首页 / 专利分类库 / 有机化学 / 无环或碳环化合物 / 被卤素、氧或氮原子或非硫代基硫原子取代的硫醇、硫醚、氢化多硫化物或多硫化物 / ·硫代基和单键氧原子连接在同一碳架上 / ··有硫代基硫原子连接在碳架的非环碳原子上 / 取代的丙酰基衍生物

取代的丙酰基衍生物

专利类型 发明公开 法律事件 公开; 实质审查; 撤回;
专利有效性 无效专利 当前状态 撤回
申请号 CN97181034.6 申请日 1997-12-26
公开(公告)号 CN1241994A 公开(公告)日 2000-01-19
申请人 第一制药株式会社; 申请人类型 企业
发明人 碓井博幸; 影近克治; 长岛一; 第一发明人 碓井博幸
权利人 第一制药株式会社 权利人类型 企业
当前权利人 第一制药株式会社 当前权利人类型 企业
省份 当前专利权人所在省份： 城市 当前专利权人所在城市：
具体地址 当前专利权人所在详细地址：日本东京 邮编 当前专利权人邮编：
主IPC国际分类 C07C62/38 所有IPC国际分类 C07C62/38 ; C07C69/716 ; C07C235/06 ; C07C235/08 ; C07C235/10 ; C07C309/17 ; C07C311/23 ; C07C317/18 ; C07C323/11 ; C07D319/12 ; C07D317/58 ; C07D317/54 ; C07D295/20 ; C07D257/04 ; C07D263/56 ; C07D277/62 ; C07D277/68 ; C07D207/16 ; C07F9/38 ; A61K31/335 ; A61K31/495 ; A61K31/19 ; A61K31/215 ; A61K31/275 ; A61K31/18 ; A61K31/42 ; A61K31/425 ; A61K31/40
专利引用数量 0 专利被引用数量 0
专利权利要求数量 28 专利文献类型 A
专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 专利代理人 唐伟杰;
摘要 本 发明 公开了通式(1)表示的化合物或其盐,含其作为活性成分的药物。因这些化合物具有很强的 角 鲨烯合成酶抑制作用,因而可用于 治疗 / 预防 血胆甾醇过多等。在式(Ⅰ)中,X1为可被酯化的羧基等;Y1为单键等;A1、A2和A3中至少一种代表－R2－a1－R3－a2基团,其中R2为二价 烃 基,R3为单键等;a1和a2独立地为单键、－S－等,和→表示与Q1、Q2或Q3的键,A1、A2或A3中其余的－R8－a3－R9－a4基团;其中R8和R9独立地为单键等,a3和a4独立地为单键、－S－等;和→表示与Q1、Q2或Q3的键;Q1、Q2或Q3中至少一种为环烃基等;Q1、Q2或Q3中其余的为氢 原子 等。
权利要求

1、由下式(1)表示的取代的丙酰基衍生物或其盐： 其中
X1为可被酯化的羧基、四唑-5-基、膦酸或磺酸基团；
Y1为单键、-O-或-N(R1)-，其中，R1为氢原子、羟基或取代或未 取代的烃基；
A1、A2和A3中至少一种为下式(2)表示的基团：
-R2-a1-R3-a2→    (2) 其中
R2为取代或未取代的、具有2-12个碳原子的二价烃基，R3为单键， 或者取代或未取代的、具有1-12个碳原子的二价烃基，a1和a2独立 地为单键、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NH-、-O-、-N(R4)-，其中，R4 为氢原子、羟基或取代或未取代的烃基，-CON(R5)-，其中，R5为氢原 子、羟基或取代或未取代的烃基，-C(＝O)-或Si(R6)(R7)-，其中，R6 和R7独立地为取代或未取代的烃基，→表示与Q1、Q2或Q3的键，A1、 A2或A3中其余的一种或两种相同或不同，每一种独立地为下式(3)表 示的基团：
-R8-a3-R9-a4→    (3) 其中
R8和R9独立地为单键，或者取代或未取代的、具有1-12个碳原子 的二价烃基，a3和a4独立地为单键、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NH-、 -O-、-N(R10)-，其中，R10为氢原子、羟基或取代或未取代的烃基， -CON(R11)-，其中，R11为氢原子、羟基或取代或未取代的烃基，-C(＝O)-或Si(R12)(R13)-，其中，R12和R13独立地为取代或未取代的烃基，→ 表示与Q1、Q2或Q3的键；
Q1、Q2或Q3中至少一种为取代或未取代的环烃基或者取代或未取 代的的杂环基，Q1、Q2或Q3中其余的一种或两种独立地为氢原子、可 被酯化的羧基、取代或未取代的烃基或者取代或未取代的杂环基。
2、根据权利要求1的取代的丙酰基衍生物或其盐，其中，X1为可 被酯化的羧基。
3、根据权利要求1或2的取代的丙酰基衍生物或其盐，其中，A1、 A2和A3中的一种或两种独立地由下式(2a)表示：
-R2-a1→          (2a) 其中，R2、a1和→与前述定义相同，A1、A2和A3中其余的一种或两种 相同或不同，并独立地由下式(3a)表示：
-R8-a3-R9-a4→    (3a) 其中，R8、R9、a3、a4和→与前述定义相同。
4、根据权利要求1-3任一项的取代的丙酰基衍生物或其盐，其由 下式(1A)表示： 其中
R14为氢原子或酯残基，
R8a和R8b相同或不同，独立地具有与对R8定义相同的定义，
a3a和a3b相同或不同，独立地具有与对a3定义相同的定义，
R9a和R9b相同或不同，独立地具有与对R9定义相同的定义，
a4a和a4b相同或不同，独立地具有与对a4定义相同的定义，
Q1a为取代或未取代的环烃基，或者取代或未取代的杂环基，
Q2a和Q3a中的一种为氢原子或可被酯化的羧基，另一种为取代或未 取代的环烃基，或者取代或未取代的杂环基；和
Y1、a1和R2与前述定义相同。
5、根据权利要求1-4任一项的取代的丙酰基衍生物或其盐，其中， 在式(1A)中，Q1a和Q2a相同或不同，独立地为取代或未取代的环烃基， 或者取代或未取代的杂环基，Q3a为氢原子或可被酯化的羧基。
6、根据权利要4或5的取代的丙酰基衍生物或其盐，其中，在式 (1A)中，基团Y1为-(NR1)-，其中，R1与前述定义相同。
7、根据权利要4或5的取代的丙酰基衍生物或其盐，其中，在式 (1A)中，基团Y1为-(NR1)-，其中，R1为氢原子或烷基。
8、根据权利要求4-7任一项的取代的丙酰基衍生物或其盐，其中， 在式(1A)中，基团-R8a-a3a-R9a-和-R8b-a3b-R9b-相同或不同，每一种独 立地为取代或未取代的二价C1-12烃基。
9、根据权利要求4-8任一项的取代的丙酰基衍生物或其盐，其中， 在式(1A)中，基团-R8b-a3b-R9b-a4b→为单键或C1-3亚烷基。
10、根据权利要求4-8任一项的取代的丙酰基衍生物或其盐，其 中，在式(1A)中，基团-R8b-a3b-R9b-a4b→为单键。
11、根据权利要求4-8任一项的取代的丙酰基衍生物或其盐，其 中，在式(1A)中，基团-R8b-a3b-R9b-a4b→为亚甲基。
12、根据权利要求4-11任一项的取代的丙酰基衍生物或其盐，其 中，在式(1A)中，基团a1为单键或-(NR4)-，其中，R4与前述定义相 同。
13、根据权利要求4-11任一项的取代的丙酰基衍生物或其盐，其 中，在式(1A)中，基团a1为单键。
14、根据权利要求4-11任一项的取代的丙酰基衍生物或其盐，其 中，在式(1A)中，基团a1为-(NR4)-，其中，R4与前述定义相同。
15、根据权利要求4-11任一项的取代的丙酰基衍生物或其盐，其 中，在式(1A)中，基团a1为-(NR4)-，其中，R4为氢原子。
16、根据权利要求4-15任一项的取代的丙酰基衍生物或其盐，其 中，在式(1A)中，基团a4a为单键或-(NR10)-，其中，R10与前述定义相 同。
17、根据权利要求4-15任一项的取代的丙酰基衍生物或其盐，其 中，在式(1A)中，基团a4a为单键。
18、根据权利要求4-15任一项的取代的丙酰基衍生物或其盐，其 中，在式(1A)中，基团a4a为-(NR10)-，其中，R10与前述定义相同。
19、根据权利要求4-15任一项的取代的丙酰基衍生物或其盐，其 中，在式(1A)中，基团a4a为-(NR10)-，其中，R10为氢原子。
20、根据权利要求4的取代的丙酰基衍生物或其盐，其中，在式 (1A)中，
R14为氢原子或酯残基，
Q1a和Q2a相同或不同，独立地为取代或未取代的环烃基，或者取代 或未取代的杂环基，
Q3a为氢原子或可被酯化的羧基，
a1为单键或-(NR4)-，其中，R4与前述定义相同，
R2为取代或未取代的具有1-12个碳原子的二价烃基，
Y1为-(NR1)-，其中，R1与前述定义相同，
基团-R8a-a3a-R9a-为取代或未取代的具有1-12个碳原子的二价烃 基，
a4a为单键或-(NR10)-，其中，R10与前述定义相同，
R8b具有与对R6定义相同的定义，
a3b具有与对a3定义相同的定义，
R9b具有与对R9定义相同的定义，
a4b具有与对a4定义相同的定义。
21、根据权利要求4的取代的丙酰基衍生物或其盐，其中，在式 (1A)中，
R14为氢原子或酯残基，
Q1a和Q2a相同或不同，独立地为取代或未取代的环烃基，或者取代 或未取代的杂环基，
Q3a为氢原子或可被酯化的羧基，
a1为单键或-(NR4)-，其中，R4与前述定义相同，
R2为取代或未取代的具有1-12个碳原子的二价烃基，
Y1为-(NR1)-，其中，R1与前述定义相同，
基团-R8a-a3a-R9a-为取代或未取代的具有1-12个碳原子的二价烃 基，
a4a为单键或-(NR10)-，其中，R10与前述定义相同，
基团-R8b-a3b-R9b-a4b为单键、取代或未取代的具有1-12个碳原子 的二价烃基。
22、根据权利要求1-3任一项的取代的丙酰基衍生物或其盐，其 由下式(1B)表示： 其中
R15为氢原子或酯残基，R16为氢原子，或者取代或未取代的烃基，
Q2b和Q3b相同或不同，独立地为取代或未取代的环烃基，或者取代 或未取代的杂环基，和
Y1、R2、R8、R9、a1、a3和a4与前述定义相同。
23、药物，其包含作为有效成分的权利要求1-22任一项的取代的 丙酰基衍生物或其盐。
24、根据权利要求23的药物，其可治疗和/或预防血胆甾醇过多、 血脂过多或动脉硬化。
25、药物组合物，其包含权利要求1-22任一项的取代的丙酰基衍 生物或其盐和可药用载体。
26、权利要求1-22任一项的取代的丙酰基衍生物或其盐作为药物 的用途。
27、根据权利要求26的用途，其中，药物可用于治疗和/或预防 血胆甾醇过多、血脂过多或动脉硬化。
28、一种治疗血胆甾醇过多、血脂过多或动脉硬化的方法，包括 给予权利要求1-22任一项的取代的丙酰基衍生物或其盐。
说明书全文

本发明涉及取代的丙酰基衍生物，更具体地说，本发明涉及取代 的丙酰基衍生物，这种衍生物基于具有角鲨烯合成酶抑制作用，因而 可用作治疗和预防血胆甾醇过多、血脂过多或动脉硬化的药物。

近年来，随着膳食习惯的西化以及人口老龄化趁势的增加，动脉 硬化的发病率越来越高，也使得心脑血管疾病患者日益增多。对正在 来临的老龄化社会来说，这类血管类疾病现在已成为严重的社会问 题。人们已广泛认识到，血胆甾醇过多是导致动脉硬化的主要危险因 素，而众所周知的是，胆甾醇降低剂可有效地治疗动脉硬化。

目前，胆甾醇降低剂主要是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶 抑制剂，如洛伐他丁(US4231938)、帕伐他丁(US4346227)和辛伐他丁 (US4444784)。

HMG-CoA还原酶是一种胆甾醇生物合成中的限速酶，其位于代谢 途径的相对上游位置。

法尼焦磷酸是一种关键性代谢中间体，其是在代谢途径的相对靠 后阶段产生的，再经过若干步骤将法尼焦磷酸转化成胆甾醇。由法尼 焦磷酸转化的代谢产物实例包括非甾醇类异戊二烯，如泛醌、多萜醇 和血红素A。非甾醇类异戊二烯产物具有非常重要的生物学功能，例 如，泛醌作为线粒体呼吸链成份起到关键作用，而多萜醇则是长链醇 参与糖蛋白合成的先决条件。HMG-CoA还原酶的抑制作用从原则上讲 不仅可阻断胆甾醇合成，而且可阻断这些必需元素的合成，因而，就 有可能会带来副作用。所以，HMG-CoA还原酶抑制剂并不总是最佳的 胆甾醇降低剂。

为了控制胆甾醇的生物合成并同时不会损害对生物必需元素如泛 醌和多萜醇的生物合成，希望能够抑制与法尼焦磷酸相比存在于胆甾 醇生物合成途径下游的酶。更具体地说，寄希望抑制角鲨烯合成酶。 所述的角鲨烯合成酶控制了合成胆甾醇的途径中第一关键步骤，并负 责甾醇的合成。目前公知的作为角鲨烯合成酶抑制剂的化合物包括天 然化合物，如zaragozic acids(“四面体”(Tetrahedron))，48(47)， 10221-10226(1992))和aqualestatins(“抗生素杂志”(The Journal of Antibiotics)，45(5)639-647(1992))；还包括合成的化合物， 如4，1-苯并氧氮杂衍生物(EP 567026)、取代的氨基酸衍生物(EP 611749)和α-膦酰基磺酸衍生物(“药物化学杂志”(Journal of Medicinal Chemistry)，39，661-664(1996))。然而，这些化合物 经口服给药时，还不能对胆甾醇生物合成和/或降低血中的胆甾醇的 抑制活性产生足够的效果。此外，到目前为止也还未能阐明这些作用 的选择性，因而它们作为药物的应用还存有疑问。

为了治疗和预防血胆甾醇过多、血脂过多或动脉硬化，本发明人 深入研究了角鲨烯合成酶的抑制作用，以及角鲨烯合成酶所显示出的 胆甾醇合成抑制作用或血胆甾醇水平降低作用。结果发现，通过下述 式(1)表示的化合物可以实现治疗和预防血胆甾醇过多、血脂过多或动 脉硬化的目的，从而完成了本发明。

因而，本发明提供了一种由下式(1)表示的取代的丙酰基衍生物 或其盐： 其中

X1为可被酯化的羧基、四唑-5-基、膦酸或磺酸基团；

Y1为单键、-O-或-N(R1)-，其中，R1为氢原子、羟基或取代或未 取代的烃基；

A1、A2和A3中至少一种为下式(2)表示的基团：

-R2-a1-R3-a2→    (2) 其中

R2为取代或未取代的、具有2-12个碳原子的二价烃基，R3为单键， 或者取代或未取代的、具有1-12个碳原子的二价烃基，a1和a2独立 地为单键、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NH-、-O-、-N(R4)-[其中，R4为 氢原子、羟基或取代或未取代的烃基]、-CON(R5)-[其中，R5为氢原子、 羟基或取代或未取代的烃基]、-C(＝O)-或Si(R6)(R7)-[其中，R6和R7 独立地为取代或未取代的烃基]，→表示与Q1、Q2或Q3的键，A1、A2 或A3中其余的一种或两种相同或不同，每一种独立地为下式(3)表示 的基团：

-R8-a3-R9-a4→    (3) 其中

R8和R9独立地为单键，或者取代或未取代的、具有1-12个碳原子 的二价烃基，a3和a4独立地为单键、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NH-、 -O-、-N(R10)-[其中，R10为氢原子、羟基或取代或未取代的烃基]、 -CON(R11)-[其中，R11为氢原子、羟基或取代或未取代的烃基]、-C(＝O)-或Si(R12)(R13)-[其中，R12和R13独立地为取代或未取代的烃基]，→ 表示与Q1、Q2或Q3的键；

Q1、Q2或Q3中至少一种为取代或未取代的环烃基或者取代或未取 代的的杂环基，Q1、Q2或Q3中其余的一种或两种独立地为氢原子、可 被酯化的羧基、取代或未取代的烃基或者取代或未取代的杂环基。

本发明也提供了药物组合物，其包括作为有效成份的上述式(1)取 代的丙酰基衍生物或其盐。

本发明也提供了药物组合物，其包含由上述式(1)表示的取代的 丙酰基衍生物或其盐和可药用载体。

本发明也提供了由上述式(1)表示的取代的丙酰基衍生物或其盐 作为药物的用途。

本发明也提供了治疗血胆甾醇过多、血脂过多或动脉硬化的方法， 包括给予由上述式(1)表示的取代的丙酰基衍生物或其盐。

在上述表示本发明取代的丙酰基衍生物的式(1)中，除羧基外，由 X1、Q1、Q2或Q3表示并且可被酯化的羧基的实例包括烷氧羰基、链烯 氧基羰基、烷酰氧基烷氧羰基、烷氧羰氧基烷氧羰基和氨基甲酰基氧 基烷氧羰基。

烷氧羰基的实施例包括C1-7烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、 正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、仲丁氧羰基和叔丁氧羰基。 链烯氧基羰基的实施例包括C2-7链烯氧基羰基，如烯丙氧基羰基和2- 丁烯氧基羰基。烷酰氧基烷氧羰基的实例包括(C2-7烷酰氧基)-(C1-7烷 氧羰基)，如乙酰氧基甲氧羰基、1-乙酰氧基乙氧羰基、新戊酰氧基甲 氧羰基和1-新戊酰氧基乙氧羰基。烷氧羰氧基烷氧羰基的实例包括 (C1-7烷氧羰氧基)-(C1-7烷氧羰基)，如1-(乙氧羰氧基)乙氧羰基和 1-(环己基羰氧基)乙氧羰基。氨基甲酰基氧基烷氧羰基的实施例包括 氨基甲酰基氧基(C1-7烷氧羰基)，如氨基甲酰基氧基甲氧羰基。此外， 还可提及的实例为(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧 羰基。

除可被酯化的羧基外，X1的实例包括四唑-5-基、膦酸基团(-PO3H2) 和磺酸基团(-SO2H)。其中，优选可被酯化的羧基(-COOR14：其中，R14 为氢原子或上述酯化羧基的酯残基)。特别优选的X1为羧基和烷氧羰 基。

由R1、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13、Q1、Q2或Q3表示的取代 或未取代烃基的实例包括取代或未取代的、饱和或不饱和的烃基，更 具体地说，是取代或未取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯 基、芳基、芳烷基和芳基链烯基。

作为烷基，优选直链或支链的C1-7烷基，其实例包括甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊 基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、正己 基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、 1-乙基丁基、2-乙基丁基、正己基和正庚基，其中，特别优选甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和新戊基。

作为链烯基，优选直链或支链的C2-7链烯基，其实施例包括：乙 烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2- 丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲 基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基 -3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基 和2-乙基-1-丁烯基，其中，特别优选烯丙基、异丙烯基和3-甲基- 2-丁烯基。

作为链炔基，优选直链或支链的C2-7链炔基，其实例包括乙炔基、 1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、 2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、 4-己炔基和5-己炔基，其中，特别优选乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔 基。

作为环烷基，优选C3-7环烷基，特别优选环丙基、环丁基和环戊 基。

作为环烯基，优选C3-7环烯基，特别优选2-环戊烯-1-基、3-环戊 烯-1-基、2-环己烯-1-基和3-环己烯-1-基。

芳基的实例包括单环或稠合多环C6-18芳基，如苯基、萘基、蒽基 和菲基，特别优选苯基、1-萘基和2-萘基。

芳烷基和芳链烯基的实例包括与连接有C1-7烷基和C1-7链烯基的单 环或稠合多环C7-18芳基。具体实例包括苄基、苯乙基、3-苯基丙基、 4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、7-苯基庚基、1-萘甲基、2- 萘甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、3-(1-萘基)丙基、3-(2- 萘基)丙基、4-(1-萘基)丁基、4-(2-萘基)丁基、5-(1-萘基)戊基、 5-(2-萘基)戊基、6-(1-萘基)己基、6-(2-萘基)己基、7-(1-萘基) 庚基、7-(2-萘基)庚基、3-苯基烯丙基、3-(1-萘基)烯丙基和3-(2- 萘基)烯丙基，优选芳烷基，特别优选苄基、苯乙基、3-苯基丙基、2- 萘基甲基、2-(2-萘基)乙基和3-(2-萘基)丙基。

上述烃基可具有的取代基的实例包括：羟基、硝基、氰基、卤原 子、氨基、烷氨基、取代或未取代的氨基甲酰基、链烷酰基、烷基、 烷氧基、可被酯化的羧基、芳基、芳氧基和芳酰基，由它们中间选择 性地选择1-5个取代基。本文中，卤原子的实例包括氟、氯、溴和碘 原子。烷氨基的实例包括一和二烷基氨基，更具体地说，一和二C1-7 烷氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、二甲氨 基、二乙氨基、乙氨基。可具有取代基的氨基甲酰基的实例包括可被 C1-7烷基和/或羟基取代的氨基甲酰基，如氨基甲酰基、N-甲基氨基甲 酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰 基、N-羟基氨基甲酰基、N-羟基-N-甲基氨基甲酰基和N-羟基-N-乙基 氨基甲酰基。链烷酰基的实例包括C1-7烷酰基，如甲酰基、乙酰基、 丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基和己酰基。 烷基的实例包括C1-7烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。 烷氧基的实例为C1-7烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基 和叔丁氧基。可被酯化的羧基的实例包括：羧基、C1-7烷氧羰基，如甲 氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基和叔丁氧羰基。芳基的实 例包括苯基和萘基。芳氧基的实例包括苯氧基和萘氧基，芳酰基的实 例包括苯甲酰基、甲苯甲酰基和萘甲酰基。

具有2-12个碳原子的取代或未取代的二价烃基的实例包括直链 或支链的亚烷基、直链或支链的亚链烯基、直链或支链的亚链炔基和 亚芳基，其中，优选具有2-10个碳原子的那些，特别优选具有2-8 个碳原子的那些，首选具有3-8个碳原子的那些。直链或支链的亚烷 基的实例包括亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、亚丁基、五亚 甲基、六亚甲基、七亚甲基、八亚甲基、九亚甲基、十亚甲基、十一 亚甲基和十二亚甲基。直链或支链亚链烯基的实例包括亚乙烯基、亚 丙烯基、1-亚丁烯基、2-亚丁烯基和1-亚戊烯基。直链或支链亚链炔 基的实例包括亚丙炔基、1-亚丁炔基、2-亚丁炔基、1-亚戊炔基、2- 亚戊炔基、1-亚己炔基、1-亚庚炔基和1-亚辛炔基。亚芳基的实例包 括亚苯基。作为这些二价C2-12烃基的取代基，例如可以是对上述例举 由R1、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12或R13表示的烃基的类似取代基。

由R3、R8或R9表示的烃基，即具有1-12个碳原子的、取代或未 取代的二价烃基的实例包括：直链或支链亚烷基、直链或支链的亚链 烯基、直链或支链的亚链炔基和亚芳基，其中，优选具有1-10个碳原 子的那些，特别优选具有1-8个碳原子的那些，首选具有3-8个碳原 子的那些。直链或支链的亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、三亚甲 基、亚丙基、四亚甲基、亚丁基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基、 八亚甲基、九亚甲基、十亚甲基、十一亚甲基和十二亚甲基。直链或 支链亚链烯基的实例包括亚乙烯基、亚丙烯基、1-亚丁烯基、2-亚丁 烯基和1-亚戊烯基。直链或支链亚链炔基的实例包括亚丙炔基、1-亚 丁炔基、2-亚丁炔基、1-亚戊炔基、2-亚戊炔基、1-亚己炔基、1-亚 庚炔基和1-亚辛炔基。亚芳基的实例包括亚苯基。作为这些二价C1-12 烃基的取代基，例如可以是对上述例举由R1、R4、R5、R6、R7、R10、R11、 R12或R13表示的烃基的类似取代基。

由Q1、Q2或Q3表示的取代或未取代的环烃基的实施例包括具有 6-18个碳原子的、饱和或不饱和的单环或稠合多环烃基，如苯基、萘 基、蒽基、菲基、二氢化茚基和茚基。如果这些基团具有多种结构异 构体，则本发明也包含这些异构体。其中，本发明优选采用苯基、1- 萘基、2-萘基、5-二氢化茚基等。作为这些芳基的取代基，例如可以 是对上述例举由R1、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12或R13表示的烃基的 类似取代基。

由Q1、Q2或Q3表示的取代或未取代的杂环基的实例包括芳族杂环 基和非芳族杂环基。芳族杂环基的实例包括芳族单环杂环基和芳族稠 合杂环基。芳族单环杂环基的具体实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、 噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁 二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑 基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑 基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、哌嗪基和三嗪基，其中，优 选呋喃基、噻吩基和四唑基。

芳族稠合杂环基的实例包括：苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并 [b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑 基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1，2-异苯并噻唑基、1H-苯并三 唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔 啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、 α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩 嗪基、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基和吲嗪基，其中，优选苯并呋喃基、 苯并[b]噻吩基、苯并噁唑基和苯并噻唑基。

本文中术语“非芳族杂环基”是指至少两个氢原子加至上述例举芳 族杂环基上的饱和或不饱和杂环基，其实例包括四氢呋喃基、四氢噻 吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、2，3-二氢 苯并呋喃基、二氢吲哚基、4，5，6，7-四氢吲哚基、4，5，6，7-四氢吲唑 基、3，4-二氢-2H-苯并吡喃基、2H-苯并吡喃基、1，2-二氢喹啉基、 1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2-二氢异喹啉基、 1，3-苯并间二氧杂环戊烯基和1，4-苯并二氧杂环己烷基，其中，优选 2，3-二氢苯并呋喃基、3，4-二氢-2H-苯并吡喃基、2H-苯并吡喃基、 1，2-二氢喹啉基和1，3-苯并间二氧杂环戊烯基。

这些杂环基团的取代基的实例包括羟基、卤原子、烷基、烷氧基 和苯基，从中选择性地选择1-5个取代基。本发明中，卤原子、烷基 和烷氧基类似于前面例举的那些。

如前所述，A1、A2和A3中的至少一种是由式(2)表示的基团，A1、 A2和A3中的其余一种或两种相同或不同，为由式(3)表示的基团。其 中，优选A1、A2和A3中的一种或两种为由式(2a)表示的基团：

R2-a1→           (2a) 其中，R2、a1和→具有如前所述相同的定义，并且，其余的A1、A2和 A3相同或不同，为由下式(3a)表示的基团：

-R8-a3-R9-a4→    (3a) 其中，R8、R9、a3、a4和→具有如前所述相同的定义。偶而，式(2a) 是指其中R3和a2同时表示单键的式(2)。

式(1)化合物中，优选下述化合物：其中，X1表示可被酯化的羧基 (-COOR14)、A1表示-R2-a1→、A2表示-R8a-a3a-R9a-a4a→，A3表示-R8b- a3b-R9b-a4b→，即，由下式(1A)表示的化合物： 其中，R14表示氢原子或酯残基，

R8a和R8b相同或不同，独立地具有与对R8定义相同的定义，

a3a和a3b相同或不同，独立地具有与对a3定义相同的定义，

R9a和R9b相同或不同，独立地具有与对R9定义相同的定义，

a4a和a4b相同或不同，独立地具有与对a4定义相同的定义，

Q1a为取代或未取代的环烃基，或者取代或未取代的杂环基，

Q2a和Q3a中的一个为氢原子或可被酯化的羧基，另一个为取代或未 取代的环烃基，或者取代或未取代的杂环基；和

Y1、a1和R2与前述定义相同。

式(1)的化合物，其中X1表示可被酯化的羧基(-COOR15)、A1表示 单键(在式(3)的情形下，R8、a3、R9和a4表示单键)、Q1表示氢原子或 取代或未取代的烃基(R16)、A2表示R2-a1→，即由下式(1B)表示的化合 物： 其中

R15为氢原子或酯残基，R16为氢原子，或者取代或未取代的烃基，

Q2b和Q3b相同或不同，独立地为取代或未取代的环烃基，或者取代 或未取代的杂环基，和

Y1、R2、R8、R9、a1、a3和a4与前述定义相同。

在式(1A)和(1B)的化合物间，优选式(1A)化合物。

更优选在式(1A)中，Q1a和Q2a相同或不同，独立地为取代或未取代 的环烃基，或者取代或未取代的杂环基，Q3a为氢原子或可被酯化的羧 基。

优选在式(1A)中，基团Y1为单键或-(NR1)-，其中，R1与前述定义 相同。更优选基团Y1为-(NR1)-，其中，首选R1为氢原子或烷基。

优选在式(1A)中，基团-R8a-a3a-R9a-表示具有1-12个碳原子的取 代或未取代的二价烃基，更优选具有3-8个碳原子的二价烃基，首选 具有3-8个碳原子的亚烷基。

优选在式(1A)中，基团-R8b-a3b-R9b-a4b→表示单键或具有1-12个 碳原子的取代或未取代的二价烃基，更优选单键或具有1-3个碳原子 的二价烃基(更优选具有1-3个碳原子的亚烷基)，首选单键或亚甲 基。

优选在式(1A)中，基团a1为单键或-(NR4)-，其中，R4与前述定义 相同，并且-(NR4)-中更优选-NH-。

优选在式(1A)中，基团a4a为单键或-(NR10)-，其中，R10与前述定 义相同，并且-(NR10)-中更优选-NH-。

简单地说，更优选下述的式(1A)化合物，其中，R14为氢原子或酯 残基，

Q1a和Q2a相同或不同，独立地为取代或未取代的环烃基，或者取代 或未取代的杂环基，

Q3a为氢原子或可被酯化的羧基，

a1为单键或-(NR4)-，其中，R4与前述定义相同，

R2为取代或未取代的具有2-12个碳原子的二价烃基，

Y1为-(NR1)-，其中，R1与前述定义相同，

基团-R8a-a3a-R9a-为取代或未取代的具有1-12个碳原子的二价烃 基，

a4a为单键或-(NR10)-，其中，R10与前述定义相同，

R8b具有与对R8定义相同的定义，

a3b具有与对a3定义相同的定义，

R9b具有与对R9定义相同的定义，

a4b具有与对a4定义相同的定义。

更优选下述式(1A)化合物，其中，R14为氢原子或酯残基，

Q1a和Q2a相同或不同，独立地为取代或未取代的环烃基，或者取代 或未取代的杂环基，

Q3a为氢原子或可被酯化的羧基，

a1为单键或-(NR4)-，其中，R4与前述定义相同，

R2为取代或未取代的具有2-12个碳原子的二价烃基，

Y1为-(NR1)-，其中，R1与前述定义相同，

基团-R8a-a3a-R9a-为取代或未取代的具有1-12个碳原子的二价烃 基，

a4a为单键或-(NR10)-，其中，R10与前述定义相同，

基团-R8b-a3b-R9b-a4b为单键、取代或未取代的具有1-12个碳原子 的二价烃基。

由式(1)表示的化合物的盐的实例包括可药用盐，如金属盐，例如 钠盐、钾盐、钙盐和镁盐、铵盐，和有机胺盐，例如三甲胺盐、三乙 胺盐、二环己基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐和叔丁胺 盐。

本发明由式(1)表示的化合物可具有立体异构体，如旋光异构体、 非对映异构体或几何异构体。这些立体异构体和其混合物均包含在本 发明范围之内。

式(1)的化合物或其盐可以水合物或各种溶剂化物存在。它们也包 含在本发明的范围之内。

本发明的化合物(1)中，下述化合物和其立体异构体为特别提及的 优选实例。

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(2- 萘基)戊氧基]丙酸

2-乙氧羰基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5- (2-萘基)戊氧基]丙酸

2-新戊酰氧基甲氧羰基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲 酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

3-乙氧羰基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-2-[5- (2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(2- 萘基)戊氧基]丙酸乙酯

3-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-2-[5-(2- 萘基)戊氧基]丙酸乙酯

2-乙氧羰基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5- (2-萘基)戊氧基]丙酸乙酯

2-乙氧羰基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5- (2-萘基)戊氧基]丙酸新戊酰氧基甲酯

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[4-(2- 萘氧基)丁氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[4-(2-萘基)丁基]氨基甲酰基]-3-[5-(2- 萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[4-(2-萘基氨基)丁基]氨基甲酰基]-3-[5- (2-萘基)戊氧基]丙酸

2-(2-羟基乙氧基)-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5- (2-萘基)戊氧基]丙酸

3-(2-羟基乙氧基)-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-2-[5- (2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羟基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊 氧基]丙酸

2-羟基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊 氧基]丙酸甲酯

2-羟基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊 氧基]丙酸新戊酰氧基甲酯

2-羧基甲氧基-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3- [5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-乙氧羰基甲氧基-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰 基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-乙氧羰基甲氧基-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰 基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸乙酯

2-乙氧羰基甲氧基-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰 基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸新戊酰氧基甲酯

2-羟基-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(2- 萘基)戊氧基]丙酸

2-甲氧基-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5- (2-萘基)戊氧基]丙酸

2-乙氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[4-(2-萘氧 基)丁氧基]丙酸

2-(2-氧代丙氧基)-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5- (2-萘氧基)丁氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[3-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(2- 萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-(3，4-二氯苄基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5- (2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-(N-新戊基氨基甲酰基)-3-[5-(2-萘基)戊氧基] 丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-羟基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3- [5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-10-(2-萘基)-3-[5-(2-萘基)戊氧基]-4-氧代癸 酸

2-羧基甲氧基-3-[N-(7-苯基庚基]氨基甲酰基]-3-[5-(2-萘基) 戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(2-萘基)戊氧基]-3-[N-[3-(3-苯氧基苯基) 丙基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(2-萘基)戊氧基]-3-[N-[5-(4-苯氧基苯基) 丙基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[7-(2- 萘基)庚氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[7-(2- 萘基)庚氧基]丙酸乙酯

2-(2-羟基乙氧基)-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰 基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-(2-氧代丙氧基)-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[4- (2-萘氧基)丁氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-丙基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3- [5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-异丁基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]- 3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-苄基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3- [5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]甲氧基-3-[5-(2-萘基)戊 氧基]琥珀酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-苯基 戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[7-苯基 庚氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-氯苯基)戊氧基]-3-[N-[5-(2-萘基) 戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(3-氯苯基)戊氧基]-3-[N-[5-(2-萘基)戊 基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(4-氯苯基)戊氧基]-3-[N-[5-(2-萘基)戊 基]氨基甲酰基]丙酸

3-[5-(4-氯苯基)戊氧基]-2-乙氧羰基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基) 戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(2，4-二氯苯基)戊氧基]-3-[N-[5-(2-萘基) 戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(3，4-二氯苯基)戊氧基]-3-[N-[5-(2-萘基) 戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(4- 甲基苯基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-3-[N-[5-(2-萘 基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-乙氧羰基甲氧基-3-[N-[5- (2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(4-甲氧基苯基)戊氧基]-3-[N-[5-(2-萘基) 戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(4- 三氟甲基苯基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(4-叔丁基苯基)戊氧基]-3-[N-[5-(2-萘基) 戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(4-氟苯基)戊氧基]-3-[N-[5-(2-萘基)戊 基]氨基甲酰基]丙酸

2-乙氧羰基甲氧基-3-[5-(4-氟苯基)戊氧基]-3-[N-[5-(2-萘基) 戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(4-氰基苯基)戊氧基]-3-[N-[5-(2-萘基) 戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(4-羧基苯基)戊氧基]-3-[N-[5-(2-萘基) 戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(4-氨基苯基)戊氧基]-3-[N-[5-(2-萘基) 戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(4- 硝基苯基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(3-氯-4-甲基苯基)戊氧基]-3-[N-[5-(2- 萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

3-[5-(3-氯-4-甲基苯基)戊氧基]-2-乙氧羰基甲氧基-3-[N-[5- (2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(4-氯-3-甲基苯基)戊氧基]-3-[N-[5-(2- 萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(3-氟-4-甲基苯基)戊氧基]-3-[N-[5-(2- 萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(4-氟-3-甲基苯基)戊氧基]-3-[N-[5-(2- 萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(4-氯-3-氟苯基)戊氧基]-3-[N-[5-(2-萘 基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[(Z)-5-(4-甲基苯基)-4-戊氧基]-3-[N-[5- (2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[(E)-5-(4-甲基苯基)-4-戊氧基]-3-[N-[5- (2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(4-乙基苯基)戊氧基]-3-[N-[5-(2-萘基) 戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-[4- (2-丙基)苯基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-[4-(2-甲基-1-丙基)苯基]戊氧基]-3-[N- [5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-[4-(3-甲基-1-丁基)苯基]戊氧基]-3-[N- [5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[(Z)-5-(3，4-二甲基苯基)-4-戊烯氧基]-3- [N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[(E)-5-(3，4-二甲基苯基)-4-戊烯氧基]-3- [N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[6-(3，4-二甲基苯基)己氧基]-3-[N-[5-(2-萘 基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[(Z)-6-(3，4-二甲基苯基)-5-己烯基]-3-[N- [5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[(E)-6-(3，4-二甲基苯基)-5-己烯烯基]-3- [N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[7-(3，4-二甲基苯基)庚氧基]-3-[N-[5-(2-萘 基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[(Z)-7-(3，4-二甲基苯基)-6-庚烯氧基]-3- [N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[(E)-7-(3，4-二甲基苯基)-6-庚烯氧基]-3- [N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(4-氯苯基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5- (3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-3-[N-[5-(4-甲 基苯基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-3-[N-[5-(4-氟 苯基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(3，4-二甲基苯基)戊基]氨基甲酰基]- 3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(3，4-二氯苯基)戊基]氨基甲酰基]-3- [5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(3-氯-4-甲基苯基)戊基]氨基甲酰基]- 3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[6-(4-氯苯基)己基]氨基甲酰基]-3-[5- (3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-3-[N-[6-(4-甲 基苯基)己基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-3-[N-[6-(4-氟 苯基)己基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[6-(3，4-二甲基苯基)己基]氨基甲酰基]- 3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[6-(3，4-二氯苯基)己基]氨基甲酰基]-3- [5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[6-(3-氯-4-甲基苯基)己基]氨基甲酰基]- 3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[7-(4-氯苯基)庚基]氨基甲酰基]-3-[5- (3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-3-[N-[7-(4-甲 基苯基)庚基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-3-[N-[7-(4-氟 苯基)庚基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[7-(3，4-二甲基苯基)庚基]氨基甲酰基]- 3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[7-(3，4-二氯苯基)庚基]氨基甲酰基]-3- [5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[7-(3-氯-4-甲基苯基)庚基]氨基甲酰基]- 3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(3，4-二甲基苯氧基)丁氧基]-3-[N-[5-(2- 萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(4-氯苯基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5- (2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(4-甲基苯基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5- (2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(4-氟苯基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5- (2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(3，4-二甲基苯基)戊基]氨基甲酰基]- 3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(3，4-二氯苯基)戊基]氨基甲酰基]-3- [5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(3-氯-4-甲基苯基)戊基]氨基甲酰基]- 3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[6-(4-氯苯基)己基]氨基甲酰基]-3-[5- (2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[6-(4-甲基苯基)己基]氨基甲酰基]-3-[5- (2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[6-(4-氟苯基)己基]氨基甲酰基]-3-[5- (2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[6-(3，4-二甲基苯基)己基]氨基甲酰基]- 3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[6-(3，4-二氯苯基)己基]氨基甲酰基]-3- [5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[6-(3-氯-4-甲基苯基)己基]氨基甲酰基]- 3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[7-(4-氯苯基)庚基]氨基甲酰基]-3-[5- (2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[7-(4-甲基苯基)庚基]氨基甲酰基]-3-[5- (2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[7-(4-氟苯基)庚基]氨基甲酰基]-3-[5- (2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[7-(3，4-二甲基苯基)庚基]氨基甲酰基]- 3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[7-(3，4-二氯苯基)庚基]氨基甲酰基]-3- [5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[7-(3-氯-4-甲基苯基)庚基]氨基甲酰基]- 3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[6-(2-萘基)己基]氨基甲酰基]-3-[5-(2- 萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[7-(2-萘基)庚基]氨基甲酰基]-3-[5-(2- 萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[6-(2-萘基)己氧基]-3-[N-[5-(2-萘基)戊基] 氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[6-(2-萘基)己基]氨基甲酰基]-3-[6-(2- 萘基)己氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[7-(2-萘基)庚基]氨基甲酰基]-3-[6-(2- 萘基)己氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[7-(2-萘基)庚氧基]-3-[N-[6-(2-萘基)己基] 氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[7-(2-萘基)庚基]氨基甲酰基]-3-[7-(2- 萘基)庚氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(1- 萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)戊基] 氨基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-苯并噁唑基)戊基]氨基甲酰基]-3- [5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[6-(2-苯并噁唑基)己基]氨基甲酰基]-3- [5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[7-(2-苯并噁唑基)庚基]氨基甲酰基]-3- [5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-苯并噻唑基)戊基]氨基甲酰基]-3- [5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-苯并呋喃基)戊基]氨基甲酰基]-3- [5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[6-(2-苯并呋喃基)己基]氨基甲酰基]-3- [5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[7-(2-苯并呋喃基)庚基]氨基甲酰基]-3- [5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)戊氧基]- 3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

3-[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)戊氧基]-2-乙氧羰基甲 氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(2-苯并噁唑基)戊氧基]-3-[N-[5-(2-萘基) 戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-乙氧羰基甲氧基-3-[5-(2-苯并噁唑基)戊氧基]-3-[N-[5-(2- 萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(2-苯并噻唑基)戊氧基]-3-[N-[5-(2-萘基) 戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-乙氧羰基甲氧基-3-[5-(2-苯并噻唑基)戊氧基]-3-[N-[5-(2- 萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-乙氧羰基甲氧基-3-[5-(2-苯并噁唑基)戊氧基]-3-[N-[5- (1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(2-苯并咪唑基)戊氧基]-3-[N-[5-(2-萘基) 戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(5-氯-2-苯并噁唑基)戊氧基]-3-[N-[5- (2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(2-咪唑并[4，5-b]吡啶基)戊氧基]-3-[N- [5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)戊氧基]-3- [N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-[2- (2-丙基)-4-噁唑基]戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-[2- 苯基-4-噁唑基]戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(5-苯并呋喃基)戊氧基]-3-[N-[5-(2-萘基) 戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(5-苯并噻唑基)戊氧基]-3-[N-[5-(2-萘基) 戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(5-苯并[b]噻吩基)戊氧基]-3-[N-[5-(2- 萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(2，3-二氢-5-苯并[b]噻吩基)戊氧基]-3- [N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(6-咪唑并[1，5-a]吡啶基)戊氧基]-3-[N- [5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(7-咪唑并[1，2-a]吡啶基)戊氧基]-3-[N- [5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(6- 喹喔啉基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(6- 喹啉基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(3-呋喃基)戊氧基]-3-[N-[5-(2-萘基)戊 基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(3- 噻吩基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(3- 吡咯基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(4，5-二甲基-2-噻唑基)戊氧基]-3-[N-[5- (2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(4，5-二甲基-2-噁唑基)戊氧基]-3-[N-[5- (2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(5-苯并噁唑基氧基)戊氧基]-3-[N-[5-(2- 萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(7- 喹啉基氧基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(7-异喹啉基氧基)戊氧基]-3-[N-[5-(2-萘 基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(4，5-二甲基嘧啶-2-基)戊氧基]-3-[N-[5- (2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(4- 吡啶基)戊氧基]丙酸

2-氨基甲酰基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3- [5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨 基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-吗啉代羰基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3- [5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]- 2-(哌嗪子基甲氧基)丙酸

2-(4-甲基哌嗪子基)羰基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基 甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-(N-甲氧羰基甲基氨基甲酰基)甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基] 氨基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊 基]氨基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-肼基羰基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5- (2-萘基)戊氧基]丙酸

2-(N-羟基氨基甲酰基)甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲 酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-(N-甲氧基氨基甲酰基)甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基 甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊 基]氨基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-(3-吗啉基-2-氧代丙氧基)-3-[4-(2-萘氧基)丁氧基]-3-[N- [5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-[(2S-甲氧羰基吡咯烷子基)羰基]甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基) 戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-(N-乙基氨基甲酰基氧基)-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨 基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-(N-苄氧基氨基甲酰基)甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基 甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-(2-异噁唑烷子基)羰基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲 酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-(N-羟基-N-甲基氨基甲酰基)甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基] 氨基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-(N-甲氧基氨基甲酰基)甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基 甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-甲基磺酰基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3- [5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2，3-二羟基丙氧基-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰 基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-[N-(反-4-羟基环己基)氨基甲酰基]甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基) 戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-[N-(甲基磺酰基)氨基甲酰基]甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基] 氨基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-[N-(甲基苯基磺酰基)氨基甲酰基]甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基) 戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]- 2-[N-(氨磺酰基)氨基甲酰基氧基]丙酸

3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-2-[2-吗啉代乙氧 基)-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]- 2-(吡啶子基羰基甲氧基)丙酸

3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]- 2-(N-叔丁氧基氨基甲酰基)甲氧基丙酸

2-[N-(4-二甲氨基苯基)氨基甲酰基]甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基) 戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-乙酰氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(2-萘 基)戊氧基]丙酸

2-(2-羟基-3-吗啉代丙氧基)-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰 基]-3-[4-(2-萘氧基)丁氧基]丙酸

3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-羟基-3-[N-[5-(2-萘基)戊 基]氨基甲酰基]丙酸

3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-羟基-3-[N-甲基-N-[5-(2- 萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

3-[6-(3，4-二甲基苯基)己氧基]-2-羟基-3-[N-甲基-N-[5-(2- 萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

3-[7-(3，4-二甲基苯基)庚氧基]-2-羟基-3-[N-甲基-N-[5-(2- 萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-乙酰氧基-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-3-[N-甲基-N-[5- (2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

3-[5-(3，4-二氯苯基)戊氧基]-2-羟基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基] 氨基甲酰基]丙酸

2-乙酰氧基-3-[5-(3，4-二氯苯基)戊氧基]-3-[N-[5-(2-萘基) 戊基]氨基甲酰基]丙酸

3-[5-(3，4-二氯苯基)戊氧基]-2-羟基-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘 基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-乙酰氧基-3-[5-(3，4-二氯苯基)戊氧基]-3-[N-甲基-N-[5- (2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-(N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰 基)甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-(N-甲氧基氨基甲酰基)甲氧 基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-(N-甲氧基氨基甲酰基)甲氧 基-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-(N-苄氧基氨基甲酰基)甲氧基-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧 基]-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-(N-苄氧基氨基甲酰基)甲氧基-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧 基]-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-(2，5-二甲氧基苯基)羰基甲氧基-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊 氧基]-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-(2-甲氧基苯基)羰基甲氧基 -3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-(2-呋喃基)羰基甲氧基-3- [N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-(2-噻唑基)羰基甲氧基-3- [N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-甲氧基甲氧基-3-[N-甲基- N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-(N-(2-羟基苯基)氨基甲酰 基)甲氧基-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-(N-(4-羟基苯基)氨基甲酰 基)甲氧基-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

3-[N-[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)戊基]氨基甲酰基]- 2-羧基甲氧基-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸

3-[N-[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)戊基]-N-甲基氨基甲 酰基]-2-乙氧羰基甲氧基-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸

3-[N-[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)戊基]-N-甲基氨基甲 酰基]-2-乙氧羰基甲氧基-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-3-[N-甲基-N- [5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-乙氧羰基甲氧基-3-[N-甲基 -N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基 甲酰基]-2-丙氧羰基甲氧基丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(3，4-二氯苯基)戊氧基]-3-[N-甲基-N-[5- (2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

3-[5-(3，4-二氯苯基)戊氧基]-2-乙氧羰基甲氧基-3-[N-甲基- N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(3，4-二氯苯基)戊氧基]-3-[N-甲基-N-[5- (2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-3-[N-甲基-N- [5-(3，4-二甲基苯基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-3-[N-甲基-N- [6-(3，4-二甲基苯基)己基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-3-[N-甲基-N- [7-(3，4-二甲基苯基)庚基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[7-(3-氯-4-甲基苯基)庚氧基]-3-[N-[5-(2- 萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[7-(3，4-二氯苯基)庚氧基]-3-[N-[5-(2-萘基) 戊基]氨基甲酰基]丙酸

虽然对于动脉硬化的病因仍存在许多未知之处，但是，据认为， 氧化诱导低密度脂蛋白(LDL)转变成氧化的LDL是一个重要原因。具 体而言，血管内皮中氧化的LDL被巨噬细胞吸收，然而，由于过度摄 取，巨噬细胞中将积聚大量的胆甾醇酯，并最终变成泡沫，导致血管 内皮破裂。这被认为是动脉硬化的初始阶段。除了控制胆甾醇合成及 控制LDL的产量外，抗氧化性物质如自由基清除剂进行的LDL氧化(降 解)阳性抑制也是抑制动脉硬化发生的有力手段，所述自由基清除剂 可控制活性氧等产生，而所述活性氧变成例如通过铁离子等进行螯合 作用而进行氧化的原因。从有效性和安全性的角度考虑，像角鲨烯合 成酶抑制剂一样，降低胆甾醇的含量且不会损害生物体内抗氧化物质 如泛醌或多萜醇的生物合成是非常重要的。因而，同时具有角鲨烯合 成抑制作用和抗氧化作用LDL氧化(退化)抑制作用的化合物预期具有 更高的效力。

本发明的化合物包括同时具有角鲨烯合成酶抑制活性和抗氧化活 性的化合物。下述化合物和其立体异构体为具有上述两种作用的典型 化合物。

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)戊基]氨基甲 酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[7-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)庚基]氨基甲 酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5- (3，5-二甲基-4-羟基苯基)戊氧基]丙酸

2-乙氧羰基甲氧基-3-[N-[5-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)戊基]氨 基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)戊基]氨基 甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基- 2H-1-苯并呋喃-2-基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙 酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊氧基]氨基甲酰基]-3-[4- (2-萘基氨基)丁氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊氧基]氨基甲酰基]-3-[4- (3，4，5-三甲氧基苯基氨基)丁氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊氧基]氨基甲酰基]-3-[4- (1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉-6-氧基)丁氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)丁基]氨基 甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[4-(3，5-二甲氧基苯基氨基)丁基]氨基甲 酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]-3-[4-(3，5-二甲氧基苯 基氨基)丁氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(3-甲氧基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-[5-(2- 萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(4-甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-[5-(2-萘 基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(4-甲氧基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-[5-(2- 萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(2，4-二甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-[5- (2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(3，4-二甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-[5- (2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(3，4-二甲氧基苯基氨基)丁氧基]-3-[N- [5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基)丁氧 基]-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[4- (2，4，6-三甲基苯基氨基)丁氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(6-苯并噻唑基氨基)丁氧基]-3-[N-[5-(2- 萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(5-二氢化茚基氨基)丁氧基]-3-[N-[5-(2- 萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(4-氯-3-甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-[5- (2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-[5- (2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-2-乙氧羰基甲氧基-3- [N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-[5- (4-甲基苯基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-[5- (4-氯苯基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-[5- (4-氟苯基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-[5- (3，4-二甲基苯基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-[5- (3-氯-4-甲基苯基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-[6- (4-甲基苯基)己基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-[6- (4-氯苯基)己基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-[6- (4-氟苯基)己基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-[6- (3，4-二甲基苯基)己基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-[6- (3-氯-4-甲基苯基)己基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-[6- (2-萘基)己基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-[7- (4-甲基苯基)庚基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-[7- (4-氯苯基)庚基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-[7- (4-氟苯基)庚基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-[7- (3，4-二甲基苯基)庚基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-[7- (3-氯-4-甲基苯基)庚基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-[7- (2-萘基)庚基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(3-氯-4-甲基苯基氨基)戊氧基]-3-[N-[5- (2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(3-氯-4-甲基苯基氨基)戊氧基]-3-[N-[6- (2-萘基)己基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(3-氯-4-甲基苯基氨基)戊氧基]-3-[N-[7- (2-萘基)庚基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(3-氯-4-甲基苯基氨基)戊氧基]-3-[N-[5- (3，4-二甲基苯基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(3-氯-4-甲基苯基氨基)戊氧基]-3-[N-[6- (3，4-二甲基苯基)己基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(3-氯-4-甲基苯基氨基)戊氧基]-3-[N-[7- (3，4-二甲基苯基)庚基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[6-(3-氯-4-甲基苯基氨基)己氧基]-3-[N-[5- (2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[6-(3-氯-4-甲基苯基氨基)己氧基]-3-[N-[6- (2-萘基)己基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[6-(3-氯-4-甲基苯基氨基)己氧基]-3-[N-[7- (2-萘基)庚基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[6-(3-氯-4-甲基苯基氨基)己氧基]-3-[N-[5- (3，4-二甲基苯基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[6-(3-氯-4-甲基苯基氨基)己氧基]-3-[N-[6- (3，4-二甲基苯基)己基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[6-(3-氯-4-甲基苯基氨基)己氧基]-3-[N-[7- (3，4-二甲基苯基)庚基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[3-[N-(4-二甲基氨基苯基)氨基甲酰基]丙氧 基]-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[3-[N-(4-二甲基氨基苯基)氨基甲酰基]丙氧 基]-3-[N-[5-(3，4-二甲基苯基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-甲 基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-2-乙氧羰基甲氧基-3- [N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-[5- (2-萘基)戊基]-N-丙基氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(3，4-二甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-甲基 -N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

3-[4-(3，4-二甲基苯基氨基)丁氧基]-2-乙氧羰基甲氧基-3-[N- 甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(5-二氢化茚基氨基)丁氧基]-3-[N-甲基- N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-乙氧羰基甲氧基-3-[4-(5-二氢化茚基氨基)丁氧基]-3-[N-甲 基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-[N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-甲基氨基]丁氧 基]-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-[N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(苯基甲基)氨基] 丁氧基]-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-[N-(3-氯-4-甲基苯基氨基]丁氧基]-3-[N- [5-(3，4-二氯苯基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-2-羟基-3-[N-甲基-N- [5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

3-[4-(3，4-二甲基苯基氨基)丁氧基]-2-羟基-3-[N-甲基-N-[5- (2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羟基-3-[4-(5-二氢化茚基氨基)丁氧基]-3-[N-甲基-N-[5- (2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[4-(3，4-二甲基苯基氨基)丁基]氨基甲酰 基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(3-氯-4-甲基苯基氨基)戊基]氨基甲酰 基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[6-(3-氯-4-甲基苯基氨基)己基]氨基甲酰 基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁基]氨基甲酰 基]-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(3-氯-4-甲基苯基氨基)戊基]氨基甲酰 基]-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸

3-[N-[5-(3-氯-4-甲基苯基氨基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5- (3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-乙氧羰基甲氧基丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(3-氯-4-甲基苯基氨基)戊基]-N-甲基 氨基甲酰基]-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸

3-[N-[5-(3-氯-4-甲基苯基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲酰基]-3- [5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-乙氧羰基甲氧基丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[6-(3-氯-4-甲基苯基氨基)己基]氨基甲酰 基]-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[6-(3-氯-4-甲基苯基氨基)己基]-N-甲基 氨基甲酰基]-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(3，4-二甲基苯基氨基)戊基]-N-甲基氨 基甲酰基]-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸

3-[N-[5-(3，4-二甲基苯基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲酰基]-3- [5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-乙氧羰基甲氧基丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(3，4-二甲基苯基氨基)戊氧基]-3-[N-[5- (5-(5-二氢化茚基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲酰基]丙酸

3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-乙氧羰基甲氧基-3-[N-[5- (5-二氢化茚基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲酰基]丙酸  

3-[N-[5-(3-氯-4-甲基苯基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲酰基]-3- [5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-羟基丙酸

3-[N-[5-(3，4-二甲基苯基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲酰基]-3- [5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-羟基丙酸

3-[5-(3，4-二甲基苯基氨基)戊氧基]-2-羟基-3-[N-[5-(5-二氢 化茚基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-[5- (3-氯-4-甲基苯基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-[5- (3，4-二甲基苯基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-[5- (5-二氢化茚基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(3-氯-4-甲基苯基氨基)戊基]-N-甲基 氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二甲基苯基)丁氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(3，4-二甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-[5- (3，4-二甲基苯基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(3，4-二甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-[5- (5-二氢化茚基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(3-氯-4-甲基苯基氨基)戊基]-N-甲基 氨基甲酰基]-3-[4-(5-二氢化茚基氨基)丁氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(3，4-二甲基苯基氨基)戊基]-N-甲基氨 基甲酰基]-3-[4-(5-二氢化茚基氨基)丁氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(5-二氢化茚基氨基)丁氧基]-3-[N-[5-(5- 二氢化茚基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲酰基]丙酸

3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-[5-(3-氯-4-甲基 苯基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲酰基]-2-羟基丙酸

3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-[5-(3，4-二甲基苯 基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲酰基]-2-羟基丙酸

3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-2-羟基-3-[N-[5-(5-二 氢化茚基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲酰基]丙酸

3-[N-[5-(3-氯-4-甲基苯基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲酰基]-3- [4-(3，4-二甲基苯基氨基)丁氧基]-2-羟基丙酸

3-[4-(3，4-二甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-[5-(3，4-二甲基苯 基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲酰基]-2-羟基丙酸

3-[4-(3，4-二甲基苯基氨基)丁氧基]-2-羟基-3-[N-[5-(5-二氢 化茚基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲酰基]丙酸

3-[N-[5-(3-氯-4-甲基苯基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲酰基]-2- 羟基-3-[4-(5-二氢化茚基氨基)丁氧基]丙酸

3-[N-[5-(3，4-二甲基苯基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲酰基]-2- 羟基-3-[4-(5-二氢化茚基氨基)丁氧基]丙酸

2-羟基-3-[4-(5-二氢化茚基氨基)丁氧基]-3-[N-[5-(5-二氢化 茚基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3- [4-(4-甲基苯基氨基)丁氧基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[4-(4-甲氧基苯基氨基)丁氧基]-3-[N-甲基- N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

3-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基)丁氧基]-2-羧基甲 氧基-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(3，4-二甲氧基苯基氨基)戊氧基]-3-[N-甲 基-N-[5-(4-甲基苯基氨基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(3，4-二甲氧基苯基氨基)戊氧基]-3-[N- [5-(4-甲基苯基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲酰基]丙酸

2-羧基甲氧基-3-[5-(3，4-二甲氧基苯基氨基)戊氧基]-3-[N- [5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲酰基] 丙酸

本发明的化合物(1)可例如通过如下描述的方法A、方法B或方法 C制备。 [方法A]

用于制备由式(1)表示的化合物(1-1)的方法，化合物(1-1)中，X1 表示可被酯化的羧基，Y1表示-O-或N(R1)-： 其中，R17表示氢原子或酯残基，Y1a表示-O-或N(R1)-，Q1、Q2、Q3、A1、 A2、A3和R1具有如前所述的定义。

上述化合物(1-1)可按照下述反应路线(A-1)制备，例如采用化合 物(2)[“有机化学杂志”(Journal of Organic Chmistry，50， 3462(1985)]等。 [反应路线(A-1)] 其中，R18、R20和R21独立地表示酯残基，R19表示用于羟基的保护基，Q1A 表示其官能团可被保护的Q1，Q2A表示其官能团可被保护的Q2，Q3A表示 其官能团可被保护的Q3，LG表示离去基团，A1、A2、A3、Y1a和R13具有 如前所述的定义。

在上述反应路线中，由R18、R20和R21表示的酯残基的实施例包括 烷基、烯丙基和芳烷基(如苄基、硝基苄基、对甲氧基苄基和二苯基甲 基)。用于羟基的保护基的实例包括苄基、硝基苄基、对甲氧基苄基、 二苯基甲基、三苯基甲基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、叔丁基二甲基 甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基。离去基团的实例包括卤原子和磺 酰氧基，如甲磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基。Q1、Q2或Q3的官能团的保 护基的实例包括用于羟基或羧基的保护基，如烷基、烯丙烯、芳烷基、 甲氧基甲基、四氢吡喃基、三苯基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔 丁基二苯基甲硅烷基和2-三甲基甲硅烷基乙基；和用于氨基或烷氨基 的保护基，如酰基、烷氧羰基和芳烷氧羰基。

由化合物(2)和化合物(3)制备化合物(4)或由化合物(9)和化合 物(10)制备化合物(11)的反应过程是在碱存在下在惰性溶剂中进行 的，并且，是1摩尔或过量的(优选1-2摩尔)式(3)或式(10)化合物 与1摩尔原料(2)或(9)反应。惰性溶剂的实例包括乙醚、四氢呋喃、 二噁烷、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜和其混合物。碱的 实例包括氢化的碱金属如氢化钠、氢化锂和氢化钾；碱金属氨化物如 氨化锂、二异丙基氨化锂、双三甲基甲硅烷基氨化锂，烷基锂如甲基 锂、丁基锂、叔丁基锂；和烷基金属醇化物，如甲醇钠、乙醇钠和叔 丁醇钾。以原料计，碱的用量通常为1摩尔或过量，优选1-3摩尔。 反应温度通常为-100℃至用于反应中溶剂的沸点，优选-78℃至80 ℃。反应时间通常为10分钟至48小时，优选20分钟至24小时。

由化合物(4)制备化合物(5)的反应过程是在惰性溶剂(二氯甲 烷、四氢呋喃等)及酸存在下进行的，所述酸例如为盐酸、乙酸、三氟 乙酸或对甲苯磺酸。

作为内酯的化合物(6)的水解过程例如是在溶剂如四氢呋喃或乙 醇中，通过其与碱金属氢氧化物或碳酸盐的水溶液进行作用而完成的， 所述碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，碱金属的碳 酸盐如碳酸钠或碳酸钾。

作为伯醇的化合物(7)的氧化方法，即制备相应的羧酸的方法是 采用Jones试剂(Organic Synthesis，IV，310，1973)进行的，或 者使氧化剂与化合物(7)在硝酰基衍生物存在下进行反应。用于通过在 硝酰基衍生物存在下与氧化剂作用而制备相应羧酸的方法例如可采用 次氯酸钠、亚溴酸钠、次氯酸钙等作为氧化剂，并且在硝酰基衍生物 如4-苯甲酰氧基2，2，6，6-四甲基哌啶基-1-氧基自由基存在下进行。 以原料计，硝酰基衍生物的加入量为0.5-3摩尔％，优选1摩尔％。作 为溶剂，可以采用对反应惰性的溶剂的溶剂混合物，如乙腈和碳酸氢 钠水溶液。反应温度通常为-78℃至用于反应的溶剂的沸石，优选-20 ℃至50℃。反应时间通常为10分钟至48小时，优选30分钟至24小 时。

氧化伯醇从而制备相应羧酸的另一个方法是，按照Swern氧化方 法(Journal of Organic Chemistry，43，2480，1978)，采用草酰 氯和二甲亚砜，将伯醇转化成相应的醛，再按照Dess-Martin periodinane(Journal of Organic Chemistry，48，4155，1983) 进行氧化，或者采用四正丙基过钌酸铵和4-甲基吗啉-4-氧化物等进 行氧化(Synthesis，639，1994)，此后，再在亚氯酸钠等存在下进行 氧化而转化成相应的羧酸。

由化合物(12)和化合物(13)制备化合物(14)的方法是在惰性溶 剂中使1摩尔原料(12)与1摩尔或过量(优选1-2摩尔)的化合物(13) 及缩合剂反应。如果需要的话，上述反应可在碱存在下进行，所述碱 如为三乙胺或4-二甲氨基吡啶，进而，还可加入N-羟基化合物，如 1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰胺或N-羟基邻苯二甲酰亚胺或苯酚化 合物如4-硝基苯酚、2，4-二硝基苯酚、2，4，5-三氯苯酚或五氯苯酚作 为反应加速剂。惰性溶剂的实例包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙 醚、四氢呋喃、二噁烷、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮 和乙酸乙酯和其混合物。缩合剂的实例包括N，N′-二环己基碳化二亚胺 和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。1摩尔的原料(12) 通常采用1摩尔或过量的缩合剂，优选1-3摩尔。反应温度通常为为 -100℃至用于反应中溶剂的沸点，优选-78℃至80℃。反应时间通常 为10分钟至48小时，优选30分钟至24小时。

在由化合物(6)至化合物(7)的反应中引入保护基，在由化合物(6) 至化合物(7)和从化合物(7)至化合物(8)的反应中羧酸的酯化，以及 在由化合物(8)至化合物(9)和由化合物(11)至化合物(12)和由化合 物(14)至化合物(1-1)中保护基的离去，根据保护基或酯种类的不同 而存在差异，但是，可以按照下述文献所述方法进行：“Protective Groups in Organic Synthesis”，第2版，T.W.Green，P.G.M. Wuts，由John & Sons出版，(1991)，或者按照类似的方法进行。例 如，除去保护基的方法可采用酸或碱进行水解，在钯-炭催化剂或阮内 镍存在下进行氢化，采用三氟乙酸的方法等。

在反应路线(A-1)中的化合物(7)也可以按照下述反应路线(A-2) 合成。 反应路线(A-2) 其中，R22表示用于羟基的保护基，LG、A2、Q2A、R19、R20和R21具有如 前所述的定义。

按照“Chemistry Letters，1389-1392(1984)”所述方法可由化 合物(17)转化(还原)成化合物(18)，具体而言，在惰性溶剂如四氢呋 喃存在下，使硼烷-二甲基硫醚配合物和催化量的硼氢化钠对化合物 (17)进行作用。除上述步骤外的制备步骤可按照反应路线(A-1)所述 过程进行。

在反应路线(A-1)中的化合物(9)也可以按照下述反应路线(A-3) 进行合成： 反应路线(A-3) 其中，LG、A2、Q2A、R20和R21具有如前所述定义。

由化合物(23)制备化合物(22)的过程是在惰性溶剂中在Lewis酸 存在下使1摩尔至过量，优选1-5摩尔的还原剂与1摩尔的原料(22) 进行反应。惰性溶剂的实例包括四氢呋喃、二噁烷、苯、甲苯和N，N- 二甲基甲酰胺和其混合物。Lewis酸的实例包括二乙基甲氧基硼烷，以 原料(22)的摩尔量计，其通常用量为1摩尔或过量，优选1-3摩尔。 还原剂的实例包括氢化金属配合物，如硼氢化钠、三甲氧基硼氢化钠 和二异丁基氢化钠。反应温度通常为为-78℃至用于反应中溶剂的沸点， 优选-50℃至50℃。反应时间通常为10分钟至48小时，优选1小时 至24小时。

氧化化合物(23)从而制备相应羧酸中间体的过程可按照常规方式 进行，具体而言，在惰性溶剂与磷酸二氢钠水溶液的液体混合物中， 在2-甲基-2-丁烯存在下，使1摩尔的原料(23)与1摩尔或过量(优选 3-30摩尔)的氧化剂反应。惰性溶剂的实例包括四氢呋喃、二噁烷、 苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和叔丁醇和其混合物。氧化剂的实例为 亚氯酸钠。反应温度通常为为-78℃至用于反应中溶剂的沸点，优选- 20℃至50℃。反应时间通常为1小时至5天，优选3小时至3天。

除上述步骤外的制备步骤可按照反应路线(A-1)所述方法进行。

化合物(1-1)也可以按照下述反应路线(A-4)采用酒石酸作原料 进行合成。 反应路线(A-4) 其中，R17、R20、R21、LG、A1、A2、A3、Q1A、Q2A、Q3A、Q1、Q2、Q3和Y1a 具有如前所述定义。

反应路线(A-4)中，每一步中的反应可按照反应路线(A-1)、(A- 2)或(A-3)的方法进行。化合物(14)可按照上述方法通过使化合物(13) 与化合物(12)和化合物(12a)的混合物进行缩合，然后通过硅胶柱色 谱由化合物(14a)中分离并纯化而得到。

类似的反应可将用于上述反应路线(A-1)至(A-4)中的

LG-A2-Q2A(3)，

LG-A3-Q3A(10)和

Q1A-A1-Y1a-H(13)代之以

LG-A2A-O-PG2(101)，

LG-A3A-O-PG3(102)，和

PG1-O-A1A-Y1a-H(103) 其中，PG1、PG2和PG3独立地表示用于羟基或酯残基的保护基，其它具 有如前所述相同的定义。由反应制备的每一种中间体可通过在以后反 应的适宜步骤中消除保护基(PG)以及进行下述反应而制备目的化合 物。例如，在反应路线(A1)中的中间体(14)可通过反应路线(A5-1)所 述步骤引入。 反应路线A5-1 其中，每一个符号具有如前所述定义。

在上述反应路线中，由PG2表示的用于羟基的保护基的实例包括 苄基、硝基苄基、对甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、甲氧基 甲基、苄氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二 苯基甲硅烷基和2-三甲基甲硅烷基乙基。

由化合物(21)制备化合物(104)的方法是在惰性溶剂中，在碱存 在下通过1摩尔的二酯(21)与1摩尔或过量，优选1-2摩尔的式(101) 表示的化合物反应。惰性溶剂的实例包括乙醚、四氢呋喃、二噁烷、 苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜和其混合物。碱的实例包括 氢化的碱金属如氢化钠、氢化锂和氢化钾；碱金属氨化物如氨基化 锂、二异丙基氨基化锂、双三甲基甲硅烷基氨基化锂，双三甲基甲硅 烷基氨基化钠，双三甲基甲硅烷基氨基化钾，烷基锂如甲基锂、丁基 锂、叔丁基锂；和烷基金属醇化物，如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。 以原料(21)计，碱的用量通常为1摩尔或过量，优选1-3摩尔。反应 温度通常为-100℃至用于反应中溶剂的沸点，优选-78℃至80℃。反 应时间通常为10分钟至48小时，优选20分钟至24小时。

在由化合物(104)制备化合物(110)的各步骤均可按照上述反应 路线(A-1)、(A-2)或(A-3)的方法进行。

以下给出上述反应路线中具休的方法a-d。

如下述反应路线(A5-2)所示，方法a例如方法a-1是：用于通过 氧化过程将醇化合物(110)转化成相应酮或甲酰基化合物，再进行 Wittig反应使式(112)的鏻盐与化合物(111)在碱存在下进行反应，或 使式(113)的膦酸盐(酯)衍生物与化合物(111)在碱存在下进行反应， 从而使化合物(111)形成相应的亚乙烯基衍生物(14-1)。或者，胺衍 生物(14-2)可通过(方法a-2)使化合物(111)与式(114)的胺衍生物反 应，然后采用适宜的还原剂或催化还原进行反应来制备。

反应路线A5-2 其中，Z1表示氯、溴或碘原子，R101和R103独立地表示氢原子或取代或 未取代的烃基，R102表示取代或未取代的烷基，其余基团具有如前所述 相同的定义。

在上述反应路线中，由R101或R103表示的取代或未取代的烃基与前 述由R1例举的基团类似，由R102表示的取代或未取代的烃基的实例包 括乙基和2，2，2-三氟乙基。

按照常规方式通过氧化反应由化合物(111)制备化合物(110)，例 如按照Swern氧化方法，采用草酰氯和二甲亚砜，用Dess-Martin periodinane或者采用四正丙基过钌酸铵和4-甲基吗啉-4-氧化物进 行氧化。

按照常规方式由化合物(111)制备化合物(14-1)，具体而言，在 惰性溶剂中，在碱存在下具1摩尔至过量，优选1-3摩尔的式(112) 或(113)与1摩尔羰基衍生物(111)反应。惰性溶剂的实例包括乙醚、 四氢呋喃、二噁烷、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜和其混 合物。碱的实例包括氢化的碱金属如氢化钠、氢化锂和氢化钾；碱金 属氨化物如氨基化锂、二异丙基氨基化锂、双三甲基甲硅烷基氨基化 锂、双三甲基甲硅烷基氨基化钠和双三甲基甲硅烷基氨基化钾；烷基 锂如甲基锂、丁基锂、叔丁基锂；和烷基金属醇化物，如甲醇钠、乙 醇钠、2-甲基-2-丁醇钾和叔丁醇钾。以1摩尔化合物(112)或(113) 计，碱的用量通常为1摩尔或过量，优选1-3摩尔。反应温度通常为 -100℃至用于反应中溶剂的沸点，优选-78℃至80℃。反应时间通常 为10分钟至48小时，优选30分钟至24小时。优选在将碱与化合物 (112)或(113)优先混合后，通过加入羰基衍生物(111)使反应开始。

在惰性溶剂中使1摩尔或过量，优选1-2摩尔的式(114)的胺衍 生物与1摩尔的羰基衍生物(111)反应，然后在催化剂如钯炭存在下进 行氢化反应，或者与1摩尔或过量，优选1-3摩尔的还原剂如氢化的 金属配合物作用，由化合物(111)制备化合物(14-2)。惰性溶剂的实 例包括二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷、苯、甲苯、N，N-二甲基甲 酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；醇如甲醇和乙醇，和其混合物。氢化的金 属配合物的实例包括硼氢化钠、硼氢化锂和氰基硼氢化钠。反应温度 通常为-78℃至用于反应中溶剂的沸点，优选-78℃至80℃。反应时间 通常为10分钟至48小时，优选30分钟至24小时。

方法b为通过所谓Mitsunobu反应制备化合物(14-3)的方法(方 法b-1)，即使式(115)化合物、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)和三苯膦 (PPh3)与醇化合物(110)反应，如下述反应路线(A5-3)所示。或者，化 合物(14-4)可这样制备：使式(116)表示的二硝基苯磺酰胺衍生物与 偶氮二甲酸二乙酯和三苯膦一起与化合物(110)反应，然后在碱如三 乙胺存在下与巯基乙醇酸反应(方法b-2)。 反应路线(A5-3)

           方法  b-1： 其中，各符号具有与前述相同的定义。

由化合物(110)制备化合物(14-3)是在惰性溶剂中，使1摩尔或 过量，优选1-3摩尔的式(115)的化合物、偶氮二甲酸二乙酯和三苯 膦与1摩尔的醇化合物(110)反应。惰性溶剂的实例包括乙醚、四氢呋 喃、二噁烷、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜，；和其混合物。 反应温度通常为-78℃至用于反应中溶剂的沸点，优选-20℃至60℃。 反应时间通常为5分钟至48小时，优选30分钟至24小时。

由化合物(110)制备化合物(14-4)的第一步是在惰性溶剂中，使1 摩尔或过量，优选1-3摩尔的式(116)的化合物、偶氮二甲酸二乙酯 和三苯膦与1摩尔的醇化合物(110)反应。惰性溶剂的实例包括乙醚、 四氢呋喃、二噁烷、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜；和其 混合物。反应温度通常为-78℃至用于反应中溶剂的沸点，优选-20℃ 至60℃。反应时间通常为5分钟至48小时，优选30分钟至24小时。 第二步是在惰性溶剂中，在碱存在下，使1摩尔或过量，优选1-5摩 尔的巯基乙醇酸与1摩尔在上一步骤获得的中间体反应。惰性溶剂的 实例包括：二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、苯、甲苯和N，N-二 甲基甲酰胺，和其混合物。碱的实例包括烷基胺，如三乙胺，碱金属 碳酸盐如碳酸钾和碱金属的氢氧化物，如氢氧化锂。以1摩尔中间体 计，碱的用量通常为1摩尔至过量，优选1-10摩尔。反应温度通常为 -78℃至用于反应中溶剂的沸点，优选-20℃至60℃。反应时间通常为 5分钟至36小时，优选10分钟至24小时。

方法c例如(方法c-1或c-3)是这样一种制备化合物(14-3)或 (14-5)的方法：通过用适宜的消除基团使醇化合物(110)的羟基活化， 从而将醇化合物(110)转化成化合物(117)，使式(115)或(118)的化 合物与化合物(117)在碱存在下进行反应，如下述反应路线(A5-4)所 示。或者，化合物(14-4)可以这样制备：使式(116)的二硝基苯磺酰 胺衍生物与化合物(117)在碱存在下反应，然后在碱如三乙胺存在下 与巯基乙醇酸进行反应(方法c-2)。 反应路线(A5-4) 其中，LG2具有如前述对LG(离去基团)相同的定义，其它具有如前所 述相同的定义。

按照常规方法由化合物(110)制备化合物(117)，具体而言，进行 卤化反应、甲磺酰氧基形成反应、苯磺酰氧基形成反应或对甲苯磺酰 氧基形成反应。卤化反应的实例用亚硫酰氯进行的氯化反应，用三溴 化硼或二溴代三苯膦进行的溴化反应和用碘化钠和三甲基氯硅烷进行 的碘化反应。甲磺酰氧基形成反应、苯磺酰氧基形成反应或对甲苯磺 酰氧基形成反应是在碱存在下，分别使甲磺酰氯、苯甲磺酰氯或对甲 苯磺酰氯与化合物(117)反应。

在惰性溶剂中，在碱存在下，使1摩尔或过量，优选1-3摩尔的 式(115)、(116)或(117)的化合物与1摩尔的化合物(117)反应，从而 由化合物(117)制备化合物(14-3)、(14-4)或(14-5)。惰性溶剂的实 例包括乙醚、四氢呋喃、二噁烷、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二 甲亚砜、二氯甲烷和乙腈和其混合物。碱的实例包括氢化的碱金属如 氢化钠、氢化锂和氢化钾；碱金属氨化物如氨基化锂、二异丙基氨基 化锂、双三甲基甲硅烷基氨基化锂、双三甲基甲硅烷基氨基化钠和双 三甲基甲硅烷基氨基化钾；烷基锂如甲基锂、丁基锂、叔丁基锂；烷 基金属醇化物，如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾，和碱金属碳酸盐如碳 酸钠和碳酸钾。以1摩尔化合物(115)、(116)或(118)计，碱的用量 通常为1摩尔或过量，优选1-3摩尔。反应温度通常为-50℃至用于反 应中溶剂的沸点，优选-20℃至80℃。反应时间通常为10分钟至48 小时，优选30分钟至24小时。方法c-2的第二步可以类似于方法b-2 第二步的方式进行。

以下描述方法d。当在上述化合物(109)中保护基PG2为酯残基时， 通过脱保护获得的化合物(110)由式(119)表示，而在其它情形下，化 合物(110)可通过氧化反应而转化成化合物(119)。方法d例如是一种 作用于这种羧酸化合物(119)的方法。具体而言，如反应路线(A5-5) 所示，方法d是在缩合剂存在下，使式(115)或(114)的化合物与化合 物(119)反应而用于制备酯衍生物(14-6)或酰胺衍生物(14-7)的方 法。 反应路线(A5-5) 其中，各符号具有如前所述相同的定义。

按照上述反应路线(A-1)所示方法由化合物(110)制备化合物 (119)和由化合物(119)制备化合物(14-6)或(14-7)。

除了上述反应路线(A5-1)所述的方法外，采用化合物(101)、(102) 或(103)制备化合物(14)的方法将在下面描述。

例如，按照反应路线(A6)所述方法，采用化合物(103)制备化合 物(14)。具体而言，化合物(14)可这样制备：使化合物(103)和缩合 剂与化合物(11)反应制备化合物(120)，然后，使由化合物(120)脱除 保护基PG1后得到的醇化合物(122)进行方法a-d中的任一种方法。 或者，化合物(122)可通过采用无保护基的醇(121)代替化合物(103) 进行缩合来制备。 反应路线(A6) 其中，PG1与PG2具有相同的定义，其它符号具有如前述相同的定义。

在以上反应路线中，由化合物(11)至化合物(14)的每一制备步骤 均按照上述反应路线中的方法进行。

由化合物(102)制备化合物(14)的方法将在下述反应路线(A7-1) 中描述。具体而言，化合物(102)与化合物(9)反应，并将之转化成化 合物(123)。在脱保护后，进行与化合物(13)的缩合反应，从而获得 化合物(125)。使化合物(125)脱保护后获得的醇化合物(126)进行方 法a-d中的任一种方法，从而获得化合物(14)。 反应路线(A7-1) 其中，PG3与PG2具有相同的定义，其它符号具有如前所述相同的定 义。

在以上反应路线中，由化合物(9)至化合物(14)的每一制备步骤 均按照上述反应路线中的方法进行。

以下显示的是上述反应路线(A7-1)的另一种制备化合物(125)的 方法。具体而言，化合物(125)这样制备：使化合物(9)的羟基用适宜 的保护基进行保护，从而获得化合物(127)，除去化合物(127)的酯残 基R16，形成相应的羧酸(128)，与化合物(13)进行缩合，获得化合物 (129)，除去保护基R15，然后引入化合物(102)。 反应路线(A7-2) 其中，各符号具有如前所述相同的定义。

在以上反应路线中，由化合物(9)至化合物(125)的每一制备步骤 均按照上述反应路线中的方法进行。 [方法B]

用于制备化合物(1-2)的方法，化合物(1-2)中，X1为式(1)中可 被酯化的羧基，Y1为式(1)中的单键： 其中，R17表示氢原子或酯残基，A1、A2、A3、Q1、Q2和Q3具有如前所述 相同的定义。

化合物(1-2)例如可按照下述反应路线(B)制备。 其中，LG1表示离去基团，如卤原子或N-甲基-N-甲氧基氨基，M表示 碱金属、MgBr、MgCl、ZnBr等，LG、R15、R16、R18、A1、A2、A3、Q1A、 Q2A、Q3A、Q1、Q2和Q3具有如前所述相同的定义。

由化合物(27)制备化合物(29)的过程例如可这样进行：使化合物 (27)与活化的亲核试剂(28)如碱金属盐(如锂、钠或钾盐)或Grignard 试剂在惰性溶剂(四氢呋喃等)中进行反应。其它步骤中的制备过程可 采用与上述反应路线(A-1)、(A-2)、(A-3)和(A-4)类似的方法进行。 [方法C]

用于制备化合物(1-3)的方法，该化合物中，X1为式(1)中的四唑 -5-基： P90 其中，Y1、A1、A2、A3、Q1、Q2和Q3具有如前所述相同的定义。

化合物(1-3)例如可按照下述反应路线(C)制备。 其中，R17、Y1、A1、A2、A3、Q1、Q2、Q3、Q1A、Q2A和Q3A具有如前述相同 的定义。

由化合物(32)制备化合物(1-3)的过程是，例如，通过常规采用 的方法，将化合物(32)的-COOR17在转化成游离羧酸或转化成游离羧酸 之后，转化成氨基甲酰基；使三氟乙酸酐与形成的化合物在亚硫酰氯 或碱如吡啶存在下进行反应，将其转化成相应的腈化合物(33)；然后， 使化合物(33)进行常规四唑形成反应，例如在惰性溶剂如N，N-二甲基 甲酰胺中，在Lewis酸如氯化铝、氯化铵或氯化吡啶鎓存在下，使化 合物(33)与偶氮化钠反应。脱保护反应可以上述反应路线(A-1)中类 似的方式进行。

在上述反应路线中，具有所需立体构型的化合物可通过采用具有 所需立体构型的化合物作为原料制得，例如，采用L-(±)-酒石酸、 D-(-)-酒石酸、内消旋酒石酸等。然后，可以制备任一种具有 (2R，3R)、(2S，3S)、(2R，3S)和(2S，3R)立体构型的式(1)的化合物。

所获得的式(1)化合物可按照常规方法，通过与金属氢氧化物、有 机胺等反应转化成相应的盐。

如以后将在实施例中可看出的那样，本发明化合物(1)或其盐具 有优异的角鲨烯合成酶抑制作用和胆甾醇合成抑制作用，并且具有抗 氧化作用，因而，其可用作治疗和预防血胆甾醇过多、血脂过多或动 脉硬化的药物。

当本发明式(1)化合物或其盐用作药物时，尽管剂量与年龄、性别 或个体患者的病症有关，但优选成人每日的给药剂量为0.1mg至1g， 更优选0.5mg至100mg。

每日剂量可以一次给药或分2-4次给药。如果需要的话，每日剂 量可超过上述范围。

对含化合物(1)或其盐的药物的给药方式或剂型并不特殊限制。就 常规采用的各种制剂配制方法而言，通过根据需要加入药用载体制备 适宜给药形式的药物。

口服制剂的实例包括：固体制剂，如片剂、粉剂、颗粒剂、丸剂 和胶囊剂，液体制剂，如溶液剂、糖浆剂、酏剂、悬浮液剂和乳剂。

当注射给药时，可将化合物(1)或其盐的溶液充入小瓶中，将其冷 冻干燥成固体制剂，其可在使用前重配成液体制剂。根据需要可加入 稳定剂、防腐剂、增溶剂等。可以将注射的一次剂量或多次剂量充入 小瓶中。

外用制剂的实例包括液体和溶液、悬浮液、乳液、软膏、凝胶、 霜剂、洗剂、气溶胶、搽剂、软膏、栓剂、泥敷剂、吸入剂和眼药水。

固体制剂可包含除活性化合物之外的可药用添加剂，该制剂可选 择所需例如适宜的填充剂、补充剂、粘合剂、崩解剂、增溶加速剂、 湿润剂等并与之混合。

实施例

通过下述实施例对本发明进行更详细的描述。然而，本发明并不 受这些实施例的限制。 实施例1 (2R，3R)-2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3- [5-(2-萘基)戊氧基]丙酸 (1)(2R，3R)-3-苄氧羰基-3-羟基-2-[5-(2-萘基)-2-戊烯基氧基]丙 酸叔丁酯和(2R，3R)-3-苄氧羰基-2-羟基-3-[5-(2-萘基)-2-戊烯基 氧基]丙酸叔丁酯

将氢化钠(60％油分散液，1.60g)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺 (120ml)中。在冰水冷却下，向形成的悬浮液中加入L-酒石酸苄基叔 丁基酯(13.55g)，随后，在约10分钟内，滴加入5-(2-萘基)-2-戊 烯基碘(10.9g)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液。在室温下搅拌2小 时后，将反应混合物倒入冰水(400ml)与饱和盐水(200ml)的混合物中， 随后用乙酸乙酯进行萃取。萃取液用饱和盐水洗涤两次，减压蒸出溶 剂。残余物用硅胶柱色谱纯化几次(用10-20％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从 而得到油状标题化合物的混合物(6.42g)。 Mass(EI)m/Z：490(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.46，1.48(total 9H，s each)，2.36-2.43(2H，m)， 2.78-2.84(2H，m)，3.06，3.13(total 1H，d each，J＝8.8/8.3Hz)， 3.77，3.89(total 1H，dd each，J＝11.7，6.8/11.7，7.3Hz)， 4.09，4.21(total 1H，dd each，J＝10.7，7.3/11.7，5.9Hz)， 4.15，4.30(total 1H，d each，J＝2.4/2.4Hz)，4.48，4.59(total 1H，dd each，J＝7.8，2.4/8.8，2.4Hz)，5.14，5.21，5.27(total 2H，d each，J＝12.2/12.2/12.2Hz)，5.31-5.38，5.51-5.75(total 2H，m each)，7.28-7.46(8H，m)，7.58(1H，s)，7.74-7.80(3H，m). (2)(2R，3R)-3-苄氧羰基-3-叔丁氧羰基甲氧基-2-[5-(2-萘基)-2- 戊烯基氧基]丙酸叔丁酯和(2R，3R)-3-苄氧羰基-2-叔丁氧羰基甲氧 基-3-[5-(2-萘基)-2-戊烯基氧基]丙酸叔丁酯

将(1)获得的混合物(1.97g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml) 中。向形成的溶液中加入氢化钠(60％油分散液，0.19g)，再滴加入溴 乙酸叔丁酯(1.09g)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液。在室温下搅拌2 小时后，将形成的混合物倒入冰水(100ml)冰水与饱和盐水的混合物 中，用乙酸乙酯进行萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤两次，用无水硫 酸钠干燥。然后，减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(用9％乙 酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到油状标题化合物的混合物(1.22g)。 1H-NMR(CDCl3)δ：1.43，1.44，1.46，1.48(total 18H，s each)，2.34- 2.43(4H，m)，2.78-2.83(4H，m)，3.79-3.84，3.87-3.92(total 1H，m each)，4.01，4.13(total 1H，d each，J＝16.6/16.1Hz)，4.08- 4.12，4.17-4.22(total 1H，m each)， 4.25，4.26(total 1H，d each，J＝16.1/16.6Hz)，4.25，4.42(total 1H，d each，J＝2.9/2.9Hz)，4.48，4.71(total 1H，d each，J＝2.9/2.9Hz)，5.13，5.25(total 1H，d each J＝12.2/12.2Hz)，5.23，5.28(total 1H，d each，J＝12.2/12.2Hz)， 5.35-5.45，5.53-5.74(total 2H，m each)，7.27-7.44(8H，m)， 7.57(1H，s)，7.74-7.80(3H，m). (3)(2R，3R)-3-羧基-3-叔丁氧羰基甲氧基-2-[5-(2-萘基)戊氧基] 丙酸叔丁酯和(2R，3R)-3-羧基-2-叔丁氧羰基甲氧基-3-[5-(2-萘基) 戊氧基]丙酸叔丁酯

将(2)中获得的混合物(0.75g)溶解于乙醇(8ml)与四氢呋喃(5ml) 的混合溶液中。向形成的溶液中加入10％钯-炭(0.1g)，将混合物在氢 气氛下搅拌13.5小时。在过滤除去钯-炭催化剂后，从滤液中减压除 去溶剂，从而获得油状标题化合物的混合物(0.56g)。 Mass(FAB+)m/Z：539(M+Na)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.43-1.52(20H，m)，1.60-1.73(4H，m)，2.72- 2.78(2H，m)，3.40-3.47(1H，m)，3.64-3.69，3.74-3.79(total 1H，m each)，4.02，4.03(total 1H，d each，J＝16.1/17.1Hz)，4.28- 4.31，4.35-4.41(total 3H，m each)，7.23-7.44(3H，m)， 7.57，7.59(total 1H，s each)，7.74-7.79(3H，m). (4)(2R，3R)-3-叔丁氧羰基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲 酰基]-2-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸叔丁酯和(2R，3R)-2-叔丁氧羰基 甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基] 丙酸叔丁酯 将(3)中获得的混合物(0.53g)溶解于二氯甲烷(15ml)中，再加入5- (2-萘基)戊基胺盐酸盐(0.275g)和4-二甲氨基吡啶(0.136g)。在冰 水冷却下，向形成的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化 二亚胺盐酸盐(0.257g)。在室温下搅拌21小时后，减压蒸出溶剂。 将残余物溶解于乙酸乙酯中。将形成的溶液用0.5N盐酸和饱和盐水洗 涤，然后用无水硫酸钠干燥。残余物用硅胶柱色谱纯化(用25-30％乙 酸乙酯-己烷洗脱)，从而从较快的洗脱馏分中得到油状的(2R，3R)-3- 叔丁氧羰基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-2-[5-(2- 萘基)戊氧基]丙酸叔丁酯(0.22g)。 Mass(EI)m/Z：711(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.37-1.46(4H，m)，1.44(9H，s)，1.51(9H，s)， 1.54-1.72(8H，m)，2.71-2.76(4H，m)，3.22-3.29(2H，m)，3.32- 3.38(1H，m)，3.73-3.78(1H，m)，3.86(1H，d，J＝16.6Hz)， 4.26(1H，d，J＝16.6Hz)，4.27(1H，d，J＝2.9Hz)， 4.32(1H，d，J＝2.9Hz)，7.26-7.29(2H，m)，7.36-7.43(4H，m)， 7.56(2H，s)，7.69-7.77(6H，m)，7.86(1H，dd，J＝5.8，5.3Hz).

此外，从较慢的洗脱馏分中得到油状的(2R，3R)-2-叔丁氧羰基甲 氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基] 丙酸叔丁酯(0.21g)。   Mass(EI)m/Z：711(M+).   1H-NMR(CDCl3)δ：1.34-1.44(4H，m)，1.42(9H，s)，1.48(9H，s)， 1.54-1.57(4H，m)，1.64-1.73(4H，m)，2.71-2.76(4H，m)， 3.28(2H，dd，J＝13.2，6.8Hz)，3.35-3.41(1H，m)，3.42-3.47(1H，m)， 3.87(1H，d，J＝16.1Hz)，4.15(1H，d，J＝1.9Hz)， 4.25(1H，d，J＝16.1Hz)，4.31(1H，d，J＝1.9Hz)， 6.68(1H，t，J＝5.8Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.37-7.44(4H，m)， 7.57(2H，s)，7.72-7.78(6H，m). (5)(2R，3R)-2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]- 3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

将(4)获得的(2R，3R)-2-叔丁氧羰基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基) 戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸叔丁酯(0.21g)溶解 于二氯甲烷(2ml)中，再在冰水冷却下加入三氟乙酸(2ml)。在室温下 搅拌2.5小时后，减压蒸出溶剂，从而得到油状标题化合物(0.17g)。 Mass(FAB+)m/Z：600(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.26-1.33(4H，m)，1.45-1.52(4H，m)，1.59- 1.67(4H，m)，2.70(4H，m)，3.17-3.27(2H，m)，3.37-3.43(1H，m)， 3.46-3.51(1H，m)，4.17(1H，d，J＝17.1Hz)，4.28(1H，d，J＝17.1Hz)， 4.35(1H，s)，4.31(1H，s)，7.01(1H，broad)，7.24(2H，s)，7.35- 7.41(4H，m)，7.54(2H，s)，7.70-7.75(6H，m)，10.27(～3H，broad). 实施例2 (2R，3R)-3-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-2- [5-(2-萘基)戊氧基]丙酸 以与实施例1-(5)相同的方式，由实施例1-(4)制得的(2R，3R)- 3-叔丁氧羰基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-2-[5- (2-萘基)戊氧基]丙酸叔丁酯(0.18g)制备油状标题化合物(0.15g)。 Mass(FAB+)m/Z：600(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.38(4H，m)，1.46-1.70(8H，m)，2.66- 2.72(4H，m)，3.18-3.23(2H，m)，3.32(1H，dd，J＝15.6，6.8Hz)， 3.70(1H，dd，J＝15.6，6.8Hz)，4.16(2H，s)，4.36(1H，d，J＝2.4Hz)， 4.42(1H，d，J＝2.4Hz)，7.22-7.26(2H，m)，7.36-7.42(4H，m)， 7.52(1H，s)，7.54(1H，s)，7.67-7.76(6H，m). 实施例3 (2R，3R)-3-乙氧羰基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]- 2-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸 (1)(2R，3R)-3-苄氧羰基-2-乙氧羰基甲氧基-3-[5-(2-萘基)-2-戊 氧基]丙酸叔丁酯和(2R，3R)-3-苄氧羰基-3-乙氧羰基甲氧基-2-[5- (2-萘基)-2-戊氧基]丙酸叔丁酯

以与实施例1-(2)相同的方式，只是由溴乙酸乙酯代替溴乙酸叔 丁酯，由实施例1-(1)制得的(2R，3R)-3-苄氧羰基-2-羟基-3-[5-(2- 萘基)-2-戊氧基]丙酸叔丁酯和(2R，3R)-3-苄氧羰基-3-羟基-2-[5- (2-萘基)-2-戊氧基]丙酸叔丁酯的混合物(3.17g)制备无色油状标题 化合物的混合物(2.63g)。 Mass(EI)m/Z：576(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.22-1.27(3H，m)，1.46，1.48(total 9H，s each)， 2.36-2.43(2H，m)，2.78-2.83(2H，m)，3.79-3.83，3.87-3.92(total 1H，dd each，J＝11.7，6.8Hz)，4.08-4.27(4.5H，m)， 4.37，4.38(total 1H，d each，J＝16.6/16.6Hz)， 4.43，4.48，4.69(total 1.5H，d each，J＝2.9/2.9/2.9Hz)， 5.12，5.22，5.25，5.28(total 2H，d each， J＝12.2/12.2/11.2/11.2Hz)，5.34-5.42，5.53-5.74(total 2H，m each)，7.28-7.46(3H，m)，7.57(1H，s)，7.74-7.80(3H，m). (2)(2R，3R)-3-羧基-2-乙氧羰基甲氧基-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙 酸叔丁酯和(2R，3R)-3-羧基-3-乙氧羰基甲氧基-2-[5-(2-萘基)戊氧 基]丙酸叔丁酯

以与实施例1-(3)相同的方式，处理(1)获得的混合物(2.63g)， 从而得到无色油状标题化合物的混合物(2.16g)。 Mass(EI)m/Z：488(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.25，1.29(total 3H，t each，J＝6.8/7.3Hz)， 1.36-1.50(11H，m)，1.62-1.71(4H，m)，2.72-2.78(2H，m)，3.40- 3.46(1H，m)，3.64-3.81(1H，m)，4.11-4.29(4H，m)，4.35- 4.48(2H，m)，7.27-7.44(3H，m)，7.57，7.59(total 1H，s each)， 7.73-7.79(3H，m). (3)(2R，3R)-2-乙氧羰基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰 基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸叔丁酯和(2R，3R)-3-乙氧羰基甲氧 基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-2-[5-(2-萘基)戊氧基]丙 酸叔丁酯

以与实施例1-(4)相同的方式，处理(2)获得的混合物(3.29g)。 进行硅胶柱色谱(33％乙酸乙酯-己烷洗脱)纯化，从较快的洗脱馏分中 得到无色油状的(2R，3R)-3-乙氧羰基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基] 氨基甲酰基]-2-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸叔丁酯(0.893g)。 Mass(EI)m/Z：683(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝6.3Hz)，1.35-1.5(4H，m)， 1.51(9H，s)，1.5-1.85(8H，m)，2.7-2.9(4H，m)，3.2-3.45(3H，m)， 3.7-3.85(1H，m)，3.99(1H，d，J＝16.6Hz)，4.12-4.25(2H，m)，4.3- 4.5(3H，m)，7.2-7.3(2H，m)，7.34-7.46(4H，m)，7.57(2H，s)， 7.65-7.82(6H，m).

此外，从较慢的洗脱馏分中得到无色油状的(2R，3R)-2-乙氧羰基 甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基] 丙酸叔丁酯(1.03g)。 Mass(EI)m/Z：683(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，t，J＝6.8Hz)，1.28-1.43(4H，m)， 1.49(9H，s)，1.52-1.63(4H，m)，1.63-1.78(4H，m)，2.70- 2.80(4H，m)，3.20-3.33(2H，m)，3.33-3.50(2H，m)， 4.01(1H，d，J＝16.1Hz)，4.10-4.20(3H，m)，4.34(1H，d，J＝2.0Hz)， 4.35(1H，d，J＝16.1Hz)，6.65(1H，t，J＝5.9Hz)， 7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.35-7.45(4H，m)，7.57(2H，s)，7.72- 7.83(6H，m). (4)(2R，3R)-3-乙氧羰基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰 基]-2-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

以与实施例1-(5)相同的方式，由(3)获得的(2R，3R)-3-乙氧羰 基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-2-[5-(2-萘基)戊氧 基]丙酸叔丁酯(0.17g)制得无色油状标题化合物(0.162g)。 Mass(FAB+)m/Z：628(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7.3Hz)，1.34-1.46(4H，m)，1.54- 1.78(8H，m)，2.70-2.80(4H，m)，3.25-3.30(2H，m)，3.45- 3.55(1H，m)，3.67-3.76(1H，m)，4.01(1H，d，J＝7.1Hz)，4.12- 4.23(2H，m)，4.3-4.4(2H，m)，4.48(1H，d，J＝1.9Hz)，7.25- 7.31(2H，m)，7.37-7.46(4H，m)，7.56(1H，s)，7.57(1H，s)，7.70- 7.80(6H，m)，7.96(1H，t，J＝5.9Hz). 实施例4 (2R，3R)-2-乙氧羰基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]- 3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸乙酯

以与实施例1-(5)相同的方式，由实施例3-(3)制得的(2R，3R)- 2-乙氧羰基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(2- 萘基)戊氧基]丙酸叔丁酯(0.18g)制备无色油状标题化合物 (0.17g)。 Mass(FAB+)m/Z：628(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，1.30-1.41(4H，m)，1.47- 1.62(4H，m)，1.64-1.75(4H，m)，2.72-2.80(4H，m)，3.25- 3.30(2H，m)，3.42-3.52(1H，m)，3.56-3.64(1H，m)， 4.10(1H，d，J＝17.5Hz)，4.24(2H，q，J＝7.3Hz)， 4.32(1H，d，J＝17.5Hz)，4.38(1H，d，J＝1.9Hz)， 4.55(1H，d，J＝1.9Hz)，6.85(1H，t，J＝5.9Hz)，7.26-7.32(2H，m)， 7.36-7.46(4H，m)，7.57(2H，s)，7.71-7.81(6H，m). 实施例5 (2R，3R)-3-羧基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-2- [5-(2-萘基)戊氧基]丙酸乙酯 (1)(2R，3R)-2-羟基-3-乙氧羰基-3-[5-(2-萘基)-2-戊氧基]丙酸苄 酯和(2R，3R)-3-羟基-3-乙氧羰基-2-[5-(2-萘基)-2-戊氧基]丙酸苄 酯

以与实施例1-(1)相同的方式，只是由L-酒石酸苄基乙酯(2.8g) 代替L-酒石酸苄基叔丁基酯，制备无色油状标题化合物的混合物 (1.88g)。 Mass(EI)m/Z：462(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.24，1.29(total 3H，t each，J＝6.8/6.8Hz)， 2.30-2.50(2H，m)，2.75-2.90(2H，m)，3.07(total 1H，d each，J＝9.3/8.3Hz)，3.78，3.89(total 1H，dd each，J＝12.2，6.8/11.7，6.8Hz)，4.05-4.30(2.5H，m)， 4.32(0.5H，d，J＝2.4Hz)，4.57，4.61(total 1H，dd each，J＝6.7，2.4/6.8，2.4Hz)，5.16，5.23(total 1H，d each，J＝12.2/12.2Hz)，5.24，5.26(total 1H，d each，J＝12.2/12.2Hz)，5.26-5.35，5.43-5.52，5.60-5.75(total 2H，m each)，7.27-7.47(8H，m)，7.58(1H，s)，7.75-7.80(3H，m). (2)(2R，3R)-3-苄氧羰基-3-叔丁氧羰基甲氧基-2-[5-(2-萘基)-2- 戊氧基]丙酸乙酯和(2R，3R)-3-苄氧羰基-2-叔丁氧羰基甲氧基-3- [5-(2-萘基)-2-戊氧基]丙酸乙酯

以与实施例1-(2)相同的方式，处理(1)获得的混合物(1.88g)， 从而得到无色油状标题化合物的混合物(0.837g)。 Mass(EI)m/Z：576(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.23，1.25(total 3H，t each，J＝7.3/7.3Hz)， 1.43，1.44(total 9H，s each)，2.34-2.43(2H，m)，2.75- 2.83(2H，m)，3.82，3.91(total 1H，dd each，J＝11.7，7.3/11.7，6.8Hz)，4.03(0.5H，d，J＝17.1Hz)，4.09- 4.28(4.5H，m)，4.37，4.43(total 1H，d each，J＝3.4/3.4Hz)， 4.57，4.63(total 1H，d each，J＝3.4/3.4Hz)，5.15，5.25(total 1H，d each，J＝12.2/11.7Hz)，5.23，5.28(total 1H，d each，J＝12.2/11.7Hz)，5.35-5.42，5.48-5.56，5.63-5.74(total 2H，m each)，7.27-7.37(5H，m)，7.39-7.46(3H，m)，7.58(1H，s)， 7.75-7.81(3H，m). (3)(2R，3R)-3-叔丁氧羰基甲氧基-3-羧基-2-[5-(2-萘基)戊氧基] 丙酸乙酯和(2R，3R)-2-叔丁氧羰基甲氧基-3-羧基-3-[5-(2-萘基)戊 氧基]丙酸乙酯

以与实施例1-(3)相同的方式，处理(2)获得的混合物(0.837g)， 从而得到无色油状标题化合物的混合物(0.709g)。 1H-NMR(CDCl3)δ：1.24，1.30(total 3H，t each，J＝6.8/6.8Hz)， 1.35-1.50(11H，m)，1.55-1.70(4H，m)，2.72-2.77(2H，m)，3.34- 3.48(1H，m)，3.68-3.79(1H，m)，4.02-4.07(1H，m)，4.13- 4.53(5H，m)，7.28-7.32(1H，m)，7.37-7.44(2H，m)， 7.57，7.59(total 1H，s each)，7.73-7.78(3H，m). (4)(2R，3R)-3-叔丁氧羰基甲氧基-3-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰 基]-2-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸乙酯和(2R，3R)-2-叔丁氧羰基甲氧 基-3-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸 乙酯

以与实施例1-(4)相同的方式，处理(3)获得的混合物(0.709g)。 进行硅胶柱色谱纯化，从较快的洗脱馏分中得到无色油状的 (2R，3R)-3-叔丁氧羰基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰 基]-2-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸乙酯(0.300g)。 Mass(FAB+)m/Z：684(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(3H，t，J＝6.8Hz)，1.37-1.49(13H，m)，1.52- 1.75(8H，m)，2.71-2.77(4H，m)，3.22-3.29(2H，m)，3.34- 3.38(1H，m)，3.72-3.77(1H，m)，3.86(1H，d，J＝16.6Hz)， 4.19(1H，d，J＝16.6Hz)，4.20-4.30(3H，m)，4.41(1H，d，J＝2.9Hz)， 7.26-7.29(2H，m)，7.36-7.45(4H，m)，7.56(2H，s)，7.69- 7.77(6H，m).

此外，从较慢的洗脱馏分中得到无色油状的(2R，3R)-2-叔丁氧羰 基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧 基]丙酸乙酯(0.392g)。 Mass(FAB+)m/Z：684(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝6.8Hz)，1.30-1.45(13H，m)，1.50- 1.57(4H，m)，1.64-1.75(4H，m)，2.71-2.76(4H，m)， 3.27(2H，dd，J＝13.2，6.8Hz)，3.31-3.37(1H，m)，3.43-3.49(1H，m)， 3.93(1H，d，J＝16.1Hz)，4.16-4.24(4H，m)，4.46(1H，d，J＝2.4Hz)， 6.69(1H，t，J＝5.9Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.37-7.44(4H，m)， 7.57(2H，s)，7.72-7.78(6H，m). (5)(2R，3R)-3-羧基甲氧基-3-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]- 2-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸乙酯

以与实施例1-(5)相同的方式，处理由(4)获得的(2R，3R)-3-叔 丁氧羰基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-2-[5-(2-萘 基)戊氧基]丙酸乙酯(0.210g)，从而得到无色油状标题化合物 (0.20g)。 Mass(FAB+)m/Z：628(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，1.30-1.42(4H，m)，1.47- 1.70(8H，m)，2.71(4H，t，J＝7.8Hz)，3.22(2H，dd，J＝13.5，6.8Hz)， 3.30-3.39(1H，m)，3.71-3.76(1H，m)，4.02(1H，d，J＝17.1Hz)， 4.22(2H，q，J＝7.3Hz)，4.26(1H，d，J＝17.1Hz)，4.36(2H，s)，7.22- 7.28(2H，m)，7.36-7.44(4H，m)，7.54(2H，s)， 7.62(1H，t，J＝5.8Hz)，7.68-7.76(6H，m). 实施例6 (2R，3R)-2-羧基甲氧基-3-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5- (2-萘基)戊氧基]丙酸乙酯

在与实施例1-(5)相同的方式，处理由实施例5-(4)获得的 (2R，3R)-2-叔丁氧羰基甲氧基-3-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]- 3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸乙酯(0.219g)，从而获得无色油状标题化 合物(0.221g)。 Mass(FAB+)m/Z：628(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H，t，J＝6.8Hz)，1.25-1.35(4H，m)，1.46- 1.54(4H，m)，1.62-1.71(4H，m)，2.70-2.75(4H，m)，3.20- 3.35(3H，m)，3.39-3.44(1H，m)，4.14-4.23(4H，m)， 4.27(1H，d，J＝2.4Hz)，4.52(1H，d，J＝2.4Hz)，6.90(1H，t，J＝5.9Hz)， 7.26-7.29(2H，m)，7.36-7.44(4H，m)，7.56(2H，s)，7.71- 7.78(6H，m). 实施例7 (2R，3R)-2-乙氧羰基甲氧基-3-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3- [5-(2-萘基)戊氧基]丙酸乙酯

将实施例6获得的(2R，3R)-2-羧基甲氧基-3-N-[5-(2-萘基)戊 基]氨基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸乙酯(0.108g)和乙醇 (1ml)溶解于二氯甲烷(5ml)中。在冰水冷却下，向形成的溶液中加入 4-二甲氨基吡啶(0.025g)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺 盐酸盐(0.05g)。搅拌4小时后，用饱和盐水洗涤反应混合物，用无 水硫酸钠干燥。然后减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱(50％乙酸乙 酯-己烷)纯化，从而得到无色结晶状标题化合物(0.092g)。 [α]D27+35.7°(c＝0.95，CHCl3) Mass(EI)m/Z：655(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，t，J＝6.8Hz)，1.26(3H，t，H＝7.3Hz)， 1.30-1.41(4H，m)，1.50-1.57(4H，m)，1.62-1.74(4H，m)，2.71- 2.76(4H，m)，3.25-3.37(3H，m)，3.43-3.49(1H，m)， 4.04(1H，d，J＝16.1Hz)，4.12-4.23(5H，m)，4.33(1H，d，J＝16.1Hz)， 4.47(1H，d，J＝2.4Hz)，6.65(1H，t，J＝5.8Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)， 7.36-7.45(4H，m)，7.57(2H，s)，7.72-7.78(6H，m). 实施例8 (3R)-3-[(1R)-7-(2-萘基)-1-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]- 2-氧杂-1-庚基]-1，4-二氧杂环己-2-酮 (1)(2R，3R)-2-(2-羟基乙氧基)-3-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰 基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸叔丁酯

在四氢呋喃(5ml)和甲醇(1ml)的混合物中将实施例3-(3)获得的 (2R，3R)-2-乙氧羰基甲氧基-3-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3- [5-(2-萘基)戊氧基]丙酸叔丁酯(0.217g)溶解于四氢呋喃(5ml)和甲 醇(1ml)的混合物中。在冰水冷却下，向形成的溶液中加入硼氢化钠， 将混合物在室温下搅拌2.5小时。加入盐酸的稀水溶液，形成的混合 物用乙酸乙酯进行萃取。在用水洗涤后，萃取液再用饱和盐水洗涤，用 无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱(50％乙酸乙酯- 己烷)纯化，从而得到无色油状标题化合物(0.145g)。 Mass(EI)m/Z：641(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.30-1.42(4H，m)，1.45-1.55(13H，m)，1.62- 1.75(4H，m)，2.74(4H，t，J＝7.3Hz)，3.22-3.32(2.5H，m)，3.39- 3.49(2H，m)，3.60-3.65(3H，broad)，3.71-3.74(1H，m)， 4.22(1H，d，J＝2.4Hz)，4.45(1H，d，J＝2.4Hz)，6.72(1H，t，J＝5.8Hz)， 7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.37-7.47(4H，m)，7.57(2H，s)，7.73- 7.79(6H，m). (2)(3R)-3-[(1R)-7-(2-萘基)-1-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰 基]-2-氧杂-1-庚基]-1，4-二氧杂环己-2-酮

将(1)获得的羟基乙基化合物(0.157g)溶解于二氯甲烷(8ml) 中。在冰水冷却下，向形成的溶液中加入三氟乙酸(8ml)，将混合物在 室温下搅拌2小时。减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱(50％乙酸乙 酯-己烷)纯化，从而得到无色结晶状标题化合物(0.11g)。 熔点：99-100℃ 1H-NMR(CDCl3)δ：1.30-1.40(4H，m)，1.50-1.58(4H，m)，1.65- 1.75(4H，m)，2.72-2.78(4H，m)，3.24-3.30(2H，m)， 3.48(2H，t，J＝6.3Hz)，3.68(1H，ddd，J＝12.7，9.8，2.4Hz)，3.79- 3.84(1H，m)，4.22(1H，dt，J＝8.3，2.9Hz)，4.29-4.35(3H，m)， 4.78(1H，d，J＝2.0Hz)，6.58(1H，broad)，7.27-7.32(2H，m)，7.37- 7.44(4H，m)，7.57(1H，s)，7.58(1H，s)，7.72-7.78(6H，m). 对C36H41NO5的元素分析： 计算值：C，76.16；H，7.28；N，2.43 实测值：C，75.96；H，7.10；N，2.37 实施例9 (2R，3R)-3-(2-羟基乙氧基)-3-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]- 2-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸 (1)(2R，3R)-3-(2-羟基乙氧基)-3-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰 基]-2-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸叔丁酯

在与实施例8-(1)相同的方法，处理实施例3-(3)获得的 (2R，3R)-3-乙氧羰基甲氧基-3-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3- [5-(2-萘基)戊氧基]丙酸叔丁酯(0.189g)，从而得到无色油状标题化 合物(0.157g)。 1H-NMR(CDCl3)δ：1.32-1.41(4H，m)，1.47-1.73(17H，m)， 2.13(1H，broad)，2.70-2.76(4H，m)，3.14-3.32(3H，m)，3.44- 3.56(3H，m)，3.62-3.69(1H，m)，3.76(1H，dt，J＝9.3，6.3Hz)， 4.22(1H，d，J＝2.9Hz)，4.23(1H，d，J＝2.9Hz)，6.92(1H，broad)， 7.25-7.29(2H，m)，7.37-7.44(4H，m)，7.56(1H，s)，7.57(1H，s)， 7.69-7.78(6H，m). (2)(2R，3R)-3-(2-羟基乙氧基)-3-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰 基]-2-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

以与实施例8-(2)相同的方式，处理(1)获得的羟基乙基化合物 (0.157g)，从而得到(2R，3R)-3-(2-羟基乙氧基)-3-N-[5-(2-萘基) 戊基]氨基甲酰基]-2-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸。

质谱(FAB+)m/z：586(M+H)+

将形成的混合物溶解于乙醇(5ml)中，再向其中加入1N氢氧化钠 水溶液(0.25ml)。减压蒸出溶剂。再向残余物中加入乙醇以进行固化。 过滤收集形成的固体，从而得到无定形固体状(2R，3R)-3-(2-羟基乙 氧基)-3-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-2-[5-(2-萘基)戊氧基] 丙酸钠(0.054g)。 1H-NMR(CD3OD)δ：1.28-1.42(4H，m)，1.47-1.75(8H，m)，2.66- 2.75(4H，m)，3.05-3.20(2H，m)，3.40-3.75(6H，m)， 4.02(1H，d，J＝2.4Hz)，4.20(1H，d，J＝2.4Hz)，7.24-7.32(2H，m)， 7.32-7.42(4H，m)，7.54(1H，s)，7.55(1H，s)，7.65-7.78(6H，m). 对C36H42NNaO5·2H2O的元素分析： 计算值：C，67.17；H，7.20；N，2.18 实测值：C，67.33；H，7.00；N，2.14 实施例10 (2R，3R)-2-乙氧羰基甲氧基-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲 酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸 (1)(2R，3R)-3-叔丁氧羰基-2-甲氧基甲氧基-3-[5-(2-萘基)戊氧基] 丙酸苄酯

使二氯甲烷(25ml)与草酰氯(1.2ml)混合。在将混合物冷却至-78 ℃后，向形成的混合物中滴加入二甲亚砜(1.6ml)的二氯甲烷(12ml) 溶液，将混合物搅拌10分钟。向反应混合物中滴加实施例4-(3)获得 的(2R，3S)-4-羟基-3-甲氧基甲氧基-2-[5-(2-萘基)戊氧基]丁酸叔 丁酯(3.95g)的二氯甲烷(15ml)溶液，将混合物搅拌70分钟。在滴加 入三乙胺(6ml)后，将反应混合物升温至0℃，在该温度下搅拌15分 钟。向反应混合物中加入水。形成的混合物用二氯甲烷萃取，用无水 硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得到油状(2R，3R)-3-甲氧基甲氧基-2- [5-(2-萘基)戊氧基]-4-氧代丁酸叔丁酯。

将形成的化合物与磷酸二氢钠(5g)的水溶液(5ml)、叔丁醇(30ml) 和2-甲基-2-丁烯(2N四氢呋喃溶液，15ml)的溶液混合物混合，在室 温下搅拌。在2小时内，分批向反应混合物中加入亚氯酸钠(5g)的水 溶液(5ml)。用乙醚萃取后，萃取液用水和饱和盐水洗涤，然后用无水 硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，从而获得油状(2R，3R)-3-叔丁氧羰基- 2-甲氧基甲氧基-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸叔丁酯。

将形成的化合物溶解于N，N′-二甲基甲酰胺(15ml)中。向形成的 混合物中加入三乙胺(3ml)和苄基溴(1.6ml)，将混合物在室温下搅拌 12小时。将形成的混合物用乙醚稀释，用水和饱和盐水洗涤，用无水 硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷1∶4) 纯化，从而得到油状标题化合物(3.15g)。 Mass(EI)m/Z：536(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.80(6H，m)，1.47(9H，s)， 2.73(2H，t，J＝7.8Hz)，3.17(1H，dt，J＝8.8，6.8Hz)，3.35(3H，s)， 3.71(1H，dt，J＝8.8，6.4Hz)，4.21(1H，d，J＝3.4Hz)， 4.64(1H，d，J＝3.4Hz)，4.68(1H，d，J＝6.8Hz)，4.77(1H，d，J＝6.8Hz)， 5.11(1H，d，J＝12.2Hz)，5.20(1H，d，J＝12.2Hz)，7.22-7.37(6H，m)， 7.39-7.43(2H，m)，7.57(1H，s)，7.67-7.79(3H，m). (2)(2R，3R)-3-叔丁氧羰基-2-羟基-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸苄 酯

将(1)获得的苄基酯化合物(70.7mg)溶解于二氯甲烷(1ml)中。向 形成的溶液中加入B-溴代儿茶酚硼烷(30mg)，将混合物在室温下搅拌 45分钟。向反应混合物中加入水。在用二氯甲烷萃取后，萃取液依次 用2N氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。然后减压 蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷1∶3)纯化，从而得到 油状标题化合物(39mg)。 Mass(EI)m/Z：492(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.23-1.72(6H，m)，1.48(9H，s)， 2.74(2H，t，J＝7.8Hz)，3.03(1H，d，J＝9.3Hz)， 3.12(1H，dt，J＝8.8，6.8Hz)，3.69(1H，dt，J＝8.8，6.3Hz)， 4.09(1H，d，J＝2.5Hz)，4.59(1H，dd，J＝9.3，2.5Hz)， 5.14(1H，d，J＝12.2Hz)，5.20(1H，d，J＝12.2Hz)，7.25-(8H，m)， 7.58(1H，s)，7.74-7.80(3H，m). (3)(2R，3R)-2-乙氧羰基甲氧基-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨 基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸苄酯

将(2)获得的2-羟基化合物(0.569g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺 (5ml)中，再加入氢化钠(60％油分散液，0.06g)。向形成的混合物中 滴加溴乙酸乙酯(0.2ml)，将混合物的混合物在室温下搅拌3小时。 形成的混合物用乙醚稀释，用饱和盐水洗涤反应混合物，用无水硫酸 钠干燥。然后减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷1∶2) 纯化，从而得到油状的(2R，3R)-3-叔丁氧羰基-2-乙氧羰基甲氧基- 3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸苄酯。 Mass(EI)m/Z：578(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.71(6H，m)，1.23(3H，t，J＝7.3Hz)， 1.48(9H，s)，3.18(1H，dt，J＝8.8，6.8Hz)， 3.68(1H，dt，J＝8.8，6.8Hz)，4.14(2H，q，J＝3.4Hz)， 4.20(1H，d，J＝3.4Hz)，4.20(1H，d，J＝3.4Hz)， 4.25(1H，d，J＝16.6Hz)，4.38(1H，d，J＝16.6Hz)， 4.69(1H，d，J＝3.4Hz)，5.13(1H，d，J＝12.2Hz)， 5.19(1H，d，J＝12.2Hz)，7.27-7.35(6H，m)，7.35-7.50(2H，m)， 7.58(1H，s)，7.73-7.79(3H，m).

将形成的化合物溶解于二氯甲烷(6ml)中。向形成的溶液中加入三 氟乙酸(1.5ml)，将混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物减 压浓缩至干，从而得到油状的(2R，3R)-3-羧基-2-乙氧羰基甲氧基- 3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸苄酯。

将形成的化合物溶解于二氯甲烷(5ml)中。向形成的溶液中加入甲 基[5-(2-萘基)戊氧基]胺(0.30g)，1-羟基苯并三唑(0.03g)和1-乙 基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，再将混合物在室温下搅 拌24小时。将反应混合物用乙醚稀释，用水和饱和盐水洗涤反应混合 物，用无水硫酸钠干燥。然后减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱(乙 酸乙酯-己烷2∶3)纯化，从而得到油状标题化合物(0.456g)。 Mass(EI)m/Z：731(M+). 1H-NMR(旋转异构体混合物，CDCl3)δ：1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，1.23- 1.39(4H，m)，1.47-1.88(8H，m)，2.65-2.79(4H，m)， 2.83，3.09(total 3H，s each)，3.15-3.60(4H，m)，4.07- 4.19(3H，m)，4.32-4.39(1H，m)，4.48-4.55(2H，m)， 5.11(1H，d，J＝12.2Hz)，5.18(1H，d，J＝12.2Hz)，7.20-7.31(7H，m)， 7.33-7.44(4H，m)，7.51-7.57(2H，m)，7.71-7.79(6H，m). (4)(2R，3R)-2-乙氧羰基甲氧基-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨 基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

将(3)获得的苄基酯化合物(0.40g)溶解于乙醇(5ml)和四氢呋喃 (5ml)的混合物中。向形成的溶液中加入10％钯-炭(0.05g)，在氢气氛 下，将混合物在室温下搅拌3天。通过过滤除去10％钯-炭后，减压蒸 出溶剂，从而得到油状标题化合物(0.10g)。 Mass(FAB+)m/Z：642(M+H)+. 1H-NMR(旋转异构体混合物，CDCl3)δ：1.26，1.27(total 3H，t each，J＝7.4Hz)，1.20-1.80(13H，m)，2.70-2.85(4H，m)， 2.94，3.09(total 3H，s each)，3.25-3.55(5H，m)，4.10- 4.25(2H，m)，4.32-4.34(1H，m)，4.42，4.31(1H，d each，J＝5.8Hz)， 4.66，4.69(1H，d each，J＝5.8Hz)，7.20-7.30(2H，m)，7.35- 7.45(4H，m)，7.55-7.60(2H，broad s)，7.70-7.85(6H，m). 实施例11 (2R，3R)-2-羧基甲氧基-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰 基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸二钠

将实施例10-(4)获得的(2R，3R)-2-乙氧羰基甲氧基-3-[N-甲基 -N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸苄酯 (0.19g)溶解于乙醇(2ml)中。向形成的溶液中加入1N氢氧化钠的水 溶液(0.58ml)，再将混合物于室温下搅拌2天。减压蒸出溶剂，向残 余物中加入乙醚，从而得到无定形粉末状标题化合物(0.096g)。 Mass(FAB+)m/Z：680(M+Na)+，658(M+H)+. 1H-NMR(旋转异构体混合物，CD3OD)δ：1.24-1.42(4H，m)，1.53- 1.80(8H，m)，2.72-2.77(4H，m)，2.90，3.09(total 3H，s each)， 3.10-3.50(2H，m)，3.63，3.66(total 1H，d each，J＝14.1/14.1Hz)， 3.87，3.91(total 1H，s/d，J＝1.5Hz)，4.16，4.17(total 1H，d each，J＝14.1/14.1Hz)，4.66，4.68(total 1H，d/s，J＝1.5Hz)，7.26- 7.39(6H，m)，7.56，7.59(total 2H，s each)，7.69-7.76(6H，m). 对C37H41NNa2O5·3H2O的元素分析： 计算值：C，62.43；H，6.66；N，1.97 实测值：C，62.59；H，6.59；N，1.82 实施例12 (2R，3R)-2-羟基-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3- [5-(2-萘基)戊氧基]丙酸 (1)(2R，3R)-3-羧基-2-羟基-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸叔丁酯和 (2R，3R)-3-羧基-3-羟基-2-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸叔丁酯

将实施例1-(1)获得的(2R，3R)-3-苄氧羰基-3-羟基-2-[5-(2- 萘基)戊氧基]丙酸叔丁酯和(2R，3R)-3-苄氧羰基-2-羟基-2-[5-(2- 萘基)戊氧基]丙酸叔丁酯的混合物(1.45g)溶解于乙醇(20ml)和四氢 呋喃(8ml)的混合物中。向形成的溶液中加入10％钯-炭(0.2g)，在氢 气氛下，将混合物在室温下搅拌31小时。通过过滤除去钯-炭后，将 滤液减压浓缩至干，从而得到油状(2R，3R)-3-羧基-3-羟基-2-[5- (2-萘基)戊氧基]丙酸叔丁酯和(2R，3R)-3-羧基-2-羟基-2-[5-(2-萘 基)戊氧基]丙酸叔丁酯的混合物(1.20g)。 Mass(FAB+)m/Z：425(M+Na)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.37-1.46(2H，m)，1.48，1.52(total 9H，s each)， 1.61-1.73(4H，m)，2.74(2H，m)，3.33-3.40(1H，m)，3.67- 3.77(1H，m)，4.19，4.23(total 1H，d each，J＝2.4/2.4Hz)， 4.48，4.55(total 1H，d each，J＝2.4/2.4Hz)，7.33-7.45(3H，m)， 7.58(1H，s)，7.73-7.79(3H，m). (2)(2R，3R)-2-羟基-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰 基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸叔丁酯

将(1)获得的混合物(0.43g)、甲基[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基] 胺(0.268g)和4-二甲氨基吡啶(0.122g)溶解于二氯甲烷(15ml)中， 在冰水冷却下，再加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸 盐(0.266g)。在室温下搅拌16.5小时后，反应混合物用二氯甲烷稀 释，加入0.5N盐酸。然后，通过硅藻土过滤混合物。将有机层从滤液 中分出，用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残 余物用硅胶柱色谱(用40％乙酸乙酯-己烷洗脱)纯化，从而得到油状标 题化合物(0.106g)。 Mass(EI)m/Z：611(M+). 1H-NMR(旋转异构体混合物，CDCl3)δ：1.33-1.42(4H，m)， 1.44，1.48(total 9H，s each)，1.54，-1.72(8H，m)，2.72- 2.75(4H，m)，2.92，3.09(total 3H，s each)，3.24-3.58(4H，m)， 4.30-4.40(2H，m)，7.28-7.30(2H，m)，7.38-7.44(4H，m)， 7.57(1H，s)，7.58(1H，s)，7.73-7.79(6H，m). (3)(2R，3R)-2-羟基-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰 基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

以与实施例1-(5)相同的方式处理(2)获得的叔丁酯化合物 (0.106g)，从而获得油状标题化合物(0.10g)。 1H-NMR(旋转异构体混合物，CDCl3)δ：1.25-1.36(4H，m)，1.55- 1.75(8H，m)，2.72-2.79(4H，m)，2.95，3.04(total 3H，s each)， 3.32-3.40(3H，m)，3.50-3.55(1H，m)，4.35，4.37(total 1H，seach)，4.61，4.63(total 1H，d/s，J＝2.4Hz)，7.28- 7.30(2H，m)，7.37-7.46(4H，m)，7.57(2H，s)，7.73-7.80(6H，m).

将形成的化合物溶解于乙醇(3ml)中，再加入1N氢氧化钠的水溶 液(0.17ml)。将形成的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减 压浓缩至干，从而得到粘性油状(2R，3R)-2-羟基-3-[N-甲基-N-[5- (2-萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸钠 (0.109g)。 Mass(FAB+)m/Z：600(M+Na)+，578(M+H)+ 1H-NMR(旋转异构体混合物，CD3OD)δ：1.30-1.39(4H，m)，1.55- 1.73(8H，m)，2.71-2.74(4H，m)，2.89，3.08(total 3H，s each)， 3.26-3.47，3.57-3.65(total 4H，m each)，4.01，4.05(total 1H，d each，J＝2.0/2.0Hz)，4.60，4.65(total 1H，d each，J＝2.0/2.0Hz)， 7.28-7.41(6H，m)，7.57(2H，broad s)，7.69-7.76(6H，m). 实施例13 (2R，3R)-3-羧基甲氧基-3-[N-(5-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)戊基)氨 基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸 (1)(2R，3R)-2-叔丁氧羰基甲氧基-3-[5-(3，5-二甲基-4-甲氧基甲 氧基苯基)戊基]氨基甲酰基-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸叔丁酯

在与实施例1-(4)相同的方式，只是使用5-(3，5-二甲基-4-甲氧 基甲氧基苯基)戊基胺和催化量的1-羟基苯并三唑分别代替5-(2-萘 基)戊基胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶，获得油状标题化合物(0.20g)。 Mass(EI)m/Z：749(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.31-1.70(12H，m)，1.43(9H，s)，1.49(9H，s)， 2.25(6H，s)，2.46(2H，t，J＝7.8Hz)，2.75(2H，t，J＝7.3Hz)， 3.25(2H，q，J＝6.8Hz)，3.39-3.55(2H，m)，3.60(3H，s)， 3.88(1H，d，J＝15.6Hz)，4.17(1H，d，J＝2.5Hz)， 4.25(1H，d，J＝15.6Hz)，4.32(1H，d，J＝2.5Hz)，4.92(2H，s)， 6.70(1H，t，J＝6.0Hz)，6.79(2H，s)，7.29(1H，dd，J＝8.9，1.0Hz)， 7.41(2H，dt，J＝8.9，1.0Hz)，7.57(1H，s)，7.75(2H，d，J＝8.3Hz)， 7.79(1H，d，J＝8.3Hz). (2)(2R，3R)-2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)戊 基]氨基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸

以与实施例1-(5)相同的方式处理上述二叔丁酯化合物 (0.20g)。然后，将残余物用高效液相色谱(“Sensyu Pak ODS-5251- SH”，用乙腈-0.1％三氟乙酸65∶35(V/V)洗脱)进行纯化，从而得到油 状标题化合物(0.055g)。 Mass(FAB+)m/Z：594(M+H). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.23-1.69(12H，m)，2.18(6H，s)， 2.42(2H，t，J＝7.3Hz)，2.73(2H，t，J＝7.3Hz)，3.23(2H，q，J＝6.4Hz)， 3.47-3.58(2H，m)，4.10(1H，d，J＝17.6Hz)，4.24(1H，d，J＝17.6Hz)， 4.35(1H，s)，4.55(1H，s)，6.72(2H，s)，6.95(1H，t，J＝5.6Hz)， 7.28(1H，d，J＝8.3Hz)，7.40(2H，dt，J＝6.8，1.0Hz)，7.57(1H，s)， 7.73(1H，d，J＝8.3Hz)，7.74(1H，d，J＝8.3Hz)，7.76(1H，d，J＝8.3Hz). 实施例14 (2R，3R)-2-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]甲氧基-3-[5-(2-萘 基)戊氧基]琥珀酸 (1)(2R，3R)-2-羟基-3-[5-(2-萘基)-2-戊烯氧基]琥珀酸二乙酯

将60％氢化钠(1.60g)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(120ml)中。在冰 水冷却下，向形成的悬浮液中加入L-酒石酸二乙酯(8.25g)的N，N-二 甲基甲酰胺(10ml)溶液，再在约7分钟内，滴加入5-(2-萘基)-2-戊 烯基碘(9.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液。在室温下搅拌1小时 后，将反应混合物倒入冰水(500ml)和饱和盐水(200ml)的混合物中。 将形成的混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤两次，然后 用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化(用 25-30％乙酸乙酯-己烷洗脱)，得到油状标题化合物(6.51g)。 Mass(EI)m/Z：400(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝7.4Hz)，1.31(3H，t，J＝7.3Hz)， 2.42-2.47(2H，m)，2.80-2.87(2H，m)，3.06(1H，d，J＝8.3Hz)， 3.89(1H，dd，J＝11.7，7.3Hz)，4.20-4.31(6H，m)， 4.55(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，5.46-5.53(1H，m)，5.69-5.77(1H，m)， 7.31(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.40-7.47(2H，m)，7.59(1H，s)，7.76- 7.81(3H，m). (2)(2R，3R)-2-羟基-3-[5-(2-萘基)戊氧基]琥珀酸二乙酯

将(1)获得的3-[5-(2-萘基)-2-戊氧基]化合物(7.7g)溶解于乙 酸乙酯(80ml)中。向形成的溶液中加入10％钯-炭(0.8g)，在氢气氛下， 将混合物在室温下搅拌17.5小时。在过滤除去钯-炭后，将滤液减压 浓缩至干，从而得到油状标题化合物(6.75g)。 Mass(EI)m/Z：402(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.23-1.49(8H，m)，1.55-1.74(4H，m)， 2.76(2H，t，J＝6.8Hz)，3.06(1H，d，J＝7.8Hz)，3.26-3.31(1H，m)， 3.75-3.81(1H，m)，4.17-4.32(5H，m)，4.57(1H，m)， 7.31(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.38-7.46(2H，m)，7.59(1H，s)，7.74- 7.80(3H，m). (3)(2R，3R)-2-羟基-3-[5-(2-萘基)戊氧基]琥珀酸

将(2)获得的3-[5-(2-萘基)-2-戊氧基]化合物(5.70g)溶解于乙 醇(60ml)中，向其中滴加入2N氢氧化钠水溶液(18ml)。在室温下搅 拌1.25小时后，向反应混合物中加入甲醇和水，溶解不溶性物质。加 入离子交换树脂(“DOWEXTX 50W-X4，H+型”)使形成的溶液酸化。将滤 液与洗液合并，然后进行减压浓缩。向残余物中加入甲苯使其成粉末 沉淀，从而得到浅黄色结晶状标题化合物(4.33g)。 Mass(FAB+)m/Z：347(M+H)+. 1H-NMR(CD3OD)δ：1.42-1.49(2H，m)，1.59-1.75(4H，m)， 2.77(2H，t，J＝7.3Hz)，3.32-3.38(1H，m)，3.74-3.79(1H，m)， 4.31(1H，d，J＝2.4Hz)，4.54(1H，d，J＝2.4Hz)，7.32-7.41(3H，m)， 7.61(1H，s)，7.73-7.78(3H，m). 对C19H22O6的元素分析： 计算值：C，65.89；H，6.40 实测值：C，65.54；H，6.34 (4)(2R，3R)-2-羟基-3-[5-(2-萘基)戊氧基]琥珀酸二苄酯

将(3)获得的琥珀酸化合物(3.0g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺 (30ml)中。在冰水冷却下，向形成的溶液中加入三乙胺(3.05ml)，再 滴加入苄基溴(2.6ml)。在室温下搅拌21小时后，再加入三乙胺 (1.2ml)和苄基溴(0.5ml)，将形成的混合物搅拌19小时。将反应混 合物倒入稀盐酸中，用乙酸乙酯进行萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用 无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化(用30％乙 酸乙酯-己烷)洗脱，从而得到油状标题化合物(3.19g)。 Mass(FAB+)m/Z：527(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.23-1.36(2H，m)，1.46-1.53(2H，m)，1.60- 1.68(2H，m)，2.72(2H，t，J＝7.3Hz)，3.08(1H，d，J＝8.8Hz)，3.10- 3.16(1H，m)，3.65-3.70(1H，m)，4.26(1H，d，J＝2.0Hz)， 4.64(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，5.14(1H，d，J＝12.2Hz)， 5.19(1H，d，J＝12.2Hz)，5.20(1H，d，J＝12.2Hz)， 5.23(1H，d，J＝12.2Hz)，7.26-7.34(11H，m)，7.37-7.45(2H，m)， 7.57(1H，s)，7.76-7.80(3H，m). (5)(2R，3R)-2-叔丁氧羰基甲氧基-3-[5-(2-萘基)戊氧基]琥珀酸二 苄酯

以与实施例1-(2)相同的方式，处理(4)中获得的二苄酯化合物 (2.08g)，从而获得油状标题化合物(0.88g)。 Mass(FAB+)m/Z：641(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.38(2H，m)，1.42(9H，s)，1.49- 1.68(4H，m)，2.71(2H，t，J＝7.8Hz)，3.15-3.21(1H，m)，3.64- 3.69(1H，m)，4.04(1H，d，J＝16.6Hz)，4.24(1H，d，J＝16.6Hz)， 4.37(1H，d，J＝2.9Hz)，4.63(1H，d，J＝2.9Hz)， 5.10(1H，d，J＝12.2Hz)，5.17(1H，d，J＝12.2Hz)， 5.20(1H，d，J＝12.2Hz)，5.25(1H，d，J＝12.2Hz)，7.26-7.35(9H，m)， 7.37-7.44(4H，m)，7.56(1H，s)，7.73-7.79(3H，m). (6)(2R，3R)-2-羧基甲氧基-3-[5-(2-萘基)戊氧基]琥珀酸二苄酯

以与实施例1-(5)相同的方式，处理(5)中获得的2-叔丁氧羰基 甲氧基化合物(0.88g)，从而获得油状标题化合物(0.87g)。 Mass(FAB+)m/Z：585(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.22-1.35(2H，m)，1.45-1.54(2H，m)，1.60- 1.68(2H，m)，2.72(2H，t，J＝7.3Hz)，3.14-3.20(1H，m)，3.66- 3.72(1H，m)，4.09(1H，d，J＝16.6Hz)，4.11(1H，d，J＝16.6Hz)， 4.36(1H，d，J＝3.4Hz)，4.49(1H，d，J＝3.4Hz)， 5.11(1H，d，J＝11.7Hz)，5.14(1H，d，J＝12.2Hz)， 5.18(1H，d，J＝12.2Hz)，5.24(1H，d，J＝11.7Hz)，7.25-7.33(11H，m)， 7.38-7.45(2H，m)，7.57(1H，s)，7.74-7.79(3H，m). (7)(2R，3R)-2-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]甲氧基-3-[5-(2- 萘基)戊氧基]琥珀酸二苄酯

以与实施例1-(4)相同的方式，处理(6)中获得的2-羧基甲氧基 化合物(0.465g)，从而获得油状标题化合物(0.40g)。 Mass(FAB+)m/Z：780(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.23-1.40(2H，m)，1.46-1.57(4H，m)，1.63- 1.73(4H，m)，2.69-2.7 6(4H，m)，3.14-3.22(3H，m)，3.66- 3.72(1H，m)，3.86(1H，d，J＝15.1Hz)，4.08(1H，d，J＝15.1Hz)， 4.35(1H，d，J＝3.4Hz)，4.38(1H，d，J＝3.4Hz)， 5.09(1H，d，J＝12.2Hz)，5.12(1H，d，J＝12.2Hz)， 5.15(1H，d，J＝12.2Hz)，5.20(1H，d，J＝12.2Hz)， 6.99(1H，t，J＝5.4Hz)，7.26-7.34(12H，m)，7.37-7.44(4H，m)， 7.56(1H，s)，7.58(1H，s)，7.72-7.78(6H，m). (8)(2R，3R)-2-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]甲氧基-3-[5-(2- 萘基)戊氧基]琥珀酸

将(7)中获得的2-氨基甲酰基甲氧基化合物(0.39g)溶解于乙醇 (5ml)和四氢呋喃(1ml)中。向形成的溶液中加入10％钯-炭(0.08g)， 在氢气氛下，将混合物在室温下搅拌18.5小时。在过滤除去钯-炭后， 将滤液减压浓缩至干，从而获得油状标题化合物(0.274g)。 Mass(FAB+)m/Z：622(M+Na)+，600(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.31-1.39(4H，m)，1.48-1.55(2H，m)，1.57- 1.70(6H，m)，2.68-2.73(4H，m)，3.19-3.24(2H，m)，3.38- 3.43(1H，m)，3.68-3.74(1H，m)，4.14(1H，d，J＝16.1Hz)， 4.20(1H，d，J＝16.1Hz)，4.36(1H，d，J＝2.9Hz)， 4.39(1H，d，J＝2.9Hz)，5.01(～4H，broad)，7.25-7.28(2H，m)，7.35- 7.43(4H，m)，7.55(2H，s)，7.70-7.77(6H，m).

将形成的化合物(0.256g)溶解于乙醇(5ml)中。向形成的溶液中 加入2N氢氧化钠水溶液(0.43ml)，将混合物搅拌30分钟。减压蒸出 溶剂，残余物用乙醇形成粉末沉淀，从而得到粉末状的(2R，3R)-2- [N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]甲氧基-3-[5-(2-萘基)戊氧基]琥 珀酸二钠(0.095g)。 Mass(FAB+)m/Z：666(M+Na)+，644(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.37-1.45(4H，m)，1.57-1.78(8H，m)，2.75- 2.80(4H，m)，3.19-3.23(2H，m)，3.3-3.34(1H，m)，3.68- 3.74(1H，m)，3.90(1H，d，J＝16.1Hz)，4.17(1H，d，J＝2.4Hz)， 4.18(1H，d，J＝16.1Hz)，4.19(1H，d，J＝2.4Hz)，7.31-7.43(6H，m)， 7.61(2H，s)，7.72-7.78(6H，m). 对C36H39NNa2O7·H2O的元素分析： 计算值：C，65.34；H，6.24；N，2.12 实测值：C，64.92；H，6.24；N，2.03 实施例15 (2R，3R)-2-叔丁氧羰基甲氧基-3-羧基-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸 叔丁酯 (1)(2R，3R)-3-叔丁氧羰基甲氧基-3-羟基-2-[5-(2-萘基)戊氧基] 丙酸叔丁酯 方法A)将实施例14(3)获得的二羧酸化合物(2.0g)溶解于二氯甲烷 (30ml)中。向形成的溶液中加入O-叔丁基-N，N′-二异丙基异脲(5.8g)， 将混合物在室温下搅拌2天。滤除不溶性物质，减压浓缩滤液。将残 余物溶解于乙酸乙酯中。形成的溶液用1N盐酸和饱和盐水洗涤，用无 水硫酸钠干燥。残余物用硅胶柱色谱纯化(用15％乙酸乙酯-己烷洗脱)， 从而得到无色油状标题化合物(1.1g)。 Mass(FAB+)m/Z：459(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.38-1.50(2H，m)，1.48(9H，s)，1.50(9H，s)， 1.60-1.74(4H，m)，2.75(2H，t，J＝7.8Hz)，3.01(1H，d，J＝8.3Hz)， 3.29(1H，dt，J＝8.8，6.8Hz)，3.74(1H，dt，J＝8.8，6.8Hz)， 4.07(1H，d，J＝2.4Hz)，4.44(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)， 7.31(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.38-7.45(2H，m)，7.58(1H，s)，7.74- 7.80(3H，m). 方法b)将氢化钠(60％油分散液，9.12g)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺 (600ml)中，再在冰水冷却下，滴加入L-(+)-酒石酸二叔丁酯(59.8g) 的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液。5分钟后，滴加入5-(2-萘基)- 2-戊烯基碘化物(61.2g)，将形成的混合物在室温下搅拌2小时。在 搅拌下，将反应混合物倒入冰水(1000ml)和乙酸乙酯(1000ml)中。向 形成的混合物中加入饱和盐水以分离出有机层。有机层用饱和盐水洗 涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(用 20％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到浅黄色油状(2R，3R)-3-叔丁氧羰 基-3-羟基-2-[5-(2-萘基)戊-2-烯-1-基氧基]丙酸叔丁酯(44.7g)。 1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.50(9H，s)，2.41-2.47(2H，m)， 2.85(2H，t，J＝7.3Hz)，3.03(1H，d，J＝7.8Hz)，3.85-3.90(1H，m)， 4.13(1H，d，J＝2.4Hz)，4.18-4.22(1H，m)， 4.44(1H，dd，J＝7.8，2.4Hz)，5.54-5.61(1H，m)，5.71-5.78(1H，m)， 7.31(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.39-7.46(2H，m)，7.59(1H，s)，7.75- 7.80(3H，m).

将形成的化合物(22.0g)溶解于乙酸乙酯(300ml)中。向形成的溶 液中加入10％钯-炭(1g)，在氢气氛下，将混合物在室温下搅拌9.5小 时。在过滤除去钯-炭后，将滤液减压浓缩至干，从而获得无色油状标 题化合物(21.1g)。 (2)(2R，3R)-3-叔丁氧羰基甲氧基-3-羟基-2-[5-(2-萘基)戊氧基] 丙酸苄酯

将(1)获得的二叔丁酯化合物(21.1g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺 (65ml)中。在冰水冷却下，向形成的溶液中滴加二乙基甲氧基硼烷(1M 四氢呋喃溶液，54ml)。25分钟后，向反应混合物中加入氢硼化钠 (2.09g)，在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物倒入磷酸二氢钠 (108g)与水(350ml)的混合物中，将该混合物用冰水冷却，然后加入 叔丁醇(43ml)和2-甲基-2-丁烯(110ml)。再加入亚氯酸钠(80％，102g) 和水(220ml)，将形成的混合物在室温下搅拌15小时。向反应混合物 中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。将形成的有机层用1N盐酸洗涤， 用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂。向残余物中加入甲苯和三乙胺，再 进行恒沸蒸馏。然后，将残余物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(200ml)。 在冰水冷却下，向形成的溶液中加入三乙胺(13.9g)和苄基溴 (19.7g)。将形成的混合物在室温下搅拌21小时，然后减压浓缩。残 余物用乙醚稀释，用1N盐酸、5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤，然后用无 水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化(用15-20％ 乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到浅黄色油状标题化合物(13.95g)。 Mass(EI)m/Z：492(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.35-1.46(2H，m)，1.47(9H，s)， 2.74(2H，t，J＝7.8Hz)，3.08(1H，d，J＝8.3Hz)，3.28-3.33(1H，m)， 3.71-3.76(1H，m)，4.24(1H，d，J＝2.0Hz)， 4.48(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz)，5.21(1H，d，J＝12.1Hz)， 5.26(1H，d，J＝12.1Hz)，7.29-7.44(8H，m)，7.58(1H，s)，7.74- 7.80(3H，m). (3)(2R，3R)-3-苄氧羰基-2-叔丁氧羰基甲氧基-3-[5-(2-萘基)戊氧 基]丙酸叔丁酯

将(2)中获得的二酯(2.03g)溶解于四氢呋喃(20ml)中。在-70℃ 或更低的温度下，向形成的溶液中滴加双三甲基甲硅烷基氨基化钾 (0.5M的甲苯溶液，8.4ml)。然后，再滴加入溴乙酸叔丁酯(1.05g) 的四氢呋喃(5ml)溶液，随后升温至室温。在将反应混合物倒入0.5N 盐酸和乙酸乙酯的混合物中后，分离出有机层。将形成的有机层用饱 和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色 谱纯化(用15％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到无色油状标题化合物 (1.98g)。 Mass(EI)m/Z：606(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(9H，s)，1.52(9H，s)，1.45-1.85(6H，m)， 2.79(2H，t，7.81Hz)，3.25-3.45(1H，m)，3.70-3.85(1H，m)， 4.06(1H，d，J＝6.6Hz)，4.33(1H，d，J＝6.6Hz)，4.42(1H，d，J＝2.9Hz)， 4.53(1H，d，J＝2.9Hz)，7.28-7.45(8H，m)，7.57(1H，s)，7.73- 7.80(3H，m). (4)(2R，3R)-2-叔丁氧羰基甲氧基-3-羧基-3-[5-(2-萘基)戊氧基] 丙酸叔丁酯

将(3)获得的三酯(1.86g)溶解于乙酸乙酯(30ml)中，再加入10％ 钯-炭(0.1g)。在氢气氛下，将形成的混合物在室温下搅拌12.5小 时。在过滤除去钯-炭后，将滤液减压浓缩至干，从而获得浅黄色油状 标题化合物(1.63g)。 Mass(FAB+)m/Z：599(M+Na)+，517(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.38-1.51(2H，m)，1.45(9H，s)，1.48(9H，s)， 1.62-1.74(4H，m)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz)， 3.45(1H，dt，J＝9.3，6.8Hz)，3.67(1H，dt，K＝9.3，6.8Hz)， 4.02(1H，d，J＝16.1Hz)，4.31(1H，d，J＝16.1Hz)， 4.36(1H，d，J＝2.7Hz)，4.37(1H，d，J＝2.7Hz)， 7.30(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.38-7.45(2H，m)，7.57(1H，s)，7.74- 7.80(3H，m). 实施例16 将实施例15-(4)获得的3-羧基化合物(0.20g)溶解于二氯甲烷(20ml) 中，再在冰水冷却下，加入参考实施例6获得的5-(1，3-苯并间二氧 杂环戊烯-5-基)戊基胺(0.096g)、1-羟基苯并三唑(0.053g)和1-乙 基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.114g)。将形成的混合 物在室温下搅拌16小时。形成的混合物用稀盐酸和饱和盐水洗涤，再 用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(用25％ 乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到实施例16-a的无色油状化合物 (0.144g)。

以与上述反应相同的方式，只是分别用参考实施例7和8相应的 胺衍生物代替5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)戊基胺，制得实施 例16-b和16-c的化合物。 实施例17

将实施例16-a获得的二叔丁酯化合物(0.144g)溶解于二氯甲烷 (6ml)中，再加入三氟乙酸(4ml)。将形成的混合物在室温下搅拌2小 时。将反应混合物减压浓缩至干，从而得到无色油状实施例17-a的化 合物(0.136g)。

在与上述类似的反应，获得化合物17-b和17-c。 实施例18 (2R，3R)-3-苄氧羰基-2-叔丁氧羰基甲氧基-3-[4-氧代丁氧基]丙酸 叔丁酯 (1)(2R，3R)-3-叔丁氧羰基-2-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-2-丁 烯基氧基]-3-羟基丙酸叔丁酯

在冰水冷却下，搅拌L-(+)-酒石酸二叔丁酯(65.4g)的N，N-二 甲基甲酰胺(350ml)溶液，再加入氢化钠(60％油分散液，9.98g)。将 形成的混合物搅拌15分钟。滴加入将参考实施例9的4-叔丁基二甲 基甲硅烷氧基-1-碘-2-丁烯(108.8g)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml) 溶液，在室温下将形成的混合物搅拌6.5小时。在减压蒸出溶剂后，向 残余物中加入水，将形成的混合物用乙醚稀释。有机层用饱和盐水洗 涤，用无水硫酸钠干燥。获得的残余物通过减压蒸出溶剂，并用硅胶 柱色谱纯化(用16％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到浅黄色油状标题化 合物(62.1g)。 Mass(FAB+)m/Z：571(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(9H，s)，1.48(9H，s)，1.51(9H，s)， 3.06(1H，d，J＝8.3Hz)，3.92(1H，dd，J＝11.9，5.1Hz)， 4.16(1H，d，J＝2.4Hz)，4.18-4.22(2H，m)， 4.31(1H，dd，J＝12.2，4.9Hz)，4.46(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，5.75- 5.87(2H，m)，7.36-7.44(6H，m)，7.65-7.67(4H，m). (2)(2R，3R)-3-叔丁氧羰基-2-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丁氧 基]-3-羟基丙酸叔丁酯

将(1)获得的2-丁烯氧基化合物(61.1g)溶解于甲醇(500ml)中。 向形成的溶液中加入10％钯-炭(3.0g)，在氢气氛下，将混合物在室温 下搅拌3天。在过滤除去钯-炭后，将滤液减压蒸出溶剂，得到黄色油 状标题化合物(56.8g)。 Mass(FAB+)m/Z：573(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.01(9H，s)，1.47(9H，s)，1.48(9H，s)，1.53- 1.70(4H，m)，2.98(1H，d，J＝8.3Hz)，3.25-3.29(1H，m)， 3.47(2H，d，J＝5.9Hz)，3.71-3.77(1H，m)，4.05(1H，d，J＝2.4Hz)， 4.41(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.34-7.42(6H，m)， 7.63(4H，dd，J＝7.8，1.5Hz). (3)(2R，3R)-3-叔丁氧羰基-2-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丁氧 基]-3-羟基丙酸苄酯

以与实施例15-(2)相同的方式，处理(2)中获得的二叔丁酯化合 物(132.3g)，从而获得无色油状标题化合物(78.3g)。 Mass(FAB+)m/Z：607(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(9H，s)，1.48(9H，s)，1.52-1.72(4H，m)， 3.03(1H，d，J＝8.3Hz)，3.29-3.34(1H，m)，3.62-3.65(2H，m)， 3.75(1H，dd，J＝15.1，6.4Hz)，4.24(1H，d，J＝2.0Hz)， 4.48(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，5.21(1H，d，J＝12.2Hz)，7.32- 7.43(11H，m)，7.63-7.65(4H，m). (4)(2R，3R)-3-苄氧羰基-2-叔丁氧羰基甲氧基-3-[4-(叔丁基二苯 基甲硅烷氧基)丁氧基]丙酸叔丁酯

以与实施例15-(3)相同的方式，处理(3)中获得的二酯化合物 (40.1g)，从而获得无色油状标题化合物(42.4g)。 1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(9H，s)，1.44(9H，s)，1.47(9H，s)，1.56- 1.63(2H，m)，1.66-1.72(2H，m)，3.29-3.34(1H，m)，3.61- 3.64(2H，m)，3.70-3.74(1H，m)，4.00(1H，d，J＝16.6Hz)， 4.27(1H，d，J＝16.6Hz)，4.36(1H，d，J＝2.9Hz)， 4.47(1H，d，J＝2.9Hz)，5.23(1H，d，J＝12.2Hz)， 5.28(1H，d，J＝12.2Hz)，7.32-7.43(11H，m)，7.63-7.65(4H，m). (5)(2R，3R)-3-苄氧羰基-2-叔丁氧羰基甲氧基-3-[4-羟基丁氧基] 丙酸叔丁酯

向(4)中获得的三酯化合物(30.1g)的四氢呋喃(200ml)溶液中 滴加入乙酸(7.2ml)，然后，在冰水冷却下加入四丁基氟化铵(1M四氢 呋喃溶液，83.6ml)，将混合物在室温下搅拌36小时。通过减压蒸馏 获得的残余物，并用硅胶柱色谱纯化(用50％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从 而得到无色油状标题化合物(17.0g)。 1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(9H，s)，1.42(9H，s)，1.61-1.70(4H，m)， 3.41(1H，dt，J＝8.8，5.9Hz)，3.61-3.69(2H，m)，3.73-3.78(1H，m)， 4.00(1H，d，J＝16.6Hz)，4.26(1H，d，J＝16.6Hz)， 4.37(1H，d，J＝3.4Hz)，4.58(1H，d，J＝3.4Hz)， 5.24(1H，d，J＝12.2Hz)，5.29(1H，d，J＝12.2Hz)，7.33-7.39(3H，m)， 7.42-7.45(2H，m). (6)(2R，3R)-3-苄氧羰基-2-叔丁氧羰基甲氧基-3-[4-氧代丁氧基] 丙酸叔丁酯 将草酰氯(2.0ml)溶解于二氯甲烷(100ml)中。向形成的溶液中缓慢地 滴加入二甲亚砜(2.15ml)的二氯甲烷(10ml)溶液以保持温度为65℃ 或低于65℃。在搅拌10分钟后，向反应混合物中滴加入(5)中获得的 醇化合物的二氯甲烷(40ml)溶液，再搅拌30分钟。然后，滴加入三 乙胺，再反应混合物升温至室温。依次用稀盐酸和饱和盐水洗涤反应 混合物，再用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残余物用硅胶柱色谱 纯化(用50％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到无色油状标题化合物 (4.60g)。 1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，1.48(9H，s)，1.81-1.95(2H，m)， 2.59(2H，t，J＝7.1Hz)，3.41-3.47(1H，m)，3.66-3.71(1H，m)， 3.99(1H，d，J＝16.6Hz)，4.25(1H，d，J＝16.6Hz)， 4.36(1H，d，J＝2.9Hz)，4.45(1H，d，J＝2.9Hz)， 5.24(1H，d，J＝12.0Hz)，5.27(1H，d，J＝12.0Hz)，7.31-7.38(3H，m)， 7.42-7.52(2H，m)，9.72(1H，s). 实施例19 将参考实施例10制备的(3，4-二甲基苯基甲基)三苯基氯化鏻(0.55g) 悬浮于四氢呋喃(3ml)中，在室温下滴加入双三甲基甲硅烷基氨基化 钾(0.5M甲苯溶液，2.6ml)。在搅拌10分钟后，加入实施例18-(6) 的醛化合物(0.30g)的四氢呋喃(3ml)溶液，并将反应混合物搅拌1小 时。用乙醚稀释反应混合物，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂。 残余物用硅胶柱色谱纯化(用17％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到无色 油状(2R，3R)-3-苄氧羰基-2-叔丁氧羰基甲氧基-3-[5-(3，4-二甲基 苯基)戊-4-烯-1-基氧基]丙酸叔丁酯(0.30g)。 1H-NMR(CDCl3)δ：1.43，1.44，1.46，1.48(total 18H，s each)，1.71- 1.79(2H，m)，2.17-2.25(7H，m)，2.30-2.38(1H，m)，3.32- 3.40(1H，m)，3.71-3.79(1H，m)，4.00，4.01(total 1H，d each，J＝16.6/16.6Hz)，4.25，4.27(total 1H，d each，J＝16.6/16.6Hz)，4.37，4.38(total 1H，d each，J＝3.4，2.9Hz)，4.46，4.47(total 1H，d each，J＝2.9，3.4Hz)， 5.22-5.30(2H，m)，5.50-5.57，6.60-6.13(total 1H，m each)， 6.28-6.34(1H，m)，6.97-7.09(3H，m)，7.30-7.36(3H，m)，7.40- 7.43(2H，m).

将形成的化合物(0.30g)溶解于乙醇(3ml)中。向形成的溶液中加 入10％钯-炭(0.03g)，在氢气氛下，将混合物在室温下搅拌17小时。 在过滤除去钯-炭后，减压蒸出溶剂，从而得到无色油状(2R，3R)-3- 叔丁氧羰基-3-叔丁氧羰基甲氧基-2-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基] 丙酸。将形成的化合物溶解于二氯甲烷(3ml)中。向形成的溶液中加入 5-(2-萘基)戊基胺盐酸盐(0.25g)、1-羟基苯并三唑(0.020g)和1-乙 基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.250g)。将形成的混合 物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用稀盐酸和饱和盐水洗涤，再 用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(用25％ 乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到无色油状实施例19-a的化合物 (0.15g)。

以与上述实施例相同的方式，只是用(3，4-二甲基苯基甲基)三苯 基氯化鏻(参考实施例10相应的鏻盐)，从而获得实施例19-b至19-o 的化合物。 实施例20

将实施例19-a获得的二叔丁酯化合物(0.15g)溶解于二氯甲烷 (2ml)中。向形成的溶液中加入三氟乙酸(1ml)，将混合物在室温下搅 拌3小。减压下将反应混合物浓缩至干，将残余物溶解于乙醇(2ml) 中。向形成的溶液中加入2N氢氧化钠(0.22ml)。在减压浓缩后，通 过过滤收集固体，从而获得无色固体状的实施例20-a化合物 (0.08g)。

将实施例19-b至19-o的化合物进行类似的反应，从而分别得到 实施例20-b至20-o的化合物。 实施例21 (2R，3R)-2-叔丁氧羰基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰 基]-3-(4-氧代丁氧基)丙酸叔丁酯 (1)(2R，3R)-2-叔丁氧羰基甲氧基-3-(4-羟基丁氧基)-3-[N-[5- (2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸叔丁酯

将实施例18-5的醇化合物(0.50g)溶解于四氢呋喃(10ml)中。向 形成的溶液中加入10％钯-炭(0.05g)，在氢气氛下，将混合物在室温 下搅拌2小时。在过滤除去钯-炭后，将滤液减压浓缩至干，从而得到 无色油状(2R，3R)-2-叔丁氧羰基甲氧基-3-羧基-3-(4-羟基丁氧基) 丙酸叔丁酯。 1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.50(9H，s)，1.69-1.80(2H，m)， 1.82-1.89(2H，m)，3.55-3.59(1H，m)，3.63-3.77(3H，m)， 3.97(1H，d，J＝15.6Hz)，4.30(1H，d，J＝15.6Hz)， 4.32(1H，d，J＝2.5Hz)，4.36(1H，d，J＝2.5Hz).

将形成的化合物溶解于二氯甲烷(10ml)中。向形成的溶液中加入 5-(2-萘基)戊基胺盐酸盐(0.26g)、1-羟基苯并三唑(0.05g)和1-乙 基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.24g)。将形成的混合物 在室温下搅拌16小时。将反应混合物用稀盐酸和饱和盐水洗涤，再用 无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(用3％甲 醇-二氯甲烷洗脱)，从而得到无色油状标题化合物(0.515g)。 1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(9H，s)，1.50(9H，s)，1.54-1.63(8H，m)， 1.73(2H，dt，J＝7.8，7.3Hz)，2.77(2H，t，J＝7.8Hz)， 3.31(2H，dt，J＝6.4，5.9Hz)，3.36-3.45(1H，m)，3.48-3.53(1H，m)， 3.60(2H，q，J＝5.4Hz)，3.87(1H，d，J＝16.1Hz)， 4.17(1H，d，J＝2.0Hz)，4.23(1H，d，J＝16.1Hz)， 4.30(1H，d，J＝2.0Hz)，6.84(1H，t，J＝5.9Hz)， 7.31(1H，dd，J＝8.3，1.6Hz)，7.40(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)， 7.44(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，7.60(1H，s)，7.76(1H，d，J＝8.3Hz)， 7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，7.79(1H，d，J＝7.8Hz). (2)(2R，3R)-2-叔丁氧羰基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲 酰基]-3-(4-氧代丁氧基)丙酸叔丁酯

在与实施例18-(6)相同的方式，处理(1)获得的醇化合物 (0.587g)，从而获得浅黄色油状标题化合物(0.444g)。 1H-NMR(CDCl3)δ：1.37-1.45(12H，m)，1.49(9H，s)，1.53- 1.63(2H，m)，1.70-1.85(4H，m)，2.42-2.47(2H，m)， 2.77(2H，t，J＝7.3Hz)，3.25-3.40(2H，m)，3.45-3.51(2H，m)， 3.87(1H，d，J＝16.1Hz)，4.15(1H，d，J＝2.4Hz)， 4.21(1H，d，J＝16.1Hz)，4.29(1H，d，J＝2.4Hz)，6.70(1H，broad t，J＝5.5Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.38-7.46(2H，m)， 7.59(1H，s)，7.74-7.80(3H，m). 实施例22 (2R，3R)-2-羧基甲氧基-3-[5-(3-氯-4-甲基苯基)戊氧基]-3-[N- [5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

在与实施例19-a相同的方式处理实施例21获得的醛(0.20g)，只 是采用(3-氯-4-甲基苯基甲基)三苯基氯化鏻，从而获得无色油状 (2R，3R)-2-叔丁氧羰基甲氧基-3-[5-(3-氯-4-甲基苯基)戊氧基]-3- [N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸叔丁酯(0.15g)。

Mass(EI)m/Z：709(M+).

1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.90(30H，m)，2.32(3H，s)，

2.49(2H，t，J＝7.3Hz)，2.76(2H，t，J＝7.3Hz)，3.30-3.65(4H，m)，

3.86(1H，d，J＝2.0Hz)，4.13-4.30(1H，m)，4.35-4.45(2H，m)，6.65-

6.75(1H，m)，6.85-7.20(3H，m)，7.26-7.50(3H，m)，7.58(1H，s)，

7.77-7.79(3H，m).

按照实施例20相同的方式处理形成的化合物，从而得到无色固体 状标题化合物的二钠盐(0.095g)。   Mass(FAB+)m/Z：664(M+Na)+，642(M+H)+.   1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.85(12H，m)，2.31(3H，s)，   2.48(2H，t，J＝7.3Hz)，2.75(2H，t，J＝7.3Hz)，3.20-3.60(4H，m)，   4.15(1H，d，J＝17.6Hz)，4.25(1H，d，J＝17.6Hz)，4.34(1H，s)，   4.58(1H，s)，5.80-6.10(3H，broad s)，6.80-7.25(3H，m)，   7.29(1H，d，J＝1.4Hz)，7.35-7.50(2H，m)，7.56(1H，s)，7.72-   7.94(3H，m). 对C33H38ClNNa2O7·2.5H2O的元素分析： 计算值：C，57.68；H，6.31；N，2.04 实测值：C，57.82；H，5.91；N，1.97 实施例23 将实施例18-(5)获得的醇化合物(0.25g)、N-(3，4-二甲基苯基)- 2，4-二硝基苯磺酰胺(0.18g)(参考实施例11-a)和三苯膦(0.16g)溶 解于四氢呋喃(10ml)中，随后在冰水冷却下滴加入偶氮二甲酸二乙酯 (40％甲苯溶液，0.43ml)。在搅拌5小时后，减压蒸出溶剂。残余物 用硅胶柱色谱纯化(用25％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到无色油状的 (2R，3R)-3-苄氧羰基-2-叔丁氧羰基甲氧基-3-[4-[N-(3，4-二甲基苯 基)-N-(2，4-二硝基苯基磺酰基)氨基]丁氧基]丙酸叔丁酯(0.34g)。 1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，1.47(9H，s)，1.49-1.65(4H，m)， 2.21(3H，s)，2.24(3H，s)，3.36(1H，dd，J＝8.8，5.9Hz)，3.66- 3.81(3H，m)，3.96(1H，d，J＝16.6Hz)，4.24(1H，d，J＝16.6Hz)， 4.35(1H，d，J＝2.9Hz)，4.45(1H，d，J＝2.9Hz)， 5.23(1H，d，J＝12.2Hz)，5.27(1H，d，J＝12.2Hz)， 6.82(1H，d，J＝8.3Hz)，6.96(1H，s)，7.06(1H，d，J＝8.3Hz)，7.29- 7.34(3H，m)，7.40-7.43(2H，m)，7.72(1H，d，J＝8.8Hz)， 8.27(1H，d，J＝8.8Hz)，8.40(1H，s). 将形成的化合物(0.34g)溶解于二氯甲烷(5ml)中。向形成的溶液中加 入巯基乙酸(0.05ml)和三乙胺(0.2ml)，将混合物在室温下搅拌0.5 小时。将反应混合物用5％碳酸氢钠水溶液和稀盐酸洗涤，然后用无水 硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化(用20％乙酸乙 酯-己烷洗脱)，从而得到无色油状(2R，3R)-3-苄氧羰基-2-叔丁氧羰 基甲氧基-3-[4-(3，4-二甲基苯基氨基)丁氧基]丙酸叔丁酯 (0.25g)。 1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，1.47(9H，s)，1.63-1.69(4H，m)， 2.13(3H，s)，2.18(3H，s)，3.06(2H，t，J＝6.4Hz)，3.36- 3.42(1H，m)，3.72-3.77(1H，m)，4.00(1H，d，J＝16.6Hz)， 4.27(1H，d，J＝16.6Hz)，4.38(1H，d，J＝2.9Hz)， 4.48(1H，d，J＝2.9Hz)，5.25(1H，d，J＝12.2Hz)， 5.29(1H，d，J＝12.2Hz)，6.35(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)， 6.41(1H，d，J＝2.0Hz)，6.90(1H，d，J＝8.3Hz)，7.31-7.38(3H，m)， 7.41-7.44(2H，m). 将形成的化合物(0.25g)溶解于乙醇(3ml)中。向形成的溶液中加入 10％钯-炭(0.03g)，在氢气氛下，将混合物在室温下搅拌17小时。在 过滤除去钯-炭后，减压蒸出溶剂，从而得到无色油状(2R，3R)-2-叔 丁氧羰基甲氧基-3-羧基-3-[4-(3，4-二甲基苯基氨基)丁氧基]丙酸 叔丁酯。 1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(9H，s)，1.50(9H，s)，1.71-1.88(4H，m)， 2.14(3H，s)，2.17(3H，s)，3.23-3.35(2H，m)，3.52-3.59(1H，m)， 3.77-3.85(1H，m)，3.94(1H，d，J＝16.1Hz)，4.21(1H，d，J＝16.1Hz)， 4.25(1H，d，J＝2.0Hz)，4.53(1H，d，J＝2.0Hz)，6.97(1H，d，J＝7.8Hz)， 7.05(1H，s)，7.06(1H，d，J＝7.8Hz).

将形成的化合物溶解于二氯甲烷(3ml)中。向形成的溶液中加入 5-(2-萘基)戊基胺盐酸盐(0.12g)、1-羟基苯并三唑(0.02g)和1-乙 基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.11g)。将形成的混合物 在室温下搅拌16小时。将反应混合物用稀盐酸和饱和盐水洗涤，再用 无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(用25％乙 酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到无色油状实施例23-a的化合物 (0.136g)。

以与上述实施例相同的方式，只有采用N-(3，4-二甲基苯基)- 2，4-二硝基苯磺酰胺(参考实施例11的相应磺酰胺衍生物)进行反应， 从而获得实例23-b至23-i的化合物。 实施例24

将实施例23-a的化合物(0.136g)溶解于二氯甲烷(3ml)中。向形 成的溶液中加入三氟乙酸(2ml)，将混合物在室温下搅拌3小时。将反 应混合物减压浓缩至干。然后，将残余物用高效液相色谱(“Sensyu Pak ODS-5251-SH”，用乙腈-0.1％三氟乙酸65∶35(V/V)洗脱)进行纯 化，从而得到浅黄色固体状实施例24-a的化合物(0.076g)。

以与上述实施例相同的方式反应实施例23-b至23-i的化合物， 从而分别得到实施例24-b至24-i的化合物。 实施例25 将实施例21-(1)的醇化合物(0.15g)、参考实施例11-j的N-(3-氯- 4-甲基苯基)-2，4-二硝基苯磺酰胺(0.10g)和三苯膦(0.09g)溶解于 四氢呋喃(3ml)中，再在冰水冷却下滴加入偶氮二甲酸二乙酯(40％甲 苯溶液，0.15ml)。在搅拌12小时后，减压蒸出溶剂。残余物用硅胶 柱色谱纯化(用30％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到无色油状的 (2R，3R)-2-叔丁氧羰基甲氧基-3-[4-[N-(3-氯-4-甲基苯基)-N- (2，4-二硝基苯基磺酰基)氨基]丁氧基]-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨 基甲酰基]丙酸叔丁酯(0.18g)。 1H-NMR(CDCl3)δ：1.37-1.50(4H，m)，1.42(9H，s)，1.47(9H，s)， 1.52-1.60(4H，m)，1.68-1.76(2H，m)，2.35(3H，s)， 2.76(2H，t，J＝7.8Hz)，3.29(2H，q，J＝6.8Hz)，3.32-3.38(1H，m)， 3.45-3.50(1H，m)，3.68-3.82(2H，m)，3.87(1H，d，J＝15.6Hz)， 4.14(1H，d，J＝2.4Hz)，4.22(1H，d，J＝15.6Hz)， 4.30(1H，d，J＝2.4Hz)，6.74(1H，t，J＝5.9Hz)，   6.97(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.17(1H，d，J＝2.0Hz)，   7.30(1H，dd，J＝8.8，1.5Hz)，7.38(1H，dt，J＝6.8，1.5Hz)，   7.42(1H，dt，J＝6.8，1.5Hz)，7.57(1H，s)，7.72-7.78(4H，m)，   8.26(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，8.40(1H，d，J＝2.0Hz).

将形成的化合物(0.18g)溶解于二氯甲烷(3ml)中。向形成的溶液 中加入巯基乙醇酸(0.04ml)和三乙胺(0.12ml)，将混合物在室温下搅 拌0.5小时。将反应混合物用5％碳酸氢钠水溶液和稀盐酸洗涤，然后 用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化(用50％ 乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到无色油状实施例25-j的化合物 (0.128g)。

以与上述实施例相同的方式，只有采用N-(3-氯-4-甲基苯基)- 2，4-二硝基苯磺酰胺(参考实施例11的相应磺酰胺衍生物)进行反应， 从而获得实例25-k至25-m的化合物。 实施例26

将实施例25-j的化合物(0.128g)溶解于二氯甲烷(2ml)中。向形 成的溶液中加入三氟乙酸(1ml)，将混合物在室温下搅拌3小时。将反 应混合物减压浓缩至干。然后，将残余物用高效液相色谱(“Sensyu Pak ODS-5251-SH”，用乙腈-0.1％三氟乙酸65∶35(V/V)洗脱)进行纯 化，从而得到浅黄色固体状实施例26-j的化合物(0.08g)。

以与上述实施例相同的方式反应实施例25-k至25-m的化合物， 从而分别得到实施例26-k至26-m的化合物。 实施例27 (2R，3R)-2-乙氧羰基甲氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]- 3-(4-氧代丁氧基)丙酸叔丁酯 以与实施例18-(4)相同的方式处理实施例18-(3)获得的二酯化合物 (23.6g)，只是采用溴乙酸乙酯代替溴乙酸叔丁酯，从而得到无色油 状(2R，3R)-3-苄氧羰基-3-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丁氧基]- 2-乙氧羰基甲氧基丙酸叔丁酯(24.1g)。 Mass(FAB+)m/Z：715(M+Na)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(9H，s)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47(9H，s)， 1.55-1.62(1H，m)，1.66-2.04(2H，m)，3.29-3.34(1H，m)， 3.62(2H，t，J＝6.1Hz)，3.70-3.75(1H，m)，4.12-4.19(3H，m)， 4.37(1H，d，J＝16.6Hz)，4.38(1H，d，J＝2.9Hz)， 4.48(1H，d，J＝2.9Hz)，5.23(1H，d，J＝12.0Hz)， 5.27(1H，d，J＝12.0Hz)，7.31-7.41(11H，m)，7.63-7.65(4H，m).

以与实施例18-(5)相同的方式处理形成的甲硅烷氧基化合物 (22.7g)，从而得到无色油状(2R，3R)-3-苄氧羰基-2-乙氧羰基甲氧 基-3-(4-羟基丁氧基)丙酸叔丁酯(14.0g)。 Mass(FAB+)m/Z：455(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.48(9H，s)，1.62- 1.70(4H，m)，3.41(1H，dt，J＝9.3，5.9Hz)，3.56-3.63(2H，m)， 3.75(1H，dt，J＝8.8，5.9Hz)，4.11-4.19(3H，m)，4.35-4.40(2H，m)， 4.48(1H，d，J＝2.9Hz)，5.23(1H，d，J＝12.2Hz)， 5.29(1H，d，J＝12.2Hz)，7.33-7.39(3H，m)，7.41-7.43(2H，m).

在与实施例21-(1)相同的方式处理形成的醇化合物(30.8g)，从 而获得(2R，3R)-2-乙氧羰基甲氧基-3-(4-羟基丁氧基)-3-[N-[5-(2- 萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸叔丁酯。 Mass(EI)m/Z：559(M)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.39-1.46(4H，m)， 1.50(9H，s)，1.52-1.63(6H，m)，1.73(2H，m)， 2.77(2H，t，J＝7.8Hz)，3.24-3.39(2H，m)，3.40-3.45(1H，m)，3.48- 3.52(1H，m)，3.58-3.62(1H，m)，4.01(1H，d，J＝16.1Hz)， 4.15(2H，m)，4.19(1H，d，J＝2.4Hz)，4.33(1H，d，J＝2.9Hz)， 4.35(1H，d，J＝16.1Hz)，6.77-6.80(1H，m)， 7.32(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.39-7.46(2H，m)，7.60(1H，s)，7.75- 7.80(3H，m).

以与实施例18-(6)相同的方式处理形成的醇化合物(14.28g)，从 而获得无色油状标题化合物(12.4g)。 Mass(EI)m/Z：557(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，1.36-1.44(2H，m)， 1.50(9H，s)，1.56-1.62(2H，m)，1.70-1.78(1H，m)，1.80- 1.86(1H，m)，2.42-2.47(2H，m)，2.78(1H，t，J＝7.6Hz)，3.26- 3.40(3H，m)，3.46-3.51(1H，m)，4.00(1H，d，J＝16.1Hz)，4.10- 4.18(3H，m)，4.32(1H，d，J＝2.9Hz)，4.34(1H，d，J＝15.6Hz)， 6.63(1H，t，J＝5.4Hz)，7.31-7.33(1H，m)，7.39-7.46(2H，m)， 7.60(1H，s)，7.75-7.80(3H，m)，9.70(1H，s). 实施例28 (2R，3R)-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-乙氧羰基甲氧基-3-[N- [5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸 (1)(2R，3R)-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-乙氧羰基甲氧基- 3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸叔丁酯

以与实施例29相同的方式，处理实施例27获得的醛化合物 (0.6g)，从而得到无色油状标题化合物(0.47g)。 (2R，3R)-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊-4-烯-1-基氧基]-2-乙氧羰基甲 氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸叔丁酯 Mass(EI)m/Z：659(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，1.34-1.41(2H，m)， 1.49(9H，s)，1.48-1.60(2H，m)，1.67-1.76(2H，m)，2.17- 2.22(8H，m)，2.74(2H，t，J＝7.8Hz)，3.21-3.30(2H，m)，3.42- 3.55(2H，m)，4.02，4.03(total 1H，d each，J＝16.1/16.6Hz)，4.09- 4.18(2H，m)，4.19(1H，d，J＝2.4Hz)，4.33，4.35(total 1H，d each，J＝16.1/16.1Hz)，4.34(1H，d，J＝2.0Hz)， 6.07(1H，dt，J＝16.1，6.8Hz)，6.29(1H，d，J＝16.1Hz)， 6.69(1H，t，J＝5.9Hz)，6.97-7.08(3H，m)，7.28-7.30(2H，m)，7.38- 7.45(2H，m)，7.57(1H，s)，7.73-7.79(3H，m). (2R，3R)-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-乙氧羰基甲氧基-3-[N- [5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸叔丁酯 Mass(EI)m/Z：661(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.32(5H，m)，1.34-1.43(2H，m)， 1.49(9H，s)，1.50-1.60(6H，m)，1.68-1.76(2H，m)，2.20(3H，s)， 2.21(3H，s)，2.50(2H，t，J＝7.8Hz)，2.76(2H，t，J＝7.6Hz)，3.23- 3.50(4H，m)，4.02(1H，d，J＝16.1Hz)，4.12-4.19(3H，m)， 4.33(1H，d，J＝2.0Hz)，4.34(1H，d，J＝16.1Hz)， 6.67(1H，t，J＝5.9Hz)，6.87(1H，d，J＝7.6Hz)，6.91(1H，s)， 7.01(1H，d，J＝7.6Hz)，7.28-7.31(1H，m)，7.37-7.45(2H，m)， 7.58(1H，s)，7.73-7.79(3H，m). (2)(2R，3R)-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-乙氧羰基甲氧基- 3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

将(1)获得的二酯化合物(0.22g)溶解于二氯甲烷(1ml)中。向形 成的溶液中加入三氟乙酸(0.5ml)，将混合物在室温下搅拌1小时。 将在减压下浓缩至干而得到的残余物进行“DIAIONHP20”柱处理，并 用乙腈洗脱。将通常减压浓缩得到的残余物溶解于乙醚中。形成的溶 液用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩至干，从而得到无色油状标题化 合物(0.18g)。 Mass(EI)m/Z：605(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.43(7H，m)，1.50-1.62(6H，m)，1.70- 1.78(2H，m)，2.20(3H，s)，2.22(3H，s)，2.51(2H，t，J＝7.6Hz)， 2.77(2H，t，J＝7.6Hz)，3.27-3.32(2H，m)，3.45-3.51(2H，m)， 4.10(1H，d，J＝17.1Hz)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)， 4.34(1H，d，J＝17.1Hz)，4.37(1H，d，J＝2.0Hz)， 4.54(1H，d，J＝2.0Hz)，6.80(1H，t，J＝5.9Hz)，6.88(1H，d，J＝7.6Hz)， 6.92(1H，s)，7.02(1H，d，J＝7.6Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)， 7.38-7.46(2H，m)，7.58(1H，s)，7.74-7.80(3H，m). 实施例29 (2R，3R)-3-[5-(2-苯并噁唑基)戊氧基]-2-乙氧羰基甲氧基-3-[N- [5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

以与实施例28相同的方式进行处理，只是采用2-(苯并噁唑基甲 基)三苯基溴化鏻代替(3，4-二甲基苯基甲基)氯化鏻，从而得到无色 油状标题化合物。 (1)(2R，3R)-3-[5-(2-苯并噁唑基)-4-戊烯基氧基]-2-乙氧羰基甲 氧基-3-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸叔丁酯 1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，1.37-1.42(2H，m)， 1.55(9H，s)，1.52-1.59(2H，m)，1.67-1.79(4H，m)，2.28- 2.36(2H，m)，2.75(2H，t，J＝7.6Hz)，3.25-3.39(2H，m)， 3.45(1H，dt，J＝9.3，6.4Hz)，3.55(1H，dt，J＝9.3，6.2Hz)， 4.02(1H，d，J＝16.1Hz)，4.16(2H，m)，4.21(1H，d，J＝2.4Hz)， 4.34(1H，d，J＝2.0Hz)，4.37(1H，d，J＝16.1Hz)， 6.42(1H，d，J＝15.6Hz)，6.63-6.66(1H，m)，6.91-6.99(1H，m)， 7.28-7.31(2H，m)，7.39-7.47(4H，m)，7.58(1H，s)， 7.66(1H，dd，J＝5.9，3.4Hz)，7.73-7.79(3H，m). (2)(2R，3R)-3-[5-(2-苯并噁唑基)戊氧基]-2-乙氧羰基甲氧基-3- [N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸叔丁酯 Mass(EI)m/Z：674(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.28(3H，m)，1.37-1.45(4H，m)， 1.49(9H，s)，1.51-1.64(2H，m)，1.67-1.75(2H，m)，1.81- 1.89(2H，m)，2.75(2H，t，J＝7.6Hz)，2.89(2H，t，J＝7.6Hz)，3.24- 3.36(2H，m)，3.39(1H，dt，J＝9.8，6.6Hz)， 3.47(1H，dt，J＝9.8，6.5Hz)，4.00(1H，d，J＝16.1Hz)，4.10- 4.16(2H，m)，4.18(1H，d，J＝2.4Hz)，4.33(1H，d，J＝2.4Hz)， 4.35(1H，d，J＝16.1Hz)，6.67(1H，t，J＝5.9Hz)，7.27-7.31(2H，m)， 7.33-7.47(4H，m)，7.58(1H，s)，7.63-7.66(1H，m)，7.73- 7.79(3H，m). (3)(2R，3R)-3-[5-(2-苯并噁唑基)戊氧基]-2-乙氧羰基甲氧基-3- [N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸 Mass(FAB+)m/Z：619(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，1.36-1.44(3H，m)，1.56- 1.61(4H，m)，1.70-1.77(2H，m)，1.82-1.91(2H，m)， 2.77(2H，t，J＝7.6Hz)，2.96(2H，dt，J＝7.3，3.4Hz)， 3.30(2H，q，J＝6.8Hz)，3.44-3.48(1H，m)，3.57-3.62(1H，m)，4.18- 4.28(4H，m)，4.35(1H，d，J＝2.4Hz)，4.56(1H，d，J＝2.4Hz)， 6.74(1H，t，J＝5.9Hz)，7.29-7.32(2H，m)，7.38-7.49(4H，m)， 7.59(1H，s)，7.67-7.69(1H，m)，7.74-7.80(3H，m). 实施例30 (2R，3R)-2-羧基甲氧基-10-(2-萘基)-3-[5-(2-萘基)戊氧基]-4-氧 代癸酸 (1)(2R，3R)-3-苄氧羰基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[5-(2-萘 基)戊氧基]丙酸叔丁酯

将实施例15-(2)获得的化合物(1.05g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺 (10ml)中。向形成的溶液中加入咪唑(0.29g)和叔丁基氯代二甲基硅 烷(0.61g)，将混合物在室温下搅拌3天。用乙酸乙酯稀释反应混合 物，依次用0.5N盐酸与水洗涤反应混合物，用无水硫酸钠干燥。减压 蒸出溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化(用3％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从 而得到无色油状标题化合物(1.25g)。 Mass(FAB+)m/Z：629(M+Na)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：0.02(3H，s)，0.11(3H，s)，0.87(9H，s)，1.34- 1.40(2H，m)，1.45(9H，s)，1.57-1.70(4H，m)， 2.72(2H，t，J＝7.6Hz)，3.34-3.40(1H，m)，3.62-3.68(1H，m)， 4.25(1H，d，J＝4.2Hz)，4.52(1H，d，J＝4.2Hz)， 5.11(1H，d，J＝12.5Hz)，5.21(1H，d，J＝12.5Hz)，7.28-7.45(8H，m)， 7.57(1H，s)，7.73-7.78(3H，m). (2)(2R，3R)-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-(N-甲氧基-N-甲基氨基 甲酰基)-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸叔丁酯

向(1)获得的甲硅烷基醚化合物(0.38g)的乙醇(8ml)溶液中加入 催化量的10％钯-炭，在氢气氛下，将混合物在室温下搅拌15小时。 反应混合物用二氯甲烷稀释，并过滤除去钯-炭。减压蒸出溶剂，从而 获得无色油状(2R，3R)-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-羧基-3-[5- (2-萘基)戊氧基]丙酸叔丁酯(0.33g)。将形成的化合物溶解于四氢呋 喃(8ml)中。在-15℃下，向形成的溶液中依次加入N-甲基吗啉 (0.08ml)和氯甲酸异丁酯(0.1ml)，将混合物在同样温度下搅拌7分 钟。然后，分批加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.069g)和N-甲基吗 啉(0.08ml)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液，将形成的混合物逐渐升 温至室温。在搅拌1小时后，用乙醚和10％盐酸稀释反应混合物，用 乙醚萃取水层三次。合并后的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠 干燥。然后，减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(用17％乙酸乙 酯-己烷洗脱)，从而得到无色油状标题化合物(0.24g)。 1H-NMR(CDCl3)δ：0.05(6H，s)，0.79(9H，s)，1.34(9H，s)，1.20- 1.70(6H，m)，2.64(2H，t，J＝7.3Hz)，3.08(3H，broad s)，3.20- 3.55(2H，m)，3.60(3H，s)，4.26(1H，d，J＝6.3Hz)， 4.42(1H，d，J＝6.4Hz)，7.18-7.75(7H，m). (3)(2R，3R)-2-羟基-3-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-3-[5-(2-萘 基)戊氧基]丙酸叔丁酯

向(2)中获得的甲硅烷基醚化合物(0.23g)的四氢呋喃(8ml)溶 液中加入四丁基氟化铵(1M的四氢呋喃溶液，1ml)，将混合物在室温 下搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后加入水。水层用 乙酸乙酯萃取三次。合并后的有机层用饱和盐水洗涤。减压蒸出溶剂。

残余物用硅胶柱色谱纯化(用25％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到 无色油状标题化合物(0.16g)。   1H-NMR(CDCl3)δ：1.30-1.78(6H，m)，1.50(9H，s)，   2.75(2H，t，J＝7.8Hz)，3.10(1H，d，J＝9.3Hz)，3.20-3.30(1H，m)，   3.25(3H，s)，3.58-3.70(1H，m)，3.73(3H，s)，4.44-4.50(2H，m)，   7.27-7.85(7H，m). (4)(2R，3R)-2-叔丁氧羰基甲氧基-3-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰 基)-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸叔丁酯

在室温下，向(3)中获得的2-羟基化合物(0.15g)的N，N-二甲基 甲酰胺(3ml)溶液中加入氢化钠(60％油分散液，0.017g)和溴乙酸叔丁 酯，将混合物在相同温度下搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀 释，并加入10％盐酸。然后，水层用乙酸乙酯萃取三次。合并后的有 机层用饱和盐水洗涤。减压蒸出溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化(用 20％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到无色油状标题化合物(0.125g)。 1H-NMR(CDCl3)δ：1.35-1.73(6H，m)，1.44(9H，S)，1.48(9H，s)， 2.76(2H，t，J＝7.3Hz)，3.25(3H，broad s)，3.32-3.42(1H，m)， 3.55-3.68(1H，m)，3.72(3H，s)，4.00-4.60(4H，m)，7.26- 7.83(7H，m). (5)(2R，3R)-2-叔丁氧羰基甲氧基-10-(2-萘基)-3-[5-(2-萘基)戊 氧基]-4-氧代癸酸叔丁酯

将金属镁(0.48g)和催化量的碘加入四氢呋喃(5ml)中，在搅拌及 室温下，向形成的混合物中加入6-(2-萘基)己基溴(0.58g)的四氢呋 喃(2ml)溶液。将反应混合物加热至60℃，并在该温度下将混合物搅 拌5分钟。然后，将反应混合物冷却至室温，在该温度下再搅拌3小 时，从而获得6-(2-萘基)己基溴化镁。在室温下，向(4)中获得的异 羟肟酸盐(0.045g)的四氢呋喃(3ml)溶液中加入6-(2-萘基)己基溴化 镁溶液(2ml)，在室温下，再搅拌4小时。在加入10％盐酸后，将形成 的混合物用乙酸乙酯稀释。水层用乙酸乙酯萃取三次。合并后的有机 层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。然后， 减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(用7％乙酸乙酯-己烷洗脱)， 从而得到无色油状标题化合物(0.0013g)。 Mass(FD)m/Z：710(M)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.71-1.78(14H，m)，2.60-2.90(6H，m)，3.40- 3.70(2H，m)，4.00-4.60(4H，m)，7.25-7.83(14H，m). (6)(2R，3R)-2-羧基甲氧基-10-(2-萘基)-3-[5-(2-萘基)戊氧基]- 4-氧代癸酸

向(5)中获得的二叔丁酯(0.0011g)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入 三氟乙酸(0.3ml)，将混合物在室温下搅拌12小时。在完成反应后，减 压蒸出溶剂，从而获得无色油状的标题化合物(0.0009g)。 Mass(FAB+)m/Z：621(M+Na)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.65(14H，m)，1.39(9H，s)，1.41(9H，s)， 2.49-2.78(6H，m)，3.23-3.50(2H，m)，3.81(1H，d，J＝16.1Hz)， 4.19(1H，d，J＝16.1Hz)，3.98(1H，d，J＝2.9Hz)，(1H，d，J＝2.9Hz)， 7.20-7.75(14H，m). 实施例31 (2R，3R)-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-羟基-3-[N-甲基-N- [5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸叔丁酯 (1)(2R，3R)-3-叔丁氧羰基-2-[5-(3，4-二甲基苯基)戊-2-烯-1-基 氧基]-3-羟基丙酸叔丁酯

将L(+)-酒石酸二叔丁酯(19.7g)溶解于N，N-二氯甲烷(300ml) 中，在冰水冷却及搅拌下，加入氢化钠(60％油分散液，3.0g)。5分钟 后，于15分钟内，滴加入5-(3，4-二甲基苯基)戊-2-烯-1-基碘 (22.5g)(参考实施例13)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液。在加热 至室温时，将反应混合物再搅拌80分钟，然后将其倒入饱和盐水与乙 酸乙酯的冰水冷却下的混合物中。分离出有机层，用饱和盐水洗涤两 次，用无水硫酸钠干燥。然后减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯 化(用15％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到无色油状标题化合物 (14.0g)。 Mass(FAB+)m/Z：457(M+Na)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(9H，s)，1.50(9H，s)，2.22(3H，s)， 2.23(3H，s)，2.29-2.35(2H，m)，2.59-2.63(2H，m)， 3.04(1H，d，J＝8.3Hz)，3.85-3.90(1H，m)，4.12(1H，d，J＝2.4Hz)， 4.17-4.22(1H，m)，4.44(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，5.45-5.58(1H，m)， 5.61-5.75(1H，m)，6.89(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，6.93(1H，s)， 7.03(1H，d，J＝7.8Hz). (2)(2R，3R)-3-叔丁氧羰基-2-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-3-羟 基丙酸叔丁酯

将(1)获得的烯烃化合物(14.0g)溶解于乙酸乙酯(200ml)。向形 成的溶液中加入10％钯-炭(0.8g)，在氢气氛下，将混合物在室温下搅 拌14.5小时。在过滤除去钯-炭后，将滤液用无水硫酸钠干燥，然后 减压蒸出溶剂，从而获得无色油状标题化合物(13.97g)。 MS(EI)m/Z：436(M)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.34-1.41(2H，m)，1.45-1.65(22H，m)， 2.22(3H，s)，2.23(3H，s)，2.52(2H，t，J＝7.8Hz)， 3.01(1H，d，J＝8.8Hz)，3.26-3.31(1H，m)，3.69-3.75(1H，m)， 4.06(1H，t，J＝0.98Hz)，4.41-4.44(1H，m)，6.89(1H，d，J＝7.6Hz)， 6.93(1H，s)，7.02(1H，d，J＝7.6Hz). (3)(2R，3R)-3-叔丁氧羰基-2-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-3-羟 基丙酸苄酯

将(2)中获得的二叔丁酯(13.93g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺 (45ml)，随后，在冰水冷却下，于15分钟内，滴加入二乙基甲氧基 硼烷(1M四氢呋喃溶液，37ml)。40分钟后，加入氢硼化钠(1.45g)，将 形成的混合物在室温下搅拌4.5小时。将反应混合物倒入冰水冷却的 磷酸二氢钠(75g)与水(250ml)的混合物中，然后加入叔丁醇(30ml)和 2-甲基-2-丁烯(76ml)。再加入亚氯酸钠(80％，75g)的水溶液(150ml)， 将形成的混合物在室温下搅拌15.5小时。向反应混合物中加入水 (400ml)和乙酸乙酯(400ml)，分离出有机层。将形成的有机层用1N 盐酸(700ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂。向残余物中 加入甲苯和三乙胺，再进行恒沸蒸馏。然后，将残余物溶解于N，N-二 甲基甲酰胺(150ml)。在冰水冷却下，向形成的溶液中加入三乙胺 (13ml)和苄基溴(10.9g)。将形成的混合物在室温下搅拌20.5小时， 反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸、5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤， 然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化(用 15％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到浅黄色油状标题化合物(6.35g)。 MS(FAB+)m/Z：493(M+Na)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.30-1.40(2H，m)，1.48(9H，s)，1.55- 1.63(4H，m)，2.21(3H，s)，2.23(3H，s)，2.50(2H，t，J＝7.8Hz)， 3.09(1H，d，J＝8.3Hz)，3.31(1H，dt，J＝8.8，6.8Hz)， 3.73(1H，dt，J＝8.8，6.4Hz)，4.24(1H，d，J＝2.4Hz)， 4.48(1H，d，J＝8.3，2.4Hz)，5.21(1H，d，J＝12.2Hz)， 5.26(1H，d，J＝12.2Hz)，6.88(1H，d，J＝7.6Hz)， 6.88(1H，d，J＝7.6Hz)，6.92(1H，s)，7.02(1H，d，J＝7.6Hz)，7.32- 7.38(5H，m).

(4)(2R，3R)-3-苄氧基羰基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3[5- (3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸叔丁酯

将(3)中获得的羟基化合物(1.58g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺 (25ml)中。向形成的溶液中加入咪唑(0.46g)和叔丁基氯代二甲基硅 烷(0.91g)，将混合物在室温下搅拌27小时。将反应混合物倒入水中， 用乙酸乙酯稀释进行萃取。萃取液用稀盐酸和饱和盐水洗涤，用无水 硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化(用3％乙酸乙 酯-己烷洗脱)，从而得到无色油状标题化合物(1.56g)。 MS(FAB+)m/Z：607(M+Na)+，585(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：0.017(3H，s)，0.112(3H，s)，0.88(9H，s)，1.25- 1.34(2H，m)，1.45(9H，s)，1.51-1.61(4H，m)，2.21(3H，s)， 2.22(3H，s)，2.48(2H，t，J＝7.6Hz)，3.36(1H，dt，J＝9.3，7.1Hz)， 3.64(1H，dt，J＝9.3，7.1Hz)，4.25(1H，d，J＝3.9Hz)， 4.52(1H，d，J＝3.9Hz)，5.11(1H，d，J＝12.2Hz)， 5.21(1H，d，J＝12.2Hz)，6.87(1H，d，J＝7.8Hz)，6.91(1H，s)， 7.02(1H，d，J＝7.8Hz)，7.31-7.37(5H，m). (5)(2R，3R)-3-叔丁氧羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[5- (3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸

将(4)中获得的二酯化合物(1.50g)溶解于乙酸乙酯(20ml)中。向 形成的溶液中加入10％钯-炭(0.09g)，在氢气氛下，将混合物在室温 下搅拌17小时。在过滤除去钯-炭后，滤液用无水硫酸钠干燥。减压 蒸出溶剂，从而获得无色油状标题化合物(1.35g)。 MS(FAB+)m/Z：495(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：0.04(3H，s)，0.11(3H，s)，0.88(9H，s)，1.30- 1.38(2H，m)，1.48(9H，s)，1.56-1.66(4H，m)，2.21(3H，s)， 2.23(3H，s)，2.52(2H，t，J＝7.8Hz)，3.48-3.60(2H，m)， 4.29(1H，d，J＝2.9Hz)，4.49(1H，d，J＝2.9Hz)，6.88(1H，d，J＝7.8Hz)， 6.92(1H，s)，7.02(1H，d，J＝7.8Hz). (6)(2R，3R)-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[5-(3，4-二甲基苯基) 戊氧基]-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸叔丁酯

将(5)中获得的丙酸(0.25g)、甲基[5-(2-萘基)戊基胺(游离碱， 0.15g)(参考实施例14-(2))和1-羟基苯并三唑(23mg)溶解于二氯甲 烷(10ml)中，再在冰水冷却及搅拌下加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙 基)碳化二亚胺盐酸盐(0.29g)。将形成的混合物在室温下搅拌14.5 小时后，将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入水，将形成的混合 物用乙酸乙酯进行萃取。萃取液依次用稀盐酸和饱和盐水洗涤，再用 无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(用10％乙 酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到无色油状标题化合物(0.25g)。 MS(FAB+)m/Z：726(M+Na)+，704(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：0.032，0.035(total 3H，s each)，0.089，0.096(total 3H，s each)，0.89(9H，s)，1.25- 1.40(4H，m)，1.43，1.44(total 9H，s each)，1.51-1.60(6H，m)， 1.68-1.76(2H，m)，2.20(3H，s)，2.21(3H，s)， 2.50(2H，t，J＝7.6Hz)，2.76(2H，t，J＝7.6Hz)，2.87，3.14(total 3H，s each)，3.02-3.08，3.27-3.61，3.74-3.81(total 4H，m each)， 4.34，4.36(1H，d，each，J＝5.9/4.9Hz)，4.44，4.48(1H，d， each，J＝5.9/4.9Hz)，6.86-6.88(1H，m)，6.91(1H，s)，6.99- 7.02(1H，m)，7.30(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.37-7.51(2H，m)， 7.58(1H，s)，7.73-7.79(3H，m). (7)(2R，3R)-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-羟基-3-[N-甲基- N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸叔丁酯

将(6)获得的2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基化合物(0.22g)溶解于 四氢呋喃(6ml)中。向形成的溶液中加入乙酸(38g)和四丁基氟化铵 (1M四氢呋喃溶液，0.56ml)，将混合物在室温下搅拌2天。减压蒸出 溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(用35％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得 到无色油状标题化合物(0.16g)。 MS(FAB+)m/Z：512(M+Na)+，590(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.30-1.40(4H，m)，1.40- 1.64(15H，m)，1.70-1.76(2H，m)，2.21(3H，s)，2.22(3H，s)， 2.50(2H，t，J＝7.6Hz)，2.76(2H，t，J＝7.1Hz)，2.92，3.12(total 3H，s each)，3.24-3.33(2H，m)，3.41-3.59(2H，m)，4.30- 4.41(2H，m)，6.87(1H，d，J＝7.3Hz)，6.91(1H，s)， 7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.30(1H，d，J＝8.1Hz)，7.38-7.45(2H，m)， 7.58(1H，s)，7.74-7.79(3H，m). (8)(2R，3R)-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-羟基-3-[N-甲基- N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

将(7)中获得的叔丁酯化合物(153mg)溶解于二氯甲烷(1.5ml)中， 将混合物在室温下搅拌5小时。然后，减压蒸出溶剂。向残余物中加 入甲苯，将形成的混合物进行恒沸蒸馏三次。减压干燥后，获得无色 油状的标题化合物(133mg)。 MS(FAB+)m/Z：556(M+Na)+，534(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.26-1.40(4H，m)，1.51- 1.66(6H，m)，1.68-1.78(2H，m)，2.20(3H，s)，2.22(3H，s)，2.49- 2.52(2H，m)，2.74-2.80(2H，m)，2.95，3.06(total 3H，s each)， 3.29-3.41(3H，m)，3.48-3.55(1H，m)，4.34，4.39(total 1H，d each，J＝2.9/2.9Hz)，4.57，4.60(total 1H，d each，，J＝2.9/2.9Hz)， 6.87(1H，d，J＝7.8Hz)，6.92(1H，s)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)， 7.30(1H，d，J＝8.3Hz)，7.38-7.45(2H，m)，7.58(1H，s)，7.75- 7.80(3H，m). 实施例32 (2R，3R)-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-2-乙氧羰基甲氧基- 3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸 (1)(2R，3R)-3-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丁氧基]-2-乙氧羰基 甲氧基-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸叔丁酯

将实施例27获得的(2R，3R)-3-叔丁氧羰基-2-[4-(叔丁基二苯基 甲硅烷氧基)丁氧基]-3-乙氧羰基甲氧基丙酸苄酯(2.5g)溶解于四氢 呋喃(50ml)中。向形成的溶液中加入10％钯-炭(0.5g)，在氢气氛下， 将混合物在室温下搅拌4.5小时。在过滤除去钯-炭后，减压蒸出溶剂， 从而获得无色油状(2R，3R)-3-叔丁氧羰基-2-[4-(叔丁基二苯基甲 硅烷氧基)丁氧基]-3-乙氧羰基甲氧基丙酸。

将形成的化合物溶解于二氯甲烷(50ml)中，加入甲基[5-(2-萘基) 戊基胺(游离碱，0.82g)(参考实施例14-(2))和1-羟基苯并三唑 (0.1g)。在冰水冷却及搅拌下，向形成的混合物中加入1-乙基-3-(3- 二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.04g)。将形成的混合物在室温下 搅拌3天后，加入水，用二氯甲烷进行萃取。萃取液用饱和盐水洗涤， 再用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(用 15％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到油状标题化合物(1.67g)。 Mass(EI)m/Z：811(M)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.03(9H，s)， 1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，1.32-1.40(2H，m)，1.45，1.46(total 9H，s each)，1.54-1.76(8H，m)，2.76(2H，dd，J＝7.8，7.3Hz)， 2.90，3.16(total 3H，s each)，3.26-3.62(4H，m)， 3.63(2H，t，J＝6.4Hz)，4.06(1H，d，J＝16.1Hz)，4.11-4.20(2H，m)， 4.29-4.35(1H，m)，4.39(1H，d，J＝16.1Hz)，4.50(2/3H，d，J＝4.4Hz)， 4.52(1/3H，d，J＝5.8Hz)，7.27-7.44(9H，m)，7.58(1H，s)， 7.64(4H，d，J＝5.9Hz)，7.73(1H，d，J＝8.3Hz)，7.75(1H，d，J＝8.8Hz)， 7.76(1H，d，J＝8.8Hz). (2)(2R，3R)-2-乙氧羰基甲氧基-3-[4-羟基丁氧基]-3-[N-甲基-N- [5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸叔丁酯

以与实施例18-(5)相同的方式处理(1)中获得的叔丁基二苯基甲 硅烷氧基化合物(1.67g)，从而获得油状标题化合物(1.05g)。 Mass(EI)m/Z：573(M)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.25(3H，t，J＝6.8Hz)，1.30- 1.41(2H，m)，1.45，1.47(total 9H，s each)，1.52-1.68(6H，m)， 1.70-1.78(2H，m)，2.77(2H，t，J＝7.8Hz)，2.91，3.16(total 3H，s each)，3.28-3.60(6H，m)，4.07-4.21(3H，m)，4.30-4.38(4/3H，m)， 4.38(2/3H，d，J＝16.6Hz)，4.50(2/3H，d，J＝5.4Hz)， 4.52(1/3H，d，J＝5.4Hz)，7.32(1H，d，J＝8.3Hz)，7.38-7.47(2H，m)， 7.60(1H，s)，7.75(1H，d，J＝8.3Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)， 7.79(1H，d，J＝7.8Hz). (3)(2R，3R)-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-2-乙氧羰基甲 氧基-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸叔丁酯

以与实施例25相同的方式处理(2)中获得的醇化合物(0.25g)， 从而获得油状标题化合物(0.42g)。 Mass(EI)m/Z：696(M)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，1.32- 1.39(2H，m)，1.44，1.46(total 9H，s each)，1.50-1.67(6H，m)， 1.69-1.76(2H，m)，2.22(3H，s)，2.76(2H，t，J＝7.3Hz)， 2.91，3.15(total 3H，s each)，3.26-3.68(6H，m). 4.09(2/3H，d，J＝16.1Hz)，4.14-4.22(7/3H，m)， 4.33(1H，d，J＝4.9Hz)，4.36(1/3H，d，J＝16.1Hz)， 4.38(2/3H，d，J＝16.1Hz)，4.50(2/3H，d，J＝4.9Hz)， 4.52(1/3H，d，J＝4.9Hz)，6.37(1/3H，dd，J＝7.8，2.0Hz)， 6.39(2/3H，d，J＝8.3，2.4Hz)，6.58(1H，s)，6.59(1H，broad s)， 6.94(2/3H，d，J＝8.3Hz)，6.95(1/3H，d，J＝7.8Hz)， 7.30(1H，d，J＝8.3Hz)，7.39(1H，dt，J＝6.8，2.0Hz)， 7.42(1H，dt，J＝6.8，2.0Hz)，7.58(1H，s)，7.73-7.79(3H，m). (4)(2R，3R)-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-2-乙氧羰基甲 氧基-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

以与实施例26相同的方式处理(3)中获得的二酯化合物(0.42g)， 从而获得浅黄色油状标题化合物(0.048g)。 Mass(FAB+)m/Z：641(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.19(3H，t，J＝6.8Hz)，1.34- 1.45(2H，m)，1.60-1.80(8H，m)，2.31，2.34(total 3H，s each)， 2.77，2.79(total 2H，t each，J＝7.8/7.8Hz)，3.00，3.13(total 3H，s each)，3.10-3.16(6H，m)，3.94(1/3H，d，J＝17.1Hz)， 3.96(2/3H，d，J＝15.8Hz)，4.03(2/3H，d，J＝15.8Hz)，     4.10(2H，q，J＝6.8Hz)，4.40(1/3H，d，J＝2.9Hz)， 4.50(2/3H，d，J＝2.4Hz)，4.70(1H，broad s)， 7.19(2/3H，d，J＝7.8Hz)，7.22(1/3H，d，J＝8.3Hz)，7.28- 7.35(2H，m)，7.51(1H，s)，7.58(2/3H，s)，7.59(1/3H，s)， 7.74(1H，d，J＝8.3Hz)，7.76(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，d，J＝8.3Hz). (5)(2R，3R)-2-羧基甲氧基-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]- 3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

以与实施例39-(4)相同的方式处理(4)中获得的单乙酯化合物， 用高效液相色谱(“Sensyu Pak ODS-5251-SH”，用乙腈-0.1％三氟乙酸 65∶35(V/V)洗脱)代替“DIAIONHP20”柱色谱进行纯化，从而获得浅 黄色无定形固体状标题化合物(0.048g)。 MS(FAB+)m/Z：613(M+H)+。 对C33H41ClN2O7·0.7CF3COOH·1.2H2O的元素分析： 计算值：C，57.82；H，6.22；Cl，4.96；F，5.58；N，3.92 实测值：C，58.11；H，6.10；Cl，5.66；F，5.36；N，3.51 实施例33 (1)(4R，5R)-4-叔丁氧羰基-3，6-二氧杂-5-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨 基甲酰基]-11-(2-萘基)十一烷酸

将实施例3-(3)获得的(2R，3R)-2-乙氧羰基甲氧基-3-N-[5-(2- 萘基)戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(2-萘基)戊氧基]丙酸叔丁酯(0.85g) 溶解于乙醇(5ml)中。在室温下，向形成的溶液中加入1N氢氧化钠水 溶液(1.4ml)，将混合物搅拌12小时。然后，减压蒸出溶剂。向残余 物中加入10％的盐酸和二氯甲烷，水层用二氯甲烷萃取三次。合并有 机层并用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，从而得到无色油状标题化 合物(0.67g)。形成的化合物可不经纯化直接用于下一步反应中。 (2)将(1)获得的羧酸(110)溶解于二氯甲烷(5ml)中，再在冰水冷却 下加入吗啉(35mg)、1-羟基苯并三唑(50mg)和1-乙基-3-(3-二甲氨 基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(35.5mg)。将形成的混合物搅拌18小时。 向反应混合物中加入10％盐酸水溶液和二氯甲烷。水层用二氯甲烷萃 取三次。合并后的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用 无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化(用20％乙 酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到无色油状实施例33-a化合物(55mg)。

以与上述反应相同的方式，只是使用相应的胺衍生物代替吗啉进 行反应，从而分别合成出实施例33-b至33-k的化合物。

实施例34

在与实施例17相同的方式处理实施例33的叔丁酯化合物，从而 分别获得实施例34-a至34-k的化合物。 实施例35 (1)(2R，3R)-2-苄氧羰基甲氧基-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]- 3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸叔丁酯

将实施例31-(7)获得的(2R，3R)-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧 基]-2-羟基-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸叔丁 酯(0.19g)溶解于四氢呋喃(5ml)中，在-78℃及搅拌下，滴加入双三 甲基甲硅烷基氨基化钾(0.5M四氢呋喃溶液，0.85ml)。加热至0℃后， 搅拌10分钟，再将反应混合物冷却至-78℃。加入溴乙酸苄酯(0.1ml)， 将形成的混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入10％盐酸水溶液，用 乙酸乙酯进行萃取。萃取液用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压 蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(用20％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从 而得到无色油状标题化合物(0.22g)。 MS(FAB+)m/Z：760(M+Na)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.22-1.78(21H，m)，2.18- 2.23(6H，m)，2.43-2.79(4H，m)，2.87(0.9H，s)，3.12(2.1H，s)， 3.13-3.80(4H，m)，4.05-4.52(4H，m)，5.08-5.18(2H，m)，6.83- 7.85(15H，m). (2)(4R，5R)-叔丁氧羰基-11-(3，4-二甲基苯基)-3，6-二氧杂-5-[N- 甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]十一烷酸

将(1)中获得的苄基酯(0.22g)溶解于乙醇(5ml)中。向形成的溶 液中加入10％钯-炭(0.01g)，在氢气氛下，将混合物在室温下搅拌5 小时。在过滤除去钯-炭后，将滤液用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂， 从而获得无色油状标题化合物(0.15g)。 MS(FAB+)m/Z：670(M+Na)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.25-1.82(21H，m)， 2.21(3H，s)，2.45-2.57(2H，m)，2.70-2.82(2H，m)，2.95(2H，s)， 3.08(4H，s)，3.20-3.62(4H，m)，4.08-4.65(4H，m)，6.81- 7.82(10H，m). (3)(2R，3R)-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-(N-甲氧基氨基甲 酰基)甲氧基-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸叔丁 酯

将(2)中获得的羧酸(99mg)、O-甲基羟基胺盐酸盐(20mg)和1-羟 基苯并三唑(5mg)溶解于二氯甲烷(6ml)中。向形成的溶液中加入1- 乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(33mg)。将形成的混合 物在室温下搅拌16小时。将反应混合物进行减压浓缩。向残余物中加 入稀盐酸，将形成的混合物用二氯甲烷进行萃取。萃取液用饱和盐水 洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯 化(用75％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到油状标题化合物(60mg)。 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.10-1.90(12H，m)，2.10- 2.30(6H，m)，2.40-2.57(2H，m)，2.66-2.83(2H，m)，2.94(1H，s)， 3.09(2H，s)，3.20-3.70(7H，m)，4.00-4.60(4H，m)，6.75- 7.82(10H，m)，10.50-10.67(1H，m). (4)(2R，3R)-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-(N-甲氧基氨基甲 酰基)甲氧基-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

向(3)中获得的叔丁酯(58mg)的二氯甲烷(2ml)溶液(2ml)中加入 三氟乙酸(1ml)，将混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物减压 浓缩至干。用高效液相色谱(“Sensyu Pak ODS-5251-SH”，用乙腈- 0.1％三氟乙酸8∶2(V/V)洗脱)进行纯化，从而获得无色油状状标题化 合物(27mg)。 MS(FAB+)m/Z：621(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.20-1.80(12H，m)，2.19- 2.24(6H，m)，2.43-2.58(2H，m)，2.70-2.81(2H，m)，2.89- 3.12(3H，m)，3.20-3.90(7H，m)，4.08-4.72(4H，m)，6.80- 7.86(10H，m). 实施例36 (2R，3R)-3-[5-(3，4-二氯苯基)戊氧基]-2-乙氧羰基甲氧基-3-[N- [5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

以与实施例28相同的方式处理，只是采用(3，4-二氯苯基甲基) 三苯基溴化鏻代替(3，4-二甲基苯基甲基)三苯基氯化鏻，从而获得无 色油状标题化合物。 (1)(2R，3R)-3-[5-(3，4-二氯苯基)戊氧基]-2-乙氧羰基甲氧基-3- [N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸叔丁酯 Mass(EI)m/Z：701(M)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，t，J＝7.4Hz)，1.49(9H，s)，1.27- 1.65(10H，m)，1.65-1.74(2H，m)，2.51(2H，t，J＝7.4Hz)， 2.76(2H，t，J＝7.4Hz)，3.25-3.55(3H，m)，3.90(1H，d，J＝6.1Hz)， 4.10-4.20(3H，m)，4.30-4.40(2H，m)，6.65(1H，t，J＝5.8Hz)， 6.95(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.21-7.45(6H，m)，7.58(1H，s)，7.73- 7.79(3H，m). (2)(2R，3R)-3-[5-(3，4-二氯苯基)戊氧基]-2-乙氧羰基甲氧基-3- [N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸 Mass(EI)m/Z：645(M)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35-1.80(12H，m)， 2.53(2H，t，J＝7.3Hz)，2.77(2H，t，J＝7.3Hz)，3.28-3.33(2H，m)， 3.47-3.60(2H，m)，4.09(1H，d，J＝17.6Hz)，4.25(2H，q，J＝7.3Hz)， 4.30-4.40(2H，m)，4.55(1H，d，J＝1.5Hz)，6.75-6.90(1H，m)， 6.98(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.20-7.35(3H，m)，7.35-7.50(2H，m)， 7.58(1H，s)，7.70-7.85(3H，m). 实施例37 (2R，3R)-2-羧基甲氧基-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-3-[N-甲基 -N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸二钠 (1)(2R，3R)-3-苄氧羰基-2-叔丁氧羰氧基-3-[5-(3，4-二甲基苯基) 戊氧基]丙酸叔丁酯

将实施例31-(3)获得的(2R，3R)-3-叔丁氧羰基-2-[5-(3，4-二 甲基苯基)戊氧基]-3-羟基丙酸苄酯(1.20g)溶解于四氢呋喃(12ml) 中，随后，在-70℃或更低的温度冷却并在搅拌下，于5分钟内滴加入 双三甲基甲硅烷基氨基化钾(1M甲苯溶液，5.2ml)。5分钟后，于5 分钟内滴加入溴乙酸叔丁酯(0.64g)的四氢呋喃(3ml)溶液。除去冷 浴。将反应混合物搅拌75分钟，并同时加热至室温，将反应混合物倒 入0.5N盐酸与乙酸乙酯的混合物中。分离出有机层，用饱和盐水洗涤， 用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(用10％ 乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到无色油状标题化合物(0.93g)。 MS(FAB+)m/Z：607(M+Na)+，585(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.32-1.39(2H，m)，1.44(9H，s)，1.47(9H，s)， 1.51-1.65(4H，m)，2.21(3H，s)，2.22(3H，s)， 2.49(2H，t，J＝7.8Hz)，3.28-3.33(1H，m)，3.67-3.73(1H，m)， 4.00(1H，d，J＝16.6Hz)，4.26(1H，d，J＝16.6Hz)， 4.36(1H，d，J＝2.9Hz)，4.46(1H，d，J＝2.9Hz)， 5.24(1H，d，J＝12.0Hz)，5.27(1H，d，J＝12.0Hz)， 6.88(1H，d，J＝7.6Hz)，6.92(1H，s)，7.02(1H，d，J＝7.6Hz)，7.31- 7.37(3H，m)，7.41-7.44(2H，m). (2)(2R，3R)-3-叔丁氧羰基-3-叔丁氧羰基甲氧基-2-[5-(3，4-二甲 基苯基)戊氧基]丙酸

在与实施例31-(5)相同的方式，由(1)获得的3-苄氧羰基化合物 制备无色油状标题化合物。 MS(FAB+)m/Z：495(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.27-1.68(24H，m)，2.22(3H，s)，2.23(3H，s)， 2.52(2H，t，J＝7.6Hz)，3.41-3.50(1H，m)，3.60-3.70(1H，m)， 4.00(1H，d，J＝16.1Hz)，4.33(1H，d，J＝16.1Hz)，4.36(1H，s)， 6.88(1H，d，J＝7.3Hz)，6.92(1H，s)，7.02(1H，d，J＝7.3Hz). (3)(2R，3R)-2-叔丁氧羰基甲氧基-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧 基]-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸叔丁酯

以与实施例31-(6)相同的方式，由(2)获得的丙酸(103mg)制备 无色油状标题化合物(139mg)。 MS(FAB+)m/Z：726(M+Na)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.30-1.80(30H，m)，2.15- 2.25(6H，m)，2.42-2.54(2H，m)，2.70-2.80(2H，m)， 2.91，3.19(total 3H，s each)，3.25-3.63(4H，m)，3.87- 4.50(4H，m)，6.80-7.83(10H，m). (4)(2R，3R)-2-羧基甲氧基-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-3-[N- 甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸二钠

将(3)中获得的二酯化合物(139mg)溶解于二氯甲烷(3ml)中。向 形成的溶液中加入三氟乙酸(0.6ml)，将混合物在室温下搅拌18小 时。将减压浓缩至干得到的残余物溶解于乙醇(2ml)中。向形成的溶液 中加入1N氢氧化钠(0.4ml)，将形成的混合物减压浓缩至干。残余物 用“DIAIONHP20”柱色谱进行纯化(用含乙腈的水进行洗脱)，从而获 得无色固体状标题化合物(76mg)。 MS(FAB+)m/Z：658(M+Na)+，636(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.20-1.82(12H，m)，2.04- 2.25(6H，m)，2.40-2.80(4H，m)，2.82-3.14(3H，m)，3.24- 4.71(8H，m)，6.72-7.81(10H，m). 对C35H43NNa2O7·0.4H2O的元素分析： 计算值：C，65.39；H，6.87；N，2.18 实测值：C，65.55；H，6.97；N，2.06 实施例38 (2R，3R)-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-乙氧羰基甲氧基-3-[N- 甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸 (1)(2R，3R)-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-乙氧羰基甲氧基- 3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸叔丁酯

将实施例31-(7)获得的2-羟基化合物(204mg)溶解于四氢呋喃 (6ml)中，在-78℃冷却及搅拌下，滴加入双三甲基甲硅烷基氨基化钾 (1M甲苯溶液，0.8ml)。在搅拌20分钟后，加入溴乙酸乙酯(0.1ml)。 除去冰浴，使反应混合物升温至0℃。向反应混合物中加入10％的盐酸， 然后用乙酸乙酯进行萃取。萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和 盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱 色谱纯化(用33％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到无色油状标题化合物 (203mg)。 MS(FAB+)m/Z：698(M+Na)+，620(M-tert-Bu+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.22-1.27(3H，m)，1.31- 1.41(4H，m)，1.45，1.47(total 9H，s each)，1.52-1.64(6H，m)， 1.67-1.76(2H，m)，2.20(3H，s)，2.21(3H，s)，2.48-2.52(2H，m)， 2.74-2.79(2H，m)，2.90，3.13(total 3H，s each)，3.25- 3.66(4H，m)，4.07(1H，dd，J＝16.6Hz)，4.14-4.21(2H，m)，4.30- 4.33(1H，m)，4.36，4.39(total 1H，d each，J＝16.6/16.6Hz)， 4.48，4.51(total 1H，d each，J＝4.9，5.9Hz)，6.87(1H，d，J＝7.3Hz)， 6.92(1H，s)，7.01(1H，d，J＝7.3Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)， 7.58(1H，s)，7.74-7.79(3H，m). (2)(2R，3R)-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-乙氧羰基甲氧基- 3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

以与实施例28-2相同的方式，由上述获得的二酯化合物(197mg) 制备无色油状的标题化合物(180mg)。 MS(FAB+)m/Z：642(M+Na)+，620(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.25-1.42(7H，m)，1.52- 1.61(6H，m)，1.70-1.79(2H，m)，2.20(3H，s)，2.22(3H，s)，2.48- 2.53(2H，m)，2.74-2.80(2H，m)，2.96，3.11(total 3H，s each)， 3.30-3.50(4H，m)，4.22，4.25(total 2H，q each，J＝7.3/7.3Hz)， 4.351，4.357(total 2H，s each)，4.42，4.44(total 1H，d each，J＝6.1/6.1Hz)，4.66，4.70(total 1H，d each，J＝6.1/6.1Hz)， 6.87-6.89(1H，m)，6.92(1H，s)，7.01(1H，d，J＝7.3Hz)， 7.30(1H，d，J＝8.3Hz)，7.37-7.46(2H，m)，7.58(1H，s)，7.74- 7.80(3H，m). 实施例39 (2R，3R)-2-羧基甲氧基-3-[5-(3，4-二氯苯基)戊氧基]-3-[N-甲基- N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸二钠 (1)(2R，3R)-2-乙氧羰基甲氧基-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨 基甲酰基]-3-(4-氧代丁氧基)丙酸叔丁酯

在与实施例18-(6)相同的方式，由实施例32-(2)获得的 (2R，3R)-2-乙氧羰基甲氧基-3-(4-羟基丁氧基)-3-[N-甲基-N-[5- (2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸叔丁酯制备无色油状标题化合物。 1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.33-1.41(2H，m)， 1.44，1.47(total 9H，s each)，1.55-1.66(1H，m)，1.70- 1.77(2H，m)，1.82-1.88(3H，m)，2.50(2H，t，J＝7.3Hz)，2.74- 2.81(2H，m)，2.90，3.14(total 3H，s each)，3.25-3.63(3H，m)， 3.73-3.76(1H，m)，4.10(0.9H，d，J＝16.1Hz)，4.13-4.20(2.1H，m)， 4.31-4.39(2H，m)，4.48-4.51(1H，m)，7.32(1H，d，J＝8.3Hz)，7.38- 7.46(2H，m)，7.59(1H，s)，7.74-7.80(3H，m)，9.71，9.73(total 1H，s each). (2)(2R，3R)-3-[5-(3，4-二氯苯基)戊氧基]-2-乙氧羰基甲氧基-3- [N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸叔丁酯

将(3，4-二氯苯基甲基)三苯基溴化鏻(530mg)溶解于四氢呋喃 (25ml)中，在-78℃冷却及搅拌下，滴加入双三甲基甲硅烷基氨基化 钾(1M甲苯溶液，0.84ml)。在搅拌5分钟后，向反应混合物中滴加入 (1)获得的3-(4-氧代丁氧基)化合物(300mg)。将形成的混合物搅拌4 小时，并同时升温至室温。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并依次用水 和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂。残余物用硅胶 柱色谱纯化(用33％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到无色油状 (2R，3R)-3-[5-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯-1-基氧基]-2-乙氧羰基甲氧 基-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸叔丁酯 (217mg)。 MS(FAB+)m/Z：736(M+Na)+，714(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.17-1.27(3H，m)，1.27- 1.80(17H，m)，2.18-2.38(2H，m)，2.70-2.80(2H，m)， 2.90，2.91，3.13，3.17(total 3H，s each)，3.21-3.68(4H，m)， 4.02-4.42(5H，m)，4.44-4.55(1H，m)，5.60-5.70，6.10-6.30(total 2H，m each)，7.00-7.82(10H，m).

将形成的化合物(217mg)溶解于四氢呋喃(40ml)中。向形成的溶 液中加入10％钯-炭(20mg)，在氢气氛下，将混合物在室温下搅拌3小 时。在过滤除去钯-炭后，将滤液减压浓缩至干。残余物用硅胶柱色谱 纯化(用50％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到无色油状标题化合物 (168mg)。 MS(FAB+)m/Z：716(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.20-1.80(24H，m)，2.45- 2.56(2H，m)，2.70-2.80(2H，m)，2.91，3.16(total 3H，s each)， 3.23-3.63(4H，m)，4.01-4.23(3H，m)，4.28-4.52(3H，m)，6.90- 7.00(1H，m)，7.16-7.32(3H，m)，7.35-7.47(2H，m)，7.58(1H，s)， 7.72-7.83(3H，m). (3)(2R，3R)-3-[5-(3，4-二氯苯基)戊氧基]-2-乙氧羰基甲氧基-3- [N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

将(2)获得的二酯化合物(168mg)溶解于二氯甲烷(5ml)中。向形 成的溶液中加入三氟乙酸(0.5ml)，将混合物在室温下搅拌8小时。 将反应混合物减压浓缩至干，从而获得无色油状标题化合物 (161mg)。 MS(FAB+)m/Z：682(M+Na)+，660(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.19-1.81(15H，m)，2.45- 2.60(2H，m)，2.70-2.80(2H，m)，2.97，3.15(total 3H，s each)， 3.26-3.53(4H，m)，4.16-4.41(4H，m)，4.45-4.50(1H，m)， 4.64，4.66(total 1H，d each，J＝6.3Hz)，6.90-7.00(1H，m)，7.20- 8.00(9H，m). (4)(2R，3R)-2-羧基甲氧基-3-[5-(3，4-二氯苯基)戊氧基]-3-[N-甲 基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸二钠

将(3)获得的单酯化合物(57mg)溶解于四氢呋喃(3ml)中。向形成 的溶液中加入1N氢氧化钠(0.18ml)，将混合物在室温下搅拌16小 时。然后减压蒸出溶剂。残余物用“DIAIONHP20”柱色谱进行纯化(用 含乙腈的水进行洗脱)，从而获得无色固体状标题化合物(55mg)。 MS(FAB+)m/Z：698(M+Na)+，676(M+H)+. 1H-NMR(CD3OD，旋转异构体混合物)δ：1.13-1.73(12H，m)，2.42- 2.52(2H，m)，2.63-2.73(2H，m)，2.83，3.02(total 3H，s each)， 3.20-3.45(4H，m)，3.50-3.60(1H，m)，3.79，3.82(total 1H，broad s each)，4.02-4.12(1H，m)，4.55-4.61(1H，m)，6.95-7.03(1H，m)， 7.21-7.35(4H，m)，7.52(1H，s)，7.61-7.70(3H，m). 对C33H37Cl2NNa2O·1.5H2O的元素分析： 计算值：C，56.34；H，5.73；Cl，10.08；N，1.99 实测值；C，56.12；H，5.80；Cl，10.30；N，1.74 实施例40 (2R，3R)-3-[5-(3，4-二氯苯基)戊氧基]-2-羟基-3-[N-甲基-N-[5- (2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸 (1)(2R，3R)-3-苄氧羰基-2-羟基-3-(4-羟基丁氧基)丙酸叔丁酯

将实施例18-(3)获得的(2R，3R)-3-叔丁氧羰基-2-[4-(叔丁基二 苯基甲硅烷氧基)丁氧基]-3-羟基丙酸苄酯(657mg)溶解于四氢呋喃 (5ml)中。在冰水冷却下，向形成的溶液中加入乙酸(0.1ml)和四丁基 氟化铵(1M四氢呋喃溶液，1.5ml)，将混合物在室温下搅拌24小时。 减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(用75％乙酸乙酯-己烷洗脱)， 从而得到无色油状标题化合物(377mg)。 MS(EI)m/Z：368(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(9H，s)，1.51-1.72(6H，m)，3.37- 3.41(1H，m)，3.62-3.65(2H，m)，3.76-3.80(1H，m)， 4.25(1H，d，J＝2.5Hz)，4.43-4.60(1H，m)，5.22(1H，d，J＝12.2Hz)， 5.28(1H，d，J＝12.2Hz)，7.30-7.45(5H，m).     (2)(2R，3R)-3-苄氧羰基-2-羟基-3-(4-氧代丁氧基)丙酸叔丁酯

以与实施例18-(6)相同的方式，由(1)获得的醇化合物(3.75g) 制备标题化合物的粗产物(2.63g)。 MS(EI)m/Z：367(M++1). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(9H，s)，1.80-1.97(2H，m)，2.52- 2.62(2H，m)，3.09(1H，d，J＝8.3Hz)，3.35-3.48(1H，m)，3.65- 3.78(1H，m)，4.24(1H，d，J＝2.5Hz)，4.50(1H，dd，J＝7.8，2.5Hz)， 5.20(1H，d，J＝12.2Hz)，5.25(1H，d，J＝12.2Hz)，7.30-7.45(5H，m)， 9.73(1H，s). (3)(2R，3R)-3-叔丁氧羰基-2-[5-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯-1-基氧 基]-3-羟基丙酸苄酯

以与实施例39-(2)相同的方式，使(2)获得的3-(4-氧代丁氧基) 化合物(2.63g)进行Wittig反应，从而获得无色油状标题化合物 (2.82g)。 MS(EI)m/Z：508(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.49(9H，s)，1.69-1.80(2H，m)， 2.25-2.45(2H，m)，3.09(1H，m)，3.25-3.45(1H，m)，3.72- 3.84(1H，m)，4.22-4.27(1H，m)，4.46-4.52(1H，m)，5.15- 5.35(2H，m)，5.65-5.75(1H，m)，6.10-6.36(1H，m)，7.05- 7.50(8H，m). (4)(2R，3R)-3-苄氧羰基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-[5- (3，4-二氯苯基)戊-4-烯-1-基氧基]丙酸叔丁酯

以与实施例31-(4)相同的方式，由(3)中获得的羟基化合物 (2.82g)制备无色油状标题化合物(3.42g)。 MS(EI)m/Z：622(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：0.01(3H，s)，0.11(3H，s)，0.77(9H，s)， 0.78(9H，s)，1.34，1.36(total 9H，s each)，1.55-1.75(2H，m)， 2.05-2.30(2H，m)，3.30-3.3.45(1H，m)，3.55-3.70(1H，m)，4.16- 4.19(1H，m)，4.43-4.46(1H，m)，4.98-5.02(1H，m)，5.65- 5.75(1H，m)，6.05-6，25(1H，m)，6.95-7.40(8H，m). (5)(2R，3R)-3-叔丁氧羰基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[5- (3，4-二氯苯基)戊氧基]丙酸

以与实施例31-(5)相同的方式，由(4)获得的二酯化合物(1.80g) 制备标题化合物(1.50g)。 MS(EI)m/Z：535(M++1). 1H-NMR(CDCl3)δ：0.08(3H，s)，0.10(3H，s)，0.76(10H，s)，1.20- 1.30(2H，m)，1.36(9H，s)，1.46-1.60(4H，m)， 2.43(2H，t，J＝7.3Hz)，3.35-3.45(1H，m)，3.46-3.52(1H，m)， 4.17(1H，d，J＝2.9Hz)，4.39(1H，d，J＝2.9Hz)，6.87(1H，m)，7.08- 7.18(2H，m). (6)(2R，3R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-[5-(3，4-二氯苯基) 戊氧基]-3-[N-甲基-N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

以与实施例31-(6)相同的方式，由(5)获得的丙酸(1.50g)制备 无色油状标题化合物(1.46g)。 MS(EI)m/Z：744(M++1). 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：0.08(3H，s)，0.14(3H，s)， 0.86(9H，s)，1.15-1.40(4H，m)，1.41(9H，s)，1.45-1.65(8H，m)， 1.65-1.80(2H，m)，2.40-2.55(2H，m)，2.65-2.75(2H，m)， 2.85(3H，s)，3.10(3H，s)，3.20-3.60(2H，m)，4.25-4.50(2H，m)， 6.85-6.95(1H，m)，7.15-7.30(3H，m)，7.35-7.45(2H，m)， 7.56(1H，s)，7.60-7.70(3H，m). (7)(2R，3R)-3-[5-(3，4-二氯苯基)戊氧基]-2-羟基-3-[N-甲基-N- [5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸叔丁酯

以与实施例31-(7)相同的方式，由(6)获得的酰胺化合物(1.32g) 制备无色油状标题化合物(1.02g)。 MS(EI)m/Z：629(M+). 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.15-1.80(23H，m)，2.40- 2.55(2H，m)，2.70-2.85(2H，m)，2.93(3H，s)，3.11(3H，s)，3.20- 3.40(4H，m)，4.25-4.50(2H，m)，6.90-7.00(1H，m)，7.15- 7.50(5H，m)，7.59(1H，s)，7.75-7.80(3H，m). (8)(2R，3R)-3-[5-(3，4-二氯苯基)戊氧基]-2-羟基-3-[N-甲基-N- [5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

以与实施例31-(8)相同的方式，由(7)获得的叔丁酯化合物 (353mg)制备无色油状标题化合物(300mg)。 MS(FAB+)m/Z：574(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.25-1.85(14H，m)，2.45- 2.60(2H，m)，2.75-2.85(2H，t，J＝7.8Hz)，2.97(3H，s)， 3.07(3H，s)，3.30-3.50(3H，m)，4.34-4.38(1H，m)，4.60- 4.62(1H，m)，6.90-7.00(1H，m)，7.20-7.35(4H，m)，7.35- 7.60(2H，m)，7.58(1H，s)，7.72-7.80(3H，m). 实施例41 (2R，3R)-2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(3-氯-4-甲基苯基氨基)戊基]氨基 甲酰基-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸 (1)(2R，3R)-2-叔丁氧羰基甲氧基-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧 基]-3-[N-[5-羟基戊基]氨基甲酰基丙酸叔丁酯

将实施例37-(2)获得的(2R，3R)-3-叔丁氧羰基-3-叔丁氧羰基甲 氧基-2-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸(174mg)、5-羟基戊基胺 (45mg)和4-二甲氨基吡啶(54mg)溶解于二氯甲烷(10ml)中。向形成 的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(84mg)， 将混合物在室温下搅拌18小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，依次用 1N盐酸和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残余物 用硅胶柱色谱纯化(用2-3％甲醇-二氯甲烷洗脱)，从而得到浅黄色油 状标题化合物(130mg)。 MS(FAB+)m/Z：580(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.26-1.65(12H，m)，1.44(9H，s)，1.50(9H，s)， 2.22(3H，s)，2.23(3H，s)，2.52(2H，t，J＝7.6Hz)，3.26(1H，m)， 3.37(1H，m)，3.43(1H，m)，3.53(1H，m)， 3.62(2H，dd，J＝11.7，5.9Hz)，3.88(1H，d，J＝15.9Hz)， 4.18(1H，d，J＝2.0Hz)，4.27(1H，d，J＝15.9Hz)， 4.32(1H，d，J＝2.0Hz)，6.76(1H，t，J＝5.9Hz)，6.88(1H，d，J＝7.6Hz)， 6.93(1H，s).7.03(1H，d，J＝7.6Hz). (2)(2R，3R)-2-叔丁氧羰基甲氧基-3-[N-[5-[N-(3-氯-4-甲基苯 基)-N-(2，4-二硝基苯基磺酰基)氨基]戊基]氨基甲酰基]-3-[5- (3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸叔丁酯

以与实施例25相同的方式，将(1)获得的醇化合物(130mg)用N- (3-氯-4-甲基苯基)-2，4-二硝基苯磺酰胺、三苯膦和偶氮二甲酸二乙 酯处理，获得黄色油状标题化合物(80mg)。 MS(FAB+)m/Z：933(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.24-1.64(12H，m)，1.42(9H，s)，1.50(9H，s)， 2.22(3H，s)，2.23(3H，s)，2.37(3H，s)，2.51(2H，t，J＝7.8Hz)， 3.26(2H，m)，3.43(1H，m)，3.52(1H，m)，3.75(2H，t，J＝7.1Hz)， 3.88(1H，d，J＝15.6Hz)，4.17(1H，d，J＝2.0Hz)， 4.25(1H，d，J＝15.6Hz)，4.32(1H，d，J＝2.0Hz)， 6.73(1H，t，J＝5.9Hz)，6.87(1H，d，J＝7.8Hz)，6.92(1H，s)， 7.00(2H，m)，7.20(2H，m)，7.74(1H，d，J＝8.8Hz)， 8.29(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，8.44(1H，d，J＝2.4Hz). (3)(2R，3R)-2-叔丁氧羰基甲氧基-3-[N-[5-(3-氯-4-甲基苯基氨基) 戊基]氨基甲酰基]-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸叔丁酯

以与实施例25相同的方式，用巯基乙醇酸和三乙胺处理(2)中获 得的2，4-二硝基苯基磺酰基化合物(80mg)，从而获得浅黄色油状标题 化合物(29mg)。 MS(FAB+)m/Z：703(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.26-1.73(12H，m)，1.43(9H，s)，1.50(9H，s)， 2.22(3H，s)，2.23(6H，s)，2.51(2H，t，J＝7.8Hz)， 3.05(2H，t，J＝7.1Hz)，3.27(1H，m)，3.35(1H，m)，3.43(1H，m)， 3.51(1H，m)，3.63(1H，broad)，3.88(1H，d，J＝5.9Hz)， 4.18(1H，d，J＝2.4Hz)，4.27(1H，d，J＝15.9Hz)， 4.32(1H，d，J＝2.4Hz)，6.40(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)， 6.58(1H，d，J＝2.4Hz)，6.76(1H，t，J＝5.9Hz)，6.87(1H，d，J＝7.6Hz)， 6.92(1H，s)，6.96(1H，d，J＝8.3Hz)，7.02(1H，d，J＝7.6Hz). (4)(2R，3R)-2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(3-氯-4-甲基苯基氨基)戊基] 氨基甲酰基]-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸

以与实施例26相同的方式，由(3)中获得的二酯化合物(29mg)制 备浅黄色油状标题化合物(18mg)。 MS(FAB+)m/Z：591(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.26-1.69(12H，m)，2.20(6H，s)，2.34(3H，s)， 2.47(2H，m)，3.04-3.49(6H，m)，4.25-4.54(4H，m)， 5.49(3H，broad)，6.86-7.49(7H，m). 实施例42 (2R，3R)-2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(3-氯-4-甲基苯基氨基)戊基]-N- 甲基氨基甲酰基]-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸 (1)(2R，3R)-2-叔丁氧羰基甲氧基-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧 基]-3-[N-[5-羟基戊基]-N-甲基氨基甲酰基丙酸叔丁酯

以与实施例41-(1)相同的方式进行处理，只是采用参考实施例15 的(5-羟基戊基)甲基胺(47mg)代替5-羟基戊基胺，从而得到标题化合 物(110mg)。 MS(FAB+)m/Z：594(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转并构体混合物)δ：1.25-1.72(12H，m)， 1.45(9H，s)，1.47(9H，s)，2.22(3H，s)，2.23(3H，s)， 2.51(2H，t，J＝7.8Hz)，2.91，3.20(total 3H，s each)，3.35- 3.65(6H，m)，3.94-4.52(4H，m)，6.88(1H，d，J＝7.3Hz)， 6.93(1H，s)，7.02(1H，d，J＝7.3Hz). (2)(2R，3R)-2-叔丁氧羰基甲氧基-3-[N-[5-[N-(3-氯-4-甲基苯 基)-N-(2，4-二硝基苯基磺酰基)氨基]戊基-N-甲基氨基甲酰基]-3- [5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸叔丁酯

以与实施例25相同的方式，将(1)获得的醇化合物(100mg)用N- (3-氯-4-甲基苯基)-2，4-二硝基苯磺酰胺、三苯膦和偶氮二甲酸二乙 酯处理，获得黄色油状标题化合物(101mg)。 MS(FAB+)m/Z：947(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.26-1.61(12H，m)， 1.43(9H，s)，1.47(9H，s)，2.22(3H，s)，2.23(3H，s)，2.37(3H，s)， 2.51(2H，t，J＝7.6Hz)，2.91，3.18(total 3H，s each)，3.20- 3.77(6H，m)，3.93-4.49(4H，m)，6.87(1H，d，J＝7.3Hz)， 6.92(1H，s)，6.98-7.03(2H，m)，7.20(2H，d，J＝7.8Hz)， 7.74(1H，d，J＝8.6Hz)，8.30(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)， 8.44(1H，d，J＝2.1Hz). (3)(2R，3R)-2-叔丁氧羰基甲氧基-3-[N-[5-(3-氯-4-甲基苯基氨基) 戊基]-N-甲基氨基甲酰基]-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸叔 丁酯

以与实施例25相同的方式，用巯基乙醇酸和三乙胺处理(2)中获 得的2，4-二硝基苯基磺酰基化合物(101mg)，从而获得浅黄色油状标 题化合物(35mg)。 MS(FAB+)m/Z：717(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.29-1.62(12H，m)， 1.44(9H，s)，1.47(9H，s)，2.22(3H，s)，2.23(6H，s)，   2.50(2H，t，J＝7.8Hz)，2.91，3.19(total 3H，s each)，3.02-   3.61(6H，m)，3.66(1H，broad)，3.92-4.49(4H，m)，   6.40(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.59(1H，t，J＝2.7Hz)，   6.87(1H，d，J＝7.8Hz)，6.92(1H，s)，6.96(1H，d，J＝8.3Hz)，   7.02(1H，d，J＝7.8Hz). (4)(2R，3R)-2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(3-氯-4-甲基苯基氨基)戊 基]-N-甲基氨基甲酰基]-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸

以与实施例26相同的方式，由(3)中获得的二酯化合物(35mg)制 备浅黄色油状标题化合物(25mg)。 MS(FAB+)m/Z：605(M+H)+. 1H-NMR(CD3OD，旋转异构体混合物)δ：1.24-1.70(12H，m)， 2.19(3H，s)，2.21(3H，s)，2.35(3H，s)，2.49(2H，m)， 2.93，3.17(total 3H，s each)，3.17-3.67(6H，m)，4.11- 4.30(4H，m)，4.44(1H，broad)，4.50(1H，broad)，4.64(1H，broad)， 6.83-7.35(6H，m). 对C32H45ClNa2O7·CF3CO2H的元素分析： 计算值：C，56.78；H，6.45；N，3.90 实测值：C，56.48；H，6.78；N，3.93 实施例43 (2R，3R)-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-2-羟基-3-[N-甲基 -[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸 (1)(2R，3R)-3-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丁氧基]-2-羟基-3- [N-甲基-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸叔丁酯

将实施例18-(3)获得的(2R，3R)-3-叔丁氧羰基-2-[4-(叔丁基二 苯基甲硅烷氧基)丁氧基]-3-羟基丙酸苄酯(1.0g)溶解于乙醇(50ml) 中。向形成的溶液中加入10％钯-炭(0.1g)，在氢气氛下，将混合物在 室温下搅拌10小时。在过滤除去钯-炭后，将滤液减压浓缩至干，从 而得到无色油状(2R，3R)-3-叔丁氧羰基-2-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷 氧基)丁氧基]-3-羟基丙酸(0.994g)。

MS(FAB+)m/Z：539(M+Na)+，517(M+H)+.

将形成的丙酸(0.994g)溶解于二氯甲烷(30ml)中，在冰水冷却下， 向形成的溶液中加入甲基[5-(2-萘基)戊基胺盐酸盐(761mg)(参考实 施例14)、三乙胺(0.4ml)、1-羟基苯并三唑(260mg)和1-乙基-3-(3- 二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(553mg)，将混合物在室温下搅拌14 小时。反应混合物用水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂。 残余物用硅胶柱色谱纯化(用33％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到油状 标题化合物(890mg)。 MS(FAB+)m/Z：726(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.03(9H，s)，1.30- 1.79(19H，m)，2.77(2H，t，J＝7.6Hz)，2.93，3.12(total 3H，s each)，3.24-3.67(6H，m)，4.25-4.44(2H，m)，7.27-7.82(17H，m). (2)(2R，3R)-2-羟基-3-(4-羟基丁氧基)-3-[N-甲基-[N-[5-(2-萘基) 戊基]氨基甲酰基]丙酸叔丁酯

以与实施例18-(5)相同的方式，由(1)获得的4-(叔丁基二苯基 甲硅烷氧基)丁氧基化合物制备无色油状标题化合物(494mg)。 MS(FAB+)m/Z：510(M+Na)+，488(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：0.94(1H，t，J＝7.3Hz)，1.28- 1.82(19H，m)，2.67-2.85(3H，m)，2.94，3.11(total 3H，s each)， 3.26-3.68(6H，m)，4.25-4.47(2H，m)，7.26-7.84(7H，m). (3)(2R，3R)-3-[4-[N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(2，4-二硝基苯基磺酰 基)氨基]丁氧基]-2-羟基-3-[N-甲基-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲 酰基]丙酸叔丁酯

以与实施例25相同的方式，用N-(3-氯-4-甲基苯基)-2，4-二硝 基苯磺酰胺、三苯膦和偶氮甲酸二乙酯处理(2)获得的醇化合物 (398mg)，从而获得浅黄色油状标题化合物(482mg)。 MS(FAB+)m/Z：841(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.29-1.80(19H，m)，2.72- 2.83(2H，m)，2.94，3.09(total 3H，s each)，3.22-3.58(4H，m)， 3.68-3.83(2H，m)，4.25-4.44(2H，m)，6.97(1H，d，J＝8.3Hz)，7.15- 7.82(10H，m)，8.27(1H，d，J＝8.8Hz)，8.41(1H，s). (4)(2R，3R)-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-2-羟基-3-[N- 甲基-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸叔丁酯

以与实施例25相同的方式，用巯基乙醇酸和三乙胺处理(3)获得 的2，4-二硝基苯基磺酰基化合物(582mg)，从而获得浅黄色油状标题 化合物(348mg)。 MS(FAB+)m/Z：633(M+Na)+，611(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.31-1.81(19H，m)， 2.23(3H，s)，2.77(2H，t，J＝6.8Hz)，2.94，3.11(total 3H，s each)， 2.98-3.08(2H，m)，3.24-3.71(5H，m)，4.25-4.44(2H，m)，6.34- 6.43(1H，m)，6.58(1H，s)，6.96(1H，d，J＝8，3Hz)， 7.31(1H，d，J＝8.3Hz)，7.35-7.51(2H，m)，7.58(1H，s)，7.71- 7.80(3H，m). (5)(2R，3R)-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)丁氧基]-2-羟基-3-[N- 甲基-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

将(4)获得的酯化合物(91mg)溶解于二氯甲烷(5ml)中。向形成的 溶液中加入三氟乙酸(1ml)，将混合物在室温下搅拌7小时。将反应混 合物在减压下浓缩至干。残余物用“DIAIONHP20”柱色谱进行纯化 (用80％乙腈的水溶液洗脱)，从而获得无色粘稠油状标题化合物 (85mg)。 MS(FAB+)m/Z：555(M+H)+. 1H-NMR(CD3OD，旋转异构体混合物)δ：1.07(1H，t，J＝6.8Hz)，1.42- 1.98(10H，m)，2.35(3H，s)，2.95(2H，t，J＝7.6Hz)， 3.07，3.30(total 3H，s each)，3.12-3.20(2H，m)，3.45- 3.75(4H，m)，4.50-4.55(1H，m)，4.64，4.71(total 1H，d each，J＝3.4Hz)，6.63-6.70(1H，m)，6.81(1H，s)，7.10- 7.15(1H，m)，7.45-7.95(7H，m). 对C31H39ClNa2O5·0.5H2O的元素分析： 计算值：C，66.00；H，7.13；N，4.97 实测值：C，66.09；H，7.21；N，5.08 实施例44 (2R，3R)-3-[N-[5-(3-氯-4-甲基苯基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲酰 基]-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-羟基丙酸 (1)(2R，3R)-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[5-(3，4-二甲基苯基) 戊氧基]-3-[N-(5-羟基戊基)-N-甲基氨基甲酰基]丙酸叔丁酯

以与实施例31-(6)相同的方式进行处理，只是采用参考实施例15 的(5-羟基戊基)甲基胺(117mg)代替甲基[5-(2-萘基)戊基]胺，从而 获得浅黄色油状标题化合物(440mg)。 MS(FAB+)m/Z：616(M+Na)+，594(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：0.04(3H，s)，0.11(3H，s)， 0.90(9H，s)，1.26-1.64(12H，m)，1.46(9H，s)，2.23(3H，s)， 2.24(3H，s)，2.52(2H，m)，3.06-3.52(4H，m)，2.90，3.19(taotal 3H，s each)，3.58-3.65(2H，m)，4.39(1H，m)，4.46-4.50(1H，m)， 6.89(1H，d，J＝7.8Hz)，6.94(1H，s)，7.04(1H，d，J＝7.8Hz). (2)(2R，3R)-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[N-[5-[N-(3-氯-4-甲 基苯基)-N-(2，4-二硝基苯基磺酰基)氨基)戊基]-N-甲基氨基甲酰 基]-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸叔丁酯

以与实施例25相同的方式，用N-(3-氯-4-甲基苯基)-2，4-二硝 基苯磺酰胺、三苯膦和偶氮甲酸二乙酯处理由(1)获得的醇化合物，获 得黄色油状标题化合物(167mg)。 MS(FAB+)m/Z：969(M+Na)+，947(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：0.03(3H，s)，0.10(3H，s)， 0.89(9H，s)，1.24-1.62(12H，m)，1.45(9H，s)，2.22(3H，s)， 2.23(3H，s)，2.37(3H，s)，2.47-2.53(2H，m)，3.03-3.54(4H，m)， 2.87，3.17(total 3H，s each)，3.76(2H，t，J＝7.1Hz)， 4.36(1H，d，J＝4.9Hz)，4.47(1H，d，J＝4.9Hz)，6.87-6.89(1H，m)， 6.92(1H，s)，6.99-7.03(2H，m)，7.20(2H，d，J＝2.0Hz)， 7.73(1H，d，J＝8.8Hz)，8.29(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)， 8.44(1H，d，J＝2.4Hz). (3)(2R，3R)-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[N-[5-(3-氯-4-甲基苯 基氨基)-N-甲基氨基甲酰基]-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸 叔丁酯

以与实施例25相同的方式，用巯基乙醇酸和三乙胺处理(2)获得 的2，4-二硝基苯基磺酰基化合物(167mg)，从而获得浅黄色油状标题 化合物(110mg)。 MS(FAB+)m/Z：739(M+Na)+，717(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：0.04(3H，s)，0.11(3H，s)， 0.90(9H，s)，1.29-1.64(12H，m)，1.45(9H，s)，2.22(3H，s)， 2.23(3H，s)，2.24(3H，s)，2.50(2H，t，J＝7.6Hz)，3.02- 3.64(6H，m)，2.89，3.17(total 3H，s each)，4.32-4.39(1H，m)， 4.45(4.50(1H，m)，6.40(1H，d，J＝8.1，2.4Hz)， 6.59(1H，t，J＝2.4Hz)，6.88(1H，d，J＝7.3Hz)，6.92(1H，s)， 6.97(1H，d，J＝8.1Hz)，7.02(1H，d，J＝7.3Hz). (4)(2R，3R)-3-[N-[5-(3-氯-4-甲基苯基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲 酰基]-3-[5-(3，4-二甲苯苯基)戊氧基]-2-羟基丙酸叔丁酯

将(3)获得的2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基化合物(110mg)溶解于 四氢呋喃(5ml)中。在冰水冷却下，向形成的溶液中加入四丁基氟化铵 (1M四氢呋喃溶液，1.53ml)，将混合物在室温下搅拌3小时。将反应 混合物分离成二氯甲烷-含水饱和氯化铵。水层用二氯甲烷萃取。合并 有机层，依次用1N盐酸和饱和盐水洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。 残余物用硅胶柱色谱纯化(用66％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到浅黄 色油状标题化合物(73mg)。 MS(FAB+)m/Z：625(M+Na)+，603(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.34-1.41(3H，m)， 1.50(9H，s)，1.54-1.65(9H，m)，2.22(3H，s)，2.23(3H，s)， 2.51(2H，t，J＝7.8Hz)，3.05(2H，t，J＝6.6Hz)，2.94，3.15(total 3H，s each)，3.30-3.36(2H，m)，3.47-3.58(2H，m)，4.37(1H，m)， 4.42(1H，m)，6.40(1H，dd，J＝8.1，2.4Hz)，6.58(1H，d，J＝2.4Hz)， 6.88(1H，d，J＝7.8Hz)，6.92(1H，s)，6.96(1H，d，J＝8.1Hz)， 7.02(1H，d，J＝7.8Hz). (5)(2R，3R)-3-[N-[5-(3-氯-4-甲基苯基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲 酰基]-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-羟基丙酸

在与实施例26相同的方式，由(4)获得的酯化合物(73mg)制备黄 色无定形物质的标题化合物(61mg)。 MS(FAB+)m/Z：569(M+Na)+，547(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：0.92-1.73(12H，m)， 2.21(3H，s)，2.22(3H，s)，2.32(3H，s)，2.36(2H，t，J＝7.6Hz)， 2.93，3.08(total 3H，s each)，2.82-3.40(5H，m)，4.05- 4.11(1H，m)，4.54(1H，m)，4.60(1H，broad)，6.82(1H，d，J＝7.8Hz)， 6.88(1H，s)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.22(1H，d，J＝7.8Hz)， 7.37(1H，d，J＝7.8Hz)，7.56(1H，s)，8.37(2H，broad). 对C30H43ClN2O5.CF3CO2H·0.5H2O的元素分析： 计算值：C，57.35；H，6.77；N，4.18 实测值：C，57.15；H，6.72；N，3.99 实施例45 (2R，3R)-3-[N-[5-(3，4-二甲基苯基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲酰 基]-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-羟基丙酸

以与实施例44相同的方式进行处理，只是采用N-(3，4-二甲基苯 基)-2，4-二硝基苯磺酰胺代替N-(3-氯-4-甲基苯基)-2，4-二硝基苯 磺酰胺，从而获得浅黄色无定形状标题化合物。 MS(FAB+)m/Z：527(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：0.87-1.63(12H，m)， 2.21(6H，s)，2.22(3H，s)，2.24(3H，s)，2.34(2H，t，J＝7.8Hz)， 2.92，3.08(total 3H，s each)，2.80-3.30(5H，m)，4.12(1H，m)， 4.56(1H，broad)，4.59(1H，broad)，6.81(1H，d，J＝7.8Hz)， 6.87(1H，s)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.14(1H，d，J＝7.8Hz)， 7.31(1H，d，J＝7.8Hz)，7.34(1H，s). 实施例46 (2R，3R)-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-羟基-3-[N-[5-(5-二 氢化茚基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲酰基]丙酸

以与实施例44相同的方式进行处理，只是采用N-(5-二氢化茚 基)-2，4-二硝基苯磺酰胺代替N-(3-氯-4-甲基苯基)-2，4-二硝基苯 磺酰胺，从而获得浅黄色无定形状标题化合物。 MS(FAB+)m/Z：539(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：0.87-1.63(12H，m)， 2.05(2H，dt，J＝14.7，7.3Hz)，2.21(3H，s)，2.22(3H，s)， 2.35(2H，t，J＝7.6Hz)，3.08(3H，s)，2.79-3.31(9H，m)， 4.15(1H，m)，4.57-4.60(2H，m)，6.81(1H，d，J＝7.3Hz)， 6.87(1H，s)，7.00(1H，d，J＝7.3Hz)，7.22(1H，d，J＝7.8Hz)， 7.34(1H，d，J＝7.8Hz)，7.42(1H，s). 实施例47 (2R，3R)-2-羧基甲氧基-3-[4-(3，4-二甲基苯基氨基)丁氧基]-3-[N- 甲基-N-(5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙基 (1)(2R，3R)-2-叔丁氧羰基甲氧基-3-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基) 丁氧基]-3-[N-甲基-N-(5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸叔丁酯

以与实施例37-(1)相同的方式，用溴乙酸叔丁酯处理实施例 43-(1)获得的(2R，3R)-3-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丁氧基]-2- 羟基-3-[N-甲基-[N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸叔丁酯 (1.2g)，从而获得无色油状标题化合物(1.5g)。 MS(FAB+)m/Z：840(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.02(9H，s)，1.27- 1.75(28H，m)，2.76(2H，t，J＝7.8Hz)，2.89，3.17(total 3H，s each)，3.29-3.66(6H，m)，3.92，4.03(total 1H，d each，J＝16.1/16.6Hz)，4.20-4.33(2H，m)，4.48，4.50(total 1H，d each，J＝4.4/5.8Hz)，7.27-7.80(17H，m). (2)(2R，3R)-2-叔丁氧羰基甲氧基-3-[4-羟基丁氧基]-3-[N-甲基- N-(5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸叔丁酯

以与实施例18-(5)相同的方法，由(1)获得的4-(叔丁基二苯基 甲硅烷氧基)丁氧基化合物(1.5g)制备无色油状标题化合物 (0.96g)。 MS(FAB+)m/Z：602(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.31-1.80(28H，m)，2.74- 2.83(2H，m)，2.91，3.16(total 3H，s each)，3.30-3.68(6H，m)， 3.95，4.04(total 1H，d each，J＝16.1/16.1Hz)，4.22，4.25(total 1H，d each，J＝16.1，16.1Hz)，4.29-4.35(1H，m)，4.47-4.53(1H，m)， 7.31(1H，d，J＝8.3Hz)，7.35-7.50(2H，m)，7.60(1H，s)，7.72- 7.88(3H，m). (3)(2R，3R)-2-叔丁氧羰基甲氧基-3-[4-[N-(3，4-二甲基苯基)-N- (2，4-二硝基苯基磺酰基)氨基]丁氧基]-3-[N-甲基-N-(5-(2-萘基) 戊基]氨基甲酰基]丙酸叔丁酯

以与实施例25相同的方式，用三苯膦和偶氮甲酸二乙酯处理由(2) 获得的醇化合物(0.20g)，只是用N-(3，4-二甲基苯基)-2，4-二硝基 苯磺酰胺代替N-(3-氯-4-甲基苯基)-2，4-二硝基苯磺酰胺，从而获 得浅黄色油状标题化合物(0.24g)。   MS(FAB+)m/Z：957(M+Na)+.   1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.30-1.87(28H，m)，   2.19(3H，s)，2.22(3H，s)，2.72-2.91(2H，m)，2.89，3.13(total   3H，s each)，3.24-3.60(4H，m)，3.73(2H，t，J＝6.8Hz)，   3.92，4.01(total 1H，J＝16.1/16.1Hz)，4.16-4.31(2H，m)，   4.45，4.48(total 1H，d each，J＝4.9/5.9Hz)，6.80(1H，d，J＝7.8Hz)，   6.94(1H，s)，7.01-7.06(1H，m)，7.27-7.33(1H，m)，7.36-   7.46(2H，m)，7.56-7.80(5H，m)，8.17，8.23(1H，m)，8.35-   8.40(1H，m). (4)(2R，3R)-2-叔丁氧羰基甲氧基-3-[4-(3，4-二甲基苯基氨基)丁 氧基]-3-[N-甲基-N-(5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸叔丁酯 以与实施例25相同的方式，用巯基乙酸酸和三乙胺处理(3)中获 得的2，4-二硝基苯基磺酰基化合物(0.24g)，从而得到浅黄色油状标 题化合物(0.19g)。 MS(FAB+)m/Z：705(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.30-1.78(28H，m)， 2.13(3H，s)，2.17(3H，s)，2.72-2.80(2H，m)，2.90，3.16(total 3H，s each)，3.02-3.08(2H，m)，3.28-3.67(4H，m)， 3.94，4.03(total 1H，d each，J＝16.1/16.6Hz)，4.20-4.32(2H，m)， 4.49，4.51(total 1H，d each，J＝4.9/5.9Hz)，6.32-6.38(1H，m)， 6.41(1H，s)，6.90(1H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.8，1.5Hz)， 7.36-7.47(2H，m)，7.58(1H，s)，7.72-7.81(3H，m). (5)(2R，3R)-2-羧基甲氧基-3-[4-(3，4-二甲基苯基氨基)丁氧基]- 3-[N-甲基-N-(5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

以与实施例43-(5)相同的方式，由(4)获得的二酯化合物(0.19g) 制备无色粘稠油状的标题化合物(0.15g)。 1H-NMR(CD3OD，旋转异构体混合物)δ：1.40-1.60(4H，m)，1.77- 2.08(6H，m)，2.37，2.40，2.43，2.60(total 6H，s each)， 2.92，3.00(total 2H，t each，J＝7.3/7.3Hz)，3.12，3.30(total 3H，s each)，3.50-3.80(4H，m)，4.00-4.08(4H，m)， 4.39，4.47(total 1H，broad s each)，4.91，4.94(total 1H，broad s each)，7.29-2.98(10H，m). 对C34H44N2O7·1/3H2O的元素分析： 计算值：C，68.21；H，7.53；N，4.68 实测值：C，68.04；H，7.60；N，4.74 实施例48 (2R，3R)-2-羧基甲氧基-3-[4-(5-二氢化茚基氨基)丁氧基]-3-[N-甲 基-N-(5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

以与实施例47相同的方式进行反应，只是采用N-(5-二氢化茚 基)-2，4-二硝基苯磺酰胺代替N-(3，4-二甲基苯基)-2，4-二硝基苯磺 酰胺，从而获得无色粘稠油状标题化合物。 MS(FAB+)m/Z：605(M+H)+. 1H-NMR(CD3OD，旋转异构体混合物)δ：1.42-2.32(12H，m)，2.88- 3.24(6H，m)，3.12，3.30(total 3H，s each)，3.42-3.80(4H，m)， 3.98-4.10(4H，m)，4.36-4.50(1H，m)，4.85-4.98(1H，m)，7.32- 7.98(10H，m). 对C35H44N2O7·1/2H2O的元素分析： 计算值：C，68.50；H，7.39；N，4.56 实测值：C，68.56；H，7.35；N，4.62 实施例49 (2R，3R)-3-[4-(3，4-二甲基苯基氨基)丁氧基]-2-乙氧羰基甲氧基- 3-[N-甲基-N-(5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

以与实施例32相同的方式进行反应，只是采用N-(3，4-二甲基苯 基)-2，4-二硝基苯磺酰胺代替N-(3-氯-4-甲基苯基)-2，4-二硝基苯 磺酰胺，从而获得无色粘稠油状标题化合物。 MS(FAB+)m/Z：621(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.15-1.22(3H，m)，1.24- 2.00(10H，m)，2.21，2.23，2.26，2.27(total 6H，s each)，2.73- 2.82(2H，m)，3.01，3.12(total 3H，s each)，3.15-3.78(6H，m)， 3.88(1H，d，J＝16.6Hz)，3.96(1H，d，J＝16.6Hz)， 4.07(2H，q，J＝7.0Hz)，4.39，4.49(total 1H，broad each)， 4.72，4.72(total 1H，broad each)，7.10-7.83(10H，m). 实施例50 (2R，3R)-2-乙氧羰基甲氧基-3-[N-甲基-N-(5-(2-萘基)戊基]氨基甲 酰基]-3-[4-(3-甲基苯基氨基)丁氧基]丙酸

以与实施例32相同的方式进行反应，只是采用N-(3-甲基苯 基)-2，4-二硝基苯磺酰胺代替N-(3-氯-4-甲基苯基)-2，4-二硝基苯 磺酰胺，从而获得无色粘稠油状标题化合物。 MS(FAB+)m/Z：607(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.05-2.00(13H，m)，2.34，2.38(total 3H，s each)，2.72-2.84(2H，m)，3.01，3.12(total 3H，s each)，3.18- 3.80(6H，m)，3.85(1H，d，J＝16.1Hz)，3.93(1H，d，J＝16.1Hz)， 4.06(2H，q，J＝6.8Hz)，4.39，4.49(total 1H，broad each)，4.70- 4.76(1H，m)，7.15-7.82(11H，m). 实施例51 (2R，3R)-2-乙氧羰基甲氧基-3-[4-(5-二氢化茚基氨基)丁氧基]-3- [N-甲基-N-(5-(2-萘基)戊基]氨基甲酰基]丙酸

以与实施例32相同的方式进行反应，只是采用N-(5-二氢化茚 基)-2，4-二硝基苯磺酰胺代替N-(3-氯-4-甲基苯基)-2，4-二硝基苯 磺酰胺，从而获得浅黄色粘稠油状标题化合物。 MS(FAB+)m/Z：633(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.16-1.82(13H，m)，1.98- 2.08(2H，m)，2.72-2.88(6H，m)，2.96，3.12(total 3H，s each)， 3.03-3.15(2H，m)，3.30-3.63(4H，m)，4.02-4.40(5H，m)，4.68- 4.73(1H，m)，6.76(1H，d，J＝7.3Hz)，6.85(1H，s)， 7.07(1H，d，J＝7.3Hz)，7.30(1H，d，J＝8.3Hz)，7.37-7.48(2H，m)， 7.59(1H，s)，7.72-7.83(3H，m). 实施例52 (2R，3R)-3-[N-[5-(3-氯-4-甲基苯基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲酰 基]-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-乙氧羰基甲氧基丙酸 (1)(2R，3R)-3-叔丁氧羰基-2-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-3-乙 氧羰基甲氧基丙酸苄酯

以与实施例38-(1)相同的方式处理实施例31-(3)获得的2-羟基 化合物(1.07g)，从而获得无色油状标题化合物(0.82g)。 MS(FAB+)m/Z：579(M+Na)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.31-1.38(2H，m)， 1.47(9H，s)，1.53-1.65(4H，m)，2.21(3H，s)，2.22(3H，s)， 2.49(2H，t，J＝7.8Hz)，3.28-3.34(1H，m)， 3.70(1H，dt，J＝8.8，6.8Hz)，4.11-4.19(1H，m)， 4.37(1H，d，J＝2.9Hz)，4.48(1H，d，J＝2.9Hz)， 5.24(1H，d，J＝12.2Hz)，5.27(1H，d，J＝12.2Hz)， 6.87(1H，d，J＝7.8Hz)，6.92(1H，s)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.31- 7.36(3H，m)，7.40-7.51(2H，m). (2)(2R，3R)-3-叔丁氧羰基-2-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-3-乙 氧羰基甲氧基丙酸

以与实施例31-(5)相同的方式，由(1)中获得的三酯化合物 (0.80g)制备无色油状标题化合物(0.68g)。   MS(FAB+)m/Z：489(M+Na)+.   1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.32-1.39(2H，m)，   1.50(9H，s)，1.54-1.65(4H，m)，2.21(3H，s)，2.23(3H，s)，   2.51(2H，t，J＝7.6Hz)，3.44(1H，dt，J＝8.8，6.8Hz)，   3.66(1H，dt，J＝8.8，6.8Hz)，4.15(1H，d，J＝16.6Hz)，   4.19(2H，q，J＝6.8Hz)，4.37(1H，d，J＝2.9Hz)，4.40(1H，d，J＝2.9Hz)，   4.41(1H，d，J＝16.6Hz)，6.87(1H，d，J＝7.8Hz)，6.92(1H，s)，   7.02(1H，d，J＝7.8Hz). (3)(2R，3R)-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-乙氧羰基甲氧基- 3-[N-(5-羟基戊基)-N-甲基氨基甲酰基]丙酸叔丁酯

以与实施例41-(1)相同的方式，只是用参考实施例15的(5-羟基 戊基)甲基胺(0.37g)代替5-羟基戊基胺，由(2)获得的羧酸化合物 (1.05g)制备标题化合物(1.19g)。 MS(FAB+)m/Z：566(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.33- 1.63(12H，m)，1.47(9H，s)，2.22(3H，s)，2.23(3H，s)， 2.51(2H，t，J＝7.8Hz)，2.91，3.19(total 3H，s each)，3.33- 3.48(3H，m)，3.53-3.62(3H，m)，4.07-4.53(6H，m)， 6.88(1H，d，J＝7.3Hz)，6.93(1H，s)，7.02(1H，d，J＝7.3Hz). (4)(2R，3R)-3-[N-[5-(3-氯-4-甲基苯基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲 酰基]-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-乙氧羰基甲氧基丙酸叔丁 酯

以与实施例25相同的方式，由(3)中获得的醇化合物(0.23g)制 备浅黄色油状标题化合物(0.11g)。 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.23-1.67(15H，m)， 1.47(9H，s)，2.21(3H，s)，2.22(3H，s)，2.23(3H，s)， 2.51(2H，t，J＝7.8Hz)，2.91，3.19(total 3H，s each)，3.02- 3.08(2H，m)，3.31-3.64(4H，m)，3.64(1H，broad)，4.06- 4.53(6H，m)，6.40(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.58(1H，d，J＝2.4Hz)， 6.87(1H，d，J＝7.3Hz)，6.92(1H，s)，6.96(1H，d，J＝8.3Hz)， 7.02(1H，d，J＝7.3Hz). (5)(2R，3R)-3-[N-[5-(3-氯-4-甲基苯基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲 酰基]-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-乙氧羰基甲氧基丙酸

以与实施例26相同的方式，由(4)中获得的二酯化合物(60mg)制 备浅黄色粘稠油状标题化合物(41mg)。 MS(FAB+)m/Z：633(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.21-1.72(15H，m)， 2.22(3H，s)，2.23(3H，s)，2.33(3H，s)，2.49(2H，t，J＝7.6Hz)， 2.95，3.13(total 3H，s each)，3.08-3.75(6H，m)，4.18- 4.64(6H，m)，6.88(1H，d，J＝7.5Hz)，6.93(1H，s)， 7.02(1H，d，J＝7.5Hz)，7.12-7.31(3H，m)，8.18(2H，broad). 实施例53 (2R，3R)-2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(3，4-二甲基苯基氨基)戊基]-N-甲 基氨基甲酰基]-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸 (1)(2R，3R)-3-[N-[5-(3，4-二甲基苯基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲 酰基]-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-乙氧羰基甲氧基丙酸

以与实施例52相同的方式，只是用N-(3，4-二甲基苯基)-2，4- 二硝基苯磺酰胺代替N-(3-氯-4-甲基苯基)-2，4-二硝基苯磺酰胺， 获得无色粘稠油状标题化合物。 MS(FAB+)m/Z：613(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：0.87-1.55(10H，m)， 1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.72(2H，broad)，2.21(3H，s)，2.23(6H，s)， 2.24(3H，s)，2.49(2H，t，J＝7.6Hz)，3.04(1H，broad)， 2.92，3.11(total 3H，s each)，3.26(2H，broad)，3.47(2H，broad)， 3.76(1H，broad)，4.18-4.36(2H，m)，4.20(2H，q，J＝7.1Hz)， 4.41(1H，d，J＝6.4Hz)，4.60(1H，d，J＝6.4Hz)，6.87(1H，d，J＝7.3Hz)， 6.92(1H，s)，7.02(1H，d，J＝7.8Hz)，7.13(1H，d，J＝7.8Hz)，7.18- 7.23(2H，m)，10.07(2H，broad). (2)(2R，3R)-2-羧基甲氧基-3-[N-[5-(3，4-二甲基苯基氨基)戊 基]-N-甲基氨基甲酰基]-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]丙酸 将(1)中获得的乙基酯化合物(95mg)溶解于四氢呋喃(2ml)中。向形成 的溶液中加入1N氢氧化钠(0.46ml)，将混合物在室温下搅拌1小时。 向反应混合物中加入1N盐酸(0.55ml)，将反应混合物在减压下浓 缩。残余物用“DIAIONHP20”柱色谱进行纯化(用乙腈洗脱)，从而获 得浅黄色油状标题化合物(34mg)。 MS(FAB+)m/Z：585(M+H)+. 1H-NMR(CD3OD，旋转异构体混合物)δ：0.88-1.67(12H，m)， 2.18(3H，s)，2.19(3H，s)，2.20(3H，s)，2.22(3H，s)， 2.47(2H，t，J＝7.6Hz)，2.91，3.15(total 3H，s each)，3.17- 3.61(6H，m)，4.17(2H，s)，4.30，4.34(total 1H，d each，J＝4.9/4.9Hz)，4.60(1H，d，J＝4.9Hz)，6.78-7.09(2H，m)， 6.83(1H，d，J＝7.8Hz)，6.89(1H，s)，6.96(1H，d，J＝7.8Hz)， 7.07(1H，d，J＝7.8Hz). 实施例54 (2R，3R)-2-羧基甲氧基-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-3-[N-[5- (5-二氢化茚基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲酰基]丙酸 (1)(2R，3R)-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-2-乙氧羰基甲氧基- 3-[N-[5-(5-二氢化茚基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲酰基]丙酸

以与实施例52相同的方式进行反应，只是用N-(5-二氢化茚 基)-2，4-二硝基苯磺酰胺代替N-(3-氯-4-甲基)-2，4-二硝基苯磺酰 胺，从而获得无色粘稠油状标题化合物。 MS(FAB+)m/Z：625(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：0.86-1.56(10H，m)， 1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.73(2H，broad s)，2.08(2H，t，J＝7.3Hz)， 2.21(3H，s)，2.23(3H，s)，2.48(2H，t，J＝7.6Hz)，2.86- 2.92(4H，m)，3.05(1H，m)，2.92，3.12(total 3H，s each)， 3.27(2H，broad s)，3.48(2H，broad s)，3.77(1H，m)， 4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，4.24-4.36(2H，m)，4.41(1H，broad)， 4.60(1H，d，J＝5.4Hz)，6.87(1H，d，J＝7.3Hz)，6.92(1H，s)， 7.01(1H，d，J＝7.3Hz)，7.22(2H，m)，7.32(1H，s)，9.02(2H，broad). (2)(2R，3R)-2-羧基甲氧基-3-[5-(3，4-二甲基苯基)戊氧基]-3- [N-[5-(5-二氢化茚基氨基)戊基]-N-甲基氨基甲酰基]丙酸

以与实施例53-(2)相同的方式，由(1)中获得的乙基酯化合物制 备浅黄色油状的标题化合物。 MS(FAB+)m/Z：597(M+H)+. 1H-NMR(CD3OD，旋转异构体混合物)δ：0.88-1.68(12H，m)， 2.04(2H，t，J＝7.1Hz)，2.19(3H，s)，2.20(3H，s)， 2.47(2H，t，J＝7.3Hz)，2.81-2.85(4H，m)，2.92，3.15(total 3H，s each)，3.26-3.60(6H，m)，4.16(2H，s)，4.31(1H，broad)， 4.62(1H，broad)，6.82-6.84(2H，m)，6.89(1H，s)， 6.96(1H，d，J＝6.8Hz)，7.06(1H，d，J＝7.8Hz)，7.13(1H，d，J＝6.8Hz). 参考实施例1 L-酒石酸叔丁基苄基酯

将L-酒石酸(5.0g)悬浮于二氯甲烷(50ml)中，随后在冰水冷却下， 滴加入O-叔丁基-N，N′-二异丙基异脲(10.0g)。在室温下搅拌16小时 后，从滤液中滤除不溶性固体，减压蒸出溶剂。将残余物溶解于二甲 基甲酰胺(100ml)中。向形成的溶液中加入三乙胺(8.3ml)，然后再滴 加入苄基溴(5.9ml)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物倒入冰 水中，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥。然后减压蒸出 溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(20％乙酸乙酯-己烷洗脱)，再用少量 的乙酸乙酯和己烷进行结晶，从而得到无色结晶状标题化合物 (1.56g)。 熔点：72-74℃ [α]D25+14.3°(c＝1.00，丙酮) 1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(9H，s)，3.07(1H，d，J＝7.8Hz)， 3.19(1H，d，J＝6.3Hz)，4.44(1H，dd，J＝6.3，2.0Hz)， 4.54(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz)，5.28(1H，d，J＝12.2Hz)， 5.29(1H，d，J＝12.2Hz)，7.34-7.38(5H，m). 对C15H20O6的元素分析： 计算值：C，60.80；H，6.80 实测值：C，60.95；H，6.71 参考实施例2 合成酒石酸乙基苄基酯 (1)L酒石酸乙酯钠

在冰水冷却下，向-(+)-酒石酸二乙酯(25g)的乙醇溶液(100ml) 中加入2N氢氧化钠水溶液(47.5ml)，将混合物搅拌2小时。通过过 滤收集沉淀出的结晶，从而获得无色结晶状标题化合物(15.0g)。 熔点：201-203℃ 1H-NMR(CD3OD)δ：1.25-1.30(3H，m)，3.30(2H，broad s)， 3.33(1H，d，J＝6.8Hz)，4.15-4.30(2H，m)，4.52(1H，d，J＝6.8Hz). (2)L-酒石酸乙基苄基酯

将L-酒石酸乙酯钠(8.15g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中， 在冰水冷却下，向形成的溶液中加入三乙胺(7.7ml)和苄基溴 (6.6ml)。将形成的混合物过夜搅拌。用乙醚(500ml)稀释反应混合物， 依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残余 物用硅胶柱色谱纯化(50％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到无色油状标 题化合物(6.68g)。 1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，3.17(2H，m)， 4.30(2H，q，J＝7.3Hz)，4.55-4.60(2H，m)，5.27(1H，d，J＝12.2Hz)， 5.31(1H，d，J＝12.2Hz)，7.33-7.39(5H，m). 参考实施例3 5-(2-萘基)-2-戊烯基醇

将氢化钠(60％油分散液，2.0g)悬浮于四氢呋喃(50ml)中，再滴 加入二乙基磷酰基乙酸乙酯(11.4g)的四氢呋喃(50ml)溶液。在气体 停止挥发30分钟之后，滴加入3-(2-萘基)丙醛(8.95g)的四氢呋喃 (50ml)溶液。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物减压浓缩。向 浓缩液中加入水，形成的混合物用乙酸乙酯进行萃取。萃取液用饱和 盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，从而获得油状5-(2- 萘基)-2-戊烯基醇(14g)。 1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，2.58-2.64(2H，m)， 2.93(2H，t，J＝7.3Hz)，4.17(2H，q，J＝7.3Hz)， 5.86(1H，d，J＝15.6Hz)，7.03(1H，dt，J＝15.6，6.8Hz)， 7.31(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.40-7.47(2H，m)，7.61(1H，s)，7.76- 7.81(3H，m).

将形成的化合物溶解于四氢呋喃(140ml)中，再在冰水冷却下于 40分钟内滴加入二异丁基铝氢化物(1M己烷溶液，120ml)。在搅拌1 小时后，将反应混合物升温至室温，加入硫酸钠十水合物(60g)。继续 搅拌1小时。滤除不溶性物质，再用四氢呋喃洗涤。合并滤液和洗液， 减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(用30-40％乙酸乙酯-己烷洗 脱)，从而得到无色结晶状标题化合物(8.10g)。 熔点：51-52℃ Mass(EI)m/Z：212(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：2.44-2.49(2H，m)，2.87(2H，t，J＝7.3Hz)，4.06- 4.09(2H，m)，5.69-5.80(2H，m)，7.32(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.39- 7.47(2H，m)，7.61(1H，s)，7.76-7.81(3H，m). 对C15H16O的元素分析： 计算值：C，84.86；H，7.60 实测值：C，84.65；H，7.62 (2)5-(2-萘基)-2-戊烯基碘

将(1)获得的醇化合物(12.8g)和碘化钠(10.85g)溶解于乙腈 (140ml)中，再滴加入氯代三甲基硅烷(9.1ml)。在室温下搅拌40分 钟后，将反应混合物倒入水中，用乙醚萃取。萃取液用硫代硫酸钠水 溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂。残余物用 硅胶柱色谱纯化(用3％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到浅黄色油状标 题化合物(18.6g)。 1H-NMR(CDCl3)δ：2.41-2.46(2H，m)，2.85(2H，t，J＝7.3Hz)，3.81- 3.89(2H，m)，5.71-5.81(2H，m)，7.30(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.39- 7.47(2H，m)，7.60(1H，s)，7.75-7.81(3H，m). 参考实施例4 (2R，3S)-4-羟基-3-甲氧基甲氧基-2-[5-(2-萘基)戊氧基]丁酸叔丁 酯 (1)(3R，4S)-4-羟基-3-[5-(2-萘基)戊氧基]-二氢-2(3H)-呋喃酮

将3，4-O-亚异丙基-L-苏糖酸甲酯(19.4g)溶解于N，N-二甲基甲 酰胺(300ml)中，在室温及搅拌下再加入氢化钠(60％的油分散液， 4.10g)。向形成的混合物中滴加入5-(2-萘基)-2-戊烯基碘(33.0g) 的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液，并将形成的混合物搅拌2小时。用 乙醚稀释反应混合物，加入水分离出有机层。将形成的有机层用水和 饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。然后，减压蒸出溶剂。残余物用 硅胶柱色谱进行部分纯化(用1∶2乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到无色 油状3，4-O-亚异丙基-2-O-[5-(2-萘基)-2-戊烯基]-L-苏糖酸甲酯 (17.1g)。

将形成的化合物溶解于甲醇(200ml)与四氢呋喃(200ml)的混合 物中。向形成的溶液中加入催化量的10％钯-炭，将混合物在氢气氛及 室温下搅拌6天。滤除催化剂，滤液进行减压蒸馏，从而得到油状 3，4-O-亚异丙基-2-O-[5-(2-萘基)-2-戊基]-L-苏糖酸甲酯。

将形成的化合物溶解于二氯甲烷(100ml)中。向形成的溶液中加入 三氟乙酸(5ml)，将混合物在室温下搅拌19小时。将反应混合物在减 压下浓缩至干。残余物用硅胶柱色谱纯化(用2∶3乙酸乙酯-己烷洗脱)， 从而得到无色油状标题化合物(5.78g)。 1H-NMR(CDCl3)δ：1.40-1.48(2H，m)，1.64-1.78(4H，m)，2.12- 2.17(1H，broad s)，2.78(2H，t，J＝7.3Hz)，3.49(1H，s)， 3.62(1H，dt，J＝9.3，6.4Hz)，4.40-4.44(2H，m)， 7.32(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)，7.35-7.45(2H，m)，7.60(1H，s)，7.70- 7.90(3H，m). (2)(3R，4S)-4-甲氧基甲氧基-3-[5-(2-萘基)戊氧基]-二氢-2(3H)- 呋喃酮

将(1)获得的内酯化合物(5.78g)溶解于二氯甲烷(60ml)中。向形 成的溶液中加入二异丙基乙基胺(6ml)和氯代甲基甲基醚(3.5ml)，将 混合物在冰水冷却下搅拌24小时。用乙醚稀释反应混合物，依次用水 和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残余物用硅胶 柱色谱纯化(用1∶4乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到油状标题化合物 (4.88g)。 Mass(EI)m/Z：358(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.42-1.48(2H，m)，1.65-1.73(4H，m)， 2.78(2H，t，J＝7.8Hz)，3.35(3H，s)，3.62(1H，dd，J＝6.8，2.4Hz)， 3.96(1H，dd，J＝6.8，2.4Hz)，4.02-4.10(1H，m)， 4.07(1H，d，J＝6.4Hz)，4.29(1H，dt，J＝6.4，6.4Hz)， 4.48(1H，dd，J＝9.3，6.4Hz)，4.63(1H，d，J＝6.8Hz)， 4.71(1H，d，J＝6.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.40- 7.46(2H，m)，7.60(1H，s)，7.75-7.80(3H，m). (3)(2R，3S)-4-羟基-3-甲氧基甲氧基-2-[5-(2-萘基)戊氧基]丁酸 叔丁酯

将(2)中获得的甲氧基甲氧基化合物(4.88g)溶解于四氢呋喃 (8ml)中。向形成的溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(8ml)，将混合物 在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入10％盐酸进行酸化，将形 成的混合物用乙醚萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥。然后减压蒸出溶 剂，从而获得油状(2R，3S)-4-羟基-3-甲氧基甲氧基-2-[5-(2-萘基) 戊氧基]丁酸。

将形成的化合物溶解于四氢呋喃(50ml)中，向形成的溶液中滴加 入O-叔丁基-N，N′-二异丙基异脲(17ml)。在室温下搅拌15小时之后， 减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(用1∶3乙酸乙酯-己烷洗脱)， 从而得到油状标题化合物(3.96g)。 Mass(EI)m/Z：432(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.42-1.52(2H，m)，1.47(9H，s)，1.60- 1.78(4H，m)，2.77(2H，t，J＝7.5Hz)，2.98(1H，dd，J＝9.2，3.4Hz)， 3.29(1H，dd，J＝8.8，6.8Hz)，3.40(3H，s)，3.68-3.78(3H，m)， 3.89(1H，s)，3.84-3.96(1H，m)，4.60(1H，d，J＝6.8Hz)， 4.71(1H，d，J＝6.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.3Hz，1.5Hz)，7.38- 7.46(2H，m)，7.60(1H，s)，7.74-7.78(3H，m). 参考实施例5 5-(2-萘基)戊基胺

向参考实施例3-(1)获得的5-(2-萘基)-2-戊烯酸乙酯(1.25g) 的乙醇溶液(100ml)中加入10％钯-炭(125g)，在氢气氛下，将混合物 在室温下搅拌5.5小时。在过滤除去钯-炭后，减压蒸出溶剂。残余物 用硅胶柱色谱纯化(用50％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到5-(2-萘基) 戊酸乙酯(1.24g)。在冰水冷却下，将形成的化合物(1.18g)的四氢呋 喃(10ml)溶液滴加至氢化锂铝(190mg)的四氢呋喃(10ml)悬浮液中， 将混合物搅拌1.5小时。向反应混合物中加入硫酸钠十水合物(1.6g)， 将形成的混合物搅拌30分钟。在对反应混合物进行过滤后，将滤液进 行减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(用33％乙酸乙酯-己烷洗脱)， 从而得到无色固体状5-(2-萘基)戊醇(0.98g)。 Mass(EI)m/Z：214(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(1H，t，J＝5.4Hz)，1.40-1.49(2H，m)，1.58- 1.68(2H，m)，1.70-1.80(2H，m)，2.79(2H，t，J＝7.6Hz)， 3.64(2H，dd，J＝12.7，7.3Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.37- 7.47(2H，m)，7.61(1H，s)，7.75-7.85(3H，m).

将形成的醇化合物(0.96g)、邻苯二甲酰亚胺(0.99g)和三苯膦 (1.76g)溶解于四氢呋喃(100ml)中。在冰水冷却下，向形成的溶液中 滴加入偶氮二甲酸二乙酯(1.06ml)。在室温下搅拌18小时后，减压 蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(用33％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从 而得到无色结晶状1-[5-(2-萘基)戊基]邻苯二甲酰亚胺(1.53g)。 Mass(EI)m/Z：343(M+). 1H-NNR(CDCl3)δ：1.37-1.47(2H，m)，1.68-1.80(4H，m)， 2.77(2H，t，J＝7.3Hz)，3.68(2H，t，J＝7.3Hz)，7.28-7.85(12H，m)

向形成的邻苯二甲酰亚胺化合物(0.90g)的乙醇(20ml)溶液中加 入水合肼(0.26ml)，加热回流2.5小时。冷却后，滤除沉淀出的结晶， 将滤液减压浓缩。向残余物中加入氢氧化钠水溶液，再用乙酸乙酯进 行萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，从 而获得浅黄色油状标题化合物(0.53g)。 Mass(EI+)m/z：213(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.34-1.54(6H，m)，1.68-1.76(2H，m)， 2.68(2H，t，J＝7.1Hz)，2.77(2H，t，J＝7.6Hz)， 7.32(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.38-7.46(2H，m)，7.59(1H，s)，7.71- 7.81(3H，m).

向形成的化合物的乙醇溶液中加入浓盐酸，再减压浓缩，从而获 得标题化合物的盐酸盐(无色结晶)。 熔点：180-181℃ 对C15H20ClN的元素分析： 计算值：C，72.13；H，8.07；Cl，14.19；N，5.61 实测值：C，71.77；H，8.04；Cl，14.12；N，5.30

以与参考实施例5相同的方式，只是采用5-(1，3-苯并间二氧杂 环戊烯-5-基)戊醇、5-(2-苯并噻唑基)戊醇和5-(2-苯并噁唑基)戊醇 代替5-(2-萘基)戊醇，分别获得参考实施例6-8的化合物。 参考实施例6 5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)戊基胺 (1)1-[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)戊基]邻苯二甲酰亚胺 Mass(FAB+)m/Z：337(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.30-1.40(2H，m)，1.55-1.75(4H，m)， 2.52(2H，t，J＝7.6Hz)，3.67(2H，t，J＝7.3Hz)，5.90(2H，s)， 6.59(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，6.45(1H，s)，6.69(1H，d，J＝7.8Hz)， 7.68-7.87(4H，m). (2)5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)戊基胺 Mass(EI)m/Z：207(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.28-1.62(8H，m)，2.53(2H，t，J＝7.8Hz)， 2.69(2H，t，J＝7.1Hz)，5.91(2H，s)，6.61(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)， 6.67(1H，d，J＝1.5Hz)，6.72(1H.d.J＝7.8Hz). 参考实施例7 5-(2-苯并噻唑基)戊基胺 (1)1-[5-(2-苯并噻唑基)戊基]邻苯二甲酰亚胺 Mass(FAB+)m/Z：351(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.33-1.45(2H，m)，1.60-1.70(2H，m)，1.78- 1.88(2H，m)，3.05-3.12(2H，m)，3.55-3.62(2H，m)，7.35- 8.00(8H，m) (2)5-(2-苯并噻唑基)戊基胺 1H-NMR(CDCl3)δ：1.42-1.60(4H，m)，1.85-2.00(2H，m)，2.68- 2.78(2H，m)，3.10-3.20(2H，m)，7.32-7.50(2H，m)， 7.84(1H，d，J＝8.3Hz)，7.96(1H，d，J＝7.8Hz). 参考实施例8 5-(2-苯并噁唑基)戊基胺 (1)5-(2-苯并噁唑基)戊醇

将己二酸单乙酯(2.0g)溶解于苯(20ml)中，在冰水冷却下，向其 中滴加入草酰氯(5ml)。在搅拌1小时后，将反应混合物减压浓缩至 干。向残余物中加入苯，进行两次恒沸蒸馏。将残余物溶解于甲苯 (30ml)中。向形成的溶液中加入2-氨基苯酚(1.25g)，再加热回流16 小时。冷却后，将反应混合物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸 出溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(用33％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而 得到浅黄色固体状5-(2-苯并噁唑基)戊酸乙酯(1.11g)。 Mass(FAB+)m/Z：248(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7.3Hz)，1.70-1.83(2H，m)，1.90- 2.00(2H，m)，2.38(2H，t，J＝7.6Hz)，2.96(2H，t，J＝7.6Hz)， 4.12(2H，q，J＝7.3Hz)，7.27-7.00(4H，m).

将形成的乙基酯(1.11g)溶解于四氢呋喃(50ml)中。在-78℃下， 向形成的溶液中加入二异丁基氢化铝(0.95M己烷溶液，12ml)，将混 合物搅拌1小时。向反应混合物中加入硫酸钠十水合物，将反应混合 物升温至室温。在滤除不溶性物质后，对滤液进行减压蒸馏。残余物 用硅胶柱色谱纯化(用50％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到浅黄色固体 状标题化合物(0.62g)。 Mass(FAB+)m/Z：206(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.45-1.70(4H，m)，1.85-2.10(3H，m)， 2.95(2H，t，J＝7.6Hz)，3.67(2H，t，J＝6.3Hz)，7.27-7.30(2H，m)， 7.45-7.50(1H，m)，7.65-7.70(1H，m). (2)1-[5-(2-苯并噁唑基)戊基]邻苯二甲酰亚胺 1H-NMR(CDCl3)δ：1.70-1.80(2H，m)，1.90-2.00(2H，m)， 2.93(2H，t，J＝7.6Hz)，3.73(2H，t，J＝7.1Hz)，7.22-7.88(8H，m). (3)5-(2-苯并噁唑基)戊基胺 Mass(FAB+)m/Z：335(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.40-1.60(4H，m)，1.85-2.06(4H，m)，2.70- 2.80(2H，m)，2.90-3.00(2H，M)，7.25-7.70(4H，m). 参考实施例9 4-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-碘代-2-丁烯

在冰水冷却下，向三苯膦(152.4g)和咪唑(55.4g)的二氯甲烷 (800ml)溶液中滴加入碘粉(148.5g)的二氯甲烷(1200ml)溶液。在冰 水冷却下搅拌30分钟后，滴加入(Z)-4-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-2- 丁烯-1-醇(148.4g)的二氯甲烷(500ml)溶液。在搅拌4小时后，加入 硫代硫酸钠水溶液以分离出有机层。有机层用饱和盐水洗涤，再用无 水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(用17％乙酸 乙酯-己烷洗脱)，从而得到黄色油状标题化合物(164.0g)。 1H-NMR(CDCl3)δ：0.99(9Hs)，3.86(2H，d，J＝7.8Hz)， 4.11(2H，d，J＝4.4Hz)，5.71(1H，dt，J＝15.1，4.4Hz)， 5.96(1H，dt，J＝15.1，7.8Hz)，7.30-7.37(6H，m)，7.59-7.61(4H，m). 参考实施例10 (3，4-二甲基苯基甲基)三苯基氯化鏻

将3，4-二甲基苯基甲基氯(15.5g)、三苯膦(26.2g)和邻二甲苯 (200ml)的混合物加热回流16小时。冷却后，通过过滤收集不溶性固 体，用乙醚洗涤，在减压及60℃下干燥7小时，备用。

采用类似的方式，只用相应的氯化物或溴化物代替3，4-二甲基苯 基甲基氯分别制备下述物质：(2-氯苯基甲基)三苯基氯化鏻、(3，4- 二氯苯基甲基)三苯基溴化鏻、(4-三氟苯基甲基)三苯基溴化鏻、 [(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]三苯基溴化鏻、(2-苯并噁唑 基甲基)三苯基溴化鏻、(2-苯并噻唑基甲基)三苯基溴化鏻和(3-氯-4- 甲基苯基甲基)三苯基氯化鏻。

其上述之外的三苯基鏻盐可商购。 参考实施例11

将3，5-二甲基苯胺(2.0g)溶解于二氯甲烷(30ml)中，再在冰水 冷却下加入2，4-二硝基苯磺酰氯(5.3g)和吡啶(1.6ml)。在室温下搅 拌3小时后，将反应混合物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干 燥。分离出残余物，并用硅胶柱色谱纯化(用20％乙酸乙酯-己烷洗脱)， 从而得到黄色固体状参考实施例11-c的化合物(4.63g)。

采用类似的方式进行反应，只是用相应的苯胺代替3，5-二甲基苯 胺，从而获得将在下面描述的实施例11a、b和d至m。 参考实施例12 6-(2-萘基)己基溴

将2-萘酚(10.0g)溶解于二氯甲烷(100ml)中，再在冰水冷却下 依次加入二异丙基乙基胺(15ml)和三氟甲磺酸酐(20g)。在室温下搅 拌6小时后，用乙醚稀释反应混合物，然后用水洗涤。在用无水硫酸 钠干燥后，减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(用20％乙酸乙酯 -己烷洗脱)，从而得到无色油状三氟甲磺酸2-萘酯(19.1g)。

将形成的化合物(19.1g)溶解于三乙胺(200ml)中。向形成的溶液 中加入5-己炔-1-醇(7.0g)、碘化铜(I)(0.18g)和双(三苯膦)二氯化 钯(0.4g)，将混合物在60℃下搅拌10小时。在用乙醚稀释后，滤除 不溶性物质。将滤液进行减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱进行部分纯 化(用20％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到油状6-(2-萘基)-5-己炔- 1-醇(14.5g)。

将形成的化合物溶解于乙醇(100ml)中。向形成的溶液中加入10％ 钯-炭(0.5g)，在氢气氛下，将混合物在室温下搅拌24小时。在过滤 除去钯-炭后，将滤液减压浓缩至干。残余物用硅胶柱色谱纯化(用17％ 乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到油状6-(2-萘基)-1-己醇(8.0g)。

将形成的化合物(6.6g)溶解于二氯甲烷(100ml)中。向形成的溶 液中加入二溴三苯膦(14.6g)和咪唑(2.0g)，将混合物在室温下搅拌 6小时。在用乙醚稀释后，滤除不溶性物质。将滤液进行减压浓缩，残 余物用硅胶柱色谱纯化(用20％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到油状标 题化合物(7.0g)。 1H-NMR(CDCl3)δ：1.30-1.90(8H，m)，2.78(2H，t，J＝7.3Hz)， 3.40(2H，t，J＝6.8Hz)，7.28-7.50(3H，m)，7.61(1H，s)，7.72- 7.85(3H，m). 参考实施例13 5-(3，4-二甲基苯基)戊-2-烯-1-基碘化物 (1)3-(3，4-二甲基苯基)-2-炔丙-1-醇

向4-碘代邻二甲苯(30g)、二氯双(三苯膦)钯(II)(1.81g)、碘 化铜(I)(0.49g)和三乙胺(500ml)的混合物中加入2-炔丙-1-醇 (10.9g)，将混合物在氩气氛及室温下搅拌21小时。采用硅藻土滤除 不溶性物质，并用己烷洗涤。合并滤液和洗液，进行减压蒸馏。残余 物用硅胶柱色谱纯化(用20％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而得到黄色油状 标题化合物(21.2g)。 MS(EI)m/Z：160(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.80(1H，t，J＝6.4Hz)，2.22(3Hs)，2.24(3H，s)， 4.48(2H，d，J＝6.4Hz)，7.06(1H，d，J＝7.6Hz)，7.17(1H，d，J＝7.6Hz)， 7.22(1H，s). (2)3-(3，4-二甲基苯基)-1-丙醇

将3-(3，4-二甲基苯基)--2-炔丙-1-醇(21.1g)溶解于乙醇 (300ml)。向形成的溶液中加入10％钯-炭(0.5g)，在氢气氛下，将混 合物在室温下搅拌3天。在过滤除去钯-炭后，将滤液减压浓缩至干。 将残余物溶解于二氯甲烷中，再用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，从 而获得无色油状标题化合物(20.3g)。 MS(EI+)m/Z：164(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.83-1.90(2H，m)，2.22(3H，s)，2.23(3H，s)， 2.63(2H，t，J＝7.8Hz)，3.66(2H，t，J＝6.6Hz)，6.93(1H，d，J＝7.6Hz)， 6.97(1H，s)，7.04(1H，d，J＝7.6Hz). (3)3-(3，4-二甲基苯基)丙醛

将草酰氯(12.9ml)加至二氯甲烷(200ml)中，冷却至-78℃并搅 拌。在55分钟内滴加入二甲亚砜(17.4ml)的二氯甲烷(50ml)溶液，将 形成的混合物再搅拌15分钟。再于1小时内滴加入3-(3，4-二甲基苯 基)-1-丙醇(20.2g)的二氯甲烷(150ml)溶液，将形成的混合物搅拌 50分钟。滴加入三乙胺(86ml)，将形成的混合物搅拌15分钟。在冰 水冷却下搅拌1小时后，加入水(500ml)分离出有机层。形成的有机 层依次用稀盐酸和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。然后，减压蒸 出溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(用5％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而 得到浅黄色油状标题化合物(16.9g)。 MS(EI)m/Z：162(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：2.22(3H，s)，2.23(3H，s)，2.72-2.76(2H，m)， 2.87(2H，t，J＝7.6Hz)，6.91-6.93(1H，m)，6.96(1H，s)， 7.05(1H，d，J＝7.3Hz)，9.81(1H，t，J＝1.5Hz). (4)5-(3，4-二甲基苯基)戊-2-烯酸乙酯

以与参考实施例3-(1)相同的方式，采用(3)中获得的3-(3，4-二 甲基苯基)丙醛进行合成，从而获得浅黄色油状标题化合物(22.1g)。 MS(EI)m/Z：232(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，2.22(3H，s)，2.23(3H，s)， 2.46-2.52(2H，m)，2.46-2.52(2H，m)，2.70(2H，t，J＝7.8Hz)， 4.18(2H，q，J＝7.3Hz)，5.85(1H，d，J＝15.6Hz)， 6.91(1H，d，J＝7.8Hz)，6.95-7.05(3H，m) (5)5-(3，4-二甲基苯基)戊-2-烯-1-醇

以与参考实施例3-(1)相同的方式，采用(4)中获得的5-(3，4-二 甲基苯基)戊-2-烯酸乙酯(22.0g)进行合成，从而获得无色油状标题 化合物(15.4g)。 MS(EI)m/Z：190(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：2.22(3H，s)，2.23(3H，s)，2.31-2.37(2H，m)， 2.63(2H，t，J＝7.8Hz)，4.03-4.11(2H，m)，5.66-5.74(2H，m)， 6.91(1H，d，J＝7.6Hz)，6.95(1H，s)，7.04(1H，d，J＝7.6Hz). (6)5-(3，4-二甲基苯基)戊-2-烯-1-基碘化物

以与参考实施例3-(1)相同的方式，采用(5)中获得的5-(3，4-二 甲基苯基)戊-2-烯-1-醇(15.4g)进行合成，从而获得浅黄色油状标题 化合物(23.5g)。 MS(EI)m/Z：300(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：2.22(3H，s)，2.23(3H，s)，2.30-2.34(2H，m)， 2.61(2H，t，J＝7.8Hz)，3.86(2H，dd，J＝4.9，2.0Hz)，5.73- 5.7 6(2H，m)，6.90(1H，d，J＝7.6Hz)，6.93(1H，s)， 7.04(1H，d，J＝7.6Hz). 参考实施例14 甲基[5-(2-萘基)戊基]胺盐酸盐 (1)N-[5-(2-萘基)戊基]氨基甲酸乙酯

将参考实施例5合成的[5-(2-萘基)戊基]胺盐酸盐(20g)悬浮于 二氯甲烷(200ml)中，再在搅拌下加入三乙胺(20g)。在冰水冷却下， 在5分钟内向反应混合物中滴加氯代碳酸乙酯(10.5g)，将形成的混 合物在室温下搅拌2小时。减压蒸出溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯 中。将形成的溶液用稀盐酸、5％碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，用无水硫 酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化(用30％乙酸乙酯 -己烷洗脱)，从而得到无色结晶状标题化合物(19.5g)。 熔点：44-46℃ MS(EI)m/Z：285(M+). 1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，t，J＝6.8Hz)，1.35-1.42(2H，m)，1.50- 1.58(2H，m)，1.69-1.75(2H，m)，2.77(2H，t，J＝7.6Hz)，3.10- 3.19(2H，m)，4.09(2H，q，J＝6.8Hz)，4.35-4.63(1H，broad)， 7.31(1H，d，J＝8.3Hz)，7.39-7.46(2H，m)，7.59(1H，s)，7.75- 7.80(3H，m) 对C18H23NO2的元素分析： 计算值：C，75.76；H，8.12；N，4.91 实测值：C，75.68；H，8.12；N，4.86

(2)甲基[5-(2-萘基)戊基]胺盐酸盐

将氢化锂铝(7.78g)悬浮于二氯甲烷(200ml)中，再在搅拌下滴加 入(1)获得的氨基甲酸酯(19.49g)的四氢呋喃(80ml)溶液。在加热回 流4.5小时后，用冰水将反应混合物冷却并搅拌。分批加入硫酸钠十 水合物以分解过量的氢化锂铝，再搅拌30分钟。通过硅藻土过滤除去 不溶性物质，用四氢呋喃洗涤。合并滤液和洗液，将混合物进行减压 蒸馏，从而得到标题化合物的游离碱。

将形成的游离碱溶解于乙醇(200ml)中，向形成的溶液中加入浓 盐酸(7ml)。将形成的混合物进行减压浓缩。向浓缩物中加入乙醚，通 过过滤收集沉淀出的固体，从而获得无色结晶状标题化合物 (14.8g)。 熔点：150-158℃ MS(FAB+)m/Z：228(游离碱+H)+ 1H-NMR(CD3OD)δ：1.40-1.49(2H，m)，1.67-1.82(4H，m)， 2.65(3H，s)，2.82(2H，t，J＝7.3Hz)，2.95(2H，t，J＝7.6Hz)，7.31- 7.45(3H，m)，7.63(1H，s)，7.72-7.79(3H，m). 对C16H22ClN的元素分析： 计算值：C，72.86；H，8.41；Cl，13.44；N，5.31 实测值：C，72.71；H，8.42；Cl，13.38；N，5.29 参考实施例15 (5-羟基戊基)甲基胺 (1)N-(5-羟基戊基)-N-甲基氨基甲酸苄酯

在与参考实施例14-(1)相同的方式，处理5-羟基戊基胺(1.03g)， 获得N-(5-羟基戊基)氨基甲酸乙酯(1.74g)。以与参考实施例14-(2) 相同的方式处理形成的化合物(0.74g)，从而获得(5-羟基戊基)甲基 胺粗产物(游离碱，0.68g)。将形成的化合物溶解于二氯甲烷(8ml) 中。在冰水冷却下，向形成的溶液中加入三乙胺(0.6ml)和氯代碳酸 苄酯(0.6ml)，将混合物在室温下搅拌1天。将反应混合物进行减压 浓缩，将残余物溶解于乙酸乙酯中。将形成的溶液依次用1N盐酸、1N 氢氧化钠和饱和盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。然后，减压蒸出溶 剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(用33-50％乙酸乙酯-己烷洗脱)，从而 得到无色油状标题化合物(0.64g)。 1H-NMR(CDCl3)δ：1.37-1.61(6H，m)，2.92(3H，s)，3.30(2H，m)， 3.58-3.64(2H，m)，5.12(2H，s)，7.35(5H，s). (2)(5-羟基戊基)甲基胺

将(1)获得的氨基甲酸酯化合物(0.64g)溶解于甲醇(10ml)中。向 形成的溶液中加入10％钯-炭(64mg)，在氢气氛下，将混合物在室温下 搅拌8小时。在过滤除去钯-炭后，将滤液减压浓缩至干，从而获得浅 黄色油状标题化合物(0.28g)。 MS(FAB+)m/Z：118(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3)δ：1.38-1.63(6H，m)，1.79(1H，broad)，2.43(3H，s)， 2.59(2H，t，J＝7.1Hz)，3.64(2H，m). 实验

通过下述方法确认本发明的各种化合物在大鼠肝脏中的角鲨烯合 成酶抑制活性和胆甾醇合成抑制活性。 1.角鲨烯合成酶抑制活性

(1)酶源制备

按照Schechter等所述的方法(“生物化学杂志”(Jounal of Biological Chemistry)，第267卷，8628-8635页，1992)，由人 体肝细胞瘤细胞系HepG2细胞得到的微粒体成分制备作为测量角鲨烯 合成酶活性的酶源。

具体而言，首先将HepG2细胞均化，均化过程在包含0.3M蔗糖、 1mM二硫苏糖醇(DTT)、1mM乙二胺四乙酸钠(EDT)和各种蛋白酶抑制 剂，并将pH值调节至7.4的10mM N-2-羟基乙基哌嗪-N′-2-乙烷磺酸 盐(HEPES)缓冲液中进行。将形成的混合物进行离心分离，在2,000 ×g下进行5分钟，再在10,000×g下进行15分钟。所采用的蛋白酶 抑制剂为苯基甲磺酰氟(PMSF)、亮抑蛋白酶肤和抑肽酶，将它们分别 加入使最后的浓度为1mM、10μM和5μg/ml。离心后，将上清液再于 105,000×g下离心60分钟。将所获得的沉淀物悬浮于20mM磷酸缓冲 液(pH7.4)中，该缓冲液包含1mMDTT、1mM EDTA和上述蛋白酶抑制剂， 将形成的悬浮液通过105,000×g下离心30分钟洗涤两次。然后，再 将沉淀物悬浮于20mM磷酸缓冲液(pH7.4)中，该缓冲液包含1mMDTT、 1mM EDTA，并将形成的悬浮液进行类似的离心处理。最后获得的沉淀 物即可作为测量酶活性的微粒体成分。    

(2)测量角鲨烯合成酶抑制活性

同样按照Schechter等所述的方法(“生物化学杂志”(Jounal of Biological Chemistry)，第267卷，8628-8635页，1992)，测量 角鲨烯合成酶的活性。

具体而言，将溶解于水或二甲亚砜(DMSO)中的试验药物加至酶反 应混合物(共50μl)中，所述酶反应混合物包含5mM烟酰胺腺嘌呤二核 甙酸磷酸酯还原形式(NADPH)、5mM 3-[(3-胆酰氨基丙基)二甲铵基] 丙烷磺酸盐(CHAPS)、10mM氟化钾、10mM氯化镁、10mM DTT、1μg/ml NB-598(一种角鲨烯环氧酶抑制剂，如下述文献所述：“生物化学杂 志”(Jounal of Biological Chemistry)，第265卷，18075-18078 页，1990)、50mM HEPES缓冲液(pH7.4)、0.01-0.1μg HepG2细胞微 粒体制剂和5μM[3H]法尼焦磷酸，随后，在37℃下反应20分钟(反应 从向酶反应混合物中加入[3H]法尼焦磷酸开始，所述混合物在37℃下 预培养10分钟)。加入5μl 1M EDTA(pH9.2)终止酶反应。向混合物 中加入5μl的0.5％角鲨烯的乙醇溶液。从形成的混合物中取40μl点 在塑料背面的薄层色谱片上，用5％甲苯-95％己烷展开。干燥后，将薄 层色谱片放置在碘蒸气中进行显色，从而鉴别角鲨烯的谱带。用剪子 切割谱带，将其放在小瓶中，加入10ml的Aquasol-2(New england Nuclear Reserach Product Inc./USA)。通过液体闪烁计数器测量 放射性。角鲨烯合成酶抑制活性由抑制50％掺入角鲨烯中放射性时的 浓度(IC50，摩尔浓度)表示。 2.在大鼠肝细胞中胆甾醇合成抑制活性 (1)制备大鼠肝细胞

通过原位胶原酶灌注法从大鼠肝中分离肝细胞。具体而言，向6 周龄的雄性SD大鼠腹膜内给药50mg/ml的戊巴比妥钠溶液使其麻 醉。在由门静脉实施剖腹术和套管插入术后，在驱血条件下，通过切 除下部大静脉杀死大鼠。从插管中灌注入Hanks溶液(pH7.2)，该溶 液包含2％白蛋白、0.5mM的乙二醇双(2-氨基乙醚)四乙酸(EGTA)和 10mM的HEPES，灌注速度为0.5ml/s，时间为5分钟。然后，再换另 一种Hanks溶液进行灌注，这种Hanks溶液(pH7.5)包含0.05％胶原 酶、4mM的氯化钙和10mM的HEPES，此次灌注时间为15-20分钟。在 确认有足量的胶原酶消化后，将肝组织放置在陪替氏培养皿上，向其 上加入30ml的Dulbecco氏改性Eagle′s(DEM)培养基，通过抽吸使细 胞分散。采用细胞过滤器除去未消化的组织。将形成的细胞悬浮液在 600rpm下离心分离1分钟。再向沉淀物中加入30ml的DME培养基以 分散细胞，再于600rpm下离心分离1分钟。在通过离心重复进行这些 洗涤过程三次之后，将肝细胞悬浮液悬浮于包含10％脂蛋白缺乏血清 (LPDS)的DME培养基中。将形成的悬浮液接种在商购的6孔板上，在 孔密度1×106细胞/孔下在板上涂敷胶原，以后将板放置在二氧化碳 保温箱中培养过夜(5％二氧化碳气体，37℃)。

(2)测量胆甾醇合成抑制活性

采用以上述方式制备的肝细胞测量胆甾醇中[14C]-乙酸放射性的 摄取，并评价试验药物的胆甾醇合成抑制活性。

具体而言，用包含试验药物的25mM HEPES-10％LPDS-DME培养基 (pH7.4)代替肝细胞培养基，将之在二氧化碳保温箱中培养1小时。 然后，加入[14C]乙酸钠，使最终浓度为1μCi/ml。再在二氧化碳保温 箱中培养1小时后，除去细胞培养基。细胞用磷酸盐缓冲盐水(pH7.2) 洗涤三次，再溶解于1ml 0.1N氢氧化钠水溶液中。将形成细胞溶解 产物的一部分(10μl)按照Lowry方法进行蛋白质测量。向其余部分中 加入2ml乙醇和0.5ml 50％氢氧化钾水溶液，再于75℃下皂化1小时。 皂化完成后，向试样中加入作为内标物的[3H]胆甾醇50,000dpm。在 冰冷却下，加入4.5ml石油醚，将形成的混合物进行剧烈混合，从而 萃取出未皂化的类脂。将形成的石油醚层转移至另一试管中，在氮气 流下蒸发至干，再溶解于包含10mg/ml胆甾醇的50μl二氯甲烷-甲醇 (2∶1)中。将形成的溶液置于塑料背面的薄层色谱片上，用甲苯-乙酸 乙酯(3∶1)进行展开。在完成展开后，将片干燥，再将其放置在碘蒸气 中进行显色，从而鉴别胆甾醇的谱带。用剪子切割谱带，将其放在闪 烁小瓶中。向其中加入10ml的Aquasol-2，通过液体闪烁计数器测量 14C和3H放射性。

试验药物的胆甾醇合成抑制活性以下述方法计算。首先，测量作 为内标物加入的[3H]胆甾醇放射性，根据结果，按照下式校正采用石 油醚在萃取率方面试样与试样间的偏差：

在胆甾醇中[14C]乙酸的放射性的摄取(dpm)＝

14C放射性的测量值×50,000(dpm)/3H放射性的测量值(dpm)

根据上述值，14C放射性/单位蛋白质的摄取值(单位：dpm/mg蛋 白质)采用细胞溶解产物的蛋白质浓度测量结果确定。试验药物的胆甾 醇合成抑制活性由抑制50％吸收入胆甾醇的放射性时的浓度(IC50，摩 尔浓度)表示。 3.实验结果

通过上述方法1测得的实施例1化合物的角鲨烯合成酶抑制活性 (IC50)为0.3nM。关于实施例中的化合物和在以下两篇专利中所述的化 合物，即，(2S)-2-[N-{(1S，2R)-3-(3，4-二氯苯基)-1-甲基-2-(2- 萘甲酰氧基)丙基}氨基甲酰基)甲基]琥珀酸(化合物A)(JP特开平7- 138214)和N-[(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧代- 1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]氨基乙酸(化合物B)(EP 567026A)，由方法2对其在大鼠肝细胞中胆甾醇合成抑制作用进行了 比较(表1)。

表1

在大鼠肝细胞中胆甾醇合成抑制作用   化合物号     IC50(10-6M)   实施例1     0.15   实施例20-n     0.03   实施例48     0.019   化合物A     0.32   化合物B     0.39

如上所述，已证实了本发明的化合物具有优异的角鲨烯合成酶抑 制活性和胆甾醇合成抑制活性。

本发明的化合物显示出潜在的角鲨烯合成酶抑制活性，因而可用 作治疗和预防血胆甾醇过多、血脂过多或动脉硬化的药物。
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