一种阿福拉纳的合成方法
| 专利类型 | 发明授权 | 法律事件 | 公开; 实质审查; 授权; |
| 专利有效性 | 有效专利 | 当前状态 | 授权 |
| 申请号 | CN202310906947.8 | 申请日 | 2022-11-25 |
| 公开(公告)号 | CN116903488B | 公开(公告)日 | 2023-12-15 |
| 申请人 | 济南久隆医药科技有限公司; | 申请人类型 | 企业 |
| 发明人 | 马居良; 潘建岭; 郑真真; 王长利; 姜娟; 李莹; | 第一发明人 | 马居良 |
| 权利人 | 济南久隆医药科技有限公司 | 权利人类型 | 企业 |
| 当前权利人 | 济南久隆医药科技有限公司 | 当前权利人类型 | 企业 |
| 省份 | 当前专利权人所在省份：山东省 | 城市 | 当前专利权人所在城市：山东省济南市 |
| 具体地址 | 当前专利权人所在详细地址：山东省济南市高新区春兰路1177号银丰国际生物城B7栋02号 | 邮编 | 当前专利权人邮编：250104 |
| 主IPC国际分类 | C07C231/14 | 所有IPC国际分类 | C07C231/14 ; C07C237/06 ; C07C231/02 ; C07C231/12 ; C07C235/84 ; C07D261/04 |
| 专利引用数量 | 4 | 专利被引用数量 | 0 |
| 专利权利要求数量 | 9 | 专利文献类型 | B |
| 专利代理机构 | 专利代理人 | ||
| 摘要 | 本 发明 涉及化学合成技术领域，具体涉及一种阿福拉纳的合成方法。该方法以容易获得的工业原料甘 氨 酸甲酯与4‑乙酰基‑1‑ 萘 甲酸 进行合成阿福拉纳中间体4‑乙酰基‑N‑{2‑ 氧 代‑2‑[(2,2,2‑三氟乙基)氨基]乙基}‑1‑萘酰胺，替代了价格昂贵的2‑氨基‑N‑(2,2,2‑三氟乙基)乙酰胺 盐酸 盐，同时在EDCl和HOBT作用下进行缩合，比采用N，N‑羰基二咪唑(CDI)反应更简便，更具有经济效益。 | ||
| 权利要求 | 1.一种阿福拉纳的合成方法，包括如下步骤： |
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| 说明书全文 | 一种阿福拉纳的合成方法技术领域[0001] 本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种阿福拉纳的合成方法。 背景技术[0002] 阿福拉纳是一种异噁唑啉类的杀虫剂与杀螨剂，通过作用于配体门控氯离子通道，尤其是抑制神经递质γ‑氨基丁酸(GABA)门控性通道，从而阻断氯离子从突触前膜到突触后膜的传递，导致昆虫神经元活性增加，兴奋过度死亡。阿福拉纳是对哺乳动物安全、杀虫活性高，另外对草地贪夜蛾、棉铃虫、蚕豆微叶蝉和西花蓟马等害虫显示出优异的杀虫活性。 [0003] 4‑乙酰基‑N‑{2‑氧代‑2‑[(2,2,2‑三氟乙基)氨基]乙基}‑1‑萘酰胺是用于合成阿福拉纳的重要中间体，其化学式为C17H15F3N2O3，CAS.NO：1125812‑54‑5，结构式如下： [0004] [0005] 专利WO2012047543A1公开了一种4‑乙酰基‑N‑{2‑氧代‑2‑[(2,2,2‑三氟乙基)氨基]乙基}‑1‑萘酰胺的合成工艺，将无水乙腈加入4‑乙酰基‑1‑萘甲酸和N，N‑羰基二咪唑(CDI)中，溶液在25℃下搅拌5.75小时，然后加热至30℃。在6分钟内加入2‑氨基‑N‑(2,2,2‑三氟乙基)乙酰胺盐酸盐的水溶液，使反应混合物在30℃下搅拌16.3小时，然后冷却至20℃，向所得浆料中加入水，然后在约1小时内加入碳酸钠水溶液。将反应混合物在20‑25℃下搅拌过夜，在0‑8℃下保持2.25小时，然后过滤。将残留物用水洗涤3次，并在50℃真空烘箱中干燥，氮气吹扫，得到灰白色固体目标产物，产率可达87.7％。该反应路线如下： [0006] [0007] 上述反应中物料2‑氨基‑N‑(2,2,2‑三氟乙基)乙酰胺盐酸盐价格高(7500元/kg)，其游离碱2‑氨基‑N‑(2,2,2‑三氟乙基)乙酰胺价格更是其盐酸盐的2倍(18000元/kg)以上，采用该路线大规模生产过程，难以降低成本。 发明内容[0008] 本发明解决的技术问题是提供一种低成本的一种阿福拉纳中间体4‑乙酰基‑N‑{2‑氧代‑2‑[(2,2,2‑三氟乙基)氨基]乙基}‑1‑萘酰胺合成方法。该工艺此采用甘氨酸甲酯做原料与4‑乙酰基‑1‑萘甲酸反应，经缩合，水解和缩合反应后得到目标产物，反应步骤简单，所用物料价格均在千元以内，成本大幅降低。 [0009] 本发明是通过如下技术方案来实现的： [0010] 一种阿福拉纳中间体4‑乙酰基‑N‑{2‑氧代‑2‑[(2,2,2‑三氟乙基)氨基]乙基}‑1‑萘酰胺合成方法，包括如下步骤： [0011] (1)将4‑乙酰基‑1‑萘酸加入乙酸乙酯中，依次加入1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和1‑羟基苯并三氮唑搅拌反应2h后，加入甘氨酸甲酯盐酸盐，加完后搅拌升温到40‑45℃，反应2h后，降温，加入水和20％盐酸，搅拌30min后，静置分层，水层升温到50‑55℃，搅拌反应1.5‑2h后，用20％氢氧化钠溶液调节pH＝9‑10，析出固体，离心，干燥后备用； [0012] (2)将步骤(1)得到的固体加入到反应釜中，加入乙酸乙酯，2,2,2‑三氟乙基胺，1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和和1‑羟基苯并三氮唑，搅拌升温到60‑65℃，反应4h后，降温到室温，反应液依次采用10％氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤后，减压浓缩蒸除溶剂后，加入4‑乙酰基‑1‑萘酸2.5倍重量的乙酸乙酯，升温回流2h，降温至15‑20℃析晶8h，离心，干燥得4‑乙酰基‑N‑{2‑氧代‑2‑[(2,2,2‑三氟乙基)氨基]乙基}‑1‑萘酰胺精品， [0013] 上述的阿福拉纳中间体4‑乙酰基‑N‑{2‑氧代‑2‑[(2,2,2‑三氟乙基)氨基]乙基}‑1‑萘酰胺合成方法，所述步骤(1)中4‑乙酰基‑1‑萘酸与1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.2‑1.5。 [0014] 所述步骤(1)中4‑乙酰基‑1‑萘酸与1‑羟基苯并三氮唑的摩尔比为1:0.5‑0.7。优选为1:0.6。 [0015] 所述步骤(1)中4‑乙酰基‑1‑萘酸与甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1:1.1‑1.5。 [0016] 所述步骤(2)中2,2,2‑三氟乙基胺的用量为4‑乙酰基‑1‑萘酸摩尔量的1.1‑1.5倍。 [0017] 所述步骤(2)中1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的用量为4‑乙酰基‑1‑萘酸摩尔量的1.1‑1.3倍。 [0018] 所述步骤(2)中1‑羟基苯并三氮唑的用量为4‑乙酰基‑1‑萘酸摩尔量的0.5倍。 [0019] 所述步骤(1)中乙酸乙酯的用量为4‑乙酰基‑1‑萘酸重量的4‑5倍。 [0020] 所述步骤(2)中加入乙酸乙酯，2,2,2‑三氟乙基胺，1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和和1‑羟基苯并三氮唑时乙酸乙酯的用量为4‑乙酰基‑1‑萘酸重量的2.5‑4倍。 [0021] 本发明的反应路线如下： [0022] [0023] 本发明的技术方案中，EDCI为1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的简称，HOBT为1‑羟基苯并三氮唑的简称。 [0024] 一种阿福拉纳的合成方法，包括如下步骤： [0025] (1)将4氟化铯置于反应釜中，再将丙酸乙酯、1‑(3‑氯‑5‑(三氟甲基)苯基)‑2,2,2‑三氟乙酮、4‑乙酰基‑N‑{2‑氧代‑2‑[(2,2,2‑三氟乙基)氨基]乙基}‑1‑萘酰胺依次加入反应釜，室温充分搅拌后，升温回流反应12小时后，降温，依次用水、10％氯化钠溶液洗涤后，蒸馏浓缩得中间体(Z)4‑(3‑(3‑氯‑5‑(三氟甲基)苯基)‑4,4,4‑三氟丁‑2‑烯酰基)‑N‑(2‑氧代‑2‑((2,2,2‑三氟乙基)氨基)乙基)‑1‑萘甲酰胺； [0026] (2)将中间体(Z)‑4‑(3‑(3‑氯‑5‑(三氟甲基)苯基)‑4,4,4‑三氟丁‑2‑烯酰基)‑N‑(2‑氧代‑2‑((2,2,2‑三氟乙基)氨基)乙基)‑1‑萘甲酰胺、二氯甲烷加入到反应釜中，搅拌均匀；依次加入50％羟胺水溶液、1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，于25℃下搅拌反应3小时；反应结束后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取；无水硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸馏回收有机溶剂，得到阿福拉纳。 [0027] 上述的阿福拉纳的合成方法，详细步骤如下： [0028] 将45kg氟化铯置于反应釜中，再将150kg丙酸乙酯、100kg1‑(3‑氯‑5‑(三氟甲基)苯基)‑2,2,2‑三氟乙酮、106kg4‑乙酰基‑N‑{2‑氧代‑2‑[(2,2,2‑三氟乙基)氨基]乙基}‑1‑萘酰胺依次加入反应釜，室温充分搅拌后，升温回流反应12小时后，降温，依次用水、10％氯化钠溶液洗涤后，蒸馏浓缩得中间体(Z)4‑(3‑(3‑氯‑5‑(三氟甲基)苯基)‑4,4,4‑三氟丁‑2‑烯酰基)‑N‑(2‑氧代‑2‑((2,2,2‑三氟乙基)氨基)乙基)‑1‑萘甲酰胺169.2kg，收率92％，纯度98.1％。 [0029] 将55kg中间体(Z)‑4‑(3‑(3‑氯‑5‑(三氟甲基)苯基)‑4,4,4‑三氟丁‑2‑烯酰基)‑N‑(2‑氧代‑2‑((2,2,2‑三氟乙基)氨基)乙基)‑1‑萘甲酰胺、二氯甲烷250kg加入到反应釜中，搅拌均匀；依次加入50％羟胺水溶液12kg、1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐21kg，于25℃下搅拌反应3小时。反应结束后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取；无水硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸馏回收有机溶剂，得到阿福拉纳49.7kg。 [0030] 本发明的技术方案中，所述20％盐酸为质量百分比浓度为20％的盐酸。所述10％氢氧化钠溶液为质量百分比浓度为10％的氢氧化钠溶液。10％氯化钠溶液为质量百分比浓度为10％的氯化钠溶液。50％羟胺水溶液为质量百分比浓度为50％的羟胺水溶液。 [0031] 有益技术效果： [0032] 本发明的阿福拉纳中间体4‑乙酰基‑N‑{2‑氧代‑2‑[(2,2,2‑三氟乙基)氨基]乙基}‑1‑萘酰胺合成方法，以容易获得的工业原料甘氨酸甲酯与4‑乙酰基‑1‑萘甲酸进行合成4‑乙酰基‑N‑{2‑氧代‑2‑[(2,2,2‑三氟乙基)氨基]乙基}‑1‑萘酰胺，替代了价格昂贵的2‑氨基‑N‑(2,2,2‑三氟乙基)乙酰胺盐酸盐，同时在EDCl和HOBT作用下进行缩合，比采用N，N‑羰基二咪唑(CDI)反应更简便，更具有经济效益，其原料生产成本为对比文件1的80.5％。 具体实施方式[0033] 下面结合具体实施方式来对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不以此限制本发明。 [0034] 实施例1： [0035] 将107kg 4‑乙酰基‑1‑萘酸加入到反应釜中，抽入450kg乙酸乙酯中，依次加入114.9kg 1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和40.5kg1‑羟基苯并三氮唑搅拌反应2h后，分批加入69kg甘氨酸甲酯盐酸盐，1h加完，搅拌升温到40‑45℃，反应2h后，降温，加入水和20％盐酸，搅拌30min后，静置分层，水层升温到50‑55℃，搅拌反应1.5‑2h后，用20％氢氧化钠溶液调节pH＝9‑10，析出固体，离心，干燥后备用； [0036] 将上述步骤中得到的固体钠盐加入到反应釜中，加入300kg乙酸乙酯，54.4kg2,2,2‑三氟乙基胺，105.3kg1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和33.8kg1‑羟基苯并三氮唑，搅拌升温到60‑65℃，反应4h后，降温到室温，反应液依次采用200kg10％氢氧化钠溶液和200kg饱和氯化钠溶液洗涤后，减压浓缩蒸除溶剂后，加入268kg乙酸乙酯，升温回流 2h，降温至15‑20℃析晶8h，离心，干燥得4‑乙酰基‑N‑{2‑氧代‑2‑[(2,2,2‑三氟乙基)氨基]乙基}‑1‑萘酰胺精品154.5kg，总收率87.8％，纯度98.2％。 [0037] 实施例2： [0038] 将107kg 4‑乙酰基‑1‑萘酸加入到反应釜中，抽入450kg乙酸乙酯中，依次加入143.6kg 1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和40.5kg1‑羟基苯并三氮唑搅拌反应2h后，分批加入94.1kg甘氨酸甲酯盐酸盐，1h加完，搅拌升温到40‑45℃，反应2h后，降温，加入水和40kg20％盐酸，搅拌30min后，静置分层，水层升温到50‑55℃，搅拌反应1.5‑2h后，用20％氢氧化钠(约75kg)溶液调节pH＝9‑10，，析出固体，离心，干燥后备用； [0039] 将上述步骤中得到的固体钠盐加入到反应釜中，加入300kg乙酸乙酯，54.4kg2,2,2‑三氟乙基胺，105.3kg1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和33.8kg1‑羟基苯并三氮唑，搅拌升温到60‑65℃，反应4h后，降温到室温，反应液依次采用200kg10％氢氧化钠溶液和200kg饱和氯化钠溶液洗涤后，减压浓缩蒸除溶剂后，加入268kg乙酸乙酯，升温回流 2h，降温至15‑20℃析晶8h，离心，干燥得4‑乙酰基‑N‑{2‑氧代‑2‑[(2,2,2‑三氟乙基)氨基]乙基}‑1‑萘酰胺精品155.4kg，总收率88.3％，纯度98.7％。 [0040] 实施例3： [0041] 将107kg 4‑乙酰基‑1‑萘酸加入到反应釜中，抽入450kg乙酸乙酯中，依次加入143.6kg 1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和40.5kg1‑羟基苯并三氮唑搅拌反应2h后，分批加入94.1kg甘氨酸甲酯盐酸盐，1h加完，搅拌升温到40‑45℃，反应2h后，降温，加入水和20％盐酸，搅拌30min后，静置分层，水层升温到50‑55℃，搅拌反应1.5‑2h后，用 20％氢氧化钠溶液调节pH＝9‑10，析出固体，离心，干燥后备用； [0042] 将上述步骤中得到的固体钠盐加入到反应釜中，加入300kg乙酸乙酯，74.2kg2,2,2‑三氟乙基胺，105.3kg1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和33.8kg1‑羟基苯并三氮唑，搅拌升温到60‑65℃，反应4h后，降温到室温，反应液依次采用200kg10％氢氧化钠溶液和200kg饱和氯化钠溶液洗涤后，减压浓缩蒸除溶剂后，加入268kg乙酸乙酯，升温回流 2h，降温至15‑20℃析晶8h，离心，干燥得4‑乙酰基‑N‑{2‑氧代‑2‑[(2,2,2‑三氟乙基)氨基]乙基}‑1‑萘酰胺精品156.1kg，总收率88.7％，纯度98.5％。 [0043] 实施列4：阿福拉纳的合成 [0044] 将45kg氟化铯置于反应釜中，再将150kg丙酸乙酯、100kg1‑(3‑氯‑5‑(三氟甲基)苯基)‑2,2,2‑三氟乙酮、106kg4‑乙酰基‑N‑{2‑氧代‑2‑[(2,2,2‑三氟乙基)氨基]乙基}‑1‑萘酰胺依次加入反应釜，室温充分搅拌后，升温回流反应12小时后，降温，依次用水、10％氯化钠溶液洗涤后，蒸馏浓缩得中间体(Z)4‑(3‑(3‑氯‑5‑(三氟甲基)苯基)‑4,4,4‑三氟丁‑2‑烯酰基)‑N‑(2‑氧代‑2‑((2,2,2‑三氟乙基)氨基)乙基)‑1‑萘甲酰胺169.2kg，收率92％，纯度98.1％。 [0045] 将55kg中间体(Z)‑4‑(3‑(3‑氯‑5‑(三氟甲基)苯基)‑4,4,4‑三氟丁‑2‑烯酰基)‑N‑(2‑氧代‑2‑((2,2,2‑三氟乙基)氨基)乙基)‑1‑萘甲酰胺、二氯甲烷250kg加入到反应釜中，搅拌均匀；依次加入50％羟胺水溶液12kg、1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐21kg，于25℃下搅拌反应3小时。反应结束后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取；无水硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸馏回收有机溶剂，得到阿福拉纳49.7kg，收率88.2％，纯度98.2％。 [0046] 对本发明和对比文献1实施例11成本进行了核算，详情如下： [0047] 表1对比文献1实施例11成本核算 [0048] [0049] 表2本发明实施例2成本核算 [0050] [0051] 相对于对比文件1中阿福拉纳中间体4‑乙酰基‑N‑{2‑氧代‑2‑[(2,2,2‑三氟乙基)氨基]乙基}‑1‑萘酰胺合成方法，本发明中4‑乙酰基‑N‑{2‑氧代‑2‑[(2,2,2‑三氟乙基)氨基]乙基}‑1‑萘酰胺合成方法，其成本为对比文件1的80.5％。 |
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