技术领域

本发明涉及用于治疗阿尔茨海默氏症和相关疾病的化合物。

相关技术描述

阿尔茨海默氏症(AD)是一种主要与衰老有关的脑部进行性退化疾病。 AD的临床表征为记忆、认知、推理、判断和定位的丧失。随着该疾病的进 展，运动、感觉和语言能力也受到影响，直至多种认知功能的总体性损害。 这些认知功能的丧失是逐渐发生的，但通常导致严重的损害并在4-12年内 最终导致死亡。

阿尔茨海默氏症在脑部可观察到两种主要的病理学特征：神经原纤维缠 结和β淀粉样(或神经炎性)斑块，其主要包含已知为Aβ的肽片段的聚集体。 患AD的个体在脑部(β淀粉样斑块)和脑血管(β淀粉样血管病)表现出特征性 β-淀粉样蛋白沉积以及神经原纤维缠结。神经原纤维缠结不仅发生于阿尔茨 海默氏症，还发生于其它痴呆诱导性病症。通过尸体解剖，大量的这类损伤 通常发现于人脑中重要的记忆和认知区域。

在更严格的解剖学分布中，较少数量的这类损伤发现于大多数高龄者 的脑中，而这些高龄者不患有临床AD。还赋予个体以在患有21三体综合症 (唐氏综合症)、具有Dutch-Type淀粉样变性的遗传性脑出血(HCHWA-D)和 其它神经变性疾病的个体的大脑中也具有淀粉样蛋白生成斑块和血管性淀 粉样血管病的特征。β-淀粉样蛋白是AD的定义性特征，现在据信它是该疾 病进展中的原因性前体或因子。Aβ在负责认知活动的脑部区域中的沉积是 AD发展的主要因素。β-淀粉样斑块主要由β淀粉样多肽(Aβ，有时也称为 βA4)组成。Aβ肽由淀粉样前体蛋白(APP)通过水解得到，其包含39-42个 氨基酸。数种被称为分泌酶(secretase)的蛋白水解酶与APP的处理过程有关。

Aβ肽通过β-分泌酶作用使APP在N-末端的裂解以及通过一种或多种 γ-分泌酶作用使APP在C-末端的裂解构成了β淀粉样蛋白生成的途径，即 Aβ形成的途径。通过α-分泌酶的APP裂解产生α-sAPP，其是一种不导致 β-淀粉样斑块形成的APP分泌形式。这种替代途径阻止了Aβ肽的形成。 APP的蛋白水解加工片段的描述出现于，例如美国专利5,441,870； 5,721,130；以及5,942,400。

现已识别天冬氨酸蛋白酶是负责APP在β-分泌酶裂解位点进行加工的 酶。β-分泌酶以不同的名称被公开，包括BACE、Asp和Memapsin。例如， 参见，Sinha等，1999，Nature 402：537-554(p501)和公开的PCT申请WO 00/17369。

有数条证据表明，β-淀粉样肽(Aβ)的进行性脑部沉积在AD的发病机理 中起着决定性作用并且先于认知症状数年或数十年。例如，参见Selkoe，1991， Neuron 6：487。现已证实，培养基中生长的神经元细胞分泌Aβ，并且正常个 体和AD患者的脑脊液(CSF)中都存在Aβ。例如，参见Seubert等，1992， Nature 359：325-327。

已证实，通过β-分泌酶的APP加工导致Aβ肽聚集，因此AD的治疗需 要抑制该酶的活性。APP在β-分泌酶裂解位点的体内加工被认为是Aβ产生 的限性步骤，因此是治疗AD的靶位点。例如参见，Sabbagh，M.等，1997，Alz. Dis.Rev.3，1-19。

BACE1敲除小鼠不能产生Aβ，但存在正常的表现型。当与可过量表达 APP的转基因小鼠交配时，与对照动物相比，其后代表现出脑部提取物中的 Aβ量减少。(Luo等，2001 Nature Neuroscience 4：231-232)。该证据进一步支 持了下述推论，即抑制β-分泌酶活性和减少脑部Aβ为AD和其它β淀粉样 疾病提供了治疗方法。

已经公开出版的名称为“β-分泌酶组合物和方法(Beta-Secretase Enzyme Comositions and Methods)”的PCT申请WO00/47618鉴别了β-分泌酶及其 使用方法。该出版物还公开了寡肽抑制剂，该抑制剂可结合所述酶的活性位 点并可用于该酶的亲和柱纯化。此外，WO 00/77030公开了β-分泌酶活性的 四肽抑制剂，其是基于抑胃酶氨酸(statine)的分子。

已有多种药物尝试用来治疗阿尔茨海默氏症，但并未取得实际的成功。 美国专利5,175,281公开了用于治疗阿尔茨海默氏症的21-氨基甾族化合物。 美国专利5,502,187公开了用于治疗阿尔茨海默氏症的双环杂环胺。

美国专利4,616,088和4,665,193公开了由于能抑制肾素而作为减压剂的 羟乙基胺化合物。

美国专利4,636,491公开了多种作为肾素抑制剂的四肽。

美国专利4,749,792公开了由于能抑制脑啡肽-降解性氨基肽酶而作为 镇痛剂的氨基化合物。

美国专利5,142,056公开了作为逆病毒蛋白酶抑制剂的具有C2-对称性 的二羟基亚乙基核的肽衍生物。

美国专利5,461,067和5,753,652公开了逆病毒蛋白酶抑制剂的合成方 法。

美国专利5,475,138和5,631,405公开了用于合成所选择的蛋白酶抑制剂 的方法和多种中间体。

美国专利5,502,061公开了在C-末端包含不饱和碳环或杂环的HIV蛋白 酶抑制剂。

美国专利5,545,640公开了抑制HIV蛋白酶活性的化合物。

美国专利5,516,784公开了具有抗逆病毒，包括HIV活性的化合物。

美国专利5,602,175公开了作为逆病毒蛋白酶抑制剂的羟乙基胺化合 物。

美国专利5,631,405公开了用于合成所选择的蛋白酶抑制剂的中间体的 方法。

美国专利5,733,882及国际公布WO 93/02057和WO 93/17003公开了作 为逆病毒蛋白酶抑制剂的二肽类似物。

美国专利5,760,076公开了作为逆病毒蛋白酶抑制剂的羟乙基氨基磺酰 胺化合物。

美国专利5,807,870公开了用于抑制HIV蛋白酶的羟乙基胺化合物。

美国专利5,827,891公开了HIV蛋白酶抑制剂。

美国专利5,830,897公开了作为逆病毒蛋白酶抑制剂的羟乙基氨基磺酰 胺化合物。

美国专利5,831,117公开了用于逆病毒蛋白酶抑制剂中间体的方法和中 间体。

美国专利5,847,169公开了氨基环氧化物(aminoepoxides)的制备方法， 该方法包括活化氨基二醇的末端羟基。

美国专利5,849,911公开了羟乙基胺HIV蛋白酶抑制剂，其与一个氨基 形成肼；该氨基还须是烷基化的。

美国专利5,922,770公开了用于治疗由于生长激素缺乏所致病症的肽衍 生物。

美国专利6,013,658公开了用于治疗由于生长激素缺乏所致病症的肽衍 生物。

美国专利6,022,872公开了作为HIV蛋白酶抑制剂的羟乙基氨基磺酰脲 化合物。

美国专利6,060,476公开了作为HIV蛋白酶抑制剂的羟乙基氨基磺酰胺 化合物。

国际公布WO 89/01488公开了在肾素底物血管紧张肽原的10，11-位具 有羟基亚乙基或二羟基亚乙基电子等排体(isotere)的肾素抑制性肽。

国际公布WO 92/00750公开了逆病毒蛋白酶抑制剂。

国际公布WO 94/04492公开了用于治疗逆病毒，如HIV的羟乙基胺中 间体。该申请还公开了作为逆病毒抑制剂的中间体的环氧化物。

国际公布WO 95/06030公开了环氧化物、氯甲基酮和醇类，它们是HIV 蛋白酶抑制剂的中间体，在被烷基、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基取代的胺 和芳烷基侧链上具有单个保护基；优选的侧链是4-氟苯基甲基。

国际公布WO 98/29401公开了由氨基醛制备氨基环氧化物的方法，其 中使所述氨基醛持续流入包含就地生成的卤代甲基有机金属试剂的混合区 域中。

国际公布WO 98/33795公开了组织蛋白酶D的非肽类抑制剂。

国际公布WO 98/50342公开了作为半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂的 二氨基甲基羰基化合物。

国际公布WO 00/056335公开了天冬氨酰蛋白酶的非肽类抑制剂。这些 化合物影响淀粉样蛋白前体APP的加工。

EP 0 609 625公开了仅具有一个非环合氮原子的HIV蛋白酶抑制剂。

Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，5，721-726(1995)描述用于抑 制HIV蛋白酶的化合物的合成方法，其中将羟乙基胺化合物的C-末端氮引 入环系，由此与和氮相邻的酰胺取代基形成哌啶环。

本发明化合物中存在的羟乙基胺“核”或电子等排体已被成功地用于 HIV蛋白酶抑制领域。许多这些羟乙基胺化合物是已知的并知道它们如何制 备。参见例如，JAm.Chem.Soc.，93，288-291(1993)；Tetrahedron Letters，28(45) 5569-5572(1987)；J. Med.Chem.，38(4)，581-584(1994)；Tetrahedron Letters， 38(4)，619-620(1997)。

美国专利5,648,511公开了二-保护的(diprotected)芳烷基环氧化物。

美国专利5,482,947；5,508,294；5,510,349；5,510,388；5,521,219； 5,610,190；5,639,769；5,760,064；和5,965,588公开了一-保护的(取代的)芳烷 基环氧化物。

Tetrahedron Lett.，30(40)，5425-5428(1989)公开了其中将双保护的α-氨 基醛转化为相应的氨基烷基环氧化物的方法。

J. Med.Chem.，36，2300(1993)公开了被苄基环氧化物取代的叠氮化物。

Tetrahedron Lett.，38，3175(1997)公开了由保护的氨基酸酯制备N-BOC 保护的环氧化物的方法。

J. Med.Chem.，35，2525(1992)公开了HIV蛋白酶的羟乙基胺抑制剂。

美国专利5,481,011公开了芳烷基氨基环氧化物，其中的氨基被氨基甲 酸酯官能团保护。

Synlett，6，902(2000)公开了氨基保护的α-氯酮-(取代的)苄基酯的制备方 法。

美国专利5,648,511公开了二-保护的芳烷基醇。

美国专利5,482,947；5,508,294；5,510,349；5,510,388；5,521,219； 5,610,190；5,639,769；5,760,064；和5,965,588公开了单保护的(取代的)芳烷 基醇。

美国专利5,482,947；5,508,294；5,510,349；5,510,388；5,521,219； 5,610,190；5,639,769；5,760,064；和5,965,588公开了用于除去单保护的(取 代的)芳烷基醇的保护基，得到胺盐形式的游离氨基醇产物的方法。

美国专利5,648,511公开了除去保护的氨基-醇(VIII)的氨基保护基，得 到游离氨基-醇(IX)的方法。

美国专利6,150,344公开了用于治疗阿尔茨海默氏症的含磷酸化合物。

EP 652 009 A1公开了天冬氨酰蛋白酶抑制剂，它们抑制细胞培养中和 体内产生的β-淀粉样肽。抑制细胞内β-淀粉样肽产生的化合物可用于治疗 阿尔茨海默氏症。

WO 00/69262公开了新的β-分泌酶及其在分析筛选潜在的对抗阿尔茨 海默氏症的候选药物中的应用。

WO 01/00663公开了memapsin 2(人β-分泌酶)以及催化活性重组酶。 此外，还公开了识别memapsin 2的抑制剂的方法，并公开了两种抑制剂。公 开的这两种抑制剂均是肽类。

WO 01/00665公开了用于治疗阿尔茨海默氏症的memapsin 2的抑制剂。

WO 01/19797公开了用于治疗阿尔茨海默氏症的式-C-C-CO-N-内酰胺 -W-X-Y-Z的内酰胺。

目前仍没有阻止、预防、逆转阿尔茨海默氏症进展的有效治疗方法。因 此，急需能减缓阿尔茨海默氏症发展和/或首先能预防该疾病的药物。

因此，需要用于治疗和预防以β淀粉样沉积或斑块为特征的疾病，例如 AD的化合物，所述化合物是β-分泌酶有效抑制剂、抑制β-分泌酶介导的 APP裂解、是Aβ产生的有效抑制剂、和/或有效减少β淀粉样沉积或斑块。

发明概述

本发明公开了式(X)的取代胺：

其中R1是：

(I)C1-C6烷基，可任选被一、二或三个选自下列的取代基取代：C1-C3 烷基、C1-C7烷基(可任选被C1-C3烷基和C1-C3烷氧基取代)、-F、-Cl、-Br、 -I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b是-H 或C1-C6烷基)、-OC＝O NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b定义如上)，

(II)-CH2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)，

(III)-CH2-CH2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)，

(IV)具有一个或两个双键的C2-C6链烯基，其可任选被一、二或三个 选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、 -NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是H或C1-C6烷基，

(V)具有一个或两个三键的C2-C6炔基，其可任选被一、二或三个选自 下列的取代基取代：-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基， -NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是H或C1-C6烷基，

(VI)-(CH2)n1-(R1-芳基)，其中n1是0或1且其中R1-芳基是苯基、1-萘基、 2-萘基和二氢化茚基、茚基、二氢萘基、四氢化萘基，它们的芳环上可任选 被一、二、三或四个下列的取代基取代：

(A)C1-C6烷基，其可任选被一、二或三个选自下列的取代基取代：

C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b定义 如上)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基，

(B)具有一个或两个双键的C2-C6链烯基，其可任选被一、二或三 个选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧 基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是H或C1-C6烷基，

(C)具有一个或两个三键的C2-C6炔基，其可任选被一、二或三个 选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、 -NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是H或C1-C6烷基，

(D)-F、C1、-Br和-I，

(F)-C1-C6烷氧基，其可任选被一、二或三个-F取代，

(G)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3定义如下，

(H)-OH，

(I)-C≡N，

(J)C3-C7环烷基，其可任选被一、二或三个选自下列的取代基取 代：-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b，其中R1-a 和R1-b是H或C1-C6烷基，

(K)-CO-(C1-C4烷基)，

(L)-SO2-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(M)-CO-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(N)-SO2-(C1-C4烷基)，

(VII)-(CH2)n1-(R1-杂芳基)，其中n1定义如上并且其中R1-杂芳基选自下列基 团：

吡啶基，

嘧啶基，

喹啉基，

苯并噻吩基，

吲哚基，

吲哚啉基，

哒嗪基(pryidazinyl)，

吡嗪基(pyrazinyl)，

异吲哚基，

异喹啉基，

喹唑啉基，

喹噁啉基，

酞嗪基，

咪唑基，

异恶唑基，

吡唑基，

噁唑基，

噻唑基，

吲嗪基，

吲唑基，

苯并噻唑基，

苯并咪唑基，

苯并呋喃基，

呋喃基，

噻吩基，

吡咯基，

噁二唑基，

噻二唑基，

三唑基，

四唑基，

噁唑并吡啶基，

咪唑并吡啶基，

异噻唑基，

萘啶基，

噌啉基，

咔唑基，

β-咔啉基，

异苯并二氢吡喃基(isochromanyl)，

苯并二氢吡喃基(chromanyl)，

四氢异喹啉基，

异吲哚啉基，

异苯并四氢呋喃基，

异苯并四氢噻吩基，

异苯并噻吩基，

苯并噁唑基，

吡啶并吡啶基，

苯并四氢呋喃基，

苯并四氢噻吩基，

嘌呤基，

苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)，

三嗪基，

吩噁嗪基，

吩噻嗪基，

蝶啶基(pteridinyl)，

苯并噻唑基，

咪唑并吡啶基，

咪唑并噻唑基，

二氢苯并异噁嗪基，

苯并异噁嗪基，

苯并噁嗪基，

二氢苯并异噻嗪基，

苯并吡喃基，

苯并噻喃基，

香豆素基，

异香豆素基，

氧代苯并吡喃基(chromonyl)，

氧代苯并二氢吡喃基(chromanonyl)，

吡啶基-N-氧化物，

四氢喹啉基，

二氢喹啉基，

氧代二氢喹啉基(quinolinonyl)，

氧代二氢异喹啉基(isoquinolinonyl)，

二氢香豆素基，

二氢异香豆素基，

氧代异吲哚啉基(isoindolinonyl)，

苯并二噁烷基，

氧代苯并噁唑啉基(benzoxazolinonyl)，

吡咯基N-氧化物，

嘧啶基N-氧化物，

哒嗪基N-氧化物，

吡嗪基N-氧化物，

喹啉基N-氧化物，

吲哚基N-氧化物，

吲哚啉基N-氧化物，

异喹啉基N-氧化物，

喹唑啉基N-氧化物，

喹噁啉基N-氧化物，

酞嗪基N-氧化物，

咪唑基N-氧化物，

异噁唑基N-氧化物，

噁唑基N-氧化物，

噻唑基N-氧化物，

吲嗪基N-氧化物，

吲唑基N-氧化物，

苯并噻唑基N-氧化物，

苯并咪唑基N-氧化物，

吡咯基N-氧化物，

噁二唑基N-氧化物，

噻二唑基N-氧化物，

三唑基N-氧化物，

四唑基N-氧化物，

苯并噻喃基S-氧化物，

苯并噻喃基S，S-二氧化物，

其中R1-杂芳基通过母体基团R1-杂芳基的被氢取代的任何环原子与-(CH2)n1-连接， 这样R1-杂芳基的新键替代了氢原子及其键，其中杂芳基可任选被一、二、三或 四个下列的基团取代：

(1)C1-C6烷基，其可任选被一、二或三个选自下列的取代基取代： C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b定义 如上)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基，

(2)具有一个或两个双键的C2-C6链烯基，其可任选被一、二或三 个选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧 基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，

(3)具有一个或两个三键的C2-C6炔基，其可任选被一、二或三个 选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、 NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，

(4)-F、-Cl、-Br和-I，

(6)-C1-C6烷氧基，其可任选被一、二或三个-F取代，

(7)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3定义如下，

(8)-OH，

(9)-C≡N，

(10)C3-C7环烷基，其可任选被一、二或三个选自下列的取代基取 代：-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、NR1-aR1-b，其中R1-a 和R1-b是-H或C1-C6烷基，

(11)-CO-(C1-C4烷基)，

(12)-SO2-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(13)-CO-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(14)-SO2-(C1-C4烷基)，条件是当n1是零时，R1-杂芳基不通过氮原子 与碳链相连，

(VIII)-(CH2)n1-(R1-杂环)，其中n1定义如上并且R1-杂环是选自下列的基团：

吗啉基，

硫代吗啉基，

硫代吗啉基S-氧化物，

硫代吗啉基S，S-二氧化物，

哌嗪基，

高哌嗪基，

吡咯烷基，

吡咯啉基，

四氢吡喃基，

哌啶基，

四氢呋喃基，

四氢噻吩基，

高哌啶基，

高吗啉基，

高硫代吗啉基，

高硫代吗啉基S，S-二氧化物，和

氧代噁唑烷基(oxazolidinonyl)，

二氢吡唑基，

二氢吡咯基，

二氢吡嗪基，

二氢吡啶基，

二氢嘧啶基，

二氢呋喃基，

二氢吡喃基，

四氢噻吩基S-氧化物，

四氢噻吩基S，S-二氧化物，

高硫代吗啉基S-氧化物

其中R1-杂环通过母体基团R1-杂环的被氢取代的任何原子连接，这样R1-杂环的新 键替代了氢原子及其键，其中杂环可任选被一、二、三或四个下列的基团取 代：

(1)C1-C6烷基，其可任选被一、二或三个选自下列的取代基 取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b 定义如上)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基，

(2)具有一个或两个双键的C2-C6链烯基，其可任选被一、二 或三个选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3 烷氧基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，

(3)具有一个或两个三键的C2-C6炔基，其可任选被一、二或 三个选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷 氧基、NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，

(4)-F、-Cl、-Br和-I，

(6)-C1-C6烷氧基，

(7)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3定义如下，

(8)-OH，

(9)-C≡N，

(10)C3-C7环烷基，其可任选被一、二或三个选自下列的取代 基取代：-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、NR1-aR1-b，其中 R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，

(11)-CO-(C1-C4烷基)，

(12)-SO2-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(13)-CO-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(14)-SO2-(C1-C4烷基)，

(15)＝O，条件是当n1是零时，R1-杂环不通过氮原子与碳链相连， 其中R2是选自下列的基团：

(I)-H，

(II)C1-C6烷基，其可任选被一、二或三个选自下列的取代基取代： C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b， 其中R1-a和R1-b定义如上，

(III)-(CH2)0-4-R2-1，其中R2-1是R1-芳基或R1-杂芳基，其中R1-芳基和R1-杂芳基 定义如上；

(IV)具有一个或两个双键的C2-C6链烯基，其可任选被一、二或三 个选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧 基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，

(V)具有一个或两个三键的C2-C6炔基，其其可任选被一、二或三 个选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧 基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，

(VI)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，其可任选被一、二或三个选自下列的 取代基取代：-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b，

 其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，

 其中R3是选自下列的基团：

(I)-H，

(II)C1-C6烷基，其可任选被一、二或三个选自下列的取代基取代： C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b， 其中R1-a和R1-b定义如上，

(III)-(CH2)0-4-R2-1，其中R2-1是R1-芳基或R1-杂芳基，其中R1-芳基和R1-杂芳基 定义如上；

(IV)具有一个或两个双键的C2-C6链烯基，

(V)具有一个或两个三键的C2-C6炔基，

(VI)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，其可任选被一、二或三个选自下列的 取代基取代：-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b(其 中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基)，并且其中R2和R3与它们相连的碳原子一 起形成三、四、五、六和七个碳原子的碳环，该碳环中的一个碳原子可任选 地被选自下列的杂原子替代：-O-、-S-、-SO2-、-NRN-2-、其中RN-2定义如下；

其中RN是：

(I)RN-1-XN-，其中XN是选自下列的基团：

(A)-CO-，

(B)-SO2-，

(C)-(CR′R″)1-6，其中R′和R″相同或不同，并且是-H和C1-C4 烷基，

(D)-CO-(CR′ R″)1-6-XN-1，其中XN-1是选自-O-、-S-和-NR′-的基 团，并且其中R′和R″定义如上，

(E)一个单键；

其中RN-1是选自下列的基团：

(A)RN-芳基，其中RN-芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、四氢化萘基、 二氢化茚基、二氢萘基或6、7、8、9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基，它们可任 选被一、二或三个相同或不同的下列取代基取代：

(1)C1-C6烷基，其可任选被一、二或三个选自下列的取 代基取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3 烷氧基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(2)-OH，

(3)-NO2，

(4)-F、-Cl、-Br、-I，

(5)-CO-OH，

(6)-C≡N，

(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不 同，并且是选自下列的基团：

(a)-H，

(b)-C1-C6烷基，其可任选被一个选自下列的取代 基取代：

(i)-OH，

(ii)-NH2，

(c)-C1-C6烷基，其可任选被一至三个-F、-Cl、-Br、 -I取代，

(d)-C3-C7环烷基，

(e)-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)，

(f)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)，

(g)具有一个或两个双键的-C2-C6链烯基，

(h)具有一个或两个三键的-C2-C6炔基，

(i)具有一个双键和一个三键的-C1-C6烷基，

(j)-R1-芳基，其中R1-芳基定义如上，

(k)-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基定义如上，

(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，

(9)-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)，其中链烯基具有有一、 二或三个双键，

(10)-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)，其中炔基具有一、二 或三个三键，

(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)，

(12)-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，其中R1-芳基定义如上，

(13)-(CH2)0-4-CO-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基定义如上，

(14)-(CH2)0-4-CO-R1-杂环，其中R1-杂环定义如上，

(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4是选自下列的基团：

吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代 吗啉基S-氧化物、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、吡咯啉基和吡咯烷基，其中 各基团可任选被一、二、三或四个C1-C6烷基取代，

(16)-(CH2)0-4-CO-O-RN-5，其中RN-5是选自下列的基团：

(a)C1-C6烷基，

(b)-(CH2)0-2-(R1-芳基)，其中R1-芳基定义如上，

(c)包含一个或两个双键的C2-C6链烯基，

(d)包含一个或两个三键的C2-C6炔基，

(e)C3-C7环烷基，

(f)-(CH2)0-2-(R1-杂芳基)，其中R1-杂芳基定义如上，

(17)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3定义如 上，

(18)-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)，

(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，

(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)，

(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以相 同或不同并且定义如上，

(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中RN-5可以 相同或不同并且定义如上，

(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同 并且定义如上，

(24)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RN-2，其中RN-5和RN-2 可以相同或不同并且定义如上，

(25)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3可以相同或 不同并且定义如上，

(26)-(CH2)0-4-RN-4，其中RN-4定义如上，

(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，

(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-芳基-1)2，其中RN-芳基-1是-H或 C1-C4烷基，

(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，其中RN-5定义如上，

(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，其中RN-5定义如上，

(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，其中RN-5定义如上，

(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，其中RN-5定义如上，

(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)2，其中RN-5定义如上，

(34)-(CH2)0-4-O-(C1-C6烷基)，其中烷基可任选被一、 二、三、四或五个-F取代，

(35)C3-C7环烷基，

(36)具有一个或两个双键的C2-C6链烯基，其可任选被 下列基团取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、 C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(37)具有一个或两个三键的C2-C6炔基，其可任选被下 列基团取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3 烷氧基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(38)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RN-2，其中RN-5和RN-2 可以相同或不同并且如上所述，

(39)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，

(B)-RN-杂芳基，其中RN-杂芳基是选自下列的基团：

吡啶基，

嘧啶基，

喹啉基，

苯并噻吩基，

吲哚基，

吲哚啉基，

哒嗪基，

吡嗪基，

异吲哚基，

异喹啉基，

喹唑啉基，

喹噁啉基，

酞嗪基，

咪唑基，

异噁唑基，

吡唑基，

噁唑基，

噻唑基，

吲嗪基，

吲唑基，

苯并噻唑基，

苯并咪唑基，

苯并呋喃基，

呋喃基，

噻吩基，

吡咯基，

噁二唑基，

噻二唑基，

三唑基，

四唑基，

噁唑并吡啶基，

咪唑并吡啶基，

异噻唑基，

萘啶基，

噌啉基，

咔唑基，

β-咔啉基，

异苯并二氢吡喃基，

苯并二氢吡喃基，

四氢异喹啉基，

异吲哚啉基，

异苯并四氢呋喃基，

异苯并四氢噻吩基，

异苯并噻吩基，

苯并噁唑基，

吡啶并吡啶基，

苯并四氢呋喃基，

苯并四氢噻吩基，

嘌呤基，

苯并二氧杂环戊烯基，

三嗪基，

吩噁嗪基(henoxazinyl)，

吩噻嗪基，

蝶啶基，

苯并噻唑基，

咪唑并吡啶基，

咪唑并噻唑基，

二氢苯并异噁嗪基，

苯并异噁嗪基，

苯并噁嗪基，

二氢苯并异噻嗪基，

苯并吡喃基，

苯并噻喃基，

香豆素基，

异香豆素基，

氧代苯并吡喃基，

氧代苯并二氢吡喃基，

吡啶基-N-氧化物，

四氢喹啉基，

二氢喹啉基，

氧代二氢喹啉基，

氧代二氢异喹啉基，

二氢香豆素基，

二氢异香豆素基，

氧代异吲哚啉基，

苯并二噁烷基，

氧代苯并噁唑啉基，

吡咯基N-氧化物，

嘧啶基N-氧化物，

哒嗪基N-氧化物，

吡嗪基N-氧化物，

喹啉基N-氧化物，

吲哚基N-氧化物，

吲哚啉基N-氧化物，

异喹啉基N-氧化物，

喹唑啉基N-氧化物，

喹噁啉基N-氧化物，

酞嗪基N-氧化物，

咪唑基N-氧化物，

异噁唑基N-氧化物，

噁唑基N-氧化物，

噻唑基N-氧化物，

吲嗪基N-氧化物，

吲唑基N-氧化物，

苯并噻唑基N-氧化物，

苯并咪唑基N-氧化物，

吡咯基N-氧化物，

噁二唑基N-氧化物，

噻二唑基N-氧化物，

三唑基N-氧化物，

四唑基N-氧化物，

苯并噻喃基S-氧化物，

苯并噻喃基S，S-二氧化物，

其中RN-杂芳基通过母体基团RN-杂芳基的被氢取代的任何原子连接，这样RN-杂芳基 的新键替代了氢原子及其键，其中杂芳基可任选被一、二、三或四个下列的 基团取代：

(1)C1-C6烷基，其可任选被一、二或三个选自下列的取 代基取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3 烷氧基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(2)-OH，

(3)-NO2，

(4)-F、-Cl、-Br、-I，

(5)-CO-OH，

(6)-C≡N，

(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不 同，并且是选自下列的基团：

(a)-H，

(b)-C1-C6烷基，其可任选被一个选自下列的取代 基取代：

(i)-OH，

(ii)-NH2，

(c)-C1-C6烷基，其可任选被一至三个-F，-Cl，-Br，-I 取代，

(d)-C3-C7环烷基，

(e)-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)，

(f)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)，

(g)具有一个或两个双键的-C2-C6链烯基，

(h)具有一个或两个三键的-C2-C6炔基，

(i)具有一个双键和一个三键的-C1-C6烷基链，

(j)-R1-芳基，其中R1-芳基定义如上，

(k)-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基定义如上，

(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，

(9)-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)，其中链烯基具有一、 二或三个双键，

(10)-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)，其中炔基具有一、二 或三个三键，

(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)，

(12)-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，其中R1-芳基定义如上，

(13)-(CH2)0-4-CO-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基定义如上，

(14)-(CH2)0-4-CO-R1-杂环，其中R1-杂环定义如上，

(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4是选自下列的基团：

吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代 吗啉基S-氧化物、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、吡咯啉基和吡咯烷基，其中 各基团可任选被一、二、三或四个C1-C6烷基取代，

(16)-(CH2)0-4-CO-O-RN-5，其中RN-5是选自下列的基团：

(a)C1-C6烷基，

(b)-(CH2)0-2-(R1-芳基)，其中R1-芳基定义如上，

(c)包含一个或两个双键的C2-C6链烯基，

(d)包含一个或两个三键的C2-C6炔基，

(e)C3-C7环烷基，

(f)-(CH2)0-2-(R1-杂芳基)，其中R1-杂芳基定义如上，

(17)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3定义如 上，

(18)-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)，

(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，

(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)，

(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以相 同或不同并且定义如上，

(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中RN-5可以 相同或不同并且定义如上，

(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同 并且定义如上，

(24)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RN-2，其中RN-5和RN-2 可以相同或不同并且定义如上，

(25)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3可以相同或 不同并且定义如上，

(26)-(CH2)0-4-RN-4，其中RN-4定义如上，

(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，

(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-芳基-1)2，其中RN-芳基-1是-H或 C1-C4烷基，

(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，其中RN-5定义如上，

(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，其中RN-5定义如上，

(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，其中RN-5定义如上，

(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，其中RN-5定义如上，

(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)2，其中RN-5定义如上，

(34)-(CH2)0-4-O-(C1-C6烷基)，其中烷基可任选被一、 二、三、四或五个-F取代，

(35)C3-C7环烷基，

(36)具有一个或两个双键的C2-C6链烯基，其可任选被 下列基团取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、 C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(37)具有一个或两个三键的C2-C6炔基，其可任选被下 列基团取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3 烷氧基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(3 8)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RN-2，其中RN-5和RN-2 可以相同或不同并且如上所述，

(39)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，

(C)RN-芳基-W-RN-芳基，

(D)RN-芳基-W-RN-杂芳基，

(E)RN-芳基-W-RN-1-杂环，其中RN-1-杂环与如上定义的R1-杂环相同，

(F)RN-杂芳基-W-RN-芳基，

(G)RN-杂芳基-W-RN-杂芳基，

(H)RN-杂芳基-W-RN-1-杂环，其中RN-杂环与如上定义的R1-杂环相同，

(I)RN-杂环-W-RN-芳基，

(J)RN-杂环-W-RN-杂芳基，

(K)RN-杂环-W-RN-1-杂环，其中W是

(1)-(CH2)0-4-，

(2)-O-，

(3)-S(O)0-2-，

(4)-N(RN-5)-，其中RN-5定义如上，或

(5)-CO-；

(II)-CO-(C1-C10烷基)，其中烷基可任选被一、二或三个选自下列 的取代基取代：

(A)-OH，

(B)-C1-C6烷氧基，

(C)-C1-C6烷氧硫基，

(D)-CO-O-RN-8，其中RN-8是-H、C1-C6烷基或-苯基，

(E)-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，并且定义 如上，

(F)-CO-RN-4，其中RN-4定义如上，

(G)-SO2-(C1-C8烷基)，

(H)-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，并且定义 如上，

(I)-NH-CO-(C1-C6烷基)，

(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8定义如上，

(K)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，并且定义如上，

(L)-RN-4，其中RN-4定义如上，

(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，

(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8相同或不同，并且定义如上，

(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，

(P)-O-(C1-C6烷基)，其中烷基可任选被一、二或三个-F、-Cl、 -Br、-I取代，

(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，

(R)-F，-Cl，

(III)-CO-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)，其中烷基可任选被一、二 或三个选自下列的取代基取代：

(A)-OH，

(B)-C1-C6烷氧基，

(C)-C1-C6烷氧硫基，

(D)-CO-O-RN-8，其中RN-8是-H、C1-C6烷基或-苯基，

(E)-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，并且定义 如上，

(F)-CO-RN-4，其中RN-4定义如上，

(G)-SO2-(C1-C8烷基)，

(H)-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，并且定义 如上，

(I)-NH-CO-(C1-C6烷基)，

(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8定义如上，

(K)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，并且定义如上，

(L)-RN-4，其中RN-4定义如上，

(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，

(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8相同或不同，并且定义如上，

(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，

(P)-O-(C1-C6烷基)，其中烷基可任选被一、二或三个-F，-CI， -Br，-I取代，

(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，

(R)-F、-Cl，

(IV)-CO-(C1-C6烷基)-S-(C1-C6烷基)，其中烷基可任选被一、二 或三个选自下列的取代基取代：

(A)-OH，

(B)-C1-C6烷氧基，

(C)-C1-C6烷氧硫基，

(D)-CO-O-RN-8，其中RN-8定义如上，

(E)-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，并且定义 如上，

(F)-CO-RN-4，其中RN-4定义如上，

(G)-SO2-(C1-C8烷基)，

(H)-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，并且定义 如上，

(I)-NH-CO-(C1-C6烷基)，

(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8定义如上，

(K)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，并且定义如上，

(L)-RN-4，其中RN-4定义如上，

(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，

(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8相同或不同，并且定义如上，

(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，

(P)-O-(C1-C6烷基)，所述烷基可任选被一、二或三个-F，-Cl， -Br，-I取代，

(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，

(R)-F、-Cl，

(V)-CO-CH(-(CH2)0-2-O-RN-10)-(CH2)0-2-RN-芳基/RN-杂芳基)，其中RN-芳基 和RN-杂芳基定义如上，其中RN-10是选自下列的基团：

(A)-H，

(B)C1-C6烷基，

(C)C3-C7环烷基，

(D)具有一个双键的C2-C6链烯基，

(E)具有一个三键的C2-C6炔基，

(F)R1-芳基，其中R1-芳基定义如上，

(G)RN-杂芳基，其中RN-杂芳基定义如上，

(VI)-CO-(C3-C8环烷基)，其中烷基可任选被一或两个选自下列的 取代基取代：

(A)-(CH2)0-4-OH，

(B)-(CH2)0-4-C1-C6烷氧基，

(C)-(CH2)0-4-C1-C6烷氧硫基，

(D)-(CH2)0-4-CO-O-RN-8，其中RN-8是-H、C1-C6烷基或苯基，

(E)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，并 且定义如上，

(F)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4定义如上，

(G)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C8烷基)，

(H)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同， 并且定义如上，

(I)-(CH2)0-4-NH-CO-(C1-C6烷基)，

(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8定义如上，

(K)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，并且 定义如上，

(L)-(CH2)0-4-RN-4，其中RN-4定义如上，

(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，

(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8相同或不同，并且定义如上，

(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，

(P)-O-(C1-C6烷基)，其中烷基可任选被一、二或三个-F，-Cl， -Br，-I取代，

(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，

(R)-F，-Cl，

其中Rc是：

(I)-C1-C10烷基，其中烷基可任选被一、二或三个选自下列的取代 基取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷 氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b定义如上)、-OC＝ONR1-aR1-b(其中 R1-a和R1-b定义如上)、-S(＝O)0-2R1-a(其中R1-a定义如上)、-NR1-aC＝O NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b定义如上)、-C＝ONR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b定义如 上)和S(＝O)2NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b定义如上)，

(II)-(CH2)0-3-(C3-C8)环烷基，其中环烷基可任选被一、二或三个选自 下列的取代基取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、 C1-C6烷氧基、-O-苯基、-COOH、-CO-O-(C1-C4烷基)、-NR1-aR1-b(其中R1-a 和R1-b定义如上)，

(III)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基)，其中RC-x和RC-y是 -H，

可任选被一或两个-OH取代的C1-C4烷基，

可任选被一、二或三个-F取代的C1-C4烷氧基，

-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，

包含一个或两个双键的C2-C6链烯基，

包含一个或两个三键的C2-C6炔基，

苯基，

以及其中RC-x和RC-y与它们相连的碳原子一起形成三、四、五、六或七个碳 原子的碳环，该碳环中的一个碳原子可任选地被选自下列的杂原子基团替 代：-O-、-S-、-SO2-、-NRN-2-并且RC-芳基与如上定义的RN-芳基相同；

(IV)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂芳基，其中RC-杂芳基与如上定义的RN-杂芳基的相同 并且RC-x和RC-y定义如上，

(V)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基-RC-芳基，其中RC-芳基、RC-x和RC-y定义如上，

(VI)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基-RC-杂芳基，其中RC-芳基、RC-杂芳基、RC-x和RC-y 定义如上，

(VII)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂芳基-RC-芳基，其中RC-杂芳基、RC-芳基、RC-x和RC-y 定义如上，

(VIII)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂芳基-RC-杂芳基，其中RC-杂芳基、RC-x和RC-y定义 如上，

(IX)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基-RC-杂环，其中RC-芳基、RC-x和RC-y定义如上并 且RC-杂环与如上定义的RN-杂环相同，

(X)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂芳基-RC-杂环，其中RC-杂芳基、RC杂环、RC-x和RC-y 定义如上，

(XI)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂环-RC-芳基，其中RC杂环、RC-芳基、RC-x和RC-y定 义如上，

(XII)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂环-RC-杂芳基，其中RC-杂环、RC-杂芳基、RC-x和RC-y 定义如上，

(XIII)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂环-RC-杂环，其中RC-杂环、RC-x和RC-y定义如上，

(XIV)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂环，其中RC-杂环、RC-x和RC-y定义如上，

(XV)-[C(RC-1)(RC-2)]1-3-CO-N-(RC-3)2，其中RC-1和RC-2相同或不同， 并且是选自下列的基团：

(A)-H，

(B)-C1-C6烷基，其可任选被一、二或三个选自下列的取代基 取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧 基、-O-苯基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(C)具有一个或两个双键的C2-C6链烯基，其可任选被一、二 或三个选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、 -C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(D)具有一个或两个三键的C2-C6炔基，其可任选被一、二或 三个选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、 -CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(E)-(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)，

(F)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，其可任选被一、二或三个选自下列 的取代基取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、 C1-C6烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(G)-(C1-C4烷基)-RC′-芳基，其中RC′-芳基的定义如R1-芳基，

(H)-(C1-C4烷基)-RC-杂芳基，其中RC-杂芳基定义如上，

(I)-(C1-C4烷基)-RC-杂环，其中RC-杂环定义如上，

(J)-RC-杂芳基，其中RC-杂芳基定义如上，

(K)-RC-杂环，其中RC-杂环定义如上，

(M)-(CH2)1-4-RC-4-(CH2)0-4-RC′-芳基，其中RC-4是-O-、-S-和 -NRC-5-，其中RC-5是C1-C6烷基并且其中RC′-芳基定义如上，

(N)-(CH2)1-4-RC-4-(CH2)0-4-RC-杂芳基，其中RC-4和RC-杂芳基定义如 上，

(O)-RC′-芳基，其中RC′-芳基定义如上 并且其中的RC-3相同或不同，可为：

(A)-H，

(B)-C1-C6烷基，其中烷基可任选被一、二或三个选自下列的 取代基取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6 烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(C)具有一个或两个双键的C2-C6链烯基，其可任选被一、二 或三个选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、 -C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(D)具有一个或两个三键的C2-C6炔基，其可任选被一、二或 三个选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、 -CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(E)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，其可任选被一、二或三个选自下列 的取代基取代：C-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、 C1-C6烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(F)-RC′-芳基，其中RC′-芳基定义如上，

(G)-RC-杂芳基，其中RC-杂芳基定义如上，

(H)-RC-杂环，其中RC-杂环定义如上，

(I)-(C1-C4烷基)-RC′-芳基，其中RC′-芳基定义如上，

(J)-(C1-C4烷基)-RC-杂芳基，其中RC-杂芳基定义如上，

(K)-(C1-C4烷基)-RC-杂环，其中RC-杂环定义如上，

(XVI)-CH(RC-芳基)2，其中RC-芳基相同或不同，并且定义如上，

(XVII)-CH(RC-杂芳基)2，其中RC-杂芳基相同或不同，并且定义如上，

(XVIII)-CH(RC-芳基)(RC-杂芳基)，其中RC-芳基和RC-杂芳基定义如上，

(XIX)与RC-芳基或RC-杂芳基或RC-杂环稠合的-环戊基、-环己基或-环庚基 环，其中RC-芳基或RC-杂芳基或RC-杂环定义如上，其中环戊基、环己基或-环庚基 的一个碳原子可任选被NH、NRN-5、O、S(＝O)0-2替代并且其中环戊基、环 己基或环庚基可任选被一或两个下列的基团取代：C1-C3烷基、-F、-OH、 SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、＝O、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如 上，

(XX)包含一或两个双键的C2-C10链烯基，其可任选被一、二或三个 选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、 -CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(XXI)包含一或两个三键的C2-C10炔基，其可任选被一、二或三个 选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、 -CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(XXI)-(CH2)0-1-CHRC-6-(CH2)0-1-RC-芳基，其中RC-芳基定义如上并且RC-6 是-(CH2)0-6-OH，

(XXII)-(CH2)0-1-CHRC-6-(CH2)0-1-RC-杂芳基，其中RC-杂芳基和RC-6定义如 上，

(XXIII)-CH(-RC-芳基或RC-杂芳基)-CO-O(C1-C4烷基)，其中RC-芳基和RC-杂芳基 定义如上，

(XXIV)-CH(-CH2-OH)-CH(-OH)-micro-NO2，

(XXV)(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-OH，

(XXVII)-CH2-NH-CH2-CH(-O-CH2-CH3)2，

(XXVIII)-H，

(XXIX)-(CH2)0-6-C(＝NR1-a)(NR1-aR1-b)，其中R1-a和R1-b定义如上， 及其可药用盐。

本发明还公开了式(X′)的取代胺

其中R1、R2、R3和Rc定义如上；

其中A环是苯基、1-萘基和2-萘基，其可任选被一、二或三个相同或不同 的下列取代基取代：

(1)C1-C6烷基，

(2)-F、-Cl、-Br、I，

(3)-OH，

(4)-NO2，

(5)-CO-OH，

(6)-C≡N，

(7)-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3定义如上，

(8)-CO-(C3-C12烷基)，

(9)-CO-(C3-C6环烷基)，

(10)-CO-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基定义如上，

(11)-CO-R1-杂环，其中R1-杂环定义如上，

(12)-CO-RN-4，其中RN-4定义如上，

(13)-CO-O-RN-5，其中RN-5定义如上，

(14)-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3定义如上，

(15)-SO-(C1-C8烷基)，

(16)-SO2-(C3-C12烷基)，条件是烷基不是直链的，

(17)-NH-CO-O-RN-5，其中RN-5定义如上，

(18)-NH-CO-N(C1-C3烷基)2，

(19)-N-CS-N(C1-C3烷基)2，

(20)-N(-H或C1-C3烷基)-CO-RN-5，其中RN-5定义如上，

(21)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3可以相同或不同并且 定义如上，

(22)-RN-4，其中RN-4定义如上，

(23)-O-CO(C1-C6烷基)，

(24)-O-CO-N(C1-C3烷基)2，

(25)-O-CS-N(C1-C3烷基)2，

(26)-O-(C1-C6烷基)，

(27)-O-(C2-C5烷基)-COOH，

(28)-S-(C1-C6烷基)及其可药用盐。

此外，还公开了式(III)的保护的化合物

其中R1、R2和R3定义如上；

其中X1是-Cl、-Br、-I、甲苯磺酰-O-、甲磺酰-O-、-O-nosylate；

其中保护基是选自下列的基团：叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲酰基、三苯甲游 基(trityl)、乙酰基、三氯乙酰基、二氯乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、 二氟乙酰基、氟乙酰基、4-苯基苄氧羰基、2-甲基苄氧羰基、4-乙氧基苄氧 羰基、4-氟苄氧羰基、4-氯苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、2-氯苄氧羰基、2，4- 二氯苄氧羰基、4-溴苄氧羰基、3-溴苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-氰基苄 氧羰基、2-(4-联苯基)异丙氧羰基、1，1-二苯基乙-1-基氧羰基、1，1-二苯基丙 -1-基氧羰基、2-苯基丙-2-基氧羰基、2-(对甲苯酰基)丙-2-基氧羰基、环戊烷 基氧羰基、1-甲基环戊烷基氧羰基、环己烷基氧羰基、1-甲基环己烷基氧羰 基、2-甲基环己烷基氧羰基、2-(4-甲苯酰基磺酰基)乙氧基羰基、2-(甲基磺 酰基)乙氧基羰基、2-(三苯基膦基)乙氧基羰基、芴基甲氧基羰基、2-(三甲基 硅烷基)乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯基氧羰 基、5-苯并异噁唑基甲氧基羰基、4-乙氧羰基苄氧羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰 基、2-乙炔基-2-丙氧基羰基、环丙基甲氧基羰基、4-(癸氧基)苄氧羰基、异 冰片基氧羰基和1-哌啶基氧羰基、9-芴基甲基碳酸酯、-CH-CH＝CH2和苯基 -C(＝N-)-H。

本发明还公开了式(IV)的醇

其中R1、R2、R3、X1和保护基定义如上。

此外，还公开了式(V)的环氧化物

其中R2、R3和保护基定义如上并且其中R1是：

-CH2-苯基，其中苯基是被两个-F取代的，

-(CH2)n1-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基定义如上，和

-(CH2)n1-R1-杂环，其中R1-杂环定义如上。

本发明还公开了式(VII)的保护的醇

其中R2、R3、Rc和保护基定义如上，并且 其中R1是：

-CH2-苯基，其中苯基是被两个-F取代的，

-(CH2)n1-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基定义如上，和 -(CH2)n1-R1-杂环，其中R1-杂环定义如上， 及其化学上可接受的盐。

本发明还公开了式(VIII)的胺

其中R2、R3和Rc定义如上并且其中R1是：

-CH2-苯基，其中苯基是被两个-F取代的，

-(CH2)n1-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基定义如上，和 -(CH2)n1-R1-杂环，其中R1-杂环定义如上， 及其化学上可接受的盐。

本发明公开了式(XI)的保护的酮

其中R2、R3、Rc和保护基定义如上并且其中R1是：

-CH2-苯基，其中苯基是被两个-F取代的，

-(CH2)n1-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基定义如上，和 -(CH2)n1-R1-杂环，其中R1-杂环定义如上。

本发明还公开了式(XII)的保护的叠氮化物

其中R2、R3和保护基定义如上并且其中R1是：

-CH2-苯基，其中苯基是被两个-F取代的，

-(CH2)n1-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基定义如上，和

-(CH2)n1-R1-杂环，其中R1-杂环定义如上。

本发明还公开了式(XIII)的保护的胺

其中R2、R3和保护基定义如上并且其中R1是：

-CH2-苯基，其中苯基是被两个-F取代的，

-(CH2)n1-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基定义如上，和 -(CH2)n1-R1-杂环，其中R1-杂环定义如上。

此外，还公开了式(XIV)的未保护的叠氮化物

其中R1、R2、R3和保护基定义如上面取代的胺(X)中所述。

本发明还公开了式(XV)的叠氮化物

其中R1、R2、R3和RN定义如上面取代的胺(X)中所述。

本发明还公开了式(XVI)的游离胺

其中R2、R3和RN定义如上并且其中R1是：

(A)-CH2-苯基，其中苯基是被两个-F取代的，

(B)-(CH2)n1-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基定义如上，和

(C)-(CH2)n1-R1-杂环，其中R1-杂环定义如上。

本发明公开了一种方法，该方法可用于治疗阿尔茨海默氏症患者、或者 预防阿尔茨海默氏症的发生；协助阻止或延迟阿尔茨海默氏症的发作；治疗 轻微认知损害(MCI)以及阻止或延迟将由MCI发展为AD的那些患者的阿尔 茨海默氏症的发作；治疗唐式综合征；治疗具有Dutch-Type淀粉样变性病 的遗传性脑出血患者；治疗脑部淀粉样血管病及预防其潜在后果(即单次和 复发性脑叶(lobar)出血)；治疗其它退行性痴呆，包括源于血管和退化的混合 性痴呆、与帕金森氏病有关的痴呆、与进行性核上麻痹有关的痴呆、与皮层 基底退化有关的痴呆；或者用于治疗弥漫性Lewy体型性阿尔茨海默氏症； 以及需此治疗的患者；该方法包括给与需要治疗的患者施用治疗有效量的选 自下列的化合物：

式(X)的取代的胺

其中R1、R2、R3、RC和RN定义如上面取代的胺(X)中所述，及其可药用盐， 以及

式(X′)的与RN环合的取代的胺

其中R1、R2、R3、Rc和A环的定义如上面的胺(X′)中所述，及其可药用盐。

本发明还公开了抑制β-分泌酶活性的方法；抑制反应混合物中的淀粉 样前体蛋白(APP)在Met596和Asp597(以APP-695氨基酸同型体计算)之间 的位点上的裂解、或者在其同型体或突变体的相应位点上的裂解的方法；抑 制反应混合物中的淀粉样前体蛋白APP在Met652和Asp653之间，以 APP-751同位型计数；Met671与Asp672之间，以APP-770同位型计数； APP-695 Swedish Mutation的Leu596和Asp597之间；APP-751 Swedish Mutation的Leu652和Asp653之间；APP-770 Swedish Mutation的Leu671 和Asp672之间的位点上分解的方法；抑制细胞中淀粉样β肽(Aβ)产生的方 法；抑制动物中β-淀粉样斑块生成的方法；以及治疗或预防以脑中的β淀 粉样沉积为特征的疾病的方法；所述方法包括施用治疗有效量的式(X)的取 代的胺

其中R1、R2、R3、RC和RN定义如上面的取代的胺(X)中所述，及其可药用 盐。

本发明还提供了一种生产β-分泌酶配合物的方法，包括在适于生产所 述配合物的条件下，在反应混合物中使β-分泌酶与式(X)化合物或其可药用 盐接触，

其中R1、R2、R3、RN和RC定义如权利要求1所定义；所述接触是体外 接触；所述反应混合物是细胞。

本发明公开了一种药物组合物，该组合物包含式(X)的取代的胺

其中R1、R2、R3、RN和Rc定义如上面的取代的胺(X)中所述，或者式(X′) 的与RN环合的取代的胺

其中R1定义如上面的化合物(X′)中所述并且其中A环定义如上，及其可药用 盐；以及一种或多种可药用的惰性载体。

本发明公开了式(X)的取代的胺

其中R1、R2、R3、RN和RC定义如上面的取代的胺(X)中所述，或者式(X′) 的与RN环合的取代的胺

其中R1、R2、R3、Rc和A环的定义如上面的化合物(X′)中所述，及其可药 用盐用于制备具有治疗和预防下述疾病的药物中的应用：治疗阿尔茨海默氏 症患者、或者预防阿尔茨海默氏症的发生；协助阻止或延迟阿尔茨海默氏症 的发作；治疗轻微认知损害(MCI)以及阻止或延迟将由MCI发展为AD的那 些患者的阿尔茨海默氏症的发作；治疗唐式综合征；治疗具有Dutch-Type 淀粉样变性病的遗传性脑出血患者；治疗脑部淀粉样血管病及预防其潜在后 果(即单次和复发性脑叶出血)；治疗其它退行性痴呆，包括源于血管和退化 的混合性痴呆、与帕金森氏病有关的痴呆、与进行性核上麻痹有关的痴呆、 与皮层基底退化有关的痴呆；或者弥漫性Lewy体型性阿尔茨海默氏症；以 及需此治疗的患者。

本发明提供了抑制β-分泌酶介导的淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的裂解 的化合物、组合物、药盒和方法。更具体地，本发明的化合物、组合物和方 法可有效抑制Aβ肽的产生，因此用于治疗或预防与病理形式的Aβ肽有关 的人或动物的疾病或状态。

本发明的化合物、组合物和方法可用于治疗阿尔茨海默氏症(AD)患 者；协助阻止或延迟阿尔茨海默氏症的发作；治疗轻微认知损害(MCI)以及 阻止或延迟将由MCI发展为AD的那些患者的阿尔茨海默氏症的发作；治 疗唐式综合征；治疗具有Dutch-Type淀粉样变性病的遗传性脑出血患者； 治疗脑部淀粉样血管病及预防其潜在后果(例如，单次和复发性脑叶出血)； 治疗其它退行性痴呆，包括源于血管和退化的混合性痴呆、与帕金森氏病有 关的痴呆、与进行性核上麻痹有关的痴呆、与皮层基底退化有关的痴呆；或 者弥漫性Lewy体型性AD。

本发明的化合物具有β-分泌酶抑制活性。本发明化合物的抑制活性很 容易被证实，例如使用一种或多种本发明描述的或本领域公知的测定方法。

本发明详细描述

本发明是用于治疗和预防阿尔茨海默氏症的取代的胺(X)。抗阿尔茨海 默氏症的取代的胺(X)通过本领域技术人员公知的方法，使用本领域技术人 员公知的原料制备。本发明的化学过程是本领域技术人员公知的。制备本发 明的取代的胺(X)的最常用的方法描述于反应路线A中。该化学方法直接且 概述地描述了包括下列的步骤：由N-保护的氨基酸(I)原料制备相应的保护 的氨基酸(II)；将保护的氨基酸(II)与重氮甲烷反应，然后进行后处理，加上 一个碳原子，制备相应的保护的化合物(III)；将保护的化合物(III)还原为相 应的醇(IV)；形成相应的环氧化物(V)；使用C-末端胺：Rc-NH2(VI)使环氧 化物(V)开环，以制备相应的保护的醇(VII)，然后除去其氮保护基，制备相 应的胺(VIII)；最后将与式(RN-1XN)2O或RN-1-XN-X2或RN-1-XN-OH(IX)的胺生 成试剂反应，制备抗阿尔茨海默氏症的取代的胺(X)。本领域技术人员将十 分清楚，这些都是有机化学领域公知的反应。对于本领域技术人员来说，若 已知本发明的生物活性的取代的胺终产物(X)的化学结构，则无需任何其它 的信息，通过已知方法，使用已知原料就能够制备它们。因此，下列解释并 非必需，而是用于帮助那些期望合成本发明化合物的本领域技术人员。

本发明化合物的骨架是羟乙基胺部分：-NH-CH(R)-CH(OH)-。该骨架很 容易通过文献公开的以及本领域技术人员公知的方法制备。例如， J. Med.Chem.，36，288-291(1992)，Tetrahedron Letters，28，5569-5572(1987)， J. Med.Chem.，38，581-584(1994)，和Tetrahedron Letters，38，619-620(1997)， 这些文献都公开了制备羟乙基胺类化合物的方法。

反应路线A描述了本发明使用的制备适宜的取代的胺(X)的一般方法。 本发明的抗阿尔茨海默氏症的取代的胺(X)使用相应的氨基酸(I)原料制备。 氨基酸(I)是本领域技术人员公知的或可方便地通过本领域技术人员公知的 方法，由已知化合物制备。本发明的取代的胺(X)具有至少两个对映体中心， 这些中心产生四种对映体。这些对映体中心的一个来自氨基酸原料(I)。该原 料优选购得或者制成所需的对映体(S)形式，而不是制成非对映体纯的混合 物形式，而后须分离出所需的对映体(S)。该方法优选使用与取代的胺(X)产 物具有相同构型的对映体纯(S)的氨基酸(I)为原料。

对于氨基酸(I)，R1是：

(I)C1-C6烷基，其可任选被一、二或三个选自下列的取代基取代：

C1-C3烷基、C1-C7烷基(可任选被C1-C3烷基和C1-C3烷氧基取代)、-F、-Cl、 -Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b 是-H或C1-C6烷基)、-OC＝O NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b定义如上)，

(II)-CH2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)，

(III)-CH2-CH2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)，

(IV)具有一个或两个双键的C2-C6链烯基，其可任选被一、二或三 个选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧 基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，

(V)具有一个或两个三键的C2-C6炔基，其可任选被一、二或三个选 自下列的取代基取代：-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C-C3烷氧基、-NR1-aR1-b， 其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，

(VI)-(CH2)n1-(R1-芳基)，其中n1是0或1并且其中R1-芳基是苯基、1-萘 基、2-萘基和二氢化茚基、茚基、二氢萘基、四氢化萘基，它们的芳环上可 任选被一、二、三或四个下列的取代基取代：

(A)C1-C6烷基，其可任选被一、二或三个选自下列的取代基 取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NR1-aR1-b(其中R1和R1-b 定义如上)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基，

(B)具有一个或两个双键的C2-C6链烯基，其可任选被一、二 或三个选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3 烷氧基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，

(C)具有一个或两个三键的C2-C6炔基，其可任选被一、二或 三个选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷 氧基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，

(D)-F、Cl、-Br和-I，

(F)-C1-C6烷氧基，其可任选被一、二或三个-F取代，

(G)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3定义如下，

(H)-OH，

(I)-C≡N，

(J)C3-C7环烷基，其可任选被一、二或三个选自下列的取代 基取代：-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b，其 中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，

(K)-CO-(C1-C4烷基)，

(L)-SO2-NR1-a-R1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(M)-CO-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(N)-SO2-(C1-C4烷基)，

(VII)-(CH2)n1-(R1-杂芳基)，其中n1定义如上并且其中R1-杂芳基是选自 下列的基团：

吡啶基，

嘧啶基，

喹啉基，

苯并噻吩基，

吲哚基，

吲哚啉基，

哒嗪基，

吡嗪基，

异吲哚基，

异喹啉基，

喹唑啉基，

喹噁啉基，

酞嗪基，

咪唑基，

异噁唑基，

吡唑基，

噁唑基，

噻唑基，

吲嗪基，

吲唑基，

苯并噻唑基，

苯并咪唑基，

苯并呋喃基，

呋喃基，

噻吩基，

吡咯基，

噁二唑基，

噻二唑基，

三唑基，

四唑基，

噁唑并吡啶基，

咪唑并吡啶基，

异噻唑基，

萘啶基，

噌啉基，

咔唑基，

β-咔啉基，

异苯并二氢吡喃基，

苯并二氢吡喃基，

四氢异喹啉基，

异吲哚啉基，

异苯并四氢呋喃基，

异苯并四氢噻吩基，

异苯并噻吩基，

苯并噁唑基，

吡啶并吡啶基，

苯并四氢呋喃基，

苯并四氢噻吩基，

嘌呤基，

苯并二氧杂环戊烯基，

三嗪基，

吩噁嗪基，

吩噻嗪基，

蝶啶基，

苯并噻唑基，

咪唑并吡啶基，

咪唑并噻唑基，

二氢苯并异噁嗪基，

苯并异噁嗪基，

苯并噁嗪基，

二氢苯并异噻嗪基，

苯并吡喃基，

苯并噻喃基，

香豆素基，

异香豆素基，

氧代苯并吡喃基，

氧代苯并二氢吡喃基，

吡啶基-N-氧化物，

四氢喹啉基，

二氢喹啉基，

氧代二氢喹啉基，

氧代二氢异喹啉基，

二氢香豆素基，

二氢异香豆素基，

氧代异吲哚啉基，

苯并二噁烷基，

氧代苯并恶唑啉基，

吡咯基N-氧化物，

嘧啶基N-氧化物，

哒嗪基N-氧化物，

吡嗪基N-氧化物，

喹啉基N-氧化物，

吲哚基N-氧化物，

吲哚啉基N-氧化物，

异喹啉基N-氧化物，

喹唑啉基N-氧化物，

喹噁啉基N-氧化物，

酞嗪基N-氧化物，

咪唑基N-氧化物，

异噁唑基N-氧化物，

噁唑基N-氧化物，

噻唑基N-氧化物，

吲嗪基N-氧化物，

吲唑基N-氧化物，

苯并噻唑基N-氧化物，

苯并咪唑基N-氧化物，

吡咯基N-氧化物，

恶二唑基N-氧化物，

噻二唑基N-氧化物，

三唑基N-氧化物，

四唑基N-氧化物，

苯并噻喃基S-氧化物，

苯并噻喃基S，S-二氧化物，

其中R1-杂芳基通过母体基团RN-杂芳基的被氢取代的任何环原子与-(CH2)n1-连接， 这样R1-杂芳基的新键替代了氢原子及其键，其中杂芳基可任选被一、二、三或 四个下列的基团取代：

(1)C1-C6烷基，其可任选被一、二或三个选自下列的取代基 取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b 定义如上)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基，

(2)具有一个或两个双键的C2-C6链烯基，其可任选被一、二 或三个选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3 烷氧基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，

(3)具有一个或两个三键的C2-C6炔基，其可任选被一、二或 三个选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷 氧基、NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，

(4)-F、-Cl、-Br和-I，

(6)-C1-C6烷氧基，其可任选被一、二或三个-F取代，

(7)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3定义如下，

(8)-OH，

(9)-C≡N，

(10)C3-C7环烷基，其可任选被一、二或三个选自下列的取代 基取代：-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、NR1-aR1-b，其中 R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，

(11)-CO-(C1-C4烷基)，

(12)-SO2-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(13)-CO-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(14)-SO2-(C1-C4烷基)，条件是当n1是零时，R1-杂芳基不通过氮 原子与碳链相连，

(VIII)-(CH2)n1-(R1-杂环)，其中n1定义如上并且R1-杂环是选自下列的 基团：

吗啉基，

硫代吗啉基，

硫代吗啉基S-氧化物，

硫代吗啉基S，S-二氧化物，

哌嗪基，

高哌嗪基，

吡咯烷基，

吡咯啉基，

四氢吡喃基，

哌啶基，

四氢呋喃基，

四氢噻吩基，

高哌啶基，

高吗啉基，

高硫代吗啉基，

高硫代吗啉基S，S-二氧化物，和

氧代噁唑烷基，

二氢吡唑基，

二氢吡咯基，

二氢吡嗪基，

二氢吡啶基，

二氢嘧啶基，

二氢呋喃基，

二氢吡喃基，

四氢噻吩基S-氧化物，

四氢噻吩基S，S-二氧化物，

高硫代吗啉基S-氧化物

其中R1-杂环通过母体基团R1-杂环的被氢取代的任何原子连接，这样R1-杂环的新 键替代了氢原子及其键，其中杂环可任选被一、二、三或四个下列的基团取 代：

(1)C1-C6烷基，其可任选被一、二或三个选自下列的取 代基取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NR1-aR1-b(其中R1-a 和R1-b定义如上)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基，

(2)具有一个或两个双键的C2-C6链烯基，其可任选被 一、二或三个选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、 C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，

(3)具有一个或两个三键的C2-C6炔基，其可任选被一、 二或三个选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3 烷氧基、NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，

(4)-F、-Cl、-Br和-I，

(5)-C1-C6烷氧基，

(6)-C1-C6烷氧基，其可任选被一、二或三个-F取代，

(7)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3定义如下，

(8)-OH，

(9)-C≡N，

(10)C3-C7环烷基，其可任选被一、二或三个选自下列 的取代基取代：-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、NR1-aR1-b， 其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，

(11)-CO-(C1-C4烷基)，

(12)-SO2-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(13)-CO-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(14)-SO2-(C1-C4烷基)，

(15)＝O，条件是当n1是零时，R1-杂环不通过氮原子与碳链 相连。优选R1是-(CH2)0-1-(R1-芳基)或-(CH2)n1-(R1-杂芳基)。更优选R1是(CH2)-(R 1-芳基)或-(CH2)-(R1-杂芳基)。进一步优选R1是-(CH2)-(R1-芳基)，其中R1-芳基是苯基。 尤其优选R1是-(CH2)-(R1-芳基)，其中R1-芳基是被两个-F取代的苯基。此外，还 优选-F取代基是3，5-二氟苄基。

当R1是R1-杂芳基或R1-杂环时，自R1-杂芳基或R1-杂环基团到-(CH2)n1-基团的键可 以来自具有可利用价位的任何环原子，条件是这类键不形成带电荷的结构或 不稳定的价位。这意味着R1-杂芳基或R1-杂环基团通过母体R1-杂芳基或R1-杂环基团的 被氢取代的任何环原子与-(CH2)n1-相连，这样R1-杂芳基或R1-杂环的新键替代了氢 原子及其键。

该方法的第一步是采用本领域技术人员公知的方法，用氨基保护基保护 (S)氨基酸(I)的游离氨基，制备(S)-保护的氨基酸(II)。氨基保护基是本领域 技术人员公知的。参见例如，“Protecting Groups in Organic Synthesis″，John Wiley and sons，New York，N.Y.，1981，Chapter 7；″Protecting Groups in Organic Chemistry″，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，Chapter 2。氨基保护 基的功能是在随后的反应期间，保护(S)-氨基酸(I)上的游离的氨基官能团 (-NH2)，因为氨基参与反应并官能化，这将与随后的反应需要其是游离的相 矛盾，或者游离的氨基会干扰反应，这样反应将不能很好地进行。当不再需 要氨基保护基时，可采用本领域技术人员公知的方法除去。根据定义，氨基 保护基须是采用本领域技术人员公知的方法易于除去的，正如本领域技术人 员公知的那样。适合的氨基保护基是选自下列的基团：叔丁氧羰基、苄氧羰 基、甲酰基、三苯甲基、乙酰基、三氯乙酰基、二氯乙酰基、氯乙酰基、三 氟乙酰基、二氟乙酰基、氟乙酰基、4-苯基苄氧羰基、2-甲基苄氧羰基、4- 乙氧基苄氧羰基、4-氟苄氧羰基、4-氯苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、2-氯苄氧 羰基、2，4-二氯苄氧羰基、4-溴苄氧羰基、3-溴苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、 4-氰基苄氧羰基、2-(4-联苯基)异丙氧羰基、1，1-二苯基乙-1-基氧羰基、1，1- 二苯基丙-1-基氧羰基、2-苯基丙-2-基氧羰基、2-(对甲苯甲酰基)丙-2-基氧羰 基、环戊烷基氧羰基、1-甲基环戊烷基氧羰基、环己烷基氧羰基、1-甲基环 己烷基氧羰基、2-甲基环己烷基氧羰基、2-(4-甲苯甲酰基磺酰基)乙氧基羰 基、2-(甲基磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯基膦基)乙氧基羰基、芴基甲氧基羰 基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-(三甲基甲硅烷基甲 基)丙-1-烯基氧羰基、5-苯并异噁唑基甲氧基羰基、4-乙酰氧基苄氧羰基、 2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-乙炔基-2丙氧基羰基、环丙基甲氧基羰基、4-(癸 氧基)苄氧羰基、异冰片基氧羰基和1-哌啶基氧羰基、9-芴基甲基碳酸酯、 -CH-CH＝CH2和苯基-C(＝N-)-H。优选保护基叔丁氧羰基(BOC)和苄氧羰基 (CBZ)，更优选保护基是叔丁氧羰基。本领域技术人员清楚引入叔丁氧羰基 或苄氧羰基的优选方法，同时另外可参考T.W.Green和P.G.M.Wuts在 “Protective Groups in Organic Chemistry”，John Wiley and Sons，1991的指 导。

根据R2和R3的性质，采用两种不同的方法，将(S)-保护的氨基酸(II)转 化为相应的(S)-保护的化合物(III)。

R2和R3是独立地选自下列的基团：

(I)-H，

(II)C1-C6烷基，其可任选被一、二或三个选自下列的取代基取 代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧 基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(III)-(CH2)0-4-R2-1，其中R2-1是R1-芳基或R1-杂芳基，其中R1-芳基和R 1-杂芳基定义如上；

(IV)具有一个或两个双键的C2-C6链烯基，

(V)具有一个或两个三键的C2-C6炔基，

(VI)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，其可任选被一、二或三个选自下列 的取代基取代：-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b， 其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，并且其中R2和R3与它们相连的碳原子 一起形成三、四、五、六和七个碳原子的碳环，其中的一个碳原子可任选被 选自下列的杂原子基团替代：-O-、-S-、-SO2-、-NRN-2-，其中RN-2定义如下。 优选R2和R3都是-H。如果R2和R3不相同，则分子就增加了一个另外的对 映体中心。如果需要R2和R3都是-H，则将(S)保护的氨基酸(II)与重氮甲烷 反应，正如本领域技术人员公知的那样，然后与式H-X1的化合物反应，制 备(S)-保护的化合物(III)。X1包括-Cl、-Br、-I、甲苯磺酰-O-、甲磺酰-O-、 -O-nosylate；优选-X1是-Br或-Cl。适宜的反应条件包括使反应在惰性溶剂， 例如、但不限于乙醚、四氢呋喃等中进行。由(S)-保护的氨基酸(II)制备(S)- 保护的化合物(III)的反应时间为10分钟至1天，反应温度为-78℃至20～25 ℃。优选使反应在-30℃至-10℃进行1-4小时。该过程加成了一个亚甲基。

或者，式(III)的(S)-保护的化合物可通过下列步骤制备：首先按照本领 域确定的熟悉方法，将(S)-保护的氨基酸(II)转化为相应的甲基或乙基酯，然 后用式X1-C(R2)(R3)-X1的试剂和强金属碱处理。碱用于进行卤素-金属交换， 其中-X1进行的交换是选自氯、溴和碘的卤素。对该酯衍生物进行亲核加成， 直接得到(S)-保护的化合物(III)。适宜的碱包括，但不限于烷基锂，包括， 例如仲丁基锂、正丁基锂和叔丁基锂。反应优选在低温，如-78℃下进行。 适宜的反应条件包括使反应在惰性溶剂，例如，但不限于乙醚、四氢呋喃等 中进行。其中R2和R3都是氢，X1-C(R2)(R3)-X1的实例包括二溴甲烷、二碘 甲烷、氯碘甲烷、溴碘甲烷和溴氯甲烷。本领域技术人员清楚进行该反应所 需的优选条件。此外，如果R2和/或R3不是-H，则将-C(R2)(R3)-X1加到(S)- 保护的氨基酸(II)的酯中，制备(S)-保护的化合物(III)，此时产物中将引入另 外一个手性中心，条件是R2和R3不相同。

然后，采用本领域技术人员公知的将酮还原为相应的仲醇的那些手段还 原(S)-保护的化合物(III)，得到相应的醇(IV)。将(S)-保护的化合物(III)还原 为相应的醇(IV)的手段和反应条件包括，例如硼氢化钠、硼氢化锂、硼烷、 二异丁基氢化铝和氢化铝锂。硼氢化钠是优选的还原剂。该还原反应在-78 ℃至使用的溶剂的回流温度范围内进行1小时至3天。优选在-78℃～0℃之 间进行该还原反应。如果使用硼烷，可以使用复合物，例如硼烷-甲基硫化 物复合物、硼烷-哌啶复合物、或硼烷-四氢呋喃复合物。所需还原剂与反应 条件的优选组合是本领域技术人员已知的，参见例如，Larock，R.C.在 “Comprehensive Organic Transformations”，VCH Publishers，1989。(S)-保护 的化合物(III)还原为相应的醇(IV)产生了第二个手性中心(如果R2和R3不相 同，则存在第三个手性中心)。(S)-保护的化合物(III)的还原在第二个中心产 生对映体混合物，(S，R/S)-醇(IV)。然后采用本领域技术人员已知的手段，例 如选择性低温重结晶或采用通过HPLC的方法、使用市售的手性柱的色谱分 离方法分离该对映体混合物。在反应路线A方法的余下步骤中使用的对映 体是(S，S)醇(IV)，因为该对映体可制备所需的生物活性的抗阿尔茨海默氏症 的(S，R)-取代的胺(X)。

采用本领域技术人员已知的手段，将(S，S)-醇(IV)转化为相应的环氧化物 (V)。在环氧化物(V)的形成中，保持(S)-(IV)中心的立体化学。优选的手段是 与碱，例如，但不限于由氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等产生的氢氧根离 子反应。反应条件包括使用C1-C6醇溶剂；乙醇是优选的。也可使用常用的 助溶剂，如乙酸乙酯。反应可在-45℃至使用的醇的回流温度下进行；优选 的温度范围为-20℃至20～25℃。

然后，采用本领域技术人员已知的使环氧化物开环的手段，将环氧化物 (V)与适宜取代的C-末端胺：Rc-NH2(VI)反应，制备所需的相应的对映体纯 的(S，R)-保护的醇(VII)。本发明的取代的C-末端胺：Rc-NH2(VI)有市售或者 是本领域技术人员已知的并可由已知化合物方便地制备。其中Rc是：

(I)-C1-C10烷基，其中烷基可任选被一、二或三个选自下列的取代 基取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷 氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b定义如上)、-OC＝ONR1-aR1-b(其中 R1-a和R1-b定义如上)、-S(＝O)0-2R1-a(其中R1-a定义如上)、-NR1-aC＝O NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b定义如上)、-C＝ON1-aR1-b(其中R1-a和R1-b定义如 上)和S(＝O)2NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b定义如上)，

(II)-(CH2)0-3-(C3-C8)环烷基，其中环烷基可任选被一、二或三个选 自下列的取代基取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、 -CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-COOH、-CO-O-(C1-C4烷基)、-NR1-aR1-b(其 中R1-a和R1-b定义如上)，

(III)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基)，其中RC-x和RC-y是 -H，

可任选被一或两个-OH取代的C1-C4烷基，

可任选被一、二或三个-F取代的C1-C4烷氧基，

-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，

包含一个或两个双键的C2-C6链烯基，

包含一个或两个三键的C2-C6炔基，

苯基，

以及其中RC-x和RC-y与它们相连的碳原子一起形成三、四、五、六或七个 碳原子的碳环，该碳环中的一个碳原子可任选地被选自下列的杂原子基团替 代：-O-、-S-、-SO2-、-NRN-2-并且RC-芳基与如上定义的RN-芳基相同；

(IV)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂芳基，其中RC-杂芳基与如上定义的RN-杂芳基的相同 并且RC-x和RC-y定义如上，

(V)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基-RC-芳基，其中RC-芳基、RC-x和RC-y定义如上，

(VI)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基-RC-杂芳基，其中RC-芳基、RC-杂芳基、RC-x和RC-y 定义如上，

(VII)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂芳基-RC-芳基，其中RC-杂芳基、RC-芳基、RC-x和RC-y 定义如上，

(VIII)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂芳基-RC-杂芳基，其中RC-杂芳基、RC-x和RC-y定义 如上，

(IX)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基-RC-杂环，其中RC-芳基、RC-x和RC-y定义如上 并且RC-杂环与如上定义的RN-杂环相同，

(X)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂芳基-RC-杂环，其中RC-杂芳基、RC-杂环、RC-x和RC-y 定义如上，

(XI)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂环-RC-芳基，其中RC-杂环、RC-芳基、RC-x和RC-y定 义如上，

(XII)-(CRC-x-RC-y)0-4-RC-杂环-RC-杂芳基，其中RC-杂环、RC-杂芳基、RC-x和RC-y 定义如上，

(XIII)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂环-RC-杂环，其中RC-杂环、RC-x和RC-y定义如上，

(XIV)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂环，其中RC-杂环、RC-x和RC-y定义如上，

(XV)-[C(RC-1)(RC-2)]1-3-CO-N-(RC-3)2，其中RC-1和RC-2相同或不同， 并且是选自下列的基团：

(A)-H，

(B)-C1-C6烷基，其可任选被一、二或三个选自下列的取 代基取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6 烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(C)具有一个或两个双键的C2-C6链烯基，其可任选被一、 二或三个选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、 -C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(D)具有一个或两个三键的C2-C6炔基，其可任选被一、 二或三个选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、 -C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(E)-(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)，

(F)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，其可任选被一、二或三个选 自下列的取代基取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、 -CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(G)-(C1-C4烷基)-RC′-芳基，其中RC′-芳基的定义如R1-芳基，

(H)-(C1-C4烷基)-RC-杂芳基，其中RC-杂芳基定义如上，

(I)-(C1-C4烷基)-RC-杂环，其中RC-杂环定义如上，

(J)-RC-杂芳基，其中RC-杂芳基定义如上，

(K)-RC-杂环，其中RC-杂环定义如上，

(M)-(CH2)1-4-RC-4-(CH2)0-4-RC′-芳基，其中RC-4是-O-、-S-和 -NRC-5-，其中RC-5是C1-C6烷基并且其中RC′-芳基定义如上，

(N)-(CH2)1-4-RC-4-(CH2)0-4-RC-杂芳基，其中RC-4和RC-杂芳基定 义如上，

(O)-RC′-芳基，其中RC′-芳基定义如上

并且其中的RC-3相同或不同并且是：

(A)-H，

(B)-C1-C6烷基，其中烷基可任选被一、二或三个选自下 列的取代基取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、 C1-C6烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(C)具有一个或两个双键的C2-C6链烯基，其可任选被一、 二或三个选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、 -C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(D)具有一个或两个三键的C2-C6炔基，其可任选被一、 二或三个选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、 -C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(E)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，其可任选被一、二或三个选 自下列的取代基取代：C-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、 C1-C6烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(F)-RC′-芳基，其中RC′-芳基定义如上，

(G)-RC-杂芳基，其中RC-杂芳基定义如上，

(H)-RC-杂环，其中RC-杂环定义如上，

(I)-(C1-C4烷基)-RC′-芳基，其中RC′-芳基定义如上，

(J)-(C1-C4烷基)-RC-杂芳基，其中RC-杂芳基定义如上，

(K)-(C1-C4烷基)-RC-杂环，其中RC-杂环定义如上，

(XVI)-CH(RC-芳基)2，其中RC-芳基相同或不同，并且定义如上，

(XVII)-CH(RC-杂芳基)2，其中RC-杂芳基相同或不同，并且定义如上，

(XVIII)-CH(RC-芳基)(RC-杂芳基)，其中RC-芳基和RC-杂芳基定义如上，

(XIX)与RC-芳基或RC-杂芳基或RC-杂环稠合的-环戊基、-环己基或-环庚基 环，其中RC-芳基或RC-杂芳基或RC-杂环定义如上，其中环戊基、环己基或-环庚基 的一个碳原子可任选被NH、NRN-5、O、S(＝O)0-2替代并且其中环戊基、环 己基或环庚基可任选被一或两个下列的基团取代：C1-C3烷基、-F、-OH、-SH、 -C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、＝O、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(XX)包含一或两个双键的C2-C10链烯基，其可任选被一、二或三 个选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、 -CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(XXI)包含一或两个三键的C2-C10炔基，其可任选被一、二或三个 选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、 -CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(XXI)-(CH2)0-1-CHRC-6-(CH2)0-1-RC-芳基，其中RC-芳基定义如上并且RC-6 是-(CH2)0-6-OH，

(XXII)-(CH2)0-1-CHRC-6-(CH2)0-1-RC-杂芳基，其中RC-杂芳基和RC-6定义如 上，

(XXIII)-CH(-RC-芳基或RC-杂芳基)-CO-O(C1-C4烷基)，其中RC-芳基和R C-杂芳基定义如上，

(XXIV)-CH(-CH2-OH)-CH(-OH)-苯基-NO2，

(XXV)(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-OH，

(XXVII)-CH2-NH-CH2-CH(-O-CH2-CH3)2，

(XXVIII)-H，

(XXIX)-(CH2)0-6-C(＝NR1-a)(NR1-aR1-b)，其中R1-a和R1-b定义如上。 优选Rc是：

-C1-C8烷基，

-(CH2)0-3-(C3-C7)环烷基，

-(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基，

-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂芳基，

-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂环，

-与RC-芳基或RC-杂芳基或RC-杂环稠合的-环戊基或-环己基。 更优选Rc是：

-(CH2)0-3-(C3-C7)环烷基，

-(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基，

-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂芳基，

-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂环，

-与RC-芳基或RC-杂芳基或RC-杂环稠合的-环戊基或-环己基。 甚而更优选Rc是：

-(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基，

-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂芳基，

-与RC-芳基或RC-杂芳基或RC-杂环稠合的-环戊基或-环己基。 尤其更优选RC是选自下列的基团：

-(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基，其中RC-芳基是苯基，

-(CRC-xRC-y)0-4RC-杂芳基，

-与RC-芳基或RC-杂芳基或RC-杂环稠合的-环戊基或-环己基。此外，当Rc 是苯基时，该苯基优选是3-位或3，5-位取代的。

使环氧化物(V)开环的适宜反应条件包括在较宽泛的普通(温度)范围内 和惰性溶剂中进行反应。C1-C6醇溶剂是优选的，并且异丙醇溶剂是最优选 的。反应可在20～25℃至所用醇的回流温度下进行。进行该反应的优选温度 是50℃至所用醇的回流温度。当取代的C-末端胺(VI)是1-氨基-3，5-顺-二甲 基环己基二羧酸酯时，它优选如下制备。在高压瓶中，往二甲基-5-氨基间 苯二酸在乙酸和甲醇中的混合液中加入铑-铝。该瓶以55 psi的氢气饱和并 振摇1周的时间。然后将该混合物用一层硅藻土过滤并用甲醇冲洗三次，减 压(加热)除去溶剂，得到浓缩物。该浓缩物用乙醚研磨并再次过滤，得到所 需的C-末端胺(VI)。当取代的C-末端胺(VI)是1-氨基-3，5-顺-二甲氧基环己 烷时，它是按照上面的通用方法，除使用3，5-二甲氧基苯胺为原料外，没 有进行重要的改变。当取代的C-末端胺(VI)是氨基甲基、而甲基上的取代基 是芳基，例如NH2-CH2-RC-芳基时，由于NH2-CH2-RC-芳基不是市售的，它优选 采用如下制备。适宜的原料是(适宜取代的)芳烷基化合物。第一步是通过本 领域技术人员已知的方法溴化烷基取代基，参见例如R.C.Larock的 Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，1989，p.313。然后， 将烷基卤化物与叠氮化物反应，制备芳基-(烷基)-叠氮化物。最后，使用氢/ 催化剂，将叠氮化物还原为相应的胺，得到式NH2-CH2-RC-芳基的C-末端胺 (VI)。适宜官能化的C-末端胺(VI)可方便地由本领域技术人员通过文献已知 的方法来制备，而无需作明显的改变。选择的参考文献包括1)Calderwood 等，Tet.Lett.，1997，38，1241；2)Ciganek，J. Org Chem.，1992，57，4521； 3)Thurkauf等，J. Med.Chem.，1990，33，1452；4)Werner等，Org.Syn.，Coll.，Vol. 5，273；5)J.Med.Chem.，1999，42，4193；6)Chem.Rev.1995，95，2457；7)J.Am. Chem.Soc.，1986，3150；8)Felman等，J. Med.Chem.，1992，35，1183；9)J.Am. Chem.Soc.，1970，92，3700；10)J.Med.Chem.，1997，40，2323。

反应路线B公开了另一种由(S)-保护的化合物(III)制备对映体纯的(S，R)- 保护的醇(VII)的方法。在这另一种方法中，首先使用上述优选的条件，将(S)- 保护的化合物(III)与适宜取代的C-末端胺Rc-NH2(VI)反应，制备相应的(S)- 保护的酮(XI)，然后使用上述优选的条件，将其还原，制备相应的(S，R)-保 护的醇(VII)。

反应路线C公开了另一种由环氧化物(V)制备对映体纯的(S，R)-保护的 醇(VII)的方法。在反应路线C的方法中，将环氧化物(V)与叠氮化物反应， 制备相应的对映体纯的(S，R)-保护的叠氮化物(XII)。叠氮化物参与的环氧化 物开环的条件是本领域技术人员已知的，参见例如，J.March，Advanced Organic Chemistry，3rd Edition，John Wiley&Sons Publishers，1985，p.380。然 后，采用本领域技术人员已知的方法将(S，R)-保护的叠氮化物(XII)还原为相 应的保护的胺(XIII)。在叔丁氧羰基N-保护基存在下，还原(S，R)-保护的叠氮 化物(XII)的优选还原条件包括催化氢化，该条件是本领域技术人员已知的。 另一种可使用非叔丁氧羰基的保护基来避免N-脱保护的还原条件是本领域 技术人员已知的，参见例如，R.C.Larock的Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，1989，p.409。

采用本领域技术人员已知的除去胺保护基的手段，使(S，R)-保护的醇 (VII)脱胺基，得到相应的(S，R)-胺(VIII)。除去胺保护基的适宜的手段取决于 保护基的性质。清楚具体保护基性质的专业技术人员都知道，对于保护基的 脱除，哪种试剂是优选的。例如，优选通过将(S，R)-保护的醇(VII)溶于三氟 乙酸/二氯甲烷来除去优选的保护基BOC。当完成时，减压除去溶剂，得到 相应的(S，R)-胺(呈相应的盐形式，例如三氟乙酸盐)，无需进一步的纯化即 可使用。但是如果需要的话，(S，R)-胺可采用本领域公知的技术来进一步纯 化，例如重结晶。此外，如果需要非盐形式，也可以通过本领域公知的技术 来获得，例如自由胺基可通过将盐在微碱性条件下处理制得。额外的BOC 去保护条件以及对应其它基团的去保护条件可参见文献T.W.Green和 P.G.M.Wuts的“Protection Group in Organic Chemistry，”John Wiley and Sons， 1991，p.309。代表性的化学上适宜的盐包括三氟乙酸盐，和无机酸的阴离子， 例如氯离子、硫酸根、磷酸根；优选三氟乙酸和氯离子。

然后，采用本领域技术人员已知的氮-酰化反应手段，将(S，R)-胺(VIII) 与适宜取代的酰胺形成试剂(IX)，例如酸酐、酰卤或者式(RN-1-XN)2O或 RN-1-XN-X2或RN-1-XN-OH(IX)的酸反应，制备相应的(S，R)-取代的胺(X)。 (S，R)-胺(VIII)与酰胺形成试剂(IX)反应制备相应的(S，R)-取代的胺(X)的氮- 酰化反应条件是本领域技术人员已知的并且可参见R.C.Larock的 Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，1989，p.981，979和 972。RN包括：

(I)RN-1-XN-，其中XN是选自下列的基团：

(A)-CO-，

(B)-SO2-，

(C)-(CR′R″)1-6，其中R′和R″相同或不同，并且是-H和C1-C4 烷基，

(D)-CO-(CR′R″)1-6-XN-1，其中XN-1是选自-O-、-S-和-NR′-的基 团，并且其中R′和R″定义如上，

(E)一个单键；

其中RN-1是选自下列的基团：

(A)RN-芳基，其中RN-芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、四氢化萘基、 二氢化茚基、二氢萘基或6、7、8、9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基，它们可任 选被一、二或三个相同或不同的下列取代基取代：

(1)C1-C6烷基，其可任选被一、二或三个选自下列的取 代基取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3 烷氧基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(2)-OH，

(3)-NO2，

(4)-F、-Cl、-Br、-I，

(5)-CO-OH，

(6)-C≡N，

(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同， 并且是选自下列的基团：

(a)-H，

(b)-C1-C6烷基，其可任选被一个选自下列的取代基 取代：

(i)-OH，

(ii)-NH2，

(c)-C1-C6烷基，其可任选被一、二或三个-F、-Cl、 -Br、-I取代，

(d)-C3-C7环烷基，

(e)-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)，

(f)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)，

(g)具有一个或两个双键的-C2-C6链烯基，

(h)具有一个或两个三键的-C2-C6炔基，

(i)具有一个双键和一个三键的-C1-C6烷基，

(j)-R1-芳基，其中R1-芳基定义如上，

(k)-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基定义如上，

(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，

(9)-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)，其中链烯基具有有一、 二或三个双键，

(10)-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)，其中炔基具有一、二或 三个三键，

(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)，

(12)-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，其中R1-芳基定义如上，

(13)-(CH2)0-4-CO-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基定义如上，

(14)-(CH2)0-4-CO-R1-杂环，其中R1-杂环定义如上，

(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4是选自下列的基团：吗 啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗 啉基S-氧化物、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、吡咯啉基和吡咯烷基，其中各 基团可任选被一、二、三或四个C1-C6烷基取代，

(16)-(CH2)0-4-CO-O-RN-5，其中RN-5是选自下列的基团：

(a)C1-C6烷基，

(b)-(CH2)0-2-(R1-芳基)，其中R1-芳基定义如上，

(c)包含一个或两个双键的C2-C6链烯基，

(d)包含一个或两个三键的C2-C6炔基，

(e)C3-C7环烷基，

(f)-(CH2)0-2-(R1-杂芳基)，其中R1-杂芳基定义如上，

(17)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3定义如上，

(18)-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)，

(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，

(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)，

(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以相 同或不同并且定义如上，

(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中RN-5可以相 同或不同并且定义如上，

(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同 并且定义如上，

(24)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RN-2，其中RN-5和RN-2可 以相同或不同并且定义如上，

(25)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3可以相同或不 同并且定义如上，

(26)-(CH2)0-4-RN-4，其中RN-4定义如上，

(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，

(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-芳基-1)2，其中RN-芳基-1是-H或 C1-C4烷基，

(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，其中RN-5定义如上，

(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，其中RN-5定义如上，

(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，其中RN-5定义如上，

(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，其中RN-5定义如上，

(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)2，其中RN-5定义如上，

(34)-(CH2)0-4-O-(C1-C6烷基)，其中烷基可任选被一、二、 三、四或五个-F取代，

(35)C3-C7环烷基，

(36)具有一个或两个双键的C2-C6链烯基，其可任选被下 列基团取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3 烷氧基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(37)具有一个或两个三键的C2-C6炔基，其可任选被下列 基团取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3 烷氧基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(38)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RN-2，其中RN-5和RN-2 可以相同或不同并且如上所述，

(39)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，

(B)-RN-杂芳基，其中RN-杂芳基是选自下列的基团：

吡啶基，

嘧啶基，

喹啉基，

苯并噻吩基，

吲哚基，

吲哚啉基，

哒嗪基，

吡嗪基，

异吲哚基，

异喹啉基，

喹唑啉基，

喹噁啉基，

酞嗪基，

咪唑基，

异噁唑基，

吡唑基，

噁唑基，

噻唑基，

吲嗪基，

吲唑基，

苯并噻唑基，

苯并咪唑基，

苯并呋喃基，

呋喃基，

噻吩基，

吡咯基，

噁二唑基，

噻二唑基，

三唑基，

四唑基，

噁唑并吡啶基，

咪唑并吡啶基，

异噻唑基，

萘啶基，

噌啉基，

咔唑基，

3-咔啉基，

异苯并二氢吡喃基，

苯并二氢吡喃基，

四氢异喹啉基，

异吲哚啉基，

异苯并四氢呋喃基，

异苯并四氢噻吩基，

异苯并噻吩基，

苯并噁唑基，

吡啶并吡啶基，

苯并四氢呋喃基，

苯并四氢噻吩基，

嘌呤基，

苯并二氧杂环戊烯基，

三嗪基，

吩噁嗪基，

吩噻嗪基，

蝶啶基，

苯并噻唑基，

咪唑并吡啶基，

咪唑并噻唑基，

二氢苯并异噁嗪基，

苯并异噁嗪基，

苯并噁嗪基，

二氢苯并异噻嗪基，

苯并吡喃基，

苯并噻喃基，

香豆素基，

异香豆素基，

氧代苯并吡喃基，

氧代苯并二氢吡喃基，

吡啶基-N-氧化物，

四氢喹啉基，

二氢喹啉基，

氧代二氢喹啉基，

氧代二氢异喹啉基，

二氢香豆素基，

二氢异香豆素基，

氧代异吲哚啉基，

苯并二噁烷基，

氧代苯并恶唑啉基，

吡咯基N-氧化物，

嘧啶基N-氧化物，

哒嗪基N-氧化物，

吡嗪基N-氧化物，

喹啉基N-氧化物，

吲哚基N-氧化物，

吲哚啉基N-氧化物，

异喹啉基N-氧化物，

喹唑啉基N-氧化物，

喹噁啉基N-氧化物，

酞嗪基N-氧化物，

咪唑基N-氧化物，

异噁唑基N-氧化物，

噁唑基N-氧化物，

噻唑基N-氧化物，

吲嗪基N-氧化物，

吲唑基N-氧化物，

苯并噻唑基N-氧化物，

苯并咪唑基N-氧化物，

吡咯基N-氧化物，

噁二唑基N-氧化物，

噻二唑基N-氧化物，

三唑基N-氧化物，

四唑基N-氧化物，

苯并噻喃基S-氧化物，

苯并噻喃基S，S-二氧化物，

其中RN-杂芳基通过母体基团RN-杂芳基的被氢取代的任何原子连接，这样RN-杂芳基 的新键替代了氢原子及其键，其中杂芳基可任选被一、二、三或四个下列的 基团取代：

(1)C1-C6烷基，其可任选被一、二或三个选自下列的取代 基取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷 氧基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(2)-OH，

(3)-NO2，

(4)-F、-Cl、-Br、-I，

(5)-CO-OH，

(6)-C≡N，

(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同， 并且是选自下列的基团：

(a)-H，

(b)-C1-C6烷基，其可任选被一个选自下列的取代基 取代：

(i)-OH，

(ii)-NH2，

(c)-C1-C6烷基，其可任选被一至三个-F，-Cl，-Br，-I 取代，

(d)-C3-C7环烷基，

(e)-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)，

(f)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)，

(g)具有一个或两个双键的-C2-C6链烯基，

(h)具有一个或两个三键的-C2-C6炔基，

(i)具有一个双键和一个三键的-C1-C6烷基链，

(j)-R1-芳基，其中R1-芳基定义如上，

(k)-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基定义如上，

(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，

(9)-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)，其中链烯基具有一、二 或三个双键，

(10)-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)，其中炔基具有一、二或 三个三键，

(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)，

(12)-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，其中R1-芳基定义如上，

(13)-(CH2)0-4-CO-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基定义如上，

(14)-(CH2)0-4-CO-R1-杂环，其中R1-杂环定义如上，

(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4是选自下列的基团：吗 啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗 啉基S-氧化物、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、吡咯啉基和吡咯烷基，其中各 基团可任选被一、二、三或四个C1-C6烷基取代，

(16)-(CH2)0-4-CO-O-RN-5，其中RN-5是选自下列的基团：

(a)C1-C6烷基，

(b)-(CH2)0-2-(R1-芳基)，其中R1-芳基定义如上，

(c)包含一个或两个双键的C2-C6链烯基，

(d)包含一个或两个三键的C2-C6炔基，

(e)C3-C7环烷基，

(f)-(CH2)0-2-(R1-杂芳基)，其中R1-杂芳基定义如上，

(17)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3定义如上，

(18)-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)，

(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，

(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)，

(2 1)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以相 同或不同并且定义如上，

(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中RN-5可以相 同或不同并且定义如上，

(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同 并且定义如上，

(24)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RN-2，其中RN-5和RN-2可 以相同或不同并且定义如上，

(25)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3可以相同或不 同并且定义如上，

(26)-(CH2)0-4-RN-4，其中RN-4定义如上，

(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，

(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-芳基-1)2，其中RN-芳基-1是-H或 C1-C4烷基，

(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，其中RN-5定义如上，

(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，其中RN-5定义如上，

(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，其中RN-5定义如上，

(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，其中RN-5定义如上，

(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)2，其中RN-5定义如上，

(34)-(CH2)0-4-O-(C1-C6烷基)，其中烷基可任选被一、二、 三、四或五个-F取代，

(35)C3-C7环烷基，

(36)具有一个或两个双键的C2-C6链烯基，其可任选被下 列基团取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3 烷氧基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(37)具有一个或两个三键的C2-C6炔基，其可任选被下列 基团取代：C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3 烷氧基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b定义如上，

(38)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RN-2，其中RN-5’和RN-2 可以相同或不同并且如上所述，

(39)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，

(C)RN-芳基-W-RN-芳基，

(D)RN-芳基-W-RN-杂芳基，

(E)RN-芳基-W-RN-1-杂环，其中RN-1-杂环与如上定义的R1-杂环相同，

(F)RN-杂芳基-W-RN-芳基，

(G)RN-杂芳基-W-RN-杂芳基，

(H)RN-杂芳基-W-RN-1-杂环，其中RN-1-杂环与如上定义的R1-杂环相同，

(I)RN-杂环-W-RN-芳基，

(J)RN-杂环-W-RN-杂芳基，

(K)RN-杂环-W-RN-1-杂环，其中W是

(1)-(CH2)0-4-，

(2)-O-，

(3)-S(O)0-2-，

(4)-N(RN-5)-，其中RN-5定义如上，或

(5)-CO-；

(II)-CO-(C1-C10烷基)，其中烷基可任选被一、二或三个选自下列 的取代基取代：

(A)-OH，

(B)-C1-C6烷氧基，

(C)-C1-C6烷硫基，

(D)-CO-O-RN-8，其中RN-8是-H、C1-C6烷基或-苯基，

(E)-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，并且定义如 上，

(F)-CO-RN-4，其中RN-4定义如上，

(G)-SO2-(C1-C8烷基)，

(H)-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，并且定义 如上，

(I)-NH-CO-(C1-C6烷基)，

(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8定义如上，

(K)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，并且定义如上，

(L)-RN-4，其中RN-4定义如上，

(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，

(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8相同或不同，并且定义如上，

(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，

(P)-O-(C1-C6烷基)，其中烷基可任选被一、二或三个-F、-Cl、 -Br、-I取代，

(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，

(R)-F，-Cl，

(III)-CO-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)，其中烷基可任选被一、二或 三个选自下列的取代基取代：

(A)-OH，

(B)-C1-C6烷氧基，

(C)-C1-C6烷硫基，

(D)-CO-O-RN-8，其中RN-8是-H、C1-C6烷基或-苯基，

(E)-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，并且定义如 上，

(F)-CO-RN-4，其中RN-4定义如上，

(G)-SO2-(C1-C8烷基)，

(H)-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，并且定义 如上，

(I)-NH-CO-(C1-C6烷基)，

(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8定义如上，

(K)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，并且定义如上，

(L)-RN-4，其中RN-4定义如上，

(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，

(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8相同或不同，并且定义如上，

(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，

(P)-O-(C1-C6烷基)，可任选被一、二或三个-F，-CI，-Br，-I取代，

(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，

(R)-F、-Cl，

(IV)-CO-(C1-C6烷基)-S-(C1-C6烷基)，其中烷基可任选被一、二或 三个选自下列的取代基取代：

(A)-OH，

(B)-C1-C6烷氧基，

(C)-C1-C6烷硫基，

(D)-CO-O-RN-8，其中RN-8定义如上，

(E)-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，并且定义如 上，

(F)-CO-RN-4，其中RN-4定义如上，

(G)-SO2-(C1-C8烷基)，

(H)-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，并且定义 如上，

(I)-NH-CO-(C1-C6烷基)，

(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8定义如上，

(K)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，并且定义如上，

(L)-RN-4，其中RN-4定义如上，

(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，

(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8相同或不同，并且定义如上，

(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，

(P)-O-(C1-C6烷基)，所述烷基可任选被一、二或三个-F，-Cl， -Br，-I取代，

(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，

(R)-F、-Cl，

(V)-CO-CH(-(CH2)0-2-O-RN-10)-(CH2)0-2-RN-芳基/RN-杂芳基)，其中RN-芳基 和RN-杂芳基定义如上，其中RN-10是选自下列的基团：

(A)-H，

(B)C1-C6烷基，

(C)C3-C7环烷基，

(D)具有一个双键的C2-C6链烯基，

(E)具有一个三键的C2-C6炔基，

(F)R1-芳基，其中R1-芳基定义如上，

(G)RN-杂芳基，其中RN-杂芳基定义如上，

(VI)-CO-(C3-C8环烷基)，其中烷基可任选被一或两个选自下列的 取代基取代：

(A)-(CH2)0-4-OH，

(B)-(CH2)0-4-C1-C6烷氧基，

(C)-(CH2)0-4-C1-C6烷硫基，

(D)-(CH2)0-4-CO-O-RN-8，其中RN-8是-H、C1-C6烷基或-苯基，

(E)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，并 且定义如上，

(F)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4定义如上，

(G)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C8烷基)，

(H)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，并 且定义如上，

(I)-(CH2)0-4-NH-CO-(C1-C6烷基)，

(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8定义如上，

(K)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，并且定 义如上，

(L)-(CH2)0-4-RN-4，其中RN-4定义如上，

(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，

(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8相同或不同，并且定义如上，

(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，

(P)-O-(C1-C6烷基)，其中烷基可任选被一、二或三个-F，-Cl，-Br， -I取代，

(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，

(R)-F，-Cl。

优选RN选自下列基团：

RN-1-XN-，其中XN是-CO-，其中RN-1是RN-芳基或RN-杂芳基，其中RN-芳基是 在苯基的1、3-位取代的苯基，并且其中RN-芳基或RN-杂芳基被一个-CO-NRN-2RN-3 取代，

RN-1-XN-，其中XN是-CO-，其中RN-1是RN-芳基或RN-杂芳基，其中RN-芳基是 被一个C1烷基取代的苯基，其中该苯基上的取代基是1、3、5-位的，并且 其中RN-芳基或RN-杂芳基被一个-CO-NRN-2RN-3取代，

RN-1-XN-，其中XN是-CO-，其中RN-1是RN-杂芳基，其中RN-杂芳基被一个 -CO-NRN-2RN-3取代。还优选RN-2和RN-3是相同的并且是C3烷基。还优选是：

RN-1-XN-，其中XN是-CO-，其中RN-1是RN-芳基，其中RN-芳基是被一个 -CO-NRN-2RN-3取代的苯基，其中苯基上的取代基是1、3-位的，

RN-1-XN-，其中XN是-CO-，其中RN-1是RN-芳基，其中RN-芳基是被一个C1 烷基和一个-CO-NRN-2RN-3取代的苯基，其中该苯基上的取代基是1、3、5- 位的。优选XN是(A)-CO-和(B)-SO2-；更优选XN是-CO-。X2包括-Cl、-Br； 优选X2是-Cl。

伯胺的氮酰化产生仲酰胺是最古老的反应之一。酰胺形成试剂， (RN-1-XN)2O或RN-1-XN-X2或RN-1-XN-OH(IX)是本领域技术人员已知的并且有 市售，或者可用已知原料通过文献已知的方法方便地制备。优选使用式 RN-2RN-3N-CO-苯基-CO-的间苯二酸酰化剂(IX)或式RN-2RN-3N-CO-(CH3-)苯 基-CO-的甲基间苯二酸酰化剂(IX)，其中取代基是5-甲基-1，3-间苯二酸。 更优选的5-甲基-1，3-间苯二酸是3-[(N，N-二丙基氨基)羰基]-5-甲基苯甲酸 (IX)。这些化合物优选采用如下制备。将间苯二酸的酯，优选其单甲酯或者 5-甲基-1，3-间苯二酸甲酯溶于THF/DMF混合溶剂中。在20～25℃加入1，1′- 羰基二咪唑。然后加入需要的胺(H-NRN-2RN-3)。在20℃搅拌3～24小时后，使 其升至溶剂的回流温度，将反应混合物分配到饱和氯化铵水溶液和水不相 混溶的有机溶剂，如乙酸乙酯中。分离水层并用有机溶剂(乙酸乙酯)萃取两 次以上。合并有机萃取液，然后用饱和碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤并经无水 硫酸钠或硫酸镁干燥。过滤干燥剂并减压除去溶剂，得到所需甲酯 RN-2RN-3N-CO-苯基-CO-O-CH3或甲基间苯二酸酰化剂(IX) RN-2RN-3N-CO-(CH3-)苯基-CO-O-CH3。(甲基)酯可通过硅胶色谱，用乙酸乙酯 -己烷洗脱纯化。然后，间苯二酸酯或间苯二酸甲酯的单-烷基或二-烷基酰胺 用碱性水溶液，如氢氧化锂在最少量的THF/甲醇/水的溶液中处理并在20℃ 搅拌3～24小时后，使其升至溶剂的回流温度。然后减压除去溶剂，随后分配 到水和与水不相混溶的溶剂，如乙酸乙酯中。如果乳液难以分离为两相，则 加入少量盐以助分离。分离水相并用水不相混溶性溶剂，如乙酸乙酯萃取一 次以上。然后水相用浓酸，优选盐酸酸化直至pH≤3。然后将得到的混合物 用与水不相混溶的溶剂，如乙酸乙酯萃取三次。这些合并的有机萃取液经无 水硫酸钠或硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂并减压除去有机溶剂，得到产 物。在下步反应中使用该一-或二-烷基酰胺间苯二酸酯/间苯二酸甲酯与 (S，R)-胺(VIII)，制备(S，R)-取代的胺(X)。

当希望制备伯胺(RN-2和RN-3均是-H)时，优选下列方法。将间苯二酸的 酯，优选甲酯或5-甲基-1，3-间苯二酸甲酯溶于THF/DMF混合溶剂。在 20～25℃加入CDI。5～30分钟后，通过注射针往该混合物中通入1小时氨气。 期间使该混合物冷却倒0℃。在20～25℃和氨气氛下，使反应物搅拌过夜，之 后将反应混合物分配到饱和氯化铵水溶液和与水不相混溶的溶剂，如乙酸 乙酯中。分离两相，水相用乙酸乙酯萃取两次以上。有机相用饱和碳酸氢盐 水溶液和盐水洗涤并经无水硫酸钠或硫酸镁干燥。过滤干燥剂并减压除去溶 剂，得到需要的间苯二酸或间苯二酸酰化试剂(IX)的酯。(甲基)酯可通过硅 胶色谱，用异丙醇/氯仿洗脱纯化。然后，间苯二酸酯或间苯二酸甲酯的伯酰 胺用碱性水溶液，如氢氧化锂水溶液在尽可能少量的THF/甲醇/水中处理并 在20～25℃搅拌过夜，然后减压除去溶剂，随后分配到水和与水不相混溶的 溶剂，如乙酸乙酯中。如果乳液难以分离为两相，则加入少量盐以助分离。 分离水相并用水不相混溶性溶剂，如乙酸乙酯萃取一次以上。然后水相用浓 酸，优选盐酸酸化直至pH≤3。然后将得到的混合物用乙酸乙酯萃取三次。 这些合并的有机萃取液经无水硫酸钠和硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂并 减压除去有机溶剂，得到产物。在下步反应中使用该酰胺间苯二酸本身与 (VIII)，制备(X)。

当希望被环合的胺是，例如吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基等基团 时，优选下列方法。将间苯二酸的酯，优选甲酯或5-甲基-1，3-间苯二酸甲酯 溶于无水二氯甲烷并加入三滴DMF。将该混合物冷却到0℃，然后加入草酰 氯。该混合物在0℃搅拌30分钟至2小时，之后减压除去溶剂。真空下使该 酰氯放置过夜。该酰氯粗品溶于无水二氯甲烷并冷却到0℃，然后加入环状 胺和叔胺，例如N-甲基哌啶。反应混合物于0℃搅拌1～6小时后，减压除去 溶剂。残余物用水和与水不相混溶的溶剂，如乙酸乙酯稀释，分离两相。水 相用与水不相混溶的溶剂，如乙酸乙酯萃取两次以上，合并有机萃取液，用 饱和碳酸氢盐水溶液洗涤并经无水硫酸钠或硫酸镁干燥。过滤干燥剂并减压 除去溶剂，得到环状酰胺产物。然后，该环状酰胺用碱性水溶液，如氢氧化 锂水溶液在尽可能少量的THF/甲醇/水中处理并在20～25℃搅拌过夜，然后 减压除去溶剂，残余物随后分配到水和与水不相混溶的溶剂，如乙酸乙酯 中。水相用乙酸乙酯萃取一次以上。从水相减压除去水，得到所需的环状酰 胺产物(IX)。

当希望RN-1是碳环时，例如，但不限于环己烷，一种方法是可以使用适 宜官能化的间苯二酸二甲酯为原料，通过文献教导的方法(Meyers，A.I.，Org. Syn.，1971，51，103)，该方法在乙酸和甲醇的存在下，在氢气氛下，使用还原 剂，如铑(5％)-铝还原六元环，得到相应的环己烷二羧酸二甲酯。

反应路线D描述了另一种由(S，R)-保护的叠氮化物(XII)制备(S，R)-取代 的胺(X)的方法，(S，R)-保护的叠氮化物(XII)由反应路线C的相应环氧化物(V) 制备。为将(S，R)-保护的醇(VII)转化为相应的(S，R)-胺(VIII)，使用前面反应 路线A描述的将(S，R)-保护的醇(VII)转变为相应的(S，R)-胺(VIII)的方法，脱 去氨基保护基，制备相应的脱保护的叠氮化物(XIV)。然后(S，R)-脱保护的叠 氮化物(XIV)在氮原子上酰化，制备相应的(S，R)-叠氮化物(XV)。接下来，为 将(S，R)-保护的叠氮化物(XII)转化为相应的(S，R)-保护的胺(XIII)，如前面所 述，还原叠氮化物官能团，得到(S，R)-游离胺(XVI)。最后，通过使用式RC-X3 的化合物在氮原子上烷基化，将(S，R)-游离胺(XVI)转化为相应的(S，R)-取代 的胺(X)，得到(S，R)-取代的胺(X)。X3是适宜的离去基团，例如，但不限于， -Cl、-Br、-I、甲磺酰-O-、甲苯磺酰-O-、三氟甲磺酰-O-等。X3也可以是醛； 通过已知的还原胺化方法，与(XVI)相应偶联，得到(S，R)-取代的胺(X)。

本发明还提供了碳环酰胺形成试剂(IX)。例如，下式的碳环酰胺形成试 剂

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R’-CH-C(R”)(R_)-CH-XN-OH(IX)很容易通过文献公开的和本领域技术人 员已知的方法，由已知的原料制备，例如，J.Med.Chem.1998，41，1581；J.Org Chem.2000，65，1305。还应该清楚，可方便地使用酰卤化物(其中酰卤化物 优选是酰氯)或者其它适宜的基团代替羧酸制备混合酸酐；反应路线A教导 了这些方法。其它有关碳环，优选环丙烷形成的教导，可参见M.P. Doyle；M.A. McKervery；T.Ye的Modern Catalytic Methods for Organic Synthesis with Diazo Compounds From Cyclopropanes to Ylides，Wiley-Interscience，1998，pp. 163-279。

反应路线E、F、G和H公开了多种制备取代的胺(X)的RN部分的方法， 其中RN 1，3-二取代的部分、-CO-苯基-CO-的苯环进一步在5位被各种基团， 例如酰胺、腈、卤化物和胺取代。这些化合物采用本领域技术人员已知的方 法制备。各反应的化学方法是本领域技术人员已知的。本发明具有新颖性的 是采用的各方法步骤和/或特定反应剂的顺序。清楚所需产物的本领域技术 人员应知道至少一种通过使用已知原料制备所需产物的方法。因此，下列讨 论并非必需，而是用于进一步帮助有意制备本发明化合物者。

反应路线E公开了另一种将苯胺(XVII)或酸的酯(XVIII)转化为相应的 酸(IX-XXIII)的方法。一种方法使用市售的苯胺(XVII)(其中RN-a优选是-H、 C1-C4烷基或苄基)为原料。在无机酸中，将苯胺(XVII)用重氮化试剂，例如 亚硝酸钠或亚硝酸钾处理，然后用卤素源，例如卤化铜(II)或碱金属卤化物 处理，或者用有机重氮化试剂，例如在强酸，如乙酸或三氟乙酸中的烷基亚 硝酸酯处理，然后用卤素源，例如卤化铜(II)或碱金属卤化物处理，得到卤 代酸的酯(XIX)，其中RN-b是-Cl、-Br或-I。或者，将酸的酯(XVIII)用N-卤 代琥珀酰亚胺和三氟甲磺酸处理，得到卤代酸的酯(XIX)。然后，使用式 H-NRNαRNβ(AMINE)的伯胺或仲胺(其中RNα和RNβ相同或不同)或者可通过 环合，将卤代酸的酯(XIX)转化为酯的酰胺(XXI)。这些基团：RNα和RNβ， 成为取代的胺(X)的部分并且包括在RN的定义中。RN包括RN-1-XN-，其中连 接基团-XN-包括-CO-并且RN-1包括RN-芳基。RN-芳基被定义为包括可任选被两个 酰氨基：-CO-NRN-2RN-3和-CO-RN-4取代的苯基(-苯基)。RNα和RNβ即包括非 环酰胺、-CO-NRN-2-RN-3和环状酰胺-CO-RN-4，其中RN-2、RN-3和RN-4如权 利要求书所定义。或者，采用本领域技术人员已知的方法，将卤代酸的酯 (XIX)转化为二卤代酯(XX)。RN-c包括-Cl和-F。该二卤代酯(XX)用式 HNRNαRNβ(AMINE)的伯胺或仲胺处理，得到酯的酰胺(XXI)。然后，在一氧 化碳气氛下，在钯催化剂的存在下，采用Heck(Palladium Reagents in Organic Synthesis，1985 pp.342-365)综述的方法，将该酯的酰胺(XXI)与胺反应，得 到二酰胺(XXII)。使用本领域技术人员公知的方法，水解该二酰胺(XXII)的 酯部分，得到二酰胺的酸(XXIII)。

在反应路线F中，显示了另一种由市售苯酚(XXIV)得到中间体二酰胺 (XXII)的途径。将苯酚(XXIV)用三氟甲磺酰化试剂，例如三氟甲磺酸酐处理， 得到三氟甲磺酸酯(XXV)。在如反应路线E中的酯酰胺(XXI)转化为相应的 二酰胺(XXII)的条件下，即在一氧化碳和式H-NRNαRNβ(AMINE)的胺的存在 下，在钯催化条件下，使三氟甲磺酸酯(XXV)反应，得到二酯(XXVI)。使用 本领域技术人员已知的方法水解二酯(XXVI)，得到单酸(XXVII)。然后使用 例如反应路线E中诸如卤代酸的酯(XIX)转化为酯酰胺(XXI)的条件下，将单 酸(XXVII)转化为二酰胺(XXII)。

反应路线G公开了另一种制备酯酰胺(XXI)的途径。该反应以市售硝基 化合物(XXVIII)为原料，采用本领域技术人员已知的偶联方法，将所述原料 与(AMINE)缩合，得到硝基酰胺(XXX)。也可采用如下方法制备硝基酰胺 (XXX)：首先可使用例如亚硫酰氯或DMF和草酰氯，或者本领域专业人员 已知的其他方法处理硝基化合物(XXVIII)，得到酰氯(XXIX)，再经过(AMINE) 处理，得到硝基酰胺(XXX)。采用本领域专业人员已知的方法还原硝基酰胺 (XXX)，得到酰胺苯胺(XXXI)(参见，例如，Smith和March，Advanced Organic Chemistry，5th ed.)。然后，在无机酸中，将酰胺苯胺(XXXI)用重氮化试剂， 例如亚硝酸钠或亚硝酸钾处理，然后用卤素源，例如卤化铜(II)或碱金属卤 化物处理；或者用有机重氮化试剂，例如在强酸，如乙酸或三氟乙酸中的烷 基亚硝酸酯处理，然后用卤素源，例如卤化铜(II)或碱金属卤化物处理；得 到酯酰胺(XIX)。

反应路线H公开了由酯酰胺(XXI)制备二酰胺酸(IX-XXIII)的方法，其 中酰胺之一是未取代的并且是-CO-NH2。该方法以酯或酸为原料，例如在 N-甲基吡咯烷酮或DMF，优选N-甲基吡咯烷酮中，将酯酰胺(XXI)用氰化 铜(CuCN)(I)处理，得到腈(XXXII)。使用尿素-过氧化氢复合物或者其他试剂 将腈(XXXII)转化为伯酰胺(XXXIII)(参见Synth.Commun.(1993)3149)或 Synth.Commun.(1990)1445，Synth.Commun.(1997)3 119的方法，J.Org. Chem.(1992)2521，Tet.Lett.(1996)6555，Ind.J. Chem.，Sect.B，(1999)974，Tet. Lett.(1995)3469，Tet.Lett.(1998)3005)或其他方法。当酯酰胺(XXI)是酯形式 时，使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡，或本领域技术人员已 知的其他水解方法，进行另外的水解步骤，将二酰胺酯(XXXIII)转化为二酰 胺酸(IX-XXIII)。

反应路线I公开了另一种由保护的醇(VII)合成取代的胺(X)的方法，该 方法使用二-保护的中间体(XXXIV)，由此保护与RC取代基相连的氮原子。 使用反应路线I的方法，将一-保护的醇(VII)与新的保护基试剂反应，生成 垂直保护(orthogonally protected)的(XXXIV)。这是一种本领域技术人员在 传统肽化学中常用的策略，参见M.Bodansky，Principles of Peptide Chemistry。当一-保护的醇(VII)被CBZ保护时，本领域技术人员或者将其与 (BOC)2O在二氯甲烷中或者类似的有机溶剂，或者与FMOC-Cl在二氯甲烷 或类似的有机溶剂中反应，以制备垂直保护的(XXXIV)。然后如本领域技术 人员已知，在催化量的钯-碳存在下，在醇类溶剂，如甲醇或者乙酸乙酯中； 或者在醇类溶剂中，在甲酸铵的存在下，使用催化的钯-碳通过氢化除去CBZ 基团。由此得到Rc-N保护的(XXXV)。同样，当一-保护的醇(VII)用BOC 保护时，可将其在Schotten-Bauman条件下与CBZ-Cl反应，或者在THF中 与CBZ-OSu反应，制备颠倒(reversed)的(XXXIV)。然后可在甲醇、乙醇或 二噁烷中使用盐酸(4N)，或者在二氯甲烷中使用三氟乙酸，或者采用其他 方法，例如文献中描述的那些方法(The Peptides，Analysis，Synthesis，Biology， Vol.3，Ed.E.Gross和J.Meienhofer(1981))，裂解BOC基团，而释放CBZ Rc-N 保护的(XXXV)。本领域技术人员十分清楚，该官能团的处理将得到由(VII) 至(XXXIV)到(XXXV)的多种排列体形式。当在标准的肽偶联条件下，例如， EDC/HOBt在二氯甲烷或DMF中，或者预先活化的酸，(RN)2O，将适宜的 Rc-N保护的化合物(XXXV)与酸形式的酰胺形成试剂(IX)反应时，得到相应 的RN-取代的Rc-N保护的(XXXVI)。然后，将RN-取代的Rc-N保护的(XXXVI) 脱保护，得到所需的取代的胺(X)。因此，当RN-取代的Rc-N保护的(XXXVI) 被BOC保护时，用盐酸(4N)在二噁烷中或者上面讨论的其他试剂处理，得 到取代的胺(X)。当RN-取代的Rc-N保护的(XXXVI)被CBZ保护时，在醇类 溶剂，例如甲醇中，用10-50psi的氢气氛，使用催化量的钯-碳处理，后处 理后，得到所需的取代的胺(X)。同样，当RN-取代的Rc-N保护的(XXXVI) 被FMOC保护时，用仲胺，优选哌啶(10％)或二乙基胺(10％)在惰性溶剂， 例如，二氯甲烷中处理，后处理后，将得到所需的取代的胺(X)。

反应路线J公开了化合物的制备方法，其中-CO-苯基-CO-的RN取代基 的苯环在5-位被磺酰氨基取代。该方法以卤代酰胺酯(XXI，反应路线E)为 原料，将其与亚硝酸钠、二氧化硫、氯化铜(II)和乙酸反应(采用J.Med.Chem.， 42，3797(1999)中公开的方法)，制备磺酰氯(XXXVII)。然后，采用本领域技 术人员已知的方法，将磺酰氯(XXXVII)与如上定义的AMINE反应，制备相 应的磺酰胺(XXXVIII)。最后，采用本领域技术人员已知的方法，例如使用 氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡，或本领域技术人员已知的其他 水解方法，将磺酰胺(XXXVIII)转化为相应的磺酰胺酸(XXXIX)。

反应路线K公开了如何制备RN取代基，其中RN是RN-1-XN-，其中XN 是-CO-并且RN-1是RN-芳基，其中RN-芳基是被一个烷基和一个-CO-NRN-2RN-3或 -CO-RN-4取代的苯基。参见上述反应路线E中有关H-NRNαRNβ(AMINE)胺的 讨论，用以形成酰胺RN取代基。该方法以卤代酰胺酯(XXI)为原料，使用 J. Med.Chem.，4288(2000)中描述的一般方法，在钯催化剂，例如Pd(PPh3)Cl2 的存在下，将其与具有所需烷基的烷基硼酸反应。烷基硼酸有市售或者可采 用J. Am.Chem.Soc.，60，105(1938)中描述的方法制备。优选RN-b是溴。该步 制得烷基酯(XL)，然后采用本领域技术人员已知的手段将其水解，制备所需 的烷基酸(XLI)。

反应路线L公开了制备酰胺形成试剂(IX-XLVII)的方法，其中RN取代 基是RN-1-XN-，其中连接基团-XN-是-CO-，其中RN-1是RN-芳基并且其中RN-芳基 是被下列基团取代的苯基(-苯基)：

C1-C6烷基，可任选被一、二或三个选择下列的取代基取代：C1-C3烷基、 -F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b，其 中R1-a和R1-b定义如上，和-N(-H和C1-C3烷基)-CO-RN-5。这种特定的酰胺 形成试剂(IX-XLVII)由原料苯基硝基化合物(XLII)制备，在THF中，使用硼 烷-甲基硫化物或硼烷，将该原料还原为相应的苯基硝基羟基化合物(XLIII)。 如本领域技术人员所知，使用氢和钯催化剂将苯基硝基羟基化合物(XLIII) 还原为相应的苯基氨基羟基化合物(XLIV)。在还原剂，例如氰基硼氢化钠或 三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，将苯基氨基羟基化合物(XLIV)与醛反应，得 到苯基取代的氨基羟基化合物(XLV)。采用本领域技术人员已知的方法，将 苯基取代的氨基羟基化合物(XLV)用酰氯或酸酐酰化，得到苯基二取代的氨 基羟基化合物(XLVI)。使用氢氧化物碱水解苯基二取代的氨基羟基化合物 (XLVI)，然后酸化，得到酰胺形成试剂(IX-XLVII)。然后，使用本领域技术 人员已知的方法和先前描述的方法，例如使用氰基膦酸二乙酯，将酰胺形成 试剂(XLVII)与胺(VIII)偶联，得到取代的胺(X)。将取代的胺(X)进一步用氰 基膦酸二乙酯处理，得到取代的胺，其中苯基上的羟基烷基取代基具有磷酸 酯取代基。

反应路线M公开了制备酰胺形成试剂(IX-L)的方法，其中RN取代基是 RN-1-XN-，其中连接基团-XN-是-CO-，其中RN-1是RN-芳基并且其中RN-芳基是被 两个基团取代的苯基(-苯基)。位于一般被认为是“5-”位的第一个取代基可 以是：

-RN-芳基或

-RN-杂芳基。位于一般被认为是“3-”位的第二个取代基可以是：

-CO-NRN-2RN-3或

-CO-RN-4。RNα和RNβ包括非环的酰胺、-CO-NRN-2RN-3和环状酰 胺-CO-RN-4，其中RN-2、RN-3和RN-4如权利要求书所定义。该方法使用 三-取代的苯基化合物(XLVIII)，其中RN-d是-Cl、-Br、-I或三氟甲磺酰 -O-。在惰性溶剂中，在金属催化剂的存在下，使用或不使用碱，使用 芳基硼酸或杂芳基硼酸或者杂芳基硼酸酯或芳基硼酸酯，例如(芳基或 杂芳基)-B(OH)2或(芳基或杂芳基)-B(ORa)(ORb(其中Ra和Rb是低级烷 基，即C1-C6，或者Ra与Rb一起是低级亚烷基，即C2-C12)，得到(XLIX)。

在这些转化反应中的金属催化剂包括，但不限于Cu、Pd或Ni的盐或 膦复合物(如，Cu(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、NiCl2(PPh3)2)。碱可包括，但 不限于碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱 金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物(优选 氢化钠)、碱金属醇化物(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱 金属二烷基氨基化物(优选二异丙基氨基锂)、碱金属二(三烷基甲硅烷 基)氨基化物(优选二(三甲基甲硅烷基)氨基钠)、三烷基胺(优选二异丙 基乙基胺或三乙基胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂可包括，但不限 于乙腈、二烷基醚(优选二乙基醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、 N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲 基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或卤 代烷烃(优选二氯甲烷)。优选的反应温度范围为从室温到使用的溶剂的 沸点。这些反应可在常规的玻璃器皿中进行，或者可在许多市售的平 行合成仪单元之一中进行反应。没有市售的硼酸或硼酸酯可如 Tetrahedron，50，979-988(1994)中所述，由相应的可任选取代的芳基卤 化物得到。然后使用碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢 氧化钾，水解中间体(XLIX)，然后酸化，得到芳基或杂芳基偶联的酸 (IX-L)。或者，如Tetrahedron，50，979-988(1994)中所述，可将RN-d转化 为相应的硼酸或硼酸酯(OH)2B-或(ORa)(ORb)B-并且通过使用适宜的芳 基卤化物或杂芳基卤化物或者三氟甲磺酸酯处理，得到与上述相同的 产物。

反应路线N公开了制备酰胺形成试剂(IX-LII)的方法，其中RN取代基是 RN-1-XN-，其中连接基团-XN-是-CO-，其中RN-1是RN-芳基和其中RN-芳基是被两 个基团取代的苯基(-苯基)。位于一般被认为是“5-”位的第一个取代基是-C ≡C-R。位于一般被认为是“3-”位的第二个取代基可以是-CO-NRN-2RN-3或 -CO-RN-4。使用本领域技术人员已知的方法，将卤代酯(XXI)用PdCl2(P苯基 3)2和三甲基甲硅烷基乙炔处理，得到乙炔酯(LI)。然后使用碱金属氢氧化物 水解乙炔酯(LI)，然后酸化，得到乙炔酸(IX-LII)。

反应路线O和O′公开了具有延长的亚甲基的酰胺形成试剂(IX-LX)和 (IX-LXIII)的制备方法，其中RN取代基是RN-1-XN-，其中连接基团-XN-是 -CO-，其中RN-1是RN-芳基并且其中RN-芳基是被两个基团取代的苯基(-苯基)。 位于一般被认为是“3-”位的取代基可以是-CO-NRN-2RN-3或-CO-RN-4。在反 应路线O的方法中，位于5位的取代基是-CH2CO-NH2，而在反应路线O′ 的方法中，5位取代基是-CH2C≡N。在溶剂，如THF中，将原料二酯酸(LIII) 用硼酸盐还原，得到相应的二酯醇(LIV)。使用溴化试剂，例如PBr3、CBr4， 或其他卤化试剂，例如本领域技术人员已知的那些，将二酯醇(LIV)转化为 相应的二酯溴代化合物(LV)。然后用氰化物置换二酯溴代化合物(LV)的溴， 得到相应的腈(LVI)。在反应路线O′中，然后将腈(LVI)水解为相应的氰基酯 (LXI)。然后使用本领域专业人员已知的方法，将氰基酯(LXI)与如前所述的 H-NRNαRNβ(AMINE)偶联，得到相应的氰基酰胺(LXII)。然后，将氰基酰胺 (LXII)水解为相应的氰基酸(IX-LXIII)，将其再与胺(VIII)偶联，得到取代的 胺(X)。当延长的甲基上的取代基是-CO-NH2时，采用反应路线O的方法。 此时，采用本领域技术人员已知的方法，将腈(LVI)转化为相应的二酯胺 (LVII)。下步与反应路线O′中相同，其中将二酯酰胺(LVII)水解为相应的酯 胺(LVIII)，再将其转化为相应的二酰胺酯(LIX)，然后将该酯水解为相应的 二酰胺酸(IX-LX)。再将二酰胺酸(IX-XL)与适宜的胺(VIII)偶联，制备所需 的取代的酰胺(X)。

反应路线P公开了具有延长的羟基亚甲基的酰胺形成试剂(IX-LXVII) 的制备方法，其中RN取代基是RN-1-XN-，其中连接基团-XN-是-CO-，其中 RN-1是RN-芳基，其中RN-芳基是被两个基团取代的苯基(-苯基)。位于一般被认为 是“3位”的取代基可以是-CO-NRN-2RN-3或-CO-RN-4。该方法以卤代，优选 碘代酰胺(LXIV)为原料，将该原料转化为相应的醛(LXV)，然后采用Synth. Commun.28，4270(1998)中描述的方法，任选对该方法进行本领域技术人员 已知的改变，将所述醛转化为相应的醇(LXVI)。使用氢氧化物碱水解醇 (LXVI)，然后酸化，得到所需的羟基酸(IX-LXVII)。然后，将羟基酸(IX-LXVII) 与适宜的胺(VIII)偶联，得到所需的取代的胺(X)。

反应路线Q公开了在5位具有烷基、卤原子或氨基的酰胺形成试剂 (IX-LXXII)的制备方法，其中RN取代基是RN-1-XN-，其中连接基团-XN-是 -CO-，其中RN-1是RN-芳基，其中RN-芳基是被两个基团取代的苯基(-苯基)。位 于一般被认为是”3位”的取代基可以是-CO-NRN-2RN-3或-CO-RN-4。该方法 以5-取代的二酸(LXVIII)为原料，采用本领域技术人员已知的方法，将该原 料酯化，得到相应的二酯(LXIX)。然后，使用氢氧化物碱将该酯(LXIX)水 解，而后酸化，得到相应的一酸(LXX)。或者，可采用已知方法，由二酸(LXVIII) 直接制备一酸(LXX)。然后将一酸(LXX)与H-NRNαRNβ(AMINE)偶联，得到 相应的酰胺酯(LXXI)。使用氢氧化物碱水解该酰胺酯(LXXI)，然后酸化， 得到相应的酸酰胺(IX-LXXII)。

反应路线R公开了制备，例如在已知的5位具有烷基和在3位具有酮 基的酰胺形成试剂(IX-LXXVII)的一般方法。如下形成这些酸(IX-LXXVII)： 使用原料酸(LXXIII)，采用本领域技术人员已知的方法，将其转化为相应的 酰卤(LXXIV)。酰卤(LXXIV)优选是酰氯。在溴化铜(I)和四氢呋喃的存在下， 并在-78℃～0℃下，酰卤(LXXIV)用格林试剂(芳基-Mg-X、或烷基-Mg-X，其 中X是Cl或-Br)处理，得到酮酯(LXXVI和LXXVI′)。许多格林试剂可购买 得到；其它可采用本领域技术人员已知的方法制备。另一种制备酮酯(LXXVI， LXXVI′)的方法是采用本领域技术人员已知的方法，制备Weinreb酰胺 (LXXV)；或者由酸(LXXIII)直接制备；或者经由酰卤(LXXIV)，然后用N，O- 二甲基羟基胺得到Weinreb酰胺(LXXV)，再用格林试剂处理Weinreb酰胺 (LXXV)。然后使用氢氧化物碱水解酮酯(LXXVI，LXXVI′)，再酸化，得到酮 酸(LXXVII，LXXVII′)。

反应路线S公开了多种修饰取代的胺(X)的RN部分的方法，其中RN部 分的苯环在3位进一步被各种基团，例如芳基和杂芳基取代。采用本领域技 术人员已知的方法制备这些化合物。各反应的化学方法是本领域技术人员已 知的。本发明具有新颖性的是采用的各方法步骤和/或特定反应剂的顺序。 清楚所需产物的本领域技术人员应知道至少一种通过使用已知原料制备所 需产物的方法。因此，下列讨论并非必需，而是用于进一步帮助有意制备本 发明化合物者。

反应路线S描绘了本发明使用的制备取代的胺(X)的一般方法，其中RN ＝RN-芳基-RN-芳基-XN或RN-杂芳基-RN-芳基-XN。按照上面反应路线S中描述的方法， 用酰胺形成试剂(IX)处理(S，R)-胺(VIII)，其中RN-1是Br-RN-芳基，生成相应的 (S，R)-取代的胺(X)，其中RN是Br-NR-芳基-XN。再在惰性溶剂中，在金属催化 剂的存在下，使用或不使用碱，用芳基硼酸或芳基硼酸酯例如(芳基或杂芳 基)-B(OH)2或(芳基或杂芳基)-B(ORa)(ORb)(其中Ra和Rb是低级烷基，即 C1-C6，或Ra和Rb一起是低级亚烷基，即C2-C12)处理，得到(S，R)-取代的胺 (X)，其中RN是NR-芳基-NR-芳基-XN或RN-杂芳基-RN-芳基-XN。在这些转化反应中的 金属催化剂包括，但不限于Cu、Pd或Ni的盐或膦复合物(如，Cu(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、NiCl2(PPh3)2)。碱可包括，但不限于碱土金属碳酸盐、碱土 金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金 属氢氧化物、碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇化物(优选甲醇钠或乙醇 钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨基化物(优选二异丙基氨基锂)、碱金 属二(三烷基甲硅烷基)氨基化物(优选二(三甲基甲硅烷基)氨基钠)、三烷基胺 (优选二异丙基乙基胺或三乙基胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂可包括， 但不限于乙腈、二烷基醚(优选二乙基醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、 N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰 胺)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或卤代烷烃(优选 二氯甲烷)。优选的反应温度范围为从室温到使用的溶剂的沸点。这些反应 可在常规的玻璃器皿中进行，或者可在许多市售的平行合成仪单元之一中进 行反应。没有市售的硼酸或硼酸酯可如Tetrahedron，50，979-988(1994)中所 述，由相应的可任选取代的芳基卤化物得到。

当上面的化学方法与(S，R)-取代的胺(X)(其中RN是Br-NR-芳基-XN)中存在 的其他官能团不相容时，本领域技术人员将十分清楚，需另一种顺序的偶联 步骤。例如，在上述条件下，使用硼酸或硼酸酯处理适宜取代的酰胺形成试 剂(IX)RN-1-XN-OH，其中RN-1是Br-RN-芳基，将得到适宜取代的酰胺形成试剂 (IX)，其中RN-1是NR-芳基-NR-芳基或RN-杂芳基-RN-芳基。当使用(S，R)-胺(VIII)处理酰 胺形成试剂(IX)，其中RN-1是NR-芳基-NR-芳基或RN-芳基-RN-芳基时，则获得与反应 路线S中所述相同的取代的胺(X)。

上面反应路线S的实例并非意在限制化学范围。除溴以外，适宜的基团 可包括碘或三氟甲磺酸酯基。或者，如Tetrahedron，50，979-988(1994)中所 述，通过使用适宜的芳基或杂芳基卤化物或三氟甲磺酸酯，可将Br-RN-芳基 转化为相应的硼酸或硼酸酯(OH)2B-RN-芳基或(ORa)(ORb)B-RN-芳基，获得与上述 相同的产物。此外，在上述的化学方法中，在各种情况下，-RN-芳基与RN-杂芳基 可以互换。

反应路线T公开了制备酰胺形成试剂(IX-LXXIX)的方法，其中RN取代 基是RN-1-XN-，其中连接基团-XN-是CO-，其中RN-1是RN-芳基和其中RN-芳基是 被-CO-NRNαRNβ(AMINE)和下式的酰胺取代的苯基：

-(CH2)0-4-N(-H和RN-5)-CO-RN-2

-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RN-2。

该方法以酰胺苯胺(XXXI)为原料，将该原料与相应的酰卤或磺酰基卤 化物、或者酸酐或磺酸酐反应，制备相应的酰胺酯(LXXVIII)。适宜的溶剂 包括-78℃～100℃的THF或二氯甲烷。采用本领域技术人员已知的方法，将 酰胺酯(LXXVIII)水解为相应的酰胺酸(IX-LXXIX)。当酰胺形成试剂 (IX-LXXIX)与适宜的胺(VIII)反应，获得所需的取代的胺(X)。

反应路线U公开了如制备C-末端胺(LXXXIV)所示的制备C-末端胺(VI) 的一般方法。使用本领域技术人员已知的方法，这类胺的制备方法十分清楚； 或者可参考文献：1)JACS，1970，92，3700和2)美国专利4,351,842。

反应路线V还公开了如制备C-末端胺(LXXXIX)所示的制备C-末端胺 (VI)的一般方法。杂环羧酸或酰氯的多种实例有市售。可任选使用试剂，例 如，但不限于亚硫酰氯将羧酸(LXXXV)转化为酰氯(LXXXVI)。用氨置换生 成常见的中间体酰胺(LXXXVII)，使用各种先前详述的方法，很容易将该酰 胺还原为胺(VI-LXXXIX)。或者，其他杂芳基以甲基卤化物(LXXXVIII)市售， 将其用氨处理，得到标题的C-末端胺(VI-LXXXVIII)。

反应路线W公开了如制备C-末端胺(LXXXXI)所示的制备含噻唑基的 C-末端胺的一般方法。反应路线W概括了噻唑的合成方法；这些方法是文 献教导的并且按照Mashraqui，SH；Keehn，PM.J. Am.Chem.Soc.1982，104， 4461-4465中概括的方法进行修改。如Alterman等，J. Med.Chem.1998，41， 3782-3792中所述，由5-羟基甲基噻唑(XC)合成得到取代的5-氨基甲基噻唑 (XCI)。使用反应路线W将其他噻唑类似物转化为羟基甲基衍生物并通过 Alterman的方法，不作实质性改变，将其转化为氨基甲基衍生物。

反应路线X公开了如制备C-末端胺(XCII)所示制备含异噁唑的C-末端 胺的一般方法。通过对Felman，SW等，J.Med.Chem.1992，35，1183-1190方 法改进，合成异噁唑衍生物，本领域技术人员无需进行实质性改进，即可容 易地获得标题化合物。取代的羟基胺前体使用Bousquet，EW.，Org.Synth. Coll.Vol II，313-315中教导的方法合成。可使用本领域已知的任何方法保护 市售的炔丙基胺(参见：Greene，TW；Wuts，PGM.Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，New York：John Wiley，1999.Chapter 7.)，优选的是BOC保 护基。取代的炔丙基胺可通过本领域通常已知的多种方法获得。

反应路线Y公开了制备羟基乙基胺的一般途径，该胺中肽骨架的一个 碳原子与R2和R3一起形成一个环。应该清楚，本发明也允许环中包括杂原 子。总之，其中R2和R3可形成环的化合物可由适当保护的氨基酸醛和环烷 基锂合成，这两种原料均有市售；或者制备这类化合物的已知方法是本领域 已知的。先前的文献已经记载了有关的一般方法，例如，参见Klumpp等，J. Am.Chem.Soc.，1979，1O1，7065，意味着无需进行实质性的改变，就可获得 反应路线Y所示的标题化合物。处理适当保护的氨基酸醛和环烷基锂，得 到醇(XCIII)。这些反应在惰性溶剂，例如，四氢呋喃或二乙基醚中进行。反 应最佳地是在低温，例如低于0℃下进行。通过Klumpp方法的羰基化，得 到酸(XCIV)，当该酸与Curtius接触，或者通过本领域技术人员已知的有关 方法时，生成伯胺(XCV)。通过反应路线C&D描述的条件，在伯胺(XCV) 的C-末端加帽，然后脱去氮的保护基并通过反应路线A描述的条件，在N- 末端加帽。

本发明的化合物可包含几何或旋光异构体以及互变异构体。因此，本发 明包括所有的互变异构体和纯净的几何异构体，例如E和Z几何异构体， 以及它们的混合物。此外，本发明包括纯净的对映体和非对映体以及它们的 混合物，包括外消旋混合物。几何异构体、对映体和非对映体单体可通过本 领域已知的方法制备或分离。

混合物，包括外消旋混合物中可包括具有式X中指定的立体化学的本 发明化合物，与其他对映体、非对映体、几何异构体或互变异构体。包括具 有式X中指定的立体化学的本发明化合物在这些混合物中的含量超过50 ％。优选地，具有式X中指定的立体化学的本发明化合物在这些混合物中 的含量超过80％。最优选地，具有式X中指定的立体化学的本发明化合物 在这些混合物中的含量超过90％。

式(X)的取代的胺或的可药用盐选自下列酸的盐：乙酸、天门冬氨酸、 苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、重硫酸、重酒石酸、丁酸、依地酸钙、camsylic、 碳酸、氯代苯甲酸、柠檬酸、依地酸、edisylic、丙酸月桂硫酸、esyl、 esylic、甲酸、富马酸、gluceptic、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酰阿散酸、hexamic、 己基间苯二酸、hydrabamic、氢溴酸、氢氯酸、氢碘酸、羟基萘甲酸、 羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺 酸、甲基硝酸、甲基硫酸、粘酸、粘康酸、napsylic、硝酸、草酸、对硝 基甲磺酸、扑酸、泛酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、苯二甲酸、聚半 乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、琥珀酸、氨基磺酸、磺胺 酸、磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、teoclic和甲苯磺酸。

(S，R)-取代的胺(X)和具有环合的RN(X′)的取代胺是胺，因此当与酸反应 时，形成盐。对于相应的(S，R)-取代的胺(X)和具有环合的RN(X′)的取代胺， 可药用盐是优选的，因为它们产生较易溶于水、稳定和/或更易结晶的化合 物。可药用盐是保留了母体化合物的活性并且对其施用者(在本文中其是以 盐形式施用的)不产生任何有害的或不希望的作用的任何盐。可药用盐包括 有机和无机酸的盐。优选的可药用盐包括下列酸的盐：乙酸、天门冬氨酸、 苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、重硫酸、重酒石酸(bitartaric)、丁酸、依地酸 钙(calcium edetate)、camsylic、碳酸、氯代苯甲酸、柠檬酸、依地酸、edisylic、 丙酸月桂硫酸(estolic)、esyl、esylic、甲酸、富马酸、gluceptic、葡糖酸 (gluconic)、谷氨酸、乙醇酰阿散酸(glycollylarsanilic)、hexamic、己基间苯 二酸、hydrabamic、氢溴酸、氢氯酸、氢碘酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳 酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、苦杏仁酸(mandelic)、甲磺酸、甲 基硝酸、甲基硫酸、粘酸(mucic)、粘康酸(muconic)、napsylic、硝酸、草 酸、对硝基甲磺酸、扑酸(pamoic)、泛酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、 苯二甲酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、琥珀酸、氨基 磺酸、磺胺酸、磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、teoclic和甲苯磺酸。对于其它 可药用盐，参见，Int.J. Pharm.，33，201-217(1986)和J. Pharm.Sci.，66(1)，1， (1977)。

本发明提供了抑制β-分泌酶活性和Aβ肽产生的化合物、组合物、药盒 和方法。β-分泌酶活性的抑制阻止或减少由APP产生Aβ并减少或消除脑中 的β-淀粉样沉积。

发明方法

本发明化合物及其可药用盐可用于治疗患以病理性形式的β-淀粉样肽， 例如β-淀粉样斑块为特征的疾病的人或动物，协助阻止或延迟这类病症的 发作。例如本发明化合物可用于治疗阿尔茨海默氏症，协助阻止或延迟阿尔 茨海默氏症的发作，治疗MCI(轻微认知损害)患者以及阻止或延迟将由MCI 发展为AD的那些患者的阿尔茨海默氏症的发作，治疗唐式综合症，治疗具 有Dutch-Type淀粉样变性病的遗传性脑出血患者，治疗脑部淀粉样血管病 及预防其潜在后果(即一次和复发性脑叶出血)，治疗其它认知性痴呆，包括 血管和变性起源的混合性痴呆、与帕金森氏病有关的痴呆、与进行性核上麻 痹有关的痴呆、与皮层基底变性有关的痴呆，或者弥漫性Lewy体型性阿尔 茨海默氏症。本发明化合物和组合物尤其可用于治疗或预防阿尔茨海默氏 症。当治疗或预防这些疾病时，本发明化合物可单独或联合使用，只要对患 者是最佳的。

本发明使用的术语“治疗”是指本发明化合物可用于具有至少一种试验 诊断的疾病的人类患者。本发明化合物将延迟或者减缓疾病的进展，由此赋 予个体以更有用的生命时间。

术语“预防”是指当将本发明化合物给患者服用时，是有益的，所述患者 在服用时尚未被诊断为可能患有疾病，但通常被预计为将发展为疾病或者具 有增高的疾病危险性。本发明化合物将减缓疾病症状的进展、延迟疾病的发 作，或者从根本上预防个体发展为疾病。预防包括对那些个体施用本发明化 合物，所述个体由于下列因素被认为具有患病的倾向：年龄、家族史、遗传 或染色体异常和/或由于存在一种或多种疾病的生化指标，例如脑组织或体 液中存在一种已知的基因突变的APP或APP分解产物。

在治疗或预防上述疾病中，本发明化合物以治疗有效量施用。治疗有效 量将根据使用的特定化合物和给药途径发生变化，这是本领域技术人员已知 的。

在治疗表现出诊断的上述病症的患者中，医师可按需立即施予本发明化 合物并长期连续的施予。在治疗尚未被诊断为阿尔茨海默氏症，但被认为明 显具有患阿尔茨海默氏症危险的患者中，医师优选早在患者第一次经历阿尔 茨海默氏症症状，例如与年龄有关的记忆或认知问题之前开始治疗。此外， 还存在这样一些患者，他们通过对阿尔茨海默氏症具有预言性的遗传标志， 例如APOE4或其它生化指标的测定被确认为具有发展为阿尔茨海默氏症的 危险。在这些情况下，即使患者不具有疾病症状，也可在症状出现之前施用 本发明化合物并长期持续施用，以阻止或延迟疾病的发作。

剂型与剂量

本发明化合物可经口服、非胃肠(IV、IM、depo-IM、SQ和depo SQ)、 舌下、鼻内(吸入)、鞘内(intrathecally)、局部或直肠给药。本领域技术人员 已知的剂型均适宜递送本发明化合物。

提供的组合物包含治疗有效量的本发明化合物。优选将本发明化合物配 制成适当的药物制剂形式，例如口服的片剂、胶囊或酏剂，或者非胃肠给药 的无菌溶液或悬浮液。使用本领域公知的技术和方法，将上述代表性的化合 物配制成药物组合物。

在通常药学实践中称为的单位剂型中，是将约1-500mg的本发明化合 物或化合物的混合物或其生理可接受的盐或酯与生理可接受的载体、赋形 剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、芳香剂等混合。在这些组合物或制剂中的活 性物质的量是可获得标示范围内的适宜剂量的量。优选将组合物配制成单位 剂量形式，例如每剂含约2-约100mg，更优选约10-约30mg的活性成 分。术语“单位剂型形式”是指以对人或其它动物的适宜的单位剂量的物理 划分单位，每单位包含为产生所需疗效计算的预定量的活性物质与适宜的药 物赋形剂。

为制备组合物，将一种或多种本发明化合物与适宜的可药用载体混合。 经混合或加入一种或多种本发明化合物，得到的混合物可以是溶液、悬浮液、 乳液等。脂质体悬浮液也是适宜的可药用载体。这些组合物可按照本领域技 术人员已知的方法制备。得到所混合物的形式取决于多种因素，包括打算给 药的方式和化合物在所选择的载体或赋形剂中的溶解度。有效浓度是足以减 轻或缓解治疗的疾病、病症或适应症的至少一种症状，并且可通过实验确定。

适于施用本发明提供的化合物的药物载体或赋形剂包括任何这类本领 域技术人员已知的对特定给药方式适宜的载体。此外，可将活性物质与不影 响所需作用的其它活性物质，或者与增补所需作用或具有其它作用的物质混 合。本发明化合物可作为组合物中唯一的药物活性成分或者与其它活性成分 联合进行配制。

在化合物表现出不充分的溶解性的情况下，可使用增溶方法。这类方法 是已知的并且包括，但不限于使用共溶剂(例如二甲基亚砜(DMSO))、使用 表面活性剂，例如吐温、以及溶于碳酸氢钠水溶液中。也可使用本发明的衍 生物，例如盐或前药配制有效药物组合物。

化合物的浓度是对于减轻或缓解疾病(施用化合物所针对的)的至少一 种症状的给药量的释放是有效的。通常，配制用于单次剂量给药的组合物。

本发明化合物可与以避免它们从体内快速清除的载体一起制备，例如定 时释放的制剂或包衣制剂。这类制剂载体包括控释制剂，例如，但不限于微 囊化的释放体系。可药用载体中包含一定量的活性物质，该量对治疗的患者 足以产生治疗有益作用，但不存在有害的副作用。通过在所治疗疾病的已知 体外和体内模型体系中测试化合物，经试验确定治疗有效浓度。

本发明的化合物和组合物可密封在多个或单个给药容器中。密封的化合 物或组合物可呈药盒形式，例如包括可汇集使用的组成部分。例如，冻干形 式的化合物抑制剂与适宜的稀释剂可呈独立的组分，在临用前混合。药盒可 包括联合给药的化合物抑制剂与第二种治疗剂。抑制剂和第二种治疗剂可呈 独立的组成部分。药盒可包括多个容器，每个容器容纳一个或多个单位剂量 的本发明化合物。所述容器优选是适合于所需的给药方式的，包括，但不限 于口服的片剂、胶囊、缓释胶囊等；用于非胃肠给药的储库产品、预填充的 注射剂、安瓿、小瓶等；和用于局部给药的贴剂、药贴(medipads)、乳膏等。

药物组合物中活性化合物的浓度取决于活性化合物的吸收、失活和排 泄，剂量方案和施用的量以及本领域技术人员已知的其它因素。

活性成分可一次性给药，或者可分为较小的给药剂量，以一定的时间间 隔给药多次。应该清楚，精确的剂量和治疗时间与所治疗的疾病有关，可使 用已知的试验方案或者使用体内或体外试验数据外推，通过试验确定。还应 注意到，浓度和剂量还随需要缓解的适应症的严重程度发生变化。还应清楚， 对于任何特定的治疗的对象，应根据个体的需要和施予者或监督者的专业判 断在不同时间进行调整，本发明描述的浓度范围仅是举例说明，并非用于限 制要求保护的组合物的范围和实践。

如果需要口服给药，化合物应呈避免其与胃部的酸性环境接触的组合物 形式。例如，组合物可使用肠溶衣配制，以使组合物在胃部保持其完整性， 而在小肠部释放。也可将组合物与其它抗酸剂或者其它此类成分一起配制。

口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用载体，并且可压制成片或包封 在明胶胶囊中。对于口服治疗给药目的，可将一种或多种活性化合物与赋形 剂混合并以片剂、胶囊或锭剂形式服用。也可包括药物相容性粘合剂和辅剂， 作为组合物的一部分。

片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可包含任何下列的成分或者类似性质的化合 物：粘合剂，例如，但不限于黄芪胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂， 例如微晶纤维素、淀粉或乳糖；崩解剂，例如，但不限于藻酸和玉米淀粉； 润滑剂，例如，但不限于硬脂酸镁；助流剂，例如，但不限于胶态二氧化硅； 甜味剂，例如蔗糖或糖精；以及芳香剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或水果芳香 剂。

当剂量单位形式是胶囊时，除上述类型的物质外，它可包含液体载体， 例如脂肪油。此外，剂量单位形式还可包含各种其它的物质，它修饰剂量单 位修饰的物理形式，例如糖衣剂或其它肠溶衣剂。化合物还可以以酏剂、悬 浮剂、糖浆、糯米纸囊剂、口嚼胶等形式给药。除活性化合物外，糖浆可包 含作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、着色剂和颜料以及芳香剂。

也可将活性物质与不损害所需作用的其它活性物质，或者与增补所需作 用的物质混合。

用于非胃肠、皮内、皮下或局部应用的溶液或悬浮液可包括任何下列成 分：无菌稀释剂，如注射液水、盐水溶液、不挥发油、天然存在的植物油(例 如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油等)、合成脂肪载体(例如油酸乙酯等)、 聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，例如苄醇和对羟基苯甲 酸甲酯；抗氧剂，例如抗坏血酸和亚硫酸钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸 (EDTA)；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；调节弹性的物质，例 如氯化钠和葡萄糖。非胃肠制剂可密封在安瓿、一次性注射器或多次剂量的 玻璃、塑料或其它适宜材料的瓶中。缓冲剂、防腐剂、抗氧剂等可按需加入。

在静脉内给药的情况下，适宜的载体包括生理盐水、磷酸盐缓冲的盐水 (PBS)以及包含增稠剂和增溶剂，例如葡萄糖、聚乙二醇、聚丙二醇及其混 合物的溶液。包括靶向组织的脂质体的脂质体悬浮液也可作为适宜的可药用 载体。这些载体可按照，例如美国专利4,522,811中描述的已知方法制备。

活性化合物可与以避免它们从体内快速清除的载体一起制备，例如定时 释放的制剂或包衣制剂。这类制剂载体包括控释制剂，例如，但不限于植入 剂和微囊化的释放体系，以及生物降解、生物相容的聚合物，例如胶原、乙 烯-乙酸乙烯基酯、聚酸酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸等。制备这类制 剂的方法是本领域技术人员已知的。

本发明化合物可经口服、非胃肠(IV、IM、储库型-IM、SQ和储库型-SQ)、 舌下、鼻内(吸入)、鞘内、局部或直肠给药。本领域技术人员已知的剂型均 适于递送本发明化合物。

本发明化合物可经肠或非胃肠给药。当经口服给药时，本发明化合物可 以口服给药的一般剂型给药，这是本领域技术人员公知的。这些剂型包括固 体单位剂量形式的片剂、胶囊以及液体剂量形式，例如溶液、悬浮液和酏剂。 当使用固体剂型时，优选它们是缓释类型的，这样本发明化合物可每日仅给 药一或两次。

口服剂型可给患者每日服用1、2、3或4次。本发明化合物优选每日给 药三次或更少的次数，更优选每日给药一或两次。因此本发明化合物优选以 口服剂型给药。无论是否使用口服剂型，设计以使本发明化合物避免与胃部 的酸性环境接触是优选的。肠溶衣片是本领域技术人员公知的。此外，填充 小球(其中每个小球是包衣的，以防止其与酸性的胃部接触)的胶囊也是本领 域技术人员公知的。

当口服给药时，给药量是约0.1mg/天-约1,000mg/天，该量对于抑制 β-分泌酶活性、抑制Aβ产生以及抑制Aβ沉积，或者治疗或预防AD是治 疗有效的。口服剂量优选是约1mg/天-约100mg/天。口服剂量更优选是 约5mg/天-约50mg/天。应该清楚，虽然患者开始可服用一种剂量，但随 着症状的变化，剂量也可随时间发生变化。

本发明化合物以毫微结晶分散制剂的形式释放也是有益的。这类形式的 制剂记载于，例如美国专利5,145,684。HIV蛋白酶抑制剂的毫微结晶分散 体及其使用方法记载于美国专利6,045,829中。毫微结晶制剂通常可获得更 高的药物化合物的生物利用度。

本发明化合物可经非胃肠给药，例如经IV、IM、储库型-IM、SC、或 储库型-SC。当经非胃肠给药时，应释放的治疗有效量为约0.5-约100mg/ 天，优选约5-约50mg/天。当使用储库式制剂每月或每两周注射一次时， 其剂量为约0.5mg/天-约50mg/天，或月剂量为约15mg-约1,500mg。部 分是因为阿尔茨海默氏症患者的遗忘性，因此非胃肠剂型优选是储库式制 剂。

本发明化合物可经舌下给药。当舌下给药时，本发明化合物应以上面IM 给药中所述的量每日给予一至四次。

本发明化合物可经鼻内给药。如本领域技术人员所知，当经该途径给药 时，适宜的剂型是鼻喷剂或干粉。鼻内给药的本发明化合物的剂量是上面IM 给药中描述的量。

本发明化合物可经鞘内给药。当经该途径给药时，适宜的剂型是如本领 域技术人员所知的非胃肠剂型。鞘内给药的本发明化合物的剂量是上面IM 给药中描述的量。

本发明化合物可经局部给药。当通过给途径给药时，适宜的剂量是乳膏、 油膏或贴剂。由于本发明化合物的施用量，贴剂是优选的。当局部给药时， 剂量为约0.5mg/天-约200mg/天。由于通过贴剂递送的量是有限的，因此 可使用两个或更多个贴剂。正如本领域技术人员所知，贴剂的数量和大小并 不重要，重要的是应递送治疗有效量的本发明化合物。正如本领域技术人员 所知，本发明的化合物可通过栓剂经直肠给药。当通过栓剂给药时，治疗有 效量为约0.5mg-约500mg。

正如本领域技术人员所知，本发明化合物可通过植入剂给药。当本发明 化合物通过植入剂给药时，治疗有效量是上面储库给药中所述。

本发明提出了本发明的化合物以及使用本发明化合物的新方法。给出了 特定的本发明化合物和所需的剂型，本领域技术人员将知道如何制备并施予 适宜的剂型。

本发明化合物可以以与上述相同的方式、通过相同的给药途径、使用相 同的药物剂型以及以相同的给药计划使用，用于预防疾病或者治疗MCI(轻 微认知损害)患者以及阻止或延迟将由MCI发展为AD的那些患者的阿尔茨 海默氏症的发作，治疗唐式综合症，治疗具有Dutch-Type淀粉样变性病的 遗传性脑出血患者，治疗脑部淀粉样血管病及预防其潜在后果(即一次和复 发性脑叶出血)，治疗其它认知性痴呆，包括血管和变性起源的混合性痴呆、 与帕金森氏病有关的痴呆、与进行性核上麻痹有关的痴呆、与皮层基底变性 有关的痴呆，或者弥漫性Lewy体型性阿尔茨海默氏症。

本发明的化合物可以彼此联合或者与其它治疗剂或手段联合使用，用于 治疗或预防上面列出的适应症。这类治疗剂和方法包括：乙酰胆碱酯酶抑制 剂，例如他克林(四氢氨基吖啶，以COGNEX_市售)、donepezil盐酸盐(以 Aricept_市售)和rivastigmine(以Exelon_市售)；γ-分泌酶抑制剂；抗炎剂， 例如环氧合酶II抑制剂；抗氧剂，例如维生素E和ginkolides；免疫学手段， 例如使用Aβ肽致免疫或施用抗-Aβ肽抗体；statins；以及直接和间接的亲 神经物质，例如脑活素、AIT-082(Emilieu，2000，Arch.Neurol.57：454)和将 来的其他亲神经物质。

本领域技术人员应该清楚，确切的剂量和给药频率将取决于施用的本发 明特定化合物、治疗的特定适应症、治疗的适应症的严重程度、特定患者的 年龄、体重、身体状况、和患者服用的其它药物，这是本领域给药的专业医 师公知的。

APP分解的抑制

本发明化合物抑制对APP695同工型(isoform)或其突变体编号的 Met595和Asp596之间，或者不同同工型，例如APP751或APP770或者它 们的突变体的相应位点上(有时也称为β-分泌酶位点)的APP分解。虽不期 望受到特定理论的束缚，但认为，抑制β-分泌酶活性可抑制β淀粉样肽(Aβ) 的产生。采用各种抑制方法之一证实了这种抑制活性，其中在一般足以导致 在β-分泌酶分解位点分解的条件下，在抑制化合物的存在下，分析在β-分 泌酶存在下的APP底物的分解。与未处理的或没有活性的对照相比，在β- 分泌酶分解位置的APP分解减少与抑制活性有关。可用于证实本发明化合 物抑制剂功效的分析体系是已知的。代表性分析体系记载于，例如美国专利 5,942,400和5,744,346以及下面的实施例中。

可使用天然的、突变的和/或合成的APP底物，天然的、突变的和/或合 成的酶和测试化合物，在体外或体内分析β-分泌酶的酶活性和Aβ的产生。 该分析可使用表达天然的、突变的和/或合成的APP和酶的原代细胞和第二 代细胞，表达自然APP和酶的动物模型，或者可利用表达底物和酶的转基 因动物模型。可例如，使用免疫测定、荧光测定法或产色分析、HPLC或者 其他测定手段，通过分析一种或多种分解产物，测定酶活性。与对照相比， 抑制化合物被确定为那些能减少β-分泌酶分解产物的量的化合物，而在对 照中，在没有抑制化合物存在时，在反应体系中能观察和测定到β-分泌酶 介导分解。

β-分泌酶

各种形式的β-分泌酶是已知的并有市售，它们可用于酶活性的分析和 酶活性的抑制。这些包括天然的、重组的和合成形式的酶。人β-分泌酶是 已知的，它们是β-位点APP分解酶(BACE)、Asp2和memapsin 2并且具有 下列文献中描述的特征：例如，美国专利5,744,346和出版的PCT专利申请 WO 98/22597、WO 00/03819、WO 01/23533和WO 00/17369，以及文献出 版物(Hussain等，1999，Mol.Cell.Neurosci.14：419-427；Vassar等，1999， Science 286：735-741；Yan等，1999，Nature 402：533-537；Sinha等，1999， Nature 40：537-540；和Lin等，2000，PNAS USA 97：1456-1460)。酶的合成形 式也已经记载(WO 98/22597和WO 00/17369)。β-分泌酶可从人脑组织中提 取并纯化，也可在细胞，例如表达重组酶的哺乳动物细胞中产生。

有意义的抑制化合物在低于50微摩尔，优选在10微摩尔或更低，更优 选在1微摩尔或更低，最优选在10毫微摩尔或更低的浓度下可有效抑制50％ 的β-分泌酶活性。

APP底物

证实抑制β-分泌酶介导的APP裂解的测定可使用任何已知形式的APP， 包括695个氨基酸的“正常”同型(记载于Kang等，1987，Nature 325：733-6)、 770氨基酸的同型(记载于Kitaguchi等，1981，Nature 331：530-532)及变体， 例如Swedish Mutation(KM670-1NL)(APP-SW)、London Mutation(V7176F) 和其它。参见，例如，美国专利5,766,846和Hardy，1992，Nature Gebiet.1： 233-234对已知变体突变体的综述。其它有用的底物包括二元氨基酸修饰体、 APP-KK(公开于，例如WO 00/17369)、含β-分泌酶分解位点的APP片断和 合成肽、野生型(WT)或突变形式，例如SW(如美国专利5,942,400和WO 00/03819中所述)。

APP底物包含APP的β-分泌酶分解位点(KM-DA或NL-DA)，例如完 全APP肽或变体、APP片断、重组或合成的APP，或者融合肽。优选地， 融合肽包括与具有可用于酶分析部分，例如，具有分离和/或测定特性的肽 融合的β-分泌酶分解位点。可用于酶分析的部分可以是结合抗体的抗原决 定基、标记或其它测定部分、结合底物等。

抗体

可通过免疫测定，使用各种抗体测定表征APP分解的产物，例如记载 于Pirttila等，1999，Neuro.Lett.249：21-4和美国专利5,612,486中的抗体。可 用于测定Aβ的抗体包括，例如单克隆抗体6E10(Senetek，St.Louis，MO)， 其能特异性识别Aβ肽的氨基酸1-16上的抗原决定基；分别对人Aβ1-40 和1-42具有特异性的抗体162和164(New York State Institute for Basic Research，Staten Island，NY)；和识别β-淀粉样肽接合区域-残基16和17之 间的抗体(记载于美国专利5,593,846)。如美国专利5,604,102和5,721,130 中所述，针对APP的残基591-596的合成肽产生的抗体和针对Swedish变体 的590-596合成肽产生的SW192抗体也可用于免疫测定APP及其分解产物。

分析体系

测定APP在β-分泌酶分解位点的分解的分析方法是本领域公知的。分 析方法的实例记载于，例如美国专利5,744,346和5,942,400以及下面的实施 例中。

无细胞分析

可用于证实本发明化合物的抑制活性的分析方法的实例记载于例如 WO 00/17369、WO 00/03819以及美国专利5,942,400和5,744,346中。这类 分析方法可使用表达β-分泌酶的细胞和具有β-分泌酶分解位点的APP底 物，在无细胞培养物或细胞培养物中进行。在适合于酶分解活性的培养条件 下，在β-分泌酶、其片断、具有β-分泌酶活性并有效分解APP的β-分泌酶 分解位点的合成或重组多肽变体的存在下，培养包含APP的β-分泌酶分解 位点的APP底物，例如，完全APP或变体、APP片断、或包含KM-DA或 NL-DA氨基酸序列的重组或合成APP底物。适宜的底物可任选包括可以是 融合蛋白或肽的衍生物，所述蛋白或肽包含底物肽和可用于协助肽或其β- 分泌酶分解产物纯化或测定的修饰。有用的修饰包括已知的结合抗体的抗 原决定基的插入；标记或可测定部分的连接，结合底物的连接等。

体内分析中无细胞的适宜培养条件包括，例如约200毫微摩尔-10微 摩尔底物，约10-200微微摩尔酶和约0.1毫微摩尔-10微摩尔抑制剂化合 物，于水溶液中，在约pH 4-7，在约37℃培养10分钟至3小时。这些培养 条件仅是举例说明性的，对于特定的分析组成和/或所需的测定体系，可按 需进行变化。对于特定分析组成的最佳培养条件应考虑使用的特定β-分泌 酶和其最佳pH，在分析中可能使用的任何其它的酶和/或标记物等。这类最 佳条件是常规的，无需进行过度的实验。

一种有用的分析方法利用一种融合肽，该肽具有与APP-SW的C-末端 的125个氨基酸融合的麦芽糖结合蛋白(MBP)。通过抗MBP捕获抗体捕获 分析底物上的MBP蛋白。在β-分泌酶的存在下，培养捕获的融合蛋白，导 致底物在β-分泌酶分解位点分解。例如可通过免疫测定分解产物来分析分 解活性。这类免疫测定法中的一种是，例如使用抗体SWl92测定分解的融 合蛋白的羧基端暴露的独特抗原决定基。该分析方法记载于，例如美国专利 5,942,400中。

细胞分析

许多基于细胞的分析方法可用于分析β-分泌酶活性和/或APP释放Aβ 的情况。在有或没有本发明化合物抑制剂的存在下，将APP底物与细胞内 的β-分泌酶接触，可用于化合物的β-分泌酶抑制活性。优选地，与没有抑 制的对照相比，在有意义的抑制剂化合物的存在下的分析产生至少约30％、 最优选至少约50％的酶活性抑制作用。

在一个实施方案中，实验采用天然表达β-分泌酶的细胞。或者，如上 所述，修饰细胞以表达重组β-分泌酶或合成的变体酶。可将APP底物加到 培养基中并优选在细胞中表达。可使用天然表达APP、APP的变体或突变 修饰的细胞，或者表达APP的同工型、突变的或变体APP、重组或合成的 APP、APP片断或者包含β-分泌酶APP分解位点的合成APP肽或融合蛋白 的转化细胞，条件是表达的APP可与酶接触并分析酶的分解活性。

通常由APP产生A β的人细胞系提供了分析本发明化合物的抑制活性 的有用手段。可，例如通过免疫测定，如蛋白质印迹(Western blot)或酶联免 疫测定(EIA)，例如通过ELISA测定培养基中Aβ的产生和释放和/或其他分 解产物。

在化合物抑制剂的存在下，培养表达APP底物的细胞与活性β-分泌酶， 以证实与对照相比的酶活性抑制作用。可通过分析一种或多种APP底物的 分解产物测定β-分泌酶的活性。例如，预期抑制β-分泌酶对底物APP的活 性将减少特异性β-分泌酶诱导的APP分解产物，例如Aβ的释放。

虽然神经细胞和非神经细胞都产生Aβ，但内源性β-分泌酶活性的水平 较低，常难以通过EIA测定。因此，优选使用具有增高的β-分泌酶活性， 增进APP对Aβ的加工和/或Aβ-产生的细胞类型。例如，用Swedish Mutant 形式的APP(APP-SW)；APP-KK；或APP-SW-KK转染细胞提供了具有易于 测定的增高的β-分泌酶活性和Aβ产量的细胞。

在这类分析方法中，例如在适宜在APP上的分解位点产生β-分泌酶酶 促活性的条件下，在培养基中培养表达APP的细胞与β-分泌酶。通过细胞 与化合物抑制剂接触，与对照相比，释放到培养基中的Aβ的量和/或在细 胞溶解物中的APP的CTF99片断的量减少了。如上所述，例如，可通过与 特异性抗原的免疫反应分析APP的分解产物。

用于分析β-分泌酶活性的优选细胞包括原代人神经元细胞、其中突变 基因是APP的原代转基因动物的神经元细胞、以及其它细胞，例如表达APP 的稳定的293细胞系，如，APP-SW。

体内分析：动物模型

如上所述，可使用各种动物模型分析β-分泌酶活性和/或APP释放Aβ 的情况。例如，可使用表达APP底物的转基因动物和β-分泌酶来证实本发 明化合物的抑制活性。某些转基因动物模型已经记载于例如，美国专利 5,877,399；5,612,486；5,387,742；5,720,936；5,850,003；5,877,015和5,811,633 以及Ganes等，1995，Nature 373：523。表现出与AD的病理生理学特征有关 的动物是优选的。给本发明描述的转基因小鼠施用本发明化合物抑制剂提供 了另一种证实本发明化合物抑制活性的方法。还优选以适合的治疗量施用药 物有效载体中的化合物并通过达到靶组织的施用途径施用。

通过测定动物体液中，例如脑体液或组织中的分解片断分析这些动物中 β-分泌酶介导的APP在β-分泌酶分解位点的分解和Aβ释放的抑制。优 选分析脑组织的Aβ沉积或斑块。

在足以使酶促介导APP分解和/或由底物的Aβ释放的条件下，在本发 明抑制性化合物的存在下，通过APP底物与β-分泌酶接触，本发明化合物 有效减少β-分泌酶介导的APP在β-分泌酶分解位点的分解和/或有效减少A β的释放量。在这种接触是给，例如如上所述的动物模型施用本发明的抑制 性化合物的情况下，本发明化合物有效减少脑组织中Aβ的沉积并减少淀粉 样斑块的数量和减小所述斑块的尺寸。在这种施用是针对人受试者的情况 下，本发明化合物有效防止或减缓以Aβ的量增加为特征的疾病的进展，或 者减缓AD的进展和/或在具有患病危险的患者中防止AD的发作或发展。

除非另有说明，本发明使用的所有科技术语具有本发明所属技术领域的 专业人员通常理解的含义。本发明参考的所有专利和出版物均引入本发明以 供参考。

定义和惯例

下面对贯穿包括说明书和权利要求书的整个文本的术语进行定义和解 释。

I.化学式惯例与可变取代基的定义

在说明书和权利要求书中，除包含表示确定的结构特征之外，表示各种 化合物或分子片断的化学式还可包含可变取代基。这些可变取代基以一个字 母或用数字标示的字母表示，例如“Z1”或“Ri”(其中“i”是整数)。这些 可变取代基是一价或二价的，即它们表示通过一个或两个化学键与分子式相 连的基团。例如，如果相连于式CH3-C(＝Z1)H，则基团Z1表示二价可变取 代基。如果相连于式CH3-CH2-C(Ri)(Rj)H2，则基团Ri和Rj表示一价可变取 代基。当化学式以线性方式绘制时，例如前面的那些，圆括号中包括的可变 取代基与紧邻于可变取代基的左侧的原子相连。当圆括号中包括两个或多个 连续的可变取代基时，连续的可变取代基中的每个与不包括在圆括号中的左 侧的原子相连。因此在上面的化学式中，Ri和Rj都与前面的碳原子相连。 此外，对于任何具有确立的碳原子序数系统的分子，例如甾类，这些碳原子 以Ci表示，其中“i”表示与碳原子序数相应的整数。例如，C6表示6位或 甾体化学领域的技术人员习惯指定的甾体核的碳原子序数。同样，术语“R6” 表示在C6位的可变取代基(一价或二价的)。

以线性方式绘制的化学式或其部分表示线性链中的原子。符号“-”通 常表示链中两个原子间的键。因此，CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3表示2-取代的 -1-甲氧基丙烷化合物。以类似方式，“＝”表示双键，例如CH2＝C(Ri)-O-CH3， 以及符号“≡”表示三键，例如HC≡C-CH(Ri)-CH2-CH3。羰基以两种方式之 一表示：-CO-或-C(＝O)-，简单起见，前者是优选的。

环状化合物或其片断的化学式可以以线性方式表示。因此，化合物4- 氯-2-甲基吡啶可通过N*＝C(CH3)-CH＝CCl-CH＝C*H以线性方式表示，其中 规定带有星号(*)标记的原子彼此相连而形成环。同样，环状分子片断：4-(乙 基)-1-哌嗪基通过-N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2表示。

本发明的任何化合物的刚性环结构的与刚性环状化合物的各碳原子相 连的取代基的取向是相对于环的平面定义的。具有与构成环系部分的碳原子 相连的两个取代基的饱和化合物-C(X1)(X2)-的两个取代基可以与环成相对 的轴向或平伏位置，并可在轴向/平伏之间变化。但两个取代基相对于彼此 的位置是固定的。但有时，任一取代基可倒伏于平面(平伏)，而不是位于平 面上或平面下(轴向)，一个取代基总是在另一个取代基之上。在描绘这类化 合物的化学结构式中，在另一个取代基(X2)“下面”的取代基(X1)被认为是 α构型的并且以中断线或虚线，即通过符号“---”或“...”与碳原子相连。 在另一个取代基(X1)“之上”的相应取代基(X2)被认为是β-构型并通过不间 断的线与碳原子相连。

当可变取代基为二价时，价键可以是一起或分开的，或者二者都有出现 于可变取代基的定义中。例如，与碳原子相连的可变取代基Ri，即-C(＝Ri)- 可以是二价的，也可定义为氧代或酮基(由此形成羰基(-CO-))或者呈现两个 独立连接的一价可变取代基α-Ri-j和β-Ri-k。当二价可变取代基Ri被定义为 包括两个一价的可变取代基时，用于定义二价可变取代基的惯例是

α-Ri-j:β-Ri-k形式或其变体。在这种情况下，α-Ri-j和β-Ri-k都与碳原子相连， 得到-C(α-Ri-j)(β-Ri-k)-。例如，当二价可变取代基R6--C(＝R6)-被定义为包 括两个一价可变取代基时，两个一价可变取代基是α-R6-1:β-R6-2，.... α-R6-9:β-R6-10等，得到-C(α-R6-1)(β-R6-2)-，....-C(α-R6-9)(β-R6-10)-等。同样， 对于二价可变取代基R11--C(＝R11)-，两个一价可变取代基是α-R11-1:β-R11-2。 对于环取代基，不存在独立的α和β取向(例如，由于环中存在碳-碳双键)， 但对于与非环部分的碳原子连接的取代基，仍使用上面的惯例，但省略α 和β命名。

正如二价可变取代基可定义为两个单独的一价可变取代基一样，两个单 独的一价可变取代基也可定义为一起形成二价可变取代基。例如，在式 -C1(Ri)H-C2(Rj)H-中(C1和C2分别被定义为第一和第二碳原子)，Ri和Rj可定 义为一起形成(1)C1和C2之间的双键，或(2)二价基团，例如氧杂(-O-)，由 此该式描述了一种环氧化物。当Ri和Rj一起形成一种更复杂的结构，例如 基团-X-Y-时，则结构取向是这样的：上式中的C1与X相连，并且C2与Y 相连。因此，根据常规指定，“...Ri和Rj一起形成-CH2-CH2-O-CO-...” 是指其中羰基与C2相连的内酯。但当指定“...Rj和Ri一起形成 -CO-O-CH2-CH2-”时，惯例是指其中羰基与C1相连的内酯。

可变取代基的碳原子数量以两种方式之一表示。第一种方法在可变基团 整体名称前使用前缀，例如“C1-C4”其中“1”和“4”是表示可变基团中 最少和最多碳原子数量的整数。前缀与可变基团之间以一个空格分隔。例如 “C1-C4烷基”表示1-4个碳原子的烷基(包括其异构形式，除非给出相反 的明确表示)。当给出单个前缀时，前缀表示所定义的可变基团的整体碳原 子数量。因此，C2-C4烷氧基羰基描述基团CH3-(CH2)n-O-CO-，其中n是0、 1或2。根据第二种方法，仅定义各部分的碳原子数量由包括在圆括号中的 “Ci-Cj”表示，并且其直接位于被定义的部分之前(没有中间空格)。按照这 种惯例，(C1-C3)烷氧基羰基与C2-C4烷氧基羰基具有相同含义，因为“C1-C3” 仅指烷氧基的碳原子数量。同样，C2-C6烷氧基烷基和(C1-C3)烷氧基(C1-C3) 烷基都定义包含2-6个碳原子的烷氧基烷基，但这两个定义不同，因为前 一个定义烷氧基或烷基含有4或5个碳原子，而后一个定义这些基团都不超 过3个碳原子。

当权利要求书包含相当复杂的(环状)取代基时，命名该特定取代基的结 尾处将在(圆括号)中作标志，该标志对应于某一反应路线中的相同的名称/ 命名，该反应路线描绘了该特定取代基的化学结构式。

II.定义

所有的温度均是℃。

TLC是指薄层色谱。

psi是指磅/英寸2。

HPLC是指高压液相色谱。

THF是指四氢呋喃。

DMF是指二甲基甲酰胺。

EDC是指乙基-1-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙 基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。

HOBt是指1-羟基苯并三唑水合物。

NMM是指N-甲基吗啉。

NBS是指N-溴琥珀酰亚胺。

TEA是指三乙胺。

BOC是指1，1-二甲基乙氧基羰基或叔丁氧羰基，-CO-O-(CH3)3。

CBZ是指苄氧基羰基，-CO-O-CH2-苯基。

FMOC是指9-芴基甲基碳酸酯。

TFA是指三氟乙酸，CF3-COOH。

CDI是指1，1′-羰基二咪唑。

盐水是指饱和的氯化钠水溶液。

色谱(柱和快速色谱)是指以(支持体、洗脱剂)表示的化合物的纯化/分 离。应该清楚的是，倾注并浓缩适宜的馏分，得到所需的一种或多种化合物。

CMR是指C-13磁共振光谱，化学位移来自TMS低场的ppm(δ)报告。

NMR是指核(质子)磁共振光谱，化学位移来自TMS低场的ppm(δ)报告。

IR是指红外光谱。

-苯基是指苯基(C6H5)。

MS是指以m/e、m/z或质量/电荷单位表示的质谱。

MH+是指母体加氢原子的阳离子。EI是指电子撞击。CI是指化学电离。

FAB是指快速原子轰击。

HRMS是指高分辨率质谱。

Ether是指乙醚。

可药用是指从药理学/毒理学的观点来说，患者可接受的那些性质和/或 物质；以及从有关组合物、制剂、稳定性、患者可接受性和生物利用度的物 理/化学观点来说，制药化学师可接受的那些性质和/或物质。

当溶剂配对使用时，使用的溶剂比例是体积/体积(v/v)。

当固体在溶剂中的溶解度是使用固体与溶剂的比率时，是重量/体积 (wt/v)。

BOP是指苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)膦嗡六氟磷酸盐。TBDMSCl 是指叔丁基二甲基硅烷基氯。

TBDMSOTf是指叔丁基二甲基硅烷基三氟磺酸酯。

Trisomy 21是指唐式综合症。

对于酰胺形成试剂(IX)(实施例321和上述的)，使用下列术语：

“PHTH”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-苯基-CO-OH，其中-苯基-环的连接 是1，3-；

“5-Me-PHTH”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-(CH3-)苯基-CO-OH，其中- 苯基-环在1，3-与羰基连接，在5-与甲基连接；

“3，5-吡啶基”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-(吡啶基)-CO-OH，其中-吡啶 基-环在3，5-连接羰基；

“-SO2-”是指(CH3-CH2-CH2-)2CH-SO2-苯基-CO-OH，其中-苯基-环的 连接是1，3-；

“5-OMe-PHTH”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-(CH3-O-)苯基-CO-OH，其 中-苯基-环在1，3-连接羰基，在5-与甲氧基相连；

“5-Cl-PHTH”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-(Cl-)苯基-CO-OH，其中-苯基 -环在1，3-连接羰基，在5-与氯原子相连；

“5-F-PHTH”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-(F-)苯基-CO-OH，其中-苯基- 环在1，3-连接羰基，在5-连接氟原子；

“噻吩基”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-噻吩基-CO-OH，其中噻吩环的连 接在-2，5；

“2，4-吡啶基”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-(吡啶基)-CO-OH，其中-吡啶 基-环在2，4-连接羰基；

“4，6-嘧啶基”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-(嘧啶基-)苯基-CO-OH，其中- 嘧啶-1环在4，6-与羰基相连；

“ 吗啉基”是指吗啉基-CO-苯基-CO-OH，其中-苯基-环在1，3-连接羰基。

APP，淀粉样前体蛋白，定义为任何APP多肽，包括APP变体、突变 体和同工型(isoform)，例如美国专利5,766,846中公开的。

Aβ，淀粉样β肽，定义为由β-分泌酶介导的APP分解得到的任何肽， 包括肽39、40、41、42和43氨基酸以及由β-分泌酶分解位点延伸至氨基 酸39，40，41，42，或43的任何肽。

β-分泌酶(BACE1、Asp2、Memapsin 2)是介导APP在Aβ的氨基末端 边缘分解的天冬氨酸蛋白酶。人β-分泌酶记载于，例如WO 00/17369中。

“可药用”是指从药理学/毒理学的观点来说，患者可接受的的那些性 质和/或物质；以及从有关组合物、制剂、稳定性、患者可接受性和生物利 用度的物理/化学观点来说，制药化学师可接受的那些性质和/或物质。

治疗有效量定义为有效减轻所治疗的疾病的至少一种症状或者减轻或 延缓疾病的临床表征或症状的量。

本发明提供了抑制β-分泌酶活性和Aβ肽产生的化合物、组合物和方 法。对β-分泌酶活性的抑制阻止或减少了由APP产生的Aβ并减少或消除 了大脑中β-淀粉样沉积的形成。

实施例

无需进一步的详细说明，相信本领域技术人员采用前述说明，可充分实 践本发明。

下面详细实施例描述了如何制备本发明的各种化合物和/或实施本发明 的各种方法，它们仅作为举例说明，而非以如何方式限制前面的公开。本领 域技术人员可迅速确认由反应物到反应条件和技术方法的适宜变化。

制备例1  3-氨基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(XVII)

在氢气氛(50 psi)下，将5-硝基-间苯二酸单甲酯(22.5g，100mmol)和钯 碳(5％，2.00g)在甲醇(100mL)中的悬浮液在氢化装置中振摇3小时。然后将 混合物滤过硅藻土并浓缩得到标题化合物，

NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.67，7.41，7.40和3.83；C9H9NO4的MS(ESI-) m/z(M-H)-＝194.

制备例2  3-溴-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(XIX)

在水浴中，将溴化铜(II)(1.85g，8.30mmol)、正丁腈(1.07g，10.4mmol) 和乙腈(30mL)的混合物在园底烧瓶中搅拌，往其中加入几块冰。用15分钟 时间，加入3-氨基-5(甲氧基羰基)苯甲酸(XVII，制备例1，1.35g，6.92mmol) 在温热乙腈(70mL)中的浆状物并将该混合物在20-25℃再搅拌2小时，此时 将混合物分配到二氯甲烷和盐酸(3N)中。分离有机相，经硫酸钠干燥并浓缩 至干。

色谱(硅胶，125mL；甲醇/二氯甲烷，15/85)并浓缩适宜馏分得到固体， 将其在甲醇中结晶，得到两批标题化合物，NMR(DMSO-d6)δ3.90，8.26和 8.65。

制备例3  3-溴-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸甲酯(XXI)

将羰基二咪唑(3.0g，18mmol)加到3-溴-5(甲氧基羰基)苯甲酸(XIX，制 备例2，3.9g，15mmol)的THF(30mL)溶液中。将该混合物搅拌半小时。将二 丙基胺(AMINE，4.2mL，30mmol)加到该混合物中，然后将其搅拌24小时。 然后减压除去溶剂并将该混合物分配到乙基乙酸酯和水中。而后，有机相 用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。色谱(硅胶；乙酸乙酯/己烷， 15/85)得到标题化合物，IR(漫反射)2968，2958，1714，1637，1479，1440，1422， 1321，1310，1288，1273，1252，889，772和718cm-1；NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.21，7.96，7.70，3.95，3.46，3.15，1.69，1.57，1.00和0.78；C15H20BrNO3的MS (ESI+)m/z(M+H)+＝344.1.

制备例4 3-溴-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸

往3-溴-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸甲酯(XXI，制备例3，1.4g，4.1 mmol)的THF/水/甲醇(4/2/2，8mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.17g， 4.05mmol)。在20℃-25℃将该混合物搅拌1小时后，减压除去溶剂。残余 物溶于水(50mL)并加入盐酸(1N)，调pH到约3。该混合物水溶液用乙酸乙 酯萃取并分离有机相，经硫酸镁干燥，得到标题化合物。C14H18BrNO3的元 素分析计算值：C，51.23；H，5.53；N，4.27；Br，24.35.实测值：C，51.37；H，5.56； N.4.28.

制备例5 3-(氨基羰基)-5-[(二丙基氨基)羰基]-苯甲酸甲酯(XXII)

在一氧化碳气氛下，往3-溴-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸甲酯(XXI，制 备例3，0.5g，1.47mmol)在无水N-甲基吡咯烷酮中的混合物中加入乙酸钯(II) (0.017g，0.074mmol)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(0.045g，0.11mmol)、六甲 基二硅氮烷(1.0mL，4.7mmol)和二异丙基乙基胺(0.38g，2.94mmol)。将该混 合物在100℃加热24小时。然后将混合器冷却到20-25℃并分配到水和乙酸 乙酯中。分层，水层用乙酸乙酯反洗涤。合并并经无水硫酸镁干燥并用盐水 洗涤三次，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。色谱(硅胶，75mL；甲醇/二氯 甲烷，2.5/97.5)，得到标题化合物，NMR(CDCl3)δ 0.77，1.02，1.57，1.71，3.17， 3.49，3.98，5.78，6.34，8.07，8.20和8.48.

制备例6 3-(氨基羰基)-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸(XXIII)

往3-(氨基羰基)-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸甲酯(XXII，制备例5， 0.197g，0.64mmol)在甲醇(5.0mL)中的混合物中加入氢氧化钠(1N，3.0 mL)。将该混合物20-25℃搅拌24小时。该混合物用盐酸(10％)酸化-约pH 5。加入水(50mL)并将该混合物用乙酸乙酯洗涤两次(2×50mL)。合并有机 相并经无水硫酸镁干燥并浓缩，得到标题化合物，NMR(DMSO-d6)δ 0.66， 0.930，1.48，1.62，3.12，3.35，7.54，7.98，8.22和8.51.

制备例7 3-氰基-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸(IX/XXXII)

将3-溴-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸(制备例4，0.596g，1.82mmol)和氰 化铜(0.325g，3.63mmol)在N-甲基吡咯烷酮(1.5mL)中的混合物在175℃搅 拌2.5小时，此时冷却该混合物并将其分配到乙酸乙酯和盐酸(3N)中。并经 无水硫酸镁干燥用盐酸(3N)洗涤两次以上，然后用盐水洗涤两次以上，并将 其用少量盐酸(3N)酸化。有机层经无水硫酸镁干燥并真空浓缩，得到标题化 合物，NMR(CDCl3)δ0.80，1.02，1.60，1.73，3.17，3.51，7.90，8.31和8.41；将等 分量的产物在乙醚/二氯甲烷/己烷中结晶-IR(漫反射)3017，2970，2937，2898， 2877，2473，2432，2350，2318，2236，1721，1608，1588，1206和1196cm-1.

制备例8 3-(氨基羰基)-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸(XXXIII)

将3-氰基-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸(IX/XXXII，制备例7，0.602g， 2.19mmol)、碳酸钾(0.212g，1.53mmol)和丙酮(2.5mL)中的混合物在20-25 ℃搅拌。加入水(2.5mL)和尿素-过氧化氢加合物(0.825g，8.78mmol)并将该 混合物在20-25℃搅拌15小时，此时加入另外的尿素-过氧化氢加合物(0.204 g)；再搅拌3小时后，加入另外的0.205g尿素-过氧化氢。总计39小时过 去后，减压除去丙酮，残余物用盐酸(3N)酸化至pH＝2-4。该混合物用二 氯甲烷萃取，分离有机层并用盐酸(0.5N)洗涤，有机相经无水硫酸镁干燥， 得到固体。将该固体在二氯甲烷/己烷/甲醇中结晶，得到标题化合物， C15H20N2O4的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝293.2.

制备例9 3-[(二丙基氨基)羰基]-5-硝基苯甲酸甲酯(XXX)

将羰基二咪唑(3.90g，24.0mmol)加到5-硝基-间苯二酸单甲酯(XXVIII， 4.50g，20.0mmol)在无水THF(50mL)中的混合物中。将该混合物搅拌0.5小 时。将二丙基胺(3.28mL，24.0mmol)缓慢地加到该混合物中。然后将反应混 合物搅拌4小时。减压除去溶剂并将该混合物分配到乙酸乙酯和水。分离有 机相并用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。色谱(硅胶；乙酸乙酯 /己烷，15/85)，得到标题化合物，NMR(300MHz，CDCl3)δ8.88，8.41，8.35，4.00， 3.48，3.15，1.72，1.57，1.00和0.77；C15H20N2O5的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝ 309.2.

制备例10 3-氨基-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸甲酯(XXXI)

在氢气氛(45psi)下，将3-[(二丙基氨基)羰基]-5-硝基苯甲酸甲酯(XXX， 制备例9，6.00g，20.0mmol)和钯碳(5％，0.600g)在甲醇(40mL)中的悬浮液中 振摇3小时。然后将混合物滤过硅藻土并浓缩，得到标题化合物，NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.27，6.77，4.10，3.82，3.38，3.10，1.62，1.46，0.91和0.68.

制备例11  3-(氯磺酰基)-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸甲酯(XXXVII)

将3-氨基-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸甲酯(XXXI，制备例10，1.11g， 4mmol)加到水(5mL)和浓盐酸(1mL)的混合物中。在0℃将亚硝酸钠(0.276g， 4mmol)缓慢地加到该混合物中。然后将该混合物加到用二氧化硫饱和的 CuCl2·2H2O的乙酸溶液(5mL)中。将该混合物搅拌0.5小时和倾入水中。该 混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，并用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物，NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.69，8.38，8.20，4.01，3.49，3.14，1.72，1.59，1.01和0.79；C15H20ClNO5S的MS (ESI+)m/z(M+H)+＝362.2.

制备例12  3-(氨基磺酰基)-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸甲酯 (XXXVIII)

往3-(氯磺酰基)-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸甲酯(XXXVII，制备例11， 0.100g，0.300mmol)的无水THF(3mL)溶液中加入氨(7N甲醇溶液，0.214 mL，1.50mmol)。将该混合物搅拌18小时，然后除去溶剂。将残余物分配到 乙酸乙酯和水中。分离有机相并用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓 缩，得到标题化合物，NMR(300MHz，CDCl3)δ8.45，8.07，8.01，6.05，3.93， 3.44，3.09，1.67，1.52，0.96和0.73；C12H22N2O5S的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝ 343.3.

制备例13  3-(氨基磺酰基)-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸(XXXVIII)

将氢氧化锂一水合物(0.011g，0.263mmol)加到3-(氨基磺酰基)-5-[(二丙 基氨基)羰基]苯甲酸甲酯(XXXVIII，制备例12，0.090g，0.263mmol)在THF/ 甲醇/水(2/1/1，2mL)混合溶剂中的溶液中。将该混合物在20-25℃搅拌3小 时。然后，该混合物用水稀释，加入盐酸(1N)，使pH低于3。水溶液用乙 酸乙酯萃取。分离有机相并用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩， 得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.36(s，1H)，8.39(s，1H)， 8.09(s，2H)，6.06(s，2H)，3.48(t，J＝7Hz，2H)，3.15(t，J＝7Hz，2H)，1.71(m，2H)， 1.55(m，2H)，0.97(t，J＝7Hz，3H)，0.74(t，J＝7Hz，3H).C11H20N2O5S的MS (ESI+)m/z 329.2(M+H)+.

制备例14  3-[(二丙基氨基)羰基]-5-(1-吡咯烷基磺酰基)-苯甲酸甲酯 (XXXVIII)

按照制备例12的一般方法，不作关键性改变，但使用吡咯烷(0.347mL， 4.16mmol)，获得标题化合物，C19H28N2O5S的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝ 397.1.

制备例15  3-[(二丙基氨基)羰基]-5-(1-吡咯烷基磺酰基)苯甲酸 (XXXIX)

按照制备例13的一般方法，不作关键性改变，获得标题化合物， C18H26N2O5S的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝383.3.

制备例16  3-[(二丙基氨基)羰基]-5-[(甲基氨基)-磺酰基]苯甲酸甲酯 (XXXVIII)

按照制备例12的一般方法，不作关键性改变，但使用甲胺(2N THF溶 液，0.692mL，1.38mmol)，获得标题化合物，C16H24N2O5S的MS(ESI+)m/z (M+H)+＝357.1.

制备例17  3-[(二丙基氨基)羰基]-5-[(甲基氨基)-磺酰基]苯甲酸 (XXXIX)

按照制备例13的一般方法，不作关键性改变，获得标题化合物， C15H22N2O5S的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝343.1.

制备例18 3-[(二甲基氨基)磺酰基]-5-[(二丙基氨基)-羰基]苯甲酸甲酯 (XXXVIII)

按照制备例12的一般方法，不作关键性改变，但使用二甲基胺(2N THF 溶液，0.692mL，1.38mmol，获得标题化合物，C17H26N2O5S的MS(ESI+)m/z (M+H)+＝371.1.

制备例19 3-[(二甲基氨基)磺酰基]-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸 (XXXIX)

按照制备例13的一般方法，不作关键性改变，获得标题化合物， C16H24N2O5S MS(ESI+)m/z(M+H)+＝357.1.

制备例20  3-[(二丙基氨基)羰基]-5-乙基苯甲酸甲酯(IX)

将乙基硼酸(0.800g，10.8mmol)、二(三苯基膦基)二氯化钯(II)(0.252g， 0.360mmol)、碳酸钾(2.50g，18.0mmol)和氯化锂(0.151g，3.60mmol)加到3- 溴-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸甲酯(1.23g，3.60mmol)在无水DMF(20mL) 中的混合物中。该混合物在100℃加热18小时。然后将该混合物分配到乙 酸乙酯和水中。分离两相，乙酸乙酯相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。 将浓缩物进行色谱(硅胶；乙酸乙酯/己烷，15/85)，得到标题化合物， C17H25NO3的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝292.2.

制备例21  3-[(二丙基氨基)羰基]-5-乙基苯甲酸(IX)

将氢氧化锂一水合物(0.0680g，1.6mmol)加到3-[(二丙基氨基)羰基]-5- 乙基苯甲酸甲酯(制备例20，0.450g，1.6mmol)在THF/甲醇/水(2/1/1，8mL) 中的混合物中。将该混合物在20-25℃搅拌3小时。然后，该混合物用水(20 mL)稀释，并用盐酸(1N)将pH调至低于3。该混合物水溶液用乙酸乙酯萃 取。分离有机相并用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化 合物，C16H23NO3的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝278.2.

实施例1(1S)-3-溴-1-(3，5-二氟苄基)-2-氧代丙基氨基甲酸叔丁基酯(III)

在THF(100mL)中，将N-甲基-吗啉(5.83Ml，53mmole，1.05eq.)加到 (2S)-2[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3，5-二氟苯基)丙酸(II，15g，50mmole)中，并将 该反应物冷却到-78℃。快速加入氯甲酸异丁基酯(6.87mL，53mmole，1.05 eq.)。移走冷却浴并将该混合物搅拌1小时。反应经TLC监测，以确保反应 完全，然后滤过混合物并用无水THF(50ml)洗涤，并使过滤烧瓶保持在-20 ℃。

在冰盐浴中，放入500ml刻度量筒，其中盛有乙醚(200mL)和氢氧化 钾水溶液(40％，60ml)。在搅拌下，缓慢地加入1-甲基-3-硝基-1-nitroso胍(5.6 g，106mmole，2.1eq.)，并使温度保持低于0℃。该混合物变为黄色，持续通 入10分钟。停止搅拌，两层不发生混合，使用non-ground tip移液管将顶部 的重氮甲烷乙醚层转移到-20℃的搅拌的混合酸酐中。经TLC(乙酸乙酯/己 烷，50/50；Rf＝0.69)监测反应。1小时后，将氮吹入该混合物中。减压除去 溶剂(加热)并将该混合物分配到乙醚和水中。分离两相，有机相用碳酸氢盐 溶液、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂(加热)。残余物溶于乙 醚(100mL)并在-20℃加入氢溴酸(48％，15mL，135mmole，2.7eq，)，移走冷 却浴，将该混合物再搅拌0.5小时。反应经TLC(乙酸乙酯/己烷，50/50；

Rf＝0.88)监测。该混合物分配到乙醚和水中，用碳酸氢盐溶液和盐水洗 涤，经无水硫酸镁干燥并除去溶剂。残余物在乙醇中重结晶，得到标题化合 物，TLC(乙酸乙酯/己烷，50/50)Rf＝0.88；MS(MH+)＝379.3.

实施例2(1S，2S)-3-溴-1-(3，5-二氟苄基)-2羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯 (IV)

在-78℃下，将硼氢化钠(1.32g，34.9mmole，1.1eq.)加到溶于无水乙醇 (500mL)中的(1S)-3-溴-1-(3，5-二氟苄基)-2-氧代丙基氨基甲酸叔丁基酯(III， 实施例1，12g，31.75mmole)中。将反应混合物搅拌0.5小时并通过TLC(乙 酸乙酯/己烷，20/80；Rf＝0.2)监测。该混合物用水(10mL)处理，加热(不超过 30℃)减压除去溶剂，至干。该固体分配到二氯甲烷和水中，用盐水洗涤，经 无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物，TLC(乙酸乙酯/己烷， 20/80)Rf＝0.2；MS(MH+)＝381.2.

实施例3  (1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔 丁基酯(V)

将叔丁基(1S，2S)-3-溴-1-(3，5-二氟苄基)-2羟基丙基氨基甲酸酯(IV，实 施例2)溶于无水乙醇(150mL)和乙酸乙酯(100mL)，并在-20℃下加入氢氧化 钾(2.3g，34.9mmole，1.1eq.)的乙醇(85％，5mL)混合液。移走冷却浴，并将混 合物搅拌0.5小时。反应经TLC监测(乙酸乙酯/己烷，20/80)。当反应完全时， 将其用二氯甲烷稀释并萃取，用水、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压萃 除去溶剂。粗品经快速硅胶色谱纯化，得到标题化合物，TLC(乙酸乙酯/己烷， 20/80)Rf＝0.3；MS(MH+)＝300.4.

实施例4 (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基氨基甲酸叔丁基酯(VII)

在20-25℃下，将(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲 酸酯叔丁基(V,实施例3，245mg，0.82mmol)悬浮于异丙醇(6mL)并在搅拌 下加入3-甲氧基苄基胺(160mL，1.22mmol)。在氮气氛下，将该混合物在微 微回流(浴温85℃)下加热2小时，此时将所得混合物减压浓缩，得到标题化 合物。标题化合物经快速色谱纯化(2-5％甲醇/二氯甲烷；梯度洗脱)，得到 纯化的标题化合物。

实施例5(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2- 丁醇三氟乙酸盐(VIII)

在20-25℃下，将(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨 基]丙基氨基甲酸叔丁基酯(VII，实施例4，258mg，0.59mmol)溶于二氯甲烷 (1mL)中，并在氮气氛下和搅拌下，加入三氟乙酸(1mL)。将反应混合物在 20-25℃搅拌1小时，此时减压浓缩反应混合物，得到标题化合物。该标题 化合物无需纯化即可用于下步反应。

实施例6 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基] 丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二酰胺(X)

将(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇三氟 乙酸盐(VIII，实施例5)溶于无水DMF(3mL)并冷却至0℃。搅拌下，加入三 乙胺(500微升，3.6mmol)和5-甲基-N，N-二丙基间苯二甲氨酸(156mg，0.59 mmol)。将混合物温热至20-25℃，主要是使羧酸完全溶解，再冷却至0℃。 搅拌下，加入1-羟基苯并三唑(157mg，1.2mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨 基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(229mg，1.2mmol)。将所得混合物在0℃搅 拌5分钟，然后在20-25℃温热15小时。然后，反应混合物用柠檬酸水溶 液(10％)处理，该混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取液用饱和碳 酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物粗品。 该粗品经快速色谱纯化(2-10％甲醇/二氯甲烷，梯度洗脱)，得到纯化的标题 化合物，MS(ES)MH+＝582.3.

实施例7-9

按照实施例1的一般方法，不作关键性改变，但从使用A栏的保护基 开始并使用B栏的酸，获得保护的C栏化合物(III)：

实施例 A栏 B栏 C栏 7 BOC 氢氯酸 (1S)-3-氯-1-(3，5-二氟苄基)-2-氧代 丙基氨基甲酸叔丁基酯 8 CBZ 氢溴酸 (1S)-3-溴-1-(3，5-二氟苄基)-2-氧代 丙基氨基甲酸苄基酯 9 CBZ 氢氯酸 (1S)-3-氯-1-(3，5-二氟苄基)-2-氧代 丙基氨基甲酸苄基酯

实施例10-12

按照实施例2的一般方法，不作关键性改变，但使用A栏的保护化合 物(III)为原料，获得B栏的醇(IV)：

实施例 A栏 B栏 10 7 (1S，2S)-3-氯-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙基氨基甲酸 叔丁基酯 11 8 (1S，2S)-3-溴-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙基氨基甲酸 苄基酯 12 9 (1S，2S)-3-氯-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙基氨基甲酸 苄基酯

实施例13  (1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸苄 基酯(V)

按照实施例3的一般方法，不作关键性改变，但以实施例12的醇(IV) 为原料，获得标题化合物。

实施例14-107

按照实施例4的一般方法，不作关键性改变，但将(1S，2S)-1-(2-环氧乙 烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V，市售的)与A栏的C-末端胺(VI)反 应，获得B栏的保护的醇(VII)。

实施例 A栏C-末端胺(VI) B栏保护的醇(VII) 14 H2N-CH2CH3 (1S，2R)-1-苄基-3-(乙基氨基)-2-羟基 丙基氨基甲酸叔丁基酯 15 H2N-CH2-苯基 (1S，2R)-1-苄基-3-(苄基氨基)-2-羟基 丙基氨基甲酸叔丁基酯 16 H2N-CH(CH3)2 (1S，2R)-1-苄基-3-(异丙基氨基)-2-羟 基丙基氨基甲酸叔丁基酯 17 H2N-CH2-苯基-4-CH3 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(4-甲基苄 基)氨基]苄基氨基甲酸叔丁基酯 18 H2N-(CH2)2-苯基-4-OCH3 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[2-(4-甲氧 基苯基)乙基]氨基}丙基氨基甲酸叔

丁基酯 19  H2N-CH2-苯基-3-OCH3 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基 苄基)氨基]苄基氨基甲酸叔丁基酯 20  H2N-CH(-苯基) -CO-OC2H5 ({(2R，3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-羟 基-4-苯基丁基}氨基)(苯基)乙酸乙酯 21 H2N-(CH2)2-苯基 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(2-苯基乙 基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯 22 H2N-CH(-CH2OH)-CH(O H)-苯基-4-NO2 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[(1S)-2- 羟基-1-(羟基甲基)-2-(4-硝基苯基)乙 基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁基酯

实施例   A栏C-末端胺(VI) B栏保护的醇(VII) 23   H2N-CH2-苯基-2-Cl (1S，2R)-1-苄基-3-[(2-氯苄基)氨基]-2- 羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯 24   H2N-CH2-苯基-4-Cl (1S，2R)-1-苄基-3-[(4-氯苄基)氨基]-2- 羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯 25   H2N-(CH2)2-O-(CH2)2-OH (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[2-(2-羟基 乙氧基)乙基]氨基}丙基氨基甲酸叔 丁基酯 26   H2N-1-二氢化茚基 (1S，2R)-1-苄基-3-(2，3-二氢-1H-茚-1- 基氨基)-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁基 酯 27   H2N-CH2-CH(OH)-CH3 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(2-羟基丙 基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯 28   H2N-CH2-四氢呋喃基 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(四氢-2-呋 喃基甲基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基 酯 29   H2N-CH2-CH(-OCH2CH3) (1S，2R)-1-苄基-3-[(2，2-二乙氧基乙 基)氨基]-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁基

酯 30  H2N-(CH2)4-CH3 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(戊基氨基) 丙基氨基甲酸叔丁基酯

实施例  A栏C-末端胺(VI) B栏保护的醇(VII) 31  H2N-环己基 (1S，2R)-1-苄基-3-(环己基氨基)-2-羟 基丙基氨基甲酸叔丁基酯 32  H2N-CH2-吡啶-2-基 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(2-吡啶基 甲基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯 33  H2N-CH2-苯基-2-NH2 (1S，2R)-3-[(2-氨基苄基)氨基]-1-苄基 -2-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯 34  H2N-CH2-吡啶-3-基 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-吡啶基 甲基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯 35  H2N-(CH2)2-吡咯烷-1-基 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[2-(1-吡咯 烷基)乙基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁 基酯 36  H2N-CH2-CH(OH)-苯基 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(2-羟基-2- 苯基乙基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基 酯 37  H2N-(CH2)3-O-(CH2)3-CH3 (1S，2R)-1-苄基-3-[(3-丁氧基丙基)氨 基]-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯 38  H2N-(CH2)3-O-CH(CH3)2 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-异丙氧 基丙基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯

实施例  A栏C-末端胺(VI) B栏保护的醇(VII) 39  H2N-(CH2)2-CH(CH3)2 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(异戊基氨 基)丙基氨基甲酸叔丁基酯 40  H2N-(CH2)3-苯基 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-苯基丙 基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯

41   H2N-(CH2)2-OCH3 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(2-甲氧基 乙基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯 42   H2N-(CH2)2-O-苯基 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(2-苯氧基 乙基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯 43   H2N-(CH2)2-O-(CH2)2-CH3 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(2-丙氧基 乙基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯 44   H2N-(CH2)2-C(CH3)3 (1S，2R)-1-苄基-3-[(3，3-二甲基丁基) 氨基]-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯 45   H2N-(CH2)4-苯基 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(4-苯基丁 基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯 46   H2N-CH2-苯基-3-I (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-碘苄基) 氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯 47   H2N-CH2-苯基-4-NO2 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(4-硝基苄 基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯

实施例  A栏C-末端胺(VI) B栏保护的醇(VII) 48  H2N-CH2-苯基-3-Cl (1S，2R)-1-苄基-3-[(3-氯苄基)氨基]-2- 羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯 49  H2N-(CH2)2-苯基-4-Cl (1S，2R)-1-苄基-3-氯苯基)乙基]氨 基}-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯 50  H2N-(CH2)2-吡啶-2-基 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[2-(2-吡啶 基)乙基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁基 酯 51  H2N-CH2-吡啶-4-基 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(4-吡啶基 甲基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯 52  H2N-(CH2)2-(N-甲基吡咯烷 -2-基) (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[2-(1-甲基 -2-吡咯烷基)乙基]氨基}丙基氨基甲 酸叔丁基酯 53  H2N-CH2-苯基-2，3-二甲基 (1S，2R)-1-苄基-3-[(2，3-二甲基苄基)

氨基]-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯 54  H2N-CH2-苯基-2-OCF3 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[2-(三氟甲 氧基)苄基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁 基酯 55  H2N-CH2-苯基-2-Cl-6-O-苯  基 (1S，2R)-1-苄基-3-[(2-氯-6-苯氧基苄 基)氨基]-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁基 酯

实施例  A栏C-末端胺(VI) B栏保护的醇(VII) 56  H2N-CH2-苯基-4-CF3 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[4-(三氟甲 基)苄基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁基 酯 57  H2N-CH2-苯基-2，3-二氯 (1S，2R)-1-苄基-3-[(2，3-二氯苄基)氨 基]-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯 58  H2N-CH2-苯基-3，5-二氯 (1S，2R)-1-苄基-3-[(3，5-二氯苄基)氨 基]-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯 59  H2N-CH2-苯基-3，5-二氟 (1S，2R)-1-苄基-3-[(3，5-二氟苄基)氨 基]-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯 60  H2N-CH2-苯基-4-OCF3 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[4-(三氟甲 氧基)苄基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁 基酯 61  H2N-(CH2)2-苯基 -4-SO2-NH2 (1S，2R)-3-{[4-(氨基磺酰基)苄基]氨 基}-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁 基酯 62  H2N-CH2-苯基-4-OCH3 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(4-甲氧基 苄基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯 63  H2N-CH2-苯基-4-CH3 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(4-甲基苄 基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯

实施例  A栏C-末端胺(VI) B栏保护的醇(VII) 64  H2N-CH2-Ph-(3，4，5-三甲  氧基) (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3，4，5-三甲氧 基苄基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯 65  H2N-CH2-苯基-3-OCF3 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲氧 基)苄基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁基酯 66  H2N-CH2-苯基-3，5-二甲  氧基 (1S，2R)-1-苄基-3-[(3，5-二甲氧基苄基) 氨基]-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯 67  H2N-CH2-苯基-2，4-二甲  氧基 (1S，2R)-1-苄基-3-[(2，4-二甲氧基苄基) 氨基]-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯 68  H2N-CH2-苯基-苯基 (1S，2R)-1-苄基-3-[([1，1′-联苯基]-3-基甲 基)氨基]-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁基 酯 69  H2N-CH2-苯基-3，4-二氯 (1S，2R)-1-苄基-3-[(3，4-二氯苄基)氨 基]-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯 70  H2N-CH2-苯基-4-F (1S，2R)-1-苄基-3-[(4-氟苄基)氨基]-2- 羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯 71  H2N-CH2-苯基-3-CF3 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲 基)苄基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁基酯 72  H2N-CH2-苯基-2-CH3 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(2-甲基苄 基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯

实施例  A栏C-末端胺(VI) B栏保护的醇(VII) 73  H2N-CH((R)-CH3)-苯基 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[(1R)-1-苯基 乙基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁基酯 74  H2N-CH((S)-CH3)-苯基 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[(1S)-1-苯基 乙基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁基酯 75  H2N-CH2-苯基-3，5-(二)三  氟甲基 (1S，2R)-1-苄基-3-{[3，5-二(三氟甲基)苄 基]氨基}-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁基

酯 76  H2N-CH2-苯基-2-CF3 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[2-(三氟甲基) 苄基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁基酯 77  H2N-CH((S)-CH3)-(萘-1-  基) (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[(1S)-1-(1-萘 基)乙基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁基酯 78  NH2-CH((R)-CH3)-(萘-1-  基) (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(1R)-1-(1-萘 基)乙基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁基酯 79  H2N-CH2-苯基  -3-OCH3-4-OH (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(4-羟基-3-甲 氧基苄基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯

实施例  A栏C-末端胺(VI) B栏保护的醇(VII) 80  H2N-CH2-苯基-3，4-二羟基 (1S，2R)-1-苄基-3-[(3，4-二羟基苄基) 氨基]-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯 81  H2N-(CH2)3-OCH3 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基 丙基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯 82  H2N-CH((S)-CH3)-CH2-O  H (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(1S)-2-羟基 -1-甲基乙基]氨基}丙基氨基甲酸叔 丁基酯 83  H2N-CH((R)-CH3)-CH2-O  H (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(1 R)-2-羟 基-1-甲基乙基]氨基}丙基氨基甲酸 叔丁基酯 84  H2N-CH2-C≡CH (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(2-丙炔基氨 基)丙基氨基甲酸叔丁基酯 85  H2N-(CH2)2-苯基-2-F (1S，2R)-1-苄基-3-{[2-(2-氟苯基)乙 基]氨基}-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁 基酯 86  H2N-(CH2)2-苯基-3-F (1S，2R)-1-苄基-3-{[2-(3-氟苯基)乙 基]氨基}-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁 基酯

  87   H2N-(CH2)2-苯基-4-F   (1S，2R)-1-苄基-3-{[2-(4-氟苯基)乙   基]氨基}-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁   基酯

  实施例   A栏C-末端胺(VI)   B栏保护的醇(VII)   88   H2N-(CH2)2-苯基-4-Br   (1S，2R)-1-苄基-3-{[2-(4-溴苯基)乙   基]氨基}-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁   基酯   89   H2N-(CH2)2-苯基-3-OCH3   (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[2-(3-甲   氧基苯基)乙基]氨基}丙基氨基甲酸   叔丁基酯   90   H2N-(CH2)2-苯基-2，4-二氯   (1S，2R)-1-苄基-3-{[2-(2，4-二氯苯基)   乙基]氨基}-2-羟基丙基氨基甲酸叔   丁基酯   91   H2N-(CH2)2-苯基-3-Cl   (1S，2R)-1-苄基-3-{[2-(3-氯苯基)乙   基]氨基}-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁   基酯   92   H2N-(CH2)2-苯基-2，5-二甲   氧基   (1S，2R)-1-苄基-3-{[2-(2，5-二甲氧基   苯基)乙基]氨基}-2-羟基丙基氨基甲   酸叔丁基酯   93   H2N-(CH2)2-苯基-4-CH3   (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[2-(4-甲   基苯基)乙基]胺}丙基氨基甲酸叔丁   基酯   94   H2N-CH(-(R)CH2-OH)-CH2   -苯基   (1S，2R)-1-苄基-3-{[(1R)-1-苄基-2-   羟基乙基]氨基}-2-羟基丙基氨基甲   酸叔丁基酯   95   H2N-(CH2)3-(1-吗啉基)   (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(4-吗   啉基)丙基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁   基酯

实施例  A栏C-末端胺(VI)   B栏保护的醇(VII) 96  H2N-  CH2-C(CH3)2 (1S，2R)-1-苄基-3-[(3，3-二甲基丁基) 氨基]-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯 97  H2N-(CH2)2-(1-吗啉基) (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[2-(4-吗啉 基)乙基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁基 酯 98  H2N-CH(OH)-CH2-CH3 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(1-羟基丙 基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯 99  H2N-(CH2)2-(噻吩-2-基) (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(2-噻吩基 甲基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯 100  H2N-(CH2)4-OH (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(4-羟基丁 基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯 101  H2N-CH(-(S)CH2-OH)-苯  基 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(1S)-2-羟基 -1-苯基乙基]氨基}丙基氨基甲酸叔 丁基酯 102  H2N-CH2-苯基-2，4-二氯 (1S，2R)-1-苄基-3-[(2，4-二氯苄基)氨 基]-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯 103  H2N-CH(-(R)CH2-OH)-苯  基 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(1R)-2-羟 基-1-苯基乙基]氨基}丙基氨基甲酸 叔丁基酯

实施例   A栏C-末端胺(VI)   B栏保护的醇(VII) 104   H2N-CH2-苯基-4-C(CH3)3   (1S，2R)-1-苄基-3-[(4-叔丁基苄基)氨   基]-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯 105   H2N-CH(CH3)-苯基   (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(1-苯基乙   基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯 106   H2N-(1R，2S)-2-羟基茚-1-   基   (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[(1R，2S)-2-   羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}丙基   氨基甲酸叔丁基酯

  107   H2N-CH2-苯基-3，4-二甲基    (1S，2R)-1-苄基-3-[(3，4-二甲基苄基)    氨基]-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯

实施例108-164

按照实施例4的一般方法，不作关键性改变，但将(1S)-2-(3，5-二氟苯 基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V，实施例3)与A栏的C-末 端胺(VI)反应，获得B栏的保护的醇(VII)。

实施例   A栏C-末端胺(VI)   B栏保护的醇(VII) 108   H2N-(CH2)6-CO-O-CH3   7-{[(2R，3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨   基]-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基丁基]氨   基}庚酸甲酯 109   H2N-CH(-CH3)-CO-NH-C   H2-CH(CH3)2r/s   (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基   -3-{[2-(异丁基氨基)-1-甲基-2-氧代乙   基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁基酯

  实施例   A栏C-末端胺(VI)   B栏保护的醇(VII)   110   H2N-CH((S)-CH3)-CO-NH   -CH2-CH(CH3)2   (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基   -3-{[(1S)-2-(异丁基氨基)-1-甲基-2-氧   代乙基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁基酯   111   H2N-C(-CH3)2-CO-NH-CH   2-CH(CH3)2   (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基   -3-{[2-(异丁基氨基)-1，1-二甲基-2-氧   代乙基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁基酯   112   H2N-CH2-CO-NH-CH2-CH   (CH3)2   (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基   -3-{[2-(异丁基氨基)-2-氧代乙基]氨   基}丙基氨基甲酸叔丁基酯   113   H2N-CH((S)-CH2CH3)-CO-   NH-CH2-CH(CH3)2   (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基   -3-({(1S)-1-[(异丁基氨基)羰基]丙基}   氨基)丙基氨基甲酸叔丁基酯   114   H2N-CH((R)-CH2CH3)-CO   (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基

-NH-CH2-CH(CH3)2 -3-({(1R)-1-[(异丁基氨基)羰基]丙基} 氨基)丙基氨基甲酸叔丁基酯

实施例   A栏C-末端胺(VI)   B栏保护的醇(VII) 115   H2N-CH2-苯基   (1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(3，5-二氟苄   基)-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯 116   H2N-CH2-CH3   (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-(乙基氨   基)-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯 117   H2N-CH2-CH(CH3)2   (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(异   丁基氨基)丙基氨基甲酸叔丁基酯 118   H2N-CH2-CH(CH3)-CON   H-CH2-CH(CH3)2   (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基   -3-{[3-(异丁基氨基)-2-甲基-3-氧代丙   基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁基酯 119   H2N-CH2-苯基-4-N(CH3)2   (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[4-(二甲基   氨基)苄基]氨基}-2-羟基丙基氨基甲酸   叔丁基酯 120   H2N-CH((S)-CH2-苯   基)-CO-NH-CH2-CH(CH3   )2   (1S，2R)-3-{[(1S)-1-(3，5-二氟苄   基)-2-(异丁基氨基)-2-氧代乙基]氨   基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙基氨基   甲酸叔丁基酯 121   H2N-CH((S)-CH(CH3)2)-   CO-NH-CH2-CH(CH3)2   (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基   -3-({(1S)-1-[(异丁基氨基)羰基]-3-甲基   丁基}氨基)丙基氨基甲酸叔丁基酯

  实施例   A栏C-末端胺(VI)   B栏保护的醇(VII)   122   H2N-CH2-CH2-N(CH3)2   (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[2-(二   甲基氨基)乙基]氨基}-2-羟基丙基氨   基甲酸叔丁基酯   123   H2N-CH2-(吡啶-3-基)   (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基

-3-[(3-吡啶基甲基)氨基]丙基氨基甲 酸叔丁基酯 124  H2N-CH((S)-CH-O-CH2-  苯)-CO-NH-CH2-CH(CH3)2 (1S，2R)-3-{[(1S)-1-[(苄氧基)甲 基]-2-(异丁基氨基)-2-氧代乙基]氨 基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙基氨 基甲酸叔丁基酯 125  H2N-C(-CH3)2-苯基 (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基 -3-[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]丙基氨 基甲酸叔丁基酯 126  H2N-CH((R)-CH(CH3)2)-CO  -NH-CH2-CH(CH3)2 (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基 -3-({(1R)-1-[(异丁基氨基)羰基]-3- 甲基丁基}氨基)丙基氨基甲酸叔丁 基酯 127  H2N-CH((S)-CH2-CH2-CH3)  -CO-NH-CH2-CH(CH3)2 (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基 -3-({(1S)-1-[(异丁基氨基)羰基]丁 基}氨基)丙基氨基甲酸叔丁基酯

实施例 A栏C-末端胺(VI) B栏保护的醇(VII) 128 H2N-CH((S)-CH2-OH)-CO- NH-CH2-CH(CH3)2 (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基 -3-{S)-1-(羟基甲基)-2-(异丁基氨 基)-2-氧代乙基]氨基}丙基氨基甲酸 叔丁基酯 129 H2N-CH2-CH2-苯基 (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基 -3-[(2-苯基乙基)氨基]丙基氨基甲酸 叔丁基酯 130 H2N-CH((S)-CH3)-CO-NH- CH2-苯基 (1S，2R)-3-{[2-(苄基氨基)-1-甲基-2- 氧代乙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2- 羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯 131 H2N-CH((S)-CH2-CH3)-苯 基 (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄 基)-3-{[(1S)-2-(苄基氨基)-1-甲基-2-

氧代乙基]氨基}-2-羟基丙基氨基甲 酸叔丁基酯 132  H2N-CH2-苯基-3-OCH3 (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基 -3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基氨基甲 酸叔丁基酯 133  H2N-CH((S)-苯  基)CO-NHCH2CH(CH3)2 (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基 -3-{[(1S)-2-(异丁基氨基)-2-氧代-1- 苯基乙基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁 基酯

实施例   A栏C-末端胺(VI)   B栏保护的醇(VII) 134   H2N-CH2-CH2-CH(CH3)2   (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基   -3-(异戊基氨基)丙基氨基甲酸叔丁   基酯 135   H2N-环己基   (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-(环己   基氨基)-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁   基酯 136   H2N-(CH2)3-CH3   (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-(丁基   氨基)-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁基   酯 137   H2N-(CH2)3-O-CH3   (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基   -3-[(3-甲氧基丙基)氨基]丙基氨基   甲酸叔丁基酯 138   H2N-CH2-CH(OH)-苯基   (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基   -3-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]丙基   氨基甲酸叔丁基酯 139   H2N-环己基-3，5-二甲氧基   (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄   基)-3-{[(3R，5S)-3，5-二甲氧基环己   基]氨基}-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁   基酯

实施例  A栏C-末端胺(VI) B栏保护的醇(VII) 140  H2N-环己基-3，5-二  -(-CO-OCH3) (1R，3S)-5-({(2R，3S)-3-[(叔丁氧羰 基)氨基]-2-羟基-4-苯基丁基}氨 基)-1，3-环己烷二羧酸二甲酯 141  H2N-环己基-3，5-二  -(-COOH) (1R，3S)-5-({(2R，3S)-3-[(叔丁氧羰 基)氨基]-2-羟基-4-苯基丁基}氨 基)-1，3-环己烷二羧酸 142  H2N-CH(R)-CH2-CH3)-苯  基 (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基 -3-{[(1R)-1-苯基丙基]氨基}丙基 氨基甲酸叔丁基酯 143  H2N-CH2-苯基-3-Cl (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-氯 苄基)氨基]-2-羟基丙基氨基甲酸 叔丁基酯 144  H2N-CH2-苯基-3-OCH3 (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基 -3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基氨基 甲酸叔丁基酯 145  H2N-CH2-苯基-苯基 (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄 基)-3-[([1，1′-联苯基]-3-基甲基)氨 基]-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁基 酯 146  H2N-CH2-苯基-3-I (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基 -3-[(3-碘苄基)氨基]丙基氨基甲酸 叔丁基酯

实施例  A栏C-末端胺(VI) B栏保护的醇(VII) 147  H2N-CH2-苯基-3-CH3 (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基 -3-[(3-甲基苄基)氨基]丙基氨基 甲酸叔丁基酯 148  H2N-CH2-CH(-CH3)-苯基 (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基

-3-[(2-苯基丙基)氨基]丙基氨基 甲酸叔丁基酯 149  H2N-CH2-(噻唑-5-基) (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基 -3-[(1，3-噻唑-5-基甲基)氨基]丙 基氨基甲酸叔丁基酯 150  H2N-CH2-(噻吩-2-基) (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基 -3-噻吩基甲基)氨基]丙基氨基甲 酸叔丁基酯 151  H2N-4-甲氧基四氢萘-1-基 (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基 -3-[(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘 基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯 152  H2N-CH2-吡嗪-2-基 (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基 -3-[(2-吡嗪基甲基)氨基]丙基氨 基甲酸叔丁基酯

实施例  A栏C-末端胺(VI) B栏保护的醇(VII) 153  H2N-CH2-苯基-3，5-二氟 (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3，5- 二氟苄基)氨基]-2-羟基丙基氨基 甲酸叔丁基酯 154  H2N-CH2-苯基-3，4-亚甲二  氧基 (1S，2R)-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊 烯-5-基甲基)氨基]-1-(3，5-二氟苄 基)-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁基 酯 155  H2N-CH2-苯基-3，5-二甲氧  基 (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3，5- 二甲氧基苄基)氨基]-2-羟基丙基 氨基甲酸叔丁基酯 156  H2N-CH2-苯基-3-CF3 (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基 -3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基 氨基甲酸叔丁基酯 157  H2N-CH2-(呋喃-2-基) (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2-呋

喃甲基甲基)氨基]-2-羟基丙基氨 基甲酸叔丁基酯 158  H2N-(7-甲氧基四氢萘-1-  基) (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基 -3-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘 基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯

实施例  A栏C-末端胺(VI) B栏保护的醇(VII) 159  H2N-CH2-苯基-3-O-CF3 (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基 -3-{[3-(三氟甲氧基)苄基]氨基} 丙基氨基甲酸叔丁基酯 160  H2N-CH2-苯基-3-F (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3- 氟苄基)氨基]-2-羟基丙基氨基甲 酸叔丁基酯 161  H2N-CH2-苯基 -3-O-CH(CH3)2 (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟 基-3-[(3-异丙氧基苄基)氨基]丙 基氨基甲酸叔丁基酯 162  H2N-CH2-苯基-3-Br (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3- 溴苄基)氨基]-2-羟基丙基氨基 甲酸叔丁基酯 163  H2N-CH2-(5-甲基呋喃-2-  基) (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟 基-3-{[(5-甲基-2-呋喃甲基)甲 基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁基 酯 164  H2N-(5-甲氧基四氢萘-1-  基) (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟 基-3-[(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1- 萘基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁 基酯

实施例165 (1S，2R)-3-叠氮基-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙基氨基甲酸叔 丁基酯(XII)

将叠氮化钠(0.22g，4毫毫摩尔)和氯化铵(2eq)加到(1S)-2-(3，5-二氟苯 基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V，实施例3，0.6g，2毫毫摩 尔)中。将反应物加到到75-80℃并搅拌16小时。反应经TLC监测，以确保 完全。减压除去溶剂。浓缩物在乙酸乙酯和水之间进行分配，分离两相，有 机相用碳酸氢盐和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩得到标题化合物， TLC(乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.45；MS(MH+)＝343.

实施例166(2R，3S)-3-氨基-1-叠氮基-4-(3，5-二氟苯基)-2-丁醇(XIV)

将(1S，2R))-3-叠氮基-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯 (XII，实施例165，0.48g，1.41毫毫摩尔)溶于二氯甲烷(20ml)，往其中加入三 氟乙酸(5ml)。将反应物在20-25℃搅拌16小时并加热减压除去溶剂。加入 两次乙酸乙酯并蒸发两次，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物，该化合物无 需纯化即可用于下步反应；MS(MH+)＝242.

实施例167 N1-[(1S，2R)-3-叠氮基-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙基]5-甲基 -N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(XV)

(2R，3S)-3-氨基-1-叠氮基-4-(3，5-二氟苯基)-2-丁醇(XIV，实施例166， 0.34g，1.4毫摩尔)的二氯甲烷(20ml)混合液中加入N，N-二丙基间苯二甲酰 胺(dipropylisophthalamide)(IX，0.53g，2毫毫摩尔)、叔丁醇(0.27g，2毫毫 摩尔)和三乙胺(0.84ml，6毫毫摩尔)以及乙基-1-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚 胺(0.58g，3毫毫摩尔)。将该混合物在20-25℃搅拌16小时。反应经TLC监 测(甲醇/二氯甲烷，20/80+乙酸乙酯/己烷，50/50；Rf＝0.76)。当经TLC监测 反应完全时，混合物在二氯甲烷和水之间进行分配，用盐酸(0.5N)、碳酸氢 盐和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并加热减压除去溶剂，得到浓缩物。浓缩 物经硅胶色谱，得到标题化合物；MS(MH+)＝488.

实施例168 N1-[(1S，2R)-3-氨基-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙基]-5-甲基 -N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺乙酸盐(XVI)

将N1-[(1S，2R)-3-叠氮基-1(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙基]5-甲基-N3，N3-二 丙基间苯二甲酰胺(XV，实施例167，0.3g，0.62毫摩尔)的乙酸乙酯(20ml)混 合液和乙酸(5ml)放入帕尔压力瓶中。加入披钯碳(10％，5g)并将该混合物在 50psi的氢气氛下振摇2小时。将该混合物滤过硅藻土并浓缩滤液，得到标 题化合物；MS(MH+)＝462.

实施例169 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2-呋喃基甲基)氨基]-2-羟 基丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

将N1-[(1S，2R)-3-氨基-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙 基间苯二甲酰胺乙酸盐(XVI，实施例168，76mg，0.146mmol)溶于无水乙醇 (2mL)。在20-25℃搅拌下，通过注射器加入3-糠醛(20微升，0.231mmol)和 三乙胺(30微升，0.215mmol)。10分钟后，加入披钯碳122mg(5重量％)并 将该混合物置于氢气氛下(50psi)并振摇20分钟。然后将所得混合物用硅藻 土过滤，用乙醇洗涤。滤液经快速色谱纯化(2-10％甲醇/二氯甲烷)，得到纯 化的标题化合物，MS(MH+)＝542.2.

实施例169a(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1S)-2-(乙基氨基)-1-甲基-2- 氧代乙基]氨基}-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯(VII)

按照实施例4和14-164的一般方法，不作关键性改变，但将(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V，实施例3)与 (2S)-2-氨基-N-乙基丙酰胺(VI)反应，得到标题化合物。

实施例170-320

按照的一般方法实施例5的一般方法，不作关键性改变，但以A栏的 保护的醇(VII)为原料，获得B栏的胺(VIII)。

实施例 A栏 保护的醇(VII) 实施例化合物 B栏 胺(VIII) 170 14 (2R，3S)-3-氨基-1-(乙基氨基)-4-苯基-2-丁醇 171 15 (2R，3S)-3-氨基-1-(苄基氨基)-4-苯基-2-丁醇 172 16 (2R，3S)-3-氨基-1-(异丙基氨基)-4-苯基-2-丁醇 173 17 (2R，3S)-3-氨基-1-[(4-甲基苄基)氨基]-4-苯基 -2-丁醇 174 18 (2R，3S)-3-氨基-1-{[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨 基}-4-苯基-2-丁醇

175     19 (2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基 -2-丁醇 176     20 {[(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]氨基}(苯 基)乙酸乙酯 177     21 (2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-[(2-苯基乙基)氨 基]-2-丁醇 178     22 (2S)-2-{[(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]氨 基}-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇 179     23 (2R，3S)-3-氨基-1-[(2-氯苄基)氨基]-4-苯基-2- 丁醇 180     24 (2R，3S)-3-氨基-1-[(4-氯苄基)氨基]-4-苯基-2- 丁醇

实施例   A栏   保护的醇(VII)   实施例化合物 B栏 胺(VIII) 181   25 (2R，3S)-3-氨基-1-{[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨 基}-4-苯基-2-丁醇 182   26 (2R，3S)-3-氨基-1-(2，3-二氢-1 H-茚-1-基氨 基)-4-苯基-2-丁醇 183   27 (2R，3S)-3-氨基-1-[(2-羟基丙基)氨基]4-苯基 -2-丁醇 184   28 (2R，3S)-3-氨基4-苯基-1-[(四氢-2-呋喃基甲 基)氨基]-2-丁醇 185   29 (2R，3S)-3-氨基-1-[(2，2-二乙氧基乙基)氨基]4- 苯基-2-丁醇 186   30 (2R，3S)-3-氨基-1-(丁基氨基)-4-苯基-2-丁醇 187   31 (2R，3S)-3-氨基-1-(环己基氨基)-4-苯基-2-丁醇 188   32 (2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-[(2-吡啶基甲基)氨

基]-2-丁醇 189     33 (2R，3S)-3-氨基-1-[(2-氨基苄基)氨基]-4-苯基 -2-丁醇 190     34 (2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-[(3-吡啶基甲基)氨 基]-2-丁醇 191     35 (2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-{[2-(1-吡咯烷基)乙 基]氨基}-2-丁醇 192     36 (2R，3S)-3-氨基-1-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨 基]-4-苯基-2-丁醇 193     37 (2R，3S)-3-氨基-1-[(3-丁氧基丙基)氨基]-4-苯 基-2-丁醇 194     38 (2R，3S)-3-氨基-1-[(3-异丙氧基丙基)氨基]-4- 苯基-2-丁醇

实施例   A栏   保护的醇(VII)   实施例化合物 B栏 胺(VIII) 195   39 (2R，3S)-3-氨基-1-(异戊基氨基)-4-苯基-2-丁醇 196   40 (2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-[(3-苯基丙基)氨 基]-2-丁醇 197   41 (2R，3S)-3-氨基-1-[(2-甲氧基乙基)氨基]-4-苯 基-2-丁醇 198   42 (2R，3S)-3-氨基-1-[(2-苯氧基乙基)氨基]-4-苯 基-2-丁醇 199   43 (2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-[(2-丙氧基乙基)氨 基]-2-丁醇 200   44 (2R，3S)-3-氨基-1-[(3，3-二甲基丁基)氨基]-4-苯 基-2-丁醇 201   45 (2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-[(4-苯基丁基)氨

基]-2-丁醇 202     46 (2R，3S)-3-氨基-1-[(3-碘苄基)氨基]-4-苯基-2- 丁醇 203     47 (2R，3S)-3-氨基-1-[(4-硝基苄基)氨基]-4-苯基 -2-丁醇 204     48 (2R，3S)-3-氨基-1-[(3-氯苄基)氨基]-4-苯基-2- 丁醇 205     49 (2R，3S)-3-氨基-1-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨 基}-4-苯基-2-丁醇 206     50 (2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-{[2-(2-吡啶基)乙基] 氨基}-2-丁醇 207     51 (2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-[(4-吡啶基甲基)氨 基]-2-丁醇 208     52 (2R，3S)-3-氨基-1-{[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙 基]氨基}-4-苯基-2-丁醇

实施例   A栏   保护的醇(VII)   实施例化合物 B栏 胺(VIII) 209   53 (2R，3S)-3-氨基-1-[(2，3-二甲基苄基)氨基]-4-苯 基-2-丁醇 210   54 (2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-{[2-(三氟甲氧基)苄 基]氨基}-2-丁醇 211   55 (2R，3S)-3-氨基-1-[(2-氯-6-苯氧基苄基)氨 基]-4-苯基-2-丁醇 212   56 (2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-{[4-(三氟甲基)苄基] 氨基}-2-丁醇 213   57 (2R，3S)-3-氨基-1-[(2，3-二氯苄基)氨基]-4-苯基 -2-丁醇

214     58 (2R，3S)-3-氨基-1-[(3，5-二氯苄基)氨基]-4-苯基 -2-丁醇 215     59 (2R，3S)-3-氨基-1-[(3，5-二氟苄基)氨基]-4-苯基 -2-丁醇 216     60 (2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-{[4-(三氟甲氧基)苄 基]氨基}-2-丁醇 217     61  4-({[(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]氨基} 乙基)苯磺酰胺 218     62 (2R，3S)-3-氨基-1-[(4-甲氧基苄基)氨基]-4-苯 基-2-丁醇 219     63 (2R，3S)-3-氨基-1-[(4-甲基苄基)氨基]-4-苯基 -2-丁醇 220     64 (2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-[(3，4，5-三甲氧基苄 基)氨基]-2-丁醇 221     65 (2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-{[3-(三氟甲氧基)苄 基]氨基}-2-丁醇 222     66 (2R，3S)-3-氨基-1-[(3，5-二甲氧基苄基)氨基]-4- 苯基-2-丁醇

实施例 A栏 保护的醇(VII) 实施例化合物 B栏 胺(VIII) 223 67 (2R，3S)-3-氨基-1-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-4- 苯基-2-丁醇 224 68 (2R，3S)-3-氨基-[([1，1′-联苯基]-3-基甲基)氨 基]-4-苯基-2-丁醇 225 69 (2R，3S)-3-氨基-1-[(3，4-二氯苄基)氨基]-4-苯基 -2-丁醇 226 70 (2R，3S)-3-氨基-1-[(2-氟苄基)氨基]-4-苯基-2-

丁醇 227     71 (2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-{[3-(三氟甲基)苄基] 氨基}-2-丁醇 228     72 (2R，3S)-3-氨基-1-[(2-甲基苄基)氨基]-4-苯基 -2-丁醇 229     73 (2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨 基}-2-丁醇 230     74 (2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-{[(1S)-1-苯基乙基]氨 基}-2-丁醇 231     75 (2R，3S)-3-氨基-1-{[3，5-二(三氟甲基)苄基]氨 基}-4-苯基-2-丁醇 232     76 (2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-{[2-(三氟甲基)苄基] 氨基}-2-丁醇 233     77 (2R，3S)-3-氨基-1-{[(1S)-1-(1-萘基)乙基]氨 基}-4-苯基-2-丁醇 234     78 (2R，3S)-3-氨基-1-{[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨 基}-4-苯基-2-丁醇 235     79  4-({[(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]氨基} 甲基)-2-甲氧基苯酚

实施例 A栏 保护的醇(VII) 实施例化合物 B栏 胺(VIII) 236 80 4-({[(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]氨基}甲 基)-1，2-苯二酚 237 81 (2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基丙基)氨基]-4-苯基 -2-丁醇 238 82 (2R，3S)-3-氨基-1-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨 基}-4-苯基-2-丁醇

239     83 (2R，3S)-3-氨基-1-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨 基}-4-苯基-2-丁醇 240     84 (2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(2-丙炔基氨基)-2-丁醇 241     85 (2R，3S)-3-氨基-1-{[2-(2-氟苯基)乙基]氨基}-4- 苯基-2-丁醇 242     86 (2R，3S)-3-氨基-1-{[2-(3-氟苯基)乙基]氨基}-4- 苯基-2-丁醇 243     87 (2R，3S)-3-氨基-1-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}-4- 苯基-2-丁醇 244     88 (2R，3S)-3-氨基-1-{[2-(4-溴苯基)乙基]氨基}-4- 苯基-2-丁醇 245     89 (2R，3S)-3-氨基-1-{[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨 基}-4-苯基-2-丁醇 246     90 (2R，3S)-3-氨基-1-{[2-(2，4-二氯苯基)乙基]氨 基}-4-苯基-2-丁醇 247     91 (2R，3S)-3-氨基--{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}-4-苯 基-2-丁醇 248     92 (2R，3S)-3-氨基-1-{[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基] 氨基}-4-苯基-2-丁醇

实施例 A栏 保护的醇(VII) 实施例化合物 B栏 胺(VIII) 249 93 (2R，3S)-3-氨基-1-{[2-(4-甲基苯基)乙基]氨 基}-4-苯基-2-丁醇 250 94 (2R，3S)-3-氨基-1-{[(1R)-1-苄基-2-羟基乙基]氨 基}-4-苯基-2-丁醇 251 95 (2R，3S)-3-氨基-1-{[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}-4- 苯基-2-丁醇

252     96 (2R，3S)-3-氨基-1-(异丁基氨基)-4-苯基-2-丁醇 253     97 (2R，3S)-3-氨基-1-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-4- 苯基-2-丁醇 254     98 (2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-[(2-羟基丁基)氨基]-2- 丁醇 255     99 (2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-{[2-(2-噻吩基)乙基]氨 基}-2-丁醇 256     100  4-{[(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]氨基}-1- 丁醇 257     101 (2R，3S)-3-氨基-1-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨 基}-4-苯基-2-丁醇 258     102 (2R，3S)-3-氨基-1-[(2，4-二氯苄基)氨基]-4-苯基 -2-丁醇 259     103 (2R，3S)-3-氨基-1-{[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]氨 基}-4-苯基-2-丁醇 260     104 (2R，3S)-3-氨基-1-[(4-叔丁基苄基)氨基]-4-苯基 -2-丁醇 261     105 (2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-[(1-苯基乙基)氨基]-2- 丁醇 262     106 (1R，2S)-1-{[(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基] 氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-醇

实施例     A栏 保护的醇(VII) 实施例化合物 B栏 胺(VIII) 263 107 (2R，3S)-3-氨基-1-[(3，4-二甲基苄基)氨基]-4-苯 基-2-丁醇 264 108  7-{[(2R，3S)-3-氨基4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基丁 基]氨基}庚酸甲酯

265     109  2-{[(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基丁 基]氨基}-N-异丁基丙酰胺 266     110 (2S)-2-{[(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟 基丁基]氨基}-N-异丁基丙酰胺 267     111  2-{[(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基丁 基]氨基}-N-异丁基-2-甲基丙酰胺 268     112  2-{[(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基丁 基]氨基}-N-异丁基乙酰胺 269     113 (2S)-2-{[(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟 基丁基]氨基}-N-异丁基丁酰胺 270     114 (2R)-2-{[(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟 基丁基]氨基}-N-异丁基丁酰胺 271     115 (2R，3S)-3-氨基-1-(苄基氨基)-4-(3，5-二氟苯 基)-2-丁醇 272     116 (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-(乙基氨 基)-2-丁醇 273     117 (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-(异丁基氨 基)-2-丁醇

实施例 A栏 保护的醇(VII) 实施例化合物 B栏 胺(VIII) 274 18  3-{[(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基 丁基]氨基}-N-异丁基-2-甲基丙酰胺 275 19 (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[4-(二甲 基氨基)苄基]氨基}-2-丁醇 276 20 (2S)-2-{[(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2- 羟基丁基]氨基}-N-异丁基-3-苯基丙酰胺 277 (2S)-2-{[(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2-

 21 羟基丁基]氨基}-N-异丁基-3-甲基丁酰胺 278  22 (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[2-(二甲 基氨基)乙基]氨基}-2-丁醇 279  23 (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-吡啶 基甲基)氨基]-2-丁醇 280  24 (2S)-2{[(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2- 羟基丁基]氨基}-3-(苄氧基)-N-异丁基丙酰胺 281  25 (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(1-甲基 -1-苯基乙基)氨基]-2-丁醇 282  26 (2R)-2-{[(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2- 羟基丁基]氨基}-N-异丁基-3-甲基丁酰胺 283  27 (2S)-2-{[(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2- 羟基丁基]氨基}-N-异丁基戊酰胺 284  28 (2S)-2-{[(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2- 羟基丁基]氨基}-3-羟基-N-异丁基丙酰胺

实施例  A栏  保护的醇(VII)  实施例化合物 B栏 胺(VIII) 285  29 (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(2-苯基 乙基)氨基]-2-丁醇 286  30 (2S)-2-{[(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2- 羟基丁基]氨基}-N-苄基丙酰胺 287  31 (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[(1S)-1- 苯基丙基]氨基}-2-丁醇 287a  69a (2S)-2-{[(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2- 羟基丁基]氨基}-N-乙基丙酰胺 288  32 (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-甲氧 基苄基)氨基]-2-丁醇

289  33 (2S)-2-{[(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2- 羟基丁基]氨基}-N-异丁基-2-苯基乙酰胺 290  34 (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-(异戊基 氨基)-2-丁醇 291  35 (2R，3S)-3-氨基-1-(环己基氨基)-4-(3，5-二氟 苯基)-2-丁醇 292  36 (2R，3S)-3-氨基-1-(丁基氨基)-4-(3，5-二氟苯 基)-2-丁醇 293  37 (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-甲氧 基丙基)氨基]-2-丁醇 294  38 (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(2-羟基 -2-苯基乙基)氨基]-2-丁醇 295  39 (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5- 二氟苯 基)-1-{[(3R，5S)-3，5-二甲氧基环己基]氨 基)-2-丁醇

实施例     A栏 保护的醇(VII) 实施例化合物 B栏 胺(VIII) 296 40 (1R，3S)-5-{[(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯 基)-2-羟基丁基]氨基}-1，3-环己烷二羧酸二 甲酯 297 41 (1R，3S)-5-{[(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯 基)-2-羟基丁基]氨基}-1，3-环己烷二羧酸 298 42 (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[(1R)-1- 苯基丙基]氨基}-2-丁醇 299 43 (2R，3S)-3-氨基-1-[(3-氯苄基)氨基]-4-(3，5-二 氟苯基)-2-丁醇 300 (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-甲氧

 44 基苄基)氨基]-2-丁醇 301  45 (2R,3S)-3-氨基-1-[([1，1′-联苯基]-3-基甲基)氨 基]-4-(3，5-二氟苯基)-2-丁醇 302  46 (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-碘苄 基)氨基]-2-丁醇 303  47 (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-甲基 苄基)氨基]-2-丁醇 304  48 (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(2-苯基 丙基)氨基]-2-丁醇 305  49 (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(1，3-噻唑 -5-基甲基)氨基]-2-丁醇 306  50 (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(2-噻吩 基甲基)氨基]-2-丁醇 307  51 (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(5-甲氧 基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)氨基]-2-丁醇

实施例  A栏  保护的醇(VII)  实施例化合物 B栏 胺(VIII) 308  52 (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(2-吡嗪 基甲基)氨基]-2-丁醇 309  53 (2R，3S)-3-氨基-[(3，5-二氟苄基)氨 基]-4-(3，5-二氟苯基)-2-丁醇 310  54 (2R，3S)-3-氨基-1-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯 -5-基甲基)氨基]-4-(3，5-二氟苯基)-2-丁醇 311  55 (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3，5-二 甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇 312  56 (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[3-(三 氟甲基)苄基]氨基}-2-丁醇

  313   57   (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(2-呋喃   基甲基)氨基]-2-丁醇   314   58   (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(7-甲氧   基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)氨基]-2-丁醇   315   59   (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[3-(三   氟甲氧基)苄基]氨基}-2-丁醇   316   60   (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-氟苄   基)氨基]-2-丁醇   317   61   (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-异丙   氧基苄基)氨基]-2-丁醇   318   62   (2R，3S)-3-氨基-1-[(3-溴苄基)氨基]-4-(3，5-   二氟苯基)-2-丁醇   319   63   (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(5-甲基   -2-呋喃基甲基)氨基]-2-丁醇

  实施例 A栏保护的醇 (VII) (实施例化合物) B栏胺(VIII)   320  64 (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(5-甲 氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)氨基]-2-丁醇

实施例321-473

按照实施例6的一般方法，不作关键性改变，但以A栏的胺(VIII)为原 料并与B栏的酰胺形成试剂(IX)反应，获得C栏的取代的胺(X)。

实 施 例  A栏 胺(VIII) EXA化合物 B栏 酰胺形成 试剂(IX)     C栏     取代的胺(X) D栏 物理 数据 321 170 ″PHTH″     N1-[(1S，2R)-1-苄基-3-(乙基氨     基)-2-羟基丙基]-N3，N3-二丙基     间苯二甲酰胺 MH+＝ 440.7

 322     171 ″PHTH″ N1-[(1S，2R)-1-苄基-3-(苄基氨 基)-2-羟基丙基]-N3，N3-二丙基 间苯二甲酰胺 MH+＝ 502.7  323     172 ″PHTH″ N1-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基 -3-(异丙基氨基)丙基]-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 454.6  324     173 ″PHTH″ N1-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基 -3-(4-甲苯氨基)丙基]-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 502.2  325     174 ″PHTH″ N1-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基 -3-{[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨 基}丙基]-N3，N3-二丙基间苯二 甲酰胺 MH+＝ 546  326     175 ″PHTH″ N1-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基 -3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 MH+＝ 532  327     176 ″PHTH″ {[(3S)-3-({3-[(二丙基氨基)羰 基]苯甲酰基}氨基)-2-羟基-4- 苯基丁基]氨基}(苯基)乙酸乙 酯 MH+＝ 574

实 施 例 A栏 胺(VIII) EXA化合物 B栏 酰胺形成 试剂(IX) C栏 取代的胺(X) D栏 329 178 ″PTHTH″ N1-((1S)-1-苄基-2-羟基 -3-{[(1S)-2-羟基-1-(羟基甲 基)-2-(4-硝基苯基)乙基]氨基} MH+＝ 607

丙基)-N3，N3-二丙基间苯二甲 酰胺  330   179 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(2-氯苄 基)氨基]-2-羟基丙基}-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 537  331     180 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(4-氯苄 基)氨基]-2-羟基丙基}-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 537  332     181 ″PTHTH″ N1-((1S，2R)-1-苄基-2-羟基 -3-{[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨 基}丙基)-N3，N3-二丙基间苯二 甲酰胺 MH+＝ 500  333     182 ″PHTH″ N1-[(1S，2R)-1-苄基-3-(2，3-二 氢-1H-茚-1-基氨基)-2-羟基丙 基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 MH+＝ 528  334     183 ″PTHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基 -3-[(2-羟基丙基)氨基]丙 基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 MH+＝ 470  335     184 ″PHTH″ N1＝{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基 -3-[(四氢-2-呋喃基甲基)氨基] 丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲 酰胺 MH+＝ 496  336     185 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(2，2-二 乙氧基乙基)氨基]-2-羟基丙 基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 MH+＝ 528  337     186 ″PHTH″ N1-[(1S，2R)-1-苄基-3- MH+＝

实 施 例 A栏 胺(VIII) EXA化合物 B栏 酰胺形成 试剂(IX) C栏 取代的胺(X) D栏 物理 数据 (丁基氨基)-2-羟基丙 基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 468 338 187 ″PHTH″ N1-[(1S，2R)-1-苄基-3-(环己基 氨基)-2-羟基丙基]-N3，N3-二丙 基间苯二甲酰胺 MH+＝ 494 339 188 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基 -3-[(2-吡啶基甲基)氨基]丙 基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 MH+＝ 507 340 189 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-3-[(2-氨基苄基) 氨基]-1-苄基-2-羟基丙 基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 MH+＝ 517 341 190 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基 -3-[(3-吡啶基甲基)氨基]丙 基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 MH+＝ 503 342 191 ″PHTH″ N1-((1S，2R)-1-苄基-2-羟基 -3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨 基}丙基)-N3，N3-二丙基间苯二 甲酰胺 MH+＝ 509 343 192 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基 -3-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基] 丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲 酰胺 MH+＝ 532 344 193 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(3-丁氧 MH+＝

基丙基)氨基]-2-羟基丙 基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 526  345     194 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基 -3-[(3-异丙氧基丙基)氨基]丙 基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 MH+＝ 512  346     195 ″PHTH″ N1-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基 -3-(异戊基氨基)丙基]-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 482  347     196 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基 -3-[(3-苯基丙基)氨基]丙 基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 MH+＝ 530

  实   施   例 A栏 胺(VIII) EXA化合物 B栏 酰胺形成 试剂(IX) C栏 取代的胺(X) D栏 物理 数据   348 197 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基 -3-[(2-甲氧基乙基)氨基]丙 基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 MH+＝ 470   349 198 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基 -3-[(2-苯氧基乙基)氨基]丙 基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 MH+＝ 532   350 199 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基 -3-[(2-丙氧基乙基)氨基]丙 基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 MH+＝ 498

胺 351     200 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(3，3-二 甲基丁基)氨基]-2-羟基丙 基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 MH+＝ 496 352     201 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基 -3-[(4-苯基丁基)氨基]丙 基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 MH+＝ 544 353     202 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基 -3-[(3-碘苄基)氨基]丙 基}-N3，N3二丙基间苯二甲酰 胺 MH+＝ 628 354     203 ″PHTH″ N1-{(1S)-1-苄基-2-羟基-3-[(4- 硝基苄基)氨基]丙基}-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 547 355     204 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(3-氯苄 基)氨基]-2-羟基丙基}-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 537 356     205 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基-3-{[2-(4- 氯苯基)乙基]氨基}-2-羟基丙 基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 MH+＝ 551 357     206 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基 -3-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基} 丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲 酰胺 MH+＝ 517

  实   施   例   A栏   胺(VIII)   EXA化合物   B栏   酰胺形成试剂   (IX)   C栏   取代的胺(X)  D栏  物理  数据   358   207   ″PHTH″   N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟   基-3-[(4-吡啶基甲基)氨   基]丙基}-N3，N3-二丙基   间苯二甲酰胺  MH+＝  503   359   208   ″PHTH″   N1-((1S，2R)-1-苄基-2-羟   基-3-{[2-(1-甲基-2-吡咯   烷基)乙基]氨基}丙   基)-N3，N3-二丙基间苯二   甲酰胺  MH+＝  523   360   209   ″PHTH″   N1-{(1S，2R)-I-苄基   -3-[(2，3-二甲基苄基)氨   基]-2-羟基丙基}-N3，N3-   二丙基间苯二甲酰胺  MH+＝  580   361   210   ″PHTH″   N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟   基-3-{[2-(三氟甲氧基)苄   基]氨基}丙基-N3，N3-二   丙基间苯二甲酰胺  MH+＝  586   362   211   ″PHTH″   N1-{(1S，2R)-1-苄基   -3-[(2-氯-6-苯氧基苄基)   氨基]-2-羟基丙   基}-N3，N3-二丙基间苯二   甲酰胺  MH+＝  629   363   212   ″PHTH″   N1-((1S，2R)-1-苄基-2-羟   基-3-{[4-(三氟甲基)苄   基]氨基}丙基)-N3，N3-二  MH+＝  570

丙基间苯二甲酰胺 364     213 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基 -3-[(2，3-二氯苄基)氨 基]-2-羟基丙基}-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 571 365     214 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基 -3-[(3，5-二氯苄基)氨 基]-2-羟基丙基}-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 571 366     215 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基 -3-[(3，5-二氟苄基)氨 基]-2-羟基丙基}-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 538 367     216 ″PHTH″ N1-((1S，2R)-1-苄基-2-羟 基-3-{[4-(三氟甲氧基)苄 基]氨基}丙基)-N3，N3-二 丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 586

实 施 例     A栏 胺(VIII) EXA化合物 B栏 酰胺形成试剂 (IX) C栏 取代的胺(X) D栏 物理 数据 368 217 ″PHTH″ N1-[(1S，2R)-3-({2-[4-(氨 基磺酰基)苯基]乙基}氨 基)-1-苄基-2-羟基丙 基]-N3，N3-二丙基间苯二 甲酰胺 MH+＝ 595 369 218 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟 基-3-[(4-甲氧基苄基)氨 基]丙基}-N3，N3-二丙基 MH+＝ 532

间苯二甲酰胺  370     219 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟 基-3-[(4-甲基苄基)氨基] 丙基}-N3，N3-二丙基间苯 二甲酰胺 MH+＝ 516  371     220 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟 基-3-[(3，4，5-三甲氧基苄 基)氨基]丙基}-N3，N3-二 丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 592  372     221 ″PHTH″ N1-(( 1S，2R)-1-苄基-2-羟基 -3-{[3-(三氟甲氧基)苄 基]氨基}丙基)-N3，N3-二 丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 586  373     222 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基 -3-[(3，5-二甲氧基苄基)氨 基]-2-羟基丙基}-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 562  374     223 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基 -3-[(2，4-二甲氧基苄基)氨 基]-2-羟基丙基}-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 562  375     224 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基 -3-[(1，1′-联苯基)}-3-基甲 基}氨基}}-2-羟基丙 基}-N3，N3-二丙基间苯二 甲酰胺 MH+＝ 578  376     225 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基 -3-[(3，4-二氯苄基)氨 基]-2-羟基丙基}-N3，N3- MH+＝ 571

二丙基间苯二甲酰胺

 实  施  例     A栏     胺(VIII)     实施例     化合物 B栏 酰胺形成试剂 (IX) C栏 取代的胺(X) D栏 物理 数据  377     226 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基 -3-[(2-氟苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-N3，N3-二丙基间 苯二甲酰胺 H+＝52 0  378     227 ″PHTH″ N1-((1S，2R)-1-苄基-2-羟 基-3-{[3-(三氟甲基)苄 基]氨基}丙基)-N3，N3-二 丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 570  379     228 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟 基-3-[(2-甲基苄基)氨基] 丙基}-N3，N3-二丙基间苯 二甲酰胺 MH+＝ 516  380     229 ″PHTH″ N1-((1S，2R)-1-苄基-2-羟 基-3-{[(1R)-1-苯基乙基] 氨基}丙基)-N3，N3-二丙 基间苯二甲酰胺 MH+＝ 516  381     230 ″PHTH″ N1-((1S，2R)-1-苄基-2-羟 基-3-{[(1S)-1-苯基乙基] 氨基}丙基)-N3，N3-二丙 基间苯二甲酰胺 MH+＝ 516  382     231 ″PHTH″ N1-((1S，2R)-1-  苄  基 -3-{[3，5-二(三氟甲基)苄 基]氨基}-2-羟基丙 MH+＝ 638

基)-N3，N3-二丙基间苯二 甲酰胺  383     232 ″PHTH″ N1-((1S，2R)-1-苄基-2-羟 基-3-{[2-(三氟甲基)苄 基]氨基}丙基)-N3，N3-二 丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 570  384     233 ″PHTH″ N1-((1S，2R)-1-苄基-2-羟 基-3-{[(1S)-1-(1-萘基)乙 基]氨基}丙基)-N3，N3-二 丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 566  385     234 ″PHTH″ N1-((1S，2R)-1-苄基-2-羟 基-3-{[(1R)-1-(1-萘基)乙 基]氨基}丙基)-N3，N3-二 丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 566

实 施 例 A栏 胺(VIII) EXA化合物 B栏 酰胺形成试剂 (IX) C栏 取代的胺(X) D栏 物理 数据 386 35 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟 基-3-[(4-羟基-3-甲氧基 苄基)氨基]丙基}-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 548 387 36 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄  基 -3-[(3，4-二羟基苄基)氨 基]-2-羟基丙基}-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 534 388 37 ″PHTH″ N1-{(1S)-1-苄基-2-羟基 -3-[(3-甲氧基丙基)氨基] 丙基}-N3，N3-二丙基间苯 MH+＝ 484

二甲酰胺  389  38 ″PHTH″ N1-((1S，2R)-1-苄基-2-羟 基-3-{[(1S)-2-羟基-1-甲 基乙基]氨基}丙 基)-N3，N3-二丙基间苯二 甲酰胺 MH+＝ 470  390  39 ″PHTH″ N1-((1S，2R)-1-苄基-2-羟 基-3-{[(1R)-2-羟基-1-甲 基乙基]氨基}丙 基)-N3，N3-二丙基间苯二 甲酰胺 MH+＝ 470  391  40 ″PHTH″ N1-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟 基-3-(2-丙炔基氨基)丙 基)-N3，N3-二丙基间苯二 甲酰胺 MH+＝ 450  392  41 ″PHTH″ N1-((1S，2R)-1-苄基 -3-{[2-(2-氟苯基)乙基]氨 基}-2-羟基丙基)-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 534  393  42 ″PHTH″ N1-((1S，2R)-1-苄基 -3-{[(2-(3-氟苯基)乙基) 氨基]-2-羟基丙 基]-N3，N3-二丙基间苯二 甲酰胺 MH+＝ 534  394  43 ″PHTH″ N1-((1S，2R)-1-苄基 -3-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨 基}-2-羟基丙基)-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 534  395  44 ″PHTH″ N1-((1S，2R)-1-苄基 -3-{[(2-(4-溴苯基)乙基) MH+＝ 595

氨基)-2-羟基丙 基}-N3，N3-二丙基间苯二 甲酰胺

 实  施  例 A栏 胺(VIII) EXA化合物 B栏 酰胺形成试剂 (IX) C栏 取代的胺(X) D栏 物理数 据  396 245 ″PHTH″ N1-((1S)-1-苄基-2-羟基 -3-{[2-(3-甲氧基苯基)乙 基]氨基}丙基)-N3，N3-二 丙基间苯二甲酰胺 MH+＝5 46  397 246 ″PHTH″ N1-((1S，2R)-1-苄基-3-{[2 (-2，4-二氯苯基)乙基]氨 基}-2-羟基丙基)-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝5 85  398 247 ″PHTH″ N1-((1S，2R)-1-苄基 -3-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨 基}-2-羟基丙基)-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝5 51  399 248 ″PHTH″ N1-((1S)-1-苄基 -3-{[2-(2，5-二甲氧基苯 基)乙基]氨基}-2-羟基丙 基)-N3，N3-二丙基间苯二 甲酰胺 MH+＝5 76  400 249 ″PHTH″ N1-((1S，2R)-1-苄基-2-羟 基-3-{[2-(4-甲基苯基)乙 基]氨基}丙基)-N3，N3-二 丙基间苯二甲酰胺 MH+＝5 30  401 250 ″PHTH″ N1-((1S，2R)-1-苄基 MH+＝5

-3-{[(1R)-1-苄基-2-羟基 乙基]氨基}-2-羟基丙 基)-N3，N3-二丙基间苯二 甲酰胺 46  402     251 ″PHTH″ N1-((1S，2R)-1-苄基-2-羟 基-3-{[3-(4-吗啉基)丙基] 氨基}丙基)-N3，N3-二丙 基间苯二甲酰胺 MH+＝5 39  403     252 ″PHTH″ N1-((1S，2R)-1-苄基-2-羟 基-3-(异丁基氨基)丙 基)-N3，N3-二丙基间苯二 甲酰胺 MH+＝4 68  404     253 ″PHTH″ N1-((1S，2R)-1-苄基-2-羟 基-3-{[2-(4-吗啉基)乙基] 氨基}丙基)-N3，N3-二丙 基间苯二甲酰胺 MH+＝5 25

实 施 例 A栏 胺(VIII) EXA化合物 B栏 酰胺形成试剂 (IX) C栏 取代的胺(X) D栏 物理 数据 405 254 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟 基-3-[(2-羟基丁基)氨基] 丙基}-N3，N3-二丙基间苯 二甲酰胺 MH+＝ 484  406 255 ″PHTH″ N1-((1S，2R)-1-苄基-2-羟 基-3-{[2-(2-噻吩基)乙基] 氨基}丙基)-N3，N3-二丙 基间苯二甲酰胺 MH+＝ 522  407 256 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟 MH+＝

基-3-[(4-羟基丁基)氨基] 丙基)-N3，N3-二丙基间苯 二甲酰胺 484  408     257 ″PHTH″ N1-((1S，2R)-1-苄基-2-羟 基-3-{[(1S)-2-羟基-1-苯 基乙基]氨基}丙 基)-N3，N3-二丙基间苯二 甲酰胺 MH+＝ 532  409     258 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄  基 -3-[(2，4-二氯苄基)氨 基]-2-羟基丙基))-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 571  410     259 ″PHTH″ N1-((1S，2R)-1-苄基-2-羟 基-3-{[(1R)-2-羟基-1-苯 基乙基]氨基}丙 基)-N3，N3-二丙基间苯二 甲酰胺 MH+＝ 532  411     260 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基 -3-[(4-叔丁基苄基)氨 基]-2-羟基丙基))-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 558  412     261 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟 基-3-[(1-苯基乙基)氨基] 丙基))-N3，N3-二丙基间苯 二甲酰胺 MH+＝ 516  413     262 ″PHTH″ N1-((1S，2R)-1-苄基-2-羟 基-3-{[(1R，2S)-2-羟基 -2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨 基}丙基)-N3，N3-二丙基 间苯二甲酰胺 MH+＝ 544

 414     263 ″PHTH″ N1-((1S，2R)-1-苄基 -3-[(3，4-二甲基苄基)氨 基]-2-羟基丙基))-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 530

 实  施  例 A栏 胺(VIII) EXA化合物 B栏 酰胺形成试剂 (IX) C栏 取代的胺(X) D栏 物理 数据  416 265 ″PHTH″ N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟 苄基)-2-羟基-3-{[2-(异丁 基氨基)-1-甲基-2-氧代乙 基]氨基}丙基)-N3，N3-二 丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 575  417 266 ″PHTH″ N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟 苄基)-2-羟基 -3-{[(1S)-2-(异丁基氨 基)-1-甲基-2-氧代乙基] 氨基}丙基)-N3，N3-二丙 基间苯二甲酰胺 MH+＝ 575  418 266 ″3，5-吡啶基″ N3-((1S，2R)-1-(3，5-二氟 苄基)-2-羟基 -3-{[(1S)-2-(异丁基氨 基)-1-甲基-2-氧代乙基] 氨基}丙基)-N5，N5-二丙 基-3，5-吡啶二甲酰胺 MH+＝ 576  419 267 ″5-Me-PHTH″ N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟 苄基)-2-羟基-3-{[2-(异丁 基氨基)-1，1-二甲基-2-氧 代乙基]氨基}丙基)-5-甲 MH+＝ 603

基-N3，N3-二丙基间苯二 甲酰胺  420     268 ″5-Me-PH″ N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟 苄基)-2-羟基-3-{[2-(异丁 基氨基)-2-氧代乙基]氨 基}丙基)-5-甲基-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 575.3  421     269 ″5-Me-PHTH″ N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟 苄基)-2-羟基 -3-({(1S)-1-[(异丁基氨 基)羰基]丙基}氨基)丙 基]-5-甲基-N3，N3-二丙基 间苯二甲酰胺 MH+＝ 603.8  422     270 ″5-Me-PHTH″ N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟 苄基)-2-羟基 -3-({(1R)-1-[(异丁基氨 基)羰基]丙基}氨基)丙 基]-5-甲基-N3，N3-二丙基 间苯二甲酰胺 MH+＝ 603.8  423     271 ″5-Me-PHTH″ N1-[(1S，2R)-3-(苄基氨 基)-1-(3，5-二氟苄基)-2- 羟基丙基]-5-甲基-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 552.3

实 施 例 A栏 胺(VIII) EXA化合物 B栏 酰胺形成试剂 (IX) C栏 取代的胺(X) D栏 物理 数据 424 272 ″5-Me-PHTH″ N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟 苄基)-3-(乙基氨基)-2-羟 基丙基]-5-甲基-N3，N3-二 MH+＝ 490.7

丙基间苯二甲酰胺  425     273 ″5-Me-PHTH″ N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟 苄基)-2-羟基-3-(异丁基 氨基)丙基]-5-甲基 -N3，N3-二丙基间苯二甲 酰胺 MH+＝ 518.0  426     274 ″5-Me-PHTH″ N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟 苄基)-2-羟基-3-{[3-(异丁 基氨基)-2-甲基-3-氧代丙 基]氨基}丙基)-5-甲基 -N3，N3-二丙基间苯二甲 酰胺 MH+＝ 603  427     275 ″5-Me-PHTH″ N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟 苄基)-3-{[4-(二甲基氨 基)苄基]氨基}-2-羟基丙 基)-5-甲基-N3，N3-二丙基 间苯二甲酰胺 MH+＝ 595.8  428     276 ″5-Me-PHTH″ N1-[(1S，2R)-3-{[(1S)-1-苄 基-2-(异丁基氨基)-2-氧 代乙基]氨基}-1-(3，5-二 氟苄基)-2-羟基丙基]-5- 甲基-N3，N3-二丙基间苯 二甲酰胺 MH+＝ 665.9  429     277 ″5-Me-PHTH″ N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟 苄基)-2-羟基 -3-({(1S)-1-[(异丁基氨 基)羰基]-2-甲基丙基}氨 基)丙基]-5-甲基-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 617.9  430     278 ″5-Me-PHTH″ N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟 MH+＝

苄基)-3-{[2-(二甲基氨 基)乙基]氨基}-2-羟基丙 基)-5-甲基-N3，N3-二丙基 间苯二甲酰胺 533.3  431     279 ″5-Me-PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟 苄基)-2-羟基-3-[(3-吡啶 基甲基)氨基]丙基}-5-甲 基-N3，N3-二丙基间苯二 甲酰胺 MH+＝ 553

 实  施  例 A栏 胺(VIII) EXA化合物 B栏 酰胺形成试剂 (IX) C栏 取代的胺(X) D栏 物理 数据  432 280 ″5-Me-PHTH″ N1-[(1S，2R)-3-{[(1S)-1-[( 苄氧基)甲基]-2-(异丁基 氨基)-2-氧代乙基]氨 基}-1-(3，5-二氟苄基)-2- 羟基丙基]-5-甲基 -N3，N3-二丙基间苯二甲 酰胺 MH+＝ 695.9  433 281 ″5-Me-PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟 苄基)-2-羟基-3-[(1-甲基 -1-苯基乙基)氨基]丙 基}-5-甲基-N3，N3-二丙 基间苯二甲酰胺 MH+＝5  80.8  434 282 ″5-Me-PHTH″ N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟 苄基)-2-羟基 MH+＝6  17.9

-3-({(1R)-1-[(异丁基氨 基)羰基]-2-甲基丙基}氨 基)丙基]-5-甲基-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺  435     283 ″5-Me-PHTH″ N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟 苄基)-2-羟基 -3-({(1S)-1-[(异丁基氨 基)羰基]丁基}氨基)丙 基]-5-甲基-N3，N3-二丙 基间苯二甲酰胺 MH+＝6 17.9  436     284 ″5-Me-PHTH″ N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟 苄基)-2-羟基 -3-{[(1S)-1-(羟基甲 基)-2-(异丁基氨基)-2-氧 代乙基]氨基}丙基)-5-甲 基-N3，N3-二丙基间苯二 甲酰胺 MH+＝6 05.8  437     285 ″5-Me-PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟 苄基)-2-羟基-3-[(2-苯基 乙基)氨基]丙基}-5-甲基 -N3，N3-二丙基间苯二甲 酰胺 MH+＝5 66.8

  实   施   例 A栏 胺(VIII) EXA化合物 B栏 酰胺形成试剂 (IX) C栏 取代的胺(X) D栏 物理数 据   438 286 ″5-Me-PHTH″ N1-[(1S，2R)-3-{[(1S)-2-( 苄基氨基)-1-甲基-2-氧 代乙基]氨基}-1-(3，5-二 氟苄基)-2-羟基丙基]-5- MH+＝6 23.2

甲基-N3，N3-二丙基间苯 二甲酰胺  439  287 ″5-Me-PHTH″ N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟 苄基)-2-羟基 -3-{[(1S)-1-苯基丙基]氨 基}丙基)-5-甲基-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝5 80.8  440  287a ″5-Me-PHTH″ N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟 苄基)-3-{[(1S)-2-(乙基 氨基)-1-甲基-2-氧代乙 基]氨基}-2-羟基丙 基)-5-甲基-N3，N3-二丙 基间苯二甲酰胺 MH+＝5 61.2  441  289 ″5-Me-PHTH″ N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟 苄基)-2-羟基 -3-{[(1S)-2-(异丁基氨 基)-2-氧代-1-苯基乙基] 氨基}丙基)-5-甲基 -N3，N3-二丙基间苯二甲 酰胺 MH+＝6 51.9  442  290 ″5-Me-PHTH″ N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟 苄基)-2-羟基-3-(异戊基 氨基)丙基]-5-甲基 -N3，N3-二丙基间苯二甲 酰胺 MH+＝5 31.69  443  291 ″5-Me-PHTH″ N1-[(1S，2R)-3-(环己基 氨基)-1-(3，5-二氟苄 基)-2-羟基丙基]-5-甲基 -N3，N3-二丙基间苯二甲 酰胺 MH+＝5 44.2

 444  292 ″5-Me-PHTH″ N1-[(1S，2R)-3-(丁基氨 基)-1-(3，5-二氟苄基)-2- 羟基丙基]-5-甲基 -N3，N3-二丙基间苯二甲 酰胺 MH+＝5 18.2  445  293 ″5-Me-PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟 苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧 基丙基)氨基]丙基}-5-甲 基-N3，N3-二丙基间苯二 甲酰胺 MH+＝5 34.2

 实  施  例 A栏 胺(VIII) EXA化合物 B栏 酰胺形成试剂 (IX) C栏 取代的胺(X) D栏 物理数 据  446 294 ″5-Me-PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄 基)-2-羟基-3-[(2-羟基-2-苯 基乙基)氨基]丙基}-5-甲基 -N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 MH+＝ 582  447 295 ″5-Me-PHTH″ N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄 基)-3-{[(3R，5S)-3，5-二甲氧 基环己基]氨基}-2-羟基丙 基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间 苯二甲酰胺 MH+＝ 604.2  448 296 ″5-Me-PHTH″ (1R，3S)-5-{[(2R，3S)-4-(3，5- 二氟苯基)-3-({3-[(二丙基 氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰 MH+＝ 660.2

基}氨基)-2-羟基丁基]氨 基}-1，3-环己烷二羧酸二甲 酯  449     297 ″5-Me-PHTH″ (1R，3S)-5-{[(2R，3S)-4-(3，5- 二氟苯基)-3-({3-[(二丙基 氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰 基}氨基)-2-羟基丁基]氨 基}-1，3-环己烷二羧酸 MH+＝ 632.2  450     298 ″5-Me-PHTH″ N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄 基)-2-羟基-3-{[(1R)-1-苯基 丙基]氨基}丙基)-5-甲基 -N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 MH+＝ 580.8  451     299 ″5-Me-PHTH″ N1-((1S，2R)-3-[(3-氯苄基) 氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2- 羟基丙基)-5-甲基-N3，N3-二 丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 586.3  452     300 ″-SO2-″ N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄 基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄 基)氨基]丙基}-3-[(2-丙基 戊基)磺酰基]苯甲酰胺 MH+＝ 603.2

实 施 例 A栏 胺(VIII) EXA化合物 B栏 酰胺形成试剂 (IX) C栏 取代的胺(X) D栏 物理 数据 453 301 ″5-Me-PHTH″ N1-[(1S，2R)-3-[([1，1′-联苯 基]-3-基甲基)氨基]-1-(3，5- 二氟苄基)-2-羟基丙基]-5- 甲基-N3，N3-二丙基间苯二 甲酰胺 MH+＝ 628.8

 454     302 ″5-Me-PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄 基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨 基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二 丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 678  455     303 ″5-Me-PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄 基)-2-羟基-3-[(3-甲基苄基) 氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 566.8  456     304 ″5-Me-PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄 基)-2-羟基-3-[(2-苯基丙基) 氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 694  457     305 ″5-Me-PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄 基)-2-羟基-3-[(1，3-噻唑-5- 基甲基)氨基]丙基}-5-甲基 -N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 MH+＝ 559.5  458     306 ″5-Me-PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄 基)-2-羟基-3-[(2-噻吩基甲 基)氨基]丙基}-5-甲基 -N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 MH+＝ 558.5  459     307 ″5-Me-PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄 基)-2-羟基-3-[(5-甲氧基 -1，2，3，4-四氢-1-萘基)氨基] 丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙 基间苯二甲酰胺 MH+＝ 814

实 施   A栏   胺(VIII) B栏 酰胺形成试剂     C栏     取代的胺(X) D栏 物理

例 EXA化合物 (IX) 数据 460 308 ″5-Me-PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄 基)-2-羟基-3-[(2-吡嗪基甲 基)氨基]丙基}-5-甲基 -N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 554.3 461 309 ″5-Me-PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄 基)-3-[(3，5-二氟苄基)氨 基]-2-羟基丙基}-5-甲基 -N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 588.7 462 310 ″PHTH″ N1-{(1S，2R)-3-[(1，3-苯并二 氧杂环戊烯-5-基甲基)氨 基]-1-苄基-2-羟基丙 基}-N3，N3-二丙基间苯二甲 酰胺 MH+＝ 546 463 311 ″5-Me-PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄 基)-3-[(3，5-二甲氧基苄基) 氨基]-2-羟基丙基}-5-甲基 -N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 612.4 464 312 ″5-Me-PHTH″ N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄 基)-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基) 苄基]氨基}丙基)-5-甲基 -N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 620.3 466 314 ″5-Me-PHTH″     外消旋 的N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟 苄基)-2-羟基-3-[(7-甲氧基 -1，2，3，4-四氢-1-萘基)氨基] 丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基 间苯二甲酰胺 MH+＝ 814 467 315 ″5-Me-PHTH″ N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄 基)-2-羟基-3-{[3-(三氟甲氧 MH+＝ 636.3

基)苄基]氨基}丙基)-5-甲基 -N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 468     316 ″5-Me-PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄 基)-3-[(3-氟苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙 基间苯二甲酰胺 MH+＝ 570.3

实 施 例 A栏 胺(VIII) EXA化合物 B栏 酰胺形成试剂 (IX) C栏 取代的胺(X) D栏 物理 数据 469 317 ″5-Me-PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄 基)-2-羟基-3-[(3-异丙氧基 苄基)氨基]丙基}-5-甲基 -N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 610.4 470 318 ″5-Me-PHTH″ N1-[(1S，2R)-3-[(3-溴苄基)氨 基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基 丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基 间苯二甲酰胺 MH+＝ 631.6 471 319 ″5-Me-PHTH″ N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄 基)-2-羟基-3-{[(5-甲基-2-呋 喃基)甲基]氨基}丙基)-5-甲 基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 MH+＝ 556 472 320 ″5-Me-PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄 基)-2-羟基-3-[(5-甲氧基 -1，2，3，4-四氢-1-萘基)氨基] 丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基 间苯二甲酰胺″异构体A″ MH+＝ 622 473 320 ″5-Me-PHTH″ N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄 MH+＝

基)-2-羟基-3-[(5-甲氧基 -1，2，3，4-四氢-1-萘基)氨基] 丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基 间苯二甲酰胺″异构体B″  622

实施例474 N1-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(1，2，3，4-四氢-1-萘基氨基)丙 基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例6和321-473的一般方法，不作关键性改变，但以(2R，3S)-3- 氨基-4-苯基-1-(1，2，3，4-四氢-1-萘基氨基-2-丁醇(VIII)为原料并使用″PHTH″， 获得标题化合物，MH+＝542.3。

实施例475-483

按照实施例6的一般方法，不作关键性改变，但以A栏的胺(VIII)为原 料并将其与B栏的酰胺形成试剂(IX)反应，获得C栏的取代的胺(X)。

 实  施  例 A栏 胺(VIII) EXA化 合物 B栏 酰胺形成试剂 (IX) C栏 取代的胺(X) D栏 物理 数据  475 271 ″5-OMe-PHTH″ N1-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(3，5- 二氟苄基)-2-羟基丙基]-5-甲氧 基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 568.2  476 271 ″PHTH″ N1-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(3，5- 二氟苄基)-2-羟基丙基]-N3，N3-二 丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 538.2  477 271 ″5-C1-PHTH″ N1-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(3，5- 二氟苄基)-2-羟基丙基]-5-氯 -N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 MH+＝ 572.1  478 271 ″3，5-吡啶基″ N3-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(3，5- 二氟苄基)-2-羟基丙基]-N5，N5-二 丙基-3，5-吡啶二甲酰胺 MH+＝ 539.5  479 271 ″5-F-PHTH″ N1-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(3，5- 二氟苄基)-2-羟基丙基]-5-氟 MH+＝ 556.3

-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 480     271 ″噻吩基″ N2-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(3，5- 二氟苄基)-2-羟基丙基]-N5，N5-二 丙基-2，5-噻吩二甲酰胺 MH+＝ 544.2 481     271 ″2，4-吡啶基″ N4-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(3，5- 二氟苄基)-2-羟基丙基]-N2，N2-二 丙基-2，4-吡啶二甲酰胺 MH+＝ 539.3

实 施 例 A栏 胺(VIII) EXA化 合物 B栏 酰胺形成试剂 (IX) C栏 取代的胺(X) D栏 物理 数据 482 271 ″4，6-嘧啶基″ N4-[(1S，2R)-3-(苄基氨 基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙 基]-N6，N6-二丙基-4，6-嘧啶二甲 酰胺 MH+ ＝540 483 271 ″吗啉基″ N-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(3，5- 二氟苄基)-2-羟基丙基]-3-(4-吗 啉基羰基)苯甲酰胺 MH+ ＝552

实施例484 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲基苄基)氨基]丙 基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4和14-107的一般方法，不作关键性改变，但以1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V，市售的)和NH2-CH2-苯基-(3-CH3) (VI)为原料，获得相应的保护的醇(VII)。

按照实施例5和170-320的一般方法，不作关键性改变，获得相应的胺 (VIII)。

按照实施例6和321-483的一般方法，不作关键性改变，但使用 ″PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝516。

实施例485 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨 基]丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺(X)

按照实施例6的一般方法，不作关键性改变，但使用(2R，3S)-3-氨基 -4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇(VIII，实施例5)和5-(二丙 基氨基)-5-氧代戊酸(IX)，获得标题化合物，MH+＝534.2.

实施例486 N1-[(1S，2R)-3-{[(1R)-1-[(苄氧基)甲基]-2-(异丁基氨基)-2- 氧代乙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二 甲酰胺(X)

按照实施例124、280和432的一般方法，不作关键性改变，但使用″R″C- 端基胺(VI)，获得标题化合物，MH+＝695.

实施例487  N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1R)-1-(羟基甲 基)-2-(异丁基氨基)-2-氧代乙基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲 酰胺(X)

按照实施例128，284和436的一般方法，不作关键性改变，但使用″R″C- 端基胺(VI)，获得标题化合物，MH+＝719.

实施例488 N1-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(戊基氨基)丙基]-N3，N3-二丙 基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例96，252和403的一般方法，不作关键性改变，但使用 NH2-(CH2)4-CH3作为C-端基胺(VI)，获得标题化合物，MH+＝481.

实施例489 N1-[(1S)-3-({2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}氨基)-1-苄基-2- 羟基丙基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例61，217和368的一般方法，不作关键性改变，但使用外消 旋的C-端基胺(VI)，获得标题化合物，MH+＝595.

实施例491  N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1，3-噻唑-5-基甲 基)氨基]丙基-N5，N5-二丙基-3，5-吡啶二甲酰胺(X)

按照实施例457的一般方法，不作关键性改变，但使用(2R，3S)-3-氨基 -4-(3，5-二氟苯基)-1-[(1，3-噻唑-5-基甲基)氨基]-2-丁醇(VIII，实施例305)与 ″3，5-吡啶基″作为酰胺形成试剂(IX))，得到标题化合物。

实施例492  3-苯甲酰基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲 氧基苄基)氨基]丙基}苯甲酰胺(X)

按照实施例452的一般方法，不作关键性改变，但使用(2R，3S)-3-氨基 -4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇三氟乙酸盐(VIII，实施例5) 并将其与苯基-CO-苯基-CO-OH(IX)反应，其中-苯环在1，3-位与羰基相连， 获得标题化合物，MH+＝545.2

实施例493 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨 基]丙基}[1，1′-联苯基]-3-甲酰胺(X)

按照实施例452的一般方法，不作关键性改变，但使用(2R，3S)-3-氨基 -4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇三氟乙酸盐(VIII，实施例5) 并将其与苯基-苯基-CO-OH(IX)反应，其中中间的苯环在1，3-位与羰基和其 它苯基相连，获得标题化合物，MH+＝517.2.

实施例494  N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲基苄基)氨基]丙 基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例452的一般方法，不作关键性改变，但使用(2R，3S)-3-氨基 -4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇三氟乙酸盐(VIII，实施例5) 并将其与(CH3-O-CH2-CH2-)2N-CO--CO-OH(IX)反应，其中苯环在1，3-位与羰 基相连，获得标题化合物，MH+＝570.3.

实施例495  N1-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙 基]-N3-(2-甲氧基乙基)-N3-丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例452的一般方法，不作关键性改变，但使用(2R，3S)-3-氨基 -1-(苄基氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-丁醇(VIII，实施例271)并将其与 (CH3-CH2-CH2-)(CH3-O-CH2-CH2-)N-CO-苯基-CO-OH(IX)反应，其中-苯环在 1，3-位与羰基相连，获得标题化合物，MH+＝554.5.

实施例496 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨 基]丙基}-3-乙氧基苯甲酰胺(X)

按照实施例452的一般方法，不作关键性改变，但使用(2R，3S)-3-氨基 -4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇三氟乙酸盐(VIII，实施例5) 并将其与CH3-CH2-O-苯基-CO-OH(IX)反应，其中-苯环在1，3-位与羰基和乙 氧基相连，获得标题化合物，MH+＝485。

实施例497 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨 基]丙基}-2-萘甲酰胺(X)

按照实施例452的一般方法，不作关键性改变，但使用(2R，3S)-3-氨基 -4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇三氟乙酸盐(VIII，实施例5) 并在邻位进行反应，获得标题化合物，MH+＝491.

实施例498 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1R)-1，2，3，4-四氢 -1-萘基氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V,实施例3)、1，2，3，4- 四氢-1-萘基胺(VI)和″5-Me-PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝588.

实施例499 N1-[(1R)-3-{[3，5-二(三氟甲基)苄基]氨基}-1-(3，5-二氟苄 基)-2-羟基丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V，实施例3)、 H2N-CH2-苯基-(3，5-二三氟甲基)(VI)和″5-Me-PHTH″(IX)，获得标题化合物， MH+＝688.

实施例500 N1-((1S，2R)-1-苄基-3-{[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-羟 基丙基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、H2N-CH2-苯基-(2-氟-5-三氟甲 基)(VI)和″PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝588.

实施例501  N1-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(2，3-二氟苄基)氨基]-2-羟基丙 基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、H2N-CH2-苯基-(2，3-二氟)(VI)和 ″PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝538.

实施例502 N1-((1S，2R)-1-苄基-3-{[3-氟-4(三氟甲基)苄基]氨基}-2-羟 基丙基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、H2N-CH2-苯基-(3-氟-4-三氟甲 基)(VI)和″PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝588.

实施例503  N1-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(2，5-二氟苄基)氨基]-2-羟基丙 基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、H2N-CH2-苯基-(2，5-二氟)(VI)和 ″PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝538.

实施例504 N1-((1S，2R)-1-苄基-3-{[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-羟 基丙基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、H2N-CH2-苯基-(3-氟-5-三氟甲 基)(VI)和″PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝588.

实施例505  N1-(1S，2R)-1-苄基-3-[(3，4-二氟苄基)氨基]-2-羟基丙 基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、H2N-CH2-苯基-(3，4-二氟)(VI)和 ″PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝538.

实施例506  N1-((1S，2R)-1-苄基-3-{[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]氨基}-2- 羟基丙基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、H2N-CH2-苯基-(3-三氟甲基-4- 氟)(VI)和″PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝588.

实施例507  N1-((1S，2R)-1-苄基-3-{[2-氯-5-(三氟甲基)苄基]氨基}-2- 羟基丙基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、H2N-CH2-苯基-(2-氯-5-三氟甲 基)(VI)和″PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝605.

实施例508  N1-((1S，2R)-1-苄基-3-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]氨基}-2- 羟基丙基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、H2N-CH2-苯基-(3-三氟甲基-4- 氯)(VI)和″PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝605.

实施例509  N1-[(1S，2R)-1-苄基-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-2-羟基 丙基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、H2N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)和 ″PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝528.

实施例510 N1-{(1S)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-硝基苄基)氨基]丙基}-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、H2N-CH2-苯基-3-硝基(VI)和 ″PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝547.

实施例511 N1-((1S，2R)-1-苄基-3-{[3-(二氟甲氧基)苄基]氨基}-2-羟基丙 基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、H2N-CH2-苯基-3(-O-CHF2)(VI) 和″PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝538.

实施例512  N1-(1S，2R)-1-苄基-3-[(3-乙氧基苄基)氨基]-2-羟基丙 基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、H2N-CH2-苯基-(3-O-CH2-CH3)(VI) 和″PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝546.

实施例513  N1-((1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[(5-甲基-2-吡嗪基)甲基]氨 基}丙基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、5-甲基-2-甲基氨基吡嗪(VI)和 ″PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝518.

实施例514  N1-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(3-溴-4-氟苄基)氨基]-2-羟基丙 基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、H2N-CH2-苯基-(3-溴-4-氟)(VI) 和″PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝599.

实施例515  N1-(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3，5-二甲基苄基)氨基]-2- 羟基丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、H2N-CH2-苯基 -(3，5-二甲基)(VI)和″5-Me-PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝580.

实施例516  N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙氧基苄基)氨基]-2- 羟基丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、H2N-CH2-苯基 -(3-乙氧基)(VI)和″5-Me-PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝596.

实施例517  N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(2-苯氧基乙基) 氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、H2N-CH2-CH2-O- 苯基(VI)和″5-Me-PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝582.

实施例518  N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-异丁氧基苄基) 氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、H2N-CH2-苯基 -O-异丁基(VI)和″5-Me-PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝624.

实施例519 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4-甲基-1，3-噻唑 -2-基)甲基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、H2N-CH2-4-甲基 -1，3-噻唑-2-基(VI)和″5-Me-PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝573.

实施例520  N1-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙 基]-N3-甲基-N3-丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、H2N-CH2-苯基 (VI)和(CH3-CH2-CH2-)(CH3-)NCO-(CH3-)苯基-CO-OH(IX)，其中-苯环在羰基 的1-，3-和5-位与甲基相连，获得标题化合物，MH+＝510.

实施例521  N2-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙 基1-N5，N5-二丙基-2，5-呋喃二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、H2N-CH2-苯基 (VI)和(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-(2，5-呋喃基)-CO-(IX)，获得标题化合物，MH+＝ 528.

实施例522 N3-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基] 氨基}丙基)-N5，N5-二丙基-3，5-吡啶二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、H2N-CH2-苯基-3- 三氟甲基(VI)和″3，5-吡啶基″(IX)，获得标题化合物，MH+＝607.

实施例523  N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1-甲基-1-苯基乙 基)氨基]丙基}-N5，N5-二丙基-3，5-吡啶二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、H2N-C(-CH3)2-苯 基(VI)和″3，5-吡啶基″(IX)，获得标题化合物，MH+＝567.

实施例524 N1-[(1S，2R)-3-氨基-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙基]-5-甲基 -N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照反应路线A，C和D以及实施例165-168的一般方法，不作关键性 改变，但使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基 酯(V)和″5-Me-PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝462.

实施例525 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(1，2-二苯基乙基)氨基]-2- 羟基丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、NH2-CH()-CH2- 苯基(VI)和″5-Me-PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝642.

实施例526 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(7-甲氧基-1，2，3，4- 四氢-1-萘基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺，异构体A(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、7-甲氧基-1，2，3，4- 四氢-1-萘基胺(VI)和″5-Me-PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝622.

实施例527 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(7-甲氧基-1，2，3，4- 四氢-1-萘基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺，异构体B(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、7-甲氧基-1，2，3，4- 四氢-1-萘基胺(VI)和″5-Me-PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH＝622.

实施例528(1S，2R)-3-叠氮基-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙基氨基甲酸苄 基酯(XII)

按照实施例165的一般方法，不作关键性改变，但以(1S)-2-(3，5-二氟苯 基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸苄基酯(V，实施例13)为原料，得到标 题化合物。

实施例529  N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-3-(二甲基氨基)苯甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、3-甲氧基苄基胺(VI)和3-二甲基 氨基苯甲酸(IX)，获得标题化合物，MH+＝448.

实施例530  N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、3-甲氧基苄基胺(VI)和2-甲基 -1H-苯并咪唑-5-甲酸(IX)，获得标题化合物，MH+＝459.

实施例531  3-(氨基磺酰基)-N-{(1S)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-4-氯苯甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、3-甲氧基苄基胺(VI)和3-(氨基磺 酰基)-4-氯苯甲酸(IX)，获得标题化合物，MH+＝519.

实施例532 N-(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3- 氰基苯甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、3-甲氧基苄基胺(VI)和3-氰基苯 甲酸(IX)，获得标题化合物，MH+＝430.

实施例533  N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-丙 基}-4-氯-3-硝基苯甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、3-甲氧基苄基胺(VI)和4-氯-3-硝 基苯甲酸(IX)，获得标题化合物，MH+＝484.

实施例534 3-[({(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基} 氨基)羰基]-5-硝基苯甲酸甲酯(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、3-甲氧基苄基胺(VI)和3-硝基 -5-(甲基-O-CO-)-苯基-CO-OH(IX)，获得标题化合物，MH+＝508.

实施例535  3-[({(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基} 氨基)羰基]苯基氨基甲酸叔丁基酯(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、3-甲氧基苄基胺(VI)和3-(叔丁基 -O-CO-NH)-苯基-CO-OH(IX)，获得标题化合物，MH+＝520.

实施例536  N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基]-9，10-二氧代-9，10-二氢-2-anthourancenyl甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、3-甲氧基苄基胺(VI)和9，10-二氧 代-9，10-二氢-2-anthourancenyl甲酸(IX)，获得标题化合物，MH+＝535.

实施例537  N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基]-1H-1，2，3-苯并三唑-6-甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、3-甲氧基苄基胺(VI)和1H-1，2，3- 苯并三唑基-6-甲酸(IX)，获得标题化合物，MH+＝446.

实施例538  N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-4-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、3-甲氧基苄基胺(VI)和4-(3-甲基 -5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲酸(IX)，获得标题化合物，MH+＝501.

实施例539  N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-丙 基}-1H-吲哚-5-甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、3-甲氧基苄基胺(VI)和吲哚-5-羧 酸(IX)，获得标题化合物，MH+＝444.

实施例540  N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、3-甲氧基苄基胺(VI)和3-氟-5-(三 氟甲基)苯甲酸(IX)，获得标题化合物，MH+＝491.

实施例541  N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-丙 基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、3-甲氧基苄基胺(VI)和3-(三氟甲 基)苯甲酸(IX)，获得标题化合物，MH+＝473.

实施例542  N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-丙 基}-4-(丁基氨基)苯甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、3-甲氧基苄基胺(VI)和4-(丁基氨 基)苯甲酸(IX)，获得标题化合物，MH+＝476.

实施例543  N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-丙 基}-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、3-甲氧基苄基胺(VI)和3-(三氟甲 氧基)苯甲酸(IX)，获得标题化合物，MH+＝489.

实施例544  N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-丙 基}-3，5-二甲氧基苯甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、3-甲氧基苄基胺(VI)和3，5-二甲 氧基苯甲酸(IX)，获得标题化合物，MH+＝465.

实施例545  N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-丙 基}-3，5-二甲基苯甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、3-甲氧基苄基胺(VI)和3，5-二甲 基苯甲酸(IX)，获得标题化合物，MH+＝433.

实施例546  N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-丙 基}-3，5-二氟苯甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、3-甲氧基苄基胺(VI)和3，5-二氟 苯甲酸(IX)，获得标题化合物，MH+＝441.

实施例547  N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-丙 基}-3，5-二氯苯甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、3-甲氧基苄基胺(VI)和3，5-二氯 苯甲酸(IX)，获得标题化合物，MH+＝474.

实施例548  N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-丙 基}-4-(苄氧基)苯甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、3-甲氧基苄基胺(VI)和4-(苄氧基) 苯甲酸(IX)，获得标题化合物，MH+＝511.

实施例549  N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-丙 基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、3-甲氧基苄基胺(VI)和1，3-苯并 二氧杂环戊烯-5-羧酸(IX)，获得标题化合物，MH+＝449.

实施例550 3-(乙酰基氨基)-N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄 基)氨基]丙基}苯甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、3-甲氧基苄基胺(VI)和3-(乙酰基 氨基)苯甲酸(IX)，获得标题化合物，MH+＝462.

实施例551  4-(乙酰基氨基)-N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄 基)氨基]丙基}苯甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、3-甲氧基苄基胺(VI)和4-(乙酰基 氨基)苯甲酸(IX)，获得标题化合物，MH+＝462.

实施例552 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(3，5-二甲基-4-异_唑基) 甲基]氨基}-2-羟基丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V，实施例3)、3，5-二 甲基-4-异_唑基甲基胺(VI)和″5-Me-PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝ 571.3.

实施例553 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-苯基丙基)氨基] 丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V，实施例3)、3-苯基 丙基)胺(VI)和″5-Me-PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝580.

实施例554  N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-呋喃基甲基)氨基]-2- 羟基丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V，实施例3)、3-呋喃 基甲基胺(VI)和″5-Me-PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝542.

实施例555  N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(四氢-3-呋喃基 甲基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V，实施例3)、(四氢 -3-呋喃基甲基)胺(VI)和″5-Me-PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝546.

实施例556  N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-丙氧基苄基) 氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V，实施例3)、(3-丙 氧基苄基)胺(VI)和″5-Me-PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝610.

实施例557  N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(2-吡啶基甲基) 氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V，实施例3)、(2-哌 啶基甲基)胺(VI)和″5-Me-PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝553.

实施例558  N1-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙 基]-5-羟基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V，实施例3)、苄基胺 (VI)和5-羟基-N，N-二丙基间苯二酸(IX)，获得标题化合物，MH+＝554.

实施例559  N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-甲基-1-(3-甲 基苯基)乙基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V，实施例3)、[1-甲 基-1-(3-甲基苯基)乙基]胺(VI)和″5-Me-PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝ 594.

实施例560  N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1S)-1，2，3，4-四氢 -1-萘基氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V，实施例3)、 (1S)-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺(VI)和″5-Me-PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝ 592.

实施例561  N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2，5-二甲基苄基)氨 基]-2-羟基丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V，实施例3)、2，5-二 甲基苄基胺(VI)和″5-Me-PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝580.

实施例562  N1-[(1S，2R)-3-{[2-氯-5-(三氟甲基)苄基]氨基}-1-(3，5- 二氟苄基)-2-羟基丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V，实施例3)、2-氯-5- 三氟苄基胺(VI)和″5-Me-PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝654.

实施例563  N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(2-羟基-5-甲基苄 基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V，实施例3)、2-羟基 -5-甲基苄基胺(VI)和″5-Me-PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝582.

实施例564  N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1S，2R)-2羟基 -2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V，实施例3)、 [(1S，2R)-2-羟基-2，3-二氢-Lh-茚-1-基]胺(VI)和″5-Me-PHTH″(IX)，获得标题 化合物，MH+＝594.

实施例565  N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1- 基氨基]-2-羟基丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V，实施例3)、 (1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺(VI)和″5-Me-PHTH″(IX)，获得标题化合物， MH+＝578.

实施例566  5-氯-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1-甲基-1- 苯基乙基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V，实施例3)、(1-甲 基-1-苯基乙基)胺(VI)和″5-Cl-PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝601.

实施例567  N1-[(1S，2R)-3-[(1-苯并呋喃-2-基甲基)氨基]-1-(3，5-二氟苄 基)-2-羟基丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V，实施例3)、(1-苯 并呋喃-2-基甲基)胺(VI)和″5-Me-PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝592.

实施例568  N1-[(1S，2R)-3-{[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]氨基}-1-(3，5-二氟 苄基)-2-羟基丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V，实施例3)、 (1R)-1-(3-溴苯基)乙基]胺(VI)和″5-Me-PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝ 645.

实施例569  N1-{(1S，2R)-1-(4-氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙 基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(4- 氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、3-碘苄基胺(VI)和 ″5-Me-PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝660.

实施例570  N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-3-[丁基(丁酰基)氨基]-5-甲基苯甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、3-甲氧基苄基胺(VI)和3-[丁基(丁 酰基)氨基]-5-甲基苯甲酸(IX)，获得标题化合物，MH+＝560.

实施例571  N1-{1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-4-甲基 -N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、3-甲氧基苄基胺(VI)和4-甲基 -N，N-二丙基间苯二酸(IX)，获得标题化合物，MH+＝546.

实施例572  N3-{1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-4-甲基 -N1，N1-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、3-甲氧基苄基胺(VI)和4-甲基 -N，N-二丙基间苯二酸(IX)，获得标题化合物，MH+＝546.

实施例573  N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-4-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、3-甲氧基苄基胺 (VI)和4-甲基-N，N-二丙基间苯二酸(IX)，获得标题化合物，MH+＝582.

实施例574  N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-1-丁基-1H-吲哚-6-甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用1-(2-环氧 乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、3-甲氧基苄基胺(VI)和1-丁基 -1H-吲哚-6-羧酸(IX)，获得标题化合物，MH+＝500.

实施例575  N1-[(1S，2R)-3-苯氨基-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙基]-5-甲 基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、苯胺(VI)和 ″5-Me-PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝538.

实施例576  5-溴-N1-[(1S，2R)-3-[(3-溴苄基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2- 羟基丙基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、3-溴苄基胺(VI) 和5-溴-N，N-二丙基间苯二酸(IX)，获得标题化合物，MH+＝696.

实施例577  N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基] 丙基}-4-甲基戊酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、3-碘苄基胺(VI) 和4-甲基戊酸(IX)，获得标题化合物，MH+＝531.

实施例578  N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基] 丙基}-3-甲基戊酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、3-碘苄基胺(VI) 和CH3-CH2-CH(CH3-)-CH2-CO-OH(IX)，获得标题化合物，MH+＝531.

实施例579 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-羟基苄基)氨基] 丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)、3-羟基苄基胺(VI) 和″5-Me-PHTH″(IX)，获得标题化合物，MH+＝568.

实施例580  (1S)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-氧代丙 基氨基甲酸叔丁基酯(XI)

将(1S)-3-溴-1-(3，5-二氟苄基)-2-氧代丙基氨基甲酸叔丁基酯(III，实施例 1，1当量)溶于异丙醇并用3-甲氧基苄基胺(VI，5当量)处理。将该反应物加 热回流2小时并通过TLC监测酮(III)的消失。反应完全后，将反应物减压浓 缩至干并在等份数的水和乙酸乙酯之间进行分配。萃取有机相并用水再洗涤 两次，然后用盐水洗涤，再经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品经硅 胶色谱纯化，得到标题化合物。

实施例581  (1S，2R)-3-氨基-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙基氨基甲酸叔 丁基酯(XIII)

将(1S，2R)-3-叠氮基-1-(3，5-二氟苄基)-2羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯(XII， 实施例165，1当量)溶于甲醇并在氢气氛(50psi)下，用10％披钯碳处理。将 反应物在20-25℃振摇2小时，滤过硅藻土滤垫并减压浓缩至干。粗品经硅 胶色谱纯化，得到标题化合物.

实施例582  (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基氨基 甲酸苄基酯(VII)

将(1S)-1-[(2S)-环氧乙烷基]-2-苯基乙基氨基甲酸苄基酯(V， 0.22g，0.74 mmol)、3-甲氧基苄基胺(VI，0.13g，0.92mmol)和乙醇(2mL)的混合物在回流 下搅拌2.3小时，然后冷却并减压浓缩。残余物进行色谱(硅胶；甲醇/二氯 甲烷/氢氧化铵，4/96/痕量)层析，得到标题化合物，MS m/z(m+H)+＝435.2。

实施例583  (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(叔丁基氨基甲酰基)-3-[(3-甲氧 基苄基)氨基]丙基-氨基甲酸苄基酯(XXXIV)

将(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基-氨基甲酸苄基酯 (VII，实施例582，9.00g，21.0mmol)、重碳酸二叔丁基酯(5.00g，23mmol)、 碳酸钠单水合物(3.12g，25mmol)、THF(200mL)和水(100mL)在20-25℃搅 拌2小时。减压除去THF并将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。然后 有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。进行色谱(硅胶；甲醇 /二氯甲烷，1/99)层析，得到标题化合物，NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.26，6.79， 5.00，4.42，3.89，3.78，3.44，3.28，2.91，1.49；C31H38N2O6的MS(ESI+) m/z(M+H)+＝535.3.

实施例584  (2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基(3-甲氧基苄基)氨基甲 酸叔丁基酯(XXXV)

将(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(叔丁基氨基甲酰基)-3-[(3-甲氧基苄基)氨基] 丙基-氨基甲酸苄基酯(XXXIV，实施例583，10.2g，18.6mmol)和披钯碳(5％， 1.00g)在乙醇(100mL)中的混悬液在氢化装置中，在氢气氛(50psi)下振摇2 小时。然后滤过硅藻土并浓缩。浓缩物进行色谱(硅胶；甲醇/二氯甲烷，5/95) 层析，得到标题化合物，NMR(CDCl3)δ1.50，2.46，2.92，3.04，3.42，3.52，3.72， 3.82，4.49，6.83，7.19和7.28；C23H32N2O4的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝401.3.

实施例585  (2R，3S)-3-({3-氰基-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酰基}氨 基)-2-羟基-4-苯基丁基(3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁基酯(XXXVI)

往3-氰基-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸(IX/XXXII，制备例7，0.086g， 0.314mmol)和(2R，3S)-3氨基-2-羟基-4-苯基丁基(3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔 丁基酯(XXXV，实施例584，0.126g，0.314mmol)在二氯甲烷(0.3mL)中的混 合物中加入氰基膦酸二乙酯(0.062g，0.330mmol)和三乙胺(0.032g，0.316 mmol)。将该混合物在20-25℃搅拌65小时，然后在二氯甲烷和饱和碳酸氢 钠水溶液之间进行分配。分离有机相并经硫酸钠干燥并浓缩。残余物进行色 谱(硅胶，20mL；甲醇/二氯甲烷，5/95)层析，得到数种混合馏分，将这些馏 分合并并再次进行色谱(硅胶；丙酮/己烷，20/80)层析，得到标题化合物， C38H48N4O6的MS(ESI+)m/z 657.6(M+H)+＝657.6；(M+Na)＝679.5和 (M-C4H9O2)＝557.5.

实施例586  N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-5-氰基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺盐酸盐(X)

将(2R，3S)-3-({3-氰基-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酰基}氨基)-2-羟基-4- 苯基丁基(3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁基酯(XXXVI，实施例585，0.080g， 0.122mmol)、二氯甲烷(1mL)和用氢氯酸饱和的甲醇(1mL)的混合物搅拌8 小时，之后减压除去溶剂。加入数滴甲醇，然后加入数滴乙醚，得到标题化 合物，C33H40N4O4的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝557.5

实施例587  N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺(X)

往3-(氨基羰基)-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸(IX，制备例6，0.18g， 0.616mmol)在无水DMF(16mL)中的混合物中加入EDC(0.182g，0.9 mmol)、HOBT(0.127g，0.9mmol)、三乙胺(0.062g，0.616mmol)和(2R，3S)-3- 氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇(VIII，实施例175，0.185g，0.616 mmol)。将该混合物在20-25℃搅拌3天。将该混合物在水和乙酸乙酯之间 进行分配。分离两相并且有机相用水洗涤三次。有机相经无水硫酸镁干燥， 过滤并浓缩。进行色谱(硅胶，75mL；甲醇/二氯甲烷，10/90)层析，得到标题 化合物，IR(漫反射)3306，3301，3270，2962，1676，1667，1663，1645，1638， 1627，1615，1550，1537，1450和1439cm-1；NMR(CDCl3)δ 0.645，0.968，1.20， 1.43，1.67，2.8，2.97，3.38，3.47，3.73，3.87，4.31，6.78，6.91，7.23，7.72，7.87， 8.22和8.43.

实施例588  (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基 氨基甲酸1-叔丁基酯(VII)

将(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V， 实施例3，1-75g，5-8毫摩尔)与异丙醇(30ml)混合。往反应烧瓶中加入3-碘 苄基胺(VI)。将该反应混合物加热回流45分钟，HPLC分析表明环氧化物(V) 完全消失。将反应混合物减压浓缩并将残余物在乙酸乙酯(150ml)和盐酸水 溶液(3％，35ml)中间进行分配。分离有机相并用盐酸水溶液(3％，20ml)、碳 酸氢盐、盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。减压浓缩，得到标题化合物，M+H ＝535.

实施例589  1-9H-芴-9-基甲基(2R，3S)-3-(3-叔丁氧羰基)氨基-4-(3，5-二 氟苯基)-2-羟基丁基(3′-碘苄基)氨基甲酸酯盐酸盐(XXXIV)

将1-叔丁基(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基氨 基甲酸酯(VII，实施例588，2.5g，4.7毫摩尔)和三乙胺(0.72ml，5.1毫摩尔) 在THF(10ml)中混合。将反应物冷却到0℃并通过加料漏斗用FMOC-Cl(1.2 g，4.7毫摩尔)的THF(2ml)溶液处理。15分钟后，HPLC表明原料完全消失。 反应物用乙酸乙酯稀释并用硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢盐水溶液、盐水洗 涤并经硫酸钠干燥。减压浓缩得到粗产物，其经快速色谱用乙酸乙酯/己烷 (20/80)洗脱，然后经乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物，M+H＝757.

实施例590  1-9H-芴-9-基甲基(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基 丁基(3-碘苄基)氨基甲酸酯盐酸盐(XXXV)

将1-9H-芴-9-基甲基(2R，3S)-3-(3-叔丁氧羰基)氨基-4-(3，5二氟苯基)-2- 羟基丁基(3′-碘苄基)氨基甲酸酯盐酸盐(XXXIV，实施例589，2.9g)加到氢氯 酸/二_烷(4N，10ml)中。将该混合物搅拌1小时后，缓慢倾入快速搅拌的乙 醚(200ml)中。过滤产物并干燥，得到标题化合物，M+H＝657.

实施例591  1-9H-芴-9-基甲基(2R，3S)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[5-氧 代-5-(1-哌啶基)戊酰基]氨基}丁基(3-碘苄基)氨基甲酸酯(XXXVI)

将HOBt(81mg，0.6毫摩尔)和EDC(105mg，0.55毫摩尔)加到1-羧基-5- 哌啶基戊二酰胺(IX，100mg，0.5毫摩尔)的DMF(2ml)溶液中。将酸活化60 分钟，然后用1-9H-芴-9-基甲基(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基丁基 (3-碘苄基)氨基甲酸酯盐酸盐(XXXV,实施例590，300mg，0.43毫摩尔)和 NMM(0.19ml，1.72毫摩尔)处理。将反应物搅拌3小时后，减压浓缩。残余 物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢盐水溶液中间进行分配。有机相用硫酸氢钾水溶 液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并进行最后的减压浓缩，得到粗产物。经快速 色谱，用乙酸乙酯/己烷(50/50)，然后用甲醇/乙酸乙酯(10/90)洗脱，得到标 题化合物，M+H＝838.

实施例592 1-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙 基}-5-氧代-5-(1-哌啶基)戊酰胺三氟乙酸盐(X)

1-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-5-氧代 -5-(1-哌啶基)戊酰胺三氟乙酸盐(XXXVI，实施例591，240mg，0.29毫摩尔) 溶于二乙胺的二氯甲烷溶液(10％，9ml)。将反应物在20-25℃搅拌过夜。第 二天早上，将反应物减压浓缩，使残余物再溶于二氯甲烷并经制备的反相 HPLC纯化。合并适宜的馏分并浓缩，然后将其在乙酸乙酯和盐水中间进行 分配。分离有机相并经硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物，M+H＝614.

实施例593 5-(氨基磺酰基)-N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄 基)氨基]丙基}-N3，N-二丙基间苯二甲酰胺(X)

将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU， 0.0928g，0.244mmol)加到3-(氨基磺酰基)-5-[(二丙基氨基)-羰基]苯甲酸 (XXXIX，制备例13，0.0800g，0.244mmol)和(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄 基)-氨基]-4-苯基-2-丁醇(VIII，实施例175，0.0732g，0.244mmol)在无水 DMF(3mL)中的混合物中。将该混合物在20-25℃搅拌18小时，然后在乙酸 乙酯和水中间进行分配。分离有机相并用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过 滤并浓缩。浓缩物进行色谱(硅胶；甲醇/二氯甲烷，5/95)层析，得到标题化合 物，C32H42N4O6S的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝611.5；C32H42N4O6S+H的 HRMS(FAB)计算值＝611.2903，实测值＝611.2904.

实施例594  N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-N3，N3-二丙基-5-(1-吡咯烷基磺酰基)间苯二甲酰胺(X)

按照实施例593的一般方法，不作关键性改变，但使用3-[(二丙基氨基) 羰基]-5-(1-吡咯烷基磺酰基)苯甲酸(XXXIX，制备例15)，获得标题化合物， C36H48N4O6S的ES(ESI+)m/z(M+H)+＝665.6；C36H48N4O6S+H1的 HRMS(FAB)计算值＝665.3372，实测值＝665.3393.

实施例595  N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-5-[(甲基氨基)磺酰基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例593的一般方法，不作关键性改变，但使用3-[(二丙基氨基) 羰基]-5-[(甲基氨基)-磺酰基]苯甲酸(XXXIX，制备例17)，获得标题化合物， C33H44N4O6S的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝625.5.

实施例596  N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-5-[(二甲基氨基)磺酰基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例593的一般方法，不作关键性改变，但使用3-[(二甲基氨基) 磺酰基]-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸(XXXIX，制备例19)，获得标题化合 物，C34H46N4O6S的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝639.5

实施例597-619

按照实施例589-592的一般方法，但以(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基) 氨基]-4-苯基-2-丁醇(VIII，实施例175)为原料并使用A栏的酰胺形成试剂 (IX)，获得B栏的取代的胺(X)。

施 实 例# A栏酰胺形成试剂 (IX)     B栏     取代的胺(X) MS数 据M+H 597  2-甲基-3-(甲基磺酰 基)丙酸 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基 -3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 449

基}-2-甲基-3-(甲基磺酰基) 丙酰胺盐酸盐 598  3-(甲基磺酰基)丙酸 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基 -3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-3-(甲基磺酰基)丙酰胺盐 酸盐   435 599  2-氨基-1，3-噻唑-4- 羧酸盐酸盐 2-氨基-N-(1S，2R)-1-苄基-2- 羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基] 丙基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺二 盐酸盐   427 600  5-(甲基磺酰基)戊酸 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基 -3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-5-(甲基磺酰基)戊酰胺盐 酸盐   463

 实  施  例# A栏酰胺形成试 剂(IX) B栏 取代的胺(X)   MS数据   M+H  601  4-苯氨基-4-氧代 丁酸 N1-(1S，2R)-1-苄基-2-羟基 -3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-N4-苯基琥珀酰胺盐酸盐   476  602 (2R)-4-氨基 -2，3，3-三甲基-4- 氧代丁酸 (3R)-N4-{(1S，2R)-1-苄基-2- 羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基] 丙基}-2，2，3-三甲基丁二酰胺 盐酸盐   442  603  3-[(二丙基氨基) 磺酰基]丙酸 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基 -3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-3-[(二丙基氨基)磺酰基] 丙酰胺盐酸盐   520  604  5-(二丙基氨 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基   498

基)-5-氧代戊酸 -3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺盐 酸盐  605  4-氧代-4-(1-哌啶 基)丁酸 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基 -3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-4-氧代-4-(1-哌啶基)丁酰 胺盐酸盐   468  606  4-(二丙基氨 基)-4-氧代丁酸 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基 -3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-N4，N4-二丙基琥珀酰胺盐 酸盐   484  607  5-氧代-5-(1-哌啶 基)戊酸 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基 -3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-5-氧代-5-(1-哌啶基)戊酰 胺盐酸盐   482

 实  施  例# A栏酰胺形成试     剂(IX) B栏取代的胺(X)   MS数据   M+H  608  5-苯氨基-5-氧代 戊酸 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3- 甲氧基苄基)氨基]丙基}-N5-苯基 戊二酰胺盐酸盐   490  609  3，3-二甲基-4-氧 代-4-(1-哌啶基) 丁酸 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3- 甲氧基苄基)氨基]丙基}-3，3-二甲 基-4-氧代-4-(1-哌啶基)丁酰胺盐 酸盐   496  610  4-(异戊基磺酰 基)丁酸 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3- 甲氧基苄基)氨基]丙基}-4-(异戊 基磺酰基)丁酰胺盐酸盐   505  611  4-(二丙基氨 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-   512

基)-2，2-二甲基 -4-氧代丁酸 甲氧基苄基)氨基]丙基}-2，2-二甲 基-N4，N4-二丙基琥珀酰胺盐酸盐 612 4-[(二丙基氨基) 磺酰基]丁酸 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3[(3- 甲氧基苄基)氨基]丙基}-4-[(二丙 基氨基)磺酰基]丁酰胺盐酸盐     534 613 4-[(甲基苯氨基) 磺酰基]丁酸 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3- 甲氧基苄基)氨基]丙基}-4-[(甲 基苯氨基)磺酰基]丁酰胺盐酸盐     540

 实  施  例# A栏酰胺形成试 剂(IX) B栏 取代的胺(X)   MS数据   M+H  614 3-[(甲基苯氨基) 磺酰基]丙酸 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3- 甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-[(甲基 苯氨基)磺酰基]丙酰胺   526  615 乙酸 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3- 甲氧基苄基)氨基]丙基}乙酰胺盐 酸盐   343  616 3-(异戊基磺酰 基)丙酸 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3- 甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-(异戊 基磺酰基)丙酰胺盐酸盐   491  617 5-氧代-5-(1-哌啶 基)戊酸 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2- 羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-5- 氧代-5-(1-哌啶基)戊酰胺三氟乙 酸盐   614  618 5-氧代-5-(1-哌啶 基)戊酸 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3- 碘苄基)氨基]丙基}-5-氧代-5-(1- 哌啶基)戊酰胺三氟乙酸盐   578  619 3-[(二丙基氨基) 磺酰基]丙酸 N-(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟 基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙   652

基}-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰 胺

实施例620  N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-5-乙基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

将氰基膦酸二乙酯(0.132mL，0.870mmol)加到3-[(二丙基氨基)羰基]-5- 乙基苯甲酸(IX，制备例21，0.200g，0.720mmol)、(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧 基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇(VIII，实施例175，0.216mg，0.720mmol)和三乙 胺(0.121mL，0.870mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物中。将该混合物在 20-25℃搅拌1小时。然后减压除去二氯甲烷。残余物在乙酸乙酯和水之间 进行分配。分离有机相并用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓 缩物进行色谱(硅胶；甲醇/二氯甲烷，5/95)层析，得到标题化合物， C34H45N3O4的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝560.4；C34H45N3O4+H的HOURMS (FAB)计算值＝560.3488，实测值＝560.3487.

实施例621  N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-5-异丁基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺

按照制备例20和21的一般方法，不作关键性改变，但使用异丁基硼酸， 然后按照实施例620的一般方法，但使用5-异丁基间苯二酸(IX)，获得标题 化合物，C36H49N3O4的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝588.6；C36H49N3O4+H1的 HRMS(FAB)计算值＝588.3801，实测值＝588.3810.

实施例622  N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-5-叔丁基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺

按照制备例20和21的一般方法，不作关键性改变，但使用叔丁基硼酸， 然后按照实施例620的一般方法，但使用叔丁基邻苯二甲酸(IX)，获得标题 化合物，C36H49N3O4的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝588.5；C36H49N3O4+H1的 HRMS(FAB)计算值＝588.3801，实测值＝588.3791.

实施例623  N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-5-氰基-N3-丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例586的一般方法，不作关键性改变，但使用(2R，3S)-3-({3- 氰基-5-[(丙基氨基)羰基]苯甲酰基}氨基)-2-羟基-4-苯基丁基(3-甲氧基苄基) 氨基甲酸叔丁基酯(XXXVI)，获得标题化合物，M+H＝515.1.

实施例624-628

按照实施例587的一般方法，不作关键性改变，但使用适宜的，例如制 备例6和19的胺(VIII)和酰胺形成试剂(IX)，获得标题化合物。

实施例 取代的胺(X) M+H＝ 624 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基 苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 611.0 625 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基] 丙基}-N3，N3-二甲基-N5，N5-二丙基-1，3，5-苯三甲酰 胺 603.0 626 N1-[(1S，2R)-3-氨基-1-苄基-2-羟基丙基]-N3，N3-二丙 基-1，3，5-苯三甲酰胺 455.1 627 N1-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙 基]-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 525-6 628 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基] 丙基}-N3-丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 533.1

实施例629  N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-3-[丁酰基(丙基)氨基-5-甲基苯甲酰胺(X)

按照实施例570的方法，不作关键性改变，将氰基膦酸二乙酯(0.0760mL， 0.550mmol)加到3-[丁酰基(丙基)氨基]-5-甲基苯甲酸(IX，0.120g，0.460 mmol)、(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇(VIII，0.137g， 0.460mmol)和三乙胺(0.0760mL，0.550mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物 中。将该混合物在20-25℃搅拌1小时。然后减压除去二氯甲烷。残余物在 乙酸乙酯和水之间进行分配。分离有机层并用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。浓缩物进行色谱(硅胶；甲醇/二氯甲烷，5/95)层析，得到标题化 合物，NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.09，4.15，3.80，3.79，3.60，3.02，2.84，2.36， 1.94，1.56，1.49，0.87和0.81；C33H43N3O4的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝546.3； C33H43N3O4+H的HRMS(FAB)计算值＝546.3331，实测值＝546.3331.

实施例630  N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-1-丙基-1H-吲哚-6-甲酰胺(X)

按照实施例539的一般方法，不作关键性改变，获得标题化合物，IR(漫 反射)3330，3314，2960，2952，2931，2873，1621，1599，1525，1499，1467，1353， 1283，1253和786cm-1.

实施例631 N-(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基] 丙基}-1-丙基-1H-吲哚-6-甲酰胺(X)

按照实施例539的一般方法，不作关键性改变，获得标题化合物，IR(漫 反射)3289，1627，1621，1595，1531，1525，1520，1507，1466，1458，1450，1349， 1317，1252和1117cm-1.

实施例633-708

按照反应路线A以及制备例1-13、实施例1-13、321-48-579、597-622 和624-631的一般方法，不作关键性改变，但使用适宜的试剂，获得实施例 633-708的取代胺(X)。

实施例 取代胺(X) MH+＝ 633 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3，4-二甲基苄基)氨 基]-2-羟基丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 580 634 N1-[(1S，2R)-3-[(3-氨基苄基)氨基]-1-(3，5-二氟苄 基)-2-羟基丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 567 635 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨 基]丙基}辛酰胺 559 636 N3-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({1-甲基 -1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N5，N5-二丙 基-3，5-吡啶二甲酰胺 635 637 N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({1-甲基 -1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基-5-甲基 -N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 648 63 8 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1R，2S)-2- 羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺 594 639 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(1R)-2，3-二氢-1H- 茚-1-基氨基]-2-羟基丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间 苯二甲酰胺 578

 640 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨 基]丙基}-3-甲基苯甲酰胺 551  641 N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(1H-异吲哚 -3-基氨基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 577  642 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基 -3-{[(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基]氨基}丙 基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 600

实施例 取代的胺(X) MH+＝ 643 N1，N1-二烯丙基-5-氯-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄 基)-2-羟基-3-[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]丙基}间苯 二甲酰胺 597 644 5-氯-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1-甲 基-1-苯基乙基)氨基]丙基}-N3，N3-二(2-甲氧基乙基) 间苯二甲酰胺 633 645 N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1-苯基环戊 基)氨基]丙基}-N5，N5-二丙基-3，5-吡啶二甲酰胺 593 646 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨 基]-2-羟基丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 580 647 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[3-(二甲基氨基)苄 基]氨基}-2-羟基丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二 甲酰胺 595 648 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4，5-二甲基-2-呋 喃基)甲基]氨基}-2-羟基丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基 间苯二甲酰胺 570 649 N1-(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1-苯基环戊 基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 606 650 N1-[(1S，2R)-3-(环丙基氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基 丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 502

  651   N1-[(1S，2R)-3-[(环丙基甲基)氨基]-1-(3，5-二氟苄   基)-2-羟基丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺   516   652   N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)   氨基]丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺   630   653   N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2-呋喃基甲基)氨   基]-2-羟基丙基}-N5，N5-二丙基-3，5-吡啶二甲酰胺   529

 实施例 取代的胺(X) MH+＝  654 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(四氢-2-呋 喃基甲基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲 酰胺 546  655 N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1-苯基环丙 基)氨基]丙基}-N5，N5-二丙基-3，5-吡啶二甲酰胺 565  656 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(2-氧代-3- 氮杂环庚烷(azepanyl))氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二 丙基间苯二甲酰胺 573  657 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲基-2-呋 喃基)甲基]氨基)丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二 甲酰胺 556  658 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(2S)-四氢 -2-呋喃基甲基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间 苯二甲酰胺 546  659 5-氯-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1-甲 基-1-苯基乙基)氨基]丙基}-N3，N3-二(2-丙炔基)间苯 二甲酰胺 593  660 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-异丙烯基 苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 592  661 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(2-丙氧基乙 基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 548

 662 N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-(己基氨基)-2-羟基丙 基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 546  663 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨 基}丙基}-4-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基) 苯甲酰胺 633  664 4-({[(2R，3S)-4-(3，5-二氟苯基)-3-({3-[(二丙基氨基) 羰基]-5-甲基苯甲酰基}氨基)-2-羟基丁基]氨基}甲 基)苯甲酸甲酯 610

实施例 取代的胺(X) MH+＝ 665 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(2-甲氧基乙 基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 520 666 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(5-异_唑基 甲基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 543 667 (1R，2R)-N1-{(1 S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3- 碘苄基)氨基]丙基}-N2，N2-二丙基-1，2-环丙烷二甲酰 胺 628 668 N3-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(2S)-四氢 -2-呋喃基甲基]氨基}丙基)-N5，N5-二丙基-3，5-吡啶二 甲酰胺 533 669 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(2-甲氧基苄 基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 582 670 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-异丙基苄 基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 594 671 4-(丁酰基氨基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基 -3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}苯甲酰胺 622 672 N1-[(1S，2R)-3-[(3-氨基-3-氧代丙基)氨基]-1-(3，5-二 氟苄基)-2-羟基丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲 酰胺 533

 673 N3-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙 基]-N5，N5-二丙基-3，5-吡啶二甲酰胺1-氧化物 555  674 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基) 氨基丙基]]]]-5-乙炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 688  675 N1-(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(7-氧杂双环 [2.2.1]庚-2-基甲基)氨基]丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基 间苯二甲酰胺 572

实施例 取代的胺(X) MH+＝ 676 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙炔基苄基)氨 基]-2-羟基丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 576 677 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(2-甲基 -1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙 基间苯二甲酰胺 573 678 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(2-乙基-1，3-噻唑 -5-基)甲基]氨基}-2-羟基丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基 间苯二甲酰胺 587 679 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(3R)-2-氧 代氮杂环庚烷]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯 二甲酰胺 573 680 N1-[(1S，2R)-3-(环丁烷氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基 丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 516 681 N1-[(1S，2R)-3-(丁基氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙 基]-5-乙炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 528 682 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨 基]-2-羟基丙基}-5-乙炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 590 683 N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-(5-己炔基氨基)-2-羟 基丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 542

 684 N3-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(5-甲基-2- 呋喃基)甲基]氨基}丙基)-N5，N5-二丙基-3，5-吡啶二 甲酰胺 543  685 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1-甲基-1- 苯基乙基)氨基]]丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺 532  686 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(2-呋喃基)-1-甲 基乙基]氨基}-2-羟基丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间 苯二甲酰胺 570  687  N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(3-异丁 基-5-异_唑基)甲基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙 基间苯二甲酰胺 599

实施例 取代的胺(X) MH+＝ 688 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(2-异丁基 -1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙 基间苯二甲酰胺 615 689 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨 基]-2-羟基丙基}-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺 554 690 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{(2-苯基乙基)氨基}丙 基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 516 691 N1-((1S，2R)-1-苄基-3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}-2- 羟基丙基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 551 692 N1-((1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(2-氧代-1-吡咯烷 基)丙基]氨基}丙基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 537 693 N1-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(环己基甲基)氨基]-2-羟基丙 基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 508 694 N1-[(1S，2R)-1-苄基-3-(环丙基氨基)-2-羟基丙 基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 452

 695 N1-(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(2-氧代-3-氮杂环庚烷) 氨基]丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 523  696 N-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙 基]-3-(丁基磺酰基)苯甲酰胺 531  697 N1-[(1S，2R)-1-苄基-3-({2-[(2-乙基己基)氧]乙基}氨 基)-2-羟基丙基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 568  698 N1-((1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[(1S，2R)-2-羟基-2，3- 二氢-1H-茚-1-基]氨基}丙基)-N3，N3-二丙基间苯二甲 酰胺 544  699 N1-((1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[1-(4-羟基苯基)乙基] 氨基}丙基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 532

实施例 取代的胺(X) MH+＝ 700 N1-[(1S，2R)-1-苄基-3-(环庚基氨基)-2-羟基丙 基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 508 701 N1-{(1S，2R)-1-苄基-3-[([1，1′-联苯基]-2-基甲基)氨 基]-2-羟基丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 578 702 N1-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(2-氟苄基)氨基]-2-羟基丙 基}-N3，N3-二异丙基间苯二甲酰胺 520 703 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄 基)氨基]丙基}-3-(二甲基氨基)苯甲酰胺 484 704 N-(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄 基)氨基]丙基}-1-萘甲酰胺 491 705 N1-[(1S，2R)-1-苄基-3-({2-[({5-[(二甲基氨基)甲 基]-2-呋喃基}甲基)硫基]乙基}氨基)-2-羟基丙 基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 609 706 N1-[(1S，2R)-1-苄基-3-({2-[(2-氯-6-氟苄基)硫基 (sulfanyl)]乙基}氨基)-2-羟基丙基]-N3，N3-二丙基间 615

苯二甲酰胺 707 N1-[(1S，2R)-3-[([1，1′-联苯基]-4-基甲基)氨基]-1-(3，5- 二氟苄基)-2-羟基丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二 甲酰胺 628 708 N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(1-萘基氨基) 丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 588

实施例709-737

按照反应路线D和实施例165-169的一般方法，不作关键性改变，但使 用适宜试剂，获得实施例709-737的取代胺(X)。

实施例 取代的胺(X) MH+ 709 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1H-咪唑-5- 基甲基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 542 710 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(2-苯基 -1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙 基间苯二甲酰胺 618 711 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1-甲基 -1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙 基间苯二甲酰胺 556 712 N1-[(1S，2R)-3-{[(2-丁基)-4-氯-1H-咪唑-5-基]甲基} 氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙基]-5-甲基-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺 633 713 N1-[(1S，2R)-3-{[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)甲 基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙基]-5-甲基 -N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 633 714 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1-甲基 -1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺 606 715 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(2-羟基-1- 萘基)甲基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二 618

甲酰胺 716 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4-氧代 -4H-chouromen-3-基)甲基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺 620 717 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1，5-二甲基-3-氧 代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-2-羟 基丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 662 718 N1-[(1S，2R)-3-({[5-氰基-6-(甲硫基 (methylsulfanyl))-2-吡啶基]甲基}氨基)-1-(3，5-二氟 苄基)-2-羟基丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 624 719 [5-({[(2R，3S)-4-(3，5-二氟苯基)-3-({3-[(二丙基氨基) 羰基]-5-甲基苯甲酰基}氨基)-2-羟基丁基]氨基}甲 基)-2-呋喃基]甲基乙酸酯 614

 实施例 取代的胺(X) MH+  720 N1-[(1S，2R)-3-[(1-苯并呋喃-3-基甲基)氨基]-1-(3，5- 二氟苄基)-2-羟基丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二 甲酰胺 592  721 4-({[(2R，3S)-4-(3，5-二氟苯基)-3-({3-[(二丙基氨基) 羰基]-5-甲基苯甲酰基}氨基)-2-羟基丁基]氨基}甲 基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯 613  722 N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({[1-(苯基磺 酰基)-1H-吡咯-2-基]甲基}氨基)丙基]-5-甲基-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺 681  723 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({[1-甲基 -1H-吡咯-2-基]甲基}氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙 基间苯二甲酰胺 555  724 N1-[(1S，2R)-3-{[(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氨 基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙基]-5-甲基-N3，N3-二 591

丙基间苯二甲酰胺  725 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(3，5-二甲基-1-苯 基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-2-羟基丙基)-5-甲基 -N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 646  726 N1-[(1S，2R)-3-{[(5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基) 甲基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙基]-5-甲基 -N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 667  727 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-苯基-1H- 吡唑-4-基)甲基]氨基)丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间 苯二甲酰胺 618  728 N1-[(1S，2R)-3-{[(5-氯-2-噻吩基)甲基]氨基}-1-(3，5- 二氟苄基)-2-羟基丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二 甲酰胺 593  729 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(3-苯氧基 -2-噻吩基)甲基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间 苯二甲酰胺 650

 实施例 取代的胺(X) MH+  730 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-喹啉基甲 基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 603  731 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(2-喹啉基甲 基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 603  732 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1-甲基 -1H-吲哚-2-基)甲基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙 基间苯二甲酰胺 605  733 N1-[(1S，2R)-3-{[(1-苄基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨 基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙基]-5-甲基-N3，N3-二 丙基间苯二甲酰胺 681  734 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1-甲基 605

-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙 基间苯二甲酰胺 735 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[({1-[(4-甲基 苯基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基}甲基)氨基]丙基}-5-甲 基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 745 736 N1-[(1S，2R)-3-{[(2-丁基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨 基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙基]-5-甲基-N3，N3-二 丙基间苯二甲酰胺 598 737 3-({[(2R，3S)-4-(3，5-二氟苯基)-3-({3-[(二丙基氨基) 羰基]-5-甲基苯甲酰基}氨基)-2-羟基丁基]氨基}甲 基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 649

实施例738 3-[({1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}氨 基]羰基]-5-[丁基(丁酰基)氨基]苄基二乙基磷酸酯(X)

按照反应路线L和实施例620的一般方法，不作关键性改变，获得标 题化合物，HRMS(FAB)＝712.3749.

实施例739  N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-5-(氰基甲基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

步骤1.1，3，5-苯三甲酸二乙酯(5.2g)和硼烷甲基硫化物复合物(6.1g)的 混合物在THF(150mL)中于20-25℃搅拌过夜。将该混合物用甲醇处理，浓 缩至干并进行色谱(硅胶)层析，得到5-(羟基甲基)间苯二酸二乙酯。将5-(羟 基甲基)间苯二酸二乙酯(3.4g)在乙醇和水中用氢氧化锂单水合物(0.57g)于 20-25℃水解3.5小时，此时减压除去溶剂。加入水(100mL)并将其用浓盐酸 酸化至pH＝4。该混合物用乙酸乙酯萃取并经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到 3-(乙氧基羰基)-5-(羟基甲基)苯甲酸，高分辨率MS MH+＝225.0769。将3-(乙 氧基羰基)-5(羟基甲基)苯甲酸(2.3g)、EDC(3.0g)、1-HOBT(2.1g)、二异丙 基乙基胺(2.7mL)、二丙基胺(2.8mL)和DMF(50mL)在20-25℃搅拌过夜。 然后将该混合物在乙酸乙酯、水和盐水之间进行分配。分离有机相并经硫酸 镁干燥，过滤并浓缩。进行色谱(硅胶)层析，得到3-[(二丙基氨基)羰基]-5-(羟 基甲基)苯甲酸乙酯，NMR(CDCl3)δ 0.77，1.0，1.4，1.6，1.7，3.2，3.5，4.4，4.8， 7.6，8.0和8.1.

步骤2.将3-[(二丙基氨基)羰基]-5(羟基甲基)苯甲酸乙酯(1.5g)和三溴 化磷(0.95mL)的混合物在二氯甲烷(10mL)中搅拌并在50℃加热4小时，然 后冷却并在二氯甲烷和水之间进行分配。分离有机相并用碳酸氢钠水溶液洗 涤，然后经硫酸镁干燥并浓缩至干，得到3-(溴甲基)-5-[(二丙基氨基)羰基] 苯甲酸乙酯，高分辨率MS MH+＝370.1020。将3-(溴甲基)-5-[(二丙基氨基) 羰基]苯甲酸乙酯(1.4g)和氰化钠(0.2g)在无水DMSO(25mL)中于20-25℃搅 拌3.5小时，然后将该混合物乙酸乙酯、水和盐水之间进行分配。分离有机 层并经硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得到3-(氰基甲基)-5-[(二丙基氨基)羰基] 苯甲酸乙酯。将3-(氰基甲基)-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸乙酯(0.6g)用氢氧 化锂单水合物(0.1g)在乙醇和水中于20-25℃水解过夜，然后加到水(50mL) 中。使用浓盐酸将pH调至4并将该混合物在乙酸乙酯、水和盐水之间进行 分配。分离有机相并经硫酸镁干燥并减压浓缩至干，得到3-(氰基甲基)-5-[(二 丙基氨基)羰基]苯甲酸，MS M+H＝287.2.

步骤3.将3-(氰基甲基)-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸(IX，0.13g)、 (2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇(VIII，0.14g)、 HATU(0.17g)和二氯甲烷(10mL)在40℃搅拌过夜。冷却后，该混合物用水 洗涤并分离有机相，经硫酸镁干燥并减压浓缩至干，进行色谱(硅胶)层析， 得到标题化合物，M+H＝571.2

实施例740  N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-5-(羟基甲基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照反应路线P和实施例739的一般方法，不作关键性改变，但使用 3-[(二丙基氨基)羰基]-5-(羟基甲基)苯甲酸(IX)和(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧 基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇(VIII)，获得标题化合物，HRMS(FAB)＝ 615.3571.

实施例741  N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-5-乙炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

步骤1：将3-溴-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸甲酯(XXI，200mg，0.58 mmol)、PdCl2(Ph3P)2(16mg，0.03mol％)和碘化铜(I)(6mg，0.05mol％)在三 乙胺(1.2mL)中的混合物加热至回流。加入(三甲基甲硅烷基)乙炔(100微升， 0.7mmol)并将该混合物搅拌3小时，冷却至20-25℃，用水(20mL)稀释并用 氯仿萃取(3×15mL)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤(20mL)，经硫酸钠干 燥并减压浓缩，得到3-[(二丙基氨基)羰基]-5-乙炔基苯甲酸甲酯(XXXII， 185.5mg)，NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.95，7.75，7.43，3.74，3.25，2.95，1.49， 1.34，0.79，0.56和0.06.

步骤2：往搅拌的保护的3-[(二丙基氨基)羰基]-5-乙炔基苯甲酸甲酯 (XXXII，步骤1，185.3mg，0.49mmol)在甲醇(2.5mL)中的混合物中加入氢氧 化钾(2.9mL 1M水的混合物，2.9mmol)混合物。将反应混合物搅拌4小时， 用氯仿稀释(40mL)，分离两相并将有机相减压浓缩，得到3-[(二丙基氨基) 羰基]-5-乙炔基苯甲酸，NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.22，8.05，7.71，3.48，3.17， 3.16，1.71，1.55，1.00和0.78.

步骤3：往搅拌的3-[(二丙基氨基)羰基]-5-乙炔基苯甲酸(70mg，0.24 mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物中加入(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基) 氨基]-4-苯基-2-丁醇二盐酸盐(VIII，81mg，0.24mmol，HOBt(36mg，0.26 mmol)和二异丙基乙基胺(170微升，0.96mmol)。往该反应混合物中加入 EDC(51mg，0.26mmol)并将反应混合物搅拌过夜。该反应混合物用乙酸乙酯 (30mL)稀释，用水(3×50mL)、盐酸(1N，30mL)、饱和碳酸氢钠(30mL)、 盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。经快速色谱纯化(二氧化硅，乙 酸乙酯-甲醇/氯仿，1/10)，得到标题化合物，IR(KBr)：3276，2956，2921，1610， 1450和1264cm-1；ESI-MS(m/z)[M+H]+＝556.

实施例742  N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙 基}-N3，N3-二丙基-5-丙-1-炔基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例741的一般方法，不作关键性改变，但使用丙炔代替(三甲 基甲硅烷基)乙炔并使用(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-碘苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇二 盐酸盐(VIII)代替(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇二盐 酸盐(VIII)，获得标题化合物，IR(ATR)：3305，2930，2872，1613和1537cm-1； ESI-MS(m/z)[M+H]+＝666.

实施例743 N1-((1S，2R)-1-苄基-2羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙 基)-5-乙炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

步骤1：将(1S)-1-[(2S)-环氧乙烷基]-2苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V, 2.3g，8.7mmol)和3-(三氟甲基)苄基胺(VI，1.9mL，13.1mmol)在2-丙醇(70 mL)中的混合物加热回流4小时。将反应混合物冷却至20-25℃并减压浓缩， 得到固体的(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基氨基甲 酸叔丁基酯(VII，3.1g)，ESI-MS(m/z)[M+H]+＝439.

步骤2：将(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基氨基 甲酸叔丁基酯(VII，步骤1，2.5g，5.7mmol)和盐酸(29mL，4.0M的二_烷混 合液，114mmol)的混合物在20-25℃搅拌。形成沉淀并过滤收集，用乙醚洗 涤并减压干燥，得到(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}-2- 丁醇二盐酸盐(VIII，2.13g)，ESI-MS(m/z)[M+H]+＝339.

步骤3：将3-[(二丙基氨基)羰基]-5-乙炔基苯甲酸(IX，231mg，0.8 mmol)、(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-丁醇二盐酸盐 (VIII，步骤2，493.5mg，1.2mmol)、HOBt(162mg，1.2mmol)和二异丙基乙基 胺(832微升，4.8mmol)的混合物在二氯甲烷(4mL)中搅拌15分钟。加入 EDC(206mg，1.2mmol)并将该反应混合物搅拌过夜。反应混合物用水稀释并 用二氯甲烷萃取(3×25mL)。有机相用盐酸(1N，25mL)、饱和碳酸氢钠(25 mL)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。经快速色谱纯化(二氧化硅，100％ 乙酸乙酯-甲醇/氯仿，1/9)，得到标题化合物，IR(ATR)：3302，2963，2932和 1615cm-1；MS(m/z)[M+H]+＝549.

实施例744 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-5-乙 炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例744的一般方法，不作关键性改变，但使用3-碘苄基胺盐 酸盐(VI)，获得标题化合物，IR(ATR)：3295，2960，2927和1616cm-1， APCI-MS(m/z)[M+H]+＝652.

实施例745 N1-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(3-氟苄基)氨基]-2-羟基丙基}-5-乙 炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例744的一般方法，不作关键性改变，但使用3-氟苄基胺(VI)， 获得标题化合物，IR(ATR)：3217，2961，2918和1615cm-1；APCI-MS(m/z)[M +H]+＝544.

实施例746  N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-N3，N3-二丙基-5-(8-喹啉基)间苯二甲酰胺(X)

步骤1：将甲基-3-溴-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸酯(X1VIII，200mg， 0.58mmol)、8-喹啉硼酸(200.6mg，1.2mmol)、碳酸钠(870微升，2M水的 混合物，1.74mmol)在甲苯(6mL)中的混合物减压脱气15分钟并用氩气吹 扫。加入四(三苯基膦)钯(139mg，0.12mmol)并将该反应混合物减压脱气15 分钟并用氩气吹扫。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却至20-25℃并用 氯仿稀释。分离有机相并用水(3×50mL)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压 浓缩。经快速色谱纯化(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷，1.3/1)得到3-[(二丙基氨基) 羰基]-5-(8-喹啉基)苯甲酸甲酯(XLIX，176mg)，NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.91，8.42，8.21，8.09，7.95，7.86，7.77，7.64，3.94，3.49，3.34，1.64，0.99和0.84.

步骤2：往3-[(二丙基氨基)羰基]-5-(8-喹啉基)苯甲酸甲酯(XLIX，步骤 1，175.5mg，0.45mmol)在甲醇(2mL)中的混合物中加入氢氧化锂(32.3mg， 1.4mmol)和水(500微升)。搅拌过夜后，将反应混合物在乙酸乙酯(10mL) 和水(10mL)之间进行分配。分离水相并用盐酸(1N)酸化，用氯仿萃取(3×40 mL)。有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并减压浓缩，得到3-[(二丙基氨基) 羰基]-5-(8-喹啉基)苯甲酸(IX-L，130mg)，NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.84， 8.39，8.35，8.05，7.96，7.90，7.87，7.79，7.68，3.50，3.37，1.76-1.61，0.99和0.84.

步骤3：将3-[(二丙基氨基)羰基]-5-(8-喹啉基)苯甲酸(IX-L，步骤2，130 mg，0.35mmol)、(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇二盐 酸盐(VIII，117mg，0.35mmol)、HOBt(70mg，0.52mmol)和二异丙基乙基胺 (241微升，1.4mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物搅拌15分钟。加入 EDC(89mg，0.52mmol)并将反应混合物搅拌过夜。该反应混合物用水稀释并 用二氯甲烷萃取(3×25mL)。有机相用盐酸(1N，25mL)、饱和碳酸氢钠(25 mL)、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并减压浓缩。经快速色谱纯化(二氧化硅；甲 醇/氯仿，1/9)，得到标题化合物，IR(NaCl)：3301，2916，2365和1613cm-1； APCI-MS(m/z)[M+H]+＝659.

实施例747  N3-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-4′-甲氧基-N5，N5-二丙基[1，1′-联苯基]-3，5-二甲酰胺盐酸盐(X)

步骤1：将4-甲氧基苯基硼酸(463mg，3.05mmol)、3-溴-5-[(二丙基氨基) 羰基]苯甲酸(XLVIII，1.02g，3.05mmol)和磷酸钾(1.29g，6.10mmol)在1，2-二 甲氧基乙烷(10mL)和水(5mL)中的混合物用氩气脱气15分钟。加入二(三苯 基膦)氯化钯(II)(21mg，0.03mmol)，将该反应混合物用氩气脱气，并在85℃ 加热过夜。使反应混合物冷却到20-25℃开滤过硅藻土。

滤液用是盐酸(1N)酸化至pH＝4并用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐 水洗涤并干燥(硫酸镁)。产物经快速色谱纯化(硅胶；乙酸乙酯/乙酸，99/1)， 得到5-[(二丙基氨基)羰基]-4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-3-甲酸(IX-L，667mg)， ESI-MS(m/z)[M+H]+＝356.

步骤2：将5-[(二丙基氨基)羰基]-4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-3-甲酸(IX-L， 步骤1，316mg，0.89mmol)、(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基 -2-丁醇二盐酸盐(VIII，332mg，0.89mmol)、HOBt(181mg，1.34mmol)和N- 甲基吗啉(0.37g，3.56mmol)在二氯甲烷(8mL)和二甲基甲酰胺(2mL)中的混 合物在20-25℃搅拌15分钟。加入EDC(257mg，1.34mmol)并将该反应混 合物搅拌4.5小时。将反应混合物在二氯甲烷和水之间进行分配。有机相用 盐酸(1N)、水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。将浓缩物溶于最少量的甲 醇中，用盐酸(3mL，1.0M的乙醚混合液，3mmol)处理并搅拌10分钟。加入 另外的乙醚沉淀其余的产物。过滤收集沉淀并在真空烤箱中于50℃干燥， 得到标题化合物，mp＝205-209℃；IR(ATR)：2964和1649cm-1，APCI-MS (m/z)[M+H]+＝638。

实施例748 N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨 基]丙基}-N5，N5-二丙基[1，1′-联苯基]-3，5-二甲酰胺盐酸盐(X)

步骤1：将(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁 基酯(V，500mg，1.67mmol)和3-甲氧基苄基胺(VI，0.34g，2.51mmol)在2-丙 醇(3mL)中的混合物在回流下加热过夜，使之冷却到20-25℃并减压浓缩。 使残余物在乙酸乙酯/己烷中结晶并过滤收集，得到固体为(1S，2R)-1-(3，5-二 氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯(VII，575mg)： ESI-MS(m/z)：437[M+H]+。

步骤2：将(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基 氨基甲酸叔丁基酯(VII，步骤1，535mg，1.23mmol)在甲醇(2mL)中的混合物 用盐酸(3.2mL，1.0M的乙醚混合液，3.2mmol)处理并在20-25℃搅拌30分 钟。加入乙醚直至沉淀形成。过滤收集的沉淀为(2R，3S)-3-氨基-4(3，5-二氟苯 基)-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇二盐酸盐(VIII)。

步骤3：将5-[(二丙基氨基)羰基][1，1′-联苯基]-3-甲酸(IX，188mg，0.56 mmol)、(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇二盐 酸盐(VIII，步骤2，230mg，0.56mmol)、HOBt(114mg，0.84mmol)和N-甲基 吗啉(0.23g，2.24mmol)在二氯甲烷(6mL)和二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物 于20-25℃搅拌15分钟。加入EDC(161mg，0.84mmol)并将该反应混合物在 20-25℃搅拌过夜。该反应混合物用水、1N盐酸、水和盐水洗涤，干燥(硫 酸钠)并减压浓缩，得到标题化合物，mp 230-233℃；IR(ATR)：2965，1651， 1596和1267cm-1；ESI-MS(m/z)[M+H]+＝644.

实施例749  N3-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-N5，N5-二丙基[1，1′-联苯基]-3，5-二甲酰胺盐酸盐(X)

按照实施例748的一般方法，不作关键性改变，但使用(2R，3S)-3-氨基 -1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2丁醇二盐酸盐(VIII)代替(2R，3S)-3-氨基 -4-(3，5-二氟苯基)1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇二盐酸盐(VIII)，获得标题 化合物，mp＝214-219℃；IR(KBr)：3227，2961，1632和1605cm-1；ESI-MS (m/z)[M+H]+＝608.

实施例750  N3-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-4′-[(二甲基氨基)磺酰基]-N5，N5-二丙基-1，1′-联苯基-3，5-二甲酰胺(X)

步骤1：在烧瓶中装入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯1∶1复合物 (37mg，0.05mmol)、乙酸钾(492mg，4.5mmol)和二(pinacolato)二硼(408mg， 1.6mmol)并减压脱气15分钟，再用氩气吹扫。往该混合物中加入3-溴-5-[(二 丙基氨基)羰基]苯甲酸甲酯(XXI，500mg，1.5mmol)在无水二甲基亚砜(9mL) 中的溶液并将该反应混合物在80℃搅拌4小时。使反应混合物冷却到 20-25℃，用甲苯(50mL)稀释，用水(3×150mL)、盐水洗涤，干燥(硫酸镁) 并减压浓缩，得到3-[(二丙基氨基)羰基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂 环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯，ESI-MS(m/z)[M+H]+＝390.

步骤2：将3-[(二丙基氨基)羰基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环 戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(步骤1，534mg，1.4mmol)、4-溴苯二甲基-磺酰胺(363 mg，1.4mmol)和碳酸钠(2mL，2M的水混合物，4.1mmol)在甲苯(10mL)中 的混合物减压脱气15分钟，然后用氩气吹扫。加入四(三苯基膦)钯(40mg， 0.025mmol)并将该反应混合物减压脱气15分钟，然后用氩气吹扫。将该反 应混合物在回流下加热4小时，冷却至20-25℃，过滤硅藻土和硫酸钠短柱， 将滤液减压浓缩。经快速色谱纯化(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷，1/1)，得到 4′-[(二甲基氨基)磺酰基]-5-[(二丙基氨基)羰基][1，1′-联苯基]-3-甲酸甲酯 (XXXVIII)，ESI-MS(m/z)[M+H]+＝447.

步骤3：将4′-[(二甲基氨基)磺酰基]-5-[(二丙基氨基)羰基][1，1′-联苯 基]-3-甲酸甲酯(XXXVIII，步骤2，555mg，1.24mmol)在甲醇(6mL)和氢氧化 钠(2mL，6.0M的水混合物，12mmol)在20-25℃搅拌4小时。将反应混合物 在乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)之间进行分配。水相用盐酸(1N)酸化至pH＝ 4，用乙醚萃取(3×100mL)，将合并的有机相减压浓缩，得到甲基4′-[(二甲 基氨基)磺酰基]-5-[(二丙基氨基)羰基][1，1′-联苯基]-3-甲酸(IX-XXXIX)， NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.37，8.12，7.89，7.80，3.5 1，3.22，2.76，1.74，1.59， 1.02和0.79.

步骤4：将酸(IX-XXXIX，步骤3，150mg，0.35mmol)、(2R，3S)-3-氨基 -1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇二盐酸盐(VIII，129mg，0.35mmol)、 HOBt(47mg，0.35mmol)和N-甲基吗啉(122μL，1.1mmol)在二氯甲烷(4mL) 中搅拌15分钟。加入EDC(107mg，0.62mmol)并将该反应混合物搅拌过夜。 该反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取(3×25mL)。有机相用盐酸(1N，25 mL)、饱和碳酸氢钠(25mL)、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并减压浓缩。经快速 色谱纯化(二氧化硅；100％乙酸乙酯-甲醇/氯仿，1/9)，得到标题化合物， IR(ATR)：2932，2837和1593cm-1；APCI-MS(m/z)[M+H]+＝715.

实施例751  N3-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙 基}-4′-[(二甲基氨基)磺酰基]-N5，N5-二丙基-1，1′-联苯基-3，5-二甲酰胺(X)

按照实施例750的一般方法，不作关键性改变，但使用(2R，3S)-3-氨基 -1-[(3-碘苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇二盐酸盐(VIII)，获得标题化合物， IR(ATR)：3303，2930，2872和1614cm-1；APCI-MS(m/z)[M+H]+＝811.

实施例752  N1-(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-N3，N3-二丙基-5-(3-噻吩基)间苯二甲酰胺盐酸盐(X)

步骤1：往冰冷的3-氨基-5[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸甲酯(XLVIII，1.0g， 3.60mmol)在四氟硼酸氢盐水溶液(48％wt H2O溶液，12.9mmol)中的混合物 中滴加冷却的亚硝酸钠(0.25g，3.60mmol)。将该混合物搅拌10分钟后，用 乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到重 氮阳离子盐，该盐无需纯化，即可使用。NMR(500MHz，CD3OD)：δ 9.26，8.86， 8.71，4.03，3.50，3.22，1.75，1.60，1.01和0.79.

步骤2：往噻吩-3-硼酸(1.0g，7.82mmol)在甲醇中的混合物中滴加二氟 氢钾(potassium hydrogen difluoride)的浓缩水相混合物(2.01g，25.8mmol)。 将反应混合物搅拌10分钟并减压浓缩。所得固体用丙酮萃取并减压浓缩， 得到粗品，该粗品在丙酮/乙醚中重结晶，得到三氟(3-噻吩基)硼酸钾盐， ESI-MS(m/z)[M+H]+＝151.

步骤3：将三氟(3-噻吩基)硼酸钾盐(步骤2，0.69g，1.82mmol)、重氮阳 离子盐(XLVIII，步骤1，0.42g，2.19mmol)和乙酸铅(0.02g，0.09mmol)在暗 处用氩气吹扫15分钟。加入二_烷(8mL)并将该反应混合物用氩气脱气， 然后在20-25℃搅拌过夜。该反应混合物用乙醚稀释，用盐水洗涤，经硫酸 镁干燥并减压浓缩，得到3-[(二丙基氨基)羰基]-5-(3-噻吩基)苯甲酸甲酯 (XLIX)，其经快速色谱纯化(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷，1/1)，ESI-MS(m/z)[M +H]+＝346.

步骤4：将3-[(二丙基氨基)羰基]-5-(3-噻吩基)苯甲酸甲酯(XLIX，步骤 3，0.31g，0.88mmol)在THF/甲醇/氢氧化钠(3/1/1，5mL)中的混合物于40℃ 搅拌2小时。使反应物冷却到20-25℃，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将水 相酸化至pH＝4并用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，经硫酸镁干 燥并减压浓缩得到3-[(二丙基氨基)羰基]-5-(3-噻吩基)苯甲酸(IX-L)，ESI-MS (m/z)[M+H]+＝332.

步骤5：将3-[(二丙基氨基)羰基]-5-(3-噻吩基)苯甲酸(IX-L，步骤4，0.26 g，0.79mmol)、(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇二盐酸 盐(VIII，0.26g，0.71mmol)、HOBt(0.16g，1.18mmol)和三乙胺(0.44mL，3.15 mmol)在DMF(4mL)中的混合物于20-25℃搅拌10分钟。加入EDC(0.23g， 1.18mmol)并将该反应混合物搅拌4小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙 酯萃取。有机相用盐酸(1N)、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并减压浓缩。 重结晶(二氯甲烷/己烷，1/1)，得到标题化合物，mp＝199-201℃；IR(KBr)： 3278，2961，2874和2837cm-1；ESI-MS(m/z)[M+H]+＝614.

实施例753 N-{(1R，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨 基]丙基}-3-甲基-5-戊酰基苯甲酰胺(X)

步骤1：往冰冷的、搅拌的草酰氯(733mg，5.77mmol)在二氯甲烷(5mL) 中的混合物加入3滴二甲基甲酰胺。10分钟后，加入3-(甲氧基羰基)-5-甲 基苯甲酸(LXXIII，560mg，2.89mmol)。将该反应混合物搅拌1小时并减压浓 缩，得到酰氯(LXXIV)，该酰氯无需纯化，即可使用。

步骤2：往-78℃的搅拌的酰卤(LXXIV,步骤1，612mg，2.89mmol)和溴 化亚铜(I)(415mg，2.89mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物中加入丁基氯化 镁(1.44mL，2.0M的四氢呋喃混合液，2.89mmol)。使反应混合物加热到 20-25℃，通过加入饱和氯化铵进行处理并用乙醚稀释。分离有机相，用盐 水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。经快速色谱纯化(二氧化硅；己烷/ 乙酸乙酯，6.5/1)，得到3-甲基-5-戊酰基苯甲酸甲酯(LXXVI)，NMR(300MHz， CD3OD)：δ 8.43，8.05，3.96，3.01，1.77，1.55和1.22.

步骤3：将3-甲基-5-戊酰基苯甲酸甲酯(LXXVI，步骤2.133mg，0.605 mmol)在甲醇(1mL)中的混合物与四氢呋喃/甲醇/氢氧化钠(2N)(3/1/1，3mL) 一起搅拌3天。该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。分离水相并用盐 酸(1N)酸化，用二氯甲烷萃取。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩， 得到3-甲基-5-戊酰基苯甲酸(IX-LXXVII)，NMR(300 MHz，CD3OD)：δ 8.44， 8.03，3.10，2.33，1.78，1.64和1.34.

步骤4：往3-甲基-5-戊酰基苯甲酸(IX-LXXVII，112mg，0.589mmol)、 (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇二盐酸盐 (VIII，239mg，0.589mmol)、HOBt(80mg，0.589mmol)和N-甲基吗啉(250mg， 2.47mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物加入EDC(203mg，1.06mmol)。将 该反应混合物搅拌过夜并分配到乙酸乙酯和水中。该有机相用盐酸(1N)、 饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。经快速色谱纯 化(二氧化硅；二氯甲烷/甲醇，12/1)，得到标题化合物，IR(ATR)：3297，2957， 1687和1628cm-1，APCI-MS(m/z)[M+H]+＝539。

实施例754 N1-(4-羟基丁基)-N3-{(1S)-2-羟基-1-(4-羟基苄基)-3-[(3-甲 氧基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N1-丙基间苯二甲酰胺(X)

步骤1：往(2S)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-(叔丁氧羰基)氨基丙酸甲酯(1.79g， 4.65mmol)在THF/甲醇/水(1/2/1，16ml)中的混合物中加入氢氧化锂(340mg， 13.9mmol)并将该混合物在20-25℃搅拌12小时。该混合物用柠檬酸(10％) 处理。所得混合物用乙酸乙酯萃取(3×15ml)。合并的有机萃取液用水洗涤 三次，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到(2S)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(叔 丁氧羰基)氨基]丙酸，其无需纯化即可使用。往-78℃的搅拌的(2S)-3-[4-(苄 氧基)苯基]-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丙酸(10.0g，27.0mmol)在THF(200mL)中 的混合物中加入NMM(3.20mL，29.0mmol)和氯甲酸异丁基酯(3.8mL，29.0 mmol)。移走冷却浴，将反应混合物搅拌1小时后过滤。使滤液保持冷却并 用于下步反应。往冰冷的搅拌的乙醚(110mL)和氢氧化钾(40％，35mL)中的 混合物中缓慢地加入1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(8.40g，57.0mmol)。搅拌反 应混合物直至不再有气体冒出。分离有机相并缓慢地加到冰冷的、搅拌的由 步骤2得到的混合酸酐滤液中。将反应混合物搅拌1小时后，往该混合物中 吹入10分钟氮气，将所得混合物减压浓缩，用乙酸乙酯(200mL)稀释并用 水(100mL)洗涤。有机相用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤 并减压浓缩，得到重氮基酮，其无需纯化和鉴别即可使用。往冰冷的、搅拌 的该重氮基酮在乙醚(100mL)中的混合物中加入氢溴酸(48％，4mL，73 mmol)。移走冷却浴，将反应混合物搅拌30分钟并在乙醚和水之间进行分 配。将有机相分离并用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减 压浓缩，得到(1S)-1-[4-(苄氧基)苄基]-3-溴-2-氧代丙基氨基甲酸叔丁基酯 (IV)，该产物无需纯化和鉴别，即可使用。往-78℃的搅拌的(1S)-1-[4-(苄氧 基)苄基]-3-溴-2-氧代丙基氨基甲酸叔丁基酯(IV)在异丙醇/THF(2/1，150mL) 中的混合物中缓慢加入硼氢化钠(1.15g，30.0mmol)。将反应混合物搅拌30 分钟，然后加入水(30mL)。将所得混合物温热到20-25℃并在不超过30℃ 的水浴中减压浓缩。残余物粗品溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。有机相 经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到溴乙醇(bromohydrin)。往冰冷的搅拌 的溴乙醇在乙醇(150mL)和乙酸乙酯(100ml)中的混合物中加入氢氧化钾(1 N)的乙醇混合物(36mL，36mmol)。移走冷却浴，将反应混合物搅拌30分钟。 将所得混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。分离有机相并用盐水洗涤，经 硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。快速色谱纯化(二氧化硅；己烷/乙酸乙酯， 5/1)，得到(1S)-2-[4-(苄氧基)苯基]-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基 酯(V，8/1非对映体混合物)，NMR(500MHz，CDCl3)δ7.44-7.32，7.14，6.93， 5.07，4.45，3.61，3.00-2.60和1.39。

步骤2：将4-苄氧基丁酸(2.69g，13.8mmol)、丙基胺(0.82g，13.8mmol)、 HOBt(2.05g，15.2mmol)、N-甲基吗啉(1.68g，16.6mmol)和EDC(2.91g，15.2 mmol)在DMF(6mL)中的混合物于20-25℃搅拌18小时。该混合物用乙酸乙 酯(40mL)稀释并用水(10mL)、盐酸(1N，10mL)、饱和碳酸氢钠(10mL)和 盐水(10mL)洗涤。分离有机相，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到4-(苄 氧基)-N-丙基丁酰胺(2.59g)，APCI-MS(m/z)[M+H]+＝236。

步骤3：往冰冷的搅拌的4-(苄氧基)-N-丙基丁酰胺(2.59g，11.0mmol)在 THF(8mL)中的混合物中加入氢化铝锂(0.54g，14.3mmol)。将该反应混合物 在40-50℃加热5小时。将冷却的反应混合物用水(0.5mL)、氢氧化钠(2N，1.0 mL)和盐水(0.5mL)处理，然后用乙醚(30mL)稀释。滤出形成的沉淀，乙醚 相经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到N-[4-(苄氧基)丁基]-N-丙基胺(2.41 g)，APCI-MS(m/z)：222[M+H]+。

步骤4：将N-[4-(苄氧基)丁基]-N-丙基胺(2.31g，10.44mmol)、3-(乙氧基 羰基)-5-甲基苯甲酸(2.18g，10.44mmol)、HOBt(1.56g，11.49mmol)、N-甲基 吗啉(1.37mL，12.52mmol)和EDC(2.20g，11.49mmol)在DMF(12mL)中的混 合物于20-25℃搅拌18小时。该反应混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释并用水 (2×20mL)、盐酸(1N，20mL)、饱和碳酸氢钠(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经 硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。经快速色谱纯化(二氧化硅；己烷/乙酸乙酯， 1/1)，得到3-{[[4-(苄氧基)丁基](丙基)氨基]羰基}-5-甲基苯甲酸乙酯(1.79g)， NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ 7.80，7.64，7.40，7.38-7.16，4.50-4.43，4.34-4.29， 3.53-3.30，3.20-3.06，2.41-2.36，1.70-1.40，1.36-1.29，0.94-0.84和0.82-0.72； APCI-MS(m/z)[M+H]+＝412。

步骤5：往3-{[[4-(苄氧基)丁基](丙基)氨基]羰基}-5-甲基苯甲酸乙酯 (1.75g，4.25mmol)在THF/乙醇/水(1/2/1，30mL)中的混合物中加入氢氧化锂 (0.31g，12.76mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后用浓盐酸(0.5mL)酸化 至pH＝3。该反应混合物用乙酸乙酯萃取(2×30mL)，经硫酸镁干燥，过滤 并减压浓缩，得到3-{[[4-(苄氧基)丁基](丙基)氨基]羰基}-5-甲基苯甲酸(IX， 1.63g)，ESI-MS(m/z)[M+H]+＝384.

步骤6：将(1S)-2-[4-(苄氧基)苯基]-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔 丁基酯(V，1.58g，4.28mmol)和3-甲氧基苄基胺(VI，825微升，6.42mmol)在 异丙醇(45mL)中的混合物在90℃加热4小时。冷却至20-25℃后，将反应混 合物减压浓缩。经快速色谱纯化(二氧化硅；二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵，98/1/1 -95/∶4/1)，得到(1S，2R)1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基] 丙基氨基甲酸叔丁基酯(VII，1.97g)，NMR(300MHz，MeOH-d4)：δ 7.41-6.79， 5.05，4.33-3.33，3.74，3.54，3.03-2.46和1.29；ESI-MS(m/z)[M+H]+＝507。

步骤7：将(1S，2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基氨基甲酸叔丁基酯(VII，步骤6，2.34g，4.62mmol)在二_烷(10mL)中用盐 酸(12mL，4.0M的二_烷混合液，48mmol)处理2小时。过滤收集形成的沉 淀并用乙醚洗涤，并减压干燥过夜，得到(2R，3S)-3-氨基-4-[4-(苄氧基)苯 基]-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇盐酸盐(VIII)，NMR(300MHz，MeOH-d4)： δ 7.44-6.96，5.05，4.21，3.83，3.65)和3.21-2.77；ESI-MS(m/z)[M+H]+＝407。

步骤8：往冰冷的搅拌的3-{[[4-(苄氧基)丁基](丙基)氨基]羰基}-5-甲基 苯甲酸(IX，310mg，0.809mmol)、(2R，3S)-3-氨基-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-[(3- 甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇盐酸盐(VIII，359mg，0.809mmol)和溴代三吡咯烷 基膦六氟磷酸盐(415mg，0.890mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物滴加二 异丙基乙基胺(285微升，1.62mmol)。将所得混合物在0℃搅拌30分钟，然 后加热至20-25℃。4小时后，将反应物减压浓缩并在乙酸乙酯和水之间进 行分配。分离水相并用乙酸乙酯萃取(3×15mL)，合并的有机相经硫酸镁干 燥并减压浓缩。浓缩物经快速色谱纯化(二氧化硅；二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵 96/3/0.5)，得到N1-{(1S，2R)-1-[4(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨 基]丙基}-N3-[4-(苄氧基)丁基]-5-甲基-N3-丙基间苯二甲酰胺(X)，NMR(300 MHz，丙酮-d6)：δ 7.99-6.74)，5.01 4.51-4.29，4.36，4.01，3.80，3.55-3.16， 2.98-2.82，2.65-2.62，2.36，1.85-1.29，1.01和0.68；ESI-MS(m/z)[M+H]+＝ 772。

步骤9.将N1-{(1S，2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨 基]丙基}-N3-[4-(苄氧基)丁基]-5-甲基-N3-丙基间苯二甲酰胺(X，100mg， 0.130mmol)和披钯碳(10％，100mg)在无水冰醋酸(5mL)中的混合物在35psi 的氢气氛下振摇5小时。将所得混合物滤过硅藻土并用甲醇洗涤。将合并的 滤液减压浓缩。浓缩物经快速色谱纯化(二氧化硅；二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵 97/3/0.05-93/7/0.05的梯度)，得到标题化合物：NMR(300 MHz，CD3OD)：δ 7.55-6.64，4.19，3.99-3.72，3.63-3.36，3.21-3.09，2.79-2.69，2.39，1.90-1.40，1.29 和1.02-0.6；ESI-MS(m/z)[M+H]+＝592。

实施例755 N1-{(1S，2R)-2-羟基-1-(4-羟基苄基)-3-[(3-甲氧基苄基)氨基] 丙基}-N3-(3-羟基丙基)-5-甲基-N3-丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例754的一般方法，不作关键性改变，但使用3-{[[3-(苄氧基) 丙基](丙基)氨基]羰基}-5-甲基苯甲酸(IX)代替3-[[4-(苄氧基)丁基](丙基)氨 基]羰基}-5-甲基苯甲酸(IX)，获得标题化合物，ESI-MS(m/z)[M+H]+＝578。

实施例756 N1-{(1S，2R)-2-羟基-1-(4-羟基苄基)-3-[(3-甲氧基苄基)氨基] 丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

步骤1.往搅拌的3-[(二丙基氨基)羰基]-5-甲基苯甲酸(IX，150mg，0.570 mmol)、(2R，3S)-3-氨基-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇盐 酸盐(VIII，274mg，0.571mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(400微升，2.28mmol) 和HOBt(116mg，0.857mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中加入 EDC(165mg，0.857mmol)。将所得混合物在20-25℃搅拌16小时。将反应 混合物在二氯甲烷和水之间进行分配。分离水相并用二氯甲烷萃取(3×15 mL)。将合并的有机相用水洗涤，干燥(硫酸镁)并减压浓缩。经快速色谱纯 化(二氧化硅；二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵，97/3/0.05)，得到N1-(1S，2R)-1-[4-(苄 氧基)苄基]-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯 二甲酰胺，ESI-MS(m/z)[M+H]+＝652。

步骤2.将N1-{(1S，2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨 基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(140mg，0.215mmol)和披钯碳 (10％，140mg)在无水冰醋酸(5mL)中的混合物在35psi的氢气氛下振摇5小 时。将所得混合物滤过硅藻土并用甲醇洗涤。减压浓缩合并的滤液。浓缩物 经快速色谱纯化(二氧化硅；二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵，梯度为97/3/0.05- 93/7/0.05)，得到标题化合物，IR(KBr)2962，2931，1611，1594和1263cm-1； ESI-MS(m/z)[M+H]+＝562。

实施例757 N1-((1S，2R)-1-苄基-3-{[3-(2，4-二甲基苯基)丙基]氨基}-2- 羟基丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

步骤1：将搅拌的(1S)-1-[(2S)-环氧乙烷基]-2苯基乙基氨基甲酸叔丁基 酯(V，247mg，0.939mmol)、碳酸钠(299mg，2.82mmol)和3-(2，4-二甲基苯基) 丙基胺(VI，628mg，2.82mmol)的混合物在回流下加热过夜。使反应混合物冷 却至20-25℃并减压浓缩。经快速色谱纯化(二氧化硅；二氯甲烷/甲醇/氢氧 化铵，98/2/1)，得到(1S，2R)-1-苄基-3-{[3-(2，4-二甲基苯基)丙基]氨基}-2-羟基 丙基氨基甲酸叔丁基酯(VII)，NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.22-7.16，3.81，3.18， 2.77，2.54，2.15，2.13，1.89和1.23。

步骤2：往搅拌的(1S，2R)-1-苄基-3-{[3-(2，4-二甲基苯基)丙基]氨基}-2- 羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯(VII，180mg，0.423mmol)在二_烷(2mL)中的 混合物中加入盐酸(0.32mL，在4N二_烷中的混合物，1.27mmol)。将该反 应混合物搅拌过夜并减压浓缩，得到(2R，3S)-3-氨基-1-{[3-(2，4-二甲基苯基) 丙基]氨基}-4-苯基-2-丁醇盐酸盐(VIII)，NMR(300 MHz，CDCl3)：8 7.14，3.73， 2.70，2.32和1.86。

步骤3：往搅拌的(2R，3S)-3-氨基-1-{[3-(2，4-二甲基苯基)丙基]氨基}-4- 苯基-2-丁醇盐酸盐(VIII，163mg，0.411mmol)、3-[(二丙基氨基)羰基]-5-甲基 苯甲酸(IX，108mg，0.411mmol)、HOBt(55mg，0.411mmol)和N-甲基吗啉 (133mg，1.32mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中加入EDC(142mg，0.740 mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机 相用盐酸(1N)、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。 经快速色谱纯化(二氧化硅；二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵，95/5/1)，得到标题化 合物，IR(ATR)：3299，2930和1614cm-1；APCI-MS(m/z)[M+H]+＝572。

实施例758 N1-((1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(4-甲基苯基)丙基]氨基} 丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺盐酸盐(X)

按照实施例757的一般方法，不作关键性改变，但使用3-(4-甲基苯基) 丙基胺代替3-(2，4-二甲基苯基)丙基胺，获得标题化合物，IR(ATR)：3282， 2929和1594cm-1；APCI-MS(m/z)[M+H]+＝558。

实施例759 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基丙基]-5- 甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-1-[(2S)- 环氧乙烷基]-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)和3-甲氧基苄基胺(VI)以及 ″5-Me-PHTH″(IX)，获得标题化合物，MS [M+H]+＝546.3。

实施例760  N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-1，3-二氧代-2-丙基-5-异吲哚甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-1-[(2S)- 环氧乙烷基]-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)和3-甲氧基苄基胺(VI)以及 1，3-二氧代-2-丙基异吲哚-5-甲酸(IX)，获得标题化合物，MS[M+H]+＝516.2.

实施例761  N-{(1R，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-3-溴-5-甲基苯甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-1-[(2S)- 环氧乙烷基]-2-苯基乙基氨基甲酸苄基酯(V)和3-甲氧基苄基胺(VI)以及3- 溴-5-甲基苯甲酸(IX)，获得标题化合物，MS[M+H]+＝497.1，499.1。

实施例762  3-溴-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄 基)氨基]丙基}-5-甲基苯甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)和3-甲氧基苄基胺 (VI)以及3-溴-5-甲基苯甲酸(IX)，获得标题化合物，MS[M+H]+＝533.3， 535.3。

实施例763  N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-4-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-1-[(2S)- 环氧乙烷基]-2-苯基乙基氨基甲酸苄基酯(V)和3-甲氧基苄基胺(VI)以及 3-[(二丙基氨基)羰基]-4-甲基苯甲酸(IX)，获得标题化合物，MS[M+H]+＝ 546.4。

实施例764 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨 基]丙基}-4-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)和3-甲氧基苄基胺 (VI)以及3-[(二丙基氨基)羰基]-4-甲基苯甲酸(IX)，获得标题化合物，MS [M+H]+＝582.3。

实施例765  N3-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-4-甲基-N1，N1-二丙基间苯二甲酰胺(X)

将3-溴-4-甲基苯甲酸(10.94g，43.25mmol)、氰化亚铜(I)(7.75g，86.5 mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(75ml)的混合物在160℃加热过夜。将该混合物 冷却并真空蒸馏，得到残余物，将其在盐酸(6N，60ml)中搅拌10分钟。过 滤收集所得固体并用水、乙醚洗涤，并干燥。将该固体在氢氧化钠(2N，250ml) 中于90℃加热3小时，然后冷却并在20-25℃搅拌过夜。将反应物用浓盐酸 酸化至约pH3，得到沉淀。将固体过滤收集并用水洗涤，然后在沸水中研 磨，过滤并在真空烤箱中于60℃干燥。将该固体溶于甲醇(75ml)并浓缩， 加入盐酸(5ml)并将其回流过夜。然后将该混合物冷却并减压浓缩。进行色 谱(硅胶；甲醇/二氯甲烷，8/92)层析，得到5-(甲氧基羰基)-2-甲基苯甲酸。

搅拌下，往5-(甲氧基羰基)-2-甲基苯甲酸(250mg，1.3mmol)和三乙胺 (0.72ml，5.2mmol)在二氯甲烷(14ml)中的溶液中加入氰基焦碳酸二乙酯 (diethylcyanopyrocarbonate)(90％，0.24ml，1.4mmol)。1分钟后，加入 (2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇二盐酸盐(VIII，485mg， 1.3mmol)并将该反应物搅拌过夜。将混合物浓缩后，进行色谱(硅胶；甲醇/ 二氯甲烷8/92)层析，得到3-[({(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨 基]丙基}氨基)羰基]-4-甲基苯甲酸酯。

在四氢呋喃/甲醇/水(2/1/1，2ml)中，将3-[({(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3- 甲氧基苄基)氨基]丙基}氨基)羰基]-4-甲基苯甲酸酯(200mg，0.42mmol)用氢 氧化锂(39mg，0.96mmol)处理并将该混合物于20-25℃搅拌过夜。沉降该混 合物并浓缩上清液，得到3-[({(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基] 丙基}氨基)羰基]-4-甲基苯甲酸。

将3-[({(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}氨基)羰 基]-4-甲基苯甲酸(124mg，0.27mmol)溶于三乙胺(0.07ml，0.54mmol)和二氯 甲烷(3ml)并用氰基焦碳酸二乙酯(90％，0.06ml，0.32mmol)搅拌处理2分钟。 加入二丙基胺(0.04ml，0.32mmol)并持续搅拌过夜，有机相用二氯甲烷稀释 并用饱和碳酸氢钠(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。进行色谱(硅胶；甲醇/二氯甲烷，8/92)层析，得到标题化合物， MS[M+H]+＝546.3。

实施例766  N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-3-(2-呋喃基)-5-甲基苯甲酰胺(X)

将N-{(1R，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-溴-5-甲基 苯甲酰胺(X，实施例761，295mg，0.59mmol)、2-呋喃基硼酸(133mg，1.19 mmol)和碳酸钠(366mg，2.95mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)中混合并在氮气 流下喷射15分钟。加入四(三苯基膦基)钯(136mg，0.12mmol)并将该混合物 在100℃加热过夜。使该混合物冷却至20-25℃，用氯仿(50ml)稀释并用水 萃取(3×100ml)。分离有机相并用饱和碳酸氢钠(2×100ml)和盐水(100ml) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物进行色谱(硅胶；甲醇/ 二氯甲烷，8/92)层析，得到标题化合物，MS[M+H]+＝485.3。

实施例767  N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-3′，5，5′-三甲基-1，1′-联苯基-3-甲酰胺(X)

按照实施例766的一般方法，不作关键性改变，但使用3，5-二甲基苯基 硼酸，获得标题化合物，MS[M+H]+＝523.3。

实施例768  3′-乙酰基-N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨 基]丙基}-5-甲基[1，1′-联苯基]-3-甲酰胺(X)

按照实施例766的一般方法，不作关键性改变，但使用3-乙酰基苯基 硼酸，获得标题化合物，MS[M+H]+＝537.3。

实施例769  N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-3′-甲氧基-5-甲基[1，1′-联苯基]-3-甲酰胺(X)

按照实施例766的一般方法，不作关键性改变，但使用3-甲氧基苯基 硼酸，获得标题化合物，MS[M+H]+＝525.3。

实施例770  N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-5-甲基[1，1′-联苯基]-3-甲酰胺(X)

按照实施例766的一般方法，不作关键性改变，但使用苯基硼酸，获得 标题化合物，MS[M+H]+＝495.3。

实施例771  3-甲基-5-(3-噻吩基)苯甲酸(IX)

按照实施例766的一般方法，不作关键性改变，但使用2-噻吩硼酸和 3-溴-5-甲基苯甲酸甲酯，获得3-甲基-5-(3-噻吩基)苯甲酸甲酯。

在四氢呋喃/甲醇/水(8ml，2∶1∶1)中，将3-甲基-5-(3-噻吩基)苯甲酸甲酯 (257mg，1.1mmol)用氢氧化锂(186mg，4.4mmol)处理，并将该混合物于 20-25℃搅拌2小时。将该混合物酸化并浓缩，得到标题化合物，MS[M+H]+ ＝217.0。

实施例772  N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-3-甲基-5-(3-噻吩基)苯甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-1-[(2S)- 环氧乙烷基]-2-苯基乙基氨基甲酸苄基酯(V)和3-甲氧基苄基胺(VI)以及3- 甲基-5-(3-噻吩基)苯甲酸(IX)，获得标题化合物，MS[M+H]+＝501.2。

实施例773  N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-3-甲基-5-(2-噻吩基)苯甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-1-[(2S)- 环氧乙烷基]-2-苯基乙基氨基甲酸苄基酯(V)和3-甲氧基苄基胺(VI)以及3- 甲基-5-(2-噻吩基)苯甲酸，获得标题化合物，MS[M+H]+＝501.2。

实施例774 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨 基]丙基}-3-甲基-5-(3-噻吩基)苯甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)和3-甲氧基苄基胺 (VI)以及3-甲基-5-(3-噻吩基)苯甲酸(IX)，获得标题化合物，MS [M+H]+＝ 537.2。

实施例775 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙 基}-3-甲基-5-(3-噻吩基)苯甲酰胺(X)

按照实施例4，5和6的一般方法，不作关键性改变，但使用(1S)-2-(3，5- 二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(V)和3-碘苄基胺(VI) 以及3-甲基-5-(3-噻吩基)苯甲酸(IX)，获得标题化合物，MS[M+H]+＝633.1。

实施例776  N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-4-甲基-3-(3-噻吩基)苯甲酰胺(X)

按照实施例4，5，6和766的一般方法，不作关键性改变，但使用 (1S)-1-[(2S)-环氧乙烷基]-2-苯基乙基氨基甲酸苄基酯(V)和3-甲氧基苄基胺 (VI)以及3-溴-4-甲基苯甲酸(IX)和3-噻吩硼酸，获得标题化合物，MS [M+H]+＝501.2。

实施例777  N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-N3，N3，N5，N5-四丙基苯-1，3，5-三甲酰胺盐酸盐(X)

按照反应路线A以及制备例1-13，实施例1-13，321-48-579，597-622和 624-631的一般方法，不作关键性改变，但使用适宜试剂，获得标题化合物， HRMS(FAB)＝659.4155。

实施例778 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟基 丙基}-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺(X)

按照反应路线A以及制备例1-13，实施例1-13，321-48-579，597-622和 624-631的一般方法，不作关键性改变，但使用适宜试剂，获得标题化合物， MS(M+H)+＝609.2。

实施例779 3-[({(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基} 氨基)羰基]-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸乙酯盐酸盐(X)

按照反应路线A以及制备例1-13，实施例1-13，321-48-579，597-622和 624-631的一般方法，不作关键性改变，但使用适宜试剂，获得标题化合物， HRMS(FAB)＝604.3392。

实施例780 N1-{(1S，2R)-2-羟基-1-(4-羟基苄基)-3-[(3-甲氧基苄基)氨基] 丙基}-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺(X)

按照反应路线A以及制备例1-13，实施例1-13，321-48-579，597-622和 624-631的一般方法，不作关键性改变，但使用适宜试剂，获得标题化合物， MS(M+H)+＝591.0。

实施例781  N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-N3，N3-二丙基-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}间苯二甲酰胺(X)

按照反应路线A和反应路线T以及制备例1-13，实施例1-13， 321-48-579，597-622和624-631的一般方法，不作关键性改变，但使用适宜 试剂，获得标题化合物，MS(M+H)+＝679.2。

实施例782 5-氨基-N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基] 丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺

按照反应路线A和反应路线T以及制备例1-13，实施例1-13， 321-48-579，597-622和624-631的一般方法，不作关键性改变，但使用适宜 试剂，获得标题化合物，MS(M+H)+＝547.3。

实施例783 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-N3，N3-二丙基-5-[(三氟乙酰基)氨基]间苯二甲酰胺(X)

按照反应路线A和反应路线T以及制备例1-13，实施例1-13， 321-48-579，597-622和624-631的一般方法，不作关键性改变，但使用适宜 试剂，获得标题化合物，MS(M+H)+＝643.2。

实施例784 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-5-[(甲基磺酰基)氨基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺盐酸盐(X)

按照反应路线A和反应路线T以及制备例1-13，实施例1-13， 321-48-579，597-622和624-631的一般方法，不作关键性改变，但使用适宜 试剂，获得标题化合物，MS(M+H)+＝625.0。

实施例785 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-N3，N3-二丙基-5-[噻吩-2-基磺酰基)氨基]间苯二甲酰胺盐酸盐(X)

按照反应路线A和反应路线T以及制备例1-13，实施例1-13， 321-48-579，597-622和624-631的一般方法，不作关键性改变，但使用适宜 试剂，获得标题化合物，MS(M+H)+＝693.1。

实施例786 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-N3，N3-二丙基-5-[(噻吩-2-基羰基)氨基]间苯二甲酰胺(X)

按照反应路线A和反应路线T以及制备例1-13，实施例1-13， 321-48-579，597-622和624-631的一般方法，不作关键性改变，但使用适宜 试剂，获得标题化合物，MS(M+H)+＝657.2。

实施例787  N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-5-(异丁烯酰基氨基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照反应路线A和反应路线T以及制备例1-13，实施例1-13， 321-48-579，597-622和624-631的一般方法，不作关键性改变，但使用适宜 试剂，获得标题化合物，MS(M+H)+＝615.1。

实施例788  N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-5-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照反应路线A和反应路线T以及制备例1-13，实施例1-13， 321-48-579，597-622和624-631的一般方法，不作关键性改变，但使用适宜 试剂，获得标题化合物，MS(M+H)+＝631.3。

实施例789  N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-5-[(苯基磺酰基)氨基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照反应路线A和反应路线T以及制备例1-13，实施例1-13， 321-48-579，597-622和624-631的一般方法，不作关键性改变，但使用适宜 试剂，获得标题化合物，MS(M+H)+＝687.2.

实施例790  N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-5-(甲硫基)戊酰胺

按照实施例588-592和597-619的一般方法，使用适宜原料，获得标题 化合物，C24H35N2O3S(M+H)的HRMS m/z计算值＝43 1.2363，实测值＝ 431.2397.

实施例791  (2R，3S)-3-({3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰基}氨基)-2-羟基 -4-苯基丁基-(3-甲氧基苄基)氨基甲酸酯

按照实施例588-592和597-619的一般方法，并使用适宜原料，获得标 题化合物，M+H的HRMS计算值是620.3369，实测值＝620.3379.

实施例792  2-丁基环丙基胺盐酸盐(VI)

将膦酰基乙酸三乙酯(22.4g，0.1mol)在13mL二甘醇二甲醚中的溶液 加到13mL二甘醇二甲醚和氢化钠(60％，5.7g，0.12mol)在矿物油中的混合 液中。当不再有氢气冒出时，加入1，2-环氧己烷(12g，0.12mol)在二甘醇二 甲醚(12mL)中的混合液。将该混合物在25℃搅拌1天，然后在140℃搅拌3 小时。加入冷的氢氧化钠混合液(15g在25mL水中的)。将该混合物回流15 小时，用冷水(100mL)稀释并用乙醚洗涤(3×50mL)。用硫酸(25％)酸化至 pH＝2，用乙醚萃取(5×25mL)，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2- 丁基环丙烷羧酸。将该酸(5.0g，0.035mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液与亚硫 酰氯(5.1g，3.1mL)在60℃加热15小时。蒸馏反应混合物(76℃-80℃)，得到 酰氯，将该酰氯溶于丙酮(15mL)，冷却到-10℃并用叠氮化钠(2.2g，33.8 mmol)的水(5mL)溶液处理。将该反应混合物在-10℃再搅拌1小时，然后倾 入冰/水中，用乙醚萃取(3×10mL)，干燥并在20-25℃小心地减压蒸发至干。 将残余物溶于甲苯(15mL)并小心地加热到100℃，同时剧烈搅拌1小时。加 入浓盐酸(7mL)并将该反应混合物回流15分钟。将酸性层蒸发至干，得到 标题化合物，MH+＝114.2。

实施例793  2-氨基甲基-3-甲基呋喃(VI)

在20-25℃下，将3-甲基糠酸(4.0g，32mmol)溶于DMF(10mL)并加入 1，1-羰基二咪唑(5.7g，35mmol)。15分钟后，往该混合物中通入约2分钟的 氨气。将该混合物在20-25℃搅拌2小时，然后将其减压浓缩。残余物在乙 酸乙酯和10％柠檬酸水溶液之间进行分配。分离两层，水层用另外的乙酸 乙酯萃取(2x)。合并的有机层用饱和碳酸氢钠，然后用盐水洗涤并经硫酸镁 干燥，过滤并浓缩。经放置结晶，过滤分离并用少量乙酸乙酯/己烷(80/20) 洗涤，MS(ESI)：MH+：126.1。将3-甲基糠酰胺(317mg，2.5mmol)溶于无水 THF(5mL)。一次性地加入氢化铝锂(230mg，6.0mmol)并将该混合物在加热 回流并过夜。使该混合物冷却至0℃并通过加入THF/水(50/50)进行处理。 然后该混合物用THF稀释并滤过硅藻土。浓缩滤液，得到标题化合物， MS(ESI)：(M-H)+：109.1。

实施例794  4-氨基甲基-3，5-二甲基异_唑(VI)

在20-25℃下，将4-氯甲基-3，5-二甲基异_唑(700mg，4.8mmol)悬浮于 浓氨水中并剧烈搅拌过夜。该反应混合物用异丙醇/氯仿萃取(10/90，2x)。将 合并的有机相在氮气流下减压浓缩。残余物经快速色谱，用甲醇/二氯甲烷 (5-20％，1％三乙胺)洗脱纯化，得到标题化合物，NMR(CDCl3，300MHz)δ 3.62，2.37，2.29和1.44。

实施例795  5-羟基甲基-2-(2-甲基丙基)噻唑(VI)

按照J.Med.Chem.41，602-617(1998)中描述的方法合成异戊硫酰胺 (isovalerothioamide)。将异戊酰胺(10g，9.9mmol)悬浮于无水乙醚(400mL) 中，然后分次加入硫化磷(V)(4.4g，0.99mmol)。将其在20-25℃剧烈搅拌2 小时，然后过滤。减压浓缩滤液，残余物无需纯化，即可使用：MS (ESI)： MH+：118.1。

将异戊硫酰胺(6.0g，51mmol)和甲酰基氯乙酸乙酯(Hetercycles 32(4)， 693-701，(1991)，5.0g，33mmol)溶于无水DMF(20mL)并在95℃加热4小时。 随后使反应物冷却至0℃并加入冷水(50mL)。该混合物用碳酸氢钠固体碱化 至pH＝8，然后用乙醚萃取(3×35mL)。合并的有机萃取液用水、然后用盐 水洗涤并经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物经快速色谱纯化(乙酸乙酯/己 烷4-10％洗脱)，得到所需的产物。NMR(CDCl3，300MHz)δ 8.27，4.45-4.30， 3.70-3.50，3.00-2.80，2.30-2.10，1.40-1.20和1.10-0.90。

在0℃下，在搅拌下，将2-(2-甲基丙基)噻唑-5-甲酸乙酯(2.05g，9.6mmol) 在THF(10mL)溶液滴加到氢化铝锂(730mg，19mmol)在无水THF(50mL)中 的悬浮液中。添加完毕后，将反应混合物在20-25℃搅拌。使反应混合物冷 却至0℃并一次加入水(0.75mL)、氢氧化钠水溶液(15％，0.75mL)和水(2.25 mL)。将该混合物在0℃搅拌1小时，然后滤过硅藻土，(THF和氯仿)。将 滤液浓缩，得到5-羟基甲基-2-(2-甲基丙基)噻唑，MS(ESI)：MH+：172.1。

实施例796  3-(2-甲基丙基)-5-氨基甲基异_唑(VI)

将异戊醛(5.4mL，50mmol)和羟胺盐酸盐(3.5g，50.4mmol)在水(6mL) 中剧烈搅拌。往其中加入碳酸钠(2.65g，25mmol)的水(15mL)溶液。将其剧 烈搅拌过夜。该混合物用乙醚萃取。有机层用水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过 滤并浓缩。该产物无需纯化，即可用于下步反应：MS(ESI)：MH+：102.1。

将炔丙基胺(8.0mL，117mmol)溶于二氯甲烷(60mL)并加入二碳酸二叔 丁基酯(25g，114mmol)。将其搅拌过夜并浓缩，得到BOC-保护的炔丙基胺， 该产物无需纯化，即可使用：MS(ESI)：MNa+：178.0。

BOC-炔丙基胺(6.2g，39.7mmol)和异戊基肟(3.97g，39.3mmol)溶于二 氯甲烷(60mL)并加入三乙胺(0.55mL，3.95mmol)。使其冷却至0℃并在剧烈 搅拌下滴加漂白剂(5％水溶液，59.1g)。添加完毕后，在22小时内使该混合 物温热至20-25℃。分层，水层用二氯甲烷萃取(2x)。合并的有机萃取液用 盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物经色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/ 己烷5-10％)，得到BOC-保护的标题化合物，MS(ESI)：MH+：255.3。

在20-25℃下，将BOC-保护的3-(2-甲基丙基)-5-氨基甲基异_唑(2.4g， 9.3mmol)溶于二氯甲烷(10mL)并用三氟乙酸(10mL)处理。使其在20-25℃ 搅拌70分钟，然后浓缩。将该产物溶于二氯甲烷并用碳酸钾水溶液(1M) 洗涤，直至呈碱性(pH＝11)。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得 到标题化合物：MS(ESI)：MH+：155.2。

实施例797  (3R)-2-氧代-1-丙基氮杂环庚烷氨基甲酸叔丁基酯(VI)

往N-t-Boc-D-Lys-OH(10g，41.4mmole)在DMF(4升)中的混合液加入苯 并三唑-1-基氧三吡咯烷基-膦六氟磷酸盐(BOP，18.3g，41.4mmole)和碳酸氢 钠(17.4g，206.8mmole)；使反应物在20-25℃搅拌12小时。然后将反应物浓 缩至50ml体积并用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠洗涤洗涤三次，用水、1M 硫酸氢钾和盐水洗涤，干燥并浓缩。经硅胶色谱纯化，得到5.05g(3R)-2氧 代氮杂环庚烷氨基甲酸叔丁基酯固体；使用的方法类似于J.Med.Chem.1999， 4193中所述的方法。M+H-(t-Boc)(m/e＝129.2)，M+Na(m/e＝251.1)。

在-78℃下，往上述内酰胺(2g，8.77mmole)在无水THF(20ml)中的混合 液中加入正丁基锂/己烷(2.5M，5.3ml，13.2毫摩尔)，使反应物搅拌1小时并 加入1-溴丙烷(3.2ml，35.1毫摩尔)。将反应物搅拌1小时，移走冷却浴，并 再持续搅拌16小时。加入四丁基碘化铵(0.49g，2.63毫毫摩尔)并将该混合 物再搅拌16小时。将反应物分配到乙酸乙酯/盐酸+ice+水中，该混合物用 水和盐水洗涤并浓缩。经硅胶色谱纯化，得到标题化合物，MS (M+Na+)293.3。

实施例798 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙炔基苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)

按照J.Am.Chem.Soc.1986，3150中所述的方法，将N1-{(1S，2R)-1-(3，5- 二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺的三氟乙酸盐(92.9mg，0.117mmol)溶于三乙胺(0.2M，0.6mL)，然后加入 PdCl2(PPh3)2(3.3mg，0.005mmol)和碘化铜(I)(1.1mg，0.006mmol)。将反应 物加热至回流。在回流条件下，通过注射器加入三甲基硅烷基乙炔(0.02ml， 0.14mmol)。使反应物在N2(g)下回流3小时，然后使反应物冷却至20-25℃， 再在碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间进行分配。产物用乙酸乙酯萃取(3x)， 用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，然后减压除去溶剂。

将TMS保护的乙炔(0.117mmol)溶于甲醇(0.2M，0.5mL)，然后加入氢 氧化钾(1M，0.7mL，0.7mmol)。使反应物在20-25℃搅拌6小时，此时将混 合物在碳酸氢钠和乙酸乙酯之间进行分配。产物用乙酸乙酯萃取(3x)，用盐 水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，然后减压除去溶剂。进行色谱(硅胶；1.5-2％ 异丙醇/氯仿，在碱性条件下；每100mL洗脱溶剂中加入数滴氢氧化铵)层 析，得到标题化合物，MSm/z (M+H)+＝576.3。

实施例799  1-苯基环丙基胺(VI)

按照N.W.Werner等在J.Org.Syn.Coll.Vol.5，273-276中描述的方法，将 叠氮化钠(0.915g，14.1mmol)缓慢地加到1-苯基-环丙烷羧酸(1.0g，6.1mmol) 在浓硫酸(5ml)和二氯甲烷(10ml)中的溶液中。硫酸钠从溶液中沉淀出来。 将反应混合物在50℃加热17小时，然后冷却至0℃。该混合物用氢氧化钠 (1N)碱化至pH＝11，并用二氯甲烷萃取(2x)。合并有机层，经硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。残余物经色谱纯化(硅胶；异丙醇/氯仿/氢氧化铵4/95/1)，得 到标题化合物，C9H11N的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝134。

实施例800  7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘胺(naphthalenamine)(VI)

将7-甲氧基-1-四氢萘酮(2.0g，11.3mmol)、羟胺盐酸盐(1.56g，22.6 mmol)和乙酸钠(1.8g，22.6mmol)悬浮于乙醇/水(3/1，40mL)。将该混合物在 100℃加热45分钟。使该混合物冷却过夜，然后将所得沉淀过滤并用水洗涤， 得到中间体肟，MS(ES)(M+H)：192.1。将该肟溶于冰醋酸(25ml)并加入钯/ 碳(500mg)，然后在50psi下于20-25℃将该混合物氢化过夜。使催化剂滤 过硅藻土。将合并的滤液浓缩，浓缩物用乙醚研磨，得到标题化合物，MS(CI) (MH+)：178.2。

实施例801  3-氨基-N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基 丙基]-2-甲基丁酰胺二盐酸盐

按照实施例6的一般方法，不作关键性改变，但以(2R，3S)-3-氨基-1-[(3- 甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇(VIII)为原料并将其与3-[(叔丁氧羰基)氨 基]-2-甲基丁酸(IX)反应，然后用HCl处理，获得标题化合物，HRMS计算 值＝400.2600，实测值＝400.2596。

实施例802  N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-2-乙基己酰胺盐酸盐

按照实施例6的一般方法，不作关键性改变，但以(2R，3S)-3-氨基-1-[(3- 甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇(VIII)为原料并将其与2-乙基己酸(IX)反应， 获得标题化合物，HRMS计算值＝427.2961，实测值＝427.2961。

实施例803  N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-3-[(异 丁基磺酰基)氨基]丙酰胺三氟乙酸盐

按照反应路线I的一般方法，不作关键性改变，但以(2R，3S)-3-氨基-1-[(3- 碘苄基)氨基]-4-苯基-2丁醇(VIII)为原料并将其与N-(异丁基磺酰基)-β-丙氨 酸(IX)反应，获得标题化合物，HRMS计算值＝588.1393，实测值＝588.1379。

实施例804  N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基] 丙基}-N3-(异丁基磺酰基)-β-丙氨酰胺三氟乙酸盐

按照反应路线I的一般方法，不作关键性改变，但以(2R，3S)-3-氨基 -4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-碘苄基)氨基]-2-丁醇(VIII)为原料并将其与N-(异丁 基磺酰基)-β-丙氨酸(IX)反应，获得标题化合物，M+H＝624。

实施例805 5-溴-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨 基]丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺盐酸盐

按照实施例6的一般方法，不作关键性改变，但以(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5- 二氟苯基)-1-[(3-碘苄基)氨基]-2-丁醇(VIII)为原料并将其与3-溴-5-[(二丙基 氨基)羰基]苯甲酸(IX)反应，获得标题化合物，M+H＝745。

实施例806  N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1-苯基环丙基) 氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺

按照实施例6的一般方法，不作关键性改变，但以(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5- 二氟苯基)-1-[(1-苯基环丙基)氨基]-2-丁醇(VIII)为原料并将其与3-[(二丙基 氨基)羰基]-5-甲基苯甲酸(IX)反应，获得取代的胺(X)。MH+＝578。

实施例806.1  5-溴-N1-[(1S，2R)-3-[(3-溴苄基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2- 羟基丙基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺

按照实施例6的一般方法，不作关键性改变，但以(2R，3S)-3-氨基-1-[(3- 溴苄基)氨基]-4-(3，5二氟苯基)-2-丁醇盐酸盐(VIII)为原料并将其与3-溴 -5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸(IX)反应，获得标题化合物，NMR(500MHz， CD3OD)：δ7.85，7.72，7.69，7.67，7.52，7.51，6.88，6.86，6.74，4.39-4.13， 3.95-3.88，3.53-2.96，2.82，1.70，1.50，0.99和0.71。

实施例807-1,064

按照反应路线A和实施例4-6，321-327，329-464，466-527，529-579， 597-619和633-708的一般方法，不作关键性改变，但使用适宜的胺(VIII) 和酰胺形成试剂(IX)，获得标题化合物。

实施例 取代胺(X) 807 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-3-甲基-5-(2-丙基戊酰基)苯甲酰胺 808 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-3-(2-乙基戊酰基)-5-甲基苯甲酰胺

809 N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟基丙基}-3- 甲基-5-(2-丙基戊酰基)苯甲酰胺 810 N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(3-乙炔基苄基)氨基]-2-羟基丙 基}-3-甲基-5-(2-丙基戊酰基)苯甲酰胺

实施例 取代的胺(X) 811 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-3-(2-乙基丁酰基)-5-甲基苯甲酰胺 812 N1-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟基丙 基}-5-(2-丙基戊酰基)间苯二甲酰胺 813 N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟基丙 基}-3-(2-乙基戊酰基)-5-甲基苯甲酰胺 814 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-5-(2-丙基戊酰基)间苯二甲酰胺 815 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-5-(2-丙基戊酰基)间苯二甲酰胺 816 N-[(1S，2R)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟基-1-(4-羟基苄基) 丙基]-3-甲基-5-(2-丙基戊酰基)苯甲酰胺 817 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-3-甲基-5-(2-丙基戊酰基)苯甲酰胺 818 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-3-甲基-5-(2-丙基戊酰基)苯甲酰胺 819 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(3-吡啶基)苄 基]氨基}丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺

820 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(4-吡啶基)苄 基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 821 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-5-(1-丙炔基)间苯二甲酰胺

实施例 取代胺(X) 822 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-N3，N3-二丙基-5-(1-丙炔基)间苯二甲酰胺 823 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-N3，N3-二丙基-5-(2-丙炔基)间苯二甲酰胺 824 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-5-(2-丙炔基)间苯二甲酰胺 825 {(1S，2R)-1-(环己基甲基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基] 丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 826 N1-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-2-羟基-1-(3-噻吩基甲基)丙 基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 827 N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(2-噻吩基 甲基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 828 N1-{(1S)-1-[(1R)-2-(苄基氨基)-1-羟基乙基]-3-丁炔 基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 829 N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(3-噻吩基 甲基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 830 N1-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-2-羟基-1-(2-噻吩基甲基)丙 基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 831 N1-{(1S，2R)-1-(3-呋喃甲基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨

基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺

实施例 取代胺(X) 832 N1{(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基丙 基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 833 N1-{(1S，2R)-1-(2-呋喃基甲基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 834 N1-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(环己基甲基)-2-羟基丙 基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 835 N1-{(1S，2R)-2-羟基-1-(4-羟基苄基)-3-[(3-甲氧基苄基)氨 基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 836 N1-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-2-羟基-1-(1-萘基甲基)丙 基]-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 837 2，3，5-三脱氧-3-({3-[(二丙基氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰 基}氨基)-5-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-S-苯基-1-硫代 -D-erythouro-戊五醇 838 N1-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(3-呋喃基甲基)-2-羟基丙 基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 839 N1-((1S)-1-{(1R)-1-羟基-2-[(3-甲氧基苄基)氨基]乙基}-3- 甲基丁基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 840 N1-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(4-氟苄基)-2-羟基丙 基]-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 841 N1-{(1S，2R)-1-(4-氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨 基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 842 N1-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(2-呋喃基甲基)-2-羟基丙

基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺

实施例 取代胺(X) 843 N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(1-萘基甲 基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 844 N1-{(1S)-1-[(1R)-2-(苄基氨基)-1-羟基乙基]-3-甲基丁 基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 845 N1-{(1S，2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄 基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 846 N1-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-2-羟基-1-(4-羟基苄基)丙基]-5- 甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 847 N1-((1S)-1-{(1R)-1-羟基-2-[(3-甲氧基苄基)氨基]乙基}-3- 丁炔基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 848 N1-((1S)-1-{(1R)-1-羟基-2-[(3-甲氧基苄基)氨基]乙基}-3- 丁炔基)-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 849 5-(苄基氨基)-2，3，5-三脱氧-3-({3-[(二丙基氨基)羰基]-5- 甲基苯甲酰基}氨基)-1-S-苯基-1-硫代-D-erythouro-戊五 醇 850 N1-{(1S，2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄 基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 851 N1-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-2-羟基-1-(4-羟基苄基)丙 基]-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 852 N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(1-萘基甲 基)丙基]-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺

实施例 取代胺(X) 853 N1-{(1S)-1-[(1R)-2-(苄基氨基)-1-羟基乙基]-3-甲基丁 基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 854 N1-{(1S，2R)-1-(4-氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨 基]丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 855 N1-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(3-呋喃基甲基)-2-羟基丙 基]-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 856 N1-((1S)-1-{(1R)-1-羟基-2-[(3-甲氧基苄基)氨基]乙 基}-3-甲基丁基)-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 857 N1-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(4-氟苄基)-2-羟基丙基]-5-甲 基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 858 N1-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(2-呋喃基甲基)-2-羟基丙 基]-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 859 N1-{(1S，2R)-2-羟基-1-(4-羟基苄基)-3-[(3-甲氧基苄基)氨 基]丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 860 N1-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-2-羟基-1-(1-萘基甲基)丙基]-5- 甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 861 N1-{(1S，2R)-1-(环己基甲基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨 基]丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 862 N1-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-2-羟基-1-(2-噻吩基甲基)丙 基]-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺

实施例 取代胺(X) 863 N1-{(1S，2R)-1-(3-呋喃基甲基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺

864 N1-{(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基丙 基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 865 N1-{(1S，2R)-1-(2-呋喃基甲基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 866 N1-(1S，2R)-3-(苄基氨基)-2-羟基-1-(3-噻吩基甲基)丙 基]-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 867 N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(2-噻吩基 甲基)丙基]-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 868 N1-{(1S)-1-[(1R)-2-(苄基氨基)-1-羟基乙基]-3-丁炔 基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 869 N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(3-噻吩基 甲基)丙基]-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 870 N1-{(1S，2R)-1-(环己基甲基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨 基]丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 871 N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(3-噻吩基 甲基)丙基]-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 872 N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(2-噻吩基 甲基)丙基]-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 873 N1-{(1S，2R)-1-(2-呋喃基甲基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺

实施例 取代胺(X) 874 N1-{(1S，2R)-1-(3-呋喃基甲基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 875 N1-{(1S，2R)-2-羟基-1-(4-羟基苄基)-3-[(3-甲氧基苄基)氨

基]丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 876 N1-((1S)-1-{(1R)-1-羟基-2-[(3-甲氧基苄基)氨基]乙基}-3- 甲基丁基)-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 877 N1-{(1S，2R)-1-(4-氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨 基]丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 878 N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(1-萘基甲 基)丙基]-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 879 N1-{(1S，2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄 基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 880 N1-{(1S，2R)-2-羟基-1-[3-(羟基甲基)苄基]-3-[(3-甲氧基 苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 881 N1-{(1S，2R)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟基-1-[3-(羟基甲 基)苄基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 882 N1-{(1S，2R)-2-羟基-1-[3-(羟基甲基)苄基]-3-[(3-碘苄基) 氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺

实施例 取代胺(X) 883 N1-{(1S，2R)-2-羟基-1-[4-(羟基甲基)苄基]-3-[(3-碘苄基) 氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 884 N1-{(1S，2R)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟基-1-[4-(羟基甲 基)苄基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 885 N1-{(1S，2R)-2-羟基-1-[4-(羟基甲基)苄基]-3-[(3-甲氧基 苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 886 N1-{(1S，2R)-1-(3-氟-5-羟基苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄 基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺

887 N1-[(1S，2R)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-1-(3-氟-5-羟基苄 基)-2-羟基丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 888 N1-{(1S，2R)-1-(3-氟-5-羟基苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨 基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 889 N1-{(1S，2R)-1-[3-(苄氧基)-5-氟苄基]-2-羟基-3-[(3-碘苄 基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 890 N1-{(1S，2R)-1-[3-(苄氧基)-5-氟苄基]-2-羟基-3-[(3-甲氧 基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 891 N-{(1S，2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄 基)氨基]丙基}-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺 892 N1-{(1S，2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄 基)氨基]丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺

实施例 取代胺(X) 893 3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-[(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基 苄基)氨基]-1-(1-萘基甲基)丙基]丙酰胺 894 N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(1-萘基甲 基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺 895 3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-{(1S，2R)-1-(4-氟苄基)-2-羟基 -3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}丙酰胺 896 N1-{(1S，2R)-1-(4-氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨 基]丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺 897 3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-{(1S，2R)-2-羟基-1-(4-羟基苄 基)-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}丙酰胺 898 N1-{(1S，2R)-2-羟基-1-(4-羟基苄基)-3-[(3-甲氧基苄基)氨

基]丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺 899 3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-{(1S，2R)-1-(3-呋喃基甲基)-2- 羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}丙酰胺 900 N1-(1S，2R)-1-(2-呋喃基甲基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺 901 3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-{(1S，2R)-1-(2-呋喃基甲基)-2- 羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}丙酰胺 902 N1-{(1S，2R)-1-(3-呋喃基甲基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺 903 3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-[(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基 苄基)氨基]-1-(2-噻吩基甲基)丙基]丙酰胺

实施例 取代胺(X) 904 N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(3-噻吩基 甲基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺 905 3-[(二丙基氨基)磺酰基]-N-[(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧 基苄基)氨基]-1-(3-噻吩基甲基)丙基]丙酰胺 906 N1-(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(2-噻吩基 甲基)丙基]-N5，N5-二丙基戊二酰胺 907 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-3-{[(2R)-1-乙基吡咯烷基]羰基}-5-甲基苯甲 酰胺 908 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-3-{[(2S)-1-乙基吡咯烷基]羰基}-5-甲基苯甲 酰胺

909 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-3-[(1-乙基-1H-咪唑-2-基)羰基]-5-甲基苯甲 酰胺 910 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-3-[(1-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]-5-甲 基苯甲酰胺 911 N1-((1S，2S)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-2-{1-[(3-甲氧基苄 基)氨基]环丙基}乙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 912 N1-((1S，2S)-1-(3，5-二氟苄基)-2-{1-[(3-乙基苄基)氨基] 环丙基}-2-羟基乙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 913 (1R，2R，3R)-N1-(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3- 甲氧基苄基)氨基]丙基}-N2，N2-二丙基-1，2，3-环丙烷三甲 酰胺 914 (1R，2R，3R)-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3- 甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-苯基-N2，N2-二丙基-1，2-环丙 烷二甲酰胺

实施例 取代胺(X) 915 (1R，2R，3R)-N1-(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲 氧基苄基)氨基]丙基}-3-甲基-N2，N2-二丙基-1，2-环丙烷 二甲酰胺 916 (1R，2R，3S)-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3- 甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-甲基-N2，N2-二丙基-1，2-环丙

烷二甲酰胺 917 (1R，2R，3S)-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3- 甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-苯基-N2，N2-二丙基-1，2-环丙 烷二甲酰胺 918 (1R，2R，3 S)-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3- 甲氧基苄基)氨基]丙基}-N2，N2-二丙基-1，2，3-环丙烷三甲 酰胺 919 (1R，2R，3S)-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二 氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N2，N2-二 丙基-1，2-环丙烷二甲酰胺 920 (1R，2R，3R)-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二 氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N2，N2-二 丙基-1，2-环丙烷二甲酰胺 921 (1R，2R，3S)-N-(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲 氧基苄基)氨基]丙基}-2-[2-(二丙基氨基)-2-氧代乙基]-3- 甲基环丙烷甲酰胺 922 (1R，2R，3R)-N-(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲 氧基苄基)氨基]丙基}-2-[2-(二丙基氨基)-2-氧代乙基]-3- 甲基环丙烷甲酰胺 923 (1S，2R，3R)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲 氧基苄基)氨基]丙基}-2-[2-(二丙基氨基)-2-氧代乙基]-3- 苯基环丙烷甲酰胺 924 (1S，2R，3S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲 氧基苄基)氨基]丙基}-2-[2-(二丙基氨基)-2-氧代乙基]-3- 苯基环丙烷甲酰胺

实施例 取代胺(X) 925 (1S，2R，3R)-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3- 甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-[2-(二丙基氨基)-2-氧代乙 基]-1，2-环丙烷二甲酰胺 926 (1S，2R，3S)-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲 氧基苄基)氨基]丙基}-3-[2-(二丙基氨基)-2-氧代乙 基]-1，2-环丙烷二甲酰胺 927 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基} 间苯二甲酰胺 928 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-N3，N3-二丙基-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}间苯 二甲酰胺 929 N1-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟基丙 基}-N3，N3-二丙基-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}间苯二甲 酰胺 930 N1-(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-5-{甲基[(三氟甲基)磺酰基]氨基}-N3，N3-二丙基 间苯二甲酰胺 931 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-5-{甲基[(三氟甲基)磺酰基]氨基}-N3，N3-二 丙基间苯二甲酰胺 932 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-5-{丙基[(三氟甲基)磺酰基]氨

基}间苯二甲酰胺 933 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-5-[(甲基磺酰基)氨基]-N3，N3-二丙基间苯二 甲酰胺

实施例 取代胺(X) 934 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-5-[(苯基磺酰基)氨基]-N3，N3-二丙基间苯二 甲酰胺 935 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-异丙基苄基) 氨基]丙基}-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺 936 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙炔基苄基)氨基]-2- 羟基丙基}-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺 937 N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[3-(二甲基氨基)苄基]氨 基}-2-羟基丙基)-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺 938 N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(2-乙基-1，3-噻唑-5-基) 甲基]氨基}-2-羟基丙基)-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺 939 N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(2-异丁基-1，3- 噻唑-5-基)甲基]氨基}丙基)-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰 胺 940 N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(3-异丁基-5-异 _唑基)甲基]氨基}丙基)-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺 941 N-[(1S，2R)-3-[(3-环丙基苄基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2- 羟基丙基]-3-[(二丙基氨基)磺酰基]丙酰胺 942 N1-[(1S，2R)-3-[(3-环丙基苄基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-

羟基丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 943 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(1，3-噻唑-2- 基)苄基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 944 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(1，3-_唑-2- 基)苄基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺

实施例 取代胺(X) 945 N1-(1S，2R)-3-[(3-乙酰基苄基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2- 羟基丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 946 N1-[(1S，2R)-3-[(3-乙酰基苄基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2- 羟基丙基]-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 947 N1-[(1S，2R)-3-[(3-乙酰基苄基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2- 羟基丙基]-5-(氨基磺酰基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 948 N1-[(1S，2R)-3-[(3-乙酰基苄基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2- 羟基丙基]-5-(甲基磺酰基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 949 N1-[(1S，2R)-3-{[3-(二乙基氨基)苄基]氨基}-1-(3，5-二氟 苄基)-2-羟基丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 950 N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(4-吗啉基)苄 基]氨基}丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 951 N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(1-哌嗪基)苄 基]氨基}丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 952 N1-[(1S，2R)-3-{[3-(氨基磺酰基)苄基]氨基}-1-(3，5-二氟 苄基)-2-羟基丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 953 N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({3-[(二甲基氨基)磺酰 基]苄基}氨基)-2-羟基丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二

甲酰胺

实施例 取代胺(X) 954 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(1-哌啶基磺 酰基)苄基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 955 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(甲基磺酰基) 苄基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 956 N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(异丙基磺酰 基)苄基]氨基}丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 957 N1-[(1S，2R)-3-{[3-(氨基羰基)苄基]氨基}-1-(3，5-二氟苄 基)-2-羟基丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 958 N1-(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({3-[(二甲基氨基)羰基]苄 基}氨基)-2-羟基丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 959 N1-[(1S，2R)-3-{[3-(氰基苄基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟 基丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 960 3-({[(2R，3S)-4-(3，5-二氟苯基)-3-({3-[(二丙基氨基)羰 基]-5-甲基苯甲酰基}氨基)-2-羟基丁基]氨基}甲基)苯基 氨基甲酸酯 961 3-({[(2R，3S)-4-(3，5-二氟苯基)-3-({3-[(二丙基氨基)羰 基]-5-甲基苯甲酰基}氨基)-2-羟基丁基]氨基}甲基)苯基 二甲基氨基甲酸酯 962 N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(1-丙炔基)苄 基]氨基}丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺

963 N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(3-甲基-1-丁 炔基)苄基]氨基}丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺

实施例 取代胺(X) 964 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(2-丙炔基)苄 基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 965 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(5-异丁基 -1，3，4-_二唑-2-基)甲基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙 基间苯二甲酰胺 966 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[3-(5-乙基-1，3，4-_二唑 -2-基)甲基]氨基}-2-羟基丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯 二甲酰胺 967 N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[3-(5-乙基-1，3，4-噻二唑 -2-基)甲基]氨基}-2-羟基丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯 二甲酰胺 968 N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(5-异丁基 -1，3，4-噻二唑-2-基)甲基]氨基}丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙 基间苯二甲酰胺 969 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[3-(3-乙基-1，2，4-噻二唑 -5-基)甲基氨基]-2-羟基丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯 二甲酰胺 970 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(3-异丁基 -1，2，4-噻二唑-5-基)甲基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙 基间苯二甲酰胺

  971   N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(3-异丁基   -1，2，4-_二唑-5-基)甲基]氨基}丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙   基间苯二甲酰胺   972   N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[3-(3-乙基-1，2，4-_二唑   -5-基)甲基]氨基}-2-羟基丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯   二甲酰胺   973   N1-(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(2-乙基-1，3-_唑-5-基)   甲基]氨基}-2-羟基丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲   酰胺

  实施例   取代胺(X)   974   N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(2-异丁基-1，3-   _唑-5-基)甲基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二   甲酰胺   975   N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(5-异丁基-1，3，4-   _二唑-2-基)甲基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯   二甲酰胺   976   N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(5-异丁基-1，3，4-   噻二唑-2-基)甲基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯   二甲酰胺   977   N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-   基)甲基]氨基}-2-羟基丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二   甲酰胺   978   N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(5-乙基-1，3，4-_二唑-2-   基)甲基]氨基}-2-羟基丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二

甲酰胺 979 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(3-乙基-1，2，4-_二唑-5- 基)甲基]氨基}-2-羟基丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二 甲酰胺 980 N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(3-乙基-1，2，4-噻二唑-5- 基)甲基]氨基}-2-羟基丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二 甲酰胺 981 N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-异丁基-1，2，4- 噻二唑-5-基]甲基}氨基}丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯 二甲酰胺 982 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(3-异丁基-1，2，4- _二唑-5-基)甲基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯 二甲酰胺 983 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(2-乙基-2H-四唑-5-基) 甲基]氨基}-2-羟基丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲 酰胺

实施例 取代胺(X) 984 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(2-异丁基-2H- 四唑-5-基)甲基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二 甲酰胺 985 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(2-乙基-4-嘧啶基)甲 基]氨基}-2-羟基丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 986 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(2-异丙基-4-嘧

啶基)甲基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 987 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(2-乙炔基-4-嘧啶基) 甲基]氨基}-2-羟基丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲 酰胺 988 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(6-异丙基-4-嘧 啶基)甲基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 989 N1-(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({[6-(二甲基氨基)-4-嘧 啶基]甲基}氨基)-2-羟基丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯 二甲酰胺 990 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({[2-(二甲基氨基)-4-嘧 啶基)甲基)氨基)-2-羟基丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯 二甲酰胺 991 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({[4-(二甲基氨基)-2-嘧 啶基]甲基}氨基)-2-羟基丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯 二甲酰胺 992 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4-异丙基-2-嘧 啶基)甲基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺

实施例 取代胺(X) 993 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4-乙基-2-嘧啶基)甲 基]氨基}-2-羟基丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺

994 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(5-乙基-3-哒嗪基)甲 基]氨基}-2-羟基丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 995 N3-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[3-(二甲基氨基)苄基] 氨基}-2-羟基丙基)-N5，N5-二丙基-3，5-吡啶二甲酰胺 996 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(5-异丙基-3-哒 嗪基)甲基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 997 N3-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(1-丙炔基)苄 基]氨基}丙基)-N5，N5-二丙基-3，5-吡啶二甲酰胺 998 N1-(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(6-异丙基-4-哒 嗪基)甲基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 999 N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙炔基苄基)氨基]-2- 羟基丙基}-N5，N5-二丙基-3，5-吡啶二甲酰胺 1000 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(6-乙基-4-哒嗪基)甲 基]氨基}-2-羟基丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 1001 N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-异丙基苄基) 氨基]丙基}-N5，N5-二丙基-3，5-吡啶二甲酰胺 1002 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(6-乙基-2-吡嗪基)甲 基]氨基}-2-羟基丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺

实施例 取代胺(X)

1003 N3-(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-N5，N5-二丙基-3，5-吡啶二甲酰胺 1004 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(6-异丙基-2-吡 嗪基)甲基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 1005 N1-[(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(3，4，5-三氟 苄基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1006 N1-((1S，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苄基)-3-{[3-(三氟甲基) 苄基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1007 N1-((1S，2R)-2-羟基-1-(2，3，5，6-四氟苄基)-3-{[3-(三氟甲 基)苄基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1008 N1-(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(2，3，5，6-四 氟苄基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1009 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1R，2S)-2-羟基 -6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}丙基)-5-甲基 -N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1010 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1R，2S)-2-羟基 -6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}丙基)-N3，N3-二丙基 -1，3，5-苯三甲酰胺 1011 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1R，2S)-6-乙基-2-羟基 -2，3-二氢-1 H-茚-1-基]氨基}-2-羟基丙基)-5-甲基-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺

实施例 取代胺(X) 1012 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1R，2S)-6-乙基-2-羟基

-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-2-羟基丙基)-N3，N3-二丙基 -1，3，5-苯三甲酰胺 1013 N1-{(1S，2R)-2-羟基-1-(1H-吲哚-5-基甲基)-3-[(3-甲氧基 苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1014 N1-[(1S，2R)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟基-1-(1H-吲哚-5- 基甲基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1015 N1-((1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(3-甲基苄 基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1016 N1-(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(3-甲基苄 基)丙基]-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 1017 N1-{(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-[3-(三氟 甲基)苄基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1018 N1-{(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-[3-(三氟 甲基)苄基]丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 1019 N1-((1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(2-吡啶基 甲基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1020 N1-((1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(2-吡啶基 甲基)丙基]-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 1021 N1-((1S，2R)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-羟基-3-[(3-甲 氧基苄基)氨基]丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺

实施例 取代胺(X) 1022 N1-{(1S，2R)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-羟基-3-[(3-甲氧 基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺

1023 N1-((1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-[3-(三氟甲 氧基)苄基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1024 N1-((1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-[3-(三氟甲 氧基)苄基]丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 1025 N1-{(1S，2R)-2-羟基-1-(3-羟基苄基)-3-[(3-甲氧基苄基)氨 基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1026 N1-(1S，2R)-2-羟基-1-(3-羟基苄基)-3-[(3-甲氧基苄基)氨 基]丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 1027 N1-((1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-甲基苄 基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1028 N1-((1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-甲基苄 基)丙基]-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 1029 N1-{(1S，2R)-1-(4-氟-3-甲基苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄 基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1030 N1-{(1S，2R)-1-(4-氟-3-甲基苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄 基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺

实施例 取代胺(X) 1031 N1-{(1S，2R)-1-(4-氯苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基] 丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1032 N1-{(1S，2R)-1-(4-氯苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基] 丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 1033 N1-{(1S，2R)-2-羟基-1-(3-甲氧基苄基)-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1034 N1-(1S，2R)-2-羟基-1-(3-甲氧基苄基)-3-[(3-甲氧基苄基)氨

基]丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 1035 N1-{(1S，2R)-2-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1036 N1-{(1S，2R)-2-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 1037 N1-{(1S，2R)-1-(3-氯-5-氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1038 N1-{(1S，2R)-1-(3-氯-5-氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 1039 N1-{(1S，2R)-1-(4-氯-3-氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1040 N1-(1S，2R)-1-(4-氯-3-氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺

实施例 取代胺(X) 1041 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氯苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1042 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氯苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 1043 N1-{(1S，2R)-1-[4-(二甲基氨基)苄基]-2-羟基-3-[(3-甲氧 基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1044 N1-(1S，2R)-1-[4-(二甲基氨基)苄基]-2-羟基-3-[(3-甲氧基 苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 1045 N1-(1S，2R)-1-(3-氯苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基] 丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺

1046 N1-{(1S，2R)-1-(3-氯苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨 基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1047 N1-(1S，2R)-1-(3-氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基] 丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1048 N1-{(1S，2R)-1-(3-氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨 基]丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 1049 N1-{(1S，2R)-2-羟基-1-(4-异丙基苄基)-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1050 N1-{(1S，2R)-2-羟基-1-(4-异丙基苄基)-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺

实施例 取代胺(X) 1051 N1-{(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-[(6-甲氧 基-2-吡啶基)甲基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲 酰胺 1052 N1-{(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-[(6-甲氧 基-2-吡啶基)甲基]丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰 胺 1053 N1-{(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-[(5-甲基 -2-吡啶基)甲基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰 胺 1054 N1-{(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-[(5-甲基 -2-吡啶基)甲基]丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺 1055 N1-{(1S，2R)-1-(3-氟-4-甲基苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄 基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺

  1056   N1-{(1S，2R)-1-(3-氟-4-甲基苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄   基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺   1057   N1-{(1S，2R)-1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基   苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺   1058   N1-{(1S，2R)-1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基   苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺   1059   N1-(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(2-甲氧基   -5-甲基苄基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺

  实施例   取代胺(X)   1060   N1-1-[(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(2-甲氧   基-5-甲基苄基)丙基]-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺   1061   N1-(1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(1，3-噻唑   -2-基甲基)丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺   1062   N1-((1S，2R)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1-(1，3-噻唑   -2-基甲基)丙基)-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺   1063   N1-{(1S，2R)-1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2-羟基-3-[(3-甲氧   基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺   1064   N1-{(1S，2R)-1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2-羟基-3-[(3-甲氧   基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三甲酰胺

实施例1,065-1,155

按照反应路线A和实施例4-6，321327，329-464，466-527，529-579， 597-619和633-708的一般方法，不作关键性改变，但使用适宜的胺(VIII) 和酰胺形成试剂(IX)，获得标题化合物。

实施例 取代胺(X) 1,065 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-4-羟基-3-(1-吡咯烷基羰基)苯甲酰胺 1,066 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-5-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰 胺 1,067 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-4-甲酰胺

实施例 取代胺(X) 1,068 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-2-[(丙基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺 1,069 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-4-羟基-3-(1-吡咯烷基羰基)苯甲酰胺 1,070 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-2-[(丙基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺 1,071 N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟基丙 基}-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-4-甲酰胺 1,072 N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基] 氨基}-2-羟基丙基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-4-甲 酰胺 1,073 N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)-1-甲基 乙基]氨基}-2-羟基丙基)-4-羟基-3-(1-吡咯烷基羰基)苯甲 酰胺 1,074 N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)-1-甲基

乙基]氨基}-2-羟基丙基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑 -4-甲酰胺 1,075 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙 基}-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-4-甲酰胺 1,076 N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)-1-甲基 乙基]氨基}-2-羟基丙基)-5-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨 基]-1，3-_唑-4-甲酰胺 1,077 N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基] 氨基}-2-羟基丙基)-4-羟基-3-(1-吡咯烷基羰基)苯甲酰胺 1,078 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙炔基苄基)氨基]-2- 羟基丙基}-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-4-甲酰胺

实施例 取代胺(X) 1,079 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-4-甲酰胺 1,080 N-(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙炔基苄基)氨基]-2- 羟基丙基}-5-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-4-甲 酰胺 1,081 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-4-羟基-3-(1-哌啶基羰基)苯甲酰胺 1,082 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基] 丙基}-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-2-甲酰胺 1,083 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙 基}-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-4-甲酰胺 1,084 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]

丙基}-5-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-2-甲酰胺 1,085 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-4-羟基-3-(1-哌啶基羰基)苯甲酰胺 1,086 N-(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-2-甲酰胺 1,087 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-5-甲 基-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-4-甲酰胺 1,088 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-5-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-2-甲酰 胺 1,089 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-4-羟基-3-(4-吗啉基羰基)苯甲酰胺 1,090 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-4-[(乙基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-2-甲酰胺

实施例 取代胺(X) 1,091 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基] 丙基}-5-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-4-甲酰胺 1,092 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基] 丙基}-4-[(乙基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-2-甲酰胺 1,093 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-4-羟基-3-(4-吗啉基羰基)苯甲酰胺 1,094 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基] 丙基}-4-[(丙基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-2-甲酰胺 1,095 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)

氨基]丙基}-5-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-4-甲 酰胺 1,096 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基] 丙基}-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-2-甲酰胺 1,097 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-4-羟基-3-(1-哌嗪基羰基)苯甲酰胺 1,098 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-2-甲酰胺 1,099 N-(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-5-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-4-甲酰 胺 1,100 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-5-甲酰胺 1,101 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-4-羟基-3-(1-哌嗪基羰基)苯甲酰胺 1,102 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-4-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-5-甲酰 胺

实施例 取代胺(X) 1,103 N4-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-4，5-二甲酰胺 1,104 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙 基}-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-5-甲酰胺 1,105 N1-{(1 S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟

基丙基}-4-羟基-N3-甲基间苯二甲酰胺 1,106 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙 基}-4-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-5-甲酰胺 1,107 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟基 丙基}-2-[(乙基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-4-甲酰胺 1,108 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙 基}-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-2-甲酰胺 1,109 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨 基]丙基}-4-羟基-N3-甲基间苯二甲酰胺 1,110 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙 基}-4-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-2-甲酰胺 1,111 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨 基]丙基}-2-[(乙基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-4-甲酰胺 1,112 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟基 丙基}-4-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-2-甲酰胺 1,113 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨 基]丙基}-N3-乙基-4-羟基间苯二甲酰胺

实施例 取代胺(X) 1,114 N-(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟基 丙基}-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-2-甲酰胺 1,115 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基] 丙基}-2-[(乙基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-4-甲酰胺 1,116  N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-5-[(甲基磺酰基)氨基]-3-异_唑甲酰胺

  1,117   N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟   基丙基}-N3-乙基-4-羟基间苯二甲酰胺   1,118   N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]   丙基}-5-[(甲基磺酰基)氨基]-3-异_唑甲酰胺   1,119   N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]   丙基}-2-[(丙基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-4-甲酰胺   1,120   N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]   丙基}-3-[(甲基磺酰基)氨基]-5-异_唑甲酰胺   1,121   N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]   丙基}-N3-乙基-4-羟基间苯二甲酰胺   1,122   N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟   基丙基}-3-[(甲基磺酰基)氨基]-5-异_唑甲酰胺   1,123   N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨   基]丙基}-2-[(丙基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-4-甲酰胺   1,124   N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]   丙基}-5-(羟基甲基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-4-甲   酰胺   1,125   N3-(环丙基甲基)-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基   -3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-4-羟基间苯二甲酰胺

  实施例   取代的胺(X)   1,126   5-环丙基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄   基)氨基]丙基}-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-4-甲酰胺   1,127   N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟   基丙基}-2-[(丙基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-4-甲酰胺

  1,128   N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]   丙基}-5-异丙基-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-4-甲酰   胺   1,129   N3-(环丙基甲基)-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙   基苄基)氨基]-2-羟基丙基}-4-羟基间苯二甲酰胺   1,130   N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨基)丙   基]-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-4-甲酰胺   1,131   N-(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟基   丙基}-5-甲基-2-[(丙基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-4-甲酰胺   1,132   N-[(1S，2R)-3-(环丙基氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙   基]-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-4-甲酰胺   1,133   N-[(1S，2R)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟基-1-(4-羟基苄基)   丙基]-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-4-甲酰胺   1,134   N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟   基丙基}-4-羟基-N3-异丁基间苯二甲酰胺   1,135   2-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-N-{(1 S，2R)-1-(3，5-二氟苄   基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟基丙基}-1，3-_唑-4-甲酰   胺   1,136   N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟   基丙基}-4-羟基-N3-异丁基-N3-甲基间苯二甲酰胺

  实施例   取代胺(X)   1,137   N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟   基丙基}-2-[(异丁基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-4-甲酰胺   1,138   N3-(环丙基甲基)-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙

基苄基)氨基]-2-羟基丙基}-4-羟基-N3-甲基间苯二甲酰胺 1,139 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-2-[(异丁基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-4-甲酰胺 1,140 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-4-羟基-N3-甲基-N3-丙基间苯二甲酰胺 1,141 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基] 丙基}-2-[(异丁基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-4-甲酰胺 1,142 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-4-羟基-N3-甲基-N3-丙基间苯二甲酰胺 1,143 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基] 丙基}-2-[(苯基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-4-甲酰胺 1,144 N1-(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨 基]丙基}-N3-乙基-4-羟基-N3-丙基间苯二甲酰胺 1,145 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基] 丙基}-2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-_唑-4-甲酰胺 1,146 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-N3-乙基-4-羟基-N3-丙基间苯二甲酰胺 1,147 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-_唑-4-甲酰 胺`

实施例 取代的胺(X) 1,148 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-2-[(苯基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-4-甲酰胺 1,149 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟

基丙基}-4-羟基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1,150 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-4-甲酰胺 1,151 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基) 氨基]丙基}-4-羟基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1,152 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基] 丙基}-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑-4-甲酰胺 1,153 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基] 丙基}-4-羟基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1,154 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基] 丙基}-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺 1,155 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟 基丙基}-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺

实施例1,156-1,214

按照反应路线A和实施例4-6，321-327，329-464，466-527，529-579， 597-619和633-708的一般方法，不作关键性改变，但使用适宜的胺(VIII) 和酰胺形成试剂(IX)，获得标题化合物。

实施例 取代胺(X) MH+ 1,156 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基 苄基)氨基]丙基}-3-甲基-5-[丙酰基(丙 基)氨基]苯甲酰胺 532.5 1,157 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基 苄基)氨基]丙基}-1-丁基-1H-吲哚-5-甲 酰胺 元素分析实测 值：C＝73.58；  H＝7.44；

N＝8.24  1,159 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基 苄基)氨基]丙基}-3-[丁基(丙酰基)氨 基]-5-甲基苯甲酰胺 546.3  1,160 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基 苄基)氨基]丙基}-4-甲基-1-丙基-1 H-吲 哚-6-甲酰胺 500.3  1,161 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基 苄基)氨基]丙基}-1-(1-丙基丁基)-1H-吲 哚-6-甲酰胺 542.2  1.162 N1-((1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[(2-氧代 -2，3-二氢-1，3-苯并_唑-6-基)甲基]氨 基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲 酰胺 573.3  1,163 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基 苄基)氨基]-2-羟基丙基}-N3，N3-二丙基 -5-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}间苯二甲 酰胺 713.0  1.164 3-[({(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧 基苄基)氨基]丙基}氨基)羰基]-5-[(二丙 基氨基)羰基]苯甲酸 576.1  1,165 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基 苄基)氨基]-2-羟基丙基}-N3，N3-二丙基 -5-丙-1-炔基间苯二甲酰胺 604.4

实施例 取代的胺(X) MH+ 1,166 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基 苄基)氨基]丙基}-2-(二丙基氨基)异烟酰 胺 HRMS＝ 505.3176 1,167 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基 苄基)氨基]-2-羟基丙基}-5-[(甲基磺酰 基)氨基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1,168 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基 苄基)氨基]-2-羟基丙基}-5-[(乙基磺酰 基)氨基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1,169 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基 苄基)氨基]-2-羟基丙基}-N3，N3-二丙基 -5-[(丙基磺酰基)氨基]间苯二甲酰胺 1,170 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基 苄基)氨基]-2-羟基丙基}-5-[(异丙基磺酰 基)氨基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1,171 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基 苄基)氨基]-2-羟基丙基}-5-[(异丁基磺酰 基)氨基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1,172 N1-(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基 苄基)氨基]-2-羟基丙基}-N3，N3-二丙基 -5-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]间苯二甲酰 胺 1,173 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基 苄基)氨基]-2-羟基丙基}-5-[(2-呋喃基磺

酰基)氨基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1,174 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基 苄基)氨基]-2-羟基丙基}-N3，N3-二丙基 -5-[(1，3-噻唑-5-基磺酰基)氨基]间苯二甲 酰胺 1,175 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基 苄基)氨基]-2-羟基丙基}-5-[(1，3-_唑-5- 基磺酰基)氨基]-N3，N3-二丙基间苯二甲 酰胺 1,176 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基 苄基)氨基]-2-羟基丙基}-5-[(1，3-_唑-4- 基磺酰基)氨基]-N3，N3-二丙基间苯二甲 酰胺

实施例 取代的胺(X) MH+ 1,177 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨 基]-2-羟基丙基}-N3，N3-二丙基-5-[(1，3-噻唑-4-基 磺酰基)氨基]间苯二甲酰胺 1,178 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨 基]-2-羟基丙基}-5-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰 基]氨基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1,179 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨 基]-2-羟基丙基}-5-[(苯基磺酰基)氨基]-N3，N3-二 丙基间苯二甲酰胺 1,180 5-{[(5-氰基吡啶-2-基)磺酰基]氨

基}-N1-(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基) 氨基]-2-羟基丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 1,181 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨 基]-2-羟基丙基}-N3，N3-二丙基-5-({[5-(三氟甲基) 吡啶-2-基]磺酰基}氨基)间苯二甲酰胺 1,182 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨 基]-2-羟基丙基}-3-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰 基]氨基}苯甲酰胺 1,183 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨 基]-2-羟基丙基}-3-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]磺 酰基}氨基)苯甲酰胺 1,184 3-[(5-氰基吡啶-2-基)磺酰基]氨 基}-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基) 氨基]-2-羟基丙基}苯甲酰胺 1,185 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨 基]-2-羟基丙基}-3-[(苯基磺酰基)氨基]苯甲酰胺 1,186 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨 基]-2-羟基丙基}-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺

实施例 取代的胺(X) MH+ 1,187 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨 基]-2-羟基丙基}-3-[(乙基磺酰基)氨基]苯甲酰胺 1,188 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨 基]-2-羟基丙基}-3-[(丙基磺酰基)氨基]苯甲酰胺 1,189 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨

基]-2-羟基丙基}-3-[(异丁基磺酰基)氨基]苯甲酰 胺 1,190 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨 基]-2-羟基丙基}-3-[(异丙基磺酰基)氨基]苯甲酰 胺 1,191 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨 基]-2-羟基丙基}-3-{[(1-乙基丙基)磺酰基]氨基} 苯甲酰胺 1,192 3-[(环己基磺酰基)氨基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟 苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟基丙基}苯甲酰 胺 1,193 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨 基]-2-羟基丙基}-3-{[(1-丙基丁基)磺酰基]氨基} 苯甲酰胺 1,194 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨 基]-2-羟基丙基}-3-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]苯甲 酰胺

实施例 取代的胺(X) MH+ 1,195 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨 基]-2-羟基丙基}-3-[(2-呋喃基磺酰基)]氨基]苯甲 酰胺 1,196 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨 基]-2-羟基丙基}-3-[(异_唑-5-基磺酰基)氨基]苯 甲酰胺

  1,197   N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨   基]-2-羟基丙基}-3-[(异_唑-3-基磺酰基)氨基]苯   甲酰胺   1,198   N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨   基]-2-羟基丙基}-3-[(3-呋喃基磺酰基)氨基]苯甲   酰胺   1,199   N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨   基]-2-羟基丙基}-3-[(噻吩-3-基磺酰基)氨基]苯甲   酰胺   1,200   N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨   基]-2-羟基丙基}-3-[(1，3-噻唑-4-基磺酰基)氨基]   苯甲酰胺   1,201   N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨   基]-2-羟基丙基}-3-[(1，3-噻唑-5-基磺酰基)氨基]   苯甲酰胺   1,202   N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨   基]-2-羟基丙基}-3-[(1，3-噻唑-2-基磺酰基)氨基]   苯甲酰胺   1,203   N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨   基)丙基]-N3，N3-二丙基-5-{(三氟甲基)磺酰基}氨   基}间苯二甲酰胺

  实施例   取代的胺(X)   MH+   1,204   N1-[(1S，2R)-3-氨基-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙   基]-N3，N3-二丙基-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}间

苯二甲酰胺 1,205 N1-[(1S，2R)-3-氨基-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙 基]-5-[(甲基磺酰基)氨基]-N3，N3-二丙基间苯二甲 酰胺 1,206 N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(异戊基氨 基)丙基]-5-[(甲基磺酰基)氨基]-N3，N3-二丙基间 苯二甲酰胺 1,207 N1-(叔丁基)-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3- 乙基苄基)氨基]-2-羟基丙基}间苯二甲酰胺 1,208 N1-(叔丁基)-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3- 乙基苄基)氨基]-2-羟基丙基}-5-甲基间苯二甲酰 胺 1,209 5-溴-N1-(叔丁基)-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄 基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟基丙基}间苯二甲 酰胺 1,210 3-叔丁氧基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙 基苄基)氨基]-2-羟基丙基}苯甲酰胺 1,211 3-叔丁氧基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙 基苄基)氨基]-2-羟基丙基}-5-甲基苯甲酰胺 1,212 N-(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨 基]-2-羟基丙基}-3-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}苯 甲酰胺

实施例 取代的胺(X) MH+ 1,213  N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨

基]-2-羟基丙基}-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺 1,214  N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨 基]-2-羟基丙基}-3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

实施例1,215-1,259

按照反应路线A和实施例4-6，321-327，329-464，466-527，529-579， 597-619和633-708的一般方法，不作关键性改变，但使用适宜的胺(VIII) 和酰胺形成试剂(IX)，获得标题化合物。

 实施例 取代的胺(X) [M+H]+  1,215 N-(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2羟基-3-[(3-碘苄 基)氨基]丙基}-2-羟基-2-(4-甲基苯基)乙酰胺 581.4  1,216 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘 苄基)氨基]丙基}-4-羟基-N3-甲基间苯二甲酰胺 610.4  1,217 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄 基)氨基]丙基}-2-羟基-2-(4-甲氧基-3-硝基苯 基)乙酰胺 642.4  1,218 5-(氨基磺酰基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄 基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-甲氧基 苯甲酰胺 646.5  1,219 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄 基)氨基]丙基}-4-羟基-3-(吡咯烷-1-基羰基)苯 甲酰胺 650.5  1,220 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄 基)氨基]丙基}-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-_唑 -4-甲酰胺 621.4

 实施例 取代的胺(X) [M+H]+  1,221 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲 氧基苄基)氨基]丙基}-5-(3，5-二甲基异_唑-4- 基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 663.4  1,222 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲 氧基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-5-(1，3-噻 唑-2-基)间苯二甲酰胺 651.4  1,223 3-(环己基羰基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄 基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-甲 基苯甲酰胺 565.4  1,224 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲 氧基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3-丙基间苯二二甲 酰胺 540.4  1,225 3-[环己基(羟基)甲基]-N-(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄 基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-甲 基苯甲酰胺 567.4  1,226 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基) 氨基]-2-羟基丙基}-5-(4-甲基-1，3-_唑-2- 基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 647.5  1,227 N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基) 氨基]-2-羟基丙基}-N5，N5-二丙基吡啶-3，5-二甲 酰胺 567  1,228 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(3-异 丁基-1，2，4-_二唑-5-基)甲基]氨基}丙基)-5-甲 基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 600

 1,229 N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙炔基苄 基)氨基]-2-羟基丙基}-N5，N5-二丙基吡啶-3，5- 二甲酰胺 563  1,230 N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-异 丙基苄基)氨基]丙基}-N5，N5-二丙基吡啶-3，5-二 甲酰胺 581  1,231 N1-[(1S，2R)-3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨 基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙基]-5-甲基 -N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺 587

 实施例 取代的胺(X) [M+H]+  1,232 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-戊 -1-炔基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基 间苯二甲酰胺 618  1,233 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(4- 羟基丁-1-炔基)苄基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺 620  1,234 1-{3-[({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄 基)氨基]-2-羟基丙基}氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰 基}-L-脯氨酰胺 593  1,235 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基) 氨基]-2-羟基丙基}-N3-异丙基-5-甲基间苯二甲 酰胺 538  1,236 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基) 氨基]-2-羟基丙基}-N3-乙基-N3，5-二甲基间苯二 538

甲酰胺  1,237 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基) 氨基]-2-羟基丙基}-N3，5-二甲基-N3-丙-2-炔基 间苯二甲酰胺 548  1,238 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基) 氨基]-2-羟基丙基}-N3-异丁基-5-甲基间苯二甲 酰胺 552  1,239 N1-(仲丁基)-W-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄 基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟基丙基}-5-甲基 间苯二甲酰胺 552  1,240 N1-丁基-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙 基苄基)氨基]-2-羟基丙基}-5-甲基间苯二甲酰 胺 552  1,241 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基) 氨基]-2-羟基丙基}-N3，N3-二乙基-5-甲基间苯二 甲酰胺 552  1,242 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3- 552

实施例 取代的胺(X) [M+H]+ 乙基苄基)氨基]-2-羟基丙基}-N3，5-二甲基-N3- 丙基间苯二甲酰胺 1,243 N1-(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨 基]-2-羟基丙基}-N3-异丙基-N3，5-二甲基间苯二 甲酰胺 552

 1,244 N1-丁基-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙 基苄基)氨基]-2-羟基丙基}-N1，5-二甲基间苯二 甲酰胺 566  1,245 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基) 氨基]-2-羟基丙基}-N3-异丁基-N3，5-二甲基间苯 二甲酰胺 566  1,246 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基) 氨基]-2-羟基丙基}-N3-乙基-5-甲基-N3-丙基间 苯二甲酰胺 566  1,247 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基) 氨基]-2-羟基丙基}-N3-乙基-N3-异丙基-5-甲基 间苯二甲酰胺 566  1,248 N1，N1-二烯丙基-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄 基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟基丙基}-5-甲基 间苯二甲酰胺 576  1,249 3-(azepan-1-基羰基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄 基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟基丙基}-5-甲基 苯甲酰胺 578  1,250 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基) 氨基]-2-羟基丙基}-3-[(4-羟基哌啶-1-基)羰 基]-5-甲基苯甲酰胺 580  1,251 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基) 氨基]-2-羟基丙基}-3-[(3-羟基哌啶-1-基)羰 基]-5-甲基苯甲酰胺 580  1,252 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基) 580

氨基]-2-羟基丙基}-N3，N3-二异丙基-5-甲基间苯 二甲酰胺

 实施例 取代的胺(X) [M+H]+  1,253 N1-丁基-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙 基苄基)氨基]-2-羟基丙基}-N1-乙基-5-甲基间 苯二甲酰胺 580  1,254 N1-(环丙基甲基)-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄 基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟基丙基}-5-甲基 -N1-丙基间苯二甲酰胺 592  1,255 1-{3-[({(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄 基)氨基]-2-羟基丙基}氨基)羰基]-5-甲基苯甲 酰基}-D-脯氨酰胺 593  1,256 N1-环己基-N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3- 乙基苄基)氨基]-2-羟基丙基}-N1，5-二甲基间苯 二甲酰胺 592  1,257 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3- 甲基苯基)环丙基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二 丙基间苯二甲酰胺 592  1,258 N3-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基 -3-(1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)丙基]-N5，N5-二异 丙基吡啶-3，5-二甲酰胺 579  1,259 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基) 氨基]-2-羟基丙基}-3-{[(三氟甲基)磺酰基]氨 基}苯甲酰胺 586.1

反应路线A

反应路线A-继续

反应路线A-继续

反应路线B

反应路线C

反应路线D

反应路线E

反应路线F

反应路线G

反应路线H

反应路线I

反应路线J

反应路线K

反应路线L

反应路线L-继续

反应路线M

反应路线N

反应路线O

反应路线O-继续

反应路线O-继续

反应路线P

反应路线Q

反应路线R

反应路线S

反应路线T

反应路线U

反应路线V

反应路线W

反应路线X

反应路线Y

生物学实施例

实施例A

酶抑制作用分析

采用MBP-C125测定法分析本发明化合物的抑制活性。该方法通过与 未处理的对照组相比，测定受试化合物对模型APP底物和MBP-C125SW中 β-分泌酶裂解的相对抑制。测定参数的详细说明可参见诸如美国专利 5,942,400。简言之，底物是麦芽糖结合蛋白(MBP)与APP-SW的Swedish突 变体的羧基末端的125氨基酸形成的融合肽。β-分泌酶如Sinha等在1999， Nature 40：537-540中所述来源于人脑组织，或者作为全长的酶(氨基酸1-501) 通过重组产生，并可如WO00/47618中所述，由表达重组cDNA的293细胞 制备。

例如，通过酶裂解反应产物的免疫测定方法分析酶的抑制作用。在一种 示例性的ELISA中，使用积存于预先包被和封闭的96孔高结合板上的抗 -MBP捕获抗体，然后与稀释的酶反应上清液一起培养；用特异性的报告抗 体，例如，生物素酰化的抗-SW192报告抗体一起温孵，然后再与链霉抗生 物素蛋白(streptavidin)/碱性磷酸酶一起温孵。在测定中，完整的 MBP-C125SW融合蛋白裂解生成截短的氨基-末端片段，在羧基末端暴露出 新的对SW-192抗体呈阳性的抗原决定簇。在磷酸酶的裂解下，通过荧光底 物信号进行测定。ELISA仅测定底物的APP-SW 751突变位点处位于Leu 596 之后的解。

特异性分析过程：

将化合物以1∶1的稀释度系列稀释，以制作6-点浓度曲线(每一浓度两 个孔)每种受试化合物在96孔板上成一排。用DMSO将每种受试化合物制 成10毫摩尔的储备溶液。该储备溶液用DMSO系列稀释，以使6-点稀释曲 线高点处的最终化合物浓度为200微摩尔。将十(10)微升的每种稀释液加到 相应的V-底板的C排的两个孔中，其中预先加入190微升pH4.5的含有52 毫摩尔pH 4.5的NaOAc和7.9％DMSO的溶液。旋转NaOAc稀释的化合物 板，以使沉淀物沉降，并将20微升/孔转移到相应的平-底板中，往其中加 入30微升冰冷的酶-底物混合物(2.5微升MBP-C125SW底物，0.03微升酶和 24.5微升冰冷的0.09％TX100/30微升)。曲线最高点的200微摩尔化合物的 最终反应混合物在pH 4.5的5％DMSO、20毫摩尔NaAc、0.06％TX100中。

使培养板温热到37℃，开始酶反应。90分钟后，37℃下，在每孔中加 入200微升冷的样品稀释液，以使反应停止，并从每孔中转移20微升至相 应的抗-MBP抗体包被的每孔包含80微升样品稀释液的ELISA捕获板上。 将该反应物在4℃培养过夜，使ELISA进行至第二天，与抗-192SW抗体一 起培养2小时后，再与链霉抗生物素蛋白-AP轭合物和荧光底物一起培养， 在荧光板阅读器上阅读信号。

通过计算显示出与未加入化合物的对照孔中的酶反应信号相比，测定信 号降低50％的化合物的浓度(IC50)来确定有关化合物的抑制效力。在该测定 中，本发明化合物显示出低于50微摩尔的IC50。

实施例B

利用合成APP底物的无细胞抑制性分析

在有或没有本发明抑制性化合物的存在下，使用合成的APP底物分析 β-分泌酶活性，所述底物可被β-分泌酶裂解并具有N-末端生物素，该底物 通过在Cys残基与oregon green共价连接呈现荧光。可使用的底物包括下列：

生物素-SEVNL-DAEFR[oregon green]KK    [SEQ ID NO：1]

生物素-SEVKM-DAEFR[oregon green]KK    [SEQ ID NO：2]

生物素-GLNIKTEEISEISY-EVEFRC[oregon green]KK    [SEQ ID NO：3]

生物素-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF[oregon green]KK [SEQ ID NO：4]

生物素-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPKA  [oregon green]KK[SEQ ID NO：5]

将酶(0.1毫微摩尔)和受试化合物(0.001-100微摩尔)在预先封闭的、低 亲和性的、黑色培养板(black plates，384孔)上在37℃培养30分钟。通过加 入150毫摩尔底物引发反应，使终体积为每孔30微升。最终分析条件是： 0.001-100微摩尔化合物抑制剂；0.1摩尔乙酸钠(pH4.5)；150毫微摩尔底物； 0.1毫微摩尔可溶性β-分泌酶；0.001％吐温20和2％DMSO。将分析用混合 物在37℃培养3小时并通过加入饱和浓度的免疫纯的链霉抗生物素蛋白终 止反应。与链霉抗生物素蛋白在室温温孵15分钟，使用例如LJL Acqurest(E×485nm/Em530nm)测定荧光偏振。通过当底物被酶裂解时产生 的荧光偏振的变化测定β-分泌酶的酶活性。在有或没有化合物抑制剂的存 在下的培养证实了对其合成APP底物的β-分泌酶酶促裂解的特异性抑制。 在该分析中，本发明化合物表现出低于50微摩尔的IC50。

实施例C

β-分泌酶抑制：P26-P4′SW分析

使用，例如公布的PCT申请WO 00/47618中描述的方法，使用包含APP 的β-分泌酶裂解位点的合成底物分析β-分泌酶活性。P26-P4′SW底物是序 列如下的肽：(生物素)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLD AEF [SEQ ID NO：6]

P26-P1标准品具有序列：

(生物素)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL    [SEQ ID NO：7]

简言之，在该分析中，以约0～约200微摩尔的浓度培养生物素-偶连的 合成底物。当检测抑制性化合物时，底物浓度为约1.0微摩尔是优选的。将 用DMSO稀释的受试化合物加到反应混合物中，其中DMSO的终浓度为 5％。对照也包含终浓度为5％的DMSO。反应物中β-分泌酶的浓度是变化 的，以使稀释后，具线性范围ELISA分析的产物浓度为约125-2000微微 摩尔。

反应混合物还包括20毫摩尔的乙酸钠(pH 4.5)、0.06％Triton X100，并 将其在37℃下培养1～3小时。然后用分析缓冲液(例如，145.4毫微摩尔氯化 钠、9.51毫摩尔磷酸钠、7.7毫摩尔叠氮化钠、0.05％TritonX405、6g/升牛 血清白蛋白，pH7.4)稀释样品，以终止反应，然后进一步稀释以对裂解产物 进行免疫分析。

通过ELISA分析裂解产物。将稀释的样品和标准品在用捕获抗体，例 如SW192包被的分析培养板中在4℃培养约24小时。用TTBS缓冲液(150 毫摩尔氯化钠、25毫摩尔Tris、0.05％吐温20，pH7.5)洗涤后，按照制造商 的说明，将样品与链霉抗生物素蛋白-AP培养。在室温培养1小时后，样品 用TTBS洗涤并与荧光底物溶液A(31.2g/升2-氨基-2-甲基-1-丙醇，30mg/ 升，pH9.5)一起孵育。与链霉抗生物素蛋白-碱性磷酸的反应使得分析可通过 荧光测定。证明与对照相比，具有β-分泌酶活性的有效抑制剂的化合物可 减少底物的分解。

实施例D

使用合成寡肽-底物的分析

制备结合β-分泌酶的已知裂解位点和任选的可检测标记，例如荧光或 产色部分的合成寡肽。这类肽的实例，以及它们的制备和检测方法记述于美 国专利5,942,400中，该文献引入本文以供参考。可根据本领域公知的方法， 使用适于肽检测的高效液相、荧光或产色检测方法检测裂解产物。例如，一 种这类肽具有序列：SEVNL-DAEF[SEQ ID NO：8]并且裂解位点位于残基5 和6之间。另一优选的底物具有序列：ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVN1- DAEF[SEQ ID NO：9]并且裂解位点位于残基26和27之间。

在β-分泌酶的存在下，在足以使底物产生β-分泌酶介导的裂解的条件 下，培养底物。在化合物抑制剂存在下产生的裂解结果与对照结果的比较提 供了化合物抑制活性的量度。

实施例E

β-分泌酶活性的抑制-细胞分析

一种实例性分析方法是，如USPN 5,604,102中所述，利用人胚胎肾细 胞系HEKp293(ATCC登记号为CRL-1573)分析β-分泌酶活性的抑制，所述 细胞系HEKp293用包含天然存在的双点突变的APP751(Lys651Met52突 变为Asn651Leu652，以APP751计数)转染(通常被称为Swedish突变)，并 显示过度产生Aβ(Citron等，1992，Nature 360：672-674)。

在有/没有抑制性化合物(以DMSO稀释的)的存在下，将细胞以所需的 浓度进行培养，浓度通常最高为10微克/ml。在处理结束时，例如通过分析 裂解片断，来分析条件培养基中的β-分泌酶活性。可使用特异性的检测抗 体，通过免疫测定对Aβ进行分析。为证明对β-分泌酶介导的APP底物的 裂解的特异性抑制，在有和没有化合物抑制剂的存在下，测定该酶的活性。

实施例F

AD动物模型中的β-分泌酶的抑制

多种动物模型可用于筛选β-分泌酶活性的抑制。在本发明中使用的动 物模型的实例包括，但不限于小鼠、豚鼠、狗等。使用的动物可以是野生型 的、转基因的或者基因敲除(knockout)模型。此外，哺乳动物模型可以在 APP，例如本发明描述的APP695-SW等突变表达。转基因的非人的哺乳动 物模型记述于美国专利5,604,102、5,912,410和5,811,633中。

在推测具有抑制性的化合物的存在下，使用如Games等，1995，Nature 373：523527所述的PDAPP小鼠分析Aβ在体内释放的抑制。如USPN 6,191,166中所述，给4月龄PDAPP小鼠施用使用载体，例如玉米油配制的 化合物。给小鼠服用化合物(1-30mg/ml；优选1-10mg/ml)。在例如3-10小 时后，处死动物并取脑用于分析。

给予转基因动物采用对所选给药方式适宜的载体配制的一定量的化合 物抑制剂。对照动物未处理、使用载体处理或者使用无活性的化合物处理。 可以快速给药，即单次给药或者一天给药多次，或者可以长期给药，即在一 段时间内，每天重复给药。从0时刻开始，由所选择的动物获得脑组织或脑 体液(cerebral fluid)，并通过诸如免疫测定方法，使用用于Aβ检测的特异 性抗体分析APP裂解肽的存在，包括Aβ。在试验结束时，处死该动物并分 析脑组织或脑体液中Aβ和/或β-淀粉样斑块的存在。还分析组织的坏死。

预期，与未处理的对照动物相比，施用本发明化合物抑制剂的动物显示 出脑组织或脑体液中的Aβ减少并且脑组织中的β淀粉样斑块也减少。

实施例G

人患者中Aβ产生的抑制

患阿尔茨海默氏症(AD)的患者显示出脑中Aβ含量的增加。给予AD患 者采用对所选择的给药方式适宜的载体配制的一定量的本发明的化合物抑 制剂。在试验期间，每天重复给药。从第0天开始，进行认知和记忆试验， 例如每月一次。

通过对一种或多种下列疾病参数的变化可以分析出，预计施用本发明抑 制剂化合物的患者显示出病情的发展变得缓慢或者稳定化，所述参数可包 括：CSF或血浆中存在的Aβ；大脑或海马的体积；脑中Aβ的沉积；脑中 的淀粉样斑块；以及认知和记忆功能的评分(与对照的未处理患者相比)。

实施例H

阻止对具有患AD危险性的患者中Aβ的产生

通过认识家族遗传类型，例如Swedish Mutation的存在和/或通过监测 诊断参数识别具有患AD倾向性或者危险性的患者。给被认为具有患AD倾 向性或者危险性的患者施用对所选择的给药方式适宜的载体配制的一定量 的化合物抑制剂。在试验期间，每天重复给药。从第0天开始，进行认知和 记忆试验，例如每月一次。

正如预期的那样，通过对一种或多种下列疾病参数的变化可以分析出， 施用本发明化合物抑制剂的患者显示出病情的发展变得缓慢或者稳定化，所 述参数可包括：CSF或血浆中存在的Aβ；大脑或海马的体积；大脑中的淀 粉样斑块；以及认知和记忆功能的评分(与对照的未处理患者相比)。

虽然使用各组特定实施例和实施方案描述本发明，但应该清楚，本发明 并不限于它们，而应由附录的权利要求书进行诠释。

该申请是Elan Pharmaceuticals，Inc.(对于所有国家的申请人)和 Pharmacia & Upjohn Company(对于所有国家的申请人)名下的PCT国际专利 申请，于2001年6月29日提交，指定了除美国外的所有国家，Elan Pharmaceuticals，Inc.是一家美国国家公司并常驻于美国，Pharmacia & Upjohn Company也是一家美国国家公司。

相关申请的交叉引用

该申请要求以下列临时申请为优先权：2000年6月30日提交的美国临 时申请60/215,323；2000年11月22日提交的美国临时申请60/252,736；2000 年12月15日提交的美国临时申请60/255,956；2001年2月13日提交的美 国临时申请60/268,497；2001年3月29日提交的美国临时申请60/279,779； 和2001年6月4日提交的美国临时申请60/295,589。

本发明背景描述