一种酮类化合物催化烷基羧酸脱羧构建含氟化合物的方法 |
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| 申请号 | CN202311059102.6 | 申请日 | 2023-08-21 | 公开(公告)号 | CN117088744A | 公开(公告)日 | 2023-11-21 |
| 申请人 | 中山大学; | 发明人 | 胡鹏; 张宇; | ||||
| 摘要 | 本 发明 公开了一种 酮 类化合物催化烷基 羧酸 脱羧构建含氟化合物的方法。以具有如式 所示结构的烷基羧酸为反应原料，在酮类化合物、含氟 试剂 和 碱 的共同作用下，进行反应，得到 所示氟化物，所述式(1)和式(2)中，R1分别独立地选自氢、杂环、取代或未取代的芳基、取代或未取代的 烃 基；R2分别独立地选自氢、杂环、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烃基；R3分别独立地选自氢、杂环、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烃基。本发明的反应方法具备成本低廉、条件温和、反应高效、产率和选择性高等优势，采用酮类化合物替代传统金属催化剂，不仅可为候选药物筛选提供结构多样的氟化物库，同时该方法有望应用到 正 电子 发射 断层 扫描成像。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种酮类化合物催化烷基羧酸脱羧构建含氟化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：在光照条件下，以具有如式(1)所示的烷基羧酸为反应原料，在酮类化合物、含氟试剂和碱的共同作用下，进行反应，得到如式(2)所示的含氟化合物； |
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| 说明书全文 | 一种酮类化合物催化烷基羧酸脱羧构建含氟化合物的方法技术领域[0001] 本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一种酮类化合物催化烷基羧酸脱羧构建含氟化合物的方法。 背景技术[0002] 碳氟键的构建是有机反应中非常重要的研究热点之一，一方面是自然界缺少构建碳氟键所需的酶，另一方面，含氟药物如索非布韦(Sofosbuvir)、氟罗沙星(Fleroxacin)和氟苯尼考(Florfenicol)等被广泛应用于抗菌、抗病毒药物(式1)。因此，开发简单、绿色高效的碳氟键构建新方法具有重要的实际意义和应用价值； [0003] [0004] 相比于传统热力学反应，将光源引入到有机反应中，一方面可以实现光催化剂如铱类光催化剂、吖啶盐类、十聚钨酸盐等的激发，从而实现了各种各样新反应的发生，突破了传统热力学反应的限制；另一方面，一些有机小分子由于具有吸光性也为发现和开发新的光催化剂提供了可能，从而可以开发更加绿色、高效的有机化学反应。 [0005] [0006] 2014年，Sammis课题组首次将光催化应用到脱羧氟化反应中(式2)，实现了钌催化苯氧乙酸衍生物的脱羧氟化反应。但是该方法只适用于苯氧乙酸或苯乙酸这类活化羧酸底物，且需要使用大功率的光源，在一定程度上限制了其应用。2015年，MacMillan课题组通过使用Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6作为光催化剂改进了这一反应(式3)，使得各种烷基羧酸化合物可以较为高效的转化为相应氟化物。紧接着，叶金星课题组报道了Mes‑AcrClO4作为有机光催化剂的脱羧氟化反应，该反应条件绿色，不需要过渡金属，但反应时间较长，底物适用性有限(式4)； [0007] [0008] 在早期的光催化脱羧反应研究中，主要用到了传统的钌类、铱类光催化剂以及吖啶类等光催化剂，尽管脱羧氟化反应已经取得一些成果，但是有毒的贵金属的使用以及昂贵的光催化剂在一定程度上限制了该反应的实际应用，尤其是大规模工业化生产。由于贵金属催化剂价格昂贵，具有普遍的生物毒性，需要研发替代传统光催化剂如铱、钌类光催化剂的新型脱羧反应光催化剂及其催化方案。 发明内容[0009] 为了克服上述现有技术存在的问题，本发明的目的之一在于提供一种酮类化合物催化烷基羧酸脱羧构建含氟化合物的方法。本发明提出的这种光诱导烷基羧酸脱羧构建氟化物的方法，避免了有毒、昂贵的重金属催化剂的使用，开发了廉价易得、环境友好的酮类化合物作为催化剂；同时能够实现大多数不同羧酸在分钟尺度发生高效、高选择性的脱羧氟化反应；该方法可以进行较大规模的制备，并且在放大时不会出现产率明显下降的问题。本发明的目的之二在于提供所述方法在正电子发射断层扫描中的应用。 [0010] 为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是： [0011] 本发明第一方面提供了一种酮类化合物催化烷基羧酸脱羧构建含氟化合物的方法，包括如下步骤：在光照条件下，以具有如式(1)所示的烷基羧酸为反应原料，在酮类化合物、含氟试剂和碱的共同作用下，进行反应，得到如式(2)所示的含氟化合物； [0012] [0013] 所述式(1)和式(2)中，R1分别独立地选自氢、杂环、取代或未取代的芳基、取代或2 3 未取代的烃基；R分别独立地选自氢、杂环、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烃基；R分别独立地选自氢、杂环、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烃基。 [0014] 通常，术语“取代的”，是指存在于基团(例如，碳或氮原子)上的至少一个氢被可允许的取代基取代，例如，在取代时产生稳定的化合物的取代基，例如，不自发地进行转变(例如通过重排、环化、消除或其它反应)的化合物。除非另外说明，否则，“取代的”基团在所述基团的一个或多个可取代的位置处具有取代基，且当在任何给定结构中的一个以上的位置被取代时，在每个位置处的取代基是相同或不同的。 [0015] 优选地，所述取代的芳基、取代的烃基中的取代基分别独立选自卤素(氟、氯、溴、碘中的任意一种或多种)、羟基、羧基、缩醛基、氨基、伯氨基、仲氨基、酯基、羰基、酰胺基、氰基、取代或未取代的脂肪烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的磺酸基中的一种或多种。 [0016] 在本发明的一些实例中，所述烷基羧酸选自如下化合物中的任意一种或多种：1‑[(4‑甲苯基)磺酰基]‑4‑哌啶甲酸 1‑苄基‑5‑氧代‑3‑吡咯烷甲酸DL‑苄基丁二酸 4‑(4‑氯苯基)环己烷甲酸 7‑Boc‑7‑氮杂螺[3.5]壬烷‑2‑甲酸 2‑苄基‑3‑ 苯基丙酸 2‑丁基辛酸 托品酸 3‑ 甲基‑1‑Boc‑3‑哌啶甲酸 2,2‑二甲基‑3‑(Boc‑氨基)丙酸 2‑((2‑羧基‑2‑甲基丙氧基)羰基)苯甲酸 二环[2,2, 2]辛烷‑1,4‑环己二羧酸单甲酯 1‑Boc‑4‑氟‑4‑哌啶羧酸 (1R,4R)‑4‑((1,3‑二氧代‑1,3‑二氢‑异吲哚‑2‑基)甲基)环己烷‑1‑羧酸 11‑溴十一酸 N,N‑二甲基琥珀 酰胺酸 月桂酸 二乙基膦酰基丁酸 4‑氰基‑3‑苯基丙酸 3‑(吡啶基)丙酸 2‑(1,1,3‑三氧代‑1,2‑苯并噻唑‑2‑基)乙酸 4‑联苯乙 酸 5‑(1‑苄基‑1H‑1,2,3‑三唑‑4‑基)戊酸 、 [0017] 非诺贝特酸 (1R,4R)‑4‑((1,3‑二氧代‑1,3‑二氢‑异吲哚‑2‑基)甲基)环己烷‑1‑羧酸 Boc‑L‑谷氨酸‑1‑叔丁酯 安倍生坦 青蒿琥酯 去氢胆酸 3‑氧代‑雄甾‑ 4‑烯‑17beta‑羧酸 2‑苄基‑2‑甲基丙二酸 [0018] 优选地，所述酮类化合物包括烷基二酮、芳香酮、芳香二酮化合物中的任意一种或多种。 [0019] 更优选地，所述烷基二酮化合物包括2,3‑丁二酮、2,3‑已二酮、3,4‑己二酮的任意一种或多种。 [0020] 更优选地，所述芳香酮包括苯乙酮、二苯甲酮、9‑芴酮、占吨酮、9‑噻吨酮的任意一种或多种。 [0021] 更优选地，所述芳香二酮化合物包括蒽醌、菲醌、联苯甲酰的任意一种或多种。 [0022] 优选地，以摩尔为计量单位，所述酮类化合物的用量为式(1)所示结构的烷基羧酸的0.1％～50％。更优选0.5％～40％。进一步优选1％～30％。再优选5％‑20％。更进一步优选地，0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％。 [0023] 优选地，所述含氟试剂为亲电型氟源，具体为N‑烷基‑N’‑氟1,4‑二氮二环[2,2,2]辛烷类氟化剂。更优选地，所述含氟试剂包括1‑氯甲基‑4‑氟‑1,4‑二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(Selectfluor)、1‑氟‑4‑甲基‑1,4‑二氮杂双环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐及其衍生物中的一种或多种。 [0024] 优选地，以摩尔为计量单位，所述含氟试剂的用量为式(I)所示结构的烷基羧酸的0～20个当量。更优选0.5～20个当量。进一步优选1～10个当量。再优选1.5～5个当量。更进一步优选地，0.1、0.5、1、1.5、2、2.1、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20个当量。 [0025] 优选地，所述碱包括有机碱和无机碱。所述有机碱为具有孤对电子的含氮体系，包括烷基胺(如三乙胺、三正丁胺、二乙胺、吗啉、N‑甲基吗啉、N‑乙基吗啉、环己胺、二异丙胺、三乙烯二胺、四甲基胍、N，N‑二异丙基乙胺、1,8‑二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一‑7‑烯、1,4‑二氮杂二环[2.2.2]辛烷、或氮取代芳香杂环(如吡啶、4‑二甲氨基吡啶、2‑二甲氨基吡啶、2‑甲基吡啶、2‑甲氧基吡啶、2‑甲基吡啶、2‑吡啶甲酸、2,6‑二甲基吡啶、2,6‑二叔丁基吡啶、2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶、2,6‑二甲氧基吡啶、2,6‑二氨基吡啶、2,4,6‑三甲基吡啶、2,6‑二叔丁基‑4‑甲基吡啶、2,4,6‑三氟吡啶、2,4,6‑三氯吡啶、2,4,6‑三(三氟甲基)吡啶、异喹啉、喹啉、2‑甲基喹啉、奎宁)中的一种或多种。所述无机碱包括碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、、碳酸氢钾、碳酸氢铯、碳酸氢铵、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铯、醋酸钠、醋酸钾、甲酸钠、三氟乙酸钠、苯甲酸钠、苯甲酸钾中的一种或多种。 [0026] 更优选地，所述碱选自弱碱性的无机碱。进一步优选地，所述碱为磷酸氢二钠。 [0027] 一方面，相比于有机碱，无机碱的气味小、成本低廉、性质稳定；另一方面，反应结束后该碱溶于水方便产物分离。 [0028] 优选地，以摩尔为计量单位，所述碱的用量为式(I)所示结构的烷基羧酸的0～20个当量。更优选0.5～20个当量。进一步优选1～10个当量。再优选1～5个当量。更进一步优选地，0.1、0.5、1、1.5、、1.8、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20个当量。 [0029] 优选地，所述光照为将反应体系置于紫外光、可见光中的任意一种光照下提供的光能。 [0030] 更优选地，所述可见光包括小于等于600nm波长的单色或混合光，优选包括小于等于500nm波长的单色或混合光。 [0031] 本发明除了可以在紫外光下进行反应外，还可以在可见光下进行，与只能采用对人体眼睛有害的中波紫外线的反应体系相比，本发明的反应体系更加绿色安全。 [0032] 进一步优选地，所述光照采用的光的波长为350～550nm。再优选350～525nm。更进一步优选350～500nm。再进一步优选350～450nm。例如350nm，380nm，400nm，420nm，450nm，458nm，500nm，525nm，550nm。 [0034] 在本发明的一些实例中，所述有机溶剂包括烃类溶剂、卤代烃类溶剂、硝基烃类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、醇类溶剂、胺类溶剂、酰胺类溶剂、砜类溶剂、亚砜类溶剂中的一种或多种。 [0035] 在本发明的一些实例中，所述烃类溶剂包括苯、甲苯、饱和烷烃类化合物中的一种或多种； [0036] 所述卤代烃类溶剂包括三氟甲基苯、氯苯、二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷、1,1,2,2‑四氯乙烷、氯仿和四氯化碳中的一种或多种； [0037] 所述硝基烃类溶剂包括硝基苯，硝基甲烷中的一种或多种； [0038] 所述醚类溶剂包括四氢呋喃、1，4‑二氧六环、甲基叔丁基醚、乙醚中的一种或多种； [0039] 所述腈类溶剂包括乙腈、苯甲腈、叔丁基乙腈中的一种或多种； [0040] 所述酯类溶剂包括乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯中的一种或多种； [0041] 所述酮类溶剂包括丙酮、甲基乙基酮、2‑甲基‑3‑丁酮、3,3‑二甲基‑2‑丁酮、2,4‑二甲基‑3‑戊酮、苯乙酮中的一种或多种； [0042] 所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇中的一种或多种； [0043] 所述胺类溶剂包括三乙胺、二乙胺，二异丙基乙胺中的一种或多种； [0044] 所述酰胺类溶剂包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种或多种； [0045] 所述砜类溶剂包括二甲基砜； [0046] 所述亚砜类溶剂包括二甲亚砜。 [0047] 在本发明的一些实例中，所述溶剂为水、烃类溶剂与水的混合物、硝基烃类溶剂与水的混合物、醚类溶剂与水的混合物、腈类溶剂与水的混合物、酯类溶剂与水的混合物、酮类溶剂与水的混合物、醇类溶剂与水的混合物、胺类溶剂与水的混合物、酰胺类溶剂与水的混合物、砜类溶剂与水的混合物或亚砜类溶剂与水的混合物。优选地，所述溶剂为水、酮类溶剂与水的混合物或腈类溶剂与水的混合物。更优选地，所述溶剂为水、丙酮与水的混合物或乙腈与水的混合物。 [0048] 在本发明的一些实例中，所述水与有机溶剂的体积比为1：0.2～2，优选1：0.5～1.5，更优选1：0.8‑1.2。例如1：0.2，1：0.5，1：0.8，1：1，1：1.2，1：1.5，1：1.8，1：2。 [0049] 在本发明的一些实例中，所述溶剂的用量为适量，即可以根据本领域通用技术以及实际需求进行调整，能够充分溶解或分散反应原料即可。作为示例，所述溶剂与式(1)所示结构的烷基羧酸的比例为1mL：0.01～2mmol，优选1mL：0.05～1.5mmol，更优选1mL：0.1～1mmol。例如1mL：0.01mmol，1mL：0.02mmol，1mL：0.05mmol，1mL：0.1mmol，1mL：0.12mmol， 1mL：0.15mmol，1mL：0.2mmol，1mL：0.3mmol，1mL：0.4mmol，1mL：0.5mmol，1mL：0.6mmol，1mL： 0.7mmol，1mL：0.8mmol，1mL：0.9mmol，1mL：1mmol，1mL：1.5mmol，1mL：2mmol等。 [0050] 优选地，所述反应的时间为1min～10天。更优选地，1min～7天。进一步优选地，5min～5天，再优选5min～24h，更进一步优选地，5min～1h。例如1min，1.5min，2min， 2.5min，5min，7.5min，10min，20min，30min，1h，2h，4h，6h，12h，16h，20h，24h，5天，10天。根据反应规模的不同，反应温度的不同，反应原料之间的比例不同，反应时间会有所变动。 [0051] 优选地，所述反应结束后，对反应后所得的混合物可以进行进一步的分离纯化，以得到较纯的最终产品。本领域普通技术人员熟知分离纯化的方法，例如可以采用萃取、柱层析、蒸馏、倾析、过滤、离心、洗涤、蒸发、汽提和吸附或者其至少两种的组合等方法进行分离纯化，例如萃取、柱层析。 [0052] 当然，如果需要也可以将获得的反应混合物直接引入到其他工序直接反应来生产其他产品。可选地，在引入到其他工序之前，可以对反应混合进行预处理，例如浓缩、萃取和减压蒸馏中的一种或多种，以得到粗产品或纯的产品，然后引入到其他工序。 [0053] 在本发明的一些实例中，反应结束后的后处理步骤可为如下方法：反应结束后，将反应混合物冷却，减压浓缩，将浓缩残留物进行柱层析。柱层析过程采用的洗脱剂包括二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、正戊烷、甲醇、石油醚中的任意一种或多种的组合，例如正己烷‑乙酸乙酯、二氯甲烷‑甲醇、石油醚‑乙酸乙酯、正己烷：乙酸乙酯等。 [0054] 作为其中的一个示例，所述柱层析采用的洗脱剂为正己烷‑乙酸乙酯，其中正己烷与乙酸乙酯的体积比为5～100：1，例如5：1，10：1，20：1，30：1，40：1，50：1，60：1，70：1，80：1，90：1，100：1。作为其中的第二个示例，所述柱层析采用的洗脱剂为二氯甲烷‑甲醇，其中二氯甲烷与甲醇的体积比为20～80：1，优选30～60：1，例如20：1，30：1，40：1，50：1，60：1，70： 1，80：1。作为其中的第三个示例，所述柱层析采用的洗脱剂为石油醚‑乙酸乙酯，其中石油醚和乙酸乙酯的体积比为10～200:1，例如10:1，20：1，30：1，40：1，50:1，80：1，100:1，200:1等。作为其中的第三个示例，所述柱层析采用的洗脱剂为二氯甲烷‑甲醇，其中二氯甲烷与甲醇的体积比为50～150：1，例如50：1，60：1，70：1，90：1，100：1，120：1，150：1；在洗脱过程中，可先单独采用二氯甲烷进行洗脱，然后再使用二氯甲烷‑甲醇进行洗脱。 [0056] 在本发明的一些实例中，所述柱层析前设置萃取步骤。作为一个示例，所述萃取步骤采用的萃取溶剂包括水‑二氯甲烷，萃取后产物富集在有机相中。 [0057] 优选地，所述反应在保护性气氛中进行。更优选地，在氮气、氩气中进行。在避免氧对反应造成的不利影响，反应中采用的溶剂在使用前需要进行除氧。 [0058] 优选地，所述反应在15～40℃下进行。 [0059] 本发明第二方面还提供了第一方面所述方法在正电子发射断层扫描中的应用。 [0060] 本发明的有益效果是： [0061] 本发明的反应方法具备成本低廉、条件温和、反应高效、产率和选择性高等优势，采用酮类化合物替代传统金属催化剂，不仅可为候选药物筛选提供结构多样的氟化物库，同时该方法有望应用到正电子发射断层扫描成像。 [0062] 具体来说，本发明具有以下的优点： [0063] a)酮类化合物廉价易得，环境友好； [0064] b)反应条件温和且具备高效、高选择性； [0065] c)反应底物官能团容忍性高、底物来源广泛； [0066] d)反应可以放大到克级规模进行制备； [0067] e)产物的产率和纯度高。 [0068] 进一步来说，本发明提供了一种酮类化合物催化烷基羧酸脱羧构建含氟化合物的方法，以一级，二级或三级烷基羧酸为反应原料，在日光或人工光源(含365 nm‑458 nm波长光波)照射下，在短时间内发生脱羧氟化反应得到相应烷基氟化物，反应方法具备成本低廉、条件温和、反应高效、产率和选择性高等优势，为烷基氟类化合物提供了新的合成策略。另外，本发明以酮类化合物作为光催化剂，可替代传统光催化剂如铱、钌类光催化剂，实现各类羧酸的脱羧氟化反应发生。由于本发明具有避免金属催化剂的使用、快速的反应时间、复杂底物的兼容性的优点，不仅可为候选药物筛选提供结构多样的氟化物库，同时也为将该方法应用到PET(正电子发射断层扫描)成像提供了可能，具有良好的应用前景和研究价值。 附图说明 [0070] 图2为本实施例所用白光光谱范围。 具体实施方式[0071] 以下结合具体的实施例进一步说明本发明的技术方案。以下实施例中所用的原料，如无特殊说明，均可从常规商业途径得到或通过简单合成制备分离；所采用的工艺，如无特殊说明，均采用本领域的常规工艺。 [0072] 下列实施例所用蓝光和白光的光谱范围如图1、2所示。 [0073] 实施例1 [0074] 2‑(5‑氟戊基)异吲哚‑1，3‑二酮的合成方程式如下所示： [0075] [0076] 在室温(20℃)下，将6‑(N‑邻苯二甲酰亚氨基)己酸(0.4 mmol，1当量)、1‑氯甲基‑4‑氟‑1,4‑二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(1.28 mmol，3.2当量)、磷酸氢二钠(0.84 mmol，2.1当量)加到25 mL史莱克反应管中，置换氮气三次，分别加入预先鼓气除氧的乙腈(2.8毫升)和水(1.2毫升)，再将2，3‑丁二酮(0.04 mmol，40微升，1 M乙腈溶液)加入到上述反应液中，在458 nm LED灯(6 W)光照下搅拌反应10分钟，然后加入水和二氯甲烷进行萃取，有机相收集并用无水硫酸钠干燥，经过滤并旋干溶剂，经柱层析分离后得到产物(洗脱剂：二氯甲烷)，产物为浅黄色油状液体，收率82％；所得产物的核磁共振谱图和质谱 1 的数据如下：H NMR(400 MHz,氯仿‑d)δ7.79–7.77(m,2H),7.67–7.65(m,2H),4.38(dt,[0077] J＝47.6,6.0 Hz,2H),3.64(t,J＝7.2 Hz,2H),1.74–1.62(m,4H),1.45–1.37(m, 19 2H). F NMR [0078] (377 MHz,CDCl3)δ‑218.5.13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ168.2,133.7,131.9,123.0,83.6(d,J＝165.4 Hz),37.5,29.8(d,J＝20.1 Hz),28.0,22.4(d,J＝5.1 Hz).HRMS(ESI): + + calcd forC13H14FNO2Na[M+Na]:258.0900；found 258.0902。 [0079] 实施例2 [0080] 1‑溴‑10‑氟癸烷的合成方程式如下所示： [0081] [0082] 本实施例的合成方法与实施例1的区别在于：将羧酸6‑(N‑邻苯二甲酰亚氨基)己酸替换为等摩尔量的11‑溴十一酸，柱层析分离所采用的洗脱剂为石油醚。其他操作与实施例1相同。本实施例的产物为无色油状液体，收率78％；所得产物的核磁共振谱图的数据如1 下：H NMR(400 MHz,氯仿‑d)δ4.42(dt,J＝47.6,6.0 Hz,2H),3.39(t,J＝6.8 Hz,2H), 19 1.87–1.80(m,2H),1.72–1.61(m,2H),1.45–1.36(m,2H),1.29(s,8H). F NMR(377 MHz, 13 CDCl3)δ‑218.1. CNMR(101 MHz,CDCl3)δ84.1(d,J＝164.8 Hz),33.9,32.8,30.3(d,J＝ 19.3 Hz),29.3,29.3,29.1,28.7,28.1,25.1(d,J＝5.7 Hz)。 [0083] 实施例3 [0084] 3‑氟N，N‑二甲基丙酰胺的合成方程式如下所示： [0085] [0086] 本实施例的合成方法与实施例1的区别在于：将羧酸6‑(N‑邻苯二甲酰亚氨基)己酸替换为等摩尔量的N,N‑二甲基琥珀酰胺酸，柱层析分离所采用的洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5:1，再石油醚：乙酸乙酯＝2:1。其他操作与实施例1相同。本实施例的产物为淡黄色1 油状液体，收率59％；所得产物的核磁共振谱图和质谱的数据如下：H NMR(400 MHz,氯仿‑d)δ4.75(dt,J＝46.4,6.4 Hz,2H),3.00(s,3H),2.93(s,3H),2.71(dt,J＝22.4,6.4 Hz, 19 13 2H). F NMR(376 MHz,CDCl3)δ‑219.9. C NMR(101 MHz,CDCl3)δ169.4(d,J＝7.7 Hz), 80.3(d,J＝164.6 Hz),37.2,35.2,33.9(d,J＝21.2 Hz).HRMS(EI):calcd for C5H10ONF ·+ (M) :119.0741；found 119.0742。 [0087] 实施例4 [0088] 1‑氟十一烷的合成方程式如下所示： [0089] [0090] 本实施例的合成方法与实施例1的区别在于：将羧酸6‑(N‑邻苯二甲酰亚氨基)己酸替换为等摩尔量的月桂酸，柱层析分离所采用的洗脱剂为正戊烷。其他操作与实施例1相同。本实施例的产物为无色油状液体，收率72％；所得产物的核磁共振谱图和质谱的数据如1 下：HNMR(400 MHz,氯仿‑d)δ4.43(dt,J＝47.6 Hz,J＝6.0 Hz,2H),1.75–1.62(m,2H), 19 13 1.41–1.27(m,16H),0.89(t,J＝6.4 Hz,3H). F NMR(376 MHz,CDCl3)δ‑218.1. C NMR(101 MHz,CDCl3)δ84.2(d,J＝165.6 Hz),31.9,30.4(d,J＝19.2 Hz),29.6,29.6,29.5,29.4, ·+ 29.3,25.2(d,J＝5.1 Hz),22.7,14.1.HRMS(EI):calcd for C11H22(M‑HF) :154.1716； found 154.1718。 [0091] 实施例5 [0092] 3‑氟丙基二乙基磷酸酯的合成方程式如下所示： [0093] [0094] 本实施例的合成方法与实施例1的区别在于：将羧酸6‑(N‑邻苯二甲酰亚氨基)己酸替换为等摩尔量的二乙基膦酰基丁酸，柱层析分离所采用的洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝100:1，二氯甲烷：甲醇＝50:1。其他操作与实施例1相同。本实施例的产物为浅黄色油状液 1 体，收率50％；所得产物的核磁共振谱图和质谱的数据如下：H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ4.42(dt,J＝46.8Hz,J＝6.0Hz,2H),4.10–3.99(m,4H),2.00–1.88(m,2H),1.83–1.75(m,2H), 19 13 1.27(t,J＝7.2Hz,6H). F NMR(376MHz,CDCl3)δ‑220.1. C NMR(101MHz,CDCl3)δ83.2(dd,J＝166.7Hz,J＝16.2Hz),61.5(d,J＝6.1Hz),23.7(dd,J＝20.2Hz,J＝4.0Hz),21.4(dd,J ·+ ＝143.4Hz,J＝5.1Hz),16.3(d,J＝6.1Hz).HRMS(EI):calcd for C7H17O3FP(M+H) : 199.0894；found199.0898。 [0095] 实施例6 [0096] 4‑(2‑氟乙基)苯甲腈的合成方程式如下所示： [0097] [0098] 本实施例的合成方法与实施例1的区别在于：将羧酸6‑(N‑邻苯二甲酰亚氨基)己酸替换为等摩尔量的4‑氰基‑3‑苯基丙酸，柱层析分离所采用的洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝50:1。其他操作与实施例1相同。本实施例的产物为无色油状液体，收率73％；所得产物的1 核磁共振谱图和质谱的数据如下：H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.35 19 (d,J＝8.0Hz,2H),4.65(dt,J＝47.2,6.0Hz,2H),3.06(dt,J＝25.6,6.0Hz,2H). F NMR 13 (376MHz,CDCl3)δ‑216.9. C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.0(d,J＝4.0Hz),132.2,129.7, 118.7,110.57,83.0(d,J＝169.7Hz),36.8(d,J＝21.2Hz).HRMS(EI):calcd for C9H8NF ·+ (M) :149.0635；found149.0634。 [0099] 实施例7 [0100] 3‑(2‑氟乙基)吡啶的合成方程式如下所示： [0101] [0102] 本实施例的合成方法与实施例1的区别在于：将羧酸6‑(N‑邻苯二甲酰亚氨基)己酸替换为等摩尔量的3‑(吡啶基)丙酸，柱层析分离所采用的洗脱剂为二氯甲烷。其他操作与实施例1相同。本实施例的产物为浅黄色油状液体，收率47％；所得产物的核磁共振谱图1 和质谱的数据如下：H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ8.53–8.51(m,2H),7.60(dt,J＝8.0,2.0Hz, 19 1H),7.29–7.25(m,1H),4.66(dt,J＝47.2,6.0Hz,2H),3.03(dt,J＝24.8,6.4Hz,2H). F 13 NMR(376MHz,CDCl3)δ‑216.7. C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.1,148.0,136.5,132.8(d,J＝ 4.4Hz),123.4,83.3(d,J＝170.1Hz),34.0(d,J＝21.0Hz).HRMS(EI):calcd for C7H8NF ·+ (M) :125.0635；found125.0636。 [0103] 实施例8 [0104] 1‑苄基‑4‑(4‑氟丁基)‑1H‑1,2,3‑三唑的合成方程式如下所示： [0105] [0106] 本实施例的合成方法与实施例1的区别在于：将羧酸6‑(N‑邻苯二甲酰亚氨基)己酸替换为等摩尔量的5‑(1‑苄基‑1H‑1,2,3‑三唑‑4‑基)戊酸，柱层析分离所采用的洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝2:1。其他操作与实施例1相同。本实施例的产物为浅黄色油状液体，1 收率48％；所得产物的核磁共振谱图和质谱的数据如下：H NMR(600MHz,氯仿‑d)δ7.33– 7.32(m,3H),7.23–7.20(m,3H),5.46(s,2H),4.41(dt,J＝47.4,6.0Hz,2H),2.71(t,J＝ 19 13 3.6Hz,2H),1.77–1.68(m,4H). F NMR(376MHz,CDCl3)δ‑218.4. C NMR(151MHz,CDCl3)δ 147.9,134.8,128.8,128.4,127.7,120.6,83.5(d,J＝164.4Hz),53.7,29.6(d,J＝ ·+ 19.8Hz),24.9,24.9(d,J＝5.0Hz).HRMS(EI):calcd for C13H16N3F(M) :233.1323；found 233.1324。 [0107] 实施例9 [0108] 2‑(氟甲基)苯并[d]异噻唑‑3(2H)‑酮1，1‑二氧化物的合成方程式如下所示： [0109] [0110] 本实施例的合成方法与实施例1的区别在于：将羧酸6‑(N‑邻苯二甲酰亚氨基)己酸替换为等摩尔量的2‑(1,1,3‑三氧代‑1,2‑苯并噻唑‑2‑基)乙酸，柱层析分离所采用的洗脱剂为二氯甲烷。其他操作与实施例1相同。本实施例的产物为白色固体，收率88％；所得产1 物的核磁共振谱图和质谱的数据如下：H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ8.10(d,J＝7.6Hz,1H), 19 13 7.97–7.85(m,3H),5.84(d,J＝52.0Hz,2H). F NMR(376MHz,CDCl3)δ‑174.9. C NMR (101MHz,CDCl3)δ157.9(d,J＝2.4Hz),137.4,135.8,134.7,126.1,125.8,121.3,75.7(d,J·+ ＝207.7Hz).HRMS(EI):calcd for C8H5O3NFS(M) :213.9969；found 213.9967。 [0111] 实施例10 [0112] 4‑(氟甲基)‑1,1'‑联苯的合成方程式如下所示： [0113] [0114] 本实施例的合成方法与实施例1的区别在于：将羧酸6‑(N‑邻苯二甲酰亚氨基)己酸替换为等摩尔量的4‑联苯乙酸，柱层析分离所采用的洗脱剂为石油醚。其他操作与实施例1相同。本实施例的产物为白色固体，收率76％；所得产物的核磁共振谱图和质谱的数据1 如下：H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.70–7.64(m,4H),7.53–7.49(m,4H),7.44–7.40(m,1H), 19 13 5.47(d,J＝48.0Hz,2H). F NMR(376MHz,CDCl3)δ‑206.1. C NMR(101MHz,CDCl3)δ141.7(d,J＝3.0Hz),140.5,135.1(d,J＝17.0Hz),128.8,128.0(d,J＝5.9Hz),127.5,127.3, ·+ 127.1,84.3(d,J＝167.0Hz).HRMS(EI):calcd for C13H11F(M) :186.0839；found 186.0839。 [0115] 实施例11 [0116] 4‑氟‑1‑甲苯磺酰基哌啶的合成方程式如下所示： [0117] [0118] 在室温(20℃)下，将1‑[(4‑甲苯基)磺酰基]‑4‑哌啶甲酸(0.4mmol，1当量)、1‑氯甲基‑4‑氟‑1,4‑二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(0.84mmol，2.1当量)、磷酸氢二钠(0.84mmol，2.1当量)加到25mL史莱克反应管中，置换氮气三次，分别加入预先鼓气除氧的乙腈(2.0毫升)和水(2.0毫升)，再将2，3‑丁二酮(0.04mmol，40微升，1M乙腈溶液)加入到上述反应液中，在458nm LED灯(6W)光照下搅拌反应5分钟，然后加入水和二氯甲烷进行萃取，有机相收集并用无水硫酸钠干燥，经过滤并旋干溶剂，经柱层析分离后得到产物(洗脱剂：二氯甲烷)，产物为白色固体，收率92％；所得产物的核磁共振谱图和质谱的数据如下：1 H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.64–7.61(m,2H),7.32–7.30(m,2H),4.79–4.63(m,1H),3.32– 19 3.27(m,2H),2.89–2.83(m,2H),2.41(s,3H),1.96–1.85(m,4H). F NMR(376MHz,CDCl3)δ‑ 13 185.4. C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.6,132.9,129.6,127.5,86.2(d,J＝172.0Hz),41.74 + + (d,J＝20.2Hz),30.4(d,J＝17.0Hz),21.4.HRMS(ESI):calcd for C12H16FNO2SNa[M+Na] : 280.0778；found 280.0780。 [0119] 实施例12 [0120] 1‑氯‑4‑(4‑氟环己基)苯的合成方程式如下所示： [0121] [0122] 本实施例的合成方法与实施例11的区别在于：将羧酸1‑[(4‑甲苯基)磺酰基]‑4‑哌啶甲酸替换为等摩尔量的4‑(4‑氯苯基)环己烷甲酸，柱层析分离所采用的洗脱剂为正戊烷。其他操作与实施例11相同。本实施例的产物为无色油状液体，收率60％，dr(3.48:1)；所1 得产物的核磁共振谱图和质谱的数据如下：H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.31–7.28(m,2H), 7.20–7.14(m,2H),5.01–4.86(m,0.8H,major),4.70–4.50(m,0.23H,minor),2.61–2.50(m, 19 1H),2.28–2.15(m,2H),2.02–1.79(m,2H),1.76–1.71(m,2H),1.69–1.47(m,2H). F NMR 13 (376MHz,CDCl3)δ‑170.04(minor),‑185.3(major). C NMR(101MHz,CDCl3)δ145.4 (major),144.3(d,J＝2.9Hz)(minor),131.8(minor),131.6(major),128.5(minor),128.4(major),128.1(major),128.0(minor),91.8(d,J＝173.1Hz)(minor),88.0(d,J＝ 168.0Hz)(major),42.8(major),42.4(d,J＝2.1Hz)(minor),32.8(d,J＝18.6Hz)(minor), 31.6(d,J＝12.2Hz)(minor),31.0(d,J＝21.4Hz)(major),27.9(major).HRMS(EI):calcd ·+ for C12H14ClF(M) :212.0763；found 212.0763。 [0123] 实施例13 [0124] 1‑苄基‑4‑氟吡咯烷‑2‑酮的合成方程式如下所示： [0125] [0126] 本实施例的合成方法与实施例11的区别在于：将羧酸1‑[(4‑甲苯基)磺酰基]‑4‑哌啶甲酸替换为等摩尔量的1‑苄基‑5‑氧代‑3‑吡咯烷甲酸，柱层析分离所采用的洗脱剂为二氯甲烷，再二氯甲烷：甲醇＝100:1。其他操作与实施例11相同。本实施例的产物为浅黄色1 液体，收率56％；所得产物的核磁共振谱图和质谱的数据如下：H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ 7.36–7.21(m,5H),5.29–5.13(m,1H),4.54–4.45(m,2H),3.61–3.40(m,2H),2.83–2.63(m, 19 13 2H). FNMR(376MHz,CDCl3)δ‑173.1. C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.3,135.5,128.7,127.8, 127.6,85.8(d,J＝179.1Hz),53.4(d,J＝25.6Hz),46.0,38.6(d,J＝24.2Hz).HRMS(ESI): + calcd for C11H12FNONa[M+Na]:216.0795；found 216.0796。 [0127] 实施例14 [0128] 2‑氟‑7‑氮杂螺[3.5]壬烷‑7‑羧酸叔丁酯的合成方程式如下所示： [0129] [0130] 本实施例的合成方法与实施例11的区别在于：将羧酸1‑[(4‑甲苯基)磺酰基]‑4‑哌啶甲酸替换为等摩尔量的7‑叔丁基氧羰基‑7‑氮杂螺[3.5]壬烷‑2‑甲酸，光照搅拌2.5分钟，柱层析分离所采用的洗脱剂为二氯甲烷。其他操作与实施例11相同。本实施例的产物为1 白色固体，收率69％；单一异构体；所得产物的核磁共振谱图和质谱的数据如下：H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ5.09–4.89(m,1H),3.46–3.23(m,4H),2.29–2.20(m,2H),1.99–1.87(m, 19 13 2H),1.72–1.51(m,2H),1.44–1.39(m,11H). F NMR(376MHz,CDCl3)δ‑168.9. C NMR (101MHz,CDCl3)δ154.7,84.6(d,J＝208.4Hz),79.2,40.3(d,J＝20.0Hz),39.0,36.5,30.4·+ (d,J＝13.3Hz),28.3.HRMS(EI):calcd for C13H22O2NF(M) :243.1629；found 243.1630。 [0131] 实施例15 [0132] 3‑氟‑4‑苯基丁酸的合成方程式如下所示： [0133] [0134] 本实施例的合成方法与实施例11的区别在于：将羧酸1‑[(4‑甲苯基)磺酰基]‑4‑哌啶甲酸替换为等摩尔量的DL‑苄基丁二酸，柱层析分离所采用的洗脱剂为二氯甲烷，再二氯甲烷：甲醇＝100:1。其他操作与实施例11相同。本实施例的产物为浅黄色固体，收率1 61％；所得产物的核磁共振谱图和质谱的数据如下：H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ9.67(brs, 19 1H),7.39–7.26(m,5H),5.32–5.11(m,1H),3.15–2.96(m,2H),2.81–2.60(m,2H). F NMR 13 (376MHz,CDCl3)δ‑177.7. C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.3(d,J＝5.7Hz),135.8(d,J＝ 5.3Hz),129.4,128.6,127.0,90.1(d,J＝208.4Hz),40.9(d,J＝21.3Hz),39.3(d,J＝ ‑ ‑ 24.3Hz).HRMS(ESI):calcd for C10H10FO2[M‑H]:181.0670；found 181.0667。 [0135] 实施例16 [0136] 1,3‑二苯基‑2‑氟丙烷的合成方程式如下所示： [0137] [0138] 本实施例的合成方法与实施例11的区别在于：将羧酸1‑[(4‑甲苯基)磺酰基]‑4‑哌啶甲酸替换为等摩尔量的2‑苄基‑3‑苯基丙酸，柱层析分离所采用的洗脱剂为石油醚。其他操作与实施例11相同。本实施例的产物为无色油状液体，收率88％；所得产物的核磁共振1 谱图和质谱的数据如下：H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.47–7.35(m,10H),5.13–4.97(m,1H), 19 13 3.17–2.98(m,4H). F NMR(377MHz,CDCl3)δ‑176.8. C NMR(101MHz,CDCl3)δ137.1(d,J＝ 3.9Hz),129.4,128.4,126.6,94.6(d,J＝175.2Hz),41.0(d,J＝21.4Hz).HRMS(EI):calcd ·+ for C15H15F(M) :214.1152；found 214.1152。 [0139] 实施例17 [0140] 5‑氟十一烷的合成方程式如下所示： [0141] [0142] 本实施例的合成方法与实施例11的区别在于：将羧酸1‑[(4‑甲苯基)磺酰基]‑4‑哌啶甲酸替换为等摩尔量的2‑丁基辛酸，柱层析分离所采用的洗脱剂为正戊烷。其他操作与实施例11相同。本实施例的产物为无色油状液体，收率76％；所得产物的核磁共振谱图和1 质谱的数据如下：H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ4.55–4.36(m,3H),1.66–1.54(m,3H),1.53– 19 13 1.41(m,3H),1.37–1.26(m,10H),0.94–0.87(m,6H). F NMR(376MHz,CDCl3)δ‑180.0. C NMR(101MHz,CDCl3)δ94.6(d,J＝167.2Hz),35.3,35.1,35.0,34.8,31.8,29.2,27.3(d,J＝·+ 4.4Hz),25.1(d,J＝4.4Hz),22.6,14.0(d,J＝8.0Hz).HRMS(EI):calcd for C11H22(M‑HF) : 154.1716；found154.1716。 [0143] 实施例18 [0144] 2‑氟‑2‑苯基乙醇的合成方程式如下所示： [0145] [0146] 本实施例的合成方法与实施例11的区别在于：将羧酸1‑[(4‑甲苯基)磺酰基]‑4‑哌啶甲酸替换为等摩尔量的托品酸，柱层析分离所采用的洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1，再石油醚：乙酸乙酯＝5:1。其他操作与实施例11相同。本实施例的产物为无色油状液体， 1 收率65％；所得产物的核磁共振谱图和质谱的数据如下：H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.42– 19 13 7.34(m,5H),5.64–5.49(m,1H),3.98–3.77(m,2H). F NMR(565MHz,CDCl3)δ‑186.7. C NMR(101MHz,CDCl3)δ136.4(d,J＝19.9Hz),128.71(d,J＝1.8Hz),128.51,125.7(d,J＝ ·+ 7.3Hz),94.8(d,J＝172.9Hz),66.4(d,J＝24.8Hz).HRMS(EI):calcd for C8H9OF(M) : 140.0632；found140.0632。 [0147] 实施例19 [0148] (2‑氟‑2‑甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成方程式如下所示： [0149] [0150] 本实施例的合成方法与实施例11的区别在于：将羧酸1‑[(4‑甲苯基)磺酰基]‑4‑哌啶甲酸替换为等摩尔量的2,2‑二甲基‑3‑(Boc‑氨基)丙酸，光照搅拌1.5分钟，柱层析分离所采用的洗脱剂为二氯甲烷。其他操作与实施例11相同。本实施例的产物为浅黄色油状1 液体，收率73％；所得产物的核磁共振谱图和质谱的数据如下：H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ 4.95(brs,1H),3.24–3.17(m,2H),1.38(s,9H),1.30(d,J＝2.4Hz,3H),1.24(d,J＝2.4Hz, 19 13 3H). F NMR(377MHz,CDCl3)δ‑144.7. C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.1,95.2(d,J＝ 167.3Hz),79.2,48.9(d,J＝22.1Hz),28.2,24.0(d,J＝24.0Hz).HRMS(ESI):calcd for + + C9H18FNO2Na[M+Na]:214.1213；found 214.1214。 [0151] 实施例20 [0152] 2‑((2‑氟‑2‑甲基丙氧基)羰基)苯甲酸的合成方程式如下所示： [0153] [0154] 本实施例的合成方法与实施例11的区别在于：将羧酸1‑[(4‑甲苯基)磺酰基]‑4‑哌啶甲酸替换为等摩尔量的2‑((2‑羧基‑2‑甲基丙氧基)羰基)苯甲酸，柱层析分离所采用的洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝50:1。其他操作与实施例11相同。本实施例的产物为浅黄色固1 体，收率57％；所得产物的核磁共振谱图和质谱的数据如下：H NMR(600MHz,氯仿‑d)δ 10.14(brs,1H),7.90(d,J＝7.2Hz,1H),7.73(d,J＝7.2Hz,1H),7.60(dt,J＝18.6,7.8Hz, 19 13 2H),4.33(d,J＝19.8Hz,2H),1.46(s,3H),1.42(s,3H). F NMR(565MHz,CDCl3)δ‑145.6. C NMR(151MHz,CDCl3)δ172.2,167.6,132.6,132.1,131.0,130.2,129.6,128.8,93.1(d,J＝‑ 170.0Hz),70.4(d,J＝25.2Hz),23.6(d,J＝24.0Hz).HRMS(ESI):calcd for C12H12FO4[M‑‑ H]:239.0725；found239.0720。 [0155] 实施例21 [0156] (2‑氟‑2‑甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成方程式如下所示： [0157] [0158] 本实施例的合成方法与实施例11的区别在于：将羧酸1‑[(4‑甲苯基)磺酰基]‑4‑哌啶甲酸替换为等摩尔量的3‑甲基‑1‑叔丁氧基羰基‑3‑哌啶甲酸，光照搅拌1.5分钟，柱层析分离所采用的洗脱剂为二氯甲烷。其他操作与实施例11相同。本实施例的产物为无色液1 体，收率80％；所得产物的核磁共振谱图和质谱的数据如下：H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ 3.78–3.74(m,2H),3.06–2.83(m,2H),1.90–1.69(m,2H),1.57–1.40(m,11H),1.28(d,J＝ 19 13 20.8Hz,3H). F NMR(376MHz,CDCl3)δ‑152.3,‑152.9. C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.9,91.0(d,J＝173.2Hz),79.5,52.8(d,J＝19.4Hz),51.5(d,J＝21.2Hz),43.7,42.7,35.2(d,J＝ + + 22.7Hz),28.3,24.2(d,J＝24.0Hz),21.3.HRMS(ESI):calcd for C11H20FNO2Na [M+Na] : 240.1370；found 240.1370。 [0159] 实施例22 [0160] 4‑氟二环[2,2,2]辛烷‑1‑羧酸甲酯的合成方程式如下所示： [0161] [0162] 本实施例的合成方法与实施例11的区别在于：将羧酸1‑[(4‑甲苯基)磺酰基]‑4‑哌啶甲酸替换为等摩尔量的二环【2,2,2】辛烷‑1,4‑环己二羧酸单甲酯，光照搅拌1.5分钟，柱层析分离所采用的洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝50:1。其他操作与实施例11相同。本实施1 例的产物为白色固体，收率43％；所得产物的核磁共振谱图和质谱的数据如下：H NMR 19 (400MHz,氯仿‑d)δ3.61(s,3H),1.98–1.94(m,6H),1.83–1.77(m,6H). F NMR(376MHz, 13 CDCl3)δ‑153.2. C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.0(d,J＝3.6Hz),93.9(d,J＝184.6Hz),51.8, 38.14(d,J＝3.7Hz),30.4(d,J＝19.6Hz),29.6(d,J＝10.3Hz).HRMS(EI):calcd for ·+ C10H15O2F(M) :186.1051；found 186.1052。 [0163] 实施例23 [0164] 4，4‑二氟哌啶‑1‑羧酸叔丁酯的合成方程式如下所示： [0165] [0166] 本实施例的合成方法与实施例11的区别在于：将羧酸1‑[(4‑甲苯基)磺酰基]‑4‑哌啶甲酸替换为等摩尔量的1‑叔丁氧羰基‑4‑氟‑4‑哌啶羧酸，柱层析分离所采用的洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝50:1。其他操作与实施例11相同。本实施例的产物为白色固体，收率1 61％；所得产物的核磁共振谱图和质谱的数据如下：H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ3.50(t,J＝ 19 13 6.0Hz,4H),1.97–1.84(m,4H),1.43(s,9H). F NMR(376MHz,CDCl3)δ‑97.89. C NMR (101MHz,CDCl3)δ154.2,121.8(t,J＝242.9Hz),80.1,40.7,33.9(t,J＝23.3Hz), ·+ 28.2.HRMS(EI):calcd for C10H15O2F(M) :186.1051；found 186.1052。 [0167] 实施例24 [0168] 2‑((4‑氟环己基)甲基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的合成方程式如下所示： [0169] [0170] 本实施例的合成方法与实施例11的区别在于：将羧酸1‑[(4‑甲苯基)磺酰基]‑4‑哌啶甲酸替换为等摩尔量的(1R,4R)‑4‑((1,3‑二氧代‑1,3‑二氢‑异吲哚‑2‑基)甲基)环己烷‑1‑羧酸，柱层析分离所采用的洗脱剂为二氯甲烷。其他操作与实施例11相同。本实施例1 的产物为白色固体，收率94％，dr(3:1)；所得产物的核磁共振谱图和质谱的数据如下：H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.81–7.78(m,1H),7.71–7.67(m,1H),4.82–4.68(m,0.75H,major), 4.53–4.33(m,0.25H,minor),3.54–3.50(m,2H),2.09–1.93(m,2H),1.87–1.73(m,1.5H, 19 major),1.55–1.33(m,5H),1.14–1.04(m,1.5H,minor). F NMR(376MHz,CDCl3)δ‑170.7 13 (minor),‑184.6(major). C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4(major),168.3(minor),133.8 (minor),133.7(major),131.8(major),131.8(minor),123.1(minor),123.0(major),91.7(d,J＝172.4Hz)(minor),88.3(d,J＝168.6Hz)(major),43.3(major),42.7(d,J＝3.1Hz) (minor),35.7(major),35.6(minor),31.4(d,J＝19.1Hz)(minor),29.8(d,J＝21.3Hz) ·+ (major),27.6(d,J＝11.6Hz)(minor),24.4(major).HRMS(EI):calcd for C15H16O2NF(M) : 261.1160；found 263.1161。 [0171] 实施例25 [0172] (4‑氯苯基)(4‑((2‑氟丙烷‑2‑基)氧)苯基)甲酮的合成方程式如下所示： [0173] [0174] 本实施例的合成方法与实施例11的区别在于：将羧酸1‑[(4‑甲苯基)磺酰基]‑4‑哌啶甲酸替换为等摩尔量的非诺贝特酸，柱层析分离所采用的洗脱剂为正戊烷：乙醚＝10:1。其他操作与实施例11相同。本实施例的产物为白色固体，收率69％；所得产物的核磁共振 1 谱图和质谱的数据如下：H NMR(600MHz,氯仿‑d)δ7.79–7.77(m,2H),7.75–7.73(m,2H), 19 7.47–7.46(m,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),1.68(s,3H),1.66(s,3H). F NMR(565MHz, 13 CDCl3)δ‑89.9. C NMR(151MHz,CDCl3)δ194.6,157.7,138.7,135.9,132.6,131.7,131.2, 128.5,121.4(d,J＝1.9Hz),116.3,114.8,25.5(d,J＝29.6Hz).HRMS(EI):calcd for ·+ C16H14O2ClF(M) :292.0661；found 292.0661。 [0175] 实施例26 [0176] (S)‑2‑((叔丁氧羰基)氨基)‑4‑氟丁酸叔丁酯的合成方程式如下所示： [0177] [0178] 本实施例的合成方法与实施例1的区别在于：将羧酸6‑(N‑邻苯二甲酰亚氨基)己酸替换为等摩尔量的Boc‑L‑谷氨酸‑1‑叔丁酯，柱层析分离所采用的洗脱剂为二氯甲烷。其他操作与实施例1相同。本实施例的产物为无色油状液体，收率64％；所得产物的核磁共振1 谱图和质谱的数据如下：H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ5.22(brs,1H),4.58–4.42(m,2H),4.25 19 13 (m,1H),2.20–2.02(m,2H),1.43(s,9H),1.40(s,9H). F NMR(376MHz,CDCl3)δ‑219.5. C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.0,155.2,82.1,80.4(d,J＝166.0Hz),79.7,51.1,33.2(d,J＝ + + 19.9Hz),28.2,27.8.HRMS(ESI):calcd for C13H24FNO4Na [M+Na] :300.1578；found 300.1582。 [0179] 实施例27 [0180] 2‑(1‑氟‑2‑甲氧基‑2,2‑二苯基乙氧基)‑4,6‑二甲基嘧啶的合成方程式如下所示： [0181] [0182] 本实施例的合成方法与实施例11的区别在于：将羧酸1‑[(4‑甲苯基)磺酰基]‑4‑哌啶甲酸替换为等摩尔量的安倍生坦，柱层析分离所采用的洗脱剂为二氯甲烷。其他操作与实施例11相同。本实施例的产物为白色固体，收率87％；所得产物的核磁共振谱图和质谱1 的数据如下：H NMR(600MHz,氯仿‑d)δ7.59–7.51(m,4H),7.46(d,J＝54.6Hz,1H),7.38– 19 7.35(m,4H),7.32–7.28(m,2H),6.74(s,1H),3.38(s,3H),2.42(s,6H). F NMR(565MHz, 13 CDCl3)δ‑135.6. C NMR(151MHz,CDCl3)δ169.6,162.7,139.9,139.9(d,J＝2.5Hz),128.7, 128.7,127.7,127.6,115.9,106.1(d,J＝156.9Hz),83.3(d,J＝14.5Hz),53.1(d,J＝ + + 1.4Hz),23.6.HRMS(ESI):calcd for C21H22FN2O2[M+H]:353.1652；found 353.1660。 [0183] 实施例28 [0184] (3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)‑3,6,9‑三甲基十氢‑12H‑3,12‑环氧[1,2]二氧西平[4,3‑i]异色烯‑10‑基3‑氟丙酸酯的合成方程式如下所示： [0185] [0186] 本实施例的合成方法与实施例1的区别在于：将羧酸6‑(N‑邻苯二甲酰亚氨基)己酸替换为等摩尔量的青蒿琥酯，柱层析分离所采用的洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20:1，再石油醚：乙酸乙酯＝10:1。其他操作与实施例1相同。本实施例的产物为白色固体，收率1 29％；所得产物的核磁共振谱图和质谱的数据如下：H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ5.81(d,J＝ 9.6,1H),5.43(s,1H),4.82–4.62(m,2H),2.85–2.75(m,2H),2.60–2.51(m,1H),2.40–2.32(m,1H),2.04–1.99(m,1H),1.91–1.84(m,1H),1.79–1.68(m,2H),1.64–1.59(m,1H),1.50– 19 1.23(m,7H),1.05–0.98(m,1H),0.95(d,J＝5.2Hz,3H),0.84(d,J＝7.2Hz,3H). F NMR 13 (377MHz,CDCl3)δ‑219.4. C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.9(d,J＝6.0Hz),104.4,92.2,91.5, 80.1,78.9(d,J＝167.9Hz),51.5,45.2,37.2,36.2,35.6(d,J＝22.8Hz),34.0,31.7,25.9,+ + 24.5,21.9,20.1,11.9.HRMS(ESI):calcd for C18H27FO6Na [M+Na] :381.1675；found 381.1684。 [0187] 实施例29 [0188] (8R,9S,10S,13R,14S,17R)‑17‑((R)‑4‑氟丁烷‑2‑基)‑10,13‑二甲基十二氢‑3H‑环戊烯并[a]菲‑3,7,12(2H,4H)‑三酮的合成方程式如下所示： [0189] [0190] 在室温(20℃)下，将去氢胆酸(0.1mmol，1当量)、联苯甲酰(0.01mmol,10mol％)1‑氯甲基‑4‑氟‑1,4‑二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(0.32mmol，3.2当量)、磷酸氢二钠(0.21mmol，2.1当量)加到25mL史莱克反应管中，置换惰性气体三次，分别加入预先鼓气除氧的乙腈(0.7毫升)和水(0.3毫升)，在400nm LED灯(6W)光照下搅拌反应1小时，然后加入水和二氯甲烷进行萃取，有机相收集并用无水硫酸钠干燥，经过滤并旋干溶剂，经柱层析分离后得到产物(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝200：1)，产物为白色固体，收率67％；所得产1 物的核磁共振谱图和质谱和高分辨的数据如下：H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ4.57–4.41(m, 2H),2.93–2.80(m,3H),2.37–2.10(m,8H),2.09–1.80(m,6H),1.66–1.56(m,1H),1.49–1.35 19 (m,5H),1.34–1.23(m,2H),1.07(s,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H). FNMR(565MHz,CDCl3)δ‑ 13 218.4. C NMR(151MHz,CDCl3)δ211.8,208.9,208.5,82.3(d,J＝162.3Hz),56.8,51.7, 48.9,46.7,45.9,45.4,44.9,42.7,38.5,36.4,35.9(d,J＝19.2Hz),35.9,35.2,32.5(d,J ·+ ＝4.7Hz),27.7,25.0,21.8,18.8,11.7.HRMS(EI):calcd for C23H33O3F(M) :376.2408； found 376.2409。 [0191] 实施例30 [0192] (8R,9S,10R,13S,14S)‑17‑氟‑10,13‑二甲基‑1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17‑十四氢‑3H‑环戊烯并[a]菲‑3‑酮的合成方程式如下所示： [0193] [0194] 本实施例的合成方法与实施例11的区别在于：将羧酸1‑[(4‑甲苯基)磺酰基]‑4‑哌啶甲酸替换为等摩尔量的3‑氧代‑雄甾‑4‑烯‑17beta‑羧酸，柱层析分离所采用的洗脱剂为二氯甲烷。其他操作与实施例11相同。本实施例的产物为白色固体，收率38％；所得产物1 的核磁共振谱图和质谱的数据如下：H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ5.71(s,1H),4.56(d,J＝ 5.2Hz,1H),4.42(d,J＝5.2Hz,1H),2.45–2.33(m,3H),2.31–2.23(m,1H),2.17–2.05(m, 1H),2.04–1.99(m,1H),1.89–1.77(m,3H),1.75–1.57(m,5H),1.56–1.48(m,1H),1.46–1.38(m,2H),1.26–1.19(m,1H),1.17(s,3H),1.12–1.04(m,1H),1.00–0.93(m,1H),0.68(d,J＝ 19 13 2.0Hz,3H). FNMR(377MHz,CDCl3)δ‑177.6. C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.4,171.0,123.8, 100.7(d,J＝180.8Hz),53.4,48.4,45.0(d,J＝17.9Hz),38.6,35.6(d,J＝8.7Hz),33.9, 32.8,32.1,30.6(d,J＝5.7Hz),30.2,30.0,24.2,20.3,17.4,15.3(d,J＝7.4Hz).HRMS ·+ (EI):calcd for C19H27OF(M) :290.2041；found 290.2042。 [0195] 实施例31 [0196] (2,2‑二氟丙基)苯的合成方程式如下所示： [0197] [0198] 在室温(20℃)下，将2‑苄基‑2‑甲基丙二酸(0.4mmol，1当量)、1‑氯甲基‑4‑氟‑1,4‑二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(2.88mmol，7.2当量)、磷酸氢二钠(1.68mmol， 4.2当量)加到25mL史莱克反应管中，置换惰性气体三次，分别加入预先鼓气除氧的乙腈 (2.0毫升)和水(2.0毫升)，再将2，3‑丁二酮(0.04mmol，40微升，1M乙腈溶液)加入到上述反应液中，在458nm LED灯光照下搅拌反应5分钟，然后加入水和二氯甲烷进行萃取，有机相收集并用无水硫酸钠干燥，经过滤并旋干溶剂，经柱层析分离后得到产物(洗脱剂：正戊烷)， 1 产物为无色液体，收率73％；所得产物的核磁共振谱图和质谱和高分辨的数据如下：H NMR 19 (400MHz,氯仿‑d)δ7.40–7.31(m,5H),3.19(t,J＝15.6Hz,2H),1.58(t,J＝18.4Hz,3H). F 13 NMR(376MHz,CDCl3)δ‑88.9. C NMR(101MHz,CDCl3)δ133.7(t,J＝5.1Hz),130.2,128.4, 127.3,123.4(t,J＝240.2Hz),44.4(t,J＝26.1Hz),22.8(t,J＝27.8Hz).HRMS(EI):calcd ·+ for C9H10F(M) :156.0745；found 156.0744。 [0199] 实施例32 [0200] 2‑((4‑氟环己基)甲基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的合成方程式如下所示： [0201] [0202] 在室温(20℃)下，将(1R,4R)‑4‑((1,3‑二氧代‑1,3‑二氢‑异吲哚‑2‑基)甲基)环己烷‑1‑羧酸(5mmol，1当量)、1‑氯甲基‑4‑氟‑1,4‑二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(10.5mmol，2.1当量)、磷酸氢二钠(10.5mmol，2.1当量)加到125mL史莱克反应管中，置换惰性气体三次，分别加入未预先鼓气除氧的乙腈(20毫升)和水(20毫升)，再将2，3‑丁二酮(0.5mmol，10mol％)加入到上述反应液中，在458nm LED灯(2×20W)光照下搅拌反应5分钟，然后加入水和二氯甲烷进行萃取，有机相收集并用无水硫酸钠干燥，经过滤并旋干溶剂，经柱层析分离后得到产物1.144g(洗脱剂：二氯甲烷)，产物为白色固体，收率87％，dr(2.8：1)，所得产物的核磁共振谱图和质谱的数据与实施例24相同。 [0203] 实施例33～40 [0204] 实施例33‑40与实施例11的区别在于：以0.1mmol羧酸规模进行条件优化，使用有机碱2,6‑二甲基吡啶替代无机碱磷酸氢二钠筛选了一系列不同的酮类催化剂，反应时间为2小时，光源为400nm。 [0205] 其他原料、加料比、溶液浓度、反应温度与实施例11相同。实施例33‑40相应产物的收率如下表1所示： [0206] 表1实施例33‑40相应产物的收率 [0207] 编号 酮类催化剂 反应产率(％)实施例33 二苯甲酮 84 实施例34 9‑芴酮 71 实施例35 蒽醌 52 实施例36 占吨酮 85 实施例37 9‑噻吨酮 60 实施例38 菲醌 42 实施例39 联苯甲酰 88 实施例40 2,3‑丁二酮 76 [0208] 由上表1可以看出，当实验条件为：使用2,6‑二甲基吡啶作为碱，反应时间为2小时，光源为400nm的时候，使用二苯甲酮、占吨酮、联苯甲酰以及2,3‑丁二酮进行催化，反应可以获得良好的收率(76％‑88％)。 [0209] 实施例41～48 [0210] 实施例41‑48与实施例11的区别在于：以0.1mmol羧酸规模进行条件优化，使用2,6‑二甲基吡啶作为碱，筛选了一系列不同的酮类催化剂，针对实施例33～40将反应时间缩短为20分钟，光源为400nm。 [0211] 其他原料、加料比、溶液浓度、反应温度与实施例11相同。实施例41‑48相应产物的收率如下表2所示。 [0212] 表2实施例41‑48相应产物的收率 [0213] [0214] [0215] 由上表2可以看出，当反应时间缩短为20分钟时，使用蒽醌、联苯甲酰以及2,3‑丁二酮时，反应可以获得良好的收率(77％‑84％)。 [0216] 实施例49～56 [0217] 实施例49‑56与实施例11的区别在于：以0.1mmol羧酸规模进行条件优化，使用2,6‑二甲基吡啶作为碱，筛选了一系列不同的酮类催化剂，反应时间为2小时，针对实施例33～40将光源改为458nm。 [0218] 其他原料、加料比、溶液浓度、反应温度与实施例11相同。实施例49‑56相应产物的收率如下表3所示： [0219] 表3实施例49‑56相应产物的收率 [0220]编号 酮类催化剂 反应产率(％) 实施例49 二苯甲酮 痕量 实施例50 9‑芴酮 77 实施例51 蒽醌 82 实施例52 占吨酮 痕量 实施例53 9‑噻吨酮 63 实施例54 菲醌 43 实施例55 联苯甲酰 60 实施例56 2,3‑丁二酮 75 [0221] 由上表3可以看出，当将反应光源调整为458nm，使用9‑芴酮、蒽醌以及2,3‑丁二酮时，反应可以获得良好的收率(75％‑82％)。综合对比表1、表2和表3的实验结果，发明人发现蒽醌、联苯甲酰和2,3‑丁二酮是潜在理想的催化剂来源，为此，更进一步的筛选这三种催化剂在更短时间尺度下的反应效果。 [0222] 实施例57‑62 [0223] 实施例57‑62与实施例11的区别在于：以0.1mmol羧酸规模进行条件优化，使用2,6‑二甲基吡啶作为碱，筛选了一系列不同的酮类催化剂，反应时间为5分钟，光源为458nm。 [0224] 其他原料、加料比、溶液浓度、反应温度与实施例11相同。实施例57‑62相应产物的收率如下表4所示： [0225] 表4实施例57‑62相应产物的收率 [0226] 编号 酮类催化剂 波长 反应产率(％)实施例57 蒽醌 458nm 24 实施例58 蒽醌 400nm 89 实施例59 联苯甲酰 458nm 72 实施例60 联苯甲酰 400nm 32 实施例61 2,3‑丁二酮 458nm 90 实施例62 2,3‑丁二酮 400nm 90 [0227] 由上表4可看出，当更短时间尺度下，使用2,3‑丁二酮作为催化剂不论是在458nm还是在400nm下都具有极好的收率，说明该催化剂是众多酮类催化剂中最好的催化剂，在此，下列实施例以实施例61作为最优条件用于下一步筛选。 [0228] 实施例63‑65 [0229] 实施例63‑65与实施例61的区别在于：以0.1mmol羧酸规模进行条件优化，筛选了一系列不同的亲电氟源。 [0230] 其他原料、加料比、溶液浓度、反应温度与实施例61相同。实施例63‑65相应产物的收率如下表5所示： [0231] 表5实施例63‑65相应产物的收率 [0232] [0233] 由上表5可看出，当使用其他类型的亲电氟源如N‑氟代双苯磺酰胺、N‑氟吡啶盐时几乎不反应，而当使用1‑氟‑4‑甲基‑1,4‑二氮杂双环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐有中等偏上的收率，这一结果强调了1‑氯甲基‑4‑氟‑1,4‑二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐作为氟源的重要性。 [0234] 实施例66‑75 [0235] 实施例66‑75与实施例61的区别在于：以0.1mmol羧酸规模进行条件优化，筛选了一系列不同的溶剂体系。 [0236] 其他原料、加料比、溶液浓度、反应温度与实施例61相同。实施例66‑75相应产物的收率如下表6所示： [0237] 表6实施例66‑75相应产物的收率 [0238] 编号 溶剂 反应产率(％)实施例66 乙腈 44 实施例67 水 47 实施例68 丙酮 痕量 实施例69 二氯乙烷 未监测到 实施例70 乙酸乙酯 未监测到 实施例71 1,4‑二氧六环 未监测到 实施例72 N,N‑二甲基甲酰胺 未监测到 实施例73 甲醇 未监测到 实施例74 丙酮：水＝1:1 76 实施例75 二氯乙烷：水＝1:1 8 [0239] 由上表6可看出，当使用单一溶剂如乙腈和水时可以获得中等收率，而使用其他溶剂时反应效果很差，对于混合溶剂体系，乙腈和水混合效果最好，丙酮和水混合也可以获得良好的收率。 [0240] 实施例76‑95 [0241] 实施例76‑95与实施例61的区别在于：以0.1mmol羧酸规模进行条件优化，筛选了一系列不同的有机碱和无机碱。 [0242] 其他原料、加料比、溶液浓度、反应温度与实施例61相同。实施例76‑95相应产物的收率如下表7所示： [0243] 表7实施例76‑95相应产物的收率 [0244] [0245] [0246] 由上表7可看出，除了有机碱2,6‑二甲基吡啶可以获得效果很好的收率外，一些无机弱碱如碳酸氢钾、碳酸氢钠以及磷酸氢二钠也可以获得类似的效果。其中以磷酸氢二钠效果最好，在此基础上，下列实施例以实施例89作为最优条件用于下一步筛选。 [0247] 实施例96‑102 [0248] 实施例96‑102与实施例89的区别在于：以0.1mmol羧酸规模进行条件优化，筛选了一系列不同的光源。 [0249] 其他原料、加料比、溶液浓度、反应温度与实施例89相同。实施例96‑102相应产物的收率如下表8所示： [0250] 表8实施例96‑102相应产物的收率 [0251]编号 光源 时间(分钟) 反应产率(％) 实施例96 绿光(525nm) 5 未检测到 实施例97 白光 5 52 实施例98 紫光(400nm) 5 92 实施例99 365nm 5 87 实施例100 日光 5 56 实施例101 日光 10 72 实施例102 日光 15 74 [0252] 由上表8可看出，该反应除了在蓝光458nm下反应效果很好，在紫光甚至紫外365nm下也可以很好进行，然而，当使用白光时，反应只能获得中等收率，而使用绿光时反应基本不发生，这一结果与2,3‑丁二酮的紫外可见吸收(340nm‑460nm)相一致。另外，该反应也可以在日光下进行，当反应时间为15分钟时可以获得74％的收率。 [0253] 实施例103‑106 [0254] 实施例103‑106与实施例89的区别在于：以0.1mmol羧酸规模进行控制性试验。 [0255] 其他原料、加料比、溶液浓度、反应温度与实施例89相同。实施例103‑106相应产物的收率如下表9所示： [0256] 表9实施例103‑106相应产物的收率 [0257] [0258] [0259] 由上表9可看出，有机酮类催化剂、光源、碱对反应的高效发生都起到了关键作用，通过加热并不能替代光源的反应效果。 [0260] 综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法，即使用酮类化合物作为催化剂(尤其是2,3‑丁二酮)、含氟试剂(尤其是1‑氯甲基‑4‑氟‑1,4‑二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐)、碱(尤其是磷酸氢二钠)和合适的有机溶剂(尤其是乙腈：水＝1:1的混合溶剂)所组成的反应体系时，能够使得不同烷基羧酸发生脱羧氟化反应得到相应氟化物，并可以在较短时间内完成克级规模制备，为该类化合物的高效合成提供了全新的合成路线。 [0261] 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。 |
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