5)，671)。

其它式(I)所示化合物是新的，其本身及其外消旋体、对映异构体、 非对映异构体、互变异构体及其药用盐构成本发明一部分。

在这些化合物及其外消旋体、对映异构体、非对映异构体和它们 的混合物、互变异构体及其药用盐中：

或者R1是氢原子或烷基，R2是烷基、-alk-NH2、-CH2-R3、-CH2-S-R4基团或用硝基或-NH-C(＝NH)CH3基团取代的苯基，

或者R1是烷基和R2是氢原子，

R3是C3-6环烷基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡嗪基、三 唑基、苯基或用硝基、羟基或羧基取代的苯基，

R4是吡啶基，

alk是亚烷基，

其中不包括其中R1是己基或甲基并且R2是氢、或R1和R2是甲基的 化合物以及其中R1是氢、R2是甲基、乙基或正-丙基的化合物外消旋体。

特别优选的是式(I)所示化合物，其中R1是氢或烷基，R2是-alk-NH2 基团、用-NH-C(＝NH)CH3、-CH2-R3基团取代的苯基，而R3是吡啶基、噻 吩基、噻唑基、咪唑基、三唑基、吡嗪基、苯基或用硝基、羧基或-CH2-S-R4基团取代的苯基，其中R4是吡啶基，它们的外消旋体、对映异构体、 非对映异构体和它们的混合物、互变异构体及其药用盐。

特别地，R3是3-或4-吡啶基、2-或3-噻吩基、4-或5-噻唑基、 1-咪唑基、1-三唑基、2-吡嗪基、苯基或在3位用硝基或羧基取代的 苯基，R4是吡啶基。

在新的式(I)所示化合物中，可以列举下述化合物：

4-(3-吡啶基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(3-硝基苄基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-苄基-5-甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(3-噻吩基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(2-噻吩基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

[3-(2-氨基-4，5-二氢-噻唑-4-基)苯基]-(1-亚胺基-乙基)-胺

4-苄基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(3-羧基苄基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(4-氨基丁基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

5-甲基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

5-乙基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(4-噻唑基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(1-咪唑基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(2-吡嗪基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(5-噻唑基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(1-三唑基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

4-(4-吡啶基硫烷基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

它们的外消旋体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体及其 药用盐，

特别地下述化合物：

(+)-(4R)-4-(3-吡啶基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-(4R)-4-(3-硝基苄基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-(4R，5S)-4-苄基-5-甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-(4R，5R)-4-苄基-5-甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(-)-(4R)-4-(3-噻吩基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(4R)-4-(2-噻吩基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

[3-(2-氨基-4，5-二氢-噻唑-4-基)-苯基]-(1-亚胺基-乙基)-胺

(+)-(4R)-4-苄基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-(4R)-4-(3-羧基苄基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-(4R)-4-(4-氨基丁基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(-)-(4S)-4-(3-硝基苄基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(-)-(4S，5S)-4-苄基-5-甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(-)-(4S)-4-(4-氨基丁基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(4S，5R)-4-苄基-5-甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-(4R)-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-(4R，5R)-5-甲基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2- 基胺

(+)-(4R，5R)-5-乙基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2- 基胺

(+)-4-(5-噻唑基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(-)-4-(5-噻唑基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-(4R)-4-(2-吡嗪基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(4R)-4-(1-咪唑基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(4S)-4-(1-咪唑基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-(4R)-4-(4-噻唑基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-4-(4-吡啶基硫烷基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

(+)-4-(1-三唑基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

它们的互变异构体及其药用盐。

本发明还涉及含有式(I)所示衍生物作为活性组分的药物组合物， 其中：

或者R1是氢原子或烷基，而R2是烷基、-alk-NH2、-CH2-R3、 -CH2-S-R4或用硝基或-NH-C(＝NH)CH3取代的苯基，

或者R1是烷基，而R2是氢原子，

R3是C3-6环烷基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡嗪基、三 唑基、苯基或用硝基、羟基或羧基取代的苯基，

R4代表吡啶基，alk代表亚烷基，

以及它们的外消旋体、对映异构体、非对映异构体和它们的混合 物、互变异构体及其药用盐。

其中不包括其中R1是甲基并且R2是氢原子、或R1是氢和R2是甲基、 乙基或正-丙基的外消旋化合物。

式(I)所示化合物可由下式所示衍生物经环化作用制备：

式中R1和R2具有与式(I)相同的意义。

通常，在含水介质中，在温度100℃下使用例如盐酸之类的酸进 行上述环化作用。优选地，使用6N盐酸。

根据下面反应方案可以得到式(II)所示衍生物：

用于形成其中R1是氢的化合物的方案1：

在这些式中，R2具有与式(I)同样的意义，Ra是氢原子或胺官能团 的保护基团，例如T.W.GREENE在《有机合成中的保护基团》 (Protective groups in Organic Synthesis)，J.Wiley-Interscience Publication(1991)中描述的保护基团，Rb是C1-4烷基或烷氧基羰基， 优选地甲基、乙基或异丁氧基羰基。优选地，胺官能团保护基是乙酰 基或叔-丁氧基羰基。

一般地，在C1-4醇化钠(优选地乙醇钠)存在下，在相应的醇中， 于10℃-反应介质沸点之间的温度进行该反应。

一般是在如二甲基甲酰胺之类惰性溶剂中，在碘化锂存在下，于 100℃至反应介质沸点之间的温度进行反应b，或在C1-4脂族醇中，在 氢氧化钠存在下，在温度10-30℃进行反应b，接着用6N盐酸中和， 然后在如二噁烷之类溶剂中，于温度约100℃加热。

优选地，使用盐酸，在温度100℃下进行反应b。

一般是在无机酸如硫酸存在下，在50℃至反应介质沸点之间的温 度下，通过C1-4脂族醇(优选地甲醇、乙醇)的作用进行用于形成其中 Rb是烷基的衍生物的反应b″。为了形成其中Rb是异丁氧基羰基的衍 生物，这个反应一般是在例如三乙胺之类碱存在下，在例如四氢呋喃 之类惰性溶剂中，在温度-20℃至0℃下，通过氯甲酸异丁酯作用进行。

还原反应c、g和i优选地使用氢化物如硼氢化钠或氢化铝锂，在 C1-4脂族醇或四氢呋喃中，在温度10-30℃下进行，或是使用硼烷衍生 物如配合物BH3-THF，在例如四氢呋喃之类溶剂中，在温度0-30℃下 进行。

用于形成其中Ra为胺官能团保护基的化合物的去保护反应d是采 用本领域技术人员已知的任何去保护方法，特别是T.W.GREENE在《有 机合成中的保护基团》，J.Wiley-Interscience Publication(1991) 描述的方法进行。优选地，当保护基团是乙酰基时，这个反应使用盐 酸水溶液，在温度100℃下进行。当保护基团是叔丁氧基羰基时，这 个反应使用盐酸在二噁烷中在温度约20℃下进行。

反应e和h在惰性溶剂如C1-4脂族醇(优选地甲醇、乙醇)中，任 选地在例如三乙胺叔胺之类存在下，在温度20℃至反应介质沸点下， 通过异硫氰酸叔丁酯作用进行。

反应f是在例如盐酸之类无机酸存在下，在温度20℃至反应介质 沸点下，通过C1-4脂族醇(优选地甲醇、乙醇)的作用进行，或是在C1-4 脂族醇(优选地甲醇、乙醇)中，在温度-25℃至30℃下通过亚硫酰氯 作用进行。

用于形成其中R1是烷基的化合物的方案2 在这些式中，R1和R2具有与式(I)同样的意义，Ra是氢原子或胺 官能团保护基，例如T.W.GREENE在《有机合成中的保护基团》， J.Wiley-Interscience Publication(1991)中描述的保护基团，优选 地乙酰基或异丁氧基羰基，Rb是烷基或烷氧基羰基，优选为甲基、乙 基或异丁氧羰基。

反应a优选地是在惰性溶剂如含氯溶剂(例如氯仿或二氯甲烷) 中，任选地在例如N-甲基吗啉或三乙胺之类碱存在下，在温度-15℃ 至30℃下进行。

反应b是在例如四氢呋喃或乙醚之类醚中，在温度0-30℃下，通 过烷基卤化镁如烷基溴化镁的作用进行。

还原反应c优选使用氢化物如硼氢化钠或氢化铝锂、在C1-4脂族 醇或四氢呋喃中、在温度10-30℃下，或者使用例如BH3-THF配合物之 类硼烷衍生物在例如四氢呋喃之类溶剂中于温度0-30℃下进行。

去保护反应d采用本领域技术人员已知的任何胺官能团去保护方 法，特别是T.W.GREENE在《有机合成中的保护基团》， J.Wiley-Interscience Publication(1991)中描述的去保护方法进 行。优选地，当保护基团是乙酰基时，这个反应使用盐酸水溶液在温 度100℃下进行。当保护基团是叔丁氧基羰基时，这个反应在二噁烷 中使用盐酸在温度约20℃下进行。

反应e是在例如C1-4脂族醇(优选地甲醇、乙醇)之类惰性溶剂中， 在例如三乙胺之类叔胺存在下，在温度20℃至反应介质沸点下，通过 异硫氰酸叔丁酯作用进行。

其中R2是用-NH-C(＝NH)CH3基团取代的苯基的式(I)所示化合物也 可以按照下述方案使用相应的胺基衍生物制备，而相应的胺基衍生物 本身，通过还原式(I)所示硝基衍生物得到：

还原反应a是采用本领域技术人员已知的让硝基转化成氨基而不 涉及分子其余部分的任何还原方法进行。优选地使用锌，在醋酸中， 在温度约20℃下操作。

反应b是在惰性溶剂如C1-4脂族醇并且优选地甲醇或乙醇中，在 温度0-45℃下，通过乙酰亚氨基硫代酸苄酯盐酸盐反应进行。

式(III)所示中间体是新的并且构成本发明一部分。

其中R2是-CH2-R3基团并且R3是1-咪唑基或1-(1，2，4-三唑)基团 的式(I)所示化合物还可以通过咪唑或1，2，4-三唑与下式所示衍生物 反应制备：

式中R1具有与式(I)同样的意义，X是卤素原子，特别是碘原子， 或甲苯磺酰基，Ra和Rb是氢原子或胺官能团保护基，例如T.W.GREENE 在《有机合成中的保护基团》，J.Wiley-Interscience Publication(1991)中描述的保护基团，优选地烷氧基羰基或乙酰基， 更特别地叔丁氧基羰基，接着任选地进行去保护。

这个反应一般地是在例如碱金属氢化物、优选地氢化钠之类碱存 在下，在例如二甲基亚砜之类溶剂中，在20℃至反应介质沸点的温度 下进行。

用于形成其中Ra或Rb为胺官能团保护基的化合物的去保护反应 采用本领域技术人员已知的任何去保护方法，特别地T.W.GREENE在 《有机合成中的保护基团》，J.Wiley-Interscience Publication(1991)中描述的去保护方法进行。优选地，当保护基团是 乙酰基时，这个反应使用盐酸水溶液，在温度100℃下进行。当保护 基团是叔丁氧基羰基时，这个反应使用盐酸在二噁烷中在温度约20℃ 下进行。 式(IV)所示化合物本身可以根据下述反应方案得到：

在这些式中，R1具有与式(I)同样的意义，Ts是甲苯磺酸酯基，Ra 和Rb是氢原子或胺官能团的保护基，例如T.W.GREENE在《有机合成 中的保护基团》，J.Wiley-Interscience Publication(1991)中描述的 保护基团，优选地烷氧基羰基或乙酰基，更特别地叔丁氧基羰基。

反应a通常在惰性溶剂如C1-4脂族醇(优选地甲醇、乙醇)中，任 选地在例如三乙胺之类叔胺存在下，在温度20℃至反应介质沸点下， 通过异硫氰酸叔丁酯作用进行。

环化反应b通常地是在含水介质中，在温度约100℃用例如盐酸 之类酸进行。优选地，使用6N盐酸。

当Ra或Rb为叔丁氧基羰基时，反应c和g采用本领域技术人员 已知的任何保护方法，特别地T.W.GREENE在《有机合成中的保护基 团》，J.Wiley-Interscience Publication(1991)中描述的保护方法进 行。优选地，这个反应是在例如三乙胺之类碱存在下和任选地在4-(二 甲基氨基)吡啶存在下、在例如二氯甲烷之类溶剂中、在温度约20℃ 下，或者在例如碳酸钾之类碱存在下、在例如水之类溶剂中、在温度 约20℃下，使用二碳酸双叔丁酯进行。

反应d一般地在例如三乙胺之类叔胺存在下，在例如二氯甲烷之 类惰性溶剂中，在20℃至反应介质沸点之间的温度下，通过对-甲苯 磺酰氯的作用进行。

反应e一般地在例如丙酮之类惰性溶剂中，在20℃至反应介质沸 点之间的温度下，通过碘化钠的作用进行。

反应f一般地在C1-4脂族醇、优选地乙醇中，在20℃至反应介质 沸点之间的温度下通过烯丙基卤如烯丙基氯的作用进行。

反应h一般地在例如碳酸氢钠之类碱存在下，在例如二氯甲烷之 类溶剂中，在20℃至反应介质沸点之间的温度下，通过碘的作用进行。

其中R2是-CH2-S-R4基团的式(I)所示化合物可以通过相应的式 (IVa)或(IVb)所示化合物与式HS-R4所示衍生物反应得到，其中R4具 有与式(I)同样的意义，Ra和Rb是氢原子或胺官能团保护基，例如 T.W.GREENE在《有机合成中的保护基团》，J.Wiley-Interscience Publication(1991)中描述的基团，优选地，烷氧基羰基或乙酰基，更 特别地叔丁氧基羰基，接着任选地对胺官能团进行去保护。

这个反应一般地在例如碳酸钾之类碱存在下，在例如乙腈或二甲 基甲酰胺(优选地乙腈)之类溶剂中，在20℃至反应介质沸点之间的温 度下进行。

用于形成其中Ra或Rb是胺官能团保护基的化合物的去保护反应 采用本领域技术人员已知的任何去保护方法，特别地T.W.GREENE在 《有机合成中的保护基团》，J.Wiley-Interscience Publication(1991)中描述的去保护方法进行。优选地，当保护基团是 乙酰基时，这个反应是在温度100℃下使用盐酸水溶液进行。当保护 基团是叔丁氧基羰基时，这个反应使用盐酸在二噁烷中，在温度约20 ℃下进行。分离式(I)所示化合物，可以采用通常规已知方法如结晶、 色谱或提取方法进行纯化。

例如采用根据PIRCKIE W.H.及其同事在《非对称合成》 (asymmetric synthesis)，第1卷，学术出版社(1983)中描述的手性 柱色谱法通过拆分外消旋体，或通过形成盐或采用由手性前体合成的 方法，都可以得到式(I)所示化合物的对映异构体。根据通常已知的方 法(结晶、色谱或使用手性前体)可以制备非对映异构体。

使用无机酸或有机酸，在例如醇、酮、醚或含氯溶剂之类有机溶 剂中，通过这种酸的作用，可以任选地将式(I)所示化合物转化成加合 盐。

作为药用盐的实例，可以列举下述盐：苯磺酸盐、氢溴酸盐、盐 酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、碘酸盐、羟乙磺 酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、亚甲基-双-b-氧萘甲酸盐、硝酸盐、草 酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸 盐、茶碱乙酸盐和对-甲苯磺酸盐。

式(I)所示化合物是诱导NO-合酶或2类(NOS-2)NO-合酶的抑制 剂，因此适用于预防与治疗与过量产生NO相关的疾病如多发性硬化、 病灶或全部脑局部缺血、脑或脊髓创伤、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈 病、阿尔兹海莫氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、偏头痛、抑郁症、精 神分裂症、焦虑、癫痫症、糖尿病、动脉粥样硬化、心肌炎、关节炎、 关节病、哮喘、过敏性结肠综合症、局限性回肠炎、腹膜炎、胃-食管 反流、眼色素层炎、吉-巴综合症、肾小球肾炎、红斑狼疮、牛皮癣， 某些形式肿瘤例如像上皮瘤、腺瘤或肉瘤的生长，细胞内或细胞外革 兰氏阳性或革兰氏阴性细菌感染。

使用脂多糖(10毫克/千克，i.p.收集组织前6小时)和使用市售 的牛重组NOS-3制剂预处理大鼠或小鼠肺，再分别使用从中提取的 NOS-2酶部分通过测量[3H]-L-精氨酸形成[3H]-L-瓜氨酸的转化率可 测定作为NOS-2和NOS-3抑制剂的活性。测量NOS-3活性时，在含有 10微克/毫升钙调蛋白和1.25mMCaCl2的HEPES缓冲液(50mM，pH6.7) 中，在5μm(对于NOS-2活性)或10μm(对于NOS-3活性)[3H]-L-精 氨酸、1mMNADPH，15μ Mtetrabiopterine，1μ MFAD，0.1μ MDTT存在 下，这些化合物在37℃下培养20-30分钟。为了将[3H]-L-精氨酸与 [3H]-L-瓜氨酸分离，通过加入含有10mMEGTA和500毫克阳离子交换 树脂(AG50W-X8，反离子：Na+)的冷HEPES缓冲液(100mM，pH5.5)停止 培养。在倾析5分钟后，在适当闪烁液存在下在闪烁计数器中测量液 相中残留放射性。使用L-[脲基-14C]-瓜氨酸作为外标可估算所生成的 [3H]-L-瓜氨酸的回收率。

以相对于每分钟每毫克反应介质中含有的蛋白质所生成的皮摩尔 [3H]-L-瓜氨酸表示NOS-2或NOS-3的活性。

在这个NOS-2酶的试验中，式(I)所示化合物的IC50低于或等于 10μM。

用IC50NOS-3/IC50NOS-2比测定选择性。这种选择性高于20。

式(I)所示化合物的毒性很低。鼠体内皮下用药时，它们的DL50 高于40毫克/千克。

下面实施例说明本发明。

实施例1

(+)-(4R)-4-(3-吡啶基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺二盐酸 盐

3.35克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羟基-1-(3-吡啶基甲基)乙基] 硫脲在32毫升6N盐酸中的悬浮液，在温度约100℃加热5小时，然 后停止加热。该溶液再在减压(2千帕)与温度约50℃下蒸发。得到4.42 克黄色油状产物，它再变成糊状。这种糊状物溶于丙酮中，然后再在 减压(2千帕)与温度约40℃下蒸发。其残留物溶于乙醚中。得到浅灰 褐色晶体，用烧结玻璃过滤，然后用乙醚洗涤，再在减压(0.1千帕) 与温度约50℃的烘箱中干燥。得到3.28克(+)-(4R)-4-(3-吡啶基甲 基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺二盐酸盐，呈浅灰褐色砂状固体，熔 点124℃[N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)： 3.20(mt：2H)；3.40(dd，J＝11和5Hz：1H)；3.70(dd，J＝11和8Hz：1H)； 4.67(mt：1H)；7.97(dd，J＝8和5.5Hz：1H)；8.46(宽d，J＝8Hz：1H)； 8.83(宽d，J＝5.5Hz：1H)；8.90(d，J＝2Hz：1H)；9.28(mf：1H)； 9.75(mf：1H)；10.30(mf：1H)；(在0.5％甲醇中，αD20＝+18.3+/-0.7)。

N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羟基-1-(3-吡啶基甲基)乙基]硫脲：在 惰性气氛下，往16.51克(2R)-2-氨基-3-(3-吡啶基)-1-丙醇二盐酸盐 在200毫升乙醇中的悬浮液，滴加22.7毫升三乙胺，然后滴加14毫 升异硫氰酸叔丁酯。然后该混合物在温度约60℃下加热1小时30分 钟。在冷却到约20℃后，用烧结玻璃过滤不溶物，然后滤液在减压(2 千帕)与温度约40℃下蒸发。得到黄色膏状物，它再溶于200毫升醋 酸乙酯和100毫升水中。含水相经提取后用醋酸乙酯洗涤两次，每次 200毫升。有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤3次，每次50毫升， 再用硫酸镁干燥。过滤与在减压(2千帕)与温度约40℃下蒸发后，得 到黄色油状产物，它溶于二氯甲烷中，再蒸发得到3.25克N-(叔丁 基)-N’-[(1R)-2-羟基-1-(3-吡啶基甲基)乙基]硫脲，呈浅黄色蛋糖霜 状[N.M.R.谱，1H(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)： 1.41(s：9H)；2.84(mt：2H)；3.37(mt：2H)；4.43(mf：1H)；4.96(t，J＝5Hz： 1H)；7.24(d，J＝8Hz：1H)；7.27(宽s：1H)；7.33(dd，J＝8和5Hz：1H)； 7.67(dt，J＝8和2Hz：1H)；8.42(dd，J＝5和2Hz：1H)；8.46(d， J＝2Hz：1H)]。

(2R)-2-氨基-3-(3-吡啶基)-1-丙醇二盐酸盐：13.55克 N-[(1R)-2-羟基-3-(3-吡啶基甲基)乙基]乙酰胺在110毫升6N盐酸水 溶液中的悬浮液，在温度约100℃下加热3小时。在减压(3千帕)与温 度约50℃下蒸去水。得到16.51克(2R)-2-氨基-3-(3-吡啶基)-1-丙 醇二盐酸盐，呈带杂色白色固体状[N.M.R.谱，1H(400MHz，(CD3)2SO d6， δ，以ppm计)：3.13(d，J＝7.5Hz：2H)；3.50(mt：2H)；3.62(mt：1H)； 7.94(dd，J＝8和5.5Hz：1H)；8.27(mf：3H)；8.43(宽d，J＝8Hz：1H)； 8.79(宽d，J＝5.5Hz：1H)；8.86(宽s：1H)]。

N-[(1R)-2-羟基-1-(3-吡啶基甲基)乙基]乙酰胺：在惰性气氛下， 20.77克(2R)-2-(乙酰基氨基)-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯在208毫升无 水乙醇中的溶液冷却到约10℃，然后分份添加8.31克硼氢化钠。反 应混合物在室温下搅拌16小时。在减压(2千帕)与温度约40℃下蒸去 乙醇，得到43.56克浅黄色膏状物，它溶于50毫升水中并搅拌。该溶 液的pH值约为12，该溶液冷却到温度约0℃，然后通过滴加浓盐酸进 行中和。在这个温度下搅拌1小时，然后用烧结玻璃过滤生成的白色 沉淀，然后在真空(0.1千帕)与温度约55℃的烘箱中干燥。得到11.15 克N-[(1R)-2-羟基-1-(3-吡啶基甲基)乙基]乙酰胺，呈白色固体状， 熔点高于260℃。滤液用醋酸乙酯提取3次，每次100毫升，然后有 机相合并，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2千帕)与温度约40℃下蒸 发。得到2.4克与硼部分配位的N-[(1R)-2-羟基-1-(3-吡啶基甲基) 乙基]乙酰胺，呈白色膏状[N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ， 以ppm计)：1.75(s：3H)；2.61(dd，J＝14和9Hz：1H)；2.88(dd，J＝14和 5.5Hz：1H)；3.20-3.45(mt：2H)；3.91(mt：1H)；4.82(宽t，J＝5Hz：1H)； 7.30(dd，J＝7.5和5Hz：1H)；7.62(dt，J＝7.5和2HZ：1H)；7.72 (d，J＝9Hz：1H)；8.35-8.45(mt：2H)]。

(2R)-2-(乙酰基氨基)-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯：通过往添加18.5 克氯化钾的54.7克2-(乙酰基氨基)-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯在420毫 升水中的悬浮液，加入100毫升乙腈使其溶解。得到pH中性的橙色溶 液，然后添加0.168克α-胰凝乳蛋白酶，pH降低。在搅拌下滴加2N 氢氧化钾水溶液，以便使pH稳定在7.2不变。在1小时30分钟后， pH略微变化，该混合物在室温下搅拌48小时。这时溶液的pH约为5.6， 然后通过加入2N氢氧化钾水溶液，将pH调节到约7。加入0.084克 α-胰凝乳蛋白酶，通过补加2N氢氧化钾水溶液将pH调节到7.2，继 续搅拌1小时30分钟。反应介质的pH没有变化。添加400毫升醋酸 乙酯，搅拌30分钟，然后用硅藻土过滤。倾析滤液，含水相用醋酸乙 酯提取3次，每次400毫升。合并有机相，再用400毫升饱和氯化钠 溶液洗涤，用硫酸镁干燥。在过滤与在减压(2千帕)与温度约40℃下 浓缩后，得到20.77克(2R)-2-(乙酰基氨基)-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯， 呈灰褐色固体状，熔点80℃。[N.M.R.谱，1H(400MHz，(CD3)2SO d6， δ，以ppm计)：1.13(t，J＝7Hz：3H)；1.81(s：3H)；2.92(dd，J＝14和 9.5Hz：1H)；3.05(dd，J＝14和5.5Hz：1H)；4.07(q，J＝7Hz：2H)； 4.48(mt：1H)；7.33(dd，J＝8和5Hz：1H)；7.66(dt，J＝8和2Hz：1H)； 8.36(d，J＝8Hz：1H)；8.44(mt：2H)]。

2-(乙酰基氨基)-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯：往51.4克2-(乙酰基 氨基)-2-(3-吡啶基甲基)丙二酸二乙酯在857毫升乙醇中的溶液，滴 加44.45毫升6N氢氧化钠水溶液。该混合物在温度约20℃下搅拌1 小时30分钟，然后冷却到温度约0℃。滴加22.2毫升12N盐酸；生 成沉淀。再回升到室温，然后在搅拌2小时后，反应介质的pH是5-6。 在减压(4千帕)与温度约50℃下浓缩，得到深灰褐色粘性固体，它在 真空(0.1千帕)与温度约50℃的烘箱中干燥16小时。这种残留物用 1000毫升二噁烷溶解，然后在温度约100℃加热1小时。在减压(2千 帕)与温度约40℃下蒸去二噁烷，残留物溶于250毫升水中。通过加 入4毫升10N氢氧化钠水溶液进行中和，然后添加750毫升醋酸乙酯。 倾析后，提取有机相，含水相用醋酸乙酯洗涤两次，每次300毫升。 有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2千帕)与温度约40℃下 浓缩。得到的固体残留物溶于70毫升醋酸乙酯和20毫升庚烷中，然 后用烧结玻璃过滤。得到27.76克2-(乙酰基氨基)-3-(3-吡啶基)丙 酸乙酯，呈灰褐色固体状，熔点118℃[N.M.R.谱，1H(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1.13(t，J＝7Hz：3H)；1.81(s：3H)；2.92(dd，J＝14和 9Hz：1H)；3.04(dd，J＝14和5.5Hz：1H)；4.07(q，J＝7Hz：2H)；4.48 (mt：1H)；7.33(dd，J＝8和5Hz：1H)；7.66(dt，J＝8和2Hz：1H)； 8.38(d，J＝8Hz：1H)；8.45(mt：2H)]。再用醋酸乙酯提取水相两次，每次 500毫升，合并的有机相经干燥与减压浓缩后，回收4克2-(乙酰基氨 基)-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯，呈黄色-灰褐色固体状，于121℃熔化。

同样地，使用50.2克2-(乙酰基氨基)-2-(3-吡啶基甲基)丙二酸 二乙酯为原料，得到26.94克2-(乙酰基氨基)-3-(3-吡啶基)丙酸乙 酯。

2-(乙酰基氨基)-2-(3-吡啶基甲基)丙二酸二乙酯：往600毫升乙 醇，在搅拌与惰性气氛下，分小份添加17.2克预先用戊烷洗涤2次的 钠。在消耗全部钠后，快速加入73.5克乙酰胺基丙二酸二乙酯，在温 度约40℃下继续搅拌混合物30分钟。然后快速添加56克3-吡啶甲基 氯盐酸盐在300毫升乙醇中的悬浮液，得到的玫瑰色悬浮液在温度约 20℃下搅拌44小时。添加28.1克碘化钾，在室温下继续搅拌4小时， 最后在温度约50℃加热44小时。该混合物冷却到约0℃，然后用烧结 玻璃过滤，除去盐，该盐用乙醇洗涤。滤液在减压(2千帕)与温度约 40℃下浓缩。得到褐色浆，它溶于100毫升水中，用7毫升3N盐酸水 溶液处理，直到pH接近6为止。该混合物放入冰箱48小时。得到的 结晶沉淀用烧结玻璃过滤，用50毫升冰水洗涤，脱水，然后在减压(5 千帕)干燥器中干燥16小时。在减压(0.1千帕)与温度约40℃的烘箱 中干燥4小时后，得到50.2克2-(乙酰基氨基)-2-(3-吡啶基甲基)丙 二酸二乙酯，呈深灰褐色固体状，于96℃熔化[N.M.R.谱，1H(400MHz， (CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1.19(t，J＝7Hz：6H)；1.97(s：3H)； 3.47(s：2H)；4.17(q，J＝7Hz：4H)；7.33(dd，J＝8和5Hz：1H)；7.41(dt， J＝8和2Hz：1H)；8.21(d，J＝2Hz：1H)；8.24(s：1H)；8.47(dd，J＝5和 2Hz：1H)]。

实施例2

(+)-(4R)-4-(3-硝基苄基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺盐酸盐

处在12毫升6N盐酸中的1.1克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羟基 -1-(3-硝基苄基)乙基]硫脲在温度约100℃加热5小时。该反应介质 然后冷却到温度约0℃；生成白色沉淀，该沉淀用烧结玻璃过滤，然 后用乙醚洗涤三次，每次20毫升。滤饼再用干燥器在真空下进行干燥。 得到0.68克(+)-(4R)-4-(3-硝基苄基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺 盐酸盐，呈灰褐色晶体状，在232℃熔化[N.M.R.谱，1H(300MHz， (CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：3.15(AB限：2H)；3.25-3.45(mt：1H)； 3.63(dd，J＝13和8Hz：1H)；4.62(mt：1H)；7.68(t，J＝8Hz：1H)；7.81 (宽d，J＝8Hz：1H)；8.18(宽d，J＝8Hz：1H)；8.24(宽s：1H)；9.00-10.40 (mf：3H)；(在0.5％甲醇中，αD20＝+18.8+/-0.6)。

N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羟基-1-(3-硝基苄基)乙基]硫脲：将 0.92克(2R)-2-氨基-3-(3-硝基苯基)-1-丙醇盐酸盐和0.6毫升异硫 氰酸叔丁酯在10毫升乙醇中的悬浮液冷却到温度约0℃，然后添加 0.56毫升三乙胺。该混合物在室温下搅拌18小时，然后在温度约60 ℃加热2小时；这时溶解该悬浮液。添加0.6毫升异硫氰酸叔丁酯， 并继续加热3小时，再在减压(2千帕)与温度约50℃下浓缩反应介质。 得到的黄色油状物溶于50毫升醋酸乙酯中，然后有机溶液用氯化钠溶 液洗涤2次，每次50毫升，用硫酸钠干燥，过滤与在减压(2千帕)与 温度约40℃下浓缩。得到1.2克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羟基-1-(3- 硝基苄基)乙基]硫脲，呈黄色油状[N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，加几滴CD3COOD d4，δ，以ppm计)：1.39(s：9H)；2.98(限 AB：2H)；3.38(限AB：2H)；4.48(mt：1H)；7.60(t，J＝8Hz：1H)；7.74(宽 d，J＝8Hz：1H)；8.09(宽d，J＝8Hz：1H)；8.16(宽s：1H)]。

(2R)-2-氨基-3-(3-硝基苯基)-1-丙醇盐酸盐：0.98克 N-[(1R)-2-羟基-1-(3-硝基苄基)乙基]乙酰胺在10毫升6N盐酸中的 悬浮液在温度约100℃加热10小时(溶解)。反应介质在减压(2千帕) 与温度约40℃下浓缩。残留物用20毫升乙醚溶解，在同样条件下再 次蒸发，得到灰褐色晶体，该晶体用乙醚洗涤三次，每次20毫升，然 后用烧结玻璃过滤，最后在通风橱中干燥。得到0.92克(2R)-2-氨基 -3-(3-硝基苯基)-1-丙醇盐酸盐，呈灰褐色晶体状，于192℃熔化 [N.M.R.谱，1H(250MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：3.06(限 AB：2H)；3.25-3.65(mt：3H)；5.45(t，J＝4.5Hz：1H)；7.65(t，J＝7Hz：1H)； 7.79(宽d，J＝7Hz：1H)；8.05-8.40(mt：5H)]。

N-[(1R)-2-羟基-1-(3-硝基苄基)乙基]乙酰胺：在惰性气氛下， 1.4克(2R)-2-(乙酰基氨基)-3-(3-硝基苯基)丙酸乙酯在13毫升乙醇 中的轻微悬浮液冷却到温度20℃，然后添加0.29克硼氢化钠。得到 的黄色溶液在室温下搅拌18小时。然后在减压(2千帕)与温度约50 ℃下浓缩该反应介质，再添加10毫升水，用醋酸乙酯提取2次，每次 50毫升。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，然后在减压(2千帕)与 温度约40℃下蒸发。得到1克N-[(1R)-2-羟基-1-(3-硝基苄基)乙基] 乙酰胺，呈淡黄色晶体状，在135℃熔化[N.M.R.谱，1H(250MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1.75(s：3H)；2.74(dd，J＝14和9Hz：1H)；3.02 (dd，J＝14和5Hz：1H)；3.25-3.45(mt：2H)；3.96(mt：1H)；4.90(宽s：1H)； 7.59(t，J＝8Hz：1H)；7.70(宽d，J＝8Hz：1H)；7.82(d，J＝8.5Hz：1H)； 8.05-8.15(mt：2H)]。

(2R)-2-(乙酰基氨基)-3-(3-硝基苯基)丙酸乙酯：往2.8克2-(乙 酰基氨基)-3-(3-硝基苯基)丙酸乙酯在17毫升乙腈中的混合物添加 3.95克碳酸氢铵和35毫升水，该混合物的pH约为8。这时加入0.017 克II型α-胰凝乳蛋白酶，在室温下继续搅拌1小时15分钟，同时定 期测量pH。在这个反应时间后，pH低于8，再次添加0.017克II型 α-胰凝乳蛋白酶，继续搅拌反应介质2小时45分钟。用醋酸乙酯提 取含水相三次，每次50毫升；合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤与在 减压(2千帕)与温度约40℃下蒸发。得到1.4克(2R)-2-(乙酰基氨 基)-3-(3-硝基苯基)丙酸乙酯，呈白色晶体状，在110℃熔化。

2-(乙酰基氨基)-3-(3-硝基苯基)丙酸乙酯：在温度约0℃，往12 克2-氨基-3-(3-硝基苯基)丙酸乙酯滴加9.52毫升醋酸酐。在0℃搅 拌1小时，该混合物大量凝结。这时添加10毫升醋酸酐，继续在0℃ 搅拌1小时。沉淀用烧结玻璃过滤，用水洗涤三次，每次25毫升，在 通风橱中干燥，然后在真空(10帕)与温度约50℃的烘箱中干燥。得到 12克2-(乙酰基氨基)-3-(3-硝基苯基)丙酸乙酯，呈白色晶体状，在 91℃熔化[N.M.R.谱，1H(250MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1.14 (t，J＝7Hz：3H)；1.80(s：3H)；3.04(dd，J＝14和9Hz：1H)；3.18(t，J＝14 和4Hz：1H)；4.08(q，J＝7Hz：2H)；4.52(mt：1H)；7.61(宽t，J＝8Hz：1H)； 7.72(宽d，J＝8Hz：1H)；8.12(mt：2H)；8.42(d，J＝8.5Hz：1H)]。

2-氨基-3-(3-硝基苯基)丙酸乙酯：在冷却到温度约0℃的23.4 克3-硝基苯基丙氨酸盐酸盐在300毫升乙醇中的混合物中鼓泡通入气 态盐酸直到饱和为止。得到的悬浮液在温度约78℃加热18小时：趁 热溶解这种悬浮液。停止加热，再往这种溶液鼓泡通入气态盐酸15分 钟，然后在温度约78℃再次加热70小时。在减压(2千帕)与温度约 50℃下浓缩该反应介质，然后用碳酸钠溶液将残留物碱化到约pH10。 这种含水相用二氯甲烷提取三次，每次100毫升，然后合并的有机相 用硫酸钠干燥，过滤与在减压(2千帕)与温度约40℃下蒸发，得到12.2 克2-氨基-3-(3-硝基苯基)丙酸乙酯，呈橙色油状[N.M.R.谱， 1H(250MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1.14(t，J＝7Hz：3H)； 1.88(mf：2H)；2.92(dd，J＝13和7Hz：1H)；3.02(dd，J＝13和6Hz：1H)； 3.62(dd，J＝7和6Hz：1H)；4.05(q，J＝7Hz：2H)；7.59(t双峰，J＝8.5和 1.5Hz：1H)；7.71(宽d，J＝8Hz：1H)；8.05-8.20(mt：2H)]。

3-硝基苯基丙氨酸盐酸盐：34克2-(乙酰基氨基)-2-(3-硝基苄基) 丙二酸二乙酯在510毫升浓盐酸中的悬浮液在温度约100℃加热18小 时：强烈放出气体，该悬浮液趁热溶解。反应混合物然后冷却到温度 约0℃，再在0℃搅拌1小时，最后用烧结玻璃过滤。滤饼用滤液洗涤 2次，每次50毫升，在通风橱中干燥，然后在真空(10帕)与温度约 60℃的烘箱中干燥。得到23.4克3-硝基苯基丙氨酸盐酸盐，呈白色 晶体状，在222℃熔化。

2-(乙酰基氨基)-2-(3-硝基苄基)丙二酸二乙酯：在搅拌与惰性气 氛下，往300毫升乙醇添加3.1克钠。在钠全部消耗后，添加29.1克 乙酰胺基丙二酸二乙酯，然后在温度约78℃加热20分钟。这时倒入 23克3-硝基苄基氯在100毫升乙醇中的溶液，继续在这个温度下加热 18小时。反应混合物冷却到温度约0℃。冷搅拌1小时，用烧结玻璃 过滤生成的沉淀，滤饼用滤液洗涤2次，每次50毫升，用水洗涤2次， 每次50毫升。在通风橱中干燥后，在真空(10帕)与温度约50℃的烘 箱中干燥，得到34克2-(乙酰基氨基)-2-(3-硝基苄基)丙二酸二乙酯， 呈白色晶体状，在156℃熔化。

实施例3

(+)-(4R，5S)-4-苄基-5-甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

1.8克N-[(1R，2S)-1-苄基-2-羟基丙基]-N’-叔丁基硫脲(非对映 异构体A)在21毫升6N盐酸中的悬浮液在温度约100℃加热6小时。 再添加10毫升6N盐酸，继续加热6小时。反应介质趁热用烧结玻璃 过滤，不溶物用热的6N盐酸洗涤2次，每次5毫升。滤液冷却到温度 约0℃，然后添加20毫升水，最后用30毫升30％氢氧化钠溶液进行碱 化。再用二氯甲烷提取三次，每次50毫升。合并的有机相用硫酸钠干 燥，过滤与在减压(2千帕)与温度约40℃下浓缩。得到1克玫瑰色的 油，该油在氩气下通过采用90％二氯甲烷/10％甲醇混合物洗脱进行硅 胶柱(粒度40-63微米，直径3厘米，高35厘米)色谱法纯化。含有期 望产物的馏分合并，并在减压(2千帕)与温度约40℃下浓缩。得到0.31 克(+)-(4R，5S)-4-苄基-5-甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺，呈白色 晶体状，在90℃熔化[N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，加几滴 CD3COOD d4，δ，以ppm计)：1.31(d，J＝7Hz：3H)；2.89(dd，J＝14和 7.5Hz：1H)；3.01(dd，J＝14和7.5Hz：1H)；3.91(mt：1H)；4.41(mt：1H)； 7.15-7.40(mt：5H)。

通过NOE作用使在4和5位的相关立体化学有效。注意到在甲基 辐照后苄基的亚甲基响应明显；(在0.5％甲醇中αD20＝+29.6+/-0.8)。

向N-[(1R，2S)-1-苄基-2-羟基丙基]-N’-叔丁基硫脲：12.9克 (3R)-3-氨基-4-苯基-2-丁醇的两种非对映异构体混合物(75％/25％)在 160毫升乙醇中的溶液，添加9.50毫升异硫氰酸叔丁酯后，在室温下 搅拌36小时，然后在温度约60℃加热2小时。反应介质在减压(2千 帕)与温度约40℃下浓缩得到20.8克黄色油状产物。这种油在氩气压 力(50千帕)下通过采用95％二氯甲烷/5％醋酸乙酯混合物洗脱进行硅 胶柱(粒度40-63微米，直径5厘米，高50厘米)色谱法纯化。含有非 对映体A的馏分在减压(2千帕)与温度约40℃下蒸发。得到1.95克 N-[(1R，2S)-1-苄基-2-羟基丙基]-N’-叔丁基硫脲，呈淡黄色晶体状， 在128℃熔化[N.M.R.谱，1H(250MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)： 0.96(d，J＝7Hz：3H)；1.42(s：9H)；2.78(AB限：2H)；3.64(mt：1H)；4.33 (mt：1H)；5.02(d，J＝4Hz：1H)；7.10-7.40(mt，6H)；7.44(宽s：1H)]。在 同样条件下浓缩相应于非对映体B的馏分，得到6.5克N-[(1R，2R)-1- 苄基-2-羟基丙基]-N’-叔丁基硫脲，呈白色晶体状，在155℃熔化 [N.M.R.谱，1H(250MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1.08(d，J＝7Hz：3H)； 1.39(s：9H)；2.80(AB限：2H)；3.68(mt：1H)；4.42(mf：1H)；4.78 (mf：1H)；7.08(d，J＝8.5Hz：1H)；7.10-7.40(mt：6H)]。

(3R)-3-氨基-4-苯基-2-丁醇：19.3克(1R)-1-苄基-2-羟基丙基 氨基甲酸叔丁酯在160毫升二噁烷和67毫升6.5N盐酸二噁烷中的溶 液在室温下搅拌5小时，然后在减压(2千帕)与温度约40℃下浓缩。 得到黄色油状产物，该产物溶于50毫升水中，借助碳酸钾被碱化到 pH约10。用醋酸乙酯提取三次，每次100毫升，然后合并的有机相用 硫酸钠干燥，过滤与在减压(2千帕)与温度约40℃下蒸发。得到12.9 克(3R)-3-氨基-4-苯基-2-丁醇的两种非对映异构体A和B混合物 75％/25％)，呈橙色油状[N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以 ppm计)。观察到非对映异构体混合物：0.70-1.50(展开的mf：2H)；1.08 (d，J＝6Hz：3H)；2.25-2.45(mt：1H)；2.70-2.85(mt：2H)；3.44(mt：1H)； 4.25-4.75(mf：1H)；7.10-7.35(mt：5H)]。

(1R)-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯：在惰性气氛下，21克 (1R)-1-苄基-2-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯在200毫升乙醇中的溶液冷 却到温度约10℃，然后分小份加入4.55克硼氢化钠。在搅拌下将反 应介质的温度升到室温，然后继续搅拌18小时。在减压(2千帕)与温 度约40℃下浓缩反应介质，得到白色晶体，该晶体溶于150毫升水中。 在室温下继续搅拌2小时，然后用烧结玻璃过滤。滤饼用水洗涤2次， 每次150毫升。在通风橱中干燥-整夜后，得到19.37克(1R)-1-苄基 -2-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯，呈白色晶体状，在127℃熔化[N.M.R. 谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，加几滴CD3COOD d4，δ，以ppm计)。观 察到两种非对映异构体混合物，其比例为70/30：1.04和 1.10(2d，J＝6Hz：3H)；1.29和1.32(2s：9H)；2.40-3.10(mt：2H)；3.35- 3.70(mt：2H)；6.40和6.54(2d，J＝9Hz：1H)；7.10-7.35(mt：5H)]。

(1R)-1-苄基-2-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯：在惰性气氛下，26.7 克(1R)-1-苄基-2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯 在534毫升四氢呋喃中的混合物经4分子筛干燥后冷却到温度约0℃。 这时在45分钟内添加87毫升3M甲基溴化镁在乙醚中的溶液，然后在 0℃搅拌1小时，再在室温下搅拌18小时。然后反应介质重新冷却到 温度约0℃，再滴加55毫升1N盐酸，继续在这个温度下搅拌30分钟。 在用硅藻土过滤后，往滤液添加200毫升水，然后用醋酸乙酯提取2 次，每次200毫升。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤与在减压(2千 帕)与温度约40℃下浓缩。得到21.2克(1R)-1-苄基-2-氧代丙基氨基 甲酸叔丁酯，呈黄色晶体状，在59℃熔化[N.M.R.谱，1H(300MHz， (CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1.34(s：9H)；2.13(s：3H)；2.71(dd，J＝14 和10Hz：1H)；3.01(dd，J＝14和5Hz：1H)；4.13(mt：1H)；7.10-7.35 (mt：6H)]。

(1R)-1-苄基-2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁 酯：在惰性气氛下，26.5克D-N-Boc-苯基丙氨酸和22毫升N-甲基吗 啉在300毫升二氯甲烷中的溶液，冷却到温度约-15℃。这时倒入13 毫升氯甲酸异丁酯，在这个温度下搅拌15分钟。在加入10.14克N，O- 二甲基羟基胺盐酸盐后，在温度约-15℃下继续搅拌1小时，然后在室 温下搅拌3小时。反应介质加300毫升水，然后用二氯甲烷提取2次， 每次200毫升。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤与在减压(2千帕) 与温度约50℃下浓缩。得到32.2克橙色油，这种油通过采用97％二氯 甲烷/3％甲醇混合物洗脱进行硅胶柱(粒度40-63微米，高32厘米)纯 化。在含有期望产物的馏分在减压(2千帕)与温度约40℃下浓缩后， 得到26.7克(1R)-1-苄基-2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲 酸叔丁酯，呈黄色油状[N.M.R.谱，1H(250MHz，(CD3)2SO d6，δ，以 ppm计)：1.32(s：9H)；2.72(dd，J＝13.5和10Hz：1H)；2.86(dd，J＝13.5 和5Hz：1H)；3.12(s：3H)；3.74(宽s：3H)；4.55(mt：1H)；7.10-7.35 (mt：6H)]。

实施例4

(+)-(4R，5R)-4-苄基-5-甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

6.5克N-[(1R，2R)-1-苄基-2-羟基丙基]-N’-叔丁基硫脲(非对映 异构体B)在77毫升6N盐酸中的悬浮液在温度约100℃加热10小时。 反应介质在减压(2千帕)与温度约40℃下浓缩产生黄色油，这种油溶 于100毫升水中。这种含水相用二氯甲烷洗涤2次，每次50毫升，然 后通过添加5毫升浓氢氧化钠将pH碱化到约10。这时用二氯甲烷提 取三次，每次50毫升。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤与在减压(2 千帕)与温度约40℃下浓缩。得到4.09克(+)-(4R，5R)-4-苄基-5-甲 基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺，呈白色晶体状，在89℃熔化[N.M.R. 谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1.22(d，J＝7Hz：3H)； 2.66(dd，J＝13和7Hz：1H)；2.76(dd，J＝13和7Hz：1H)；3.54(mt：1H)； 3.95(mt：1H)；5.60-6.45(mf：2H)；7.10-7.40(mt：5H)]。通过NOE作 用使在4和5位的相关立体化学有效。注意到在甲基辐照后H4质子响 应明显；(在0.5％甲醇中αD20＝+83.9+/-1.3)。

实施例5

(-)-(4R)-4-(3-噻吩基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺盐酸 盐

0.94克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羟基-1-(3-噻吩基甲基)乙基] 硫脲在9.2毫升6N盐酸中的混合物在搅拌下在温度约100℃加热3小 时，然后在减压(2千帕)与温度约40℃下浓缩。得到暗绿色油，这种 油溶于10毫升丙酮中，得到粘性胶。这时添加1.5毫升乙醇，在搅拌 下滴加6毫升乙醚。得到的晶体用烧结玻璃过滤，用乙醚洗涤，然后 在真空(10帕)与温度约50℃的烘箱中干燥。得到0.5克 (-)-(4R)-4-(3-噻吩基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺盐酸盐，呈 灰色晶体状，在152℃熔化[N.M.R.谱，1H(400MHz，(CD3)2SO d6，δ， 以ppm计)：2.99(mt：2H)；3.26(dd，J＝11和5.5Hz：1H)；3.59(dd，J＝11 和8Hz：1H)；4.54(mt：1H)；7.10(dd，J＝5.5和1Hz：1H)；7.38(mt：1H)； 7.54(dd，J＝5和3Hz：1H)；9.15-10.55(展宽的mf：3H)；(在0.5％甲醇 中αD20＝-4.3+/-0.5)。

N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羟基-1-(3-噻吩基甲基)乙基]硫脲：0.9 克(2R)-2-氨基-3-(3-噻吩基)-1-丙醇盐酸盐在9毫升无水乙醇中的 悬浮液，在惰性气氛与搅拌下添加0.9毫升异硫氰酸叔丁酯，然后添 加0.82毫升三乙胺。在室温下搅拌66小时后，在减压(2千帕)与温 度约40℃下蒸去反应介质。得到的褐色稠油溶于6毫升水中，然后用 醋酸乙酯提取2次，每次12毫升。有机相用硅藻土过滤，然后用饱和 氯化钠水溶液洗涤2次，每次4毫升，用硫酸镁干燥，在减压(2千帕) 与温度约40℃下蒸发。得到褐色油，这种油快速冷却结晶，并且在真 空(10帕)与温度约48℃的烘箱中干燥，得到0.97克N-(叔丁 基)-N’-[(1R)-2-羟基-1-(3-噻吩基甲基)乙基]硫脲，呈灰褐色固体 状，在109℃熔化[N.M.R.谱，1H(400MHz，(CD3)2S0 d6，δ，以ppm 计)：1.43(s：9H)；2.84(mt：2H)；3.38(mt：2H)；4.42(mf：1H)；4.86(宽 t，J＝4.5Hz：1H)；7.04(宽d，J＝5Hz：1H)；7.10-7.20(mt：2H)；7.25(宽 s：1H)；7.46(dd，J＝5和3Hz：1H)]。

(2R)-2-氨基-3-(3-噻吩基)-1-丙醇盐酸盐：1.4克N-[(1R)-2- 羟基-1-(3-噻吩基甲基)乙基]乙酰胺在17.6毫升6N盐酸水溶液中的 溶液，在搅拌下在温度约100℃加热2小时。然后反应混合物在减压 (2千帕)与温度约40℃下浓缩，得到暗绿色油，这种油在60毫升丙酮 中结晶。晶体用烧结玻璃过滤，用丙酮洗涤，然后在真空(10帕)与温 度约50℃的烘箱中干燥。得到0.92克(2R)-2-氨基-3-(3-噻吩基)-1- 丙醇盐酸盐，呈带杂色的白色固体状[N.M.R.谱，1H(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：2.93(mt：2H)；3.25-3.50(mt：2H)；3.53(宽 d，J＝11Hz：1H)；5.37(mf：1H)；7.07(宽d，J＝5Hz：1H)；7.35(mt：1H)； 7.53(dd，J＝5和3Hz：1H)；8.18(mf：3H)]。

N-[(1R)-2-羟基-1-(3-噻吩基甲基)乙基]乙酰胺：2.15克 (2R)-2-(乙酰基氨基)-3-(3-噻吩基)丙酸乙酯在24毫升乙醇中的溶 液，在惰性气氛与搅拌下，调节到温度20℃。添加0.5克硼氢化钠， 然后继续搅拌呈轻微褐色的反应介质24小时。再添加0.2克硼氢化钠， 继续搅拌24小时。在减压(2千帕)与温度约40℃下蒸发反应混合物后， 得到固体残留物，这种残留物溶于30毫升水中。用醋酸乙酯提取2次， 每次100毫升，然后有机相用硫酸镁干燥，与在减压(2千帕)与温度 约40℃下蒸发，得到带杂色的白色固体，这种固体在真空(10帕)与温 度约48℃的烘箱中干燥。得到1.4克N-[(1R)-2-羟基-1-(3-噻吩基甲 基)乙基]乙酰胺，呈带杂色的白色固体状，在约105℃熔化变成糊状 [N.M.R.谱，1H(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)： 1.78(s：3H)；2.64(dd，J＝14和8Hz：1H)；2.87(dd，J＝14和5.5Hz：1H)； 3.20-3.40(mt：2H)；3.90(mt：1H)；4.76(t，J＝5.5Hz：1H)；6.99(dd，J＝5 和1Hz：1H)；7.16(dd，J＝3和1Hz：1H)；7.43(dd，J＝5和3Hz：1H)； 7.70(d，J＝8.5Hz：1H]。

(2R)-2-(乙酰基氨基)-3-(3-噻吩基)丙酸乙酯：2.41克2-(乙酰 基氨基)-3-(3-噻吩基)丙酸乙酯在17毫升乙腈中的溶液，在搅拌与惰 性气氛下添加3.95克碳酸氢铵和35毫升软化水。加入0.017克II型 α-胰凝乳蛋白酶，这时反应介质的pH约为8。在室温下继续搅拌1 小时，在观察pH保持在8后，再添加0.017克II型α-胰凝乳蛋白酶。 在搅拌1小时后，pH保持不变，再次加入0.017克II型α-胰凝乳蛋 白酶，反应介质在室温下继续搅拌19小时。在减压(2千帕)与温度约 33℃下蒸去乙腈，然后往残留水相添加25毫升醋酸乙酯。固体乳液用 硅藻土过滤，然后用醋酸乙酯提取含水相2次，每次25毫升。有机相 合并，用碳酸钠溶液洗涤2次，每次15毫升，再在减压(2千帕)与温 度约40℃下蒸发。固体残留物然后在真空(10帕)与室温的烘箱中干 燥。得到1.1克(2R)-2-(乙酰基氨基)-3-(3-噻吩基)丙酸乙酯，呈灰 褐色固体状，在约75℃熔化。

2-(乙酰基氨基)-3-(3-噻吩)丙酸乙酯：7.7克2-(乙酰基氨 基)-2-(3-噻吩基甲基)丙二酸二乙酯在62毫升二甲基甲酰胺中的浅 黄色溶液，在搅拌与惰性气氛下，一次添加9.83克碘化锂，然后在温 度约128℃的油浴中加热19小时。添加6.6克碘化锂，继续加热5小 时。这时反应介质在减压(2.4千帕)与温度约55℃下蒸发。残留的褐 色油溶于180毫升水中，用醋酸乙酯提取4次，每次60毫升。有机相 合并，用30毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压 (2千帕)与温度约62℃下蒸发，得到5.34克冷结晶的褐色油。这些晶 体溶于40毫升石油醚中，在研钵中磨碎，然后用烧结玻璃过滤，在真 空(10帕)与室温的烘箱中干燥。得到4.9克2-(乙酰基氨基)-3-(3- 噻吩)丙酸乙酯，呈带杂色的白色固体状，在约60℃熔化[N.M.R.谱， 1H(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1.14(t，J＝7Hz：3H)；1.84 (s：3H)；2.93(dd，J＝14和9Hz：1H)；3.03(dd，J＝14和5.5Hz：1H)； 4.06(mt：2H)；4.44(mt：1H)；7.02(dd，J＝5和1Hz：1H)；7.24(mt：1H)； 7.45(dd，J＝5和3Hz：1H)；8.31(d，J＝8Hz：1H)]。

2-(乙酰基氨基)-2-(3-噻吩基甲基)丙二酸二乙酯：在搅拌与惰性 气氛下，往115毫升无水乙醇添加1.54克钠。在消耗全部钠后，加入 14.55克乙酰胺基丙二酸二乙酯，然后在温度约78℃下加热20分钟。 这时倒入16.5克新制备的3-(溴甲基)噻吩在50毫升乙醇中的溶液， 继续在这个温度加热19小时。含有白色不溶物的反应介质冷却到温度 约0℃，然后用烧结玻璃过滤。滤液在减压(2千帕)与温度约40℃下 浓缩，然后用烧结玻璃过滤。晶体溶于100毫升水中，再次过滤，用 石油醚洗涤，在室温通风橱中干燥。得到1.45克2-(乙酰基氨 基)-2-(3-噻吩甲基)丙二酸二乙酯，呈白色固体状，在约92℃熔化。 在环境空气中蒸去过滤的溶剂后，残留物溶于150毫升水中，然后用 烧结玻璃过滤。得到的淡黄色固体用50毫升水洗涤，然后溶于25毫 升无水乙醇中，以便随后通过添加25毫升水进行结晶。在过滤后，用 石油醚洗涤三次，每次30毫升，然后在室温下通风橱中干燥，得到 6.57克2-(乙酰基氨基)-2-(3-噻吩基甲基)丙二酸二乙酯，呈白色固 体状，在约92℃熔化[N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm 计)：1.18(t，J＝7Hz：6H)；1.98(s：3H)；3.50(s：2H)；4.16(q，J＝ 7Hz：4H)；6.80(宽d，J＝5Hz：1H)；7.14(宽s：1H)；7.46(dd，J＝5和 3Hz：1H)；8.20(宽s：1H)]。

3-(溴甲基)噻吩可以根据J.GOURIER和P.CANNONE； 《Bull.Soc.Chim.Fr.》1971，3299-3306进行制备。

实施例6

[3-(2-氨基-4，5-二氢-噻唑-4-基)-苯基]-(1-亚氨基-乙基)-胺

在搅拌下，往0.14克4-(3-氨基苯基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基 胺在15毫升乙醇中的溶液，在惰性气氛与温度约0℃下添加0.15克 乙酰亚氨基硫代酸苄酯盐酸盐，然后添加5毫升乙醇。这种混合物在 约0℃搅拌1小时，然后在温度约20℃搅拌2小时。再添加0.030克 基乙酰亚氨基硫代酸苄酯以便结束该反应，然后让这种混合物升温到 约45℃达24小时。该反应介质在减压(5千帕)与温度约40℃下蒸发。 得到的残留物溶于30毫升水中，这种溶液用30毫升二氯甲烷洗涤。 水溶液在前面条件下浓缩，然后得到的固体在乙醚中研磨，过滤，在 空气中干燥，在大气压力下，通过采用二氯甲烷-甲醇-氨水混合物(以 体积计12/3/0.5)洗脱进行硅胶柱(粒度40-63微米，质量63克)色谱 法纯化。回收含有期望产物的馏分。合并这些馏分，再在减压(5千帕) 与温度约40℃下蒸发。得到0.100克[3-(2-氨基-4，5-二氢-噻唑-4- 基)-苯基]-(1-亚氨基-乙基)-胺，呈白色固体状，在180℃熔化[N.M.R. 谱，1H(250MHz，(CD3)2SO d6，加几滴CD3COOD d4，δ，以ppm计)： 2.28(mf：3H)；3.18(dd，J＝12.5和8.5Hz：1H)；3.80(dd，J＝12.5和 8.5Hz：1H)；5.30(t，J＝8.5Hz：1H)；7.21(宽d，J＝8.5Hz：1H)；7.27(宽 s：1H)；7.36(宽d，J＝8.5Hz：1H)；7.49(宽t，J＝8.5：Hz：1H)]。

通过实施专利WO 96/19440中描述的方法可以得到基乙酰亚氨基 硫代酸苄酯盐酸盐。

4-(3-氨基苯基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺：往2.4克4-(3-硝 基苯基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺盐酸盐在50毫升85体积％醋酸中 的悬浮液，在温度约20℃与搅拌下添加3克锌粉。在室温下搅拌20 分钟后，过滤反应介质，滤饼用10毫升水洗涤，然后滤液在减压(5 千帕)与温度约50℃下浓缩。得到的残留物用甲醇溶解，然后用乙醚 溶解，在与前面同样的条件下进行浓缩。这种操作重复两次。得到的 产物溶于100毫升乙腈中，过滤。滤液如前面一样浓缩，然后用60毫 升水溶解。过滤不溶物，而滤液通过加入7毫升1N氢氧化钠水溶液变 成碱性。过滤分离不溶物，滤液如前面一样再次浓缩，溶于40毫升二 氯甲烷-甲醇-氨水混合物(以体积计40/5/0.5)中。过滤不溶物，滤液 再如前面一样浓缩。得到4.2克黄色油，这种油在大气压下通过采用 二氯甲烷-甲醇-氨水混合物(以体积计40/5/0.5)洗脱进行硅胶柱(粒 度40-63微米，100克二氧化硅)色谱法纯化。含有产物的馏分合并后， 在减压(5千帕)与温度约40℃下浓缩。得到0.73克4-(3-氨基苯 基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺，呈黄色固体状，在152℃熔化。

4-(3-硝基苯基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺盐酸盐：如实施例2 一样进行，使用4.77克N-(叔丁基)-N’-[2-羟基-1-(3-硝基苯基)乙 基]硫脲、44毫升6N盐酸水溶液为原料，让它们升温到约100℃达2 小时30分钟。在同样处理后，得到3.1克4-(3-硝基苯基)-4，5-二氢 -1，3-噻唑-2-基胺盐酸盐，呈乳白色固体状，在232℃熔化。

N-(叔丁基)-N’-[2-羟基-1-(3-硝基苯基)乙基]硫脲：如实施例2 一样进行，使用5.1克2-氨基-2-(3-硝基苯基)-1-乙醇在170毫升乙 醇中的溶液为原料，其中加入85毫升二氯甲烷和4.6毫升异硫氰酸叔 丁酯，在温度约20℃下历时3天，然后在温度约60℃达7小时。在补 充0.35毫升异硫氰酸叔丁酯与在温度约60℃下历时16小时后，通过 同样处理得到5.7克N-(叔丁基)-N’-[2-羟基-1-(3-硝基苯基)乙基] 硫脲，呈赭石色固体状，在162℃熔化。

2-氨基-2-(3-硝基苯基)-1-乙醇：如实施例2一样进行，使用1 克3-硝基苯基甘氨酸乙酯在20毫升乙醇中的溶液与0.255克硼氢化 钠为原料以及在温度约20℃下历时20小时。在同样处理后，得到0.200 克2-氨基-2-(3-硝基苯基)-1-乙醇，呈赭石黄色膏状(Rf＝0.18，在二 氯甲烷-甲醇混合物(以体积计，90/10)中，用Merck 60F254R二氧化硅 板)。

3-硝基苯基甘氨酸乙酯：2克3-硝基苯基甘氨酸在100毫升无水 乙醇中在搅拌下于温度约100℃下加热20小时，加入20毫升6.5N盐 酸乙醇。在温度约50℃下过滤悬浮液；滤液在减压(5千帕)与温度约 40℃下浓缩。得到的残留物用水溶解，然后用约100毫升醋酸乙酯提 取。水相通过添加碳酸钠变成碱性，直到达到pH约10为止。该介质 用醋酸乙酯提取；合并的提取物用氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥， 然后在减压(5千帕)与40℃下浓缩。得到1克3-硝基苯基甘氨酸乙酯， 呈黄色油状(Rf＝0.38，在二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计，95/5)中， 用Merck 60F254R二氧化硅板)。

3-硝基苯基甘氨酸：往1.51克D-(-)-α苯基甘氨酸在6毫升95 ％硫酸中的混合物，在温度约0℃与搅拌下缓慢添加1.01克硝酸钾， 然后继续升温到约20℃。得到的溶液倒入30毫升冰水，然后在低于5 ℃的温度下，通过添加18.5毫升10N氢氧化钠将pH调节到7。该混 合物搅拌2小时，然后过滤。得到的滤饼用水洗涤2次，每次50毫升， 然后干燥。得到0.60克3-硝基苯基甘氨酸，呈乳白色固体状，在230 ℃熔化。

实施例7

(+)-(4R)-4-苄基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺盐酸盐

使用2克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羟基-1-(苯基甲基)乙基]硫 脲，20毫升6N盐酸水溶液为原料如实施例2所述操作。反应1小时 30分钟。在该反应物冷却到温度约0℃后，该溶液在减压(5千帕)与 温度约40℃下浓缩。通过往得到的油加入乙醚引发结晶。生成的沉淀 脱水，用乙醚洗涤2次，每次10毫升，然后在减压(10帕)与温度约 60℃下干燥。通过在搅拌下在100毫升二氯甲烷中溶解30分钟提纯产 物。在过滤悬浮液后，滤饼用二氯甲烷洗涤2次，每次10毫升，然后 在与前面同样的条件下进行干燥。得到1.1克(+)-(4R)-4-苄基-4，5- 二氢-1，3-噻唑-2-基胺盐酸盐，呈白色固体状，在168℃熔化(在1％ 甲醇中αD20＝+8.7+/-0.3)。

N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羟基-1-(苄基)乙基]硫脲：如实施例2 一样进行，使用在50毫升乙醇中的5克(R)-(+)2-氨基-3-苯基-1-丙 醇和5.7克异硫氰酸叔丁酯在温度约20℃下16小时。在同样处理后， 得到8.7克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羟基-1-(苄基)乙基]硫脲，呈白 色固体状，在107℃熔化。

实施例8

(+)-(4R)-4-(3-羧基苄基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺盐酸盐

如实施例2一样操作，但使用处在25毫升6N盐酸中的2.31克 N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羟基-1-(3-羧基苄基)乙基]硫脲为原料，历 时18小时。反应混合物在减压(5千帕)与温度约55℃下浓缩后，残留 物用20毫升丙酮溶解，然后在前面的条件下再次浓缩。得到的残留物 通过采用氯仿-甲醇-氨水混合物(以体积计，12/6/1)洗脱在50kPa氩 压力下进行硅胶柱(粒度40-63微米，二氧化硅100克)色谱法纯化， 回收多个30毫升馏分。合并第16-38个馏分，然后在减压(5千帕)与 温度约40℃下浓缩。得到的固体溶解于10毫升6N盐酸水溶液中，然 后如前面一样浓缩。在用10毫升丙酮溶解得到的残留物后，得到的不 溶物经过滤。滤液如前面一样浓缩。得到的固体在减压(8帕)与温度 40℃的烘箱中干燥5小时。得到0.650克(+)-(4R)-4-(3-羧基苄 基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺盐酸盐，呈灰褐色固体状，在151℃ 熔化(在0.5％甲醇中αD20＝+13.4+/-0.6)。

N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羟基-1-(3-羧基苄基)乙基]硫脲：如实 施例2一样操作，使用处在20毫升乙醇中的1.82克(2R)-2-氨基 -3-(3-羧基苯基)-1-丙醇盐酸盐：4.2毫升三乙胺和1.7毫升异硫氰 酸叔丁酯为原料。在温度约60℃加热21小时与同样处理后，得到2.31 克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羟基-1-(3-羧基苄基)乙基]硫脲，呈浅褐 色蛋糖霜状(Rf＝0.33，在以体积计12/6/1氯仿-甲醇-氨水混合物中， 用Merck 60F254R二氧化硅板)。

(2R)-2-氨基-3-(3-羧基苯基)-1-丙醇盐酸盐：如实施例2一样操 作，使用处在14毫升6N盐酸水溶液中的1.96克N-[(1R)-2-羟基 -1-(3-羧基苄基)乙基]乙酰胺为原料，在温度约100℃加热17小时。 在同样处理后，得到2.16克(2R)-2-氨基-3-(3-羧基苯基)-1-丙醇盐 酸盐，呈白色固体状，在194℃熔化。

N-[(1R)-2-羟基-1-(3-氰基苄基)乙基]乙酰胺：如实施例2一样 操作，但使用3.3克(2R)-2-乙酰基氨基-3-(3-氰基苯基)丙酸乙酯和 1.23克处在50毫升乙醇中的硼氢化钠为原料，在温度约-30℃下操作。 在温度约20℃搅拌16小时后，反应介质在减压(5千帕)与温度约45 ℃下蒸发，然后得到的残留物在100毫升水和100毫升醋酸乙酯混合 物中搅拌。倾析有机相，而含水相用醋酸乙酯提取2次，每次100毫 升。合并有机提取物，然后用水洗涤2次，每次50毫升，用硫酸镁干 燥，过滤，然后在减压(5千帕)与温度约45℃下蒸发。得到2.13克N -[(1R)-2-羟基-1-(3-氰基苄基)乙基]乙酰胺，呈白色固体状(在 0.5％甲醇中αD20＝+7.5+/-0.6)。

(2R)-2-乙酰基氨基-3-(3-氰基苯基)丙酸乙酯：如实施例2一样 操作，但使用处在200毫升水和70毫升乙腈中的11.39克(2RS)-2- 乙酰基氨基-3-(3-氰基苯基)丙酸乙酯、17.39克碳酸氢铵、0.1克α- 胰凝乳蛋白酶为原料，在温度约20℃搅拌24小时与同样处理后，得 到5.40克(2R)-2-乙酰基氨基-3-(3-氰基苯基)丙酸乙酯，呈灰褐色固 体状，(Rf＝0.76，在正丁醇-醋酸-水混合物(以体积计，40/10/20)中， 用Merck 60F254R二氧化硅板)。

(2RS)-2-乙酰基氨基-3-(3-氰基苄基)丙酸乙酯：如实施例5一样 操作，使用14.9克2-乙酰基氨基-2-(3-氰基苄基)丙二酸二乙酯、30 克无水碘化锂、150毫升无水二甲基甲酰胺为原料。在温度约150℃搅 拌5小时后，反应物冷却到室温。添加1500毫升水，用醋酸乙酯提取 该混合物三次，每次300毫升。合并提取物，用硫酸镁干燥，过滤， 在减压(5千帕)与温度约45℃下浓缩。在减压(10帕)与温度约40℃的 烘箱中干燥后，得到11.39克(2RS)-2-乙酰基氨基-3-(3-氰基苯基) 丙酸乙酯，呈灰褐色膏状，(Rf＝0.51，在醋酸乙酯-环己烷混合物(以 体积计，90/10)中，用Merck 60F254R二氧化硅板)。

2-乙酰基氨基-2-(3-氰基苄基)丙二酸二乙酯：如实施例5一样操 作，使用27.7克乙酰胺基丙二酸二乙酯、25克3-氰基苄基溴、3.2 克处在400毫升无水乙醇中的钠为原料，在同样处理后，过滤冷却的 反应物，滤饼用50毫升乙醇洗涤2次，随后用50毫升水洗涤2次。 在真空(10帕)与温度约40℃的烘箱中干燥后，得到21.98克白色粉末。 滤液在减压(5千帕)与温度约50℃下蒸发；得到蛋糖霜状产物，这种 产物用100毫升水溶解，并且用100毫升醋酸乙酯提取，然后用同样 溶剂提取2次，每次50毫升。提取物合并，用水洗涤2次，每次50 毫升，用硫酸镁干燥，过滤，在减压(5千帕)与温度约45℃下蒸发。 得到的残留物用20毫升乙醇溶解。得到的晶体脱水后，用乙醇洗涤， 在减压(10帕)与温度约40℃的烘箱中干燥。合并两种产物，得到31.94 克2-乙酰基氨基-2-(3-氰基苄基)丙二酸二乙酯，呈白色粉末状，在 138℃熔化。

实施例9

(+)-(4R)-4-(4-氨基丁基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺二盐酸盐

如实施例1一样操作，使用处在40毫升6N盐酸水溶液中的5.9 克(5R)-5-{[(叔丁基氨基)硫代羧基(carbothioyl)]氨基}-6-羟基 己基氨基甲酸苄酯为原料，在温度约100℃加热3小时。反应介质在 减压(5千帕)与温度约50℃下浓缩后，得到的残留物用乙醇溶解，然 后在上述条件下再次浓缩。得到的膏状物在乙醇-甲醇混合物(以体积 计8/2)中研磨结晶。过滤晶体，用乙腈洗涤，在空气中干燥。得到1.3 克(+)-(4R)-4-(4-氨基丁基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺二盐酸盐， 呈白色固体状，在188℃熔化，(在0.5％甲醇中αD20＝+16.2+/-0.7)。

(5R)-5-{[(叔丁基氨基)硫代羧基]氨基}-6-羟基己基氨基甲酸 苄酯：在搅拌与惰性气氛下往冷却到0-5℃的12.7克(2R)-6-{[(苄 氧基)羰基]氨基}-2-{[(叔丁基氨基)硫代羧基]氨基}己酸乙酯在 130毫升乙醇和65毫升四氢呋喃中的溶液，添加1.78克氯化锂，然 后添加1.6克硼氢化钠。在温度约20℃搅拌16小时后，再添加0.4 克硼氢化物，该混合物升温到约80℃达4小时。过滤反应介质，滤饼 用乙醇洗涤。滤液在减压(5千帕)与温度约40℃下浓缩，得到的残留 物用二氯甲烷-醋酸乙酯混合物(以体积计85/15)溶解，再冷却到约5 ℃。结晶的产物脱水，在大气压力下通过采用二氯甲烷-醋酸乙酯混合 物(以体积计85/15)洗脱进行硅胶柱(粒度40-63微米，二氧化硅质量 600克)色谱法纯化。回收含有期望产物的馏分。这些馏分合并，然后 在减压(5千帕)与温度约40℃下浓缩。得到6.9克(5R)-5-{[(叔丁基 氨基)硫代羧基]氨基}-6-羟基己基氨基甲酸苄酯，呈无色油状，(在 0.5％甲醇中αD20＝+24.0+/-0.8)。

(2R)-6-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-{[(叔丁基氨基)硫代羧基] 氨基}己酸乙酯：如实施例2一样操作，使用处在200毫升无水乙醇 中的7.4克(2R)-2-氨基-6-{[(苄氧基)羰基]氨基}己酸乙酯与5毫 升异硫氰酸叔丁酯为原料，在温度约20℃下历时20小时。通过补加1 毫升异硫氰酸酯完成该反应并在温度约80℃加热2小时。反应介质在 减压(5千帕)与温度约40℃下浓缩，得到的残留物溶于乙醚，在上述 条件下再次进行浓缩。得到13克(2R)-6-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2- {[(叔丁基氨基)硫代羧基]氨基}己酸乙酯，呈无色油状，(在0.5％ 甲醇中αD20＝-12.5+/-0.5)。

(2R)-2-氨基-6-{[(苄氧基)羰基]氨基}己酸乙酯：往7.9克 (2R)-2-氨基-6-{[(苄氧基)羰基]氨基}己酸(Nε-CBZ-D-赖氨酸)在 120毫升无水乙醇中的悬浮液，在冷却到温度约-25℃，在搅拌下添加 3.9毫升亚硫酰氯。混合物在这个温度搅拌3小时，然后让混合物回 升到约20℃。在放置3天后，反应物在减压(5千帕)与温度约40℃下 浓缩。得到的残留物溶于200毫升醋酸乙酯中，得到的溶液用碳酸钠 水溶液洗涤，然后用氯化钠水溶液洗涤。有机溶液用硫酸镁干燥，过 滤与在减压(5千帕)与温度约40℃下浓缩。得到7.4克(2R)-2-氨基-6- {[(苄氧基)羰基]氨基}己酸乙酯，呈淡黄色油状，(在0.5％甲醇中 αD20＝-11.7+/-0.6)。

实施例10

(-)-(4S)-4-(3-硝基苄基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺盐酸盐

如实施例2一样操作，使用处在80毫升6N盐酸水溶液中的6.4 克N-(叔丁基)-N’-[(1S)-2-羟基-1-(3-硝基苄基)乙基]硫脲为原料， 加热时间7小时。以同样方式分离产物，然后在80千帕氩气压力下通 过采用二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计95/5)洗脱进行硅胶柱(粒度 40-63微米，直径3.5厘米，高30厘米)色谱法纯化。回收相应于期 望产物的馏分。合并后，这些馏分在减压(5千帕)与温度约40℃下浓 缩。得到3.90克(-)-(4S)-4-(3-硝基苄基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2- 基胺盐酸盐，呈白色固体状，在220℃熔化(在0.5％甲醇中 αD20＝-18.4+/-0.5)。

N-(叔丁基)-N’-[(1S)-2-羟基-1-(3-硝基苄基)乙基]硫脲：如实 施例2一样操作，使用5.65克(2S)-2-氨基-3-(3-硝基苯基)-1-丙醇 盐酸盐、3.7毫升异硫氰酸叔丁酯、处在60毫升乙醇中的3.41毫升 三乙胺为原料，在温度约20℃下搅拌3天后，再在温度约60℃加热 30分钟，然后往反应介质添加3.7毫升异硫氰酸叔丁酯，再继续在这 个温度下加热3小时。在同样处理后，得到6.45克N-(叔丁 基)-N’-[(1S)-2-羟基-1-(3-硝基苄基)乙基]硫脲，呈黄色蛋糖霜状 (Rf＝0.61，在二氯甲烷-甲醇-氨水混合物中，以体积计40/5/0.5，用 Merck 60F254R二氧化硅板)。

(2S)-2-氨基-3-(3-硝基苯基)-1-丙醇盐酸盐：如实施例2一样操 作，使用处在60毫升6N盐酸水溶液中的5.8克N-[(1S)-2-羟基-1-(3- 硝基苄基)乙基]乙酰胺为原料，在温度约100℃经过10小时。反应介 质冷却后，过滤沉淀，然后用30毫升丙酮洗涤，再用乙醚洗涤3次， 每次50毫升，然后在减压(10帕)与温度约60℃的烘箱中干燥。滤液 在减压(5千帕)与温度约50℃下浓缩。得到的残留物用30毫升乙醚溶 解，过滤晶体，再用乙醚洗涤2次，每次30毫升，在与前面同样的条 件下在烘箱中干燥。合并2个结晶产物。得到5.65克(2S)-2-氨基 -3-(3-硝基苯基)-1-丙醇盐酸盐，呈灰褐色固体状，在188℃熔化。

N-[(1S)-2-羟基-1-(3-硝基苄基)乙基]乙酰胺：如实施例2一样 操作，但使用7.15克(2S)-2-(乙酰基氨基)-3-(3-硝基苯基)丙酸乙 酯、处在70毫升乙醇中的1.46克硼氢化钠为原料。通过同样处理， 得到5.8克N-[(1S)-2-羟基-1-(3-硝基苄基)乙基]乙酰胺，呈白色固 体状，在131℃熔化。

(2S)-2-(乙酰基氨基)-3-(3-硝基苯基)丙酸乙酯可以按照 RIVIER及其同事《J.Med.Chem.》(1995)，2658中描述的方法制备。

实施例11

(-)-(4S，5S)-4-苄基-5-甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

如实施例3一样操作，但使用处在46毫升6N盐酸水溶液中的3.9 克N-(叔丁基)-N’-((1S)-1-苄基-2-羟基丙基)硫脲非对映异构体A为 原料。在温度约100℃加热5小时，反应物在减压(5千帕)与温度约 50℃下浓缩。得到的油溶于50毫升水中；该溶液用二氯甲烷洗涤2次， 每次50毫升。含水相通过添加3毫升30％氢氧化钠碱液变成碱性的， 然后用二氯甲烷提取3次，每次50毫升。有机相合并，用硫酸钠干燥。 在过滤与在减压(5千帕)与温度约40℃浓缩后，得到2.5克 (-)-(4S，5S)-4-苄基-5-甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺，呈白色固 体状，在89℃熔化(反式异构体)(在0.5％甲醇中αD20＝-87.3+/-1.3)

N-(叔丁基)-N’-((1S)-1-苄基-2-羟基丙基)硫脲：在7.86毫升异 硫氰酸叔丁酯存在下如实施例3一样操作，使用处在80毫升乙醇中的 9.5克(3R)-3-氨基-4-苯基-2-丁醇为原料。在温度约20℃下搅拌3 天以及同样处理后，得到15.9克油，这种油在氩气压力(50千帕)下 通过采用二氯甲烷-醋酸乙酯混合物(以体积计，95/5)洗脱进行硅胶柱 (粒度40-63微米，直径5厘米，高38厘米)色谱法纯化。含有非对映 异构体A的馏分合并，在减压(5千帕)与温度约40℃下浓缩。得到3.98 克N-(叔丁基)-N’-((1S)-1-苄基-2-羟基丙基)硫脲非对映异构体A， 呈白色固体状，在156℃熔化。在同样条件下浓缩相应于非对映异构 体B的馏分，得到0.72克N-(叔丁基)-N’-((1S)-1-苄基-2-羟基丙基) 硫脲非对映异构体B，呈黄色固体状，在116℃熔化。

(3S)-3-氨基-4-苯基-2-丁醇：如实施例3一样操作，使用处在 145毫升二噁烷和61毫升6.5N盐酸二噁烷中的17.6克(1S)-1-苄基 -2-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯为原料，在温度约20℃下搅拌16小时。 通过同样处理得到9.56克(3S)-3-氨基-4-苯基-2-丁醇，呈橙色油状， 这种油是两种非对映异构体混合物(80/20)，(Rf＝0.25，在二氯甲烷- 甲醇-氨水混合物(以体积计，40/5/0.5)中，用Merck 60F254R二氧化硅 板)。

(1S)-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯：如实施例3一样操作， 使用处在25毫升乙醇中的2.66克(1S)-1-苄基-2-氧代丙基氨基甲酸 叔丁酯以及0.58克硼氢化钠为原料。在温度约20℃下经过4小时30 分钟后，以同样方式处理反应介质。得到2.7克(1S)-1-苄基-2-羟基 丙基氨基甲酸叔丁酯，呈白色固体状，在125℃熔化，为两种非对映 异构体混合物(70/30)。

(1S)-1-苄基-2-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯：如实施例3一样操作， 但使用5克(1S)-1-苄基-2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲 酸叔丁酯，16毫升1M甲基溴化镁乙醚溶液和100毫升无水四氢呋喃 为原料。反应结束后，反应介质在温度约20℃下搅拌18小时。在同 样处理后，得到3.91克橙色油，这种油可在大气压下通过采用二氯甲 烷洗脱进行硅胶柱(粒度63-200微米，直径3.5厘米，高20厘米)色 谱法纯化。回收相应于期望产物的馏分。合并这些馏分，然后在减压 (5千帕)与温度约40℃下浓缩。得到2.82克(1S)-1-苄基-2-氧代丙基 氨基甲酸叔丁酯，呈白色固体状，在62℃熔化。

(1S)-1-苄基-2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁 酯：如实施例3一样操作，使用26.5克L-N-Boc-苯基丙氨酸、22毫 升N-甲基吗啉、13毫升氯甲酸异丁酯、处在300毫升二氯甲烷中的 10.14克N，O-二甲基羟基胺盐酸盐为原料。以同样方式处理该产物， 然后在大气压下通过采用97体积％二氯甲烷/3体积％甲醇混合物洗脱 进行硅胶柱(粒度60-200微米，直径6厘米，高25厘米)色谱法纯化。 回收含有期望产物的馏分，合并后在减压(5千帕)与温度约40℃下浓 缩。得到17.1克(1S)-1-苄基-2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基氨 基甲酸叔丁酯，呈无色油状，(Rf＝0.65，在二氯甲烷-甲醇混合物(以 体积计，97/3)中，用Merck 60F254R二氧化硅板)。

实施例12

(-)-(4S)-4-(4-氨基丁基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺二盐酸盐

如实施例9一样操作，使用处在6毫升6N盐酸中的0.59克(2S)-6- {[(苄氧基)羰基]氨基}-2-{[(叔丁基氨基)硫代羧基]氨基}己酸乙 酯为原料，反应介质在同样条件下浓缩后，得到的蛋糖霜用乙醚溶解 3次，每次都进行倾析，然后用10毫升乙腈洗涤留下的不溶物。得到 的结晶产物脱水，用热乙腈洗涤，然后在减压(5千帕)与温度约20℃ 下干燥。得到0.34克(-)-(4S)-4-(4-氨基丁基)-4，5-二氢-1，3-噻唑 -2-基胺二盐酸盐，呈乳白色晶体状，在170℃熔化，(在0.5％甲醇中 αD20＝-15.5+/-0.6)。

(2S)-6-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-{[(叔丁基氨基)硫代羧基] 氨基}己酸乙酯：如实施例9一样操作，但使用0.42克(5S)-5-氨基 -6-羟基己基氨基甲酸苄酯与处在30毫升乙醇中的0.24毫升异硫氰酸 叔丁酯在温度约20℃下历时3天。通过补加0.48毫升异硫氰酸酯结 束该反应，接着在温度约80℃加热1小时。在同样处理后，得到0.6 克(2S)-6-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-{[(叔丁基氨基)硫代羧基]氨 基}己酸乙酯，呈灰褐色油状，易于结晶，(Rf＝0.62，在二氯甲烷-甲 醇混合物(以体积计，90/10)中，用Merck 60F254R二氧化硅板)。

(5S)-5-氨基-6-羟基己基氨基甲酸苄酯：4克(5S)-5-{[(叔丁氧 基)羰基]氨基}-6-羟基己基氨基甲酸苄酯、30毫升三氟醋酸和20毫 升乙醇混合物在温度约20℃搅拌2小时。在反应介质在减压(5千帕) 与温度约40℃下浓缩后，得到的残留物用50毫升水溶解，再用乙醚 洗涤2次，每次100毫升。倾析含水相，用碳酸钠碱化直到pH9-10为 止，然后用二氯甲烷提取3次，每次100毫升。合并的提取物用氯化 钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，在减压(5千帕)与温度约 40℃下浓缩。得到2.0克(5S)-5-氨基-6-羟基己基氨基甲酸苄酯，呈 白色固体状，在82℃熔化。

(5S)-5-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-6-羟基己基氨基甲酸苄酯： 如实施例9一样操作，使用处在70毫升乙醇中的7克(2S)-6-{[(苄 氧基)羰基]氨基}-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}己酸甲酯、35毫升 四氢呋喃、1克氯化锂和0.81克硼氢化钠为原料。在温度约20℃经过 16小时后，过滤反应介质，滤饼用乙醇洗涤。得到的滤液在减压(5千 帕)与温度约40℃下浓缩。得到的残留物用150毫升二氯甲烷溶解后， 用100毫升氯化钠水溶液洗涤2次，用100毫升水洗涤2次，用硫酸 镁干燥，最后在上述同样条件下浓缩，得到5.2克(5S)-5-{[(叔丁氧 基)羰基]氨基}-6-羟基己基氨基甲酸苄酯，呈白色固体状，在67℃ 熔化。

(2S)-6-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基} 己酸甲酯：往冷却到温度约0℃的6.6克Nε-CBZ-L-赖氨酸在66毫升 甲醇和66毫升四氢呋喃中的溶液，在惰性气氛与搅拌下添加4.8克二 碳酸二叔丁酯，然后加入5.7毫升三乙胺和10毫升甲醇。该混合物在 温度约5℃搅拌2小时后，再在约20℃下搅拌2小时，反应介质在减 压(5千帕)与温度约40℃下浓缩。得到的残留物溶于二氯甲烷中，这 种溶液用100毫升水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再在前面同样的条 件下浓缩。得到7克(2S)-6-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-{[(叔丁氧 基)羰基]氨基}己酸甲酯，呈乳白色油状，(Rf＝0.90，在二氯甲烷-甲 醇混合物(以体积计，90/10)中，用Merck 60F254R二氧化硅板)

实施例13

(4S，5R)-4-苄基-5-甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

如实施例3一样操作，但使用0.7克N-(叔丁基)-N’-((1S)-1-苄 基-2-羟基丙基)硫脲非对映异构体B为原料，在8.3毫升6N盐酸水溶 液中，在温度约100℃加热5小时。反应介质在减压(5千帕)与温度约 50℃下浓缩后，往得到的残留物添加50毫升水，然后用二氯甲烷提取 3次，每次25毫升。含水相通过添加0.5毫升30％氢氧化钠碱液变成 碱性，然后用二氯甲烷提取3次，每次50毫升。有机相合并，用硫酸 钠干燥。过滤与在减压(5千帕)与温度约50℃下浓缩。得到一种油， 这种油在氩气压力为50千帕下通过采用二氯甲烷/甲醇混合物(以体 积计，95/5)洗脱进行硅胶柱(粒度40-63微米，直径2厘米，高28厘 米)色谱法纯化。回收含有期望产物的馏分。这些馏分合并，然后在减 压(5千帕)与温度约40℃下浓缩。得到0.10克(4S)-4-苄基-5-甲基 -4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺，呈浅玫瑰色固体状，在90℃熔化变成 膏状(非对映异构体混合物：82％顺式(4S，5R)-4-苄基-5-甲基-4，5-二 氢-1，3-噻唑-2-基胺，18％反式(4S，5R)-4-苄基-5-甲基-4，5-二氢 -1，3-噻唑-2-基胺)，(Rf＝0.15，在二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计， 95/5)中，用Merck 60F254R二氧化硅板)。

实施例14

(一)-(4R)-4-丁基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺草酸盐

如实施例1一样操作，但使用处在32毫升6N盐酸水溶液中的2.3 克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-1-丁基-2-羟基乙基]硫脲为原料，在减压(5 千帕)与温度约50℃下浓缩后，得到的残留物用10毫升水溶解，然后 通过添加2毫升30％氢氧化钠碱液变成碱性。用50毫升二氯甲烷提取 3次后，合并有机提取物，用硫酸钠干燥，在减压(5千帕)与温度约 40℃下浓缩。得到1.37克黄色油，再按照下述方式将其制成草酸盐： 使用0.3克在1毫升丙酮中的上述油为原料，添加溶于1毫升丙酮中 的0.24克草酸。在沉淀盐后，介质用5毫升丙酮稀释，过滤。这些晶 体用丙酮洗涤2次，每次4毫升，然后在真空(10帕)与温度约40℃的 烘箱中干燥。得到0.26克(-)-(4R)-4-丁基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2- 基胺二草酸盐，呈白色固体状，在9 1℃熔化，(在0.5％甲醇中，在 Na589nm灯下αD20＝-7，在Hg365nm灯下αD20＝-70.1+/-1.2)。

N-(叔丁基)-N’-[(1R)-1-丁基-2-羟基乙基]硫脲：如实施例2一 样操作，但使用1.14克(2R)-2-氨基-2-丁基-1-乙醇，1.36毫升处在 15毫升乙醇中的异硫氰酸叔丁酯为原料，在温度约20℃搅拌18小时， 然后在约60℃搅拌3小时。反应介质在减压(5千帕)与温度约40℃下 浓缩后，得到2.38克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-1-丁基-2-羟基乙基]硫 脲，呈黄色油状(红外光谱(CH2Cl2)：3620、4430、4410、2960、1560、 1500、1395、1375和1205cm-1)。

(2R)-2-氨基-己醇：3.7克L-正亮氨酸甲酯盐酸盐溶于20毫升水 中。在搅拌与温度约20℃下往这种溶液中添加为达到pH10所需要量 的碳酸钠水溶液。反应介质用醋酸乙酯提取3次，每次50毫升。合并 提取物，用硫酸钠干燥，过滤与在减压(5千帕)与温度约50℃下浓缩。 得到2.95克(2R)-2-氨基-2-丁基醋酸甲酯，呈黄色油状。然后，如实 施例2一样进行，使用2.9克(2R)-2-氨基-2-丁基醋酸甲酯、1.14克 处在50毫升乙醇中的硼氢化钠为原料。该反应在温度约-15℃下进行， 然后反应介质在温度约20℃下搅拌18小时，最后在温度约80℃下搅 拌1小时30分钟。反应物在减压(5千帕)与温度约50℃下浓缩后，得 到的残留物在氩气压力(50千帕)下通过采用醋酸乙酯-甲醇混合物(以 体积计，80/20)洗脱进行硅胶柱(粒度40-63微米，直径2厘米，高 20厘米)色谱法纯化。含有期望产物的馏分合并，然后在减压(5千帕) 与温度约40℃下浓缩。得到1.2克(2R)-2-氨基-己醇，呈易于结晶的 油状；(在0.5％甲醇中αD20＝+2.6+/-0.4)。

实施例15

(+)-(5S)-5-甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺盐酸盐

如实施例1一样操作，但使用处在168毫升6N盐酸水溶液中的 11.86克N-[(2S)-2-羟基丙基]-N’-叔丁基硫脲为原料。在温度约100 ℃加热3小时与同样处理后，得到2.30克(+)-(5S)-5-甲基-4，5-二氢 -1，3-噻唑-2-基胺盐酸盐，呈白色固体状，在173℃熔化；(在0.5％ 甲醇中αD20＝+73.8+/-1.4)。

N-[(2S)-2-羟基丙基]-N’-叔丁基硫脲：如实施例1一样操作，但 使用5克(+)-(S)-1-氨基-2-丙醇、8.43克处在60毫升乙醇中的异 硫氰酸叔丁酯为原料。反应介质在温度约20℃下搅拌5小时后，在减 压(5千帕)与温度约50℃下浓缩，用乙醚溶解得到的白色固体。这种 悬浮液在与前面同样的条件下被再次浓缩。得到11.86克N-[(2S)-2- 羟基丙基]-N’-叔丁基硫脲，呈白色固体状，在106℃熔化。

实施例16

(-)-(4S)-4-环己基甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

如实施例1一样操作，但使用11.1克处在110毫升6N盐酸水溶 液中的N-(叔丁基)-N’-[(1S)-1-环己基甲基-2-羟基乙基]硫脲为原 料。在温度约100℃加热2小时。通过同样处理，得到3.6克(-)-(4S)-4- 环己基甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺，呈白色固体状，在169℃熔 化；(在0.5％甲醇中αD20＝-33.9+/-0.8)。

N-(叔丁基)-N’-[(1 S)-1-环己基甲基-2-羟基乙基]硫脲：如实施 例3一样操作，但使用8.1克(+)-(2S)-2-氨基-3-环己基-1-丙醇和 9.8毫升处在79毫升乙醇中的异硫氰酸叔丁酯为原料。反应混合物在 温度约20℃下搅拌72小时。反应物在减压(5千帕)与温度约50℃下 浓缩后，得到的油用110毫升冷石油醚溶解。晶体经过滤后，在减压 (10帕)与温度60℃下干燥。得到11.1克N-(叔丁基)-N’-[(1S)-1-环 己基甲基-2-羟基乙基]硫脲，呈白色固体状，在97℃熔化。

实施例17

(+)-(4R)-4-环己基甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺盐酸盐

如实施例1一样操作，但使用2.9克处在28毫升6N盐酸水溶液 中的N-(叔丁基)-N’-[(1R)-1-环己基甲基-2-羟基乙基]硫脲为原料。 在温度约100℃加热2小时15分钟。通过同样处理，得到一种固体， 这种固体可通过溶于15毫升水中进行纯化，并且用10毫升二氯甲烷 提取。水相通过添加10毫升1N氢氧化钠变成碱性，用醋酸乙酯提取 2次，每次15毫升。合并的有机提取物在减压(5千帕)与温度约40℃ 下浓缩。得到的膏状物用乙醚溶解2次，每次20毫升。固体经过滤后， 在减压(10帕)与温度约60℃的烘箱中干燥。得到0.4克(+)-(4R)-4- 环己基甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺盐酸盐，呈白色固体状，在 169℃熔化；(在0.5％甲醇中αD20＝+31.8+/-0.9)。

N-(叔丁基)-N’-[(1R)-1-环己基甲基-2-羟基乙基]硫脲：如实施 例3一样操作，但使用4.89克(2R)-2-氨基-3-环己基-1-丙醇、5.9 毫升处在48毫升无水乙醇中的异硫氰酸叔丁酯为原料。在温度约20 ℃下搅拌5天后，反应介质在减压(5千帕)与温度约40℃下浓缩。得 到的固体用200毫升石油醚溶解，然后过滤不溶物，在空气中干燥。 得到2.96克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-1-环己基甲基-2-羟基乙基]硫脲， 呈白色固体状(Rf＝0.29，在醋酸乙酯-环己烷混合物中，用Merck 60F254R 二氧化硅板)。

(2R)-2-氨基-3-环己基-1-丙醇：如实施例1一样操作，但使用 6.2克(2R)-2-氨基-3-环己基-1-丙酸乙酯和处在120毫升无水乙醇中 的1.93克硼氢化钠为原料，在约5℃历时10分钟。该介质升温到室 温，再搅拌3小时30分钟。在再次被冷却到约5℃与再次被加入40.94 克硼氢化物后，在温度约20℃下搅拌65小时，反应介质在减压(5千 帕)与温度约40℃下浓缩。得到的固体在氩气压力(100千帕)下通过采 用纯甲醇洗脱进行硅胶柱(粒度40-63微米，320克)色谱法纯化。回 收含有期望产物的馏分。这些馏分合并，再在减压(5千帕)与温度约 40℃下浓缩。得到5.16克(2R)-2-氨基-3-环己基-1-丙醇，呈粘性白 色固体状(Rf＝0.25，在甲醇中，用Merck 60F254R二氧化硅板)。

(2R)-2-氨基-3-环己基-1-丙酸乙酯：如实施例2一样操作，但使 用处在96毫升无水乙醇中的10克β-环己基-(D)-丙氨酸盐酸盐为原 料，同时在温度约0℃下让干燥盐酸气流通过20分钟。在约80℃加热 4天后，再冷却到0℃，再次通入盐酸气流20分钟，接着在约80℃加 热20小时。反应介质在减压(5千帕)与温度约40℃下浓缩，而得到的 残留物溶于200毫升水中，通过添加19克固体碳酸钾使其变成碱性。 在蒸发后，得到的固体在温度约80℃下用200毫升乙醇溶解。不溶物 经过滤后，滤液在减压(5千帕)与温度约40℃下蒸发。得到的残留物 在室温下溶于130毫升乙醇中。过滤不溶物，而新滤液在与前面同样 的条件下蒸发。得到4.8克(2R)-2-氨基-3-环己基丙酸乙酯，呈微白 色膏状(Rf＝0.80，在乙醇-氨水混合物(以体积计，90/10)中，用Merck 60F254R二氧化硅板)。

实施例18

4-(3-硝基苯基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺

如实施例2一样操作，但使用1.49克处在14毫升6N盐酸水溶液 中的N-(叔丁基)-N’-[2-羟基-1-(3-硝基苯基)乙基]硫脲为原料，在温 度约100℃加热2小时30分钟。通过同样处理，得到1.01克4-(3- 硝基苯基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺，呈乳白色固体状，在232℃ 熔化。

实施例19

(+)-(4R)-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺二盐酸 盐

在实施例1的条件下操作，但使用0.46克N-(叔丁 基)-N’-[(1R)-2-羟基-1-(4-吡啶基甲基)乙基]硫脲，它在5毫升5N 盐酸水溶液中在温度约100℃下加热16小时。在减压(5千帕)与温度 约40℃下浓缩后，得到一种油状物，这种油状物可溶于3毫升2-丙醇 中。由此得到的结晶沉淀经脱水，再用2-丙醇洗涤，在空气中干燥。 得到0.1克(+)-(4R)-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺 盐酸盐，呈橙色固体状，在150℃熔化；(在0.5％甲醇中 αD20＝+38.3+/-0.9)。

N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羟基-1-(4-吡啶基甲基)乙基]硫脲：0.1 克(1R)-1-(4-吡啶基甲基)-2-羟基乙基氨基甲酸叔丁酯在3毫升4N盐 酸二噁烷中的溶液在温度约20℃下搅拌16小时。反应物在减压(5千 帕)与温度约40℃下浓缩。得到0.075克白色产物，这种产物溶于4 毫升乙醇中。在加入0.08毫升三乙胺后，加入0.09毫升异硫氰酸叔 丁酯，该混合物在温度约20℃下搅拌16小时，然后在温度约50℃下 搅拌6小时。该混合物在减压(5千帕)与温度约40℃下蒸发后，得到 的残留物在20毫升水中研磨。倾析水，在得到的油中加入乙醇，然后 在前面的条件下浓缩。得到0.10克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羟基 -1-(4-吡啶基甲基)乙基]硫脲，呈橙色油状(Rf＝0.50，在醋酸乙酯-醋 酸-水混合物(以体积计，4/1/1)中，用Merck 60F254R二氧化硅板)。

(1R)-1-(4-吡啶基甲基)-2-羟基乙基氨基甲酸叔丁酯：往1克 Boc-D-4-吡啶基丙氨酸在10毫升四氢呋喃中的混合物，在搅拌和惰性 气氛下添加0.52毫升三乙胺，然后将混合物冷却到温度约-18℃。在 加入0.47毫升氯甲酸异丁酯后，在温度-18℃至-10℃下继续搅拌30 分钟。快速过滤该混合物，然后往滤液添加0.28克预先溶于2毫升水 中的硼氢化钠。这种混合物在温度约0℃下搅拌1小时，然后在温度 约20℃下搅拌16小时。这种混合物通过添加碳酸钾水溶液可使其变 成碱性，然后在醋酸乙酯存在下搅拌。倾析有机相，然后用水洗涤， 用硫酸镁干燥，过滤，再在减压(5千帕)与温度约40℃下浓缩。得到 的残留物在氩气压力(50千帕)下首先只通过采用醋酸乙酯洗脱进行硅 胶柱(粒度40-63微米，直径2.2厘米，高30厘米)色谱法纯化，回收 多个馏分，每个馏分30毫升。分离第1-18个馏分，然后用醋酸乙酯- 甲醇混合物(以体积计，90/10)洗脱。回收第23-26个馏分并合并。在 减压(5千帕)与温度约40℃下浓缩后，得到0.10克(1R)-1-(4-吡啶基 甲基)-2-羟基乙基氨基甲酸叔丁酯，呈油状[红外光谱(CH2Cl2：3618、 3434、2981、1708、1501、1367、1168和1057cm-1)。

实施例20

(+)-(4R，5R)-5-甲基-(4R，5R)-4-(吡啶-4-基-甲基)-4，5-二氢- 噻唑-2-基胺二盐酸盐

1.96克N-叔丁基-N’-[(1R，2RS)-1-(吡啶-4-基-甲基)-2-羟基丙 基]硫脲在25毫升5N盐酸中的悬浮液在温度约100℃下加热18小时。 反应混合物在减压(2千帕)与温度约40℃下浓缩。得到的残留物通过 采用庚烷-异丙醇-三乙胺混合物(以体积计，90/10/0.1)进行 CHIRALCEL OD 20μ柱色谱法纯化。含有期望产物的馏分在减压(1千 帕)与温度约40℃下浓缩。得到的残留物在大气压下通过采用醋酸乙 酯-醋酸-水混合物(以体积计，2/1/1)洗脱进行硅胶柱(粒度40-60微 米，直径1.2厘米，高30厘米)色谱法纯化。含有期望产物的馏分合 并，并在减压(2千帕)与温度约40℃下浓缩。得到的残留物用5毫升 5N盐酸和乙醇溶解，然后在减压(2千帕)与温度约40℃下浓缩。在减 压(0.1千帕)与温度约40℃的干燥器中干燥后，得到0.4克 (+)-(4R，5R)-4-(吡啶-4-基-甲基)-5-甲基-4，5-二氢-噻唑-2-基胺二 盐酸盐，呈强吸湿性蛋糖霜状[N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6， δ，以ppm计)：1.44(d，J＝7Hz：3H)；3.22(dd，J＝13.5和7.5Hz：1H)； 3.32(dd，J＝13.5和5Hz：1H)；3.90(mt：1H)；4.37(mt：1H)；8.01(宽 d，J＝6Hz：2H)；8.88(宽d，J＝6Hz：2H)；9.34(宽s：1H)；9.85(宽 s：1H)；10.31(mf：1H)；(在0.5％甲醇中αD20＝+75.3+/-1.3)。

N-叔丁基-N’-[(1R，2RS)-1-(吡啶-4-基-甲基)-2-羟基丙基]硫 脲：往1.41克(3R，2RS)-3-氨基-4-(吡啶-4-基)-丁-2-醇在30毫升乙 醇中的溶液，加入1.08毫升异硫氰酸叔丁酯，然后加入2.16毫升三 乙胺，这种溶液在搅拌下温度约50℃加热16小时。反应介质在减压 (2千帕)与温度约40℃下浓缩，用10毫升水溶解，再用二氯甲烷洗涤 2次，每次30毫升，然后用硫酸镁干燥，过滤，在前面的条件下蒸发， 然后在减压(0.1千帕)与温度约40℃的干燥器中干燥。得到2克N-叔 丁基-N’-[(1R，2RS)-1-(吡啶-4-基-甲基)-2-羟基丙基]硫脲，呈橙色 油状[N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)。我们观察 到两种非对映异构体A和B的混合物，其比例为70/30，δ＝ 0.99(d，J＝6.5Hz：0.9H)；1.09(d，J＝6.5Hz：2.1H)；1.37(s：6.3H)； 1.41(s：2.7H)；2.74(dd，J＝14.5和9Hz：0.7H)；2.75-2.90(mt：0.6H)； 2.93(dd，J＝14.5和5Hz：0.7H)；3.55-3.80(mt：1H)；4.35-4.60 (mf：1H)；4.65(mf：0.3H)；4.88(mf：0.7H)；7.10-7.25(mt：1H)； 7.17(宽s：0.7H)；7.26(宽d，J＝6Hz：1.4H)；7.31(宽d，J＝6Hz：0.6H)； 7.44(宽s：0.3H)；8.35-8.50(mt：2H)]。

(3R，2RS)-3-氨基-4-(吡啶-4-基)-丁-2-醇二盐酸盐：往1.85克 N-[(1R，2RS)-1-(吡啶-4-基甲基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯在 20毫升二噁烷中的溶液，在搅拌与温度约20℃下添加20毫升4N盐酸 在二噁烷中的溶液。该混合物在温度约20℃下搅拌5小时，然后在减 压(2千帕)与温度约40℃下浓缩。得到1.8克(3R，2RS)-3-氨基-4-(吡 啶-4-基)-丁-2-醇二盐酸盐，呈黄色固体状[N.M.R.谱，1H(300MHz， (CD3)2SO d6，加几滴CD3COOD d4，δ，以ppm计)。我们观察到两种非 对映异构体A和B的混合物，其比例为70/30，δ＝1.18和 1.20(2d，J＝6.5Hz：3H全部)；3.13(dd，J＝10.5和6Hz：0.7H)； 3.20-3.35(mt：1.3H)；3.45-3.65(mt：0.6H)；3.72(mt：0.7H)；3.96 (mt：0.7H)；8.05-8.15(mt：2H)；8.88(宽d，J＝6Hz：2H)]。

N-[(1R，2RS)-1-(吡啶-4-基甲基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸叔丁 酯：往2克N-[(1R)-1-(吡啶-4-基甲基)-2-氧代-丙基]-氨基甲酸叔 丁酯在20毫升乙醇中的溶液，在搅拌与温度约10℃下，添加0.43克 硼氢化钠，然后在温度约20℃下搅拌18小时。反应介质在减压(1千 帕)与温度约40℃下浓缩，用50毫升水溶解，用100毫升醋酸乙酯提 取，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(1千帕)与温度约40℃下浓缩。得 到1.83克N-[(1R，2RS)-1-(吡啶-4-基甲基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸 叔丁酯，呈黄色固体状[N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以 ppm计)。我们观察到两种非对映异构体A和B的混合物，其比例为 70/30，δ＝1.03(d，J＝6.5Hz：0.9H)；1.09(d，J＝6.5Hz：2.1H)；1.28 (s：2.7H)；1.30(s：6.3H)；2.45-2.55(mt：0.7H)；2.61(dd，J＝13.5和 10.5Hz：0.3H)；2.81(dd，J＝13.5和4Hz：0.3H)；3.01(dd，J＝13.5和 2Hz：0.7H)；3.40-3.70(mt：2H)；4.70(d，J＝5.5Hz：0.3H)；4.78(d，J＝5.5 Hz：0.7H)；6.53(d，J＝9Hz：0.3H)；6.67(d，J＝9Hz：0.7H)；7.20(宽d， J＝6Hz：1.4H)；7.25(宽d，J＝6Hz：0.6H)；8.40-8.50(mt：2H)]。

N-[(1R)-1-(吡啶-4-基甲基)-2-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：在 惰性气氛下，5.3克N-{2-[N-甲氧基-N-(甲基)氨基]-2-氧代 -(1R)-1-(吡啶-4-基甲基)-乙基}-氨基甲酸叔丁酯在120毫升四氢呋 喃中的混合物冷却到温度约0℃。这时在1小时内添加17毫升3M甲 基溴化镁乙醚溶液，然后在0℃继续搅拌1小时，再在温度约20℃下 搅拌18小时。反应介质再冷却到温度约0℃，然后滴加30毫升1N盐 酸和100毫升水，用醋酸乙酯提取，用水洗涤2次，每次100毫升。 合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，然后在减压(2千帕)与温度约40 ℃下浓缩。得到的残留物在大气压力下通过采用醋酸乙酯洗脱进行硅 胶柱(粒度60-200微米，直径4厘米，高35厘米)色谱法纯化。含有 期望产物的馏分合并，并在减压(2千帕)与温度约40℃下浓缩。得到 0.2克N-[(1R，2RS)-1-(吡啶-4-基甲基)-2-氧代-丙基]-氨基甲酸叔 丁酯[N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1.34 (s：9H)；2.16(s：3H)；2.71(dd，J＝14和10.5Hz：1H)；3.08(dd，J＝14和 4.5Hz：1H)；4.21(mt：1H)；7.27(宽d，J＝5.5Hz：2H)；7.34(d，J＝8Hz：1H)； 8.47(宽d，J＝5.5Hz：2H)]。

N-{2-[N-甲氧基-N-(甲基)氨基]-2-氧代-(1R)-1-(吡啶-4-基甲 基)-乙基}-氨基甲酸叔丁酯：在惰性气氛下，20克D-N-Boc-吡啶基 丙氨酸和16.5毫升N-甲基吗啉在500毫升二氯甲烷中的溶液冷却到 温度约-15℃。这时倒入9.75毫升氯甲酸异丁酯，在这个温度继续搅 拌15分钟。在加入7.61克N，O-二甲基羟基胺盐酸盐后，在温度约-15 ℃下继续搅拌1小时，然后在室温下搅拌18小时。向反应介质中加入 250毫升水，然后用100毫升二氯甲烷提取。有机相用硫酸钠干燥， 过滤与在减压(2千帕)与温度约50℃下浓缩。残留物通过采用醋酸乙 酯洗脱进行硅胶柱(粒度60-200微米，高35厘米)纯化。含有期望产 物的馏分合并，在减压(2千帕)与温度约40℃下浓缩。得到6.5克N- {2-[N-甲氧基-N-(甲基)氨基]-2-氧代-(1R)-1-(吡啶-4-基甲基)-乙 基}-氨基甲酸叔丁酯，呈黄色稠油状[N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1.33(s：9H)；2.78(dd，J＝13.5和10Hz：1H)；2.89(dd， J＝13.5和4.5Hz：1H)；3.14(宽s：3H)；3.76(宽s：3H)；4.63 (mt：1H)；7.24(mt：1H)；7.27(宽d，J＝5.5Hz：2H)；8.48(宽d，J＝5.5 Hz：2H)]。

实施例21和22

(+)-4-(噻唑-5-基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺二盐酸盐和 (-)-4-(噻唑-5-基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺二盐酸盐

0.38克(4RS)-4-(噻唑-5-基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺二盐 酸盐外消旋混合物，采用CHIRALCEL OD10μ柱在庚烷-2-异丙醇-三乙 胺混合物(以体积计，80/20/0.1)中分离。含有期望产物的馏分在减压 (1千帕)与温度约40℃下浓缩，得到0.053克(+)-4-(噻唑-5-基甲 基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺二盐酸盐和0.057克(-)-4-(噻唑-5-基甲 基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺二盐酸盐。

(+)-4-(噻唑-5-基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺二盐酸盐[N.M.R. 谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：3.20-3.40(mt：3H)；3.70 (dd，J＝11.5和8Hz：1H)；4.58(mt：1H)；7.85(s：1H)；9.10(s：1H)； 9.26(mf：1H)；9.67(mf：1H)；10.13(宽s：1H)]。

(-)-4-(噻唑-5-基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺二盐酸盐[N.M.R. 谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：3.20-3.40 (mt：3H)；3.70(dd，J＝12和8Hz：1H)；4.58(mt：1H)；7.85(s：1H)；9.10 (s：1H)；9.26(mf：1H)；9.67(mf：1H)；10.14(宽s：1H)；(在0.5％甲醇中 αD20＝-4.2+/-0.6)。

(4RS)-4-(噻唑-5-基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺二盐酸盐： 0.56克N-(叔丁基)-N’-[(1RS)-1-羟基甲基-2-(噻唑-5-基)-乙基]-硫 脲在5.5毫升6N盐酸中的溶液在温度约110℃加热3小时。反应介质 在减压(1千帕)与温度约60℃下浓缩，用4毫升乙醇和6毫升乙醚溶 解，并在与前面同样的条件下蒸发。残留物用6毫升乙醇溶解，过滤， 在减压(0.1千帕)与温度约40℃的干燥器中干燥，然后溶于5.5毫升 6N盐酸溶液中，在温度约110℃下升温回流9小时。反应介质在减压 (1千帕)与温度约40℃下浓缩，在减压(0.1千帕)与温度约40℃的干 燥器中干燥，得到0.54克(4RS)-4-(噻唑-5-基甲基)-4，5-二氢-噻唑 -2-基胺二盐酸盐，呈膏固体状[N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6， δ，以ppm计)：3.20-3.40(mt：3H)；3.60-3.80(mt：1H)；4.57(mt：1H)； 7.85(s：1H)；9.10(s：1H)；9.26(mf：1H)；9.66(mf：1H)；10.13(宽s：1H)]。

N-(叔丁基)-N’-[(1RS)-1-羟基甲基-2-(噻唑-5-基)-乙基]-硫 脲：往0.56克(2RS)-2-氨基-3-(噻唑-5-基)-丙-1-醇盐酸盐在8毫升 乙醇中的溶液添加0.52毫升三乙胺，然后添加0.55毫升异硫氰酸叔 丁酯。该混合物在温度约20℃下搅拌18小时，然后在温度约60℃下 加热1小时30分钟。冷却后，反应介质在减压(1千帕)与温度约40 ℃下浓缩，用6毫升水溶解，用二氯甲烷洗涤3次，每次20毫升，用 硫酸镁干燥，过滤，在上述条件下蒸发，然后在减压(0.1千帕)与温 度约40℃的干燥器中干燥。得到0.56克N’-(叔丁基)-N’-[(1RS)-1- 羟基甲基-2-(噻唑-5-基)-乙基]-硫脲，呈粘稠黄色油状[N.M.R.谱， 1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1.43(s：9H)；3.03(dd，J＝15 和7Hz：1H)；3.19(dd，J＝15和7Hz：1H)；3.30-3.50(mt：2H)； 4.41(mt：1H)；4.97(t，J＝5Hz：1H)；7.23(d，J＝8Hz：1H)；7.30(宽s：1H)； 7.67(s：1H)；8.94(s：1H)]。

(2RS)-2-氨基-3-(噻唑-5-基)-丙-1-醇盐酸盐：0.63克 N-[(1RS)-1-羟基甲基-2-(噻唑-5-基)-乙基]乙酰胺在7.86毫升6N 盐酸中的溶液在温度约110℃下加热3小时。过滤反应混合物，在减 压(1千帕)与温度约40℃下浓缩，溶于异丙醚中，在上述条件下浓缩， 用10毫升异丙醚溶解，过滤与在减压(0.1千帕)与温度约40℃的干燥 器中干燥。得到0.56克(2RS)-2-氨基-3-(噻唑-5-基)-丙-1-醇盐酸 盐，呈灰褐色固体状，在192℃熔化[N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6， δ，以ppm计)：3.21(d，J＝7Hz：2H)；3.35(mt：1H)；3.48(dd，J＝11.5和 5.5Hz：1H)；3.61(dd，J＝11.5和4Hz：1H)；7.83(宽 s：1H)；8.19(mf：3H)；9.10(宽s：1H)]。

N-[(1RS)-1-羟基甲基-2-(噻唑-5-基)-乙基]乙酰胺：往1.2克 (2RS)-2-乙酰基氨基-3-(噻唑-5-基)-丙酸乙酯在20毫升乙醇中的溶 液，添加0.4克硼氢化钠，然后在惰性气氛下，在温度约20℃下搅拌。 在18小时后，再添加0.1克硼氢化钠，然后在温度约20℃下搅拌24 小时。反应介质在减压(1千帕)与温度约40℃下浓缩。残留物用10毫 升水溶解，用醋酸乙酯提取3次，每次30毫升。有机相用硫酸镁干燥， 过滤与在减压(1千帕)与温度约40℃下浓缩。残留物在氩气压力(60 千帕)下通过采用100毫升二氯甲烷，600毫升二氯甲烷-甲醇混合物 (以体积计，98/2)，500毫升二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计，96/4)， 以及1000毫升二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计，90/10)洗脱进行硅胶 柱(粒度40-63微米，直径3.5厘米，高31厘米)色谱法纯化。含有期 望产物的馏分合并，然后在上述条件下浓缩。得到0.63克N-[(1RS)-1- 羟基甲基-2-(噻唑-5-基)-乙基]乙酰胺，呈黄色油状[N.M.R.谱， 1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1.80(s：3H)；2.85(dd，J＝15 和9Hz：1H)；3.16(dd，J＝15和5Hz：1H)；3.25-3.45(mt：2H)；3.87 (mt：1H)；4.85(mt：1H)；7.65(s：1H)；7.79(d，J＝8.5Hz：1H)；8.91 (s：1H)]。

(2RS)-2-乙酰基氨基-3-(噻唑-5-基)-丙酸乙酯：往3.3克2-乙 酰基氨基-2-(噻唑-5-基-甲基)-丙二酸二乙酯在70毫升乙醇中的溶 液，滴加2.7毫升6N氢氧化钠。该混合物搅拌5小时，然后滴加1.5 毫升12N盐酸；生成了沉淀。在减压(1千帕)与温度约40℃下浓缩， 得到褐色固体，这种固体在减压(0.1千帕)与温度约40℃的干燥器中 干燥12小时。这种残留物用50毫升二噁烷溶解，然后在温度约100 ℃下加热3小时30分钟。反应介质在减压(1千帕)与温度约40℃下蒸 发。残留物在60千帕氩气压力下通过采用675毫升二氯甲烷，500毫 升二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计，99/1)，500毫升二氯甲烷-甲醇 混合物(以体积计，98/2)，500毫升二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计， 97/3)，500毫升二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计，95/5)，500毫升二 氯甲烷-甲醇-氨水混合物(以体积计，12/1.5/0.5)和500毫升二氯甲 烷-甲醇-氨水混合物(以体积计，12/3/0.5)洗脱进行硅胶柱(粒度 40-63微米，直径3.5厘米，高31厘米)色谱法纯化。含有期望产物 的馏分合并，然后在上述条件下浓缩。得到0.8克(2RS)-2-乙酰基氨 基-3-(噻唑-5-基)-丙酸乙酯，呈栗色油状[质谱：DCIm/z＝243MH+]。

2-乙酰基氨基-2-(噻唑-5-基-甲基)-丙二酸二乙酯：在1.24克钠 溶解在20毫升乙醇中后，添加10.86毫升乙酰胺基丙二酸二乙酯，然 后在温度约75℃下加热。在15分钟后，添加5-氯甲基噻唑在20毫升 乙醇中的溶液，再在温度约75℃下加热2小时。反应介质在减压(1千 帕)与温度约40℃下蒸发。残留物在60千帕氩气压力下通过采用二氯 甲烷-甲醇混合物(以体积计，99/1)，二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计， 98/2)，然后用二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计，95/5)洗脱进行硅胶 柱(粒度60-200微米，直径6.5厘米，高40厘米)色谱法纯化。含有 期望产物的馏分合并，然后在上述条件下浓缩。得到3.3克2-乙酰基 氨基-2-(噻唑-5-基-甲基)-丙二酸二乙酯，呈橙色固体状[N.M.R.谱， 1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)： 1.18(t，J＝7.5Hz：6H)；2.00(s：3H)；3.75(s：2H)；4.17(q，J＝7.5Hz：4H)； 7.61(s：1H)；8.37(宽s：1H)；9.00(s：1H)]。

5-氯甲基噻唑：往8.2克5-甲基噻唑在250毫升四氯化碳中的溶 液，添加11克N-氯-琥珀酰亚胺，然后添加0.1克过氧化苯甲酰。该 混合物在温度约80℃下加热20小时，然后暴露在紫外光下达5小时。 反应混合物经冷却后，过滤，在减压(1千帕)与温度约20℃下浓缩。 得到6.4克5-氯甲基噻唑[质谱：DCIm/z＝134MH+]。

实施例23

(+)-(4R)-4-(吡嗪-2-基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺二盐酸盐

2.9克(4RS)-4-(吡嗪-2-基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺二盐酸 盐外消旋混合物在庚烷-乙醇-三乙胺混合物(以体积计，80/20/0.1) 中用CHIRALCEL OD10μ柱进行分离。含有期望产物的馏分在减压(1千 帕)与温度约40℃下浓缩，得到的残余物被溶于5毫升乙醇，然后添 加6毫升盐酸乙醚溶液和15毫升乙醚。在过滤后，用15毫升乙醚洗 涤与干燥，得到0.371克(+)-(4R)-4-(吡嗪-2-基甲基)-4，5-二氢-噻 唑-2-基胺二盐酸盐，呈灰褐色固体状，在154℃熔化[N.M.R.谱， 1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：3.22(d，J＝6.5Hz：2H)； 3.45(dd，J＝11.5和5.5Hz：1H)；3.75(dd，J＝11.5和8Hz：1H)；4.73 (mt：1H)；8.60(宽d，J＝2.5Hz：1H)；8.63(dd，J＝2.5和 1.5Hz：1H)；8.66(宽s：1H)；9.09(mf：1H)；9.58(mf：1H)；9.95(宽 s：1H)；(在0.5％甲醇中αD20＝+46.3+/-1.1)。

(4RS)-4-(吡嗪-2-基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺二盐酸盐：7.2 克N-(叔丁基)-N’-[(1RS)-1-羟基甲基-2-(吡嗪-2-基)-乙基]-硫脲在 20毫升5N盐酸中的溶液在温度约110℃下加热20小时。反应介质在 减压(1千帕)与温度约55℃下浓缩，然后用乙醇溶解，同时在与前面 同样的条件下浓缩。残留物在大气压力下通过采用醋酸-水-醋酸乙酯 混合物(以体积计，1/1/4)洗脱进行硅胶柱(粒度40-60微米，直径4 厘米，高30厘米)色谱法纯化。含有期望产物的馏分合并，然后在同 样的条件下浓缩。得到的油溶于乙醇中，得到的沉淀经过滤后，在减 压(0.1千帕)与温度约40℃的干燥器中干燥，得到2.9克(4RS)-4-(吡 嗪-2-基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺二盐酸盐，呈褐色固体状， 在190℃熔化[N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)： 3.23(d，J＝6Hz：2H)；3.43(dd，J＝11.5和5.5Hz：1H)；3.72(dd，J＝11.5 和7.5Hz：1H)；4.74(mt：1H)；8.59(宽s：1H)；8.64(宽s：1H)；8.67(宽 s：1H)；9.29(mf：1H)；9.77(mf：1H)；10.16(宽s：1H)]。

N-(叔丁基)-N’-[(1RS)-1-羟基甲基-2-(吡嗪-2-基)-乙基]-硫 脲：往7.91克(2RS)-2-氨基-3-(吡嗪-2-基)-丙-1-醇二盐酸盐在80 毫升乙醇中的溶液，在搅拌下添加11.2毫升三乙胺，然后添加7.2毫 升异硫氰酸叔丁酯。这种混合物在温度约50℃下加热18小时。在冷 却后，反应介质在减压(1千帕)与温度约40℃下浓缩，再用100毫升 水溶解，用二氯甲烷提取。有机相合并，用50毫升水洗涤，用硫酸镁 干燥，过滤，再在减压(1千帕)与温度约40℃下浓缩。得到7.2克N-(叔 丁基)-N’-[(1RS)-1-羟基甲基-2-(吡嗪-2-基)-乙基]-硫脲，呈无色膏 状[质谱：DCI m/z＝269MH+]。

(2RS)-2-氨基-3-(吡嗪-2-基)-丙-1-醇二盐酸盐：11克 N-[(1RS)-1-羟基-甲基-2-(吡嗪-2-基)-乙基]-乙酰胺在30毫升5N 盐酸中的溶液在温度约115℃下加热18小时。反应混合物在减压(1千 帕)与温度约40℃下浓缩。得到7.9克(2RS)-2-氨基-3-(吡嗪-2-基)- 丙-1-醇二盐酸盐，呈黑色膏状[质谱：DCI m/z＝154MH+]。

N-[(1RS)-1-羟基-甲基-2-(吡嗪-2-基)-乙基]-乙酰胺：往8.5 克(2RS)-2-乙酰基氨基-3-(吡嗪-2-基)-丙酸乙酯在100毫升乙醇中 的溶液添加2.8克硼氢化钠，然后在温度约20℃下搅拌。在18小时 后，反应介质用50毫升水和100毫升二氯甲烷溶解，含水相在减压(1 千帕)与温度约40℃下浓缩。得到11克N-[(1RS)-1-羟基-甲基-2-(吡 嗪-2-基)-乙基]-乙酰胺，呈褐色膏状[N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，加几滴CD3COOD d4，δ，以ppm计)：1.71(s：3H)；2.81(dd，J＝14.5 和9Hz：1H)；3.03(dd，J＝14.5和5Hz：1H)；3.35(dd，J＝11和6Hz：1H)； 3.42(dd，J＝11和5Hz：1H)；4.11(mt：1H)；7.75(残留d，J＝8.5Hz：0.5H)； 8.45(d，J＝2.5Hz：1H)；8.50(宽s：1H)；8.53(mt：1H)]。

(2RS)-2-乙酰基氨基-3-(吡嗪-2-基)-丙酸乙酯：往14克2-乙酰 基氨基-2-(吡嗪-2-基甲基)-丙二酸乙二酯在240毫升乙醇中的溶液 滴加12毫升6N氢氧化钠，然后在温度约20℃下搅拌。在1小时后， 反应介质用6毫升12N盐酸中和。在温度约20℃下搅拌2小时后，反 应介质经过滤后，滤液在减压(1千帕)与温度约40℃下浓缩。残留物 用200毫升二噁烷溶解，升温回流2小时，如上所述进行浓缩。得到 8.5克(2RS)-2-乙酰基氨基-3-(吡嗪-2-基)-丙酸乙酯，呈奶白色固体 状[N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1.13 (t，J＝7Hz：3H)；1.80(s：3H)；3.12(dd，J＝14和8.5Hz：1H)；3.22(dd， J＝14和6Hz：1H)；4.07(q，J＝7Hz：2H)；4.71(mt：1H)；8.36(d，J＝8Hz：1H)； 8.52(d，J＝2.5Hz：1H)；8.55-8.65(mt：2H)]。

2-乙酰基氨基-2-(吡嗪-2-基甲基)-丙二酸乙二酯可以根据 C.Petermann和J.L.Fauchere；《Helv.Chim.Acta》， 1983，66(5)，1513-1518制备。

实施例24和25

4-(咪唑-1-基-甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺，对映异构体A和 4-(咪唑-1-基-甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺，对映异构体B

0.75克(4RS)-4-(咪唑-1-基-甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺外消 旋混合物在庚烷-2-异丙醇-三乙胺混合物(以体积计，80/20/0.1)中使 用CHIRALCEL OD10μ柱进行分离。含有期望产物的馏分合并，然后在 减压(1千帕)与温度约40℃下浓缩，得到0.215克4-(咪唑-1-基-甲 基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺，对映异构体A和0.21克4-(咪唑-1-基- 甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺，对映异构体B。

4-(咪唑-1-基-甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺，对映异构体A [N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：2.93(dd，J＝11 和7Hz：1H)；3.25(dd，J＝11和7Hz：1H)；4.03(d，J＝6Hz：2H)； 4.38(mt：1H)；6.49(mf：2H)；6.88(宽s：1H)；7.20(宽s：1H)；7.64(宽 s：1H)]。

4-(咪唑-1-基-甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺，对映异构体 B[N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：2.96(dd，J＝11 和7.5Hz：1H)； 3.20-3.40(mt：1H)；4.05(d，J＝6Hz：2H)；4.41(mt：1H)；6.88(宽 s：1H)；7.20(宽s：1H)；7.64(宽s：1H)]。

(4RS)-4-(咪唑-1-基-甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺：往1.39克 N-[(4RS)-4-(咪唑-1-基-甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁 酯在5毫升二噁烷中的溶液，添加5毫升4N盐酸二噁烷溶液，然后添 加甲醇，以便溶解反应介质。在温度约20℃下搅拌48小时后，反应 介质在减压(1千帕)与温度约40℃下浓缩，先用异丙醚，再用醋酸乙 酯，然后用甲醇洗涤。得到的悬浮液经过滤后，滤液如前面一样蒸发， 然后通过采用二氯甲烷-甲醇-28％氨水混合物(以体积计，50/5/1)洗脱 进行硅胶柱色谱法纯化。含有期望产物的馏分合并，然后在上述条件 下浓缩，得到0.33克(4RS)-4-(咪唑-1-基-甲基)-4，5-二氢-噻唑-2- 基胺，呈黄色粘稠油状[N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以 ppm计)：2.93(mt：1H)；3.26(mt：1H)；4.03(d，J＝6Hz：2H)；4.39 (mt：1H)；6.49(mf：2H)；6.87(mt：1H)；7.20(mt：1H)；7.63(宽s：1H)]。

N-[(4RS)-4-(咪唑-1-基-甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基]-氨基甲酸 叔丁酯：往0.085克氢化钠在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液添加0.21 克预先溶于10毫升二甲基甲酰胺的咪唑。在氢化钠消失后，添加1克 N-[(4RS)-4-(对-甲苯磺酰氧基-甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基]-氨基甲 酸叔丁酯在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液，然后在温度约70℃下搅 拌3小时。反应介质用醋酸乙酯稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥，然 后在减压(1千帕)与温度约40℃下浓缩。得到的残留物通过采用醋酸 乙酯和醋酸乙酯-甲醇混合物(以体积计，80/20)洗脱进行氧化铝柱色 谱法纯化。含有期望产物的馏分合并，然后在上述条件下浓缩，得到 0.25克N-[(4RS)-4-(咪唑-1-基-甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基]-氨基 甲酸叔丁酯，呈黄色粘性块状[质谱：DCIm/z＝283MH+m/z＝ 183(M-C5H7O2)+]。

N-[(4RS)-4-(对-甲苯磺酰氧基-甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基]-氨 基甲酸叔丁酯：0.8克N-[(4RS)-4-羟基甲基-4，5-二氢-噻唑-2-基]- 氨基甲酸叔丁酯、0.76克对-甲苯磺酰氯和0.56毫升三乙胺在25毫 升二氯甲烷中的溶液，在温度约20℃下搅拌16小时。得到的溶液在 减压(1千帕)与温度约40℃下浓缩。得到的蒸发残留物在大气压力下 通过采用环己烷-醋酸乙酯混合物(以体积计，70/30)洗脱进行硅胶柱 (粒度60-200微米，直径2厘米，高25厘米)色谱法纯化，回收多个 馏分，每个馏分30毫升。含有期望产物的馏分合并，然后在上述条件 下浓缩。得到0.8克N-[(4RS)-4-(对-甲苯磺酰氧基-甲基)-4，5-二氢 -噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯，呈白色固体状[N.M.R.谱，1H(300MHz， CDCl3，δ，以ppm计)：1.48(s：9H)；2.46(s：3H)；3.10(dd，J＝11.5和 5.5Hz：1H)；3.33(dd，J＝11.5和8.5Hz：1H)；3.97(dd，J＝9.5和 8Hz：1H)；4.06(dd，J＝9.5和4.5Hz：1H)；4.43(mt：1H)；7.36(d， J＝8Hz：2H)；7.80(d，J＝8Hz：2H)；8.50-9.40(非常展宽的mf：1H)]。

N-[(4RS)-4-羟基甲基-4，5-二氢-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯： 往2克2-[(叔丁氧基羰基)亚氨基]-(4RS)-4-[(叔丁氧基羰基)氧]-甲 基-1，3-噻唑烷-3-甲酸叔丁酯在20毫升甲醇中的溶液，添加10毫升 N氢氧化钠水溶液，然后在温度约20℃下搅拌4小时。反应混合物在 减压(1千帕)与温度约50℃下浓缩。得到的残留物用30毫升水溶解， 过滤，先用醋酸乙酯洗涤，然后用水洗涤。得到0.37克N-[(4RS)-4- 羟基甲基-4，5-二氢-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯，呈白色固体状[质 谱：DCIm/z＝233MH+m/z＝177(M-C4H7)+]。

2-[(叔丁氧基羰基)亚氨基]-(4RS)-4-[(叔丁氧基羰基)氧]-甲基 -1，3-噻唑烷-3-甲酸叔丁酯：往1.98克(4RS)-4-羟基甲基-4，5-二氢- 噻唑-2-基胺在20毫升二氯甲烷中的溶液，添加10.91克二碳酸二叔 丁酯和2.81毫升三乙胺，然后在温度约20℃下搅拌。在4小时后， 再添加3毫升三乙胺，然后在温度约20℃下搅拌16小时。往反应混 合物添加50毫升水，并且倾析。有机相用硫酸镁干燥，过滤与在减压 (1千帕)与温度约40℃下浓缩。得到7克2-[(叔丁氧基羰基)亚氨 基]-(4RS)-4-[(叔丁氧基羰基)氧]-甲基-1，3-噻唑烷-3-甲酸叔丁酯， 呈白色固体状[质谱：DCIm/z＝433MH+m/z＝333(M-C5H7O2)+]。

(4RS)-4-羟基甲基-4，5-二氢-噻唑-2-基胺：90克1-叔丁基 -3-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-硫脲在500毫升6N盐酸中的溶液在温 度约100℃下搅拌。在3小时后，反应混合物冷却到温度约20℃，然 后在减压(1千帕)与温度约50℃下浓缩。得到的残留物用100毫升水 溶解，用100毫升5N氢氧化钠碱化，然后如上述浓缩。得到的油在 300毫升乙醇中在温度约20℃下搅拌20小时，过滤，用50毫升乙醇 洗涤5次和100毫升甲醇洗涤3次。不同的滤液合并后，在减压(1千 帕)与温度约40℃下蒸发，然后在400毫升乙醇中结晶，得到31克 (4RS)-4-羟基甲基-4，5-二氢-噻唑-2-基胺，呈白色固体状，在122℃ 熔化[红外光谱(KBr)：3311、3164、1648、1601、1349、1051和982cm-1]。

1-叔丁基-3-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-硫脲：往14.6克2-氨 基-1，3-丙二醇在245毫升乙醇中的溶液添加30.4毫升异硫氰酸叔丁 酯，然后在温度约20℃下搅拌94小时。反应介质在减压(5千帕)与温 度约40℃下浓缩，残留物在160毫升石油醚和26毫升乙醇的混合物 中研磨，过滤，然后在减压(100帕)与温度约60℃的干燥器中干燥。 得到30克1-叔丁基-3-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-硫脲，呈白色固 体状[N.M.R.谱，1H(250MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)： 1.42(s：9H)；3.38(mt：2H)；3.54(mt：2H)；4.17(mf：1H)；4.70(t，J＝5Hz： 2H)；7.08(d，J＝8Hz：1H)；7.38(s：1H)]。

实施例26

(+)-(4R)-4-(噻唑-4-基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺二盐酸盐

1.75克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-1-羟基甲基-2-(噻唑-4-基)乙基] 硫脲在20毫升6N盐酸中的溶液，在温度约110℃下加热20小时。反 应介质在减压(1千帕)与温度约60℃下浓缩，用5毫升乙醇溶解，然 后在上述同样条件下浓缩。残留物用5毫升乙醇溶解，过滤后，在减 压(0.1千帕)与温度约40℃的干燥器中干燥。得到0.54克 (+)-(4R)-4-(噻唑-4-基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺二盐酸盐，呈乳 白色固体状，在195℃熔化[N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ， 以ppm计)：3.67(mt：2H)；3.41(dd，J＝11.5和 5.5Hz：1H)；3.68(dd，J＝11.5和8Hz：1H)；4.63(mt：1H)； 7.59(d，J＝2Hz：1H)；9.14(d，J＝2Hz：1H)；9.18(mf：1H)；9.66 (mf：1H)；10.04(宽s：1H)；(在0.5％甲醇中，αD20＝+24.2+/-0.8)]。

N-(叔丁基)-N’-[(1R)-1-羟基甲基-2-(噻唑-4-基)乙基]硫脲： 2.5克N-[(1R)-1-羟基甲基-2-(噻唑-4-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯在 20毫升6N盐酸和20毫升二噁烷中的溶液在温度约20℃下搅拌18小 时。反应混合物在减压(1千帕)与温度约40℃下浓缩。得到1.9克白 色固体。得到的固体溶于6毫升无水乙醇中，向这种乙醇添加2毫升 三乙胺，然后添加2.1毫升异硫氰酸叔丁酯。该混合物在温度约50℃ 下搅拌20小时。反应介质在减压(1千帕)与温度约40℃下浓缩。残留 物用水溶解，含水相用二氯甲烷提取。有机相用硫酸镁干燥，过滤并 且在上述条件下浓缩。这种残留物在减压(0.1千帕)与温度约40℃的 干燥器中干燥。得到1.75克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-1-羟基甲基-2-(噻 唑-4-基)乙基]硫脲，呈黄色固体状[N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1.41(s：9H)；2.96(dd，J＝15和7Hz：1H)； 3.05(dd，J＝15和7Hz：1H)；3.41(mt：2H)；4.62(mf：1H)；4.85 (t，J＝5Hz：1H)；7.21(d，J＝8.5Hz：1H)；7.23(宽s：1H)；7.37 (d，J＝2Hz：1H)；9.04(d，J＝2Hz：1H)]。

N-[(1R)-1-羟基甲基-2-(噻唑-4-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯：往3 克BOC-D-(4-噻唑基)丙氨酸在50毫升四氢呋喃中的溶液在搅拌下添 加1.59毫升三乙胺。反应介质冷却到温度约-18℃，然后在搅拌与惰 性气氛下添加1.16毫升氯甲酸异丁酯。在温度约-15℃下搅拌40分钟 后，反应介质快速冷过滤，然后在温度约-15℃与搅拌下往滤液添加 0.85克预先溶于6毫升水中的硼氢化钠溶液。在温度约20℃下搅拌 18小时后，反应介质用100毫升水稀释，用醋酸乙酯提取。有机相用 水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(1千帕)与温度约50℃下浓缩。 得到2.5克N-[(1R)-1-羟基甲基-2-(噻唑-4-基)乙基]氨基甲酸叔丁 酯，呈无色油状[红外光谱(CCl4)：3442、3368、2980、2932、2874、 1710、1501、1392、1367、1243、1171、1048和875cm-1]。

实施例27

(+)-(4R)-4-(3-氨基丙基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺二盐酸盐

9.6克N-[(4R)-4-(3-叔丁基-硫脲基)-5-羟基-戊基]氨基甲酸苄 酯在50毫升6N盐酸中的溶液在温度约110℃下加热18小时。反应介 质在减压(1千帕)与温度约40℃下浓缩，用30毫升乙醇和20毫升异 丙醇相继溶解，然后在每次洗涤之间在上述同样条件下浓缩。得到的 固体用乙醇和乙醚溶解，过滤与在减压(0.1千帕)与温度约40℃的干 燥器中干燥，得到2.8克(+)-(4R)-4-(3-氨基丙基)-4，5-二氢-噻唑 -2-基胺二盐酸盐，呈白色固体状，在166℃熔化[N.M.R.谱，1H(300MHz， (CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1.55-1.85(mt：4H)；2.81(mt：2H)； 3.25(dd，J＝11和6Hz：1H)；3.69(dd，J＝11和8Hz：1H)；4.27(mt：1H)； 8.16(mf：3H)；9.50(展宽的mf：2H)；9.50-10.60(非常展宽的 mf：1H)；(在0.5％甲醇中，αD20＝+7.5+/-0.4)]。

N-[(4R)-4-(3-叔丁基-硫脲基)-5-羟基-戊基]氨基甲酸苄酯：往 16克(2R)-5-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-(3-叔丁基-硫脲基)戊酸乙 酯在200毫升乙醇和100毫升四氢呋喃中的溶液，在搅拌下加入2.24 克氯化锂。在温度约0℃下搅拌15分钟后，添加2.24克硼氢化钠。 在温度约20℃下搅拌20小时后，再次添加0.5克硼氢化钠。反应介 质经过滤后，滤液在减压(1千帕)与温度约40℃下浓缩。残留物在大 气压力下通过采用二氯甲烷-醋酸乙酯混合物(以体积计，8/2)和二氯 甲烷-醋酸乙酯混合物(以体积计，6/4)洗脱进行硅胶柱(粒度60-200 微米，直径5.6厘米，高40厘米)色谱法纯化。含有期望产物的馏分 合并，然后在上述条件下浓缩。得到9.6克N-[(4R)-4-(3-叔丁基-硫 脲基)-5-羟基-戊基]氨基甲酸苄酯，呈黄色油状[N.M.R.谱，1H(300MHz， (CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1.30-1.60(mt：4H)；1.42(s：9H)；3.00 (mt：2H)；3.25-3.40(mt：1H)；3.45(mt：1H)；4.21(mf：1H)；4.76(mf：1H) ；5.02(s：2H)；7.09(d，J＝8.5Hz：1H)；7.17(宽s：1H)；7.27 (t，J＝5.5Hz：1H)；7.30-7.45(mt：5H)]。

(2R)-5-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-(3-叔丁基-硫脲基)戊酸乙酯： 往13克(2R)-2-氨基-5-[(苄氧基)羰基]氨基-戊酸乙酯盐酸盐在200 毫升乙醇中的溶液，添加7.5毫升异硫氰酸叔丁酯，然后在温度约20 ℃下搅拌。在48小时后，反应介质在减压(1千帕)与温度约40℃下浓 缩，得到16克(2R)-5-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-(3-叔丁基-硫脲基) 戊酸乙酯，呈无色油状[质谱EI m/z＝409M+ m/z＝232(C13H14NO3)+m/z＝142(232-PhCH)+m/z＝91(C7H7)+]。

(2R)-2-氨基-5-[(苄氧基)羰基]氨基-戊酸乙酯盐酸盐：12.5克 (2R)-2-氨基-5-[(苄氧基)羰基]氨基-戊酸盐酸盐在200毫升乙醇中 的溶液冷却到温度约-20℃。滴加6.5毫升亚硫酰氯，然后在温度约 20℃下搅拌18小时。反应介质在减压(1千帕)与温度约40℃下浓缩， 得到13克(2R)-2-氨基-5-[(苄氧基)羰基]氨基-戊酸乙酯盐酸盐[质 谱：DCI m/z＝295MH+]。

(2R)-2-氨基-5-[(苄氧基)羰基]氨基-戊酸盐酸盐：往15.5克D- 鸟氨酸盐酸盐在1000毫升水中的溶液，添加30克碱式碳酸铜(II)。 这种混合物在温度约100℃下加热2小时，趁热过滤，用水洗涤。滤 液冷却到温度约20℃，然后在搅拌下，添加14.5克氧化镁。反应介 质冷却到温度约0℃，然后分4次加入15.5毫升氯甲酸苄酯。在温度 约20℃下经过18小时后，过滤混合物。固体相继用30毫升水洗涤3 次和用30毫升乙醚洗涤3次，然后将其悬浮在500毫升N盐酸中，并 且少量通入硫化氢气流2小时。悬浮液经过滤后，固体用0.5N盐酸洗 涤。滤液用稀氨水调节到pH4-5；生成白色沉淀。在过滤与在干燥器 中干燥后，得到12.5克(2R)-2-氨基-5-[(苄氧基)羰基]氨基-戊酸盐 酸盐，呈白色固体状[N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm 计)：1.40-1.80(mt：4H)；2.99(mt：2H)；3.11(mt：1H)；5.02(宽 s：2H)；7.25-7.45(mt：6H)]。

实施例28

(+)-(4R)-4-(4-羟基苄基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺盐酸盐

0.2克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-1-羟基甲基-2-(4-羟基苯基)乙基] 硫脲在2.6毫升6N盐酸中的溶液在温度约110℃下加热18小时。反 应介质在减压(1千帕)与温度约55℃下浓缩，然后相继地用10毫升异 丙醚，10毫升乙醚，10毫升戊烷，10毫升石油醚，10毫升异丙醚溶 解，在每次洗涤之间在上述同样的条件下浓缩。得到的固体在减压(0.1 千帕)与温度约40℃的干燥器中干燥，得到0.098克(+)-(4R)-4-(4- 羟基苄基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺盐酸盐，呈橙色固体状[N.M.R.谱， 1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：2.78(dd，J＝13.5和 7.5Hz：1H)；2.88(dd，J＝13.5和5.5Hz：1H)；3.26(dd，J＝11.5和 6Hz：1H)；3.55(dd，J＝11.5和7.5Hz：1H)；4.45(mt：1H)；6.74 (d，J＝8.5Hz：2H)；7.07(d，J＝8.5Hz：2H)；9.09(mf：1H)；9.41(s：1H)； 9.56(mf：1H)；9.97(宽s：1H)；(在0.5％甲醇中，αD20＝+9.5+/-0.5)]。

N-(叔丁基)-N’-[(1R)-1-羟基甲基-2-(4-羟基苯基)乙基]硫脲： 向0.2克4-[(2R)-2-氨基-3-羟基-丙基]-苯酚在10毫升无水乙醇中 的溶液添加0.15毫升三乙胺，然后添加0.18毫升异硫氰酸叔丁酯。 该混合物在温度约20℃下搅拌18小时，然后在温度约60℃下加热4 小时。在冷却后，反应介质在减压(1千帕)与温度约40℃下蒸发，然 后在60千帕氩气压力下通过采用二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计， 98/2)洗脱进行硅胶柱(粒度40-63微米，直径2.5厘米，高29厘米) 色谱法纯化。含有期望产物的馏分合并，然后在上述条件下浓缩。得 到0.2克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-1-羟基甲基-2-(4-羟基苯基)乙基]硫 脲，呈无色粘稠油状[N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm 计)：1.42(s：9H)；2.63(dd，J＝13.5和8Hz：1H)；2.72(dd，J＝13.5和 5.5Hz：1H)；3.25-3.40(mt：2H)；4.29(mf：1H)；4.83(t，J＝4.5Hz：1H)； 6.67(d，J＝8Hz：2H)；7.05(d，J＝8Hz：2H)；7.15(d，J＝8Hz：1H)；7.26(宽 s：1H)；9.16(s：1H)]。

4-[(2R)-2-氨基-3-羟基-丙基]-苯酚：往20.5毫升4N盐酸在二 噁烷中的溶液，在惰性气氛、搅拌与温度约20℃下添加2.2克 N-[(1R)-1-羟基甲基-2-(4-羟基苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯在24 毫升二氯甲烷和4毫升二噁烷中的溶液。这种混合物在温度约60℃下 加热18小时，然后反应介质在减压(1千帕)与温度约60℃下浓缩。残 留物溶于50毫升二氯甲烷，过滤，在20毫升乙醚中研磨，再过滤， 用乙醚洗涤2次，每次5毫升，然后在减压(0.1千帕)与温度约40℃ 的干燥器中干燥。得到1.4克4-[(2R)-2-氨基-3-羟基-丙基]-苯酚， 呈灰褐色固体状，在156℃熔化[N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6， δ，以ppm计)：2.69(dd，J＝13和9Hz：1H)；2.79(dd，J＝13和5.5 Hz：1H)；3.23(mt：1H)；3.30-3.45(mt：1H)；3.51(ddd，J＝11.5-5和 4.5Hz：1H)；5.32(t，J＝5Hz：1H)；6.73(d，J＝8.5Hz：2H)；7.06(d，J＝8.5 Hz：2H)；7.95(mf：3H)；9.37(s：1H)]。

N-[(1R)-1-羟基甲基-2-(4-羟基苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯： 往4.38克BOC-D-酪氨酸甲酯在25毫升四氢呋喃中的溶液，在惰性气 氛、搅拌与温度约20℃下添加29.6毫升1M氢化铝锂在四氢呋喃中的 溶液。在添加60毫升四氢呋喃后，反应混合物在温度约70℃下加热3 小时。反应介质冷却，再在减压(1千帕)与温度约60℃下浓缩。蒸发 的残留物在减压(0.1千帕)与温度约40℃的干燥器中干燥，然后在60 千帕氩气压力下通过采用10升二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计， 98/2)，2升二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计，95/5)和2升二氯甲烷- 甲醇混合物(以体积计，90/10)洗脱进行硅胶柱(粒度40-63微米，直 径7厘米，高24厘米)色谱法纯化。含有期望产物的馏分合并，然后 在上述条件下浓缩。得到2.2克N-[(1R)-1-羟基甲基-2-(4-羟基苯 基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，呈白色蛋糖霜状[N.M.R.谱，1H(400MHz， (CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1.35(s：9H)；2.46(dd，J＝14和8Hz：1H)； 2.68(dd，J＝14和6Hz：1H)；3.15-3.40(mt：2H)；3.50(mt：1H)；4.61 (mt：1H)；6.48(d，J＝8.5Hz：1H)；6.65(d，J＝8Hz：2H)；6.97(d，J＝8 Hz：2H)；9.11(宽s：1H)]。

实施例29

(+)-4-(吡啶-4-基硫烷基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺

1.75克(4RS)-4-(吡啶-4-基硫烷基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基 胺二盐酸盐外消旋混合物在庚烷-2-异丙醇-三乙胺混合物(以体积计， 80/20/0.1)中，用CHIRALCEL OD 20μ柱分离，得到0.43克(+)-4-(吡 啶-4-基硫烷基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺[N.M.R.谱，1H(300MHz， (CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：3.12(dd，J＝11和6.5Hz：1H)；3.20(d， J＝6.5Hz：2H)；3.44(dd，J＝11和7.5Hz：1H)；4.32(mt：1H)；6.49(mf： 2H)；7.30(dd，J＝5和1.5Hz：2H)；8.37(dd，J＝5和1.5Hz：2H)，(在 0.5％甲醇中，αD20＝+13.3+/-0.6)]。

(4RS)-4-(吡啶-4-基硫烷基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺二盐酸 盐：往0.356克N-[(4RS)-4-(吡啶-4-基硫烷基甲基)-4，5-二氢-噻唑 -2-基]氨基甲酸叔丁酯在5毫升甲醇和20毫升二噁烷中的溶液，添加 5毫升4N盐酸在二噁烷中的溶液，然后在温度约20℃下搅拌18小时。 反应介质在减压(5千帕)与温度约40℃下浓缩，溶于异丙醚中，然后 过滤得到0.287克(4RS)-4-(吡啶-4-基硫烷基甲基)-4，5-二氢-噻唑 -2-基胺二盐酸盐，呈乳白色固体状[N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：3.45(dd，J＝11和4.5Hz：1H)；3.61(dd，J＝14和 7Hz：1H)；3.69(dd，J＝14和5.5Hz：1H)；3.80(dd，J＝12和8Hz：1H)； 4.59(mt：1H)；8.00(宽d，J＝6.5Hz：2H)；8.66(宽d，J＝6.5Hz：2H)； 9.60(mf：1H)；9.81(mf：1H)；10.00-10.50(展宽的mf：1H)]。

N-[(4RS)-4-(吡啶-4-基硫烷基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基]氨基 甲酸叔丁酯：加热1.5克N-[(4RS)-4-(对-甲苯磺酰氧基甲基)-4，5- 二氢-噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯在50毫升乙腈中的悬浮液直到溶解 为止，然后在搅拌下添加0.604克4-巯基-吡啶。在冷却到温度约20 ℃后，添加1.07克碳酸钾，在温度约20℃下搅拌48小时后，过滤反 应混合物，滤液在减压(1千帕)与温度约50℃下浓缩。得到的残留物 溶于醋酸乙酯和水中，倾析。有机相用氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干 燥，通过相继用醋酸乙酯-环己烷(以体积计，50/50)洗脱进行氧化铝 柱色谱法纯化。含有期望产物的馏分通过采用醋酸乙酯洗脱进行硅胶 柱色谱法纯化。含有期望产物的馏分合并，然后在上述条件下浓缩。 得到0.356克N-[(4RS)-4-(吡啶-4-基硫烷基甲基)-4，5-二氢-噻唑 -2-基]氨基甲酸叔丁酯，呈黄色油状[N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1.42(s：9H)；3.09(dd，J＝11.5和6Hz：1H)；3.29 (mt：2H)；3.40(dd，J＝11.5和8Hz：1H)；4.25(mt：1H)；7.35(dd，J＝5和 1.5Hz：2H)；8.40(dd，J＝5和1.5Hz：2H)；9.70-10.00(展宽的mf：1H)]。

实施例30

(4R)-4-(1-氧-吡啶-4-基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺盐酸盐

0.6克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-1-羟基甲基-2-(1-氧-吡啶-4-基)- 乙基]-硫脲在6毫升6N盐酸中的溶液在温度约110℃下加热18小时。 反应介质在减压(1千帕)与温度约55℃下浓缩，用乙醇溶解2次，每 次20毫升，在与前面同样条件下浓缩，用10毫升乙醇溶解，过滤与 在减压(0.1千帕)与温度约40℃的干燥器中干燥，得到0.296克 (4R)-4-(1-氧-吡啶-4-基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺盐酸盐，呈乳 白色晶体状[N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：3.04(AB 限：2H)；3.34(dd，J＝12和5.5Hz：1H)；3.68(dd，J＝12和8Hz：1H)； 4.63(mt：1H)；7.75(d，J＝7Hz：2H)；8.65(d，J＝7Hz：2H)；9.30(mf：1H)； 9.79(mf：1H)；10.30(宽s：1H)]。

N-(叔丁基)-N’-[(1R)-1-羟基甲基-2-(1-氧-吡啶-4-基)-乙基]- 硫脲：往1.5克(2R)-2-氨基-3-(1-氧-吡啶-4-基)-丙-1-醇盐酸盐在 30毫升无水乙醇中的溶液，添加2.6毫升三乙胺，然后添加1.53毫 升异硫氰酸叔丁酯。在添加20毫升甲醇后，混合物在温度约20℃下 搅拌18小时，然后在减压(1千帕)与温度约40℃下浓缩。往溶于10 毫升甲醇的蒸发残留物添加1毫升三乙胺，然后添加1.5毫升异硫氰 酸叔丁酯。这种混合物在温度约20℃下搅拌48小时。这种反应介质 在减压(5千帕)与温度约40℃下浓缩，用25毫升醋酸乙酯溶解，过滤， 用10毫升醋酸乙酯和20毫升异丙醚洗涤。通过氧化铝柱除去三乙胺 盐酸盐。得到0.6克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-1-羟基甲基-2-(1-氧-吡啶 -4-基)-乙基]-硫脲，呈白色晶体状(Rf＝0.36，在二氯甲烷-甲醇混合 物(以体积计，90/10)中，用Merck 60F254氧化铝板(E类))。

(2R)-2-氨基-3-(1-氧-吡啶-4-基)-丙-1-醇盐酸盐：往2克 N-[(1R)-1-羟基甲基-2-(1-氧-吡啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯在 20毫升二噁烷中的溶液，在温度约20℃与搅拌下添加20毫升4N盐酸 在二噁烷中的溶液。这种混合物在温度约20℃下搅拌18小时，然后 溶于40毫升二噁烷中，搅拌30分钟与过滤。这种沉淀用10毫升二噁 烷洗涤，然后用25毫升异丙醚洗涤，在减压(0.1千帕)与温度约40 ℃的干燥器中干燥。得到1.54克(2R)-2-氨基-3-(1-氧-吡啶-4-基)- 丙-1-醇盐酸盐，呈淡黄色固体状[N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6， δ，以ppm计)：3.08(d，J＝6Hz：2H)；3.40-3.55(mt：2H)；3.55-3.70(mt： 1H)；7.78(d，J＝6.5Hz：2H)；8.26(宽s：3H)；8.71(d，J＝6.5Hz：2H)]。

N-[(1R)-1-羟基甲基-2-(1-氧-吡啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁 酯：往1.01克77％间-氯-过苯甲酸在10毫升二氯甲烷中的溶液，添 加1克(1R)-1-(吡啶-4-基甲基)-2-羟基乙基氨基甲酸叔丁酯在5毫升 二氯甲烷中的溶液，然后在温度约60℃下加热。在45分钟后，再添 加0.65克间-氯-过苯甲酸，然后在温度约60℃下加热1小时，重复 上述操作。在温度约60℃下加热2小时后，冷却，然后用50毫升二 氯甲烷和50毫升N氢氧化钠溶解反应介质。水相在减压(1千帕)与温 度约40℃下浓缩，用50毫升二氯甲烷溶解，用硫酸镁干燥，过滤与 在减压(1千帕)与温度约40℃下浓缩。得到0.15克N-[(1R)-1-羟基 甲基-2-(1-氧-吡啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯[N.M.R.谱， 1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1.32(s：9H)；2.45-2.60 (mt：1H)；2.86(特宽d，J＝13.5Hz：1H)；3.20-3.45(mt：2H)；3.63(mt： 1H)；4.80(mt：1H)；6.67(宽d，J＝9Hz：1H)；7.23(宽d，J＝5.5Hz：2H)； 8.14(宽d，J＝5.5Hz：2H)]。

实施例31

(+)-4-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺二盐酸盐

0.35克(4RS)-4-(1，2，4)-三唑-1-基甲基-4，5-二氢-噻唑-2-基 胺二盐酸盐外消旋混合物在庚烷-乙醇-三乙胺混合物(以体积计， 80/20/0.1)中，用CHIRALPAK AS 20μ柱分离。含有期望产物的馏分 合并，然后在减压(1千帕)与温度约40℃下浓缩，得到0.08克 (+)-4-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺，呈黄色固体 状[N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：3.46(dd，J＝11.5 和4.5Hz：1H)；3.76(dd，J＝11.5和8.5Hz：1H)；4.51(d，J＝5Hz：2H)； 4.69(mt：1H)；8.13(宽s：1H)；8.68(宽s：1H)；9.30(mf：1H)；9.73 (mf：1H)；10.10(宽s：1H)；(在0.5％甲醇中，αD20＝+13.2+/-0.7)]。

(4RS)-4-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺二盐酸 盐：0.3克N-(4RS)-4-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2- 基]-氨基甲酸叔丁酯在10毫升4N盐酸与二噁烷中的溶液，在温度约 20℃下搅拌34小时。反应介质经过滤后，用乙醚洗涤3次，每次5毫 升，在干燥器中干燥。得到0.14克(4RS)-4-(1，2，4-三唑-1-基甲 基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺二盐酸盐，呈白色蛋糖霜状[质谱：EI m/z＝184MH+  m/z＝183M+  m/z＝114 C4H6N2+  m/z＝101 C3H5N2S+基本峰 m/z＝36 HCl DCI m/z＝184MH+]。

N-(4RS)-4-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基]-氨基 甲酸叔丁酯：往0.35克氢化钠在7毫升二甲基亚砜中的溶液，在温度 约20℃与惰性气氛下添加0.6克1，2，4-三唑。这种混合物在温度约 20℃下搅拌45分钟，然后添加1克N-(4RS)-4-(碘甲基)-4，5-二氢- 噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯。在温度约60℃下搅拌3小时后，往反 应介质添加30毫升饱和氯化铵溶液，再用醋酸乙酯提取4次，每次 10毫升。有机相用10毫升饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过 滤，然后在减压(1千帕)与温度约40℃下浓缩。残留物在70千帕氩气 压力下通过采用二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计，5/1)洗脱进行硅胶 柱(粒度40-63微米，直径4厘米，高18厘米)色谱法纯化。含有期望 产物的馏分合并，然后在上述条件下浓缩。得到0.34克 N-(4RS)-4-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基]-氨基甲酸 叔丁酯，呈白色泡沫状[质谱：EI m/z＝283 M+ m/z＝201 C8H13N2O2S+m/z＝145 C4H5N2O2S+ m/z＝101 C3H5N2S+ m/z＝82 C3H4N3+ m/z＝57 C4H9+]。

N-(4RS)-4-(碘甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯：向 25.4克烯丙基硫烷基-[(叔丁氧基羰基)氨基]-亚甲基氨基甲酸叔丁酯 在650毫升二氯甲烷中的悬浮液，在温度约20℃下添加17克碳酸氢 钠，然后添加24.4克预先溶于850毫升二氯甲烷中的碘。在温度约 20℃下72小时后，往反应混合物添加500毫升水和500毫升饱和碳酸 氢钠溶液，然后用醋酸乙酯提取2次，每次1升。有机相用饱和亚硫 酸钠溶液洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，再用硫酸镁干燥，过滤 与在减压(1千帕)与温度约50℃下浓缩。得到的残留物在醋酸乙酯中 结晶。得到20.5克N-(4RS)-4-(碘甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基]-氨基 甲酸叔丁酯，呈黄色固体状[N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ， 以ppm计)：1.41(s：9H)；2.97(dd，J＝11.5和7Hz：1H)；3.30-3.50 (mt：3H)；4.12(mt：1H)；9.89(mf：1H]。

烯丙基硫烷基-[(叔丁氧基羰基)氨基]-亚甲基氨基甲酸叔丁酯： 往5克2-烯丙基-异硫脲盐酸盐在50毫升二氯甲烷中的溶液，添加催 化量的4-(二甲基氨基)-吡啶和4.7毫升三乙胺，然后滴加7.1克预 先溶于30毫升二氯甲烷中的二碳酸二叔丁酯。在48小时后，反应介 质在减压(1千帕)与温度约40℃下浓缩。残留物在70千帕氩气压力下 通过采用醋酸乙酯-环己烷混合物(以体积计，90/10)洗脱进行硅胶柱 (粒度40-63微米，直径4厘米，高30厘米)色谱法纯化。含有期望产 物的馏分合并，然后在上述条件下浓缩。得到0.2克烯丙基硫烷基 -[(叔丁氧基羰基)氨基]-亚甲基氨基甲酸叔丁酯[质谱：DCI m/z＝317 MH+m/z＝261 C10H17O4N2S+ m/z＝217 C9H17O2N2S+ m/z＝161 C5H9O2N2S+]。

2-烯丙基-异硫脲盐酸盐：往15克硫脲在120毫升乙醇中的悬浮 液，在温度约20℃下添加16毫升烯丙基氯。在温度约80℃下15小时 后，反应介质在减压(1千帕)与温度约50℃下浓缩。得到的固体用乙 醚溶解3次，每次100毫升，然后过滤。得到29克2-烯丙基-异硫脲 盐酸盐，呈白色固体状[质谱：DCI m/z＝117MH+]。

实施例32

(+)-(4R，5R)-5-乙基-4-(吡啶-4-基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基 胺

4.2克N-叔丁基-N’-[(1R，2S)-1-(吡啶-4-基甲基)-2-羟基丁基]- 硫脲在40毫升6N盐酸中的悬浮液，在温度约100℃下加热20小时。 在冷却到室温后反应混合物在减压(1千帕)与温度约50℃下浓缩。这 种残留物在大气压力下通过采用二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计， 98/2)、然后二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计，97/3)洗脱进行硅胶柱 (粒度40-63微米，直径3.6厘米，高24厘米)色谱法纯化。含有期望 产物的馏分合并，然后在上述条件下浓缩，用30毫升二氯甲烷溶解， 用N氢氧化钠碱化。有机相用硫酸镁干燥，过滤与在减压(0.1千帕) 与温度40℃的干燥器中干燥。得到1.4克(+)-(4R，5R)-5-乙基-4-(吡 啶-4-基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺，呈白色固体状，在124℃熔化 [N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：0.83(t，J＝7.5 Hz：3H)；1.43(mt：1H)；1.61(mt：1H)；2.70(AB限：2H)；3.40(mt：1H)； 4.08(mt：1H)；6.28(mf：2H)；7.29(宽d，J＝5.5Hz：2H)；8.45(宽d，J＝5.5 Hz：2H)；(在0.5％甲醇中，αD20＝+166.9+/-2.4)]。

N-叔丁基-N’-[(1R，2S)-1-(吡啶-4-基甲基)-2-羟基丁基]-硫脲： 往3.6克(2R，3S)-2-氨基-1-(吡啶-4-基)-戊-3-醇二盐酸盐在60毫升 乙醇中的溶液，添加4.3毫升三乙胺，然后添加2.6毫升异硫氰酸叔 丁酯。这种混合物在温度约50℃下加热18小时。冷却后，反应介质 在减压(1千帕)与温度约40℃下浓缩，再用50毫升水和100毫升二氯 甲烷溶解。有机相用30毫升水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤与在上述条 件下浓缩。得到4.3克N-叔丁基-N’-[(1R，2S)-1-(吡啶-4-基甲基)-2- 羟基丁基]-硫脲，呈无色稠油状[N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6， δ，以ppm计)：0.80(t，J＝7.5Hz：3H)；1.25-1.55(mf：2H)；1.37 (s：9H)；2.72(dd，J＝14和9Hz：1H)；2.93(dd，J＝14和4.5Hz：1H)；3.37 (mt：1H)；4.60(mt：1H)；4.88(mf：1H)；7.11(s：1H)；7.16(d，J＝8.5 Hz：1H)；7.26(宽d，J＝5.5Hz：2H)；8.43(宽d，J＝5.5Hz：2H)]。

(2R，3S)-2-氨基-1-(吡啶-4-基)-戊-3-醇二盐酸盐：往4克 N-[(1R，2S)-2-羟基-1-(吡啶-4-基甲基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯在 50毫升二噁烷中的溶液，在温度约20℃与搅拌下添加50毫升4N盐酸 在二噁烷中的溶液。这种混合物在温度约20℃下搅拌18小时，然后 在减压(1千帕)与温度约60℃下浓缩。得到3.6克(2R，3S)-2-氨基 -1-(吡啶-4-基)-戊-3-醇二盐酸盐，呈白色固体状[N.M.R.谱， 1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：0.92(t，J＝7.5Hz：3H)； 1.30-1.65(mt：2H)；3.13(dd，J＝14和9Hz：1H)；3.28(dd，J＝14和 5Hz：1H)；3.52(mt：1H)；3.68(mt：1H)；8.11(宽d，J＝6.5Hz：2H)； 8.25(mf：3H)；8.90(宽d，J＝6.5Hz：2H)]。

N-[(1R，2S)-2-羟基-1-(吡啶-4-基甲基)-丁基]-氨基甲酸叔丁 酯：9.5克N-[(2RS)-2-羟基-(1R)-1-(吡啶-4-基甲基)-丁基]-氨基甲 酸叔丁酯的两种非对映异构体混合物(85％-15％)，在乙腈-甲醇-四氢呋 喃-水混合物(以体积计，15/15/5/65)中，使用KROMASIL10μ C8柱进 行分离。含有期望产物的馏分在减压(1千帕)与温度约40℃下浓缩， 得到4克N-[(1R，2S)-2-羟基-1-(吡啶-4-基甲基)-丁基]-氨基甲酸叔 丁酯二盐酸盐，呈白色固体状[N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6， δ，以ppm计)：0.91(t，J＝7.5Hz：3H)；1.26(s：9H)；1.30(mt：1H)； 1.52(mt：1H)；2.45-2.60(mt：1H)；3.02(dd，J＝14和3.5Hz：1H)； 3.28(mt：1H)；3.53(mt：1H)；4.71(d，J＝6Hz：1H)；6.62(d，J＝9.5Hz：1H)； 7.20(宽d，J＝5.5Hz：2H)；8.42(宽d，J＝5.5Hz：2H)]。

N-[(2RS)-2-羟基-(1R)-1-(吡啶-4-基甲基)-丁基]-氨基甲酸叔 丁酯：往10.5克N-[(1R)-2-氧代丁基-1-(吡啶-4-基甲基)]-氨基甲 酸叔丁酯在150毫升乙醇中的溶液，在搅拌与温度约10℃下添加2.1 克硼氢化钠，然后在温度约20℃下搅拌18小时。反应介质在减压(1 千帕)与温度约40℃下浓缩，用100毫升水溶解，再用200毫升醋酸 乙酯提取。有机相用硫酸镁干燥。过滤与在减压(1千帕)与温度约40 ℃下浓缩。得到9.5克N-[(2RS)-2-羟基-(1R)-1-(吡啶-4-基甲基)- 丁基]-氨基甲酸叔丁酯的两种非对映异构体混合物(85％-15％)，呈黄色 胶状[N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)。我们观察 到两种非对映异构体混合物(85-15)：δ ＝0.85-0.95(mt：3H)；1.25-1.60(mt：2H)；1.26和1.29(2s：9H全 部)；2.45-2.60(mt：0.85H)；2.67(dd，J＝14和10Hz：0.15H)；2.80(dd， J＝14和4.5Hz：0.15H)；3.02(dd，J＝14和4.5Hz：0.85H)；3.20-3.35 (mt：1H)；3.52(mt：0.85H)；3.69(mt：0.15H)；4.61(d，J＝6Hz：0.15H)； 4.71(d，J＝6Hz：0.85H)；6.41(d，J＝9.5Hz：0.15H)；6.62(d，J＝9.5Hz： 0.85H)；7.20(d，J＝6Hz：1.7H)；7.23(d，J＝6Hz：0.3H)；8.35-8.50(mt：全 部2H)]。

N-[(1R)-2-氧代-1-(吡啶-4-基甲基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯：在 惰性气氛下，往14克冷却到温度约0℃的N-{2-[N-甲氧基-N-(甲基) 氨基]-2-氧代-(1R)-1-(吡啶-4-基甲基)-乙基}-氨基甲酸叔丁酯在 350毫升四氢呋喃中的混合物，在1小时内添加50毫升3N乙基溴化 镁乙醚溶液。在0℃搅拌48小时后，往反应介质添加水，用二氯甲烷 提取，再用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤与在减压(2千帕)与 温度约40℃下浓缩。得到10.5克N-[(1R)-2-氧代-1-(吡啶-4-基甲 基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯，呈黄色油状[N.M.R.谱，1H(300MHz， (CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：0.94(t，J＝7Hz：3H)；1.32(s：9H)； 2.40-2.65(mt：2H)；2.70(dd，J＝14和10.5Hz：1H)；3.06(dd，J＝14和 4.5Hz：1H)；4.22(mt：1H)；7.26(宽d，J＝5.5Hz：2H)；7.44(宽d，J＝8 Hz：1H)；8.45(宽d，J＝5.5Hz：2H)]。

实施例33

(4R)-4-(噻吩-2-基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺盐酸盐

往2.5克(9.23毫摩尔)Boc-D-2-噻吩基丙氨酸和1.3毫升(9.4 毫摩尔)三乙胺在100毫升无水四氢呋喃中的溶液在-20℃下滴加0.9 毫升(9.4毫摩尔)氯甲酸乙酯。得到的悬浮液在-20℃下搅拌1小时， 然后过滤。滤液冷却到-20℃，然后添加0.71克(20.9毫摩尔)硼氢化 钠在5毫升水中的溶液。反应混合物在温度约20℃下搅拌64小时， 然后在真空下浓缩得到一种残留物，它无须纯化可直接使用。得到的 产物在20毫升二噁烷中的悬浮液用6毫升4M盐酸在二噁烷中的溶液 进行处理，在温度约20℃下搅拌16小时。反应介质在真空下浓缩后， 得到7.5克白色固体，这种固体无须纯化可直接使用。

上述产物(1.0克)、三乙胺(4毫升，28.7毫摩尔)和异硫氰酸叔 丁酯(0.50克，4.3毫摩尔)在10毫升乙醇中的悬浮液在温度约50℃ 下搅拌加热4小时。在真空下浓缩后，残留物用醋酸乙酯溶解2次， 每次50毫升，然后通过采用醋酸乙酯-环己烷混合物(以体积计，1/1) 洗脱进行硅胶柱色谱法纯化。含有期望产物的馏分在减压下浓缩，得 到255毫克白色固体，它可直接使用。

前面得到的产物(240毫克，0.88毫摩尔)在6毫升6N盐酸溶液中 的悬浮液加热回流8小时。反应混合物在真空下浓缩至干，褐色残留 物在乙醇(5毫升)和醋酸乙酯(3毫升)混合物中研磨，然后纯化。这种 研磨操作重复3次，直到得到透明的黄色溶液为止。在部分浓缩后， 产物结晶，过滤，然后在真空下干燥，得到64毫克(4R)-4-(噻吩-2- 基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺盐酸盐，呈透明的黄色晶体状，在 125-127℃熔化[N.M.R.谱，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)： 10.1(bs，1H)，9.7(bs，1H)，9.3(bs，1H)，7.4(m，1H)，7.0(m，2H)，4.5(m， 1H)，3.6(m，1H)，3.3(m，1H)，3.2(m，2H)]。

本发明的药物组合物由纯态或组合形式式(I)所示化合物或这种 化合物的异构体或互变异构体或盐组成，在组合物中，所述化合物与 任何其它药学上相容的、可以是惰性的或药理学上活性的产品配合。 本发明的药物可以通过口服、肠胃外、直肠或局部途径给药。

作为口服给药固体组合物，可以使用片剂、丸剂、粉剂(明胶胶囊， 袋剂)或颗粒剂。在这些组合物中，本发明的活性组分可在氩气流下与 一种或多种惰性稀释剂如淀粉、纤维素、糖、乳糖或二氧化硅混合。 这些组合物还可以含有除稀释剂外的物质，例如一种或多种润滑剂如 硬脂酸镁或滑石、着色剂、包衣(糖衣丸剂)或清漆。

作为口服给药液体组合物，可以使用药用溶液、悬液、乳液、糖 浆和酏剂，它们含有惰性稀释剂如水、乙醇、甘油、植物油或石蜡油。 这些组合物可以含有除稀释剂之外的物质，例如润湿剂、甜味剂、增 稠剂、香料或稳定剂。

用于肠胃外给药的灭菌组合物可以优选地是水溶液或非水溶液， 悬液或乳液。作为溶剂或载体，可以使用水、丙二醇、聚乙二醇、植 物油，特别地橄榄油、注射用有机酯如油酸乙酯或其它适合的有机溶 剂。这些组合物还可以含有添加剂，具体地润湿剂、等渗剂、乳化剂、 分散剂和稳定剂。灭菌方式可以多种方式如通过灭菌过滤、通过在组 合物中加入灭菌剂、辐照或加热进行。这些组合物还可以制备成可以 在使用时溶于灭菌的水或任何其它注射用的灭菌介质中的灭菌固体组 合物形式。

直肠用药组合物是栓剂或直肠用胶囊，除活性产品之外，它们含 有赋形剂，例如椰子脂、半合成甘油酯或聚乙二醇。

局部用药组合物例如可以是例如乳剂、洗剂、洗眼剂、漱口剂、 滴鼻剂或气雾剂。

在人体治疗方面，本发明组合物尤其适用于治疗和/或预防下述疾 病：多发性硬化、病灶或全部脑局部缺血、脑或脊髓创伤、帕金森氏 病、亨廷顿氏舞蹈病、阿尔兹海莫氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、偏 头痛、抑郁症、精神分裂症、焦虑、癫痫症、糖尿病、动脉粥样硬化、 心肌炎、关节炎、关节病、哮喘、过敏性结肠综合症、局限性肠炎、 腹膜炎、胃-食管反流、眼色素层炎、吉-巴综合症、肾小球肾炎、红 斑狼疮、牛皮癣、某些形式肿瘤例如像上皮瘤、腺瘤或肉瘤的生长， 细胞内或细胞外的革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌感染。

剂量取决于目的效果，治疗时间和所用的给药途径，这些剂量一 般是成人每天口服1-100毫克，单位剂量是0.5-50毫克活性物质。

一般地，医生根据待治疗者的年龄、体重以及所有其它固有因素 决定适当的剂量。

下面实施例说明本发明的组合物：

实施例A

根据常规技术制备剂量为50毫克活性产品的胶囊，其组成如下：

-式(I)所示化合物                            50毫克

-纤维素                                     18毫克

-乳糖                                       55毫克

-胶体二氧化硅                               1毫克

-羧甲基淀粉钠                               10毫克

-滑石                                       10毫克

-硬脂酸镁                              1毫克

实施例B

根据常规技术制备剂量为50毫克活性产品的片剂，其组成如下：

-式(I)所示化合物                       50毫克

-乳糖                                  104毫克

-纤维素                                40毫克

-聚乙烯吡咯酮                          10毫克

-羧甲基淀粉钠                          22毫克

-滑石                                  10毫克

-硬脂酸镁                              2毫克

-胶体二氧化硅                          2毫克

-羟甲基纤维素、甘油、

二氧化钛混合物(72-3.5-24.5)

适量至包膜片最终重量为                 245毫克

实施例C

制备含有10毫克活性产品的注射液，其组成如下：

-式(I)所示化合物                      10毫克

-苯甲酸                               80毫克

-苯甲醇                               0.06毫升

-苯甲酸钠                             80毫克

-95％乙醇                             0.4毫升

-氢氧化钠                             24毫克

-丙二醇                               1.6毫升

-水                                   适量至4毫升

本发明还涉及通过给药式(I)所示化合物、其外消旋体、对映异构 体，非对映异构体及其混合物、它的互变异构体及其药用盐，预防与 治疗涉及由诱导NO-合酶(NOS-2或iNOS)的诱导过程非正常产生一 氧化氮(NO)的疾病的方法。