一种酰胺导向钯催化不对称烯基化的方法及其应用专利检索-··至少1个羧酰胺基的碳原子连接在六元芳环碳原子上专利检索查询-专利查询网

一种酰胺导向钯催化不对称烯基化的方法及其应用

专利类型	发明公开	法律事件	公开; 实质审查;
专利有效性	实质审查	当前状态	实质审查
申请号	CN202410443767.5	申请日	2024-04-13
公开(公告)号	CN118479979A	公开(公告)日	2024-08-13
申请人	浙江大学;	申请人类型	学校
发明人	史炳锋; 周刚; 江博洋; 周涛;	第一发明人	史炳锋
权利人	浙江大学	权利人类型	学校
当前权利人	浙江大学	当前权利人类型	学校
省份	当前专利权人所在省份：浙江省	城市	当前专利权人所在城市：浙江省杭州市
具体地址	当前专利权人所在详细地址：浙江省杭州市西湖区浙大路38号	邮编	当前专利权人邮编：310027
主IPC国际分类	C07C231/12	所有IPC国际分类	C07C231/12 ; C07C233/65 ; C07C235/84 ; C07D307/20 ; C07D295/192 ; C07F9/40 ; B01J31/04 ; B01J31/02 ; B01J31/22 ; C07B53/00
专利引用数量	0	专利被引用数量	0
专利权利要求数量	10	专利文献类型	A
专利代理机构	杭州知闲专利代理事务所	专利代理人	张勋斌;
摘要	本发明公开了一种酰胺导向钯催化不对称烯基化的方法及其应用，该方法以钯催化不对称烯基化为关键反应合成轴手性联芳基羧酸催化剂的方法，此方法的特点是通过酰胺导向的钯催化烯基化得到轴手性烯基化联芳化合物，该化合物通过烯烃的氧化后合成轴手性联芳基羧酸催化剂。其中，钯催化不对称烯基化反应是以2‑(N,N‑二烷基甲酰胺)基联芳类化合物为原料，单取代烯烃为烯基来源在原料的轴邻位不对称引入烯基选择性合成轴手性烯基化的联芳基化合物。本发明能够高效合成多种轴手性烯基化的联芳基化合物，通过烯烃的氧化后能够合成具有高活性、高选择性的手性羧酸配体，该配体在应用中展现出了较高的手性诱导。
权利要求	1.一种酰胺导向钯催化不对称烯基化的方法，其特征在于，包括：在钯催化剂、手性配体和添加剂的作用下，联芳基甲酰胺与单取代烯烃发生不对称烯基化反应，反应结束后经过后处理得到轴手性烯基化联芳基化合物：所述的添加剂由碱和水组成：反应式如下： 1 2 1 2 其中，，R、R独立的选自烷基或者R、R与同它们相连的氮原子共同成环； 3 4 5 6 7 8 9 R、R 、R、R 、R、R 、R 独立的选自H、烷基、烷氧基、卤素、芳基、三氟甲基、烷酰氧基或烷 5 6 7 8 氧羰基，或者R 、R与同它们相连的苯环共同形成萘基，或者R、R 与同它们相连的苯环共同形成萘基； R’独立的选择苯基、醛基、烷酰氧基、烷氧羰基、烷酰基、磷酰基、烷酰胺基中的一个。 1 2 2.根据权利要求1所述的酰胺导向的不对称烯基化的方法，其特征在于，R、R独立的选 3 4 5 6 7 8 9 自C1～C4烷基；R 、R 、R 、R、R 、R 、R 独立的选自H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、F、Cl、Br、苯基、三氟甲基、C1～C4烷酰氧基或C1～C4烷氧羰基中的一个；R’独立的选择苯基、醛基、C1～C4烷酰氧基、C1～C4烷氧羰基、C1～C4烷酰基、磷酰基、C1～C4烷酰胺基中的一个。 1 2 3.根据权利要求1所述的酰胺导向的不对称烯基化的方法，其特征在于，R、R独立的选 1 2 自甲基、乙基、异丙基，或者R、R 与同它们相连的氮原子共同形成四氢吡咯基、吗啉基或者哌啶基； 3 4 5 6 7 8 9 R、R 、R、R 、R 、R、R 独立的选自H、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、F、Cl或甲氧基，或者 5 6 7 8 R、R与同它们相连的苯环共同形成萘基，或者R、R与同它们相连的苯环共同形成萘基； R’为取代或者未取代的C1～C2烷氧羰基、甲酰基、乙酰基、二甲胺酰基、二乙氧磷酰，所述C1～C2烷氧羰基的烷基上的取代基为三氟甲基、四氢呋喃基或者苯氧基。 4.根据权利要求1所述的酰胺导向的不对称烯基化的方法，其特征在于，所述的钯催化剂为醋酸钯或特戊酸钯。 5.根据权利要求1所述的酰胺导向的不对称烯基化的方法，其特征在于，所述的氧化剂为醋酸银、碳酸银或苯醌；所述的碱为碳酸铯、特戊酸铯、醋酸钾、醋酸钠、特戊酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种。 6.根据权利要求1所述的酰胺导向的不对称烯基化的方法，其特征在于，反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂为六氟异丙醇、三氟乙醇中的一种或多种。 7.根据权利要求1所述的酰胺导向的不对称烯基化的方法，其特征在于，反应温度为60～100℃，反应时间为12～48小时。 8.根据权利要求1所述的酰胺导向的不对称烯基化的方法，其特征在于，联芳基甲酰胺、单取代烯烃、钯催化剂、碱、水、手性配体、氧化剂的摩尔比为1:3～3.3:0.1～0.2:1.5～ 1.6:5.5～5.6:0.2～0.3:2～2.4。 9.一种如权利要求1～8任一项所述的方法在合成轴手性联芳基羧酸催化剂中的应用，其特征在于，包括以下步骤： (1)按照权利要求1～8任一项所述的方法得到轴手性烯基化联芳基化合物； (2)步骤(1)得到的轴手性烯基化联芳基化合物进行氧化反应，得到轴手性联芳基羧酸催化剂；反应式如下： 10 11 12 11 12 其中R 独立的选自H、F中的一个；R 、R 选自H或R 、R 与同它们相连的苯环共同形成i 萘基；Pr表示异丙基。 10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，步骤(2)中，所述的氧化反应分两步进行，第一步在二水合锇酸钾、高碘酸钠存在下，于四氢呋喃和水的混合溶剂中进行，第二步在2‑甲基‑2‑丁烯、磷酸二氢钠和亚氯酸钠存在下，于叔丁醇和水的混合溶剂中进行。
说明书全文	一种酰胺导向钯催化不对称烯基化的方法及其应用技术领域 [0001] 本发明涉及一种酰胺导向钯催化不对称烯基化的方法及其在合成轴手性联芳基羧酸催化剂中的应用，属于导向的过渡金属催化的不对称碳氢键活化领域。背景技术 [0002] 羧基是有机合成中一类重要的活性官能团，同时也能作为小分子催化剂应用于化学反应中。近几年来对于手性羧酸催化剂的合成和应用备受关注。早期手性羧酸催化剂主要依赖于天然手性羧酸和基于天然羧酸的修饰改造，这些催化剂普遍存在底物范围局限和手性诱导差的问题。联芳轴手性化合物广泛存在于天然产物、生物活性分子中，是构成这些分子的重要骨架。特别地，常见的手性催化剂如联萘芳结构的手性双膦配体、手性联萘酚配体、手性磷酸等都具有轴手性联芳结构。具有轴手性结构的羧酸是一类新型配体，能够应用于过渡金属钴、铑、铱、钌催化的不对称碳氢键官能团化反应，对发展金属‑有机小分子协同催化的不对称反应意义重大。因此，发展新的策略来合成新型联芳轴手性羧酸就显得尤为重要。 [0003] 近年来，轴手性联芳基羧酸催化剂的合成及应用取得了重大的进展。2021年，史炳锋课题组发展了一类基于氢键作用的手性羧酸催化剂，实现了钌催化的不对称碳氢键卡宾插入‑环化反应，高效合成了多种含硫中心手性的亚砜亚胺类化合物(Zhou,T.；Qian,P.‑F.；Li,J.‑Y.；Zhou,Y.‑B.；Li,H.‑C.；Chen,H.‑Y.；Shi,B.‑F.J.Am.Chem.Soc.2021,143,6810‑6816。)。基于以上研究，该课题组又陆续实现了钴催化的不对称碳氢键胺化(Zhou,Y.‑B.；Zhou,T.；Qian,P.‑F.；Li,J.‑Y.；Shi,B.‑F.ACS Catal.2022,12,9806‑9811.)，铱催化的不对称碳氢键卡宾插入‑环化(Li,J.‑Y.；Xie,P.‑P.；Zhou,T.；Qian,P.‑F.；Zhou,Y.‑B.；Li,H.‑C.；Hong,X.；Shi,B.‑F.ACS Catal.2022,12,9083‑9091.)和钌催化的不对称碳氢键烷基化‑环化反应(Qian,P.‑F.；Zhou,T.；Li,J.‑Y.；Zhou,Y.‑B.；Shi,B.‑F.ACS Catal.2022,12,13876‑13883.)。以上反应的成功实现充分证明了具有酰胺基团的联芳轴手性羧酸在不对称催化中的应用潜力。然而，该轴手性羧酸需要以手性联萘酚为原料经多步合成，复杂的合成路线严重阻碍了这些反应的规模化应用。为快速高效的合成具有酰胺基团的联芳轴手性羧酸催化剂，我们发展了以廉价易得的焦谷氨酸为手性配体的酰胺导向钯催化不对称碳氢键烯基化的方法，通过烯基化、氧化连续两步即可合成一系列轴手性联芳基羧酸催化剂，对金属‑有机小分子协同催化的不对称反应的发展具有重要意义。发明内容 [0004] 本发明的目的是提供一种以酰胺导向的钯催化不对称碳氢键烯基化反应以及以该反应为关键步骤合成轴手性联芳基羧酸催化剂的高效合成方法。该合成轴手性联芳基羧酸催化剂的路线反应条件温和，操作简便、合成步骤短，能够高效的合成高立体选择性的轴手性联芳基羧酸催化剂。 [0005] 一种酰胺导向的钯催化不对称烯基化的方法，包括： [0006] 在钯催化剂、手性配体和添加剂的作用下，联芳基甲酰胺与单取代烯烃发生不对称烯基化反应，反应结束后经过后处理得到轴手性烯基化联芳基化合物； [0007] 所述的添加剂由碱和水组成； [0008] 反应式如下： [0009] [0010] 其中，，R1、R2独立的选自烷基或者R1、R2与同它们相连的氮原子共同成环； [0011] R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9独立的选自H、烷基、烷氧基、卤素、芳基、三氟甲基、烷酰氧基5 6 7 8 或烷氧羰基，或者R、R与同它们相连的苯环共同形成萘基，或者R 、R 与同它们相连的苯环共同形成萘基； [0012] R’独立的选择苯基、醛基、烷酰氧基、烷氧羰基、烷酰基、磷酰基、烷酰胺基中的一个； [0013] 所述的手性配体为L‑焦谷氨酸； [0014] 本发明在反应过程中通过单保护氨基酸手性控制，可以使得烯基化产物有83％～99％ee值。 [0015] 作为优选，R1、R2独立的选自C1～C4烷基； [0016] R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9独立的选自H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、F、Cl、Br、苯基、三氟甲基、C1～C4烷酰氧基或C1～C4烷氧羰基中的一个；R’独立的选择苯基、醛基、C1～C4烷酰氧基、C1～C4烷氧羰基、C1～C4烷酰基、磷酰基、C1～C4烷酰胺基中的一个。 [0017] 作为进一步的优选，R1、R2独立的选自甲基、乙基、异丙基，或者R1、R2与同它们相连的氮原子共同形成四氢吡咯基、吗啉基或者哌啶基； [0018] R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9独立的选自H、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、F、Cl或甲氧基，5 6 7 8 或者R 、R 与同它们相连的苯环共同形成萘基，或者R 、R与同它们相连的苯环共同形成萘基； [0019] R’为取代或者未取代的C1～C2烷氧羰基、甲酰基、乙酰基、二甲胺酰基、二乙氧磷酰，所述C1～C2烷氧羰基的烷基上的取代基为三氟甲基、四氢呋喃基或者苯氧基。 [0020] 作为优选，所述的钯催化剂为醋酸钯或特戊酸钯，进一步优选为醋酸钯。 [0021] 作为优选，所述的手性配体为手性纯的单保护氨基酸，优选为L‑焦谷氨酸。 [0022] 作为优选，所述的碱为碳酸铯、特戊酸铯、醋酸钾、醋酸钠、特戊酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠；进一步优选为特戊酸铯； [0023] 作为优选，所述的水为蒸馏水； [0024] 作为优选，所述的氧化剂为醋酸银、碳酸银或苯醌；进一步优选为醋酸银。 [0025] 作为优选，反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂为六氟异丙醇、三氟乙醇中的一种或多种，进一步优选为六氟异丙醇。 [0026] 作为优选，反应温度为60～100℃，反应时间为12～48小时。 [0027] 作为优选，所述的酰胺导向的不对称烯基化的方法，联芳基酰胺、烯烃、钯催化剂、碱、水、手性配体、氧化剂的摩尔比为1:3:0.1:1.5:5.5:0.2:2。 [0028] 本发明还提供了一种所述的方法在合成轴手性联芳基羧酸催化剂中的应用，包括以下步骤： [0029] (1)按照上述的方法得到轴手性烯基化联芳基化合物； [0030] (2)步骤(1)得到的轴手性化合物进行氧化反应，得到轴手性羧酸催化剂； [0031] 反应式如下： [0032] [0033] R10独立的选自H、F中的一个； [0034] R11、R12选自H或R11、R12与同它们相连的苯环共同形成萘基； [0035] iPr表示异丙基。 [0036] 步骤(2)中，所述的氧化反应分两步进行，第一步在二水合锇酸钾、高碘酸钠存在下，于四氢呋喃和水的混合溶剂中进行，第二步在2‑甲基‑2‑丁烯、磷酸二氢钠和亚氯酸钠存在下，于叔丁醇和水的混合溶剂中进行。 [0037] 其中，步骤(2)中，以轴手性联芳基化合物为基准，其他物质的用量如下：二水合锇酸钾0.15当量，高碘酸钠10当量，四氢呋喃和水混合溶剂，体积比为2:1(0.037M，即加入量使轴手性联芳基化合物为0.037M)，反应温度为室温到50℃；2‑甲基‑2‑丁烯15当量，磷酸二氢钠5.0当量，亚氯酸钠3.0当量，叔丁醇和水的混合溶剂，体积比为3:7(0.1M，即即加入量使轴手性联芳基化合物为0.1M)，反应温度为0℃到室温。 [0038] 本发明的后处理方式优选为薄层硅胶板层析。 [0039] 同现有技术相比，本发明的有益效果体现在： [0040] (1)反应底物兼容性好。 [0041] (2)反应以弱导向的酰胺基团为导向基，通过单保护氨基酸手性控制，可以使产物具有很高的立体选择性。 [0042] (3)合成联芳轴手性羧酸催化剂步骤简洁，合成效率高，在过渡金属催化的不对称碳氢键活化构建亚砜亚胺的反应中体现出很高的反应活性，能够诱导出较高的ee值。附图说明 [0043] 图1为实施例1得到的化合物1以及其消旋体的HPLC谱图，其中HPLC图谱的条件为AD‑H，n‑Hexane/2‑propanol＝90/10,flow＝1.0mL/min,λ＝254nm。 [0044] 图2为化合物30以及其消旋体的HPLC谱图，其中HPLC图谱的条件为NQ，n‑Hexane/2‑propanol＝80/20,flow＝1.0mL/min,λ＝254nm。具体实施方式 [0045] 以下结合具体实例解释本发明，而不是对本发明进行限制。 [0046] 实施例1 [0047] 在反应器中，加入0.1毫摩尔N,N‑二乙基‑2’‑异丙基‑[1,1’‑二苯基]‑2‑甲酰胺、0.3毫摩尔丙烯酸甲酯、0.01毫摩尔醋酸钯、0.02毫摩尔焦谷氨酸、0.15毫摩尔特戊酸铯， 0.55毫摩尔水，0.2毫摩尔醋酸银，1.5毫升六氟异丙醇，在80℃空气气氛中反应36小时后结束反应，经硅藻土滤饼过滤后脱除反应溶剂，残余物通过薄层硅胶板层析得到结构如式1的产物，产率为93％，ee值为93％。化合物及其消旋体的HPLC图谱见图1。 [0048] 产物1结构如下： [0049] [0050] 结构表征数据如下： [0051] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53–7.49(m,1H),7.45(tt,J＝7.4,5.6Hz,2H),7.41–7.31(m,4H),7.25–7.14(m,1H),6.29(d,J＝16.0Hz,1H),3.67(s,3H),3.47(brs,1H),3.24– 2.62(m,4H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H),0.99(d,J＝6.9Hz,3H),0.72(t,J＝7.1Hz,3H). [0052] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.2,167.5,144.4,139.3,136.8,136.5,131.1,128.7,128.4,127.6,127.4,126.0,123.0,117.6,51.7,43.2,38.1,30.6,25.6,22.5,14.2,11.9.[0053] (ESI)calcd for C25H32NO3(M+H)+:394.2328,found:394.2327. [0054] 化合物1ee值的测定：HPLC with a Daicel Chiralpak AD‑H,n‑Hexane/2‑propanol＝90/10,flow＝1.0mL/min,λ＝254nm,t(minor)＝4.9min,t(major)＝5.5min,93％ee。 [0055] 实施例2～29 [0056] 操作步骤同实施例1，区别在于：改变原料芳环上的取代基，改变原料酰胺基团氮原子上的取代基，或改变烯烃上的取代基，则可以得到不同轴手性烯基化联芳产物(见表1)。 [0057] 表1实施例2～26合成轴手性联芳的实验结果 [0058] [0059] 实施例30 [0060] 在10mL反应器中，加入0.1毫摩尔化合物3，0.015毫摩尔二水合锇酸钾，1毫摩尔高碘酸钠，1.8毫升四氢呋喃和0.9毫升水，在50℃空气气氛中反应16小时后结束反应。混合物中加入二氯甲烷稀释，后依次用饱和硫代硫酸钠溶液、食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后旋干，残留物直接投下一步。在装有上一步残留物的50mL茄形瓶中，加入1.5毫摩尔2‑甲基‑2‑丁烯，0.5毫摩尔磷酸二氢钠，0.3毫摩尔亚氯酸钠，0.7毫升叔丁醇和0.3毫升水，在室温下空气气氛下反应2小时后结束反应，混合物加入2.5毫升1M稀盐酸酸化后，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后脱除有机溶剂，残余物通过薄层硅胶板层析得到产物30，产率为84％，ee值为91％。化合物30以及其消旋体的HPLC图谱见图2。 [0061] 产物表征数据如下： [0062] [0063] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.08(brs,1H),7.54–7.33(m,6H),7.25(d,J＝1.7Hz,1H),3.65(dqd,J＝14.3,7.2,3.3Hz,2H),3.18(ddq,J＝14.0,9.5,7.0Hz,2H),2.45(hept,J＝6.9Hz,1H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H),1.16(d,J＝7.0Hz,3H),0.97(dd,J＝8.5,6.8Hz,6H).[0064] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.0,171.4,146.2,137.9,136.8,134.1,133.5,131.6, 130.6,128.9,127.9,126.9,125.7,125.4,43.3,39.6,30.2,25.3,22.7,14.2,12.3. [0065] (ESI)calcd for C21H24NO3‑(M‑H)‑:338.1756found:338.1756 [0066] 化合物30ee值的测定：HPLC with a Daicel Chiralpak NQ,n‑Hexane/2‑propanol＝80/20,flow＝1.0mL/min,λ＝254nm,t(minor)＝13.9min,t(major)＝15.9min, 91％ee。 [0067] 实施例31～34 [0068] 操作步骤同实施例30，区别在于：改变原料芳环上的取代基，改变原料酰胺基团氮原子上的取代基，则可以得到不同轴手性羧酸催化剂(见表2)。 [0069] 表2 [0070]

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