一种鲁拉西中间体的精制方法

专利类型 发明公开 法律事件 公开; 实质审查;
专利有效性 实质审查 当前状态 实质审查
申请号 CN202410621317.0 申请日 2024-05-20
公开(公告)号 CN118666671A 公开(公告)日 2024-09-20
申请人 江西金丰药业有限公司; 上海丰瑞医药科技有限公司; 申请人类型 企业
发明人 江小亮; 卞红平; 聂丰彬; 占付灵; 杨悦宁; 第一发明人 江小亮
权利人 江西金丰药业有限公司,上海丰瑞医药科技有限公司 权利人类型 企业
当前权利人 江西金丰药业有限公司,上海丰瑞医药科技有限公司 当前权利人类型 企业
省份 当前专利权人所在省份:江西省 城市 当前专利权人所在城市:江西省上饶市
具体地址 当前专利权人所在详细地址:江西省上饶市铅山县工业园区工业十九路 邮编 当前专利权人邮编:334000
主IPC国际分类 C07C51/487 所有IPC国际分类 C07C51/487C07C51/43C07C51/09C07C61/09C07C67/08C07C69/75C07B53/00C07B55/00C07B57/00
专利引用数量 0 专利被引用数量 0
专利权利要求数量 10 专利文献类型 A
专利代理机构 南昌旭瑞知识产权代理事务所 专利代理人 万建;
摘要 本 发明 提供一种鲁拉西 酮 中间体的精制方法,属于医药化工技术领域,包括:以R2ONa为消旋 试剂 ,化合物Ⅱ经过 碱 消旋得到反式构型为主的化合物Ⅲ,再经过 水 解 酸化 得到外消旋体的化合物Ⅳ;向化合物Ⅳ中加入 手性 胺作为拆分剂,加入 甲苯 +醇的复合试剂作为 溶剂 ,生成包括R构型盐和S构型盐的1,2‑环己烷二 甲酸 复盐,复合试剂将R构型盐和S构型盐分离,经过碱化游离和酸化得到目标产物粗品;采用乙酸酯类化合物和水 混合液 对目标产物粗品精制处理去除S异构体杂质得到目标产物。本发明以醇钠作为消旋试剂进行消旋反应,在不使用手性拆分试剂的情况下,对含有一定量的S异构体的(1R,2R)1,2‑环己烷二甲酸进行精制纯化,得到高ee值、高产率的鲁拉西酮中间体纯品。
权利要求

1.一种鲁拉西中间体的精制方法,其特征在于,所述精制方法包括如下步骤:
以R2ONa为消旋试剂,化合物Ⅱ经过消旋得到反式构型为主的化合物Ⅲ,再经过酸化生成外消旋体的化合物Ⅳ,其路线如下所示:
式中,R1选自C1‑C6烷基,R2选自C1‑C2烷基;
向化合物Ⅳ中加入手性胺作为拆分剂,并加入甲苯+醇的复合试剂作为溶剂,生成包括R构型盐和S构型盐的1,2‑环己烷二甲酸复盐,复合试剂将R构型盐和S构型盐分离,再经过碱化游离和酸化得到目标产物粗品,其路线如下所示:
式中,R3选自C1‑C2烷基;
采用乙酸酯类化合物和水的混合溶液对目标产物粗品精制处理去除S异构体杂质,得到目标产物(1R,2R)‑1,2‑环己烷二甲酸。
2.根据权利要求1所述的一种鲁拉西酮中间体的精制方法,其特征在于:所述采用乙酸酯类化合物和水的混合溶液对目标产物粗品进行精制处理去除S异构体杂质,具体包括:
在目标产物粗品中按照设定比例加入乙酸酯类化合物和水,升温至回流溶清,降至室温后滤除不溶物;
将滤液分层,水相采用乙酸酯类化合物萃取至水层无产物,合并乙酸酯类化合物层减压浓缩至干得到浓缩物;
向所述浓缩物中加入设定比例的水升温溶清,再降温至5~10℃析晶过滤、干燥得到目标产物(1R,2R)‑1,2‑环己烷二甲酸;
所述乙酸酯类化合物选自乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的一种鲁拉西酮中间体的精制方法,其特征在于:在目标产物粗品中按照设定比例加入乙酸酯类化合物和水,按照w/v/v的比例,目标产物粗品:乙酸酯类化合物:水=1:(2~3):(1~1.5);向所述浓缩物中加入设定比例的水升温溶清时,所述浓缩物与水质量体积比=1:(0.8~1.3)。
4.根据权利要求1所述的一种鲁拉西酮中间体的精制方法,其特征在于:所述以R2ONa为消旋试剂,化合物Ⅱ经过碱消旋得到反式构型为主的化合物Ⅲ,再经过水解酸化得到外消旋体的化合物Ⅳ,具体包括:
将化合物Ⅱ降温至10~35℃,按照设定的比例往化合物Ⅱ中加入R2ONa后在室温条件下进行保温消旋反应16h以上,生成化合物Ⅲ;其中化合物Ⅱ与R2ONa的摩尔比=1:(0.6~
0.8);
向化合物Ⅲ反应液中加入碱液升温回流2h以上,待监测到单酯反应完毕,降至室温后加入浓HCl调节pH≤2,降至室温后过滤、烘干即得化合物Ⅳ。
5.根据权利要求1或4所述的一种鲁拉西酮中间体的精制方法,其特征在于:所述向化合物Ⅳ中加入手性胺作为拆分剂,并加入甲苯+醇的复合试剂作为溶剂,生成包括R构型盐和S构型盐的1,2‑环己烷二甲酸复盐,复合试剂将R构型盐和S构型盐分离,再经过碱化游离和酸化得到目标产物粗品,具体包括:
将化合物Ⅳ与复合试剂按照设定的比例混合搅拌,加热升温至50~70℃;
按照设定比例滴加手性胺,待溶清后保温回流0.5~1.5小时;
降温至30~50℃热滤,并采用热复合试剂对滤品进行淋洗,得到R构型盐湿品;
向所述R构型盐湿品中投加碱液使其溶解,并调节pH≥12,加入甲苯后将水相和有机相分层,从有机相回收手性胺;
在水相中加入浓盐酸调节pH≤2进行酸化反应,反应后过滤得到目标产物粗品。
6.根据权利要求5所述的一种鲁拉西酮中间体的精制方法,其特征在于:所述复合试剂中的醇采用甲醇或乙醇;所述复合试剂中甲苯与醇的体积比=(1~2):1。
7.根据权利要求5所述的一种鲁拉西酮中间体的精制方法,其特征在于:所述复合试剂与化合物Ⅳ的体积比为(5~8):1。
8.根据权利要求5所述的一种鲁拉西酮中间体的精制方法,其特征在于:所述手性胺与化合物Ⅳ的摩尔比为(1.0~1.3):1。
9.根据权利要求5所述的一种鲁拉西酮中间体的精制方法,其特征在于:所述手性胺采用R‑(+)‑α‑苯乙胺或R‑(+)‑α‑苯乙胺类衍生物
10.根据权利要求1所述的一种鲁拉西酮中间体的精制方法,其特征在于,所述化合物Ⅱ的制备方法为:以式Ⅰ所述的六氢苯酐为原料,在酸性条件下加入醇发生酯化反应得化合物Ⅱ,其合成路线如下所示:
式中,R1选自C1‑C6烷基。

说明书全文

一种鲁拉西中间体的精制方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药化工技术领域,特别涉及一种鲁拉西酮中间体的精制方法。

背景技术

[0002] 鲁拉西酮(Lurasidone),化学名为(3a R,4S,7R,7a S)‑2‑[(1R,2R)‑2‑[4‑(1,2‑苯并异噻唑‑3‑基)哌嗪‑1‑基甲基]环己基甲基]六氢‑4,7‑亚甲基‑2H‑异吲哚‑1,3‑二酮;鲁拉西酮作为非典型抗精神病药物,与典型抗精神病药物相比,副作用较小。鲁拉西酮是目前抗精神病药中最具优势的一种,具有广阔的市场前景。
[0003] 在鲁拉西酮的合成路线中,1,2‑环己烷二甲酸是关键中间体,目前其制备方法主要是以六氢苯酐为原料,经酯化、酸化解得特定羧酸,再经手性试剂拆分、酸化得到1,2‑环己烷二甲酸。
[0004] 而1,2‑环己烷二甲酸因环己烷C—C单键旋转而产生的原子或基团在空间排列的不同的三维立体结构,进而使得1,2‑环己烷二甲酸包含了顺式、反式、R构型、S构型不同的立体构型。现有技术中制得鲁拉西酮中间体(1R,2R)1,2‑环己烷二甲酸中至少包含1~5%的S异构体,若不进一步纯化处理降低异构体含量则不符合鲁拉西酮中间体成品质量要求,为了满足标准要求,目前普遍采用手性拆分试剂进一步精制。

发明内容

[0005] 鉴于此,本发明目的在于提供一种鲁拉西酮中间体的精制方法,旨在解决背景技术当中的至少一个技术问题。
[0006] 本发明是这样实现:
[0007] 一种鲁拉西酮中间体的精制方法,包括如下步骤:
[0008] 以R2ONa为消旋试剂,化合物Ⅱ经过消旋得到反式构型为主的化合物Ⅲ,再经过水解酸化得到外消旋体的化合物Ⅳ,其路线如下所示:
[0009]
[0010] 式中,R1选自C1‑C6烷基,R2选自C1‑C2烷基;R2ONa优选乙醇钠;
[0011] 向化合物Ⅳ中加入手性胺作为拆分剂,并加入甲苯+醇的复合试剂作为溶剂,生成包括R构型盐和S构型盐的1,2‑环己烷二甲酸复盐,复合试剂将R构型盐和S构型盐分离,如式Ⅴ所示的R构型盐经过碱化游离和酸化得到目标产物粗品,其路线如下所示:
[0012]
[0013] 式中,R3选自C1‑C2烷基;
[0014] 采用乙酸酯类化合物和水的混合溶液对目标产物粗品精制处理去除S异构体杂质,得到目标产物(1R,2R)‑1,2‑环己烷二甲酸。
[0015] 进一步地,所述采用乙酸酯类化合物和水的混合溶液对目标产物粗品进行精制处理去除S异构体杂质,具体包括:
[0016] 在目标产物粗品中按照设定比例加入乙酸酯类化合物和水,升温至回流溶清,降温至室温,滤除不溶物;
[0017] 将滤液分层,水相使用乙酸酯类化合物萃取至水层无产物,合并乙酸酯类化合物层减压浓缩至干得到浓缩物;
[0018] 向所述浓缩物中加入设定比例的水升温溶清,再降温至5‑10℃析晶过滤、干燥得到目标产物(1R,2R)‑1,2‑环己烷二甲酸。
[0019] 进一步地,在目标产物粗品中按照设定比例加入乙酸酯类化合物和水按照w/v/v的比例,目标产物粗品:乙酸酯类化合物:水=1:(2~3):(1~1.5);向所述浓缩物中加入设定比例的水升温溶清时,所述浓缩物与水质量体积比=1:(0.8~1.3)。
[0020] 进一步地,化合物Ⅱ制备化合物Ⅳ的步骤具体包括:
[0021] 将化合物Ⅱ降温至10~35℃,按照设定的比例往化合物Ⅱ中加入R2ONa后在室温条件下进行保温消旋反应16h以上,生成化合物Ⅲ;其中化合物Ⅱ与R2ONa的摩尔比=1:0.6~0.8;
[0022] 向化合物Ⅲ反应液中加入碱液升温回流2h以上,待监测到单酯反应完毕,降至室温后加入浓HCl调节pH≤2,降至室温过滤、烘干即得化合物Ⅳ。
[0023] 进一步地,化合物Ⅳ制备目标产物粗品的步骤具体包括:
[0024] 将化合物Ⅳ与复合试剂按照设定的比例混合搅拌,加热升温至50~70℃;
[0025] 按照设定比例滴加手性胺,待溶清后保温回流0.5~1.5小时;
[0026] 降温至30~50℃热滤,并采用热复合试剂对滤品进行淋洗,得到R构型盐湿品;
[0027] 向所述R构型盐湿品中投加碱液使其溶解,并调节pH≥12,加入甲苯后将水相和有机相分层,从有机相回收手性胺;
[0028] 在水相中加入浓盐酸调节pH≤2进行酸化反应,反应后过滤得到目标产物粗品。
[0029] 进一步地,所述复合试剂中的醇采用甲醇或乙醇;所述复合试剂中甲苯与醇的体积比=(1~2):1。
[0030] 进一步地,所述复合试剂与化合物Ⅳ的体积比为(5~6):1。
[0031] 进一步地,所述手性胺与化合物Ⅳ的摩尔比为(1.0~1.3):1。
[0032] 进一步地,所述手性胺采用R‑(+)‑α‑苯乙胺或R‑(+)‑α‑苯乙胺类衍生物
[0033] 进一步地,所述化合物Ⅱ的制备方法为:以式Ⅰ所述的六氢苯酐为原料,在酸性条件下加入醇发生酯化反应得化合物Ⅱ,其合成路线如下所示:
[0034]
[0035] 式中,R1选自C1‑C6烷基。
[0036] 与现有技术相比,本发明包括以下有益效果:
[0037] 1、本发明在不使用手性拆分试剂的情况下,对含有一定量的S异构体(1~5%)的(1R,2R)1,2‑环己烷二甲酸进行精制纯化,获得高ee值、高产率的鲁拉西酮中间体纯品。
[0038] 2、本发明仅以甲醇钠或乙醇钠作为消旋试剂,消旋反应无额外添加溶剂,提升了消旋效率,且反应稳定、温和,更加环保经济。
[0039] 3、本发明通过一定比例的乙酸酯类化合物/水体系,将鲁拉西酮中间体粗品经重结晶精制得到S异构体≤0.5%、产率≥90%的鲁拉西酮中间体纯品,满足成品标准要求。附图说明
[0040] 图1为(1R,2R)‑1,2‑环己烷二甲酸纯度谱图;
[0041] 图2为(1R,2R)‑1,2‑环己烷二甲酸手性纯度谱图。

具体实施方式

[0042] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施案例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
[0043] 本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
[0044] 一种鲁拉西酮中间体的精制方法,包括如下步骤:
[0045] (1)以式Ⅰ所述的六氢苯酐为原料,在酸性条件下加入醇发生酯化反应得化合物Ⅱ,其合成路线如下所示:
[0046]
[0047] 式中,R1为C1‑C6烷基。
[0048] 在具体实施中,式Ⅰ化合物溶于甲苯中在浓硫酸催化下与醇回流分水酯化得到式Ⅱ化合物,醇优选甲醇或乙醇。本步骤可采用现有的式Ⅱ化合物制备工艺,本发明对其工艺条件不作限定,比如下述实施例中的式Ⅱ化合物的具体制备步骤为:在反应釜中将六氢苯酐(155g,1mo1)溶解在甲苯中,再加入乙醇0.5L进行稀释,缓慢滴加浓硫酸(19.6g,0.2mo1),滴毕加热至85~110℃回流分水反应14小时,加酸氢钠调节pH至7‑8,去除单酯副产,再加水洗涤分层,得到甲苯液减压浓缩至干得油状物化合物Ⅱ1,2‑环已烷二甲酸二乙酯。
[0049] (2)以R2ONa为消旋试剂,化合物Ⅱ经过碱消旋得到反式构型为主的化合物Ⅲ,再经过水解酸化得到化合物Ⅳ,其路线如下所示:
[0050]
[0051] R2ONa优选乙醇钠或甲醇钠,在室温、无溶剂条件下醇钠可使化合物Ⅱ消旋程度达90%左右,较大程度的提升了消旋进程,进而化合物Ⅱ消旋得到反式构型比例较高的化合物Ⅲ。
[0052] 具体包括:将化合物Ⅱ降温至10~35℃,按照设定的比例往化合物Ⅱ中加入R2ONa后在室温条件下进行保温消旋反应16h以上,生成化合物Ⅲ;其中化合物Ⅱ与R2ONa的摩尔比=1:0.6~0.8;
[0053] 向化合物Ⅲ反应液中加入碱液升温回流2h以上,待监测到单酯反应完毕,降至室温后加入浓HCl调节pH≤2,降至室温过滤、烘干即得化合物Ⅳ。
[0054] (3)向化合物Ⅳ中加入手性胺作为拆分剂,并加入甲苯+醇的复合试剂作为溶剂,生成包括R构型盐和S构型盐的1,2‑环己烷二甲酸复盐,复合试剂将R构型盐和S构型盐分离,再经过NaOH碱化游离得到如Ⅵ所示的R构型钠盐,再经过酸化得到包含化合物Ⅶ的目标产物粗品;其路线如下所示:
[0055]
[0056] 本步骤具体包括:
[0057] 3‑1、将化合物Ⅳ与复合试剂按照设定的比例混合搅拌,加热升温至50~70℃,复合试剂中的醇采用甲醇或乙醇(优选乙醇),且甲苯与醇的体积比=1~2:1;单一溶剂中对化合物Ⅳ进行拆分收率较低,通过使用甲苯与醇混合的复合溶剂较大的提升了产物收率;其中复合试剂与化合物Ⅳ的体积比为5~8:1(优选7:1);
[0058] 3‑2、按照设定比例滴加手性胺,待溶清后保温回流0.5~1.5小时(优选1小时),手性胺采用R‑(+)‑α‑苯乙胺或R‑(+)‑α‑苯乙胺类衍生物,下述实施例优选R‑(+)‑α‑苯乙胺;手性胺与化合物Ⅳ的摩尔比为1.0~1.3:1(优选1:1);
[0059] 3‑3、降温至30~50℃热滤,并采用热复合试剂对滤品进行淋洗,得到R构型盐湿品;
[0060] 3‑4、向所述R构型盐湿品中投加碱液使其溶解,并调节pH≥12,加入甲苯后将水相和有机相分层,从有机相回收手性胺;
[0061] 3‑5、在水相中加入浓盐酸调节pH≤2进行酸化反应,反应后过滤得到目标产物粗品。
[0062] (4)采用乙酸酯类化合物和水的混合溶液对目标产物粗品进行精制处理去除S异构体杂质,得到目标产物(1R,2R)‑1,2‑环己烷二甲酸纯品。
[0063] 目标产物粗品以目标产物(1R,2R)‑1,2‑环己烷二甲酸为主,并包含部分S异构体(1S,2S)‑1,2‑环己烷二甲酸(1~5%),(1S,2S)‑1,2‑环己烷二甲酸与(1R,2R)‑1,2‑环己烷二甲酸形成了化合物Ⅳ,即形成一对对映异构体(外消旋体),化合物Ⅳ和纯品式化合物Ⅶ在乙酸酯类化合物/水体系下溶液中溶解性差异大,在一定温度下,化合物Ⅳ难溶解且纯品式化合物Ⅶ易溶于乙酸酯类化合物/水体系,从而有效去除化合物Ⅳ,得到高ee值的化合物VII纯品,所以本发明将目标产物粗品在一定量的乙酸酯类化合物和一定量水条件下混合,经重结晶精制可以得到S异构体≤0.5%的化合物Ⅶ纯品(产率≥90%)。
[0064] 具体包括:
[0065] 4‑1、在目标产物粗品中按照设定比例加入乙酸酯类化合物和水,升温至回流溶清,降温至室温,滤除不溶物;按照w/v/v的比例,目标产物粗品:乙酸酯类化合物:水=1:(2~3):(1~1.5);
[0066] 4‑2、将滤液分层,水相使用EA萃取至水层无产物,合并乙酸酯类化合物层减压浓缩至干得到浓缩物;
[0067] 4‑3、向所述浓缩物中加入水升温溶清,再降温至5‑10℃析晶过滤、干燥得到目标产物(1R,2R)‑1,2‑环己烷二甲酸;所浓缩物与水质量体积比=1:0.8~1.3。
[0068] 乙酸酯类化合物选自乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯中的至少一种,优选乙酸乙酯。
[0069] 下面以具体实施例分别制备化合物Ⅳ和化合物Ⅶ。
[0070] 实施例1
[0071] 化合物Ⅳ的制备方法,包括如下步骤:
[0072] S1、将100g(0.438mol)化合物Ⅱ(1,2‑环已烷二甲酸二乙酯)投入500ml三口瓶中搅拌降温至10~15℃,向反应液中加入18g乙醇钠(0.246mol,0.6eq)后移至室温保温反应24h;
[0073] S2、向反应液中加入200ml 15%NaOH水溶液升温回流水解,取样TLC监测单酯反应完毕,降至室温,使用浓HCl调节pH≤2,降至室温过滤、烘干即得化合物Ⅳ70g,经检测其纯度98.3%,产率92.9%。
[0074] 实施例2
[0075] 化合物Ⅳ的制备方法,包括如下步骤:
[0076] S1、将100g(0.438mol)化合物Ⅱ(1,2‑环已烷二甲酸二乙酯)投入500ml三口瓶中搅拌降温至10~15℃,向反应液中加入20.86g乙醇钠(0.307mol,0.7eq)后移至室温保温反应24h;
[0077] S2、向反应液中加入230ml 15%NaOH水溶液升温回流水解,取样TLC监测单酯反应完毕,降至室温,使用浓HCl调节pH≤2,降至室温过滤、烘干即得化合物Ⅳ70g,经检测其纯度98.2%,产率92.9%。
[0078] 实施例3
[0079] 化合物Ⅳ的制备方法,包括如下步骤:
[0080] S1、将100g(0.438mol)化合物Ⅱ(1,2‑环已烷二甲酸二乙酯)投入500ml三口瓶中搅拌降温至10~15℃,向反应液中加入23.9g乙醇钠(0.35mol,0.8eq)后移至室温保温反应18h;
[0081] S2、向反应液中加入260ml 15%NaOH水溶液升温回流水解,取样TLC监测单酯反应完毕,降至室温,使用浓HCl调节pH≤2,降至室温过滤、烘干即得化合物Ⅳ68g,经检测其纯度98.4%,产率90.3%。
[0082] 实施例4
[0083] 化合物Ⅳ的制备方法,包括如下步骤:
[0084] S1、将100g(0.438mol)化合物Ⅱ(1,2‑环已烷二甲酸二乙酯)投入500ml三口瓶中搅拌降温至30~35℃,向反应液中加入18g乙醇钠(0.246mol,0.6eq)后移至室温保温反应17h;
[0085] S2、向反应液中加入200ml 15%NaOH水溶液升温回流水解2小时以上,取样TLC监测单酯反应完毕,降至室温,使用浓HCl调节pH≤2,降至室温过滤、烘干即得化合物Ⅳ69g,经检测其纯度98.1%,产率91.6%。
[0086] 对比例1
[0087] 化合物Ⅳ(的制备方法,包括如下步骤:
[0088] S1、将50g(0.438mol)化合物Ⅱ(1,2‑环已烷二甲酸二乙酯)投入500ml三口瓶中搅拌下加入150g(1w/w)乙醇以及9g乙醇钠(0.132mol,0.6eq)并升温至回流反应24h,而后减压蒸除乙醇;
[0089] S2、向所得浓缩物中加入133.3ml 15%NaOH水溶液升温回流水解2h以上,取样TLC监测单酯反应完毕,完毕后降至室温使用浓HCl酸化至pH≤2,降至室温过滤、烘干即得化合物Ⅳ29.2g,经检测其纯度95.9%,产率77.9%。
[0090] 对比例2
[0091] S1、将50g(0.219mol)化合物Ⅱ(1,2‑环已烷二甲酸二乙酯)投入500ml三口瓶中搅拌下加入100g(2w/w)乙醇以及9g(0.132mol,0.6eq)乙醇钠并升温至回流反应24h,而后减压蒸除乙醇;
[0092] S2、向所得浓缩物中加入133.3ml 15%NaOH水溶液升温回流水解2h以上,取样TLC监测单酯反应完毕,完毕后降至室温使用浓HCl酸化至pH≤2,降至室温过滤、烘干即得化合物Ⅳ30.25g;经检测其纯度95.6%,产率80.7%。
[0093] 对比例3
[0094] S1、将50g(0.219mol)化合物Ⅱ(1,2‑环已烷二甲酸二乙酯)投入500ml三口瓶中搅拌下加入8.33g(0.32mol,0.6eq)乙醇钠并升温至回流反应14h;
[0095] S2、向所得反应液中加入133.3ml 15%NaOH水溶液升温回流水解2小时以上,取样TLC监测单酯反应完毕,完毕后降至室温使用浓HCl酸化至pH≤2,降至室温过滤、烘干即得化合物Ⅳ28.6g;经检测其纯度96.9%,产率76.3%。
[0096] 对比例1、2与实施例1对比,区别在于:对比例1和2的消旋反应在溶剂乙醇中进行,经过对比可以看出,本发明实施例中去除乙醇溶剂后,大幅度提高了产率和纯度。
[0097] 对比例3与实施例1对比,区别在于:对比例3减少了消旋反应时间,经过对比可以看出,在不高于16小时的反应条件下,产率大幅度缩水,降低了16.6%,纯度也降低了1.4%。
[0098] 实施例5
[0099] 鲁拉西酮中间体‑(1R,2R)‑1,2‑环己烷二甲酸的制备方法,包括如下步骤:
[0100] (1)将100g(0.581mol)化合物式Ⅳ,700ml(7v/v,体积比1:1)甲苯‑乙醇投入1L三口瓶中搅拌升温至60℃,而后滴入R‑(+)‑α‑苯乙胺70.41g(0.581mol,1.0eq)待溶清后,保温回流1h,而后降温至50℃左右热滤,热的甲苯‑乙醇(体积比1/1)淋洗,得式V湿品84g,将所得湿品投入200g 10% NaOH水溶液中溶解使其pH≥12,并用20ml*3甲苯回收R‑苯乙胺;水相使用60g浓盐酸调节pH≤2,过滤得化合物Ⅶ粗品;经检测,手性纯度为97.30%,S异构体为2.7%。
[0101] (2)在500mL的三口瓶中加入化合物Ⅶ粗品50g,并向其中加入150ml EA和110g水,升温至回流溶清,降温至室温,滤除不溶物(即化合物Ⅳ),滤液分层,水相使用50mL*3EA萃取至水层TLC无产物,合并EA层减压浓缩至干得到49g浓缩物;向所得浓缩物中加入40ml水升温溶清,而后降温至5‑10℃析晶过滤、烘干得到化合物Ⅶ干品46.5g,收率93%,纯度≥99.5%,S异构体0.06%。
[0102] 目标产物鲁拉西酮中间体‑(1R,2R)‑1,2‑环己烷二甲酸的纯度谱图以及手性纯度谱图分别如图1和图2所示。
[0103] 实施例6
[0104] 鲁拉西酮中间体‑(1R,2R)‑1,2‑环己烷二甲酸的制备方法,包括如下步骤:
[0105] (1)将100g(0.581mol)化合物式Ⅳ,700ml(7v/v,体积比2:1)甲苯‑乙醇投入1L三口瓶中搅拌升温至60℃,而后滴入R‑(+)‑α‑苯乙胺70.41g(0.581mol,1.0eq)待溶清后,保温回流1h,而后降温至50℃左右热滤,热的甲苯‑乙醇(体积比2/1)淋洗,得式V湿品84g,将所得湿品投入200g 10% NaOH水溶液中溶解使其pH≥12,并用20ml*3甲苯回收R‑苯乙胺;水相使用60g浓盐酸调节pH≤2,过滤得化合物Ⅶ粗品;经检测,手性纯度为97.10%,S异构体为2.8%。
[0106] (2)在500mL的三口瓶中加入化合物Ⅶ粗品50g,并向其中加入150ml EA和110g水,升温至回流溶清,降温至室温,滤除不溶物(即化合物Ⅳ),滤液分层,水相使用50mL*3EA萃取至水层TLC无产物,合并EA层减压浓缩至干得到49g浓缩物;向所得浓缩物中加入40ml水升温溶清,而后降温至5‑10℃析晶过滤、烘干得到化合物Ⅶ干品46.5g,收率93%,纯度≥99.2%,S异构体0.09%。
[0107] 实施例7
[0108] 鲁拉西酮中间体‑(1R,2R)‑1,2‑环己烷二甲酸的制备方法,包括如下步骤:
[0109] (1)与实施例5的步骤(1)相同;
[0110] (2)在500mL的三口瓶中加入化合物Ⅶ粗品50g,并向其中加入100ml EA和110g水,升温至回流溶清,降温至室温,滤除不溶物(即化合物Ⅳ),滤液分层,水相使用50mL*3EA萃取至水层TLC无产物,合并EA层浓干减压浓缩至干得到49.5g浓缩物;向所得浓缩物中加入40ml水升温溶清,而后降温至5‑10℃析晶过滤、烘干得到化合物Ⅶ干品47g(收率94%,纯度≥99.5%,S异构体0.05%)。
[0111] 实施例8
[0112] 鲁拉西酮中间体‑(1R,2R)‑1,2‑环己烷二甲酸的制备方法,包括如下步骤:
[0113] (1)与实施例5的步骤(1)相同;
[0114] (2)在500mL的三口瓶中加入化合物Ⅶ粗品50g,并向其中加入150ml EA和60g水,升温至回流溶清,降温至室温,滤除不溶物(即化合物Ⅳ),滤液分层,水相使用50mL*3EA萃取至水层TLC无产物,合并EA层浓干减压浓缩至干得到49.2g浓缩物;向所得浓缩物中加入40ml水升温溶清,而后降温至5‑10℃析晶过滤、烘干得到化合物Ⅶ干品46.8g(收率93.6%,纯度≥99.5%,S异构体0.03%)。
[0115] 实施例9
[0116] 鲁拉西酮中间体‑(1R,2R)‑1,2‑环己烷二甲酸的制备方法,包括如下步骤:
[0117] (1)与实施例5的步骤(1)相同;
[0118] (2)在500mL的三口瓶中加入化合物Ⅶ粗品50g,并向其中加入150ml EA和110g水,升温至回流溶清,降温至室温,滤除不溶物(即化合物Ⅳ),滤液分层,水相使用50mL*3EA萃取至水层TLC无产物,合并EA层浓干减压浓缩至干得到49g浓缩物;向所得浓缩物中加入60ml水升温溶清,而后降温至5‑10℃析晶过滤、烘干得到化合物Ⅶ干品45.1g(收率90.2%,纯度≥99.5%,其中S异构体0.04%)。
[0119] 对比例4
[0120] 鲁拉西酮中间体‑(1R,2R)‑1,2‑环己烷二甲酸的制备方法,包括如下步骤:
[0121] (1)与实施例5的步骤(1)相同;
[0122] (2)在500mL的三口瓶中加入化合物Ⅶ粗品50g,并向其中加入150ml EA,升温至回流溶清,降温至室温,滤除不溶物(即化合物Ⅳ),滤液减压浓缩至干得到46g浓缩物;向所得浓缩物中加入40ml水升温溶清,而后降温至5‑10℃析晶过滤、烘干得到化合物Ⅶ干品43.6g(收率87.3%,纯度≥99.5%,其中S异构体1.1%)。
[0123] 由对比例4和实施例5进行比较可以看出,EA/水的体系相比较单独的EA体系,对杂质的去除效果更优,最终目标产物的纯度、产率更高。
[0124] 对比例5
[0125] 鲁拉西酮中间体‑(1R,2R)‑1,2‑环己烷二甲酸的制备方法,包括如下步骤:
[0126] (1)与实施例5的步骤(1)相同;
[0127] (2)在500mL的三口瓶中加入化合物Ⅶ粗品50g,并向其中加入70ml EA和80ml水,升温至回流溶清,降温至室温,滤除不溶物(即化合物Ⅳ),滤液减压浓缩至干得到42.9g浓缩物;向所得浓缩物中加入40ml水升温溶清,而后降温至5‑10℃析晶过滤、烘干得到化合物Ⅶ干品40.4g(收率80.8%,纯度≥99.5%,其中S异构体1.6%)。
[0128] 由对比例5和实施例5进行比较可以看出,EA/水的体系中,若EA与粗品的比例过低、水与粗品比例过高,则会影响对杂质的去除效果,降低目标产物的纯度、产率。
[0129] 对比例6
[0130] 鲁拉西酮中间体‑(1R,2R)‑1,2‑环己烷二甲酸的制备方法,包括如下步骤:
[0131] (1)与实施例5的步骤(1)相同;
[0132] (2)在500mL的三口瓶中加入化合物Ⅶ粗品50g,并向其中加入170ml EA和40ml水,升温至回流溶清,降温至室温,滤除不溶物(即化合物Ⅳ),滤液减压浓缩至干得到42.4g浓缩物;向所得浓缩物中加入40ml水升温溶清,而后降温至5‑10℃析晶过滤、烘干得到化合物Ⅶ干品40.2g(收率80.4%,纯度≥99.5%,其中S异构体1.7%)。
[0133] 由对比例6和实施例5进行比较可以看出,EA/水的体系中,若EA与粗品的比例过高、水与粗品比例过低,同样会影响对杂质的去除效果,降低目标产物的纯度、产率。
[0134] 以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
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