氧对于大多数人和动物的生命是至关重要的。但是，这可以 产生作为正常代谢部分的各种反应性氧种类(“ROS”)。反应性氧 种类是在正常条件下通过身体产生的，确实是正常代谢的部分。 人体中有各种给予ROS失活的是机制。
在正常条件下，ROS产生的速度不超过组织代谢它们的 能力。但是，在一些条件下，ROS水平是在这些保护机制的能力 (例如，放射性，环境因子，离子负载，等等)下产生的，或者当 这些机制不完善时(例如，有遗传缺陷)，ROS可以导致细胞的或 组织的损伤，导致各种疾病，甚至死亡。蛋白质，液体和DNA 是所有ROS攻击的底物。已经计算出来，每100吨氧中有2吨 是形成反应氧种类的。每天1012个氧分子进入细胞，1/100损坏 蛋白质，1/200损坏DNA。正是对DNA，蛋白质和液体的损坏， 使反应氧种类如此危险，特别是当身体的自然防卫机制调和时。
许多迹象表明，氧化压在年龄老化中起了重要作用。一些抗 氧化剂酶的水平如氧化钠歧化酶(SOD)和抗氧化剂如脲酸，β-胡 萝卜素和维生素E与种类的生命跨度有正的关系。总的来说，这 一水平从人到猩猩到小鼠是在下降的(Culter，Free Radicals in Biology，vol.4：p371，1984)。一个假说是细胞是游离的自由基损坏 的，损坏的细胞不能恰当地发挥作用。对细胞的损坏的累积导致 了老化(Culter，Id)。另一个假说是游离的自由基导致细胞不能从 它们的适当的分化状态中分化。细胞不能分化导致了老化，和所 有涉及年龄的疾病。(Culter，Id)。尽管不同意本领域技术人员关 于老化的机制，很明显，游离的自由基引起了老化和涉及年龄的 疾病。游离的自由基已经在休克，局部缺血再灌注，心血管疾病， 癌发生和神经疾病，包括阿尔之美疾病，帕金森疾病，痴呆和 Hodgkin疾病。
粥样硬化，如心肌梗死，休克和周边血管疾病的综合症是美 国人中的一半的死亡的原因。硬化是从内皮细胞的损伤开始的， 并且与动脉内的肌肉细胞的增殖相关。在硬化的过程中，血液变 得稠了，血小板，氧化的低密度脂蛋白(LDL，在LDL中的主要 的脂是胆固醇酯)和其他物质开始黏附到动脉的壁上，导致形成 斑。游离的自由基引起了LDL的氧化。1969年首先认识了这一 点(McCully，Amer.J.Pathol.56：111，1969)，最近又发现，高水平 的血浆高胱氨酸是与冠状动脉疾病导致的死亡的速度增加有关 (Nygard et al.，N.Engl.J.Med.24：337，1997；Graham et al.，JAMA 277：1775，1997)。高胱氨酸损伤内皮细胞，从而通过许多机制导 致硬化，包括产生过氧化氢(H2O2)。有报道说，高胱氨酸降低了 NO的生物可获得性(不是它的生产)，损伤了细胞内的抗氧化酶， 特别是谷光甘肽过氧化物酶(Upchurch et al.，J.Biol.Chem. 272：17012，1997)。该过程中关键的事件是产生和存在游离的自由 基。过氧化氢(H2O2)的产生可能是原因或结果。高胱氨酸引起游 离自由基包括超氧化物(O2 -)的产生，与NO反应，引起生物可得 性的下降和产生羟基自由基(OH0，或通过SOD进行歧化产生过 氧化氢(H2O2)。过氧化氢(H2O2)另外通过Fenton反应和金属催化 的Haber-Weiss反应转变成反应性羟基自由基(OH)。作为这些反 应的结果产生的游离自由基将损伤抗氧化的酶，防止游离自由基 的解毒。很明显，清除游离自由基将防止LDL和高胱氨酸的毒 性效果，导致硬化的防止。
广泛的研究的努力已经遇到了游离自由基引起的损伤的结 果，包括利用抗氧化酶和抗氧化剂。不幸的是，蛋白质酶太大以 致不能渗透过细胞壁和血脑屏障。抗氧化剂单独是不能填补各种 原因的，包括它们是被游离自由基消耗的事实，所以需要很大量。
存在几个反应氧种类。二价的分子氧(O2)是容易反应的，部 分形成还原的种类，通常是短期的，并且高度反应的，包括超氧 化物阴离子(O2 ·-，游离自由基)，过氧化氢H2O2和羟基自由基 (·OH)。
ROS是线粒体电子运输，各种氧利用酶系统，过氧化物酶体 和与其他正常的需氧代谢以及液体过氧化的过程的副产品。这些 损伤的副产物另外相互反应或与其他的化学物反应产生更多的 毒性产物。例如，过氧化氢(H2O2)可以通过Fenton反应和金属催 化的Haber-Weiss反应转化成高反应性的羟基自由基(·OH)： Fe2+H2O2→Fe3++ONOO- (Fenton反应) O2・-+H2O2→・OH+OH-+O2 (Fe3+/Fe2+催化Haber- Weiss反应)
超氧化物(O2 ·-)与一氧化氮(NO)反应形成毒性超氧化氮 (ONOO-)，进一步降解释放羟基自由基(·OH)。
O2・-+NO→ONOO-→NO2・+・OH
人有一个抵抗代谢的毒性副产物的防卫系统，包括如过氧化 物歧化酶(“SOD”)的酶，催化酶，过氧化物酶和抗毒性剂如维生 素(例如，维生素A，β胡萝卜素，维生素C和维生素E)，谷光甘 肽，脲酸和其他酚化合物，SOD催化超氧化物(O2 ·-)转变成过氧 化氢(H2O2)和氧(O2)。
2H+ +O2・- +O2・-→H2O2+H2O2 (SOD催化)。
过氧化氢(H2O2)可以被催化剂和过氧化酶转变成氧(O2)和 水。
2H2O2→ O2+H2O (催化酶和过氧化酶催化)
尽管有高效的防卫系统，这些损坏的种类中的一些逃逸了出 来。逃逸的反应氧种类和它们的产物与细胞DNA，蛋白质和脂 反应，导致DNA的损伤和膜脂的过氧化。反应氧种类的不利的 结称为氧压，能影响正常的基因表达，细胞分化(Culter，Free Radicals in Biology，vol.4，p.371，1984；Culter，Ann.New York Acad.Sci.621：1，1991)，并且导致细胞死亡。氧压现在认为对许 多健康问题是有责任的如心血管和神经疾病，癌症，和其他涉及 老化的疾病以及人衰老的过程。
神经激发氨基酸，谷氨酸，特别是N甲基D天冬氨酸(NMDA) 的这些受体亚型在神经元的发育，功能和死亡中起了关键的作用 (参见，McDonald J W et al.，Brain Research Reviews，15： 41-70(1990)和Choi W，Neuron，1：623-34(1988)，该文献通过在此 引述而全文合并于本文)。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是突 出后，离子化受体，特别对应于激发氨基酸谷氨酸和甘氨酸和合 成化合物NMDA，所以称为受体。NMDA受体控制了二价(Ca2+) 和单价(Na+和K+)离子通过与受体相关的通道流入突出后神经元 细胞(参见，Foster et al.，Nature，329：395-396(1987)；Mayer et al.， Trends in Pharmacol.Sci，11：254-260(1990)，该文献通过在此引述 而全文合并于本文)。
在专门的神经元的架构和突触周围的神经的发育过程中已 经牵扯到NMDA，并且是可以依赖实验参与突触的变化。另外， NMDA受体也认为是参与长期的势能，中枢神经系统(CNS)的可 塑性，认知过程，记忆的获得，滞留和学习。另外，NMDA受体 也引起了特别的兴趣，因为它似乎参与了许多CNS紊乱。例如， 在休克或创伤损伤引起的脑缺血的过程中，从损伤或丧失氧的神 经元中释放了过量的激发氨基酸谷氨酸。这一过量的谷氨酸结合 了NMDA受体，打开了配体作为门的离子通道，从而允许Ca2+ 流产生高水平的细胞内Ca2+，激活生物化学级联，导致蛋白质， DNA和膜的降解，导致细胞死亡。这一现象，已知有激发毒性， 也被认为是作用于与低血糖和癫痫的心脏休克范围的其他紊乱 相关的神经损伤。另外，有预先的报告表明，在亨廷顿，帕金森 和阿尔之美疾病中有相同的慢性神经退化。NMDA受体的激活已 经显示是作用于休克后的惊厥，并且在一些癫痫额模型中， NMDA受体的激活已经显示是发生抽搐的必要条件。动物麻醉剂 PCP(苯环利定)阻止了NMDA受体Ca2+通道在人中会发生与精神 分裂症相似的精神病状态(参见Johnson et al.，Annu.Rev. Pharmacol.Toxicol.，30：707-750(1990)，该文献通过在此引述而全 文合并于本文)。另外，NMDA受体也已经涉及了一些类型的空 间学习。(参见，Bliss et al.，Nature，361：31(1993)，引入作为参考)。 有趣的是，已经发现在哺乳动物神经系统中的NMDA受体对空 间和时间的扰乱是多种多样的。所以，细胞可以在它们的生命周 期的不同时间产生NMDA受体，并且不是所有神经细胞都可以 利用NMDA受体的。
鉴于其神经学的广谱性，以及不平均的分布，研究者们已经 把兴趣放在能够作用于NMDA受体的药物的鉴定和开发上。可 以调节NMDA受体的药物被期望具有巨大的治疗的潜力。例如， 美国专利号，4,904,681授予了Cordi et al，这一通过在此引述而 合并于本文的文献叙述了D-环丝氨酸的用途，已知是可以调节 NMDA受体的，可以改进和增强记忆，可以治疗与神经紊乱相关 的认知缺陷。D-环丝氨酸据述可以作为甘氨酸拮抗剂，可以结合 对马钱子碱不敏感的甘氨酸受体。
美国专利号，5,061,721授予了Cordi et al.，这一通过在此引 述而合并于本文的文献叙述了D-环丝氨酸和D-丙氨酸结合用于 治疗阿尔之美疾病，与年龄相关的记忆损伤，学习缺陷和精神病 紊乱，已经可以改良健康个体中的记忆或学习。D丙氨酸可以结 合D-环丝氨酸给药降低D-环丝氨酸的临床实验中观察到的副作 用，这是由于它对细菌的抑制生长的效果导致除去了天然的肠菌 群。D丙氨酸逆转了D环丝氨酸对细菌抑制生长的效果。也有报 道，D环丝氨酸确实具有部分拮抗剂特征。
美国专利号5,086,072授予了Trullas等人，其通过在此引述 而全文合并于本文，其中叙述了1-氨基环丙烷羧酸(ACPC)的用 途，已知可以调节作为对马钱子碱不敏感的甘氨酸结合位点的部 分拮抗剂的NMDA受体，治疗情绪的紊乱，包括抑郁，双极紊 乱，精神抑郁症和季节影响的紊乱。本文也叙述了，ACPC模拟 了动物模型中临床上有效的抗抑郁剂的作用。另外，引证的在审 的美国专利申请叙述了，ACPC和它的衍生物可以用于治疗过度 激活NMDA受体导致的神经药物紊乱。但是，本领域仍然需要 一个满意的方法来调节NMDA受体功能。
靶击NMDA受体的药物的开发虽然是需要的，但已经受到 妨碍，因为NMDA受体额结构还没有完全阐明。确信在突触后 的膜中包埋了几个蛋白链(亚基)。迄今确定额开始两个亚基形成 了可能含有大部分别构结合位点的大的细胞外区域，几个成环的 跨膜区，折叠形成孔或通道，可以透过Ca2+，和一个羧基末端区 功能还未知。各种配体与居留在细胞外表面上的蛋白质的区域的 结合调节了通道的打开和关闭，并且从通道中分离。正如，这些 配体都已知是别构配体。两个协同的拮抗剂配体的结合(甘氨酸 和谷氨酸)认为在蛋白质的整个结构中影响了构型的变化，最终 反映了通道的打开，部分打开，部分关闭和关闭。其他别构配体 的结合调节了谷氨酸和甘氨酸引起或影响的构型的变化。确信通 道是在恒定的运动中，在离子的通过(打开)和离子的阻止(关闭) 的状态中变化的。目前还不知道，是否别构调节物真正增加了通 道向离子流打开的时间，或是否调节物增加了打开的频率。两个 影响可能是在相同的时间里发生的。
已知几个化合物是拮抗阳离子通过NMDA受体的流动额， 但它没有竞争性地抑制别构配体与任何已知的位点的结合。而 是，这些化合物结合了打开的离子通道，并且通常已知是通道的 阻遏物。事实上，一个这样的通道阻遏物，dizocilpine(即，MK-801) 的滴定形式的结合是激活NMDA受体复合物的好的方法。当通 道打开，MK-801可以自由通过通道，结合通道中它的识别位点。 相反，当通道关闭，MK-801可能不会自由通过通道并且结合。 当通道部分关闭，MK-801能够比通道完全打开时结合得少。
通道阻遏物如MK-801和拮抗剂已知是保护细胞不会激发毒 性死亡，在这些情况中，治疗可能是和死亡一样不如人愿，因为 它们阻止了任何Ca2+的离子流，从而失去了任何恢复正常活性的 机会。通道阻遏物和谷氨酸位点拮抗剂已知是可以引起幻觉，高 血压，协调的丧失，脑中的空泡形成，不能学习和记忆的丢失。 PCP，典型的通道的阻遏物在人中能产生很好鉴定了精神分裂症 状态。
二价阳离子结合位点的准确定位仍然不清楚。Zn2+似乎是拮 抗通道的打开，似乎是与细胞外的区域结合的。Mg2+显示了在低 浓度时有双态的激活曲线，它是NMDA受体功能的拮抗剂，并 且在高浓度是它是受体拮抗物。这似乎是适当的受体功能所绝对 需要的，并且似乎是结合了两个位点，通道内的电压依赖的结合 位点，和细胞外区域上的非电压依赖结合位点。这些化合物可以 调节NMDA受体，但不适于长期的治疗。
另外，如所引证的，谷氨酸激活了NMDA受体，增强了细 胞内的钙的水平，导致了蛋白酶，脂酶和其他细胞损伤的介导物 的激活。细胞钙的水平的增加也导致了膜的去极化和传播性抑 郁，另外增加了能量的需要和细胞外额谷氨酸。一氧化氮和其他 游离自由基产生了，损坏了DNA，蛋白质和脂肪酸。增加细胞 钙的水平可以导致许多神经和炎症的紊乱。
所以，本领域需要安全有效的化合物来调节Ca2+流通过 NMDA离子通道，防止一氧化氮和其他游离自由基的过度生产。
发明概述
本发明提供了可以用于过度产生了一氧化氮和其他游离自 由基导致的神经疾病的治疗。化合物是下面的通式或其药物可接 受盐：

其中：
R1和R2是H，OH，烷基，环烷基，氨基，或芳基，并且 可以相同或不同；
R2是H，NH2，烷基，OH，COOH，氨基，酰胺基，或氨 基甲酸酯；
R4-R8是H，OH，NH2，烷基，OH，COOH，酯，氨基，酰 氨基，或烷氧基，并且可以是相同或不同；和
R9-R14是H，烷基，或苯基，并且可以相同或不同。
当R1-R8中任何一个是氨基，化合物可以是游离碱基和它们 的酸添加盐，如HCl和H2SO4.
在通式(I)和(II)的化合物的优选的实施方案中，R1，R3-R14是 独立的H，甲基，乙基或丙基，R2是NH2。在通式(III)的优选的 化合物中，R1，R3-R14是独立的H，甲基，乙基或丙基。
本发明也提供了治疗和/或防止过度生产一氧化氮和其他游 离自由基产生的神经紊乱。该方法包括对患者给药有效量的药物 可接受载体，和一个下面的通式的化合物或其药物可接受盐：

其中：
R1和R3是H，OH，烷基，环烷基，氨基，或芳基，并且可 以相同或不同；
R2是H，NH2，烷基，OH，COOH，氨基，酰胺基或氨基甲 酸酯；
R4-R8是H，OH，NH2，烷基，OH，COOH，酯，氨基，酰 胺基，或烷氧基，并且可以相同或不同；
R9-R14是H，烷基，或苯基，并且可以相同或不同。
当R1-R8中的任何一个是氨基，化合物是游离的碱，和它们 的酸添加盐，如HCl和H2SO4。
通式(I)，(II)和(III)的化合物是金刚烷衍生物。通式(I)的化合 物是氮碳基金刚烷衍生物，并且通式(II)和(III)的化合物是一氧化 氮金刚烷衍生物。象其他金刚烷衍生物一样，这些化合物已经显 示是NMDA受体拮抗物。
本发明也提供了治疗和/或防止一氧化氮和其他游离自由基 过度生产导致的炎症疾病和紊乱的方法。该方法包括对患者给药 有效量的药物可接受载体，和一个下面的通式的化合物，或其药 物可接受盐：

其中：
R1和R3是H，OH，烷基，环烷基，氨基，或芳基，并且可 以相同或不同；
R2是H，NH2，烷基，OH，COOH，氨基，酰胺基，或氨基 甲酸酯；
R4-R8是H，OH，NH2，烷基，OH，COOH，酯，氨基，酰 胺基，或烷氧基，并且可以相同或不同；
R9-R14是H，烷基，或苯基，并且可以相同或不同。
当R1-R8的任何一个是氨基，化合物是游离的碱，和它们的 酸添加盐，如HCl，和H2SO4。
本发明也提供了治疗和/或防止一氧化氮和其他游离自由基 过度生产导致的涉及老化的紊乱的方法。该方法包括对患者给药 有效量的药物可接受载体和一个下面的通式的化合物，或其药物 可接受盐：

其中：
R1和R3是H，OH，烷基，环烷基，氨基，或芳基，并且可 以相同或不同；
R2是H，NH2，烷基，OH，COOH，氨基，酰胺基，或氨基 甲酸酯；
R4-R8是H，OH，NH2，烷基，OH，COOH，酯，氨基，酰 胺基，或烷氧基，并且可以相同或不同；
R9-R14是H，烷基，或苯基，并且可以相同或不同。
当R1-R8中的任何一个是氨基，化合物是游离的碱和它们的 酸添加盐，如HCl和H2SO4。
本发明也提供了配制成药剂的NMDA受体拮抗剂化合物的 用途，用于治疗遭受一氧化氮和其他游离自由基的过度生产导致 的紊乱的患者。NMDA受体拮抗物化合物是下面的通式或其药物 可接受盐：

其中：
R1和R3是H，OH，烷基，环烷基，氨基，或芳基，并且可 以相同或不同；
R2是H，NH2，烷基，OH，COOH，氨基，酰胺基，或氨基 甲酸酯；
R4-R8是H，OH，NH2，烷基，OH，COOH，酯，氨基，酰 胺基，或环烷基，并且可以相同或不同；
R9-R14是H，烷基，或苯基，并且可以相同或不同。
当R1-R8中的任何一个是氨基，化合物是游离碱，和它们的 添加盐如HCl和H2SO4。
本发明也提供了可以用于治疗患有一氧化氮和其他游离自 由基的过度产生导致的紊乱的患者的药物组合物。NMDA受体拮 抗物化合物是如下的通式或其药物可接受盐：

其中：
R1和R3是H，OH，烷基，环烷基，氨基，或芳基，并且可 以相同或不同；
R2是H，NH2，烷基，OH，COOH，氨基，酰胺基，或氨基 甲酸酯；
R4-R8是H，OH，NH2，烷基，OH，COOH，酯，氨基，酰 胺基，或烷氧基，并且可以相同或不同；
R9-R14是H，烷基，或苯基，并且可以相同或不同。
当R1-R8是氨基时，化合物是游离的碱基，它们的酸添加盐 如HCl和H2SO4。
为了可以理解下面的详细说明，和为了本发明对本领域的贡 献更令人欣赏，上面的叙述更广泛地阐述了本发明的更重要的特 征。本发明的其他目的和特征将在与附图结合考虑的下面的详细 说明中变得明显。但是，应当理解，附图的设计是为了说明，不 是作为本发明的限制范围，本发明的限制范围应该参考附加的权 利要求。
附图的简要说明
图1显示了本发明的化合物；
图2说明了memantine的研究，说明了它的激活和/或抗抑郁 剂和神经学特征；和
图3表示了根据本发明的氮碳基衍生物的一个实施方案中举 例说明的合成方案。
本发明的详细说明
本发明提供了下面的通式的化合物：

其中：
R1和R3是H，OH，烷基，环烷基，氨基，或芳基，并且可 以相同或不同；
R2是H，NH2，烷基，OH，COOH，氨基，酰胺，或氨基甲 酸酯；
R4-R8是H，OH，NH2，烷基，OH，COOH，酯，氨基，酰 胺基，或烷氧基，并且可以是相同或不同；
R9-R14是H，烷基，或苯基，并且可以相同或不同。
当R1-R8中的任何一个是氨基时，化合物是游离的碱和它们 的酸添加盐，如HCl和H2SO4。
在通式(I)和(II)的化合物的优选的实施方案中，R1，R3-R4是 独立的H，甲基，乙基，或丙基，R2是NH2。在通式(III)的优选 的化合物中，R1，R3-R4是独立的H，甲基，乙基或丙基。
本发明的化合物在治疗和/或防止与反应氧种类导致的紊乱 相关的症状时是有效的。本发明的新的化合物是有抗氧化剂特性 的NMDA受体拮抗剂。作为它们的抗氧化特性的结果，这些化 合物可用于防止和治疗神经紊乱，炎症疾病和老化和涉及老化的 疾病。
如本文所用，术语“烷基”指碳原子达到15的未取代的或 取代的线性，分支或环烷基碳链。线性烷基基团包括例如，甲基， 乙基，N丙基，N苯基，N己基，N-庚基和N辛基。分支的烷基 基团包括例如，异丙基，sec-丁基，异丁基，叔丁基和新戊基。 环烷基(“环烷基”)基团包括例如，环丙基，环丁基，环戊基和环 己基。烷基基团可以用于一个或几个取代基取代。这样的取代基 的非限制例子包括NO2，ONO2，F，Cl，Br，I，OH，OCR3，CO2H， CO2H，CO2CH3，CN，芳基和杂芳基。其中“烷基”在文章中用 如“烷基-ONO2，”，指用ONO2取代的烷基基团。其中“烷基” 在文章中用如“C(O)烷基-ONO2，”，指在一个位置与羰基连接的 烷基基团，是用ONO2取代的烷基基团。
如本文所用，术语“杂烷基”指碳链中至少含有一个杂原子(例 如，氮，氧或硫)的环链。线性杂烷基基团包括例如，CH2CH2OCH3， CH2CH2N(CH3)2和CH2CH2SCH3。分支的基团包括例如， CH2CH(OCH3)CH3，CH2CH(N(CH3)2)CH3和CH2CH(OCH3)CH3。环杂烷基 基基团包括例如，CH(CH2CH2)2O，H(CH2CH2)2NCH3和 CH(CH2CH2)2S。杂烷基基团可以用一个或多个取代基取代。这样的取代 基的非限制例子包括NO2，ONO2，F，Cl，Br，I，OH，OCR3， CO2H，CO2CH3，CN，芳基和杂芳基。当文章中的“杂烷基”用 作如“杂烷基-ONO2，”时，它指用ONO2取代的杂烷基。当文章 中的“杂烷基”用作“C(O)杂烷基-NO2，”时，它指在一个位置 与羰基连接的并且用ONO2取代的烷基。
如本文所用，术语“芳基”指未取代的或取代的芳香的碳环 基团。芳基基团是单环或多个浓缩环化合物。苯基基团例如是单 环芳基基团。具有多个浓缩环的芳基基团的例子是萘基基团。芳 基基团可以用一个或多个取代基取代。这样的取代基的非限制例 子包括NO2，ONO2，F，Cl，Br，I，OH，OCR3，CO2H，CO2CH3， CN，芳基和杂芳基。
如本文所用，“治疗效果”指如本文公开的技术测量的，在 临床观察到的信号的基线，神经，炎症和涉及老化或神经精神病 紊乱的症状的可观察到的改良。
术语“药物可接受”指化合物，如盐或赋形剂中的不可接受 的毒性的缺乏。药物可接受盐包括无机阴离子，如氯，溴，碘， 硫酸，亚硫酸盐，硝酸，亚硝酸，磷酸等等，和有机阴离子如乙 酸，丙二酸盐，丙酮酸，丙酸，肉桂酸，甲苯磺酸盐，柠檬酸等 等。药物可接受赋形剂如E.W.Martin，在莱明顿药理科学Mack 出版社(1995)，Philadelphia，PA，第19版中所述。
如本文所用，“神经精神病紊乱”指具有神经和精神病特征 的急性和亚急性紊乱。通常本发明可治疗的常见的神经精神病紊 乱的例子包括主要的抑郁紊乱(MDD)，双极紊乱(情绪抑郁病或 BPD)，焦急，和药物副作用包括依赖，退缩，药物耐受，创伤产 生的紊乱，缺血或低氧症状包括休克，低血糖，脑缺血，心脏停 滞，脊索创伤，头创伤，围生低氧，心脏停滞和低血糖神经损坏， 癫痫，阿尔之美疾病，亨廷顿疾病，帕金森病，肌萎缩后侧硬化， 抽搐，疼痛，精神分裂症，肌肉痉挛，植入性头痛，尿失禁，呕 吐，脑水肿，缓青霉素运动障碍，AIDS诱导的痴呆，眼的损坏， retinopathy，认知紊乱，和HIV感染相关的神经元损伤如认知， 运动和感觉中的功能失调。在精神紊乱的诊断和统计手册，第4 版，美国精神病出版社(1994)，中叙述了神经精神病紊乱，其通 过在此引述而合并于本文。
一些金刚烷衍生物，如memantine已经显示成功地去除了游 离自由基，减少了游离自由基引起的氧压。Memantine(Akatinol Memantine，(Merz&Co.，GmbH)CAS Registry No.41100-52-1)， 具有结构如下：

是目前用于治疗痴呆综合症，脊椎可塑性和帕金森病的非竞 争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂。
在化学上，memantine是1-氨基-3，5-二甲基金刚烷的金刚烷 类。与其他NMDA拮抗剂相比，已经报道memantine具有在人脑 组织中的PCR和MK-801受体位点结合的最大效力的潜能 (Kornhuber et al.，Eur J Pharmacol(Mod Pharmacol Sect)1991；206： 297-300)。Memantine在死后解剖的人前皮层中以治疗浓度结合了 NMDA受体的PCR和MK-801结合位点(Kornhuber et al.，Eur J Pharmacol 1989；166：589-590)，降低了膜流(Bormann，Eur J Pharmacol 1989；66：591-592)。Memantine的耐受性很好，尽管它在 德国有广泛的用途，只有少数几个精神病和认知缺陷的案例中报 道利用了它。比较其他的NMDA拮抗剂，金刚烷似乎具有更有利 的药学方案，更似乎不是减弱精神病和认知缺陷的。不结合理论， 为什么金刚烷似乎不诱导认知缺陷和精神病的可能性是由于与其 他NMDA拮抗剂如可它因相比它对下丘脑垂体轴(HPA)的效果很 小。NMDA受体已经有报道参与了HPA轴释放的激素的生理搏 动调节(Bhat et al.，1995)，导致皮质素过多。抑郁中的精神病症状 和认知缺陷已经与从次于HPA活性过多的多巴胺活性的增加有 关(Walder et al.，Biol Psychiatry 2000；48：1121-1132)。缺乏金刚烷 对HPA轴的效果，和导致多巴胺活性的提高可以解释利用这一药 物可以看到的低比例的精神病。金刚烷对其他NMDA拮抗剂的优 点是与例如dextromethorphan相反，金刚烷没有NMDA拮抗特性 的活性代谢(Ziemann et al.，1996)。另外，memantine血清水平是 测量可得的。Memantine是可在人中利用的少数几个NMDA拮抗 剂中的一个，并且如它和它的前体金刚烷胺可以治疗抑郁，已经 在临床上使用了许多年，副作用很少(Kornhuber et al.，J Neural Transm Suppl 1994；43：91-104)。Memantine很少能明显地与激动， 混乱和精神病相关(Rabey et al.，J Neural Transm 1992；4：277-282； Riederer et al.，Lancet，1991 Oct 19；338(8773)：1022-3)，正如与其 他NMDA拮抗剂所看到的，如苯环利定和可它因。Memantine在 老年群体中的耐受性很好，在欧洲的文献中已经有叙述 (Gortelmeyer et al.，Arzneim-Forsch/Drug Res 1992；42：904-913)。
Memantine具有明显的亲神经和激活特性，可以用于调节谷 氨酸能神经传递，而同时通过了直接的细胞内的机制提供了巨大 的亲神经效果。Memantine具有潜在的非竞争性的依赖电压的 NMDA拮抗剂特性，效果可以与MK-801相比(参见，Bormann，Eur J Pharmacol 1989；66：591-592，其通过在此引述而合并于本文)。 Memantine也证明是抗抽搐的和具有神经保护特性和在体外有多 巴胺能效果(参见，Maj，Arzneim Forsch/Drug Res 1982；32：1236-1273，其通过在此引述而合并于本文)。Memantine 从1978年开始就已经使用，在德国允许治疗有下面的脑症状的轻 微和中等的脑性能紊乱：集中和记忆紊乱，失去兴趣和动力，过 早疲劳，和痴呆综合症，以及治疗需要提高注意力和警觉的疾病。 脑和脊索可塑性，帕金森和类似帕金森疾病是其他的适应症。 Memantine的作用是谷氨酸能神经传递的调节物。在降低的谷氨 酸释放的状态中，在神经元退化后，memantine导致了信号传递 的改良和神经元的激活。在大量的谷氨酸释放的状态中，例如缺 血，memantine阻止了NMDA受体，调节了神经元上的谷氨酸的 毒性激发行为。相信，它的神经保护特性是由于NMDA受体的病 理中的激抗作用，谷氨酸增多。在帕金森疾病中Memantine的效 率已经表明，是中和(或调节)谷氨酸皮层-条纹和底丘脑套核途径 的活性提高的能力的结果(Klockgether和Turski，Trends Neurosci 1989；12：285-286；Ann Neurol 1990；28：539-546，和Schmidt et al.， Trends Neurosci 1990；13：46-47.，其通过在此引述而合并于本文)。 这一效果是独立于多巴胺或去甲肾上腺素的释放。
Memantine已经报道了许多年，在神经精神病紊乱如帕金森 疾病和痴呆中通常发现的缺陷症状或抑郁症状有正的效果。在有 痴呆和帕金森疾病的患者的研究中，抑郁情绪，焦虑，没有动力， 体细胞扰乱，警觉，短期记忆和集中的破坏在使用memantine时 明显得到改良。这些研究中的一些也报道了用memantine有过度 活泼，不安静和精神愉快的不利效果，表明，可以具有有活性的 或抗抑郁的特性。这些发现概括在图2表示的表格中。
其他金刚烷衍生物已经证明在治疗各种沉溺中有效，如 Rimantadine(1-(10氨基乙基)金刚烷)，可以预防和治疗人的流感， 金刚烷(1-氨基金刚烷)已经可以用于治疗流感和帕金森疾病 (Schwab et al.，J.Am.Med.Assoc.(1969)208：1168)。
一氧化氮(“NO”)在血压，血凝和神经传递的体内平衡调节中 起重要作用。NO也作为抗癌症细胞，寄生虫微生物的寄主防御 系统部分。在脑中，NO在小脑粒细胞中产生，是应对谷氨酸受 体的NMDA亚型的刺激。(Garthwaite et al.，Nature，336：385，1988)。 在神经元细胞中，酶一氧化氮合酶(NOS)的同工型受到Ca2+离子 流经过NMDA受体操作的离子流通道的激活。(Bredt，et al.， Nature，347：768，1990)。NO渗透出和作用于一个或几个邻近的结 构，包括突触前的神经细胞，所以加强了细胞在突触的两端的连 接。所以，NOS是反馈环和逆行信使的一部分。NO下调NOS是 通过这一机制的。Ca2+离子流通过NMDA离子通道也受到这一反 馈机制的抑制。
NO是血管内皮产生的，从内皮细胞渗透到邻近的光滑肌细 胞，激活了可溶的鸟苷酸环化酶(sGC)，催化环鸟嘌呤单磷酸 (c-GMP)的合成。NO也通过依赖C-cGMP的途径抑制血小板凝 集。与前列环素一起，NO提供了抗血小板凝集和与内皮的黏连 的防卫。所以适当的内皮与NO的功能对于防止病痛中的动脉硬 化和心脏疾病是重要的。
氮碳基和硝基氮是可渗透细胞的和稳定的游离自由基。氮碳 基与游离的自由基反应，形成硝基氮，作用如超氧化歧化酶，模 拟和催化超氧阴离子的歧化(Samuni et al.，J.Biol.Chem. 263：17921，1988；Krishna et al.，J.Biol.Chem.271：26018，1996； Krishna et al.，J.Biol.Chem.271：26026，1996)，并且刺激血红素蛋 白的类似催化酶的活性，(Krishna et al.，J.Biol.Chem.271：26026， 1996)导致保护细胞受到游离自由基介导的损坏。硝基氮对其他 抗氧化剂的另一个优点是它的浓度在反应前后仍然相同，因为它 的作用是催化剂。例如，苯基-叔-丁基氮碳基(PBN)与游离自由基 反应形成硝基氮：

硝基氮通过直接与游离自由基反应，或通过氧化还原金属除 去游离自由基，从而抑制Fenton和催化金属的Haber-Weiss反应 (Mohsen et al.，Mol.Cellul.Biochem.145：103，1995)。例如，2，2， 6，6-四甲基吡啶-1-氧基(TEMPOL)除去超氧化物(O2)，方法 如下：

碳氮基与游离自由基的反应的终端产物包括羟基胺衍生物， 甲醛和胺。这些产物比游离自由基对细胞的损坏更小(Chamulitrat et al.，J.Biol.Chem268：11520，1993；Janzen et al.，Free Rad.Biol. Med.12：169，1992；Kotake and Janzen，J.Am.Chem.Soc.113：948， 1991)。每天腹膜内注射PBN到感觉加速的小鼠中导致生命期增 长的33％(Edamatsu et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun. 211：847，1995)。当在24个月大的大鼠中腹膜内注射32mg/kg每 天的PBN 9.5个月时，对认知功能重要的两个脑区域中的脂的超 氧化，新皮层和苍白球降低，并且老的大鼠的认知功能改善。更 有印象的是，在研究了32个月时，11个PBN处理的大鼠中有7 个仍然活着(Sack et al.，Neurosci.Lett.205：181，1996)。
在另一个实施方案中，硝基氮，4-羟基-2，2，6，6-四甲基 吡啶-1-氧基缓解了在实验疼痛周边并发症的大鼠中的热疼痛(Tal， Neuroreport 7：13183，1996)。在分离的大鼠心脏中，硝基氮通过防 止羟基自由基的形成而不是通过降低心脏的速率或通过直接抑 制心律失常来保护不受再灌注的损伤(Gelvan et al.，Proc.Natl. Acad.Sci.88：4680，1991)。硝基氮负担了微摩尔浓度的培养中的 大鼠心肌细胞的保护，没有来自过氧化氢的毒性的副作用 (Mohsen et al.，Mol.Cellul.Biochem，145：103，1995)。这一数据证 明，了游离自由基捕获碳氮基和硝基氮作为治疗试剂用于人疾病 或防止老化的药剂的用途。
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)类型的谷氨酸受体拮抗剂在治 疗各种神经疾病中有广泛的用途。Memantine发现是NMDA受体 的微摩尔拮抗剂(Borman，Eur.J.Pharmacol.166：591，1989)。 Memantine保护了皮层和视网膜神经元培养物不受谷氨酸， NMDA和HIV-1包衣的蛋白质gp-120的毒性(Deyer et al.，Science 248：364，1990)。Memantine具有体外体内抗含氧量低的特性。最 近的研究证明，金刚烷也保护大鼠中喹啉酸诱导的海马损伤 (Keilhoff et al.，Eur.J.Pharmacol.219：451，1992)。虽然与其他 NMDA通道阻遏物的结构十分不同，金刚烷抑制了[3H] dizocilpine(Chen et al.，J.Neurosci.12：4427，1992)结合脑膜。金刚 烷也阻止了其他神经递质作为门的亲离子受体，包括尼古丁乙酰 胆碱受体(Masou et al.，Eur.J.Pharmacol.130：187，1986)和5-羟基 色胺5-HT3受体(Reiser et al.，Brain Res.443：338，1988)。
和金刚烷一样，MK0-801和可它因也结合NMDA受体，并 且已经显示负担了神经保护。与MK-801和PBN的结合治疗保 护了海马薄片中的缺血神经元损伤比单独的试剂更好(Barth et al.， Exp.Neurol.141：330，1996)。所以，NMDA拮抗剂功能与游离的 自由基清除剂活性结合在一个试剂中负担了每个试剂单独不能 提供的协同保护。
本发明的新化合物包括了碳氮基金刚烷衍生物(通式(I))和硝 基金刚烷衍生物(通式(II)和(III))。通式(I)，(II)和(III)的金刚烷衍 生物是NMDA受体拮抗剂，具有抗氧化剂特性，可以结合NMDA 受体，调节NMDA受体操作的离子通道，限制Ca2+离子流，从 而防止了NO和其他游离自由基的过度产生。另外，它们在神经 元细胞中清楚游离自由基，包括超氧化物(O2 ·-)，超氧化亚硝酸 盐(ONOO-)和羟基自由基(·OH)。作为结果，它们可以用于防止 和治疗神经紊乱包括含氧低的缺血脑损伤，创伤，癫痫，帕金森 疾病，亨廷顿疾病，肌后侧硬化，和AIDS痴呆，以及其他炎症 疾病，如炎症肠胃疾病，类风湿关节炎，气喘，动脉硬化，冠状 心脏疾病，来自心脏病突发或休克的再灌注损伤和其他涉及年龄 的疾病。它们也可以用于防止老化。
本发明的碳氮基和硝基氮金刚烷化合物和它们的衍生物可 以对患者以药物可接受盐形式或药物组合物来给药。以药物组合 物给药的化合物可以与适当的载体或赋形剂混合从而能有一个 治疗有效的量。术语“治疗有效量”指达到需要的目的的硝基氮 或碳氮基金刚烷衍生物的化合物的量(例如，防止硝基氮和其他 游离自由基的过度生产，降低神经损伤的休克等等的结果)。
各种制剂可以用于配制药物组合物，其中含有硝基氮或碳氮 基金刚烷衍生物，包括固体，半固体，液体和气体形式。Remington 药物科学，Mack出版社(1995)，Philadelphia，PA，第19版。片剂， 小丸，颗粒，糖衣片，凝胶，糖浆，油膏，溶液，栓剂，注射液， 吸入剂和气雾剂是这些配方的例子。配方可以局部或系统的方 式，或小滴或持续释放的方式给药。给药组合物可以许多方式进 行。在其中，口服，口腔服，直肠，肠胃外，腹膜内，皮内，经 皮的，和气管内的方法可以利用。
当硝基氮或碳氮基金刚烷衍生物通过注射给予时，可以通过 溶解，悬浮或将它乳化成水溶液或非水溶液来配制。植物油或相 似的油，合成的脂肪酸甘油，更高的脂肪酸的酯和丙二醇是非水 溶液的例子。化合物优选地配制成水溶液，如Hank溶液，Ringer 溶液或生理盐缓冲液。
当口服给予硝基氮或碳氮基金刚烷衍生物时，它可以通过结 合药物可接受载体配制，这是本领域已知的。载体可以是化合物 配制成例如片剂，丸剂，悬浮液，液体或凝胶，用于患者的口服 吸摄。口服利用配方可以各种方法得到，包括将化合物与固体赋 形剂化合物，可选择地研磨得到的混合物，加入适当的辅助剂和 加工颗粒混合物。下面的表格包括赋形剂的例子，可以口服配方 形式使用，如糖，如乳糖，蔗糖，甘露糖和山梨糖；纤维素制剂 如玉米淀粉，小麦淀粉，土豆淀粉，明胶，口香糖黄氏胶，甲基 纤维素，羟基丙基甲基纤维素，羧基甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯 烷酮(PVP)。
本发明的硝基氮或碳氮基金刚烷衍生物也可以从压力包装 的气雾喷洒制剂形式递送，从一个喷雾器或从干份吸入器中喷 洒。可以用于喷雾器的适当推进剂包括例如，二氯二氟-甲烷， 三氯氟甲烷，二氯四甲氟乙烷和二氧化碳。剂量可以通过提供一 个阀来确定，在压力化气雾的情况中递送调节量的化合物。
本发明的药物组合物含有治疗有效量的一氧化氮或碳氮基 金刚烷衍生物。化合物的量将取决于待治疗的患者。在决定适当 的量时应该考虑患者的体重，疾病的严重程度，开处方的医生的 给药和判断的方式。氨基金刚烷衍生物的治疗有效量额确定是本 领域的一个技术人员的能力范围内的。
虽然硝基氧或碳氮基金刚烷衍生物的治疗有效量将根据待 治疗的患者而改变，适当的剂量通常是在约0.1mg和1g化合物 的范围中的。
在一些情况中，利用所述的范围之外的剂量治疗病人是需 要。那样的情况对开处方的医生将是明显的。必要的时候，医生 也知道怎样和什么时候中断，调节或终止治疗和应答特殊的患 者。
本发明的化合物可以利用如下所述的实验测试降低神经元 损伤的效率；有效的化合物将引起神经元细胞死亡减少。本发明 中最优选的化合物是最大地保护神经元不受NMDA受体介导的 损伤的那些，例如谷氨酸(如下所述)或其他激发氨基酸或结构相 似的化合物刺激NMDA受体或激发肽，如N-乙酰天门冬酰谷氨 酸刺激导致的损伤。
神经元细胞功能和死亡的测试
为了测试硝基氮和碳氮基金刚烷衍生物防止神经毒性的能 力，神经元细胞的死亡可以如下来测试。在一般的麻醉下，荧光 染料颗粒蓝(Mackromolecular Chemin，Umstadt，FRG)作为约2％ (w/v)的盐溶液中的悬浮液注射进4到6天大的Long-Evans大鼠 的上丘(Charles River Laboratory，Wilmington，Mass)。2到6天后， 通过断头杀死动物，剜出，快说除去视网膜。用酶木瓜蛋白酶温 和处理离解视网膜，在Eagles基本培养基中培养(MEM， catalog#1090，Gibco，Grand Island，N.Y.)，用0.7％(w/v)的甲基纤 维素，0.3％(w/v)蔗糖，2mM谷氨酰胺，1ug/ml的庆大霉素，和 5％(v/v)的大鼠血清来补充，如Lipton et al.，J.Physiol.385：361， 1987中所述。在35毫米的组织培养盘中用聚-L-赖氨酸包衣的 75mm sup.2玻璃盖玻片上铺细胞。在存在或没有激活NMDA受 体操作的通道的复合物时，在高钙，低镁培养基(10mM的CaCl. Sub.2，50uM MgCl.Sub.2)中，加入候选的硝基氮或碳氮基金刚烷 衍生物(例如，在范围1nM-1mM范围的系列浓度中)，增强这一 制剂中的NMDA受体的神经毒性(Hahn et al.，Proc.Natl.Acad. Sci.USA 85：6556，1988；Levy et al.，Neurology 40：852，1990；Levy et al.，Neurosci.Lett.110：291，1990)。(在这些离子条件下或加入外 源NMDA(200.mu.M))的生存程度是可以与正常的培养基 (1.8mMCaCl.sub.2，0.8mMMgCl.sub.2)中的比较，减小了这一制剂 中的NMDA受体介导的损伤(Hahn et al.，如上引证)。在37度下， 在大气5％ CO.sub.2/95％空气中温育持续了16-24小时。视网膜 眼神细胞吸收和裂解荧光素二乙酸成荧光素的能力用作Hahn et al的详细叙述的存活力的指标(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：6556， 1988)。染料吸收和裂解通常是与小块电极测试的正常的电生理 特性相关性很好。
为了进行存活力实验，细胞培养基与含有0.0005％荧光素二 乙酸的生理盐水交换15到45个小时，然后细胞在盐水作漂洗。 不含有荧光素染料的视网膜眼神经细胞神经元经常在态相反和 紫外荧光眼下可以见到，后者的情况是因为标记染料颗粒蓝继续 存在；其他死的视网膜眼神经细胞离解，只剩下细胞碎片。相反， 存活的视网膜眼神经细胞不仅在紫外光下具有蓝色而且用适于 荧光素的过滤器可以见到黄绿色荧光。所以，利用两个可交换的 荧光滤器允许快速确定培养物中存活的神经细胞。神经细胞经常 发现是作为单体神经元以及小簇的其他细胞中的神经元。
利用来自中央神经系统的任何类型的神经元细胞可以测试 硝基氮或碳氮基金刚烷衍生物在本发明的方法中的用途，只要可 以通过常规技术完整地分离细胞。除了如上所述的视网膜培养 物，我们也利用了海马和皮层神经元，但任何神经元都可以利用， 只要具有NMDA受体(例如，来自脑的其他区域的神经元)。这样 的神经元可以是出生前或出生后的，并且他们可以是来自人的， 啮齿动物或其他哺乳动物。在一个实施例中，视网膜培养物可以 从出生后的哺乳动物中产生；他们已经很好鉴定了，并且含有中 枢神经元，视网膜眼神经细胞，可以不用荧光标记来鉴定。在培 养物中的视网膜眼神经细胞的基本部分具有突触活性并且不完 全地具有完整的中央神经系统中发现的神经递质受体中的许多。
细胞内Ca2+的测量
在用Ca2+敏感荧光染料fura2，如下，进行数字成象显微观察， 在新生儿的皮层神经元中测量细胞内的游离Ca2+([Ca2+]I)的浓度。 利用如上所述的相同的皮层神经元培养物。在Ca2+测量过程中， 除非特别陈述，温浴神经元的液体包括Hank平衡盐：137.6mM NaCl，1mM NaHCO3，0.34mM Na2HPO4，0.44mM KH2PO4，5.36mM KCl，1.25mMCaCl.sub.2，0.5mM MgSO4，0.5mM MgCl2，5mM Hepes NaOH，22.2mM蔗糖有时有酚红指示物(0.001％v/v)；pH7.2。 NMDA(在没有Mg++)，谷氨酸，和其他物质通常是通过在这样水 浴溶液中稀释后压力反弹应用到神经元中。用如上所述的2-乙基 氧甲基酯(AM)分析神经元[Ca2+][Grynkiewicz，et al.， J.Biol.Chem.260：3440(1985)；Williams et al.，Nature 318：558(1985)； Connor et al.，J.Neurosci.7：1384(1987)；Connor et al.，Science 240：649(1988)；Cohan et al.，J.Neurosci.7：3588(1987)；Mattson，et al.，ibid，9：3728(1989)]。在神经元中加入含有10uMfura 2-AM的 Eagle最小基本培养基后，在37度，在5％CO2/95％空气潮湿舱中 温育培养物，然后漂洗。在1小时内加载，捕获和去酯染料，正 如稳定的荧光比例所确定的，测量[Ca2+]上的Ca2+离子载体离子霉 素的效果。在Ca2+成象过程中，在Hepes-缓冲盐和Hank平衡盐 的溶液中温育细胞。用安装在Zeiss Axiovert 35显微镜上的DAGE MTI 66SIT或QUANTEX QX-100强化CCD相机测量350和 380nm处激发的500nm处的荧光得到的比例图计算[Ca2+]。每个 图的曝光时间是500ms。用Quantex(Sunnyvale，Calif)QX7-210成 象加工系统来进行分析。由于细胞只在数据收集过程中曝光在紫 外光下(通常小于总的每个细胞20s)，furu2的漂白最小。延迟的 NMDA受体介导的神经毒性已经显示是与细胞内的Ca2+浓度的早 期增加有关。
通道阻止和抗抽搐作用之间的相关性
已经测试了NMDA受体通道(体外)的测试的硝基氮或碳氮 基金刚烷衍生物的作用和抗抽搐效果(体内)之间的关系。为了这 一目的，划出了测试参数的xy图。已经显示，在阻止NMDA受 体通道和通式(I)，(II)或(III)的硝基氮或碳氮基金刚烷的抗抽搐作 用之间的关系。
抗脑缺血的保护
在大鼠中堵塞两条颈动脉10分钟。同时，通过撤出血液将 血压降低到60-80mg Hg(Smith et al.，1984，Acta Neurol.Scand 69：385，401)。打开颈动脉再灌入撤出的血液终止缺血。在7天后， 在海马的CA1-CA4区域，通过组织学检测测试动物的脑中的细 胞变化，确定破坏的神经元的百分数。在缺血之前一次给予 5mg/kg和20mg/kgl小时确定候选的硝基氮或碳氮基金刚烷衍生 物的作用。
下面的实施例是关于图3所述的本发明的硝基氮金刚烷衍生 物的一个实施方案的例示的合成。
实施例1：1，7-二乙基酰胺基-3，5-二甲基金刚烷(3)的合成
在盐冰浴中冷却到0℃的浓缩的硫酸(120ml)中慢慢加入1-乙 基酰胺-3，5-二甲基金刚烷(2)(10g)。在0℃搅拌溶液1小时。然 后逐滴加入乙腈(23ml)。在0℃搅拌反应混合物2小时，然后在 室温下1小时。在冰水里注入反应混合物。在冷的情况下加入饱 和的氢氧化钠溶液。过滤沉淀(黑的固体)，并且丢弃。过滤收集 脱白的固体。再结晶提供3的白色固体(6.3g)。
实施例2：1，7-二氨基-3，5-二甲基金刚烷的合成(4)
在乙二醇(25ml)中加入二酰胺3(1，56g)。将棕色溶液冷却到室 温，加入水(100ml)。用含有乙酸乙酯(80％)和t-丁基甲基酯 (20％)(70ml×7)的溶液来萃取反应混合物。用水和乙腈洗涤合并 的有机溶液，在硫酸钠上干燥。浓缩溶液到约20ml。加入乙酸乙 酯中的无水氯化氢。过滤沉淀。然后，在水(10ml)中溶解产物。 用乙酸乙酯(10ml×6)萃取产物。除去溶剂得到二胺4白色固体 (767mg)。
实施例3：1-叔-丁氧基羰基胺-7-苯氧基羰基胺
           -3，5-二甲基金刚烷(6)的合成
在冷却到0℃的四羟基呋喃(THF)中溶解的二胺(23mg)中加 入Di-叔-丁基二碳酸(23mg)。在室温下过夜搅拌反应混合物。加 入苯基氯甲酸(25mg)，在室温下搅拌反应混合物2小时。除去 THF。在乙酸乙酯中溶解残留物，用水洗涤。在硫酸钠上干燥溶 液，除去溶剂。通过薄层层析纯化产物，用乙酸乙酯和己烷(1/3， v/v)的混合物洗脱得到6白色固体(20mg)。
实施例4：1-叔-丁氧基羰基胺-7-苯氨基-3，
      5-二甲基金刚烷(7)的合成
在THF(2ml)和MeOH(2ml)中溶解二酰胺基(43mg)。在这一 溶液中加入Pd/C(10mg)。通过在氢上氢化除去保护基团1小时。 过滤反应混合物。除去溶剂得到白色固体(单胺)。不进一步纯化， 加入二甲基甲酰胺(1ml)。接着加入苯溴和氢碳酸钠。在室温搅拌 反应混合物过夜。用乙酸乙酯萃取产物，通过薄层层析纯化，用 乙酸乙酯和己烷(1/1，v/v)洗脱得到7淡黄色油(18mg)。
      实施例5：α-苯基-N-(7-叔-丁氧基羰基氨基-3，
                5-二甲基金刚烷)碳氮基(8)
在室温下，在乙醇中的7(54mg)中加入Na2SO4(18mg)和30 ％H2O2(80mg)。搅拌溶液2小时。在真空中除去溶剂得到残留物。 用饱和的Na2S2O4溶液(4ml)处理后者。用叔-丁基甲基酯萃取产 物，用己烷中的30％的乙酸乙酯溶液洗脱薄层层析得到8黄色 油，22mg(39％产量)。1H NMR(DMSO-d6，ppm)：8.36-8.33(m，2H)， 7.77(s，1H)，7.41-7.38(m，3H)，7.35-7.31(d，1H)，1.85-1.81(d，2H)， 1.65-1.55(m，4H)，1.48-1.44(d，4H)，1.36(s，9H)，1.22(s，2H)，0.83(s， 6H).
实施例6：α-苯基-N-(7-氨基-3，5-二甲基金刚烷)硝基氮(9)
用二氯甲烷中的50％的三氟乙酸溶液来处理化合物 8(44mg)。在室温下搅拌反应化合物45分钟。在真空中除去溶剂， 通过薄层层析纯化产物，用乙酸乙酯中的10％甲醇洗脱得到9 白色固体，32mg(97％的产量)。1H NMR(DMSO-d6，ppm)： 8.34-8.31(m，2H)，7.84(s，1H)，7.49-7.44(m，3H)，7.40-7.38(dd，1H)， 1.84-1.80(d，2H)，1.66-1.56(m，4H)，1.49-1.45(d，4H)，1.22(s，2H)， 0.83(s，6H).MS 298.
本文件中的各个部分引证的科学公开物，专利或专利申请一 并通过在此引述而合并于本文。
等当物
从本发明前面的特定实施方案的详细说明，应该了解可以用 于治疗和/防止神经炎症和/或神经精神病紊乱的新化合物，和治 疗所述的过度生产硝基氮或其他游离自由基导致的紊乱的唯一 方法。虽然本文已经详细公开特定的实施例，已经通过说明性实 施例做了，但它们并不对下面附加的权利要求的范围为限制性 的。特别是，本发明人注意到，不脱离权利要求确定的本发明的 精神和范围，可以对本发明进行各种替代，改变和修饰。例如， 特定的NMDA受体拮抗剂的选择，或测定神经炎症或神经精神 病紊乱的严重性或持久性的特定的实验方法或评估方法相信是 了解本文所述的实施方案的知识的本领域技术人员的常识。