本发明涉及下式的4-(3，4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-硫 代吗啉-3-酮的柠檬酸盐的多晶形物及其药物组合物：

化合物4-(3，4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-硫代吗啉-3- 酮是5-羟色胺-1D(5-HT1D)受体拮抗剂且用于治疗中枢神经系统的许多病患、 疾病和病症。该化合物特别用于治疗哺乳动物、特别是人的下列疾病：高血 压、所有形式的抑郁症、癌症患者的抑郁症、帕金森病患者的抑郁症、心肌 梗死后抑郁症、亚综合征症状性抑郁症(subsyndromal symptomatic depression)、不孕妇女的抑郁症、婴幼儿抑郁症、严重的抑郁性障碍、单独 发作的抑郁症、复发性抑郁症、虐待儿童诱发的抑郁症、分娩后抑郁症(post partum depression)、胸腺机能障碍；带有或不带有非典型特征、忧郁症特征、 精神病特征、紧张性特征的轻度、中度或重度抑郁症；季节性情感障碍、中 老年抑郁症、慢性抑郁症；带有抑郁心情或带有焦虑和抑郁心情的适应失调； 混合性焦虑与抑郁症；物质诱发的情感障碍；和一般医学情况继发的情感障 碍、双相性精神障碍、双相性精神障碍-抑郁期、一般焦虑症、恐怖症、旷 野恐怖、社交性焦虑、社交性恐怖症、单纯恐怖症、分离焦虑症、外伤后应 激反应综合征、回避性格症、早泄、进食障碍疾患、狂闹进食症、神经性厌 食、神经性贪食、肥胖；对酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、烟碱、大麻 和苯并二氮杂庚因的化学品依赖和成瘾；丛集性头痛、偏头痛、疼痛、阿尔 茨海默病、强迫性神经失调、惊恐性障碍、具有旷野恐怖的惊恐性障碍、记 忆障碍、痴呆、遗忘症和与年龄相关的认知减退(ARCD)、帕金森病、帕金 森病痴呆、安定药诱发的帕金森综合征和迟发性运动障碍、内分泌紊乱、高 催乳素血症、血管痉挛、大脑脉管系统血管痉挛、大脑性共济失调；胃肠道 疾病，包括运动和分泌改变；精神分裂症的负面症状、月经前期综合征、纤 维肌痛综合征、压迫性尿失禁、图雷特综合征、拔毛癖、偷窃狂、男性阳痿、 癌症、小细胞肺癌、偏头痛慢性发作、与血管疾病相关的头痛、孤独症、中 枢神经系统全身性发育迟缓、阿斯波哥尔症(Asperger′s disorder)、选择性缄 默症、慢性运动性或嗓音抽搐症、躯体化障碍、失眠症、间歇性爆发性障碍、 放火狂、病理性赌博、冲动-控制障碍、月经前期烦躁不安症和注意力缺陷/ 机能亢进性疾病(ADHD)。本发明的柠檬酸盐还可以用于与5-羟色胺重吸收 抑制性抗抑郁药(SRI)联用的药物组合物中以便治疗许多这些疾病。

1998年4月9日公开的WO 98/14433(相当于1997年9月8日提交的美 国申请顺序号09/254,999，2000年12月8日提交的09/733346和2001年11 月12日提交的PCT/IB01/02139)中涉及属于5-羟色胺-1D受体拮抗剂的化合 物，包括4-(3，4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-硫代吗啉-3-酮， 特别包括其盐酸盐。与本申请相同的并将全部内容引入本文作为参考的上述 申请一般性地描述了其中涉及的化合物的药物上可接受的酸加成盐。

本发明的柠檬酸盐表现出如下特性：包括固态稳定性和与某些药物 产品配制用赋形剂的相容性，这些特性使其优于上述已知的4-(3，4-二氯苯 基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-硫代吗啉-3-酮的盐。

附图简述

图1是4-(3，4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-硫代吗啉-3-酮 的柠檬酸盐的差示扫描量热(DSC)扫迹(trace)。

图2是观察到的4-(3，4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-硫代 吗啉-3-酮的柠檬酸盐的X射线粉末衍射图(y轴是每秒的线性计数；X轴是以 度计的2θ)。

图3是计算的4-(3，4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-硫代吗 啉-3-酮的柠檬酸盐的X射线粉末衍射图(y轴是每秒的线性计数；X轴是以 度计的2θ)。

图4是4-(3，4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-硫代吗啉-3-酮 的柠檬酸盐的X射线晶体结构。

图5是如通过使用在295 K下位于Bruker Avance DRX 500 MHz NMR 分光计中Bruker 7mm宽孔径魔角自旋(WB MAS)探头进行的交叉极化魔角 自旋(CPMAS)所测定的4-(3，4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-硫 代吗啉-3-酮柠檬酸盐的13C NMR波谱。

发明概述

本发明涉及4-(3，4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-硫代吗啉 -3-酮的柠檬酸盐。本发明的柠檬酸盐是无水或接近无水的多晶形物。

本发明的这种柠檬酸盐的特征还在于如使用铜放射线所测定的以2θ和 d-间距表示的主要X射线衍射图峰(在所示的误差限度内)：     角2θ(±0.2)     d-间距(_)(±0.2)     13.0     6.8     17.4     5.1     18.0     4.9     18.9     4.7     20.0     4.4     21.2     4.2     22.2     4.0     24.0     3.7     27.1     3.3     32.4     2.8

本发明的柠檬酸盐的特征在于它通常形成薄片。此外，该柠檬酸盐的特 征还在于它形成属于Pc空间群的单斜晶。该柠檬酸盐的特征还在于具有如 通过差示扫描热量法(DSC)测定的在约198-199下开始的熔化/分解点。此 外，本发明柠檬酸盐的特征还在于具有1.3mg/ml的水溶解性和在水溶液中 3.37的天然pH。此外，该柠檬酸盐在90％相对湿度下具有约1.27％的吸湿 性。

本发明的柠檬酸盐的特征还在于当用固态13C NMR交叉极化魔角自旋 方法检验时，它显示出以百万分之100份计的低场中的下列主要共振峰(±0.1 ppm；相对于29.5ppm的金刚烷标准品而言)：δ179.3、177.0、171.6、164.0、 151.0和144.1。

本发明的另一个实施方案涉及包括4-(3，4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪 -1-基)-亚苄基]-硫代吗啉-3-酮的柠檬酸盐和药物上可接受的载体或赋形剂的 药物组合物，特别涉及该药物组合物在治疗哺乳动物、优选人的下列疾病中 的用途：高血压、所有形式的抑郁症、癌症患者的抑郁症、帕金森病患者的 抑郁症、心肌梗死后抑郁症、亚综合征症状性抑郁症(subsyndromal symptomatic depression)、不孕妇女的抑郁症、婴幼儿抑郁症、严重的抑郁性 障碍、单独发作的抑郁症、复发性抑郁症、虐待儿童诱发的抑郁症、分娩后 抑郁症(post partum depression)、胸腺机能障碍；带有或不带有非典型特征、 忧郁症特征、精神病特征、紧张性特征的轻度、中度或重度抑郁症；季节性 情感障碍、中老年抑郁症、慢性抑郁症；带有抑郁心情或带有焦虑和抑郁心 情的适应失调；混合性焦虑与抑郁症；物质诱发的情感障碍；和一般医学情 况继发的情感障碍、双相性精神障碍、双相性精神障碍-抑郁期、一般焦虑 症、恐怖症、旷野恐怖、社交性焦虑、社交性恐怖症、单纯恐怖症、分离焦 虑症、外伤后应激反应综合征、回避性格症、早泄、进食障碍疾患、狂闹进 食症、神经性厌食、神经性贪食、肥胖；对酒精、可卡因、海洛因、苯巴比 妥、烟碱、大麻和苯并二氮杂庚因的化学品依赖和成瘾；丛集性头痛、偏头 痛、疼痛、阿尔茨海默病、强迫性神经失调、惊恐性障碍、具有旷野恐怖的 惊恐性障碍、记忆障碍、痴呆、遗忘症和与年龄相关的认知减退(ARCD)、 帕金森病、帕金森病痴呆、安定药诱发的帕金森综合征和迟发性运动障碍、 内分泌紊乱、高催乳素血症、血管痉挛、大脑脉管系统血管痉挛、大脑性共 济失调；胃肠道疾病，包括运动和分泌改变；精神分裂症的负面症状、月经 前期综合征、纤维肌痛综合征、压迫性尿失禁、图雷特综合征、拔毛癖、偷 窃狂、男性阳痿、癌症、小细胞肺癌、偏头痛慢性发作、与血管疾病相关的 头痛、孤独症、中枢神经系统全身性发育迟缓、阿斯波哥尔症(Asperger′s disorder)、选择性缄默症、慢性运动性或嗓音抽搐症、躯体化障碍、失眠症、 间歇性爆发性障碍、放火狂、病理性赌博、冲动-控制障碍、月经前期烦躁 不安症和注意力缺陷/机能亢进性疾病(ADHD)。

本发明还涉及哺乳动物、优选人疾病的治疗方法，该方法包括根据受治 疗者需要对其给药4-(3，4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-硫代吗 啉-3-酮的柠檬酸盐，所述的疾病为：高血压、所有形式的抑郁症、癌症患者 的抑郁症、帕金森病患者的抑郁症、心肌梗死后抑郁症、亚综合征症状性抑 郁症(subsyndromal symptomatic depression)、不孕妇女的抑郁症、婴幼儿抑郁 症、严重的抑郁性障碍、单独发作的抑郁症、复发性抑郁症、虐待儿童诱发 的抑郁症、分娩后抑郁症(postpartum depression)、胸腺机能障碍；带有或不 带有非典型特征、忧郁症特征、精神病特征、紧张性特征的轻度、中度或重 度抑郁症；季节性情感障碍、中老年抑郁症、慢性抑郁症；带有抑郁心情或 带有焦虑和抑郁心情的适应失调；混合性焦虑与抑郁症；物质诱发的情感障 碍；和一般医学情况继发的情感障碍、双相性精神障碍、双相性精神障碍- 抑郁期、一般焦虑症、恐怖症、旷野恐怖、社交性焦虑、社交性恐怖症、单 纯恐怖症、分离焦虑症、外伤后应激反应综合征、回避性格症、早泄、进食 障碍疾患、狂闹进食症、神经性厌食、神经性贪食、肥胖；对酒精、可卡因、 海洛因、苯巴比妥、烟碱、大麻和苯并二氮杂庚因的化学品依赖和成瘾；丛 集性头痛、偏头痛、疼痛、阿尔茨海默病、强迫性神经失调、惊恐性障碍、 具有旷野恐怖的惊恐性障碍、记忆障碍、痴呆、遗忘症和与年龄相关的认知 减退(ARCD)、帕金森病、帕金森病痴呆、安定药诱发的帕金森综合征和迟 发性运动障碍、内分泌紊乱、高催乳素血症、血管痉挛、大脑脉管系统血管 痉挛、大脑性共济失调；胃肠道疾病，包括运动和分泌改变；精神分裂症的 负面症状、月经前期综合征、纤维肌痛综合征、压迫性尿失禁、图雷特综合 征、拔毛癖、偷窃狂、男性阳痿、癌症、小细胞肺癌、偏头痛慢性发作、与 血管疾病相关的头痛、孤独症、中枢神经系统全身性发育迟缓、阿斯波哥尔 症(Asperger′s disorder)、选择性缄默症、慢性运动性或嗓音抽搐症、躯体化 障碍、失眠症、间歇性爆发性障碍、放火狂、病理性赌博、冲动-控制障碍、 月经前期烦躁不安症和注意力缺陷/机能亢进性疾病(ADHD)。

本发明还涉及4-(3，4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-硫代吗 啉-3-酮的柠檬酸盐的制备方法，该方法包括下列步骤：

(i)使溶于合适溶剂的4-(3，4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄 基]-硫代吗啉-3-酮与柠檬酸接触；和

(ii)收集形成的结晶。

在优选的实施方案中，所述的合适溶剂选自(C1-C6)烷醇、(C1-C6)烷基酮 或(C1-C6)烷基醚组成的组。更优选所述的合适溶剂为2-丙醇。在本发明的方 法中，优选通过使处于溶液相中的4-(3，4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)- 亚苄基]-硫代吗啉-3-酮接触柠檬酸溶液来进行接触步骤(i)。更优选通过将固 体柠檬酸加入到4-(3，4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-硫代吗啉 -3-酮的溶液中来进行接触步骤(i)。

优选使接触步骤进行1-24小时、更优选10-20小时，且该步骤包括 搅拌或混合所得的混合物。在该方法优选的实施方案中，步骤(i)在环境温度 -所述溶剂的回流温度下进行；更优选在环境温度-2-丙醇的回流温度，即 约80℃下进行；最优选该方法在30-60℃下进行。优选一旦添加柠檬酸的 步骤完成，则将该反应混合物冷却至环境温度并搅拌剩余的反应物一定时 间。

本发明还涉及按照本发明方法制备的4-(3，4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪 -1-基)-亚苄基]-硫代吗啉-3-酮的柠檬酸盐。

发明详述

化合物4-(3，4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-硫代吗啉-3- 酮是5-羟色胺-1D(5-HT1D)受体拮抗剂且用于治疗许多CNS病患、疾病和病 症。可以按照1998年4月9日公开的国际专利公开WO 98/14433号中所述 的方法制备该化合物的游离碱及其盐酸盐，将该文献的全部内容引入本文作 为参考。

可以在各种不同条件下制备所述的柠檬酸盐。不过，按照本发明，优选将 4-(3，4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-硫代吗啉-3-酮的游离碱溶 于合适的溶剂至完全溶解，此时向由此制备的溶液中加入柠檬酸而生成本发 明的柠檬酸加成盐。优选所述的合适溶剂选自(C1-C6)烷醇、(C1-C6)烷基酮或 (C1-C6)烷基醚组成的组；更优选(C1-C6)烷醇；最优选2-丙醇。在本发明的方 法中，优选通过使处于溶液相中的4-(3，4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)- 亚苄基]-硫代吗啉-3-酮接触柠檬酸溶液或固体形式的柠檬酸来进行接触步 骤(i)。

优选使接触步骤进行1-24小时、更优选10-20小时，且该步骤包括 搅拌或混合所得的混合物。在该方法优选的实施方案中，步骤(i)在环境温度 -所述溶剂的回流温度下进行；更优选环境温度-2-丙醇的回流温度，即约 80℃下进行；最优选该方法在30-60℃下进行。优选一旦添加柠檬酸的步骤 完成，则将该反应混合物冷却至环境温度并搅拌剩余反应物一定时间。

4-(3，4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-硫代吗啉-3-酮的柠檬 酸盐仅具有轻度吸湿性且具有高水溶性。这些特性与其对用于药物制剂中的 常用赋形剂的相对惰性的结合使得它高度适合于药物制剂应用。

尽管一般已知的4-(3，4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-硫代 吗啉-3-酮的酸加成盐均为结晶的，但是这些盐中的大部分是吸湿性的而使得 它们难以成为药物制剂应用的候选者。本发明的柠檬酸盐在与湿度室内90％ 的相对湿度接触时表现出的吸湿性约为1.27％wt/wt。该柠檬酸盐在3.37 pH 下的水溶性为1.3mg/ml。此外，4-(3，4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)- 亚苄基]-硫代吗啉-3-酮的柠檬酸盐在光照和高温以及高湿度下仍表现出极 佳的固态稳定性。

差示扫描量热法

通过差示扫描量热法(DSC)研究本发明柠檬酸盐的固态热性质。该盐的 扫迹(trace)如附图1中所示。用Mettler Toledo DSC 821e(STARe系统)获得 DSC差示热分析图。一般来说，用带有小针孔的卷曲铝盘制备1-10mg样 品。在30-300℃范围内以5℃/分钟的加热速率进行测定。

正如附图1中所示，该柠檬酸盐在约198-199℃下开始熔化转变。然而， 本领域技术人员注意到在DSC测定中，在实际测定的开始值和随加热速率、 晶形和纯度以及其它测定参数的不同而出现的峰温度存在一定的可变度。

X-射线粉末衍射图

使用安装了铜放射物CuKα、固定狭缝(1.0、1.0、0.6mm)和Kevex固态 检测器的Bruker D5000衍射计(Bruker AXS，Madison，Wisconsin)采集本发明 柠檬酸盐的X射线粉末衍射图。使用0.04度的阶梯大小和1.0秒的阶梯时间 从3.0-40.0度的2θ中采集数据。

使用在1.54056处具有波长1和在1.54439处具有波长2的铜阳极(相对 强度：0.500)进行该柠檬酸盐的X射线粉末衍射图测定。2θ范围在3.0-40.0 度，且阶梯大小为0.04度，阶梯时间为1.00秒，平滑宽度为0.300且阈值为 1.0。

在对所述盐进行的X射线粉末衍射分析中测定的衍射角(2θ)下的衍射峰 如表I中所示。然而，相对强度可以根据晶体大小和形态的不同而改变。实 际测定的粉末衍射图如附图2中所示。

表I.具有衍射线强度和峰位的柠檬酸盐的X射线粉来衍射图。   2θ   角   d-值   (_)  I  (相对)   2θ   角     d-值     (_)     I     (相对)   2θ   角     d-值     (_)     I     (相对)   8.2   10.7  3.7   23.1     3.9     13.6   32.4     2.8     18.6   11.5   7.7  4.9   24.0     3.7     33.5   32.8     2.7     7.4   13.0   6.8  14.5   24.7     3.6     5.3   33.6     2.7     3.3   13.7   6.5  5.6   25.1     3.5     9.9   34.5     2.6     63   14.9   5.9  9.8   26.2     3.4     6.9   34.9     2.6     4.7   16.3   5.4  7.0   26.6     3.4     11.2   35.8     2.5     4.1   16.6   5.3  13.1   27.1     3.3     20.4   36.3     2.5     7.5   17.4   5.1  100.0   27.7     3.2     6.2   36.8     2.4     4.3   18.0   4.9  40.2   28.3     3.2     6.3   37.3     2.4     5.7   18.9   4.7  17.3   29.6     3.0     10.7   38.3     2.4     6.3   20.0   4.4  71.6   30.4     2.9     8.3   38.9     2.3     4.3   21.2   4.2  23.4   31.0     2.9     3.4   22.2   4.0  20.0   31.6     2.8     2.8

表II中列出了有代表性的柠檬酸盐的X射线粉末衍射图的2θ、d-间距和 相对强度以及峰位。所列的数字是计算机生成的。

表II.有代表性的柠檬酸盐的X射线粉末衍射强度和峰位。     2θ角     d-值(_)     I(相对)     13.0     6.8     14.5     17.4     5.1     100.0     18.0     4.9     40.2     18.9     4.7     17.3     20.0     4.4     71.6     21.2     4.2     23.4     22.2     4.0     20.0     24.0     3.7     33.5     27.1     3.3     20.4     32.4     2.8     18.6

单晶X射线分析

获得本发明柠檬酸盐的单晶并通过X射线衍射进行研究。观察有代表性 的晶体并用Siemens R4RA/v衍射计采集1_数据组(最大sinθ/λ.＝0.5)。从 International Tables for X-Ray Crystallography，Vol.IV，pp.55，99，149 (Birmingham：Kynoch Press，1974)取得原子散射因子。根据对单晶采集的数据 计算X射线粉末衍射图以便提供与实际测定的衍射图的比较。

使用直接方法解析结构。由Bruker AXS，Inc提供的SHELXTLTM计算机 程序库有利于所有必不可少的晶体学计算和分子展示(SHELXTLTM Reference Manual，Version 5.1，Bruker AXS，Madison，WI 1997)。将相关晶体、 数据采集和加工概括在表III中。

通过直接方法获得试验结构且然后通过常规方式加工。如果可能，计算 氢的位置。通过差值傅里叶方法使甲基氢和氮与氧上的氢定位。向结构因子 计算中加入氢参数，但不进行加工。在最小二乘法加工的最终循环中计算的 位移均小于0.1的相应标准偏差。最终的R-指数为4.72％。最终的差值傅里 叶法没有显示缺失或错位电子密度。使用SHELXTLTM制图软件包绘制加工 结构且如附图4中所示。

表IV中列出了所述盐的原子坐标(×104)和等量各向同性取代参数(_2× 103)。表V中列出了对所述柠檬酸盐观察到的键长[_]和角[°]。在表VI中， 列出了所述柠檬酸盐的各向异性取代参数(_2×103)以便计算具有下式的各向 异性取代因子指数：-2π2[h2a*2U11+...+2hka*b*U12]。最后，在下表VII中 列出了所述盐的氢坐标(×104)和各向同性取代参数(_2×103)。

表III.所述柠檬酸盐的晶体结构数据和测定参数

参数                       柠檬酸盐

实验式                     C22H24N3OSCl2+C6H7O7-

化学式量                   640.52

温度                       293(2)K

波长                       1.54178_

晶系                       单斜晶

空间群                     Pc

晶胞大小                   a＝6.5940(10)_      α＝90°

                     b＝15.257(2)_    β＝101.440(10)°

                     c＝15.099(2)_    γ＝90°

体积                 1488.9(4)_3

Z                    2

密度(计算的)         1.429Mg/m3

吸收系数             3.081mm3

F(000)               668

晶体大小             0.24×0.04×0.04 mm3

采集的反射           1707

独立反射             1707[R(int)＝0.0000]

θ完全度＝49.98°    100.0％

吸收校正             无

加工法               使用F2的全矩阵最小二乘法

数据/约束/参数       1707/0/391

使用F2的拟合优度     1.065

最终R指数[|＞ε(I)]  R1＝0.0472

                     wR2＝0.1028

绝对结构参数         -0.01(3)

消光系数             0.0038(6)

最大衍射峰和空穴     0.223和-0.268e._-3

表IV.所述柠檬酸盐的原子坐标(×104)和等量各向同性取代参数(_2× 103)。(U将(eq)定义为正交Uij张量trace的三分之一。)

             x             y           x           U(eq)

S(1X)        1600          3502(2)     8401        53(1)

CI(1X)       7950(8)       4063(2)     13244(3)    83(1)

CI(2X)       11404(8)      2613(2)     13403(3)    73(1)

N(1)         8720(15)      1936(5)     6037(6)     42(2)

C(2)         9164(19)      2836(7)     5723(7)     50(3)

C(3)         7216(19)      3358(7)     5475(7)     48(3)

N(4)         6189(14)      3417(5)     6246(5)     37(2)

C(5)         5665(19)        2527(6)        6513(7)        44(3)

C(6)         7568(18)        1994(7)        6786(6)        41(3)

C(7)         4480(17)        4015(6)        6160(6)        34(3)

C(8)         3464(19)        4335(7)        5318(7)        45(3)

C(9)         1780(20)        4884(8)        5270(8)        57(4)

C(10)        1145(19)        5140(7)        6041(9)        55(3)

C(11)        2141(19)        4849(7)        6862(7)        47(3)

C(12)        3874(17)        4282(6)        6954(6)        36(3)

C(13)        5020(16)        4044(6)        7850(6)        35(3)

C(14)        4255(15)        3731(6)        8528(6)        32(3)

C(15)        5686(18)        3625(7)        9400(7)        41(3)

N(16)        5221(14)        3032(5)        10007(5)       38(2)

C(17)        3520(20)        2409(8)        9721(10)       77(4)

C(18)        1591(19)        2834(8)        9378(8)        58(3)

C(19)        6643(17)        2904(7)        10837(6)       33(3)

C(20)        8123(17)        2257(7)        10928(7)       40(3)

C(21)        9521(19)        2151(7)        11710(7)       51(3)

C(22)        9542(18)        2713(7)        12428(7)       45(3)

C(23)        8029(19)        3353(7)        12367(6)       43(3)

C(24)        6611(19)        3453(7)        11563(7)       45(3)

C(25)        7262(14)        4069(6)        9602(5)        70(3)

C(26)        10622(18)       1388(7)        6296(8)        57(3)

C(1X)        10057(19)       -243(7)        3822(8)        53(3)

0(2X)        11060(17)       -820(6)        3541(6)        100(4)

0(3X)        10378(16)       -38(6)         4658(6)        84(3)

C(4X)        8610(18)        320(6)         3209(6)        40(3)

C(5X)        6358(19)        214(6)         3317(7)        35(3)

0(6X)        5754(14)        -675(5)        3152(5)        52(2)

C(7X)        6105(16)        491(8)         4257(6)        39(3)

0(8X)        5421(15)        -95(6)         4709(5)        75(3)

O(9X)        6600(14)        1254(5)        4507(5)        55(2)

C(10X)        4897(18)        794(7)        2640(6)        46(3)

C(11X)        4463(19)        533(6)        1651(6)        32(2)

0(12X)        2826(13)        708(5)        1170(5)        50(2)

0(13X)        5938(13)        140(6)        1372(5)        64(3)

表V.对柠檬酸盐观察到的键长[_]和角[°]。

S(1X)-C(14)        1.758(10)        C(15)-N(16)        1.365(12)

S(1X)-C(18)        1.794(11)N       (16)-C(19)         1.422(12)

CI(1X)-C(23)       1.719(10)        N(16)-C(17)        1.470(13)

CI(2X)-C(22)       1.727(10)        C(17)-C(18)        1.429(17)

N(1)-C(6)          1.486(12)        C(19)-C(20)        1.375(13)

N(1)-C(2)          1.500(12)        C(19)-C(24)        1.385(14)

N(1)-C(26)         1.493(13)        C(20)-C(21)        1.356(14)

C(2)-C(3)          1.495(16)        C(21)-C(22)        1.380

                                                       (14)

C(3)-N(4)          1.461(12)        C(22)-C(23)        1.386(14)

N(4)-C(7)          1.435(13)        C(23)-C(24)        1.386(14)

N(4)-C(5)          1.478(12)        C(1X)-0(2X)        1.227(13)

C(5)-C(6)          1.483(14)        C(1X)-0(3X)        1.278(13)

C(7)-C(8)          1.402(13)        C(1X)-C(4X)        1.468(14)

C(7)-C(12)         1.398(13)        C(4X)-C(5X)        1.534(15)

C(8)-C(9)          1.384(16)        C(5X)-0(6X)        1.423(11)

C(9)-C(10)         1.369(15)        C(5X)-C(7X)        1.522(14)

C(10)-C(11)        1.357(14)        C(5X)-C(10X)       1.537(14)

C(11)-C(12)        1.418(15)        C(7X)-O(9X)        1.247(12)

C(12)-C(13)        1.458(13)        C(7X)-0(8X)        1.261(12)

C(13)-C(14)        1.317(12)        C(10X)-C(11X)      1.517(13)

C(14)-C(15)        1.470(14)        C(11X)-0(12X)      1.205(11)

C(15)-0(25)        1.227(12)        C(11X)-O(13X)      1.283(11)

C(14)-S(1X)-C(18)  100.9(5)         C(18)-C(17)-N(16)  112.7(10)

C(6)-N(1)-C(2)     110.3(8)         C(17)-C(18)-S(1X)  114.1(9)

  C(6)-N(1)-C(26)         11.3(8)           C(20)-C(19)-C(24)       118.5(9)

  C(2)-N(1)-C(26)         12.9(9)           C(20)-C(19)-N(16)       121.2(9)

  N(1)-C(2)-C(3)          110.8(9)          C(24)-C(19)-N(16)       120.3(9)

  N(4)-C(3)-C(2)          110.2(8)          C(21)-C(20)-C(19)       121.3(10)

  C(7)-N(4)-C(3)          116.6(8)          C(20)-C(21)-C(22)       120.6(10)

  C(7)-N(4)-C(5)          112.8(8)          C(21)-C(22)-C(23)       119.4(10)

  C(3)-N(4)-C(5)          109.3(8)          C(21)-C(42)-CI(2X)      120.6(9)

  N(4)-C(5)-C(6)          110.4(9)          C(23)-C(22)-CI(2X)      119.9(8)

  C(5)-C(6)-N(1)          110.7(8)          C(24)-C(23)-C(22)       119.2(9)

  C(8)-C(7)-C(12)         120.7(10)         C(24)-C(23)-CI(1X)      119.1(9)

  C(8)-C(7)-N(4)          121.9(9)          C(22)-C(23)-CI(1X)      121.6(8)

  C(12)-C(7)-N(4)         117.4(8)          C(23)-C(24)-C(19)       120.9(10)

  C(9)-C(8)-C(7)          119.6(10)         0(2X)-C(1X)-0(3X)       121.5(11)

  C(10)-C(9)-C(8)         120.3(10)         0(2X)-C(1X)-C(4X)       122.0(11)

  C(11)-C(10)-C(9)        120.6(11)         0(3X)-C(1X)-C(4X)       116.1(10)

  C(10)-C(11)-C(12)       121.6(11)         C(1X)-C(4X)-C(5X)       113.2(9)

  C(7)-C(12)-C(11)        117.1(9)          0(6X)-C(5X)-C(7X)       110.4(9)

  C(7)-C(12)-C(13)        122.6(10)         0(6X)-C(5X)-C(4X)       109.0(8)

  C(11)-C(12)-C(13)       120.2(9)          0(7X)-C(5X)-C(4X)       110.9(8)

  C(14)-C(13)-C(12)       127.1(9)          0(6X)-C(5X)-C(10X)      108.4(8)

  C(13)-C(14)-C(15)       117.4(11)         C(7X)-C(5X)-C(10X)      106.9(8)

  C(13)-C(14)-S(1X)       120.9(7)          C(4X)-C(5X)-C(10X)      111.1(8)

  C(15)-C(14)-S(1X)       121.6(8)          0(9X)-C(7X)-C(8X)       126.8(9)

O(25)-C(15)-N(16)       119.5(11)       0(9X)-C(7X)-C(5X)       118.0(10)

O(25)-C(15)-C(14)       121.5(10)       O(8X)-C(7X)-C(5X)       115.2(10)

N(16)-N(15)-C(14)       119.0(10)       C(11X)-C(10X)-C(5X)     118.4(8)

C(15)-N(16)-C(19)       119.1(9)        0(12X)-C(11X)-C(13X)    123.6(9)

C(15)-C(16)-C(17)       119.5(9)        0(12X)-C(11X)-C(10X)    120.4(9)

C(19)-N(16)-C(17)       120.1(9)        0(13X)-C(11X)-C(10X)    116.0(9)

表VI.柠檬酸盐的各向异性取代参数(_2×103)。各向异性取代因子指数 采取下式：-2π2[h2a*2U11+...+2hka*b*U12]。

         U11     U22     U33     U23     U13     U12

S(1X)    40(2)    76(2)    39(2)    6(2)     2(1)    -14(2)

CI(1X)   128(3)   69(2)    46(2)    -17(2)   1(2)    24(2)

CI(2X)   81(2)    82(2)    47(2)    7(2)     -13(2)  13(2)

N(1)     53(6)    44(6)    30(5)    -11(4)   10(5)   -16(5)

C(2)     53(8)    57(8)    46(7)    -9(6)    28(6)   -22(7)

C(3)     56(8)    56(7)    35(6)    1(5)     16(6)   -14(6)

N(4)     45(6)    45(6)    23(5)    -1(4)    12(4)   -2(5)

C(5)     61(8)    39(6)    36(6)    15(5)    24(6)   -7(6)

C(6)     63(8)    41(6)    22(6)    2(5)     17(6)   -2(6)

C(7)     43(7)    37(6)    21(6)    3(5)     4(5)    -23(6)

C(8)     51(8)    49(7)    33(7)    6(5)     6(6)    -15(7)

C(9)     64(10)   52(7)    45(8)    22(6)    -15(7)  -17(8)

C(10)    49(9)    43(7)    66(9)    11(7)    -5(7)   -1(6)

C(11)    55(8)    46(7)    36(7)    10(5)    -1(6)   4(6)

C(12)    47(7)    27(6)    33(7)    6(5)     5(5)    -9(6)

C(13)    38(7)    43(6)    24(6)    0(5)     6(5)    -4(5)

C(14)    35(6)    39(6)    19(5)    -6(5)    2(5)    -12(5)

C(15)    35(7)    51(7)    38(7)    -5(5)    5(6)    -8(6)

N(16)    53(6)    28(5)    30(5)    6(4)     -1(5)   -8(5)

C(17)    77(10)   58(8)    78(9)    22(7)    -26(8)  -39(8)

C(18)    46(8)   56(8)     71(8)    18(7)    7(7)    -22(7)

C(19)    39(7)    35(6)    22(6)    5(5)     -2(5)   -1(6)

C(20)    51(8)    41(7)    29(6)    -1(5)    9(6)    7(6)

C(21)    61(8)    50(7)    45(7)    10(6)    22(7)   19(6)

C(22)    49(8)    45(7)    39(7)    18(6)    3(6)    19(6)

C(23)    70(8)    47(7)    14(6)    -2(5)    12(6)   1(7)

C(24)    60(9)    35(7)    41(7)    -2(6)    13(7)   1(6)

C(25)    60(6)    104(7)   39(4)    29(4)    -6(4)   -35(6)

C(26)    57(9)    55(7)    60(8)    -12(6)   14(7)   2(7)

C(1X)    54(8)    41(7)    61(9)    -9(6)    2(7)    4(7)

C(2X)    106(9)   93(7)    87(7)    -21(6)   -13(6)  43(7)

C(3X)    99(8)    107(7)   35(5)    -7(5)    -21(5)  52(6)

C(4X)    53(8)    30(6)    34(6)    -1(5)    4(6)    14(6)

C(5X)    49(8)    31(6)    24(5)    1(5)     7(5)    3(6)

O(6X)    71(6)    43(5)    40(5)    -4(3)    8(4)    -5(4)

C(7X)    38(7)    62(8)    15(6)    -7(6)    -2(5)   9(6)

O(8X)    106(8)   108(7)   18(4)    -7(4)    29(5)   -51(6)

O(9X)    75(6)    51(5)    34(4)    -18(4)   0(4)    10(5)

C(10X)   54(8)    60(7)    23(6)    -4(5)    9(5)    18(6)

C(11X)   40(7)    33(6)    27(6)    10(5)    13(6)   6(6)

O(12X)   43(5)    75(5)    28(4)    -12(4)   -7(4)   15(4)

O(13X)   68(6)    104(7)   19(4)    9(4)     5(4)    44(5)

表VII.柠檬酸盐的氢坐标(×104)和各向同性取代参数(_2×103)。

         x            y           z           U(eq)

H(1X)    7880(190)    1710(70)    5570(80)    80

H(2A)    9814         2789        5202        80

H(2B)    10118        3134        6199        80

H(3A)    7538         3942        5290        80

H(3B)    6298         3082        4971        80

H(5A)    4753         2246        6011        80

H(5B)    4944         2564        7013        80

H(6A)     7199         1410        6952        80

H(6B)     8445         2258        7310        80

H(8)      3923         4179        4796        80

H(9)      1065         5080        4711        80

H(10)     23           5518        6002        80

H(11)     1675         5026        7377        80

H(13)     6447         4120        7953        80

H(17A)    3859         2028        9257        80

H(17B)    3373         2045        10232       80

H(18A)    1235         3198        9851        80

H(18B)    524          2391        9226        80

H(20)     8167         1886        10444       80

H(21)     10473        1695        11764       80

H(24)     5623         3895        11512       80

H(26A)    11422        1595        6859        80

H(26B)    11432        1429        5835        80

H(26C)    10234        789         6361        80

H(3XX)    11700(300)   -220(100)   5150(100)   140(60)

H(4XA)    8699         184         2591        80

H(4XB)    9020         927         3321        80

H(6XX)    6600(200)    -1000(80)   3490(80)    80

H(10A)    3582         822         2834        80

H(10B)    5465         1382        2683        80

H(13X)    5480(180)    190(70)     610(80)     80

通过使用作为SHELXTLTM计算机程序库组成部分提供的XFOG和 XPOW计算机程序由对所述柠檬酸盐采集的单晶数据计算X射线粉末衍射 图。计算的粉末图案如图3中所示。

固态NMR

使用固态NMR方法表征所述的柠檬酸盐。将约300mg样品紧密压入 7mm ZrO旋转器。使用交叉极化魔角自旋(CPMAS)方法在295K下应用位 于宽孔径Bruker Avance DRX 500 MHz NMR分光计中的Bruker 7mm WB MAS探头采集13C NMR波谱。使样品在15.0kHz下旋转。将交叉极化接触 时间设定在1ms。对大部分产生约30分钟的获得时间的样品而言总计需要 512次扫描。使用具有设定在29.5ppm的甲基信号的最高磁场的金刚烷外部 样品(δ29.5ppm)定位波谱。

所得的柠檬酸盐的13C NMR CPMAS波谱如图5中所示。根据固态波谱 特性的观点认为该柠檬酸盐样品工作相当良好。分辨率极好且灵敏度可接 受。

将来自100ppm低磁场的4-(3，4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄 基]-硫代吗啉-3-酮的柠檬酸盐的固态碳谱的主要共振峰列在表VIII中。

表VIII.柠檬酸盐的主要固态13C NMR共振峰(金刚烷标准品29.5ppm)。     13C(ppm)     179.3     177.0     171.6     164.0     151.0     144.1

可以通过口服、经皮(例如通过使用贴剂)、鼻内、舌下、直肠、非肠道 或局部途径给药本发明的柠檬酸盐(下文称″活性盐″)。优选经皮和口服给药。 大多数理想的情况是给药约0.01mg-约1500mg/天、优选约0.1-约300mg/ 天剂量范围的活性盐，分单次或分几次剂量给药，不过，随所治疗受治疗者 体重和情况以及选择的具体给药途径的不同，必不可少地会出现变化。然而， 最理想的情况是使用约0.001mg-约10mg/kg体重/天范围的剂量水平。不 过，随所治疗人的体重和情况及其对所述药物的个体反应和所选择的药物制 剂的类型以及进行这类给药的时间期限和间隔的不同可以改变。在某些情况 中，低于上述范围下限的剂量水平可能高于足够水平，而在其它情况中，可 以使用较大剂量而不会产生任何有害副作用，条件是首先将这类较大剂量分 成几个小剂量在全天内给药。

可以单独或与药物上可接受的载体或稀释剂一起通过上述几种途径中 任一途径给药所述的活性盐。更具体的说，可以以各种不同剂型的形式给药 活性盐，例如，可以将这些活性盐与各种药物上可接受的惰性载体混合成片 剂、胶囊、经皮贴剂、锭剂、药片、硬糖、粉末、喷雾剂、霜剂、药膏、栓 剂、胶冻剂、凝胶、糊剂、洗剂、软膏、含水混悬剂、注射液、酏剂、糖浆 剂等的形式。这类载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌水介质和各种无毒性 有机溶剂。此外，可以给口服药物组合物适当增甜和/或调味。一般来说，所 述活性盐在这类剂型中存在的浓度水平按重量计约为5.0％-约70％。

就口服给药而言，可以使用含有各种赋形剂的片剂，所述的赋形剂诸如 有微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸以及诸如淀粉(优选 玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、藻酸和某些络合硅酸盐这样的崩解剂 和如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶这样的成粒粘合剂。另外，可 以将诸如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石这样的润滑剂用于压片目的。还 可以将相似类型的固体组合物用作胶囊中的填充剂；在这方面优选的材料还 包括乳糖以及高分子量聚乙二醇类。当需要含水混悬剂和/或酏剂进行口服给 药时，可以将所述的活性组分与各种增甜剂或调味剂、着色物质和(如果需 要)乳化剂和/或悬浮剂与诸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其不同组合的稀释 剂混合。

就非肠道给药而言，可以使用活性盐的芝麻油或花生油或含水丙二醇的 溶液。如果必要，应将该水溶液适当缓冲(优选pH大于8)且液体稀释剂首先 提供等渗。这些水溶液适合于静脉内注射目的。油溶液适合于关节内、肌内 和皮下注射目的。易于通过本领域技术人员众所周知的标准制药技术在无菌 条件下制备这些溶液。

还能够经局部给药所述的活性盐且可以使用霜剂、贴剂、胶冻剂、凝胶、 糊剂、软膏等按照标准药物实践给药。

实施例

下列实施例解释本发明的方法和化合物。然而，应理解本发明并非限于 该具体实施例。

4-(3，4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基-亚苄基)-硫代吗啉-3-酮的柠檬 酸盐

在安装有顶部机械搅拌器的1-升圆底烧瓶中，将4-(3，4-二氯苯 基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-硫代吗啉-3-酮的游离碱(30.14g；0.067 mol；按照国际专利公开WO 98/14433号中所述的方法制备)溶于525ml 2- 丙醇中。将该溶液搅拌并加热至50℃。向所得澄清溶液中分几部分加入柠檬 酸(16.2g；0.084mol)并将该反应混合物冷且在室温下成粒18小时。通过DSC 检验沉淀的固体样品以确定是否存在任何未反应的游离碱，此后收集白色结 晶固体产物。过滤后，用2-丙醇(100ml)洗涤该固体产物并在45℃下的真空 中和氮气吹扫条件下干燥。得到标题柠檬酸盐，收率为94％(40.6g； 0.063mol)。