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新型化合物及其医药用途
申请号 CN99812820.1 申请日 1999-11-05 公开(公告)号 CN1325376A 公开(公告)日 2001-12-05
申请人 富山化学工业株式会社; 发明人 茶木久晃; 高仓忠和; 土田圭一; 横谷润一; 小坪弘典; 相川幸彦; 广野修一; 盐泽俊一;
摘要 [式中,N1表示氢键供电基团中的供电氢 原子 结合的原子或氢键受电基团中的氢键受电原子;N3表示氢键受电基团中的氢键受电原子;N2、N4和N5表示构成疏 水 性基团的任意 碳 原子]所示的并且构成已确定了N1、N2、N3、N4、N5原子间距离的药效团(pharmacophore)的5个原子中,具有与N3对应的原子及与选自N1、N2、N4或N5的2个以上原子对应的原子的化合物,并且在最合立体结构中,与N3对应的原子及与选自N1、N2、N4或N5的2个以上原子对应的原子之间距离为药效团原子间距离的化合物或其盐具有转录因子AP－1的活性抑制作用,作为与AP－1过量表达有关 疾病 的 预防 · 治疗 药以及AP－1 抑制剂 很有用。
权利要求

1、满足以下条件的化合物或其盐，是在如式1表示的药效团的N1、N2、 N3、N4和N5的原子中，具有与N3对应的原子及与选自N1、N2、N4或N5 的2个以上原子对应的原子的化合物，并且在其最适立体结构中，与 N3对应的原子及与选自N1、N2、N4或N5的2个以上原子对应的原子之 间距离为药效团原子间距离，
式中，N1表示氢键供给基团中的与供给氢原子成键的原子或氢键 接受基团中的氢键接受原子；N3表示氢键接受基团中的氢键接受原子； N2、N4和N5表示构成疏水性基团的任意碳原子；N1和N2的距离在5埃 以上12埃以下，N1和N3的距离在9埃以上15埃以下，N1和N4的距离 在3埃以上13埃以下，N1和N5的距离在8埃以上16埃以下，N2和N3 的距离在3埃以上10埃以下，N2和N4的距离在6埃以上14埃以下，N2 和N5的距离在9埃以上14埃以下，N3和N4的距离在4埃以上11埃以 下，N3和N5的距离在3埃以上10埃以下，N4和N5的距离在4埃以上9 埃以下。
2、如权利要求1记载的化合物或其盐，对于构成药效团的各原子，N1 和N2的距离在5.09埃以上11.67埃以下，N1和N3的距离在9.47埃以 上14.30埃以下，N1和N4的距离在3.48埃以上12.60埃以下，N1和N5 的距离在8.77埃以上15.67埃以下，N2和N3的距离在3.78埃以上9.78 埃以下，N2和N4的距离在6.97埃以上13.26埃以下，N2和N5的距离 在9.37埃以上13.32埃以下，N3和N4的距离在4.83埃以上10.51埃 以下，N3和N5的距离在3.31埃以上9.97埃以下，N4和N5的距离在4.32 埃以上8.25埃以下。
3、如权利要求1或2记载的化合物或其盐，构成药效团的N1为与1 个以上氢原子成键的可被取代的氨基、铵、酰胺基、硫代酰胺基、脲 基、异脲基、脒基、胍基、硫代脲基、肼基或腙基的氮原子，与氢原 子成键的乙烯基的碳原子，羰基的氧原子，硫代羰基的硫原子，可被 取代的亚氨基的氮原子，磺酰基的氧原子，磺酰氧基的氧原子，磺基 的氧原子，亚磺酰基的氧原子，羧基的氧原子，醚的氧原子，硫醚的 硫原子，巯基的硫原子，羟基的氧原子，酯基的氧原子或可被取代的 含氮杂环基团的氮原子；N3为羰基的氧原子，硫代羰基的硫原子，可 被取代的亚氨基的氮原子，磺基的氧原子，磺酰基的氧原子，亚磺酰 基的氧原子，磺酰氧基的氧原子，羧基的氧原子，醚的氧原子，硫醚 的硫原子，羟基的氧原子，酯基的氧原子，可被取代的含氮杂环基团 没有结合氢原子的氮原子，磺酰胺基的氮原子或酰基磺酰胺基的氮原 子；N2、N4和N5为烷基碳原子、烯基碳原子、芳基碳原子和烷氧基碳 原子组成的任意碳原子。
4、如权利要求1～3记载的化合物或其盐，构成药效团的N1、N2、N3、 N4和N5的原子中，具有与N3对应的原子及与选自N1、N2、N4或N5的2 个以上原子对应的原子的化合物，并且在其最适立体结构中，与N3对 应的原子及与选自N1、N2、N4或N5的2个以上原子对应的原子之间的 距离在药效团原子间距离内的化合物具有拮抗性抑制AP-1--激活 剂蛋白-1--与其识别序列结合的作用。
5、下述氨基酸序列所示的在第1个和第10个半胱氨酸残基之间有二 硫键的10残基肽或其盐，
Ac-Cys1-Gly2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-Gly9-Cys10-NH2 式中，Ac表示乙酰基；AA3表示极性氨基酸残基；AA4、AA6和AA7表示 疏水性氨基酸残基；AA5表示侧链上有羧基或羟基的氨基酸残基；AA8 表示任意的氨基酸残基。
6、如权利要求5记载的肽或其盐，AA3为L-天冬酰胺残基或L-谷氨 酰胺残基；AA4、AA6和AA7为L-亮氨酸残基、L-异亮氨酸残基、L- 丙氨酸残基或L-缬氨酸残基；AA5为L-天冬氨酸残基、L-谷氨酸残 基、L-丝氨酸残基或L-苏氨酸残基。
7、下述氨基酸序列所示的aa0为化学键时在第1个和第10个半胱氨 酸残基之间有二硫键、aa0为任意氨基酸残基时在第2个和第11个半 胱氨酸残基之间有二硫键的10或11残基肽或其盐，
Ac-aa0-Cys1-Gly2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-Gly8-aa9-Cys10-NH2 式中，Ac表示乙酰基；aa0表示任意的氨基酸残基或化学键；aa3表示 极性氨基酸残基；aa4、aa5和aa7表示疏水性氨基酸残基；aa6表示任 意的氨基酸残基；aa9表示侧链上有羧基或羟基的氨基酸残基。
8、如权利要求7记载的肽或其盐，aa3为L-天冬酰胺残基或L-谷氨 酰胺残基；aa4、aa5和aa7为L-亮氨酸残基、L-异亮氨酸残基、L- 丙氨酸残基或L-缬氨酸残基；aa9为L-天冬氨酸残基、L-谷氨酸残 基、L-丝氨酸残基或L-苏氨酸残基。
9、下述通式表示的苯衍生物或其盐， 〔式中，R1表示卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羟基、可被保护 的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷 氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫 基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基或杂环基团；R3表示卤素原子、氰基、硝基、可被保护 的羧基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基、氨基甲酰基或可 被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰 基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、 烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；R4表示 氢原子、氰基、硝基、可被保护的羧基、可被保护的羟基、可被保护 的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷 氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫 基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基或杂环基团； X1表示-C(O)-、-CH(OH)-、-CH2-、式 或 〔式中，R21表示可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰 基或杂环-低级烷基；R22和R23相同或不同，表示氢原子、可被取代 的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、氨基甲酰基、烷基亚 磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂环基团；R24和R25相同或不同， 表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羧基、可被保护的 羟基、可以被保护的氨基、巯基或可以被取代的烷基、烯基、环烷基、 芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、 氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、 烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；一边有虚线的双线表示单 键或双键〕；W表示-Z-COR26、-Z-COOR2、-O-CH2COOR2或 -O-CH2CH2COOR2〔式中，Z表示-(CH2)n-(n表示0、1、2或3)、 -CH2CH(CH3)-、-CH=CH-或-CH2CH=CH-；R2表示氢原子或羧基保护基； R26表示-NHR27或-NHSO2R28(式中，R27和R28分别表示可被取代的烷 基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基)〕〕。
10，如权利要求9记载的苯衍生物或其盐，W为-Z’-COOR2’、 -Z’-CONH-SO2R28’-、-CONH-CH2COOR2’-或-CONH-CH2CH2COOR2’〔式中，Z’表示-(CH2)n’-(n’表示0、1或2)或-CH=CH-；R28’ 表示可被取代的烷基；R2表示氢原子或羧基保护基〕；X1为-C(O)-、-CH(OH)-或-CH2-。
10、如权利要求10记载的苯衍生物或其盐，R1为可被保护的羟基或可 被取代的烷氧基；R3为可被保护的羟基或可被取代的烷氧基；R4为可 被保护的羟基或可被取代的烷氧基。
11、下述通式表示的苯衍生物或其盐， 〔式中，R5表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羧基、 可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、 环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧 基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、 酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；R6表示氢原子或 羧基保护基；X2表示-C(O)-；m表示0、1或2；A环表示下式所 示基团 〔式中，R7表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羧基、 可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、 环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧 基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、 酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；R8表示氢原子、 可被保护的氨基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、 烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷 硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基或杂环基团〕或下式表示的基团 〔式中，R9和R10相同或不同，表示卤素原子、氰基、硝基、可被保护 的羧基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、 烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、 芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷 氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烷酰氧基或杂环基团〕〕。
13、如权利要求12记载的苯衍生物或其盐，R5为烷氧基或酰氨基；X2 为-C(O)-；A环为下式所示基团 〔式中，R11表示烷基或烷氧基羰基；R12表示烷基〕 或下式所示基团 〔式中，R13表示烷基或烷氧基羰基；R14表示烷氧基或烷酰基氧基〕。
14、下述通式表示的苯衍生物或其盐， 〔式中，R15和R16相同或不同，表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、 可被保护的羧基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取 代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、 烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷 基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基 团；X3表示-C(O)-；B环表示下式表示的基团 〔式中，R17表示氢原子或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳 烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷基磺酰基或 杂环基团；R18表示氢原子或羧基保护基；p表示0、1或2〕〕。
15、如权利要求14记载的苯衍生物或其盐，R15和R16相同或不同，为 烷氧基；B环为下式所示基团 〔式中，R19表示酰基；R20表示羧基保护基；p表示0、1或2〕。
16、下述通式表示的苯衍生物或其盐， 〔式中，R1a表示卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羟基、巯基或可 被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰 基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环 基团；R3a和R4a相同或不同，表示卤素原子、氰基、硝基、可被保护 的羧基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、 烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、 芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷 氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；X1a表示 -C(O)-、-CH(OH)-、-CH2-、下式所示基团 或 〔式中，R21a表示可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰 基或杂环-低级烷基；R22a和R23a相同或不同，表示氢原子、可被取代 的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、氨基甲酰基、烷基亚 磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂环基团；R24a和R25a相同或不同， 表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羧基、可被保护的 羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳 基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨 基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、 烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；一边有虚线的双线表示单 键或双键〕；Wa表示-Za-COR26a、-Za-COOR2a、-O-CH2COOR2a或 -O-CH2CH2COOR2a〔式中，Za表示 (na表示0、1、2或3)、 -CH2CH(CH3)-、-CH=CH-或-CH2CH=CH-；R2a表示氢原子或羧 基保护基；R26a表示-NHR27a或-NHSO2R28a(式中，R27a和R28a分别表示 可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基)〕〕。
17、如权利要求16记载的苯衍生物或其盐，R1a表示可被保护的羟基 或可被取代的烷氧基；R3a和R4a相同或不同，表示可被保护的羟基或 可被取代的烷氧基；X1a表示-C(O)-、-CH(OH)-、-CH2-、下 式所示基团 或 〔式中，R21a’表示可被取代的烷基、芳烷基或杂环-低级烷基；R24a’和 R25a’相同或不同，表示氢原子、可被保护的羧基、可被取代的烷基、烷 氧基羰基、芳氧基羰基或氨基甲酰基〕；Wa表示-Za’-COR26a’、 -Za’-COOR2a’、-O-CH2COOR2a’或-O-CH2CH2COOR2a’、-CONH-CH2COOR2a’或 -CONH-CH2CH2COOR2a’〔式中，Za’表示 (na’表示0、1、2或 3)、-CH2CH(CH3)-、-CH=CH-或-CH2CH=CH-；R2a’表示氢原 子或羧基保护基；R26a’表示-NHSO2R28a’(式中，R28a’表示可被取代的烷 基)〕。
18、下述通式表示的苯衍生物或其盐， [式中，R1b表示卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羟基、可被保护 的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷 氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫 基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰基氨基、 芳基磺酰基氨基或杂环基团；R2b表示氢原子或羧基保护基；R3b和R4b 相同或不同，表示氰基、硝基、可被保护的羧基、可被保护的羟基、 可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳 烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰 基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺 酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；X1b表示-C(O)-、-CH(OH)-或-CH2-；Zb表示 (nb表示0、1或2)或-CH=CH-〕。
19、如权利要求18记载的苯衍生物或其盐，R1b表示可被取代的烷氧 基；R3b和R4b相同或不同，表示可被保护的羟基或可被取代的烷氧基； X1b表示-C(O)-；Zb表示-(CH2)2-。
20、下述通式表示的苯衍生物或其盐， [式中，R1c表示卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羟基、可被保护 的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷 氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫 基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基或杂环基团；R2c表示氢原子或羧基保护基；R2c和R4c相 同或不同，表示卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羧基、可被保护 的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烯基、环烷基、芳基、 芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲 酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基 磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；X1e表示-C(O)-、-CH(OH)-或-CH2-； Zc表示 (nc表示0、1或2)或-CH=CH-〕。
21、如权利要求20记载的苯衍生物或其盐，R1c表示可被取代的烷氧 基；R2c表示氢原子或羧基保护基；R3c和R4c相同或不同，表示可被取 代的烷氧基；X1c表示-C(O)-；Zc表示-(CH2)2-。
22、下述通式表示的苯衍生物或其盐， [式中，R1d表示卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羟基、可被保护 的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷 氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫 基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基或杂环基团；R2d表示氢原子或羧基保护基；R3d表示氢原 子或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基；R4d表示卤素原 子、硝基、可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、 烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基或芳基磺酰 基氨基；X1d表示-C(O)-、-CH(OH)-或-CH2-；Zd表示 (nd表示0、1或2)或-CH=CH-]。
23、如权利要求22记载的苯衍生物或其盐，R1d表示可被取代的烷氧 基；R3d表示可被取代的烷基；R4d表示可被取代的酰基；X1d表示 -C(O)-；Zd表示-(CH2)2-的化合物。
24、下述通式表示的苯衍生物或其盐， 〔式中，R0e表示氢原子、卤素原子、硝基或可被取代的烷基、烯基、 环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰 基氨基或芳基磺酰基氨基；R1e表示可被取代的烷基、烯基、环烷基、 芳基、芳烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或烷基磺酰基；R2e表 示氢原子或羧基保护基；R3e和R4e相同或不同，表示氢原子、卤素原 子、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯 基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、烷氨基、酰 氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；X1e表示-C(O)-、 -CH(OH)-或-CH2-；Ze表示 (ne表示0、1或2)或 -CH=CH-〕。
25、如权利要求24记载的苯衍生物或其盐，R0c表示氢原子或卤素原 子；R1e表示可被取代的烷基；R3c和R4e表示可被取代的烷氧基；X1c 表示-C(O)-；Ze表示化学键。
26、下述通式表示的苯衍生物或其盐， [式中，R1f表示卤素原子、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯 基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧 基、烷硫基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环 基团；R2f表示氢原子或羧基保护基；R3f和R4f相同或不同，表示氢原 子或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基；X1f表示 -C(O)-、-CH(OH)-或-CH2-；Zf表示 (nf表示1或2) 或-CH=CH-〕。
27、如权利要求26记载的苯衍生物或其盐，R1f表示可被取代的烷氧 基；R3f和R4f表示可被取代的烷基；X1f表示-C(O)-；Zf表示-CH2
28、下述通式表示的苯衍生物或其盐， 〔式中，R1g和R4g相同或不同，表示可被保护的羟基或可被取代的烷 氧基；X1g表示-C(O)-、-CH(OH)-或-CH2-；Zg表示 -(CH2)ng-(ng表示1或2)；R2g表示氢原子或羧基保护基〕。
29、如权利要求5～28记载的化合物或其盐，权利要求5～28记载的 化合物是具有拮抗性抑制AP-1与其识别序列结合的作用的化合物。
30、如权利要求1记载的化合物或其盐，符合权利要求1药效团的化 合物为权利要求5～28中任一项记载的肽或苯衍生物。
31、AP-1的抑制方法，给予权利要求1～30任一项记载的化合物或 其盐。
32、与AP-1过量表达有关疾病的预防·治疗药，含有权利要求1～30 任一项记载的化合物或其盐。
33、自身免疫疾病的预防·治疗药，含有权利要求1～30任一项记载 的化合物或其盐。
34、AP-1抑制剂，含有权利要求1～30任一项记载的化合物或其盐。
说明书全文

技术领域

本发明涉及具有转录因子AP-1活性抑制作用的化合物或其盐， 含有其的与AP-1过量表达有关疾病的预防·治疗药物、AP-1活性 抑制剂和AP-1活性的抑制方法。

背景技术

作为基因本身的DNA也受各种因子调节，从而控制基因信息的表 达。也就是说，从DNA到mRNA的转录，是通过对其基因上几个到几十 个碱基序列进行识别、结合的多个DNA结合蛋白质进行控制、调节的。 作为这样的DNA结合蛋白质之一的AP-1，被认定是和控制细胞增殖 有关的重要转录因子(Biochem.Biophys.Acta第1072卷、第129～157 页、1991年)。根据随后的研究，发现AP-1与多数基因的表达诱导 及生物体现象的控制调节有广泛的联系。
AP-1结合于基因的AP-1结合序列(5’-TGAGTCA-3’)上，发 挥作为转录因子的功能。基因上有此类序列的，已知有胶原酶、基质 溶素、金属硫蛋白、白介素-2等蛋白质；SV40、多瘤病毒等病毒(Cell、 第49卷、第729～739页、1987年)。
迄今，作为多种疾病的治疗药物，一直在开发能够控制与其病态 有关的酶或受体等蛋白质的功能的治疗药物。但是，对由于细胞内或 细胞膜上存在的功能分子的量异常而引起的疾病，与控制其功能分子 的活性相比，控制功能分子的基因转录量使表达量正常化，才是真正 意义上的治疗。
这些功能性蛋白质的基因表达及其蛋白质的生成通过多个转录因 子调节。而且，由于在大多数基因的启动子区域中，都存在转录因子 AP-1的结合序列，所以可望通过控制AP-1活性而有效地治疗各种 疾病。
到目前为止，已知糖皮质激素(Cell，第62卷，第1189～1204 页、1990年)和类维A(retinoid)衍生物(Nature，第372卷、第107～ 111页、1994年)能够抑制AP-1的活性。推测其作用机理为：这些 物质与各自的受体形成复合体，它们与AP-1接触而抑制AP-1与基 因结合。
已知用作各种疾病治疗药的甾体类药物通过糖皮质激素受体介 导，在基因的表达阶段显示调节作用，实际上有报告指出抑制转录因 子AP-1的活性能够抑制细胞因子及其它蛋白质的生成(Cell、第62 卷、第1189～1204页、1990年)。另一方面，由于激素作用和副作 用使其使用受到限制，过量给药和长期给药等的副作用已成为问题。
另一方面，近年来根据生理学上具有重要作用的受体、酶等蛋白 质和核酸等生物体高分子的立体结构，通过合理的药物设计发现新型 药物的方法已变得很普通(《新生化学实验讲座》第13卷、第291～ 337页、东京化学同仁、1993年)。
已知为了适用这种方法，成为药物靶点的生物高分子的立体结构 是不可缺少的，转录因子AP-1及其结合序列的复合体的立体结构可 以通过X射线晶体(衍射)分析阐明(Nature，第373卷、257～261 页、1995年)。
因此，可望开发出发挥AP-1活性的抑制作用，基于AP-1抑制 作用、抑制各种基因过量表达且副作用少的与AP-1过量表达有关疾 病的预防·治疗药。
发明的公开
在这种情况下，本发明者们经过悉心的研究，结果发现下式 表示的药效团(pharmacophore)的构成原子N1、N2、N3、N4和N5之中， 具有与N3相应的原子及与选自N1、N2、N4或N5的2个以上原子相应的 原子、并且在其最适立体结构中，与N3对应的原子和与选自N1、N2、N4 或N5的2个以上原子对应的原子之间的距离在药效团原子间距离内的 化合物或其盐，具有转录因子AP-1抑制作用，作为与AP-1过量表 达有关疾病的预防·治疗药很有用；式中，N1表示与氢键供给基团中 供给氢原子成键的原子或氢键接受基团中的氢键接受原子；N3表示氢 键接受基团中的氢键接受原子；N2、N4和N5表示构成疏水性基团的任 意碳原子；而且N1和N2的距离在5埃以上12埃以下，N1和N3的距离 在9埃以上15埃以下，N1和N4的距离在3埃以上13埃以下，N1和N5 的距离在8埃以上16埃以下，N2和N3的距离在3埃以上10埃以下，N2 和N4的距离在6埃以上14埃以下，N2和N5的距离在9埃以上14埃以 下，N3和N4的距离在4埃以上11埃以下，N3和N5的距离在3埃以上10 埃以下，N4和N5的距离在4埃以上9埃以下。另外，作为适合上述药 效团、具有转录因子AP-1抑制作用、用作与AP-1过量表达有关疾 病的预防·治疗药有效的具体化合物，发现
氨基酸序列
Ac-Cys1-Gly2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-Gly9-Cys10-NH2〔2〕 〔式中，Ac表示乙酰基；AA3表示极性氨基酸残基；AA4、AA6和AA7 表示疏水性氨基酸残基；AA5表示侧链上有羧基或羟基的氨基酸残基； AA8表示任意的氨基酸残基〕所示的在第1个和第10个半胱氨酸残基 之间具有二硫键的10个残基的肽或其盐，
氨基酸序列
Ac-aa0-Cys1-Gly2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-Gly8-aa9-Cys10-NH2〔2b〕 〔式中，Ac表示乙酰基；aa0表示任意的氨基酸残基或化学键；aa3 表示极性氨基酸残基；aa4、aa5和aa7表示疏水性氨基酸残基；aa6表 示任意的氨基酸残基；aa9表示侧链上有羧基或羟基的氨基酸残基〕
aa0为化学键时在第1个和第10个半胱氨酸残基之间有二硫键、aa0 为任意氨基酸残基时在第2个和第11个半胱氨酸残基之间具有二硫键 的10或11个残基的肽链或其盐，
通式〔3〕所示的苯衍生物或其盐： 〔式中，R1表示卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羟基、可被保护 的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷 氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫 基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基或杂环基团；R3表示卤素原子、氰基、硝基、可被保护 的羧基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基、氨基甲酰基或可 被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰 基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、 烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；R4表示 氢原子、氰基、硝基、可被保护的羧基、可被保护的羟基、可被保护 的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷 氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫 基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基或杂环基团； X1表示-C(O)-、-CH(OH)-、-CH2-、式 或 〔式中，R21表示可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰 基或杂环-低级烷基；R22和R23相同或不同，表示氢原子、可被取代 的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、氨基甲酰基、烷基亚 磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂环基团；R24和R25相同或不同， 表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羧基、可被保护的 羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳 基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨 基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、 烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；一边有虚线的双线表示单 键或双键〕；W表示-Z-COR26、-Z-COOR2、-O-CH2COOR2或 -O-CH2CH2COOR2〔式中，Z表示-(CH2)n-(n表示0、1、2或3)、 -CH2CH(CH3)-、-CH=CH-或-CH2CH=CH-；R2表示氢原子或羧基保护基； R26表示-NHR27或-NHSO2R28(式中，R27和R28分别表示可被取代的烷 基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基)〕〕，
通式〔4〕所示的苯衍生物或其盐： 〔式中，R5表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羧基、 可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、 环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧 基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、 酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；R6表示氢原子或 羧基保护基；X2表示-C(O)-；m表示0、1或2；A环表示下式所 示基团 〔式中，R7表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羧基、 可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、 环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧 基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、 酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；R8表示氢原子、 可被保护的氨基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、 烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷 硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基或杂环基团〕或下式表示的基团 〔式中，R9和R10相同或不同，表示卤素原子、氰基、硝基、可被保护 的羧基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、 烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、 芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷 氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、烷基酰氧基、芳基磺酰氨基或杂环基 团〕〕，
通式〔5〕所示的苯衍生物或其盐： 〔式中，R15和R16相同或不同，表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、 可被保护的羧基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取 代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、 烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷 基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基 团；X3表示-C(O)-；B环表示下式所示的基团 〔式中，R17表示氢原子或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳 烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷基磺酰基或 杂环基团；R18表示氢原子或羧基保护基；p表示0、1或2〕〕，
通式〔a〕所示的苯衍生物或其盐： 〔式中，R1a表示卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羟基、巯基或可 被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰 基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环 基团；R3a和R4a相同或不同，表示卤素原子、氰基、硝基、可被保护 的羧基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、 烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、 芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷 氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；X1a表示 -C(O)-、-CH(OH)-、-CH2-、下式所示基团 或 〔式中，R21a表示可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰 基或杂环-低级烷基；R22a和R23a相同或不同，表示氢原子、可被取代 的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、氨基甲酰基、烷基亚 磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂环基团；R24a和R25a相同或不同， 表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羧基、可被保护的 羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳 基、芳烷基、烷氧基．芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨 基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、 烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；一边有虚线的双线表示单 键或双键〕；Wa表示-Za-COR26a、-Za-COOR2a、-O-CH2COOR2a或 -O-CH2CH2COOR2a〔式中，Za表示 (na表示0、1、2或3)、 -CH2CH(CH3)-、-CH=CH-或-CH2CH=CH-；R2a表示氢原子或羧 基保护基；R26a表示-NHR27a或-NHSO2R28a(式中，R27a和R28a分别表示 可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基)〕〕所示的苯衍生 物或其盐， 通式〔b〕所示的苯衍生物或其盐： [式中，R1b表示卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羟基、可被保护 的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷 氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫 基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基或杂环基团；R2b表示氢原子或羧基保护基；R3b和R4b相 同或不同，表示氰基、硝基、可被保护的羧基、可被保护的羟基、可 被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷 基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、 烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨 基、芳基磺酰氨基或杂环基团；x1b表示-C(O)-、-CH(OH)-或 -CH2-；Zb表示 (nb表示0、1或2)或-CH=CH-〕， 通式〔c〕所示的苯衍生物或其盐 [式中，R1c表示卤素原子、氰基、硝基、可以被保护的羟基、可以被 保护的氨基、巯基或可以被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷 基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、 烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨 基、芳基磺酰氨基或杂环基团；R2c表示氢原子或羧基保护基；R3c和R4c 相同或不同，表示卤素原子、氰基、硝基、可以被保护的羧基、可以 被保护的羟基、可以被保护的氨基、巯基或可以被取代的烯基、环烷 基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰 基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰 氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；X1c表示-C(O)-、 -CH(OH)-或-CH2-；Zc表示 (nc表示0、1或2)或 -CH=CH-〕， 通式〔d〕所示的苯衍生物或其盐 [式中，R1d表示卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羟基、可被保护 的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷 氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫 基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基或杂环基团；R2d表示氢原子或羧基保护基；R3d表示氢原 子或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基；R4d表示卤素原 子、硝基、可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、 烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基或芳基磺酰 基氨基；X1d表示-C(O)-、-CH(OH)-或-CH2-；Zd表示 (nd表示0、1或2)或-CH=CH-〕， 通式〔e〕所示的苯衍生物或其盐 [式中，R0e表示氢原子、卤素原子、硝基或可被取代的烷基、烯基、 环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰 基氨基或芳基磺酰基氨基；R1e表示可被取代的烷基、烯基、环烷基、 芳基、芳烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或烷基磺酰基；R2e表 示氢原子或羧基保护基；R3e和R4c相同或不同，表示氢原子、卤素原 子、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯 基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、烷氨基、酰 氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；X1e表示-C(O)-、 -CH(OH)-或-CH2-；Ze表示 (ne表示0、1或2)或 -CH=CH-〕， 通式〔f〕所示的苯衍生物或其盐 (式中，R1f表示卤素原子、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯 基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧 基、烷硫基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环 基团；R2f表示氢原子或羧基保护基；R3f和R4f相同或不同，表示氢原 子或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基；X1f表示-C(O)-、-CH(OH)-或-CH2-；Zf表示 (nf表示1或2) 或-CH=CH-〕， 通式〔g〕所示的苯衍生物或其盐 [式中，R1g和R4g相同或不同，表示可被保护的羟基或可被取代的烷 氧基；X1g表示-C(O)-、-CH(OH)-或-CH2-；Zg表示 (ng表示1或2)；R2g表示氢原子或羧基保护基]
以及含有这些化合物的药物具有转录因子AP-1的抑制作用，作 为与AP-1过量表达有关疾病的预防、治疗药很有用，从而完成了本 发明。
本发明者们首先根据含有转录因子AP-1 DNA结合位点的部分结 构与其结合序列(含有5’-TGAGTCA-3’的寡聚核苷酸)的复合体立体 结构(Nature、第373卷、257～261页、1995年)，使用分子设计软 件：SYBYL(美国TRIPOS公司)，只提取复合体中的AP-1的立体结 构，以此为基础与AP-1结合，对拮抗AP-1结合序列的化合物进行 探索。结果发现肽链 与AP-1结合，对AP-1结合序列具有拮抗作用。
接着，使用SYBYL构建含有肽链〔2a〕和AP-1的DNA结合位点 部分结构的复合体的立体结构，以其立体结构作为初期结构，使用分 子动力学计算程序：AMBER(英国Oxford Molecular)实施分子动力 学模拟(《蛋白质工学の物理·化学的基础》，共立出版，第192页， 1991年)，得到水中AP-1与环状肽〔2a〕的复合体的多个立体结构。
另一方面，进行肽〔2a〕的核磁共振(NMR)波谱测定，其结果用 结构解析软件(X-PLOR：美国MSI公司)处理，实验得到多种水中肽 〔2a〕的立体结构(《新生化学实验讲座Ⅰ，蛋白质Ⅲ》，第139～ 147页，1990年(东京化学同人))。
将这些实验得到的立体结构和通过分子动力学模拟得到的复合体 中环状肽的立体结构进行比较，结果发现实验得到的立体结构中有11 个和分子动力学模拟得到的立体结构中有14个在Gln-Leu-Asp-Leu- Ala的部分立体结构上具有较高的同源性，确定下式
〔式中，N1表示与氢键供给基团中的供给氢原子成键的原子或氢 键接受基团中的氢键接受原子；N3表示氢键接受基团中的氢键接受原 子；N2、N4和N5表示构成疏水性基团的任意碳原子〕所示的N1、N2、N3、 N4和N5这5个原子与AP-1结合，构成产生拮抗AP-1结合序列作用 所必需的药效团(《创药化学》，化学同人，第11～13页，1995年)。
而且，测定了这25个立体结构中与AP-1结合，构成产生拮抗AP -1结合序列作用必需的药效团的N1、N2、N3、N4和N5中5个原子之间 的距离。也就是说，分别将N1看成酰胺基的氮原子或氧原子，将N2看 成异丁基的4个碳原子，将N3看成羧基的2个氧原子，将N4看成异丁 基的4个碳原子，将N5看成甲基的碳原子，对这5个原子可能的所有 组合进行距离测定，结果发现下式
〔式中，N1表示与氢键供给基团中的供给氢原子成键的原子或氢 键接受基团中的氢键接受原子；N3表示氢键接受基团中的氢键接受原 子；N2、N4和N5表示构成疏水性基团的任意碳原子〕所示的并且N1和 N2的距离在5埃以上12埃以下，N1和N3的距离在9埃以上15埃以下， N1和N4的距离在3埃以上13埃以下，N1和N5的距离在8埃以上16埃 以下，N2和N3的距离在3埃以上10埃以下，N2和N4的距离在6埃以 上14埃以下，N2和N5的距离在9埃以上14埃以下，N3和N4的距离在 4埃以上11埃以下，N3和N5的距离在3埃以上10埃以下，N4和N5的 距离在4埃以上9埃以下对于和AP-1结合，AP-1结合序列产生拮 抗的作用是必要的，完成了药效团模型。
而且，对符合该药效团化合物进行悉心研究的结果发现了与AP-1 结合、具有拮抗AP-1结合序列作用的非肽性化合物，下式
〔式中，N1表示与氢键供给基团中的供给氢原子成键的原子或氢 键接受基团中的氢键接受原子；N3表示氢键接受基团中的氢键接受原 子；N2、N4和N5表示构成疏水性基团的任意碳原子〕所示的并且在构 成N1和N2的距离在5埃以上12埃以下，N1和N3的距离在9埃以上15 埃以下，N1和N4的距离在3埃以上13埃以下，N1和N5的距离在8埃 以上16埃以下，N2和N3的距离在3埃以上10埃以下，N2和N4的距离 在6埃以上14埃以下，N2和N5的距离在9埃以上14埃以下，N3和N4 的距离在4埃以上11埃以下，N3和N5的距离在3埃以上10埃以下，N4 和N5的距离在4埃以上9埃以下的药效团的N1、N2、N3、N4和N5的原 子中，具有与N3对应原子及与选自N1、N2、N4或N5的2个以上原子对 应原子的化合物，并且在其最适立体结构中，与N3对应的原子和与选 自N1、N2、N4或N5的2个以上原子对应的原子间的距离与药效团原子 间距离一致的化合物或其盐具有抑制转录因子AP-1活性的作用，作 为与AP-1过量表达有关疾病的预防·治疗药很有用。
本发明化合物抑制转录因子AP-1的结合活性。也就是说，通过 拮抗性抑制AP-1与DNA上AP-1识别序列的结合，抑制与AP-1有 关的DNA转录。这样，可以通过具有AP-1结合部位的基因使该基因 相应的蛋白质表达减少。因此，本发明化合物通过抑制胶原酶、基质 溶素和明胶酶等组织破坏性酶；白介素-1、白介素-2、白介素-3、 白介素-6、白介素-8、TNFα、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM -CSF)和单核细胞趋化因子(MCP-1)等细胞因子；白介素-2受体、 免疫球蛋白、主要组织相容性复合物(MHC)第Ⅱ类、血管细胞粘附 分子(VCAM-1)以及成纤维细胞生长因子(FGF)受体等细胞表面分 子群；单核细胞生长因子、胰岛素相关生长因子(IGF)和神经生长因 子(NGF)等生长因子；金属硫蛋白、胶原、骨钙素、淀粉样前体蛋白 和载脂蛋白-1等蛋白质；以及SV40和多瘤病毒等病毒的基因表达， 可以预防和治疗与之相关的疾病。
作为与这些基因有关的疾病，例如有以类风湿性关节炎、全身性 红斑狼疮、硬皮病、贝切特氏病、风湿热、多发性肌炎、结节性动脉 周炎、斯耶格伦氏综合征、活动性慢性肝炎和肾小球肾炎为首的各种 自身免疫性疾病；变形性关节炎、痛风、动脉粥样硬化、牛皮癣、特 应性皮炎、伴有肉芽肿的肺病、各种脑炎等基本上出现炎症状态的各 种难治性疾病；间质性肺炎等伴有肉芽肿的肺病；内毒素休克；败血 症；炎症性大肠炎；糖尿病；急性脊髓干细胞性白血病；脑脊髓炎； 急性肝炎；慢性肝炎；药物中毒性肝障碍；酒精性肝炎；病毒性肝炎； 黄疸；肝硬化；肝衰竭；心房粘液癌；卡斯尔曼(キャッスルマン) 综合症；多发性骨髓瘤；癌；癌转移；艾滋病；癫痫；缺血性心脏病； 血管内皮细胞增殖性疾病(动脉硬化)；阿耳茨海默氏病以及缺血·神 经细胞死亡等，可望对于这些疾病的治疗和预防有效。
下面详细叙述本发明的化合物。
本说明书中如并没有特别限定，卤素原子表示氟原子、氯原子、 溴原子和碘原子；烷基表示如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基和辛基等直链 或支链C1～12烷基；低级烷基表示如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正 丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基和异戊基等直链或支链C1～6烷 基；卤代低级烷基如氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氟甲基、 三氯甲基、氯乙基、二氯乙基、三氯乙基和氯丙基等直链或支链卤代 C1～6烷基；低级烷氧基低级烷基如甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧 基甲基、甲氧基乙基和乙氧基乙基等直链或支链C1～6烷氧基-C1～6烷 基；羟基低级烷基如羟甲基、羟乙基和羟丙基等直链或支链羟基 -C1～ 6烷基；氨基低级烷基如氨基甲基、氨基乙基和氨基丙基等氨基-C1～6 烷基；
烯基如乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、 戊烯基、己烯基、庚烯基和辛烯基等直链或支链C2～12烯基；低级烯基 如乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基和戊烯基 等直链或支链C2～6烯基；环烷基如环丙基、环丁基、环戊基或环己基 等C3～6环烷基；芳基低级烷基如苄基、二苯基甲基、三苯甲基和苯乙 基等芳基C1～6烷基；
芳基如苯基、甲苯基和萘基等基团；芳烷基如苄基、二苯基甲基、 三苯甲基、苯乙基、4-甲基苄基和萘基甲基等芳基C1～12烷基；芳氧 基如苯氧基和萘氧基等基团；芳氧基羰基如苯氧基羰基和萘氧基羰基 等基团；
烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异 丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、庚氧基 和辛氧基等直链或支链C1～12烷氧基；低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、 正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、 戊氧基和异戊氧基等直链或支链C1～6烷氧基；烷氧基羰基如甲氧基羰 基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异 丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基和戊氧基羰基等直链或支 链C1～12烷氧基羰基；低级烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙 氧基羰基等直链或支链C1～6烷氧基羰基；
低级烷氧基羰基低级烷基如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、 正丙氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基和乙氧基羰基乙基等直链或支链 C1～6烷氧基羰基-C1～6烷基；低级烷氧基亚氨基如甲氧基亚氨基和乙 氧基亚氨基等直链或支链C1～6烷氧基亚氨基；烷基氨基如甲基氨基、 乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、戊基氨基、己基氨基、庚基氨基和 辛基氨基等直链或支链C1～12烷基氨基；低级烷基氨基如甲基氨基、乙 基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基和甲乙基氨基等直链或 支链单或二C1～6烷基氨基；低级烷氨基低级烷基如甲氨基甲基、甲氨 基乙基、乙氨基甲基、甲氨基丙基、丙氨基乙基、二甲氨基甲基、二 乙氨基甲基、二乙氨基乙基和二甲氨基丙基等单或二-C1～6烷基氨基 -C1～6烷基；低级亚烷基(烷叉基)如亚甲基、亚乙基(乙叉)、亚 丙基(丙叉)和亚异丙基(异丙叉)等C1～6亚烷基；
酰基如甲酰基、乙酰基、异戊酰基或丙酰基等直链或支链C2～12烷 酰基，苄基羰基等芳烷基羰基，苯甲酰基或萘酰基等芳酰基及烟酰基、 噻吩甲酰基、吡咯烷基羰基或呋喃甲酰基等杂环羰基等酰基；酰氨基 如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基和丁酰氨基等C1～6酰基氨基；烷酰 基氧基如乙酰氧基和丙酰氧基等C2～12烷酰基氧基；
环状氨基可以是饱和环状氨基和不饱和环状氨基中的任一个，也 可在该环内再含有1个或1个以上的氮原子、氧原子、硫原子等杂原 子及羰基碳原子，可以是单环，也可以是2～3环，更具体的例如环乙 亚胺-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯啉-1-基、 吡咯-1-基、二氢吡啶-1-基、哌啶基、二氢氮杂_-1-基和全氢 化氮杂_-1-基等含有1个氮原子的饱和或不饱和3～7元单环的环 状氨基；咪唑-1-基、咪唑烷-1-基、咪唑啉-1-基、吡唑烷-1 -基、哌嗪-1-基、1,4-二氢吡嗪-1-基、1,2-二氢嘧啶-1- 基、全氢化吡嗪-1-基和高哌嗪-1-基等含有2个氮原子的饱和或 不饱和3～7元单环环状氨基；1,2,4-三唑-1-基、1,2,3-三 唑-1-基、1,2-二氢-1,2,4-三嗪-1-基和全氢-S-三嗪-1 -基等含有3个以上氮原子的饱和或不饱和3～7元单环环状氨基；噁 唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、吗啉代基、噻唑烷-3-基、异噻唑 烷-2-基、硫代吗啉代基、高硫代吗啉-4-基和1,2,4-噻二唑 啉-2-基等除氮原子以外含有选自氧原子和硫原子的1～4个杂原子 的饱和或不饱和3～7元单环环状氨基；异二氢吲哚-2-基、二氢吲 哚-1-基、1H-吲唑-1-基、嘌呤-7-基和四氢喹啉-1-基等饱 和或不饱和的2～3环的环状氨基，以及5-氮杂螺〔2.4〕庚烷-5- 基、2,8-二氮杂双环〔4.3.0〕壬烷-8-基、3-氮杂双环〔3.1.0〕 己烷-3-基、2-氧代-5,8-二氮杂双环〔4.3.0〕壬烷-8-基、2, 8-二氮杂螺〔4.4〕壬烷-2-基和7-氮杂双环〔2.2.1〕庚烷-7- 基等螺式或桥式饱和或不饱和的5～12元环状氨基；
烷硫基如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、 异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、异戊基硫基、己 基硫基、庚基硫基和辛基硫基等直链或支链状的C1～12烷硫基；低级烷 硫基如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁 基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基和异戊基硫基等直链或 支链C1～6烷硫基；烷基亚磺酰基如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正 丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、 仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、异戊基亚磺酰基、 己基亚磺酰基、庚基亚磺酰基和辛基亚磺酰基等直链或支链C1～12烷基 亚磺酰基；烷基磺酰基如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、 异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁 基磺酰基、戊基磺酰基、异戊基磺酰基、己基磺酰基、庚基磺酰基和 辛基磺酰基等直链或支链C1～12烷基磺酰基；烷基磺酰氨基如甲基磺酰 氨基、乙基磺酰氨基、正丙基磺酰氨基、异丙基磺酰氨基、正丁基磺 酰氨基、异丁基磺酰氨基、仲丁基磺酰氨基、叔丁基磺酰氨基、戊基 磺酰氨基、异戊基磺酰氨基、己基磺酰氨基、庚基磺酰氨基和辛基磺 酰氨基等直链或支链C1～12烷基磺酰氨基；芳基磺酰氨基如苯基磺酰氨 基和萘基磺酰氨基等芳基-SO2NH-基团；
杂环-低级烷基如吡咯烷基甲基、哌啶甲基、哌嗪甲基、吡唑基 甲基、四氢吡啶基甲基、吗啉基甲基、硫代吗啉基甲基、四氢喹啉基 甲基、四氢异喹啉甲基、奎宁环甲基、四唑基甲基、噻二唑甲基、吡 唑烷基甲基、嘌呤基甲基、吲唑基甲基、2-噻吩基甲基、2-糠基甲 基、2-吡喃基甲基、1-异苯并呋喃基甲基、2-吡咯基甲基、1-咪 唑基甲基、1-吡唑基甲基、3-异噻唑基甲基、3-异噁唑基甲基、2 -吡啶基甲基、2-吡嗪基甲基、2-嘧啶基甲基、2-哒嗪基甲基、1 -异吲哚基甲基、2-吲哚基甲基、1-异喹啉基甲基、2-喹啉基甲基、 1-酞嗪基甲基、2-萘啶基甲基、2-喹喔啉基甲基、2-喹唑啉基甲 基、3-噌啉基、2-噁唑啉基甲基、2-噻唑基甲基、2-苯并〔b〕呋 喃基甲基、2-苯并〔b〕噻吩基甲基、2-苯并〔d〕咪唑基甲基、2- 苯并〔d〕噁唑基甲基等杂环式-CH2-基团等。
含氮杂环基团如吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、 吡唑基、吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、吗啉基、硫代吗啉基、喹啉 基、喹嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、奎宁环基、噻唑基、四唑 基、噻二唑基、吡咯啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷 基、嘌呤基和吲唑基等含有1个以上氮原子作为构成该环杂原子、且 可含1个以上氧原子或硫原子的5元或6元环、缩合环或桥联环的杂 环基团；杂环基团如上述含氮杂环基团及呋喃基、噻吩基、苯并噻吩 基、吡喃基、异苯并呋喃基、噁唑基、苯并喃基、吲哚基、苯并咪唑 基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹喔啉基、二氢喹喔啉基、2,3-二 氢苯并噻吩基、2,3-二氢苯并吡咯基、2,3-二氢-4H-1-硫杂萘 基、2,3-二氢苯并喃基、苯并〔b〕二噁烷基、咪唑并〔2,3-a〕吡 啶基、苯并〔b〕哌嗪基、苯并吡喃基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑 基、噁二唑基、哒嗪基、异二氢吲哚基和异喹啉基等可含有1个以上 氧原子或硫原子作为构成该环杂原子、含有选自氮、氧或硫的至少1 个以上杂原子的5元或6元环、缩合环或桥联环的杂环基团；
作为羧基的保护基包括通常可作为羧基保护基使用的所有基团， 如甲基、乙基、正丙基、异丙基、1,1-二甲基丙基、正丁基和叔丁 基等烷基；苯基和萘基等芳基；苄基、二苯基甲基、三苯甲基、对硝 基苄基、对甲氧基苄基和二(对甲氧基苯基)甲基等芳烷基；乙酰基 甲基、苯甲酰基甲基、对硝基苯甲酰基甲基、对溴苯甲酰基甲基和对 甲磺酰基苯甲酰基甲基等酰基烷基；2-四氢吡喃基和2-四氢呋喃基 等含氧杂环基团；2,2,2-三氯乙基等卤烷基；2-(三甲基硅烷基) 乙基等烷基硅烷基烷基；乙酰氧基甲基、丙酸酰氧基甲基和新戊酰氧 基甲基等酰氧基烷基；邻苯二甲酰亚胺基甲基和琥珀酰亚胺基甲基等 含氮杂环-烷基；环己基等环烷基；甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基 和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基等烷氧基烷基；苄氧基甲基等 芳基烷氧基烷基；甲硫基甲基和2-甲硫基乙基等烷硫基烷基；苯硫 基甲基等芳硫基烷基；1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯 基和烯丙基等烯基；以及三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅 烷基、二乙基异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅 烷基、二苯基甲基硅烷基和叔丁基甲氧基苯基硅烷基等取代的硅烷基 等。
作为氨基的保护基包括通常可作为氨基保护基使用的所有基团， 如三氯乙氧基羰基、三溴乙氧基羰基、苄氧基羰基、对硝基苄氧 基羰基、邻溴苄氧基羰基、(单、二、三)氯乙酰基、三氟乙酰基、 苯基乙酰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、叔戊氧基羰基、叔丁氧基 羰基、对甲氧基苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-(苯基 偶氮基)苄氧基羰基、2-糠基氧羰基、二苯基甲氧基羰基、1,1-二 甲基丙氧基羰基、异丙氧基羰基、邻苯二甲酰基、琥珀酰基、丙氨酰 基、亮氨酰基、1-金刚烷氧基羰基和8-喹啉氧基羰基等酰基；苄基、 二苯基甲基和三苯基甲基等芳烷基；2-硝基苯硫基和2,4-二硝基 苯硫基等芳硫基；甲磺酰基和对甲苯磺酰基等烷基或芳基磺酰基；N, N-二甲氨基亚甲基等二烷氨基亚烷基；苯亚甲基、2-羟基苯亚甲基、 2-羟基-5-氯代苯亚甲基和2-羟基-1-萘基亚甲基等芳亚烷基； 3-羟基-4-吡啶基亚甲基等含氮杂环亚烷基；亚环己基(环己叉基)、 2-乙氧基羰基亚环己基、2-乙氧基羰基亚环戊基、2-乙酰基亚环己 基和3,3-二甲基-5-氧亚环己基等亚环烷基(环烷叉基)；二苯 基磷酰基和二苄基磷酰基等二芳基或二芳烷基磷酰基；5-甲基-2- 氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基等含氧杂环烷基；以及 三甲基硅烷基等取代的硅烷基等。
作为羟基的保护基包括通常可作为羟基保护基使用的所有基团， 如苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、4-甲氧基苄 氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、 叔丁氧基羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基 羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2,2,2-三 溴乙氧基羰基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基、2-(苯基磺酰基) 乙氧基羰基、2-(三苯基膦酰基)乙氧基羰基、2-糠基氧基羰基、1 -金刚烷氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、S-苯甲硫基羰基、 4-乙氧基-1-萘氧基羰基、8-喹啉氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯 乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯 氧基乙酰基、新戊酰基和苯甲酰基等酰基；甲基、叔丁基、2,2,2- 三氯乙基和2-三甲基硅烷基乙基等烷基；烯丙基等烯基；苄基、对 甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、二苯基甲基和三苯基甲基等芳烷 基；四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢噻喃基等含氧和含硫杂环基团； 甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2, 2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基和1-乙氧 基乙基等烷氧基烷基；甲磺酰基和对甲苯磺酰基等烷基和芳基磺酰基； 以及三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基 异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、 二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基等取代的甲硅烷基 等。
氨基酸残基是指氨基酸失去水分子形成肽键，构成蛋白质或肽时 的-NHCHRCO-部分(R表示氨基酸侧链)。其中，所谓氨基酸只要没 有特殊的定义，是指L-氨基酸和D-氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、 缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、 谷氨酰胺、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、苯 丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸、β-丙氨酸、γ -氨基丁酸、鸟氨酸和3,4-二羟基苯丙氨酸等在同一分子内具有羧 基和氨基的化合物。此外，氨基酸和氨基酸残基使用IUPAC和IUB规 定的3个字母表示。
极性氨基酸如天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、 苏氨酸、酪氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、瓜氨酸、高瓜氨酸、高 丝氨酸、羟脯氨酸、β-羟基缬氨酸和鸟氨酸等氨基酸。
疏水性氨基酸如亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、 蛋氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、γ-氨 基丁酸和β-环己基丙氨酸等氨基酸。
作为符合式1药效团的化合物、通式〔2〕、〔2b〕、〔3〕、〔4〕、 〔5〕、〔a〕、〔b〕、〔c〕、〔d〕、〔e〕、〔f〕和〔g〕的化合 物或其盐中，化合物的盐，例如熟知的氨基等碱性基团或者羟基或羧 基等酸性基团的盐。作为碱性基团的盐如与盐酸、氢溴酸和硫酸等无 机酸的盐；酒石酸、甲酸、柠檬酸、三氯乙酸和三氟乙酸等有机羧酸 的盐，及与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三甲苯基磺酸和萘磺酸等 磺酸的盐；此外，作为酸性基团的盐如与钠和钾等碱金属的盐；与钙 和镁等碱土金属的盐；铵盐；以及与三甲基胺、三乙胺、三丁基胺、 吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、二 环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙胺和N,N’-二 苄基乙二胺等含氮有机碱的盐等。而且，作为上述盐中符合式1药效 团的化合物、通式〔2〕、〔2b〕、〔3〕、〔4〕、〔5〕、〔a〕、〔b〕、 〔c〕、〔d〕、〔e〕、〔f〕和〔g〕的化合物优选的盐如可药用盐。
与氢键供给基团的供给性氢原子成键的原子，如与1个以上氢原 子结合的可被取代的氨基、铵基、酰胺基、硫代酰胺基、酰脲基、异 酰脲基、脒基、胍基、硫代酰脲基、肼基或腙基的氮原子，氢原子结 合的乙烯基的碳原子，氢原子结合的亚氨基的氮原子，羟基的氧原子 或可被取代的含氮杂环基团的氢原子结合的氮原子等。
氢键接受基团中的氢键接受原子只要是有非共用电子对的原子即 可，例如羰基的氧原子，硫代羰基的硫原子，可被取代的亚氨基的氮 原子，磺基的氧原子，磺酰基的氧原子，亚磺酰基的氧原子，磺酰基 氧基的氧原子，羧基的氧原子，醚的氧原子，硫醚的硫原子，羟基的 氧原子，酯的氧原子，可取代含氮杂环基团的没有结合氢原子的氮原 子，磺酰胺基的氮原子或酰基磺酰胺基的氮原子等。
构成疏水性基团的任意碳原子如烷基的碳原子、烯基的碳原子、 芳基的碳原子和烷氧基的碳原子等，优选支链烷基的碳原子、烯基的 碳原子和烷氧基的碳原子。
最适结构以根据SYBYL(SYBYL；美国TRIPOS公司)等计算化学程 序通过常规的结构最适计算(《计算化学入门》，讲谈社，第55页， 1994年)求得的能量最小结构表示。
R1、R1a、R1b、R1c、R1d、R3a、R3b、R4、R4a、R4b、R5、R7、R8、R9、R10 R15、R16、R24、R24a、R25和R25a中的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷 基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、 烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、酰氨基、烷基磺酰 氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；R1f、R3e和R4e中的烷基、烯基、环 烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、烷氨基、酰氨基、 烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；R0e中的烷基、烯基、环烷 基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰氨基 或芳基磺酰氨基；R1e中的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、 烷氧基羰基、芳氧基羰基或烷基磺酰基；R1g和R4g中的烷氧基；R3中 的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷 氧基羰基、芳氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨 基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；R3c和R4c中 的烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰 基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、 烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；R3d、3f 和R4f中的烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基；R4d中的烷基、烯基、 环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰 基、烷基磺酰氨基或芳基磺酰氨基；R17中的烷基、烯基、环烷基、芳 基、芳烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷基磺 酰基或杂环基团；R21和R21a中的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、 酰基或杂环低级烷基；R21a’中的烷基、芳烷基或杂环低级烷基；R22、R22a、 R23和R23a中的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、氨基甲酰 基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂环基团；R24a’和R25a’ 中的烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或氨基甲酰基；R27、R27a、R28和R28a 中的烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基；以及R28’和R28a’中的烷基， 还可被1个以上选自卤素原子和下列取代基的基团所取代。
取代基：氰基、硝基、可被保护的羧基、可被保护的羟基、可被 保护的氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、酰基、芳基、 环烷基、低级烯基、芳烷基、低级亚烷基、巯基、低级烷硫基、卤代 低级烷基、低级烷氧基低级烷基、可被保护的羟基低级烷基、可被保 护的氨基低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基、可被保护的环状氨基、 可被保护的低级烷基氨基、低级烷氧基亚氨基和可被保护的低级烷氨 基低级烷基。
符合本发明式1药效团的化合物中，优选构成药效团的各原子之 间距离为N1和N2的距离在5.09埃以上11.67埃以下，N1和N3的距离 在9.47埃以上14.30埃以下，N1和N4的距离在3.48埃以上12.60埃 以下，N1和N6的距离在8.77埃以上15.67埃以下，N2和N3的距离在3.78 埃以上9.78埃以下，N2和N4的距离在6.97埃以上13.26埃以下，N2 和N5的距离在9.37埃以上13.32埃以下，N3和N4的距离在4.83埃以 上10.51埃以下，N3和N5的距离在3.31埃以上9.97埃以下，N4和N5 的距离在4.32埃以上8.25埃以下的符合药效团的化合物，更优选构 成药效团的N1为1个以上氢原子结合的可被取代的氨基、铵、酰胺基、 硫代酰胺基、脲基、异脲基、脒基、胍基、硫代酰脲、肼基或腙基的 氮原子，氢原子结合的乙烯基的碳原子，羰基的氧原子，硫代羰基的 硫原子，可取代亚氨基的氮原子，磺酰基的氧原子，磺酰氧基的氧原 子，磺基的氧原子，亚磺酰基的氧原子，羧基的氧原子，醚的氧原子， 硫醚的硫原子，巯基的硫原子，羟基的氧原子，酯基的氧原子或可取 代含氮杂环基团的氮原子；N3为羰基的氧原子，硫代羰基的硫原子， 亚氨基的氮原子，磺基的氧原子，磺酰基的氧原子，亚磺酰基的氧原 子，磺酰氧基的氧原子，羧基的氧原子，醚的氧原子，硫醚的硫原子， 羟基的氧原子，酯基的氧原子，可取代含氮杂环基团中没有结合氢原 子的氮原子，磺酰胺基的氮原子或酰基磺酰胺基的氮原子；N2、N4和N5 为构成烷基的碳原子，烯基的碳原子，芳基的碳原子和烷氧基的碳原 子构成的任意碳原子的符合合药效团的化合物，更优选对AP-1与其 识别序列的结合反应有作用的化合物。
本发明通式〔2〕的化合物中，优选AA3为L-天冬酰胺残基或L- 谷氨酰胺残基；AA4、AA6和AA7为L-亮氨酸残基、L-异亮氨酸残基、 L-丙氨酸残基或L-缬氨酸残基；AA5为L-天冬氨酸残基、L-谷氨 酸残基、L-丝氨酸残基或L-苏氨酸残基的化合物。
本发明通式〔2b〕的化合物中，优选aa3为L-天冬酰胺残基或L -谷氨酰胺残基；aa4、aa5和aa7为L-亮氨酸残基、L-异亮氨酸残 基、L-丙氨酸残基或L-缬氨酸残基；aa9为L-天冬氨酸残基、L- 谷氨酸残基、L-丝氨酸残基或L-苏氨酸残基的化合物。
本发明通式〔3〕化合物中，优选W为-Z’-COOR2’、 -Z’-CONH-SO2R28’-、-CONH-CH2COOR2’-或-CONH-CH2CH2COOR2’〔式中，Z’表示-(CH2)n’-(n’表示0、1或2)或-CH=CH-；R28’ 表示可被取代的烷基；R2’表示氢原子或羧基保护基〕；X1为 -C(O)-、-CH(OH)-或-CH2-的化合物。更优选R1为可被保护的羟基或 可被取代的烷氧基；R3为可被保护的羟基或可被取代的烷氧基；R4为 可被保护的羟基或可被取代的烷氧基的化合物；更优选R3为烷氧基、 羟基或烷基羰氧基；X1为-C(O)-的化合物，进一步优选R1为烷氧 基；R4为烷氧基的化合物。
本发明通式〔4〕化合物中，优选R5为烷氧基或酰氨基；A环为下 式所示基团 〔式中，R11表示烷基或烷氧基羰基；R12表示烷基〕， 或下式所示基团 〔式中，R13表示烷基或烷氧基羰基；R14表示烷氧基或烷酰基氧基〕的 化合物。
本发明通式〔5〕化合物中，优选R15和R16相同或不同，为烷氧基； B环为下式所示基团 〔式中，R19表示酰基；R20表示羧基保护基；p表示0、1或2〕的化合 物。
本发明通式〔a〕化合物中，优选R1a为可被保护的羟基或可取代 烷氧基；R3a和R4a相同或不同，为可被保护的羟基或可取代烷氧基；X1a 表示-C(O)-、-CH(OH)-、-CH2-、下式所示基团 或 〔式中，R21a’表示可取代的烷基、芳烷基或杂环-低级烷基；R24a’和R25a’ 相同或不同，表示氢原子、可被保护的羧基、可取代的烷基、烷氧基 羰基、芳氧基羰基或氨基甲酰基]；Wa表示-Za’-COR26a’、-Za’-COOR2a’、 -O-CH2COOR2a’或-O-CH2CH2COOR2a’、-CONH-CH2COOR2a’或 -CONH-CH2CH2COOR2a’〔式中，Za’表示 (na’表示0、1、2或3)、 -CH=CH-或-CH2CH=CH-；R2a’表示氢原子或羧基保护基；R26a’表示 -NHSO2R28a’(式中，R28a分别表示可被取代的烷基)〕的化合物。
本发明通式〔b〕的化合物中，优选R1b为可被取代的烷氧基；R3b 和R4b相同或不同，为可被保护的羟基、可被取代的烷氧基；X1b为 -C(O)-；Zb为-(CH2)2-的化合物。
本发明通式〔c〕的化合物中，优选R1c为可被取代的烷氧基；R2c 为氢原子或羧基保护基；R3c和R4c相同或不同，为可被取代的烷氧基； X1c为-C(O)-；Zc为-(CH2)2-的化合物。
本发明通式〔d〕的化合物中，优选R1d为可被取代的烷氧基；R3d 为可被取代的烷基；R4d为可被取代的酰基；X1d为-C(O)-；Zd为 -(CH2)2-的化合物。
本发明通式〔e〕的化合物中，优选R0e为氢原子或卤素原子；R1e 为可被取代的烷基；R3e和R4e为可被取代的烷氧基；X1e为-C(O)-； Ze为化学键的化合物。
本发明通式〔f〕的化合物中，优选R1f为可被取代的烷氧基；R3f 和R4f为可被取代的烷基；X1f为-C(O)-；Zf为-CH2-的化合物。
作为本发明的代表性化合物，例如下述化合物。另外，Ac表示乙 酰基。 Ac-Cys-Gly-Gln-Leu-Asp-Leu-Ala-Leu-Gly-Cys-NH2 (第1个和第10个的L-半胱氨酸残基之间具有二硫键) ·Ac-Cys-Gly-Gln-Leu-Ser-Leu-Ala-Leu-Gly-Cys-NH2 (第1个和第10个的L-半胱氨酸残基之间具有二硫键) ·Ac-Cys-Gly-Gln-Leu-Asp-Leu-Ala-Gly-Gly-Cys-NH2 (第1个和第10个的L-半胱氨酸残基之间具有二硫键) ·Ac-Cys-Gly-Gln-Leu-Asp-Leu-Ala-Asn-Gly-Cys-NH2 (第1个和第10个的L-半胱氨酸残基之间具有二硫键) ·Ac-Cys-Gly-Gln-Leu-Ser-Leu-Ala-Asp-Gly-Cys-NH2 (第1个和第10个的L-半胱氨酸残基之间具有二硫键) ·Ac-Cys-Gly-Asn-Leu-Asp-Leu-Ala-Asp-Gly-Cys-NH2 (第1个和第10个的L-半胱氨酸残基之间具有二硫键) ·Ac-Asn-Cys-Gly-Asn-Leu-Leu-Ala-Leu-Gly-Ser-Cys-NH2 (第2个和第11个的L-半胱氨酸残基之间具有二硫键) ·Ac-Cys-Gly-Asn-Leu-Leu-Ala-Leu-Gly-Ser-Cys-NH2 (第1个和第10个的L-半胱氨酸残基之间具有二硫键) ·Ac-Asn-Cys-Gly-Asn-Ala-Leu-Ala-Leu-Gly-Ser-Cys-NH2 (第2个和第11个的L-半胱氨酸残基之间具有二硫键) ·Ac-Cys-Gly-Asn-Leu-Leu-Ala-Leu-Gly-Asp-Cys-NH2 (第1个和第10个的L-半胱氨酸残基之间具有二硫键) ·Ac-Cys-Gly-Asn-Leu-Leu-Ser-Leu-Gly-Asp-Cys-NH2 (第1个和第10个的L-半胱氨酸残基之间具有二硫键) ·(3S)-8-(3-甲基亚丁基)-4-(4-甲基戊酰基)-1-硫杂 -4-氮杂螺〔4.5〕癸烷-3-羧酸 ·2-〔(2S)-4-(2,4-二异丁氧基苯甲酰基)-1-(3-甲基 丁酰基)-3-氧代六氢-2-吡嗪基〕乙酸 ·2-(2-异丁氧基-5-{〔(2S,4R)-4-(异丁酰氧基)-2- (异丙氧基羰基)四氢-1H-1-吡咯基〕羰基}苯基)乙酸 ·2-(2-异丁氧基-5-{〔(2S)-4-异戊基-2-(异丙氧基羰 基)-3-氧代六氢-1-吡嗪基〕羰基}苯基)乙酸 ·2-(5-{〔(2R)-2,4-二异戊基-3-氧代六氢-1-吡嗪基〕 羰基}-2-异丁氧基苯基)乙酸
此外，例如以下表1～37的化合物。
还有，表中的简写符号表示以下含义。 Me:CH3、Et:C2H5、nPr:CH2CH2CH3、iPr:CH(CH3)2、iBu:CH2CH(CH3)2、 iAm:CH2CH2CH(CH3)2、Ph：苯基、Py：吡啶基 【表1】 n    X1     R1          R2      R3          R4 0    C(O)    O-iBu        H        CN            CN 0    C(O)    O-iBu        H        NO2          NO2 0    C(O)    O-iBu        H        COOCH3       COOCH3  0    C(O)    OCH2C6H5 H        OCH2C6H5  OCH2C6H5 0    C(O)    O-iBu        H        O-iBu         O-iBu 1    C(O)    O-iBu        H        O-iBu         O-iBu 2    C(O)    O-iBu        H        O-iBu         O-iBu 0    C(O)    O-iBu        CH2CH3O-iBu         O-iBu 1    C(O)    O-iBu        CH2CH3O-iBu         O-iBu 2    C(O)    O-iBu        CH2CH3O-iBu         O-iBu 0    C(O)    O-iBu        CH3    O-iBu         O-iBu 1    C(O)    O-iBu        CH3    O-iBu         O-iBu 2    C(O)    O-iBu        CH3    O-iBu         O-iBu 2    C(O)    S-iBu        H        S-iBu         S-iBu 2    C(O)    NH-iBu       H        NH-iBu        NH-iBu 0    C(O)    SCH3        H        SCH3        SCH3 0    C(O)    CH2COOH     H        CH2COOH     CH2COOH 0    C(O)    CH3         H        CH3         CH3 1    C(O)    CH3         H        CH3         CH3 0    C(O)    CHCHC6H5  H        CHCHC6H5   CHCHC6H5 0    C(O)    C6H11      H        C6H11      C6H11  0    C(O)      C6H5      H    C6H5     C6H5  0    C(O)      CH2C6H5 H    CH2C6H5 CH2C6H5  0    C(O)      OCH3       H    OCH3      OCH3  0    C(O)      OC6H5    H    OC6H5    OC6H5  0    C(O)      O-iBu       H    COCH3     COCH3  0    C(O)      O-iBu       H    COOC2H5  COOC2H5  0    C(O)      O-iBu       H    COOC6H5  COOC6H5  0    C(O)      O-iBu       H    CONH2      CONH2  0    C(O)      O-iBu       H    S(O)CH3    S(O)CH3  0    C(O)      O-iBu       H    S(O)2CH2  S(O)2CH3  0    C(O)      NH2        H    NH2        NH2  0    C(O)      2-Py        H    2-Py         2-Py  0    CH(OH)    O-iBu       H    CN           CN  0    CH(OH)    O-iBu       H    NO2        NO2  0    CH(OH)    O-iBu       H    COOCH3     COOCH3  0    CH(OH)    OCH2C6H5H    OCH2C6H5OCH2C6H5  0    CH(OH)    O-iBu       H    O-iBu        O-iBu  1    CH(OH)    O-iBu       H    O-iBu        O-iBu  2    CH(OH)    O-iBu       H    O-iBu        O-iBu  0    CH(OH)    O-iBu       CH3 O-iBu        O-iBu  1    CH(OH)    O-iBu       CH3 O-iBu        O-iBu  2    CH(OH)    O-iBu       CH3 O-iBu        O-iBu  0    CH(OH)    SCH3       H    SCH3        SCH3  0    CH(OH)    CH2COOH    H    CH2COOH     CH2COOH  0    CH(OH)    CH3        H    CH3         CH3  1    CH(OH)    CH3        H    CH3         CH3  0    CH(OH)    CHCHC6H5  H    CHCHC6H5  CHCHC6H5  0    CH(OH)    C6H11     H    C6H11      C6H11  0    CH(OH)    C6H5      H    C6H5      C6H5 0    CH(OH)    CH2C6H5  H    CH2C6H5CH2C6H5 0    CH(OH)    OCH3       H     OCH3     OCH3 0    CH(OH)    OC6H5     H    OC6H5   OC6H5 0    CH(OH)    O-iBu       H    COCH3     COCH3 0    CH(OH)    O-iBu       H    COOC2H5  COOC2H5 0    CH(OH)    O-iBu       H    COOC6H5  COOC6H5 0    CH(OH)    O-iBu       H    CONH2     CONH2 0    CH(OH)    O-iBu       H    S(O)CH3   S(O)CH3 0    CH(OH)    O-iBu       H    S(O)2CH3 S(O)2CH3 0    CH(OH)    NH2        H    NH2       NH2 0    CH(OH)    2-Py        H    2-Py        2-Py 0    CH2      O-iBu       H    CN         CN 0    CH2      O-iBu       H    NO2       NO2 0    CH2      O-iBu       H    COOCH3    COOCH3 0    CH2      OCH2C6H5H    OCH2C6H5OCH2C6H5 0    CH2      O-iBu       H    O-iBu       O-iBu 1    CH2      O-iBu       H    O-iBu       O-iBu 2    CH2      O-iBu       H    O-iBu       O-iBu 0    CH2      O-iBu       CH3 O-iBu       O-iBu 1    CH2      O-iBu       CH3 O-iBu       O-iBu 2    CH2      O-iBu       CH3 O-iBu       O-iBu 0    CH2      CH2COOH    H    CH2COOH   CH2COOH 0    CH2      CH3        H    CH3       CH3 1    CH2      CH3        H    CH3       CH3 0    CH2      CHCHC6H5  H    CHCHC6H5 CHCHC6H5 0    CH2      C6H11     H    C6H11    C6H11 0    CH2      C6H5      H    C6H5     C6H5 0    CH2      CH2C6H5 H    CH2C6H5 CH2C6H5 0    CH2      OCH3       H    OCH3       OCH3 0    CH2      OC6H5      H    OC6H5       OC6H5 0    CH2      O-iBu         H    COCH3        COCH3 0    CH2      O-iBu         H    COOC2H5     COOC2H5 0    CH2      O-iBu         H    COOC6H5     COOC6H5 0    CH2      O-iBu         H    CONH2         CONH2 0    CH2      SCH3         H    SCH3         SCH3 0    CH2      O-iBu         H    S(O)CH3      S(O)CH3 0    CH2      O-iBu         H    S(O)2CH3    S(O)2CH3 0    CH2       NH2         H    NH2          NH2 0    CH2       2-Py         H    2-Py          2-Py 0    CH2       NHC(O)-iBu   H    NHC(O)-iBu    NHC(O)-iBu 1    CH2       NHC(O)-iBu   H    NHC(O)-iBu    NHC(O)-iBu 2    CH2       NHC(O)-iBu   H    NHC(O)-iBu    NHC(O)-iBu 0    C(O)       NHC(O)-iBu   H    NHC(O)-iBu    NHC(O)-iBu 1    C(O)       NHC(O)-iBu   H    NHC(O)-iBu    NHC(O)-iBu 2    C(O)       NHC(O)-iBu   H    NHC(O)-iBu    NHC(O)-iBu 0    CH(OH)     NHC(O)-iBu   H    NHC(O)-iBu    NHC(O)-iBu 1    CH(OH)     NHC(O)-iBu   H    NHC(O)-iBu    NHC(O)-iBu 2    CH(OH)     NHC(O)-iBu   H    NHC(O)-iBu    NHC(O)-iBu 0    CH2       NHC(O)-iPr   H    NHC(O)-iPr    NHC(O)-iPr 1    CH2       NHC(O)-iPr   H    NHC(O)-iPr    NHC(O)-iPr 2    CH2       NHC(O)-iPr   H    NHC(O)-iPr    NHC(O)-iPr 0    C(O)       NHC(O)-iPr   H    NHC(O)-iPr    NHC(O)-iPr 1    C(O)       NHC(O)-iPr   H    NHC(O)-iPr    NHC(O)-iPr 2    C(O)       NHC(O)-iPr   H    NHC(O)-iPr    NHC(O)-iPr 0    CH(OH)     NHC(O)-iPr   H    NHC(O)-iPr    NHC(O)-iPr 1    CH(OH)     NHC(O)-iPr   H    NHC(O)-iPr    NHC(O)-iPr 2    CH(OH)     NHC(O)-iPr   H    NHC(O)-iPr    NHC(O)-iPr 【表2】 m    X2     R5         R6  R7           R8 1    C(O)    O-iBu        H    n-Bu          iAm 0    C(O)    H            CH3 H             H 0    C(O)    Cl           H    Cl             C(O)CH3 1    C(O)    CN           H    CN             C(O)CH(CH3)2 1    C(O)    NO2         H    NO2          C(O)-iBu 1    C(O)    COOCH3      H    COOCH3       COOCH3 1    C(O)    OCH2C6H5 H    OCH2C6H5   OCH2C6H5 1    C(O)    O-iBu        H    iAm            iAm 1    C(O)    O-iBu        H    C(O)OCH(CH3)2iAm 2    C(O)    O-iBu        H    iAm             iAm 1    C(O)    NHC(O)-iBu   H    iAm             iAm 1    C(O)    NHC(O)-iBu   H    C(O)OCH(CH3)2iAm 2    C(O)    NHC(O)-iBu   H    iAm             iAm 1    C(O)    NHC(O)-iPr   H    iAm             iAm 1    C(O)    NHC(O)-iPr   H    C(O)OCH(CH3)2iAm 2    C(O)    NHC(O)-iPr   H    iAm             iAm 1    C(O)    O-iAm        CH3 iAm             O-iAm 1    C(O)    CH2COOH     H    CH2COOH       CH2COOH 0    C(O)    CH3         H    CH3           CH3 1    C(O)    CH3         H    CH3           CH3 1    C(O)    CHCHC6H5   H    CHCHC6H5    CHCHC6H5 1    C(O)    C6H11      H   C6H11     C6H11 1    C(O)    C6H5       H   C6H5     C6H5 1    C(O)    CH2C6H5   H   CH2C6H5 CH2C6H5 1    C(O)    OCH3        H    OCH3      OCH3 1    C(O)    OC6H5      H   OC6H5    OC6H5 1    C(O)    COCH3       H    COCH3     COCH3 1    C(O)    COOC2H5    H    COOC2H5  COOC2H5 1    C(O)    COOC6H5    H    COOC6H5  COOC6H5 1    C(O)    CONH2       H    CONH2      CONH2 1    C(O)    SCH3        H    SCH3       SCH3 1    C(O)    S(O)CH3     H    S(O)CH3    S(O)CH3 1    C(O)    S(O)2CH3   H    S(O)2CH3 S(O)2CH3 1    C(O)    NH2         H    NH2        NH2 2    C(O)    2-Py         H     2-Py        2-Py 【表3】 m    X2     R5        R6  R9           R10 1    C(O)    O-iBu       H    CH2CH2-iBu O-iBu 0    C(O)    Cl          CH3 Cl            Cl 0    C(O)    CN          CH3 CN            CN 0    C(O)    NO2        H    NO2          NO2 0    C(O)    COOCH3     H    COOCH3       COOCH3 0    C(O)    OCH2C6H5H    OCH2C6H5   OCH2C6H5 0    C(O)    O-iBu         H    COO-iBu       O-iBu 1    C(O)    O-iBu         H    COO-iBu       O-iBu 2    C(O)    O-iBu         H    COO-iBu       O-iBu 0    C(O)    NHC(O)-iBu    H    NHC(O)-iBu    NHC(O)-iBu 1    C(O)    NHC(O)-iBu    H    NHC(O)-iBu    NHC(O)-iBu 2    C(O)    NHC(O)-iBu    H    NHC(O)-iBu    NHC(O)-iBu 0    C(O)    NHC(O)-iPr    H    NHC(O)-iPr    NHC(O)-iPr 1    C(O)    NHC(O)-iPr    H    NHC(O)-iPr    NHC(O)-iPr 2    C(O)    NHC(O)-iPr    H    NHC(O)-iPr    NHC(O)-iPr 0    C(O)    O-iAm         H    O-iAm         O-iAm 1    C(O)    CH2COOH      H    CH2COOH      CH2COOH 0    C(O)    CH3          H    CH3          CH3 1    C(O)    CH3          H    CH3          CH3 1    C(O)    CHCHC6H5    H    CHCHC6H5   CHCHC6H5 1    C(O)    C6H11       H    C6H11       C6H11 1    C(O)    C6H5        H    C6H5        C6H5 1    C(O)    CH2C6H5   H    CH2C6H5    CH2C6H5 1    C(O)    OCH3         H    OCH3          OCH3 1    C(O)    OC6H5       H    OC6H5       OC6H5 1    C(O)    COCH3        H    COCH3         COCH3 1    C(O)    COOC2H5     H    COOC2H5     COOC2H5 1    C(O)    COOC6H5     H    COOC6H5     COOC6H5 1    C(O)    CONH2        H    CONH2         CONH2 1    C(O)    SCH3         H    SCH3          SCH3 1    C(O)    S(O)CH3      H    S(O)CH3       S(O)CH3 1    C(O)    S(O)2CH3    H    S(O)2CH3     S(O)2CH3 1    C(O)    NH2          H    NH2           NH2 1    C(O)    2-Py          H    2-Py            2-Py 【表4】 p    X3     R15       R16       R17           R18 1    C(O)    Cl         Cl         C(O)CH3       CH3 1    C(O)    CN         CN         C(O)CH(CH3)2 CH3 1    C(O)    NO2       NO2       C(O)-iBu       H 1    C(O)    COOCH3    COOCH3    COOCH3        H 0    C(O)    O-iBu      O-iBu      C(O)CH(CH3)2 H 1    C(O)    O-iBu      O-iBu      C(O)CH(CH3)2 H 2    C(O)    O-iBu      O-iBu      C(O)CH(CH3)2 H 1    C(O)    O-iBu      O-iBu      C(O)-iBu        H 1    C(O)    O-iBu      O-iBu      C(O)CH2-iBu    H 1    C(O)    O-iBu      O-iBu      iBu             H 1    C(O)    O-iBu      O-iBu      iAm             H 1    C(O)    O-iBu      O-iBu      CH2CH2-iBu   H 1    C(O)    NHC(O)-iBu NHC(O)-iBu iBu             H 1    C(O)    NHC(O)-iBu NHC(O)-iBu iAm             H 1    C(O)    NHC(O)-iBu NHC(O)-iBu CH2CH2-iBu   H 1    C(O)    NHC(O)-iPr NHC(O)-iPr iBu             H 1    C(O)    NHC(O)-iPr NHC(O)-iPr iAm             H 1    C(O)    NHC(O)-iPr NHC(O)-iPr CH2CH2-iBu   H 1    C(O)    CH2COOH   CH2COOH   CH2COOH       H 1    C(O)    CH3       CH3       CH3           H 1    C(O)    CHCHC6H5 CHCHC6H5 CHCHC6H5    H 1   C(O)      C6H11   C6H11    C6H11   H 1    C(O)    C6H5     C6H5    C6H5    H 1    C(O)    CH2C6H5CH2C6H5CH2C6H5H 1    C(O)    COCH3     COCH3     COCH3    H 1    C(O)    COOC2H5  COOC2H5 COOC2H5 H 1    C(O)    COOC6H5  COOC6H5 COOC6H5 H 1    C(O)    CONH2      CONH2    CONH2    H 1    C(O)    S(O)2CH3 S(O)2CH3S(O)2CH3H 1    C(O)     2-Py       2-Py       2-Py      H 【表5】 X1     R1         R2  R3        R4 C(O)    O-iBu       H    CN          CN C(O)    O-iBu       H    NO2        NO2 C(O)    O-iBu       H    COOCH3     COOCH3 C(O)    OCH2C6H5H    OCH2C6H5OCH2C6H5 C(O)    O-iBu       H    O-iBu       O-iBu C(O)    O-iBu       CH3 O-iBu       O-iBu C(O)    SCH3       H    SCH3       SCH3 C(O)    CH2COOH    H    CH2COOH    CH2COOH C(O)    CH3        H    CH3        CH3 C(O)    CHCHC6H5  H    CHCHC6H5 CHCHC6H5 C(O)    C6H11     H    C6H11     C6H11 C(O)    C6H5               H    C6H5              C6H5 C(O)    CH2C6H5           H    CH2C6H5         CH2C6H5 C(O)    NHC(O)-iPr            H    NHC(O)-iPr          NHC(O)-iPr C(O)    NHC(O)-iPr            H    O-iBu               O-iBu C(O)    O-iBu                 H    NHC(O)-iPr          O-iBu C(O)    O-iBu                 H    O-iBu               NHC(O)-iPr C(O)    O-iBu                 H    NHC(O)-iPr          NHC(O)-iPr C(O)    C(O)CH2CH(CH3)2   H    C(O)CH2CH(CH3)2 C(O)CH2CH(CH3)2 C(O)    C(O)CH2CH(CH3)2   H    O-iBu               O-iBu C(O)    O-iBu                 H    C(O)CH2CH(CH3)2 C(O)CH2CH(CH3)2 C(O)    CH2CH2CH(CH3)2   H    CH2CH2CH(CH3)2CH2CH2CH(CH3)2 C(O)    CH2CH2CH(CH3)2   H    O-iBu               O-iBu C(O)    O-iBu                 H    CH2CH2CH(CH3)2 CH2CH2CH(CH3)2 C(O)    C(O)NH-iPr            H    O-iBu               O-iBu C(O)    O-iBu                 H    C(O)NH-iPr          C(O)NH-iPr CH(OH)  O-iBu                 H    O-iBu               O-iBu CH2    O-iBu                 H    O-iBu               O-iBu 【表6】 n    X1     R1     R2     R3      R4 3    C(O)    O-iBu    H       O-iBu    O-iBu 0    C(O)    O-iAm    H       O-iAm    O-iAm 1    C(O)    O-iAm    CH3    O-iAm    O-iAm 1    C(O)    O-iAm    H    O-iAm    O-iAm 2    C(O)    O-iAm    H    O-iAm    O-iAm 3    C(O)    O-iAm    H    O-iAm    O-iAm 2    C(O)    O-iAm    H    O-iBu    O-iBu 2    C(O)    O-iAm    H    O-iBu    O-iAm 2    C(O)    O-iBu    H    OH       O-iBu 2    C(O)    O-iBu    H    OH       O-iAm 2    C(O)    S-iBu    H    OH       S-iBu 2    C(O)    NH-iBu   H    OH       NH-iBu 2    C(O)    OH       H    O-iBu    O-iBu 2    C(O)    O-iBu    H    H        O-iBu 2    C(O)    O-iBu    H    OCH3    O-iBu 【表7】 n    X1                 R1       R2  R3              R4 2    C(O)                O-iBu      H    F                O-iBu 2    C(O)                O-iBu      H    OCO-iPr          O-iBu 2    C(O)                O-iBu      H    O(CH2)3COOH   O-iBu 2    C(O)                O-iBu      H    O(CH2)5CONH2 O-iBu 2    C=N-OH              O-iBu      H    O-iBu            O-iBu 2    C=N-OCH2CH2CH3  O-iBu      H    O-iBu            O-iBu 2    C=N-OCH2COOH       O-iBu      H    O-iBu            O-iBu 2    C=N-OCH2CONH2    O-iBu       H    O-iBu            O-iBu 2    C=N-OCH2C6H5    O-iBu      H     O-iBu            O-iBu 2    C=N-OCH2-3-Py      O-iBu      H     O-iBu            O-iBu 2    C=N-OH              O-iBu      H     OH               O-iBu 2    C=N-OCH2CONH2     O-iBu      H     OH               O-iBu  2    C=N-OCH2C6H5  O-iBu     H    OH       O-iBu  2    CHNHSO2CH3     O-iBu     H    O-iBu    O-iBu  2    CHNHCOCH3       O-iBu     H    O-iBu    O-iBu  2    CHNHCONH2       O-iBu     H    O-iBu    O-iBu  2    C=CH-COOH         O-iBu     H   O-iBu    O-iBu  2    C=CH-COOC2H5   O-iBu     H    O-iBu    O-iBu  2    CHCH2COOH       O-iBu     H    O-iBu    O-iBu  2    CHCH2CONH2     O-iBu     H    O-iBu    O-iBu 【表8】 X1     R1      R2  R3      R4 C(O)    O-iBu    H    O-iBu    O-iBu C(O)    O-iBu    CH3 O-iBu    O-iBu C(O)    O-iAm    H    O-iAm    O-iAm C(O)    O-iBu    H    O-iAm    O-iBu C(O)    O-iBu    H    O-iAm    O-iAm C(O)    O-iBu    H    OH       O-iBu C(O)    O-iBu    H    OH       O-iAm C(O)    OH       H    O-iBu    O-iBu C(O)    O-iBu    H    OCH3    O-iBu C(O)    O-iBu    H    F        O-iBu C(O)    O-iBu    H    OCO-iPr  O-iBu C(O)    O-iBu    H    O(CH2)3COOH     O-iBu C(O)    O-iBu    H    O(CH2)5CONH2   O-iBu 【表9】 X1                R1     R2  R3      R4 C=N-OH             O-iBu    H    O-iBu    O-iBu C=N-OCH2CH2CH3 O-iBu    H    O-iBu    O-iBu C=N-OCH2COOH      O-iBu   H    O-iBu    O-iBu C=N-OCH2CONH2   O-iBu    H    O-iBu    O-iBu C=N-OCH2C6H5   O-iBu    H    O-iBu    O-iBu C=N-OCH2-3-Py     O-iBu    H    O-iBu    O-iBu CHNHSO2CH3      O-iBu    H    O-iBu    O-iBu CHNHCOCH3        O-iBu    H    O-iBu    O-iBu CHNHCONH2        O-iBu    H    O-iBu    O-iBu C=CH-COOH          O-iBu    H    O-iBu    O-iBu C=CH-COOC2H5    O-iBu    H    O-iBu    O-iBu CHCH2COOH        O-iBu    H    O-iBu    O-iBu CHCH2CONH2      O-iBu    H    O-iBu    O-iBu 【表10】 X1               R1      R2    R3     R4 C(O)                O-iBu    H    OH              O-iBu C(O)                OH       H    O-iBu           O-iBu C(O)                O-iBu    H    OCH3           O-iBu C(O)                O-iBu    H    F               O-iBu C(O)                O-iBu    H    OCO-iPr         O-iBu C(O)                O-iBu    H    O(CH2)3COOH   O-iBu C(O)                O-iBu    H    O(CH2)5CONH2O-iBu C=N-OH              O-iBu    H    O-iBu           O-iBu C=N-OCH2CH2CH3  O-iBu    H    O-iBu           O-iBu C=N-OCH2COOH       O-iBu    H    O-iBu           O-iBu C=N-OCH2CONH2     O-iBu    H    O-iBu           O-iBu C=N-OCH2C6H5    O-iBu     H    O-iBu           O-iBu C=N-OCH2-3-Py      O-iBu    H    O-iBu           O-iBu CHNHSO2CH3        O-iBu    H    O-iBu           O-iBu CHNHCOCH3          O-iBu    H    O-iBu           O-iBu CHNHCONH2          O-iBu    H    O-iBu           O-iBu C=CH-COOH           O-iBu    H    O-iBu           O-iBu C=CH-COOC2H5      O-iBu    H    O-iBu           O-iBu CHCH2COOH          O-iBu    H    O-iBu           O-iBu CHCH2CONH2        O-iBu    H    O-iBu           O-iBu 【表11】 X1               R1    R2      R3           R4 C(O)              O-iBu    H    O-iBu           O-iBu C(O)              O-iBu    CH3 O-iBu           O-iBu C(O)              O-iBu    H    OH              O-iBu C(O)              OH       H    O-iBu           O-iBu C(O)              O-iBu    H    OCH3           O-iBu C(O)              O-iBu    H    F               O-iBu C(O)              O-iBu    H    OCO-iPr         O-iBu C(O)              O-iBu    H    O(CH2)3COOH  O-iBu C(O)              O-iBu    H    O(CH2)5CONH2O-iBu C=N-OH            O-iBu    H    O-iBu           O-iBu C=N-OCH2CH2CH3O-iBu    H    O-iBu           O-iBu C=N-OCH2CONH2   O-iBu    H    O-iBu           O-iBu C=N-OCH2C6H5   O-iBu   H    O-iBu           O-iBu C=N-OCH2-3-Py    O-iBu    H    O-iBu           O-iBu CHNHSO2CH3      O-iBu    H    O-iBu           O-iBu CHNHCOCH3        O-iBu    H    O-iBu           O-iBu CHNHCONH2        O-iBu    H    O-iBu           O-iBu C=CH-COOH          O-iBu   H    O-iBu           O-iBu C=CH-COOC2H5    O-iBu    H    O-iBu           O-iBu CHCH2COOH        O-iBu    H    O-iBu           O-iBu CHCH2CONH2      O-iBu    H    O-iBu           O-iBu 【表12】 n       X1        R1      R26     R3           R4 2    C(O)                  O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu 2    C(O)                  O-iBu    NHSO2CH3  OH       O-iBu 2    C(O)                  OH       NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu 2    C(O)                  O-iBu    NHSO2CH3  OCH3    O-iBu 2    C(O)                  O-iBu    NHSO2CH3  F        O-iBu 2    C(O)                  O-iBu    NHSO2CH3  OCO-iPr  O-iBu 2    C=N-OH                O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu 2    C=N-OCH2CH2CH3    O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu 2    C=N-OCH2CONH2      O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu 2    C=N-OCH2C6H5      O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu 2    C=N-OCH2-3-Py       O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu     O-iBu 2    CHNHSO2CH3         O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu 2    CHNHCOCH3           O-iBu    NHSO2CH3   O-iBu    O-iBu 2    CHNHCONH2           O-iBu    NHSO2CH3   O-iBu    O-iBu 2    C=CH-COOH             O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu     O-iBu 2    C=CH-COOC2H5       O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu     O-iBu 2    CHCH2COOH           O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu     O-iBu 2    CHCH2CONH2         O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu     O-iBu 【表13】 X1     R1      R26        R3      R4 C(O)    O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu C(O)               O-iBu    NHSO2CH3  OH       O-iBu C(O)               O-iBu    NHSO2CH3  OCH3    O-iBu C(O)               O-iBu    NHSO2CH3  F        O-iBu C(O)               O-iBu    NHSO2CH3  OCO-iPr  O-iBu C=N-OH             O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu C=N-OCH2CH2CH3 O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu C=N-OCH2CONH2   O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu C=N-OCH2C6H5   O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu C=N-OCH2-3-Py     O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu CHNHSO2CH3      O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu     O-iBu CHNHCOCH3        O-iBu     NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu CHNHCONH2        O-iBu     NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu C=CH-COOH         O-iBu     NHSO2CH3   O-iBu    O-iBu C=CH-COOC2H5    O-iBu    NHSO2CH3   O-iBu    O-iBu CHCH2COOH        O-iBu     NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu CHCH2CONH2      O-iBu    NHSO2CH3   O-iBu    O-iBu 【表14】 X1     R1      R26        R3      R4 C(O)    O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu C(O)    O-iBu    NHSO2CH3  OH       O-iBu C(O)    O-iBu    NHSO2CH3  OCH3    O-iBu C(O)    O-iBu    NHSO2CH3  F        O-iBu C(O)               O-iBu    NHSO2CH3  OCO-iPr  O-iBu C=N-OH             O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu C=N-OCH2CH2CH3 O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu C=N-OCH2CONH2   O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu C=N-OCH2C6H5   O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu C=N-OCH2-3-Py     O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu CHNHSO2CH3       O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu CHNHCOCH3         O-iBu    NHSO2CH2  O-iBu    O-iBu CHNHCONH2         O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu C=CH-COOH          O-iBu     NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu C=CH-COOC2H5    O-iBu     NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu CHCH2COOH        O-iBu     NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu CHCH2CONH2      O-iBu     NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu 【表15】 X1                  R1      R26       R3      R4 CH2                 O-iBu    NHSO2CH3 O-iBu    O-iBu C(O)                 O-iBu    NHSO2CH3 OH       O-iBu C(O)                 O-iBu    NHSO2CH3 OCH3    O-iBu C(O)                 O-iBu    NHSO2CH3 F        O-iBu C(O)                 O-iBu    NHSO2CH3 OCO-iPr  O-iBu C=N-OH               O-iBu    NHSO2CH3 O-iBu    O-iBu C=N-OCH2CH2CH3   O-iBu    NHSO2CH3 O-iBu    O-iBu C=N-OCH2CONH2  O-iBu    NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=N-OCH2C6H5  O-iBu    NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=N-OCH2-3-Py   O-iBu    NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHNHSO2CH3     O-iBu    NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHNHCOCH3       O-iBu    NHSO2CH3 O-iBu  O-iBu CHNHCONH2       O-iBu    NHSO2CH3 O-iBu  O-iBu C=CH-COOH        O-iBu    NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=CH-COOC2H5   O-iBu    NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHCH2COOH       O-iBu    NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHCH2CONH2     O-iBu    NHSO2CH3 O-iBu O-iBu 【表16】 q    X1                R1     R2    R3       R4 1    C(O)               O-iBu   H      O-iBu     O-iBu 1    C(O)               O-iBu   CH3   O-iBu     O-iBu 1    C(O)               O-iBu   H      OH        O-iBu 1    C(O)               OH      H      O-iBu     O-iBu 1    C(O)               O-iBu   H      OCH3     O-iBu 1    C(O)               O-iBu   H      F         O-iBu 1    C(O)               O-iBu   H      OCO-iPr   O-iBu 1    C=N-OH             O-iBu   H      O-iBu     O-iBu 1    C=N-OCH2CH2CH3 O-iBu   H      O-iBu     O-iBu 1    C=N-OCH2CONH2   O-iBu   H      O-iBu     O-iBu 1    C=N-OCH2C6H5   O-iBu     H     O-iBu     O-iBu 1    C=N-OCH2-3-Py     O-iBu     H     O-iBu     O-iBu 1    CHNHSO2CH3      O-iBu     H     O-iBu     O-iBu 1    CHNHCOCH3        O-iBu     H     O-iBu     O-iBu 1    CHNHCONH2        O-iBu     H     O-iBu     O-iBu 1    C=CH-COOH         O-iBu     H     O-iBu     O-iBu 1    C=CH-COOC2H5    O-iBu     H     O-iBu     O-iBu 1    CHCH2COOH        O-iBu     H     O-iBu     O-iBu 1    CHCH2CONH2      O-iBu     H     O-iBu     O-iBu 【表17】 q    X1                 R1       R2   R3     R4 1    C(O)                O-iBu     H     O-iBu   O-iBu 1    C(O)                O-iBu     CH3  O-iBu   O-iBu 1    C(O)                O-iBu     H     OH      O-iBu 1    C(O)                OH        H     O-iBu   O-iBu 1    C(O)                O-iBu     H     OCH3   O-iBu 1    C(O)                O-iBu     H     F       O-iBu 1    C(O)                O-iBu     H     OCO-iPr O-iBu 1    C=N-OH              O-iBu     H     O-iBu   O-iBu 1    C=N-OCH2CH2CH3  O-iBu     H     O-iBu   O-iBu 1    C=N-OCH2CONH2    O-iBu     H     O-iBu   O-iBu 1    C=N-OCH2C6H5    O-iBu     H     O-iBu   O-iBu 1    C=N-OCH2-3-Py O-iBu     H    O-iBu    O-iBu 1    CHNHSO2CH3   O-iBu     H    O-iBu    O-iBu 1    CHNHCOCH3     O-iBu     H    O-iBu    O-iBu 1    CHNHCONH2     O-iBu     H    O-iBu    O-iBu 1    C=CH-COOH      O-iBu     H    O-iBu    O-iBu 1    C=CH-COOC2H5O-iBu     H    O-iBu    O-iBu 1    CHCH2COOH    O-iBu     H    O-iBu    O-iBu 1    CHCH2CONH2  O-iBu     H    O-iBu    O-iBu 【表18】           na  X1a              R1a     R2a R3a     R4a 1    C(O)              O-iBu    H    O-iBu    O-iBu 2    C(O)              O-iBu    CH3 O-iBu    O-iBu 2    C(O)              O-iBu    H    O-iBu    O-iBu 2    CH(OH)            O-iBu    H    O-iBu    O-iBu 2    CH2              O-iBu    H    O-iBu    O-iBu 2    C(O)              O-iBu    H    OCO-iPr  O-iBu 2    C=N-OH            O-iBu    H    O-iBu    O-iBu 2    C=N-OCH2CH2CH3O-iBu    H    O-iBu    O-iBu 2    C=N-OCH2CONH2   O-iBu   H    O-iBu    O-iBu 2    C=N-OCH2C6H5   O-iBu   H    O-iBu    O-iBu 2    C=N-OCH2-3-Py    O-iBu    H    O-iBu    O-iBu 2    CHNHSO2CH3      O-iBu    H    O-iBu    O-iBu 2    CHNHCOCH3    O-iBu    H    O-iBu    O-iBu 2    CHNHCONH2    O-iBu    H    O-iBu    O-iBu 2    C=CH-COOH     O-iBu    H    O-iBu    O-iBu 2    C=CH-COOC2H5O-iBu    H    O-iBu    O-iBu 2    CHCH2COOH    O-iBu    H    O-iBu    O-iBu 2    CHCH2CONH2  O-iBu    H    O-iBu    O-iBu 【表19】              X1a               R1a     R2a R3a     R4a C(O)               O-iBu    H    O-iBu    O-iBu C(O)               O-iBu    CH3 O-iBu    O-iBu CH(OH)             O-iBu    H    O-iBu    O-iBu CH2               O-iBu    H    O-iBu    O-iBu C=N-OH             O-iBu    H    O-iBu    O-iBu C=N-OCH2CH2CH3 O-iBu    H    O-iBu    O-iBu C=N-OCH2CONH2    O-iBu    H    O-iBu    O-iBu C=N-OCH2C6H      O-iBu    H    O-iBu    O-iBu C=N-OCH2-3-Py     O-iBu    H    O-iBu    O-iBu CHNHSO2CH3       O-iBu    H    O-iBu    O-iBu CHNHCOCH3         O-iBu    H    O-iBu    O-iBu CHNHCONH2         O-iBu    H    O-iBu    O-iBu C=CH-COOH           O-iBu    H    O-iBu    O-iBu C=CH-COOC2H5     O-iBu    H    O-iBu    O-iBu CHCH2COOH      O-iBu    H    O-iBu    O-iBu CHCH2CONH2    O-iBu    H    O-iBu    O-iBu 【表20】            X1a               R1a     R2a R3a     R4a C(O)               O-iBu    H    O-iBu    O-iBu C(O)               O-iBu    CH3 O-iBu    O-iBu CH(OH)             O-iBu    H    O-iBu    O-iBu CH2               O-iBu    H    O-iBu    O-iBu C(O)               O-iBu    H    OCO-iPr  O-iBu C=N-OH             O-iBu    H    O-iBu    O-iBu C=N-OCH2CH2CH3 O-iBu    H    O-iBu    O-iBu C=N-OCH2CONH2   O-iBu    H    O-iBu    O-iBu C=N-OCH2C6H5   O-iBu    H    O-iBu    O-iBu C=N-OCH2-3-Py    O-iBu    H    O-iBu    O-iBu CHNHSO2CH3      O-iBu    H    O-iBu    O-iBu CHNHCOCH3        O-iBu    H    O-iBu    O-iBu CHNHCONH2        O-iBu    H    O-iBu    O-iBu C=CH-COOH         O-iBu    H    O-iBu    O-iBu C=CH-COOC2H5    O-iBu    H    O-iBu    O-iBu CHCH2COOH        O-iBu    H    O-iBu    O-iBu CHCH2CONH2      O-iBu    H    O-iBu    O-iBu 【表21】 X1a               R1a     R2a R3a     R4a C(O)               O-iBu    H    O-iBu    O-iBu C(O)               O-iBu    CH3 O-iBu    O-iBu CH(OH)             O-iBu    H    O-iBu    O-iBu CH2               O-iBu    H    O-iBu    O-iBu C(O)               O-iBu    H    OCO-iPr  O-iBu C=N-OH             O-iBu    H    O-iBu    O-iBu C=N-OCH2CH2CH3  O-iBu   H    O-iBu    O-iBu C=N-OCH2CONH2    O-iBu    H    O-iBu    O-iBu C=N-OCH2C6H5    O-iBu    H    O-iBu    O-iBu C=N-OCH2-3-Py     O-iBu     H    O-iBu    O-iBu CHNHSO2CH3       O-iBu     H    O-iBu    O-iBu CHNHCOCH3          O-iBu    H    O-iBu    O-iBu CHNHCONH2          O-iBu    H    O-iBu    O-iBu C=CH-COOH           O-iBu    H    O-iBu    O-iBu C=CH-COOC2H5      O-iBu    H    O-iBu    O-iBu CHCH2COOH          O-iBu    H    O-iBu    O-iBu CHCH2CONH2        O-iBu    H    O-iBu    O-iBu 【表22】 na   X1a                  R1a     R26a       R3a     R4a 2     C(O)                 O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu 2     C(O)                 O-iBu    NHSO2CH3  OCO-iPr  O-iBu 2     C=N-OH               O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu 2     C=N-OCH2CH2CH3   O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu 2     C=N-OCH2CONH2     O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu 2     C=N-OCH2C6H5     O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu 2     C=N-OCH2-3-Py      O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu 2     CHNHSO2CH3        O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu 2     CHNHCOCH3          O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu 2     CHNHCONH2          O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu 2     C=CH-COOH            O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu 2     C=CH-COOC2H5      O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu 2     CHCH2COOH          O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu 2     CHCH2CONH2        O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu 【表23】 X1a   R1a   R26a   R3a   R4a C(O)              O-iBu    NHSO2CH3 O-iBu   O-iBu                CH(OH)            O-iBu    NHSO2CH3 O-iBu   O-iBu CH2              O-iBu    NHSO2CH3 O-iBu   O-iBu C(O)              O-iBu    NHSO2CH3 OCO-iPr O-iBu C=N-OH            O-iBu    NHSO2CH3 O-iBu   O-iBu C=N-OCH2CH2CH3O-iBu    NHSO2CH3 O-iBu   O-iBu C=N-OCH2CONH2 O-iBu     NHSO2CH3 O-iBu   O-iBu C=N-OCH2C6H5  O-iBu    NHSO2CH3 O-iBu   O-iBu C=N-OCH2-3-Py  O-iBu     NHSO2CH3  O-iBu   O-iBu CHNHSO2CH3    O-iBu     NHSO2CH3  O-iBu   O-iBu CHNHCOCH3      O-iBu     NHSO2CH3  O-iBu   O-iBu CHNHCONH2      O-iBu     NHSO2CH3  O-iBu   O-iBu C=CH-COOH       O-iBu      NHSO2CH3 O-iBu   O-iBu C=CH-COOC2H5  O-iBu     NHSO2CH3  O-iBu   O-iBu CHCH2COOH      O-iBu     NHSO2CH3  O-iBu   O-iBu CHCH2CONH2    O-iBu     NHSO2CH3  O-iBu   O-iBu 【表24】 X1a      R1a     R26a        R3a   R4a C(O)      O-iBu    NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CH(OH)    O-iBu    NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CH2      O-iBu    NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C(O)                O-iBu    NHSO2CH3  OCO-iPr  O-iBu C=N-OH              O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu C=N-OCH2CH2CH3  O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu C=N-OCH2CONH2     O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu C=N-OCH2C6H5    O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu C=N-OCH2-3-Py      O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu CHNHSO2CH3        O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu CHNHCOCH3          O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu CHNHCONH2          O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu C=CH-COOH            O-iBu    NHSO2CH3 O-iBu    O-iBu C=CH-COOC2H5      O-iBu    NHSO2CH3 O-iBu     O-iBu CHCH2COOH          O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu CHCH2CONH2        O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu 【表25】 X1a              R1a     R26a          R3a     R4a C(O)              O-iBu    NHSO2CH3   O-iBu    O-iBu CH(OH)            O-iBu    NHSO2CH3   O-iBu    O-iBu CH2              O-iBu    NHSO2CH3   O-iBu    O-iBu C(O)              O-iBu    NHSO2CH3   OCO-iPr  O-iBu C=N-OH            O-iBu    NHSO2CH3   O-iBu    O-iBu C=N-OCH2CH2CH3O-iBu    NHSO2CH3   O-iBu    O-iBu C=N-OCH2CONH2  O-iBu    NHSO2CH3    O-iBu    O-iBu C=N-OCH2C6H5 O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu C=N-OCH2-3-Py   O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu CHNHSO2CH3    O-iBu     NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu CHNHCOCH3      O-iBu     NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu CHNHCONH2      O-iBu     NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu C=CH-COOH        O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu C=CH-COOC2H5   O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu CHCH2COOH       O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu    O-iBu CHCH2CONH2     O-iBu    NHSO2CH3  O-iBu     O-iBu 【表26】 q    X1a               R1a     R2a  R3a     R4a 1    C(O)               O-iBu    H    O-iBu    O-iBu 1    C(O)               O-iBu    CH3 O-iBu    O-iBu 1    CH(OH)             O-iBu    H    O-iBu    O-iBu 1    CH2               O-iBu    H    O-iBu    O-iBu 1    C(O)               O-iBu    H    OCO-iPr  O-iBu 1    C=N-OH             O-iBu    H    O-iBu    O-iBu 1    C=N-OCH2CH2CH3 O-iBu    H    O-iBu    O-iBu 1    C=N-OCH2CONH2   O-iBu    H    O-iBu    O-iBu 1    C=N-OCH2C6H5   O-iBu    H    O-iBu    O-iBu 1    C=N-OCH2-3-Py    O-iBu    H    O-iBu    O-iBu 1    CHNHSO2CH3      O-iBu    H    O-iBu    O-iBu 1    CHNHCOCH3      O-iBu  H  O-iBu  O-iBu 1    CHNHCONH2      O-iBu  H  O-iBu  O-iBu 1    C=CH-COOH       O-iBu  H  O-iBu  O-iBu 1    C=CH-COOC2H5  O-iBu  H  O-iBu  O-iBu 1    CHCH2COOH      O-iBu  H  O-iBu  O-iBu 1    CHCH2CONH2    O-iBu  H  O-iBu  O-iBu 【表27】 q    X1a                R1a  R2a   R3a    R4a 1    C(O)               O-iBu  H      O-iBu   O-iBu 1    C(O)               O-iBu  CH3   O-iBu   O-iBu 2    C(O)               O-iBu  H      O-iBu   O-iBu 1    CH(OH)             O-iBu  H      O-iBu   O-iBu 1    CH2               O-iBu  H      O-iBu   O-iBu 1    C(O)               O-iBu  H      OCO-iPr O-iBu 1    C=N-OH             O-iBu  H      O-iBu   O-iBu 1    C=N-OCH2CH2CH3 O-iBu  H      O-iBu   O-iBu 1    C=N-OCH2CONH2   O-iBu  H      O-iBu   O-iBu 1    C=N-OCH2C6H5   O-iBu  H      O-iBu   O-iBu 1    C=N-OCH2-3-Py    O-iBu  H      O-iBu   O-iBu 1    CHNHSO2CH3      O-iBu  H      O-iBu   O-iBu 1    CHNHCOCH3        O-iBu  H      O-iBu   O-iBu 1    CHNHCONH2        O-iBu  H      O-iBu   O-iBu 1    C=CH-COOH         O-iBu    H    O-iBu    O-iBu 1    C=CH-COOC2H5   O-iBu    H    O-iBu    O-iBu 1    CHCH2COOH       O-iBu    H    O-iBu    O-iBu 1    CHCH2CONH2     O-iBu    H    O-iBu    O-iBu 【表28】 nb  X1b    R1b           R2b      R3b          R4b 0    C(O)    OCH2C6H5   H         OCH2C6H5   OCH2C6H5 1    C(O)    O-iBu          H         O-iBu         O-iBu 2    C(O)    O-iBu          H         O-iBu         O-iBu 2    C(O)    O-iBu          CH2CH3 O-iBu         O-iBu 1    C(O)    CHCHC6H5    H         CHCHC6H5   CHCHC6H5 1    C(O)    C6H11        H        C6H11       C6H11 1    C(O)    CH2C6H5    H         CH2C6H5   CH2C6H5 1    C(O)    O-iBu          H        COOC2H5      COOC2H5 2    CH(OH)  O-iBu          H        O-iBu          O-iBu 2    CH2    O-iBu          H        O-iBu          O-iBu 2    CH2    NHC(O)-iPr     H        NHC(O)-iPr     NHC(O)-iPr 2    C(O)    NHC(O)-iPr     H        NHC(O)-iPr     NHC(O)-iPr 2    CH(OH)  NHC(O)-iPr     H        NHC(O)-iPr     NHC(O)-iPr 2    C(O)    O-iBu          H        OCO-iPr        O-iBu 【表29】 X1b    R1b        R2b   R3b       R4b C(O)    O-iBu      CH3   O-iBu      O-iBu CH(OH)  O-iBu      H       O-iBu      O-iBu CH2    O-iBu      CH3   O-iBu      O-iBu C(O)    NHC(O)-iPr H      NHC(O)-iPr  NHC(O)-iPr C(O)    O-iBu      H      OCO-iPr     O-iBu 【表30】 n    X1c    R1c         R2c   R3c         R4c 1    C(O)    O-iBu      H        O-iBu        O-iBu 2    C(O)    O-iBu      H        O-iBu        O-iBu 2    C(O)    O-iBu      CH2CH3O-iBu        O-iBu 2    CH2    O-iBu      H        O-iBu        O-iBu 2    C(O)    NHC(O)-iBu H        NHC(O)-iBu   NHC(O)-iBu 2    C(O)    O-iBu      H        OCO-iPr      O-iBu 【表31】 X1c    R1c         R2c R3c       R4c C(O)    O-iBu        H    O-iBu      O-iBu C(O)    O-iBu        CH3 O-iBu      O-iBu CH2    O-iBu        H    O-iBu      O-iBu C(O)    NHC(O)-iBu   H    NHC(O)-iBu NHC(O)-iBu C(O)    O-iBu        H    OCO-iPr    O-iBu 【表32】 nd  X1d       R1d      R2d R3d   R4d 1    C(O)    C6H11      H    iAm    CO-iBu 1    C(O)    C6H5       H    iAm    CO-iBu 1    C(O)    CH2C6H5   H    iAm    CO-iBu 1    C(O)    OC6H5      H    iAm    CO-iBu 1    C(O)    S-iBu         H    iAm    CO-iBu 1    C(O)    2-Py          H    iAm    CO-iBu 1    C(O)    O-iBu    H    C6H11    CO-iBu 1    C(O)    O-iBu    H    C6H5    CO-iBu 1    C(O)    O-iBu    H    CH2C6H5CO-iBu 1    C(O)    O-iBu    H    iAm        CH2C6H5 1    C(O)    O-iBu    H    iAm        C6H11 1    C(O)    O-iBu    H    iAm        NHSO2C6H5 2    C(O)    O-iAm    H    iAm        CO-iBu 2    CH(OH)  O-iBu    H    iAm        CO-iBu 2    CH2    O-iBu    H    iAm        CO-iBu 2    C(O)    O-iAm    CH3 iAm        CO-iBu 【表33】 X1d    R1d           R2d R3d       R4d C(O)    CH2C6H5    H    iAm        CO-iBu C(O)    C6H11       H    iAm        CO-iBu C(O)    C6H5        H    iAm        CO-iBu C(O)    OC6H5       H    iAm        CO-iBu C(O)    S-iBu          H    iAm        CO-iBu C(O)    NHSO2C6H5  H    iAm        CO-iBu C(O)    2-Py           H    iAm        CO-iBu C(O)    O-iBu          H    C6H11    CO-iBu C(O)    O-iBu          H    C6H5     CO-iBu C(O)    O-iBu          H    CH2C6H5 CO-iBu C(O)    O-iBu    H    iAm    CH2C6H5 C(O)    O-iBu    H    iAm    C6H11 C(O)    O-iBu    H    iAm    C6H5 C(O)    O-iBu    H    iAm    NHSO2C6H5 CH(OH)  O-iBu    H    iAm    CO-iBu CH2    O-iBu    H    iAm    CO-iBu C(O)    O-iBu    CH3 iAm    CO-iBu 【表34】 ne  X1e    R0e        R1e      R2e  R3e     R4e 0    C(O)    H         iBu         H     O-iBu    O-iBu 0    C(O)    H         iBu         CH3  O-iBu    O-iBu 0    C(O)    Br        iBu         H     O-iBu    O-iBu 1    C(O)    NO2      iBu         H     O-iBu    O-iBu 1    C(O)    COCH3    iBu         H     O-iBu    O-iBu 1    C(O)    COOCH3   iBu         H     O-iBu    O-iBu 1    C(O)    NHSO2CH3iBu         H     O-iBu    O-iBu O    CH(OH)  H         iBu          H    O-iBu    O-iBu 0    CH2    H         iBu          H    O-iBu    O-iBu 1    C(O)    H          CH2C6H5 H    O-iBu    CO-iBu 1    C(O)    H          C6H11     H    O-iBu    CO-iBu 1    C(O)    H          C6H5     H     O-iBu    CO-iBu 1    C(O)    H          iBu         H     O-iBu     C6H5 1    C(O)    H          iBu         H     OCH3    CH2C6H5 1    C(O)    H    iBu    H    O-iBu    OC6H5 1    C(O)    H    iBu    H    O-iBu    S-iBu 1    C(O)    H    iBu    H    O-iBu    NHSO2CH3 1    C(O)    H    iBu    H    O-iBu    2-Py 【表35】 X1e   R0e   R1e     R2e R3e     R4e C(O)   H    iBu        H    O-iBu    O-iBu C(O)   H    iBu        CH3 O-iBu    O-iBu CH(OH) H    iBu        H    0-iBu    O-iBu CH2   H    iBu        H    O-iBu    O-iBu C(O)   Cl   iBu        H    O-iBu    O-iBu C(O)   H    CH2C6H5H    O-iBu    CO-iBu C(O)   H    C6H11    H    O-iBu    CO-iBu C(O)   H    C6H5    H    O-iBu    CO-iBu C(O)   H    iBu        H    O-iBu    C6H11 C(O)   H    iBu        H    O-iBu    CH2C6H5 C(O)   H    iBu        H    O-iBu    S-iBu C(O)   H    iBu        H    O-iBu    NHSO2C6H5 C(O)   H    iBu        H    O-iBu    2-Py 【表36】 nf  X1f    R1f         R2f R3f         R4f 1    C(O)    CH2C6H5  H    iAm          iAm 1    C(O)    C6H11      H    iAm          iAm 1    C(O)    C6H5      H     iAm          iAm 1    C(O)    O-iAm        H     iAm          iAm 1    C(O)    OC6H5     H     iAm          iAm 1    C(O)    S-iBu        H     iAm          iAm 1    C(O)    NHSO2C6H5H     iAm          iAm 1    CH(OH)  O-iBu        H     iAm          iAm 1    CH2    O-iBu        H     iAm          iAm 1    C(O)    O-iBu        H      CH2C6H5  CH2C6H5 1    C(O)    O-iBu        H      C6H5      iAm 1    C(O)    O-iBu        H      CH2C6H5  iAm 【表37】 X1f    R1f        R2f   R3f   R4f C(O)    CH2C6H5 H      iAm    iAm C(O)    C6H11       H    iAm        iAm C(O)    C6H5        H    iAm        iAm C(O)    OC6H5       H    iAm        iAm C(O)    S-iBu          H    iAm        iAm C(O)    NHSO2C6H5  H    iAm        iAm C(O)    O-iBu          H    iAm        iAm C(O)    O-iBu          H    CH2C6H5CH2C6H5 C(O)    O-iBu          H    C6H11   iAm C(O)    O-iBu          H    C6H5    iAm C(O)    O-iBu          H    CH2C6H5iAm CH(OH)  O-iBu          H    iAm        iAm CH2   O-iBu          H     iAm        iAm
此外，符合式1药效团的化合物、通式〔2〕、〔2b〕、〔3〕、 〔4〕、〔5〕、〔a〕、〔b〕、〔c〕、〔d〕、〔e〕、〔f〕和〔g〕 的化合物或其盐中存在异构体(例如光学异构体、几何异构体和互变 异构体等)时，本发明也包括这些异构体，另外还包括溶剂合物、水 合物及各种形状的晶体。
以下，说明本发明化合物的制备方法。
本发明化合物可以将原本公知的方法组合进行制备，例如可以按 照如下所示的制备方法1～20合成。 〔制备方法1〕 〔式中，AA3、AA8表示与上述相同的含义，Ac表示乙酰基，Y1表示半 胱氨酸的保护基，Y3、Y8表示必要时使用的氨基酸侧链官能团的保护 基。另外，氨基酸残基用IUPAC和IUB规定的3个字母表示〕
本发明的肽可以将原本公知的方法组合采用液相法或固相法制 备，例如可以按照下述制备方法合成(肽合成的基础与实验，泉屋等， 第194～283页，丸善出版)。
通式〔7〕的肽结合树脂可以通过用固相法处理通式〔6〕的树脂 得到。采用固相法构建肽链可以通过反复使氨基酸官能团被适当保护 基保护的氨基酸缩合以及使氨基酸的α-氨基保护基脱保护进行。氨基 酸的缩合按照所要合成的氨基酸的顺序由C末端的氨基酸开始一个一 个依次进行。以下对固相法的方法进行说明。这一系列的反应优选在 氮气环境下进行。另外，可以采用手工操作方法或利用自动合成装置 方法中任何一种方法。
(1)N末端被保护的肽结合树脂可以通过使树脂与氨基酸衍生物 缩合得到。具体地说，将树脂加入反应器中，加入溶剂使树脂溶胀。 过滤除去溶剂后，加入氨基酸衍生物和缩合剂，再加入溶剂进行反应 即可。
作为该反应中使用的通式〔6〕的树脂，可以是固相法中通常使用 的树脂，例如二苄胺树脂、4-甲基二苄胺树脂和环酰胺树脂等。作为 该反应中所用的溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿和 N-甲基吡咯烷酮等。溶剂的用量没有特别的限定，使树脂溶胀时，相 对于1g树脂为5～100ml即可，优选5～20ml，用于反应时，相对于1g 树脂为5～100ml即可，优选5～50ml。该反应中使用的氨基酸衍生物 可以列举出下述氨基酸衍生物，为了保护α-氨基，使用叔丁氧基羰基 (Boc)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)等，作为侧链官能团的保护基， 例如使用叔丁基酯基、苄基酯基和环己基酯基等作为天冬氨酸和谷氨 酸的侧链羧基的保护基，使用叔丁基、苄基和2,6-二溴苄基等作为 丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸的侧链羟基的保护基，使用三苯基甲基、乙 酰氨基甲基和叔丁基等作为半胱氨酸的侧链巯基的保护基，优选Fmoc -氨基酸。作为该反应中使用的缩合剂，例如二环己基碳化二亚胺、 二异丙基碳化二亚胺、苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷基-鏻六氟 磷酸盐(PyBOP)和溴-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐(PyBROP)等，其用 量相对于1当量树脂中的氨基为1～10当量即可。另外，PyBOP和PyBROP 在使用时，也可以相对于缩合剂添加1～5当量的二异丙基乙胺和三乙 胺等胺。而且，这些缩合剂中也可以相对于缩合剂添加0.5～2当量的 N-羟基苯并三唑和N-羟基-7-氮杂苯并三唑等活性酯化剂。该反 应通常优选在20～30℃下进行5～120分钟即可。
(2)N末端脱保护的肽可以通过在脱保护剂的存在下使N-末端 被保护的肽结合树脂的α-氨基保护基进行反应，除去该保护基得到。 具体地说，使N末端被保护的肽结合树脂在酸或碱的存在下，存在溶 剂或不存在溶剂的条件下反应即可。
该反应中使用的脱保护剂可以根据α-氨基保护基的种类适当选 择，例如Boc时，使用三氟醋酸、甲磺酸等酸进行α-氨基保护基的脱 保护，Fmoc时，使用哌啶、1,8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-7- 烯等碱进行α-氨基保护基的脱保护。作为该反应中使用的溶剂，只要 是对反应没有不良影响的物质即可，并没有特别的限定，使用酸时例 如有二氯甲烷和二氯乙烷等，使用碱时例如有N,N-二甲基甲酰胺和 N-甲基吡咯烷酮等。使用溶剂时，相对于1g树脂以5～20ml的比例 使用即可。该反应通常在10～40℃，优选20～30℃下进行5～120分 钟即可。
(3)10个残基的肽结合树脂可以通过使得到的肽结合树脂再反复 进行(1)和(2)的操作10次得到。
(4)通式〔7〕的肽可以通过将10个残基的肽结合树脂乙酰化得 到。具体地说，在胺存在的条件下或不存在的条件下使10个残基的肽 结合树脂与醋酸酐进行反应得到。
该反应中醋酸酐的用量相对于1当量树脂中的氨基为1～20当量 即可，优选5～10当量。作为该反应中必要时使用的胺，例如有二异 丙基乙胺和三乙胺等，其用量相对于醋酸酐为0.2～2当量。作为该反 应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，并没有特 别的限定，例如N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿和N-甲基吡 咯烷酮等。这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。另外，溶剂的用 量没有特别的限定，相对于1g树脂为5～20ml即可。该反应在10～40 ℃，优选20～30℃下进行10～120分钟。
通式〔8〕的肽可以通过在酸存在下除去通式〔7〕的保护肽树脂 的氨基酸侧链保护基和树脂得到。
该反应中使用的酸可以根据使用的树脂和氨基保护基的组合适当 选择，例如三氟甲磺酸、无水氟化氢和三氟醋酸等。例如树脂为二苄 胺树脂和4-甲基二苄胺树脂等，氨基酸侧链保护基为选自苄基酯基、 环己基酯基、苄基和2,6-二溴苄基等的基团时，使用三氟甲磺酸和 无水氟化氢等酸即可，树脂为环酰胺树脂等，氨基酸侧链保护基为选 自叔丁基酯基、叔丁基和三苯甲基等基团时，使用三氟醋酸等酸即可。 该反应中使用的溶剂只要对反应没有不良影响即可，没有特别的限定， 例如二氯甲烷。另外，溶剂的用量没有特别的限定，相对于1g树脂使 用5～100ml即可。该反应中，也可以添加苯甲醚、茴香硫醚、间甲苯 酚、对甲苯酚、乙二硫醇和水等，其添加量优选相对于溶剂的量为0.1～ 20％(体积比)。另外，也可以将这些化合物组合使用。该反应在-10～ 40℃，优选0～20℃下进行30～300分钟。
通式〔2〕的环状肽可以通过使通式〔8〕的肽的半胱氨酸侧链间 形成二硫键得到。由2个半胱氨酸残基形成分子内二硫键可以按照公 知的方法进行。
具体地说，半胱氨酸的侧链巯基没有被保护时，例如在稀氨水溶 液中的空气氧化法、使用5～20％二甲基亚砜/三氟醋酸溶液的方法； 半胱氨酸的侧链巯基被三乙酰氨基甲基等保护时，例如碘氧化法、用 四氟硼酸银脱保护后采用空气氧化的方法；半胱氨酸的侧链巯基被叔 丁基保护时，例如氯代甲硅烷-二苯基亚砜法(《医药品の开发，肽 合成》，广川书店，第233～258页)。
这样得到的通式〔2〕的环状肽或其盐可以采用萃取、结晶、凝胶 过滤、液相色谱法和/或柱层析法等常规方法进行分离精制，例如可以 应用使用Sephadex G-10、Sephadex G-25等凝胶过滤剂的凝胶过滤法、 使用逆相合成高分子树脂或化学修饰硅胶的柱色谱法和/或高效液相色 谱法等进行。 〔制备方法1a〕
通式〔2b〕的环状肽可以采用与制备方法1相同的方法得到。 〔制备方法2〕 〔制备方法3〕 〔制备方法4〕 〔式中，R1、R2(但是氢原子除外)、R3、R4、R5、R6(但是氢原子除 外)、R7、R8、R9、R10、R15、R16、R17、R18(但是氢原子除外)、Z、n、 m和p表示与上述相同的含义〕 〔制备方法2〕
通式〔10〕的化合物可以通过在酸存在下使通式〔9〕的化合物与 甲酰化剂反应得到。该反应所使用的酸例如四氯化钛、四氯化锡、氯 化铵和三氯氧磷等，其用量相对于通式〔9〕的化合物为1～10倍摩尔， 优选1～2倍摩尔。另外，甲酰化剂例如α,α-二氯甲基甲基醚、N,N -二甲基甲酰胺和原甲酸乙酯等，其用量相对于通式〔9〕的化合物为 1～10倍摩尔，优选1～2倍摩尔。该反应中使用的溶剂例如二氯甲烷、 氯仿和四氯化碳等卤代烃类，以及正己烷和环己烷等脂肪烃类，这些 溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在-78℃至溶剂的回 流温度、优选0～30℃下进行30分钟～24小时。
通式〔12〕的化合物可以通过在酸或碱存在或不存在的条件下使 通式〔10〕的化合物与氧化剂反应得到。
该反应中根据需要使用的酸例如盐酸、硫酸、醋酸、氨基磺酸等， 其用量相对于通式〔10〕的化合物为1～1000倍摩尔，优选1～100倍 摩尔。另外，根据需要使用的碱例如氢氧化钠和氢氧化钾等碱金属氢 氧化物、吡啶等，其用量相对于通式〔10〕的化合物为1～1000倍摩 尔，优选1～100倍摩尔。另外，该反应中使用的氧化剂例如亚氯酸钠、 次氯酸钠、铬酸、高锰酸钾、过氧化氢、氧化钌、氧化镍、氧化银、 硝酸银等。其用量相对于通式〔10〕的化合物为1～10倍摩尔，优选 1～3倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响 的物质即可，没有特别的限定，例如四氢呋喃、乙醚和二氧六环等醚 类，二氯甲烷、氯仿和四氯化碳等卤代烃类，乙腈等腈类，正己烷和 环己烷等脂肪烃类，甲苯和苯等芳香烃类，二甲基亚砜、吡啶和水等， 这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在0℃至溶剂的 回流温度下进行30分钟～24小时。
通式〔12〕的化合物可以在酸或碱存在或不存在的条件下使通式 〔11〕的化合物与氧化剂反应得到。
该反应中根据需要使用的酸例如硫酸、醋酸等，其用量相对于通 式〔11〕的化合物为1～1000倍摩尔，优选1～100倍摩尔。另外，根 据需要使用的碱例如氢氧化钠和氢氧化钾等碱金属氢氧化物和吡啶 等，其用量相对于通式〔11〕的化合物为1～1000倍摩尔，优选1～100 倍。另外，该反应中使用的氧化剂例如铬酸、高锰酸钾等。其用量相 对于通式〔11〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～2倍摩尔。作为该 反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，没有特 别的限定，例如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳等卤代烃类，正己烷和环 己烷等脂肪烃类，吡啶和水等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混 合。该反应通常在0℃至溶剂的回流温度下进行30分钟～24小时。
通式〔3a〕的化合物可以通过在酸存在下使通式〔12〕的化合物 的酰氯化物或酸酐与通式〔13〕的化合物进行Friedel-Crafts反应(F -C反应)得到。
该反应中使用的通式〔12〕的化合物的酰氯化物或酸酐可以通过 使通式〔12〕的化合物与亚硫酰氯、草酰氯、五氯化磷、醋酸酐、氯 甲酸乙酯等活化剂反应得到。其用量相对于通式〔12〕的化合物为1～ 10倍摩尔，优选1～2倍摩尔。该反应中使用的酸例如四氯化锡、氯 化铝、三氟化硼和氯化锌等，其用量相对于通式〔12〕的化合物为1～ 10倍摩尔，优选1～5倍摩尔。另外，通式〔13〕的化合物的用量相 对于通式〔12〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～2倍摩尔。该反应 中使用的溶剂例如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳等卤代烃类，正己烷、 环己烷等脂肪烃类，硝基苯和二硫化碳等，这些溶剂可以使用1种或 2种以上混合。该反应在-78℃至溶剂的回流温度，优选0～30℃下进 行30分钟～24小时。
通式〔3b〕的化合物可以通过使通式〔3a〕的化合物进行使用酸 或碱的水解反应或包括使用盐的脱酯化反应或金属催化加氢反应在内 的还原性脱酯化反应等的脱保护反应得到。该反应中使用的酸例如甲 酸、盐酸、硫酸、氢溴酸、三氟醋酸、氯化铝和碘化三甲基硅烷等， 其用量相对于通式〔3a〕的化合物为1～1000倍摩尔，优选1～100倍 摩尔。碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等碱金属氢氧化物，氟 化四丁基铵等，其用量相对于通式〔3a〕的化合物为1～1000倍摩尔， 优选1～50倍摩尔。该反应中使用的盐例如碘化锂、氯化钠等，其用 量相对于通式〔3a〕的化合物为1～100倍摩尔，优选1～10倍摩尔。 另外，还原性脱酯化反应中使用的催化剂例如钯-碳、钯黑、氢氧化 钯等，其用量相对于通式〔3a〕的化合物为0.001～1倍摩尔，优选0.01～ 0.5倍摩尔。还原剂例如氢、甲酸、环己烯、锌等，其用量相对于通 式〔3a〕的化合物为1～100倍摩尔，优选1～10倍摩尔。该反应中使 用的溶剂只要是对反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定， 例如甲醇、乙醇和异丙醇等醇类，四氢呋喃、乙醚、二氧六环和苯甲 醚等醚类，二氯甲烷、氯仿和四氯化碳等卤代烃类，乙腈等腈类，正 己烷和环己烷等脂肪烃类，甲苯、苯和二甲苯等芳香烃类，二甲基亚 砜、N,N-二甲基甲酰胺、硝基甲烷、吡啶和水等，这些溶剂可以使 用1种或2种以上混合。该反应通常在-78℃～100℃，优选5～80℃ 下进行10分钟～24小时。
通式〔3c〕的化合物可以通过在酸、碱或盐存在或不存在的条件 下使通式〔3b〕的化合物与还原剂反应得到。该反应中根据需要使用 的酸例如盐酸、硫酸、三氟醋酸、氯化铝、三氟化硼等，其用量相对 于通式〔3b〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～2倍摩尔。根据需要 使用的碱例如氢氧化钠和氢氧化钾等碱金属氢氧化物、吡啶等，其用 量相对于通式〔3b〕的化合物为1～1000倍摩尔，优选1～100倍摩尔。 另外，根据需要使用的盐例如氯化锂、氯化镁、氯化钙等，其用量相 对于通式〔3b〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～5倍摩尔。还原剂 例如硼氢化钠、硼氢化锂、氢化二异丁基铝和氢化锂铝等，其用量相 对于通式〔3b〕的化合物为0.25～10倍摩尔，优选1～8倍摩尔。作 为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，没 有特别的限定，例如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳等卤代烃类，四氢呋 喃、乙醚等醚类，甲醇、乙醇、异丙醇等醇类，甲苯、苯、二甲苯等 芳香烃类，正己烷、环己烷等脂肪烃类，二甲基亚砜、N,N-二甲基 甲酰胺、吡啶和水等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反 应通常在-78℃至溶剂的回流温度，优选-78～70℃下进行30分钟～ 24小时。
通式〔3d〕的化合物可以通过在酸、碱或盐存在或不存在的条件 下使通式〔3b〕或〔3c〕的化合物进行包括金属催化加氢反应在内的 还原反应得到。该反应中根据需要使用的酸例如盐酸、硫酸、三氟醋 酸、氯化铝、三氟化硼等，其用量相对于通式〔3b〕或〔3c〕的化合 物为1～10倍摩尔，优选1～2倍摩尔。根据需要使用的碱例如氢氧化 钠和氢氧化钾等碱金属氢氧化物、吡啶等，其用量相对于通式〔3b〕 或〔3c〕的化合物为1～1000倍摩尔，优选1～100倍摩尔。另外，根 据需要使用的盐例如氯化锂、氯化镁、氯化钙等，其用量相对于通式 〔3b〕或〔3c〕的化合物为1～50倍摩尔，优选1～10倍摩尔。还原 剂例如硼氢化钠、硼氢化锂、氢化二异丁基铝、氢化锂铝、三乙基硅 烷、氢和环己烯等，其用量相对于通式〔3b〕或〔3c〕的化合物为1～ 10倍摩尔，优选1～2倍摩尔。另外，催化剂例如钯-碳、钯-碳黑 和氢氧化钯等，其用量相对于通式〔3b〕或〔3c〕的化合物为0.001～ 1倍摩尔，优选0.01～0.5倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要 是对反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如二氯甲烷、 氯仿和四氯化碳等卤代烃类，四氢呋喃、乙醚等醚类，甲醇、乙醇、 异丙醇等醇类，甲苯、苯、二甲苯等芳香烃类，正己烷和环己烷等脂 肪烃类，乙酸乙酯等酯类，N,N-二甲基甲酰胺，醋酸，吡啶和水等， 这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在-78℃至溶剂 的回流温度，优选0～30℃下进行30分钟～24小时。 〔制备方法3〕
通式〔4a〕或〔4b〕的化合物可以通过在酸或碱存在或不存在的 条件下使用缩合剂使通式〔14〕和化合物与通式〔15〕或通式〔16〕 的化合物反应得到。或者，也可以通过使通式〔14〕的化合物的酰氯 化物或酸酐与通式〔15〕或〔16〕的化合物反应得到。
该反应中使用的通式〔14〕的化合物的酰氯化物或酸酐可以通过 使通式〔14〕的化合物与亚硫酰氯、草酰氯、五氯化磷、醋酸酐和氯 甲酸乙酯等活化剂反应得到。活化剂的用量相对于通式〔14〕的化合 物为1～10倍摩尔，优选1～2倍摩尔。该反应中根据需要使用的酸例 如甲苯磺酸和N-羟基琥珀酰亚胺等，其用量相对于通式〔14〕的化 合物为1～10倍摩尔，优选1～5倍摩尔。另外，根据需要使用的碱例 如N,N-二甲氨基吡啶、吡啶和三乙胺等，其用量相对于通式〔14〕 的化合物为1～100倍摩尔，优选1～10倍摩尔。该反应中使用的缩合 剂例如二环己基碳化二亚胺、二苯基磷酸叠氮化物和N,N’-羰基二咪 唑等，其用量相对于通式〔14〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～2 倍摩尔。反应中使用的通式〔15〕或〔16〕的用量相对于通式〔14〕 的化合物为1～10倍摩尔，优选1～2倍摩尔。作为该反应中使用的溶 剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如 四氢呋喃和乙醚等醚类，甲苯、苯和二甲苯等芳香烃类，二氯甲烷、 氯仿和四氯化碳等卤代烃类，乙腈等腈类，正己烷和环己烷等脂肪烃 类，乙酸乙酯等酯类，丙酮等酮类，吡啶和N,N-二甲基甲酰胺等， 这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在-78℃至溶剂 的回流温度，优选0～30℃下进行30分钟～24小时。
通式〔4c〕或〔4d〕的化合物可以通过使通式〔4a〕或〔4b〕的 化合物进行使用酸或碱的水解反应或包括使用盐的脱酯化反应或金属 催化加氢反应在内的还原性脱酯化反应性等脱保护反应得到。
该反应中使用的酸例如甲酸、盐酸、硫酸、氢溴酸、三氟醋酸、 氯化铝和碘化三甲基硅烷等，其用量相对于通式〔4a〕或〔4b〕的化 合物为1～1000倍摩尔，优选1～100倍摩尔。碱例如氢氧化钠、氢氧 化钾和氢氧化钡等碱金属氢氧化物以及氟化四丁基铵等，其用量相对 于通式〔4a〕或〔4b〕的化合物为1～1000倍摩尔，优选1～30倍摩 尔。另外，该反应中使用的盐例如碘化锂和氯化钠等，其用量相对于 通式〔4a〕或〔4b〕的化合物为1～100倍摩尔，优选1～10倍摩尔。 脱酯化反应中使用的催化剂例如钯-碳、钯黑和氢氧化钯等，其用量 相对于通式〔4a〕或〔4b〕的化合物为0.001～1倍摩尔，优选0.01～ 0.5倍摩尔。该反应中使用的还原剂例如氢、甲酸、环己烯和锌等， 其用量相对于通式〔4a〕或〔4b〕的化合物为1～100倍摩尔，优选1～ 10倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的 物质即可，没有特别的限定，例如甲醇、乙醇和异丙醇等醇类，四氢 呋喃、乙醚、二氧六环和苯甲醚等醚类，二氯甲烷、氯仿和四氯化碳 等卤代烃类，乙腈等腈类，正己烷和环己烷等脂肪烃类，乙酸乙酯等 酯类，甲苯和苯等芳香烃类，二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、硝 基甲烷、吡啶和水等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反 应通常在0℃～溶剂的回流温度，优选5～60℃下进行10分钟～24小 时。 〔制备方法4〕
通式〔18〕的化合物可以通过在酸或碱存在或不存在的条件下使 通式〔17〕的化合物和酰氯化物反应得到。或者也可以通过使用缩合 剂使通式〔17〕的化合物与羧酸反应得到。
该反应中根据需要使用的酸例如甲苯磺酸和N-羟基琥珀酸等，其 用量相对于通式〔17〕的化合物为1～10倍摩尔。另外，根据需要使 用的碱例如N,N-二甲氨基吡啶、吡啶和三乙胺等，其用量相对于通 式〔17〕的化合物为1～10倍摩尔。酰氯化物或羧酸的用量相对于通 式〔17〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～2倍摩尔。该反应中使用 的缩合剂例如二环己基碳化二亚胺、二苯基磷酸叠氮化物和N,N’-羰 基二咪唑等，其用量相对于通式〔17〕的化合物为1～10倍摩尔，优 选1～2倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影 响的物质即可，没有特别的限定，例如四氢呋喃和乙醚等醚类，甲苯、 苯和二甲苯等芳香烃类，二氯甲烷、氯仿和四氯化碳等卤代烃类，乙 腈等腈类，正己烷和环己烷等脂肪烃类，乙酸乙酯等酯类，丙酮等酮 类，吡啶和N,N-二甲基甲酰胺等，这些溶剂可以使用1种或2种以 上混合使用。该反应通常在-78℃至溶剂的回流温度，优选0～30℃ 下进行30分钟～24小时。
另外，通式〔18〕的化合物也可以通过在碱存在或不存在的条件 下使通式〔17〕的化合物进行烷基化、酰胺化、磺酰胺化反应得到。
该反应中使用的烷基化剂例如有碘代甲烷、苯甲基溴等，酰胺化 剂例如有醋酸酐等酸酐以及乙酰氯、苯甲酰氯等酰卤，磺酰胺化剂例 如有甲磺酰氯、苯磺酰氯等磺酰卤。这些反应试剂的用量相对于通式 〔17〕的化合物为1～20倍摩尔，优选1～4倍摩尔。该反应中根据需 要使用的碱例如二甲氨基吡啶、三乙胺和吡啶等有机胺类，以及碳酸 钾和碳酸钠等碱金属碳酸盐等，其用量相对于通式〔17〕的化合物为 1～20倍摩尔，优选1～4倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是 对反应没有不良影响的物质即可，并没有特别的限定，例如苯、甲苯 和二甲苯等芳香烃类，二氧六环、四氢呋喃、苯甲醚、二甘醇二乙醚 和二甲基乙二醇乙醚等醚类，乙酸甲酯和乙酸乙酯等酯类，乙腈等腈 类，N,N-二甲基甲酰胺等酰胺类，氯仿和二氯甲烷等卤代烃类，这 些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在0～200℃，优选 10～150℃下进行10分钟～24小时。另外，也可以在碱存在条件下使 通式〔17〕的化合物与三光气反应后，用氨水处理得到的活性中间体， 进行氨基甲酰化。三光气的用量相对于通式〔17〕的化合物为0.3～20 倍摩尔，优选1～4倍摩尔。另外，该反应中使用的碱例如二甲氨基吡 啶、三乙胺和吡啶等有机胺类，其用量相对于通式〔17〕的化合物为 1～20倍摩尔，优选1～4倍摩尔。该反应中使用的溶剂只要是对反应 没有不良影响的物质即可，并没有特别的限定，例如氯仿和二氯甲烷 等卤代烃类。该反应通常在0～70℃，优选0～30℃下进行30分钟～24 小时。
反应后，对于通式〔17〕的化合物，可以用25％氨水1～50v/w， 优选5～15v/w处理，得到氨基甲酰基体。该反应通常在0～100℃， 优选0～30℃下进行10分钟～24小时。
通式〔5a〕的化合物可以通过在酸或碱存在或不存在的条件下使 用缩合剂使通式〔18〕的化合物与通式〔19〕的化合物反应得到。另 外，也可以通过使通式〔19〕的化合物的酰氯化物或酸酐与通式〔18〕 的化合物反应得到。
该反应中使用的通式〔19〕的化合物的酰氯化物或酸酐可以通过 使通式〔19〕的化合物与亚硫酰氯、草酰氯、五氯化磷、醋酸酐和氯 甲酸乙酯等活化剂反应得到。活化剂的用量相对于通式〔19〕的化合 物为1～10倍摩尔，优选1～2倍摩尔。该反应中根据需要使用的酸例 如甲苯磺酸和N-羟基琥珀酰亚胺等，其用量相对于通式〔19〕的化 合物为1～10倍摩尔，优选1～5倍摩尔。另外，根据需要使用的碱例 如N,N-二甲氨基吡啶、吡啶和三乙胺等，其用量相对于通式〔19〕 的化合物为1～100倍摩尔，优选1～10倍摩尔。该反应中使用的缩合 剂例如二环己基碳化二亚胺、二苯基磷酸叠氮化物和N,N’-羰基二咪 唑等，其用量相对于通式〔19〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～2 倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物 质即可，没有特别的限定，例如四氢呋喃和乙醚等醚类，甲苯、苯和 二甲苯等芳香烃类，二氯甲烷、氯仿和四氯化碳等卤代烃类，乙腈等 腈类，正己烷和环己烷等脂肪烃类，乙酸乙酯等酯类，丙酮等酮类， 吡啶和N,N-二甲基甲酰胺等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混 合。该反应通常在～78℃至溶剂的回流温度，优选0～30℃下进行30 分钟～24小时。
通式〔5b〕的化合物可以通过使通式〔5a〕的化合物进行使用酸 或碱的水解反应或包括使用盐的脱酯化反应或金属催化加氢反应在内 的还原性脱酯化反应性等脱保护反应得到。
该反应中使用的酸例如甲酸、盐酸、硫酸、氢溴酸、三氟醋酸、 氯化铝和碘化三甲基硅烷等，其用量相对于通式〔5a〕的化合物为1～ 1000倍摩尔，优选1～100倍摩尔。该反应中使用的碱例如氢氧化钠、 氢氧化钾和氢氧化钡等碱金属氢氧化物以及氟化四丁基铵等，其用量 相对于通式〔5a〕的化合物为1～1000倍摩尔，优选1～30倍摩尔。 该反应中使用的盐例如碘化锂和氯化钠等，其用量相对于通式〔5a〕 的化合物为1～100倍摩尔，优选1～10倍摩尔。另外，脱酯化反应中 使用的催化剂例如钯-碳、钯黑和氢氧化钯等，其用量相对于通式〔5a〕 的化合物为0.001～1倍摩尔，优选0.01～0.5倍摩尔。该反应中使用 的还原剂例如氢、甲酸、环己烯和锌等，其用量相对于通式〔5a〕的 化合物为1～100倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没 有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如甲醇、乙醇和异丙醇 等醇类，四氢呋喃、乙醚、二氧六环和苯甲醚等醚类，二氯甲烷、氯 仿和四氯化碳等卤代烃类，乙腈等腈类，正己烷和环己烷等脂肪烃类， 乙酸乙酯等酯类，甲苯和苯等芳香烃类，二甲基亚砜、N,N-二甲基 甲酰胺、硝基甲烷、吡啶和水等，这些溶剂可以使用1种或2种以上 混合。该反应通常在0℃～溶剂的回流温度，优选5～60℃下进行10 分钟～24小时。 〔制备方法2a〕 〔式中，R1、R2(其中，氢原子除外)、R3、R4和Z表示与上述相同的 含义〕
由通式〔9e〕化合物得到通式〔3a〕化合物的反应按制备方法2 中由通式〔12〕化合物得到通式〔3a〕化合物的相同操作进行即可。 〔制备方法5〕 〔式中，R29、R30和R31相同或不同，表示可被取代的烷基、环烷基或 芳烷基。X表示卤素原子、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，R1、R2(其 中氢原子除外)和Z表示与上述相同的含义〕。
通式〔20a〕的化合物可以通过在酸存在条件下使通式〔12〕的化 合物的酰氯化物或酸酐与通式〔13’〕的化合物进行Friedel-Crafts 反应得到。
该反应中使用的通式〔12〕的化合物的酰氯化物或酸酐可以通过 使通式〔19〕的化合物与亚硫酰氯、草酰氯、五氯化磷、醋酸酐和氯 甲酸乙酯等活化剂反应得到。活化剂的用量相对于通式〔12〕的化合 物为1～10倍摩尔，优选1～2倍摩尔。该反应中使用的酸例如四氯化 锡、氯化铝、三氟化硼和氯化锌等，其用量相对于通式〔12〕的化合 物为0.5～10倍摩尔，优选0.9～6倍摩尔。另外，通式〔13’〕的化 合物的用量相对于通式〔12〕的化合物为0.1～10倍摩尔，优选0.3～ 3倍摩尔。该反应中使用的溶剂例如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳等卤 代烃类，正己烷和环己烷等脂肪烃类，硝基苯和二硫化碳等，这些溶 剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在-78℃至溶剂的回流 温度，优选-30～30℃下进行10分钟～24小时。
另外，通过调节该反应中使用的酸的量、反应温度和/或反应溶剂 的量等反应条件，也可以直接得到通式〔20b〕的化合物。
通式〔20b〕的化合物可以通过在酸、碱或盐的存在下，使通式〔20a〕 的化合物进行脱烷基化反应。
该反应中使用的酸例如盐酸、硫酸和氢溴酸等无机酸，三氟醋酸、 苯硫酚等有机酸，以及碘化三甲基硅烷、氯化铝、三溴化硼和氯化锌 等。该反应中使用的碱例如乙硫醇钠、二异丙基氨基化锂等。另外， 该反应中使用的盐例如氰化钠、碘化锂、吡啶盐酸盐等，酸、碱和盐 的用量相对于通式〔20a〕的化合物分别为1～50倍摩尔，优选2～20 倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物 质即可，没有特别的限定，例如苯、甲苯和二甲苯等芳香烃类，二氧 六环、四氢呋喃、苯甲醚、二甘醇二乙醚和二甲基乙二醇乙醚等醚类， 乙酸甲酯和乙酸乙酯等酯类，乙腈等腈类，甲醇、乙醇和异丙醇等醇 类，N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类，氯仿和二 氯甲烷等卤代烃类，以及二甲基亚砜等亚砜类等，使用无机酸时，也 可以使用水。另外，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。
该反应通常在-78℃至溶剂的回流温度，优选0～110℃下进行30 分钟～24小时。
通式〔20c〕的化合物可以在碱存在条件下使通式〔20b〕的化合 物与通式〔47〕的化合物进行烷基化反应得到。
该反应中通式〔47〕的用量相对于通式〔20b〕的化合物为1～20 倍摩尔，优选1～5倍摩尔。另外，该反应中使用的碱例如二甲氨基吡 啶、三乙胺和吡啶等有机胺，氢化钠等碱金属氢化物，以及碳酸钾和 碳酸钠等碱金属碳酸盐等，其用量相对于通式〔20b〕的化合物为1～ 20倍摩尔，优选1～5倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对 反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如苯、甲苯和二 甲苯等芳香烃类，二氧六环、四氢呋喃、苯甲醚、二甘醇二乙醚和二 甲基乙二醇乙醚等醚类，乙酸甲酯和乙酸乙酯等酯类，乙腈等腈类， 甲醇、乙醇和异丙醇等醇类，N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙 酰胺等酰胺类，氯仿和二氯甲烷等卤代烃类，以及二甲基亚砜等亚砜 类等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在0～200 ℃，优选25～150℃下进行10分钟～24小时。
通式〔20d〕的化合物可以通过使通式〔20c〕的化合物进行使用 酸或碱的水解反应或包括使用盐的脱酯化反应或金属催化加氢反应在 内的还原性脱酯化反应性等脱保护反应得到。
该反应中使用的酸例如甲酸、盐酸、硫酸、氢溴酸、三氟醋酸、 氯化铝和碘化三甲基硅烷等，其用量相对于通式〔20c〕的化合物为1～ 1000倍摩尔，优选1～100倍摩尔。该反应中使用的碱例如氢氧化钠、 氢氧化钾和氢氧化钡等碱金属氢氧化物、氟化四丁基铵等，其用量相 对于通式〔20c〕的化合物为1～1000倍摩尔，优选1～10倍摩尔。该 反应中使用的盐例如碘化锂和氯化钠等，其用量相对于通式〔20c〕的 化合物为1～10倍摩尔，优选1～5倍摩尔。另外，脱酯化反应中使用 的催化剂例如钯-碳、钯黑和氢氧化钯等，其用量相对于通式〔20c〕 的化合物为0.001～1倍摩尔，优选0.01～0.5倍摩尔。该反应中使用 的还原剂例如氢、甲酸、环己烯和锌等，其用量相对于通式〔20c〕的 化合物为1～100倍摩尔，优选1～10倍摩尔。作为该反应中使用的溶 剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如 甲醇、乙醇和异丙醇等醇类，四氢呋喃、乙醚、二氧六环和苯甲醚等 醚类，二氯甲烷、氯仿和四氯化碳等卤代烃类，乙腈等腈类，正己烷 和环己烷等脂肪烃类，乙酸乙酯等酯类，甲苯、苯和二甲苯等芳香烃 类，二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、硝基甲烷、吡啶和水等，这 些溶剂可以使用1种或2种以上混合。
该反应通常在-78℃～100℃，优选5～60℃下进行10分钟～24 小时。
由通式〔20b〕化合物得到通式〔20e〕化合物的反应可按制备方 法5中由通式〔20c〕得到通式〔20d〕的操作进行。得到的通式〔20e〕 化合物也可按制备方法9中记载的由通式〔28b〕得到通式〔28c〕的 操作同样将羟基酰化或烷基化。 〔制备方法6〕 〔式中，R1、R3、R4、Z、X1、R27和R28表示与上述相同的含义〕
通式〔21b〕的化合物可以通过使通式〔21a〕的化合物与通式〔48〕 的化合物反应得到。
该反应例如经由酰氯的方法、经由酸酐的方法、使用碱、缩合剂 和添加剂的方法等。例如，使用碱、缩合剂和添加剂时，该反应中使 用的通式〔48〕例如甲磺酰胺、苯磺酰胺等，其用量相对于通式〔21a〕 的化合物为1～10倍摩尔，优选1～3倍摩尔。该反应中使用的碱例如， 二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯、三乙胺、 吡啶和N-甲基吗啉等有机胺类，碳酸钾和碳酸钠等碱金属碳酸盐等， 其用量相对于通式〔21a〕的化合物为0.5～10倍摩尔，优选1～3倍 摩尔。缩合剂例如二环己基碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺、N-乙 基-N’-3-二甲氨基丙基碳化二亚胺、1,1’-羰基二咪唑和二苯基 磷酰基叠氮化物等。添加剂例如1-羟基苯并三唑和N-羟基琥珀酰亚 胺等，它们的用量相对于通式〔21a〕的化合物为0.5～10倍摩尔，优 选1～3倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影 响的物质即可，没有特别的限定，例如苯、甲苯和二甲苯等芳香烃类， 二氧六环、四氢呋喃、苯甲醚、二甘醇二乙醚和二甲基乙二醇乙醚等 醚类，乙酸甲酯和乙酸乙酯等酯类，乙腈等腈类，N,N-二甲基甲酰 胺和N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类，氯仿和二氯甲烷等卤代烃类，以 及二甲基亚砜等亚砜类等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。 该反应通常在-20～150℃，优选0～120℃下进行30分钟～24小时。
通式〔21c〕的化合物可以通过使通式〔21a〕的化合物与通式〔22〕 的化合物进行酰胺化反应得到。
该反应采用通常的酰胺化反应即可，例如经由酰氯的方法、经由 酸酐的方法、使用碱、缩合剂和添加剂的方法等。例如，使用碱、缩 合剂和添加剂时，该反应中使用的通式〔22〕的用量相对于通式〔21a〕 的化合物为1～10倍摩尔，优选1～5倍摩尔。该反应中使用的碱例如， 二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶和N-甲基吗啉等有机胺类，碳酸钾 和碳酸钠等碱金属碳酸盐等，其用量相对于通式〔21a〕的化合物为0.5～ 10倍摩尔，优选1～3倍摩尔。缩合剂例如二环己基碳化二亚胺、二 异丙基碳化二亚胺、N-乙基-N’-3-二甲氨基丙基碳化二亚胺、1, 1-羰基二咪唑和二苯基磷酰基叠氮化物等，其用量相对于通式〔21a〕 的化合物为1～10倍摩尔，优选1～2倍摩尔。添加剂例如1-羟基苯 并三唑和N-羟基琥珀酰亚胺等，其用量相对于通式〔21a〕的化合物 为0.5～10倍摩尔，优选1～3倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只 要是对反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如苯、甲 苯和二甲苯等芳香烃类，二氧六环、四氢呋喃、苯甲醚、二甘醇二乙 醚和二甲基乙二醇乙醚等醚类，乙酸甲酯和乙酸乙酯等酯类，乙腈等 腈类，N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类，氯仿和 二氯甲烷等卤代烃类，以及二甲基亚砜等亚砜类等，这些溶剂可以使 用1种或2种以上混合。该反应通常在-20～150℃，优选0～120℃ 下进行30分钟～24小时。
上述制备方法6记载的X1和R27具有需要保护的基团，例如羧基等 时，可以适当在反应前进行保护，反应结束后脱保护从而得到目的产 物。 〔制备方法7〕 〔式中，Ac表示乙酰基，Z”表示-CH2-或-CH2CH2-,R1、R2(但是 氢原子除外)、R3、R4和X表示与上述相同的含义〕。
由通式〔23〕的化合物得到通式〔24〕的化合物的反应可按制备 方法5中由通式〔12〕得到通式〔20a〕的操作进行。
通式〔25〕的化合物可以通过在酸或碱存在或不存在的条件下使 通式〔24〕的化合物进行脱保护反应得到。
该反应中根据需要使用的酸例如盐酸、硫酸、醋酸、三氟醋酸和 对甲苯磺酸等，其用量相对于通式〔24〕的化合物为1～50倍摩尔， 优选10～30倍摩尔。另外，根据需要使用的碱例如甲醇钠、乙醇钠和 叔丁醇钾等碱金属醇化物，氢化钠和氢化钾等碱金属氢化物，碳酸钾 和碳酸钠等碱金属碳酸盐，以及氢氧化钠和氢氧化钾等碱金属氢氧化 物等，其用量相对于通式〔24〕的化合物为1～50倍摩尔，优选1～30 倍。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即 可，没有特别的限定，例如甲醇、乙醇等醇类，苯、甲苯和二甲苯等 芳香烃类，二氧六环、四氢呋喃、苯甲醚、二甘醇二乙醚和二甲基乙 二醇乙醚等醚类，乙腈等腈类，N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基 乙酰胺等酰胺类，氯仿和二氯甲烷等卤代烃类，醋酸，水，以及二甲 基亚砜等亚砜类等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应 通常在0～150℃，优选25～120℃下进行30分钟～24小时。
由通式〔25〕化合物得到通式〔26a〕化合物的反应可按制备方法 5中由通式〔20b〕得到通式〔20c〕的操作同样进行。
由通式〔26a〕化合物得到通式〔26b〕化合物的反应可按制备方 法5中由通式〔20c〕得到通式〔20d〕的操作同样进行。
由通式〔12c〕化合物得到通式〔26a〕化合物的反应可按制备方 法7中由通式〔23〕得到通式〔24〕的操作同样进行。 〔制备方法8a〕 〔式中，R1、R2(但是氢原子除外)、R3和R4表示与上述相同的含义〕
通式〔27b〕的化合物可以在碱存在的条件下使通式〔27a〕的化 合物与碘代甲烷、溴代甲烷等反应得到。
该反应中使用的碱例如二异丙基氨基化锂等有机锂，甲醇钠、乙 醇钠和叔丁醇钾等碱金属醇化物，氢化钠和氢化钾碱金属氢化物，碳 酸钾和碳酸钠等碱金属碳酸盐，以及氢氧化钠和氢氧化钾等碱金属氢 氧化物等。碱的用量相对于通式〔27a〕的化合物为1～20倍摩尔，优 选1～10倍摩尔。另外，碘代甲烷、溴代甲烷等的用量相对于通式〔27a〕 的化合物为1～50倍摩尔，优选1～20倍摩尔。作为该反应中使用的 溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例 如苯、甲苯和二甲苯等芳香烃类，二氧六环、四氢呋喃、苯甲醚、二 甘醇二乙醚和二甲基乙二醇乙醚等醚类，乙腈等腈类，N,N-二甲基 甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类，氯仿和二氯甲烷等卤代烃类， 以及二甲基亚砜等亚砜类等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。 该反应通常在-78～150℃，优选-60～120℃下进行30分钟～24小 时。
由通式〔27b〕得到通式〔27c〕化合物的反应可按制备方法5中 由通式〔20c〕得到通式〔20d〕的操作同样进行。 〔制备方法8b〕 〔式中，R32表示羧基保护基，R33和R34相同或不同，表示氢原子或烷 基、环烷基、芳烷基、芳基或杂环基团，R1、R2(但是氢原子除外)、 R3和Z表示与上述相同的含义〕
由通式〔9f〕化合物得到通式〔49〕化合物的反应可按制备方法5 中由通式〔12〕得到通式〔20a〕的操作同样进行。
由通式〔49〕化合物得到通式〔50a〕化合物的反应可按制备方法 5中由通式〔20c〕得到通式〔20d〕的操作同样进行。
通式〔50b〕的化合物可以通过使通式〔50a〕的化合物进行酯化 反应得到。
该反应采用通常的酯化反应即可，例如经由酰氯的方法、经由酸 酐的方法、使用碱和烷基卤的方法以及使用缩合剂和添加剂的方法等。 例如，使用碱和烷基卤时，该反应中使用的碱例如二甲氨基吡啶、三 乙胺、吡啶和N-甲基吗啉等有机胺类，碳酸钾和碳酸钠等碱金属碳 酸盐等，其用量相对于通式〔50a〕的化合物为0.5～10倍摩尔，优选 1～3倍摩尔。该反应中使用的烷基卤例如碘代甲烷、碘代乙烷和苄基 溴等，其用量相对于通式〔50a〕的化合物为0.5～10倍摩尔，优选1～ 3倍摩尔。该反应中使用的溶剂只要是对反应没有不良影响的物质即 可，并没有特别的限定，例如苯、甲苯和二甲苯等芳香烃类，二氧六 环、四氢呋喃、苯甲醚、二甘醇二乙醚和二甲基乙二醇乙醚等醚类， 乙酸甲酯和乙酸乙酯等酯类，乙腈等腈类，N,N-二甲基甲酰胺等酰 胺类，氯仿和二氯甲烷等卤代烃类，以及二甲基亚砜等亚砜类，通常 在0～200℃，优选5～100℃下进行10分钟～24小时。使用缩合剂和 添加剂时，可以通过使甲醇、乙醇、苄醇等醇与缩合剂和添加剂进行 缩合反应得到。该反应中使用的缩合剂例如1,1’-羰基二咪唑、二 环己基碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺、N-乙基-N’-3-二甲基 氨基丙基碳化二亚胺和二苯基磷酰基叠氮化物等。该反应中使用的添 加剂例如1-羟基苯并三唑和N-羟基琥珀酰亚胺等。该反应中使用的 醇、缩合剂和添加剂的用量相对于通式〔50a〕的化合物分别为0.5～ 10倍摩尔，优选1～3倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对 反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如苯、甲苯和二 甲苯等芳香烃类，二氧六环、四氢呋喃、苯甲醚、二甘醇二乙醚和二 甲基乙二醇乙醚等醚类，乙酸甲酯和乙酸乙酯等酯类，乙腈等腈类，N, N-二甲基甲酰胺等酰胺类，氯仿和二氯甲烷等卤代烃类，以及二甲基 亚砜等亚砜类等。该反应通常在0～200℃，优选5～100℃下进行10 分钟～24小时。
通式〔50c〕的化合物可以通过使通式〔50b〕的化合物进行酰胺 化反应得到。
该反应是通常的酰胺化反应，例如经由酰氯的方法、经由酸酐的 方法、使用碱、缩合剂和添加剂的方法等。例如，使用碱、缩合剂和 添加剂时，该反应中使用的胺例如氨、甲胺、苄胺、苯胺、苯乙胺、 异丙胺和氨基噻唑等伯胺，二甲基胺、二乙基胺和二正丙基胺等仲胺 等，其用量相对于通式〔50b〕的化合物为0.5～10倍摩尔，优选1～ 3倍摩尔。该反应中使用的碱例如，二甲基氨基吡啶、三乙基胺、吡 啶和N-甲基吗啉等有机胺类，碳酸钾和碳酸钠等碱金属碳酸盐等， 其用量相对于通式〔50b〕的化合物为0.5～10倍摩尔，优选1～3倍 摩尔。缩合剂例如二环己基碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺、N-乙 基-N’-3-二甲基氨基丙基碳化二亚胺和二苯基磷酰基叠氮化物等， 其用量相对于通式〔50b〕的化合物为0.5～10倍摩尔，优选1～3倍 摩尔。该反应中使用的添加剂例如1-羟基苯并三唑和N-羟基琥珀酰 亚胺等。该反应中使用的缩合剂和添加剂的用量相对于通式〔50b〕的 化合物分别为0.5～10倍摩尔，优选1～3倍摩尔。作为该反应中使用 的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定， 例如苯、甲苯和二甲苯等芳香烃类，二氧六环、四氢呋喃、苯甲醚、 二甘醇二乙醚和二甲基乙二醇乙醚等醚类，乙酸甲酯和乙酸乙酯等酯 类，乙腈等腈类，N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺等酰胺 类，氯仿和二氯甲烷等卤代烃类，以及二甲基亚砜等亚砜类等，这些 溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在-20～150℃，优选 0～120℃下进行30分钟～24小时。
由通式〔50c〕的化合物得到通式〔50d〕的化合物的反应可按制 备方法5中由通式〔20c〕得到通式〔20d〕的操作同样进行。 〔制备方法9〕 〔式中，R1、W、R3、R4、R21、R22、R23和X表示与上述相同的含义〕
通式〔28b〕的化合物可以通过在碱存在条件下使通式〔28a〕的 化合物与羟胺盐酸盐反应得到。
该反应中使用的羟胺盐酸盐的用量相对于通式〔28a〕的化合物为 1～10倍摩尔，优选1～5倍摩尔。该反应中根据需要使用的碱，例如 氢氧化钠等碱金属氢氧化物，二甲基氨基吡啶、三乙基胺、吡啶和N -甲基吗啉等有机胺类，碳酸钾和碳酸钠等碱金属碳酸盐等，其用量 相对于通式〔28a〕的化合物为0.5～20倍摩尔，优选1～10倍摩尔。 作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可， 没有特别的限定，例如甲醇、乙醇和异丙醇等醇类，四氢呋喃、乙醚、 二氧六环和苯甲醚等醚类，二氯甲烷、氯仿和四氯化碳等卤代烃类， 乙腈等腈类，正己烷和环己烷等脂肪烃类，乙酸乙酯等酯类，甲苯、 苯和二甲苯等芳香烃类，二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、硝基甲 烷、吡啶和水等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通 常在-20～150℃，优选0～120℃下进行30分钟～24小时。
通式〔28c〕的化合物可以通过在碱存在下使通式〔28b〕的化合 物与通式〔47a〕的化合物进行O-烷基化或酰化反应得到。
该反应中使用的通式〔47a〕的用量相对于通式〔28b〕的化合物 为1～20倍摩尔，优选1～4倍摩尔。另外，该反应中使用的碱例如二 甲基氨基吡啶、三乙基胺、吡啶和N-甲基吗啉等有机胺类，氢化钠 等碱金属氢化物，以及碳酸钾和碳酸钠等碱金属碳酸盐等，其用量相 对于通式〔28b〕的化合物为2～20倍摩尔，优选1～4倍摩尔。作为 该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，没有 特别的限定，例如苯、甲苯和二甲苯等芳香烃类，二氧六环、四氢呋 喃、苯甲醚、二甘醇二乙醚和二甲基乙二醇乙醚等醚类，乙酸甲酯和 乙酸乙酯等酯类，乙腈等腈类，甲醇、乙醇和异丙醇等醇类，N,N- 二甲基甲酰胺等酰胺类，氯仿和二氯甲烷等卤代烃类，以及二甲基亚 砜等亚砜类等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常 在0～200℃，优选10～150℃下进行10分钟～24小时。
通式〔28e〕的化合物可以通过在酸、碱或盐存在或不存在的条件 下使通式〔28b〕的化合物进行包括金属催化加氢反应在内的还原反应 得到。
该反应中根据需要使用的酸例如盐酸、硫酸、醋酸、三氟醋酸、 氯化镍和氯化铝等，其用量相对于通式〔28b〕的化合物为1～10倍摩 尔，优选1～5倍摩尔。该反应中根据需要使用的碱例如氢氧化钠和氢 氧化钾等碱金属氢氧化物、氨、吡啶等，其用量相对于通式〔28b〕的 化合物为1～1000倍摩尔，优选1～10倍摩尔。该反应中根据需要使 用的盐例如氯化锂、氯化镁、醋酸铝等，其用量相对于通式〔28b〕的 化合物为1～10倍摩尔，优选1～5倍摩尔。还原剂例如硼氢化钠、硼 氢化锂、氢化二异丁基铝、氢化锂铝、三乙基硅烷、氢、环己烯、乙 硼烷、钠汞齐和阮氏镍等，其用量相对于通式〔28b〕的化合物为1～ 20倍摩尔，优选1～10倍摩尔。另外，催化剂例如钯-碳、钯-碳黑 和氢氧化钯等，其用量相对于通式〔28b〕的化合物为0.001～1倍摩 尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即 可，没有特别的限定，例如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳等卤代烃类， 四氢呋喃、乙醚等醚类，甲醇、乙醇和异丙醇等醇类，甲苯、苯和二 甲苯等芳香烃类，正己烷和环己烷等脂肪烃类，乙酸乙酯等酯类，N, N-二甲基甲酰胺，醋酸，吡啶和水等，这些溶剂可以使用1种或2种 以上混合。该反应通常在-78℃至溶剂的回流温度，优选0～30℃下 进行30分钟～24小时。
通式〔28f〕的化合物可以通过在碱存在下使通式〔28e〕的化合 物进行烷基化、酰胺化、磺酰胺化反应得到。
该反应中使用的烷基化剂例如碘代甲烷、苄基溴等，酰胺化剂例 如醋酸酐等酸酐以及乙酰氯、苯甲酰氯等酰卤，磺酰胺化剂例如甲磺 酰氯和苯磺酰氯等磺酰卤。这些反应试剂的用量相对于通式〔28e〕的 化合物为1～20倍摩尔，优选1～4倍摩尔。该反应中使用的碱例如二 甲基氨基吡啶、三乙基胺和吡啶等有机胺类，以及碳酸钾和碳酸钠等 碱金属碳酸盐等，其用量相对于通式〔28e〕的化合物为1～20倍摩尔， 优选1～4倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良 影响的物质即可，并没有特别的限定，例如苯、甲苯和二甲苯等芳香 烃类，二氧六环、四氢呋喃、苯甲醚、二甘醇二乙醚和二甲基乙二醇 乙醚等醚类，乙酸甲酯和乙酸乙酯等酯类，乙腈等腈类，甲醇、乙醇 和异丙醇等醇类，N,N-二甲基甲酰胺等酰胺类，氯仿和二氯甲烷等 卤代烃类，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在0～ 200℃，优选10～150℃下进行10分钟～24小时。另外，也可以在碱 存在条件下使通式〔28e〕的化合物与三光气反应后，用氨水处理得到 的活性中间体，进行氨基甲酰化。三光气的用量相对于通式〔28e〕的 化合物为0.3～20倍摩尔，优选1～4倍摩尔。另外，该反应中使用的 碱例如二甲基氨基吡啶、三乙基胺和吡啶等有机胺类，其用量相对于 通式〔28e〕的化合物为1～20倍摩尔，优选1～4倍摩尔。该反应中 使用的溶剂只要是对反应没有不良影响的物质即可，并没有特别的限 定，例如氯仿和二氯甲烷等卤代烃类。该反应通常在0～70℃，优选0～ 30℃下进行30分钟～24小时。
之后，对于通式〔28e〕的化合物，可以用25％氨水以1～50v/w， 优选以5～15v/w处理，得到氨基甲酰基体。该反应通常在0～100℃， 优选0～30℃下进行10分钟～24小时。
上述制备方法9记载的化合物中存在需要保护的基团，例如羧基 等时，可以在反应前适当进行保护后再进行反应，反应结束后进行脱 保护，得到目的化合物。 〔制备方法9a〕 〔式中，R1、W、R3、R4、R24和R25表示与上述相同的含义〕
通式〔3e〕的化合物可以通过使通式〔3b〕的化合物与Wittig反 应试剂或Horner-Wadsworth-Emmons反应试剂进行反应得到。
具体地说，可以通过使通式〔3b〕的化合物与按照Organic Syntheses Collective Volume，第5卷，第751～754页(1973年) 记载的方法合成的Wittig反应试剂或按照Organic Syntheses Collective Volume，第5卷，第509～513页(1973年)记载的方法 合成的Honer-Wadsworth-Emmons反应试剂进行反应得到。
该反应中使用的Wittig反应试剂、Honrer-Wadsworth-Emmons反 应试剂的用量相对于通式〔3b〕的化合物为1～100倍摩尔，优选1～ 10倍摩尔。
作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即 可，并没有特别的限定，例如苯和甲苯等芳香烃类，二氧六环、四氢 呋喃和乙醚等醚类，乙酸乙酯和乙酸丁酯等酯类，乙腈等腈类，N,N -二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类，氯仿和二氯甲烷等 卤代烃类，环丁砜等砜类，以及二甲基亚砜等亚砜类等，这些溶剂可 以使用1种或2种以上混合。
该反应通常在-78℃～溶剂的回流温度，优选10～150℃下进行30 分钟～24小时。另外，该反应也可以在惰性气体(例如氩气、氮气) 环境下进行。
另外，通式〔3f〕的化合物可以通过使通式〔3b〕的化合物进行 Grignard反应(格氏反应)得到。
具体地说，可以通过使通式〔3b〕的化合物与Organic Syntheses Collective Volume，第1卷，第188～190页(1956年)记载的方法 合成的格氏试剂进行反应得到。
该反应中使用的格氏试剂的用量相对于通式〔3b〕的化合物为1～ 100倍摩尔，优选1～10倍摩尔。
作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即 可，并没有特别的限定，例如苯和甲苯等芳香烃类，二氧六环、四氢 呋喃和乙醚等醚类，以及环丁砜等砜类等，这些溶剂可以使用1种或 2种以上混合。该反应通常在-78℃～溶剂的回流温度，优选10～150 ℃下进行30分钟～24小时。另外，该反应也可以在惰性气体(例如 氩气、氮气)环境下进行。
通式〔3e〕的化合物可以通过使通式〔3f〕的化合物在酸、碱或 脱水剂存在或不存在的条件下进行脱水得到。
该反应中使用的酸例如盐酸、硫酸、磷酸和氢溴酸等无机酸，以 及对甲苯磺酸和三氟醋酸等有机酸等，其用量相对于通式〔3f〕的化 合物为1～1000倍摩尔，优选1～100倍摩尔。该反应中使用的碱例如 氢氧化钠等碱金属氢氧化物，三乙基胺和1,8-二氮杂双环〔5.4.0〕 十一碳-7-烯等有机胺类等，其用量相对于通式〔3f〕的化合物为1～ 1000倍摩尔，优选1～100倍摩尔。该反应中使用的脱水剂例如五氧 化二磷和多磷酸等，其用量相对于通式〔3f〕的化合物为1～1000倍 摩尔，优选1～100倍摩尔。
作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即 可，没有特别的限定，例如苯和甲苯等芳香烃类，二氧六环、四氢呋 喃和乙醚等醚类，乙酸乙酯和乙酸丁酯等酯类，乙腈等腈类，N,N- 二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类，氯仿和二氯甲烷等卤 代烃类，环丁砜等砜类，以及二甲基亚砜等亚砜类等，这些溶剂可以 使用1种或2种以上混合。该反应通常在-78℃～溶剂的回流温度， 优选0～150℃下进行30分钟～24小时。另外，该反应也可以在惰性 气体(例如氩气、氮气)环境下进行。
通式〔3g〕的化合物可以通过在酸、碱或盐存在或不存在的条件 下使通式〔3e〕的化合物或通式〔3f〕的化合物进行包括金属催化加 氢反应在内的还原反应得到。
该反应中使用的酸例如盐酸、硫酸、氢溴酸、氯化铝、三氟化硼 和三氟醋酸等，其用量相对于通式〔3e〕的化合物或通式〔3f〕的化 合物为1～1000倍摩尔，优选1～100倍摩尔。该反应中使用的碱例如 氢氧化钠等碱金属氢氧化物、三乙胺和吡啶等有机胺类等，其用量相 对于通式〔3e〕的化合物或通式〔3f〕的化合物为1～1000倍摩尔， 优选1～100倍摩尔。该反应中使用的盐例如氯化锂和氯化钙等，其用 量相对于通式〔3e〕的化合物或通式〔3f〕的化合物为1～100倍摩尔， 优选1～10倍摩尔。该反应中使用的还原剂例如硼氢化钠、硼氢化锂、 氢化二异丁基铝、三乙基硅烷、氢和环己烯等，其用量相对于通式〔3e〕 的化合物或通式〔3f〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～5倍摩尔。 该反应中使用的催化剂例如钯-碳、钯-碳黑和氢氧化钯等，其用量 相对于通式〔3e〕的化合物或通式〔3f〕的化合物为0.001～1倍摩尔， 优选0.01～0.5倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没 有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如苯和甲苯等芳香烃类， 二氧六环、四氢呋喃和乙醚等醚类，乙酸乙酯和乙酸丁酯等酯类，甲 醇和乙醇等醇类，N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺等酰胺 类，氯仿和二氯甲烷等卤代烃类，环丁砜等砜类，己烷和环己烷等脂 肪烃类，醋酸，吡啶和水等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。 该反应通常在-78℃至溶剂的回流温度，优选0～30℃下进行30分钟～ 24小时。
得到通式〔3e〕、〔3f〕或〔3g〕的反应中，R24和R25含有可被保 护的羧基、可被保护的羟基或可被保护的氨基时，可以通过适当进行 保护或脱保护反应得到目的产物。 〔制备方法10〕 〔式中，R1a、R2a(但是氢原子除外)、R3a、R4a和Za表示与上述相同 的含义〕
由通式〔29〕化合物得到通式〔30a〕化合物的反应可按制备方法 5中由通式〔12〕得到通式〔20a〕的操作同样进行。
由通式〔30a〕化合物得到通式〔30b〕化合物的反应可按制备方 法5中由通式〔20c〕得到通式〔20d〕的操作同样进行。
由通式〔30b〕化合物得到通式〔30c〕化合物的反应可按制备方 法2中由通式〔3b〕得到通式〔3c〕的操作同样进行。
由通式〔30b〕和〔30c〕的化合物得到通式〔30d〕化合物的反应 可按制备方法2中由通式〔3b〕和通式〔3c〕得到通式〔3d〕的操作 同样进行。 〔式中，R1a、R3a、R4a、R27a、R28a、X1a和Za表示与上述相同的含义〕
由通式〔31a〕化合物得到通式〔31b〕化合物的反应可按制备方 法6中由通式〔21a〕得到通式〔21b〕的操作同样进行。
由通式〔31a〕化合物得到通式〔31c〕化合物的反应可按制备方 法6中由通式〔21a〕得到通式〔21c〕的操作同样进行。
上述制备方法11记载的X1a或R27a存在需要保护的基团，例如羧 基等时，可以在反应前适当保护后进行反应，反应结束后进行脱保护， 得到目的化合物。 〔制备方法12〕 〔式中，Ac表示乙酰基，Za”表示-CH2-或-CH2CH2-,R1a、R2a(但 是氢原子除外)、R3a、R4a和X表示与上述相同的含义〕
由通式〔32〕化合物得到通式〔33〕化合物的反应可按制备方法5 中由通式〔12〕得到通式〔20a〕的操作同样进行。
由通式〔33〕化合物得到通式〔34〕化合物的反应可按制备方法7 中由通式〔24〕得到通式〔25〕的操作同样进行。
由通式〔34〕化合物得到通式〔35a〕化合物的反应可按制备方法 7中由通式〔25〕得到通式〔26a〕的操作同样进行。
由通式〔35a〕化合物得到通式〔35b〕化合物的反应可按制备方 法7中由通式〔26a〕得到通式〔26b〕的操作同样进行。
由通式〔12b〕化合物得到通式〔35a〕化合物的反应可按制备方 法12中由通式〔32〕得到通式〔33〕的操作同样进行。 〔制备方法13〕 〔式中，R1a、R2a(但是氢原子除外)、R3a和R4a表示与上述相同的含 义〕
由通式〔37a〕化合物得到通式〔37b〕化合物的反应可按制备方 法8a中由通式〔27a〕得到通式〔27b〕的操作同样进行。
由通式〔37b〕化合物得到通式〔37c〕化合物的反应可按制备方 法8a中由通式〔27b〕得到通式〔27c〕的操作同样进行。 〔制备方法14〕 〔式中，R1a、Wa、R3a、R4a、R21a、R22a、R23a和X表示与上述相同的含义〕。
由通式〔30a〕化合物得到通式〔38a〕化合物的反应可按制备方 法9中由通式〔28a〕得到通式〔28b〕的操作同样进行。
由通式〔38a〕化合物得到通式〔38b〕化合物的反应可按制备方 法9中由通式〔28b〕得到通式〔28c〕的操作同样进行。
由通式〔38a〕化合物得到通式〔38d〕化合物的反应可按制备方 法9中由通式〔28b〕得到通式〔28e〕的操作同样进行。
由通式〔38d〕化合物得到通式〔38e〕化合物的反应可按制备方 法9中由通式〔28e〕得到通式〔28f〕的操作同样进行。
上述制备方法14记载的化合物中存在需要保护的基团，例如羧基 等时，可以在反应前适当保护后进行反应，反应结束后进行脱保护， 得到目的化合物。 〔制备方法14a〕 〔式中，R1a、Wa、R3a、R4a、R24a和R25a表示与上述相同的含义〕。
由通式〔30b〕化合物得到通式〔30e〕化合物的反应可按制备方 法9a中由通式〔3b〕的化合物得到通式〔3e〕的化合物的操作同样进 行。
由通式〔30b〕化合物得到通式〔30f〕化合物的反应可按制备方 法9a中由通式〔3b〕的化合物得到通式〔3f〕的化合物的操作同样进 行。
由通式〔30e〕化合物和通式〔30f〕化合物得到通式〔30g〕化合 物的反应可按制备方法9a中由通式〔3e〕化合物和通式〔3f〕化合物 得到通式〔3g〕化合物的操作同样进行。
得到通式〔30e〕、〔30f〕或〔30g〕的反应中，R24a和R25a含有 可被保护的羧基、可被保护的羟基或可被保护的氨基时，可以通过适 当进行保护或脱保护反应得到目的产物。 〔制备方法15〕 〔式中，R1b、R2b(但是氢原子除外)、R3b、R4b和Zb表示与上述相同 的含义〕。
由通式〔39〕化合物得到通式〔40a〕化合物的反应可按制备方法 10中由通式〔29〕得到通式〔30a〕的操作同样进行。
由通式〔40a〕化合物得到通式〔40b〕化合物的反应可按制备方 法10中由通式〔30a〕得到通式〔30b〕的操作同样进行。
由通式〔40b〕化合物得到通式〔40c〕化合物的反应可按制备方 法10中由通式〔30b〕得到通式〔30c〕的操作同样进行。
由通式〔40b〕和通式〔40c〕的化合物得到通式〔40d〕的化合物 的反应可按制备方法10中由通式〔30b〕和通式〔30c〕的化合物得到 通式〔30d〕的操作同样进行。 〔制备方法16〕 〔式中，R1c、R2c(但是氢原子除外)、R3c、R4c和Zc表示与上述相同 的含义〕
由通式〔41〕化合物得到通式〔42a〕化合物的反应可按制备方法 10中由通式〔29〕得到通式〔30a〕的操作同样进行。
由通式〔42a〕化合物得到通式〔42b〕化合物的反应可按制备方 法10中由通式〔30a〕得到通式〔30b〕的操作同样进行。
由通式〔42b〕化合物得到通式〔42c〕化合物的反应可按制备方 法10中由通式〔30b〕得到通式〔30c〕的操作同样进行。
由通式〔42b〕和通式〔42c〕的化合物得到通式〔42d〕的化合物 的反应可按制备方法10中由通式〔30b〕和通式〔30c〕得到通式〔30d〕 的操作同样进行。 〔制备方法17〕 〔式中，R1d、R2d(但是氢原子除外)、R3d、R4d、Zd和X表示与上述相 同的含义〕。 〔制备方法17a〕 〔式中，R1d’表示烷氧基，R35表示氢原子或酰基，R36表示可被取代的 烷基、环烷基或芳烷基，R4d’表示酰基，R2d(但是氢原子除外)、R3d、 X和Zd表示与上述相同的含义〕
通式〔43a〕化合物可以通过使通式〔12a〕化合物的酰氯化物或 酸酐与通式〔13d〕的化合物在碱存在下反应得到。
该反应中使用的通式〔12a〕化合物的酰氯化物或酸酐可以通过使 通式〔12a〕化合物与亚硫酰氯、草酰氯、五氯化磷、醋酸酐、氯甲酸 乙酯等活化剂反应得到，其用量相对于通式〔12a〕的化合物作为1～ 10倍摩尔，优选1～2倍摩尔。这里，通式〔13d〕的化合物相对于通 式〔12a〕的化合物为1～20倍摩尔，优选1～5倍摩尔。该反应中使 用的碱例如正丁基锂、甲基锂、二异丙基氨基化锂等有机锂，溴化甲 基镁等有机镁等。碱的用量相对于通式〔12a〕的化合物为1～20倍摩 尔，优选1～3倍摩尔。该反应中使用的溶剂只要是对反应没有不良影 响的物质即可，没有特别的限定，例如苯、甲苯和二甲苯等芳香烃类， 二氧六环、四氢呋喃、苯甲醚、二甘醇二乙醚和二甲基乙二醇乙醚等 醚类，己烷、环己烷等脂肪烃类等，这些溶剂可以使用1种或2种以 上混合。
该反应在-78～150℃，优选-78～30℃下进行30分钟～24小时。
由通式〔43a〕化合物得到通式〔43b〕化合物的反应可按制备方 法5中由通式〔12〕得到通式〔20a〕的操作同样进行。
由通式〔12a〕化合物得到通式〔43b〕化合物的反应可按制备方 法17中由通式〔12a〕得到通式〔43a〕的操作同样进行。
通式〔43c〕的化合物可以通过在碱存在下使通式〔43b〕的化合 物与通式〔47c〕的化合物进行烷基化反应得到。
该反应中通式〔47c〕的用量相对于通式〔43b〕的化合物为1～20 倍摩尔，优选1～4倍摩尔。另外，该反应中使用的碱例如正丁基锂、 苯基锂和二异丙基氨基化锂等有机锂，甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾等 碱金属醇化物，氢化钠和氢化钾等碱金属氢化物，碳酸钾和碳酸钠等 碱金属碳酸盐，以及氢氧化钠和氢氧化钾等碱金属氢氧化物等，其用 量相对于通式〔43b〕的化合物为2～20倍摩尔，优选1～4倍摩尔。 作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可， 没有特别的限定，例如苯、甲苯和二甲苯等芳香烃类，二氧六环、四 氢呋喃、苯甲醚、二甘醇二乙醚和二甲基乙二醇乙醚等醚类，乙酸甲 酯和乙酸乙酯等酯类，乙腈等腈类，甲醇、乙醇和异丙醇等醇类，N, N-二甲基甲酰胺等酰胺类，氯仿和二氯甲烷等卤代烃类，以及二甲基 亚砜等亚砜类等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合使用。该反 应通常在-78～200℃，优选-50～120℃下进行10分钟～24小时。
由通式〔43c〕化合物得到通式〔43d〕化合物的反应可按制备方 法5中由通式〔20c〕得到通式〔20d〕的操作同样进行。
由通式〔43d〕化合物得到通式〔43e〕化合物的反应可按制备方 法2中由通式〔3b〕得到通式〔3c〕的操作同样进行。
由通式〔43d〕和通式〔43e〕的化合物得到通式〔43f〕的化合物 的反应可按制备方法2中由通式〔3b〕和通式〔3c〕的化合物得到通 式〔3d〕的操作同样进行。
由通式〔43a’〕化合物得到通式〔43g〕化合物的反应可按制备方 法17中由通式〔43a〕得到通式〔43b〕的操作同样进行。
由通式〔43g〕化合物得到通式〔43h〕化合物的反应可按制备方 法17中由通式〔43b〕得到通式〔43c〕的操作同样进行。
由通式〔43h〕化合物得到通式〔43i〕化合物的反应可按制备方 法17中由通式〔43c〕得到通式〔43d〕的操作同样进行。
通式〔43j〕的化合物可以通过使用通式〔43i〕的化合物进行O- 烷基化反应得到。
由通式〔43i〕化合物得到通式〔43j〕化合物的反应可按制备方 法9中由通式〔28b〕得到通式〔28c〕的操作同样进行。
由通式〔43j〕化合物得到通式〔43k〕化合物的反应可按制备方 法5中由通式〔20c〕得到通式〔20d〕的操作同样进行。 〔制备方法18〕 〔式中，R0e、R1e、R2e(但是氢原子除外)、R3e、R4e和Ze表示与上述 相同的含义〕
由通式〔44〕化合物得到通式〔44a〕化合物的反应可按制备方法 10中由通式〔29〕得到通式〔30a〕的操作同样进行。
由通式〔44a〕化合物得到通式〔44b〕化合物的反应可按制备方 法10中由通式〔30a〕得到通式〔30b〕的操作同样进行。
由通式〔44b〕化合物得到通式〔44c〕化合物的反应可按制备方 法10中由通式〔30b〕得到通式〔30c〕的操作同样进行。
由通式〔44b〕和通式〔44c〕的化合物得到通式〔44d〕的化合物 的反应可按制备方法10中由通式〔30b〕和通式〔30c〕的化合物得到 通式〔30d〕的操作同样进行。 〔制备方法19〕 〔式中，R1f、R2f(其中氢原子除外)、R3f、R4f和Zf表示与上述相同 的含义〕。
由通式〔45〕化合物得到通式〔46a〕化合物的反应可按制备方法 10中由通式〔29〕得到通式〔30a〕的操作同样进行。
由通式〔46a〕化合物得到通式〔46b〕化合物的反应可按制备方 法10中由通式〔30a〕得到通式〔30b〕的操作同样进行。
由通式〔46b〕化合物得到通式〔46c〕化合物的反应可按制备方 法10中由通式〔30b〕得到通式〔30c〕的操作同样进行。
由通式〔46b〕和通式〔46c〕的化合物得到通式〔46d〕的化合物 的反应可按制备方法10中由通式〔30b〕和通式〔30c〕的化合物得到 通式〔30d〕的操作同样进行。 〔制备方法20〕 〔式中，R1g、R2g(但是氢原子除外)、R4g和Zg表示与上述相同的含 义〕。
由通式〔12d〕化合物得到通式〔51a〕化合物的反应可按制备方 法2中由通式〔12〕得到通式〔3a〕的操作同样进行。
由通式〔51a〕化合物得到通式〔51b〕化合物的反应可按制备方 法2中由通式〔3a〕得到通式〔3b〕的操作同样进行。
由通式〔51b〕化合物得到通式〔51c〕化合物的反应可按制备方 法2中由通式〔3b〕得到通式〔3c〕的操作同样进行。
由通式〔51b〕和通式〔51c〕的化合物得到通式〔51d〕的化合物 的反应可按制备方法2中由通式〔3b〕和通式〔3c〕的化合物得到通 式〔3d〕的操作同样进行。
上述制备方法所使用的化合物中，可以得到盐形态的化合物也也 可以作为盐使用，它们的盐例如符合式1药效团的化合物、通式〔2〕、 〔2b〕、〔3〕、〔4〕、5〕、〔a〕、〔b〕、〔c〕、〔d〕、〔e〕、 〔f〕和〔g〕的化合物的盐中说明的同样的盐。
上述制备方法使用的化合物中存在异构体(例如光学异构体、几 何异构体和互变异构体等)时，也可以使用这些异构体，另外存在溶 剂合物、水合物和各种形状的晶体时，也可以使用这些溶剂合物、水 合物和各种形状的晶体。另外，上述制备方法所使用的化合物中，具 有可保护取代基，例如氨基、羟基、巯基或羧基等的化合物也可以预 先将这些基团用常规的保护基保护起来，反应后，采用公知的方法脱 去这些保护基。
本发明化合物用作药物时，也可以与通常制成制剂时使用的赋形 剂、载体和稀释剂等制剂辅料适当混合，它们可以按照常规方法以片 剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、悬浊剂、乳剂、液体制 剂、粉剂、栓剂、软膏剂或注射剂等形式口服或非口服给药。另外， 给药方法、给药量和给药次数可以根据患者的年龄、体重和症状适当 选择，通常对于成年人，通过口服或非口服(例如注射、点滴和直肠 部位给药等)给药，1日0.1～100mg/kg,1次或分数次给药即可。
以下，对本发明代表性化合物和药效团的适应性进行说明。以下 表中的距离为埃。
例如，实施例3(5)的环状肽图中的Na1、Na2、Na3、Na4和Na5具有 以下表38的性质，另外，各原子之间的距离如表39所示，存在局部 稳定结构。 〔式中，方框内的Na1、Na2、Na3、Na4和Na5表示用黑圆圈表示的原子， 该原子是与式1中的N1、N2、N3、N4和N5相对应的原子〕 【表38】
对应原子                性质
Na1         氢键接受基团中的氢键接受原子
Na2         疏水性基团
Na3         氢键接受基团中的氢键接受原子
Na4         疏水性基团
Na5         疏水性基团 【表39】
对应原子         距离
Na1-Na2     10.23
Na1-Na3     11.89
Na1-Na4     6.69
Na1-Na5     12.21
Na2-Na3     6.35
Na2-Na4    9.73
Na2-Na5    10.54
Na3-Na4    7.75
Na3-Na5    5.31
Na4-Na5    5.85 因此，该化合物5个原子与药效团一致。 例如，实施例7的化合物为 〔式中，方框内的Nb2、Nb3、Nb4和Nb5表示用黑圆圈表示的原子，该原 子是与式1中的N2、N3、N4和N5相对应的原子〕 的化合物，图中的Nb2、Nb3、Nb4和Nb5具有以下表40的性质，另外， 各原子之间的距离如表41所示，存在局部稳定结构。 【表40】   对应原子               性质
Nb2          疏水性基团
Nb3          氢键接受基团中的氢键接受原子
Nb4          疏水性基团
Nb5          疏水性基团 【表41】
对应原子        距离
Nb2-Nb3      6.55
Nb2-Nb4      10.89
Nb2-Nb5      13.10
Nb3-Nb4    8.61
Nb3-Nb5    7.64
Nb4-Nb5    6.59 因此，该化合物4个原子与药效团一致。 例如，实施例4的化合物为 〔式中，方框内的Nc2、Nc3和Nc4表示用黑圆圈表示的原子，该原子是 与式1中的N2、N3和N4相对应的原子〕 的化合物，图中的Nc2、Nc3和Nc4具有以下表42的性质，另外，各原子 之间的距离如表43所示，存在局部稳定结构。 【表42】
对应原子              性质
Nc2         疏水性基团
Nc3         氢键接受基团中的氢键接受原子
Nc4         疏水性基团 【表43】
对应原子       距离
Nc2-Nc3     9.07
Nc2-Nc4     10.08
Nc3-Nc4     4.85
因此，该化合物3个原子与药效团一致。
例如，实施例3(1)的环状肽图中的Nd1、Nd2、Nd3、Nd4和Nd5具有 以下表44的性质，另外，各原子之间的距离如表45所示，存在局部 稳定结构。 〔式中，方框内的Nd1、Nd2、Nd3、Nd4和Nd5表示用黑圆圈表示的原子， 该原子是与式1中的N1、N2、N3、N4和N5相对应的原子〕。 【表44】   对应原子                  性质
Nd1        氢键接受基团中的氢键接受原子
Nd2        疏水性基团
Nd3        氢键接受基团中的氢键接受原子
Nd4        疏水性基团
Nd5        疏水性基团 【表45】
对应原子      距离
Nd1-Nd2    10.23
Nd1-Nd3    10.24
Nd1-Nd4    3.63
Nd1-Nd5    9.03
Nd2-Nd3    5.97
Nd2-Nd4    11.84
Nd2-Nd5    12.23
Nd3-Nd4    9.90
Nd3-Nd5    7.86
Nd4-Nd5    6.18
因此，该化合物5个原子与药效团一致。
例如，实施例3(2)的环状肽图中的Ne1、Ne2、Ne3、Ne4和Ne5具有 以下表46的性质，另外，各原子之间的距离如表47所示，存在局部 稳定结构。 〔式中，方框内的Ne1、Ne2、Ne3、Ne4和Ne5表示用黑圆圈表示的原子， 该原子是与式1中的N1、N2、N3、N4和N5相对应的原子〕。 【表46】
对应原子                性质
Ne1        氢键供给基团中的供给氢原子结合的原子
Ne2        疏水性基团
Ne3        氢键接受基团中的氢键接受原子
Ne4        疏水性基团
Ne5        疏水性基团 【表47】
对应原子      距离
Ne1-Ne2    7.72
Ne1-Ne3    12.14
Ne1-Ne4    9.41
Ne1-Ne5    15.29
Ne2-Ne3    7.61
Ne2-Ne4    9.29
Ne2-Ne5    11.00
Ne3-Ne4    6.18
Ne3-Ne5    3.65
Ne4-Ne5    7.54
因此，该化合物5个原子与药效团一致。
例如，实施例3(3)的环状肽图中的Nf1、Nf2、Nf3、Nf4和Nf5具有 以下表48的性质，另外，各原子之间的距离如表49所示，存在局部 稳定结构。 〔式中，方框内的Nf1、Nf2、Nf3、Nf4和Nf5表示用黑圆圈表示的原子， 该原子是与式1中的N1、N2、N3、N4和N5相对应的原子〕。 【表48】
对应原子                   性质
Nf1        氢键供给基团中的供给氢原子结合的原子
Nf2        疏水性基团
Nf3        氢键接受基团中的氢键接受原子
Nf4        疏水性基团
Nf5        疏水性基团 【表49】    对应原子          距离
Nf1-Nf2    8.44
Nf1-Nf3    13.51
Nf1-Nf4    9.76
Nf1-Nf5    14.87
Nf2-Nf3    8.46
Nf2-Nf4    9.77
Nf2-Nf5    11.20
Nf3-Nf4    6.66
Nf3-Nf5    5.17
Nf4-Nf5    7.13
因此，该化合物5个原子与药效团一致。
例如，实施例3(4)的环状肽图中的Ng1、Ng2、Ng3、Ng4和Ng5具有 以下表50的性质，另外，各原子之间的距离如表51所示，存在局部 稳定结构。 〔式中，方框内的Ng1、Ng2、Ng3、Ng4和Ng5表示用黑圆圈表示的原子， 该原子是与式1中的N1、N2、N3、N4和N5相对应的原子〕。 【表50】
对应原子                     性质
Ng1        氢键供给基团中的供给氢原子结合的原子
Ng2        疏水性基团
Ng3        氢键接受基团中的氢键接受原子
Ng4        疏水性基团
Ng5        疏水性基团 【表51】
对应原子       距离
Ng1-Ng2    11.24
Ng1-Ng3    13.23
Ng1-Ng4    12.01
Ng1-Ng5    14.86
Ng2-Ng3    4.35
Ng2-Ng4    11.87
Ng2-Ng5    10.66
Ng3-Ng4    9.39
Ng3-Ng5    7.09
Ng4-Ng5    6.59
因此，该化合物5个原子与药效团一致。
例如，实施例3(6)的环状肽图中的Nh1、Nh2、Nh3、Nh4和Nh5具有 以下表52的性质，另外，各原子之间的距离如表53所示，存在局部 稳定结构。 〔式中，方框内的Nh1、Nh2、Nh3、Nh4和Nh5表示用黑圆圈表示的原子， 该原子是与式1中的N1、N2、N3、N4和N5相对应的原子〕。 【表52】
对应原子                     性质
Nh1        氢键接受基团中的氢键接受原子
Nh2        疏水性基团
Nh3        氢键接受基团中的氢键接受原子
Nh4        疏水性基团
Nh5        疏水性基团 【表53】
对应原子      距离
Nh1-Nh2    5.63
Nh1-Nh3    9.79
Nh1-Nh4    8.79
Nh1-Nh5    13.51
Nh2-Nh3    8.26
Nh2-Nh4    9.19
Nh2-Nh5    11.29
Nh3-Nh4    6.95
Nh3-Nh5    4.27
Nh4-Nh5    8.07
因此，该化合物5个原子与药效团一致。
例如，实施例9的化合物图中的Ni2、Ni3、Ni4和Ni5具有以下表54 的性质，另外，各原子之间的距离如表55所示，存在局部稳定结构。 〔式中，方框内的Ni2、Ni3、Ni4和Ni5表示用黑圆圈表示的原子，该原 子是与式1中的N2、N3、N4和N5相对应的原子〕。 【表54】
对应原子                   性质
Ni2        疏水性基团
Ni3        氢键接受基团中的氢键接受原子
Ni4        疏水性基团
Ni5        疏水性基团 【表55】
对应原子   距离
Ni2-Ni3    4.44
Ni2-Ni4    6.97
Ni2-Ni5    13.22
Ni3-Ni4    5.19
Ni3-Ni5    9.74
Ni4-Ni5    7.06
因此，该化合物4个原子与药效团一致。
例如，实施例12的化合物图中的Nj2、Nj3、Nj4和Nj5具有以下表56 的性质，另外，各原子之间的距离如表57所示，存在局部稳定结构。 〔式中，方框内的Nj2、Nj3、Nj4和Nj5表示用黑圆圈表示的原子，该原 子是与式1中的N2、N3、N4和N5相对应的原子〕。 【表56】
对应原子                  性质
Nj2        疏水性基团
Nj3        氢键接受基团中的氢键接受原子
Nj4        疏水性基团
Nj5        疏水性基团 【表57】
对应原子       距离
Nj2-Nj3    3.87
Nj2-Nj4    8.33
Nj2-Nj5    9.42
Nj3-Nj4    8.12
Nj3-Nj5    9.45
Nj4-Nj5    4.80
因此，该化合物4个原子与药效团一致。
例如，实施例13的化合物图中的Nk2、Nk3、Nk4和Nk5具有以下表58 的性质，另外，各原子之间的距离如表59所示，存在局部稳定结构。 〔式中，方框内的Nk2、Nk3、Nk4和Nk5表示用黑圆圈表示的原子，该原 子是与式1中的N2、N3、N4和N5相对应的原子〕。 【表58】
对应原子                  性质
Nk2        疏水性基团
Nk3        氢键接受基团中的氢键接受原子
Nk4        疏水性基团
Nk5        疏水性基团 【表59】    对应原子    距离
Nk2-Nk3    7.63
Nk2-Nk4    13.26
Nk2-Nk5    13.28
Nk3-Nk4    10.39
Nk3-Nk5    9.48
Nk4-Nk5    7.68
因此，该化合物4个原子与药效团一致。
例如，实施例3(10)的环状肽图中的Nl1、Nl2、Nl3、Nl4和Nl5具 有以下表60的性质，另外，各原子之间的距离如表61所示，存在局 部稳定结构。 〔式中，方框内的Nl1、Nl2、Nl3、Nl4和Nl5表示用黑圆圈表示的原子， 该原子是与式1中的N1、N2、N3、N4和N5相对应的原子〕。 【表60】
对应原子                  性质
Nl1        氢键接受基团中的氢键接受原子
Nl2        疏水性基团
Nl3        氢键接受基团中的氢键接受原子
Nl4        疏水性基团
Nl5        疏水性基团 【表61】
对应原子      距离
Nl1-Nl2    5.33
Nl1-Nl3    12.02
Nl1-Nl4    8.40
Nl1-Nl5    12.16
Nl2-Nl3    9.33
Nl2-Nl4    8.42
Nl2-Nl5    10.53
Nl3-Nl4    8.88
Nl3-Nl5    7.77
Nl4-Nl5    4.36
因此，该化合物5个原子与药效团一致。
例如，实施例47的化合物图中的Nm2、Nm3、Nm4和Nm5具有以下表62 的性质，另外，各原子之间的距离如表63所示，存在局部稳定结构。 〔式中，方框内的Nm2、Nm3、Nm4和Nm5表示用黑圆圈表示的原子，该原 子是与式1中的N2、N3、N4和N5相对应的原子〕。 【表62】
对应原子                   性质
Nm2    疏水性基团
Nm3    氢键接受基团中的氢键接受原子
Nm4    疏水性基团
Nm5    疏水性基团 【表63】
对应原子      距离
Nm2-Nm3    6.51
Nm2-Nm4    12.58
Nm2-Nm5    12.01
Nm3-Nm4    9.00
Nm3-Nm5    5.85
Nm4-Nm5    6.47
因此，该化合物4个原子与药效团一致。
例如，实施例43的化合物图中的Nn2、Nn3、Nn4和Nn5具有以下表64 的性质，另外，各原子之间的距离如表65所示，存在局部稳定结构。 〔式中，方框内的Nn2、Nn3、Nn4和Nn5表示用黑圆圈表示的原子，该原 子是与式1中的N2、N3、N4和N5相对应的原子〕 【表64】
对应原子                  性质
Nn2        疏水性基团
Nn3        氢键接受基团中的氢键接受原子
Nn4        疏水性基团
Nn5        疏水性基团 【表65】
对应原子         距离
Nn2-Nn3    8.37
Nn2-Nn4    8.72
Nn2-Nn5    12.02
Nn3-Nn4    6.80
Nn3-Nn5    5.39
Nn4-Nn5    7.43
因此，该化合物4个原子与药效团一致。
例如，实施例41的化合物图中的No2、No3、No4和No5具有以下表66 的性质，另外，各原子之间的距离如表67所示，存在局部稳定结构。 〔式中，方框内的No2、No3、No4和No5表示用黑圆圈表示的原子，该原 子是与式1中的N2、N3、N4和N5相对应的原子〕 【表66】
对应原子                  性质
No2        疏水性基团
No3        氢键接受基团中的氢键接受原子
No4        疏水性基团
No5        疏水性基团 【表67】    对应原子       距离
No2-No3    8.29
No2-No4    8.47
No2-No5    12.68
No3-No4    5.66
No3-No5    6.43
No4-No5    8.08
因此，该化合物4个原子与药效团一致。
例如，实施例38的化合物图中的Np2、Np3和Np5具有以下表68的 性质，另外，各原子之间的距离如表69所示，存在局部稳定结构。 〔式中，方框内的Np2、Np3和Np5表示用黑圆圈表示的原子，该原子是 与式1中的N2、N3和N5相对应的原子〕。 【表68】
对应原子                  性质
Np2        疏水性基团
Np3        氢键接受基团中的氢键接受原子
Np5        疏水性基团 【表69】
对应原子      距离
Np2-Np3    6.26
Np2-Np5    12.96
Np3-Np5    6.97
因此，该化合物3个原子与药效团一致。
例如，实施例88的化合物图中的Nq2、Nq3、Nq4和Nq5具有以下表70 的性质，另外，各原子之间的距离如表71所示，存在局部稳定结构。 〔式中，方框内的Nq2、Nq3、Nq4和Nq5表示用黑圆圈表示的原子，该原 子是与式1中的N2、N3、N4和N5相对应的原子〕。 【表70】
对应原子                  性质
Nq2        疏水性基团
Nq3        氢键接受基团中的氢键接受原子
Nq4        疏水性基团
Nq5        疏水性基团 【表71】
对应原子         距离
Nq2-Nq3    6.15
Nq2-Nq4    10.68
Nq2-Nq5    11.31
Nq3-Nq4    7.84
Nq3-Nq5    9.12
Nq4-Nq5    8.15
因此，该化合物4个原子与药效团一致。
例如，实施例82的化合物图中的Nr2、Nr3、Nr4和Nr5具有以下表72 的性质，另外，各原子之间的距离如表73所示，存在局部稳定结构。 〔式中，方框内的Nr2、Nr3、Nr4和Nr5表示用黑圆圈表示的原子，该原 子是与式1中的N2、N3、N4和N5相对应的原子〕。 【表72】
对应原子       性质
Nr2        疏水性基团
Nr3        氢键接受基团中的氢键接受原子
Nr4        疏水性基团
Nr5        疏水性基团 【表73】
对应原子         距离
Nr2-Nr3    5.41
Nr2-Nr4    8.10
Nr2-Nr5    12.32
Nr3-Nr4    6.45
Nr3-Nr5    9.56
Nr4-Nr5    5.58
因此，该化合物4个原子与药效团一致。
例如，实施例90的化合物图中的Ns2、Ns3、Ns4和Ns5具有以下表74 的性质，另外，各原子之间的距离如表75所示，存在局部稳定结构。 〔式中，方框内的Ns2、Ns3、Ns4和Ns5表示用黑圆圈表示的原子，该原 子是与式1中的N2、N3、N4和N5相对应的原子〕 【表74】
对应原子                  性质
Ns2        疏水性基团
Ns3        氢键接受基团中的氢键接受原子
Ns4        疏水性基团
Ns5        疏水性基团 【表75】
对应原子         距离
Ns2-Ns3    5.11
Ns2-Ns4    13.14
Ns2-Ns5    10.85
Ns3-Ns4    8.81
Ns3-Ns5    5.95
Ns4-Ns5    5.59
因此，该化合物4个原子与药效团一致。
例如，实施例25(8)的化合物图中的Nt2、Nt3和Nt5具有以下表76 的性质，另外，各原子之间的距离如表77所示，存在局部稳定结构。 〔式中，方框内的Nt2、Nt3和Nt5表示用黑圆圈表示的原子，该原子是 与式1中的N2、N3和N5相对应的原子〕 【表76】
对应原子                  性质
Na2        疏水性基团
Na3        氢键接受基团中的氢键接受原子
Na5        疏水性基团 【表77】
对应原子         距离
Nt2-Nt3    5.83
Nt2-Nt5    13.01
Nt3-Nt5    7.79
因此，该化合物3个原子与药效团一致。
以下，说明本发明代表性化合物的药理作用。 〔试验方法〕 试验例1对AP-1与其识别序列结合反应的作用(ELISA)
将从Hela细胞调制的含有转录因子AP-1的核提取蛋白质在 Hepais缓冲液(20mM Hepais-氢氧化钾(pH7.9)、0.5mM乙二胺四乙 酸、50mM氯化钾、10％甘油)中固化到96孔ELISA板上(100ng/孔)， 洗净后，用牛血清白蛋白进行阻断处理后，用于使用核提取蛋白质的 结合分析。
另外，合成含有DNA结合部位的Jun肽以及N末端通过甘氨酸4 残基介导标记生物素的Fos肽〔Nature，第373卷，第257-261页， 1995年〕，分别溶解于Tris缓冲液〔20mM Tris-盐酸(pH7.5)、50mM 氯化钾、1mM乙二胺四乙酸、10mM氯化镁、1mM二硫苏糖醇、0.5M盐 酸胍、30％甘油〕后，等摩尔量混合，作为AP-1复合体(Fos/Jun 肽)使用。AP-1复合体添加到固定了抗生物素蛋白的96孔ELISA板 上(100pmol/孔)，洗净后，用牛血清白蛋白进行阻断处理，用于使 用AP-1复合体的结合分析。
将以此2种固化AP-1为模板委托合成的含有AP-1结合序列(3’ -TGAGTCA-5’)的地高辛配基标记双链寡聚核苷酸(22mer)在结合 反应溶液〔Hepais缓冲液或25mM Tris-盐酸(pH7.9)、0.5mM乙二 胺四乙酸、0.05％Nonidet P-40、10％甘油〕中，在试样存在或不存 在的条件下，在室温下反应30～60分钟。反应结束后，用含有0.05 ％Tween-20的Hepais缓冲液洗涤除去未结合的标记寡聚核苷酸。 然后，添加过氧化酶标记的抗地高辛配基抗体，与AP-1上结合的标 识低聚核苷酸反应。用含有0.05％ Tween-20的Hepais缓冲液洗涤 除去过剩的抗体后，以邻苯二胺作为基质在含有过氧化氢的100mM柠 檬酸缓冲液(pH5.0)中反应一定时间，在各孔中添加硫酸水溶液后， 测定吸光度(492nm)。以没有试样存在条件下得到的吸光度为100％， 由试样存在条件下得到的吸光度计算出试样的抑制率。
结果如表78和表79所示。 【表78】 使用Fos/Jun肽的ELISA的结果
实施例序号                抑制率(％)
                   200μm            500μm    
    4                 8                 15
    7                 14                46
    8                 9                 20
    9                 23                37
    12                24                90
    13                43                96
    14                21                90
    15                19                64
    16                21                65
    25(5)             39                98
    25(8)             27                79
    37(7)             4                 22
    38                18                91
    41                27                78
    43                28                72
    47                35                92
    53                30                79
    57                13                62
    58                22                88
    68(2)             78                96
    68(8)             24                94
73                  18           74
82                  28           97
88                  29           72
90                  26           96
实施例序号12、15、25(5)和43按照实施例17的方法制成钠盐 后进行测定。另外，对于实施例序号68(8)，对2种异构体中极性 低的物质进行测定。 【表79】 使用核提取蛋白质的ELISA的结果
实施例序号                    抑制率(％)
                                100μm
    2                           81
    3(2)                        94
    3(3)                        43
    3(4)                        64
    3(5)                        43
    3(6)                        42
    3(7)                        74
    3(8)                        64
    3(9)                        48
    3(10)                       76
    3(11)                       48
本试验系统中使用Fos/Jun肽时，优选500μm时显示10％以上抑 制率的化合物，使用核提取蛋白质时，优选100μm时显示10％以上抑 制率的化合物。 试验例2小鼠的Ⅱ型胶原关节炎
试验考察实施例12的化合物对小鼠Ⅱ型胶原关节炎的效果。使 用8周龄的雄性DBA/1J小鼠(日本Chars·Rybar)。在溶解于0.1mol/L 醋酸的2mg/ml牛Ⅱ型胶原溶液(高研)中加入等量的弗罗因德完全 佐剂(Nacaritesk)，制备乳剂，将0.2ml注射于尾根部皮内。从初 次接种时到第22天进行同样的处置，诱发关节炎。将化合物悬浊于0.5 ％甲基纤维素水溶液中，由第22天至第36天1日1次口服给予 100mg/kg。另外，对照组(阴性对照组)同样给予0.5％的甲基纤维 素水溶液。评价关节炎强度，关节炎评分是没有变化为0分，1、2指 关节肿胀或仅手根部·足根部关节轻度肿胀为1分，其以上的关节肿 胀·发红的为2分，确认前肢或后肢全部明显肿胀为3分，四肢合计 的满分为12分。第37天拍摄四肢的X射线照片，对关节·骨破坏的 程度进行评价，根据第2～5指间关节、第1～5中手指和中足指关节、 踵骨有无骨破坏现象评价为0或1分，根据手根部和足根部的破坏程 度评价为0～3分，关节·骨破坏评分四肢最高为50分。
初次接种时至第37天的结果发现对照组的关节炎评分为8，关 节·骨破坏评分为26，而化合物给药组分别为3、10，相对于对照组 分别抑制了63％、62％。
                    发明的最佳实施方式
以下，结合实施例说明本发明，但是本发明并不仅限于这些实施 例。
氨基酸残基用IUPAC和IUB规定的3个字母表示。另外，没有特 殊定义的场合，表示L体。另外，以下的简写符号表示下述含义。
 Fomc:9-芴基甲氧基羰基
 PyBOP：苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐
 HOBt:N-羟基苯并三唑·1水合物
 DMF:N,N-二甲基甲酰胺
 DIEA:N,N-二异丙基乙胺
 DCM：二氯甲烷
 TFA：三氟醋酸
 DMSO：二甲基亚砜
 Cys(Trt):S-三苯甲基-L-半胱氨酸
 Asp(tBu):L-天冬氨酸β-叔丁基酯
 Ac：乙酰基
 Me：甲基
 Et：乙基
 nPr：正丙基
 iPr：异丙基
 iBu：异丁基
 iAm：异戊基
 Ph：苯基
 Py：吡啶基
 (4-NO2)PhCH2：对硝基苄基
 CDCl3：氘代氯仿
 d6-DMSO：氘代二甲基亚砜
 另外，(Cys1-Cys10)表示在第1个和第10个Cys残基之间具有 二硫键，(Cys2-Cys11)表示在第2个和第11个Cys残基之间具有二 硫键。
 HPLC精制采用下述条件进行。
 柱：YMC PROTEIN-RP(250×20mm I.D.)
 洗脱速度：0.8ml/min
 检测波长：UV230nm
 洗脱溶剂：CH3CN(10-30％)于0.1％TFA-H2O(30分钟)
 硅胶柱色谱的载体使用BW-127ZH(富士Silycia化学制)。 实施例1
 向Rink amide MBHA树脂1.82g(0.55mmol)中加入DMF，使树脂溶 胀后，加入20％哌啶/DMF溶液15ml，振荡20分钟，除去Fmoc基团。 将得到的树脂用DMF洗涤6次以后，依次加入Fmoc-Cys(Trt)-OH 1.46g、HOBt 0.38g、PyBOP 1.30g和DMF 12ml、DIEA 0.87ml，振荡 60分钟。过滤除去反应液后，将树脂用DMF洗涤6次。按照同样的操 作，由C端依次使氨基酸(Fmoc氨基酸衍生物依次使用Fmoc-Gly-OH、 Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、 Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、)缩 合。形成肽链后，用20％哌啶/DMF溶液脱去保护基Fmoc基团，在DMF-DCM (1∶1)混合溶液15ml中，加入醋酸酐0.94ml和DIEA 1.74ml，振荡 30分钟。过滤除去反应液后，将树脂用DMF洗涤4次，用DCM洗涤3 次，得到Ac-Cys(Trt)-Gly-Gln-Leu-Asp(tBu)-Leu-Ala-Asp(tBu)- Gly-Cys(Trt)-Rink amide MBHA树脂3.16g。 实施例2
将实施例1得到的保护肽树脂1.42g加入TFA-茴香硫醚-水 (92.5∶5∶2.5)混合溶液40ml中，振荡4小时。过滤除去不溶物，减 压条件下浓缩滤液。在残渣中加入乙醚100ml，在冰冷条件下放置30 分钟。将反应混合物离心分离后，在残渣中加入10％醋酸水溶液 100ml。过滤除去不溶物后，将滤液冷冻干燥，得到直链肽粉末。分离 出所得全部直链肽粉末的约1/4，溶解于10％DMSO/TFA混合溶液40ml 中，在室温下放置15小时。在减压条件下浓缩反应液，加入乙醚50ml， 冰冷条件下放置30分钟。将反应混合物离心分离后，在残渣中加入10 ％醋酸水溶液15ml，过滤除去不溶物。将得到的滤液用HPLC精制， 冷冻干燥，得到Ac-Cys1-Gly-Gln-Leu-Asp-Leu-Ala-Asp-Gly-Cys10- NH2(Cys1-Cys10)6mg。 ESI-MS:m/z1033[M+H]+理论值1032(C40H64N12S2) 实施例3
按照与实施例2相同的方法，得到下面的化合物。 3(1)Ac-Cys1-Gly-Gln-Leu-Asp-Leu-Ala-Leu-Gly-Cys10-NH2(Cys1-Cys10) ESI-MS:m/z1031 for [M+H]+(calcd 1030 for C42H70N12O14S2) 3(2)Ac-Cys1-Gly-Gln-Leu-Ser-Leu-Ala-Leu-Gly-Cys10-NH2(Cys1-Cys10) ESI-MS:m/z1003 for [M+H]+(calcd 1002 for C41H70N12O13S2) 3(3)Ac-Cys1-Gly-Gln-Leu-Asp-Leu-Ala-Gly-Gly-Cys10-NH2(Cys1-Cys10) ESI-MS:m/z975 for [M+H]+(calcd 974 for C38H62N12O14S2) 3(4)Ac-Cys1-Gly-Gln-Leu-Asp-Leu-Ala-Asn-Gly-Cys10-NH2(Cys1-Cys10) ESI-MS:m/z1032 for [M+H]+(calcd 1031 for C40H65N13O15S2) 3(5)Ac-Cys1-Gly-Gln-Leu-Ser-Leu-Ala-Asp-Gly-Cys10-NH2(Cys1-Cys10) ESI-MS:m/z1005 for [M+H]+(calcd 1004 for C39H64N12O15S2) 3(6)Ac-Cys1-Gly-Asn-Leu-Asp-Leu-Ala-Asp-Gly-Cys10-NH2(Cys1-Cys10) ESI-MS:m/z1019 for [M+H]+(calcd 1018 for C39H62N12O16S2) 3(7)Ac-Asn-Cys2-Gly-Asn-Leu-Leu-Ala-Leu-Gly-Ser-Cys11-NH2(Cys2-Cys1 1) ESI-MS:m/z1103 for [M+H]+(calcd 1102 for C44H74N14O15S2) 3(8)Ac-Cys1-Gly-Asn-Leu-Leu-Ala-Leu-Gly-Ser-Cys10-NH2(Cys1-Cys10) ESI-MS:m/z989 for [M+H]+(calcd 988 for C40H68N12O13S2) 3(9)Ac-Asn-Cys2-Gly-Asn-Ala-Leu-Ala-Leu-Gly-Ser-Cys11-NH2(Cys2-Cys1 1) ESI-MS:m/z1061 for [M+H]+(calcd 1060 for C41H68N14O15S2) 3(10)Ac-Cys1-Gly-Asn-Leu-Leu-Ala-Leu-Gly-Asp-Cys10-NH2(Cys1-Cys10) ESI-MS:m/z1017 for [M+H]+(calcd 1016 for C41H68N12O14S2) 3(11)Ac-Cys1-Gly-Asn-Leu-Leu-Ser-Leu-Gly-Asp-Cys10-NH2(Cys1-Cys10) ESI-MS:m/z1033 for [M+H]+(calcd 1032 for C41H68N12O15S2) 实施例4
将(3S)-8-(3-甲基亚丁基)-1-硫杂-4-氮杂螺〔4.5〕 癸烷-3-羧酸0.79g、三乙胺1.20ml溶解于二氯甲烷8ml。在5～10 ℃下向该溶液中滴加由异己酸0.48ml、草酰氯0.38ml和二氯甲烷5ml 配制的含有异己酰氯的二氯甲烷溶液，室温下搅拌2小时。向反应混 合物中加入氯仿和水，用2mol/L盐酸调节为pH2.0，分离出有机层。 依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减 压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：氯仿∶甲醇=9∶1〕 精制得到的残留物，得到无色结晶的(3S)-8-(3-甲基亚丁基) -4-(甲基戊酰基)-1-硫杂-4-氮杂螺〔4.5〕癸烷-3-羧酸 1.10g。
NMR(CDCl3)δ値：0.7-1.1(12H,m),1.2-3.4(18H,m),4.8-5.3(2H,m),6.9-
7.4(1H,bs) 实施例5
将4-异丁氧基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸0.62g 溶解于二氯甲烷6ml，在室温下加入草酰氯0.25ml后，在室温下搅拌 1小时。在5～10℃下依次加入氯化铝0.62g和1,3-二异丁氧基苯 0.77g后，室温下搅拌1小时。将反应混合物加入到氯仿和水的混合 物中，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后， 用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗 脱液：正己烷∶乙酸乙酯=95∶5〕精制得到的残留物，得到无色油状的 2-〔5-(2,4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕乙酸乙 酯0.63g。   NMR(CDCl3)δ値：0.73(6H,d,J=6.6Hz),1.02(6H,d,J=6.6Hz),   1.05(6H,d,J=6.6Hz),1.5-2.4(3H,m),3.5-4.0(11H,m),6.4-6.7(2H,m),   6.81(1H,d,J=8.1Hz),7.35(1H,d,J=8.5Hz),7.5-7.9(2H,m) 实施例6
按照与实施例5同样的方法得到5-(2,4-二异丁氧基苯甲酰基) -2-异丁氧基苯甲酸异丁酯。   NMR(CDCl3)δ値：0.69(6H,d,J=6.6Hz),0.9-1.2(18H,m),1.2-2.4(4H,m),   3.63(2H,d,J=6.3Hz),3.77(2H,d,J=6.6Hz),3.85(2H.d,J=7.6Hz),   4.06(2H,d,J=6.6Hz),6.3-6.7(2H,m),6.95(1H,d,J=8.8Hz),7.40(1H,d,J=8.1Hz),   7.94(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),8.17(1H,d,J=2.4Hz) 实施例7
将2-〔5-(2,4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕 乙酸甲酯0.57g溶解在甲醇6ml中，加入5mol/L氢氧化钠0.72ml后， 室温下搅拌1小时，接着在50～60℃下搅拌1小时。向反应混合物中 加入氯仿和水，用2mol/L盐酸调节pH至2.0，分离取出有机层。将 得到的有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减 压蒸馏除去溶剂，得到无色结晶的2-〔5-(2,4-二异丁氧基苯甲 酰基)-2-异丁氧基苯基〕乙酸0.45g。   NMR(CDCl3)δ値：0.7-1.1(18H,m),1.5-2.3(3H,m),3.6-3.9(8H,m),6.4-   7.8(7H,m) 实施例8
按照与实施例7相同的方法，得到5-(2,4-二异丁氧基苯甲酰 基)-2-异丁氧基苯甲酸。   NMR(CDCl3)δ値：0.65(6H,d,J=6.8Hz),0.9-1.2(12H,m),1.2-2.4(3H,m),   3.62(2H,d,J=6.4Hz),3.78(2H,d,J=6.6Hz),4.10(2H,d,J=6.4Hz),6.4-6.6(2H,m),   7.0-8.6(1H,bs),7.09(1H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,d,J=8.5Hz),   8.11(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),8.47(1H,d,J=2.2Hz) 实施例9
将2-〔5-(2,4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕 乙酸100mg溶解在甲醇2ml中，5～10℃下加入氢硼化钠18mg后，50～ 60℃下搅拌1小时。再在室温下加入氢硼化钠40mg和氯化锂40mg后， 50～60℃搅拌2小时。向反应混合物中加入氯仿和水，用2mol/L盐酸 调节pH至2.0，分离取出有机层。将得到的有机层依次用水和饱和食 盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状 的2-〔5-〔(2,4-二异丁氧基苯基)(羟基)甲基〕-2-异丁 氧基苯基〕乙酸500mg。   NMR(CDCl3)δ値：0.7-1.1(18H,m),1.5-2.3(3H,m),3.4-3.9(10H,m),5.93(1H,s),   5.7-7.5(6H,m) 实施例10
按照与实施例5相同的方法，得到3-〔5-(2,4-二异丁氧基 苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸乙酯。   NMR(CDCl3)δ値：0.70(6H,d,J=6.8Hz),1.0-1.1(12H,m),1.23(3H,t,J=7.1Hz),   1.5-2.3(3H,m),2.4-2.7(2H,m),2.8-3.1(2H,m),3.6-3.8(6H,m),   4.12(2H,q,J=6.8Hz),6.4-6.6(2H,m),6.78(1H,d,J=9.3Hz),7.2-7.4(1H,m),   7.5-7.7(2H,m) 实施例11
按照与实施例5相同的方法，得到3-〔5-(2,4-二异丁氧基 苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕-2-丙烯酸乙酯。   NMR(CDCl3)δ値：0.68(6H,d,J=6.6Hz),1.01(6H,d,J=6.3Hz),   1.07(6H,d,J=6.1Hz),1.33(3H,t,J=7.1Hz),1.6-2.4(3H,m),3.6-3.9(6H,m),   4.25(2H,q,J=7.1Hz),6.3-8.1(8H,m) 实施例12
按照与实施例7相同的方法，得到3-〔5-(2,4-二异丁氧基 苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸。   NMR(CDCl3)δ値：0.70(6H,d,J=6.8Hz),1.0-1.1(12H,m),1.6-2.4(3H,m),2.5-   2.8(2H,m),2.8-3.1(2H,m),3.62(2H,d,J=6.4Hz),3.77(2H,d,J=6.3Hz),   3.80(2H,d,J=6.1Hz),6.4-6.6(2H,m),6.79(1H,d,J=9.0Hz),7.2-7.5(1H,m),   7.6-7.8(2H,m),7.8-8.8(1H,bs) 实施例13
按照与实施例7相同的方法，得到3-〔5-(2,4-二异丁氧基 苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕-2-丙烯酸。   NMR(CDCl3)δ値：0.68(6H,d,J=6.6Hz),1.06(6H,d,J=6.6Hz),   1.08(6H,d,J=6.8Hz),1.5-2.4(3H,m),3.63(2H,d,J=6.3Hz),3.7-3.9(4H,m),   6.4-8.2(9H,m) 实施例14
将3-〔5-(2,4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕 -2-丙烯酸150mg溶解在四氢呋喃2ml中，5～10℃下加入氢化铝锂 14mg后，搅拌1小时。向反应混合物中加入氯仿和水，用2mol/L盐 酸调节pH至3.0，分离取出有机层。将得到的有机层依次用水和饱和 食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残 渣用硅胶柱层析法〔洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯=4∶1〕精制，得到无色 泡状的3-〔5-〔(2,4-二异丁氧基苯基)(羟基)甲基〕-2- 异丁氧基苯基〕-2-丙烯酸80mg。   NMR(CDCl3)δ値：0.9-1.1(18H,m),1.8-2.4(3H,m),3.6-4.0(7H,m),5.94(1H,bs),   6.3-7.7(8H,m),8.08(1H,d,J=16.4Hz) 实施例15
按照与实施例14相同的方法，得到3-{5-〔(2,4-二异丁氧 基苯基)(羟基)甲基〕-2-异丁氧基苯基}丙酸。   NMR(CDCl3)δ値：0.7-1.1(18H,m),1.7-2.3(3H,m),2.5-3.1(4H,m),3.4-   3.9(7H,m),5.93(1H,bs),6.2-8.0(7H,m) 实施例16
将2-〔5-(2,4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕 乙酸200mg溶解在乙醇2ml中，加入5％钯-碳40mg后，氢气流、室 温下搅拌1小时。用硅藻土过滤反应混合物后，减压蒸馏除去溶剂。 将得到的残渣用硅胶柱层析法〔洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯=4∶1〕精制， 得到无色油状的2-〔5-(2,4-二异丁氧基苯甲基)-2-异丁氧 基苯基〕乙酸140mg。   NMR(CDCl3)δ値：0.9-1.1(18H,m),1.7-2.3(3H,m),3.4-3.9(10H,m),6.2-   6.5(2H,m),6.6-7.3(5H,m) 实施例17
将3-〔5-(2,4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕 丙酸9.0g溶解在乙醇90ml中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液18.2ml 后，室温下搅拌10分钟。将反应混合物减压蒸馏除去溶剂。将得到的 残渣用反相硅胶柱层析法〔洗脱液：乙腈∶水=1∶1〕精制，得到无色泡 状的3-〔5-(2,4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕 丙酸钠7.6g。   NMR(CDCl3)δ値：0.5-1.1(18H,m),1.5-2.5(5H,m),2.6-2.9(2H,m),3.4-   3.9(6H,m),6.3-6.7(3H,m),7.1-7.5(2H,m),7.63(1H,s) 实施例18
按照与实施例17相同的方法,得到3-〔5-〔(2,4-二异丁氧 基苯基)(羟基)甲基〕-2-异丁氧基苯基〕丙酸钠。 实施例19
将(2R,4R)-4-异丁氧基-2-(4-甲基戊基)吡咯烷0.16g 和三乙胺0.78ml溶于四氢呋喃4.8ml,5～10℃下滴加含有3-(苄氧 基羰基甲基)-4-异丁氧基苯甲酸0.48g、乙二酰氯0.09ml和用四 氢呋喃4.8ml制备的3-(苄氧基羰基甲基)-4-异丁氧基苯甲酰氯 的四氢呋喃溶液后，室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入乙酸乙 酯和水，用6mol/L盐酸调节pH至3.0，分离取出有机层。将得到的 有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏 除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析法〔洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯 =3∶1〕精制，得到黄色油状的2-(2-异丁氧基-5-{〔(2R,4R) -4-异丁氧基-2-(4-甲基戊基)吡咯烷基〕羰基}苯基)乙酸苯 甲酯0.18g。   NMR(CDCl3)δ値：0.85(6H,d,J=6.1Hz),0.89(6H,d,J=7.6Hz),1.08(6H,d,J=7.2Hz),   1.1-2.4(11H,m),2.9-3.2(2H,m),3.5-4.6(7H,m),5.12(2H,bs),   6.82(1H,d,J=8.3Hz),7.2-7.5(8H,m) 实施例20
按照与实施例7相同的方法，得到2-(2-异丁氧基-5-{〔(2R, 4R)-4-异丁氧基-2-(4-甲基戊基)吡咯烷基〕羰基}苯基)乙 酸。   NMR(CDCl3)δ値：0.8-0.9(12H,m),1.02(6H,d,J=6.6Hz),1.1-2.4(11H,m),2.9-   3.2(2H,m),3.4-4.0(7H,m),4.1-4.5(1H,m),6.81(1H,d,J=8.6Hz),7.2-7.6(3H,m) 实施例21
按照与实施例5相同的方法，得到表80的化合物。 【表80】 No.        R1      R3      R4      A 21(1)      O-iBu    H        O-iBu    CH2COOMe 21(2)      O-iBu    O-nPr    O-nPr    CH2COOMe 21(3)      O-iBu    O-iAm    O-iAm    CH2COOMe 21(4)      O-iAm    O-iBu    O-iBu    CH2COOMe 21(5)      O-iAm    O-iAm    O-iAm    CH2COOMe 21(6)      O-iBu    O-iAm    O-iAm    (CH2)2COOEt 21(7)      O-iAm    O-iBu    O-iBu    (CH2)2COOEt 21(8)      O-iBu    H        O-iBu    (CH2)2COOEt 21(9)      O-iAm    O-iAm    O-iAm    (CH2)2COOEt 21(10)     O-iBu    O-iBu    O-iBu    (CH2)3COOEt 21(11)     O-iBu    O-iBu    O-iBu    CH2CH=CHCOOEt 21(12)     O-iAm    O-iBu    O-iBu    CH2CH=CHCOOEt 21(13)     O-Ac     O-iBu    O-iBu    (CH2)2COOEt 21(1) NMR(CDCl3)δ値：1.05(12H,d,J=6.6Hz),1.92-2.28(2H,m),3.69(5H,s), 3.82(4H,d,J=6.1Hz),6.84-7.00(3H,m),7.70-7.83(4H,m) 21(2) NMR(CDCl3)δ値：0.74(3H,t,J=7.1Hz),0.98-1.14(9H,m),1.42-2.25(5H,m), 3.63(2H,s),3.66(3H,s),3.75-4.04(6H,m),6.48-6.56(2H,m), 6.81(1H,d,J=8.6Hz),7.35(1H,d,J=8.8Hz),7.66-7.76(2H,m) 21(3) NMR(CDCl3)δ値：0.76(6H,d,J=5.9Hz),0.98(6H,d,J=6.1Hz), 1.02(6H,d,J=6.6Hz), 1.17-2.32(7H,m),3.63(2H,s),3.65(3H,s), 3.79(2H,d,J=6.1Hz),3.88-4.08(2H,m),4.04(2H,t,J=6.6Hz),6.47-6.56(2H,m), 6.80(1H,d,J=8.8Hz),7.36(1H,d,J=8.6Hz),7.64-7.73(2H,m) 21(4) NMR(CDCl3)δ値：0.72(6H,d,J=6.6Hz),0.95(6H,d,J=6.1Hz), 1.05(6H,d,J=6.6Hz),1.59-2.05(5H,m),3.60-3.81(6H,m),3.65(3H,s),3.98- 4.12(2H,m),6.47-6.57(2H,m),6.82(1H,d,J=9.0Hz),7.36(1H,d,J=8.3Hz), 7.65-7.75(2H,m) 21(5) NMR(CDCl3)δ値：0.76(6H,d,J=5.9Hz),0.96(6H,d,J=5.9Hz), 0.99(6H,d,J=5.9Hz),1.18-1.73(9H,m),3.61(2H,s),3.65(3H,s),3.81- 4.04(6H,m),6.47-6.78(2H,m),6.83(1H,d,J=8.5Hz),7.36(1H,d,J=8.5Hz), 7.64-7.73(2H,m) 21(6) NMR(CDCl3)δ値：0.74(6H,d,J=5.6Hz),0.95-1.34(15H,m),1.61-1.73(3H,m), 2.04-2.30(4H,m),2.56-2.64(2H,m),2.8 6-3.05(2H,m),3.76-4.24(8H,m), 6.47-6.56(2H,m),6.78(1H,d,J=9.5Hz),7.36(1H,d,J=8.3Hz),7.58-7.65(2H,m) 21(7) NMR(CDCl3)δ値：0.70(6H,d,J=6.6Hz),0.93-1.15(12H,m),1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.57-2.35(5H,m),2.48-2.67(2H,m),2.80-3.02(2H,m),3.61(2H,d,J=6.5Hz), 3.77(2H,d,J=6.4Hz),3.99-4.23(4H,m),6.46-6.57(2H,m), 6.81(1H,d,J=8.1Hz),7.34(1H,d,J=8.1Hz),7.59-7.68(2H,m) 21(8) NMR(CDCl3)δ値：1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.07(6H,d,J=6.6Hz),1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.90-2.30(2H,m),2.59-2.71(2H,m), 2.91-3.12(2H,m),3.80(2H,d,J=6.6Hz),3.82(2H,d,J=6.1Hz), 4.13(2H,q,J=7.1Hz),6.81-6.99(3H,m),7.63-7.82(4H,m) 21(9) NMR(CDCl3)δ値：0.74(6H,d,J=6.1Hz),0.96(6H,d,J=6.9Hz), 0.98(6H,d,J=6.1Hz),1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.56-2.04(9H,m),2.26-2.67(2H,m), 2.85-3.02(2H,m),3.86-4.23(8H,m),6.44-6.56(2H,m),6.82(1H,d,J=8.1Hz), 7.38(1H,d,J=8.1Hz),7.58-7.68(2H,m) 21(10) NMR(CDCl3)δ値：0.72(6H,d,J=6.6Hz),1.05(12H,d,J=6.6Hz), 1.23(3H,t,J=7.0Hz),1.90-2.31(7H,m),2.68(2H,t,J=7.3Hz), 3.62(2H,d,J=6.4Hz),3.78(4H,d,J=6.6Hz),4.11(2H,q,J=7.2Hz),6.47- 6.59(2H,m),6.77(1H,d,J=9.3Hz),7.35(1H,d,J=7.8Hz),7.58-7.64(2H,m) 21(11) NMR(CDCl3)δ値：0.70(6H,d,J=6.4Hz),1.03(6H,d,J=6.8Hz), 1.04(6H,d,J=6.6Hz),1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.68-2.23(3H,m), 3.50(2H,d,J=6.8Hz),3.62(2H,d,J=6.4Hz),3.70(2H,d,J=6.7Hz), 3.79(2H,d,J=6.4Hz),4.14(2H,q,J=7.1Hz),5.74(1H,d,J=16.1Hz),6.47- 6.56(2H,m),6.80(1H,d,J=8.3Hz),6.83-7.18(1H,m),7.36(1H,d,J=8.3Hz), 7.60-7.83(2H,m) 21(12) NMR(CDCl3)δ値：0.70(6H,d,J=6.6Hz),0.96(6H,d,J=7.1Hz), 1.05(6H,d,J=6.8Hz),1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.64-2.25(5H,m), 3.49(2H,d,J=6.6Hz),3.62(2H,d,J=6.4Hz),3.77(2H,d,J=6.3Hz),3.98- 4.27(4H,m),5.75(1H,d,J=15.3Hz),6.47-6.56(2H,m),6.82(1H,d,J=7.5Hz), 7.0 6(1H,d,J=15.3Hz),7.39(1H,d,J=7.2Hz),7.60-7.72(2H,m) 21(13)   NMR(CDCl3)δ値：0.68(6H,d,J=6.0Hz),1.05(6H,d,J=6.6Hz),   1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.50-2.28(2H,m),2.34(3H,s),2.44-2.94(4H,m),   3.61(2H,d,J=6.4Hz),3.78(2H,d,J=6.4Hz),4.12(2H,q.J=7.1Hz),6.32-   6.57(2H,m),7.03-7.67(4H,m) 实施例22
将2-异丁氧基-4-(异丁氧基羰基)苯甲酸1.8g溶解在二氯甲 烷18ml中，室温下加入乙二酰氯0.7ml，接着加入N,N-二甲基甲酰 胺20μl后，室温下搅拌1小时。5～10℃下加入氯化铝1.6g，接着 加入3-(2-异丁氧基苯基)丙酸乙酯1.8g后，室温下搅拌1小时。 将反应混合物加入氯仿和水的混合物中，分离取出有机层。将得到的 有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏 除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯= 5∶1〕精制，得到无色油状的4-〔3-(3-乙氧基-3-氧代丙基) -4-异丁氧基苯甲酰基〕-3-异丁氧基苯甲酸异丁酯2.1g。   NMR(CDCl3)δ値：0.74(6H,d,J=6.6Hz),1.05(12H,d,J=6.6Hz),   1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.56-2.36(3H,m),2.45-2.66(2H,m),2.87-3.06(2H,m),   3.74(2H,d,J=6.1Hz),3.81(2H,d,J=5.9Hz),4.11(2H,q,J=7.1Hz),   4.15(2H,d,J=6.6Hz),6.80(1H,d,J=9.3Hz),7.36(1H,d,J=7.8Hz),7.57-   7.76(4H,m) 实施例23
按照与实施例22相同的方法，得到3-〔5-(2-氟-4-异丁氧 基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸乙酯。   NMR(CDCl3)δ値：1.05(6H,d,J=6.6Hz),1.06(6H,d,J=6.8Hz),   1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.88-2.40(2H,m),2.48-2.70(2H,m),2.89-3.11(2H,m),   3.78(2H,d,J=6.4Hz),3.82(2H,d,J=6.1Hz),4.12(2H,q,J=7.1Hz),6.57-   6.89(3H,m),7.50(1H,t,J=8.5Hz),7.66-7.98(2H,m 实施例24
按照与实施例22相同的方法，得到3-{5-〔4-(乙酰氧基)- 2-异丁氧基苯甲酰基〕-2-异丁氧基苯基}丙酸乙酯。   NMR(CDCl3)δ値：0.71(6H,d,J=6.6Hz),1.05(6H,d,J=6.8Hz).   1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.59-2.35(2H,m),2.32(3H,s).2.48-2.67(2H,m),2.83-   3.07(2H,m),3.63(2H,d,J=6.4Hz),3.80(2H,d,J=6.1Hz),4.12(2H,q,J=6.8Hz),   6.71-6.82(3H,m),7.35(1H,d,J=7.6Hz),7.58-7.68(2H,m) 实施例25
按照与实施例7相同的方法，得到表81的化合物。
    【表81】 No.       R1      R3      R4       A 25(1)     O-iBu    H        O-iBu     CH2COOH 25(2)     O-iBu    O-nPr    O-nPr     CH2COOH 25(3)     O-iBu    O-iAm    O-iAm     CH2COOH 25(4)     O-iAm    O-iBu    O-iBu     CH2COOH 25(5)     O-iAm    O-iAm    O-iAm     CH2COOH 25(6)     O-iBu    O-iAm    O-iAm     (CH2)2COOH 25(7)     O-iAm    O-iBu    O-iBu     (CH2)2COOH 25(8)     O-iBu    H        O-iBu     (CH2)2COOH 25(9)     O-iBu    F        O-iBu     (CH2)2COOH 25(10)    O-iBu    O-iBu    OH        (CH2)2COOH 25(11)    O-iBu    O-iBu    COOH      (CH2)2COOH 25(12)    O-iBu    O-iBu    CONH-iPr  (CH2)2COOH 25(13)    H        O-iBu    O-iBu     (CH2)2COOH 25(14)    O-iAm    O-iAm    O-iAm     (CH2)2COOH 25(15)    O-iBu    O-iBu    O-iBu     (CH2)3COOH 25(16)    O-iBu    O-iBu    O-iBu     CH2CH=CHCOOH 25(17)    O-iAm    O-iBu    O-iBu     CH2CH=CHCOOH 25(1) NMR(CDCl3)δ値：1.04(12H,d,J=6.6Hz),1.90-2.35(2H,m),3.70(2H,s), 3.80(2H,d,J=6.6Hz),3.82(2H,d,J=6.3Hz),6.89-6.99(3H,m),7.69-7.82(5H,m) 25(2) NMR(CDCl3)δ値：0.71(3H,t,J=7.1Hz),0.98-1.14(9H,m),1.32-2.18(5H,m), 3.65(2H,s),3.75-4.04(6H,m),6.48-6.57(2H,m),6.82(1H,d,J=8.6Hz), 7.35(1H,d,J=8.7Hz),7.64-7.80(3H,m) 25(3) NMR(CDCl3)δ値：0.73(6H,d,J=5.9Hz),0.98(6H,d,J=5.9Hz), 1.02(6H,d,J=6.6Hz),1.21-2.25(7H,m),3.65(2H,s),3.79(2H,d,J=6.1Hz), 3.86(2H,t,J=6.1Hz),4.04(2H,t,J=6.3Hz),6.47-6.58(2H,m), 6.82(1H,d,J=7.8Hz),7.37(1H,d,J=8.3Hz),7.64-7.73(3H,m) 25(4) NMR(CDCl3)δ値：0.70(6H,d,J=6.6Hz),0.94(6H,d,J=6.6Hz), 1.04(6H,d,J=6.6Hz),1.60-2.25(5H,m),3.57-3.80(4H,m),3.64(2H,s), 4.06(2H,t,J=6.1Hz),6.46-6.57(2H,m),6.84(1H,d,J=8.3Hz), 7.36(1H,d,J=8.1Hz),7.63-7.76(3H,m) 25(5) NMR(CDCl3)δ値：0.73(6H,d,J=5.9Hz),0.94(6H,d,J=5.8Hz), 0.98(6H,d,J=5.8Hz),1.26-1.43(3H,m),1.64-1.77(6H,m),3.64(2H,s),3.80- 4.11(6H,m),6.47-6.58(2H,m),6.82(1H,d,J=8.6Hz),7.36(1H,d,J=8.3Hz), 7.65-7.76(3H,m) 25(6) NMR(CDCl3)δ値：0.73(6H,d,J=5.9Hz),0.98(6H,d,J=6.4Hz), 1.06(6H,d,J=6.8Hz),1.60-2.30(7H,m),2.53-3.08(4H,m),3.77-4.24(6H,m), 6.47-6.59(2H,m),6.79(1H,d,J=9.3Hz),7.37(1H,d,J=8.3Hz),7.60-7.66(3H,m) 25(7) NMR(CDCl3)δ値：0.69(6H,d,J=6.6Hz),0.93-1.08(12H,m),1.59-2.26(5H,m), 2.58-2.70(2H,m),2.85-3.03(2H,m),3.61(2H,d,J=6.4Hz),3.77(2H,d,J=6.5Hz), 3.98(2H,t,J=6.6Hz),6.46-6.58(2H,m),6.80(1H,d,J=9.1Hz), 7.35(1H,d,J=8.1Hz),7.60-7.69(3H,m) 25(8) NMR(CDCl3)δ値：1.04(6H,d,J=6.6Hz),1.06(6H,d,J=6.6Hz),1.88-2.39(2H,m), 2.59-3.12(4H,m),3.80(2H,d,J=6.4Hz),3.82(2H,d,J=6.1Hz),6.82-7.00(3H,m), 7.65-7.81(4H,m),9.60(1H,brs) 25(9) NMR(CDCl3)δ値：1.04(6H,d,J=6.6Hz),1.06(6H,d,J=6.6Hz),1.85-2.41(2H,m), 2.56-3.17(4H,m),3.77(2H,d,J=6.3Hz),3.82(2H,d,J=6.3Hz),6.57-6.90(3H,m), 7.49(1H,dd,J=8.6,8.3Hz),7.67-7.76(2H,m),8.79(1H,brs) 25(10) NMR(CDCl3)δ値：0.66(6H,d,J=6.6Hz),1.04(6H,d,J=6.6Hz),1.52-2.28(2H,m), 2.55-3.04(4H,m),3.51(2H,d,J=6.3Hz),3.79(2H,d,J=6.1Hz),6.41-6.47(2H,m), 6.80(1H,d,J=8.3Hz),7.20-7.71(5H,m) 25(11) NMR(CDCl3)δ値：0.74(6H,d,J=6.6Hz),1.07(6H,d,J=6.8Hz),1.66-2.31(2H,m), 2.62-3.05(4H,m),3.75(2H,d,J=7.1Hz),3.83(2H,d,J=6.8Hz), 6.87(1H,d,J=8.5Hz),7.42(1H,d,J=8.1Hz),7.60-7.84(4 H,m),11.12(2H,brs) 25(12) NMR(CDCl3)δ値：0.68(6H,d,J=6.8Hz),1.05(6H,d,J=6.8Hz), 1.28(6H,d,J=6.3Hz),1.54-2.34(2H,m),2.54-3.03(4H,m),3.70(2H,d,J=6.4Hz), 3.80(2H,d,J=6.4Hz),4.04-4.50(1H,m),6.45(1H,d,J=7.8Hz), 6.80(1H,d,J=9.3Hz),7.28-7.66(5H,m),9.87(1H,brs) 25(13) NMR(CDCl3)δ値：0.65(6H,d,J=6.4Hz),1.01(6H,d,J=6.6Hz),1.55-2.20(2H,m), 2.35-2.76(4H,m),3.78(2H,d,J=6.3Hz),3.82(2H,d,J=6.3Hz),6.55-6.62(2H,m), 6.83(1H,d,J=8.1Hz),7.17-7.45(3H,m),10.60(1H,brs),11.70(1H,brs) 25(J4) NMR(CDCl3)δ値：0.73(6H,d,J=6.9Hz),0.98(12H,d,J=6.1Hz),1.26-1.47(3H,m), 1.66-1.95(6H,m),2.59-2.70(2H,m),2.86-3.04(2H,m),3.79-4.11(6H,m), 6.47-6.59(2H,m),6.81(1H,d,J=9.2Hz),7.36(1H,d,J=8.3Hz),7.59-7.67(3H,m) 25(15) NMR(CDCl3)δ値：0.70(6H,d,J=6.6Hz),1.05(12H,d,J=6.6Hz),1.68-2.18(5H,m), 2.41(2H,t,J=7.1Hz),2.70(2H,t,J=7.6Hz),3.62(2H,d,J=6.4Hz), 3.77(4H,d,J=6.4Hz),6.47-6.58(2H,m),6.78(1H,d,J=9.3Hz), 7.36(1H,d,J=7.8Hz),7.59-7.65(3H,m) 25(16) NMR(CDCl3)δ値：0.71(6H,d,J=6,8Hz),1.05(12H,d,J=6,6Hz),1.63-2.30(3H,m), 3.30(2H,d,J=7.7Hz),3.63(2H,d,J=7.3Hz),3.75(2H,d,J=2.8Hz), 3.83(2H,d,J=2.7Hz),6.42-6.56(3H,m),6.72-6.90(3H,m),7.36(1H,d,J=8.5Hz), 7.65(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),7.89(1H,d,J=2.0Hz) 25(17) NMR(CDCl3)δ値：0.71(6H,d,J=6.6Hz),0.98(6H,d,J=6.4Hz), 1.05(6H,d,J=6.7Hz),1.69-2.25(5H,m),3.29(2H,d,J=6.8Hz), 3.63(2H,d,J=6.3Hz),3.78(2H,d,J=6.3HZ),4.07(2H,t,J=6.3Hz),6.40- 6.55(3H,m),6.70-6.89(2H,m),7.38(1H,d,J=7.2Hz),7.65(1H,dd,J=10.8,2.2Hz), 7.89(1H,d,J=2.0Hz),8.23(1H,brs) 实施例26
向4-〔3-(2-羧乙基)-4-异丁氧基苯甲酰基〕-3-异丁氧 基苯甲酸0.15g的二氯甲烷2ml溶液中加入1,1’-羰基二咪唑0.12g， 室温下搅拌1小时后，滴加甲醇15μl，相同温度下搅拌1小时。向 反应混合物中加入乙酸乙酯和水，用2mol/L盐酸调节pH至2，分离 有机层。将得到的有机层依次用水和饱和食盐水洗净后，用无水硫酸 镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体状的3-异丁氧基-4-〔4 -异丁氧基-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯甲酰基〕苯甲酸0.05g。   NMR(CDCl3)δ値：0.75(6H,d.J=6.6Hz),1.05(6H,d,J=6.6Hz),1.70-2.28(2H,m),   2.48-3.05(4H,m),3.66(3H,s),3.76(2H,d,J=6.4Hz),3.81(2H,d,J=6.4HZ),   6.82(1H,d,J=9.3Hz),7.31(1H,d,J=8.6Hz),7.45-7.84(5H,m) 实施例27
室温下，向3-异丁氧基-4-〔4-异丁氧基-3-(3-甲氧基- 3-氧代丙基)苯甲酰基〕苯甲酸0.25g的二氯甲烷2.5ml溶液中加入 乙二(草)酰氯60μl，接着加入N,N-二甲基甲酰胺20μl，室温 下搅拌1小时。用冰冷却反应混合物，滴加异丙胺0.12ml，室温下搅 拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯和水，用2mol/L盐酸调节pH 至2，分离有机层。将得到的有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后， 用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体状的3-(2- 异丁氧基-5-{2-异丁氧基-4-〔(异丙基氨基)羰基〕苯甲酰基} 苯基)丙酸甲酯0.12g。   NMR(CDCl3)δ値：0.69(6H,d,J=6.4Hz),1.05(6H,d,J=6.6Hz),   1.29(6H,d,J=6.6Hz),1.64-2.35(2H,m),2.50-2.66(2H,m),2.87-3.04(2H,m),   3.65(3H,s),3.73-3.83(4H,m),4.07-4.50(1H,m),6.54(1H,brs),   6.80(1H,d,J=9.3Hz),7.30-7.62(5H,m) 实施例28
5～10℃下，向2-(2-异丁氧基苯基)乙醛17g的乙腈170ml溶 液中加入溶解在水200ml中的磷酸二氢钠29g，接着加入30％双氧水 15g，滴加溶解在水80ml中的亚氯酸钠16g，室温下搅拌1小时。向 反应混合物中加入乙酸乙酯和水，分离取出有机层。将得到的有机层 依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶 剂。在冰冷条件下向得到的残留物、碳酸钾22g和N,N-二甲基甲酰 胺200ml的混合物中滴加碘代甲烷19g后，在室温下搅拌30分钟。在 反应混合物中加入乙酸乙酯和水，分离出有机层，将得到的有机层用 水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将 得到的残渣用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯=10∶1〕精制， 得到无色油状的2-(2-异丁氧基苯基)乙酸甲酯10.4g。   NMR(CDCl3)δ値：1.02(6H,d,J=6.8Hz),1.85-2.30(1H,m),3.64-3.76(4H,m),   3.67(3H,s),6.79-7.02(1H,m),6.83(1H,d,J=7.6Hz),7.15-7.25(1H,m),   7.19(1H,d,J=7.1Hz) 实施例29
按照与实施例16相同的方法，得到3-〔5-(2,4-二异丁氧基 苄基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸。   NMR(CDCl3)δ値：0.96-0.98(18H,m),1.82-2.25(3H,m),2.50-2.65(2H,m),   2.71-3.00(2H,m),3.65-3.72(6H,m),3.82(2H,s),6.30-6.42(2H,m),   6.69(1H,d,J=9.0Hz),6.88-7.02(3H,m),9.88(1H,brs) 实施例30
按照与实施例16相同的方法，得到3-〔5-(2-羟基-4-异丁 氧基苄基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸。   NMR(CDCl3)δ値：0.95-1.06(12H,m),1.89-2.24(2H,m),2.53-2.71(2H,m),   2.83-3.04(2H,m),3.69(2H,d,J=6.6Hz),3.69(2H,d,J=6.3Hz),3.82(2H,s),   6.36-7.02(7H,m),6.71(1H,d,J=9.0Hz) 实施例31
按照与实施例16相同的方法，得到2-〔5-(3,4-二异戊氧基 苯甲基)-2-异戊氧基苯基〕乙酸。   NMR(CDCl3)δ値：0.91-0.97(18H,m),1.62-1.92(9H,m),3.61(2H,s),3.83-   4.04(8H,m),6.60-7.10(7H,m) 实施例32
室温下，向2-〔5-(2,4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧 基苯基〕乙酸甲酯1.50g的二氯甲烷15ml溶液中加入氯化铝1.06g， 室温下搅拌2小时。将反应混合物加入到氯仿和冰水的混合物中，分 离有机层。将得到的有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫 酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析法〔洗脱 液：己烷∶乙酸乙酯=5∶1〕精制，得到黄色固体状的2-〔5-(2-羟 基-4-异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕乙酸甲酯0.62g。   NMR(CDCl3)δ値：1.04(12H,d,J=6.6Hz),1.90-2.33(2H,m),3.70-3.86(9H,m),   6.38-6.49(2H,m),6.91(1H,d,J=8.8Hz),7.53-7.67(3H,m),12.64(1H,s) 实施例33
按照与实施例32相同的方法，得到表82的化合物。 【表82】 No.      n    R1      R4      R4′  R2   R37 33(1)    0    O-iBu    O-iAm    H      Me    H 33(2)    0    O-iBu    O-nPr    H      Me    H 33(3)    0    O-iAm    O-iAm    H      Me    H 33(4)    1    O-iBu    O-iBu    H      Me    H 33(5)    1    O-iAm    O-iAm    H      Et    H 33(6)    1    O-iAm    O-iBu    H      Et    H 33(7)    1    O-iBu    O-iBu    H      Et    Me 33(8)    1    O-iBu    H        O-iBu  Et    H 33(1) NMR(CDCl3)δ値：0.97(6H,d,J=5.9Hz),1.04(6H,d,J=6.8Hz),1.59-2.34(4H,m), 3.70(5H,s),3.82(2H,d,J=6.4Hz),4.05(2H,t,J=6.3Hz),6.37-6.51(2H,m), 6.91(1H,d,J=8.3Hz),7.52-7.65(3H,m),12.66(1H,s) 33(2) NMR(CDCl3)δ値：0.96-1.12(9H,m),1.56-2.04(3H,m),3.70(3H,s),3.79- 4.06(6H,m),6.35-6.51(2H,m),6.90(1H,d,J=9.0Hz),7.52-7.67(3H,m), 12.65(1H,s) 33(3) NMR(CDCl3)δ値：0.97(12H,d,J=6.1Hz),1.57-1.77(6H,m),3.67(2H,s), 3.70(3H,s),4.05(2H,t,J=6.6Hz),4.08(2H,t,J=6.6Hz),6.35-6.51(2H,m), 6.94(1H,d,J=8.5Hz),7.52-7.65(3H,m),12.66(1H,s) 33(4) NMR(CDCl3)δ値：1.03(6H,d,J=6.6Hz),1.07(6H,d,J=6.6Hz),1.90-2.40(2H,m), 2.58-3.32(4H,m),3.67(3H,s),3.78(2H,d,J=6.6Hz),3.82(2H,d,J=6.1Hz), 6.35-6.48(2H,m),6.88(1H,d,J=9.0Hz),7.51-7.59(3H,m),12.69(1H,s) 33(5) NMR(CDCl3)δ値：0.94-1.02(12H,m),1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.65-1.76(6H,m), 2.53-2.69(2H,m),2.90-3.08(2H,m),4.01-4.28(6H,m),6.34-6.51(2H,m), 6.90(1H,d,J=9.3Hz),7.50-7.59(3H,m),12.70(1H,s) 33(6) NMR(CDCl3)δ値：1.00(6H,d,J=5.9Hz),1.04(6H,d,J=6.6Hz), 1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.72-2.34(4H,m),2.51-3.12(4H,m),3.79(2H,d,J=6.6Hz), 4.02-4.25(4H,m),6.38-6.51(2H,m),6.91(1H,d,J=8.2Hz),7.52-7.60(3H,m), 12.69(1H,s) 33(7) NMR(CDCl3)δ値：1.00-1.26(18H,m),1.98-2.33(2H,m),2.63-3.17(3H,m), 3.79(2H,d,J=6.4Hz),3.88(2H,d,J=6.3Hz),4.09(2H,q,J=7.1Hz),6.34- 6.48(2H,m),6.89(1H,d,J=8.3Hz),7.49-7.59(3H,m),12.69(1H,s) 33(8) NMR(CDCl3)δ値：0.95-1.12(12H,m),1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.83-2.32(2H,m), 2.52-3.08(4H,m),3.62(2H,d,J=6.4Hz),3.85(2H,d,J=6.4Hz),
4.13(2H,q,J=6.8Hz),6.85-7.27(4H,m),7.59-7.66(2H,m),11.46(1H,s) 实施例34
120℃下，将2-〔5-(2-羟基-4-异丁氧基苯甲酰基)-2- 异丁氧基苯基〕乙酸甲酯0.28g、碳酸钾0.32g和碘代异戊烷0.23ml 的N,N-二甲基甲酰胺3ml悬浊液搅拌2小时。将反应混合物加入到 乙酸乙酯和水的混合物中，用6mol/L盐酸调节pH至2，分离有机层。 将得到的有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥， 减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙 酸乙酯=5∶1〕精制，得到无色油状的2-〔5-(4-异丁氧基-2- 异戊氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕乙酸甲酯0.17g。 NMR(CDCl3)δ値：0.75(6H,d,J=5.6Hz),1.02(6H,d,J=6.6Hz), 1.05(6H,d,J=6.8Hz),1.26-1.55(3H,m),1.90-2.25(2H,m),3.62-3.94(11H,m), 6.47-6.55(2H,m),6.80(1H,d,J=8.3Hz),7.36(1H,d,J=8.5Hz),7.63-7.72(2H,m) 实施例35
按照与实施例34相同的方法，得到表83的化合物。
【表83】 No.      n    R1        R3      R4    R2 35(1)    1    O-iBu      O-iBu    O-iAm    Me 35(2)    1    O-iBu      O-nPr    O-iBu    Me 35(3)    1    O-iBu      O-iBu    O-nPr    Me 35(4)    1    O-iAm      O-iBu    O-iAm    Me 35(5)    2        O-iBu    O-Me             O-iBu    Me 35(6)    2    O-iBu    O-(CH2)3CO2Et    O-iBu    Me 35(7)    2    O-iBu    O-(CH2)5CONH2    O-iBu    Me 35(8)    2    O-iBu    O-C(O)-iPr           O-iBu    H 35(1) NMR(CDCl3)δ値：0.73(6H,d,J=6.6Hz),0.99(6H,d,J=6.1Hz), 1.02(6H,d,J=6.8Hz),1.51-2.31(5H,m),3.59-3.63(4H,m),3.65(3H,s), 3.79(2H,d,J=6.4Hz),4.04(2H,t,J=6.4Hz),6.47-6.58(2H,m), 6.82(1H,d,J=8.3Hz),7.36(1H,d,J=8.1Hz),7.6 6-7.77(2H,m) 35(2) NMR(CDCl3)δ値：0.73(3H,t,J=7.4Hz),1.01(6H,d,J=6.6Hz), 1.05(6H,d,J=6.6Hz),1.42-1.64(2H,m),1.95-2.25(2H,m),3.62-3.90(8H,m), 3.65(3H,s),6.47-6.58(2H,m),6.82(1H,d,J=8.3Hz),7.34(1H,d,J=8.8Hz), 7.6 5-7.77(2H,m) 35(3) NMR(CDCl3)δ値：0.73(6H,d,J=6.8Hz),0.98-1.14(9H,m),1.65-2.25(4H,m), 3.59-3.82(6H,m),3.65(3H,s),3.97(2H,t,J=6.6Hz),6.47-6.58(2H,m), 6.80(1H,d,J=8.3Hz),7.35(1H,d,J=7.8Hz),7.65-7.77(2H,m) 35(4) NMR(CDCl3)δ値：0.72(6H,d,J=6.6Hz),0.91(6H,d,J=5.9Hz), 0.95(6H,d,J=5.9Hz),1.57-1.93(7H,m),3.59-3.65(4H,m),3.65(3H,s), 4.04(4H,t,J=6.3Hz).6.46-6.57(2H,m),6.83(1H,d,J=8.0Hz), 7.36(1H,d,J=8.0Hz),7.65-7.75(2H,m) 35(5) NMR(CDCl3)δ値：1.06(12H,d,J=6.6Hz),1.91-2.36(2H,m),2.51-2.69(2H,m), 2.88-3.08(2H,m),3.67(3H,s),3.73(3H,s),3.77-3.84(4H,m),6.48-6.56(2H,m), 6.81(1H,d,J=9.0Hz),7.31(1H,dd,J=8.5,1.0Hz),7.63-7.71(2H,m) 35(6)   NMR(CDCl3)δ値：1.05(12H,d,J=6.6Hz),1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.72-2.30(6H,m),   2.50-2.67(2H,m),2.87-3.07(2H,m),3.67(3H,s),3.74-4.20(9H,m),6.48-   6.60(2H,m),6.80(1H,d,J=9.3Hz),7.36(1H,d,J=9.4Hz),7.59-7.65(2H,m)   35(7)   NMR(CDCl3)δ値：0.89-1.09(14H,m),1.40-1.80(4H,m),2.00-2.26(4H,m),   2.51-2.69(2H,m),2.88-3.06(2H,m),3.66(3H,s),3.74-3.95(6H,m),   5.48(1H,brs),5.90(1H,brs),6.47-6.55(2H,m),6.80(1H,d,J=9.3Hz),   7.32(1H,d,J=8.3Hz),7.60-7.66(2H,m)   35(8)   NMR(CDCl3)δ値：1.03(6H,d,J=6.6Hz),1.05(6H,d,J=6.6Hz),   1.13(6H,d,J=5.9Hz),1.62-3.10(7H,m),3.77(2H,d,J=6.3Hz),   3.80(2H,d,J=6.4Hz),6.66(1H,d,J=2.2Hz),6.80(1H,d,J=8.6Hz),   6.82(1H,d,J=9.5Hz),7.43(1H,d,J=8.6Hz),7.52-7.71(2H,m),7.90(1H,brs) 实施例36
向2-〔5-(4-异丁氧基-2-异戊氧基苯甲酰基)-2-异丁氧 基苯基〕乙酸甲酯0.13g的甲醇2ml溶液中加入5mol/L氢氧化钠 0.2ml，室温下搅拌1小时，接着在50～60℃下搅拌1小时。向反应 混合物中加入氯仿和水，用6mol/L盐酸调节pH至2，分离有机层。 将得到的有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥， 减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙 酸乙酯=2∶1〕精制，得到白色固体状的2-〔5-(4-异丁氧基-2 -异戊氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕乙酸0.07g。   NMR(CDCl3)δ値：0.73(6H,d,J=5.9Hz),1.01(6H,d,J=6.6Hz),   1.05(6H,d,J=6.6Hz),1.20-1.50(3H,m),1.90-2.33(2H,m),3.64-3.93(8H,m),   6.47-6.57(2H,m),6.81(1H,d,J=8.3Hz),7.36(1H,d,J=8.8Hz),7.64-7.75(2H,m),   9.18(1H,brs) 实施例37
按照与实施例36相同的方法，得到表84的化合物。 【表84】 No.      n    R1      R3                 R4 37(1)    1    O-iBu    O-iBu               O-iAm 37(2)    1    O-iBu    O-nPr               O-iBu 37(3)    1    O-iBu    O-iBu               O-nPr 37(4)    1    O-iAm    O-iBu               O-iAm 37(5)    2    O-iBu    O-Me                O-iBu 37(6)    2    O-iBu    O-(CH2)3CO2H    O-iBu 37(7)    2    O-iBu    O-(CH2)5CONH2   O-iBu 37(1) NMR(CDCl3)δ値：0.70(6H,d,J=6.6Hz),0.98(6H,d,J=5.9Hz),1.01(6H,d,J=6.6Hz), 1.65-2.32(5H,m),3.58-3.64(4H,m),3.79(2H,d,J=6.3Hz),4.04(2H,t,J=6.6Hz), 6.46-6.55(3H,m),6.82(1H,d,J=8.3Hz),7.36(1H,d,J=8.1Hz),7.65-7.77(2H,m) 37(2) NMR(CDCl3)δ値：0.71(3H,t,J=7.3Hz),1.02(6H,d,J=6.6Hz), 1.05(6H,d,J=6.6Hz),1.42-1.62(2H,m),1.97-2.25(2H,m),3.65(2H,s),3.73- 3.89(6H,m),6.47-6.58(2H,m),6.83(1H,d,J=8.3Hz),7.35(1H,d,J=8.8Hz), 7.63-7.79(3H,m) 37(3) NMR(CDCl3)δ値：0.70(6H,d,J=6.6Hz),0.97-1.14(9H,m),1.63-2.25(4H,m), 3.58-3.82(6H,m),3.97(2H,t,J=6.6Hz),6.46-6.58(2H,m),6.82(1H,d,J=8.3Hz), 7.35(1H,d,J=8.5Hz),7.63-7.77(3H,m) 37(4) NMR(CDCl3)δ値：0.82(6H,d,J=6.8Hz),0.93(6H,d,J=5.9Hz),0.98(6H,d,J=5.9) 1.54-1.94(7H,m),3.57-3.64(4H,m),4.04(2H,t,J=6.1Hz),4.06(2H,t,J=6.1Hz) 6.44-6.58(2H,m),6.85(1H,d,J=8.3Hz),7.37(1H,d,J=8.2Hz),7.66-7.78(3H,m) 37(5) NMR(CDCl3)δ値：1.05(12H,d,J=6.6Hz),1.84-2.34(2H,m),2.55-3.09(4H,m), 3.72(3H,s),3.74-3.84(4H,m),6.46-6.58(2H,m),6.81(1H,d,J=9.3Hz), 7.30(1H,d,J=9.0Hz),7.64-7.74(2H,m),8.06(1H,brs) 37(6) NMR(DMSO-d6)δ値：1.01(12H,d,J=6.6Hz),1.55-2.20(6H,m),2.37-2.54(2H,m), 2.75-2.92(2H,m),3.80-3.97(6H,m),6.57-6.66(2H,m),6.98(1H,d,J=9.0Hz), 7.25(1H,d,J=8.8Hz),7.44-7.51(2H,m),11.98(2H,brs) 37(7) NMR(CDCl3)δ値：0.98-1.05(12H,m),1.20-1.50(6H,m),1.80-2.20(4H,m), 2.40-2.60(2H,m),2.75-2.90(2H,m),3.40(2H,brs),3.81-3.88(6H,m),6.57- 6.64(2H,m),6.94-7.31(3H,m),7.48-7.50(2H,m) 实施例38
向3-〔5-(2-羟基-4-异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯 基〕丙酸甲酯30.9g的乙醇155ml溶液中加入5mol/L氢氧化钠44ml， 室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，接着加入氯仿，用6mol/L 盐酸调节pH至2，分离取出有机层。将得到的有机层依次用水和饱和 食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到黄白色 固体状的3-〔5-(2-羟基-4-异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧 基苯基〕丙酸29.5g。 NMR(CDCl3)δ値：1.02(6H,d,J=6.6Hz),1.07(6H,d,J=6.6Hz),1.89-2.39(2H,m), 2.63-2.79(2H,m),2.93-3.10(2H,m),3.77(2H,d,J=6.4Hz),3.82(2H,d,J=6.1Hz), 6.39-6.48(2H,m),6.89(1H,d,J=9.0Hz),7.48-7.62(3H,m),9.76(1H,brs), 12.67(1H,s) 实施例39
按照与实施例38相同的方法，得到表85的化合物。 【表85】 No.      n    R1      R4      R4      R37 39(1)    1    O-iAm    O-iAm    H        H 39(2)    1    O-iAm    O-iBu    H        H 39(3)    1    O-iBu    O-iBu    H        Me 39(4)    1    O-iBu    H        O-iBu    H 39(5)    0    O-iBu    O-iBu    H        H 39(6)    0    O-iBu    O-iAm    H        H 39(1) NMR(CDCl3)δ値：0.95(12H,d,J=6.6Hz),1.52-2.00(6H,m),2.64-2.94(4H,m), 3.89-4.09(4H,m),6.33-6.45(2H,m),6.80-6.90(1H,m),7.46-7.54(4H,m), 12.50(1H,brs) 39(2) NMR(CDCl3)δ値：0.99(6H,d,J=5.6Hz),1.02(6H,d,J=6.6Hz),1.56-2.26(4H,m), 2.51-3.13(4H,m),3.78(2H,d,J=6.6Hz),4.08(2H,t,J=5.9Hz),6.36-6.48(2H,m), 6.90(1H,d,J=9.0Hz),7.49-7.58(3H,m),9.25(1H,brs),12.67(1H,s) 39(3) NMR(CDCl3)δ値：0.98-1.23(15H,m),1.88-2.27(2H,m),2.63-3.16(3H,m), 3.73-3.80(4H,m),6.32-6.39(2H,m),6.88(1H,d,J=8.5Hz),7.46-7.60(3H,m), 9.00(1H,brs),12.66(1H,brs) 39(4) NMR(CDCl3)δ値：0.95-1.12(12H,m),1.82-2.40(2H,m),2.61-3.27(4H,m), 3.63(2H,d,J=6.3Hz),3.85(2H,d,J=6.4Hz),6.86-7.27(4H,m),7.61-7.67(2H,m), 9.38(1H,brs),11.45(1H,brs) 39(5) NMR(CDCl3)δ値：1.01(12H,d,J=6.8Hz),1.90-2.30(2H,m),3.70-3.84(6H,m), 6.33-6.46(2H,m),6.90(1H,d,J=8.3Hz),7.49-7.64(3H,m),10.22(1H,brs), 12.60(1H,brs) 39(6) NMR(CDCl3)δ値：0.94-1.07(12H,m),1.62-2.27(4H,m),3.72(2H,s), 3.83(2H,d,J=6.4Hz),4.05(2H,t,J=6.2Hz),6.33-6.51(2H,m), 6.92(1H,d,J=8.1Hz),7.51-7.66(4H,m),12.64(1H,s) 实施例40
将3,5-二异丁氧基苯甲酸1.11g溶解在二氯甲烷11ml中，室温 下加入乙二酰氯0.44ml，接着加入N,N-二甲基甲酰胺20μl，室温 下搅拌2小时。-20℃下，加入氯化铝1.67g，接着加入3-(2-异 丁氧基苯基)丙酸乙酯1.15g后，5～10℃下搅拌10分钟。将反应混 合物加入到氯仿和冰水的混合物中，分离取出有机层。将得到的有机 层依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去 溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯=5∶1〕 精制，得到黄色油状的3-〔5-(3,5-二异丁氧基苯甲酰基)-2 -异丁氧基苯基〕丙酸乙酯1.75g。   NMR(CDCl3)δ値：0.98-1.26(18H,m),1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.86-2.33(3H,m),   2.51-2.74(2H,m),2.93-3.14(2H,m),3.70-3.86(6H,m),4.12(2H,q,J=7.1Hz),   6.63-6.91(4H,m),7.65-7.84(2H,m) 实施例41
将3-〔5-(3,5-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕 丙酸乙酯1.74g溶解在乙醇9ml中，加入5mol/L氢氧化钠2ml，室温 下搅拌1小时。向反应混合物中加入氯仿和水，用6mol/L盐酸调节pH 至2，分离有机层。将得到的有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后， 用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体状的3-〔5- (3,5-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸1.53g。   NMR(CDCl3)δ値：0.98-1.11(18H,m),1.86-2.38(3H,m),2.58-3.18(4H,m),   3.70-3.87(6H,m),6.60-6.91(4H,m),7.68-7.88(2H,m),8.58(1H,brs) 实施例42
将2,5-二异丁氧基苯甲酸5.00g溶解在二氯甲烷50ml中，室温 下加入乙二酰氯2.0ml，接着加入N,N-二甲基甲酰胺20μl，相同 温度下搅拌1小时。-30℃下，加入氯化铝7.51g，接着加入3-(2 -异丁氧基苯基)丙酸乙酯5.17g后，-10℃下搅拌10分钟。将反应 混合物加入到氯仿和冰水的混合物中，分离有机层。将得到的有机层 依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶 剂。将得到的残渣用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯=5∶1〕精 制，得到黄色油状的3-〔5-(2,5-二异丁氧基苯甲酰基)-2- 异丁氧基苯基〕丙酸乙酯9.21g。   NMR(CDCl3)δ値：0.70(6H,d,J=6.6Hz),1.00(6H,d,J=6.6Hz),   1.05(6H,d,J=6.6Hz),1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.62-2.35(3H,m),2.46-2.66(2H,m),   2.87-3.06(2H,m),3.59(2H,d,J=6.4Hz),3.69(2H,d,J=6.4Hz),   3.80(2H,d,J=6.4Hz),4.12(2H,q,J=7.1Hz),6.74-7.06(4H,m),7.56-7.75(2H,m) 实施例43
将3-〔5-(2,5-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕 丙酸乙酯5,2g溶解在乙醇26ml中，加入5mol/L氢氧化钠6ml，室温 下搅拌30分钟。向反应混合物中加入氯仿和水，用6mol/L盐酸调节 pH至2，分离有机层。将得到的有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后， 用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到黄色固体状的3-〔5- (2,5-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸4.9g。 NMR(CDCl3)δ値：0.69(6H,d,J=6.6Hz),1.00(6H,d,J=6.6Hz), 1.05(6H,d,J=6.4Hz),1.60-2.29(3H,m),2.50-3.13(4H,m),3.58(2H,d,J=6.4Hz), 3.69(2H,d,J=6.6Hz),3.80(2H,d,J=6.4Hz),6.76-6.91(4H,m),7.61-7.69(2H,m), 8.28(1H,brs) 实施例44
将3,4-二异戊氧基苯甲酸0.80g溶解在二氯甲烷8ml中，室温 下加入乙二酰氯0.3ml，接着加入N,N-二甲基甲酰胺20μl，室温 下搅拌1小时。5～10℃下，加入氯化铝1.10g，接着加入2-(2-异 戊氧基苯基)乙酸异戊酯0.95g后，5～10℃下搅拌10分钟。将反应 混合物加入到氯仿和冰水的混合物中，分离有机层。将得到的有机层 依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶 剂。将得到的残渣用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯=10∶1〕 精制，得到黄色油状的2-〔5-(3,4-二异戊氧基苯甲酰基)-2 -异戊氧基苯基〕乙酸异戊酯1.20g。   NMR(CDCl3)δ値：0.86-1.00(24H,m),1.46-1.95(12H,m),3.64(2H,s),4.00-   4.19(8H,m),6.84-6.93(2H,m),7.26-7.41(2H,m),7.69-7.78(2H,m) 实施例45
按照与实施例44相同的方法，得到3-〔5-(3,4-二异丁氧基 苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸乙酯。   NMR(CDCl3)δ値：1.01-1.14(18H,m),1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.90-2.36(3H,m),   2.47-2.81(2H,m),2.86-3.14(2H,m),3.77-3.86(6H,m),4.12(2H,q,J=7.1Hz),   6.81-6.91(2H,m),7.26-7.38(2H,m),7.64-7.71(2H,m) 实施例46
向2-〔5-(3,4-二异戊氧基苯甲酰基)-2-异戊氧基苯基〕 乙酸异戊酯1.20g的乙醇12ml溶液中，加入5mol/L氢氧化钠0.6ml， 50℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入氯仿和水，用6mol/L盐酸调 节pH至2，分离有机层。将得到的有机层依次用水和饱和食盐水洗涤 后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体状的2- 〔5-(3,4-二异戊氧基苯甲酰基)-2-异戊氧基苯基〕乙酸0.88g。   NMR(CDCl3)δ値：0.96(12H,d,J=5.6Hz),0.98(6H,d,J=5.9Hz),1.59-1.78(9H,m),   3.70(2H,s),4.00-4.16(6H,m),6.88(1H,d,J=8.3Hz),6.92(1H,d,J=8.8Hz),   7.26-7.43(2H,m).7.71-7.82(2H,m).9.35(1H,brs) 实施例47
按照与实施例46相同的方法，得到3-〔5-(3,4-二异丁氧基 苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸。   NMR(CDCl3)δ値：1.06(18H,d,J=6.6Hz),1.92-2.50(3H,m),2.65-3.24(4H,m),   3.82(6H,d,J=6.6Hz),6.82-6.92(2H,m),7.26-7.40(2H,m),7.65-7.73(2H,m),   8.54(1H,brs) 实施例48
将3-(乙酰氧基)-4-异丁氧基苯甲酸1.00g溶解于二氯甲烷 10ml中，在室温下加入草酰氯0.41ml，然后加入N,N-二甲基甲酰 胺20μl，在相同温度下搅拌1小时。在5～10℃下加入氯化铝1.06g， 然后加入1,3-二异丁氧基苯1.15g，相同温度下搅拌1小时。将反 应混合物加入二氯甲烷和冰水的混合物中，分离出有机层。依次用水 和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下 蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯=5∶1〕精 制得到的残留物，得到黄色油状的醋酸5-(2,4-二异丁氧基苯甲 酰基)-2-异丁氧基苯酯1.24g。   NMR(CDCl3)δ値：0.73(6H,d,J=6.8Hz),1.00(6H,d,J=6.8Hz),   1.05(6H,d,J=6.6Hz),1.65-2.40(3H,m),2.28(3H,s),3.63(2H,d,J=6.3Hz),   3.77(2H,d,J=6.4Hz),3.80(2H,d,J=6.4Hz),6.46-6.57(2H,m),   6.91(1H,d,J=8.5Hz),7.35(1H,d,J=8.6Hz),7.47(1H,d,J=2.2Hz),   7.67(1H,dd,J=8.6,2.2Hz) 实施例49
与实施例48相同，得到2-〔5-(2,4-二异丁氧基苯甲酰基) -2-，异戊氧基苯氧基〕乙酸乙酯。
NMR(CDCl3)δ値：0.72(6H,d,J=6.6Hz),0.97(6H,d,J=6.4Hz),
1.05(6H,d,J=6.8Hz),1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.70-2.34(5H,m),
3.62(2H,d,J=6.4Hz),3.77(2H,d,J=6.4Hz),4.10(2H,t,J=6.6Hz),
4.24(2H,q,J=7.1Hz),4.66(2H,s),6.46-6.55(2H,m),6.85(1H,d,J=9.0Hz),
7.29-7.42(3H,m) 实施例50
与实施例48相同，得到2-〔5-(2,4-二异戊氧基苯甲酰基) -2-异戊氧基苯氧基〕乙酸乙酯。   NMR(CDCl3)δ値：0.77(6H,d,J=5.6Hz),0.98(12H,d,J=5.9Hz),   1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.64-2.04(9H,m),3.88-4.36(8H,m),4.66(2H,s),6.47-   6.55(2H,m),6.85(1H,d,J=9.0Hz),7.29-7.38(3H,m) 实施例51
向乙酸5-(2,4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯酯0.48g 的乙醇10ml溶液中加入1mol/L氢氧化钠3.2ml，在室温下搅拌1小 时。向反应混合物中加入水和氯仿，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离 出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸 镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到淡黄色固体状(2,4-二异 丁氧基苯基)(3-羟基-4-异丁氧基苯基)酮0.40g。   NMR(CDCl3)δ値：0.72(6H,d,J=6.8Hz),1.04(12H,d,J=6.6Hz),1.60-2.30(3H,m),   3.63(2H,d,J=6.4Hz),3.76(2H,d,J=6.6Hz),3.86(2H,d,J=6.6Hz),5.59(1H,s),   6.46-6.56(2H,m),6.81(1H,d,J=8.8Hz),7.26-7.39(3H,m) 实施例52
向(2,4-二异丁氧基苯基)(3-羟基-4-异丁氧基苯基)酮0.86g 的N,N-二甲基甲酰胺9ml溶液中加入60％氢化钠0.12g，升温至80 ℃，加入2-溴乙酸乙酯0.52ml，在80～90℃下搅拌30分钟。将反 应混合物冷却到室温，加入到乙酸乙酯和水的混合物中，用6mol/L盐 酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有 机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层 析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯=5∶1〕精制得到的残留物，得到淡黄 色油状的2-〔5-(2,4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯 氧基〕乙酸乙酯1.00g。   NMR(CDCl3)δ値：0.72(6H,d,J=6.6Hz),1.05(12H,d,J=6.6Hz),   1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.50-2.33(3H,m),3.62(2H,d,J=6.1Hz),   3.76(2H,d,J=5.6Hz),3.83(2H,d,J=6.4Hz),4.24(2H,q,J=7.1Hz),4.66(2H,s),   6.46-6.58(2H,m),6.84(1H,d,J=9.0Hz),7.27-7.43(3H,m) 实施例53
2-〔5-(2,4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯氧基〕 乙酸乙酯0.95g的乙醇10ml溶液中加入1mol/L氢氧化钠5.7ml，室 温下搅拌1小时。在反应混合物中加入水和氯仿，用6mol/L盐酸调节 为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后， 用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到白色固体状2- 〔5-(2,4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯氧基〕乙酸0.83g。   NMR(CDCl3)δ値：0.71(6H,d,J=6.6Hz),1.05(12H,d,J=6.6Hz),1.55-2.40(3H,m),   3.62(2H,d,J=6.1Hz),3.78(2H,d,J=6.6Hz),3.85(2H,d,J=6.8Hz),4.68(2H,s),   6.45-6.58(2H,m),6.88(1H,d,J=9.0Hz),7.32-7.52(3H,m),8.50(1H,brs) 实施例54
与实施例53同样，得到2-〔5-(2,4-二异丁氧基苯甲酰基) -2-异戊氧基苯氧基〕乙酸。   NMR(CDCl3)δ値：0.70(6H,d,J=6.6Hz),0.98(6H,d,J=6.1Hz),   1.05(6H,d,J=6.6Hz),1.52-2.34(5H,m),3.62(2H,d,J=6.4Hz),   3.77(2H,d,J=6.6Hz),4.12(2H,t,J=6.6Hz),4.67(2H,s),6.45-6.59(3H,m),   6.89(1H,d,J=9.0Hz),7.33-7.53(3H,m) 实施例55
与实施例53同样，得到2-〔5-(2,4-二异戊氧基苯甲酰基) -2-异戊氧基苯氧基〕乙酸。   NMR(CDCl3)δ値：0.75(6H,d,J=6.1Hz),0.98(12H,d,J=6.1Hz),1.18-1.52(3H,m),   1.60-2.04(6H,m),3.87(2H,t,J=6.1Hz),4.04(2H,t,J=6.6Hz),   4.12(2H,t,J=6.8Hz),4.66(2H,s),5.65(1H,brs),6.45-6.59(2H,m),   6.89(1H,d,J=9.0Hz),7.33-7.49(3H,m) 实施例56
将5-(2,4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯甲酸 4.00g溶解于四氢呋喃40ml中，加入草酰氯0.95ml和N,N-二甲基 甲酰胺20μl，在室温下搅拌1小时。向反应混合物加入甘氨酸乙酯盐 酸盐3.03g，然后加入三乙基胺4.2ml，在加热回流条件下搅拌1小时。 将反应混合物冷却到室温，加入氯仿和水，分离出有机层。依次用水 和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下 蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯=2∶1〕精 制得到的残留物，得到无色油状的2-{〔5-(2,4-二异丁氧基苯 甲酰基)-2-异丁氧基苯甲酰基〕氨基}乙酸乙酯4.00g。   NMR(CDCl3)δ値：0.66(6H,d,J=6.6Hz),1.04(6H,d,J=6.1Hz),   1.10(6H,d,J=5.1Hz),1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.92-2.55(3H,m),   3.62(2H,d,J=6.1Hz),3.76(2H,d,J=6.6Hz),3.99(2H,d,J=6.4Hz),4.12-   4.36(4H,m),6.46-6.56(2H,m),7.01(1H,d,J=8.8Hz),6.97-7.15(1H,m),7.92-   8.07(1H,m),8.29-8.51(2H,m) 实施例57
将2-{〔5-(2,4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯甲 酰基〕氨基}乙酸乙酯0.64g溶解于乙醇7ml中，加入5mol/L氢氧化 钠0.73ml，室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯， 用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗 涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。 用硅胶柱层析法〔洗脱液：氯仿∶乙醇=20∶1〕精制得到的残留物，得 到白色固体状的2-{〔5-(2,4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁 氧基苯甲酰基〕氨基}乙酸0.25g。   NMR(DMSO-d6)δ値：0.61(6H,d,J=6.6Hz),1.01(12H,d,J=6.4Hz),1.42-   2.40(3H,m),3.68(2H,d,J=6.1Hz),3.84(2H,d,J=6.4Hz),4.00-4.06(4H,m),   6.59-6.66(2H,m),7.22-7.35(2H,m),7.80(1H,d,J=7.8Hz),8.17(1H,d,J=2.0Hz),   8.34-8.48(1H,m),12.76(1H,brs) 实施例58
将3-〔5-(2,4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕 丙酸1.00g溶解于四氢呋喃10ml中，在室温下加入1,1’-羰基二咪 唑0.52g，加热回流条件下搅拌1小时。冷却到室温后，加入甲磺酰 胺0.22g和1,8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯0.4ml，在室 温下搅拌30分钟。将反应混合物加入到氯仿和水的混合物中，用6mol/L 盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的 有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱 层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯=2∶1〕精制得到的残留物，得到白 色泡状的N-{3-〔5-(2,4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧 基苯基〕丙酰基}甲磺酰胺1.10g。   NMR(CDCl3)δ値：0.68(6H,d,J=6.6Hz),1.03(12H,d,J=6.6Hz),1.54-2.35(3H,m),   2.46-3.20(4H,m),3.23(3H,s),3.60(2H,d,J=6.4Hz),3.73-3.80(4H,m),6.45-   6.55(2H,m),6.78(1H,d,J=8.5Hz),7.31(1H,d,J=8.3Hz),7.53-7.64(2H,m),   8.94(1H,brs) 实施例59
在60℃下向3-〔5-(2,4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁 氧基苯基〕丙酸乙酯10.6g的四氢呋喃100ml溶液中滴加由正丁基锂 的正己烷溶液(1.6mol/L)88ml和二异丙基胺17ml制备的二异丙基 氨基化锂的四氢呋喃30ml溶液，相同温度下搅拌1小时。在-60℃下 将该反应混合物滴加到碘代甲烷26ml的四氢呋喃30ml溶液中后，用 1小时升高到室温。将反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中， 分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水 硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液： 己烷∶乙酸乙酯=5∶1〕精制得到的残留物，得到无色油状的3-〔5- (2,4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕-2-甲基丙酸 乙酯4.9g。   NMR(CDCl3)δ値：0.71(6H,d,J=6.8Hz),1.02-1.30(18H,m),1.57-2.30(3H,m),   2.46-3.15(3H,m),3.62(2H,d,J=6.4Hz),3.78(4H,d,J=6.1Hz),3.97-4.25(2H,m),   6.46-6.60(3H,m),7.34(1H,d,J=8.3Hz),7.58-7.70(2H,m) 实施例60
将3-〔5-(2,4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕 -2-甲基丙酸乙酯0.55g溶解在乙醇3ml中，加入5mol/L氢氧化钠 1.5ml，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入氯仿和水，用6mol/L 盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的 有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱 层析法〔洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯=2∶1〕精制得到的残留物，得到 白色固体状的3-〔5-(2,4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧 基苯基〕-2-甲基丙酸0.45g。   NMR(CDCl3)δ値：0.70(6H,d,J=6.6Hz),0.88-1.26(15H,m),1.61-2.33(3H,m),   2.54-3.25(3H,m),3.61(2H,d,J=6.3Hz),3.77(4H,d,J=6.4Hz),6.46-6.58(2H,m),   6.79(1H,d,J=9.0Hz),7.24(1H,brs),7.35(1H,d,J=8.1Hz),7.60-7.71(2H,m) 实施例61
向3-〔5-(2,4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕 丙酸乙酯10.00g的乙醇20ml溶液中加入羟胺盐酸盐5.59g和吡啶 7ml，加热回流条件下搅拌4.5小时。冷却到室温后，向反应混合物中 加入氯仿和水，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有 机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层 析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯=5∶1〕精制得到的残留物，得到淡褐 色油状的3-{5-〔(2,4-二异丁氧基苯基)(羟基亚氨基)甲基〕 -2-异丁氧基苯基}丙酸乙酯10.20g。   NMR(CDCl3)δ値：0.72-1.30(21H,m),1.62-2.33(3H,m),2.42-3.00(4H,m),   3.46-3.79(6H,m),4.10(2H,q,J=7.3Hz),6.39-6.82(3H,m),7.04-7.31(3H,m),   7.99(1H,brs) 实施例62
与实施例61同样，得到2-{5-〔(3,4-二异戊氧基苯基)(羟 基亚氨基)甲基〕-2-异戊氧基苯基}乙酸异戊酯。   NMR(CDCl3)δ値：0.86-0.98(24H,m),1.46-1.92(12H,m),3.56-3.61(2H,m),   3.93-4.17(8H,m),6.75-6.95(3H,m),7.17-7.40(3H,m),8.20(1H,brs) 实施例63
与实施例61同样，得到2-{5-〔(3,4-二异戊氧基苯基)(羟 基亚氨基)甲基-2-异戊氧基苯基}乙酸。   NMR(CDCl3)δ値：0.91-0.97(18H,m),1.57-1.93(9H,m),3.68-3.71(2H,m),   3.88-4.13(6H,m),5.20(1H,brs),6.73-7.60(7H,m 实施例64
与实施例61同样，得到3-{5-〔(2-羟基-4-异丁氧基苯基) (羟基亚氨基)甲基〕-2-异丁氧基苯基}丙酸甲酯。另外，用硅胶 柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯=5∶1〕分离异构体。 低极性肟    NMR(CDCl3)δ値：1.00(6H,d,J=6.4Hz),1.07(6H,d,J=6.4Hz),1.92-2.31(2H,m),    2.56-2.73(2H,m),2.92-3.09(2H,m),3.65(3H,s),3.70(2H,d,J=6.6Hz),    3.80(2H,d,J=6.1Hz),6.30(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.51(1H,d,J=2.4Hz),    6.75(1H,d,J=8.8Hz),6.90(1H,d,J=8.8Hz),7.11-7.26(2H,m),7.44(1H,s),    11.33(1H,s) 高极性肟   NMR(CDCl3)δ値：1.03(6H,d,J=6.8Hz),1.05(6H,d,J=6.6Hz),1.94-2.26(2H,m),   2.44-2.62(2H,m),2.80-2.96(2H,m),3.64(3H,s),3.76(4H,d,J=6.4Hz),   6.45(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.59(1H,d,J=2.2Hz),6.75(1H,d,J=9.0Hz),   6.85(1H,d,J=9.0Hz),7.18-7.26(2H,m),7.49(2H,brs) 实施例65
向3-{5-〔(2,4-二异丁氧基苯基)(羟基亚氨基)甲基〕- 2-异丁氧基苯基}丙酸乙酯2.0g的N,N-二甲基甲酰胺5ml溶液中 加入60％氢化钠0.19g，在室温下搅拌30分钟后，加入2-溴乙酰胺 1.07g，在室温下搅拌1小时，再在80℃下搅拌15分钟。将反应混合 物加入到乙酸乙酯和水的混合物中，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离 出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸 镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶ 乙酸乙酯=2∶1〕精制得到的残留物，得到无色油状的3-{5-〔〔(2 -氨基-2-氧代乙氧基)亚氨基〕(2,4-二异丁氧基苯基)甲基〕 -2-异丁氧基苯基}丙酸乙酯1.09g。   NMR(CDCl3)δ値：0.79(6H,d,J=6.8Hz),1.05(12H,d,J=6.6Hz),   1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.60-2.40(3H,m),2.44-2.67(2H,m),2.80-3.05(2H,m), 3.47-3.80(6H,m),4.11(2H,q,J=7.3Hz),4.61(2H,s),5.45-5.61(1H,m),6.42 7.02(5H,m),7.19-7.39(2H,m) 实施例66
与实施例65同样，得到表86的化合物。 【表86】 No.    n    R1     R3   R3’    R4      R38          R2 66(1)  1   O-iAm    H    O-iAm    O-iAm    CH2CO2Et   iAm 66(2)  1   O-iAm    H    O-iAm    O-iAm    CH2CONH2   iAm 66(3)  2   O-iBu    OH   H        O-iBu    CH2Ph        Me 66(4)  2   O-iBu    OH   H        O-iBu    CH2-3-Py     Me 66(5)  2   O-iBu    OH   H        O-iBu    CH2CONH2    Me 66(6)  1   O-iAm    H    O-iAm    O-iAm    nPr           iAm 66(1) NMR(CDCl3)δ値：0.86-0.98(24H,m),1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.42-1.93(12H,m), 3.56-3.59(2H,m),3.86-4.36(10H,m),4.70(2H,s),6.70-7.53(6H,m) 66(2) NMR(CDCl3)δ値：0.87-0.99(24H,m),1.42-1.93(12H,m),3.57-3.62(2H,m), 3.97-4.18(8H,m),4.63-4.64(2H,m),5.56(1H,brs),6.15(1H,brs),6.71- 6.94(3H,m),7.20-7.40(3H,m) 66(3) NMR(CDCl3)δ値：0.99(6H,d,J=6.6Hz),1.06(6H,d,J=7.6Hz),1.90-2.31(2H,m), 2.54-2.71(2H,m),2.90-3.06(2H,m),3.64(3H,s),3.68(2H,d,J=7.3Hz), 3.79(2H,d,J=6.3Hz),5.10(2H,s),6.26(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 6.47(1H,d,J=2.5Hz),6.70(1H,d,J=8.8Hz),6.87(1H,d,J=8.8Hz),7.06- 7.34(7H,m),11.11(1H,s) 66(4)  NMR(CDCl3)δ値：0.99(6H,d,J=7.1Hz),1.07(6H,d,J=6.8Hz),1.92-2.31(2H,m),  2.71(2H,t,J=6.8Hz),2.98(2H,t,J=6.8Hz),3.64(3H,s),3.68(2H,d,J=8.4Hz),  3.79(2H,d,J=6.1Hz),5.14(2H,s),6.28(1H,dd,J=4.7,2.4Hz),  6.47(1H,d,J=2.4Hz),6.70(1H,d,J=8.8Hz),6.88(1H,d,J=8.5Hz),7.04-  7.36(3H,m),7.62-7.72(1H,m),8.50-8.54(2H,m),10.97(1H,s)  66(5)  NMR(CDCl3)δ値：1.00(6H,d,J=6.6Hz),1.08(6H,d,J=6.8Hz),1.95-2.33(2H,m),  2.60-2.74(2H,m),2.91-3.07(2H,m),3.62(3H,s),3.72(2H,d,J=6.6Hz),  3.81(2H,d,J=6.4Hz),4.58(2H,s),5.64(1H,brs),  6.05(1H,brs),6.31(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),6.52(1H,d,J=2.4Hz),  6.72(1H,d,J=8.8Hz),6.91(1H,d,J=8.8Hz),7.08-7.15(2H,m),10.63(1H,s) 实施例67
向3-{5-〔〔(2-氨基-2-氧代乙氧基)亚氨基〕(2,4-二 异丁氧基苯基)甲基〕-2-异丁氧基苯基}丙酸乙酯1.08g的乙醇10ml 溶液中加入5mol/L氢氧化钠1.1ml，室温下搅拌3小时。在反应混合 物中加入氯仿和水，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次 用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条 件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：氯仿∶乙醇=10∶1〕精 制得到的残留物，得到白色泡状的3-{5-〔〔(2-氨基-2-氧代 乙氧基)亚氨基〕(2,4-二异丁氧基苯基)甲基〕-2-异丁氧基苯 基}丙酸0.68g。  NMR(CDCl3)δ値：0.63-1.09(18H,m),1.51-2.35(3H,m),2.47-3.09(4H,m),  3.47-3.79(6H,m),4.59-4.65(2H,m),6.40-7.65(9H,m) 实施例68
与实施例67同样，得到表87的化合物。 【表87】 No.      n    R1      R3  R3′  R4      R38 68(1)    1    O-iAm    H    O-iAm  O-iAm    nPr 58(2)    1    O-iAm    H    O-iAm  O-iAm    CH2CO2H 58(3)    1    O-iAm    H    O-iAm  O-iAm    CH2CONH2 68(4)    2    O-iBu    OH   H      O-iBu    CH2Ph 68(5)    2    O-iBu    OH   H      O-iBu    CH2-3-Py 68(6)    2    O-iBu    OH   H      O-iBu    CH2CO2H 68(7)    2    O-iBu    OH   H      O-iBu    CH2CONH2 68(8)    2    O-iBu    OH   H      O-iBu       H 68(9)    2    O-iBu   O-iBu H      O-iBu       H 68(1) NMR(CDCl3)δ値：0.92-0.98(21H,m),1.68-1.94(11H,m),3.63(2H,s),3.93- 4.20(8H,m),6.78-7.48(7H,m) 68(2) NMR(CDCl3)δ値：0.90-0.96(18H,m),1.57-1.92(9H,m),3.64(2H,s),3.89- 4.18(6H,m),4.73(2H,s),6.75-7.41(6H,m),8.77(2H,brs) 68(3) NMR(CDCl3)δ値：0.92-0.99(18H,m),1.61-1.72(9H,m),3.67(2H,s),3.90- 4.12(6H,m),4.61-4.68(2H,m),6.20(1H,brs),6.59(1H,brs),6.74-7.60(7H,m) 68(4) NMR(CDCl3)δ値：0.96(6H,d,J=6.8Hz),1.06(6H,d,J=6.8Hz),1.80-2.30(2H,m), 2.60-2.75(2H,m),2.90-3.05(2H,m),3.67(2H,d,J=6.4Hz),3.78(2H,d,J=6.4Hz), 5.09(2H,s),6.27(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),6.47(1H,d,J=2.5Hz), 6.71(1H,d,J=8.8Hz),6.87(1H,d,J=9.0Hz),7.07-7.33(8H,m),11.00(1H,brs) 68(5) NMR(CDCl3)δ値：0.98(6H,d,J=6.6Hz),1.07(6H,d,J=7.1Hz),1.83-2.40(2H,m), 2.71(2H,t,J=6.6Hz),3.03(2H,t,J=6.6Hz),3.68(2H,d,J=6.6Hz), 3.80(2H,d,J=6.4Hz),5.16(2H,s),6.26(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 6.46(1H,d,J=2.4Hz),6.71(1H,d,J=8.8Hz),6.89(1H,d,J=9.3Hz),7.07- 7.40(4H,m),7.60-7.73(1H,m),8.40-8.48(3H,m) 68(6) NMR(CDCl3)δ値：0.99(6H,d,J=6.6Hz),1.06(6H,d,J=6.1Hz),1.92-2.37(2H,m), 2.64-2.78(2H,m),2.92-3.09(2H,m),3.70(2H,d,J=6.6Hz),3.78(2H,d,J=7.1Hz), 4.65(2H,s),6.30(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.50(1H,d,J=2.2Hz), 6.78(1H,d,J=8.8Hz),6.87(1H,d,J=8.8Hz),7.10(1H,dd,J=8.8,2.0Hz), 7.38(1H,d,J=1.5Hz),10.30(3H,brs) 68(7) NMR(CDCl3)δ値：1.00(6H,d,J=6.8Hz),1.07(6H,d,J=6.8Hz),1.93-2.29(2H,m), 2.67-3.00(4H,m),3.67-3.83(4H,m),4.54(2H,s),6.23-6.36(3H,m), 6.50(1H,d,J=2.2Hz),6.73(1H,d,J=8.8Hz),6.88(1H,d,J=9.0Hz),6.99- 7.25(3H,m),10.60(1H,brs) 68(8)
用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯=2∶1〕分离异构体后， 测定NMR。 低极性肟 NMR(DMSO-d6)δ値：0.96(6H,d,J=6.8Hz),1.03(6H,d,J=6.6Hz),1.78-2.21(2H,m), 2.49-2.85(4H,m),3.69-3.86(4H,m),6.29-6.46(2H,m),6.71(1H,d,J=8.6Hz), 6.94-7.08(4H,m),11.70(2H,brs) 高极性肟 NMR(DMSO-d6)δ値：1.00(12H,d,J=6.6Hz),1.80-2.17(2H,m),2.47-2.80(4H,m), 3.74(4H,d,J=3.9Hz),6.41-6.47(2H,m),6.80-7.15(3H,m),7.39-7.40(1H,m), 9.20(1H,brs),11.50(2H,brs) 68(9) NMR(CDCl3)δ値：0.73(6H,d,J=6.6Hz),1.00-1.07(12H,m),1.78-2.31(3H,m), 2.69-3.00(4H,m),3.59-3.76(6H,m),6.40-6.80(3H,m),7.05-7.28(2H,m), 7.49(1H,s),8.76(2H,brs) 实施例69
5℃下向3-{5-〔(2,4-二异丁氧基苯基)(羟基亚氨基)甲 基〕-2-异丁氧基苯基}丙酸乙酯6.00g的甲醇60ml溶液中加入氯化 镍(Ⅱ)6水合物5.56g后，将硼氢化钠4.42g用1小时分多次加入。 在反应混合物中加入水，然后滴加6mol/L盐酸，在室温下搅拌10分 钟。用饱和碳酸氢钠水溶液调节为pH9，加入二氯甲烷，分离出有机 层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥， 减压条件下蒸馏除去溶剂。得到褐色油状的3-{5-〔氨基(2,4- 二异丁氧基苯基)甲基〕-2-异丁氧基苯基}丙酸乙酯4.97g。   NMR(CDCl3)δ値：0.94-1.06(18H,m),1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.66-2.29(5H,m),   2.44-2.69(2H,m),2.79-3.05(2H,m),3.68(6H,d,J=6.4Hz),4.09(2H,q,J=7.1Hz),   5.36(1H,s),6.32-6.50(2H,m),6.73(1H,d,J=9.0Hz),7.02-7.28(3H,m) 实施例70
在5～10℃下向3-{5-〔氨基(2,4-二异丁氧基苯基)甲基〕 -2-异丁氧基苯基}丙酸乙酯1.10g的二氯甲烷11ml溶液中滴加三乙 基胺0.4ml，然后滴加甲磺酰氯0.2ml后，在相同温度下搅拌3小时。 向反应混合物加入二氯甲烷和水，分离出有机层。依次用水和饱和食 盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去 溶剂，得到黄褐色油状的3-(5-{(2,4-二异丁氧基苯基)〔(甲 基磺酰基)氨基〕甲基}-2-异丁氧基苯基)丙酸乙酯1.26g。  NMR(CDCl3)δ値：0.78-1.30(21H,m),1.72-2.31(3H,m),2.40-3.15(4H,m),  2.65(3H,s),3.63-3.80(6H,m),4.09(2H,q,J=7.1Hz),5.40(1H.d,J=8.3Hz).  5.69(1H,d,J=8.3Hz),6.39-6.57(2H,m),6.71(1H,d,J=8.3Hz),7.02-7.31(3H,m) 实施例71
与实施例70同样，得到3-{5-〔(乙酰氨基)(2,4-二异丁 氧基苯基)甲基〕-2-异丁氧基苯基}丙酸乙酯。  NMR(CDCl3)δ値：0.84-1.06(18H,m),1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.71-2.22(3H,m),  2.03(3H,s),2.22-2.71(2H,m),2.78-3.08(2H,m),3.61-3.74(6H,m),  4.09(2H,q,J=7.1Hz),6.18-6.72(5H,m),6.93-7.15(3H,m) 实施例72
与实施例70同样，得到3-{5-〔〔(氨基羰基)氨基〕(2,4 -二异丁氧基苯基)甲基〕-2-异丁氧基苯基}丙酸乙酯。  NMR(CDCl3)δ値：0.85-1.06(18H,m),1.21(3H,t,J=7.1Hz),1.83-2.29(3H,m),  2.40-2.60(2H,m),2.79-3.08(2H,m),3.61-3.72(6H,m),4.08(2H,q,J=7.1Hz),   4.47(2H,brs),5.41(1H,d,J=6.8Hz),5.93(1H,d,J=6.8Hz),6.37-6.45(2H,m),  6.60-6.73(1H,m),7.00-7.15(3H,m) 实施例73
向3-(5-{(2,4-二异丁氧基苯基)〔(甲基磺酰基)氨基〕 甲基}-2-异丁氧基苯基)丙酸乙酯1.26g的乙醇7ml溶液中加入 5mol/L氢氧化钠1.3ml，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入 水和氯仿，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱 和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏 除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯=1∶1〕精制得 到的残留物，得到淡黄色油状的3-(5-{(2,4-二异丁氧基苯基) 〔(甲基磺酰基)氨基〕甲基}-2-异丁氧基苯基)丙酸0.92g。   NMR(CDCl3)δ値：0.80-1.06(18H,m),1.80-2.30(3H,m),2.44-3.07(4H,m),   2.66(3H,s),3.58-3.81(6H,m),5.73(2H,brs),6.39-6.58(2H,m),   6.71(1H,d,J=9.3Hz),7.02-7.25(3H,m),8.78(1H,brs) 实施例74
与实施例73同样，得到3-{5-〔(乙酰氨基)(2,4-二异丁 氧基苯基)甲基〕-2-异丁氧基苯基}丙酸。   NMR(CDCl3)δ値：0.83-1.04(18H,m),1.89-2.25(6H,m),2.55-3.00(4H,m),   3.57-3.80(6H,m),6.20-7.19(8H,m),9.04(1H,brs) 实施例75
与实施例73同样，得到3-{5-〔〔(氨基羰基)氨基〕(2,4 -二异丁氧基苯基)甲基〕-2-异丁氧基苯基}丙酸。   NMR(CDCl3)δ値：0.87-1.04(18H,m),1.84-2.28(3H,m),2.48-3.07(4H,m),   3.04-3.70(6H,m),5.20(2H,brs),5.90-6.03(2H,m),6.39-7.18(7H,m) 实施例76
在室温下用10分钟向60％氢化钠0.85g的N,N-二甲基甲酰胺5ml 悬浊液中滴加二乙基膦酰基乙酸乙酯4.2ml后，搅拌30分钟，再加入 3-〔5-(2,4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸1.00g， 在110℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却到室温，加入乙酸乙酯和 水的混合物，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机 层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析 法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯=4∶1〕精制得到的残留物，得到淡黄色 油状的3-{5-〔1-(2,4-二异丁氧基苯基)-3-乙氧基-3-氧 代-1-丙烯基〕-2-异丁氧基苯基}丙酸0.36g。 NMR(CDCl3)δ値：0.70-1.30(21H,m),1.56-2.33(3H,m),2.47-3.05(4H,m), 3.52-3.76(6H,m),3.91-4.21(2H,m),6.17-7.18(7H,m),8.44(1H,brs) 实施例77
与实施例76同样，得到2-{5-〔1-(3,4-二异戊氧基苯基) -3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯基〕-2-异丁氧基苯基}乙酸。   NMR(CDCl3)δ値：0.92-0.98(18H,m),1.13(3H,t,J=7.1Hz),1.56-1.94(9H,m),    3.64(2H,s),3.89-4.09(8H,m),6.21(1H,s),6.78-7.08(7H,m) 实施例78
将3-{5-〔1-(2,4-二异丁氧基苯基)-3-乙氧基-3-氧 代-1-丙烯基〕-2-异丁氧基苯基}丙酸0.79g溶解于乙醇7ml和四 氢呋喃3ml中，加入5mol/L氢氧化钠8ml，室温下搅拌2.5小时，然 后在60℃下搅拌1.5小时。在反应混合物中加入氯仿和水，用6mol/L 盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的 有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱 层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯=2∶1〕精制得到的残留物，得到淡 黄色泡状的3-〔3-(2-羧基乙基)-4-异丁氧基苯基〕-3-(2, 4-二异丁氧基苯基)}-2-丙酸0.58g。 NMR(CDCl3)δ値：0.70-1.06(18H,m),1.60-2.33(3H,m),2.40-3.07(4H,m), 3.56(2H,d,J=6.1Hz),3.72(4H,d,J=6.1Hz),6.16-7.12(7H,m),9.36(2H,brs) 实施例79
将3-{5-〔1-(2,4-二异丁氧基苯基)-3-乙氧基-3-氧 代-1-丙烯基〕-2-异丁氧基苯基}丙酸0.60g溶解于乙醇6ml中， 加入5％钯-碳0.12g后，在氢气流、室温下搅拌1小时。用硅藻土 过滤反应混合物，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到粗产物。将得到的 粗产物溶解于乙醇4ml，加入5mol/L氢氧化钠0.7ml，在室温下搅拌 1小时。在反应混合物中加入氯仿和水，用6mol/L盐酸调节为pH2， 分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水 硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到白色泡状的3-〔3-(2 -羧基乙基)-4-异丁氧基苯基〕-3-(2,4-二异丁氧基苯基)} 白色0.53g。 NMR(CDCl3)δ値：0.99(18H,d,J=6.6Hz),1.80-2.30(3H,m),2.44-3.09(6H,m), 3.66(6H,d,J=6.4Hz),4.64-4.91(1H,m),6.33-6.40(2H,m),6.67(1H,d,J=9.0Hz), 6.91-7.06(3H,m),9.90(2H,brs) 实施例80
将2-(乙氧基羰基)-1-异丁基-1H-吲哚-5-羧酸0.12g 溶解于二氯甲烷3ml中，在室温下加入草酰氯50μl，然后加入N,N- 二甲基甲酰胺20μl，在相同温度下搅拌1小时。在5～10℃下加入氯 化铝1.06g，然后加入1,3-二异丁氧基苯0.13g，相同温度下搅拌30 分钟。将反应混合物加入到氯仿和冰水的混合物中，分离出有机层。 依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减 压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯= 1∶1〕精制得到的残留物，得到无色油状的5-(2,4-二异丁氧基苯 甲酰基)-1-异丁基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯0.18g。 NMR(CDCl3)δ値：0.57(6H,d,J=6.6Hz),0.84-1.10(12H,m),1.40(3H,t,J=7.1Hz), 1.85-2.44(3H,m),3.57-3.82(4H,m),4.33-4,45(4H,m),6.44-6.58(2H,m), 7.05-8.07(5H,m) 实施例81
与实施例80同样，得到3-溴-5-(2,4-二异丁氧基苯甲酰基) -1-异丁基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。  NMR(CDCl3)δ値：0.56(6H,d,J=6.6Hz),0.65-1.58(16H,m),1.91-2.36(2H,m),  3.62(2H,d,J=6.1Hz),3.80(2H,d,J=6.4Hz),4.23-4.58(4H,m),6.30-  6.63(2H,m),7.31-7.52(2H,m),7.90(1H,dd,J=8.9,2.2Hz),8.10(1H,s) 实施例82
将5-(2,4-二异丁氧基苯甲酰基)-1-异丁基-1H-吲哚-2 -羧酸乙酯0.18g溶解于乙醇2ml中，加入5mol/L氢氧化钠0.3ml， 在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入水和氯仿，用6mol/L盐酸 调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机 层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析 法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯=1∶1〕精制得到的残留物，得到白色固 体状的5-(2,4-二异丁氧基苯甲酰基)-1-异丁基-1H-吲哚- 2-羧酸0.15g。  NMR(CDCl3)δ値：0.57(6H,d,J=6.8Hz),0.90(6H,d,J=6.6Hz),1.06(6H,d,J=6.6Hz),  1.46-2.40(3H,m),3.61(2H,d,J=6.3Hz),3.80(2H,d,J=6.4Hz),   4.43(2H,d,J=7.3Hz),6.50-6.63(2H,m),7.35-7.52(4H,m),   7.90(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),8.10(1H,s) 实施例83
与实施例82同样，得到3-溴-5-(2,4-二异丁氧基苯甲酰基) -1-异丁基-1H-吲哚-2-甲酸。  NMR(CDCl3)δ値：0.56(6H,d,J=6.6Hz),0.88(6H,d,J=6.6Hz),  1.06(6H,d,J=6.6Hz),1.40-1.80(1H,m),1.86-2.34(2H,m),3.63(2H,d,J=6.1Hz),  3.80(2H,d,J=6.3Hz),4.43(2H,d,J=7.1Hz),4.93(1H,brs),6.51-6.61(2H,m),  7.35-7.54(2H,m),7.89-8.08(2H,m) 实施例84
在3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-异丁氧基苯甲酸8.0g的 四氢呋喃80ml溶液中滴加草酰氯3.6ml，然后加入N,N-二甲基甲酰 胺60μl，在室温下搅拌1小时。在-70℃下向该反应混合物中滴加由 吡咯8.5ml和甲基溴化镁的四氢呋喃1mol/L溶液82ml配制的吡咯试 剂。滴加后，用1小时升高到室温，在室温下搅拌1小时。用冰冷却 反应混合物，滴加饱和氯化铵水溶液后，在室温下搅拌15分钟，加入 乙酸乙酯，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层 后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法 〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯=5∶1〕精制得到的残留物，得到茶褐色固 体状的3-〔2-异丁氧基-5-(1H-吡咯-2-基羰基)苯基〕丙酸 乙酯5.0g。  NMR(CDCl3)δ値：1.07(6H,d,J=6.8Hz),1.23(3H,t,J=7.3Hz),1.95-2.32(1H,m),  2.62-2.71(2H,m),2.93-3.13(2H,m),3.82(2H,d,J=6.4Hz),4.13(2H,q,J=7.1Hz),  6.25-6.36(1H,m),6.83-6.93(2H,m),7.05-7.15(1H,m),7.79-7.87(2H,m),  9.80(1H,brs) 实施例85
在室温下向3-甲基丁酰氯1.1ml的二氯甲烷10ml溶液中加入氯 化铝1.16g，然后在0℃下滴加3-〔2-异丁氧基-5-(1H-氧代- 2-基羰基)苯基〕丙酸乙酯1.00g的二氯甲烷10ml溶液后，在0℃ 下搅拌30分钟，再在室温下搅拌30分钟。将反应混合物加入到二氯 甲烷和冰水的混合物中，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤 得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用 硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯=5∶1〕精制得到的残留物， 得到淡褐色固体状的3-甲基丁酸2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)- 4-{〔4-(3-甲基丁酰基)-1H-吡咯-2-基〕羰基}苯酯0.94g。  NMR(CDCl3)δ値：0.99(6H,d,J=6.4Hz),1.10(6H,d,J=6.4Hz),  1.23(3H,t,J=7.1Hz),2.06-3.06(10H,m),4.15(2H,q,J=7.1Hz),7.16-7.29(2H,m),  7.71-7.89(3H,m),10.50(1H,brs) 实施例86
在3-甲基丁酸2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-{〔4-(3 -甲基丁酰基)-1H-吡咯-2-基〕羰基}苯酯0.9g的N,N-二甲 基甲酰胺18ml溶液中加入60％氢化钠0.12g，然后加入碘代异戊烷 0.4ml后，在50～60℃下搅拌1小时。将反应混合物加入到乙酸乙酯 和水的混合物中，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用 水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件 下蒸馏除去溶剂，得到白色固体状的3-甲基丁酸2-(3-乙氧基-3 -氧代丙基)-4-{〔1-异戊基-4-(3-甲基丁酰基)-1H-吡咯 -2-基〕羰基}苯酯0.7g。  NMR(CDCl3)δ値：0.97(12H,d,J=6.4Hz),1.09(6H,d,J=6.3Hz),   1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.46-1.87(3H,m),2.09-3.06(10H,m),4.13(2H,q,J=7.1Hz),  4.32-4.50(2H,m),7.10-7.21(2H,m),7.54-7.76(3H,m) 实施例87
在40～50℃下将3-甲基丁酸2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)- 4-{〔1-异戊基-4-(3-甲基丁酰基)-1H-吡咯-2-基〕羰基} 苯酯0.68g的四氢呋喃4ml溶液滴加到乙醇14ml和1mol/L氢氧化钠 13ml的混合物中，相同温度下搅拌1小时。在反应混合物中加入水和 氯仿，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食 盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去 溶剂。将得到的残留物溶解于N,N-二甲基甲酰胺14ml中，加入碳 酸钾0.89g和碘代异戊烷0.9ml后，在100℃下搅拌15分钟。将反应 混合物冷却到室温，加入乙酸乙酯和水的混合物，用6mol/L盐酸调节 为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后， 用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗 脱液：己烷∶乙酸乙酯=5∶1〕精制得到的残留物，得到无色油状的3 -〔5-{〔1-异戊基-4-(3-甲基丁酰基)-1H-吡咯-2-基〕 羰基}-2-(异戊氧基)苯基〕丙酸异戊酯0.69g。 NMR(CDCl3)δ値：0.86-1.02(24H,m),1.45-2.40(10H,m),2.56-2.70(4H,m) 2.90-3.08(2H,m),4.06(2H,d,J=6.4Hz),4.13(2H,d,J=6.6Hz), 4.38(2H,t,J=7.2Hz),6.89(1H,d,J=9.3Hz),7.07(1H,d,J=1.5Hz), 7.52(1H,d,J=1.5Hz),7.69-7.79(2H,m) 实施例88
在3-〔5-{〔1-异戊基-4-(3-甲基丁酰基)-1H-吡咯-2 -基〕羰基}-2-(异戊氧基)苯基〕丙酸异戊酯0.67g的乙醇14ml 溶液中加入1mol/L氢氧化钠3.6ml后，在50℃下搅拌1小时。在反 应混合物中加入水和氯仿，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。 依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减 压条件下蒸馏除去溶剂，得到白色固体状的3-〔5-{〔1-异戊基- 4-(3-甲基丁酰基)-1H-吡咯-2-基〕羰基}-2-(异戊氧基) 苯基〕丙酸0.56g。 NMR(CDCl3)δ値：0.97(18H,d,J=6.1Hz),1.52-2.41(7H,m),2.58-2.73(4H,m). 2.94-3.10(2H,m),4.09(2H,t,J=5.6Hz),4.38(2H,t,J=6.3Hz),6.04(1H,brs), 6.91(1H,d,J=8.8Hz),7.11(1H,d,J=1.7Hz),7.47(1H,d,J=1.7Hz),7.69- 7.77(2H,m) 实施例89
在1,3-二异戊基-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧 酸0.17g的二氯甲烷9ml溶液中加入草酰氯60μl，然后加入N,N-二 甲基甲酰胺20μl，在室温下搅拌2小时。在室温下加入氯化铝0.42g， 然后加入2-(2-异戊氧基苯基)醋酸异戊酯0.38g后，相同温度下 搅拌30分钟。将反应混合物加入到二氯甲烷和冰水的混合物中，分离 出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸 镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶ 乙酸乙酯=5∶1〕精制得到的残留物，得到淡黄色油状的2-〔5-〔(1, 3-二异戊基-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)羰基〕- 2-(异戊氧基)苯基〕乙酸异戊酯0.29g。 NMR(CDCl3)δ値：0.87-1.01(24H,m),1.31-1.92(12H,m),3.65(2H,s),3.84- 4.20(8H,m),6.89-7.05(2H,m),7.52-7.81(4H,m) 实施例90
将2-〔5-〔(1,3-二异戊基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯 并咪唑-5-基)羰基〕-2-(异戊氧基)苯基〕醋酸异戊酯0.28g 溶解于乙醇3ml和四氢呋喃3ml中，加入1mol/L氢氧化钠1.4ml，在 室温下搅拌3小时。在反应混合物中加入水和氯仿，用2mol/L盐酸调 节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层 后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到白色泡状的 2-〔5-〔(1,3-二异戊基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑 -5-基)羰基〕-2-(异戊氧基)苯基〕乙酸0.21g。 NMR(CDCl3)δ値：0.96(18H,d,J=5.6Hz),1.38-2.02(9H,m),3.71(2H,s),3.85- 4.16(6H,m),6.88-7.81(7H,m) 实施例91
在室温下向3-〔5-(2,4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧 基苯基〕丙酸50.0g和碳酸钾22.0g的N,N-二甲基甲酰胺150ml悬 浊液中滴加碘代甲烷9.9ml后，在相同温度下搅拌30分钟，在反应混 合物中加入乙酸乙酯和水的混合物，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离 出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸 镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶ 乙酸乙酯=5∶1〕精制得到的残留物，得到淡褐色固体状的3-〔5- (2,4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸甲酯51.0g。 NMR(CDCl3)δ値：0.70(6H,d,J=6.6Hz),1.05(12H,d,J=6.8Hz),1.58-2.40(3H,m), 2.49-3.05(4H,m),3.59-3.82(6H,m),3.66(3H,s),6.47-6.59(2H,m), 6.79(1H,d,J=9.3Hz),7.35(1H,d,J=8.1Hz),7.60-7.68(2H,m) 实施例92
实施例33的化合物33(6)也可以按照下述方法合成。
将3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-异戊氧基苯甲酸0.90g 溶解于二氯甲烷9ml中，室温下加入草酰氯0.31ml，然后加入N,N- 二甲基甲酰胺20μl，在室温下搅拌1小时。在5～10℃下加入氯化铝 0.78g，然后加入1,3-二异丁氧基苯0.78g，相同温度下搅拌30分 钟，再在室温下搅拌30分钟。在室温下加入氯化铝0.39g后，相同温 度下搅拌30分钟。将反应混合物加入到氯仿和冰水的混合物中，分离 出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸 镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶ 乙酸乙酯=10∶1〕精制得到的残留物，得到淡黄色油状的3-〔5-(2 -羟基-4-异丁氧基苯甲酰基)-2-异戊氧基苯基〕丙酸乙酯0.67g。 实施例93
将3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-异丁氧基苯甲酸1.00g 溶解于二氯甲烷10ml中，室温下加入草酰氯0.36ml，然后加入N,N -二甲基甲酰胺20μl，在室温下搅拌1小时。在5～10℃下加入氯化 铝0.95g，然后加入1,3-二异戊氧基苯1.02g，相同温度下搅拌30 分钟，再在室温下搅拌30分钟。在室温下加入氯化铝0.45g后，相同 温度下搅拌30分钟。将反应混合物加入到二氯甲烷和冰水的混合物 中，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用 无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱 液：己烷∶乙酸乙酯=10∶1〕精制得到的残留物，得到淡黄色油状的3 -〔5-(2-羟基-4-异戊氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙 酸乙酯0.63g。将得到的油状物0.60g溶解于乙醇12ml中，加入5mol/L 氢氧化钠1.3ml，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入氯仿和 水，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐 水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压条件下蒸馏除去溶 剂，得到淡黄色固体状〔5-(2-羟基-4-异戊氧基苯甲酰基)-2 -异丁氧基苯基〕丙酸0.48g。  NMR(CDCl3)δ値：0.96(6H,d,J=6.1Hz),1.07(6H,d,J=6.6Hz),1.59-2.32(4H,m),  2.66-3.11(4H,m),3.82(2H,d,J=6.1Hz),4.04(2H,t,J=6.1Hz),6.33-6.62(2H,m),  6.89(1H,d,J=9.0Hz),7.48-7.57(3H,m),8.70(1H,brs),12.67(1H,s) 参考例1
将碘化异戊基三苯基鏻39.8g悬浊于四氢呋喃100ml中，在-25～ -20℃下滴加正丁基锂的正己烷溶液(1.6mol/L)52ml。在-25～-15 ℃下搅拌1小时，用1小时升高到室温。在反应混合物中加入用四氢 呋喃50ml溶解的1,4-二氧杂螺〔4.5〕癸烷-8-酮10.0g，在室温 下搅拌1小时。将反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中，分离 出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸镁 干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：正己烷∶ 乙酸乙酯=95∶5〕精制得到的残留物，得到无色油状的8-(3-甲基 亚丁基)-1,4-二氧杂螺〔4.5〕癸烷10.5g。  NMR(CDCl3)δ値：0.87(6H,d,J=6.3Hz),1.1-2.4(11H,m),3.96(2H,s),3.97(2H,s),  5.16(1H,t,J=7.4Hz) 参考例2
将8-(3-甲基亚丁基)-1,4-二氧杂螺〔4.5〕癸烷10.0g溶 解于四氢呋喃50ml中，加入6mol/L盐酸50ml后，在室温下搅拌1小 时。在反应混合物中加入氯仿和水，分离出有机层。依次用水和饱和 食盐水洗涤得到的有机层，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析 法〔洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯=98∶2〕精制得到的残留物，得到无色 油状的4-(3-甲基亚丁基)-1-环己酮6.6g。 NMR(CDCl3)δ値：0.91(6H,d,J=6.4Hz),1.2-2.8(11H,m),5.37(1H,t,J=7.3Hz) 参考例3
将4-(3-甲基亚丁基)-1-环己酮1.0g、D-半胱氨酸·盐酸 盐·1水合物1.1g和醋酸钠0.52g溶解于乙醇3.5ml和水1.5ml的混 合溶剂中，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入水，过滤收集析出 的晶体，得到无色晶体状的(3S)-8-(3-甲基亚丁基)-1-硫杂 -4-氮杂螺〔4.5〕癸烷-3-羧酸0.81g。 NMR(CDCl3)δ値：0.87(6H,d,J=6.1Hz),1.2-2.8(11H,m),3.1-3.6(2H,m), 4.34(1H,t,J=7.8Hz),5.19(1H,t,J=7.1Hz),6.9-7.5(2H,bs) 参考例4
将水杨酸甲酯10.0g、碳酸钾18.1g和异丁基碘11.3ml溶解于N, N-二甲基甲酰胺100ml中，在加热回流条件下搅拌1.5小时。将反应 混合物加入到乙酸乙酯和水的混合溶剂中，用6mol/L盐酸调节为 pH2.0，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后， 用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗 脱液：正己烷∶乙酸乙酯=95∶5〕精制得到的残留物，得到淡黄色油状 的2-异丁氧基苯甲酸甲酯4.2g。 NMR(CDCl3)δ値：1.06(6H,d,J=6.6Hz),1.8-2.4(1H,m),3.79(2H,d,J=6.4Hz), 3.98(3H,s),6.8-7.1(2H,m),7.3-7.6(1H,m),7.7-7.9(1H,m) 参考例5
将2-异丁氧基苯甲酸甲酯4.1g溶解于甲醇20ml，加入5mol/L 氢氧化钠6ml，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯 和水，用2mol/L盐酸调节为pH2.0，分离出有机层。依次用水和饱和 食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除 去溶剂，的无色结晶的2-异丁氧基苯甲酸3.9g。 参考例6
将2-异丁氧基苯甲酸3.8g和磺酰氯2.8ml溶解于二氯甲烷40ml， 在加热回流条件下搅拌1小时。在5～10℃下将反应混合物滴加到由N -甲基亚硝基尿素53.0g、氢氧化钾83.0g、水120ml和乙醚150ml配 制的含有重氮甲烷的乙醚溶液中，室温下搅拌2小时。在反应混合物 中加入乙醚、醋酸和水，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤 得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。将 得到的残留物溶解于甲醇30ml中，在25～30℃下向苯甲酸银2.3g和 三乙胺23ml的混合物中加入该溶解液，搅拌1.5小时。在反应混合物 中加入乙酸乙酯和水，用浓盐酸调节为pH2.0，分离出有机层。用水 和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下 蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯=9∶1〕 精制得到的残留物，得到无色油状的2-(2-异丁氧基苯基)醋酸甲 酯3.8g。  NMR(CDCl3)δ値：1.02(6H,d,J=6.8Hz),1.8-2.4(1H,m),3.5-3.9(7H,m),6.7-  7.1(2H,m),7.1-7.4(2H,m) 参考例7
将2-(2-异丁氧基苯基)乙酸甲酯1.00g溶解于二氯甲烷10ml 中，在5～10℃下依次滴加四氯化钛0.99ml和α,α-二氯甲基甲基醚 0.45ml后，室温下搅拌30分钟。将反应混合物加入到二氯甲烷和水 的混合溶剂中，分离出有机层。用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层 后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法 〔洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯=95∶5〕精制得到的残留物，得到无色油 状的2-(5-甲酰基-2-异丁氧基苯基)乙酸甲酯0.80g。  NMR(CDCl3)δ値：1.03(6H,d,J=6.8Hz),1.8-2.4(1H,m),3.69(5H,s),  3.83(2H,d,J=6.4Hz),6.95(1H,d,J=8.3Hz),7.6-7.9(2H,m),9.86(1H,s) 参考例8
将2-(5-甲酰基-2-异丁氧基苯基)乙酸甲酯0.80g溶解于乙 腈8ml中，在5～10℃下依次加入用水25ml溶解的磷酸二氢钠二水合 物2.03g、30％过氧化氢水溶液0.69ml和用水15ml溶解的亚氯酸钠 0.73g后，在5～10℃下搅拌3.5小时。在反应混合物中加入氯仿和水， 用6mol/L盐酸调节为pH2.0，分离出有机层。用水和饱和食盐水洗涤 得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂，得 到无色结晶的3-(甲氧基羰基甲基)-4-异丁氧基苯甲酸0.62g。  NMR(CDCl3)δ値：1.03(6H,d,J=6.6Hz),1.8-2.4(1H,m),3.69(5H,s),  3.81(2H,d,J=6.4Hz),6.89(1H,d,J=8.3Hz),7.8-8.2(2H,m),8.8-9.6(1H,bs) 参考例9
将2-异丁氧基-5-甲基苯甲酸异丁酯0.50g溶解于吡啶10ml和 水10ml的混合溶剂中，在60～70℃下加入高锰酸钾0.45g，加热回流 条件下搅拌2小时。用硅藻土过滤反应混合物后，加入乙酸乙酯，用 6mol/L盐酸调节为pH2.0，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗 涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂， 得到无色结晶的3-(异丁氧基羰基)-4-异丁氧基苯甲酸0.35g。  NMR(CDCl3)δ値：1.02(6H,d,J=6.4Hz),1.07(6H,d,J=6.4Hz),1.9-  2.4(2H,m),3.88(2H,d,J=6.4Hz),4.12(2H,d,J=6.8Hz),7.00(1H,d,J=9.0Hz),  8.19(1H,dd,J=8.7,2.2Hz),8.54(1H,d,J=2.2Hz),7.0-9.0(1H,bs) 参考例10
将水杨醛70.0g和碳酸钾158.5g溶解于N,N-二甲基甲酰胺700ml 中，在70℃下用30分钟滴加3-氯-2-甲基-1-丙烯67.9ml后， 在70℃下搅拌30分钟。将反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物 中，用6mol/L盐酸调节为pH3.0，分离出有机层。依次用水和饱和食 盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去 溶剂。将得到的残留物溶解于乙醇350ml中，加入5％钯-碳7.0g后， 在氢气流、35℃下搅拌4小时。用硅藻土过滤反应混合物后，减压条 件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯=2∶1〕 精制得到的残留物，得到淡黄色油状的2-异丁氧基苯甲醛92.4g。  NMR(CDCl3)δ値：1.07(6H,d,J=6.6Hz),2.0-2.2(1H,m),3.85(2H,d,J=6.4Hz),  6.9-7.1(2H,m),7.4-7.7(1H,m),7.83(1H,dd,J=8.1,2.0Hz),10.55(1H,s) 参考例11
将60％氢化钠0.92g悬浊于四氢呋喃30ml中，在室温下用5分钟 滴加二乙基膦酰基乙酸乙酯5.0ml后，在40℃下搅拌30分钟。然后， 在室温下用20分钟滴加用四氢呋喃20ml溶解的2-异丁氧基苯甲醛 3.40g后，搅拌1小时。将反应混合物加入乙酸乙酯和水的混合物中， 分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水 硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液： 正己烷∶乙酸乙酯=9∶1〕精制得到的残留物，得到淡黄色油状的3- (2-异丁氧基苯基)-2-丙烯酸乙酯4.30g。  NMR(CDCl3)δ値：1.06(6H,d,J=6.6Hz),1.32(3H,t,J=7.1Hz),1.8-  2.4(1H,m),3.78(2H,d,J=6.4Hz),4.25(2H,q,J=7.1Hz),6.53(1H.d,J=16.4Hz),  6.8-7.6(4H,m),8.10(1H,d,J=16.1Hz) 参考例12
将3-(2-异丁氧基苯基)-2-丙烯酸乙酯1.50g溶解于乙醇15ml 中，加入5％钯-碳0.30g后，在氢气流、室温下搅拌1小时。用硅 藻土过滤反应混合物后，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法 〔洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯=9∶1〕精制得到的残留物，得到无色油 状的3-(2-异丁氧基苯基)丙酸乙酯0.76g。  NMR(CDCl3)δ値：1.04(6H,d,J=6.6Hz),1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.9-  2.3(1H,m),2.5-2.7(2H,m),2.9-3.1(2H,m),3.73(2H,d,J=6.4Hz),  4.12(2H,q,J=6.8Hz),6.7-7.3(4H,m) 参考例13
采用与参考例7同样的方法，得到3-(5-甲酰基-2-异丁氧基 苯基)丙酸乙酯。  NMR(CDCl3)δ値：1.07(6H,d,J=6.6Hz),1.23(3H,t,J=7.1Hz),2.0-  2.4(1H,m),2.5-2.8(2H,m),2.9-3.1(2H,m),3.84(2H,d,J=6.4Hz),  4.13(2H,d,J=7.1Hz),6.93(1H,d,J=9.0Hz),7.7-7.9(2H,m),9.85(1H,s 参考例14
采用与参考例7同样的方法，得到3-(5-甲酰基-2-异丁氧基 苯基)-2-丙烯酸乙酯。 NMR(CDCl3)δ値：1.09(6H,d,J=6.6Hz),1.34(3H,t,J=7.1Hz),2.0-2.5(1H,m), 3.90(2H,d,J=6.3Hz),4.28(2H,q,J=7.1Hz),6.61(1H,d,J=16.1Hz), 7.02(1H,d,J=8.6Hz),7.8-8.3(3H,m),9.90(1H,s) 参考例15
采用与实施例8相同的方法，得到3-(2-乙氧基羰基乙基)-4 -异丁氧基苯甲酸。  NMR(CDCl3)δ値：1.07(6H,d,J=6.6Hz),1.25(3H,t,J=7.3Hz),2.0-2.4(1H,m),  2.5-2.8(2H,m),2.9-3.1(2H,m),3.82(2H,d,J=6.1Hz),4.14(2H,q,J=7.1Hz),  6.85(1H,d,J=8.0Hz),7.9-8.1(2H,m),9.0-9.8(1H,bs) 参考例16
采用与参考例8同样的方法，得到3-(2-乙氧基羰基乙烯基) -4-异丁氧基苯甲酸。  NMR(CDCl3)δ値：1.09(6H,d,J=6.8Hz),1.35(3H,t,J=6.8Hz),1.9-2.4(1H,m),  3.89(2H,d,J=6.4Hz),4.28(2H,q,J=6.8Hz),6.62(1H,d,J=16.1Hz),  6.95(1H,d,9.0Hz),7.9-8.3(3H,m),8.6-9.8(1H,bs) 参考例17
将(2S,4R)-4-羟基-1,2-吡咯烷二羧酸1-苄酯2-乙酯 11.8g、3,4-二氢吡喃11ml和对甲苯磺酸吡啶翁2.0g溶解于二氯甲 烷59ml中，加热回流1小时。将反应化合物加入到饱和碳酸氢钠水溶 液50ml中，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层 后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法 〔洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯=2∶1〕精制得到的残留物，得到无色油 状的(2S,4R)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-1,2-吡咯烷 二羧酸1-苄酯2-乙酯12.9g。  NMR(CDCl3)δ値：1.0-2.6(11H,m),3.3-4.7(9H,m),4.9-5.3(2H,m),7.1-  7.5(5H,m) 参考例18 
将(2S,4R)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-1,2-吡咯 烷二羧酸1-苄酯2-乙酯12.7g溶解于乙醇127ml中，在5～10℃下 加入1mol/L氢氧化钠水溶液37.0ml后，在室温下搅拌1.5小时。减 压条件下蒸馏除去反应混合物的溶剂，将得到的残留物溶解于N,N- 二甲基甲酰胺90ml中，在5～10℃下依次加入二苯基磷酸叠氮化物 10.9ml、三乙胺14.1ml和N,O-二甲基羟胺盐酸盐3.94g后，室温 搅拌1小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯和水的混合物，用6mol/L 盐酸调节为pH6.5后，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得 到的有机层，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶 柱层析法〔洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯=4∶1〕精制得到的残留物，得 到淡黄色油状的(2S,4R)-2-{〔甲氧基(甲基)氨基〕羰基}-4 -(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-1-吡咯烷羧酸苄酯3.75g。  NMR(CDCl3)δ値：1.2-2.6(8H,m),3.0-4.0(10H,m),4.3-5.3(5H,m),7.2-  7.5(5H,m) 参考例19
将(2S,4R)-2-{〔甲氧基(甲基)氨基〕羰基}-4-(四氢 -2H-吡喃-2-基氧)-1-吡咯烷羧酸苄酯3.3g溶解于四氢呋喃 33ml中，在-70℃下加入氢化锂铝0.64g后，在-70℃下搅拌1小时。 用30分钟在反应混合物中滴加乙酸乙酯33ml，然后用30分钟滴加20 ％含水四氢呋喃66ml后，在室温下搅拌30分钟。用硅藻土过滤后， 分离出有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水 硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液： 正己烷∶乙酸乙酯=1∶1〕精制得到的残留物，得到淡黄色油状的(2S, 4R)-2-甲酰基-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-1-吡咯烷羧 酸苄酯1.25g。  NMR(CDCl3)δ値：1.2-2.5(8H,m),3.3-4.0(4H,m),4.1-4.8(3H,m),  5.17(2H,bs),7.1-7.5(5H,m),9.4-9.7(1H,m) 参考例20
将碘化异戊基三苯基鏻3.34g悬浊于四氢呋喃11ml中，-25～- 20℃下用10分钟滴加正丁基锂的正己烷溶液(1.53mol/L)4.3ml。在 -25～-15℃下搅拌1小时后，用1小时升高至室温。用20分钟在反 应混合物中滴加用四氢呋喃11ml溶解的(2S,4R)-2-甲酰基-4- (四氢-2H-吡喃-2-基氧)-1-吡咯烷羧酸苄酯1.10g，室温下 搅拌5小时。将反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中，分离出 有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥， 减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯=4∶1〕 精制得到的残留物，得到淡黄色油状的(2S,4R)-2-(4-甲基-1 -戊烯基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-1-吡咯烷羧酸苄酯 0.62g。  NMR(CDCl3)δ値：0.85(6H,d,J=6.1Hz),1.3-2.5(11H,m),3.3-4.0(4H,m),4.2-  4.9(3H,m),5.10(2H,bs),5.2-5.6(2H,m),7.32(5H,bs) 参考例21
将(2S,4R)-2-(4-甲基-1-戊烯基)-4-(四氢-2H- 吡喃-2-基氧)-1-吡咯烷羧酸苄酯0.60g溶解于四氢呋喃12ml中， 加入6mol/L盐酸12ml后，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加 入氯仿和水的混合物，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤有 机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层 析法〔洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯=2∶1〕精制得到的残留物，得到淡 黄色油状的(2S,4R)-4-羟基-2-(4-甲基-1-戊烯基)-1- 吡咯烷羧酸苄酯0.43g。  NMR(CDCl3)δ値：0.85(6H,d,J=5.9Hz),1.2-2.4(5H,m),3.4-3.9(2H,m),4.3-  4.6(1H,m),4.6-5.0(2H,m),5.10(2H,bs),5.2-5.7(2H,m),7.2-7.5(5H,m) 参考例22
在50％氢氧化钠水溶液8ml中加入溴化四丁基铵0.04g后，升温 至120℃，用5分钟滴加用甲苯0.8ml溶解的(2S,4R)-4-羟基- 2-(4-甲基-1-戊烯基)-1-吡咯烷所酸苄酯0.40g和3-氯-2 -甲基-1-丙烯0.65ml后，加热回流条件下搅拌30分钟。将反应混 合物冷却至室温，加入甲苯和水的混合物，分离出有机层。依次用水 和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下 蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯=10∶1〕 精制得到的残留物，得到无色油状的(2S,4R)-2-(4-甲基-1- 戊烯基)-4-〔(2-甲基-2-丙烯基)氧〕-1-吡咯烷羧酸苄酯 0.31g。  NMR(CDCl3)δ値：0.84(6H,d,J=5.9Hz),1.2-2.5(8H,m),3.3-4.1(5H,m),4.6-  5.6(7H,m),7.32(5H,bs) 参考例23
将(2S,4R)-2-(4-甲基-1-戊烯基)-4-〔(2-甲基- 2-丙烯基)氧〕-1-吡咯烷羧酸苄酯0.29g溶解于乙醇5.8ml中， 加入5％钯-碳0.06g后，在氢气流、室温下搅拌1.5小时。用硅藻 土过滤反应混合物后，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到黄色油状的(2S, 4R)-4-异丁氧基-2-(4-甲基戊基)吡咯烷0.18g。 NMR(CDCl3)δ値：0.86(6H,d,J=6.1Hz),0.89(6H,d,J=6.6Hz),1.0-2.2(11H,m), 2.7-3.4(5H,m),3.8-4.1(1H,m) 参考例24
采用与参考例4同样的方法，得到表88的化合物。 【表88】 No.      Ra    Rb       Rc  Rd   Re 24(1)    nPr    CHO        H    H      H 24(2)    iAm    CHO        H    H      H 24(3)    iBu    COOMe      H    H      OCH2Ph 24(4)    iBu    COO-iBu    H    Me     H 24(5)     iBu            Me              H     H      COO-iBu 24(6)     CH2Ph         H               OH  COOMe     H 24(7)     (4-NO2)PhCH2(CH2)2COOEt   H     H       H 24(8)     iBu           (CH2)2COO-iBu  H     H       H 24(9)     iAm            CH2COO-iAm      H     H       H 24(1) NMR(CDCl3)δ値：1.07(3H,t,J=7.3Hz),1.65-2.07(2H,m),4.04(2H,t,J=6.3Hz), 7.00(2H,t,J=7.3Hz),7.43-7.63(1H,m),7.83(1H,dd,J=8.1,2.2Hz), 10.53(1H,d,J=0.7Hz) 24(2) NMR(CDCl3)δ値：0.98(6H,d,J=5.9Hz),1.64-2.03(3H,m),4.11(2H,t,J=6.4Hz), 6.92-7.08(2H,m),7.43-7.63(1H,m),7.83(1H,dd,J=7.7,2.0Hz),10.52(1H,s) 24(3) NMR(CDCl3)δ値：1.06(6H,d,J=6.6Hz),2.07-2.36(1H,m),3.75(2H,d,J=6.4Hz), 3.85(3H,s),5.09(2H,s),6.48-6.61(2H,m),7.31-7.47(5H,m), 7.84(1H,d,J=9.3Hz) 24(4) NMR(CDCl3)δ値：1.00(6H,d,J=6.8Hz),1.03(6H,d,J=6.6Hz),2.00-2.19(2H,m), 2.28(3H,s),3.75(2H,d,J=6.4Hz),4.08(2H,d,J=6.6Hz),6.82(1H,d,J=8.5Hz), 7.20(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),7.57(1H,d,J=2.4Hz) 24(5) NMR(CDCl3)δ値：1.02(6H,d,J=6.6Hz),1.06(6H,d,J=6.6Hz),1.88-2.41(2H,m), 2.28(3H,s),3.79(2H,d,J=6.4Hz),4.09(2H,d,J=6.6Hz),7.17(1H,d,J=8.1Hz), 7.47-7.59(2H,m) 24(6) NMR(CDCl3)δ値：3.91(3H,s),5.07(2H,s),6.44-6.58(2H,m),7.25-7.40(5H,m), 7.74(1H,d,J=9.5Hz),10.96(1H,s) 24(7) NMR(CDCl3)δ値：1.23(3H,t.J=7.1Hz),2.53-2.71(2H,m),2.94-3.12(2H,m), 4.12(2H,q,J=7.1Hz),5.20(2H,s),6.79-7.09(2H,m),7.11-7.25(2H,m), 7.61(2H,d,J=8.6Hz),8.26(2H,d.J=8.6Hz) 24(8) NMR(CDCl3)δ値：0.90(6H,d,J=6.6Hz),1.05(6H,d,J=6.6Hz),1.67-2.26(2H,m), 2.51-3.04(4H,m),3.73(2H,d,J=6.4Hz),3.85(2H,d,J=6.6Hz),6.74-6.91(2H,m), 7.09-7.25(2H,m) 24(9) NMR(CDCl3)δ値：0.89(6H,d,J=5.6Hz),0.95(6H,d,J=5.6Hz),1.40-1.94(6H,m), 3.60(2H,s),3.98(2H,t,J=6.1Hz),4.11(2H,t,J=5.9Hz),6.80-6.95(2H,m), 7.14-7.35(2H,m) 参考例25
采用与参考例5同样的方法，由2-氟-4-异丁氧基苯甲酸异丁 酯得到2-氟-4-异丁氧基苯甲酸。  NMR(CDCl3)δ値：1.03(6H,d,J=6.6Hz),1.90-2.41(1H,m),3.77(2H,d,J=6.6Hz),  6.56-6.80(2H,m),7.97(1H,dd,J=9.0,8.6Hz),9.10(1H,brs) 参考例26
采用与参考例6同样的方法,得到2-(2-丙氧基苯基)乙酸甲 酯。  NMR(CDCl3)δ値：1.02(3H,t,J=7.2Hz),1.58-1.96(2H,m),3.63(2H,s),  3.68(3H,s),3.92(2H,t,J=6.4Hz),6.88(2H,t,J=6.4Hz),7.14-7.33(2H,m) 参考例27
采用与参考例6同样的方法，得到2-(2-异戊氧基苯基)乙酸 甲酯。  NMR(CDCl3)δ値：0.95(6H,d,J=7.1Hz),1.56-1.90(3H,m),3.63(2H,s),  3.68(3H,s),3.99(2H,t,J=6.3Hz),6.84(2H,t,J=7.3Hz),7.15-7.32(2H,m) 参考例28
采用同样参考例7同样的方法，得到表89的化合物。 【表89】 No.       R1                W 28(1)     O-nPr               CH2COOMe 28(2)     O-iAm               CH2COOMe 28(3)     O-iAm              (CH2)2COOEt 28(4)     (4-NO2)PhCH2-O- (CH2)2COOEt 28(5)     O-iBu              (CH2)3COOEt 28(6)     O-iBu               CH2CH=CHCOOEt 28(7)     O-iAm               CH2CH=CHCOOEt 28(1) NMR(CDCl3)δ値：1.04(3H,t,J=7.3Hz),1.63-1.94(2H,m),3.68(2H,s), 3.70(3H,s),4.03(2H,t,J=6.3Hz),6.96(1H,d,J=8.1Hz),7.74-7.86(2H,m), 9.87(1H,s) 28(2) NMR(CDCl3)δ値：0.97(6H,d,J=6.1Hz),1.65-1.84(3H,m),3.67(2H,s), 3.69(3H,s),4.10(2H,t,J=6.2Hz),6.98(1H,d,J=8.0Hz),7.74-7.86(2H,m), 9.87(1H,s) 28(3) NMR(CDCl3)δ値：0.99(6H,d,J=6.1Hz),1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.59-2.04(3H,m), 2.51-2.70(2H,m),2.89-3.06(2H,m),4.01-4.25(4H,m), 6.94(1H,d,J=9.3Hz),7.69-7.80(2H,m),9.85(1H,s) 28(4) NMR(CDCl3)δ値：1.23(3H,t,J=7.1Hz),2.58-2.76(2H,m),3.00-3.18(2H,m), 4.12(2H,q,J=7.1Hz),5.32(2H,s),6.99(1H,d,J=9.0Hz),7.59-7.78(4H,m), 8.27(2H,d,J=8.8Hz),9.88(1H,s) 28(5) NMR(CDCl3)δ値：1.07(6H,d,J=6.8Hz),1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.85-2.16(3H,m), 2.35(2H,t,J=6.8Hz),2.73(2H,t,J=6.8Hz),3.83(2H,d,J=6.4Hz), 4.12(2H,q,J=7.1Hz),6.92(1H,d,J=9.0Hz),7.67-7.77(2H,m),9.86(1H,s) 28(6) NMR(CDCl3)δ値：1.05(6H,d,J=6.3Hz),1.27(3H,t,J=7.1Hz),2.07-2.28(1H,m), 3.58(2H,d,J=6.6Hz),3.84(2H,d,J=6.4Hz),4.19(2H,q,J=7.1Hz), 5.80(1H,d,J=15.6Hz),6.91-7.19(2H,m),7.68-7.82(2H,m),9.86(1H,s) 28(7) NMR(CDCl3)δ値：0.97(6H,d,J=5.9Hz),1.27(3H,t,J=7.2Hz),1.65-1.96(3H,m), 3.55(2H,d,J=6.8Hz),4.03-4.29(4H,m),5.79(1H,dt,J=15.6,1.5Hz),6.92- 7.30(2H,m),7.67-7.80(2H,m),9.86(1H,d,J=1.0Hz) 参考例29 采用与参考例28相同的方法，得到表90的化合物。 【表90】 No.       R1                 W’ 29(1)     O-nPr               CH2COOMe 29(2)     O-iAm               CH2COOMe 29(3)     O-iAm              (CH2)2COOEt 29(4)     (4-NO2)PhCH2-O- (CH2)2COOEt 29(5)     O-iBu              (CH2)3COOEt 29(6)     O-iBu               CH2CH=CHCOOEt 29(7)       O-iAm      CH2CH=CHCOOEt 29(1) NMR(CDCl3)δ値：1.04(3H,t,J=7.4Hz),1.65-2.03(2H,m),3.67(2H,s), 3.70(3H,s),4.01(2H,t,J=6.4Hz),7.00(1H,d,J=8.4Hz),7.93-8.10(2H,m), 8.60(1H,brs) 29(2) NMR(CDCl3)δ値：0.96(6H,d,J=5.9Hz),1.56-1.99(3H,m),3.66(2H,s), 3.69(3H,s),4.17(2H,t,J=6.3Hz),6.90(1H,d,J=8.4Hz),7.93-8.11(2H,m), 11.63(1H,brs) 29(3) NMR(CDCl3)δ値：0.98(6H,d,J=6.0Hz),1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.60-2.05(3H,m), 2.51-2.69(2H,m),2.89-3.05(2H,m),4.01-4.26(4H,m),5.70(1H,brs), 6.88(1H,d,J=8.3Hz),7.92-8.03(2H,m) 29(4) NMR(CDCl3)δ値：1.22(3H,t,J=7.1Hz),2.56-2.71(2H,m),2.96-3.04(2H,m), 4.10(2H,q,J=7.1Hz),5.32(2H,s),6.94(1H,d,J=9.0Hz),7.64-7.92(5H,m), 8.27(2H,d,J=8.1Hz) 29(5) NMR(CDCl3)δ値：1.06(6H,d,J=6.6Hz),1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.95-2.10(3H,m), 2.34(2H,t,J=6.6Hz),2.72(2H,t,J=7.1Hz),3.80(2H,d,J=6.4Hz), 4.12(2H,q,J=7.1Hz),6.85(1H,d,J=8.3Hz),7.90-8.00(2H,m),12.00(1H,brs) 29(6) NMR(CDCl3)δ値：1.05(6H,d,J=6.6Hz),1.27(3H,t,J=7.1Hz),2.00-2.25(1H,m), 3.56(2H,d,J=6.6Hz),3.82(2H,d,J=6.3Hz),4.17(2H,q,J=7.1Hz), 5.79(1H,d,J=15.6Hz),6.83-7.20(2H,m),7.87-8.07(2H,m),11.30(1H,brs) 29(7) NMR(CDCl3)δ値：0.97(6H,d,J=5.9Hz),1.27(3H,t,J=7.1Hz),1.63-2.00(3H,m), 3.53(2H,d,J=6.6Hz),3.88-4.30(4H,m),5.79(1H,d,J=15.6Hz),6.85-7.18(2H,m), 7.86-8.07(2H,m),9.45(1H,brs) 参考例30
采用与参考例9同样的方法，得到2-异丁氧基-4-(异丁氧基 羰基)苯甲酸。   NMR(CDCl3)δ値：1.04(6H,d,J=7.3Hz),1.12(6H,d,J=6.8Hz),1.89-2.49(2H,m),   4.10(2H,d,J=6.4Hz),4.15(2H,d,J=6.3Hz),7.71-7.81(3H,m),   8.26(1H,d,J=7.6Hz) 参考例31
在-50℃下用1小时向氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻144g和二异 丙基胺43g的四氢呋喃200ml悬浊液中滴加正丁基锂的己烷溶液 (1.6mol/L)253ml后，在室温下搅拌1小时。在-50℃下用1小时 向反应混合物中滴加2-异丁氧基苯甲醛25g的四氢呋喃100ml溶液， 相同温度下搅拌1小时。将反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物 中，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用 无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物、5％硫 酸水溶液260ml和二氧六环100ml的混合物加热回流2小时后，冷却 至室温，用水500ml稀释。在反应混合物中加入乙酸乙酯，分离出有 机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干 燥，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯 =95∶5〕精制得到的残留物，得到无色油状的2-(2-异丁氧基苯基) 乙醛17.5g。  NMR(CDCl3)δ値：1.02(6H,d,J=6.8Hz),1.88-2.32(1H,m),3.65(2H,d,J=2.0Hz),  3.74(2H,d,J=6.3Hz),6.83-6.99(2H,m),7.12-7.28(2H,m),9.70(1H,t,J=2.0Hz) 参考例32
与参考例31同样，得到2-(2-异戊氧基苯基)乙醛。 NMR(CDCl3)δ値：0.95(6H,d,J=6.9Hz),1.56-1.95(3H,m),3.63(2H,d,J=2.2Hz), 4.02(2H,t,J=6.6Hz),6.83-7.01(2H,m),7.10-7.34(2H,m),9.68(1H,t,J=2.2Hz) 参考例33
与参考例11同样，得到3-(2-异戊氧基苯基)-2-丙烯酸乙 酯。  NMR(CDCl3)δ値：0.98(6H,d,J=6.1Hz),1.33(3H,t,J=6.9Hz),1.70-1.98(3H,m),  3.99-4.37(4H,m),6.52(1H,d,J=16.4Hz),6.93(2H,t,J=6.4Hz),7.23-7.54(2H,m),  8.00(1H,t,J=8.5Hz) 参考例34
与参考例11同样，得到4-(2-异丁氧基苯基)-2-丁烯酸乙 酯。 NMR(CDCl3)δ値：1.03(6H,d,J=6.8Hz),1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.89-2.32(1H,m), 3.53(2H,dd,J=5.9,1.0Hz),3.73(2H,d,J=6.1Hz),4.16(2H,q,J=7.1Hz),5.78(1H, dt,J=15.4,1.3Hz),6.79-6.94(2H,m),7.09(1H,dd,J=6.4,2.0Hz),7.21- 7.29(2H,m) 参考例35
与参考例11同样，得到4-(2-异戊氧基苯基)-2-丁烯酸乙 酯。  NMR(CDCl3)δ値：0.95(6H,d,J=6.9Hz),1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.60-1.90(3H,m),  3.05(2H,dd,J=6.6,1.2Hz),3.98(2H,t,J=5.6Hz),4.17(2H,q,J=7.1Hz),5.78(1H,  dt,J=15.6,1.5Hz),6.78-6.94(2H,m),7.02-7.34(3H,m) 参考例36
与参考例12同样，得到3-(2-异戊氧基苯基)丙酸乙酯。  NMR(CDCl3)δ値：0.97(6H,d,J=5.9Hz),1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.60-2.03(3H,m),  2.49-2.68(2H,m),2.85-3.05(2H,m),3.92-4.24(4H,m),6.76-6.91(2H,m),  7.09-7.24(2H,m) 参考例37
与参考例12同样，得到4-(2-异丁氧基苯基)丁酸乙酯。  NMR(CDCl3)δ値：1.05(6H,d,J=6.6Hz),1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.83-2.18(3H,m),  2.33(2H,t,J=6.6Hz),2.68(2H,t,J=7.1Hz),3.72(2H,d,J=6.1Hz),  4.11(2H,q,J=7.1Hz),6.84(2H,t,J=5.9Hz),7.08-7.23(2H,m) 参考例38
将3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-〔4-硝基苄氧基〕苯甲 酸16.7g溶于乙醇170ml，加入5％钯-碳1.7g后，在氢气流、室温 下搅拌5小时。用硅藻土过滤反应混合物，减压条件下蒸馏除去溶剂， 得到茶色固体状的3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酸 7.5g。 NMR(CDCl3)δ値：1.16(3H,t,J=7.1Hz),2.52-2.84(4H,m),4.05(2H,q,J=7.1Hz), 6.94(1H,d,J=9.1Hz),7.65-7.73(4H,m) 参考例39
将3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酸7.5g、碳酸 钾17.5g和醋酸酐7.4ml悬浊于N,N-二甲基甲酰胺75ml中，在室 温下搅拌2小时。将反应混合物加入乙酸乙酯和水的混合物中，用 6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤 得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用 硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯=5∶1〕精制得到的残留物， 得到淡褐色固体状的4-(乙酰氧基)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙 基)苯甲酸1.8g。 NMR(CDCl3)δ値：1.25(3H,t,J=7.1Hz),2.37(3H,s),2.51-2.70(2H,m),2.86- 3.01(2H,m),4.15(2H,q,J=7.1Hz),7.17(1H,d,J=9.3Hz),7.95-8.05(3H,m 参考例40
将4-(苄氧基)-2-异丁氧基苯甲酸甲酯5.00g溶解于乙酸乙 酯15ml和乙醇15ml中，加入5％钯-碳1.0g后，在氢气流、室温下 搅拌3小时。用硅藻土过滤反应混合物，减压条件下蒸馏除去溶剂。 在所得残留物的乙醇35ml溶液中加入5mol/L氢氧化钠19ml，在50℃ 下搅拌1小时。将反应混合物加入到氯仿和水的混合物中，用6mol/L 盐酸调节为pH2，分离出有机层。在所得残留物的四氢呋喃20ml溶液 中加入三乙基胺2.0ml，然后加入乙酰氯0.8ml，在室温下搅拌10分 钟。将反应混合物加入乙酸乙酯和水的混合物中，用6mol/L盐酸调节 为pH2，分离出有机层。依次用水和食盐水洗涤得到的有机层后，用 无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到淡黄色油状的4- 乙酰氧基-2-异丁氧基苯甲酸1.37g。
NMR(CDCl3)δ値：1.05(6H,d,J=6.6Hz),1.92-2.40(1H,m),2.31(3H,s),
3.78(2H,d,J=6.4Hz),6.68-6.83(3H,m),7.89(1H,d,J=9.0Hz) 参考例41
将3,5-二羟基苯甲酸5.0g、碳酸钾29.8g和异丁基碘11ml悬 浊于N,N-二甲基甲酰胺50ml中，在110℃下搅拌7小时。将反应混 合物加入乙酸乙酯和水的混合物中，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离 出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥， 减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯 =10∶1〕精制得到的残留物，得到淡黄色油状的3,5-二异丁氧基苯 甲酸异丁酯2.6g。    NMR(CDCl3)δ値：1.02(18H,d,J=6.6Hz),1.85-2.30(3H,m),3.74(4H,d,J=6.6Hz),    4.09(2H,d,J=6.6Hz),6.62-6.67(1H,m),7.16(2H,d,J=2.2Hz) 参考例42
将3,5-二异丁氧基苯甲酸异丁酯2.5g溶于甲醇13ml中，加入 5mol/L氢氧化钠2.3ml,在50℃下搅拌3小时。在反应混合物中加入 氯仿和水，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱 和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏 除去溶剂，得到白色固体状的3,5-二异丁氧基苯甲酸1.8g。 NMR(CDCl3)δ値：1.03(12H,d,J=6.6Hz),1.87-2.33(2H,m),3.76(4H,d,J=6.4Hz), 6.65-7.24(4H,m) 参考例43
将2,5-二羟基苯甲酸10g、碳酸钾148g和异丁基溴106ml悬浊 于N,N-二甲基甲酰胺200ml中，在110℃下搅拌6小时。将反应混 合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中，用6mol/L盐酸调节为pH2，分 离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫 酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己 烷∶乙酸乙酯=10∶1〕精制得到的残留物，得到淡黄色油状的2,5- 二异丁氧基苯甲酸异丁酯18g。 NMR(CDCl3)δ値：0.97-1.06(18H,m),1.60-2.40(3H,m),3.69(2H,d,J=6.3Hz), 3.73(2H,d,J=6.6Hz),4.09(2H,d,J=6.6Hz),6.80-7.05(2H,m)
7.31(1H,d,J=2.7Hz) 参考例44
将2,5-二异丁氧基苯甲酸异丁酯17.48溶解于乙醇88ml中，加 入5mol/L氢氧化钠33ml，在室温下搅拌30分钟。在反应混合物中加 入氯仿和水，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和 饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸 馏除去溶剂，得到白色固体状的2,5-二异丁氧基苯甲酸12.16g。   NMR(CDCl3)δ値：1.01(6H,d,J=6.4Hz),1.08(6H,d,J=6.4Hz),1.80-2.48(2H,m),   3.73(2H,d,J=6.5Hz),3.98(2H,d,J=6.4Hz),6.91-7.18(2H,m),   7.66(1H,d,J=3.0Hz),10.74(1H,brs) 参考例45
将3,4-二羟基苯甲醛5.0g、碳酸钾15.5g和异戊基溴14ml悬 浊于N,N-二甲基甲酰胺50ml中，在60℃下搅拌2小时。将反应混 合物加入乙酸乙酯和水的混合物中，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离 出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸 镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶ 乙酸乙酯=10∶1〕精制得到的残留物，得到淡黄色油状的3,4-二异 戊氧基苯甲醛9.4g。  NMR(CDCl3)δ値：0.98(12H,d,J=6.1Hz),1.63-1.81(6H,m),4.01-4.18(4H,m),  6.95(1H,d,J=8.8Hz),7.36-7.46(2H,m),9.83(1H,s) 参考例46
与参考例45同样，得到3,4-二异丁氧基苯甲酸异丁酯。  NMR(CDCl3)δ値：0.88-1.09(18H,m),1.93-2.31(3H,m),3.80(4H,d,J=6.3Hz),  4.08(2H,d,J=6.6Hz),6.85(1H,d,J=8.3Hz),7.54(1H,d,J=2.0Hz),  7.64(1H,dd,J=8.3,2.0Hz) 参考例47
室温下，在3,4-二异戊氧基苯甲醛3.0g的乙腈30ml溶液中加 入用水15ml溶解的磷酸二氢钠二水合物4.5g，然后加入30％过氧化 氢水1.8ml后，在5～10℃下滴加用水30ml溶解的次氯酸钠2.0g，在 室温下搅拌3.5小时。在反应混合物中加入氯仿和水，用6mol/L盐酸 调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机 层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到白色固体 状的3,4-二异戊氧基苯甲酸3.0g。  NMR(CDCl3)δ値：0.98(12H,d,J=5.4Hz),1.60-1.90(6H,m),4.02-4.09(4H,m),  6.90(1H,d,J=8.8Hz),7.60-7.80(3H,m) 参考例48
将3,4-二羟基苯甲醛5.0g、碳酸钾10.0g和异丁基溴8.3ml悬 浊于N,N-二甲基甲酰胺50ml中，在80℃下搅拌2小时。将反应混 合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中，用6mol/L盐酸调节为pH2，分 离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫 酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己 烷∶乙酸乙酯=5∶1〕精制得到的残留物，得到淡黄色固体状的3-羟 基-4-异丁氧基苯甲醛3.3g。  NMR(CDCl3)δ値：1.06(6H,d,J=6.6Hz),1.96-2.41(1H,m),3.91(2H,d,J=6.6Hz),  5.80(1H,s),6.94(1H,d,J=8.8Hz),7.36-7.46(2H,m),9.84(1H,s) 参考例49
与参考例48同样，得到3-羟基-4-异戊氧基苯甲醛。  NMR(CDCl3)δ値：0.99(6H,d,J=5.9Hz),1.62-1.91(3H,m),4.17(2H,t,J=6.6Hz),  5.85(1H,s),6.96(1H,d,J=8.8Hz),7.36-7.45(2H,m),9.84(1H,s) 参考例50
将3-羟基-4-异丁氧基苯甲醛3.1g、60％氢化钠0.7g和醋酸 酐3ml悬浊于N,N-二甲基甲酰胺31ml中，在100℃下搅拌2小时。 将反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中，用6mol/L盐酸调节为 pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用 无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到黄色油状的乙酸5 -甲酰基-2-异丁氧基苯酯4.2g。   NMR(CDCl3)δ値：1.02(6H,d,J=6.6Hz),1.98-2.40(1H,m),2.32(3H,s),   3.84(2H,d,J=6.4Hz),7.04(1H,d,J=8.3Hz),7.58(1H,d,J=2.0Hz),   7.74(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),9.86(1H,s) 参考例51
与参考例50同样，得到2-(5-甲酰基-2-异丁氧基苯氧基) 乙酸乙酯。   NMR(CDCl3)δ値：0.96(6H,d,J=6.1Hz),1.27(3H,t,J=7.1Hz),1.70-1.83(3H,m),   4.11(2H,t,J=6.8Hz),4.24(2H,q,J=7.1Hz),4.69(2H,s),6.97(1H,d,J=8.3Hz),   7.33(1H,d,J=1.7Hz),7.47(1H,dd,J=8.2,1.7Hz),9.79(1H,s) 参考例52
室温下，向乙酸5-甲酰基-2-异丁氧基苯酯4.1g的乙腈38ml 溶液中加入用水20ml溶解的磷酸二氢钠二水合物6.8g，然后加入30 ％过氧化氢水3.6ml后，在5～10℃下滴加用水18ml溶解的次氯酸钠 3.6g，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入氯仿和水，分离出 有机层，依次用5％硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤得到的有机 层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到淡黄色固 体状的3-(乙酰氧基)-4-异丁氧基苯甲酸4.0g。  NMR(CDCl3)δ値：1.02(6H,d,J=6.6Hz),1.90-2.30(1H,m),2.32(3H,s),  3.82(2H,d,J=6.3Hz),6.97(1H,d,J=8.5Hz),7.79(1H,d,J=2.2Hz),  7.99(1H,dd,J=8.7,2.2Hz),11.85(1H,brs) 参考例53
与参考例52同样，得到3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-4- 异戊氧基苯甲酸。  NMR(CDCl3)δ値：0.98(6H,d,J=5.9Hz),1.31(3H,t,J=7.3Hz),1.64-1.85(3H,m),  4.13(2H,t,J=6.8Hz),4.28(2H,q,J=7.3Hz),4.71(2H,s),6.94(1H,d,J=8.8Hz),  7.58(1H,d,J=2.0Hz),7.80(1H,dd,J=8.4,2.0Hz),8.53(1H,brs) 参考例54
将5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯2.81g、碳酸钾17.0g和异 丁基溴11.3ml悬浊于N,N-二甲基甲酰胺30ml中，在120℃下搅拌 1小时。将反应混合物加入乙酸乙酯和水的混合物中，分离出有机层。 依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减 压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：甲苯〕精制得到 的残留物，得到淡黄色油状的1-异丁基-5-甲基-1H-吲哚-2- 羧酸乙酯1.75g。  NMR(CDCl3)δ値：0.87(6H,d,J=6.6Hz),1.39(3H,t,J=7.1Hz),1.90-2.50(1H.m),  2.43(3H,s),4.35(2H,q,J=7.1Hz),4.36(2H,d,J=7.6Hz),7.06-7.42(4H,m), 参考例55
将1-异丁基-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯1.00g、N-溴 代琥珀酰亚胺0.76g和2,2’-偶氮二异丁腈0.07g悬浊于苯10ml中， 加热回流条件下，搅拌2小时。减压条件下浓缩反应混合物，将得到 的残留物溶解于N,N-二甲基甲酰胺10ml中，加入醋酸钾0.57g，在 40℃下搅拌30分钟。将反应混合物加入乙酸乙酯和水的混合物中，分 离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫 酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己 烷∶乙酸乙酯=6∶1〕精制得到的残留物，得到黄色油状的3-溴-5- 甲酰基-1-异丁基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。 NMR(CDCl3)δ値：0.88(6H,d.J=6.6Hz),1.48(3H,t,J=7.1Hz),1.89-2.44(1H,m), 4.37-4.51(4H,m),7.47(1H,d,J=8.8Hz),7.92(1H,dd,J=8.9,1.5Hz), 8.20(1H,d,J=0.7Hz),10.08(1H,s) 参考例56
室温下，向3-溴-5-甲酰基-1-异丁基-1H-吲哚-2-羧酸 乙酯0.65g的乙腈7ml溶液中加入用水22ml溶解的磷酸二氢钠二水合 物1.56g，然后加入30％过氧化氢水0.64ml后，在5～10℃下滴加用 水20ml溶解的亚氯酸钠0.68g，在60℃下搅拌1小时。在反应混合物 中加入乙酸乙酯和水，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得 到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到 淡黄色固体状的3-溴-2-(乙氧基羰基)-1-异丁基-1H-吲哚 -5-羧酸0.37g。  NMR(CDCl3)δ値：0.88(6H,d,J=6.6Hz),1.48(3H,t,J=7.1Hz),1.87-2.33(1H,m),  4.35-4.58(4H,m),5.62(1H,brs),7.43(1H,d,J=9.0Hz),  8.10(1H,dd,J=8.8,1.5Hz),8.54(1H,d,J=1.0Hz) 参考例57
将3-溴-2-(乙氧基羰基)-1-异丁基-1H-吲哚-5-羧酸 0.30g、四(三苯基膦)钯(O)0.10g、甲酸0.24ml和三乙基胺1.36ml 悬浊于N,N-二甲基甲酰胺6ml中，在80℃下搅拌5小时。将反应混 合物加入乙酸乙酯和水的混合物中，分离出有机层。依次用水和饱和 食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除 去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯=3∶1〕精制得到 的残留物，得到黄色固体状的2-(乙氧基羰基)-1-异丁基-1H- 吲哚-5-羧酸0.12g。 NMR(CDCl3)δ値：0.90(6H,d,J=6.6Hz),1.43(3H,t,J=7.1Hz),2.00-2.47(1H,m), 4.27-4.51(4H,m),7.39-7.48(3H,m),8.06(1H,dd,J=8.9,1.5Hz), 8.54(1H,d,J=1.2Hz) 参考例58
向2-氨基-3,5-二溴-4-(甲氧基羰基)苯甲酸1.00g的二 氧六环10ml溶液中加入三乙基胺0.6ml，然后加入二苯基磷酸叠氮化 物0.9ml，加热回流条件下搅拌1.5小时。在反应混合物中加入乙酸 乙酯和水的混合物。用6mol/L盐酸调节为pH6，分离出有机层。依次 用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条 件下蒸馏除去溶剂，得到淡褐色固体状的4,6-二溴-2-氧代-2, 3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯0.96g。 NMR(DMSO-d6)δ值：3.94(3H,s),7.13-7.18(1H,m),11.00(2H,brs) 参考例59
将4,6-二溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸 甲酯0.95g、60％氢化钠0.24g和异戊基溴0.7ml悬浊于N,N-二甲 基甲酰胺10ml中，在50～60℃下搅拌3小时。将反应化合物加入到 乙酸乙酯和水的混合物中，用2mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。 依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减 压条件下蒸馏除去溶剂，得到淡褐色固体状的4,6-二溴-1,3-二 异戊基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯0.71g。  NMR(CDCl3)δ値：0.98(12H,d,J=5.6Hz),1.43-1.77(6H,m),3.77-3.93(2H,m),  3.98(3H,s),4.15-4.32(2H,m),7.08(1H,s) 参考例60
将4,6-二溴-1,3-二异戊基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯 并咪唑-5-羧酸甲酯0.70g、四(三苯基膦)钯(O)0.16g、甲酸0.44ml 和三乙基胺2.4ml悬浊于N,N-二甲基甲酰胺7ml中，在100℃下搅 拌3小时。将反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中，用2mol/L 盐酸调节为pH4，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的 有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱 层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯=5∶1〕精制得到的残留物，得到无 色油状的1,3-二异戊基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5 -羧酸甲酯0.37g。  NMR(CDCl3)δ値：0.98(12H,d,J=5.4Hz),1.48-1.88(6H,m),3.84-3.93(4H,m),  3.93(3H,s),6.98(1H,d,J=8.3Hz),7.67(1H,s),7.84(1H,dd,J=8.2,1.2Hz) 参考例61
在1,3-二异戊基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5- 羧酸甲酯0.34g的甲醇7ml溶液中加入1mol/L氢氧化钠1.5ml，在50 ℃下搅拌1小时。在反应混合物中加入水，然后加入氯仿，用6mol/L 盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的 有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到白色 固体状的1,3-二异戊基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5 -羧酸0.29g。  NMR(CDCl3)δ値：1.00(12H,d,J=5.1Hz),1.54-1.79(6H,m),3.87-4.03(4H,m),  7.03(1H,d,J=8.1Hz),7.73(1H,s),7.94(1H,d,J=8.3Hz),8.20(1H,brs)
工业实用性
本发明涉及具有转录因子AP-1活性抑制作用的化合物或其盐， 含有这些物质的有关AP-1过量表达的疾病的预防·治疗药以及AP- 1抑制剂，作为副作用少的治疗·预防药是有用的。
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