本发明涉及新的杂芳基或杂环1，3-二-(被取代的苯基)-2-丙烯- 1-酮类化合物以及用于治疗VCAM-1或MCP-1介导的疾病和用于治疗 炎性疾病的方法和组合物，其包括施用具有至少一个是芳基、杂芳基 或杂环部分的苯基取代基的1，3-二-(被取代的苯基)-2-丙烯-1-酮。

本申请请求U.S.S.N.60/212，769(2000年6月20日提交)和 U.S.S.N.60/255，934(2000年12月15日提交)作为优先权。

                      发明背景

白细胞与内皮的粘着象征着多种炎性病症、自身免疫性疾病和细 菌和病毒感染中的基本、早期活动。粘着分子在内皮细胞的表面上的 可诱导表达部分介导白细胞向内皮募集，其与免疫细胞上的反受体相 互作用。内皮细胞通过选择性地表达特异性粘着分子来决定募集何种 白细胞，例如血管细胞粘着分子-1(VCAM-1)、细胞间粘着分子- 1(ICAM-1)，和E-选择蛋白。VCAM-1结合表达在淋巴细胞、单核细胞、 巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞上的整联蛋白VLA-4而不是 嗜中性粒细胞。这种相互作用促进这些细胞向内皮的坚固粘着。VCAM-1 是一种可诱导基因，其在正常组织中不表达或者以非常低的水平表 达。VCAM-1正调节多种炎性疾病，包括关节炎、哮喘、皮炎、牛皮癣、 胆囊纤维变性、移植后末期和慢性实体器官排斥、多发性硬化、系统 性红斑狼疮、炎性肠病、自身免疫性糖尿病、糖尿病性视网膜病、鼻 炎、缺血性再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、慢性阻塞性肺病 (COPD)、肾小球肾炎、格雷夫斯氏病、胃肠道变应性、结膜炎、动脉 粥样硬化、冠状动脉疾病、心绞痛和小动脉疾病。

冠心病(CHD)，主要是由动脉粥样硬化导致的，在工业化国家中 仍然是致死的主要原因。动脉粥样硬化是特征在于血管炎症、脂质沉 积在动脉血管壁和平滑肌细胞增殖导致血管通道变窄的一种疾病。在 该疾病的晚期，动脉粥样硬化病灶可能变得不稳定，导致血小板破裂、 血栓形成、心肌梗塞和缺血性心脏病。现在被普通接受的是，动脉粥 样硬化中起始活动可以定位损伤动脉内皮，造成VCAM-1的诱导和表 达整联蛋白反受体VLA-4的单核白细胞的募集(O′Brien等，J.Clin. Invest.，92：945-951，1993)。白细胞向泡沫巨噬细胞的后续转化 作用可以导致多种炎症因子、生长因子和化学引诱物的合成，其通过 诱导内皮活化、白细胞募集、平滑肌细胞增殖和细胞基质沉积来协助 传播成熟动脉粥样化病灶的形成。业已证实对VCAM-1表达的药理学 抑制作用可以抑制若干动物模型中的动脉粥样硬化(Sundell等， Circulation，100：42，1999)。对VCAM-1的单克隆抗体也被证实可 以在动脉壁损伤的小鼠模型中抑制新内膜的形成(Oguchi，S.等， Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，20：1729-1736，2000)。

哮喘是一种特征在于肺嗜酸性粒细胞增多和支气管过敏症的慢性 炎性疾病，其在全球的流行率和发病率日益增高。VCAM-1在肺内皮细 胞上与VLA-4(其是表达在嗜酸性粒细胞上的整联蛋白反受体)的相互 作用被认为对选择性嗜酸性粒细胞的募集来说十分重要。嗜酸性粒细 胞在哮喘和其他变应性疾病中已经被视为是重要的效应子细胞。活化 嗜酸性粒细胞释放蛋白例如主要碱性蛋白(MBP)，已被证实可以诱导 支气管过敏症，哮喘的一种确定标准(Bousquot等，N.Engl.J.Med.， 323：1033-1039，1990)。当与没有哮喘的对象比较时，现已证明VCAM-1 显著正调节患有气流限制的哮喘的对象的人支气管血管内皮 (Pilewski等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，12，1-3，1995； Ohkawara，Y.等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，12，4-12， 1995；Gosset，P.等，Int.Arch.Allergy Immunol.106：69-77， 1995；Hacken，N.H.等，Clin.Exp.Allergy，28(12)：15181525， 1998)。还证实在患有支气管哮喘发作的患者中血清可溶性VCAM-1水 平比稳定状况下的更高(Montefort，S.，Koizumi，A.，Clin.Exp. Immunol.，101：468-73，1995)。若干动物研究进一步揭示了VCAM-1 和哮喘之间的空间和时间关系。在变应性哮喘的小鼠模型中，显示出 VCAM-1的表达受到变应原刺激的诱导，并且抗-VCAM-1抗体的施用有 效抑制这种模型中存在的嗜酸性粒细胞浸润(Metzger，W.J.等，J. Allergy Clin.Immunol.，93：183，1994)。有关VCAM-1在变应性 哮喘中的重要性的其他证据得自IL-12剔除小鼠。IL-12剔除小鼠与 野生型小鼠相比具有较少的嗜酸性粒细胞和VCAM-1表达；然而，重 组IL-12在卵细胞敏化作用的时候给药并刺激复原的肺VCAM-1表达 和嗜酸性粒细胞增多(Wang，S.等，J.Immunol.，166：2741-2749， 2001)。有若干实例显示阻断VCAM-1的整联蛋白受体对于哮喘的动物 模型产生阳性作用(Rabb等，Am.J.Respir.Care Med.149：1186- 1191，1994；Abraham，W等，Am.J.Respir.Crit.Care Med.156： 696-703.1997)进一步证明了VCAM-1/VLA-4的相互作用在变应性炎症 中的重要性。嗜酸性粒细胞在变应性鼻炎中也是重要的效应子细胞。 已经证实与正常对象相比在患有季节性变应性鼻炎的患者接受鼻变应 原诱发后24小时VCAM-1被增量调节(Braunstahl，G.J.等，J.Allergy Clin.Immunol.，107：469-476，2001)。

类风湿性关节炎(RA)是一种原因不明的临床综合征，其特征在于 滑膜内层的关节的对称性、多关节炎症。粘着分子在类风湿性关节炎 (RA)发病机理中的作用也已被充分报导，并且在滑膜成纤维细胞上的 VCAM-1表达是RA的一种临床标志(Li，P.等，J.Immunol.164： 5990-7，2000)。VLA-4/VCAM-1的相互作用可能是白细胞向滑膜募集 的主导性机理(Dinther-Janssen等，J.Immunol.147：42074210， 1991；Issekeutz和Issekeutz，Clin.Immunol.Immunopathol.61： 436-447，1991；Morales-Ducret等，J.Immunol.149：1424-1431， 1992；Postigo等，J.Clin.Invest.89：1445-1452，1992；Matsuyama， T.等，Hum.Cell，9：187-192，1996)。据此，已经发现在RA滑膜 组织中与骨关节炎和对照组织相比VCAM-1的表达有所增高(Wilkinson 等，Lab.Invest.69：82-88，1993；Furuzawa Carballeda，J.等， Scand.J.Immunol.50：215-222；1999)。可溶性VCAM-1在RA患 者中比对照对象中增高(Kolopp-Sarda，M.N.等，Clin.Exp.Rheumatol. 19：16570，2001)。也证实可溶性VCAM-1对T细胞呈趋化性(Kitani， A.等，J.Immun.161：4931-8，1998)，并且除了是RA的可能性诊 断标志以外，可以通过诱导T细胞的迁移和募集诱发其发病机理。在 成纤维细胞样滑膜细胞上的VCAM-1表达也参与活化滑液B细胞存活 力的提高(Marinova，Mutafcheia，L.，Arthritis.Rheum.43： 638-644，2000)，其可能进一步导致RA发病机理。

慢性炎症和伴随的血管并发症和器官损伤特征在于系统性红斑狼 疮(SLE)。最新的研究提出VCAM-1在SLE中发挥一定作用。VCAM-1的 表达使患有活动系统性红斑狼疮的患者中的真皮血管内皮细胞增多 (Jones，S.M.，British R Dermatol.135：678-686，1996)且与 疾病严重性的增高有关联(Belmont等，Arithritis Rheum.37：376383， 1994)。具有血管周围浸润的SLE肌肉样本与没有血管周围浸润的SLE 患者或与对照样本相比存在更高的VCAM-1的内皮细胞表达(Pallis 等，Ann.Rheum.Dis.52：667-671，1993)。还证实VCAM-1的表达 在狼疮倾向MRL/1pr小鼠的肾脏中比非自身免疫性品系增高并且其表 达随疾病的严重性而增高(McHale，J.F.等，J.Immunol.163： 3993-4000，1999)。体外肾小球系膜细胞上VCAM-1的表达可以通过 IL-1、TNF-α和INFγ接触和通过SLE患者源的抗-内皮细胞IgG部分和 抗-DNA自身抗体来刺激(Wuthrich，Kidney Int.42：903-914，1992； Papa，N.D.等，Lupus，8：423-429，1999；Lai，K.N.等，Clin Immunol Immunopathol，81：229-238，1996)。此外，可溶性VCAM-1在SLE 患者中比正常对象中的要更高(Mrowka，C.等，Clin.Nephrol.43： 288-296，1995；Baraczka，K.等，Acta.Neurol.Scand.99：95-99， 1999；Kaplanski，G.等，Arthritis Rheumol.43：55-64，2000； Ikeda，Y.，Lupus，7：347-354，1998)并与疾病活动性有关(Scudla， V.，Vnotr.Lek.，43：307-311，1997)。

已经证实在实体器官移植排斥中VCAM-1表达升高。当移植接受 者识别出被移植器官是“非自身”的并增强免疫反应时就会出现急性 移植排斥，其特征在于通过免疫细胞的严重浸润、水肿和出现，导致 被移植器官的死亡。急性排斥会在数小时或数天时出现同时与组织和 血浆中VCAM-1水平的升高有关(Tanio等，Circulation，89：1760- 1768，1994；Cosimi等，J.Immunol.144：4604-4612，1990；Pelletier， R.等，Transplantation，55：315，1992)。VCAM-1的单克隆抗体业 已被证明能够抑制小鼠中的心脏同种异体移植物排斥(Pelletier， R.，J.Immunol.，149：2473-2481，1992；Pelletier，R.等， Transplantation Proceedings，25：839-841，1993；Orosz，C.G. 等，J Heart and lung Transplantation，16：889-904，1997)并且 当经过20天时可以引起对排斥的完全抑制作用和长期移植物接受 (Orosz C.G.等，Transplantation，56：453-460，1993)。慢性移 植物排斥也称作同种移植微管病(vasculopathy)，它不同于急性移植 排斥并且是肾脏和心脏移植后晚期移植物丧失的主导原因。从组织学 上其特征在于血管内的同心性新内膜生长，这主要归因于平滑肌迁移 和增生。人们认为，内皮损伤的后果是通过若干因素造成的，包括： 缺血性再灌注损伤，免疫复合体，高血压，高脂血症和病毒。所有这 些因素均与VCAM-1在内皮细胞的诱导有关。可溶性的和组织的VCAM- 1水平与慢性排斥之间也紧密关联(Boratynska，M.，.Pol.Arch.Med. Wewn，100：410-410，1998；Zembala，M.等，Ann.Transplant.2： 16-9，1998；Solez K.，等，Kidney InternationaL，51：1476-1480， 1997；Koskinen P.K.等，Circulation，95：191-6，1997)。

多发性硬化是中枢神经系统的一种常见脱髓鞘疾病，可以在脑和 脊髓中引起硬化的斑(噬斑)。它发生在年轻成人中并具有多种多样的 临床表现。充分报导的是，VCAM-1表达在脑微血管内皮细胞上多发性 硬化的活动病灶中(Lee S.J.等，J.Neuroimmunol.，98：77-88， 1998)。试验自身免疫性脑脊髓炎(其是多发性硬化的动物模型)的试 验性疗法，使用抗多种粘着分子(包括VCAM-1在内)的抗体，清楚地 证明粘着分子是该疾病发病机理的关键(Benveniste等，J Neuroimmunol.98：77-88，1999)。VCAM-1的时间和剂量依赖性表 达与可溶性VCAM-1的释放是在人脑内皮细胞的培养物中通过TNFα的 诱导来检测，而不是在外周血单核细胞中(Kallmann等，Brain，123： 687-697，2000)。临床数据也证明，血液和脑脊液中的粘着分子在整 个多发性硬化的临床谱中被增量调节(Baraczka，K.等，Acta.Neuron. Scand.99：95-99，1999；Reickmann，P.等，Mult.Scler.，4：178-182， 1998；Frigerio，S.等，J Neuroimmunol.，87：88-93，1998)， 这支持了用细胞粘着分子如VCAM-1干涉的疗法可以有益于改善这种 疾病(Elovaara等，Arch.Neurol.57：546-551，2000)。

糖尿病是一种代谢疾病，在该疾病中is a metabolic disease其 中碳水化合物的利用减少且脂质和蛋白的利用增加。累积证据表明， 升高的粘着分子水平可能在糖尿病中发挥功能性病生理作用(Wagner 和Jilma，Hormone和Metabolic Research，29：627-630，1997；Kado， S.，Diabetes Res.Clin.Pract.，46：143-8，1999)。它是由胰 岛素的绝对或相对缺损引起的，并且特征在于慢性高血糖、糖尿、水 和电解质损失、酮酸中毒和昏迷。在糖尿病患者中和动物中的糖尿病 试验模型中业已检测到循环粘着分子(包括VCAM-1)升高(Lorini等， Hormone Research，48：153，1997；Otsuki等，Diabetologia，40： A440，1997；Hart等，FASEB J.11：A340，1997；Albertini等， Diabetologia，39：A240，1996；Wagner等，Diabetologia，39：A205， 1996；Enghofer等，Diabetologia，39：A97，1996；Koga M.，Diabet. Med.，15：661-667，1998)。此外，糖尿病的并发症常常包括外周 微管病，例如糖尿病性视网膜病和糖尿病性肾病。可以相信白细胞向 外周维管结构的粘着在维管病中起核心作用，常常与糖尿病有关。

克罗恩氏病，也称作节段性肠炎，是一种原因不明的亚急性慢性 炎性病症，发生在回肠内而在胃肠道的其它部分很少出现。其特征在 于缝隙性深度溃疡可以引起瘘管，并且通过纤维变性和淋巴细胞浸润 造成肠道变窄和变厚。溃疡性结肠炎是一种原因不明的慢性疾病，其 特征在于结肠和直肠的溃疡形成，同时直肠出血、粘膜隐窝脓肿、炎 性假息肉、腹痛和腹泻。据报导，血清VCAM-1反映出患有克罗恩氏 病或溃疡性结肠炎的患者中肠道严重的等级(Jones等，Gut，36： 72430，1995；Goggins等，Gastroenterology，108：A825，1995；Goeke 和Manns，Gastroenterology，106：A689，1994；Goeke等，J. Gasterokenterol.32：480-486，1997；Loftus等， Gastroenterology，108：A684，1995；Tahami等，Gastroenterology， 118：A344，2000)。VCAM-1的抗体被证明可以缓解小鼠中试验诱导的 结肠炎(Soriano，A.，Lab.Invest.80：1541-1551，2000)。

牛皮癣是一种慢性皮肤病，其特征在于红斑鳞状斑片，是角质细 胞增生、免疫细胞的内流和内皮激活的结果(Nickoloff，B.J.等，J. Invest.Dermatol.，127：871-884，1991)。VCAM-1与正常皮肤相比 在牛皮癣患者皮肤中被增量调节(Groves，R.W.，J.Am.Acad. Dermatol.，29：67-72，1993；Uyemura，K.等，J.Invest.Dermatol. 101：701-705，1993)并且循环VCAM-1的水平与疾病活性有关(Schopf， R.E.，Br.J Dermatol.，128：34-7，1993)。

Medford等的U.S.专利号5,750,351；5,807,884；5,811,449； 5,846,959；5,77 3,231和5,773,209，以及Emory大学相关的 WO95/30415指出多不饱和脂肪酸(″PUFAs″)及其氢过氧化物(″ox- PUFAs″)，它们是氧化修饰低密度脂蛋白(LDL)的的主要成分，通过 不是细胞因子或其它非细胞因子信号介导的机理，诱导VCAM-1而不 是细胞内粘着分子-1(ICAM-1)或E-选择蛋白在人主动脉内皮细胞中表 达。这是VCAM-1介导的免疫反应中一个重要的且迄今未知的生物途 径的基本发现。作为非限定实例，亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、亚 油基氢过氧化物(13-HFODE)和花生四烯酸氢过氧化物(15-HPETE)诱导 VCAM-1而不是ICAM-1或E-选择蛋白的细胞表面基因表达。饱和脂肪 酸(例如硬脂酸)和一元不饱和脂肪酸(例如油酸)不诱导VCAM-1、 ICAM-1或E选择蛋白的表达。

PCT WO 98/51662(AtheroGenics，Inc.提交并列出发明人Russell M.Medford，Patricia K.Somers，Lee K.Hoong，和Charles Q.Meng) 请求临时申请U.S.S.N.60/047,020(1997.5.14提交)为优先权。 该申请概括了许多组的化合物作为心血管保护剂的用途，其具有降低 胆固醇、降低LDL和抑制VCAM-1的表达的至少一种，并且有时是这 些作用的复合性能。

Parker等的U.S.专利号5,155,250公开了2，6-二烷基-4-甲硅烷 基酚是抗粥样硬化药。相同的化合物在PCT申请号WO 95/15760(1995 年6月15日公开)中被公开是降血清胆固醇药物。Parker等的U.S. 专利号5,608,095公开了烷基化-4-甲硅烷基-酚类化合物可以抑制 LDL的过氧化作用，降低血浆胆固醇，并且抑制VCAM-1的表达，由此 可以有效治疗动脉粥样硬化。

PCT WO 98/51289，其请求临时申请U.S.S.N.60/047,020 为优先权，由Emory大学提交于1997年5月14日，列出Patty Somers 为发明人，它公开了一组化合物作为心血管保护剂和抗炎药的用途， 其具有降低胆固醇、降低LDL和抑制VCAM-1的表达的至少一种，有 时是这些作用的复合性能，由此可以抗炎和心血管治疗药。

Medford等的U.S.专利号5,380,747；5,792,787；5,783,596； 5,750,351；5,821,260；5,807,884；5,811,449；5,846,959； 5,877,203；和5,773,209教导称，通式A-SC(S)-B的二硫代氨基甲 酸酯在心血管和其它炎性疾病的治疗中的用途。实例包括吡咯烷-N- 二硫代羧酸钠、N，N-二(羧甲基)-N-二硫代羧酸三钠，和N，N-二乙基- N-二硫代羧酸钠。这些专利教导了所述的化合物可以抑制VCAM-1的 表达。

PCT WO 98/23581公开了苯甲酰氨基醛的使用和其作为半胱氨酸 蛋白酶抑制剂的用途。

Cornicelli等的PCT WO 97/12613公开了用于抑制15-脂肪生成 酶来治疗和预防炎症或动脉粥样硬化的化合物。所公开的化合物包括 苯并吡喃吲哚类、苯并咪唑类、catacholes、苯并噁二嗪类、苯并[a] 吩噻嗪，或其有关化合物。

Masahiko等的日本专利号06092950公开了环氧化合物的制备， 其中缺电子烯烃例如乙酰基苯乙烯衍生物、苯乙烯衍生物和环己酮衍 生物在伯胺或仲胺的存在下、在有机溶剂中被过氧化氢衍生物有效氧 化，得到环氧化物，其是药物和矫味原料的有用中间体。

Levitzki等的U.S.专利号5,217,999公开了被取代的苯乙烯化 合物和一种抑制细胞增殖的方法。

查茄酮(Chacone)(1，3-二-芳香-丙-2-烯-1-酮类)化合物是黄酮 类的天然产物。PCT WO 99/00114(PCT/DK98/00283)公开了某些查茄 酮类，1，3-二-芳香-丙-1-酮(二氢查茄酮)，和1，3-二芳香-丙-2-炔- 1-酮在制备用于治疗或预防多种严重疾病的药物组合物中的用途，损 失疾病包括i)与炎症因子的有害作用有关的病症，ii)涉及缠绕杆菌 属(Helicobacter)的感染的病症，iii)涉及病毒感染的病症，iv)肿 瘤性疾病，和v)由微生物和寄生虫引起的病症。

由Cor Therapeutics提交的PCT WO 00/47554描述了一类被取 代的不饱和化合物用作抗血栓形成药物。

PCT 96/20936(PCT/KR95/00183)公开了下式的噻唑烷-4-酮衍生 物： 其用作PAF拮抗剂或5-脂加氧酶抑制剂。所述的化合物用于血小板活 化因子和/或白三烯类介导的炎症和变应性疾病的预防和治疗中。

U.S.专利号4,085,135公开了具有抗胃和抗十二指肠溃疡作用的 2′-(羧甲氧基)-查耳酮类化合物。

Merkle等的U.S.专利号5,744,614公开了一种制备3，5-二芳基 吡唑及其多种衍生物的方法，该方法通使水合肼与1，3-二芳基丙烯酮 在硫酸和碘化合物的存在下反应。

Wehlage等的U.S.专利号5,951,541公开了芳族羟基化合物的 盐，例如(羟基芳基)链烯酮盐，在含水酸性电镀液中作为增亮剂的用 途。此外，该发明公开了此类化合物除已知是增亮剂之外作为单一物 质和在电镀液中具有降低汽压的作用，从而避免物质的损失。它们具 有高水溶性。

Shigeki等的日本专利号07330814公开了苄基苯乙酮化合物作 为光敏引发剂化合物。

Tomomi的日本专利号04217621公开了防晒剂中的硅氧烷查耳酮 衍生物。

Kyogoku等的U.S.专利号4,085,135公开了一种制备具有抗胃溃 疡和抗十二指肠溃疡作用且毒性低和体内吸收比高的2′-(羧甲氧基)- 查耳酮的方法。该专利提出，体内的高吸收比归因于连接在查耳酮衍 生物上的2′-羧甲氧基。

US专利号4,855,438公开了一种制备具有真菌和植物生长调控作 用的旋光2-羟乙基吡咯衍生物的方法，该方法通过α-β-不饱和酮(包 括查耳酮或查耳酮衍生物)与对映体纯的氧硫杂环戊烷在强碱性有机 金属化合物的存在下并于-80至120℃的温度下反应。

授权给Hofmann-La Roche的欧洲专利号307762公开了被取代苯 基查耳酮。

E.Bakhite等在J.Chem.Tech.B iotech.1992，55，157-161 中已经公开了一种制备某些查耳酮的苯基噁唑的方法，该方法通过缩 合5-(对乙酰基苯基)-2-苯基噁唑与芳香醛类。

Herencia等在“Synthesis and Anti-infalmmatory Activity of Chalcone Derivatives”，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8(1998)1169-1174中，公开了某些具有抗炎活性的查耳酮 衍生物。

Hsieh等在“Synthesis and Antiinflammatory Effect of Chalcones”，R Pharm.Pharmacol.2000，52；163-171中描述了某 些具有有效抗炎活性的查耳酮类化合物。

Zwaagstra等在“Synthesis and Structure-Activity Relationships of羧化Chalcones：A Novel Series of CysLTl(LT4)Receptor Antagonists”；J.Med.Chem.，1997，40， 1075-1089中公开了一系列的2-，3-，和4-(2-喹啉基甲氧基)-和3- 和4-[2-(2-喹啉基)乙烯基]-取代的2′、3′、4′，或5′羧化查耳酮， 某些化合物是CystLT1受体拮抗剂。

Nippon Kayaku Co.，LTD的JP 63010720公开了下式的查耳酮衍 生物(其中R1和R2是氢或烷基，并且m和n是0-3)是5-脂加氧酶抑 制剂并且可以用于治疗变应性。

Morinaga Milk Industry Co.Ltd，Japan的JP 06116206公开 了下面结构的查耳酮类化合物作为5-脂加氧酶抑制剂，其中R是酰基 且R1-R5是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素，并且特别是其中R是 酰基和R1-R5是氢。

Kowa Co.Ltd.的U.S.专利号6,046,212公开了下式的含杂环查 耳酮类化合物作为抗变应性药物，其中A表示被取代或未被取代的苯 基、被取代或未被取代的萘基，或基团： 其中X表示氢或卤素原子或羟基、低级烷基或低级烷氧基和B表示 -CH＝CH-、-N(R6)-，R6是低级烷基或低级烷氧基烷基、-O-或-S-；W代 表-CH＝CH-或-CH2O-，和R1-5相同或不同并各自独立地表示氢或卤素原 子、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氰基、烷基氧基羰基或四 唑基、-CONHR7其中R7表示氢原子或低级烷基，或-O(CH2)nR8其中R8 代表羧基、烷基氧基羰基或四唑基和n是1-4，同时条件是至少一个 R1-5代表羧基、氰基、烷基氧基羰基或四唑基，--CONHR7或--O(CH2)nR8； 或其盐或溶剂化物。

查耳酮类化合物的已报导的生物活性由Dimmock等在 “Bioactivities of Chalcones”，Current Medicinal Chemistry 1999，6，1125-1149中加以评述。

表明VCAM-1是慢性炎性疾病的介体，它当前鉴定可以抑制 VCAM-1表达的新化合物、组合物和方法工作的目标。更加一般性的目 标是鉴定出抑制氧化还原反应敏感基因的表达或激活被抑制氧化还原 敏感基因的选择性化合物和方法。

因此本发明的一个目的是提供治疗VCAM-1介导的疾病的新化合 物。

本发明的又一目的是用于治疗通过VCAM-1的表达介导的疾病和 障碍的新药物组合物。

本发明的再一个目的是提供用于治疗VCAM-1介导的障碍和疾病， 包括心血管和炎性疾病的化合物和方法。

本发明的另一目的是提供治疗关节炎的化合物、组合物和方法。

本发明的另一目的是提供治疗哮喘的化合物、组合物和方法。

本发明的另一目的是提供阻止动脉粥样硬化的进程的化合物、方 法和组合物。

本发明的另一目的是提供治疗或预防移植排斥的化合物、组合 物，和方法。

本发明的又一目的是提供治疗狼疮的化合物、方法和组合物。

本发明的又一目的是提供治疗炎性肠病的化合物、方法和组合 物。

本发明的又一目的是提供用于治疗自身免疫性糖尿病的化合物、 方法和组合物。

本发明的又一目的是提供用于治疗多发性硬化的化合物、方法和 组合物。

本发明的又一目的是提供用于治疗糖尿病性视网膜病的化合物、 方法和组合物。

本发明的又一目的是提供用于治疗鼻炎的化合物、方法和组合 物。

本发明的又一目的是提供治疗缺血性再灌注损伤的化合物、方法 和组合物。

本发明的又一目的是提供用于治疗血管成形术后再狭窄的化合 物、方法和组合物。

本发明的又一目的是提供治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的化合物、 方法和组合物。

本发明的又一目的是提供用于治疗肾小球肾炎的化合物、方法和 组合物。

本发明的又一目的是提供用于治疗格雷夫斯氏病的化合物、方法 和组合物。

本发明的又一目的是提供用于治疗胃肠道变应性的化合物、方法 和组合物。

本发明的又一目的是提供用于治疗结膜炎的化合物、方法和组合 物。

本发明的又一目的是提供用于治疗皮炎的化合物、方法和组合 物。

本发明的又一目的是提供用于治疗牛皮癣的化合物、方法和组合 物。

                      发明概述

现在发现某些1，3-二-(被取代的苯基)-2-丙烯-1-酮类化合物， 包括式(I)的化合物抑制VCAM-1的表达，并且因此可以用来治疗患有 VCAM-1介导的疾病的患者。通过VCAM-1介导的炎性疾病的实例包括， 但不限于关节炎、哮喘、皮炎、胆囊纤维变性、移植后晚期和慢性实 体器官排斥、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎性肠病、自身免疫 性糖尿病、糖尿病性视网膜病、鼻炎、缺血性再灌注损伤、血管成形 术后再狭窄、慢性阻塞性肺病(COPD)、肾小球肾炎、格雷夫斯氏病、 胃肠道变应性、结膜炎、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心绞痛和小 动脉疾病。

本文公开的化合物也可以应用在由VCAM-1介导的炎性皮肤病以 及由VCAM-1介导的人内皮疾病的治疗中，其中包括，但不限于牛皮 癣、皮炎(包括湿疹性皮炎)、卡波济氏肉瘤、多发性硬化，以及平滑 肌细胞的增殖疾病。

在另一实施方式中，本文公开的化合物可以被选择用来治疗单核 白细胞介导的抗-炎性病症。

在一个实施方式中，本发明的化合物可以被选择用来组织或器官 移植排斥的预防或治疗。器官或组织移植排斥的治疗和预防包括，但 不限于接受者的心脏、肺、心肺联合、肝脏、肾脏、胰、皮肤、脾、 小肠和角膜移植物的处理。所述的化合物也可以用于移植物抗宿主疾 病的预防或治疗中，例如有时在骨髓移植后出现的移植物抗宿主疾 病。

在另一实施方式中，在此所述的化合物同时适用于心血管疾病的 基础和辅助医学治疗。所述的化合物可以用于例如冠状病症的基础治 疗中，包括动脉粥样硬化、血管成形术后再狭窄、冠状动脉疾病和心 绞痛。可以施用所述的化合物来治疗无法通过手术和血管成形术治疗 的小血管疾病，或其它其中不能选用手术的血管疾病。所述的化合物 也可以用来在血管再成形治疗之前稳定患者。

除了抑制VCAM-1的表达以外，1，3-二-(被取代的苯基)-2-丙烯- 1-酮类化合物具有抑制单核细胞化学引诱物蛋白-1(MCP-1)和平滑肌 增殖的附加性质。MCP-1是由内皮细胞、平滑肌细胞以及巨噬细胞产 生的化学引诱物蛋白。MCP-1促进内皮细胞上整联蛋白的激活，由此 有利于白细胞向VCAM-1粘着，并且MCP-1是单核细胞的一种化学引 诱物。现已证实MCP-1在许多慢性炎性疾病(包括动脉粥样硬化、类 风湿性关节炎和哮喘)中的白细胞募集中发挥作用。其表达在这些疾 病中被增量调节，因此对MCP-1表达的抑制作用将成为抗炎治疗剂的 所需性质。此外，平滑肌细胞增生和造成的组织改型和器官功能降低 也是许多慢性炎性疾病(包括动脉粥样硬化、慢性移植排斥和哮喘)的 另一特征。对平滑肌细胞过度增生的抑制作用是治疗性化合物的另一 所需性质。

在一个实施方式中，本发明提供式(I)的化合物 或其药学可接受盐，其中： i)  波浪线表示该化合物可以是E或Z异构体的形式； ii) R22和R23独立地是氢或(C1-C4)烷基； iii)R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立地是 iv) 氢、烷基、碳环、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、烷氧基、芳氧

基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、烷硫基、烷基氨基、

氨基烷基、卤代烷硫基、酰基、卤代烷基、芳氧基、酰氨基、酰

基氨基、氨基、二烷基氨基、氨基二烷基、三氟烷氧基、烷基磺

酰基、卤代烷基磺酰基、氨基羰基、链烯基、链炔基、卤素、羟

基、巯基、氰基、硝基、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺

酸、次磺酸、硫酰胺、磺酰胺、亚砜、亚磺酸金属盐、磷酸盐、

膦酸酯、膦酸金属盐、次膦酸盐(酯)、糖醇、碳水化物、氨基酸、

OC(R1)2CO2H、SC(R1)2CO2H、NHCHR1CO2H、CO-R2、CO2R1、聚氧化烯、

多羟基烷基、烷氧基氨基、烷基羰基烷基、低级烷基S(O)-低级

烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基；羟基烷基、芳烷氧基、杂芳基

低级烷氧基、杂环低级烷氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳烷基低

级硫代烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环烷基低级硫代烷基、

杂芳基低级烷基、杂环低级烷基、杂芳硫基低级烷基、芳硫基低

级烷基、杂环硫基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低

级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基，它们中

的任意者可以选择性地被对该分子的生物性质没有不利影响的部

分取代；-C(O)(CH2)2CO2M+、-SO3M+，或-低级烷基-O-R，其中R是

PO2(OH)-M+，PO3(OH)-M或-SO3M+，其中M+是药学可接受阳离子；-

低级烷基羰基-低级烷基；羧基低级烷基；-低级烷基氨基-低级

烷基；N，N-二-取代的氨基低级烷基-，其中所述的取代基各自独

立地表示低级烷基； v)  R1是H、低级烷基、被选择性取代的碳环、芳基、杂芳基、杂环、

烷基芳基、烷基杂芳基、烷基杂芳基或烷基杂环； vi) R2是被选择性取代的烷基、链烯基、链炔基、芳基、碳环、杂芳

基、杂环、烷基芳基、烷基杂芳基、烷基杂芳基或烷基杂环； vii)或者，R22和R6α或R23和R6α可以连接在一起形成桥连的碳环、

芳基、杂环或杂芳基； viii)R2α和R3α、R3α和R4α、R4α和R5α、R5α和R6α、R2β和R3β、R3β和R4β、

R4β和R5β或R5β和R6β可以独立地连接形成选自下面的桥连化合物：

被选择性取代的碳环、被选择性取代的环烯基、被选择性取代的

环烷基羰基、被选择性取代的环烯基羰基；被选择性取代的芳基、

被选择性取代的杂环或被选择性取代的杂芳基，或亚烷基二氧基

或其中该环可以包含羰基、环状酯、酰胺、氨、磺酸盐(酯)，或

膦酸盐(酯)； ix) R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β或R6β的至少一个是，

或者R2α和R3α、R3α和R4α、R4α和R5α、R5α和R6α、R2β和R3β、R3β和R4β、

R4β和R5β或R5β和R6β连接在一起是，芳基、杂环或杂芳基；和 x)  R2α、R3α、R4α、R5α或R6α的至少一个，和R2β、R3β、R4β、R5β或R6β的

至少一个是非氢的取代基。

在另一实施方式中，所述的化合物是式(II)的化合物： 或其药学可接受盐。

在另一实施方式中，R1独立地是H或低级烷基，R2是被选择性取 代的烷基；和R2α、R3α、R4α、R5α或R6α的至少一个，和R2β、R3β、R4β、 R5β或R6β的至少一个是非氢的取代基。

在另一实施方式中，R4β或R5β是被选择性取代的杂芳基或杂环； 和R2α、R3α、R4α、R5α或R6α的至少一个是非氢的取代基。

在另一实施方式中，R4α或R5α是被选择性取代的杂芳基或杂环； 和R2β、R3β、R4β、R5β或R6β是非氢的取代基。

在一个具体实施方式中，R5β是被选择性取代的噻吩基或苯并噻吩 基；R2α、R3α、R4α、R5α、R6α，或R2β、R3β、R4β和R6β独立地是氢、甲氧 基、乙氧基、丙氧基、苄氧基、4-羧基苄氧基、4-乙氧基羰基苄氧基、 4-氨基苄氧基、氟、氯、溴、碘、羟基、OCH2CO2H、SCH2CO2H、NHCH2CO2H、 CO2H、吡啶-2-基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、吡啶-4-基甲氧基；噻吩 -2-基甲氧基、噻吩-3-基甲氧基、呋喃-2-基甲氧基、呋喃-3-基甲氧 基并且R2α、R3α、R4α、R5α或R6α的至少一个是非氢的取代基。

在另一实施方式中，R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β 或R6β的至少一个是，或R2α和R3α、R3α和R4α、R4α和R5α、R5α和R6α、R2β 和R3β、R3β和R4β、R4β和R5β或R5β和R6β相连形成碳环、芳基、杂环或杂 芳基，其中所述的碳环、芳基、杂芳基或杂环是5、6或7员环，选 择性地与另一碳环、芳基、杂芳基或杂环偶联。

在一个实施方式中，所述的杂芳基不是噁唑。

在另一实施方式中，R3α和R4α或R5α和R4α相连形成5员亚甲基二 氧基苯基。

在另一实施方式中，A或B环之一只具有氢取代基。

虽然已知查耳酮类化合物具有抗炎性质，但不曾报导过目前公开 类型的1，3-二-(被取代的苯基)-2-丙烯酮类化合物抗炎抑制VCAM-1 的表达，并且是有效的抗炎药。

对查耳酮类化合物的现有生物学用途的一个挑战是，查耳酮的苯 基可以通过环的羟基化作用(在氧化酶作用下，包括但不限于细胞色 素P450)或通过打破查耳酮双键而使其代谢。作为本发明的组成部分， 本发明的查耳酮类化合物包括连接在一个苯环上的杂芳基、芳基或杂 环基以提高该化合物的半寿期和生物利用度。然而，杂芳基、芳基或 杂环的增加可以降低该化合物的水溶性，这实际上具有限制该化合物 生物利用度的作用。所以，在一个优选的实施方式，所述的查耳酮同 时含有位于至少一个A和B苯环上限制该化合物代谢的杂环、杂芳基 或芳基，和至少一个提高该化合物水溶性的基团。由于苯基羟基化通 常发生在对位，所以，在一个优选实施方式中，所述的芳基、杂芳基 或杂环基定位在对位，或位于阻断对位羟基化的间位。或者，卤素， 尤其是氟，当位于对羟基化作用最敏感的位置时可以提高代谢稳定 性。庞大的烷氧基如环丙基甲氧基、杂芳基烷氧基(例如，噻吩基甲 氧、呋喃基甲氧基和吡啶基甲氧基)和杂环烷氧基当位于间或对位时 也可以提高代谢稳定性。业已观察到在B环加入提高水溶性的基团通 常比向A环添加相同的基团使水溶性增加得更高。然而，这种倾向可 能不是在所有情况中都正确。优选的水增溶基团是烷氧基，例如甲氧 基、OC(R1)2CO2H、SC(R1)2CO2H、NHC(R11)2CO2H或OC(R1)2CO2H，其中R1 是H或低级烷基。在一个更一般性的实施方式中，任何提高该化合物 的水溶性的基团可以用作R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β 或R6β的取代基，具体包括但不限于： 烷氧基、烷硫基、烷基氨基、氨基烷基、卤代烷硫基、酰基、酰 氨基、酰基氨基、氨基、二烷基氨基、氨基二烷基、三氟烷氧基、 烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨基羰基、羟基、巯基、氰基、 硝基、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、硫酰 胺、磺酰胺、亚砜、亚磺酸金属盐、磷酸盐、膦酸酯、膦酸金属 盐、次膦酸盐(酯)、糖醇、碳水化物、氨基酸、CO-R2、CO2-R2、 聚氧化烯、多羟基烷基、NH2.HCl、烷氧基氨基、烷基羰基烷基、 低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基；咪唑基低 级烷基、吗啉基低级烷基、噻唑啉基低级烷基、哌啶基低级烷 基、咪唑基羰基、吗啉基羰基、(低级烷基)-氨基羰基、N-吡咯 基吡啶基-低级烷基；吡啶基硫基-低级烷基；吗啉基-低级烷基； 羟基苯硫基-低级烷基；氰基苯硫基-低级烷基；咪唑基硫基-低 级烷基；三唑基硫基-低级烷基；三唑基苯硫基-低级烷基；四唑 基硫基-低级烷基；四唑基苯硫基-低级烷基；氨基苯硫基-低级 烷基；N，N-二-取代的氨基苯硫基-低级烷基，其中该氨取代基各 自独立地表示低级烷基；脒基苯硫基-低级烷基；苯基亚磺酰基- 低级烷基；苯基磺酰基低级烷基；-低级烷基-O-R，其中R是 PO2(OH)-M+或PO3(OH)-M+，其中M+是药学可接受阳离子； C(O)(CH2)2CO2M+；-SO3M+；-低级烷基羰基-低级烷基；-羧基低级 烷基；-低级烷基氨基-低级烷基；N，N-二-取代的氨基低级烷基-， 其中所述的取代基各自独立地表示低级烷基；吡啶基-低级烷基； 咪唑基-低级烷基；咪唑基-Y-低级烷基，其中Y是巯基或氨基； 吗啉基-低级烷基；吡咯烷基-低级烷基；噻唑啉基-低级烷基； 哌啶基-低级烷基；吗啉基-低级羟基烷基；N-吡咯基；哌嗪基低 级烷基；N-取代的哌嗪基-低级烷基，其中该氨取代基是低级烷 基；三唑基-低级烷基；四唑基-低级烷基；四唑基氨基-低级烷 基；或噻唑基-低级烷基；羟基烷基、芳烷氧基、杂芳基低级烷 氧基、杂环低级烷氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳烷基低级硫代 烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环烷基低级硫代烷基、杂芳基 低级烷基、杂环低级烷基、杂芳硫基低级烷基、芳硫基低级烷基、 杂环硫基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基、 芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、它们的任意者可

以被对该分子的生物性质没有不利影响的部分选择性取代；

在一个优选实施方式中，在共同使靶向生物活性、代谢稳定性和 水溶性最佳化之后，除去不影响这些因素或负责另一属性的取代基基 团。

                     附图简述

图1是本发明的化合物的非限定实例的说明。

图2是3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]-1- (3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(实施例6)在给予抗原前不同 时间静脉注射50mg/kg/剂量下对在变态反应原诱导的腹膜炎大鼠模型 中嗜酸性粒细胞补充的抑制作用的柱状图(腹膜液中嗜酸性粒细胞百 分比)。通过皮下注射吸附到氢氧化铝中的卵白蛋白，使Balb/C小鼠 (n＝10)被卵白蛋白在第0和7天敏化。随后通过腹膜内注射卵白蛋白 刺激它们且在刺激后48小时时处死。随后收集腹膜液且涂在玻片上。 玻片用DiffQui染色且进行鉴别。试验化合物是在卵白蛋白刺激时刻 前后-24、-2、+2和+6小时时皮下注射。这是一种变应性炎症的模型， 因为嗜酸性粒细胞是募集到腹膜内的主要白细胞。

图3是3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]-1- (3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(实施例6)在腹膜内给药 50mg/kg/剂量下在延迟性过敏小鼠模型中对爪水肿抑制作用的柱状 图。Balb/C小鼠(n＝5)在第0天用甲基化BSA(metBSA)真皮内致敏化。 随后用metBSA在第7天刺激它们的右后爪。此后24小时时处死动物 且称量左和右后爪的重量。将右后爪的重量减去左后爪的重量得到重 量增量。试验化合物是在metBSA刺激前后-24、-2和+6小时时腹膜 内给药。

                     本发明详述

现已发现式(I)的化合物抑制VCAM-1的表达，并且因此可以用来 治疗患有由VCAM-1介导的疾病的环状。这些化合物可以作为单一疗 法施用给宿主，或者如果希望，与另一种式(I)的化合物或另一种生 物活性剂联合，如下文详述。

所述的化合物可以用来治疗VCAM-1介导的炎性疾病，包括但不 限于关节炎、哮喘、皮炎、牛皮癣、胆囊纤维变性、移植后晚期和慢 性实体器官排斥、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎性肠病、自身免 疫性糖尿病、糖尿病性视网膜病、鼻炎、缺血性再灌注损伤、血管成 形术后再狭窄、慢性阻塞性肺病(COPD)、肾小球肾炎、格雷夫斯氏病、 胃肠道变应性、结膜炎、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心绞痛和小 动脉疾病。

本文公开的化合物可以用来治疗由VCAM-1介导的炎性皮肤病， 特别是VCAM-1介导的人内皮疾病，其包括但不限于牛皮癣，皮炎(包 括湿疹性皮炎)，和卡波济氏肉瘤，以及平滑剂细胞的增生疾病。

在另一实施方式中，本文公开的化合物可以被选择用来治疗单核 白细胞介导的抗-炎性病症。

在一个实施方式中，本发明的化合物可以被选择用来组织或器官 移植排斥的预防或治疗。器官或组织移植排斥的治疗和预防包括，但 不限于接受者的心脏、肺、心肺联合、肝脏、肾脏、胰、皮肤、脾、 小肠和角膜移植物的处理。所述的化合物也可以用于移植物抗宿主疾 病的预防或治疗中，例如有时在骨髓移植后出现的移植物抗宿主疾 病。

在另一实施方式中，在此所述的化合物同时适用于心血管疾病的 基础和辅助医学治疗。所述的化合物可以用于例如冠状病症的基础治 疗中，包括动脉粥样硬化、血管成形术后再狭窄、冠状动脉疾病和心 绞痛。可以施用所述的化合物来治疗无法通过手术和血管成形术治疗 的小血管疾病，或其它其中不能选用手术的血管疾病。所述的化合物 也可以用来在血管再成形治疗之前稳定患者。

另一方面，本发明提供用于治疗VCAM-1介导的疾病或障碍的药 物组合物，其中所述的组合物含有VCAM-1抑制量的式(I)的查耳酮衍 生物或其药学可接受盐和药学可接受载体。

另一方面，本发明提供一种治疗VCAM-1介导的疾病或障碍的方 法，其包括给患者施用VCAM-1抑制有效量的式(I)的化合物或其药学 可接受盐。

另一方面本发明提供一种治疗需要其的患者中的心血管和炎性疾 病的方法，该方法包括给该患者施用VCAM-1抑制有效量的式(I)的化 合物或其药学可接受盐。

另一方面本发明提供一种在需要其的患者中治疗哮喘或关节炎的 方法和组合物，包括给该患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学 可接受盐。 I.本发明的化合物

在一个实施方式中，本发明提供式(I)的化合物和其药学可接受 盐或前药： 其中： xi) 波浪线表示该化合物可以是E或Z异构体的形式； xii)  R22和R23独立地是氢或(C1-C4)烷基； xiii) R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立地是 xiv)  氢、烷基、碳环、芳基、杂芳基、杂环、芳氧基；芳基烷氧基；

杂芳氧基；杂芳基烷氧基、环烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、

氨基烷基、卤代烷硫基、酰基、卤代烷基、芳氧基、酰氨基、酰

基氨基、氨基、二烷基氨基、氨基二烷基、三氟烷氧基、烷基磺

酰基、卤代烷基磺酰基、氨基羰基、链烯基、链炔基、卤素、羟

基、巯基、氰基、硝基、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺

酸、次磺酸、硫酰胺、磺酰胺、亚砜、亚磺酸金属盐、磷酸盐、

膦酸酯、膦酸金属盐、次膦酸盐(酯)、糖醇、碳水化物、氨基酸、

OC(R1)2CO2H、SC(R1)2CO2H、NHCHR1CO2H、CO-R2、CO2R1、聚氧化烯、

多羟基烷基、烷氧基氨基、烷基羰基烷基、低级烷基S(O)-低级

烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基；羟基烷基、芳烷氧基、杂芳基

低级烷氧基、杂环低级烷氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳烷基低

级硫代烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环烷基低级硫代烷基、

杂芳基低级烷基、杂环低级烷基、杂芳硫基低级烷基、芳硫基低

级烷基、杂环硫基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低

级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基，它们中

的任意者可以选择性地被对该分子的生物性质没有不利影响的部

分取代；-C(O)(CH2)2CO2M+、-SO3M+，或-低级烷基-O-R，其中R是

PO2(OH)-M+、PO3(OH)-M或-SO3M+，其中M+是药学可接受阳离子；-

低级烷基羰基-低级烷基；羧基低级烷基；-低级烷基氨基-低级

烷基；N，N-二-取代的氨基低级烷基-，其中所述的取代基各自独

立地表示低级烷基； xv) R1是H、低级烷基、被选择性取代的碳环、芳基、杂芳基、杂环、

烷基芳基、烷基杂芳基、烷基杂芳基或烷基杂环； xvi)R2是被选择性取代的烷基、链烯基、链炔基、芳基、碳环、杂

芳基、杂环、烷基芳基、烷基杂芳基、烷基杂芳基或烷基杂环； xvii)或者，R22和R6α或R23和R6α可以连接在一起形成桥连的碳环、

芳基、杂环或杂芳基； xviii)R2α和R3α、R3α和R4α、R4α和R5α、R5α和R6α、R2β和R3β、R3β和R4β、

R4β和R5β或R5β和R6β可以独立地连接形成选自下面的桥连化合物：

被选择性取代的碳环、被选择性取代的环烯基、被选择性取代的

环烷基羰基、被选择性取代的环烯基羰基；被选择性取代的芳基、

被选择性取代的杂环或被选择性取代的杂芳基，或亚烷基二氧基

或其中该环可以包含羰基、环状酯、酰胺、氨、磺酸盐(酯)，或

膦酸盐(酯)； xix)R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β或R6β的至少一个是，

或者R2α和R3α、R3α和R4α、R4α和R5α、R5α和R6α、R2β和R3β、R3β和R4β、

R4β和R5β或R5β和R6β连接在一起是，芳基、杂环或杂芳基；和 xx)R2α、R3α、R4α、R5α或R6α的至少一个，和R2β、R3β、R4β、R5β或R6β的

至少一个是非氢的取代基。

在另一实施方式中，所述的化合物是式(II)的化合物： 或其药学可接受盐。

在另一实施方式中，R1独立地是H或低级烷基，R2是被选择性取 代的烷基；和R2α、R3α、R4α、R5α或R6α的至少一个，和R2β、R3β、R4β、 R5β或R6β的至少一个是非氢的取代基。

在另一实施方式中，R4β或R5β是被选择性取代的杂芳基或杂环； 和R2α、R3α、R4α、R5α或R6α的至少一个是非氢的取代基。

在另一实施方式中，R4α或R5α是被选择性取代的杂芳基或杂环； 和R2β、R3β、R4β、R5β或R6β是非氢的取代基。

在另一实施方式中，A或B环只具有氢取代基。

在一个具体实施方式中，R5β是被选择性取代的噻吩基或苯并噻吩 基；R2α、R3α、R4α、R5α、R6α，或R2β、R3β、R4β和R6β独立地是氢、甲氧 基、乙氧基、丙氧基、苄氧基、4-羧基苄氧基、4-乙氧基羰基苄氧基、 4-氨基苄氧基、氟、氯、溴、碘、羟基、OCH2CO2H、SCH2CO2H、NHCH2CO2H、 CO2H、吡啶-2-基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、吡啶-4-基甲氧基；噻吩 -2-基甲氧基、噻吩-3-基甲氧基、呋喃-2-基甲氧基、呋喃-3-基甲氧 基并且R2α、R3α、R4α、R5α或R6α的至少一个是非氢的取代基。

在另一实施方式中，R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β 或R6β的至少一个是，或R2α和R3α、R3α和R4α、R4α和R5α、R5α和R6α、R2β 和R3β、R3β和R4β、R4β和R5β或R5β和R6β相连形成碳环、芳基、杂环或杂 芳基，其中所述的碳环、芳基、杂芳基或杂环是5、6或7员环，选 择性地与另一碳环、芳基、杂芳基或杂环偶联。

在另一实施方式中，R3α和R4α或R5α和R4α相连形成5员亚甲基二 氧基苯基。

在一个基本实施方式中，式(I)的化合物是更加具体的式(II)的 化合物： 或其药学可接受盐或其前药，其中： R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β定义如上。

在一个具体实施方式中，被选择性取代的碳环、芳基、杂芳基或 杂环是5、6或7员环，选择性取代有或偶联于另一被选择性取代的 碳环、芳基、杂芳基或杂环。

在另一次级实施方式，本发明提供式(II)的反式化合物减去药学 可接受盐或前药，其中；

R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立地选自烷基、烷氧基、羟基、卤素， 优选氯，杂环、杂芳基、OC(R1)2CO2H其中R1是H，或低级烷基、O-烷 基杂芳基和R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立地选自烷基、烷氧基、羟基、 卤素，优选F或Br，碳环、芳基、杂环和杂芳基，优选噻吩基或苯并 噻吩基。

在一个实施方式中，本发明提供式(II)的反式化合物和药学可接 受盐或前药，它们在水中具有足够的溶解度并且在10微摩尔的浓度 下具有体外抑制半数VCAM表达的抑制作用。

在另一实施方式中，R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β 和R6β选自卤素、烷氧基、羟基、OC(R1)2CO2H、SC(R1)2CO2H，或 NHC(R1)2CO2H；或其药学可接受盐；R1是H，或低级烷基；其余的Rα/β 基团独立地选自H；卤素、巯基、氰基、硝基、被选择性取代的烷基； 环烷基；羟基；烷氧基；烷硫基；烷基氨基、氨基烷基、卤代烷硫基； 卤代烷基；羧基衍生物；芳氧基；芳基烷氧基；杂芳氧基；杂芳基烷 氧基、酰氨基；酰基氨基；氨基、二烷基氨基；三氟烷氧基；烷基磺 酰基、卤代烷基磺酰基；磺酸；磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、 次磺酸、硫酰胺、磺酰胺；亚砜、亚磺酸金属盐、磷酸盐、膦酸酯、 膦酸金属盐、次膦酸盐(酯)氨基羰基；链烯基；链炔基；糖醇、碳水 化物、碳环、芳基、杂芳基，和杂环；或

其余的Rα/β基团可以相连构成5、6或7员被选择性取代的碳环、 芳基、杂芳基或杂环，选择性地偶联于另一被选择性取代的碳环、芳 基、杂芳基。

在一个优选实施方式中，本发明提供式(II)的反式化合物和药学 可接受盐或前药，其提高了该分子的溶解度同时保持或增强VCAM表 达的抑制作用，其中：

R2β、R3β、R4β、R5β和R6β的至少一个选自OC(R1)2CO2H、SC(R1)2CO2H、 NHC(R1)2CO2H或其盐；

R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立地选自H；卤素、巯基、氰基、硝基、 被选择性取代的烷基；环烷基；羟基；烷氧基；烷硫基；烷基氨基、 氨基烷基、卤代烷硫基；卤代烷基；羧基衍生物；芳氧基；芳基烷氧 基；杂芳氧基；杂芳基烷氧基、酰氨基；酰基氨基；氨基、二烷基氨 基；三氟烷氧基；烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基；磺酸；磺酸盐(酯)、 硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、硫酰胺、磺酰胺；亚砜、亚磺酸金属 盐、磷酸盐、膦酸酯、膦酸金属盐、次膦酸盐(酯)氨基羰基；链烯基； 链炔基；糖醇、碳水化物、碳环、芳基、杂芳基和杂环；或

其余的Rα/β基团可以相连形成5、6或7员被选择性取代的碳环、 芳基、杂芳基或杂环，选择性地偶联于另一被选择性取代的碳环、芳 基、杂芳基。

在另一优选的实施方式中，本发明提供式(II)的反式化合物和药 学可接受盐或前药，其提高了该分子的溶解度同时保持或增强对VCAM 表达的抑制作用， 其中：

R2β选自OC(R1)2CO2H、SC(R1)2CO2H或NHC(R1)2CO2H；或其药学可接 受盐；

R1是H，或低级烷基；

R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立地选自H；卤素、 巯基、氰基、硝基、被选择性取代的烷基；环烷基；羟基；烷氧基； 烷硫基；烷基氨基、氨基烷基、卤代烷硫基；硫基；氰基；卤素；卤 代烷基；硝基；羧基衍生物；芳氧基；芳基烷氧基；杂芳氧基；杂芳 基烷氧基、酰氨基；酰基氨基；氨基、二烷基氨基；三氟烷氧基；烷 基磺酰基、卤代烷基磺酰基；磺酸；磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺 酸、次磺酸、硫酰胺、磺酰胺；亚砜、亚磺酸金属盐、磷酸盐、膦酸 酯、膦酸金属盐、次膦酸盐(酯)氨基羰基；链烯基；链炔基；糖醇、 碳水化物、碳环、芳基、杂芳基，和杂环；或

R2α和R3α、R3α和R4α、R4α和R5α、R5α和R6α、R2β和R3β、R3β和R4β、R4β 和R5β或R5β和R6β相连形成5、6或7员被选择性取代的碳环、芳基、 杂芳基或杂环，选择性地偶联于另一被选择性取代的碳环、芳基、杂 环或杂芳基。

在另一实施方式中，本发明提供在代谢上稳定的式(II)的化合物 和药学可接受盐或前药： 其中：

R4α和R4β独立地选自氰基；卤素；硝基；被取代或未被取代的烷 基；环烷基；烷氧基；烷硫基；烷基氨基；氨基烷基；卤代烷硫基； 卤代烷基；羧基衍生物；芳氧基；芳基烷氧基；杂芳氧基；杂芳基烷 氧基、酰氨基；酰基氨基；氨基、二烷基氨基；三氟烷氧基；氨基羰 基；链烯基；链炔基；糖醇；碳水化合物；芳基；杂芳基；和杂环； 或

R3α和R4α；R4α和R5α；R3β和R4β；或R4β和R5β；独立地选自5-7员 被选择性取代的碳环、芳基；杂芳基或杂环环；

其余的Rα/β基团独立地选自H；卤素、巯基、氰基、硝基、被选 择性取代的烷基；环烷基；羟基；烷氧基；烷硫基；烷基氨基、氨基 烷基、卤代烷硫基；卤代烷基；羧基衍生物；芳氧基；芳基烷氧基； 杂芳氧基；杂芳基烷氧基、酰氨基；酰基氨基；氨基、二烷基氨基； 三氟烷氧基；烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基；磺酸；磺酸盐(酯)、硫 酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、硫酰胺、磺酰胺；亚砜、亚磺酸金属盐、 磷酸盐、膦酸酯、膦酸金属盐、次膦酸盐(酯)氨基羰基；链烯基； 链炔基；糖醇、碳水化物、碳环、芳基、杂芳基和杂环；或

其余的Rα/β基团可以相连形成5、6或7员被选择性取代的碳环、 芳基、杂芳基或杂环，选择性地偶联于另一被选择性取代的碳环、芳 基、杂芳基，和

R1是H；或低级烷基；或

在一个优选实施方式中，本发明提供代谢上稳定的式(II)的反式 化合物和药学可接受盐或前药： 其中：

R4α和R4β彼此独立地选自卤素优选F或杂芳基优选噻吩基和苯并 噻吩基，和R3β、R5β、R6β、R2α、R3α、R5α和R6α选自H、氰基；硝基；卤 素，优选F；被选择性取代的烷基；环烷基；烷氧基；烷硫基；烷基 氨基；氨基烷基；卤代烷硫基；卤代烷基；羧基衍生物；芳氧基；酰 氨基；酰基氨基；氨基、二烷基氨基；三氟烷氧基；氨基羰基；链烯 基；链炔基；糖醇；碳水化物；芳基；杂芳基；和杂环；或

R3α和R4α；R4α和R5α；R3β和R4β；或R4β和R5β；可以独立地相连形 成5-7员被选择性取代的碳环；芳基；杂芳基；或杂环环；和其余 的Rα/β基团独立地选自H；卤素、巯基、氰基、硝基、被选择性取代 的烷基；环烷基；羟基；烷氧基；烷硫基；烷基氨基、氨基烷基、卤 代烷硫基；卤代烷基；羧基衍生物；芳氧基；芳基烷氧基；杂芳氧基； 杂芳基烷氧基、酰氨基；酰基氨基；氨基、二烷基氨基；三氟烷氧基； 烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基；磺酸；磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚 磺酸、次磺酸、硫酰胺、磺酰胺；亚砜、亚磺酸金属盐、磷酸盐、膦 酸酯、膦酸金属盐、次膦酸盐(酯)氨基羰基；链烯基；链炔基；糖 醇、碳水化物、碳环、芳基、杂芳基和杂环；或

其余的Rα/β基团可以相连形成5、6或7员被选择性取代的碳环、 芳基、杂芳基或杂环，选择性地偶联于另一被选择性取代的碳环、芳 基、杂芳基，和

R1是H；或低级烷基。

在另一实施方式中，本发明提供式(II)的反式化合物和药学可接 受盐或前药： 其中：

下列成对的R3α和R4α、R4α和R5α、R3β和R4β，或R4β和R5β的至少一 对共同构成5、6或7员被选择性取代的杂芳基或被选择性取代的杂 环，选择性地偶联于另一被选择性取代的碳环、被选择性取代的芳基 或杂芳基，其中环的杂原子选自O、S或N；和

其余的Rα/β基团独立地选自H；卤素、巯基、氰基、硝基、被选 择性取代的烷基；环烷基；羟基；烷氧基；烷硫基；烷基氨基、氨基 烷基、卤代烷硫基；卤代烷基；羧基衍生物；芳氧基；芳基烷氧基； 杂芳氧基；杂芳基烷氧基、酰氨基；酰基氨基；氨基、二烷基氨基； 三氟烷氧基；烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基；磺酸；磺酸盐(酯)、硫 酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、硫酰胺、磺酰胺；亚砜、亚磺酸金属盐、 磷酸盐、膦酸酯、膦酸金属盐、次膦酸盐(酯)氨基羰基；链烯基； 链炔基；糖醇、碳水化物、碳环、芳基、杂芳基和杂环；或

其余的Rα/β基团可以相连形成5、6或7员被选择性取代的碳环、 芳基、杂芳基或杂环，选择性地偶联于另一被选择性取代的碳环、芳 基、杂芳基。

在另一实施方式中，本发明提供式(II)的反式化合物和其药学可 接受盐或其前药： 其中；

R2α、R3α、R4α、R5α和R6αR2独立地选自烷基、烷氧基、卤素，优选 Cl、Br或I，杂芳基、O-烷基杂环、O-烷基杂芳基、羧基烷基；

R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立地选自烷基、烷氧基、卤素，优选F或Br，或杂芳基，优选苯并噻吩基。

在一个优选实施方式中，本发明提供式(II)的反式化合物和其药 学可接受盐或其前药： 其中：

R3β和R6β独立地是H；

R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立地选自H、OH、OR或(R是低级烷基)、 卤素、OC(R1)2CO2H、SC(R1)2CO2H，或NHC(R1)2CO2H；或其药学可接受 盐；

R2β、R4β和R5β独立地选自O-烷基、OC(R1)2CO2H、SC(R1)2CO2H，或 NHC(R1)2CO2H；或其药学可接受盐；和

R1是H，或低级烷基。

在另一优选实施方式中，本发明提供式(II)的反式化合物和其药 学可接受盐或其前药： 其中：

R2α、R6α、R3β和R6β是H；

R3α、R5α、R3β和R6β是OMe；

R4α是OC(R1)2CO2H、CO2H、SC(R1)2CO2H或NHC(R1)2CO2H；或其药学 可接受盐；

R1是H或低级烷基；和

R5β是杂芳基或杂环。

在另一优选实施方式中，本发明提供式(II)的反式化合物和其药 学可接受盐或其前药： 其中；

R2α、R6α、R3β和R6β是H；

R3α、R4α、R5α和R4β是OMe；

R2β选自OC(R1)2CO2H、CO2H、SC(R1)2CO2H或NHC(R1)2CO2H；或其药 学可接受盐；

R1是氢或低级烷基；和

R5β是杂芳基或杂环。

在另一优选实施方式中，本发明提供式(II)的反式化合物和其药 学可接受盐或其前药： 其中；

R2α、R6α、R3β和R6β是H；

R3α、R4α、R5α、R2β和R4β是OMe；和

R5β是杂芳基或杂环。

在另一优选实施方式中，本发明提供式(II)的反式化合物和其药 学可接受盐或其前药： 其中；

R2α、R6α、R2β和R6β是H；

R3α、R4α、R5α、R3β和R4β是OMe；和

R5β是杂芳基或杂环。

在另一优选实施方式中，本发明提供式(II)的反式化合物和其药 学可接受盐或其前药： 其中；

R3β和R6β是H；

R2β和R4β是OMe和，

R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立地选自H、OH、SH、卤素、烷基、CF3、 O-烷基、CO2H、NH2、氨基烷基、氨基二烷基、SO3H、磺胺、磺氨基一 -和二-烷基、α-氨基酸、杂环、OC(R1)2CO2H、CO2H、SC(R1)2CO2H或 NHC(R1)2CO2H；或其药学可接受盐；

R1是氢或低级烷基；和

R5β是杂芳基。

在另一优选实施方式中，本发明提供式(II)的反式化合物和其药 学可接受盐或其前药：其中；

R3β、R5β和R6β是H；

R4β是OMe和，

R2β是OC(R1)2CO2H、CO2H、SC(R1)2CO2H或NHC(R1)2CO2H；或其药学 可接受盐；

R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立地选自H、OH、SH、卤素、烷基、CF3、 O-烷基、CO2H、NH2、氨基烷基、氨基二烷基、SO3H、磺胺、磺氨基二 -和一-烷基、α-氨基酸、杂环、杂芳基、OC(R1)2CO2H、SC(R1)2CO2H或 NHC(R1)2CO2H；或其药学可接受盐；和

R1是氢，或低级烷基。

在另一优选的实施方式中，本发明提供式(II)的反式化合物和其 药学可接受盐或其前药： 其中；

R2α和R6α是H和，

R4α、R3α、R4α和R5α是OMe和，

R2β是OC(R1)2CO2H、SC(R1)2CO2H或NHC(R1)2CO2H；或其药学可接受 盐；

R3β、R5β和R6β独立地选自H、OH、SH、卤素、烷基、CF3、O-烷基、 CO2H、NH2、氨基烷基、氨基二烷基、SO3H、磺胺、磺氨基一-和二-烷 基、α氨基酸、杂环、杂芳基、OC(R1)2CO2H、SC(R1)2CO2H 或NHC(R1)2CO2H； 或其药学可接受盐；和

R1是氢，或低级烷基。

在另一优选的实施方式中，本发明提供式(II)的反式化合物和 其药学可接受盐或其前药： 其中；

R2α和R6α独立地是H和，

R4β、R3α、R4α、R5α和R6α是OMe和，

R3β、R5β和R6β独立地选自H、OH、SH、卤素、烷基、CF3、O-烷基、 CO2H、NH2、氨基烷基、氨基二烷基、SO3H、磺胺、磺氨基一-和二-烷 基、α氨基酸、杂环、杂芳基、C(R1)2CO2HM、OC(R1)2CO2H、SC(R1)2CO2H或NHC(R1)2CO2H；或其药学可接受盐；

R1是氢，或低级烷基。

在另一优选的实施方式中，本发明提供式(II)的反式化合物和其 药学可接受盐或其前药： 其中；

R2α和R6α是H和，

R3β、R4β、R3α、R4α和R5α是OMe和，

R2β、R5β和R6β独立地选自H，OH，SH，卤素，烷基，CF3，O-烷基， CO2H，NH2，氨基烷基，氨基二烷基，SO3H，磺胺，磺氨基一-和二-烷 基，(-氨基酸，杂环，杂芳基，C(R1)2CO2H，OC(R1)2CO2H，SC(R1)2CO2H或NHC(R1)2CO2H；或其药学可接受盐；

R1是氢，或低级烷基。

在另一实施方式中，本发明提供式(II)的反式化合物和其药学可 接受盐或其前药： 其中；

R3β、R4β和R6β是H；

R4β是OMe和，

R2β是C(R1)2CO2H、OC(R1)2CH2H、SC(R1)2CO2H或NHC(R1)2CO2H；或 其药学可接受盐；

R2α-R6α独立地选自H、OH、SH、卤素、烷基、CF3、O-烷基、CO2H、 NH2、氨基烷基、氨基二烷基、磺酸、磺胺、磺氨基一-和二-烷基、α- 氨基酸、杂环、杂芳基、C(R1)2CO2H、OC(R1)2CO2H、SC(R1)2CO2H或 NHC(R1)2CO2H；或其药学可接受盐；

R1是氢，或低级烷基。

在另一实施方式中，本发明提供式(II)的反式化合物和其药学可 接受盐或其前药： 其中；

R3β、R5β和R6β是H；

R2β和R4β是OMe；

R2α-R6α独立地选自H、OH、SH、卤素、烷基、CF3、O-烷基、CO2H、 NH2、氨基烷基、氨基二烷基、磺酸、磺胺、磺氨基一-和二-烷基、α- 基酸、杂环、杂芳基、C(R1)2CO2H、OC(R1)2CO2H、SC(R1)2CO2H或 NHC(R1)2CO2H；或其药学可接受盐；

R1是H，或低级烷基。

在另一实施方式中，本发明提供式(II)的反式化合物和其药学可 接受盐或其前药： 其中；

R2β、R5β和R6β是H；

R3β和R4β是OMe；

R2α-R6α独立地选自H、OH、SH、卤素、烷基、CF3、O-烷基、CO2H、 NH2、氨基烷基、氨基二烷基、磺酸、磺胺、磺氨基一-和二-烷基、α- 氨基酸、杂环、杂芳基、C(R1)2CO2H、OC(R1)2CO2H、SC(R1)2CO2H或 NHC(R1)2CO2H；或其药学可接受盐；

R1是氢，或低级烷基。

在另一实施方式中，本发明提供式(II)的反式化合物和其药学可 接受盐或其前药： 其中；

R2α、R3α和R6α是H；

R4β是OMe和，

R4α和R5α共同形成5或6员被取代的杂环环和，

R2β是OC(R1)2CO2H、SC(R1)2CO2H或NHC(R1)2CO2H；或其药学可接受 盐；

R3β、R5β和R6β独立地选自H、OH、SH、卤素、烷基、CF3、O-烷基、 CO2H、NH2、氨基烷基、氨基二烷基、磺酸、磺胺、磺氨基二-和一-烷 基、α-氨基酸、杂环、杂芳基、C(R1)2CO2H、OC(R1)2CO2H、SC(R1)2CO2H或NHC(R1)2CO2H；或其药学可接受盐；和

R1是H，或低级烷基。

在另一实施方式中，本发明提供式(II)的反式化合物和其药学可 接受盐或其前药： 其中；

R2α、R3α和R6α是H；

R4α和R5α共同构成5或6员被取代的杂环环；

R3β和R4β是甲氧基；

R2β、R5β和R6β独立地选自H、OH、SH、卤素、烷基、CF3、O-烷基、 CO2H、NH2、氨基烷基、氨基二烷基、磺酸、磺胺、磺氨基一-和二-烷 基、α-氨基酸、杂环、杂芳基、C(R1)2CO2H、OC(R1)2CO2H、SC(R1)2CO2H或NHC(R1)2CO2H；或其药学可接受盐；和

R1是H，或低级烷基。

在另一实施方式中，本发明提供式(II)的反式化合物和其药学可 接受盐或其前药： 其中；

R2α、R3α和R6α是H；

R4α和R5α一起构成5或6员被取代的杂环环；

R3β和R4β是甲氧基；

R2β、R5β和R6β独立地选自H，OH，SH，卤素，烷基，CF3，O-烷基， CO2H，NH2，氨基烷基，氨基二烷基，SO3H，磺胺，磺氨基一-和二-烷 基，(-氨基酸，杂环，杂芳基，C(R1)2CO2H，OC(R1)2CO2H，SC(R1)2CO2H或NHC(R1)2CO2H；或其药学可接受盐；和

R1是氢，或低级烷基。

在另一实施方式中，本发明提供式(II)的反式化合物和其药学可 接受盐或其前药： 其中；

R3β和R6β是H；

R2β是甲氧基和，

R4β选自OC(R1)2CO2H，SC(R1)2CO2H或NHC(R1)2CO2H；或其药学可接 受盐；

R2α-6α独立地选自H、OH、SH、卤素、烷基、CF3、O-烷基、CO2H、 NH2、氨基烷基、氨基二烷基、磺酸、磺胺、磺氨基一-和二-烷基、α- 氨基酸、杂环、杂芳基、C(R1)2CO2H、OC(R1)2CO2H、SC(R1)2CO2H或 NHC(R1)2CO2H；或其药学可接受盐；

R1是H，或低级烷基。

在另一实施方式中，本发明提供式(II)的反式化合物和其药学可 接受盐或其前药： 其中；

R3β、R6α和R6β是H；

R4β是OMe；

R2β选自OC(R1)2CO2H，SC(R1)2CO2H或NHC(R1)2CO2H；或其药学可接 受盐；

R1是H，或低级烷基；和

(R2α和R3α)、(R3α和R4α)或(R4α和R5α)下列构成5或6员被选择性 取代的杂芳基或杂环，或选择性地偶联于另一被选择性取代的碳环、 芳基或杂芳基、

在另一实施方式中本发明提供式(II)的反式化合物和药学可接受 盐或前药： 其中；

R5β是杂芳基，优选2-苯并噻吩基和2-噻吩基，和

R2β和R4β独立地是H，或OMe和，

R3β和R6β和R6α是H和，

R2α、R3α、R4α和R5α独立地是H，OH，烷氧基，卤素，杂芳基，或 OCHR1CO2H；或其药学可接受盐；和

R1是氢，或低级烷基。

在另一优选实施方式中本发明提供式(II)的反式化合物和药学可 接受盐或前药： 其中；

R4α是烷氧基、卤素，优选F，OC(R1)2CO2H、SC(R1)2CO2H或 NHC(R1)2CO2H；或其药学可接受盐；

R1是氢，或低级烷基，优选甲基；

R2α、R6α、R3β和R6β是H和，

R3α、R5α、R2β和R4β选自给电子基团，包括但不限于氨基、巯基、 烷硫基、烷氧基，优选OMe；

R5β是杂芳基，包括呋喃基、吡咯基、噻吩基或吡啶基，但优选苯 并噻吩基。

在另一优选实施方式中，本发明提供式(II)的反式化合物和药学 可接受盐或前药： 其中；

R2β是H、烷氧基、羟基、OC(R1)2CO2H、SC(R1)2CO2H或NHC(R1)2CO2H； 或其药学可接受盐；

R1是氢，或低级烷基，优选Me；

R4β、R5α和R3α独立地是羟基或烷氧基，优选甲氧基；

R2α、R6α、R3β和R6β独立地是H；和

R4α是羟基、烷氧基或卤素，优选F。

在另一优选实施方式中式(II)的化合物和药学可接受盐或前药： 其中；

R2β是H，羟基，烷氧基，OC(R1)2CO2H，SC(R1)2CO2H或NHC(R1)2CO2H； 或其药学可接受盐；

R1是H，或低级烷基，优选甲基；

R4β和R3α独立地是羟基或烷氧基，优选甲氧基；

R2α、R6α、R3β和R6β是H；

R5β是杂芳基，优选2-噻吩基或2-苯并[b]噻吩基；和

R4α和R5α相连形成5、6或7员被选择性取代的碳环、芳基、杂芳 基或杂环，选择性地偶联于另一被选择性取代的碳环、芳基、或杂芳 基。

在另一优选实施方式中式(II)的反式化合物和药学可接受盐或前 药： 其中；

R3α、R5α、R6α、R2β、R5β和R6β是H；

R2α、R3β和R4β独立地是卤素，优选F，羟基或烷氧基，优选甲氧 基；和

R4α是杂芳基，优选2-噻吩基。

在另一优选实施方式中式(II)的反式化合物和药学可接受盐或前 药： 其中；

R3α、R5α、R6α、R2β和R4β独立地是羟基或烷氧基，优选甲氧基；

R2α、R6α、R3β和R6α是H；

R4α是OC(R1)2杂环或其药学可接受盐；

R1是氢，或低级烷基；和

R5β是杂芳基，优选苯并[b]噻吩基。

在另一实施方式中式(II)的反式化合物和药学可接受盐或前药： 其中；

R3α、R4α、R4β或R5β的至少一个选自下表(1)中组成的基团：

                            表(1) 并且其余的Rα/β基团独立地选自H；卤素、巯基、氰基、硝基、被选 择性取代的烷基；环烷基；羟基；烷氧基；烷硫基；烷基氨基、氨基 烷基、卤代烷硫基；卤代烷基；羧基衍生物；芳氧基；芳基烷氧基； 杂芳氧基；杂芳基烷氧基、酰氨基；酰基氨基；氨基、二烷基氨基； 三氟烷氧基；烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基；磺酸；磺酸盐(酯)、硫 酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、硫酰胺、磺酰胺；亚砜、亚磺酸金属盐、 磷酸盐、膦酸酯、膦酸金属盐、次膦酸盐(酯)氨基羰基；链烯基； 链炔基；糖醇、碳水化物、碳环、芳基、杂芳基和杂环；或

其余的Rα/β基团可以相连形成5、6或7员被选择性取代的碳环、 芳基、杂芳基或杂环，选择性地与另一被选择性取代的碳环、芳基、 杂芳基，或杂环稠合。 本发明中制备的查耳酮衍生物的实例列于表2中。

                          表2            x              z 4-羧甲氧基-3，5-二甲氧基，钠盐 2，4-二甲氧基-5-(苯并[b]噻吩- 2-基 2，4，6-三甲氧基 2，4-二氟 2，3-二氯-4-甲氧基 5-溴-2-甲氧基 2，4，6-三甲氧基 4-羟基-3，5-二甲氧基 3，5-二甲氧基-4-(4-甲氧基苄氧 基) 3，4，5-三甲氧基 3，4，5-三甲氧基 5-溴-2-甲氧基 2，3，4-三甲氧基 3-溴-4，5-二甲氧基 3，4，5-三甲氧基 3，4-二甲氧基-5-苯基 4-羟基-3，5-二甲氧基 2，4-二甲氧基-5-(苯并[b]噻吩- 2-基) 4-羧甲氧基-3，5-二甲氧基 2，4-二甲氧基-5-(苯并[b]噻吩- 2-基) 2，3，4-三甲氧基 5-(苯并[b]噻吩-2-基)-3，4-二 甲氧基 3，4，5-三甲氧基 2-甲氧基-5-(4-甲基噻吩-2-基) 3，4-二甲氧基 2-甲氧基-5-(5-甲基噻吩-2-基) 3，4，5-三甲氧基 2-甲氧基-5-(5-甲基噻吩-2-基) 3，5-二甲氧基-4-(1，4-苯并二噁 烷-3-甲氧基) 3，4，5-三甲氧基 2，5-二甲氧基 2-甲氧基-5-(噻吩-2-基) 3，4，5-三甲氧基 3，4-二甲氧基-5-(噻吩-2-基) 3，4-二氯-2-羟基，钠盐 2-甲氧基-5-(噻吩-2-基) 3，4-二甲氧基 2-甲氧基-5-(4-甲基噻吩-2-基) 3，4，5-三甲氧基 3，4-二甲氧基-5-(3-吡啶基) 3，4，5-三甲氧基 2，4-二甲氧基-5-(噻吩-2-基) 3，4，5-三甲氧基 5-溴-2，4-二甲氧基 3，5-二甲氧基 2-甲氧基-5-(噻吩-2-基) 4-碘-2-甲氧基 2-甲氧基-5-(噻吩-2-基) 4-(3，4-二甲氧基苄氧基)-3-甲氧 基 3，4，5-三甲氧基 4-(3，4-二甲氧基苄氧基)-3，5-二 甲氧基 3，4，5-三甲氧基 2，4，5-三甲氧基 3，4，5-三甲氧基 3，4，5-三甲氧基 2-溴-4，5-二甲氧基 3，4-二氯-2-羟基 5-溴-2-甲氧基 3-甲氧基-4-(3，4，5-三甲氧基苄 氧基) 3，4，5-三甲氧基 3-甲氧基-4-(4-吡啶基甲氧基)， 盐酸盐 2-甲氧基-5-(噻吩-2-基) 3-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基)， 氯化氢 2-甲氧基-5-(噻吩-2-基) 2-甲氧基-4-(噻吩-2-基) 3，4-二氟 3，4，5-三甲氧基 5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲氧基 3，4-二氯-2-羟基 2-甲氧基-5-(噻吩-2-基) 3，4-二甲氧基 5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲氧基 2，3，4-三甲氧基 2，4-二甲氧基-5-(噻吩-2-基) 3-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基) 2-甲氧基-5-(噻吩-2-基) 4-(呋喃-2-基甲氧基)-3，5-二甲 氧基 3，4，5-三甲氧基 4-碘-2-甲氧基 3，4，5-三甲氧基 2，4，6-三甲氧基 3-溴-4，5-二甲氧基 3，4-亚甲基二氧基 2-甲氧基-5-(5-甲基噻吩-2-基) 4-羟基-3，5-二甲氧基，钠盐 2，4-二甲氧基-5-(苯并[b]噻吩- 2-基) 3-甲氧基-4-(3-吡啶基甲氧基) 2-甲氧基-5-(噻吩-2-基) 4-甲氧基 5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲氧 基 3，5-二甲氧基-4-(3，4-亚甲基二 氧基苄氧基) 3，4，5-三甲氧基 3，5-二甲氧基-4-(噻吩-2-甲氧 基) 3，4，5-三甲氧基 3，4，5-三甲氧基 3-氟-4-甲氧基 3，4-二甲氧基 3-溴-4，5-二甲氧基 2，3，4-三甲氧基 3，4-二甲氧基-5-(噻吩-2-基) 3，5-二甲氧基-4-(3，4，5-三甲氧 基苄氧基) 3，4，5-三甲氧基 3，4，5-三甲氧基 5-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3，4-二 甲氧基 4-甲氧基 2-甲氧基-5-(噻吩-2-基) 2，6-二甲氧基 2-甲氧基-5-(噻吩-2-基) 3，4-二甲氧基 2-甲氧基-5-(噻吩-2-基) 2，4，6-三甲氧基 2-甲氧基-5-(噻吩-2-基) 3，4，5-三甲氧基 2-甲氧基-5-(噻吩-2-基) 5-(2，4-二甲氧基苯基) 3，4，5-三甲氧基 2-溴-4，5-二甲氧基 2-溴-4，5-二甲氧基 3，4，5-三甲氧基 4-羟基 3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄氧基) 3，4，5-三甲氧基 4-(4-乙氧基羰基-苄氧基)-3-甲 氧基 2-甲氧基-5-(噻吩-2-基) 4-(2，3-亚异丙基二氧基-1-丙氧 基)-3，5-二甲氧基 5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二 甲氧基 3-甲氧基-4-(4-吡啶基甲氧基) 2-甲氧基-5-(噻吩-2-基) 4-(3-乙酰基苯基)-2-甲氧基 3，4，5-三甲氧基 3，4，5-三甲氧基 3-溴-4，5-二甲氧基 3，4-亚甲基二氧基 5-溴-2-甲氧基 3，4-亚甲基二氧基 2-甲氧基-5-(噻吩-2-基) 3，4-亚甲基二氧基 2-甲氧基-5-(4-甲基噻吩-2-基) 2-甲氧基-5-(噻吩-2-基) 4-乙氧基-3-氟 3，4，5-三甲氧基 5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-羧甲 氧基-4-甲氧基，钠盐 3，4，5-三甲氧基 5-(苯并[b]噻吩-2-基)-3，4-二 甲氧基 3，4，5-三甲氧基 5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二 甲氧基 4-(4-羧基苄氧基)-3-甲氧基 2-甲氧基-5-(噻吩-2-基) 3，5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧 基) 3，4，5-三甲氧基 2，3，4-三甲氧基 5-(4-甲酰基苯基)-3，4-二甲氧基 2，4-二甲氧基 4-三氟甲基 3，4-二氟 2-甲氧基-5-(噻吩-2-基) 3，4，5-三甲氧基 氢 4-(3-氯苯基) 3，4，5-三甲氧基 3，4，5-三甲氧基 4-(噻吩-2-基) 5-(3-氯苯基)-2，4-二甲氧基 3，4，5-三甲氧基 4-(4-氨基苄氧基)-3-甲氧基 2-甲氧基-5-(噻吩-2-基) 3-甲氧基-4-(3，4-亚甲基二氧基 苄氧基) 3，4，5-三甲氧基 4-羟基-3-甲氧基 2-甲氧基-5-(噻吩-2-基) 2，3，4-三甲氧基 5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二 甲氧基 3，4，5-三甲氧基 5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-羧甲 氧基-4-甲氧基 3，5-二-叔丁基-4-甲氧基 氢 3，5-二甲氧基-4-(2-吗啉乙氧基) 5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二 甲氧基 2-甲氧基-4-(3-甲氧基苯基) 2-甲氧基-5-(噻吩-2-基) 3，4-二甲氧基 5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二 甲氧基 3，4，5-三甲氧基 4-溴 2，5-二甲氧基-4-(噻吩-2-基-甲 氧基) 2-甲氧基-5-(噻吩-2-基) 3，4-二甲氧基 4-(噻吩-2-基) 2，4-二羟基 4-羟基 5-溴-2，4-二甲氧基 3，4，5-三甲氧基 2，4，5-三乙氧基 3-溴-4，5-二甲氧基 4-甲氧基 3，4-二甲氧基 2-甲氧基-4-(噻吩-2-基) 2-甲氧基-4-(噻吩-2-基) 3，5-二-叔丁基-4-甲氧基 4-甲氧基 氢 氢 4-氟 4-氟 氢 4-硝基 4-甲氧基 氢 3，4-二氯-2-羟基 5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲氧 基 3-氯 氢 3，5-二-叔丁基-4-羟基 4-甲氧基 4-甲基 3，5-二-叔丁基-4-羟基 氢 3，5-二-叔丁基-4-羟基 3-甲氧基-4-(4-叔丁氧基-羰基氨 基苄氧基) 2-甲氧基-5-(噻吩-2-基) 氢 2，4，6-三异丙基 4-溴 3，4，5-三甲氧基 4-苄氧基-3，5-二甲氧基 3-溴-4，5-二甲氧基

其它实施方式包括下列示例化合物，或其药学可接受盐，其中各 可变基团定义如上。 其中Y是与另一杂芳基或杂环偶联的苯环。

在另一实施方式中，所述的化合物选自下列化合物： 3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]-1-(4-羧甲氧基-3，5-   二甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮钠盐； 3-[2，4-二甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-(4-羧甲氧基-3，5-二甲氧   基苯基)2-丙烯-1-酮； 3-[2，4-二甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-(4-羧甲氧基-3，5-二甲氧   基苯基)2-丙烯-1-酮钠盐； 3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]-1-(4-羟基-3，5-二甲   氧基苯基)-2-丙烯-1-酮； 3-[2，4-二甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯   基)-2-丙烯-1-酮； 3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]-1-(4-羧甲氧基-3，5-   二甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮； 3-[2，4-二甲氧基-5-(噻吩-2-基)-苯基]-1-(4-羧甲氧基-3，5-二甲氧   基苯基)-2-丙烯-1-酮； 3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-3，4-二甲氧基苯基]-1-(2，3，4-三甲氧基   苯基)-2-丙烯-1-酮； 3-[2-甲氧基-5-(4-甲基噻吩-2-基)苯基]-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-   2-丙烯-1-酮； 3-[2-甲氧基-5-(5-甲基噻吩-2-基)苯基]-1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-   丙烯-1-酮； 3-[2-甲氧基-5-(5-甲基噻吩-2-基)苯基]-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-   2-丙烯-1-酮； 3-[2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-丙烯-   1-酮； 3-[3，4-二甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-   丙烯-1-酮； 3-[2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)-苯基]-1-(3，4-二氯-2-羟基苯基)-2-丙   烯-1-酮钠盐； 3-[2-甲氧基-5-(4-甲基噻吩-2-基)苯基]-1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-   丙烯-1-酮； 3-[3，4-二甲氧基-5-(3-吡啶基)苯基]-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-   丙烯-1-酮； 3-[2，4-二甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-   丙烯-1-酮； 3-[2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-丙烯-   1-酮； 3-[2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-(4-碘-2-甲氧基苯基)-2-丙烯-   1-酮； 3-[2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-(3-甲氧基-4-(4-吡啶基甲氧基   苯基)-2-丙烯-1-酮，盐酸盐； 3-[2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-(3-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基   苯基)-2-丙烯-1-酮盐酸盐； 3-(3，4-二氟苯基)-1-[2-甲氧基-4-(噻吩-2-基)苯基]-2-丙烯-1-   酮； 3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲氧基苯基]-1-(3，4，5-三甲氧基苯   基)-2-丙烯-1-酮； 3-[2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-(3，4-二氯-2-羟基苯基)-2-丙   烯-1-酮； 3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲氧基苯基]-1-(3，4-二甲氧基苯基)-   2-丙烯-1-酮； 3-[2，4-二甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)-2-   丙烯-1-酮； 3-[2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-(3-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧苯   基)-2-丙烯-1-酮； 3-[2-甲氧基-5-(5-甲基噻吩-2-基)苯基]-1-(3，4-亚甲基二氧基苯   基)-2-丙烯-1-酮； 3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]-1-(4-羟基-3，5-二甲   氧基苯基)-2-丙烯-1-酮钠盐； 3-[2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-(3-甲氧基-4-(3-吡啶基甲氧苯   基)-2-丙烯-1-酮； 3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲氧基苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙   烯-1-酮； 3-[3，4-二甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)-2-   丙烯-1-酮； 3-[5-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3，4-二甲氧基苯基]-1-(3，4，5-三甲氧基   苯基)-2-丙烯-1-酮； 3-[2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-   酮； 3-[2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-(2，6-二甲氧基苯基)-2-丙烯-   1-酮； 3-[2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-丙烯-   1-酮； 3-[2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2-丙烯   -1-酮； 3-[2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯   -1-酮； 3-[2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-[4-(4-乙氧基羰基乙苄氧基)-   3-甲氧基苯基]-2-丙烯-1-酮； 3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]-1-[4-(2，3-亚异丙基   二氧基-1-丙氧基)-3，5-二甲氧基苯基]-2-丙烯-1-酮； 3-[2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-[3-甲氧基-4-(4-吡啶基甲氧基)   苯基]-2-丙烯-1-酮； 3-[2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-2-丙   烯-1-酮； 3-[2-甲氧基-5-(4-甲基噻吩-2-基)苯基]-1-(3，4-亚甲基二氧基苯   基)-2-丙烯-1-酮； 3-(4-乙氧基-3-氟苯基)-1-[2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-2-丙烯-   1-酮； 3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基]-1-(3，4，5-三   甲氧基苯基)2-丙烯-1-酮钠盐； 3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-4-羧甲氧基-2-甲氧基苯基]-1-(3，4，5-三   甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮； 3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-4-羧甲氧基-2-甲氧基苯基]-1-(3，4，5-三   甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮钠盐； 3-[2-羧甲氧基-4-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-(3，4，5-三甲氧基   苯基)-2-丙烯-1-酮； 3-[2-羧甲氧基-4-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-(3，4，5-三甲氧基   苯基)-2-丙烯-1-同钠盐； 3-[4-羧甲氧基-2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-(3，4，5-三甲氧基   苯基)-2-丙烯-1-酮钠盐； 3-[4-羧甲氧基-2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-(3，4，5-三甲氧基   苯基)-2-丙烯-1-酮； 3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-3，4-二甲氧基苯基]-1-(3，4，5-三甲氧基   苯基)-2-丙烯-1-酮； 3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]-1-(3，4，5-三甲氧基   苯基)-2-丙烯-1-酮； 3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]-1-(3，4，5-三甲氧基   苯基)-2-丁烯-1-酮； 3-[2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-[4-(4-羧基苄氧基)-3-甲氧基   苯基]-2-丙烯-1-酮； 3-[2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-   酮； 3-[4-(噻吩-2-基)苯基]-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮； 3-[2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-[4-(4-氨基苄氧基)-3-甲氧基   苯基]-2-丙烯-1-酮； 3-[2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-丙   烯-1-酮； 3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]-1-(2，3，4-三甲氧基   苯基)-2-丙烯-1-酮； 3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基]-1-(3，4，5-   三甲氧基苯基)2-丙烯-1-酮； 3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]-1-[3，5-二甲氧基-4-   (2-吗啉乙氧基)苯基]-2-丙烯-1-酮； 3-[2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-[2-甲氧基-4-(3-甲氧基苯基)   苯基]-2-丙烯-1-酮； 3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]-1-(3，4-二甲氧基苯   基)-2-丙烯-1-酮； 3-[2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)-苯基]-1-(2，5-二甲氧基-4-(噻吩-2-基   甲氧基)苯基)-2-丙烯-1-酮； 3-[4-(噻吩-2-基)苯基]-1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮； 3-[2-甲氧基-4-(噻吩-2-基)-苯基]-1-[2-甲氧基-4-(噻吩-2-基)苯   基)-2-丙烯-1-酮苯基]-2-丙烯-1-酮； 2-[[3，4-二甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]亚乙基]-3，4-二氢-6，7-二甲   氧基-1(2H)萘酮。 立体异构现象和同质多晶现象

应理解本发明的具有手性中心的化合物可以存在并拆分为旋光和 消旋体。一些化合物可以具有多晶现象。可以理解本发明包括本发明 化合物的任何消旋、旋光、非对映异构体、多晶型和立体异构形式， 和它们的混合物，其具有在此所需的有效特性，所属领域数种如何制 备旋光形式(例如，通过重结晶技术拆分消旋体，通过从旋光起始原 料合成，通过手性合成，或者通过色谱分离法使用手性固相)。

活动旋光物质的方法的实例是所属领域公知的，并且包括至少下 面方法：

i)  结晶的物理分离-一种手动分离各对映异构体的肉眼可

   见结晶的技术。如果存在分离对映异构体的结晶可以采

   用该技术，也就是，物质可以聚集且肉眼清楚地看到结

   晶；

ii) 联合结晶-一种从外消旋溶液独立结晶出各个对映异构

   体的技术，只有当后者可以聚集为固态时才可行；

iii) 酶促拆分法-一种借助于对映异构体与酶反应的速率

   差异将外消旋体部分或完全分离的技术；

iv) 酶促不对称合成-一种合成技术，该技术中至少一个合

   成步骤使用酶促反应来获得对映异构体纯的或富集的所

   需对映异构体的合成前体；

v)  化学不对称合成-一种合成技术，通过该技术从手性前

   体在产生不对称(也就是手性)的条件下在制备中合成出

   所需对映异构体，其可以利用手性催化剂或手性辅剂来

   荻得；

vi) 非对映异构体的分离-一种使外消旋化合物与对映异构

   体纯的试剂(手性辅剂)反应将各对映异构体转化为非对

   映异构体的技术。所得非对映异构体随后通过色谱或结

   晶法、借助于其当前更加不同的结构差异进行分离，并

   且随后除去辅剂得到所需对映异构体；

vii) 第一级和第二级不对称的转化-一种技术，通过该技

   术使得自外消旋平衡的非对映异构体在得自所需对映异

   构体的非对映异构体溶液中占优势，或者其中非对映异

   构体比所需对映异构体的优先结晶作用扰乱了该平衡，

   最后原则上使所有物质由所需对映异构体转化为结晶型

   非对映异构体。随后由非对映异构体释放出所需对映异

   构体；

viii) 动力学拆分-这种技术是指借助于对映异构体的不相

    等反应速率用手性、非外消旋试剂或催化剂在动力学条

    件下将外消旋体部分或完全拆分(或将部分拆分的化合

    物进一步拆分)；

ix)  从非外消旋前体起始的对映异构特异性合成-一种合成

    技术，通过该方法可以从非手性起始原料获得所需对映

    异构体并且立体化学的完整性在该合成过程中没有或只

    是略微受到影响；

x)   手性液相色谱-一种在液体流动相中、借助于其与固定

    相的相互作用不同来分离外消旋体的对映异构体的技

    术。固定相可以由手性材料组成或者流动相可以含有辅

    剂的手性物质以促进不同的相互作用；

xi)  手性气相色谱-一种使外消旋体挥发并借助于其在气态

    流动相中与含固定非消旋手性吸附剂相的柱子的不同相

    互作用分离对映异构体的技术；

xii) 用手性溶剂提取-一种通过借助于一种对映异构体优

    先溶解在特定手性溶剂中的溶解作用分离对映异构体的

    技术；

xiii) 转运通过手性膜-一种使外消旋体与薄膜屏障结肠的

    技术。所述的屏障一般使两种可混合流体分开，其中一

    种流体含有外消旋体，并且驱动力例如浓度或压力的差

    异可以引起优先转运穿过膜屏障。非消旋手性的膜只允

    许外消旋的一种对映异构体通过，由此达到分离。 II.定义

在此所用的术语“烷基”，除非另外说明，是指饱和直链、支链 或环状的，一级、二级或三级烃，包括但不限C1-C10的那些，并且 优选C1-C4，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲基环丙基、 丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、环丁基和(环丙基)甲基。所述的烷 基具体包括氟化烷基，例如CF3和其它卤代烷基例如CH2CF2、CF2CF3、 氯类似物等。

所述的烷基可以被一个或多个选自下列的部分选择性取代：芳 基、杂芳基、杂环、碳环、烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、芳氧基； 芳基烷氧基；杂芳氧基；杂芳基烷氧基、碳水化物、氨基酸、氨基酸 酯类、氨基酸酰胺类、糖醇、卤素、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、 酰氧基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、硝基、 氰基、巯基、酰亚胺、磺酸、硫酸盐(酯)、磺酰基、硫烷基、亚磺酰 基、氨磺酰基、羧酸酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、硫 代酸酯、硫醚、肟、肼、氨基甲酸酯、膦酸、磷酸盐、膦酸酯、次膦 酸盐(酯)、磺酰氨基、羧酰氨基、异羟肟酸、磺酰基酰亚胺、经氮连 接的被取代或未被取代的脲包括但不限于NHCONH2和NHCONHR；或任 何其它不抑制这种化合物的药理学活性的所需官能团；或者未经保 护，或根据需要被保护，这是所属领域技术人员熟知的，例如见Greene 等在“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，第二版，1991中的教导，其在此引入作为参考。

在此所用的术语“芳基”，除非另外说明，是指苯基、联苯基或 萘基，和优选苯基。所述的芳基可以被一个或多个选自下面的部分选 择性取代：烷基、杂芳基、杂环、碳环、烷氧基、芳氧基、芳氧基； 芳基烷氧基；杂芳氧基；杂芳基烷氧基、碳水化物、氨基酸、氨基酸 酯、氨基酸酰胺类、糖醇、卤素、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰 氧基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、硝基、氰 基、巯基、酰亚胺、磺酸、硫酸盐(酯)、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、 氨磺酰基、羧酸酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、硫代酸 酯、硫醚、肟、肼、氨基甲酸酯、膦酸、磷酸盐、膦酸酯、次膦酸盐 (酯)、磺酰氨基、羧酰氨基、异羟肟酸、磺酰基酰亚胺或任何其它不 抑制这种化合物的药理学活性的所需官能团，或者未经保护，或根据 需要被保护，这是所属领域技术人员熟知的，例如见Greene等在 “Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons， 第二版，1991中的教导，其在此引入作为参考。或者，芳环上的相邻 基团可以联合形成5-7员碳环、芳基、杂芳基或杂环环。在另一实施 方式中，所述的芳环由被选择性取代的环烷基(例如环戊基或环己基) 或亚烷基二氧基部分(例如亚甲基二氧基)取代。

术语“杂环”是指非芳族环状基团，其可以部分(含有至少一个 双键)或完全饱和且其中环内存在至少一个杂原子，例如氧、硫、氮 或磷。在此所用的术语“杂芳基或杂芳香基”是指芳香环中含有至少 一个硫、氧、氮或磷的芳基。杂环和杂芳基的非限定实例是吡咯烷基、 四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、 咪唑基、吡咯啉基、吡唑啉基、二氢吲哚基、二氧杂环戊烷基，或1，4- 二噁烷基、氮杂环丙烷基、呋喃基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、苯并 噁唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑、吲唑基、 1，3，5-三嗪基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、苯并 呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、 吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基、咔唑基、噁唑基、噻唑基、 苯并噻唑基、异噻唑基、1，2，4-噻二唑基、异噁唑基、吡咯基、喹唑 啉基、噌啉基、酞嗪基、黄嘌呤基、次黄嘌呤基、吡唑、咪唑、1，2，3- 三唑、1，2，4-三唑、1，2，3-噁二唑、噻嗪、哒嗪，或蝶啶基，其中所 述的杂芳基或杂环基可以选择性地被一个或多个选自与定义芳基相同 的取代基取代。杂芳基上的官能氧和氮基可以必要时或根据需要加以 保护。适当的保护基可以包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、 叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基或被取代 的三苯甲基、烷基、酰基，例如乙酰基和丙酰基，甲磺酰基，和对甲 苯磺酰基。

术语“噻吩基”是指5员环状基团，其中该环含有一个硫原则和 两个双键。噻吩基可以选择性地被一个或多个选自上文定义的芳基取 代基的部分取代。

术语“苯并噻吩基”是指5员环状基团，其中该环含有一个硫原 则和两个与苯环稠合的双键。所述的苯并噻吩基可以选择性地被一个 或多个选自上文定义的芳基取代基的部分取代。

在此所用的术语“芳烷基”，除非另外说明，是指定义如上的芳 基是通过定义如上的烷基与分子相连。所述的芳基和烷基部分可以按 照上面所述被选择性取代。

在此所用的术语“杂芳烷基”，除非另外说明，是指定义如上的 杂芳基通过定义如上的烷基与分子相连。

在此所用的术语“杂环烷基”是指杂环基通过烷基与分子相连。 所述的杂环基和烷基可以按照上面的定义被选择性取代。

在此所用的术语“芳氧基”，是指所述的芳基通过氧原子与该分 子结合。所述的芳基可以按照上文对芳基的定义被选择性取代的。

在此所用的术语“杂芳氧基”，是指杂芳基通过氧原子与分子相 连。所述的杂芳基可以按照上文对芳基的定义被选择性取代。

术语“芳烷氧基”是指芳基与经氧原子与分子相连的烷基连接。 所述的芳基和烷基可以按照上面所述被选择性取代。

术语“杂环芳烷氧基”是指杂环基与连接烷基-O-的芳基相连。 所述的杂环、芳基和烷基可以按照上面所述被选择性取代。

在此所用的术语“卤代或卤素”，包括氯、溴、碘和氟。

在此所用的术语“烷氧基”，除非另外说明，是指结构-O-烷基的 部分，其中烷基定义如上。所述的烷基可以按照上面所述被选择性取 代。烷氧基可以包括OCF3、OCH2CF3、OCF2CF3等。

在此所用的术语“烷硫基”是指经硫原则与分子相连的烷基。所 述的烷基可以按照上面所述被选择性取代。

在此所用的术语“酰基”，是指式C(O)R’的基团，其中R′是烷基、 芳基、烷芳基或芳烷基，或被取代的烷基、芳基、芳烷基或烷芳基， 其中这些基团定义如上。

在此所用的术语“糖醇”，除非另外说明，是指碳水化合物，其 中醛或酮基被还原为醇部分。本发明的糖醇也可以在一个或多个位置 选择性地取代或脱氧化。示例取代基包括氢、卤素、卤代烷基、羧基、 酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、 芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、巯基、亚胺、磺酰 基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基(sulfamonyl)、酯、羧酸、酰胺、 氨基酸、氨基酸酯和酰胺类、膦酰基、氧膦基、磷酰基、硫代酸酯、 硫醚、肟、肼、氨基甲酸酯、膦酸、膦酸酯，或任何其它不抑制该化 合物的药理学活性的可变官能团。具体示例取代基包括氨和卤素，特 别是氟。所述的取代基或糖醇可以未经保护，或者根据需要被保护， 这是所属领域技术人员熟知的。例如见Greene等，在“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley和Sons，第二版，1991， 中的教导，其在此引入作为参考。

所述的糖醇可以具有3、4、5、6或7个碳。适用糖醇的实例是 那些由单糖的还原作用衍生的糖醇，具体包括那些由吡喃糖和呋喃糖 的还原衍生得到的糖。

在此所述的术语″碳水化物″，除非另外说明，是指碳、氢和氧的 化合物，其含有与至少两个羟基联合的醛或酮基。本发明的碳水化物 也可以在一个或多个位置上被选择性地取代或脱氧化。因此碳水化物 包括被取代的和未被取代的单糖、二糖、低聚糖和多糖。糖类可以是 醛糖或酮糖或，并且可以含有3、4、5、6或7个碳。一个实施方式 中所述的碳水化物是单糖类。在另一实施方式中所述的碳水化物是吡 喃糖和呋喃糖。

吡喃糖和呋喃糖的非限定实例包括苏糖、核酮糖、酮糖、龙胆二 糖、醛糖、丁醛糖、戊醛糖、己醛糖、己酮糖、酮丁糖、戊酮糖、赤 藓糖、苏阿糖、核糖、脱氧核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、阿洛糖、 阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖(glactose)、塔 罗糖、赤藓酮糖、核酮糖、木酮糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格 糖、右旋糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖、纤维素、醛糖、直链淀粉、palatinose、 海藻糖、松二糖、纤维二糖、支链淀粉、葡糖胺、甘露糖胺、岩藻糖、 phamnose、葡萄糖醛酸酯、葡萄糖酸盐、葡糖酸内酯(glucono- lactohe)、胞壁酸、阿比可糖、鼠李糖、葡糖酸、葡萄糖醛酸，和半 乳糖胺。

所述的碳水化合物可以选择性地在任何相应C位置脱氧化，和/ 或被一个或多个部分取代例如氢、卤素、卤代烷基、羧基、酰基、酰 氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨 基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、巯基、亚胺、磺酰基、硫 烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、氨基酸、氨基酸酯、 酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、硫代酸酯、硫醚、肟、肼、氨基甲 酸酯、膦酸、膦酸酯，或任何其它不抑制该化合物的药理学活性的可 变官能团。具体示例的取代基包括氨和卤素，特别是氟。所述的取代 基或碳水化合物可以未经保护，或者根据需要被保护，这是所属领域 技术人员熟知的。例如见Greene等，在“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley和Sons，第二版，1991，中的教导，其在 此引入作为参考。

在此所用的术语″被保护″，除非另外定义，是指添加到氧、氮或 磷原子上以便防止其进一步反应或其它目的的基团。许多氧和氮的保 护基是有机合成领域技术人员熟知的。在此所用的术语“芳基”，除 非另外说明，是指苯基、联苯基或萘基，和优选苯基。所述的芳基可 以被一个或多个选自下列的部分选择性取代：羟基、氨基、烷基氨基、 芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸盐(酯)、膦酸、 磷酸盐，或膦酸酯；或者未保护，或根据需要被保护，这是所属领域 技术人员熟知的，例如见Greene等在“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，第二版，1991中的教导。

在此所用的术语″患者″是指温血动物或哺乳动物，特别是人，其 需要本发明所述的支链。在此所用的术语“宿主”是指单细胞或多细 胞生物，包括细胞系和动物，优选人。 III.药学可接受盐制剂

在所述化合物碱性或酸性足以形成稳定的无毒酸或碱盐的情况 中，所述的化合物作为药学可接受盐的给药可能是适宜的。术语″药 学可接受盐″或″复合物″是指保持本发明化合物的预期生物活性且具 有最小不良毒理学足以的盐或复合物。

药学可接受盐的示例是与酸形成的有机酸加成盐，其形成生理可 接受阴离子，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二 酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐 和α-甘油基磷酸盐。也可以形成适当的无机盐，包括硫酸盐、硝酸盐 和碳酸氢盐和碳酸盐。或者，所述的药学可接受盐可以用足够碱性的 化合物制成，例如氨与适当酸得到生理可接受阴离子。也可以制备羧 酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。

此类盐的非限定实例是(a)与无机酸形成的酸加成盐(例如盐酸、 氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)，和与有机酸形成的盐，有机酸例如 是乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、 扑酸、藻酸、多谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和多半乳糖醛酸；(b)与 金属阳离子形成的碱加成盐，例如锌、钙、铋、钡、镁、铝、铜、钴、 镍、镉、钠、钾等，或与氨、N，N-二苄基乙二胺、D-葡糖胺、四乙铵 或乙二胺生成的阳离子形成碱加成盐；或(c)(a)和(b)的组合；例如 鞣酸锌盐等。这个定义还包括所属领域技术人员熟知的药学可接受季 铵盐。其具体包括式-NR+A-的季铵盐，其中R定义如上且A是抗衡离 子，包括氯离子、溴离子、碘离子、-O-烷基、甲苯磺酸根、甲基磺 酸根、磺酸根、磷酸根，或羧酸根(例如苯甲酸根、琥珀酸根、乙酸 根、羟乙酸根、马来酸根、柠檬酸根、酒石酸根、抗坏血酸根、苯甲 酸根、肉桂酸根(cinnamoate)、扁桃酸根、benzyloate和二苯乙酸根)。

药学可接受前药是指在宿主中代谢，例如水解或氧化，生成本发 明所述化合物的化合物。前药的典型实例包括在活性化合物的官能团 上具有生物上不稳定的保护基的化合物。前药包括可以通过氧化、还 原、胺化、去氨基化、羟基化、脱羟基化、水解、脱水、烷基化、脱 烷基化、酰化、去酰化、磷酰基化、去磷酰基产生所述的活性化合物 的化合物。本发明的化合物具有抗炎活性，或代谢成为具有这样活性 的化合物。

任何在此所述的化合物可以作为前药给药以提高活性、生物利用 度、稳定性，或者改变化合物的性质。许多前药配体是公知的。糖醇， 所述的化合物的烷基化作用、酰化作用或其它亲脂性修饰作用将增高 所述查耳酮的稳定性。可以代替化合物上一个或多个氢的取代基的实 例是烷基、芳基、甾醇、碳水化物，包括糖，1，2-二酰基甘油和醇。 R.Jones和N.Bischofberger在Antiviral Research，27(1995)1- 17中描述详多。任何这些可以与所公开的化合物联合使用以获得预期 效果。 IV.炎性疾病

本发明的化合物可以用来治疗任何VCAM介导的疾病。VCAM在多 种疾病状态下增量调节，包括但不限于关节炎、哮喘、皮炎、牛皮癣、 胆囊纤维变性、移植后晚期和慢性实体器官排斥、多发性硬化、系统 性红斑狼疮、炎性肠病、自身免疫性糖尿病、糖尿病性视网膜病、鼻 炎、缺血性再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、慢性阻塞性肺病 (COPD)、肾小球肾炎、格雷夫斯氏病、胃肠道变应性，和结膜炎

关节炎的非限定实例包括类风湿病(例如软组织风湿病和非关节 风湿病、纤维肌痛、纤维组织炎、肌肉风湿病、肌筋膜疼痛、肱骨上 踝炎、寒肩(frozen shoulder)、Tietze氏综合征、筋膜炎、肌腱炎、 腱鞘炎、粘液囊炎)、不成熟慢性病、脊椎关节病(强直性脊椎炎)、 骨关节炎、高尿酸血和急性痛风、慢性痛风和系统性红斑狼疮有关的 关节炎。

由VCAM-1介导的人内皮疾病包括牛皮癣、湿疹性皮炎、卡波济 氏肉瘤，以及平滑肌细胞的增生疾病。

在另一实施方式中，本文公开的化合物可以选择用来治疗单核白 细胞介导的抗炎性病症。

在一个实施方式中，选择本发明的化合物来预防或治疗组织或器 官移植排斥。器官或组织移植排斥的治疗和预防包括，但不限于接受 者的心脏、肺、心肺联合、肝脏、肾脏、胰腺、皮肤、脾、小肠和角 膜移植物的处理。所述的化合物也可以用于移植物抗宿主疾病的预防 或治疗中，例如有时在骨髓移植后出现的移植物抗宿主疾病。

在另一实施方式中，在此所述的化合物同时适用于心血管疾病的 基础和辅助医学治疗。所述的化合物可以用于例如冠状病症的基础治 疗中，包括动脉粥样硬化、血管成形术后再狭窄、冠状动脉疾病和心 绞痛。可以施用所述的化合物来治疗无法通过手术和血管成形术治疗 的小血管疾病，或其它其中不能选用手术的血管疾病。所述的化合物 也可以用来在血管再成形治疗之前稳定患者。

除抑制VCAM-1的表达以外，二取代的1，3-二-(被取代的苯基)-2- 丙烯-1-酮具有抑制单核细胞化学引诱物蛋白-1(MCP-1)和平滑肌增生 的附加性质。MCP-1是由内皮细胞、平滑肌细胞以及巨噬细胞产生的 化学引诱物蛋白。MCP-1促进内皮细胞上整联蛋白的激活，由此有利 于白细胞向VCAM-1粘着，和MCP-1是单核细胞的一种化学引诱物。 现已证实MCP-1在许多慢性炎性疾病(包括动脉粥样硬化、类风湿性 关节炎和哮喘)中的白细胞募集中发挥作用。其表达在这些疾病中被 增量调节，因此对MCP-1表达的抑制作用将成为抗炎治疗剂的所需性 质。此外，平滑肌细胞增生和造成的组织改型和器官功能降低也是许 多慢性炎性疾病(包括动脉粥样硬化、慢性移植排斥和哮喘)的另一特 征。对平滑肌细胞过度增生的抑制作用是治疗性化合物的另一所需性 质。 V.联合和交替疗法

任何本文公开的化合物抗炎与第二种生物活性剂联合或交替给药 以提高对抗靶疾病的有效性。

在联合疗法中，一起施用有效剂量的两种或多种药物，而在交替 疗法中连续依次施用有效剂量的各药物。所述的剂量将取决于药物的 吸收作用、灭活和排泄速率以及所属领域已知的那些其它因素。应注 意剂量值也随着被减轻病症的严重性而改变。进一步理解为对于特定 对象，具体剂量方案和时间表应该根据个体需要和给予或监督给予该 组合物人员的专业判断力随时进行调整。

通过将所述的化合物与第二种并且可能与第三种诱发不同于主药 的生物途径的药物联合或交替给药，可以延长、扩增或恢复药物的功 效。或者，所述的药物的药代动力学、生物分布或其它参数可以通过 上述联合或交替疗法而改变。通常，联合疗法在传统上优于交替疗法， 因为它对病症同时产生多重压力。 

任何交替方法均可以使用为患者提供治疗。交替方式的非限定实 例包括给予1-6周的有效量的一种药物，随后给予1-6周的有效量的 第二种药物。交替给药时间表可以包括非治疗期。联合疗法一般包括 同时给予有效比例的两种或多种活性剂。

可以与本发明的查耳酮类化合物联合或交替使用的具体药物的示 范实例就哮喘和关节炎进行描述。下列药物或其它药物可以交替使用 来治疗患有任何部分IV中所列的或VCAM或MCP-1介导的其它疾病的 宿主。治疗心血管疾病的第二生物活性剂的示例也在下文中描述。 哮喘

在一个实施方式中，本发明的化合物与肝素、呋噻米、雷尼替丁、 影响呼吸功能的药物例如DNA酶、免疫抑制剂、IV(球蛋白、醋竹桃 霉素、环孢菌素(Neoral)、氨甲蝶呤、FK-506、金化合物例如硫代苹 果酸金钠(金硫丁二钠)、血小板激活因子(PAF)拮抗剂如血栓烷抑制 剂、白三烯-D4-受体拮抗剂例如Accolate(zafirlukast)、Ziflo(齐 留通)、白三烯C1或C2拮抗剂和白三烯合成的抑制剂例如治疗哮喘的 齐留通，或可诱导氧化氮合酶抑制剂，联合或交替给药。

在另一实施方式中，活性化合物与一种或多种其它预防药联合或 交替给药。在交替或联合疗法中可以使用的预防药的实例包括但不限 于色甘酸钠、Intal(色甘酸钠，Nasalcrom，Opticrom，Crolom， Ophthalmic Crolom)、Tilade(奈多罗米，奈多罗米钠)和酮替酚。

在另一实施方式中，所述的活性化合物与一种或多种其它β2-肾上 腺素能激动剂(β激动剂)联合或交替给药。可以在交替或联合疗法中 使用的β2-肾上腺素能激动剂(β激动剂)的实例包括但不限于沙丁胺醇 (舒喘灵、舒喘宁、平喘宁)、特布他林、吡丁醇(吡布特罗)、Serevent(沙 美特罗)、肾上腺素、奥西那林(Alupent、异丙喘宁)、叔丁喘宁 (Bricanyl、Brethaire、特布他林硫酸盐)、比托特罗(双甲苯苄醇)、 异丙肾上腺素、异丙托溴铵、班布特罗盐酸盐、比托特罗甲磺酸盐、 溴噁特罗、卡布特罗盐酸盐、克仑特罗盐酸盐、氯丙那林盐酸盐、噁 非特罗(efirmoterol)富马酸盐、麻黄(生物碱的来源)、麻黄碱(麻黄 碱盐酸盐、麻黄碱硫酸盐)、乙基麻黄素盐酸盐、乙诺那林盐酸盐、 非诺特罗盐酸盐、盐酸己双肾上腺素、异他林盐酸盐、、异丙肾上腺 素、马布特罗、甲氧那明盐酸盐、甲基麻黄碱盐酸盐、奥西那林硫酸 盐、苯福林酸酒石酸盐、苯丙醇胺(苯基丙醇胺polistirex、苯丙醇 胺硫酸盐)、吡布特罗乙酸盐、丙卡特罗盐酸盐、普罗托醇盐酸盐、 伪麻黄碱(伪麻黄碱polixtirex、伪麻黄碱单宁酸盐、伪麻黄碱盐酸 盐、伪麻黄碱硫酸盐)、瑞普特罗盐酸盐、利米特罗氢溴化物、利托 君盐酸盐、沙美特罗xinafoate、特布他林硫酸盐、曲托喹酚水合物 和妥洛特罗盐酸盐。

在另一实施方式中，所述的活性化合物与一种或多种其它皮质类 固醇类联合或交替给药。可以在交替或联合疗法中使用的皮质类固醇 的实例包括但不限于糖皮质激素(GC)、Aerobid(Aerobid-M、氟尼缩 松)、Azmacort(曲安奈德)、Beclovet(Vanceril、倍氯米松二丙酸盐)、 Flovent(氟替卡松)、Pulmicort(布地奈德)、泼尼松龙、氢化可的松、 肾上腺素、阿氯米松、醛甾酮、安西奈德、二丙酸氯地米松、Bendacort、 倍他米松(醋酸倍他米松、苯甲酸倍他米松、二丙酸倍他米松、磷酸 倍他米松钠、戊酸倍他米松)、布地奈德、Ciclomethasone、环丙奈 德、丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他松、新戊酸氯可托龙、氯泼尼醇、醋 酸可的松、可的伐唑、地夫可特、醋酸脱氧皮质酮(脱氧皮质酮特戊 酸酯)、地泼罗酮、地奈德、去氧米松、地塞米松(醋酸地塞米松、异 烟酸地塞米松、磷酸地塞米松、地塞米松间磺苯酸钠、地塞米松磷酸 钠)、醋酸二氯松、二醋酸二氟松、戊酸二氟米松、二氟泼尼酯、多 泼尼酯、恩甲羟松、氟扎可特、氟氯奈德、醋酸氟氢可的松、氟米松 (特戊酸二氟美松)、氟尼缩松、氟轻松、氟轻松醋酸酯、氟可丁丁酯、 氟可龙(己酸氟可龙、特戊酸氟可龙)、氟米龙(醋酸氟米龙)、醋酸氟 泼尼龙、氟泼尼龙、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、 丙酸Halobetasol、卤米松、盐酸氢可他酯、氢化可的松(醋酸氢化可 的松、丁酸氢化可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、氢化可的松半琥酯、 磷酸氢化可的松钠、琥珀酸氢化可的松钠、戊酸氢化可的松)、甲羟 松、甲泼尼松、甲泼尼龙(醋酸甲强龙、甲泼尼龙半琥酯、琥珀酸甲 泼尼龙钠)、莫米松糠酸酯、醋酸帕拉米松、泼尼卡酯、盐酸泼尼索 酯、强的松龙(强的松龙醋酸酯、强的松龙半琥酯、强的松龙己酸酯、 强的松龙特戊酸酯、强的松龙间磺苯酸钠、强的松龙磷酸钠、强的松 龙琥珀酸钠、强的松龙硬脂酸乙醇酸酯、强的松龙叔丁乙酯)、泼尼 松(醋酸泼尼松)、泼尼立定、普西奈德、利美索龙、肾上皮质 (Suprarenal Cortex)、特戊酸替可的松、曲安西龙(曲安奈德、二醋 酸曲安西龙和己曲安奈德)。

在另一实施方式中，所述的化合物与一种或多种抗组胺药物(H1 受体拮抗剂)联合或交替给药。可以在交替或联合疗法中使用的抗组 胺药(H1受体拮抗剂)包括烷基胺类、乙醇胺类乙二胺、哌嗪类、哌啶 类或吩噻嗪类。抗组胺药物的一些非限定实例是氯苯那敏(朴尔敏、 氯苯吡胺)、Atrohist(溴苯吡胺、Bromarest、Bromfed、马来酸溴苯 吡胺)、Actidil(曲普利啶)、Dexchlor(Poladex、Polaramine、右氯 苯那敏)、苯海拉明(苯海拉明)、氯苯苄咯(氯马斯汀)、Dimetabs(晕 海宁、茶苯海明、Marmine)、PBZ(曲吡那敏)、美吡拉敏、苯甲嗪(赛 克利嗪)、Zyrtec(西替利嗪)、羟嗪、Antivert(氯苯甲嗪、Bonine)、 Allegra(fexofenadine)、Hismanal(阿司咪唑)、Claritin(氯雷他 定)、Seldane(特非那定)、Periactin(赛庚啶)、Nolamine(苯茚胺、 Nolahist)、Phenameth(异丙嗪、非那根)、盐酸甲吡咯嗪(甲地嗪)和 酒石酸异丁嗪(阿利马嗪)。

或者，本发明的化合物与下列联合或交替给药 (a)黄嘌呤类和甲基黄嘌呤类，例如Theo-24(茶硷、Slo-Phylline、 Uniphyllin、Slobid、Theo-Dur)、胆茶碱(oxitriphylline)、氨茶 碱； (b)抗胆碱能药物(抗毒草硷药物)，例如颠茄生物碱、异丙托铵(异丙 托溴铵)、阿托品、氧托溴铵； (c)磷酸二酯酶抑制剂，例如扎达维林； (d)钙拮抗剂，例如硝苯地平；或 (e)钾激活剂，例如色满卡林用于治疗哮喘。 关节炎疾病

在一个实施方式中，本发明的化合物也可以与下列药物联合或交 替给药：阿扎丙宗、阿米替林、木瓜凝乳蛋白酶、胶原酶、环苯扎林、 地西泮、氟西汀、维生素B6、腺苷蛋氨酸、双醋瑞因、葡糖胺、hylan(透 明质酸酯)、米索前列醇、对乙酰氨基酚、超氧化歧化酶模拟物、TNFα 受体拮抗剂、TNFα抗体、P38激酶抑制剂、三环类抗抑郁药、cJun激 酶抑制剂或免疫抑制剂、IVγ球蛋白、醋竹桃霉素、环孢菌素(Neoral)、 氨甲蝶呤、FK-506、金化合物例如硫代苹果酸金钠(金硫丁二钠)、血 小板活化因子(PAF)拮抗剂例如血栓烷抑制剂、白三烯-D4-受体拮抗剂 例如Accolate(zafirlukast)、Ziflo(齐留通)、白三烯C1或C2拮抗 剂和白三烯合成的抑制剂例如治疗哮喘的齐留通，或可诱导氧化氮合 酶抑制剂。

在另一实施方式中，所述的活性化合物与一种或多种其它皮质类 固醇类联合或交替给药。可以在交替或联合疗法中使用的皮质类固醇 的实例包括但不限于糖皮质激素(GC)、Aerobid(Aerobid-M、氟尼缩 松)、Azmacort(曲安奈德)、Beclovet(Vanceril、倍氯米松二丙酸盐)、 Flovent(氟替卡松)、Pulmicort(布地奈德)、泼尼松龙、氢化可的松、 肾上腺素、阿氯米松、醛甾酮、安西奈德、二丙酸氯地米松、Bendacort、 倍他米松(醋酸倍他米松、苯甲酸倍他米松、二丙酸倍他米松、磷酸 倍他米松钠、戊酸倍他米松)、布地奈德、Ciclomethasone、环丙奈 德、丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他松、新戊酸氯可托龙、氯泼尼醇、醋 酸可的松、可的伐唑、地夫可特、醋酸脱氧皮质酮(脱氧皮质酮特戊 酸酯)、地泼罗酮、地奈德、去氧米松、地塞米松(醋酸地塞米松、异 烟酸地塞米松、磷酸地塞米松、地塞米松间磺苯酸钠、地塞米松磷酸 钠)、醋酸二氯松、二醋酸二氟松、戊酸二氟米松、二氟泼尼酯、多 泼尼酯、恩甲羟松、氟扎可特、氟氯奈德、醋酸氟氢可的松、氟米松 (特戊酸二氟美松)、氟尼缩松、氟轻松、氟轻松醋酸酯、氟可丁丁酯、 氟可龙(己酸氟可龙、特戊酸氟可龙)、氟米龙(醋酸氟米龙)、醋酸氟 泼尼龙、氟泼尼龙、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、 丙酸Halobetasol、卤米松、盐酸氢可他酯、氢化可的松(醋酸氢化可 的松、丁酸氢化可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、氢化可的松半琥酯、 磷酸氢化可的松钠、琥珀酸氢化可的松钠、戊酸氢化可的松)、甲羟 松、甲泼尼松、甲泼尼龙(醋酸甲强龙、甲泼尼龙半琥酯、琥珀酸甲 泼尼龙钠)、莫米松糠酸酯、醋酸帕拉米松、泼尼卡酯、盐酸泼尼索 酯、强的松龙(强的松龙醋酸酯、强的松龙半琥酯、强的松龙己酸酯、 强的松龙特戊酸酯、强的松龙间磺苯酸钠、强的松龙磷酸钠、强的松 龙琥珀酸钠、强的松龙硬脂酸乙醇酸酯、强的松龙叔丁乙酯)、泼尼 松(醋酸泼尼松)、泼尼立定、普西奈德、利美索龙、肾上皮质 (Suprarenal Cortex)、特戊酸替可的松、曲安西龙(曲安奈德、二醋 酸曲安西龙和己曲安奈德)。

在另一实施方式中，所述的化合物与一种或多种其它非甾类抗炎 药物(NSAIDS)联合或交替给药。可以在交替或联合疗法中使用的 NSAIDS是羧酸类、丙酸类、灭酸酯类、乙酸类、吡唑酮类、oxicans、 烷酮类、金化合物和其它抑制前列腺素合成的物质，优选选择性地抑 制环加氧酶-2(COX-2)。COX-2抑制剂的一些非限定实例是 Celebrex(celecoxib)和Vioxx(rofacoxib)。NSAIDS的一些非限定实 例是阿斯匹林(乙酰水杨酸)、Dolobid(二氟尼柳)、Disalcid(双水杨 酯、水杨酰水杨酸酯)、Trisilate(三水杨酸胆碱镁)、水杨酸钠、 Cuprimine(青霉胺)、Tolectin(托美丁)、布洛芬(Motrin、Advil、 Nuprin Rufen)、萘普生(萘普生、Anapfox、萘普生钠)、Nalfon(非 诺洛芬)、Orudis(酮洛芬)、Ansaid(氟比洛芬)、Daypro(奥沙普秦)、 甲氯灭酸盐(甲氯芬那酸、甲氯芬那酸钠)、甲灭酸、Indocin(消炎痛)、 苏灵大(舒林酸)、tohnetin、Voltaren(双氯芬酸)、Lodine(依托度 酸)、酮咯酸、保泰松(苯丁唑酮)、羟基保泰松(羟布宗)、吡罗昔康(炎 痛喜康)、萘普酮(萘丁美酮)、硫代苹果酸金钠(金硫丁二钠)、瑞得(金 诺芬)、金硫葡萄糖(金硫葡糖)、对乙酰氨基酚、秋水仙碱、Zyloprim(别 嘌醇)、丙磺舒(羧苯磺胺)、Anturane(磺吡酮)、Plaquenil(羟氯喹)、 醋氯芬酸、阿西美辛、乙酰苯胺、阿克他利、阿氯芬酸、阿明洛芬、 阿洛普令、阿斯匹林铝、氯芬酸钠、氨基比林、氨丙吡酮、水杨酸铵、 安吡昔康、水杨酸戊酯、阿尼罗酸、阿斯匹林、金诺芬、金硫葡糖、 Aurotioprol、阿扎丙宗、苄达酸(苄达酸赖氨酸)、贝诺酯、苯噁洛 芬、苄哌立隆、盐酸苄达明、水杨酸龙脑酯、溴芬酸钠、丁苯羟酸、 丁丙二苯肼钙、布替巴芬钠、辣椒辣素、卡巴匹林钙、卡洛芬、氯西 诺嗪、三水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、桂美辛、氯非沙胺、氯非宗、 氯美辛、氯尼辛、氯西他朵、聚花伞素、双醋瑞因、双氯芬酸(双氯 芬酸二铵盐，双氯芬酸钾、双氯芬酸钠)、水杨酸二乙胺盐、二乙基 水杨酰胺、联苯吡胺、二氟尼柳、安乃近、屈奄昔康、依匹唑、乙水 杨胺、依特柳酯、水杨酸乙酯、依托度酸、依托芬那酯、联苯乙酸、 芬布芬、芬氯酸、非诺洛芬钙、芬替酸、非普地醇、非普拉宗、夫洛 非宁、氟芬那酸(flufenamic)、氟诺洛芬、氟比洛芬(氟比洛芬钠)、 磷柳酸、Furprofen、格拉非宁、葡美辛、水杨酸羟二醇、Gold Keratinate、Harpagophytum Procumbens、异丁芬酸、布洛芬、异丁 普生、水杨酸咪唑、吲哚美辛(吲哚美辛钠)、吲哚洛芬、伊胺法宗 (Isamifazone)、异尼辛、伊索昔康、凯布宗、酮洛芬、酮咯酸氨丁 三醇、水杨酸锂、氯那唑酸钙、芬诺昔康、氯索洛芬钠、赖氨酸阿斯 匹林、水杨酸镁、甲氯灭酸钠、甲灭酸、美洛昔康、Methyl Butetisalicylate、龙胆酸盐甲酯、水杨酸甲酯、甲嗪酸、 Metifenazone、莫非布宗、莫苯唑酸、盐酸苯吗比林、吗尼氟酯 (Morniflurnate)、水杨酸吗啉、萘普酮、萘普生(萘普生钠)、尼芬 那宗、尼氟灭酸、尼美舒利、奥沙美辛、噁丙嗪、羟吲达酸、羟布宗、 帕沙米特、保泰松、盐酸非尼拉朵、盐酸哌西那朵、水杨酸吡考胺盐、 吡酮洛芬、吡拉唑酸、吡罗昔康、吡洛芬、普拉洛芬、普拉诺柳、马 来酸丙谷美辛、普罗喹宗、丙替嗪酸、雷米那酮、醋水杨胺、水杨酸 乙酸(Salamidacetic Acid)、水杨酰胺、Salix、水杨酸苯酯、双水 杨酯、金硫丁二钠、龙胆酸钠、水杨酸钠、硫代水杨酸钠、舒林酸、 超氧化歧化酶(奥古蛋白、Pegorgotein、Sudismase)、舒洛芬、琥布 宗、替尼达帕钠、替诺昔康、四氢甲吲胺、水杨酸氢糠酯、噻洛芬酸 (Tiaprofenic)、盐酸羟哌噻酮、盐酸替诺立定、托芬那酸、托美丁 钠、水杨酸三乙醇胺盐、乌芬那酯、扎托洛芬、齐多美辛和佐美酸钠。 心血管疾病

适合与本发明的化合物联合用于治疗心血管疾病的化合物包括多 种治疗性化合物。

譬如，回肠胆酸转运蛋白(IBAT)抑制剂适用于本发明，并且公开 在专利申请号PCT/US95/10863，其在此引入作为参考。更多的IBAT 抑制剂公开在PCT/US97/04076中，其在此引入作为参考。适用于本 发明的其他IBAT抑制剂还公开在U.S.申请系列号08/816,065，其 在此引入作为参考。更多的适合于本发明的IBAT抑制剂化合物在WO 98/40375和WO 00/38725中加以描述，其在此引入作为参考。其他适 合于本发明的IBAT抑制剂化合物公开在U.S.申请系列号08/816, 065，其在此引入作为参考。

另一方面，第二种生物活性药物是他汀类(statins)。斯汀类通 过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶来降低胆固醇， 该酶在胆固醇生物合成途径中是一种关键酶。他汀类可以减少肝脏胆 固醇的生物合成，提高LDL受体的生成，由此降低血浆总胆固醇和LDL 胆固醇(Grundy，S.M.New Engl.J.Med.319，24(1988)；Endo， A.J Lipid Res.33，1569(1992))。根据所用的药物和剂量，他汀 类可以降低血浆甘油三酯水平并可以提高HDL的浓度。市场上常见的 他汀类是洛伐他汀(Merck)、辛伐他汀(Merck)、普伐他汀(Sankyo和 Squibb)和氟伐他汀(Sandoz)。第五种他汀类药物，阿托他汀 (atorvastatin)(Parke-Davis/Pfizer)，最近刚刚进入到他汀类市场 中。任何这些他汀类药物或治疗剂(thers)可以与本发明的查耳酮联 合。

适合于本发明的联合疗法和方法的MTP抑制剂化合物包括多种多 样的结构和官能团。本发明感兴趣使用的一些MTP抑制剂化合物公开 在WO 00/38725中，其内容在此引入作为参考。这些治疗性化合物的 内容可以参见 Science， 282，23 October 1998，pp.751-754，其在 此引入作为参考。

适合于本发明的联合疗法和方法的胆固醇吸收拮抗剂化合物包括 多种多样的结构和官能团。本发明特别感兴趣使用的一些胆固醇吸收 拮抗剂描述在U.S.专利号5,767,115，其在此引入作为参考。本发明 特别感兴趣使用的其他胆固醇吸收拮抗剂化合物，和制备此类胆固醇 吸收拮抗剂化合物的方法公开在U.S.专利号5,631,365，其在此引入 作为参考。

适合本发明的联合疗法的多种植物甾醇类由Ling和Jones描述 在″Dietary Phytosterols：A Review of Metabolism，Benefits和 Side Effects，″ Life Sciences， 57(3)，195-206(1995)中。非限定 地，在本发明中使用的一些具体植物甾醇是氯贝特、非诺贝特、环丙 贝特、苯扎贝特、吉非贝齐。上述化合物的结构可以参见WO 00/38725。

植物甾醇在Nes( Physiology and Biochemistry of Sterols， American油Chemists′Society，Champaign，Ill.，1991，表7-2) 中也作了全面描述。在植物甾醇中尤其优选在本发明的联合疗法中使 用的是饱和植物甾醇类或甾烷醇。其他甾烷醇类也由Nes(Id.)作了描 述且适用于本发明的联合疗法。在本发明的联合疗法中，植物甾醇优 选包括甾烷醇。在一个优选实施方式中甾烷醇是菜油甾烷醇。在另一 优选实施方式中甾烷醇是胆甾烷醇。在另一优选实施方式中甾烷醇是 谷甾烷醇(clionastanol)。在另一优选实施方式中甾烷醇是粪甾烷 醇。在另一优选实施方式中甾烷醇是22，23-二氢菜子甾烷醇。在另一 实施方式中甾烷醇是表胆甾烷醇。在另一优选实施方式中甾烷醇是岩 藻甾烷醇。在另一优选实施方式中甾烷醇豆甾烷醇。

本发明的另一实施方式包括本发明的化合物与HDLc升高剂的治 疗性联合。一方面，第二种的HDLc升高剂可以是CETP抑制剂。适用 于本发明的各种CETP抑制剂化合物分开公开在WO 00/38725，其内容 在此引入作为参考。其他适用于本发明的各种CETP抑制剂化合物独 立描述在WO 99/14174、EP818448、WO 99/15504、WO 99/14215、WO 98/04528和WO 00/17166，它们的内容在此引入作为参考。适用于本 发明的各种其他CETP抑制剂化合物分别描述在WO 00/18724、WO 00/18723和WO 00/18721中，其内容在此引入作为参考。适用于本发 明的另外的各种CETP抑制剂化合物分别描述在WO 98/35937，其内容 在此引入作为参考。

另一方面，第二中生物活性剂可以是纤维酸衍生物。适合于本发 明的联合疗法和方法的纤维酸衍生物包含多种多样的结构和官能团， 其业已在现有技术中报告和公开。

在另一实施方式中本发明包括本发明的化合物与抗高血压药的治 疗性联合。高血压被定义为持续血压高。在另一实施方式中，所述的 查耳酮与ACE抑制剂、β肾上腺素能阻滞剂、α肾上腺素能阻滞剂、血 管紧张肽II受体拮抗剂、血管扩张药和利尿剂。 VI.药物组合物

任何患有上述任意病症的宿主生物，包括患者、哺乳动物，特别 是人，可以通过施用一种组合物来治疗，该组合物选择性地在药学可 接受载体或稀释剂中含有有效量的式(I)的化合物或其药学可接受 盐。

组合物可以以任何所需方式给药，包括口服、局部、非肠道、静 脉内、真皮内、关节内、滑膜内、鞘内、动脉内、心内、肌肉内、皮 下、眶内、囊内、脊柱内、胸骨内、局部、透皮贴剂、经直肠、阴道 或尿道栓剂、腹膜、经皮、经鼻喷雾、手术植入、内部手术涂剂、浸 渍泵或经导管。在一个实施方式中，所述的药物和载体以缓释制剂给 药，例如植入物、大丸剂、微粒、微球、纳米粒和纳米球。有关药物 制剂的标准信息，参见Ansel等在“Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems”，Sixth Edition，Williams & Wilkins(1995)。

利用常规技术丙通过观察类似情况下所获得的结果可以很容易地 决定适合上述病症的有效剂量。在决定有效剂量时，应考虑许多因素， 包括但不限于：患者的种族；其体重、年龄和总体健康；所涉及的具 体疾病；该疾病的牵涉程度或严重性；患者个体的反应；所施用的具 体化合物；给药的方式；所施用制剂的生物利用度特性；所选择的剂 量方案；和使用的联用药物。对于所有上述病症的典型全身性剂量是 0.1mg/kg-500mg/kg体重/天，可以是一个日剂量或每天分开给药。对 于上述病症的优选剂量是5-1500mg/天。对于预定病症的更优选剂量 是25-750mg/天。疾病涂敷的典型剂量是0.001-100％(重量)的活性化 合物。

所述的化合物应给予足够长的时间以减轻不良症状和与被治疗病 症有关的临床征兆。

所述的活性化合物以足以在体内给患者传递治疗量的化合物且没 有严重毒性作用的量含在药学可接受载体和稀释剂中。

所述活性化合物在药物组合物中的浓度应依赖于药物的吸收作 用、灭活和排泄速率以及所属领域技术人员已知的其他因素。应该注 意剂量值还应根据被治疗的病症的严重性而改变。还应该理解，对于 任何具体对象，具体的剂量方案应该随时间根据个体需要和施用或指 导组合物给药的人员的职业判断来调整，并且上述剂量范围仅仅是举 例并且不对所述的组合物的范围和实施构成限定。活性成分可以即时 给药，或者可以在不同的时间间隔分为多个较小的剂量给药。

对于系统性给药来说活性化合物的优选给药方式是口服。口服组 合物一般含有惰性稀释剂或可食用载体。它们可以包封在明胶胶囊中 或压缩为片剂。鉴于口服治疗给药的目的，活性化合物可以与赋形剂 混和且以片剂、糖锭剂或胶囊剂的形式使用。药学相容性粘合剂和/ 或辅助材料可以作为组成部分含在组合物中。

片剂、丸剂、胶囊剂等可以含有任何下列组分，或性质相似的化 合物；赋形剂例如淀粉或乳糖，崩解剂例如藻酸、Primogel或玉米淀 粉；润滑剂例如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂例如胶体二氧化硅；甜 味剂例如蔗糖或糖精；或矫味剂例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味矫味剂。

当剂量单位形式是胶囊时，它除了上述物质以外可以含有液体载 体例如脂肪油。此外，剂量单位形式可以含有多种其他改变剂量单位 的物理形式的物质，例如糖、紫胶或其他肠溶包衣剂的包衣。

所述的化合物或其盐可以作为酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊 剂、口香糖等的组分给药。糖浆剂除了含有所述的活性化合物以外可 以含有蔗糖作为途径为和某些防腐剂、染料、着色剂和矫味剂。

所述的化合物也可以与其他不损害预期作用的活性物质或与增强 预期作用的物质混和。所述的化合物还可以与非甾类抗炎药联合，例 如布洛芬、消炎痛、非诺洛芬、甲灭酸、氟芬那酸、殊林酸。所述的 化合物也可以与皮质类固醇一起给药。

用于非肠道、真皮那、皮下或局部涂敷的溶液或混悬剂可以含有 下列成分：灭菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二 醇类、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，例如苄醇或对羟基苯 甲酸甲酯；抗氧剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二 胺四乙酸；缓冲剂，例如盐酸盐、柠檬酸盐、或磷酸盐和调整等渗性 的试剂，例如氯化钠或葡萄糖。pH可以用酸或碱调整，例如盐酸或氢 氧化钠。非肠道制剂可以包装甾安瓿、一次性注射器或多剂量玻璃或 塑料瓶中。

如果经静脉内给药，优选的载体是生理盐水、灭菌水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，NJ)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。

在一个优选实施方式中，所述的活性化合物与保护该化合物不被 机体迅速消除的载体一起制备，例如控释制剂，包括植入物和微囊给 药体系。可以使用生物可降解的、生物相容性的聚合物，例如乙烯乙 酸乙烯酯、聚酐类、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。制备此类 制剂的方法对于所属领域的技术人员来说是显而易见的。材料也可以 通过商购自Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals，Inc来 获得。脂质体混悬剂(包括以被感染细胞为靶向的脂质体，具有病毒 抗原的单克隆抗体)也优选作为药学可接受载体。这些可以按照所属 领域熟知的方法制备，例如，如U.S.专利号4,522,811(其在此全文 引入作为参考)所述。譬如，脂质体制剂可以通过将适当脂质(例如硬 脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰胆碱、花生四烯酰基磷脂酰胆碱和 胆固醇)溶解在无机溶剂，随后蒸发，随后在容器的表面上残留下一 薄层的干燥脂质。将所述的化合物的水溶液引入到容器中。然而用手 旋转该容器使脂质物质从容器侧壁上脱离且分散脂质聚集物，由此形 成一种脂质体混悬剂。

适合局部涂敷的赋形剂或载体可以提高常规技术制备，例如洗 剂、磺酰基、软膏剂、霜剂、凝胶剂、酊剂、喷雾剂、散剂、糊剂、 缓释透皮栓剂、栓剂可以使用于直肠、阴道、鼻或口腔粘膜。除了上 述系统性给药的其它物质以外，可以使用增稠剂、润肤剂和稳定剂来 制备局部用组合物。增稠剂的实例包括矿脂、蜂蜡、黄原胶或聚乙烯， 保湿剂例如山梨糖醇，润肤剂例如矿物油、羊毛脂及其衍生物或角鲨 烯。

任何用于联合或交替疗法中的所述化合物可以作为任何在施用给 接受者时能够直接或间接提供母体化合物或具有其活性的衍生物来给 药。非限定实例是药学可接受盐(也称作″生理可按受盐″)，和在适当 位置烷基化或酰化的化合物。修饰作用可以影响化合物的生物学活 性，在某些情况中是使活性高于母体化合物。提供制备衍生物并按照 已知方法测试其抗炎活性可以很容易地达到。 VII.所述活性化合物的合成

多种通式(I)的化合物是已知的，但许多通式(I)的化合物是新的 化合物。按照文献所述的方法或其类似方法可以分离或合成已知化合 物，Wade等，Organic Chemistry第三版，1995教导了非限定实例。 新的化合物可以提供本身已知的方法或此类方法的类似方法来制备。

通过芳基或环状取代的酮与芳基或环状取代的醛反应来制备通式 (I)的化合物。这个反应是一个缩合反应，它适宜在酸或碱催化的条 件下进行。该反应可以适当地在水或质子溶剂溶剂中进行，例如低级 醇(例如甲醇、乙醇或叔丁醇)，或低级羧酸(例如甲酸、冰醋酸、乙 酸或丙酸)；或在非质子有机溶剂中进行，例如醚(例如四氢呋喃、二 噁烷或乙醚)、液态酰胺类(例如二甲基甲酰胺，或六甲基磷酸二酰 胺)、二甲基亚砜，或烃类(例如甲苯或苯)，或此类溶剂的混合物。 当该反应在碱性条件下进行时，碱可以选自钠、锂、钾、钡、钙、镁、 铝、铵，或季铵氢氧化物，低级醇化物(例如甲醇化物类、乙醇化物 类、叔丁醇化物类)，碳酸盐，硼酸盐，氧化物，氢化物，或低级仲 胺的酰胺(例如，二异丙基酰胺或甲苯基酰胺)。也可以使用一级芳香 胺例如苯胺，游离仲胺例如二甲胺、二乙胺、哌啶或吡咯烷以及碱性 离子交换树脂。

随催化剂可以选氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、磺酸类(例如 对甲苯磺酸或甲磺酸)、低级羧酸(例如甲酸、乙酸或丙酸)、低级氢 化羧酸(例如三氟乙酸)、路易斯酸(例如BF3、POCl3、PCl5、FeCl3)， 或酸离子交换树脂。

该反应可以在0-100℃的温度范围内，优选室温下进行。反应时 间可以是30分钟至24小时。

在上述反应中，可能优选或必须保护起始原料中存在的不同敏感 或反应性基团，从而防止该基团受到反应的干扰。这样的保护作用可 以以熟知方式按照Theodora Green等在″Protective Groups in Organic Chemistry″或类似文章中的教导来进行。反应之后可以按照 本身已知的方式脱去保护基。 1，3-二-(被取代的苯基)-2-丙烯-1-酮

式(I)和式(II)的1，3-二-(被取代的苯基)-2-丙烯-1-酮化合物通 过已知方法和技术，或其常规改进方法来制备。制备式(I)的化合物 的通用方法如路线1-6所示。

                    通用合成方法

通过有机合成领域技术人员常用的已知方法可以很容易地制备本 发明的1，3-二-(被取代的苯基)-2-丙烯-1-酮化合物，其中多种方法 由D.N.Dnar公开在 The Chemistry of Chalconess and Related Compounds(Wiley-Interscience，New York，1981)中，其在此引入 作为参考。如反应路线1-反应路线6所示，典型地被取代的苯乙酮与 被取代的苯甲醛在适当碱的存在下以羟醛缩合反应的常规已知方式进 行缩合。可以使用多种有机和无机碱。氢氧化钠是优选的无机碱。该 反应在多种不同的溶剂中进行。可以使用质子或非质子溶剂。在有机 碱的存在下优选使用乙醇。在一个或两个苯环上存在卤素取代，优选 被碘和溴取代。

随后通过有机化学领域熟知的金属催化的交叉偶联碳-碳键生成 反应来引入杂芳基或杂环环置换一个或两个苯环上的卤素取代。可以 采用多种金属催化的交叉偶联碳-碳键形成反应。优选钯催化的Suzuki 反应，并且这种方式的通用方法由Suzuki公开在《Recent Advances in the Cross-Coupling Reactions of Organoboron Derivativew with Organic Electrophiles》，1995-1998(J Organomet.Chem.(1999)， 576(1-2)，147-168)中，在此引入作为参考。对于Suzuki反应，可 以使用多种溶剂。Suzuki偶联的优选溶剂是乙二醇二甲醚(DME)。如 反应路线1和5所示，该交叉偶联反应可以在苯环上在1，3-二-(被取 代的苯基)-2-丙烯-1-酮骨架业已装配而成后完成得到含有一个或多 个杂芳基或杂环环的1，3-二-(被取代的苯基)-2-丙烯-1-酮。或者， 该交叉偶联反应可以在各个苯乙酮或苯甲醛中间体上、于羟醛缩合之 前完成，如反应路线2和4所示。大多数本发明的化合物是通过这两 种方法之一来制备的。

如反应路线3所示，该羟醛缩合反应也可以在水溶液中利用表面 活性剂完成。可以使用多种表面活性剂。鲸蜡基三甲基氯化铵是优选 的表面活性剂。当在一个或两个苯环上存在一个或多个羟基时特别优 选这种方法。

如反应路线6，所述的羟醛缩合反应也可以在非质子溶剂例如四 氢呋喃(THF)中与有机碱一起进行。优选的溶剂是THF且优选的碱是 二异丙基氨化锂(LDA)。在这种方式中羟醛反应可以首先发生且随后 可以在水处理过程中完成脱水反应。

一些苯乙酮类和苯甲醛类化合物无法商购获得。但有机合成领域 的技术人员可以很容易地制备它们。由于苯乙酮类或苯甲醛也可以含 有一个或多个增加水溶性的基团(胺类，醇类，羧酸盐类，磷酸盐类， 膦酸盐类，磺酸盐类，硫酸盐类等)，其可能干扰该反应或者可以使 所需产物的分离复杂化，该领域中一种常规技术是可以选择在反应之 前用文献所述的常规方法来保护这些增溶性基团，例如 T.W.Greene 和P.G.M.Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley， New York，1999)以及A.J.Pearson和W.R.Roush在 Handbook of Reagents for Organic Synthesis：Activating；和Agents and Protecting Groups(Wiley，Chichester，ZTK，1999)中所述，在 此引入作为参考。优选的保护基包括用乙酸酯保护醇类，用酯类保护 羧酸，并且用酰胺或氨基甲酸酯保护胺。本发明的化合物包括所得的 被保护中间体。所属领域技术人员可以利用已经成熟和已知的方法来 选择性地脱除这些保护基，从而得到预期脱保护的杂芳基或杂环1，3- 二-(被取代的苯基)-2-丙烯-1-酮产物。一些保护基例如羧酸酯可以 在羟醛缩合反应中脱除。所得羧酸盐如钠盐的形成，可以便于所需杂 芳基或杂环1，3-二-(被取代的苯基)-2-丙烯-1-酮产物从反应混合物 的分离。或者，在处理之前或期间，酸化该反应混合物，可以便于所 需游离羧酸、膦酸、磷酸或磺酸衍生物的分离。有机合成领域中的技 术人员可以制备本发明化合物的多种盐。所述的盐如盐酸胺可以在酸 化之后从反应混合物中分离出来或者在分离出相应的游离胺之后单独 生成。

上述化学反应一般以其最宽泛的应用公开在本发明的化合物的制 备中。有时候，这些反应不一定用来描述本发明所公开范围那的各个 化合物。所属领域技术人员很容易确定这种情况中的化合物。在所有 此类情况中，通过所属领域技术人员已知的常规改进方法可以顺利地 实施该反应，例如通过干扰基团的适当保护和脱保护，通过改变为其 他常规溶剂或试剂，通过反应条件的常规改进等，或其他常规反应也 适合于制备相应的本发明化合物。在所有制备方法中，全部起始原料 是已知的或很容易由已知起始原料制成。

VIII.实施例

应理解下列实施例仅仅是举例说明且不以任何方式对本发明的范 围进行限定。所有中间体和终产物业已通过所属领域技术人员已知的 常规质子NMR和标准分析方法加以特征描述。 反应路线1 3-[3，4-二甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-

                       丙烯-1-酮

Ex-1A：将3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(1.47g，6.9mmol)和3-溴- 4，5二甲氧基苯甲醛(1.64g，0.67mmol)悬浮在乙醇(50mL)中。滴加氢 氧化钠溶液(50％，1mL)。将该化合物在室温下搅拌2小时。加入水 (20mL)。过滤出沉淀，用水洗涤且用油泵干燥得到1.91g(65％)的预期 产物，3-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙 烯-1-酮，其为浅黄色残余物。

将得自Ex-1A的3-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-1-(3，4，5-三甲氧 基苯基)-2-丙烯-1-酮(0.105g，0.2mmol)溶解在乙二醇二甲醚(20mL) 中。加入四(三苯基膦)钯(O)(0.116g，0.1mmol)，并且将该化合物在 室温和氮气氛下搅拌5分钟。加入2-噻吩代硼酸(0.128g)和碳酸钠溶 液(2M，0.5mL)。该混合物在回流和氮气下搅拌给药。当冷却至室温 后将其倾入水(100mL)中且用二氯甲烷(100mL)中。有机相用硫酸钠干 燥且蒸发。硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯，4∶1，2∶1)得到0.079g(90％)的 预期3-[3，4-二甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-(3，4，5-三甲氧基苯 基)-2丙烯-1-酮产物，其为浅黄色残余物、1H-NMR(300MHz，CDCl3)： 7.79(d，1H)，7.56(m，2H)，7.42(d，1H)，7.39(d，1H)，7.29(s， 2 H)，7.10-7.16(m，2H)，3.89-4.00(m，15H)。分析计算值C24H24O6SC：65.44，H：5.49，S：7.28；实测值C：65.69，H：5.59，S：6.99。

其他被取代的1-苯基-3-[(杂芳基)苯基]-2-丙烯-1-酮可以通过 所属领域的技术人员利用相似方法来制备，如实施例表1。

实施例表1.被取代的1-苯基-3-[(杂芳基)苯基]-2-丙烯-1-酮类  实施例    号         X                   Z   熔点   (℃)     2  2，3，4-三甲氧基   3，4-二甲氧基-5-(噻吩-2-基)   94-97     3  3，4，5-三甲氧基   5-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3，4-二   甲氧基   109-112     4  3，4，5-三甲氧基   5-(苯并[b]噻吩-2-基)-3，4-二甲   氧基   150-151     5  3，4，5-三甲氧基   2，4-二甲氧基-5-(噻吩-2-基)   75-80 反应路线2 3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]-1-(3，4，5-三甲氧基

                 苯基)2-丙烯-1-酮

Ex-6A：将5-溴-2，4-二甲氧基苯甲醛(4.9g，20.0mmol)溶解在乙 二醇二甲醚(50mL)。加入四(三苯基膦)钯(O)(2.32g，2mmol)，且将 该混合物在室温下氮气下搅拌5分钟。加入苯并[b]噻吩-2-硼酸 (4.27g，24mmol)和碳酸钠溶液(2M，20mL)。将该混合物在氮气下搅 拌24小时。在冷却至室温后，将其倾入水中并用乙酸乙酯提取。有 机相用硫酸钠干燥并蒸发。硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯2∶1随后1∶1) 得到4.75g(83％)的所需5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，-4二甲氧基苯甲 醛。

3’，4’，5’-三甲氧基苯乙酮(1.62g，7.7mmol)溶解在乙醇(50mL) 中。加入氢氧化钠溶液(50％，4mL)且将该化合物在室温下搅拌30分 钟。加入Ex-6A所得的5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛 (2.2g，7.7mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌过夜。

过滤出所得的黄色沉淀，用水漂洗且用油泵干燥得到3.4g(92％) 的所需3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二-甲氧基苯基]-1-(3，4，5-三 甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮产物，其为固体，m.p.194-196℃.1H- NMR(300MHz，CDCl3)：8.09(d，1H)，7.93(s，1H)，7.83(d，1H)，7.78(d， 1H)，7.67(s，IH)，7.52(d，1H)，7.25-7.38(m，4H)，6.57(s，1H)， 3.9-4.1(m，15H)。分析计算值C28H26O6S：C，68.55，H，5.34，S，6.53； 实测值C：68.48，H：5.43，S：6.52。

其他被取代的1-[(杂芳基)苯基]-3-苯基-2-丙烯-1-酮和被取代 的3[(杂芳基)苯基]-1-苯基-2-丙烯-1-酮可以通过所属领域技术人员 利用类似方法来制备，如实施例表2a和2b。 实施例表2a.被取代的1-[(杂芳基)苯基]-3-苯基-2-丙烯-1-酮和被 取代的3-[(杂芳基)苯基]-1-苯基-2-丙烯-1-酮类   实施例     No.             X              Z   熔点     7     3，4，5-三甲氧基     2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)   47-53     8     2，4，6-三甲氧基     2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)   173-180     9     3，4-二甲氧基     2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)   124-127     10     2，6-二甲氧基     2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)   171-173     11     4-甲氧基     2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)   65-85     12     3，4，5-三甲氧基     4-(噻吩-2-基)   135-140     13     3，4-二甲氧基     4-(噻吩-2-基)   170-180     14     3，5-二甲氧基     2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)   135-140     15     2，5-二甲氧基     2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)   96-100     16     3，4，5-三甲氧基     3，4-二甲氧基-5-(3-吡啶基)   油     17     2，5-二甲氧基-4-(噻     吩-2-基-甲氧基)     2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)   54-73     18     4-碘-2-甲氧基     2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)   150-155     19     3-甲氧基-4-(2-吡啶     基甲氧基)     2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)   92-94     20     3，4-二甲氧基     5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-     二甲氧基   159-161     21     2-甲氧基-4-(3-甲氧     基-苯基)     2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)   97-107     22     3，4-亚甲基二氧基     2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)   140-145     23     4-(4-乙氧基-羰基苄     氧基)-3-甲氧基     2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)   62-65   实施例     No.              X          Z   熔点     24  4-(4-叔丁氧基-羰基氨基  苄氧基)-3-甲氧基 2-甲氧基-5-(噻吩-2- 基)   50-60     25  4-(4-氨基苄基-氧基)-3-  甲氧基 2-甲氧基-5-(噻吩-2- 基)   67-80     26  3-甲氧基-4-(3-吡啶基甲  氧基) 2-甲氧基-5-(噻吩-2- 基)   220-255     27  3-甲氧基-4-(4-吡啶基甲  氧基) 2-甲氧基-5-(噻吩-2- 基)   165-170     28  3，4，5-三甲氧基 2-甲氧基-5-(5-甲基 噻吩-2-基)   111-115     29  3，4-二甲氧基 2-甲氧基-5-(5-甲基 噻吩-2-基)   119-124     30  3，4-亚甲基二氧基 2-甲氧基-5-(5-甲基 噻吩-2-基)   115-117     31  3，4，5-三甲氧基 2-甲氧基-5-(4-甲基 噻吩-2-基)   103-105     32  3，4-二甲氧基 2-甲氧基-5-(4-甲基 噻吩-2-基)   82-90     33  3，4-亚甲基二氧基 2-甲氧基-5-(4-甲基 噻吩-2-基)   143-146     34  4-(4-羧基-苄氧基-3-甲氧  基 2-甲氧基-5-(噻吩-2- 基)   油     35  3，4-二氟 2-甲氧基-5-(噻吩-2- 基)   100-105   实施例     No.           X              Z   熔点     49   2，3，4-三甲氧基 5-(苯并[b]噻吩-2-基)- 3，4-二甲氧基   120-124     50   3-甲氧基-4-(4-吡啶   基甲氧基)，盐酸盐 2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)   173-175     51   3-甲氧基-4-(2-吡啶   基甲氧基)，盐酸盐 2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)   168-171     52   3，4-二氯-2-羟基，   钠盐 2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)   ＞260 实施例表2b.环状被取代的1-[(杂芳基)苯基]-3-苯基-2-丙烯-1-酮 和被取代的3-[(杂芳基)苯基]-1-苯基-2-丙烯-1-酮类 反应路线3

                      实施例56： 3-[2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-丙

                      烯-1-酮

向2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯甲醛(0.5g，2.3mmol)(按照Ex-6A 所述的相同方式获得)在5N KOH溶液中的混悬液内加入鲸蜡基三甲基 氯化铵(CTAC1，25％含在水中，4mL，3.0mmol)，随后加入4′-羟基-3′- 甲氧基苯乙酮(0.38g，2.3mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。随 后用6M硫酸酸化为约pH1，用氯化钠饱和，并且用二氯甲烷提取。 有机相用盐水洗涤，干燥并蒸发。硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯，3∶1进 而是1∶1)得到0.61g(73％)的泡沫，其为所需的3-[2-甲氧基-5-(噻 吩-2-基)苯基]-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮产物，m.p. 142-144℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.21(d，1H)，7.82(s，1H)， 7.55-7.75(m，4H)，6.85-7.15(m，4H)，6.14(s，1H)，4.00(s，3H)， 3.95(s，3H)。 反应路线4 3-(3，4-二氟苯基)-1-[2-甲氧基-4-(噻吩-2-基)苯基]-2-丙烯-1-酮

EX-57A：4′-碘-2′-甲氧基苯乙酮(1.08g，3.9mmol)在乙二醇二 甲醚(50mL)中脱气15分钟。加入四(三苯基膦)钯(O)(0.456g， 0.39mmol)、噻吩-2-硼酸(0.75g，5.9mmol)和碳酸钠溶液(2m，4ml， 8mmol)。将该混合物在氮气下搅拌24小时。当冷却至室温后，将其 倾入水中并用二氯甲烷提取。有机相用硫酸钠干燥并蒸发。硅胶色谱 (己烷/乙酸乙酯，3∶1)得到0.88g(98％)的所需2′-甲氧基-4′(噻吩-2- 基)苯乙酮。

Ex-57A的2′-甲氧基-4′-(噻吩-2-基)苯乙酮(0.30g，1.3mmol) 和3，4-二氟苯甲醛(0.19g，1.3mmol)在四氢呋喃(THF，10mL)中混和。 加入碳酸铯(1.2g，3.9mmol)，并且该混合物在回流下搅拌过夜。当 冷却至室温后，过滤该混合物，滤液用0.5M HCl处理，并用二氯甲 烷提取。干燥和蒸发有机相。硅胶色谱得到0.32g(69％)的所需3-(3，4- 二氟苯基)-1-[2-甲氧基-4-(噻吩-2-基)苯基]-2-丙烯-1-酮产物，m.p. 73-79℃

1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.70(d，1H)，7.25-7.40(m，2H)， 6.98-7.15(m，7H)，6.49(d，1H)，3.89(s，3H)。 反应路线5

                     实施例58： 3-[2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-[(2-甲氧基-4-(噻吩-2-基)苯

                  基]-2-丙烯-1-酮

将实施例18的3-[2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]-1-(4-碘-2-甲 氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(0.28g，0.59mmol)溶解在甲苯(60mL)和乙醇 (10mL)，并且该溶液脱气10分钟。随后加入四(三苯基膦)钯 (O)(0.07g，0.05mmol)，并且将该混合物在室温和氮气下搅拌5分钟。 加入2-噻吩代硼酸(0.11g，0.88mmol)和碳酸钠溶液(2M，1.5mL)。 将该混合物在回流和氮气下搅拌过夜。蒸发溶剂。硅胶色谱(己烷/乙 酸乙酯3∶1)的所得残余物提供0.21g(81％)的所需3-[2-甲氧基-5-(噻 吩-2-基)苯基]-1-[(2-甲氧基-4-(噻吩-2-基)苯基]-2-丙烯-1-酮产 物，其为固体，m.p.30-50℃.1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.80(d， 1H)，7.70(d，1H)，7.55(d，1H)，7.46(m，2H)，7.25(d，1H)，7.18(d， 1H)，6.95-7.08(m，6H)，6.80(d，1H)，6.76(d，1H)，3.96(s，3H)， 3.85(s，3H)。 反应路线6 3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]-1-(4-羟基-3，5-二甲

                 氧基苯基)-2丙烯-1-酮

Ex-59A：向4′-羟基-3′，5′-二甲氧基苯乙酮(1g，5.1mmol)在N，N- 二甲基甲酰胺中的溶液内加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1，15g， 7.6mmol)和咪唑(0.69g，10.2mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。 在用1M硫酸溶液终止后，该混合物用二氯甲烷提取。有机相用饱和 碳酸氢钠和盐水洗涤。干燥和蒸发。将水(2mL)加入到残余物中，并 且过滤出沉淀且用油泵干燥得到1.28g(81％)的3′，5′-二甲氧基-4′- (叔丁基二甲基甲硅烷基)苯乙酮，其为白色固体，m.p.90-92℃。

Ex-59B：向由Ex-59A所得的3′，5′-二甲氧基-4′-(ter叔丁基二 甲基甲硅烷基)苯乙酮(0.5g，1.6mmol)在四氢呋喃(10mL)中的用冰/ 水冷却的溶液内加入二异丙基氨化锂(2M，0.8mL，1.6mmol)。将该混 合物搅拌20分钟同时冷却。随后加入含在四氢呋喃(6mL)中的Ex-6A 的5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛(0.48g，1.6mmol)， 并且将该化合物在室温下搅拌2小时。在用水终止后，该混合物用二 氯甲烷提取。干燥和蒸发有机相。由乙醇结晶得到0.19g(20％)的所需 3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)2，4-二甲氧基苯基]-1-(4-叔丁基二甲基甲 硅烷基-3，5-二甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮，其为黄色固体。

向Ex-59B的3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)2，4-二甲氧基苯基]-1- (4-ter叔丁基二甲基甲硅烷基-3，5-二甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮 (0.135g，0.228mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液内加入四丁基氟化铵 (0.061g.0.228mmol)，并且将该化合物在室温下搅拌2小时。在用 水终止后，该混合物用二氯甲烷提取。干燥和蒸发有机相。硅胶色谱 (己烷/乙酸乙酯，1∶1)得到0.05g(46％)的所需3-[5-(苯并[b]噻吩- 2-基)2，4-二甲氧基苯基]-1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-2-丙烯- 1-酮产物，其为黄色固体，m.p.85-105℃

                     实施例60： 3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]-1-(4-羟基-3，5-二甲 氧基苯基)-2-丙烯-1-酮，钠盐

将实施例59所得的3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)2，4-二甲氧基苯 基]-1-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-2丙烯-1-酮用5N NaOH处理且在 加入二氯甲烷后沉淀出所需的3-[5(苯并[b]噻吩-2-基)2，4-二甲氧基 苯基]-1-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮钠盐产物，m.p. 209-215℃。

                实施例61：

3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]-1-(4-羧甲氧基-

         3，5-二甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮，钠盐

Ex-61A：将3′，5′-二甲氧基-4′-羟基苯乙酮(6.03g，31mmol)和 三苯基膦(8.05g，31mmol)在124mL的四氢呋喃(THF)中搅拌。该混合 物用乙醇酸乙酯(3.2g，31mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(4.83mL，31mmol) 处理。将该反应混合物在回流下搅拌约3.5小时且进而蒸发。残余物 由己烷/乙酸乙酯结晶。浓缩母液得到粗产物，其通过重结晶由EtOH 重结晶2次得到3.14g的4′-乙氧基羰基-甲氧基-3′，5′-二甲氧基苯 乙酮。除去母液中的溶剂得到另外的粗产物，其通过硅胶色谱(己烷/ 乙酸乙酯，1∶1)纯化得到其他产物(4.2g)。分离的纯净物质的总量是 7.34g(收率90％).mp.81-83℃；分析计算值C14H18O6：C，59.57；H， 6.43；实测值：C，59.60；H，6.34；MS(直接探测)：计算值C14H18O6： m/z＝282，实测值：m/z＝282。

将Ex-61A的4′-乙氧基羰基甲氧基-3′，5′-二甲氧基苯乙酮(3.15 g；11.2mmol)和Ex-6A的5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯甲 醛(3.33g；11.2mmol)悬浮在250mL的绝对乙醇中。搅拌该混合物并 加热得到一澄清溶液，此后用滴加50％NaOH(4mL)处理。在加入碱之 后逐步形成黄色沉淀。将该混合物在回流下搅拌约30分钟，随后冷 却至室温并搅拌5小时。通过过滤分离出该黄色沉淀，用 EtOH/H2O(1∶1)、丙酮和己烷洗涤。最后在减压下除去溶剂得到2.4 g(39％)的所需3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)2，4-二甲氧基苯基]-1-(4-羧 甲氧基-3，-二-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮钠盐产物，其为黄色固体， m.p.191-196℃(分解).1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.30(s，1H)， 7.65-8.02(m，5H)，7.31(m，4H)，6.85(s，1H)，4.11(s，2H)，4.02(s， 3H)，4.00(s，6H)，3.84(s，6H)。分析计算值C29H25NaO8S-2.5H2O： C，57.90；H，5.03；S，5.33；实测值：C，57.53；H，4.62；S，5.34； MS(Neg.Ion ES)：计算值C29H25NaO8S：m/z＝533，实测值：m/z＝534。

                      实施例62： 3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基]-1-(3，4，5-三

           甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮，钠盐

Ex-62A：将2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(3.03g，20mmol)在25mL二 氯甲烷中的溶液冷却至0℃并滴加溴(3.41g，21mmol)在10mL二氯甲 烷中的溶液。将该反应混合物在0℃下搅拌1.5小时。通过旋转蒸发 除去溶剂。将残余物溶解在EtOAc中且用3部分的水洗涤。有机层用 MgSO4干燥。通过过滤除去干燥剂，并且通过旋转蒸发除去溶剂得到 3.9g的所需5-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛，其为固体，m.p.111-115 ℃。

Ex-62B：将N2气流吹入Ex-62A所得的5-溴-2-羟基-4-甲氧基苯 甲醛(1g，4.3mmol)在30mL的乙二醇二甲醚中的溶液内15分钟。加 入四-三苯基膦钯(O)(0.5g，0.4mmol)并且加入噻吩-2-硼酸(1.2g， 6.5mmol)和10mL的Na2CO3(2M水溶液)。将所得混合物在回流下搅拌 过夜。通过旋转蒸发除去溶剂且残余物用饱和NaHCO3处理并用二氯甲 烷提取。有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并且过滤除去干燥剂。 通过旋转蒸发除去溶剂。粗产物通过硅胶色谱(己烷/EtOAc，2∶1)纯 化得到1.04g的所需5-苯并[b]噻吩-2-基-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛。

Ex-62C：将Ex-62B的5-苯并[b]噻吩-2-基-2-羟基-4-甲氧基苯 甲醛(1g，3.5mmol)与三苯膦(1.0g，3.9mmol)在20mL THF中的溶液 搅拌并用乙醇酸乙酯(0.4g，3.9mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.7mL， 3.9mmol)处理，所得混合物在回流下搅拌2小时。通过旋转蒸发除去 溶剂，并且残余物由己烷/EtOAc重结晶得到0.34g的产物。浓缩母液 并且通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc，3∶1))纯化得到附加0.07g的产物， 得到总共0.4g的所需5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基甲氧基- 4-甲氧基苯甲醛。

Ex-62C的5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧 基苯甲醛(0.49g，1.32mmol)在100mL绝对EtOH中的溶液用3′，4′，5′- 三甲氧基苯乙酮(0.31g，1.5mmol)和0.5mL的NaOH(50％水溶液)处理。 搅拌该黄色溶液过夜。过滤所得黄色沉淀且用含50％EtOH的水洗涤， 随后用不同洗涤。在真空下除去残留溶剂得到0.66g的所需3-[5-(苯 并[b]噻吩-2-基)-2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基]-1-(3，4，5-三甲氧基苯 基)-2-丙烯-1-酮钠盐产物，m.p.255-257℃。1H-NMR(300MHz， DMSO-d6)：8.50(d，1H)，8.09(s，1H)，7.75-7.90(m，4H)，7.51(s， 2H)，7.28(m，2H)，6.72(s，1H)，4.32(s，2H)，3.99(s，3H)， 3.91(s，6H)，3.73(s，3H)。分析计算值C29H25NaO8S-2.5H2O：C，57.85， H，4.97，S，5.32；实测值C：57.78，H：4.74，S：5.24.MS(Neg.Ion ES)：计算值C29H25NaO8S：m/z＝533，实测值：m/z＝534。

利用一种或多种上述方法，附加的被取代的1-[(杂芳基或杂环) 苯基]-3-苯基-2-丙烯-1-酮和被取代的3-[(杂芳基或杂环)苯基]-1- 苯基-2-丙烯-1-酮可以通过所属领域技术人员利用相似方法制备，如 实施例表3-29所示。 实施例表3.被取代的3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-羧甲氧基-4-甲 氧基苯基]-1-苯基-2-丙烯-1-酮类 实施例号  R2α  R3α  R4α  R5α  R6α     63  H  OMe  OCH2-环丙基  OMe  H     64  OMe  H  H  H  H     65  H  OMe  H  H  H     66  H  H  F  H  H     67  F  H  H  H  H     68  H  F  H  H  H     69  F  F  F  F  F     70  F  H  F  H  H     71  H  F  F  H  H 实施例号  R2α  R3α  R4α  R5α  R6α     72  H  F  H  F  H     73  H  OMe  OCF3  OMe  H     74  F  H  OMe  H  H     75  H  F  OMe  H  H     76  OH  H  F  H  H     77  OH  H  H  F  H     78  OMe  H  F  H  H     79  OMe  H  H  F  H     80  OMe  H  CH3  H  H     81  OMe  H  H  CH3  H     82  OMe  CH3  H  H  H     83  OMe  H  H  H  CH3     84  H  OMe  F  OMe  H     85  H  OMe  Cl  OMe  H 实施例表4.被取代的3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯 基]-1-苯基-2丙烯-1-酮类 实施例号   R2α  R3α  R4α  R5α  R6α  104  H  OMe  OCH2-环丙基  OMe  H  105  OMe  H  H  H  H  106  H  OMe  H  H  H  107  H  H  F  H  H  108  F  H  H  H  H  109  H  F  H  H  H  110  F  F  F  F  F  111  F  H  F  H  H  112  H  F  F  H  H  113  H  F  H  F  H  114  H  OMe  OCF3  OMe  H  115  F  H  OMe  H  H  116  H  F  OMe  H  H 实施例号  R2α  R3α  R4α  R5α  R6α  117  OH  H  F  H  H  118  OH  H  H  F  H  119  OMe  H  F  H  H  120  OMe  H  H  F  H  121  OMe  H  CH3  H  H  122  OMe  H  H  CH3  H  123  OMe  CH3  H  H  H  124  OMe  H  H  H  CH3  125  H  OMe  F  OMe  H  126  H  OMe  Cl  OMe  H  127  H  OMe  COOH  OMe  H  128  H  OMe  CH2COOH  OMe  H  129  H  OMe  SCH2COOH  OMe  H  130  H  OMe  SO3H  OMe  H 实施例号  R2α  R3α  R4α  R5α  R6α 142  H  OMe  CF3  OMe  H 143  H  H  H  H  H 实施例表5.被取代的3-[5-(噻吩-2-基)-3，4-二甲氧基苯基]-1-苯 基-2-丙烯-1-酮类 实施例号  R2α  R3α  R4α  R5α  R6α  144  H  H  H  H  H  145  OMe  H  H  H  H  146  H  OMe  H  H  H  147  H  H  F  H  H  148  F  H  H  H  H  149  H  F  H  H  H  150  F  F  F  F  F  151  F  H  F  H  H  152  H  F  F  H  H 实施例号   R2α   R3α   R4α   R5α   R6α  153   H   F   H   F   H  154   H   OMe   OCF3   OMe   H  155   F   H   OMe   H   H  156   H   F   OMe   H   H  157   OH   H   F   H   H  158   OH   H   H   F   H  159   OMe   H   F   H   H  160   OMe   H   H   F   H  161   OMe   H   CH3   H   H  162   OMe   H   H   CH3   H  163   OMe   CH3   H   H   H  164   OMe   H   H   H   CH3  165   H   OMe   F   OMe   H  166   H   OMe   Cl   OMe   H 实施例表6.被取代的3-[5-(杂芳基或杂环)-2，4-二甲氧基苯基]-1- [(3，5-二甲氧基)-4-羧甲氧基苯基]-2-丙烯-1-酮类 实施例表7.3-[5-(杂芳基或杂环)-2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基]-1- [(3，4，5-三甲氧基)苯基1-2-丙烯-1-酮类 实施例表8.3-[5-(杂芳基或杂环)-2，4-二甲氧基苯基]-1-[(3，4，5- 三甲氧基)苯基]-2-丙烯-1-酮类 实施例表9.3-[5-(杂芳基或杂环)-3，4-二甲氧基苯基]-1-[(3，4，5- 三甲氧基)苯基]-2-丙烯-1-酮类 实施例表10.被取代的3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-4-甲氧基苯基]- 1-[(3，5-二甲氧基)苯基]-2-丁烯-1-酮类 实施例号     R4α     R2β  323     OMe     OMe  324     OCH2COOH     OMe  325     OMe     OCH2COOH 实施例表11. 1-[4-(杂芳基或杂环)-苯基]-3-[(2-羧甲氧基-4-甲氧 基)苯基]-2-丙烯-1-酮类 实施例表12.3-[3或6-(杂芳基)-2-羧甲氧基-4-甲氧基)苯基]-1- [(3，4，5-三甲氧基)苯基]-2-丙烯-1-酮类 实施例表13. 3-[3或6-(杂芳基)-2，4-二甲氧基)苯基]-1-[(3，4，5- 三甲氧基)苯基]-2-丙烯-1-酮类 实施例表14. 3-[2-或6-(杂芳基)-3，4-二甲氧基)苯基-1-[(3，4，5- 三甲氧基)苯基]-2-丙烯-1-酮类 实施例表15.被取代的1-[2-或3-(杂芳基)-苯基]-3-[(2-羧甲氧 基)-4-甲氧基苯基]-2-丙烯-1-酮类 实施例表16.被取代的1-[2-或3-(杂芳基)-苯基]-3-[(2，4-二甲氧 基)苯基]-2-丙烯-1-酮类 实施例表17.被取代的1-[2-或3-(杂芳基)-苯基]-3-[(3，4-二甲氧 基)苯基]-2-丙烯-1-酮类 实施例表18.被取代的3-[3-、5-或6-(杂芳基)-2-(羧甲氧基)-4-甲 氧基苯基]-1-苯基-2-丙烯-1-酮类 实施例表19.被取代的3-[3-、5-或6-(杂芳基)-2，4-二甲氧基苯 基]-1-苯基-2-丙烯-1-酮类 实施例表20.被取代的3-[2-、5-或6-(杂芳基)-3，4-二甲氧基苯 基]-1-苯基-2-丙烯-1-酮类 实施例表21.被取代的3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-4-羧甲氧基-2-甲 氧基苯基]-1-苯基-2-丙烯-1-酮类 实施例号  R2α  R3α  R4α  R5α  R6α  407  H  OMe  OCH2-环丙基  OMe  H  408  OMe  H  H  H  H  409  H  OMe  H  H  H  410  H  H  F  H  H  411  F  H  H  H  H  412  H  F  H  H  H 实施例号   R2α  R3α  R4α  R5α  R6α  413  F  F  F  F  F  414  F  H  F  H  H  415  H  F  F  H  H  416  H  F  H  F  H  417  H  OMe  OCF3  OMe  H  418  F  H  OMe  H  H  419  H  F  OMe  H  H  420  OH  H  F  H  H  421  OH  H  H  F  H  422  OMe  H  F  H  H  423  OMe  H  H  F  H  424  OMe  H  CH3  H  H  425  OMe  H  H  CH3  H 实施例号  R2α   R3α  R4α  R5α  R6α  426  OMe  CH3  H  H  H  427  OMe  H  H  H  CH3  428  H  OMe  F  OMe  H  429  H  OMe  Cl  OMe  H  430  H  OMe  COOH  OMe  H  431  H  OMe  OCH2COOH  OMe  H  432  H  OMe  CH2COOH  OMe  H  433  H  OMe  SCH2COOH  OMe  H  434  H  OMe  SO3H  OMe  H  435  H  OMe  SO2NH2  OMe  H  436  H  OMe  SO2N(Me)2  OMe  H  437  H  OMe  OCH2CH(NH2)C  OOH  OMe  H 实施例号  R2α  R3α R4α  R5α  R6a  448  OMe  OMe OMe  H  H  449  H  OMe OMe  H  H 实施例表22.被取代的3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-羧甲氧基-4-甲 氧基苯基]-1-苯基-2-丙烯-1-酮类 实施例表23.被取代的3-[4-(杂芳基或杂环)-2，4-二甲氧基苯基]- 1-[(3，5-二甲氧基)-4-羧甲氧基苯基]-2-丙烯-1-酮类 实施例表24. 3-[4-(杂芳基或杂环)-2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基]-1- [(3，4，5-三甲氧基)苯基]-2-丙烯-1-酮类 实施例表25. 3-[4-(杂芳基或杂环)-2，4-二甲氧基苯基]-1-[(3，4，5- 三甲氧基)苯基]-2-丙烯-1-酮类 实施例表26. 3-[4-(杂芳基或杂环)-3，5-二甲氧基苯基-1-[(3，4，5- 三甲氧基)苯基]-2-丙烯-1-酮类 实施例表27.被取代的3-[4-(吡喃-2-基)苯基]-1-[(3，5-二甲氧基) 苯基]-2-丙烯-1-酮类 实施例号   R4α   R2β   R3β   R5β  622   F   OMe   H   OMe  623   OCH2COOH   OMe   OMe   H  624   F   OCH2COOH   H   OMe 实施例表28.被取代的3-[4-(吡喃-4-基)苯基-1-(3，5-二甲氧基)- 苯基-2-丙烯-1-酮类 实施例号   R4α   R2β   R3β   R5β  625   F   OMe   H   OMe  626   OCH2COOH   OMe   OMe   H  627   F   OCH2COH   H   OMe 实施例表29.被取代的3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(2-羧基-2-丙 氧基)-4-乙氧基苯基]-1-苯基-2-丙烯-1-酮类 VIII.活性化合物的生物学活性

本发明所述的化合物抑制宿主中VCAM-1的表达的能力可以利用 任何已知方法来膀胱，包括下面详述的方法在内。 血管内皮细胞的制备：

2-4个融合的P150平板受胰蛋白酶作用并将细胞转移到50圆锥 形离心管中。离心细胞成为沉淀，重新悬浮并用台盼蓝排除法计数。

将细胞重新悬浮使其浓度为36,000细胞/mL且每孔加入1mL等份 试样。

将细胞分散到24孔组织培养平板中。各孔内的细胞应该在次日 约90-95％融合。细胞不应过老超过第8传代。 水溶性化合物

化合物开始是在50μM和10μM下筛选。在培养基中制备各化合物 的5OmM储备液。储备液稀释至5mM和1mM。当向孔中加入10μL的5mM 溶液(1mL培养基/孔)时，终浓度50μM。向孔中加入10μL的1mM溶液 使终浓度为10μM。 水不溶性化合物

将无法在培养基中成为溶液的化合物重新悬浮在DMSO中达到25 mM的浓度。随后将储备液在培养基中稀释至终浓度。抽吸出旧培养基 且加入含有所述化合物的新培养基。例如，如果终浓度是50μM，将2μl 的25mM储备液加入到1mL的培养基中。将该50mM溶液稀释至较低浓 度。 实施例669：体外MCP-1活性试验

将培养的人内皮细胞接种在96孔平板中。次日细胞在溶于DMSO 中的化合物存在或不存在下用TNF-α(1ng/ml)刺激。为了建立各化合 物的剂量曲线和IC50使用2倍增量的多种浓度。使细胞与TNF-α和 化合物接触约16小时。次日细胞经光学显微镜目测检测以评价毒性 的可见征兆的评分。1∶10稀释的细胞培养基用MCP-1免疫试剂盒(R & D Systems)分析。该试验是将抗-MCP-1抗体固定在96孔平板中以捕获 细胞培养物中分泌的夹心式免疫试验。被捕获的MCP-1随即用辣根过 氧化物酶偶联的抗MCP-1抗体通过显色来检测。结果表示为IC50值(与 对照(只用TNF-α刺激的细胞)相比获得50％降低作用时所需的化合物 的量(μM))。 实施例670：体外平滑肌细胞活性试验

将培养的人大动脉平滑肌细胞接种在24孔平板中。当细胞达到80％ 融合时，通过将培养基更换为0.2％血清(与在正常培养基中的5％血清 相比)使其静止48小时。此后细胞在溶于DMSO中的化合物存在或不 存在下通过加入的5％血清进行刺激。为了建成各化合物的剂量曲线和 IC50采用5倍增量的多种浓度。温育20小时后，向细胞加入3H-胸 苷(0.5Ci/各孔)以标记细胞4小时。经洗涤的细胞此后在NaOH中溶 解，测定3H-胸苷掺杂的量。结果表示为IC50值(与对照(只用TNF-α 刺激的细胞)相比获得50％降低作用时所需的化合物的量(μM))。

                       表(3) 实施例号   MCP-1活性   IC50 (μM) 平滑肌细胞活性    IC50(μM)     61     ND     0.45     5     ND     0.45     50     ＞50     0.94     51     20     1.25     41     ND     1.25     2     5     0.4     11     10     4.53     9     10     1.15     7     8     1.53     23     ND     2.33     62     ND     1.25     6     ＞50     0.33 ND＝未测定 实施例671：体外VCAM-1试验

将化合物加入到平板(各化合物一式两份进行)。制备一个平板用 于VCAM表达并且制备一个平板用于ICAM表达。

加入化合物之后立刻向各孔加入100单位/mL TNF。由于各批TNF 在单位数量上不同，滴定新的各批次以测定最佳浓度。由此改变这个 浓度。如果使用100单位/mL，将TNF稀释至10单位/μL且向各孔中 加入10μL。

将平板在37℃、5％CO2下培养过夜(约16小时)。次日在显微镜下 检测平板，观察释放存在任何毒性的可见征兆。记录下任何细胞死亡、 碎片，或形态学变化，以及不溶性化合物(微粒或混浊)。

通过试验测定式(I)的化合物的抑制程度。结果如表4所示。

                               表4              X              Z  VCAM-1  IC50(μM) 4-羧甲氧基-3，5-二甲氧 基，钠盐 2，4-二甲氧基-5-(苯并[b]噻吩 -2-基]     0.7 2，4，6-三甲氧基 2，4-二氟     0.7 2，3-二氯-4-甲氧基 5-溴-2-甲氧基     1 2，4，6-三甲氧基 4-羟基-3，5-二甲氧基     1 3，5-二甲氧基-4-(4-甲 氧基苄氧基) 3，4，5-三甲氧基     1 3，4，5-三甲氧基 5-溴-2-甲氧基     1 2，3，4-三甲氧基 3-溴-4，5-二甲氧基     1 3，4，5-三甲氧基 3，4-二甲氧基-5-苯基     1 4-羟基-3，5-二甲氧基     2，4-二甲氧基-5-(苯并[b]噻吩     -2-基)     1.2 4-羧甲氧基-3，5-二甲氧 基     2，4-二甲氧基-5-(苯并[b]噻吩     -2-基)     1.3 2，3，4-三甲氧基     5-(苯并[b]噻吩-2-基)-3，4-二     甲氧基     1.4 3，4，5-三甲氧基      2-甲氧基-5-(4-甲基噻吩-2-      基)     1.5 3，4-二甲氧基      2-甲氧基-5-(5-甲基噻吩-2-      基)     1.5 3，4，5-三甲氧基      2-甲氧基-5-(5-甲基噻吩-2-      基)     1.5 3，5-二甲氧基-4-(1，4- 苯并二噁烷-3-甲氧基)      3，4，5-三甲氧基     1.5 2，5-二甲氧基      2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)     1.5 3，4，5-三甲氧基      3，4-二甲氧基-5-(噻吩-2-基)     1.5 3，4-二氯-2-羟基，钠盐      2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)     1.6 3，4-二甲氧基      2-甲氧基-5-(4-甲基噻吩-2-      基)     2 3，4，5-三甲氧基      3，4-二甲氧基-5-(3-吡啶基)     2 3，4，5-三甲氧基      2，4-二甲氧基-5-(噻吩-2-基)     2 3，4，5-三甲氧基      5-溴-2，4-二甲氧基     2 3，5-二甲氧基      2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)     2 4-碘-2-甲氧基      2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)     2 4-(3，4-二甲氧基苄氧 基)-3-甲氧基      3，4，5-三甲氧基     2 4-(3，4-二甲氧基苄氧 基)-3，5-二甲氧基      3，4，5-三甲氧基     2 2，4，5-三甲氧基      3，4，5-三甲氧基     2 3，4，5-三甲氧基      2-溴-4，5-二甲氧基     2 3，4-二氯-2-羟基      5-溴-2-甲氧基     2 3-甲氧基-4-(3，4，5-三 甲氧基苄氧基)   3，4，5-三甲氧基     2 3-甲氧基-4-(4-吡啶基 甲氧基)，氯化氢   2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)     2 3-甲氧基-4-(2-吡啶基 甲氧基)，氯化氢   2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)     2 2-甲氧基-4-(噻吩-2-基)   3，4-二氟     2.1 3，4，5-三甲氧基   5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲氧   基     2.1 3，4-二氯-2-羟基   2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)     2.3 3，4-二甲氧基   5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲氧   基     2.4 2，3，4-三甲氧基   2，4-二甲氧基-5-(噻吩2-基)     2.4 3-甲氧基-4-(2-吡啶基 甲氧基)   2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)     2.5 4-(呋喃-2-基甲氧基)- 3，5-二甲氧基   3，4，5-三甲氧基     2.5 4-碘-2-甲氧基   3，4，5-三甲氧基     2.5 2，4，6-三甲氧基   3-溴-4，5-二甲氧基     2.5 3，4-亚甲基二氧基   2-甲氧基-5-(5-甲基噻吩-2-   基)     2.5 4-羟基-3，5-二甲氧基， 钠盐   2，4-二甲氧基-5-(苯并[b]噻吩   -2-基)     2.5 3-甲氧基-4-(3-吡啶基 甲氧基)   2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)     2.6 4-甲氧基   5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲氧   基     2.9 3，5-二甲氧基-4-(3，4- 亚甲基二氧基苄氧基)   3，4，5-三甲氧基     3 3，5-二甲氧基-4-(噻吩- 2-基甲氧基)   3，4，5-三甲氧基     3   3，4，5-三甲氧基     3-氟-4-甲氧基     3   3，4-二甲氧基     3-溴-4，5-二甲氧基     3   2，3，4-三甲氧基     3，4-二甲氧基-5-(噻吩-2-基)     3   3，5-二甲氧基-4-(3，4，5-   三甲氧基苄氧基)     3，4，5-三甲氧基     3   3，4，5-三甲氧基     5-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3，4-     二甲氧基     3   4-甲氧基     2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)     3   2，6-二甲氧基     2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)     3   3，4-二甲氧基     2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)     3   2，4，6-三甲氧基     2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)     3   3，4，5-三甲氧基     2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)     3   5-(2，4-二甲氧基苯基)     3，4，5-三甲氧基     3   2-溴-4，5-二甲氧基     2-溴-4，5-二甲氧基     3   3，4，5-三甲氧基     4-羟基     3.5   3-甲氧基-4-(4-甲氧基   苄氧基)     3，4，5-三甲氧基     3.7   4-(4-乙氧基羰基-苄氧   基)-3-甲氧基     2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)     3.7   4-(2，3-亚异丙基二氧基-   1-丙氧基)-3，5-二甲氧基     5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二     甲氧基     3.8   3-甲氧基-4-(4-吡啶基   甲氧基)     2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)     4   4-(3-乙酰基苯基)-2-甲   氧基     3，4，5-三甲氧基     4   3，4，5-三甲氧基     3-溴-4，5-二甲氧基     4   3，4-亚甲基二氧基     5-溴-2-甲氧基     4   3，4-亚甲基二氧基     2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)     4   3，4-亚甲基二氧基     2-甲氧基-5-(4-甲基噻吩-2-     基)     4   2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)     4-乙氧基-3-氟     4.3     3，4，5-三甲氧基 5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-羧甲 氧基-4-甲氧基，钠盐     4.3     3，4，5-三甲氧基 5-(苯并[b]噻吩-2-基)-3，4-二 甲氧基     5     3，4，5-三甲氧基 5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二 甲氧基     5     4-(4-羧基苄氧基)-3-甲     氧基 2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)     5     3，5-二甲氧基-4-(2-甲     氧基乙氧基) 3，4，5-三甲氧基     5     2，3，4-三甲氧基 5-(4-甲酰基苯基)-3，4-二甲氧 基     5     2，4-二甲氧基 4-三氟甲基     5.3     3，4-二氟 2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)     6     3，4，5-三甲氧基 氢     6     4-(3-氯苯基) 3，4，5-三甲氧基     6     3，4，5-三甲氧基 4-(噻吩-2-基)     6     5-(3-氯苯基)-2，4-二甲     氧基 3，4，5-三甲氧基     6     4-(4-氨基苄氧基)-3-甲     氧基 2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)     7     3-甲氧基-4-(3，4-亚甲     基二氧基苄氧基) 3，4，5-三甲氧基     7     4-羟基-3-甲氧基 2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)     7     2，3，4-三甲氧基 5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二 甲氧基     8.1     3，4，5-三甲氧基 5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-羧甲 氧基-4-甲氧基     8.3     3，5-二-叔丁基-4-甲氧基 氢     9     3，5-二甲氧基-4-(2-吗     啉基乙氧基) 5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二 甲氧基     10 2-甲氧基-4-(3-甲氧基 苯基)   2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)   11 3，4-二甲氧基   5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二   甲氧基   11 3，4，5-三甲氧基   4-溴   11 2，5-二甲氧基-4-(噻吩- 2-基-甲氧基)   2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)   12 3，4-二甲氧基   4-(噻吩-2-基)   12 2，4-二羟基   4-羟基   12 5-溴-2，4-二甲氧基   3，4，5-三甲氧基   12.5 2，4，5-三乙氧基   3-溴-4，5-二甲氧基   15 4-甲氧基   3，4-二甲氧基   15 2-甲氧基-4-(噻吩-2- 基)   2-甲氧基-4-(噻吩-2-基)   16 2，4-二-叔丁基-3-甲氧 基   4-甲氧基   17 氢   氢   23 4-氟   4-氟   25 氢   4-硝基   30 4-甲氧基   氢   32 3，4-二氯-2-羟基   5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲氧   基   50 3-氯   氢   57 3，5-二-叔丁基-4-羟基   4-甲氧基   ＞50 4-甲基   3，5-二-叔丁基-4-羟基   ＞50 氢   3，5-二-叔丁基-4-羟基   ＞50 3-甲氧基-4-(4-叔丁氧 基-羰基氨基苄氧基)   2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)   ＞50 氢   2，4，6-三异丙基   ＞50 4-溴   3，4，5-三甲氧基   ＞50 4-苄氧基-3，5-二甲氧基   3-溴-4，5-二甲氧基   ＞50 或者，测定式(I)的化合物的抑制作用的程度且列于表5中。

                      表5 实施例672：小鼠腹膜炎模型

图2是3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]-1- (3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮在50mg/kg/剂量下对嗜酸性粒细 胞补充的抑制作用的柱状图(腹膜液中嗜酸性粒细胞百分比)。通过皮 下注射吸附到氢氧化铝中的卵白蛋白，使Balb/C小鼠(n＝10)被卵白 蛋白在第0和7天敏化。随后通过腹膜内注射卵白蛋白刺激它们且在 刺激后48小时时处死。随后收集腹膜液且涂在玻片上。玻片用DiffQui 染色且进行鉴别。试验化合物是在卵白蛋白刺激时刻前后-24、-2、+2 和+6小时时皮下注射。这是一种变应性炎症的模型，因为嗜酸性粒细 胞是募集到腹膜内的主要白细胞。 实施例673：爪水肿模型

图3是3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]-1- (3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮在50mg/kg/剂量下在延迟性过敏 症的小鼠模型中对爪水肿抑制作用的柱状图。Balb/C小鼠(n＝5)在第 0天用甲基化BSA(metBSA)真皮内致敏化。随后用metBSA在第7天刺 激它们的右后爪。此后24小时时处死动物且称量左和右后爪的重量。 将右后爪的重量减去左后爪的重量得到重量增量。试验化合物是在 metBSA刺激前后-24、-2和+6小时时腹膜内给药。 图2.使用3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]-1-(3，4，5- 三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮在变应原诱导的腹膜炎的鼠科模型中对

                嗜酸性粒细胞募集的抑制作用

            在变应原刺激之前的不同时刻静脉内给药 图3.使用3-[5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]-1-(3，4，5- 三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(实施例6)在延迟型过敏症的鼠科模型中

                     对爪水肿的抑制作用

       在变应原刺激前后的-24、-2和+6小时时腹膜内给药

对于所属领域技术人员来说涉及抑制VCAM-1的抑制作用的化合 物和治疗由VCAM-1的表达所介导的疾病的方法的改进和变化根据本 发明上面的详述是显而易见的。这些改进和变化也属于本发明请求保 护的范围内。