补体途径调节剂及其应用
阅读：522发布：2021-01-10
专利汇可以提供补体途径调节剂及其应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了式(I)的化合物，制备本发明化合物的方法以及其 治疗 应用。本发明还提供了药理学活性剂的组合和药物组合物。，下面是补体途径调节剂及其应用专利的具体信息内容。
1.式(I)的化合物或其盐或互变异构体:
其中
是单键或双键；
X是N或CH；
Y是N(H)、O或S；
4
出现的一个R是氰基并且出现的另一个R是氢或R；
1
R是卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、S(O)pC1-C6烷基、CH2NHC(O)C1-C4烷基或OCH2C(O)
7
R,
p是0、1或2；
2
R是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基或卤素；
3 7
R是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、CH2C(O)R、苯基或具有1、2或3个独立选自N、O或S的环杂原子的5或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选地被0、1或2个C1-C4烷基取代，并且其中的烷基和卤代烷基任选地被0或1个羟基取代；
4
R是0、1或2个每次出现时独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基；
5
R是氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或具有1、2或3个独立地选自N、O或S的环杂原子的5或6元杂芳基；
3 5
或者R和R 合在一起形成一种二价-CH2-CH2-或-CH2-N(H)-基团；
6
R是氢、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、单-和二-C1-C4A 7 A 7 A 7
烷基氨基、氨基C1-C6烷基氨基、[CR 2]nR、[CR2]nC(O)R、O[CR2]nR、NHC(O)C1-C6烷基、
9 9 7 A 7 A 7 A
NHS(O2)C1-C6烷基、(CH2)nR、O(CH2)nR、C(O)R、N(H)[CR2]nR、O[CR2]nC(O)R、N(H)[CR2]
7
nC(O)R或四唑基；
5 6
或者CRR合在一起形成一种二价羰基、二价＝CH2基团或环丙基，该环丙基任选地被CO2H或CH2OH取代；
n是1、2、3或4；
A
R在每次出现时独立地选自氢、卤素或C1-C4烷基；
7
R是羟基、C1-C4烷氧基、氨基或单-和二-C1-C4烷基氨基；
8
R是氢或卤素；并且
9
R是具有1至4个选自N、O或S的环杂原子并任选地被0、1或2个C1-C4烷基取代的
5元杂芳基。
2.式(I)的化合物或其盐或互变异构体:
其中
是单键或双键；
X是N或CH；
Y是N(H)、O或S；
出现的一个R是氰基并且出现的另一个R是氢或R4；
R1是卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、S(O)pC1-C6烷基、CH2NHC(O)C1-C4烷基或OCH2C(O)R7,p是0、1或2；
R2是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基或卤素；
R3是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、CH2C(O)R7、苯基或具有1、2或3个独立选自N、O或S的环杂原子的5或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选地被0、1或2个C1-C4烷基取代，并且其中烷基和卤代烷基任选地被0或1个羟基取代；
R4是0、1或2个每次出现时独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基；
R5是氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或具有1、2或3个独立地选自N、O或S的环杂原子的5或6元杂芳基；
或者R3和R5合在一起形成一种二价CH2-CH2-基团；
R6是氢、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、单-和二-C1-C4烷基氨基、氨基C1-C6烷基氨基、CH2R7、NHC(O)C1-C6烷基、NHS(O2)C1-C6烷基、C(O)NH2、CO2H、OCRA2C(O)R7或N(H)CRA2C(O)R7；
或者CR5R6合在一起形成一种二价羰基或二价＝CH2基团；
RA每次出现时独立地选自氢或C1-C4烷基；并且
R7是羟基、C1-C4烷氧基、氨基或单-和二-C1-C4烷基氨基。
3.式(Ia)的权利要求1或2的化合物或其盐或互变异构体:
4
4.权利要求1-3中任意一项的化合物或其盐或互变异构体，其中R 不存在。
3
5.权利要求1至4中任意一项的化合物或其盐或互变异构体，其中R 是氢、氯或苯基。
3
6.权利要求1至5中任意一项的化合物或其盐或互变异构体，其中R 是氢。
2
7.权利要求1至6中任意一项的化合物或其盐或互变异构体，其中R 是甲基。
1
8.权利要求1至7中任意一项的化合物或其盐或互变异构体，其中R 是卤素、C1-C4烷基、乙烯基、环丙基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、环丙基C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基或S(O)2C1-C4烷基。
1
9.权利要求1至8中任意一项的化合物或其盐或互变异构体，其中R 是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、环丙基、溴或二氟甲氧基。
5
10.权利要求1至9中任意一项的化合物或其盐或互变异构体，其中R 是氢、甲基、乙基、环丙基或三氟甲基。
6
11.权利要求1至10中任意一项的化合物或其盐或互变异构体，其中R 是氢、羟基、甲
7 7
氧基、氨基、单-和二-甲基氨基或CH2R；并且R 是羟基、氨基、N(H)CH3或N(CH3)2。
5
12.权利要求1至11中任意一项的化合物或其盐或互变异构体，其中R 是甲基或三氟甲基；
6 7
R是羟基、甲氧基、氨基、甲基氨基或CH2R；并且
7
R是羟基、氨基、N(H)CH3或N(CH3)2。
13.权利要求1至12中任意一项的化合物或其盐或互变异构体，其中X是N；Y是N(H)。
14.权利要求1至12中任意一项的化合物或其盐或互变异构体，其中X是N；Y是O。
15.权利要求1至12中任意一项的化合物或其盐或互变异构体，其中X是N；Y是S。
16.权利要求1至12中任意一项的化合物或其盐或互变异构体，其中X是CH；Y是N(H)、O或S。
8
17.权利要求1的化合物或其盐或互变异构体，其中R 是氢。
8
18.权利要求1的化合物或其盐或互变异构体，其中R 是氟。
19.权利要求1的化合物或其盐或互变异构体，其中
出现的一个R是氰基并且出现的另一个R是氢；
1
R是甲基、羟基或甲氧基；
2
R是甲基；
3
R是氢、氯或苯基；
4
R不存在；
5
R是氢、甲基、乙基或三氟甲基；
6 7
R是氨基、CO2H,(CH2)nC(O)R或(CH2)n-四唑基；
n是1、2或3；
X是N并且Y是NH或O。
20.权利要求1或权利要求2的化合物或其盐或互变异构体，该化合物选自
(±)-2-(((2-氨基乙基)氨基)(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲基氨基)甲基)-1H-苯并
[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-氨基-1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-氨基-1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)和(-)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)或(-)-2-(1-(3-氯-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(羟基(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-氨基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-氨基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(氨基(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(-)-2-(氨基(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
2-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2
2-((5-(H3)甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-((5-异丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-((5-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d] 唑-5-甲腈；
2-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d] 唑-6-甲腈；
2-((7-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-((7-氯-5-(2H3)甲氧基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；和(±)-2-((5-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲
腈；
(-)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲
腈；
(+)-2-((5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-((5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(羟基(5-异丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(羟基(5-异丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2
(±)-2-((7-氯-5-(H3)甲氧基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲
腈；
2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-(5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-(5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-羟基-1-(5-异丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-羟基-1-(5-异丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-羟基-1-(5-异丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-羟基-1-(5-异丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-(5-(环丙基甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-(5-(环丙基甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(±)-2-(1-(5-异丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]
咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(环丙基(甲氧基)(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(环丙基(甲氧基)(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2
(+)-2-((H3)甲基(甲氧基)(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并
[d]咪唑-5-甲腈；
2
(-)-2-((H3)甲基(甲氧基)(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并
[d]咪唑-5-甲腈；
2
(+)-2-(1-(H3)甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2
(-)-2-(1-(H3)甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-((3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-6-甲腈；
(-)-2-((3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-6-甲腈；
(-)-2-(1-(3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-(3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(甲氧基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(甲氧基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-((4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-7-甲基-1H-吲
哚-5-基)氧基)乙酰胺；
(±)-2-((4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-7-甲基-1H-吲
哚-5-基)氧基)乙酸；
(+)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-(5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-(5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-异丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸甲酯；
(+)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸；
(-)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸；
(+)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-异丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(1-(二甲基氨基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(氨基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲
腈；
(-)-2-(氨基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲
腈；
(±)-2-(氨基(5-异丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-((二甲基氨基)(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]
咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(2-氨基-1-(5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(±)-2-(1-(5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并
[d]咪唑-5-甲腈
2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-((5-(羟基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-((5-(氨基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
N-((4-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)
乙酰胺；
2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-((5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-((5-乙烯基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-((5-甲氧基甲基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
6-氯-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(羟基(5-(羟基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(-)-2-(羟基(5-(羟基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(+)-2-((5-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-((5-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲
腈；
(-)-2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲
腈；
(±)-2-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(羟基(5-(异丁基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(羟基(5-(异丁基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(羟基(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲
腈；
(-)-2-(羟基(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲
腈；
(+)-2-((5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲
腈；
(-)-2-((5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲
腈；
(±)-2-((5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲
腈；
(+)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(-)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(±)-2-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]
咪唑-5-甲腈；
(±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲
腈；
(±)-2-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲氧
基)乙酸；
(+)-2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-((5-异丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(-)-2-((5-异丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲
腈；
(±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(2-甲氧基乙氧基)甲基)苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲
腈；
(-)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲
腈；
(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(1-羟基-1-(7-甲基-5-丙基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-羟基-1-(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-羟基-1-(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-(5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-(5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-羟基-1-(5-异丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-羟基-1-(5-异丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-(5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-(5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲
腈；
(±)-2-(环丙基(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)(苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-(5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-(5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-(羟基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-N,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺；
(±)-2-(1-羟基-1-(7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]
咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-(5-异丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-(5-异丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
2-((3-溴-5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-((3-氯-5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-((3-氯-5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(羟基(3,5,7-三甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-((3-氰基-5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-((3-氰基-5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]
咪唑-5-甲腈；
(±)-2-((5-乙基-7-甲基-3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-吲哚-4-基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(5-羟基-6,8-二甲基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(5-羟基-6,8-二甲基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(6-乙基-5-羟基-8-甲基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并
[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(6-乙基-5-羟基-8-甲基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并
[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(氨基(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(氨基(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(氨基(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲
腈；
(-)-2-(氨基(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲
腈；
(+)-2-(氨基(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲
腈；
(-)-2-(氨基(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲
腈；
(±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-N-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)
甲磺酰胺；
(±)-N-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)
乙酰胺；
(+)-2-(1-氨基-1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲
腈；
(-)-2-(1-氨基-1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲
腈；
(+)-2-(1-氨基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-氨基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-氨基-1-(5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-氨基-1-(5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-氨基-1-(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-氨基-1-(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-6-甲腈；
(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(二甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-氨基-1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并
[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-氨基-1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并
[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-氨基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-氨基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-氨基-1-(5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-氨基-1-(5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-(5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-(5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-2-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲
腈；
(±)-2-(1-(5-氰基-1H-苯 并[d]咪唑-2-基)-1-(5- 乙基-7-甲基-1H- 吲
哚-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸；
2-((7-氯-5-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-((7-乙基-5-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-((7-溴-5-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-((7-(羟基甲基)-5-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙烯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙烯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-((5-乙基-7-甲基-3-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(±)-2-((5-乙基-7-甲基-3-苯基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]
咪唑-5-甲腈；
(+)-2-((5,7-二甲基-3-苯基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(-)-2-((5,7-二甲基-3-苯基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(+)-2-((5,7-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-((5,7-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-((5,7-二甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并
[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-((5,7-二甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并
[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-((5,7-二甲基-3-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯
并[d]咪唑-5-甲腈；
2-(2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲
腈；
2-((5,7-二甲基二氢吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(+)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d] 唑-5-甲腈；
(-)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d] 唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲
腈；
(-)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲
腈；
(+)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]
唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]
唑-5-甲腈；
(+)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并
[d] 唑-5-甲腈；
(-)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并
[d] 唑-5-甲腈；
(±)-2-(1-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸；
(±)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并
[d] 唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲
腈；
(-)-2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲
腈；
(±)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d]噻唑-6-甲腈；
(±)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并呋喃-6-甲腈；
(±)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并呋喃-5-甲腈；
(±)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-吲哚-6-甲腈；
(±)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；
(+)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸乙酯；
(-)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸乙酯；
(±)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)-2-氟乙酸；
(±)-2-(2,2,2-三 氟-1-(5- 甲 氧 基-7- 甲 基 -1H-吲 哚 -4-基 )-1-((5- 甲基-1,3,4- 二唑-2-基)甲氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(6-甲氧基-8-甲基-5-(三氟甲基)-1,3,4,5-四氢吡咯并[4,3,2-de]异喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-((2-氨基乙基)氨基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-((2-氨基乙基)氨基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5-环丙基-7-甲基-1H-吲
哚-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸；
(+)-2-(1-氨基-1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-氨基-1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并
[d] 唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并
[d] 唑-5-甲腈；
(±)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d]噻唑-5-甲腈；
(±)-2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噻唑-5-甲腈；
(±)-2-(氨基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d]噻唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-氨基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲
腈；
(-)-2-(1-氨基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲
腈；
(±)-2-(1-氨基-1-(6-氟-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并
[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(1-(6-氟-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并
[d]咪唑-6-甲腈；
(-)-2-(1-(2H3)甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-(2H3)甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-2-(2,2,2-三氟-1-(2H3)-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(2,2,2-三氟-1-(2H3)-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]
唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]
唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-(5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈；
(+)-2-(1-(5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈；
(+)或(-)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)苯并
[d] 唑-5-甲腈；
(-)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲
腈；
(+)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲
腈；
(±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)苯并[d]噻唑-6-甲腈；
(±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；
(±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)苯并呋喃-5-甲腈；
(±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)苯并[d]噻唑-5-甲腈；
(±)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噻唑-6-甲腈；
(±)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-吲哚-6-甲
腈；
(±)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-吲哚-5-甲
腈；
(±)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并呋喃-5-甲
腈；
(±)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噻
唑-6-甲腈；
(±)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并呋喃-6-甲
腈；
(±)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并呋喃-6-甲
腈；
(±)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并呋喃-5-甲
腈；
(±)-3-(1-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)-2,2-二甲基丙酸；
(±)-2-(2,2,2-三氟-1-((2-羟基乙基)氨基)-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-((1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-4-基)乙基)氨基)乙酸；
(+)或(-)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
(±)-2-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)环丙烷甲酸；
(±)-2-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)环
丙烷甲酸；
(±)-2-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙
酸乙酯；
(±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸；
(±)-2-(3-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈；
(±)-4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸；
(±)-3-(5-氰基 -1H-苯并[d]咪 唑-2-基)-3-(5- 甲氧 基-7-甲基-1H- 吲
哚-4-基)-2-甲基丙酸
(±)-2-(3-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲基丙基)-1H-苯并
[d]咪唑-5-甲腈；
(-)-3-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙
酸；
(+)-3-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙
酸；
(+)-4-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁
酸；
(-)-4-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁
酸；
(±)-4-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)戊
酸；
(±)-2-(4-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-3-甲基丁基)-1H-苯并
[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-(2H-四唑-5-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-(2H-四唑-5-基)乙基)苯并
[d] 唑-5-甲腈；
(±)-2-(2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(2H-四唑-5-基)丙烷-2-基)
苯并[d] 唑-5-甲腈；
(±)-4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)戊酸；
(±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸；
(±)-5-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)戊酸；
(±)-2-(1-(6-氟-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并
[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-3-(5- 氰 基 苯 并[d] 唑-2- 基 )-3-(5- 甲 氧 基-7- 甲 基 -1H- 吲哚-4-基)-2,2-二甲基丙酸；以及其盐、立体异构体、外消旋体和互变异构体。
21.一种药物组合物，其包含一种或多种可药用的载体和治疗有效量的权利要求1-20中任意一项的化合物。
22.一种组合，特别是药物组合，其包含治疗有效量的权利要求1-20中任意一项的化合物和第二种治疗活性剂。
23.调节个体体内补体旁路途径活性的方法，其中该方法包括给所述个体施用治疗有效量的权利要求1-20中任意一项的化合物。
24.一种治疗个体中由补体活化介导的、特别是由补体旁路途径的活化介导的病症或疾病的方法，其中该方法包括给所述个体施用治疗有效量的权利要求1-20中任意一项的化合物。
25.权利要求24的方法，其中所述疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝切特氏葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹丸样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉性缺血性视神经病变、术后的炎症、视网膜静脉阻塞、神经障碍、多发性硬化、中风、格林巴利综合征、创伤性脑损伤、帕金森氏病、不适宜的或不希望的补体活化病症、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性病症、自身免疫性疾病的炎症、克罗恩氏病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、局部缺血后的再灌注情况、心肌梗塞、气囊血管成形术、心肺分流术或肾分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物病和自身免疫性疾病、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE性肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺血管炎、少免疫沉积型血管炎、与免疫复合物有关的炎症、抗磷脂综合征、肾小球性肾炎和肥胖。
26.一种治疗年龄相关性黄斑变性的方法，其包括给需要其的个体施用治疗有效量的包含权利要求1-20中任意一项的化合物的组合物。
27.用作药物的权利要求1-20中任意一项的化合物。
28.权利要求1-20中任意一项的化合物在制备用于治疗个体中由补体的活化或补体旁路途径的活化介导的病症或疾病的药物中的用途。
29.权利要求1-20中任意一项的化合物用于治疗年龄相关性黄斑变性的用途。
30.用于治疗年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝切特氏葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹丸样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉性缺血性视神经病变、术后的炎症、视网膜静脉阻塞、神经障碍、多发性硬化、中风、格林巴利综合征、创伤性脑损伤、帕金森氏病、不适宜的或不希望的补体活化病症、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性病症、自身免疫性疾病的炎症、克罗恩氏病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、局部缺血后的再灌注情况、心肌梗塞、气囊血管成形术、心肺分流术或肾分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物病和自身免疫性疾病、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE性肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺血管炎、少免疫沉积型血管炎、与免疫复合物有关的炎症、抗磷脂综合征、肾小球性肾炎和肥胖的权利要求
1-20中任意一项的化合物。
31.选自下列的化合物以及其盐
补体途径调节剂及其应用
发明领域
[0002] 发明背景
[0003] 补体系统是先天性免疫系统的一个重要组成部分，并且包括一组通常以非活性状态存在的蛋白。这些蛋白被组织在三种活化途径中:经典途径、凝集素途径和旁路途径(V.M.Holers,临床免疫学：原理和实践(Clinical Immunology:Principles and Practice),R.R.Rich编辑,Mosby Press；1996,363-391)。来自微生物的分子、抗体或细胞组分可激活这些途径，从而导致被称为C3-转化酶和C5-转化酶的蛋白酶复合物的形成。经典途径是一种钙/镁-依赖性级联，其通常被抗原-抗体复合物的形成激活。其还可以以不依赖抗体的方式，通过复合的C-反应蛋白与配体结合和通过包括革兰氏阴性菌在内的许多病原体被活化。旁路途径是一种镁-依赖性级联，其通过C3在某些易感表面(例如酵母菌和细菌的细胞壁多糖，和某些生物高分子材料)上的沉积和活化而激活。
[0004] B因子在人体内的血浆浓度通常为约200μg/mL(或约2μM)，并且已经表明其是补体旁路途径活化的关键酶，因此，其可能是一种抑制补体途径的这种扩增的适宜 目 标 (P.H.Lesavre 和 H.J.Müller-Eberhard.J.Exp.Med.,1978；148:1498-1510；J.E.Volanakis等,New Eng.J.Med.,1985；312:395-401)。
[0005] 黄斑变性是一种用于描述特征为与布鲁赫氏膜、脉络膜、视神经网膜和/或视网膜色素上皮细胞的异常有关的中央视觉逐渐丧失的一族疾病的临床术语。在视网膜的中央是黄斑，其直径为约1/3至1/2cm。因为视锥细胞密度较高且神经节细胞与感光细胞的比例高，黄斑提供了精细视觉，特别是中央(小窝)的精细视觉。血管、神经节细胞、内部核层和细胞、以及网织层都被移置到一侧(而不是停留在感光细胞上面)，从而使得光获得了一条通向视锥细胞的更直接的途径。在视网膜下是脉络膜(葡萄膜的一部分)和视网膜色素上皮(RPE)(其位于视神经网膜和脉络膜之间)。脉络膜的血管为视网膜及其视细胞提供营养。
[0006] 年龄相关性黄斑变性(AMD)是黄斑变性最普遍的形式，其与视野中心部分的视敏度的逐渐丧失、色觉变化和异常的暗适应及敏感度有关。已经将AMD的两种主要临床表现描述为干性或萎缩性形式和新生血管性或渗出性形式。干性形式与中央视网膜或黄斑(其是用于诸如阅读、开车或面部识别之类的活动的精细视觉所需的)的萎缩性细胞死亡有关。这些AMD患者中的约10-20％发展为AMD的第二种形式，也被称为新生血管性AMD(也被称为湿性AMD)。
[0007] 新生血管性AMD的特征为黄斑下血管的异常生长和血管渗出，从而导致视网膜移位、出血和瘢痕形成。这导致了在数周至数年的时间内视力恶化。新生血管性AMD情况源自中期或晚期干性AMD。新生血管性形式占由于AMD而导致的法定失明的85％。由于异常的血管渗液和血液，在新生血管性AMD中，形成了破坏中央视网膜的瘢痕组织。
[0008] 新生血管性AMD中的新血管通常源于脉络膜，并且被称为脉络膜新生血管(CNV)。对新脉络膜血管的发病机理知之甚少，但是，认为诸如炎症、局部缺血和局部产生血管生成因子之类的因素是很重要的。一项发表的研究表明，在小鼠激光模型中，补体激活造成了CNV(Bora P.S.,J.Immunol.2005；174；491-497)。
[0009] 人类的遗传学证据暗示了在年龄相关性黄斑变性(AMD)的发病机理中涉及补体系统、特别是旁路途径。已经发现了AMD和补体因子H(CFH)的多态性(Edwards AO等，补体因子H多态性和年龄相关性黄斑变性(Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration).Science.2005 年 4 月 15 日；308(5720):421-4；Hageman GS等，补体调节基因因子H中一种常见的单体型(HF1/CFH)使个体易患年龄相关性黄斑变性(A common haplotype in the complement regulatory gene factor H(HF1/CFH)predisposes individuals to age-related macular degeneration).Proc Natl Acad Sci U S A.2005年5月17日；102(20):7227-32；Haines JL等，补体因子H变体增加了年龄相关性黄斑变性的风险(Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration).Science.2005 年 4 月 15 日；
308(5720):419-21；Klein RJ等，年龄相关性黄斑变性中的补体因子H多态性(Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration).Science.2005年 4月15日；308(5720):385-9；Lau LI等，补体因子H基因中Y402H多态性和中国患者新生血管性年龄相关性黄斑变性的关联(Association of the Y402H polymorphism in Complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients).Invest Ophthalmol Vis Sci.2006年8月；47(8):3242-6；Simonelli F等，补体因子H蛋白中的多态性p.402Y>H是意大利人群体中年龄相关性黄斑变性的风险因子(Polymorphism p.402Y>H in the Complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian population).Br J Ophthalmol.2006年9月；90(9):1142-5；和Zareparsi S等，补体因子H中在1q32上的Y402H变体和对年龄相关性黄体变性的易感性之间的密切联系(Strong association of the Y402H variant in Complement factor H at 1q32with susceptibility to age-related macular degeneration).Am J Hum Genet.2005年7月；77(1):149-53.)、补体因子B(CFB)和补体因子C2的多态性(Gold B等，B因子(BF)和补体成分2(C2)基因中的变体和年龄相关性黄斑变性有关(Variation in B factor(BF)and complement component 2(C2)genes is associated with age-related macular degeneration).Nat Genet.2006Apr；38(4):458-62和Jakobsdottir J等，年龄相关性黄斑病变中的C2和CFB基因以及与CFH和LOC387715基因的联合作用(C2and CFB genes in age-related maculopathy and joint action with CFH and LOC387715genes).PLoS One.2008年5月
21日；3(5):e2199)、以及最近发现的补体C3的多态性(Despriet DD等，补体成分C3和年龄相关性黄斑变性的风险(Complement component C3and risk of age-related macular degeneration).Ophthalmology.2009年3月；116(3):474-480.e2；Maller JB等，补体因子3中的改变和年龄相关性黄斑变性风险有关(Variation in Complement factor 3is associated with risk of age-related macular degeneration).Nat Genet.2007 年
10月；39(10):1200-1和Park KH等，补体成分3(C3)单体型和晚期年龄相关性黄斑变性的风险(Complement component 3(C3)haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration).Invest Ophthalmol Vis Sci.2009年7月；50(7):3386-93.Epub
2009年2月21日)之间有重要关系。综合起来考虑，补体旁路途径CFH、CFB和C3中的遗传改变可以预测近80％病例的临床结果。
308(5720):419-21；Klein RJ等，年龄相关性黄斑变性中的补体因子H多态性(Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration).Science.2005年 4月15日；308(5720):385-9；Lau LI等，补体因子H基因中Y402H多态性和中国患者新生血管性年龄相关性黄斑变性的关联(Association of the Y402H polymorphism in Complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients).Invest Ophthalmol Vis Sci.2006年8月；47(8):3242-6；Simonelli F等，补体因子H蛋白中的多态性p.402Y>H是意大利人群体中年龄相关性黄斑变性的风险因子(Polymorphism p.402Y>H in the Complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian population).Br J Ophthalmol.2006年9月；90(9):1142-5；和Zareparsi S等，补体因子H中在1q32上的Y402H变体和对年龄相关性黄体变性的易感性之间的密切联系(Strong association of the Y402H variant in Complement factor H at 1q32with susceptibility to age-related macular degeneration).Am J Hum Genet.2005年7月；77(1):149-53.)、补体因子B(CFB)和补体因子C2的多态性(Gold B等，B因子(BF)和补体成分2(C2)基因中的变体和年龄相关性黄斑变性有关(Variation in B factor(BF)and complement component 2(C2)genes is associated with age-related macular degeneration).Nat Genet.2006Apr；38(4):458-62和Jakobsdottir J等，年龄相关性黄斑病变中的C2和CFB基因以及与CFH和LOC387715基因的联合作用(C2and CFB genes in age-related maculopathy and joint action with CFH and LOC387715genes).PLoS One.2008年5月
21日；3(5):e2199)、以及最近发现的补体C3的多态性(Despriet DD等，补体成分C3和年龄相关性黄斑变性的风险(Complement component C3and risk of age-related macular degeneration).Ophthalmology.2009年3月；116(3):474-480.e2；Maller JB等，补体因子3中的改变和年龄相关性黄斑变性风险有关(Variation in Complement factor 3is associated with risk of age-related macular degeneration).Nat Genet.2007 年
10月；39(10):1200-1和Park KH等，补体成分3(C3)单体型和晚期年龄相关性黄斑变性的风险(Complement component 3(C3)haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration).Invest Ophthalmol Vis Sci.2009年7月；50(7):3386-93.Epub
2009年2月21日)之间有重要关系。综合起来考虑，补体旁路途径CFH、CFB和C3中的遗传改变可以预测近80％病例的临床结果。
[0010] 目前还没有验明的干性AMD疗法，并且尽管目前采用抗-VEGF剂如雷珠单抗进行治疗，仍有许多患有新血管性AMD的患者变成法定失明。因此，希望得到用于治疗或预防补体介导的疾病、特别是用于治疗AMD的治疗剂。
[0011] 发明概述
[0012] 本发明提供了调节、优选抑制补体旁路途径活化的化合物。在某些实施方案中，本发明提供了调节、优选抑制B因子活性和/或B因子介导的补体途径活化的化合物。该类B因子调节剂优选是抑制补体B因子如灵长类动物B因子并且特别是人类B因子的催化活性的高亲和力的B因子抑制剂。
[0013] 本发明化合物抑制或制止了由C3活化(不管最初活化机理如何，包括例如经典、凝集素或旁路途径的活化)造成的补体系统扩增。
[0014] 本文描述了本发明的各种实施方案。将意识到可将各实施方案中所具体描述的特征与具体描述的其它特征组合得到另一些实施方案。
[0015] 在某些方面，本发明提供的B因子调节剂是式I的化合物及其盐和互变异构体:
[0016] 在另一个实施方案中，本发明提供了一种包含治疗有效量的式(I)或其子公式定义的化合物和一种或多种可药用载体的药物组合物。
[0017] 在另一个实施方案中，本发明提供了一种包含治疗有效量的式(I)或其子公式定义的化合物和一种或多种其它治疗活性剂的组合、特别是药物组合。
[0018] 本发明进一步提供了治疗或预防补体介导的疾病的方法，该方法包括鉴定需要进行补体调节治疗的患者和施用式(I)或其子公式的化合物的步骤。补体介导的疾病包括眼科疾病(包括早期或新血管性年龄相关性黄斑变性和地图样萎缩)、自身免疫性疾病(包括关节炎、风湿性关节炎)、呼吸系统疾病、心血管疾病。
[0019] 在下文对本发明的其它方面进行讨论。
[0020] 发明详细描述
[0022] 在第一个实施方案中，本发明提供了调节补体系统的旁路途径的式I化合物及其盐和互变异构体。
[0023]
[0024] 其中
[0025] 是单键或双键；
[0026] X是N或CH；
[0027] Y是N(H)、O或S；
[0028] 出现的一个R是氰基并且出现的另一个R是氢或R4；
[0029] R1是卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、S(O)pC1-C6烷基、CH2NHC(O)C1-C4烷基或OCH2C(O)7
R,
R,
[0030] p是0、1或2；
[0031] R2是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基或卤素；
[0032] R3是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、CH2C(O)R7、苯基或具有1、2或3个独立选自N、O或S的环杂原子的5或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选地被0、1或2个C1-C4烷基取代，并且其中的烷基和卤代烷基任选地被0或1个羟基取代；
[0033] R4是0、1或2个每次出现时独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基；
[0034] R5是氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或具有1、2或3个独立地选自N、O或S的环杂原子的5或6元杂芳基；
[0035] 或者R3和R5合在一起形成一种二价-CH2-CH2-或-CH2-N(H)-基团；
[0036] R6是氢、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、单-和A 7 A 7 A 7二-C1-C4烷基氨基、氨基C1-C6烷基氨基、[CR 2]nR、[CR2]nC(O)R、O[CR2]nR、NHC(O)C1-C6烷
9 9 7 A 7 A 7 A
基、NHS(O2)C1-C6烷基、(CH2)nR、O(CH2)nR、C(O)R、N(H)[CR2]nR、O[CR2]nC(O)R、N(H)[CR2]
7
nC(O)R或四唑基；
9 9 7 A 7 A 7 A
基、NHS(O2)C1-C6烷基、(CH2)nR、O(CH2)nR、C(O)R、N(H)[CR2]nR、O[CR2]nC(O)R、N(H)[CR2]
7
nC(O)R或四唑基；
[0037] 或CR5R6合在一起形成一种二价羰基、二价＝CH2基团或环丙基，该环丙基任选地被CO2H或CH2OH取代；
[0038] n是1、2、3或4；
[0039] RA在每次出现时独立地选自氢、卤素或C1-C4烷基；
[0040] R7是羟基、C1-C4烷氧基、氨基或单-和二-C1-C4烷基氨基，
[0041] R8是氢或卤素；并且
[0042] R9是一种具有1至4个选自N、O或S的环杂原子并任选地被0、1或2个C1-C4烷基取代的5元杂芳基。
[0043] 在第二个实施方案中，本发明提供了调节补体系统的旁路途径的式I化合物及其盐和互变异构体。
[0044]
[0045] 其中
[0046] 是单键或双键；
[0047] X是N或CH；
[0048] Y是N(H)、O或S；
[0049] 出现的一个R是氰基并且出现的另一个R是氢或R4；
[0050] R1是卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C3-C6环7
烷基C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、S(O)pC1-C6烷基、CH2NHC(O)C1-C4烷基或OCH2C(O)R,[0051] p是0、1或2；
烷基C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、S(O)pC1-C6烷基、CH2NHC(O)C1-C4烷基或OCH2C(O)R,[0051] p是0、1或2；
[0052] R2是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基或卤素；
[0053] R3是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、CH2C(O)R7、苯基或具有1、2或3个独立选自N、O或S的环杂原子的5或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选地被0、1或2个C1-C4烷基取代，并且其中烷基和卤代烷基任选地被0或1个羟基取代；
[0054] R4是0、1或2个每次出现时独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基；
[0055] R5是氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或具有1、2或3个独立地选自N、O或S的环杂原子的5或6元杂芳基；
[0056] 或者R3和R5合在一起形成一种二价CH2-CH2-基团；
[0057] R6是氢、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、单-和7
二-C1-C4烷基氨基、氨基C1-C6烷基氨基、CH2R、NHC(O)C1-C6烷基、NHS(O2)C1-C6烷基、C(O)A 7 A 7
NH2、CO2H、OCR2C(O)R或N(H)CR 2C(O)R；
二-C1-C4烷基氨基、氨基C1-C6烷基氨基、CH2R、NHC(O)C1-C6烷基、NHS(O2)C1-C6烷基、C(O)A 7 A 7
NH2、CO2H、OCR2C(O)R或N(H)CR 2C(O)R；
[0058] 或者CR5R6合在一起形成一种二价羰基或二价＝CH2基团；
[0059] RA每次出现时独立地选自氢或C1-C4烷基；并且
[0060] R7是羟基、C1-C4烷氧基、氨基或单-和二-C1-C4烷基氨基。
[0061] 在第三个实施方案中，本发明提供了根据第一和第二实施方案的式(Ia)的化合物、其盐和互变异构体:
[0062]
[0063] 在第四个实施方案中，本发明提供了实施方案1至3中任意一项的化合物、其盐和4
互变异构体，其中R不存在。
互变异构体，其中R不存在。
[0064] 在第五个实施方案中，本发明提供了实施方案1至4中任意一项的化合物、其盐和3
互变异构体，其中R是氢、氯或苯基。
互变异构体，其中R是氢、氯或苯基。
[0065] 在第六个实施方案中，本发明提供了实施方案1至5中任意一项的化合物、其盐和3
互变异构体，其中R是氢。
互变异构体，其中R是氢。
[0066] 在第七个实施方案中，本发明提供了实施方案1至6中任意一项的化合物、其盐和2
互变异构体，其中R是甲基。
互变异构体，其中R是甲基。
[0067] 在第八个实施方案中，本发明提供了实施方案1至7中任意一项的化合物、其盐1
和互变异构体，其中R是卤素、C1-C4烷基、乙烯基、环丙基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、环丙基C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基或S(O)2C1-C4烷基。
和互变异构体，其中R是卤素、C1-C4烷基、乙烯基、环丙基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、环丙基C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基或S(O)2C1-C4烷基。
[0068] 在第九个实施方案中，本发明提供了实施方案1至8中任意一项的化合物、其盐和1
互变异构体，其中R是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、环丙基、溴或二氟甲氧基。
互变异构体，其中R是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、环丙基、溴或二氟甲氧基。
[0069] 在第十个实施方案中，本发明提供了实施方案1至9中任意一项的化合物、其盐和5
互变异构体，其中R是氢、甲基、乙基、环丙基或三氟甲基。
互变异构体，其中R是氢、甲基、乙基、环丙基或三氟甲基。
[0070] 在第十一个实施方案中，本发明提供了实施方案1至10中任意一项的化合物、其6 7
盐和互变异构体，其中其中R是氢、羟基、甲氧基、氨基、单-和二-甲基氨基或CH2R；并且
7
R是羟基、氨基、N(H)CH3或(CH3)2。
盐和互变异构体，其中其中R是氢、羟基、甲氧基、氨基、单-和二-甲基氨基或CH2R；并且
7
R是羟基、氨基、N(H)CH3或(CH3)2。
[0071] 在第十二个实施方案中，本发明提供了实施方案1至11中任意一项的化合物、其5 6 7
盐和互变异构体，其中R是甲基或三氟甲基；R 是羟基、甲氧基、氨基、甲基氨基或CH2R；并
7 6
且R是羟基、氨基、N(H)CH3或N(CH3)2。第十二个实施方案的某些优选化合物包括其中R是羟基、甲氧基、氨基或甲基氨基的那些化合物。
盐和互变异构体，其中R是甲基或三氟甲基；R 是羟基、甲氧基、氨基、甲基氨基或CH2R；并
7 6
且R是羟基、氨基、N(H)CH3或N(CH3)2。第十二个实施方案的某些优选化合物包括其中R是羟基、甲氧基、氨基或甲基氨基的那些化合物。
[0072] 在第十三个实施方案中，本发明提供了实施方案1至12中任意一项的化合物、其盐和互变异构体，其中X是N；并且Y是N(H)。所述第十二个实施方案的化合物在本文也被称为式II的化合物。
[0073]
[0074] 如下所示，式(II)的化合物以其中咪唑环的氢可以在咪唑环的两个氮原子之间互变异构的互变异构体混合物的形式存在:
[0075]
[0076] 当本文列举式II的氰基苯并咪唑时，将意识到所列举的单个互变异构形式将包括另一个互变异构形式及其混合物。
[0077] 在第十四个实施方案中，本发明提供了实施方案1至12中任意一项的化合物、其盐和互变异构体，其中X是N；并且Y是O。所述第十三个实施方案的化合物在本文也被称为式IIIa和IIIb的化合物。
[0078]
[0079] 在第十五个实施方案中，本发明提供了实施方案1至12中任意一项的化合物、其盐和互变异构体，其中X是N；并且Y是S。所述第十四个实施方案的化合物在本文也被称为式IVa和IVb的化合物。
[0080]
[0081] 在第十六个实施方案中，本发明提供了实施方案1至12中任意一项的化合物、其盐和互变异构体，其中X是CH；并且Y是N(H)、O或S。所述第十五个实施方案的化合物在本文也被称为式Va和Vb的化合物。
[0082]
[0083] 在第十七个实施方案中，本发明提供了实施方案一的化合物、其盐和互变异构体，其中R8是氢。
[0084] 在第十八个实施方案中，本发明提供了实施方案一的化合物、其盐和互变异构体，其中R8是氟。
[0085] 在第十九个实施方案中，本发明提供了实施方案一的化合物、其盐和互变异构体，其中
[0086] 出现的一个R是氰基并且出现的另一个R是氢；
[0087] R1是甲基、羟基或甲氧基；
[0088] R2是甲基；
[0089] R3是氢、氯或苯基；
[0090] R4不存在；
[0091] R5是氢、甲基、乙基或三氟甲基；
[0092] R6是氨基、CO2H、(CH2)nC(O)R7或(CH2)n-四唑基；
[0093] n是1、2或3；
[0094] X是N并且Y是NH或O。
[0095] 在第十九个实施方案的某些化合物中，R6是氨基、CO2H、(CH2)nCO2H或CH2-四唑基并且n是1、2或3。
[0096] 在第二十个实施方案中，本发明的各个化合物是下面实施例部分所列的那些化合物。在某些方面，该化合物选自:
[0097] (±)-2-(((2-氨基乙基)氨基)(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0098] (+)-2-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0099] (-)-2-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0100] (±)-2-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0101] (+)-2-(1-氨基-1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0102] (-)-2-(1-氨基-1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0103] (+)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0104] (+)和(-)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0105] (+)或(-)-2-(1-(3-氯-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0106] (+)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0107] (-)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0108] (±)-2-(羟基(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0109] (+)-2-(1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0110] (-)-2-(1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0111] (+)-2-(1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0112] (-)-2-(1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0113] (+)-2-(1-氨基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0114] (-)-2-(1-氨基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0115] (+)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0116] (-)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0117] (+)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0118] (-)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0119] (+)-2-(2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0120] (-)-2-(2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0121] (+)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0122] (-)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0123] (+)-2-(氨基(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0124] (-)-2-(氨基(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0125] 2-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0126] 2-((5-(2H3)甲氧基-7-甲基-1H吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0127] 2-((5-异丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0128] 2-((5-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0129] 2-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d] 唑-5-甲腈；
[0130] 2-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d] 唑-6-甲腈；
[0131] 2-((7-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0132] 2-((7-氯-5-(2H3)甲氧基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；和
[0133] (±)-2-((5-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0134] (+)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0135] (-)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0136] (+)-2-((5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0137] (-)-2-((5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0138] (+)-2-(羟基(5-异丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0139] (-)-2-(羟基(5-异丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0140] (±)-2-((7-氯-5-(2H3)甲氧基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0141] 2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0142] (+)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0143] (-)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0144] (+)-2-(1-(5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0145] (-)-2-(1-(5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0146] (+)-2-(1-羟基-1-(5-异丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0147] (-)-2-(1-羟基-1-(5-异丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0148] (+)-2-(1-羟基-1-(5-异丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0149] (-)-2-(1-羟基-1-(5-异丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0150] (+)-2-(1-(5-(环丙基甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0151] (-)-2-(1-(5-(环丙基甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0152] (+)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0153] (-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0154] (±)-2-(1-(5-异丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0155] (+)-2-(环丙基(甲氧基)(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0156] (-)-2-(环丙基(甲氧基)(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0157] (+)-2-((2H3)甲基(甲氧基)(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0158] (-)-2-((2H3)甲基(甲氧基)(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0159] (+)-2-(1-(2H3)甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0160] (-)-2-(1-(2H3)甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0161] (+)-2-((3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
[0162] (-)-2-((3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
[0163] (-)-2-(1-(3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0164] (+)-2-(1-(3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0165] (+)-2-(甲氧基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0166] (-)-2-(甲氧基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0167] (±)-2-((4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-7-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酰胺；
[0168] (±)-2-((4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-7-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸；
[0169] (+)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0170] (-)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0171] (+)-2-(1-(5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0172] (-)-2-(1-(5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0173] (±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-异丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0174] (+)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0175] (-)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0176] (±)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸甲酯；
[0177] (+)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸；
[0178] (-)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸；
[0179] (+)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0180] (-)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0181] (±)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-异丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0182] (+)-2-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0183] (-)-2-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0184] (±)-2-(1-(二甲基氨基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0185] (+)-2-(氨基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0186] (-)-2-(氨基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0187] (±)-2-(氨基(5-异丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0188] (-)-2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0189] (+)-2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0190] (+)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0191] (-)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0192] (±)-2-((二甲基氨基)(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0193] (±)-2-(2-氨基-1-(5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0194] (±)-2-(1-(5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0195] 2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0196] 2-((5-(羟基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0197] 2-((5-(氨基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0198] N-((4-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)乙酰胺；
[0199] 2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0200] 2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0201] 2-((5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0202] 2-((5-乙烯基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0203] 2-((5-甲氧基甲基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0204] 2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0205] 2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0206] 2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0207] 6-氯-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0208] 2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0209] (+)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0210] (-)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0211] (+)-2-(羟基(5-(羟基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0212] (-)-2-(羟基(5-(羟基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0213] (+)-2-((5-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0214] (-)-2-((5-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0215] (+)-2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0216] (-)-2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0217] (±)-2-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0218] (+)-2-(羟基(5-(异丁基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0219] (-)-2-(羟基(5-(异丁基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0220] (+)-2-(羟基(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0221] (-)-2-(羟基(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0222] (+)-2-((5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0223] (-)-2-((5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0224] (±)-2-((5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0225] (+)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0226] (-)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0227] (±)-2-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0228] (±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0229] (±)-2-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲氧基)乙酸；
[0230] (+)-2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0231] (-)-2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0232] (+)-2-((5-异丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0233] (-)-2-((5-异丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0234] (±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0235] (±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(2-甲氧基乙氧基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0236] (±)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0237] (+)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0238] (-)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0239] (+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0240] (-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0241] 2-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0242] (±)-2-(1-羟基-1-(7-甲基-5-丙基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0243] (+)-2-(1-羟基-1-(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0244] (-)-2-(1-羟基-1-(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0245] (+)-2-(1-(5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0246] (-)-2-(1-(5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0247] (+)-2-(1-羟基-1-(5-异丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0248] (-)-2-(1-羟基-1-(5-异丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0249] (+)-2-(1-(5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0250] (-)-2-(1-(5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0251] (+)-2-(1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0252] (-)-2-(1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0253] (±)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0254] (±)-2-(环丙基(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0255] (±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)(苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0256] (+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0257] (-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0258] (+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0259] (-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0260] (+)-2-(1-(5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0261] (-)-2-(1-(5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0262] (+)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0263] (-)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0264] (±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-(羟基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0265] (±)-4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羟基 乙基)-N,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺；
[0266] (±)-2-(1-羟基-1-(7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0267] (+)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0268] (-)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0269] (+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0270] (-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0271] (+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0272] (-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0273] (+)-2-(1-(5-异丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0274] (-)-2-(1-(5-异丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0275] 2-((3-溴-5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0276] 2-((3-氯-5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0277] (±)-2-((3-氯-5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0278] (+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0279] (±)-2-(羟基(3,5,7-三甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0280] 2-((3-氰基-5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0281] (-)-2-((3-氰基-5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0282] (±)-2-((5-乙基-7-甲基-3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0283] (+)-2-(5-羟基-6,8-二甲基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0284] (-)-2-(5-羟基-6,8-二甲基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0285] (+)-2-(6-乙基-5-羟基-8-甲基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0286] (-)-2-(6-乙基-5-羟基-8-甲基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0287] (+)-2-(氨基(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0288] (-)-2-(氨基(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0289] (+)-2-(氨基(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0290] (-)-2-(氨基(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0291] (+)-2-(氨基(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0292] (-)-2-(氨基(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0293] (±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0294] (±)-N-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)甲磺酰胺；
[0295] (±)-N-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)乙酰胺；
[0296] (+)-2-(1-氨基-1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0297] (-)-2-(1-氨基-1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0298] (+)-2-(1-氨基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0299] (-)-2-(1-氨基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0300] (+)-2-(1-氨基-1-(5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0301] (-)-2-(1-氨基-1-(5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0302] (+)-2-(1-氨基-1-(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0303] (-)-2-(1-氨基-1-(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0304] (±)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
[0305] (±)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(二甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0306] (+)-2-(1-氨基-1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0307] (-)-2-(1-氨基-1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0308] (+)-2-(1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0309] (-)-2-(1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0310] (+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0311] (-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0312] (+)-2-(1-氨基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0313] (-)-2-(1-氨基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0314] (+)-2-(1-氨基-1-(5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0315] (-)-2-(1-氨基-1-(5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0316] (+)-2-(1-(5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0317] (-)-2-(1-(5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0318] (±)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-2-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0319] (±)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸；
[0320] 2-((7-氯-5-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0321] 2-((7-乙基-5-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0322] 2-((7-溴-5-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0323] 2-((7-(羟基甲基)-5-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0324] 2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙烯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0325] 2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙烯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0326] 2-((5-乙基-7-甲基-3-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0327] (±)-2-((5-乙基-7-甲基-3-苯基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0328] (+)-2-((5,7-二甲基-3-苯基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0329] (-)-2-((5,7-二甲基-3-苯基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0330] (+)-2-((5,7-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0331] (-)-2-((5,7-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0332] (+)-2-((5,7-二甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0333] (-)-2-((5,7-二甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0334] (±)-2-((5,7-二甲基-3-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0335] 2-(2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0336] 2-((5,7-二甲基二氢吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0337] (+)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0338] (-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0339] (+)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d] 唑-5-甲腈；
[0340] (-)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d] 唑-5-甲腈；
[0341] (+)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]唑-5-甲腈；
[0342] (-)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]唑-5-甲腈；
[0343] (+)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]唑-5-甲腈；
[0344] (-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]唑-5-甲腈；
[0345] (+)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈；
[0346] (-)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈；
[0347] (±)-2-(1-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸；
[0348] (±)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈；
[0349] (+)-2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]唑-5-甲腈；
[0350] (-)-2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]唑-5-甲腈；
[0351] (±)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d]噻唑-6-甲腈；
[0352] (±)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并呋喃-6-甲腈；
[0353] (±)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并呋喃-5-甲腈；
[0354] (±)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-吲哚-6-甲腈；
[0355] (±)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；
[0356] (+)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸乙酯；
[0357] (-)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸乙酯；
[0358] (±)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)-2-氟乙酸；
[0359] (±)-2-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-((5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基)甲氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0360] (+)-2-(6-甲氧基-8-甲基-5-(三氟甲基)-1,3,4,5-四氢吡咯并[4,3,2-de]异喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0361] (-)-2-(1-((2-氨基乙基)氨基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0362] (+)-2-(1-((2-氨基乙基)氨基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0363] (±)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸；
[0364] (+)-2-(1-氨基-1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0365] (-)-2-(1-氨基-1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0366] (+)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈；
[0367] (-)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈；
[0368] (±)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d]噻唑-5-甲腈；
[0369] (±)-2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噻唑-5-甲腈；
[0370] (±)-2-(氨基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d]噻唑-5-甲腈；
[0371] (+)-2-(1-氨基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]唑-5-甲腈；
[0372] (-)-2-(1-氨基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]唑-5-甲腈；
[0373] (±)-2-(1-氨基-1-(6-氟-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0374] (±)-2-(1-(6-氟-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
[0375] (-)-2-(1-(2H3)甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0376] (+)-2-(1-(2H3)甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0377] (-)-2-(2,2,2-三氟-1-(2H3)-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0378] (+)-2-(2,2,2-三氟-1-(2H3)-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0379] (+)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]唑-5-甲腈；
[0380] (-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]唑-5-甲腈；
[0381] (-)-2-(1-(5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)苯并[d]唑-5-甲腈；
[0382] (+)-2-(1-(5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)苯并[d]唑-5-甲腈；
[0383] (+)或(-)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈；
[0384] (-)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]唑-5-甲腈；
[0385] (+)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]唑-5-甲腈；
[0386] (±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)苯并[d]噻唑-6-甲腈；
[0387] (±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；
[0388] (±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)苯并呋喃-5-甲腈；
[0389] (±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)苯并[d]噻唑-5-甲腈；
[0390] (±)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噻唑-6-甲腈；
[0391] (±)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-吲哚-6-甲腈；
[0392] (±)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-吲哚-5-甲腈；
[0393] (±)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并呋喃-5-甲腈；
[0394] (±)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噻唑-6-甲腈；
[0395] (±)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并呋喃-6-甲腈；
[0396] (±)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并呋喃-6-甲腈；
[0397] (±)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并呋喃-5-甲腈；
[0398] (±)-3-(1-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)-2,2-二甲基丙酸；
[0399] (±)-2-(2,2,2-三氟-1-((2-羟基乙基)氨基)-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0400] (±)-2-((1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)氨基)乙酸；
[0401] (+)或(-)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
[0402] (±)-2-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)环丙烷甲酸；
[0403] (±)-2-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)环丙烷甲酸；
[0404] (±)-2-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸乙酯；
[0405] (±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸；
[0406] (±)-2-(3-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0407] (±)-4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸；
[0408] (±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲基丙酸；
[0409] (±)-2-(3-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0410] (-)-3-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸；
[0411] (+)-3-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸；
[0412] (+)-4-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸；
[0413] (-)-4-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸；
[0414] (±)-4-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)戊酸；
[0415] (±)-2-(4-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-3-甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0416] (±)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-(2H-四唑-5-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0417] (±)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-(2H-四唑-5-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈；
[0418] (±)-2-(2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(2H-四唑-5-基)丙烷-2-基)苯并[d] 唑-5-甲腈；
[0419] (±)-4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)戊酸；
[0420] (±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸；
[0421] (±)-5-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)戊酸；
[0422] (±)-2-(1-(6-氟-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
[0423] (±)-3-(5-氰基 苯并 [d] 唑-2-基)-3-(5-甲 氧基 -7-甲基-1H- 吲哚-4-基)-2,2-二甲基丙酸；以及其盐、立体异构体、外消旋体和互变异构体。
[0424] 在另一个实施方案中，本发明提供了适宜制备式(I)、(Ia)、(II)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)和(Vb)化合物的合成中间体。该合成中间体选自
[0425]及其盐。
[0426] 在另一个实施方案中，提供了包含一种或多种可药用载体和治疗有效量的式(I)、(Ia)、(II)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)和(Vb)或其子公式中任意一项的化合物的药物组合物。
[0427] 在另一个实施方案中，提供了包含治疗有效量的式(I)、(Ia)、(II)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)和(Vb)或其子公式中任意一项的化合物的组合、特别是药物组合。
[0428] 在另一个实施方案中，提供了调节个体体内补体旁路途径活性的方法，其包括给该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(II)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)和(Vb)或其子公式中任意一项的化合物。
[0429] 在另一个实施方案中，提供了治疗个体中由补体活化介导的、特别是由补体旁路途径的活化介导的病症或疾病的方法，该方法包括给该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(II)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)和(Vb)或其子公式中任意一项的化合物。
[0430] 在另一个实施方案中，提供了治疗个体中年龄相关性黄斑变性的方法，该方法包括给该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(II)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)和(Vb)或其子公式中任意一项的化合物。
[0431] 在另一个方面，本发明提供了式(I)、(Ia)、(II)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)和(Vb)或其子公式中任意一项的化合物用于制备药物并且特别是用于制备治疗个体中由补体活化或补体旁路途径的活化介导的病症或疾病的药物的用途。在另一些方面，本发明提供了式(I)、(Ia)、(II)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)和(Vb)或其子公式中任意一项的化合物在治疗年龄相关性黄斑变性中的用途。
[0432] 在一个实施方案中，本发明提供了包含治疗有效量的式(I)、(Ia)、(II)、(VII)或其子公式定义的化合物或任何一种本发明具体公开的化合物和一种或多种治疗活性剂(优选选自下文所列的那些活性剂)的组合、特别是药物组合。
[0433] 在另一个实施方案中，本发明提供了下式的化合物:
[0434]
[0436] 为了对本发明进行说明，将采用下面的定义，并且在适宜时，以单数形式使用的术语也将包括复数并且反之亦然。
[0437] 本文所用的术语“烷基”是指具有最多20个碳原子的全饱和支链或直链烃部分。除非另外提供解释，否则烷基是指具有1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子、或1至4个碳原子的烃部分。烷基的典型实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基等。
[0438] 本文所用的术语“亚烷基”是指二价的具有1至20个碳原子的如本文上面所定义的烷基。其包含1至20个碳原子。除非另外提供说明，否则亚烷基是指具有1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或1至4个碳原子的部分。亚烷基的典型实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚-正丙基、亚-异丙基、亚-正丁基、亚仲-丁基、亚-异丁基、亚叔-丁基、亚-正戊基、亚-异戊基、亚新戊基、亚-正己基、3-甲基亚己基、2,2-二甲基亚戊基、2,3-二甲基亚戊基、亚-正庚基、亚-正辛基、亚-正壬基、亚-正癸基等。
[0439] 本文所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个如本文所定义的卤代基团取代的本文所定义的烷基。该卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或包括全卤代烷基在内的多卤代烷基。单卤代烷基可以在烷基内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基可以在烷基内具有两个或多个相同的卤素原子或不同卤素基团的组合。多卤代烷基典型地包含最多12、或10、或8、或6、或4、或3或2个卤代基团。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指所有的氢原子都被卤素原子代替的烷基。
[0440] 术语“芳基”是指在环部分具有6-20个碳原子的芳族烃基。芳基典型地是具有6-20个碳原子的单环、二环或三环芳基。
[0441] 此外，本文所用的术语“芳基”是指可以是单个芳族环或稠合到一起的多个芳族环的芳族取代基。
[0442] 非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基，其各自可任选地被1-4个取代基，如烷基、三氟甲基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、氨基、巯基、烷基-S-、芳基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨基甲酰基、烷基-S(O)-、磺酰基、磺酰氨基、苯基和杂环基取代。
[0443] 本文所用的术语“烷氧基”是指其中烷基如本文上面所定义的烷基-O-。烷氧基的典型实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙氧基-、环己氧基-等。烷氧基典型地具有约1-7个，更优选约1-4个碳。
[0444] 本文所用的术语“杂环基”或“杂环”是指饱和或不饱和的非芳族环或环系，例如，其是4-、5-、6-或7-元单环、7-、8-、9-、10-、11-或12-元二环或10-、11-、12-、13-、14-或15-元三环环系并包含至少一个选自O、S和N的杂原子，其中N和S也可任选地被氧化成各种氧化状态。该杂环基团可以在杂原子或碳原子上进行连接。该杂环基可包括稠合的或桥连的环以及螺环。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1,4-二恶烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二硫戊环、1,3-二恶烷、1,3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫代吗啉等。
[0445] 术语“杂环基”进一步指具有1至5个独立地选自下面基团的取代基的本文所定义的杂环基团:
[0446] (a)烷基；
[0447] (b)羟基(或被保护的羟基)；
[0448] (c)卤素；
[0449] (d)氧代，即，＝O；
[0450] (e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
[0451] (f)烷氧基；
[0452] (g)环烷基；
[0453] (h)羧基；
[0454] (i)杂环氧基，其中杂环氧基表示一种通过氧桥键合的杂环基团；
[0455] (j)烷基-O-C(O)-；
[0456] (k)巯基；
[0457] (l)硝基；
[0458] (m)氰基；
[0459] (n)氨磺酰基或磺酰氨基；
[0460] (o)芳基；
[0461] (p)烷基-C(O)-O-；
[0462] (q)芳基-C(O)-O-；
[0463] (r)芳基-S-；
[0464] (s)芳氧基；
[0465] (t)烷基-S-；
[0466] (u)甲酰基，即，HC(O)-；
[0467] (v)氨基甲酰基；
[0468] (w)芳基-烷基-；和
[0469] (x)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
[0470] 本文所用的术语“环烷基”是指3-12个碳原子的饱和或不饱和的单环、二环或三环烃基。除非另外提供解释，否则环烷基是指具有3至9个环碳原子或3至7个环碳原子的环状烃基，其各自可任选地被一或二或三或多个独立地选自烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷基-C(O)-、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基-NH-、(烷基)2N-、巯基、烷基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基和杂环基的取代基取代。示例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。示例性的二环烃基包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等。示例性的三环烃基包括金刚烷基等。
[0471] 本文所用的术语“芳氧基”是指-O-芳基和-O-杂芳基，其中芳基和杂芳基如本文所定义。
[0472] 本文所用的术语“杂芳基”是指具有1至8个选自N、O或S的杂原子的5-14元单环-或二环-或三环-芳族环系。该杂芳基典型地是一种5-10元环系(例如，5-7元单环或8-10元二环)或5-7元环系。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5- 唑基、3-、4-或5-异 唑基、3-或5-1,2,4-三唑基、4-或5-1,2,3-三唑基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基和2-、4-或
5-嘧啶基。
5-嘧啶基。
[0473] 术语“杂芳基”也指其中杂芳基环与一个或多个芳基、环脂族环或杂环基环稠合的杂芳族环，其中连接基团或连接点位于杂芳族环上。非限制性实例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基、1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、
5-、6-或7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、
2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或
8-酞嗪基、2-、3-、4-、5-或6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或
8-噌啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基、1-、2-、3-、4-、
5-、6-、7-或8-咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或
10-菲啶基、1-,2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌间二氮杂苯基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基、1-、2-,3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩 嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、
5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]- 嗪基、1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]- 唑基、2-、4-或5-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-、
5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或
9-呋喃并[3,4-c]噌啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或
7-苯并 唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、
4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂 基、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并 嗪基、1-、2-、3-、5-、
6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂 基。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、3-、4-、
5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并 唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
5-、6-或7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、
2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或
8-酞嗪基、2-、3-、4-、5-或6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或
8-噌啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基、1-、2-、3-、4-、
5-、6-、7-或8-咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或
10-菲啶基、1-,2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌间二氮杂苯基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基、1-、2-,3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩 嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、
5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]- 嗪基、1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]- 唑基、2-、4-或5-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-、
5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或
9-呋喃并[3,4-c]噌啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或
7-苯并 唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、
4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂 基、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并 嗪基、1-、2-、3-、5-、
6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂 基。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、3-、4-、
5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并 唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
[0474] 杂芳基可以被1至5个独立地选自下面基团的取代基取代:
[0475] (a)烷基；
[0476] (b)羟基(或被保护的羟基)；
[0477] (c)卤素；
[0478] (d)氧代，即，＝O；
[0479] (e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
[0480] (f)烷氧基；
[0481] (g)环烷基；
[0482] (h)羧基；
[0483] (i)杂环氧基，其中杂环氧基表示一种通过氧桥键合的杂环基团；
[0484] (j)烷基-O-C(O)-；
[0485] (k)巯基；
[0486] (l)硝基；
[0487] (m)氰基；
[0488] (n)氨磺酰基或磺酰氨基；
[0489] (o)芳基；
[0490] (p)烷基-C(O)-O-；
[0491] (q)芳基-C(O)-O-；
[0492] (r)芳基-S-；
[0493] (s)芳氧基；
[0494] (t)烷基-S-；
[0495] (u)甲酰基，即，HC(O)-；
[0496] (v)氨基甲酰基；
[0497] (w)芳基-烷基-；和
[0498] (x)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
[0499] 本文所用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
[0500] 除非特别指明，否则本文所用的术语“任选地被取代的”是指未被取代或者被一个或多个，典型地被1、2、3或4个适宜的非氢取代基取代的基团，所述非氢取代基各自独立地选自:
[0501] (a)烷基；
[0502] (b)羟基(或被保护的羟基)；
[0503] (c)卤素；
[0504] (d)氧代，即，＝O；
[0505] (e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
[0506] (f)烷氧基；
[0507] (g)环烷基；
[0508] (h)羧基；
[0509] (i)杂环氧基、其中杂环氧基表示一种通过氧桥键合的杂环基团；
[0510] (j)烷基-O-C(O)-；
[0511] (k)巯基；
[0512] (l)硝基；
[0513] (m)氰基；
[0514] (n)氨磺酰基或磺酰氨基；
[0515] (o)芳基；
[0516] (p)烷基-C(O)-O-；
[0517] (q)芳基-C(O)-O-；
[0518] (r)芳基-S-；
[0519] (s)芳氧基；
[0520] (t)烷基-S-；
[0521] (u)甲酰基，即，HC(O)-；
[0522] (v)氨基甲酰基；
[0523] (w)芳基-烷基-；和
[0524] (x)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
[0525] 本文所用的术语“异构体”是指具有相同分子式，但是在原子的排列和构型方面不同的不同化合物。本文所用的术语“光学异构体”或“立体异构体”指对于给定的本发明化合物而言可以存在的各种立体异构构型中的任何一种并且包括几何异构体。应当清楚的是，取代基可以被连接在碳原子手性中心上。因此，本发明包括所述化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。“对映异构体”是彼此为不可重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体1:1的混合物是一种“外消旋的”混合物。在适宜的情况中用该术语来命名一种外消旋混合物。在化合物名称中给出的星号(*)命名了一种外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但不是彼此的镜像的立体异构体。根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统来指定绝对立体化学。当一种化合物是纯对映异构体时，各手性碳上的立体化学可以被指定为R或S。根据在钠D线波长下旋转平面偏振光的方向(右-或左旋)，可以将绝对构型未知的拆分化合物命名为(+)或(-)。在某些具有一个或多个不对称中心的化合物中，用手性色谱对立体异构体进行分离而不对(R)或(S)构型进行绝对立体化学鉴定，并且根据由手性柱上的洗脱次序(使用以tr形式给出的保留时间)来进行独特鉴定(本领域技术人员能用已知技术如2D NMR或晶体照相术来确定绝对立体化学)。本文所述的某些化合物包含一个或多个不对称中心或轴，因此，可以产生对映异构体、非对映异构体、和可以根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。本发明意欲包括所有可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以用手性合成子或手性试剂来制备，或者可以用常规技术来进行拆分。如果该化合物包含双键，则取代基可以为E或Z构型。如果该化合物包含二取代的环烷基，则该环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。
[0526] 也意欲包括所有的互变异构形式。具体地讲，本发明的氰基取代的苯并咪唑可以以互变异构形式，例如5-氰基-苯并咪唑和6-氰基-苯并咪唑形式的混合物形式存在。因此，N-H氢可以在该苯并咪唑环的环氮之间进行交换。这些形式可能在约0℃或高于约0℃的温度下互变。例如，式(II)的化合物可以以可在治疗相关温度下容易地互变的互变异构形式的混合物的形式存在。为了方便起见，在本申请中仅描述化合物的一种互变异构形式。但是，本领域普通技术人员将意识到，两种互变异构形式都被考虑包括在本发明范围内。
[0527]6 9 9
[0528] 此外，在本申请中，其中R是CH2R且R 是四唑的式(I)或其子公式的化合物也是以单一互变异构体形式画出的。但是，本领域普通技术人员将意识到，所有的互变异构形式都被考虑包括在本发明范围内。例如，实施例152的化合物被描述为:
[0529]
[0530] 但是，本领域普通技术人员将意识到该化合物将与互变异构形式互变，即，[0531]
[0532] 本文所用的术语“可药用的盐”是指保留了本发明化合物的生物有效性和性质，通常在生物学或其它方面不会不受欢迎的盐。在许多情况中，本发明的化合物能凭借存在的氨基和/或羧基或其它类似基团形成酸和/或碱盐。
[0533] 可以用无机酸和有机酸形成可药用的酸加成盐，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可以由其获得盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。可以由其获得盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
[0534] 可以用无机碱和有机碱形成可药用的碱加成盐。可由其获得盐的无机碱包括例如铵盐和元素周期表第I至XII栏的金属。在某些实施方案中，该盐得自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适宜的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。可由其获得盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、包括天然存在的被取代的胺在内的被取代的胺、环形胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱酸盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨基丁三醇。
[0535] 在另一方面，本发明以乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐(trifenatate)、三氟乙酸盐或昔萘酸盐(xinafoate)形式提供式I的化合物。在另一个方面，本发明以C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式提供式I的化合物。
[0536] 在另一方面，本发明以乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式提供(±)-2-(1-(6-氟-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。在另一个方面，本发明以C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式提供式I的化合物。
[0537] 在另一方面，本发明以乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式提供(-)-2-(1-(5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。在另一个方面，本发明以C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式提供式I的化合物。
[0538] 在另一方面，本发明以乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式提供(±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸。在另一个方面，本发明以C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式提供了式I的化合物。
[0539] 在另一方面，本发明以乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式提供(±)-4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)戊酸。在另一个方面，本发明以C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式提供了式I的化合物。
[0540] 在另一方面，本发明以乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式提供(+)和(-)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈。在另一个方面，本发明以C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式提供了式I的化合物。
[0541] 在另一方面，本发明以乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式提供(±)-2-(1-氨基-1-(6-氟-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。在另一个方面，本发明以C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式提供了式I的化合物。
[0542] 在另一方面，本发明以乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式提供(-)-2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈。在另一个方面，本发明以C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式提供了式I的化合物。
[0543] 在另一方面，本发明以乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式提供(-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。在另一个方面，本发明以C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式提供了式I的化合物。
[0544] 在另一方面，本发明以乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式提供(+)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。在另一个方面，本发明以C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式提供了式I的化合物。
[0545] 在另一方面，本发明以乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式提供(-)-2-(1-氨基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。在另一个方面，本发明以C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式提供了式I的化合物。
[0546] 在另一方面，本发明以乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式提供(-)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。在另一个方面，本发明以C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式提供了式I的化合物。
[0547] 在另一方面，本发明以乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式提供(-)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。在另一个方面，本发明以C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式提供了式I的化合物。
[0548] 在另一方面，本发明以乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式提供(-)-2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。在另一个方面，本发明以C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式提供了式I的化合物。
[0549] 本发明可药用的盐可以由母体化合物、碱性或酸性部分，用常规化学方法来进行合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应典型地是在水或有机溶剂或二者的混合物中进行的。一般而言，在可行的情况中，希望使用非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington's Pharmaceutical Sciences”,第20版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；和“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”，Stahl 和 Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中可以找到其它适宜盐的列表。
[0550] 本文给定的任何结构式也意指表示该化合物未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文所给出的公式所示的结构，只是一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子代替。可被混入到本发明化合物中的同位素的实例包括2 3 11 13 14 15 18 31 32 35 36 125
氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别如 H、H、C、C、C、N、F、P、P、S、Cl、 I。本
3 13 14
发明包括各种同位素标记的本文所述化合物，例如其中存在放射性同位素如 H、C和 C。
14 2 3
该类同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用 C)、反应动力学研究(使用例如 H或 H)、探测或成像技术，如包括药物或底物组织分布测定在内的正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机体层摄影术(SPECT)中或用于患者的放疗中。对于PET或SPECT研究而
18
言，F标记的化合物特别理想。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可通过用易于获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，实施下面反应流程或实施例和制备例中所公开的操作来进行制备。
氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别如 H、H、C、C、C、N、F、P、P、S、Cl、 I。本
3 13 14
发明包括各种同位素标记的本文所述化合物，例如其中存在放射性同位素如 H、C和 C。
14 2 3
该类同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用 C)、反应动力学研究(使用例如 H或 H)、探测或成像技术，如包括药物或底物组织分布测定在内的正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机体层摄影术(SPECT)中或用于患者的放疗中。对于PET或SPECT研究而
18
言，F标记的化合物特别理想。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可通过用易于获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，实施下面反应流程或实施例和制备例中所公开的操作来进行制备。
[0551] 此外，用较重的同位素，特别是氘(即，2H或D)取代可提供一些治疗优点，这些治疗优点是由代谢稳定性更高，例如体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善产生的。应当清楚的是，这一背景中的氘被认为是式(I)化合物的取代基。该类较重同位素，特定地是氘的浓度可以用同位素富集指数来定义。本文所用的术语“同位素富集指数”意指指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物中的取代基被指定为氘，则该类化合物对于各指定的氘原子而言具有至少3500(在各指定的氘原子上52.5％的氘混入)、至少4000(60％的氘混入)、至少4500(67.5％的氘混入)、至少5000(75％的氘混入)、至少5500(82.5％的氘混入)、至少6000(90％的氘混入)、至少6333.3(95％的氘混入)、至少6466.7(97％的氘混入)、至少6600(99％的氘混入)或至少6633.3(99.5％的氘混入)的同位素富集指数。
[0552] 在某些实施方案中，式(I)化合物的选择性氘化包括R1、R3、R5和/或R6的氘化，例1 3 5 6
如，当R、R、R和/或R 中的任何一个是甲基、甲氧基或乙氧基时，该烷基优选地被氘化，
3
例如CD3、OCD3或OC2D5。当R是烷酰基时，为例如C(O)CD3。在实施例20-D、22、24-E、27-E、
27-F中提供了某些优选的氘化化合物。
如，当R、R、R和/或R 中的任何一个是甲基、甲氧基或乙氧基时，该烷基优选地被氘化，
3
例如CD3、OCD3或OC2D5。当R是烷酰基时，为例如C(O)CD3。在实施例20-D、22、24-E、27-E、
27-F中提供了某些优选的氘化化合物。
[0553] 同位素标记的式(I)化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或与所附实施例和制备例中所述那些方法类似的方法，用适宜的同位素标记的试剂代替之前使用的非同位素标记的试剂来进行制备。
[0554] 本发明的化合物可能本身就是溶剂化物或者被设计为与溶剂(包括水)形成溶剂化物。因此，本发明意指既包括溶剂化形式，又包括非溶剂化形式。术语“溶剂化物”是指一种本发明化合物(包括其盐)与一种或多种溶剂分子形成的分子复合物。该类溶剂分子是药学领域常用的那些已知对领受者无害的溶剂分子，例如，水、乙醇、二甲基亚砜、丙酮和其它常见的有机溶剂。术语“水合物”是指包含本发明化合物和水的分子复合物。本发明的可药用溶剂化物包括其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
[0555] 包含能作为氢键供体和/或受体的基团的本发明化合物，即式(I)的化合物能与适宜的共晶形成体形成共结晶。这些共结晶可以由式(I)化合物用已知的形成共结晶的方法来制备。该类操作包括使式(I)的化合物与共晶形成体在结晶条件下一起研磨、加热、共升华、共融或在溶液中进行接触，并分离由此形成的共结晶。适宜的共结晶形成体包括在WO2004/078163中描述的那些物质。因此，本发明进一步提供了包含式(I)化合物的共结晶。
[0556] 本文所用的术语“可药用载体”包括本例技术人员众所周知的任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等以及其组合(参见，例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版，Mack Printing Company,1990,第1289-1329页)。除与活性成分不相容的任何常规载体外，都考虑其在治疗或药物组合物中的应用。
[0557] 术语本发明化合物的“治疗有效量”是指将在个体体内引起生物学或医学响应，例如降低或抑制酶或蛋白活性、或改善症状、缓解情况、减缓或延迟疾病进程、或预防疾病等的本发明化合物的数量。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当被施用给个体时，有效地产生如下效果的本发明化合物的数量：(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善一种(i)由B因子介导或(ii)与B因子活性有关或(iii)特征为补体旁路途径活性(正常或异常)的情况或病症或疾病或生物学过程(例如组织再生和复制)；或(2)降低或抑制B因子活性；或(3)降低或抑制B因子表达；或(4)降低或抑制补体系统活化并且特别是降低或抑制C3a、iC3b、C5a或由补体旁路途径的活化产生的膜攻击复合体的产生。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当被施用于细胞或组织或非细胞生物材料或一种介质时，有效地至少部分降低或抑制B因子和/或补体旁路途径活性；或至少部分降低或抑制B因子和/或补体旁路途径表达的本发明化合物的数量。术语“治疗有效量”的含义如上面关于B因子和/或补体旁路途径实施方案中所述。
[0558] 本文所用的术语“个体”是指动物。该动物典型地是哺乳动物。个体也指例如灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔子、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，该个体是灵长类动物。在另一个实施方案中，该个体是人。
[0559] 本文所用的术语抑制是指降低或压制给定的情况、症状或病症或疾病，或显著降低生物学活性或过程的基础活性。
[0560] 本文所用的术语任何疾病或病症的“治疗”在一个实施方案中是指疾病或病症的改善(即，减缓或阻止或降低疾病或者至少一种其临床症状的发展)。在另一个实施方案中，治疗是指缓解或改善至少一种物理参数，包括那些患者可能不能辨别的参数。在另一个实施方案中，治疗是指在身体上(例如可辩别症状的稳定)或生理上(例如物理参数的稳定)或同时在身体上和生理上对疾病或病症进行调控。在另一个实施方案中，治疗是指阻止或延迟疾病或病症的开始或发展或进行。
[0561] 如本文所用的那样，如果个体将在生物学、医学或生活质量方面从该类治疗获益，则该类个体是“需要”治疗的。
[0562] 除非在本文中有相反指示或者与上下文的内容明显相悖，否则本文所用的术语“一个”、“一种”、“该”以及本发明的上下文(尤其是权利要求的上下文)中所用的类似术语被解释为既包括单数形式又包括复数形式。
[0563] 除非在本文中有相反指示或者与上下文的内容明显相悖，否则本文所述的所有方法都可以以任何适宜的次序来进行。在使用本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“如”)时，意指仅仅是为了对本发明进行更好的说明，并不是要对本发明所要保护的范围进行限制。
[0564] 本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)都可以以外消旋或对映异构体富集的形式，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％的对映体过量、至少60％的对映体过量、至少70％的对映体过量、至少80％的对映体过量、至少90％的对映体过量、至少95％的对映体过量或至少99％的对映体过量。如果可能的话，位于具有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
[0565] 因此，如本文所用的那样，本发明化合物可以为可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体之一或其混合物的形式，例如为基本纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋体或其混合物的形式。
[0566] 可以根据组分理化性质的差异将任何所得的异构体混合物分离成纯或基本纯的几何异构体或旋光异构体、非对映异构体、外消旋体，例如，通过色谱法和/或分级结晶来进行分离。
[0567] 可以用已知的方法将所得的任何终产物或中间体的外消旋体拆分成光学对映体，例如，通过对用光学活性的酸或碱获得的其非对映异构的盐进行分离，然后释放光学活性的酸性或碱性化合物来进行拆分。因此，可以利用碱性部分来将本发明化合物拆分成其光学对映体，例如通过对用光学活性的酸形成的盐进行分级结晶来进行拆分，所述光学活性的酸有例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸,二-O,O'-对-甲苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。也可以用手性色谱，例如使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)对外消旋产物进行拆分。
[0568] 本发明化合物可以以游离形式、其盐或前药衍生物的形式获得。
[0569] 当同一个分子中同时存在碱性基团和酸性基团时，本发明化合物也可以形成内盐，例如两性离子分子。
[0570] 本发明还提供了可以在体内转换成本发明化合物的本发明化合物的前药。前药是一种在被施用给个体后，通过体内生理作用，如水解、代谢等被化学修饰成本发明化合物的活性或无活性的化合物。制备和使用前药时所涉及的适宜性和技术是本领域技术人员众所周知的。前药在概念上可被分成不排他的两类：生物前体前药和载体前药。参见The Practice of Medicinal Chemistry,Ch.31-32(Wermuth,Academic Press编,San Diego,Calif.,2001)。生物前体前药通常是与相应的活性药物化合物相比无活性或低活性的化合物，其包含一个或多个保护基团并通过代谢或溶剂分解被转化成活性形式。活性药物形式以及释放的任何代谢产物都应具有可接受的低毒性。
[0571] 载体前药是包含一种转运部分，例如改善吸收和/或向作用部位的局部传递的转运部分的药物化合物。对于该类载体前药而言理想地是，药物部分和转运部分之间的连接是一种共价键，该前药无活性或者比所述药物化合物的活性低，且任何所释放的转运部分可接受地无毒。对于转运部分旨在增强吸收的前药，转运部分的释放通常应当是迅速的。在另一些情况中，希望利用一种提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其他部分，如环糊精。载体前药例如可用于改善一种或多种下面的性质:增加亲脂性、增加药理学作用的持续时间、增加位点特异性、降低毒性和不利反应、和/或改善药物配制(例如稳定性、水溶性、抑制不希望的感官或理化性质)。例如，可以通过(a)用亲脂性羧酸(例如具有至少一种亲脂性部分的羧酸)酯化羟基，或(b)用亲脂性醇(例如具有至少一种亲脂性部分的醇，例如脂肪醇)酯化羧酸基团来增加亲脂性。
[0572] 实例性前药有例如游离羧酸的酯和硫醇的S-酰基衍生物以及醇或酚的O-酰基衍生物，其中酰基具有本文所定义的含义。适宜的前药常常是可通过在生理条件下溶剂解被转化成母体羧酸的可药用的酯衍生物，例如现有技术中常用的低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯，如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，如新戊酰基氧基甲基酯等。此外，可将胺以芳基羰氧基甲基取代的衍生物的形式掩饰，其可以被体内的酯酶裂解从而释放游离的药物和甲醛(Bundgaard,J.Med.Chem.2503(1989))。此外，包含酸性NH基团如咪唑、酰亚胺、吲哚等的药物可用N-酰氧基甲基基团进行掩饰(Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。可将羟基以酯和醚的形式进行掩饰。EP 039,051(Sloan和Little)公开了曼尼希碱异羟肟酸前药、其制备以及应用。
[0573] 此外，包括其盐在内的本发明化合物也可以以其水合物的形式获得，或者包括用于其结晶的其它溶剂。
[0574] 在本文范围内，除非在上下文中另外说明，否则，仅不是本发明化合物特别希望的终产物组成部分的易于除去的基团被称为“保护基团”。在例如标准参考著作，如J.F.W.McOmie,“有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)”,Plenum Press,伦敦和纽约，1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”,第三版,Wiley,纽约，1999；“肽类(The Peptides)”；第3卷(主编:E.Gross和J.Meienhofer),Academic Press,伦敦和纽约，1981；“Methoden der organischen Chemie”(有机化学方法),Houben Weyl, 第 4 版 , 第 15/I 卷 ,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit,“Amino Peptide,Proteine”(氨基酸，肽，蛋白),VerlagChemie,Weinheim,Deerfield Beach,和Basel 1982；和Jochen Lehmann,“Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate”(碳水化合物化学：单糖和衍生物),Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974中描述了用保护基团对官能团进行的保护、保护基团本身以及其裂解反应。保护基团的特征在于其可以容易地除去(即在不发生不希望的副反应的情况下)，例如通过溶剂解、还原、光解被除去或者在生理学条件下(例如通过酶裂解)被除去。
[0575] 具有至少一个成盐基团的本发明化合物的盐可以用本领域技术人员已知的方式来制备。例如，具有酸性基团的本发明化合物的盐可例如通过用金属化合物，如适宜有机羧酸的碱金属盐，例如2-乙基己酸的钠盐；有机碱金属或碱土金属化合物，相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如钠或钾的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐；相应的钙化合物或氨或适宜的有机胺处理所述化合物来形成，优选使用化学计量数量或仅少量过量的成盐剂。本发明化合物的酸加成盐可以用常规方式获得，例如，可以通过用酸或适宜的阴离子交换试剂处理所述化合物来获得。包含酸和碱性成盐基团例如游离羧酸基团和游离氨基的本发明化合物的内盐例如可以通过将盐如酸加成盐中和至等电点，例如用弱碱中和或者用离子交换剂处理来形成。
[0576] 可以根据本领域技术人员已知的方法将盐转换成游离化合物。例如，可以通过用适宜的酸处理来对金属和铵盐进行转化，和例如通过用适宜的碱性试剂处理来对酸加成盐进行转化。
[0577] 可以用本领域技术人员已知的方式将本发明获得的异构体混合物分离成各异构体；例如，可以通过在多相溶剂混合物之间进行分配、重结晶和/或色谱分离，例如在硅胶上进行分离或者用使用反相柱的中压液相色谱进行分离来对非对映异构体进行分离，以及例如可以通过用光学纯的成盐试剂形成盐和对由此获得的非对映异构体的混合物进行分离，例如通过分级结晶进行分离或者用使用光学柱材料的色谱进行分离来对外消旋体进行分离。
[0578] 可以根据标准方法对中间体和终产物进行后处理和/或纯化，例如用色谱法、分配法、(重-)结晶等来进行。
[0579] 下面的描述通用于本文上下文所述的所有方法。
[0580] 上述的所有处理步骤都可以在本领域技术人员已知的反应条件(包括特定提及的那些条件)下进行，在不存在或者通常在存在溶剂或稀释剂(包括例如对所用的和溶解它们的试剂而言为惰性的溶剂或稀释剂)的情况下、在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂(例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+形式的离子交换剂)的情况下、根据反应的性质和/或反应物的性质，在降低、正常或升高的温度下，例如在约-100℃至约250℃(包括例如，约-80℃至约250℃，例如-80至-60℃、在室温下、-20至40℃或在回流温度下)的温度下、在大气压或在密封容器中(在适宜的情况中在加压下)、和/或在惰性气氛下，例如在氩气或氮气下进行。
[0581] 在该反应的所有阶段，都可以将形成的异构体混合物分离成各异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或者分离成任何所需的异构体混合物，例如外消旋体或非对映异构体的混合物，例如用与“另外的处理步骤”中所述的方法类似的方法来进行分离。
[0582] 除非在该方法的描述中另外指明，否则可由其选择适于任何特定反应的那些溶剂包括特定提及的那些溶剂，或，例如水、酯类，如低级烷基-低级链烷酸酯，例如乙酸乙酯、醚类，如脂族醚，例如乙醚、或环醚，例如四氢呋喃或二恶烷、液体脂族烃类，如苯或甲苯、醇类，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇、腈类，如乙腈、卤化烃类，如二氯甲烷或氯仿、酰胺类，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺、碱类，如杂环氮碱类，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮、羧酸酐，如低级链烷酸酐，例如乙酸酐、环状、直链或支链烃类，如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷、或这些溶剂的混合物，例如水溶液。该类溶剂混合物也可用于后处理，例如通过色谱法或分配进行的后处理中。
[0583] 包括其盐在内的所述化合物也可以以水合物的形式获得，或者其结晶例如可以包括结晶用的溶剂。可能存在不同的晶形。
[0584] 本发明还涉及下面形式的那些方法：其中用在该方法的任何阶段可以以中间体形式获得的化合物作为起始材料并进行剩余的加工步骤、或者其中在反应条件下形成起始材料或者起始材料以衍生物形式进行应用，例如以被保护的形式或盐的形式进行应用、或者在加工条件下制备并在原位进一步处理可用本发明方法获得的化合物。
[0585] 用于合成本发明化合物的所有起始材料、构造快、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂都可以商业获得，或者可以用本领域普通技术人员已知的有机合成方法(Houben-Weyl，第4版，1952,有机合成方法(Methods of Organic Synthesis),Thieme,21卷)来制备。
[0586] 用下面的实施例来对本发明进行说明，这些实施例不会对本发明的范围构成限制。
[0587] 一般合成方面
[0588] 用下面的实施例来对本发明进行说明，这些实施例不会对本发明的范围构成限制。
[0589] 式(I)的化合物典型地是根据下面提供的反应流程来进行制备的。
[0590] 其中PG是一种保护基团(优选Boc或Ts)、Ra是卤素或烷基、Rb是烷氧基且Fa是氢或氟的化合物如5可以用反应流程1中概述的一般方法来进行制备。
[0591] 反应流程1
[0592]
[0593] 可以通过用亚硝基二磺酸钾处理，优选在丙酮/pH＝7的水性缓冲剂的溶剂混合物中、在0℃或室温下处理来将二氢吲哚1转化成相应的5-羟基吲哚2。然后，可以用烯丙醇，用Mitsunobu型反应在适宜的溶剂如甲苯中将2的羟基烷基化。然后，可以通过在200℃至250℃的温度下在不使用溶剂的情况下进行热促进的σ迁移重排来将该产物转化b
成C-烯丙基衍生物例如3。然后，可以用允许在R上差异化的Mitsunobu-型条件使化合物3与醇(例如MeOH、BnOH)反应。随后，用TsCl和适宜的碱(优选NaH)，或者用Boc2O在存在催化量DMAP的情况下对吲哚的氮进行保护，得到化合物如4。可以通过用Pd(OAc)2在存在六氟异丙醇(HFIPA)的情况下进行处理来完成4的双键的异构化。然后，可以通过与四氧化锇和高碘酸钠反应来进行烯烃的裂解得到5。
成C-烯丙基衍生物例如3。然后，可以用允许在R上差异化的Mitsunobu-型条件使化合物3与醇(例如MeOH、BnOH)反应。随后，用TsCl和适宜的碱(优选NaH)，或者用Boc2O在存在催化量DMAP的情况下对吲哚的氮进行保护，得到化合物如4。可以通过用Pd(OAc)2在存在六氟异丙醇(HFIPA)的情况下进行处理来完成4的双键的异构化。然后，可以通过与四氧化锇和高碘酸钠反应来进行烯烃的裂解得到5。
[0594] 如反应流程1a中所示，其中PG是一种保护基团(优选Boc)、Ra是烷基、Rb是烷氧a基且F是氢的化合物如5也可通过用Vilsmeier-型试剂如N-(氯亚甲基)-N-甲基苯基氯化铵在乙腈中在0℃至室温的温度下对吲哚5a进行甲酰化来制备。
[0595] 反应流程1a
[0596]
[0597] 其中Xa是-Cl、-Br或-SMe的化合物如10可以根据反应流程2来进行制备。
[0598] 反应流程2
[0599]
[0600] 可以用甲硫醇钠在DMF中在60℃下完成6(CAS#1202858-65-8)的亲核芳族取a代以得到8(X＝SMe)。或者，可以通过用1,1,1-三氯-2-甲基丙烷-2-基氯甲酸酯和NaBH4还原，然后用3,4-二氢-2H-吡喃在存在TsOH的情况下对所得羟基进行保护来将a a
7(CAS#101580-96-5)转化成8(X＝Cl,V ＝CH2OTHP)。可以通过在THF中使用乙烯基a
溴化镁在-78℃至室温的温度下进行Bartoli反应，然后对吲哚进行保护来将8(V是-CN或-CH2-OTHP)转化成吲哚9。可以用TsCl和适宜的碱(优选NaH)来进行保护，或者，可以a
用Boc2O在存在催化量DMAP的情况下来完成保护。当V＝CN时，可以通过用DIBAL进行a
还原，然后进行酸解(优选使用HCl水溶液)来获得醛10。或者，当V＝CH2OTHP时，可以通过酸介导的水解(优选使用位于EtOH中的TsOH)来对THP保护基团脱保护，然后优选地用MnO2或SO2-吡啶复合物进行氧化来获得10。
7(CAS#101580-96-5)转化成8(X＝Cl,V ＝CH2OTHP)。可以通过在THF中使用乙烯基a
溴化镁在-78℃至室温的温度下进行Bartoli反应，然后对吲哚进行保护来将8(V是-CN或-CH2-OTHP)转化成吲哚9。可以用TsCl和适宜的碱(优选NaH)来进行保护，或者，可以a
用Boc2O在存在催化量DMAP的情况下来完成保护。当V＝CN时，可以通过用DIBAL进行a
还原，然后进行酸解(优选使用HCl水溶液)来获得醛10。或者，当V＝CH2OTHP时，可以通过酸介导的水解(优选使用位于EtOH中的TsOH)来对THP保护基团脱保护，然后优选地用MnO2或SO2-吡啶复合物进行氧化来获得10。
[0601] 其中Rc是烷基且Rd是-CH2O-烷基或CH2-邻苯二甲酰基的化合物如14可以根据反应流程3来进行制备。
[0602] 反应流程3
[0603]
[0604] 可以利用使用适宜的硼酸酯(如烷基三氟硼酸酯或2,4,6-三乙烯基环三硼氧烷-吡啶复合物)的Suzuki-偶联来将吲哚9(Xa＝Cl或Br,Va＝CN或CH2OTHP)转化成其中Rc＝烷基或乙烯基的11。或者，可以用使用卤化烷基锌的Negishi-型偶联来代替Suzuki反应。当Rc＝乙烯基时，可以通过二羟基化(优选用ADmix-α)，然后通过用NaIO4氧化裂解并用NaBH4对所得到的醛进行还原来将11进一步转化成12。可以通过用适宜的碱(优选NaH)脱质子并与适宜的亲电试剂如MeI或SEM-Cl进行反应来完成12的羟基的烷基化，从而得到13。或者，12可以与邻苯二甲酰亚胺进行Mitsunobu反应。最后，可以根据反应流程2(即9→10)将13型的吲哚转化成14。
[0605] 醛如18或19可以如反应流程4中所述那样来进行制备。
[0606] 反应流程4
[0607]
[0608] 可以用TsCl和适宜的碱(优选NaH)来对吲哚15a(CAS#1190314-35-2)进行保护以得到15b。通过用锌金属在EtOAc/MeOH的溶剂混合物中进行硝基官能团的还原，可以得到苯胺16，在用NaNO2处理、然后用I2处理时，可以将其转化成碘化物17。用丁基锂在存在DMF的情况下对17进行处理可以提供醛18。可以用NBS完成进一步加工以实现吲哚的溴化，然后与适宜的芳基或杂芳基硼酸酯进行Suzuki-偶联。
[0609] 化合物如25(其中Xb＝Cl、Br)可以用反应流程5中所述的顺序来进行制备。
[0610] 反应流程5
[0611]
[0612] 可以用TsCl和适宜的碱(优选NaH)对吲哚20a(CAS#4769-97-5)进行保护得到20b。优选用锌金属在EtOAc/MeOH的溶剂混合物中对20b的硝基官能团进行还原，然后优选用NBS进行溴化，得到21。对苯胺21进行Boc保护，然后用甲基三氟硼酸钾进行Suzuki-偶联，可以得到22。对22的Boc基团进行酸介导的脱保护，然后用BNS或NCS进行卤化，可以得到23型卤化物。可以根据反应流程4(即17→18)将苯胺23转化成醛25。
[0613] 可以如反应流程6中概述的那样，用其中Wa是N-SEM、O或S；Q是N或CH,Ya和Zaa a f可以是H、卤素或腈，但是Y或Z 中至少一个是腈；R 是卤素或烷基或H的26型杂环来获取化合物如28。
[0614] 反应流程6
[0615]
[0616] 可以用适宜的碱(优选LDA)在0℃至-78℃的温度下完成26至5、10、14、19、25a型醛的亲核加成。具体地讲，当26是苯并 唑(W＝O,Q＝N)时，可以用TMPMgCl-LiCl复合物(CAS#898838-07-8)作为碱在0℃至-78℃(优选-78℃)的温度下处理，然后升温至室温至70℃的温度来完成加成。可以用氧化剂如MnO2来对所得27的羟基进行氧化，以得到28型的酮。
[0617] 其中Rg是烷基、芳基或–CF3并且Rh是–烷基或被取代的烷基的化合物如30可以用反应流程7中概述的一般方法来进行制备。
[0618] 反应流程7
[0619]
[0620] 通过用适宜的亲核试剂、优选格氏试剂进行加成，可由28型的酮制得29型的醇。或者，可以在存在氟化物源如TBAF的情况下使用CF3-TMS。可以通过用适宜的亲电试剂如MeI或溴乙酸甲酯在存在强碱(优选NaH)的情况下对羟基进行烷基化来对29进一步进行修饰，从而提供30型化合物。
[0621] 如反应流程8中所示，31型的烯烃可以通过用MsCl在存在碱如Et3N和催化量gDMAP的情况下在0℃下对叔醇29(R＝Me)进行处理，然后升温至室温来进行制备。
[0622] 反应流程8
[0623]
[0624] 如反应流程9中所示，化合物如32(Rb＝烷氧基)可以通过对29a型化合物(反b应流程7中R＝-OBn的化合物29)进行水解，然后用亲电试剂(例如MeI或BrCH2COOMe)在存在适宜的碱如Cs2CO3的情况下进行烷基化来制备。
[0625] 反应流程9
[0626]
[0627] 其中Rg等于H或烷基或CF3的化合物如34可以如反应流程10中所述那样来进行制备。
[0628] 反应流程10
[0629]
[0630] 可以在不需要另外的溶剂的情况下，用脱水剂如Ti(O-i-Pr4)在存在叔丁基亚磺酰胺的情况下将酮28转化成亚磺酰基亚胺33。或者，可以用Zr(O-t-Bu)4在适宜的溶剂如甲苯中来完成脱水。可以使亚磺酰基亚胺33与适宜的有机金属亲核试剂如MeMgI反应，然后用HCl在MeOH中进行处理，从而得到34。或者，可以用NaBH4在MeOH中对33进行还原得到其中Rg＝H的化合物，然后，可以通过用位于MeOH中的HCl处理来除去所得的亚磺酰基，从而得到34。其中Rg＝CF3的化合物如34(尤其是当Wa＝O时)可以通过使33与三氟甲基三乙基硅烷在存在氟化四甲铵的情况下在THF中在0℃至室温下进行反应，然后通过用位于MeOH中的HCl处理来除去亚磺酰基而得到。
[0631] 其中Rg是CF3的化合物如34也可以由醛如5开始来进行制备。例如，用三氟甲基三甲基硅烷在存在TBAF的情况下在THF中在0℃至室温下处理5，然后用例如Dess-Martin Periodinane(CAS#87413-09-0)在DCM中进行氧化，可以得到酮35。可以在不需要另外的溶剂的情况下，用脱水剂如Ti(O-i-Pr4)在存在叔丁基亚磺酰胺的情况下将酮35转化成亚磺酰基亚胺36。或者，可以用Zr(O-t-Bu)4在适宜的溶剂如甲苯中来完成脱水。可以用适宜的碱(优选LDA)在0℃至-78℃的温度下来完成26向亚磺酰基亚胺36转化的亲核加成，尤其是当Q＝N且Wa＝N-SEM时。可以通过用位于MeOH中的HCl进行处理来除去亚磺酰基得到34。在与酮28或酮35的反应中使用对映异构体纯的(R)或(S)-叔丁基亚磺酰胺，分别产生了非外消旋的手性亚磺酰基亚胺33和36。可以用适宜的碱(优选LDA)在0℃至-78℃的温度下来完成26向非外消旋的手性亚磺酰基亚胺36转化的加成(尤其是当Q＝N且Wa＝N-SEM时)，导致加成产物高水平的非对映体立体选择性(>95:5)。在0℃至-78℃的温度下，用适宜的有机金属亲核试剂如MeMgI向非外消旋的手性亚磺酰基亚胺
33加成，然后用HCl在MeOH中处理，提供了34高水平的对映异构体富集(>95:5)，尤其是如果Q＝N且Wa＝N-SEM时。
33加成，然后用HCl在MeOH中处理，提供了34高水平的对映异构体富集(>95:5)，尤其是如果Q＝N且Wa＝N-SEM时。
[0632] 可以根据反应流程11来制备其中Rh是Me、-Ac或–Ms的化合物如37。
[0633] 反应流程11
[0634]
[0635] 可以使胺34(当Rg＝H时)与各种亲电试剂如MeI、MsCl、AcCl在存在适宜的碱g g(例如DIPEA)的情况下反应得到其中R＝H的37。或者，当R ＝Me时，可以首先在60℃下用纯Boc2O对34中的胺进行保护。然后，可以用MeI在存在强碱(优选NaH)的情况下g h
完成烷基化。随后，酸促进的Boc去除可提供其中R和R ＝Me的37。
完成烷基化。随后，酸促进的Boc去除可提供其中R和R ＝Me的37。
[0636] 其中Wb是NH或O的化合物如41可以根据反应流程12中概括的一般方法来进行制备。
[0637] 反应流程12
[0638]
[0639] 可以通过用PPh3和CBr4对醛如5、10、14和18进行转化来获得38型化合物。然后，可以用DABCO作为碱在适宜的溶剂如N-甲基吡咯烷酮中在100℃至120℃的温度下来完成38和40之间的偶联得到41。或者，与24型碘化物和TMS-乙炔进行Sonogashira-型偶联，然后用NBS进行处理，可以得到溴代炔如39。然后，可以用DABCO作为碱，在适宜的溶剂如N-甲基吡咯烷酮中在100℃至120℃的温度下完成39和40之间的偶联得到41。
[0640] 可以如反应流程13中所述那样来制备其中Ri是NH2或N-烷基的化合物如43。
[0641] 反应流程13
[0642]
[0643] 可以通过用HCl在MeOH中在60℃下进行处理，或者用TBAF在存在乙二胺的情况a g下在THF中在室温至70℃、优选60℃的温度下进行处理来从29(W＝N-SEM,R ＝CF3)上除去SEM基团，从而得到42。用SOCl2在存在催化量DMF的情况下在CH3Cl中在60℃下对
42进行处理，然后与胺的醇溶液，如2M氨的EtOH溶液或33％甲基胺的EtOH溶液反应，可以得到43型的胺。
a
42进行处理，然后与胺的醇溶液，如2M氨的EtOH溶液或33％甲基胺的EtOH溶液反应，可以得到43型的胺。
a
[0644] 可以通过如反应流程14中概括的那样进行脱保护来获得其中W是N-SEM、O或c j g g k hS(W是N-H、O或S)；Q是N或CH,R 等于H或R (R是烷基、芳基或–CF3),R是OH、OR 、h h j k j k
NH2、NHR(R是Me、-Ac或Ms)；或者R 和R 合在一起形成＝CH2或＝O；或者R ＝R ＝H的46型的化合物。
NH2、NHR(R是Me、-Ac或Ms)；或者R 和R 合在一起形成＝CH2或＝O；或者R ＝R ＝H的46型的化合物。
[0645] 反应流程14
[0646]
[0647] 这里显示了化合物44的脱保护(该方法也适用于本发明其它化合物如上面的28、a30、31、32、34、37、41、43的脱保护)。当W＝N-SEM时，可以通过用适宜的酸溶液，优选位于MeOH中的HCl、位于CH2Cl2中的BF3-Et2O、或位于CH3CN水溶液中的LiBF4在0℃至70℃的温度下来除去44的SEM基团。或者，可以用TBAF，优选地在存在乙二胺的情况下，在50℃至70℃的温度下在THF中来除去44的SEM基团。最后，可以通过用KOH在存在伯胺，优选c
异戊胺的情况下在醇性溶剂如EtOH中、在80℃至100℃的温度下处理来完成其中W＝NH、O或S的吲哚45中的PG(当PG＝Ts时)的脱保护，从而得到46。或者，当PG＝Boc时，用Cs2CO3在醇性溶剂如MeOH中在升高的温度，优选60℃下进行处理，可以得到46。或者，当PG＝Boc时，可以用位于无水溶剂如二恶烷中的HCl处理以得到化合物如46。
异戊胺的情况下在醇性溶剂如EtOH中、在80℃至100℃的温度下处理来完成其中W＝NH、O或S的吲哚45中的PG(当PG＝Ts时)的脱保护，从而得到46。或者，当PG＝Boc时，用Cs2CO3在醇性溶剂如MeOH中在升高的温度，优选60℃下进行处理，可以得到46。或者，当PG＝Boc时，可以用位于无水溶剂如二恶烷中的HCl处理以得到化合物如46。
[0648] 其中Wc＝NH、O或S的化合物49，并且尤其是当在反应流程6和反应流程7中Wac m n＝NSEM(W＝NH)，Q＝N、R 是H或Me且R 是OH或OMe时，可以如反应流程15中概述的那样来获得。
[0649] 反应流程15
[0650]
[0651] 可以用钼酸铵四水合物在存在过氧化氢的情况下对硫化物47进行氧化以得到砜48。根据反应流程14除去SEM基团，然后除去PG，可以得到49型化合物。
[0652] 其中Wc＝NH、O或S的化合物如52，并且尤其是当Wa＝NSEM(Wc＝NH)且Q＝N，p qR/R联合起来可以是H和NH2、Me和NH2、CF3和OH、CF3和NH2、或者CF3和NH-烷基时，可以如反应流程16中概括的那样来获得。
[0653] 反应流程16
[0654]
[0655] 可以通过用位于MeOH中的HCl在60℃下处理除去50的SEM基团，然后用钼酸铵四水合物在存在过氧化氢的情况下对该硫化物进行氧化来获得51。可以根据反应流程14除去PG，得到52。c a c
[0656] 其中W＝NH、O或S的化合物如53，并且尤其是当W ＝NSEM(W ＝NH)且Q＝N，rR是卤素、-CF3、-CN、甲基、2,2,2-三氟-1-羟基乙基时，可以如反应流程17中所示那样来制备。
[0657] 反应流程17
[0658]
[0659] 可以使吲哚46与适宜的亲电试剂如NCS、氯磺酰异氰酸酯在适宜的溶剂如DMF中r反应得到53(例如R＝Cl,CN)。或者，可以使46与酸酐和氯-亚铵离子反应，然后用LiBH4r
在THF中进行还原得到其中R等于烷基或羟基取代的烷基的53型化合物。
在THF中进行还原得到其中R等于烷基或羟基取代的烷基的53型化合物。
[0660] 化合物如58，尤其是当Wa＝NSEM(Wc＝NH)且Q＝N时，可以根据反应流程18来进行制备。
[0661] 反应流程18
[0662]
[0663] 酮54可以通过乙烯基溴化镁与14和18型醛(PG＝Ts)在-78℃至0℃下在适宜的溶剂如THF中进行亲核加成，然后用氧化剂如Dess-Martin Periodinate在适宜的溶剂如DCM中在0℃至室温，优选室温下进行处理来获得。可以通过用化学计量数量的Pd(OAc)2在存在氧化剂如四氯-1,4-苯醌的情况下在适宜的溶剂如AcOH中在升高的温度、优选100℃下进行处理来完成54的分子内环化，从而得到55。可以与反应流程6中的实例相类似地完a成26的亲核加成(尤其是当W＝N-SEM,Q＝N时)，从而得到56。可以在存在Pd/C的情况下在适宜的溶剂如MeOH中在H2气氛下对56进行氢化，从而得到57。如反应流程14中所示那样进行SEM和Ts基团的脱保护，可得到58。
[0664] 可以用反应流程19中概述的一般方法来制备其中Rr是–烷基或被取代的烷基的化合物如60。
[0665] 反应流程19
[0666]
[0667] 可以将如反应流程10和13中所示那样制备的吲哚34和43(其中Ri＝NH2)与适宜的醛(如乙醛酸乙酯)在存在温和的还原剂如NaBH4或三乙酰氧基硼氢化钠的情况下在醇性溶剂如MeOH中反应得到化合物59。在如反应流程14所示那样进行保护基团的脱保护后，可以得到吲哚60。
[0668] 可以用反应流程20中概括的一般方法来制备其中Rs和Rt可以是–烷基、被取代a b的烷基或羧基的化合物如63和64，尤其是当W是N-SEM或O(W 是N-H或O)并且Q是N
时。
时。
[0669] 反应流程20
[0670]
[0671] 可以用适宜的碱如NaH(尤其是当用MeI作为亲电试剂时)、LiHMDS或叔-丁醇钾(与18-冠-6一起)在适宜的溶剂如THF(对于LiHMDS和叔-丁醇钾而言)和DMF(对于NaH而言)中对吲哚41去质子化，然后用适宜的亲电试剂如：MeI、溴乙酸甲酯、氯甲酸乙酯、丙烯酸甲酯对阴离子进行淬熄得到化合物61。可以用与61的策略类似的脱保护/淬熄t
策略进一步对61进行官能化以引入另外的苄型取代(R)，从而得到化合物62。可以用反应s t
流程14中呈现的顺序对61和62进行脱保护。当R和/或R 携带一种酯部分时，可以用碱如NaOH或Cs2CO3在质子溶剂如MeOH和/或水中、在室温至60℃的温度下将其水解成羧s t b
酸。在R和/或R 携带一种酯部分的另一些实例中，并且尤其是当W ＝O时,可以使61或62与SnCl4在二氯甲烷中在0℃至室温的温度下反应，以使得保护基团脱保护。
策略进一步对61进行官能化以引入另外的苄型取代(R)，从而得到化合物62。可以用反应s t
流程14中呈现的顺序对61和62进行脱保护。当R和/或R 携带一种酯部分时，可以用碱如NaOH或Cs2CO3在质子溶剂如MeOH和/或水中、在室温至60℃的温度下将其水解成羧s t b
酸。在R和/或R 携带一种酯部分的另一些实例中，并且尤其是当W ＝O时,可以使61或62与SnCl4在二氯甲烷中在0℃至室温的温度下反应，以使得保护基团脱保护。
[0672] 可以用反应流程21中概括的一般方法来制备化合物如70。
[0673] 反应流程21
[0674]
[0675] 可以使醛5与TOSMIC在存在碱如叔-丁醇钾的情况下、在溶剂如THF中在-78℃下反应得到腈65。可以使所得的腈65在存在碱如LiHMDS的情况下在THF中在-78℃下与亲电试剂如MeI反应，然后用相同的碱进一步进行去质子化并使其与烯丙基溴反应得到化合物66。可以通过首先用还原剂如DIBAL-H在非质子溶剂如DCM中在-78℃下将该腈还原成醛，然后用标准氧化条件对其进行氧化，例如在存在磷酸二氢钠和2-甲基-2-丁烯的情况下在叔-BuOH/水中在室温下用亚氯酸钠进行氧化，来将腈66转化成羧酸67。可以用标准偶联条件(草酰氯/DMF)使酸67与40偶联，然后进行酸介导的环化(如在135℃下，位于二恶烷中的p-TsOH)得到68。可以用温和的还原剂如氰基硼氢化钠在酸性介质(AcOH)中将68还原成二氢吲哚69。在二氢吲哚69与过量的Boc2O反应以保护二氢吲哚和苯并咪b唑的NH(当W是NH时)后，可以用四氧化锇、高碘酸钠和2,6-卢剔啶在二恶烷/水混合物中将69的双键氧化成醛。可以用标准氧化条件，例如在存在磷酸二氢钠和2-甲基-2-丁烯的情况下、在叔-BuOH/水中在室温下使用亚氯酸钠将其进一步氧化成想要的羧酸。先使该被氧化的中间体接触酸性条件(HCl的MeOH溶液，50℃)，然后使其接触碱性条件(LiOH的THF/MeOH/水溶液，在室温下，在该步骤中二氢吲哚被氧化成吲哚)，得到完全脱保护的羧酸70。
[0676] 可以用反应流程22中概括的方法来制备化合物如76。
[0677] 反应流程22
[0678]
[0679] 可以使腈65与氯甲酸甲酯在存在强碱如叔-丁醇钾(与18-冠-6一起)的情况下在适宜的溶剂如THF中在-78℃至室温的温度下反应。使其产物进一步与碘甲烷在存在温和的碱如碳酸钾的情况下在丙酮中在室温下反应，得到腈71。可以用碱性条件(KOH的EtOH溶液)将71的甲基酯水解，随后可以使该酸与4-溴苯-1,2-二胺在存在HBTU和适宜的碱如DIPEA的情况下在DCM中在0℃至室温的温度下反应，然后进行乙酸介导的环化得到72。使72与过量的SEMCl在存在NaH的情况下反应以保护吲哚和苯并咪唑的NH后，可以用DIBAL-H在DCM中在-78℃下将该腈还原成醛73。可以使73与(三苯基亚正膦基(phosphoranylidene))乙酸甲酯在甲苯中在107℃下反应得到酯74，可以使其与二氰基锌在存在钯催化剂如四(三苯基膦)钯的情况下，在DMF中在145℃下反应，从而制得腈75。可以用硼氢化钠在存在NiCl2的情况下将与75的甲酯共轭的双键还原，然后使其首先接触酸性条件(HCl的MeOH溶液，65至90℃)，然后使其接触碱性条件(KOH的MeOH溶液，室温)，从而得到完全脱保护的羧酸76。
[0680] 可用反应流程23中概括的一般方法来制备其中Wb是NH或O的化合物如79。
[0681] 反应流程23
[0682]
[0683] 可以使酮28与(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯在适宜的溶剂如甲苯中在110℃下反应得到77型化合物。可以使77与三甲基碘化亚砜和碱如NaH在存在DMSO的情况下在室温下反应得到化合物78。可以使78与SnCl4在二氯甲烷中在0℃至室温下反应以使得Boc和SEM基团脱保护，同时用碘化锂在吡啶中将该酯部分水解成想要的79型化合物的羧酸。
[0684] 本发明还包括其中用可在其任何阶段获得的中间体产物作为起始材料并进行剩余的步骤，或其中在反应条件下原位形成起始材料，或者其中反应组分以其盐或光学纯物质的形式进行应用的本发明方法的任何变型。
[0685] 也可以根据本领域技术人员通常已知的方法，将本发明化合物以及中间体彼此转化。
[0686] 在另一方面，本发明提供了一种包含本发明化合物以及可药用载体的药物组合物。该药物组合物可以被制备成用于特定的施用途径，如口服施用、胃肠外施用和眼睛施用等。此外，本发明的药物组合物也可以被制备为固体形式(非限制性地包括胶囊、片剂、丸剂、颗粒、散剂或栓剂)或液体形式(非限制性地包括溶液、混悬液、乳剂，其均可适用于眼睛给药)。该药物组合物可进行常规药学操作如灭菌处理和/或可包含常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
[0687] 该药物组合物典型地是包含活性成分与下面物质的片剂或明胶胶囊：
[0689] b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言还包含
[0691] d)崩解剂，例如，淀粉类、琼脂、藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和/或[0692] e)吸附剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
[0693] 可以根据现有技术已知的方法对片剂包膜衣或肠衣。
[0694] 适于口服施用的组合物包括片剂、锭剂、水性或油性混悬液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软明胶胶囊、或糖浆或酏剂形式的有效量的本发明化合物。根据药物组合物制备领域已知的任何方法来制备用于口服应用的组合物并且该类组合物可包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质，以提供药学美观和可口的制剂。片剂可包含与适于制备片剂的无毒可药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂有例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。可以不对片剂进行包衣，或者用已知技术对其进行包衣以延迟其在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时期内提供持续的作用。例如，可以使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服应用的制剂可以以其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土等混合的硬明胶胶囊或其中活性成分与水或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊的形式呈现。
[0695] 某些可注射组合物是水性的等渗溶液或混悬液，并且栓剂有利地是由脂肪性乳液或混悬液制备的。所述组合物可被灭菌和/或包含助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，其还可包含其它有治疗价值的物质。所述组合物根据常规的混合、制粒或包衣方法进行制备，且包含约0.1-75％或约1-50％的活性成分。
[0696] 用于经皮应用的适宜组合物包含有效量的本发明化合物与适宜的载体。适用于经皮传递的载体包括用于帮助通过宿主皮肤的可吸收的可药用溶剂。例如，经皮装置为一种绷带形式，该绷带包含背衬组件、包含化合物和任选的载体的储库、任选的用于在长期内将该化合物以受控和预定的速率传递到宿主皮肤的控速屏障、和用于将该装置固定到皮肤上的部件。
[0697] 适于局部应用，例如应用于皮肤和眼睛的适宜组合物包括水溶液、混悬液、软膏、霜剂、凝胶或可喷雾的制剂，例如，用于通过气雾剂传递的制剂等。该类局部传递系统将特别适用于眼部应用，例如，用于治疗眼部疾病，例如，用于治疗年龄相关性黄斑变性和其它补体介导的眼科病症的治疗或预防应用。该类组合物可包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
[0698] 如本文所用的那样，局部应用还可涉及吸入或鼻内应用。其可以以干粉(例如单独传递或者以混合物形式例如与乳糖的干掺合物，或混合的组分颗粒，例如使用磷脂类物质的混合组分颗粒)形式由干粉吸入器方便地进行传递，或者可以在使用或不使用适宜的推进剂的情况下，由加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器以气雾喷雾形式呈现。
[0699] 用于本发明化合物的局部或经皮施用的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。可以将活性化合物在无菌条件下与可药用载体、以及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂进行混合。
[0700] 除本发明活性化合物外，软膏、糊剂、霜剂和凝胶还可包含赋形剂，如动物和植物脂肪、油类、蜡类、石蜡类、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇类、硅酮类、皂土类、硅酸、滑石粉和氧化锌、或它们的混合物。
[0701] 除本发明的化合物外，散剂和喷雾剂还可包含赋形剂如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末、或这些物质的混合物。喷雾剂还可包含常规推进剂，如氯氟烃类和挥发性未取代烃类，如丁烷和丙烷。
[0702] 经皮贴剂具有提供本发明化合物向机体的受控传递的附加优点。该类剂型可通过将所述化合物溶解或分散于适宜的介质中来进行制备。也可以用吸收增强剂来增加通过皮肤的化合物通量。可以通过提供一种控速膜或将活性化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制该流通的速率。
[0703] 眼用制剂、眼用软膏、散剂、溶液等也被认为在本发明的范围内。
[0704] 因为水可能会促进某些化合物的降解，因此，本发明进一步提供了包含本发明化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型。
[0705] 本发明的无水药物组合物和剂型可用无水或低水分含量的成分和低水分或低湿度条件来进行制备。可以以可维持其无水性的方式来制备和存储无水药物组合物。因此，可以用已知可阻止与水接触的材料对无水组合物进行包装，从而使得其可以被包含在适宜的制剂药盒中。适宜包装的实例包括但不限于密封的铝箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、罩泡包装和条状包装。
[0706] 本发明进一步提供包含一种或多种可降低作为活性成分的本发明化合物的降解速率的物质的药物组合物和剂型。该物质在本文中被称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
[0707] 预防和治疗应用
[0708] 例如如下一节中提供的体外和体内试验中表明的那样，游离或可药用盐形式的式I化合物表现出有价值的药理学性质，例如B因子调节特性、补体途径调节特性和补体旁路途径调节特性，因此可用于治疗。
[0709] 本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的本发明式(I)化合物来治疗与增强的补体活性有关的疾病或病症的方法。在某些方面，提供了治疗与补体途径的C3扩增回路的活性增加有关的疾病的方法。在某些实施方案中，提供了治疗或预防补体介导的疾病的方法，其中补体活化是由抗体-抗原相互作用、自身免疫疾病的成分或局部缺血性损害诱导的。
[0710] 在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的本发明式(I)化合物来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法。在某些实施方案中，目前无症状但是有形成有症状的黄斑变性相关病症风险的患者适于施用本发明的化合物。治疗或预防AMD的方法包括但不限于治疗或预防选自下面情况的AMD的一种或多种症状或方面：眼睛脉络膜小疣形成、眼睛或眼组织的炎症、感光细胞损失、视力丧失(包括视敏度或视野丧失)、新血管形成(包括CNV)、视网膜脱落、光感受器变性、RPE变性、视网膜变性、脉络膜视网膜变性、锥体变性、视黄醛功能障碍、曝光响应的视网膜损害、布鲁赫氏膜损害和/或RPE功能丧失。
[0711] 本发明的式(I)化合物特别是可用于预防AMD的发作、预防早期AMD发展成晚期AMD形式(包括新生血管性AMD或地图样萎缩)、减缓和/或预防地图样萎缩的发展、治疗或预防由AMD或其它情况(如糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎或术后或非手术性创伤)造成的黄斑水肿、预防或降低由AMD造成的视力下降、和改善由于之前存在的早期或晚期AMD造成的视力下降。其也可以与用于治疗新生血管性AMD患者或用于预防新生血管性AMD的抗-VEGF治疗联用。本发明进一步提供了通过给需要其的个体施用有效量的本发明化合物来治疗补体相关性疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症选自葡萄膜炎、成人黄斑变性、糖尿病性视网膜病、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝切特氏葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹丸样(birdshot)视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉性缺血性视神经病变、术后的炎症和视网膜静脉阻塞。
[0712] 在一些实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的本发明化合物来治疗与补体相关的疾病或病症的方法。已知的与补体相关的疾病或病症的实例包括:神经障碍、多发性硬化、中风、格林巴利综合征、创伤性脑损伤、帕金森氏病、不适宜的或不希望的补体活化病症、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性病症、自身免疫性疾病的炎症、克罗恩氏病、成人呼吸窘迫综合征、包括烧伤或冻伤在内的热损伤、心肌炎、局部缺血后的再灌注情况、心肌梗塞、气囊血管成形术、心肺分流术或肾分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物病和自身免疫性疾病、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE性肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生和神经再生。此外，其它已知的与补体有关的疾病有肺部疾病和病症如呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、惰性粉尘和矿物(例如，硅、煤粉、铍和石棉)、肺纤维化、有机尘病、化学损伤(由于刺激性气体和化学物质，例如，氯气、光气、二氧化硫、硫化氢、二氧化氮、氨和盐酸产生的损害)、吸烟损伤、热损伤(例如，烧伤、冻伤)、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺血管炎、少免疫沉积型(Pauci-immune)血管炎、与免疫复合物有关的炎症、葡萄膜炎(包括贝切特氏病和葡萄膜炎的其它亚型)、抗磷脂综合征。
[0713] 在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的本发明化合物来治疗与补体有关的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症是哮喘、关节炎(例如，风湿性关节炎)、自身免疫性心脏病、多发性硬化、炎性肠病、局部缺血-再灌注损伤、Barraquer-Simons综合征、血液透析、抗中性白细胞胞浆抗体性血管炎(anca vasculitis)、冷球蛋白血症、系统性狼疮、红斑狼疮、银屑病、多发性硬化、移植、中枢神经系统的疾病如阿尔茨海默氏病和其它神经变性情况、非典型性溶血性尿毒症综合征(aHUS)、肾小球性肾炎(包括膜增生性肾小球性肾炎)、致密物沉积病、发疱性皮肤病(包括大疱性类天疱疮、天疱疮和大疱性表皮松懈症)、眼睛瘢痕性类天疱疮或MPGN II。
[0714] 在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的包含本发明化合物的组合物来治疗肾小球性肾炎的方法。肾小球性肾炎的症状包括但不限于蛋白尿；肾小球滤过率降低(GFR)；导致产生高血压和水肿的水潴留的包括氮血症(尿毒症、血尿素氮-BUN过量)和盐潴留在内的血清电解质改变；血尿症和包括红细胞管型(red cell casts)在内的异常尿沉淀；低蛋白血症；高脂血症；和脂肪尿。在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体单独或与补体C5抑制剂或C5转化酶抑制剂如依库珠单抗(Soliris)同时施用有效量的包含本发明化合物的组合物来治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的方法。
[0715] 在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的包含本发明化合物的组合物来降低与体外循环有关的免疫和/或止血系统功能障碍的方法。本发明的化合物可用于涉及通过导管使来自患者血管的患者血液进行循环和流回到患者血管的任何操作中，所述导管具有一种包含能造成补体活化、血小板活化、白细胞活化或血小板-白细胞黏附中的至少一种情况的物质的腔表面。该类操作包括但不限于所有形式的ECC以及涉及向患者的血液循环中引入人造或外来器官、组织或血管的操作。更具体地讲，该类操作包括但不限于移植操作，包括肾、肝、肺或心脏移植操作和胰岛细胞移植操作。
[0718] 对于约50-70kg的个体而言，本发明的药物组合物或组合可以为约1-1000mg活性成分、或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg、或约1-50mg活性成分的单位剂量。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效量取决于个体的种属、体重、年龄和个体情况、所治疗的病症或疾病或其严重程度。普通的医师、临床医师或兽医可容易地确定预防、治疗或抑制病症或疾病进程所必需的各活性成分的有效量。
[0719] 有利地用哺乳动物，例如小鼠、大鼠、狗、猴子或离体器官、组织及其制备物，在体外和体内试验中证明了上述剂量性质。本发明的化合物可以以溶液例如水溶液的形式体外应用，和以例如混悬液或水溶液的形式肠内、胃肠外(有利地静脉内)体内应用。体外剂量-3 -9范围为约10 摩尔至10 摩尔浓度。根据施用途径，体内治疗有效量范围为约0.1-500mg/kg，或约1-100mg/kg。
[0720] 可以用下面的体外和体内方法对本发明化合物的活性进行评估。
[0721] 本发明的化合物可以与一种或多种其它活性剂同时施用、在其之前或之后施用。本发明的化合物可以通过相同或不同的施用途径单独施用，或者与其它活性剂一起在相同的药物组合物中进行施用。
[0722] 在一个实施方案中，本发明提供了一种产品，其包含式(I)的化合物和至少一种其它治疗剂，其为用于在治疗中同时、单独或顺序使用的联合制剂形式。在一个实施方案中，该治疗是由补体旁路途径介导的疾病或情况的治疗。以联合制剂形式提供的产品包括在相同的药物组合物中同时包含式(I)化合物和其它治疗剂的组合物，或以独立形式、例如药盒形式包含式(I)化合物和其它治疗剂的组合物。
[0723] 在一个实施方案中，本发明提供了一种包含式(I)化合物和另一种治疗剂的药物组合物。该药物组合物可任选地包含如上所述的可药用的赋形剂。
[0724] 在一个实施方案中，本发明提供了一种包含两种或多种独立的药物组合物的药盒，所述组合物中至少一种包含式(I)的化合物。在一个实施方案中，该药盒包含用于独立盛放所述组合物的部件，如容器、分开的瓶或分开的箔包装。该类药盒的一个实例是一种罩泡包装，如通常用于包装片剂、胶囊等的包装。
[0725] 本发明的药盒可用于施用不同的剂型，例如口服和胃肠外剂型，用于以不同的剂量间隔施用独立的组合物，或者用于独立组合物的彼此滴定。为了有助于顺从性，本发明的药盒典型地包含施用说明。
[0726] 在本发明的联合治疗中，本发明的化合物和其它治疗剂可以由相同或不同的制造商制造和/或配制。此外，本发明的化合物和其它治疗剂可以如下那样被用于联合治疗中:(i)在将该组合产品被分发给医师前(例如在包含本发明化合物和其它治疗剂的药盒的情况中)；(ii)在临用前由医师自己(或者在医师的指导下)；(iii)由患者自己，例如在本发明化合物和其它治疗剂顺序施用期间。
[0727] 因此，本发明提供了式(I)化合物用于治疗由补体旁路途径介导的疾病或情况的用途，其中所述药物被制备成用于与其它治疗剂一起施用。本发明还提供了其它治疗剂用于治疗由补体旁路途径介导的疾病或情况的用途，其中所述药物与式(I)化合物一起施用。
[0728] 本发明还提供了用于治疗由补体旁路途径介导的疾病或情况的方法中的式(I)的化合物，其中所述的式(I)化合物被制备成用于与其它治疗剂一起施用。本发明还提供了用于治疗由补体旁路途径和/或B因子介导的疾病或情况的方法中的其它治疗剂，其中所述其它治疗剂被制备为用于与式(I)化合物一起施用。本发明还提供了用于治疗由补体旁路途径和/或B因子介导的疾病或情况的方法中的式(I)的化合物，其中式(I)的化合物与其它治疗剂一起施用。本发明还提供了用于治疗由补体旁路途径和/或B因子介导的疾病或情况的方法中的其它治疗剂，其中所述其它治疗剂与式(I)的化合物一起施用。
[0729] 本发明还提供了式(I)的化合物用于治疗由补体旁路途径和/或B因子介导的疾病或情况的用途，其中所述患者之前(例如在24小时内)已经用其它治疗剂进行了治疗。本发明还提供了其它治疗剂用于治疗由补体旁路途径和/或B因子介导的疾病或情况的用途，其中所述患者之前(例如在24小时内)已经用式(I)的化合物进行了治疗。
[0730] 该药物组合物可以单独施用或者与已知对视网膜附着或受损的视网膜组织具有有益作用的其它分子联合施用，所述其它分子包括能进行组织修复和再生和/或抑制炎症的分子。有用的辅因子的实例包括补体抑制剂(如D因子抑制剂、C5a受体和对抗C5、C3的抗体或Fab、properidin、H因子等)、抗-VEGF剂(如抗VEGF的抗体或FAB，例如，雷珠单抗(Lucentis)或阿伐斯汀)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、睫状神经营养因子(CNTF)、阿索开(axokine)(一种CNTF的突变蛋白)、白血病抑制因子(LIF)、Neutrotrophin3(NT-3)、Neurotrophin-4(NT-4)、神经生长因子(NGF)、胰岛素样生长因子II、前列腺素E2、30kD存活因子、牛磺酸和维生素A。其它有用的辅因子包括缓解症状的辅因子，包括抗菌剂、抗生素、抗病毒和抗真菌剂以及镇痛药和麻醉剂。用于与本发明化合物联合治疗的适宜活性剂包括能调节补体组分活性的现有技术中已知的活性剂。
[0731] 联合治疗方案可以是加合结果，或者其可以产生协同结果(例如，补体途径活性的降低高于两种活性剂联合应用时所预期的降低)。在一些实施方案中，本发明提供了一种用于预防和/或治疗AMD或如上所述的其它补体相关的眼睛疾病的联合疗法，该联合疗法使用本发明化合物和抗血管生成剂，如抗-VEGF剂(包括雷珠单抗和阿伐斯汀)或光动力疗法(如维替泊芬)。
[0732] 在一些实施方案中，本发明提供了一种用于预防和/或治疗如上所述的自身免疫性疾病的联合疗法，该联合疗法使用本发明的化合物和B-细胞或T-细胞调节剂(例如环孢菌素或其类似物、雷帕霉素、RAD001或其类似物等)。对于多发性硬化治疗而言，特别是可包括本发明化合物和选自芬戈莫德、克拉屈滨、Tysarbi、拉亏莫德、利比(rebif)、阿沃纳斯等的第二种MS剂的组合。
[0733] 在一个实施方案中，本发明提供了一种调节个体补体旁路途径活性的方法，其中该方法包括给该个体施用治疗有效量的式(I)定义的化合物。本发明进一步提供了通过调节B因子活性来调节个体补体旁路途径活性的方法，其中该方法包括给该个体施用治疗有效量的式(I)定义的化合物。
[0734] 在一个实施方案中，本发明提供了用作药物的式(I)、(Ia)或其任何子公式定义的化合物。
[0735] 在一个实施方案中，本发明提供了式(I)、(Ia)或其任何子公式定义的化合物用于治疗个体中由补体活化介导的病症或疾病的用途。本发明特别是提供了式(I)、(Ia)或其任何子公式定义的化合物用于治疗由补体旁路途径的活化介导的病症或疾病的用途。
[0736] 在一个实施方案中，本发明提供了式(I)、(Ia)或其任何子公式定义的化合物在制备用于治疗个体中由补体系统的活化介导的病症或疾病的药物中的用途。尤其是在制备用于治疗个体中特征为补体旁路途径活性过度的疾病或病症的药物中的用途。
[0737] 在一个实施方案中，本发明提供了式(I)、(Ia)或其任何子公式定义的化合物用于治疗个体中特征为补体系统活化的病症或疾病的用途。更具体地讲，本发明提供了本文提供的化合物在治疗特征为补体旁路途径或旁路途径的C3扩增回路活性过度的疾病或病症中的用途。在某些实施方案中，该用途是用于治疗选自视网膜疾病(如年龄相关性黄斑变性)的疾病或病症。
[0738] 本发明提供了本发明化合物用于通过给需要其的个体施用有效量的本发明式(I)化合物来治疗与补体活性增加有关的疾病或病症的用途。在某些方面，提供了用于治疗与补体途径的C3扩增回路的活性增加有关的疾病的用途。在某些实施方案中，提供了治疗或预防补体介导的疾病的用途，其中的补体活化是由抗体-抗原相互作用、自身免疫性疾病的成分或局部缺血损害诱发的。
[0739] 在一个特定的实施方案中，本发明提供了本发明化合物用于治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的用途。在某些实施方案中，目前无症状但是有形成有症状的黄斑变性相关性病症风险的患者适于施用本发明的化合物。在治疗或预防AMD中的应用包括但不限于在治疗或预防选自下面情况的AMD的一个或多个症状或方面中的用途：眼睛脉络膜小疣形成、眼睛或眼组织的炎症、感光细胞损失、视力丧失(包括视敏度或视野丧失)、新血管形成(包括CNV)、视网膜脱落、光感受器变性、RPE变性、视网膜变性、脉络膜视网膜变性、锥体变性、视黄醛功能障碍、曝光响应的视网膜损害、布鲁赫氏膜损害和/或RPE功能丧失。
[0740] 本发明的式(I)化合物特别可用于预防AMD的发作、预防早期AMD发展成晚期AMD形式(包括新生血管性AMD或地图样萎缩)、减缓和/或预防地图样萎缩的发展、治疗或预防由AMD或其它情况(如糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎或术后或非手术性创伤)造成的黄斑水肿、预防或降低由AMD造成的视力下降和改善由于之前存在的早期或晚期AMD造成的视力下降。其也可以与用于治疗新生血管性AMD患者或用于预防新生血管性AMD的抗-VEGF治疗联用。本发明进一步提供了通过给需要其的个体施用有效量的本发明化合物来治疗补体相关疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症选自葡萄膜炎、成人黄斑变性、糖尿病性视网膜病、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝切特氏葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹丸样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉性缺血性视神经病变、术后的炎症和视网膜静脉阻塞。
[0741] 在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗补体相关的疾病或病症的用途。已知的补体相关的疾病或病症的实例包括:神经障碍、多发性硬化、中风、格林巴利综合征、创伤性脑损伤、帕金森氏病、不适宜的或不希望的补体活化病症、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性病症、自身免疫性疾病的炎症、克罗恩氏病、成人呼吸窘迫综合征、包括烧伤或冻伤在内的热损伤、心肌炎、局部缺血后的再灌注情况、心肌梗塞、气囊血管成形术、心肺分流术或肾分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物病和自身免疫性疾病、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE性肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生和神经再生。此外，其它已知的与补体相关的疾病有肺疾病和病症如呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、惰性粉尘和矿物(例如，硅、煤粉、铍和石棉)、肺纤维化、有机尘病、化学损伤(由于刺激性气体和化学物质，例如，氯气、光气、二氧化硫、硫化氢、二氧化氮、氨和盐酸产生的损害)、吸烟损伤、热损伤(例如，烧伤、冻伤)、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺血管炎、少免疫沉积型血管炎、与免疫复合物有关的炎症、葡萄膜炎(包括贝切特氏病和葡萄膜炎的其它亚型)、抗磷脂综合征。
[0742] 在一个特定的实施方案中，本发明提供了本发明化合物用于治疗补体相关的疾病或病症的用途，其中所述疾病或病症是哮喘、关节炎(例如，风湿性关节炎)、自身免疫性心脏病、多发性硬化、炎性肠病、局部缺血-再灌注损伤、Barraquer-Simons综合征、血液透析、系统性狼疮、红斑狼疮、银屑病、多发性硬化、移植、中枢神经系统的疾病如阿尔茨海默氏病和其它神经变性情况、非典型性溶血性尿毒症综合征(aHUS)、肾小球性肾炎(包括膜增生性肾小球性肾炎)、发疱性皮肤病(包括大疱性类天疱疮、天疱疮和大疱性表皮松懈症)、眼睛瘢痕性类天疱疮或MPGN II。
[0743] 在一个特定的实施方案中，本发明提供了本发明化合物用于治疗肾小球性肾炎的用途。肾小球性肾炎的症状包括但不限于蛋白尿；肾小球滤过率降低(GFR)；导致产生高血压和水肿的水潴留的包括氮血症(尿毒症、血尿素氮-BUN过量)和盐潴留在内的血清电解质改变；血尿症和包括红细胞管型在内的异常尿沉淀；低蛋白血症；高脂血症；和脂肪尿。在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体单独或与补体C5抑制剂或C5转化酶抑制剂如依库珠单抗共同施用有效量的包含本发明化合物的组合物来治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的方法。
[0744] 在一个特定的实施方案中，本发明提供了本发明化合物用于降低与体外循环有关的免疫和/或止血系统功能障碍的用途。本发明的化合物可用于涉及通过导管使来自患者血管的患者血液进行循环和流回到患者血管的任何操作中，所述导管具有一种包含能造成补体活化、血小板活化、白细胞活化或血小板-白细胞黏附中的至少一种情况的物质的腔表面。该类操作包括但不限于所有形式的ECC以及涉及向患者的血液循环中引入人造或外来器官、组织或血管的操作。更具体地讲，该类操作包括但不限于移植操作，包括肾、肝、肺或心脏移植操作和胰岛细胞移植操作。
[0745] 在本发明的一个实施方案中，涉及用于治疗个体中由补体活化介导的、特别是由补体旁路途径的活化介导的病症或疾病的(±)-2-(1-(6-氟-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。在某些实施方案中，该由补体活化介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝切特氏葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹丸样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉性缺血性视神经病变、术后的炎症、视网膜静脉阻塞、神经障碍、多发性硬化、中风、格林巴利综合征、创伤性脑损伤、帕金森氏病、不适宜的或不希望的补体活化病症、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性病症、自身免疫性疾病的炎症、克罗恩氏病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、局部缺血后的再灌注情况、心肌梗塞、气囊血管成形术、心肺分流术或肾分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物病和自身免疫性疾病、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE性肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺血管炎、少免疫沉积型血管炎、与免疫复合物有关的炎症、抗磷脂综合征、抗中性白细胞胞浆抗体性血管炎、冷球蛋白血症、致密物沉积病、肾小球性肾炎和肥胖。在某些优选的实施方案中，该由补体活化介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
[0746] 在本发明的另一个实施方案中，涉及用于治疗个体中由补体活化介导的、特别是由补体旁路途径的活化介导的病症或疾病的(-)-2-(1-(5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。在某些实施方案中，该由补体活化介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝切特氏葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹丸样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉性缺血性视神经病变、术后的炎症、视网膜静脉阻塞、神经障碍、多发性硬化、中风、格林巴利综合征、创伤性脑损伤、帕金森氏病、不适宜的或不希望的补体活化病症、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性病症、自身免疫性疾病的炎症、克罗恩氏病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、局部缺血后的再灌注情况、心肌梗塞、气囊血管成形术、心肺分流术或肾分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物病和自身免疫性疾病、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE性肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺血管炎、少免疫沉积型血管炎、与免疫复合物有关的炎症、抗磷脂综合征、抗中性白细胞胞浆抗体性血管炎、冷球蛋白血症、致密物沉积病、肾小球性肾炎和肥胖。在某些优选的实施方案中，该由补体活化介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
[0747] 在本发明的另一个实施方案中，涉及用于治疗个体中由补体活化介导的、特别是由补体旁路途径的活化介导的病症或疾病的(±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸。在某些实施方案中，
该由补体活化介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝切特氏葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹丸样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉性缺血性视神经病变、术后的炎症、视网膜静脉阻塞、神经障碍、多发性硬化、中风、格林巴利综合征、创伤性脑损伤、帕金森氏病、不适宜的或不希望的补体活化病症、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性病症、自身免疫性疾病的炎症、克罗恩氏病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、局部缺血后的再灌注情况、心肌梗塞、气囊血管成形术、心肺分流术或肾分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物病和自身免疫性疾病、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE性肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺血管炎、少免疫沉积型血管炎、与免疫复合物有关的炎症、抗磷脂综合征、肾小球性肾炎和肥胖。在某些优选的实施方案中，该由补体活化介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
该由补体活化介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝切特氏葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹丸样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉性缺血性视神经病变、术后的炎症、视网膜静脉阻塞、神经障碍、多发性硬化、中风、格林巴利综合征、创伤性脑损伤、帕金森氏病、不适宜的或不希望的补体活化病症、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性病症、自身免疫性疾病的炎症、克罗恩氏病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、局部缺血后的再灌注情况、心肌梗塞、气囊血管成形术、心肺分流术或肾分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物病和自身免疫性疾病、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE性肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺血管炎、少免疫沉积型血管炎、与免疫复合物有关的炎症、抗磷脂综合征、肾小球性肾炎和肥胖。在某些优选的实施方案中，该由补体活化介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
[0748] 在本发明的另一个实施方案中，涉及用于治疗个体中由补体活化介导的、特别是由补体旁路途径的活化介导的病症或疾病的(±)-4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)戊酸。在某些实施方案中，
该由补体活化介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝切特氏葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹丸样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉性缺血性视神经病变、术后的炎症、视网膜静脉阻塞、神经障碍、多发性硬化、中风、格林巴利综合征、创伤性脑损伤、帕金森氏病、不适宜的或不希望的补体活化病症、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性病症、自身免疫性疾病的炎症、克罗恩氏病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、局部缺血后的再灌注情况、心肌梗塞、气囊血管成形术、心肺分流术或肾分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物病和自身免疫性疾病、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE性肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺血管炎、少免疫沉积型血管炎、与免疫复合物有关的炎症、抗磷脂综合征、抗中性白细胞胞浆抗体性血管炎、冷球蛋白血症、致密物沉积病、肾小球性肾炎和肥胖。在某些优选的实施方案中，该由补体活化介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
该由补体活化介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝切特氏葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹丸样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉性缺血性视神经病变、术后的炎症、视网膜静脉阻塞、神经障碍、多发性硬化、中风、格林巴利综合征、创伤性脑损伤、帕金森氏病、不适宜的或不希望的补体活化病症、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性病症、自身免疫性疾病的炎症、克罗恩氏病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、局部缺血后的再灌注情况、心肌梗塞、气囊血管成形术、心肺分流术或肾分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物病和自身免疫性疾病、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE性肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺血管炎、少免疫沉积型血管炎、与免疫复合物有关的炎症、抗磷脂综合征、抗中性白细胞胞浆抗体性血管炎、冷球蛋白血症、致密物沉积病、肾小球性肾炎和肥胖。在某些优选的实施方案中，该由补体活化介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
[0749] 在本发明的另一个实施方案中，涉及用于治疗个体中由补体活化介导的、特别是由补体旁路途径的活化介导的病症或疾病的(+)和(-)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈。在某些实
施方案中，该由补体活化介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝切特氏葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹丸样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉性缺血性视神经病变、术后的炎症、视网膜静脉阻塞、神经障碍、多发性硬化、中风、格林巴利综合征、创伤性脑损伤、帕金森氏病、不适宜的或不希望的补体活化病症、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性病症、自身免疫性疾病的炎症、克罗恩氏病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、局部缺血后的再灌注情况、心肌梗塞、气囊血管成形术、心肺分流术或肾分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物病和自身免疫性疾病、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE性肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺血管炎、少免疫沉积型血管炎、与免疫复合物有关的炎症、抗磷脂综合征、抗中性白细胞胞浆抗体性血管炎、冷球蛋白血症、致密物沉积病、肾小球性肾炎和肥胖。在某些优选的实施方案中，该由补体活化介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
施方案中，该由补体活化介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝切特氏葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹丸样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉性缺血性视神经病变、术后的炎症、视网膜静脉阻塞、神经障碍、多发性硬化、中风、格林巴利综合征、创伤性脑损伤、帕金森氏病、不适宜的或不希望的补体活化病症、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性病症、自身免疫性疾病的炎症、克罗恩氏病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、局部缺血后的再灌注情况、心肌梗塞、气囊血管成形术、心肺分流术或肾分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物病和自身免疫性疾病、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE性肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺血管炎、少免疫沉积型血管炎、与免疫复合物有关的炎症、抗磷脂综合征、抗中性白细胞胞浆抗体性血管炎、冷球蛋白血症、致密物沉积病、肾小球性肾炎和肥胖。在某些优选的实施方案中，该由补体活化介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
[0750] 在本发明的另一个实施方案中，涉及用于治疗个体中由补体活化介导的、特别是由补体旁路途径的活化介导的病症或疾病的(±)-2-(1-氨基-1-(6-氟-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。在某些实施方案中，该由补体活化介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝切特氏葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹丸样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉性缺血性视神经病变、术后的炎症、视网膜静脉阻塞、神经障碍、多发性硬化、中风、格林巴利综合征、创伤性脑损伤、帕金森氏病、不适宜的或不希望的补体活化病症、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性病症、自身免疫性疾病的炎症、克罗恩氏病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、局部缺血后的再灌注情况、心肌梗塞、气囊血管成形术、心肺分流术或肾分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物病和自身免疫性疾病、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE性肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺血管炎、少免疫沉积型血管炎、与免疫复合物有关的炎症、抗磷脂综合征、抗中性白细胞胞浆抗体性血管炎、冷球蛋白血症、致密物沉积病、肾小球性肾炎和肥胖。在某些优选的实施方案中，该由补体活化介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
[0751] 在本发明的另一个实施方案中，涉及用于治疗个体中由补体活化介导的、特别是由补体旁路途径的活化介导的病症或疾病的(-)-2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈。在某些实施方案中，该由补体活化
介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝切特氏葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹丸样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉性缺血性视神经病变、术后的炎症、视网膜静脉阻塞、神经障碍、多发性硬化、中风、格林巴利综合征、创伤性脑损伤、帕金森氏病、不适宜的或不希望的补体活化病症、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性病症、自身免疫性疾病的炎症、克罗恩氏病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、局部缺血后的再灌注情况、心肌梗塞、气囊血管成形术、心肺分流术或肾分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物病和自身免疫性疾病、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE性肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺血管炎、少免疫沉积型血管炎、与免疫复合物有关的炎症、抗磷脂综合征、抗中性白细胞胞浆抗体性血管炎、冷球蛋白血症、致密物沉积病、肾小球性肾炎和肥胖。在某些优选的实施方案中，该由补体活化介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝切特氏葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹丸样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉性缺血性视神经病变、术后的炎症、视网膜静脉阻塞、神经障碍、多发性硬化、中风、格林巴利综合征、创伤性脑损伤、帕金森氏病、不适宜的或不希望的补体活化病症、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性病症、自身免疫性疾病的炎症、克罗恩氏病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、局部缺血后的再灌注情况、心肌梗塞、气囊血管成形术、心肺分流术或肾分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物病和自身免疫性疾病、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE性肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺血管炎、少免疫沉积型血管炎、与免疫复合物有关的炎症、抗磷脂综合征、抗中性白细胞胞浆抗体性血管炎、冷球蛋白血症、致密物沉积病、肾小球性肾炎和肥胖。在某些优选的实施方案中，该由补体活化介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
[0752] 在本发明的另一个实施方案中，涉及用于治疗个体中由补体活化介导的、特别是由补体旁路途径的活化介导的病症或疾病的(-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。在某些实施方案中，该由补体活化介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝切特氏葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹丸样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉性缺血性视神经病变、术后的炎症、视网膜静脉阻塞、神经障碍、多发性硬化、中风、格林巴利综合征、创伤性脑损伤、帕金森氏病、不适宜的或不希望的补体活化病症、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性病症、自身免疫性疾病的炎症、克罗恩氏病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、局部缺血后的再灌注情况、心肌梗塞、气囊血管成形术、心肺分流术或肾分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物病和自身免疫性疾病、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE性肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺血管炎、少免疫沉积型血管炎、与免疫复合物有关的炎症、抗磷脂综合征、抗中性白细胞胞浆抗体性血管炎、冷球蛋白血症、致密物沉积病、肾小球性肾炎和肥胖。在某些优选的实施方案中，该由补体活化介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
[0753] 在本发明的另一个实施方案中，涉及用于治疗个体中由补体活化介导的、特别是由补体旁路途径的活化介导的病症或疾病的(-)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。在某些实施方案中，该由补体活化介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝切特氏葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹丸样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉性缺血性视神经病变、术后的炎症、视网膜静脉阻塞、神经障碍、多发性硬化、中风、格林巴利综合征、创伤性脑损伤、帕金森氏病、不适宜的或不希望的补体活化病症、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性病症、自身免疫性疾病的炎症、克罗恩氏病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、局部缺血后的再灌注情况、心肌梗塞、气囊血管成形术、心肺分流术或肾分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物病和自身免疫性疾病、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE性肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺血管炎、少免疫沉积型血管炎、与免疫复合物有关的炎症、抗磷脂综合征、抗中性白细胞胞浆抗体性血管炎、冷球蛋白血症、致密物沉积病、肾小球性肾炎和肥胖。在某些优选的实施方案中，该由补体活化介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
[0754] 在本发明的另一个实施方案中，涉及用于治疗个体中由补体活化介导的、特别是由补体旁路途径的活化介导的病症或疾病的(-)-2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。在某些实施方案中，该由补体活化介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝切特氏葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹丸样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉性缺血性视神经病变、术后的炎症、视网膜静脉阻塞、神经障碍、多发性硬化、中风、格林巴利综合征、创伤性脑损伤、帕金森氏病、不适宜的或不希望的补体活化病症、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性病症、自身免疫性疾病的炎症、克罗恩氏病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、局部缺血后的再灌注情况、心肌梗塞、气囊血管成形术、心肺分流术或肾分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物病和自身免疫性疾病、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE性肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺血管炎、少免疫沉积型血管炎、与免疫复合物有关的炎症、抗磷脂综合征、抗中性白细胞胞浆抗体性血管炎、冷球蛋白血症、致密物沉积病、肾小球性肾炎和肥胖。在某些优选的实施方案中，该由补体活化介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
[0755] 在本发明的另一个实施方案中，涉及用于治疗个体中由补体活化介导的、特别是由补体旁路途径的活化介导的病症或疾病的(+)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。在某些实施方案中，该由补体活化介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝切特氏葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹丸样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉性缺血性视神经病变、术后的炎症、视网膜静脉阻塞、神经障碍、多发性硬化、中风、格林巴利综合征、创伤性脑损伤、帕金森氏病、不适宜的或不希望的补体活化病症、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性病症、自身免疫性疾病的炎症、克罗恩氏病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、局部缺血后的再灌注情况、心肌梗塞、气囊血管成形术、心肺分流术或肾分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物病和自身免疫性疾病、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE性肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺血管炎、少免疫沉积型血管炎、与免疫复合物有关的炎症、抗磷脂综合征、抗中性白细胞胞浆抗体性血管炎、冷球蛋白血症、致密物沉积病、肾小球性肾炎和肥胖。在某些优选的实施方案中，该由补体活化介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、或黄斑水肿。
[0756] 在本发明的另一个实施方案中，涉及用于治疗个体中由补体活化介导的、特别是由补体旁路途径的活化介导的病症或疾病的(-)-2-(1-氨基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。在某些实施方案中，该由补体活化介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝切特氏葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹丸样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉性缺血性视神经病变、术后的炎症、视网膜静脉阻塞、神经障碍、多发性硬化、中风、格林巴利综合征、创伤性脑损伤、帕金森氏病、不适宜的或不希望的补体活化病症、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性病症、自身免疫性疾病的炎症、克罗恩氏病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、局部缺血后的再灌注情况、心肌梗塞、气囊血管成形术、心肺分流术或肾分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物病和自身免疫性疾病、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE性肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺血管炎、少免疫沉积型血管炎、与免疫复合物有关的炎症、抗磷脂综合征、抗中性白细胞胞浆抗体性血管炎、冷球蛋白血症、致密物沉积病、肾小球性肾炎和肥胖。在某些优选的实施方案中，该由补体活化介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
[0757] 在本发明的另一个实施方案中，涉及用于治疗个体中由补体活化介导的、特别是由补体旁路途径的活化介导的病症或疾病的(-)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。在某些实施方案中，该由补体活化介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝切特氏葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹丸样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉性缺血性视神经病变、术后的炎症、视网膜静脉阻塞、神经障碍、多发性硬化、中风、格林巴利综合征、创伤性脑损伤、帕金森氏病、不适宜的或不希望的补体活化病症、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性病症、自身免疫性疾病的炎症、克罗恩氏病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、局部缺血后的再灌注情况、心肌梗塞、气囊血管成形术、心肺分流术或肾分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、动脉重构后的肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物病和自身免疫性疾病、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE性肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维形成性尘肺、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管狭窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯切氏综合征、肺血管炎、少免疫沉积型血管炎、与免疫复合物有关的炎症、抗磷脂综合征、抗中性白细胞胞浆抗体性血管炎、冷球蛋白血症、致密物沉积病、肾小球性肾炎和肥胖。在某些优选的实施方案中，该由补体活化介导的疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
[0758] 用下面的实施例来对本发明进行说明，但其并不构成对本发明的限制。温度是以摄氏度(℃)为单位给出的。如果没有另外提及，则所有的蒸发都是在减压下，典型地在约15mm Hg至100mm Hg(＝20-133mbar)下进行的。终产物、中间体和起始材料的结构都是用标准的分析方法，例如微量分析和光谱学特性，例如MS、IR、NMR来验证的。所用缩写是现有技术中常用的那些缩写。
[0759] 用于合成本发明化合物的所有的起始材料、构造块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂均可商业获得或者可以用本领域普通技术人员已知的有机合成方法(Houben-Weyl，第4版，1952,有机合成方法(Methods of Organic Synthesis),Thieme,第21卷)来制备。此外，如下面实施例所示的那样，本发明的化合物也可以用本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备。
[0760] 特别是可以使用下面的体外试验。
[0761] 生物学实施例1:人补体B因子ELISA试验
[0762] CVF-Bb复合体是由精制的眼镜蛇毒因子(1μM)、重组的人补体B因子(在果蝇细胞中进行表达并用标准方法进行纯化)和人补体因子D(在大肠杆菌中进行表达并用标准方法进行纯化)制备的。将CVF-Bb复合物以3nM的浓度与各种浓度的试验化合物一起在室温下、在包含10mM MgCl2和0.05％(w/v)CHAPS的PBS pH 7.4中培养1小时。加入由血浆纯化的人补体C3底物至1μM的终浓度。在将其在室温下培养1小时后，通过加入浓缩pan-蛋白酶抑制剂混合物来终止酶反应。用酶联免疫吸附试验对反应产物C3a进行定量。由作为试验化合物浓度函数的CVF-BbI活性的抑制百分比计算C50值。
[0763] 生物学实施例2:人补体B因子TR-FRET试验
[0764] 生物学实施例2.1.(+)或(-)-3-(3-羟基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0765]
[0766] 用手性HPLC完成(±)-3-(3-羟基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CAS#889956-76-7)的对映异构体的拆分，该手性HPLC使用CHIRALPAK AD柱，用庚烷/EtOAc/MeOH 90/5/5+0.1二乙胺进行洗脱得到(+)或(-)-3-(3-羟基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(tr＝9.7min)和(-)或(+)-3-(3-羟基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(tr＝15.7min)。
[0767] 生物学实施例2.2.(+)或(-)-3-(3-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0768]
[0769] 将(+)或(-)-3-(3-羟基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(tr＝9.7min)(生物学实施例2.1)(300mg,1.078mmol)和2-羟基乙基氨基甲酸苄酯(210mg,1.078mmol)溶解于THF(10ml)中。加入三丁基膦(0.404ml,1.617mmol)，在冷却至0℃后，向其中滴加DEAD 40％的甲苯溶液(0.640ml,1.617mmol)。将该反应在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用NaHCO3水溶液稀释。进行层分离并将水层用AcOEt进行萃取。将有机相用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗品残余物用制备型HPLC进行纯化(Macherey-Nagel Nucleosil 100-10C18,CH3CN/H2O(0.1％TFA))得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z 455.2(M+H)。
MS(ESI+)m/z 455.2(M+H)。
[0770] 生 物 学 实 施 例 2.3.(+) 或(-)-4-(4- 氨 基 -6,7-二 甲 氧 基 喹 唑啉-2-基)-3-(3-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0771]
[0772] 将2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(CAS#23680-84-4)(105mg,0.439mmol)和(+)或(-)-3-(3-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.220mmol)在异戊醇(5ml)中的溶液在135℃下搅拌16小时。在蒸发后，将该粗品用制备型HPLC进行纯化(Macherey-Nagel 100-10C18,CH3CN/H2O(0.1％TFA))
得到标题化合物。MS(ESI+)m/z659.2(M+H)。
得到标题化合物。MS(ESI+)m/z659.2(M+H)。
[0773] 生物学实施例2.4.(+)或(-)-((1R)-3-(4-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3-(3-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代-1-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯
[0774]
[0775] 将(+)或(-)-4-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3-(3-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60mg,0.078mmol)溶解于4N
HCl的二恶烷溶液(5ml)中并将其在室温下搅拌1小时。将该反应混合物蒸发。将该粗品残余物溶解于DMF(3ml)中，加入(R)-3-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酸
(21.0mg,0.079mmol)、DIPEA(0.041ml,0.238mmol)和HATU(60.2mg,0.158mmol)。将该溶液在室温下搅拌16小时。将该反应混合物过滤并真空蒸发。将该粗品残余物用制备型HPLC进TM
行纯化(Waters SunFire Prep C18OBD,CH3CN/H2O(0.1％TFA))得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 806.2(M+H)。
HCl的二恶烷溶液(5ml)中并将其在室温下搅拌1小时。将该反应混合物蒸发。将该粗品残余物溶解于DMF(3ml)中，加入(R)-3-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酸
(21.0mg,0.079mmol)、DIPEA(0.041ml,0.238mmol)和HATU(60.2mg,0.158mmol)。将该溶液在室温下搅拌16小时。将该反应混合物过滤并真空蒸发。将该粗品残余物用制备型HPLC进TM
行纯化(Waters SunFire Prep C18OBD,CH3CN/H2O(0.1％TFA))得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 806.2(M+H)。
[0776] 生 物 学 实 施 例2.5.(+) 或(-)-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2-(3-(1-(4- 氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-4-((R)-3-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酰基)哌嗪-2-基)苯氧基)乙基)氨基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氢吲哚-2-亚基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1-
[0777]
[0778] 将 (+) 或 (-)-((1R)-3-(4-(4- 氨 基 -6,7- 二 甲 氧 基 喹 唑啉-2-基)-3-(3-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氧
代-1-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯(17mg,0.021mmol)溶解于EtOH(5ml)中并加入Pd/
C(2.24mg,2.109μmol)。将该反应在室温下在H2下搅拌16小时。将该反应混合物过滤并蒸发。将所得残余物溶解于DMF(2ml)中，加入2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氢吲哚-2-亚基)戊-1,3-二
烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-3H-吲哚-1- -5-磺酸盐(Cy-5,CAS#146368-14-1)
(13.32mg,0.020mmol)、DIPEA(0.018ml,0.101mmol) 和 HATU(15.40mg,0.040mmol)。 将该溶液在室温下搅拌16小时。将该反应混合物真空蒸发并用制备型HPLC进行纯化
(Macherey-Nagel 100-10C18,CH3CN/H2O(0.1％TFA))得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z656.1(M/2)。
代-1-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯(17mg,0.021mmol)溶解于EtOH(5ml)中并加入Pd/
C(2.24mg,2.109μmol)。将该反应在室温下在H2下搅拌16小时。将该反应混合物过滤并蒸发。将所得残余物溶解于DMF(2ml)中，加入2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氢吲哚-2-亚基)戊-1,3-二
烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-3H-吲哚-1- -5-磺酸盐(Cy-5,CAS#146368-14-1)
(13.32mg,0.020mmol)、DIPEA(0.018ml,0.101mmol) 和 HATU(15.40mg,0.040mmol)。 将该溶液在室温下搅拌16小时。将该反应混合物真空蒸发并用制备型HPLC进行纯化
(Macherey-Nagel 100-10C18,CH3CN/H2O(0.1％TFA))得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z656.1(M/2)。
[0779] 生物学实施例2.6.(+)或(-)-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2-(3-(4-((R)-3-氨基-3-苯基丙酰基)-1-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-2-基)苯氧基)乙基)氨基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氢吲哚-2-亚基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1-
[0780]
[0781] 将(+)或(-)-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2-(3-(1-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-4-((R)-3-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酰基)哌嗪-2-基)苯氧基)乙基)氨基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氢吲哚-2-亚基)戊-1,3-二
烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1- (4mg,3.05μmol)溶解于4NHCl的二恶烷溶液(3ml)中并在室温下搅拌1小时。将该粗品混合物用制备型HPLC进行纯化TM
(Waters Sunfire C18OBD,CH3CN/H2O(0.1％TFA))得到标题化合物。将级分合并并将其蒸发至干。将残余物溶解于最少量的CH3CN中并加入1M HCl水溶液(3ml,3.00mmol)。然后，
1
将混合物蒸发，从而以HCl盐形式得到标题化合物。H NMR(HCl盐,400MHz,甲醇-d4)δppm
8.30(m,2H),7.90(s,1H),7.89(d,J ＝ 5.4Hz,1H),7.86(d,J ＝ 5.6Hz,1H),7.72(dd,J＝ 8.1,37Hz,1H),7.55(d,J ＝ 7.2Hz,1H),7.37-7.47(m,5H),7.07-7.28(m,4H),6.86-6.95(m,3H),6.68(t,J ＝ 12.5Hz,1H),6.38(dd,J ＝ 4.5,18.4Hz,1H),6.31(d,J ＝
13.9Hz,1H),5.95(br.s,1H),4.76-4.84(m,1H),4.68-4.71(m,1H),4.46-4.57(m,1H),4.1
8-4.31(m,3H),4.05-4.11(m,3H),3.80-4.00(m,8H),3.41-3.60(m,3H),3.06-3.09(m,2H),2.84(dd,J ＝ 3.8,22.5Hz,1H),2.12-2.22(m,2H),1.75-1.86(m,2H),1.73(s,6H),1.70(s,6H),1.59-1.69(m,2H),1.39(t,J ＝ 7.3Hz,3H),1.29-1.37(m,2H)。UPLC-MS(ESI+)m/z
606.1(M/2)；仪器:Waters UPLC Acquity；柱:Acquity HSS T31.8μm 2.1x50mm at 50℃,洗脱剂A:水+0.05％HCOOH+3.75mM醋酸铵,B:CH3CN+0.04％HCOOH,梯度:1.4分钟内5至
98％B,流速:1.0ml/min；保留时间:0.64分钟。
烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1- (4mg,3.05μmol)溶解于4NHCl的二恶烷溶液(3ml)中并在室温下搅拌1小时。将该粗品混合物用制备型HPLC进行纯化TM
(Waters Sunfire C18OBD,CH3CN/H2O(0.1％TFA))得到标题化合物。将级分合并并将其蒸发至干。将残余物溶解于最少量的CH3CN中并加入1M HCl水溶液(3ml,3.00mmol)。然后，
1
将混合物蒸发，从而以HCl盐形式得到标题化合物。H NMR(HCl盐,400MHz,甲醇-d4)δppm
8.30(m,2H),7.90(s,1H),7.89(d,J ＝ 5.4Hz,1H),7.86(d,J ＝ 5.6Hz,1H),7.72(dd,J＝ 8.1,37Hz,1H),7.55(d,J ＝ 7.2Hz,1H),7.37-7.47(m,5H),7.07-7.28(m,4H),6.86-6.95(m,3H),6.68(t,J ＝ 12.5Hz,1H),6.38(dd,J ＝ 4.5,18.4Hz,1H),6.31(d,J ＝
13.9Hz,1H),5.95(br.s,1H),4.76-4.84(m,1H),4.68-4.71(m,1H),4.46-4.57(m,1H),4.1
8-4.31(m,3H),4.05-4.11(m,3H),3.80-4.00(m,8H),3.41-3.60(m,3H),3.06-3.09(m,2H),2.84(dd,J ＝ 3.8,22.5Hz,1H),2.12-2.22(m,2H),1.75-1.86(m,2H),1.73(s,6H),1.70(s,6H),1.59-1.69(m,2H),1.39(t,J ＝ 7.3Hz,3H),1.29-1.37(m,2H)。UPLC-MS(ESI+)m/z
606.1(M/2)；仪器:Waters UPLC Acquity；柱:Acquity HSS T31.8μm 2.1x50mm at 50℃,洗脱剂A:水+0.05％HCOOH+3.75mM醋酸铵,B:CH3CN+0.04％HCOOH,梯度:1.4分钟内5至
98％B,流速:1.0ml/min；保留时间:0.64分钟。
[0782] 生物学实施例2.7.将用生物素标记的重组的人B因子(在果蝇细胞中进行表达并用标准方法进行纯化)(10nM)、铕-标记的抗生物蛋白链菌素(5nM)和(+)或
(-)-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2-(3-(4-((R)-3-氨 基-3- 苯 基 丙 酰 基)-1-(4- 氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-2-基)苯氧基)乙基)氨基)-6-氧代己
基)-3,3-二甲基-5-磺基二氢吲哚-2-亚基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲
基-5-磺基-3H-吲哚-1- (生物学实施例2.6,当用生物学实施例1的试验测定时，对B因子的活性为240nM)(75nM)与各种浓度的试验化合物一起在室温下在20mM Tris/HCl,pH
7.4,0.005％(v/v)Tween20中培养最多2小时。
(-)-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2-(3-(4-((R)-3-氨 基-3- 苯 基 丙 酰 基)-1-(4- 氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-2-基)苯氧基)乙基)氨基)-6-氧代己
基)-3,3-二甲基-5-磺基二氢吲哚-2-亚基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲
基-5-磺基-3H-吲哚-1- (生物学实施例2.6,当用生物学实施例1的试验测定时，对B因子的活性为240nM)(75nM)与各种浓度的试验化合物一起在室温下在20mM Tris/HCl,pH
7.4,0.005％(v/v)Tween20中培养最多2小时。
[0783] 在用微型板荧光分光计在337nm下激发70μs后，在620nm和665nm下记录相对于标记和未标记的B因子配体的竞争而言，荧光强度时间门控的降低。由作为试验化合物浓度的函数的补体B因子-(+)或(-)-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2-(3-(4-((R)-3-氨基-3-苯基丙酰基)-1-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-2-基)苯氧基)乙基)氨基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氢吲哚-2-亚基)戊-1,3-二
烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1- (生物学实施例2.6,当用生
物学实施例1的试验测定时，对B因子的活性为240nM)置换的抑制百分比来计算IC50值。
烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1- (生物学实施例2.6,当用生
物学实施例1的试验测定时，对B因子的活性为240nM)置换的抑制百分比来计算IC50值。
[0784] 用如下代表本发明优选实施方案的实施例来对本发明进行说明而不限制其范围。
[0785] 缩写
[0786] Ac 乙酰基
[0787] AcOH 乙酸
[0788] app 表观的
[0789] aq. 含水的
[0790] atm 大气压
[0791] Boc 叔丁基羧基
[0792] br. 宽的
[0793] BuOH 丁醇
[0794] calcd. 计算的
[0795] CHAPS 3-[(3-胆酰胺丙基)二甲基铵基]-1-丙烷磺酸盐
[0796] CVF 眼镜蛇毒因子
[0797] Cy5 2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氢吲哚-2-亚基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-3H-吲哚-1- -5-磺酸盐
[0798] d 双峰
[0799] DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
[0800] dd 双二重峰
[0801] DCC N,N'-二环己基碳二亚胺
[0802] DCM 二氯甲烷
[0803] DEA 二乙胺
[0804] DIBAL-H 二异丁基氢化铝
[0805] DIPEA N,N-二异丙基乙基胺
[0806] DMAP 4,4-二甲基氨基吡啶
[0807] DME 1,4-二甲氧基乙烷
[0808] DMF N,N-二甲基甲酰胺
[0809] Dess-Martin Periodinane
[0810] Dess-Martin 试 剂；1,1,1- 三 乙 酰 氧 基 -1,1- 二 氢 -1,2- 苯 碘 酰 (benziodoxol)-3(1H)-酮
[0811] DMSO 二甲基亚砜
[0812] ESI 电喷雾电离
[0813] EtOAc,AcOEt 乙酸乙酯
[0814] Et 乙基
[0815] EtOH 乙醇
[0816] FCC 快速柱色谱
[0817] g 克
[0818] h 小时
[0819] HATU 2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)--1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐 methanaminium
[0820] HC HPLC条件
[0821] HFIP 1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇
[0822] HPLC 高效液相色谱
[0823] IPA 2-丙醇
[0824] IR 红外光谱
[0825] L 升
[0826] LDA 二异丙基氨基化锂
[0827] TMP 2,2’,6,6’-四甲基哌啶,2,2’,6,6’-四甲基哌啶基
[0828] M 摩尔
[0829] MHz 百万赫兹
[0830] m 多重峰
[0831] Me 甲基
[0832] MeI 碘甲烷
[0833] MeOH 甲醇
[0834] mg 毫克
[0835] mm 毫米
[0836] min 分钟
[0837] mL 毫升
[0838] mmol 毫摩尔
[0839] MP 熔点
[0840] MS 质谱
[0841] Ms2O 甲磺酸酐
[0842] m/z 质荷比
[0843] N 正常的
[0844] NMR 核磁共振
[0845] PBS 磷酸盐缓冲的盐水
[0846] Pd/C 钯披碳
[0847] Ph 苯基
[0848] ppm 百万分之
[0849] PyBOP 苯丙三唑-1-氧基三吡咯烷基 六氟磷酸盐
[0850] rac 外消旋的
[0851] RP- 反相
[0852] rt 室温
[0853] tr 保留时间
[0854] s 单峰
[0855] sat. 饱和的
[0856] SEM 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基
[0858] t 三重峰
[0859] TBAF 氟化四-正丁基铵
[0860] TBSCl 叔丁基二甲基氯硅烷
[0861] TEA, Et3N 三乙胺
[0862] tert- 叔
[0863] TFA 三氟乙酸
[0864] THF 四氢呋喃
[0865] TIPS 三乙基甲硅烷基
[0866] TOSMIC 甲苯磺酰基甲基异腈
[0867] TMS 三甲基甲硅烷基
[0868] Ts 对-甲苯磺酰基
[0869] TsOH 对-甲苯磺酸
[0870] v/v 体积/体积
[0871] w/v 重量/体积
[0872] w/w 重量/重量
[0873] 用下面的实施例来对本发明进行说明，这些实施例并不构成对本发明的限制。除非另外说明，否则下文所述的实施例化合物的一种或多种互变异构形式可以原位制备和/或被分离。认为公开了下文所述的本发明化合物所有的互变异构形式。温度是以摄氏度为单位给出的。如果没有另外提及，则所有的蒸发都是在减压下，优选约15mm Hg至100mm Hg(＝20-133mbar)下进行的。终产物、中间体和起始材料的结构都是用标准分析方法，例如微量分析和光谱特性，例如MS、IR、NMR确定的。所用缩写是现有技术中常用的那些缩写。
[0874] 用于合成本发明化合物的所有起始材料、构造快、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂都可以商业获得或者可以用本领域普通技术人员已知的有机合成方法(Houben-Weyl,第4版,1952,有机合成方法(Methods of Organic Synthesis),Thieme,第21卷)来进行制备。此外，如下面实施例所示的那样，本发明的化合物也可以用本领域普通技术人员已知的有机合成方法来进行制备。
[0875] 除非另外说明，所有的反应都是在氮气或氩气下进行的。旋光度是在MeOH中测得的。
[0876] 质子NMR(1H NMR)是在氘化溶剂中进行的。在本文公开的某些化合物中，一个或1
多个 H位移与残留的质子溶剂信号重叠；在下文提供的实验中没有报道这些信号。
多个 H位移与残留的质子溶剂信号重叠；在下文提供的实验中没有报道这些信号。
[0877] 当本发明化合物包含一个或多个溴原子时，质谱数据报道的是多重母离子质量。79 81
溴以 Br: Br的摩尔比为约1:1的形式存在。因此，具有单个溴原子的化合物将表现出具有2amu差异的两个母离子。
溴以 Br: Br的摩尔比为约1:1的形式存在。因此，具有单个溴原子的化合物将表现出具有2amu差异的两个母离子。
[0878] 对于RP-HPLC而言使用下面的制备方法。
[0879] HC-A:
[0880] -固定相:Waters SunFireTM Prep C18OBDTM 5μm,30x100mm
[0881] -流动相:梯度,含0.1％TFA的水/乙腈
[0882] HC-B
[0883] -固定相: NX 5μC18110A 100x30mm
[0884] -流动相:梯度,含0.1％(28％氢氧化铵)的水/乙腈
[0885] 实施例1.
[0886] 实施例1-A.7-甲基-1H-吲哚-5-醇
[0887]
[0888] 在室温下，将亚硝基二磺酸钾(46.1g,172mmol)加入到pH＝7的0.1M磷酸钠水溶液(1L)中。将7-甲基二氢吲哚(CAS#:65673-86-1)(10.4g,78mmol)溶解于100mL丙酮中并将其在室温下一次性加入到该反应中。在30分钟后，将该反应用乙酸乙酯稀释并将有机层分离出来。然后，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将所得残余物吸附到二氧化硅上，然后通过硅胶快速柱色谱进行纯化(0-50％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 148.08(M+H)。
[0889] 实施例1-B.5-(烯丙氧基)-7-甲基-1H-吲哚
[0890]
[0891] 将7-甲基-1H-吲哚-5-醇(5.2g,35.3mmol)溶解于甲苯(221mL)中并加入丙-2-烯-1-醇(2.42mL,35.3mmol)，然后加入氰基亚甲基三丁基膦(21.32g,88mmol)。将该反应在100℃下加热。1小时后，将该反应冷却至室温，浓缩并用硅胶快速柱色谱进行纯化(0:100EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 188.15(M+H)。
[0892] 实施例1-C.4-烯丙基-7-甲基-1H-吲哚-5-醇
[0893]
[0894] 将5-(烯丙氧基)-7-甲基-1H-吲哚(2.02g,8.43mmol)直接在230℃下加热6分钟。然后，将该反应在冰浴中冷却。然后，将该反应溶解于甲醇中并吸附到二氧化硅上，然后通过硅胶快速柱色谱进行纯化(100％二氯甲烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z
188.11(M+H)。
188.11(M+H)。
[0895] 实施例1-D.4-烯丙基-5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[0896]
[0897] 向4-烯丙基-7-甲基-1H-吲哚-5-醇(4.03g,21.52mmol)在乙腈(26.9mL)中的溶液中加入Boc2O(15mL,64.6mmol)和DMAP(0.263g,2.15mmol),并将该反应在室温下搅拌2小时。将该反应浓缩，然后用MeOH(75mL)稀释并加入K2CO3(14.87g,108mmol)。在3小时后，将该反应用AcOH中和(6mL)。然后，加入水并进行层分离。将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将产物用硅胶快速柱色谱进行纯化(0-50％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z288.2(M+H)。
[0898] 实施例1-E.4-烯丙基-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[0899]
[0900] 将4-烯丙基-5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3.6g,12.53mmol)溶解于乙腈(62.6mL)和水(62.6mL)中，然后，加入KOH(14.06g,251mmol)并将该溶液搅拌至所有的KOH都溶解到溶液中。然后，将所得溶液冷却至-78℃(溶液凝固)并加入溴代二氟甲基膦酸二乙酯(4.45mL,25.06mmol)。将该反应从干冰浴上取下并使其升温至室温。在1小时后，加入EtOAc和水并进行层分离。将水层进一步用EtOAc萃取。将所合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化1
(0-40％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.69(d,J＝3.79Hz,1H)7.08(t,J ＝74.7Hz,1H)6.96(s,1H)6.76(d,J ＝3.79Hz,1H)5.89(dd,J ＝
16.93,10.36Hz,1H)4.91-5.05(m,2H)3.57(d,J ＝ 6.32Hz,2H)1.59(s,9H)。MS(ESI+)m/z
338.1(M+H)。
(0-40％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.69(d,J＝3.79Hz,1H)7.08(t,J ＝74.7Hz,1H)6.96(s,1H)6.76(d,J ＝3.79Hz,1H)5.89(dd,J ＝
16.93,10.36Hz,1H)4.91-5.05(m,2H)3.57(d,J ＝ 6.32Hz,2H)1.59(s,9H)。MS(ESI+)m/z
338.1(M+H)。
[0901] 实施例1-F.5-(二氟甲氧基)-7-甲基-4-(丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[0902]
[0903] 向4- 烯 丙 基-5-( 二 氟 甲 氧 基)-7- 甲 基-1H- 吲 哚-1- 甲 酸 叔 丁酯(2.05g,6.08mmol) 在1,1,1,3,3,3- 六 氟 异 丙 醇(7.6mL) 中 的 溶 液 中 加 入Pd(OAc)2(0.041g,0.182mmol)并将该反应在室温下搅拌45分钟。在此之后，将该反应1
浓缩并直接用快速柱色谱进行纯化(0-40％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.71(d,J ＝ 4.04Hz,1H)6.87-7.32(m,3H)6.65(dd,J ＝
16.17,1.77Hz,1H)6.26-6.43(m,1H)1.94(dd,J＝6.69,1.64Hz,3H)1.60(s,9H)。
浓缩并直接用快速柱色谱进行纯化(0-40％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.71(d,J ＝ 4.04Hz,1H)6.87-7.32(m,3H)6.65(dd,J ＝
16.17,1.77Hz,1H)6.26-6.43(m,1H)1.94(dd,J＝6.69,1.64Hz,3H)1.60(s,9H)。
[0904] 实施例1-G.5-(二氟甲氧基)-4-甲酰基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[0905]
[0906] 在0 ℃下，向5-( 二氟 甲 氧 基)-7-甲 基-4-(丙 -1-烯-1-基)-1H- 吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.83g,5.42mmol)在二恶烷(40mL)和水(13.56mL)中的溶液中加入2,6-卢剔啶(1.26mL,10.85mmol)、OsO4(1.36mL,0.108mmol)(2.5％的t-BuOH溶液)和NaIO4(4.64g,21.70mmol)并将该反应在室温下搅拌。在1小时后，将该反应用DCM稀释并进行层分离。将有机物用饱和NH4Cl和水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快
1
速柱色谱进行纯化(0-40％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.45(s,1H)7.93(d,J＝3.54Hz,1H)7.37(d,J＝3.54Hz,1H)7.34(t,J＝73.6Hz,1H)7.16(s,1H)2.63(s,3H)1.61(s,9H)。MS(ESI+)m/z 326.2(M+H)。
1
速柱色谱进行纯化(0-40％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.45(s,1H)7.93(d,J＝3.54Hz,1H)7.37(d,J＝3.54Hz,1H)7.34(t,J＝73.6Hz,1H)7.16(s,1H)2.63(s,3H)1.61(s,9H)。MS(ESI+)m/z 326.2(M+H)。
[0907] 实施例2(中间体1).1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈和1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[0908]
[0909] 向1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(CAS#；6287-83-8)(1g,3.81mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入NaH(60％,位于矿物油中,610mg,15.3mmol)，然后，将该混合物在室温下搅拌1小时，然后冷却至0℃。然后，在0℃下加入SEMCl(0.75mL,4.2mmol)，然后，将该混合物在0℃下搅拌0.5小时。将该反应在0℃用MeOH淬熄，然后用Et2O稀释。进行层分离并将有机层相继用H2O和盐水洗涤，然后，将其用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(10-20％EtOAc的DCM溶液)，从而以混合物形式得到标题化合物，将其直接使用。MS(ESI+)m/z274.3(M+H)。
[0910] 实施例3.
[0911] 实施例3-A.(±)-4-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羟基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羟基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[0912]
[0913] 在-78℃下，向1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(2.25g,8.24mmol)在THF(34.0mL)中的溶液中加入LDA(2.0M的庚烷/THF/乙基苯溶液,3.71mL,7.41mmol)。在搅拌30分钟后，向该反应混合物中加入5-(二氟甲氧基)-4-甲酰基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.34g,4.12mmol)在THF(8mL)中的溶液。在搅拌15分钟后，将该反应混合物用MeOH(12mL)、饱和NH4Cl水溶液(60mL)、饱和盐水(60mL)和EtOAc(200mL)稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-60％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 599.5(M+H)。
[0914] 实施例3-B.a)(±)-2-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(((2-氨基乙基)氨基)(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[0915]
[0916] 向4-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羟基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和
4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羟
基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(600mg,1mmol)在THF(10.0mL)中的溶液中加入乙二胺(0.67mL,10mmol)，然后加入TBAF(1M的THF溶液,10.0mL,10mmol)并将该反应在55℃下搅拌一夜。然后，将该反应冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液淬熄，用EtOAc萃取，将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-80％EtOAc的庚烷溶液，然后是0-30％(10％NH4OH的MeOH-DCM溶液)，从而以下面的顺序得到两种产物。
4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羟
基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(600mg,1mmol)在THF(10.0mL)中的溶液中加入乙二胺(0.67mL,10mmol)，然后加入TBAF(1M的THF溶液,10.0mL,10mmol)并将该反应在55℃下搅拌一夜。然后，将该反应冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液淬熄，用EtOAc萃取，将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-80％EtOAc的庚烷溶液，然后是0-30％(10％NH4OH的MeOH-DCM溶液)，从而以下面的顺序得到两种产物。
[0917] (±)-2-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯1
并 [d] 咪 唑 -5- 甲 腈。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.05(br.s.,1H)11.17(br.s.,1H)7.91(s,1H)7.59(br.s.,1H)7.50(br.s.,1H)7.27(t,J ＝ 2.40Hz,1H)7.11(dd,J ＝
78.06,73.77Hz,1H)6.80(s,1H)6.59(d,J＝4.04Hz,1H)6.51(d,J＝4.04Hz,1H)6.37-6.47+
(m,1H)2.46(s,3H)。HRMS计算值:C19H14F2N4O2(M+H)369.1158，实测值:369.116。
并 [d] 咪 唑 -5- 甲 腈。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.05(br.s.,1H)11.17(br.s.,1H)7.91(s,1H)7.59(br.s.,1H)7.50(br.s.,1H)7.27(t,J ＝ 2.40Hz,1H)7.11(dd,J ＝
78.06,73.77Hz,1H)6.80(s,1H)6.59(d,J＝4.04Hz,1H)6.51(d,J＝4.04Hz,1H)6.37-6.47+
(m,1H)2.46(s,3H)。HRMS计算值:C19H14F2N4O2(M+H)369.1158，实测值:369.116。
[0918] (±)-2-(((2-氨基乙基)氨基)(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)1
甲 基 )-1H- 苯 并 [d] 咪 唑 -5- 甲 腈。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.19(br.s.,1H)7.84-8.02(m,1H)7.59(d,J＝8.34Hz,1H)7.47(dd,J＝8.34,1.52Hz,1H)7.28(d,J＝2.53Hz,1H)7.06(t,J＝75.5Hz,1H)6.80(s,1H)6.50(d,J＝2.78Hz,1H)5.66(s,1H)2.5+
3-2.73(m,4H)2.46(s,3H)。HRMS计算值:C21H20F2N6O(M+H)411.174，实测值:411.1755。
甲 基 )-1H- 苯 并 [d] 咪 唑 -5- 甲 腈。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.19(br.s.,1H)7.84-8.02(m,1H)7.59(d,J＝8.34Hz,1H)7.47(dd,J＝8.34,1.52Hz,1H)7.28(d,J＝2.53Hz,1H)7.06(t,J＝75.5Hz,1H)6.80(s,1H)6.50(d,J＝2.78Hz,1H)5.66(s,1H)2.5+
3-2.73(m,4H)2.46(s,3H)。HRMS计算值:C21H20F2N6O(M+H)411.174，实测值:411.1755。
[0919] b)(+)和(-)-2-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[0920] 通过使用 IC柱的手性HPLC来完成2-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈对映异构体的
拆分，用30％IPA和0.2％DEA的庚烷溶液进行洗脱得到(-)-2-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝6.87min)和
(+)-2-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈(tr＝11.76min)。
拆分，用30％IPA和0.2％DEA的庚烷溶液进行洗脱得到(-)-2-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝6.87min)和
(+)-2-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈(tr＝11.76min)。
[0921] 实施例4.(±)-2-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[0922]
[0923] 在室温下，向4-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羟基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)
(羟基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(20mg,0.033mmol)
和甲胺(2.0M的THF溶液,0.17mL,0.33mmol)的混合物在THF(0.33mL)中的溶液中加入TBAF(1M的THF溶液,0.33mL,0.33mmol)并将该混合物在55℃下进行搅拌。在搅拌一夜后，将该反应冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液淬熄，用EtOAc萃取，将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得
1
到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.22(br.s.,1H)7.94(br.s.,1H)7.60(d,J＝ 8.34Hz,1H)7.49(dd,J ＝ 8.34,1.52Hz,1H)7.29(t,J ＝ 2.78Hz,1H)7.06(t,J＝ 75.5Hz,1H)6.81(s,1H)6.49(dd,J ＝ 3.03,2.02Hz,1H)5.55(s,1H)2.46(d,J ＝+
0.76Hz,3H)2.36(s,3H)。HRMS计算值:C20H17F2N5O(M+H)382.1474，实测值:382.1489。
(羟基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(20mg,0.033mmol)
和甲胺(2.0M的THF溶液,0.17mL,0.33mmol)的混合物在THF(0.33mL)中的溶液中加入TBAF(1M的THF溶液,0.33mL,0.33mmol)并将该混合物在55℃下进行搅拌。在搅拌一夜后，将该反应冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液淬熄，用EtOAc萃取，将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得
1
到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.22(br.s.,1H)7.94(br.s.,1H)7.60(d,J＝ 8.34Hz,1H)7.49(dd,J ＝ 8.34,1.52Hz,1H)7.29(t,J ＝ 2.78Hz,1H)7.06(t,J＝ 75.5Hz,1H)6.81(s,1H)6.49(dd,J ＝ 3.03,2.02Hz,1H)5.55(s,1H)2.46(d,J ＝+
0.76Hz,3H)2.36(s,3H)。HRMS计算值:C20H17F2N5O(M+H)382.1474，实测值:382.1489。
[0924] 实施例5.
[0925] 实施例5-A.4-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和4-(6-氰
基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-(二氟甲
氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-(二氟甲
氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[0926]
[0927] 向(±)-4-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羟基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和
(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)
(羟基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(实施例
3-A)(700mg,1.169mmol)在DCM(16.7mL)中的溶液中加入二氧化锰(1016mg,11.69mmol)并将该反应在室温下搅拌。在搅拌一夜后，再加入一些二氧化锰(508mg)。再经过2小时后，将固体用 滤出，用DCM洗涤并将滤液浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化
(0-40％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 597.5(M+H)。
(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)
(羟基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(实施例
3-A)(700mg,1.169mmol)在DCM(16.7mL)中的溶液中加入二氧化锰(1016mg,11.69mmol)并将该反应在室温下搅拌。在搅拌一夜后，再加入一些二氧化锰(508mg)。再经过2小时后，将固体用 滤出，用DCM洗涤并将滤液浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化
(0-40％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 597.5(M+H)。
[0928] 实施例5-B.(±)-4-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[0929]
[0930] 将4-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和4-(6-氰
基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-(二氟甲
氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.41g,0.69mmol)、(±)-2-甲基丙烷亚磺酰胺(0.092g,0.76mmol)和Ti(OiPr)4(1.4mL,4.81mmol)的混合物在90℃下进行搅拌。在90分钟后，将该反应混合物冷却至室温并用EtOAc和饱和盐水稀释。将所得混合物过滤并将滤液的有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-50％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 700.6(M+H)。
基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-(二氟甲
氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.41g,0.69mmol)、(±)-2-甲基丙烷亚磺酰胺(0.092g,0.76mmol)和Ti(OiPr)4(1.4mL,4.81mmol)的混合物在90℃下进行搅拌。在90分钟后，将该反应混合物冷却至室温并用EtOAc和饱和盐水稀释。将所得混合物过滤并将滤液的有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-50％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 700.6(M+H)。
[0931] 实施例5-C.(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)乙基)-5-(二氟甲氧
基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)乙基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)乙基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[0932]
[0933] 在0℃下，向(±)-4-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(349mg,0.499mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入MeMgCl(3M的THF溶液,0.5mL,1.49mmol)。在10分钟后，将该混合物用饱和NH4Cl水溶液和EtOAc稀释，进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 716.5(M+H)。
[0934] 实施例5-D.(±)-4-(1-氨 基-1-(5-氰基-1H-苯 并[d]咪唑-2-基) 乙基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[0935]
[0936] 向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)乙基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)乙基)-5-(二氟甲
氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(306mg,0.427mmol)中加入HCl(1.25M MeOH溶液,1.7mL,2.137mmol)并将该溶液在室温下搅拌90分钟。然后，将该反应混合物浓缩，用饱和NaHCO3水溶液稀释，将水层用EtOAc萃取，将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物用快速柱色谱进行纯化(0-80％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z 482.3(M+H)。
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)乙基)-5-(二氟甲
氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(306mg,0.427mmol)中加入HCl(1.25M MeOH溶液,1.7mL,2.137mmol)并将该溶液在室温下搅拌90分钟。然后，将该反应混合物浓缩，用饱和NaHCO3水溶液稀释，将水层用EtOAc萃取，将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物用快速柱色谱进行纯化(0-80％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z 482.3(M+H)。
[0937] 实施例5-E.a)(±)-2-(1-氨基-1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[0938]
[0939] 在室温下，向4-(1-氨基-1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(77mg,0.160mmol)在MeOH(1.6mL)中的溶液中加入Cs2CO3(261mg,0.8mmol)并将该反应在60℃下进行搅拌。在1小时后，将该反应混合物直接负载到硅胶柱上并用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到1
标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.19(br.s.,1H)7.96(br.s.,1H)7.58(br.s.,1H)7.50(dd,J ＝ 8.21,1.39Hz,1H)7.28(t,J ＝ 2.91Hz,1H)6.70(s,1H)6.66(t,J ＝
75.3Hz,1H)6.45(br.s.,1H)2.45(d,J＝0.76Hz,3H)2.00(s,3H)。HRMS计算值:C20H17F2N5O(+
M+H)382.1474，实测值:382.1486。
标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.19(br.s.,1H)7.96(br.s.,1H)7.58(br.s.,1H)7.50(dd,J ＝ 8.21,1.39Hz,1H)7.28(t,J ＝ 2.91Hz,1H)6.70(s,1H)6.66(t,J ＝
75.3Hz,1H)6.45(br.s.,1H)2.45(d,J＝0.76Hz,3H)2.00(s,3H)。HRMS计算值:C20H17F2N5O(+
M+H)382.1474，实测值:382.1486。
[0940] b)(+)和(-)-2-(1-氨基-1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[0941] 通过使用 AD-H柱的手性SFC来完成2-(1-氨基-1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映体的拆分，用
25％IPA+0.2％DEA的CO2溶液进行洗脱得到(+)-2-(1-氨基-1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝2.6min)和(-)-2-(1-氨
基-1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝3.3min)。
25％IPA+0.2％DEA的CO2溶液进行洗脱得到(+)-2-(1-氨基-1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝2.6min)和(-)-2-(1-氨
基-1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝3.3min)。
[0942] 实施例6.
[0943] 实施例6-A.(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[0944]
[0945] 在-78℃下，向4-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和4-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-(二氟
甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(实施例5-A)(0.67g,1.12mmol)
在THF(11.23mL)中的溶液中加入MeMgBr(1.0M的丁基醚溶液,1.68mL,1.68mmol)并
将该反应在-78℃下进行搅拌。在10分钟后，再加入一些MeMgBr(1.0M的丁基醚溶
液,0.28mL,0.28mmol)。再经过10分钟后，将该反应用饱和NH4Cl水溶液和盐水淬熄，进行层分离并将水层用EtOAc萃取，将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-70％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 613.6(M+H)。
甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(实施例5-A)(0.67g,1.12mmol)
在THF(11.23mL)中的溶液中加入MeMgBr(1.0M的丁基醚溶液,1.68mL,1.68mmol)并
将该反应在-78℃下进行搅拌。在10分钟后，再加入一些MeMgBr(1.0M的丁基醚溶
液,0.28mL,0.28mmol)。再经过10分钟后，将该反应用饱和NH4Cl水溶液和盐水淬熄，进行层分离并将水层用EtOAc萃取，将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-70％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 613.6(M+H)。
[0946] 实施例6-B.a)(±)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[0947]
[0948] 在室温下，向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(310mg,0.504mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入乙二胺(0.34mL,5.04mmol)，然后加入TBAF(1M的THF溶液,5.04mL,5.04mmol)并将该反应在60℃下进行搅拌。在2天后，将该反应冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液萃取并用EtOAc萃取。将有机层合并，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到标题
1
化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.51(s,1H)11.12(br.s.,1H)8.06(m)7.81(m)7.
65-7.74(m)7.46-7.56(m)7.29(t,J＝2.78Hz,1H)6.72(br.s.,1H)6.68(s,1H)6.65(t,J＝+
75.8Hz,1H)6.22(s,1H)2.45(s,3H)2.09(s,3H)。HRMS计算值:C20H16F2N4O2(M+H)383.1314，实测值:383.1321。
1
化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.51(s,1H)11.12(br.s.,1H)8.06(m)7.81(m)7.
65-7.74(m)7.46-7.56(m)7.29(t,J＝2.78Hz,1H)6.72(br.s.,1H)6.68(s,1H)6.65(t,J＝+
75.8Hz,1H)6.22(s,1H)2.45(s,3H)2.09(s,3H)。HRMS计算值:C20H16F2N4O2(M+H)383.1314，实测值:383.1321。
[0949] b)(+)和(-)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[0950] 通过使用 AD柱的手性HPLC来完成2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构
体的拆分，用25％EtOH(+0.2％DEA)的庚烷溶液进行洗脱得到(-)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝6.55min)和(+)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]
咪唑-5-甲腈(tr＝8.52min)。
体的拆分，用25％EtOH(+0.2％DEA)的庚烷溶液进行洗脱得到(-)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝6.55min)和(+)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]
咪唑-5-甲腈(tr＝8.52min)。
[0951] 实 施 例7.(+) 或(-)-2-(1-(3- 氯-5-( 二 氟 甲 氧 基)-7- 甲 基-1H- 吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[0952]
[0953] 在0℃下，向(+)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(32mg,0.083mmol)在DMF(0.83mL)中的溶液中加入NCS(17mg,0.12mmol)并将该反应升温至室温。在2小时后，将该反应用Na2S2O3淬熄并用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进
1
行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm
12.51-12.66(m,1H)11.56(br.s.,1H)8.04(m)7.79-7.83(m)7.64-7.70(m)7.44-7.56(m)6.83-6.89(m)6.75(s,1H)6.64-6.70(m)6.46-6.51(m)6.07-6.20(m,1H)2.45(s,3H)2.18(s,+
3H)。HRMS计算值:C20H15ClF2N4O2(M+H)417.0925，实测值:417.0942。
1
行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm
12.51-12.66(m,1H)11.56(br.s.,1H)8.04(m)7.79-7.83(m)7.64-7.70(m)7.44-7.56(m)6.83-6.89(m)6.75(s,1H)6.64-6.70(m)6.46-6.51(m)6.07-6.20(m,1H)2.45(s,3H)2.18(s,+
3H)。HRMS计算值:C20H15ClF2N4O2(M+H)417.0925，实测值:417.0942。
[0954] 实施例8.
[0955] 实施例8-A.(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-甲氧基乙基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-甲氧基乙基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[0956]
[0957] 在0℃下，向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯
并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁
酯的混合物(605mg,0.987mmol)在DMF(9.9mL)中的溶液中加入NaH(60％，位于矿物油中,59mg,1.5mmol)，然后加入MeI(0.12mL,1.98mmol)。在搅拌一夜后，将该反应用饱和NH4Cl水溶液淬熄并用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-50％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 627.6(M+H)。
并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁
酯的混合物(605mg,0.987mmol)在DMF(9.9mL)中的溶液中加入NaH(60％，位于矿物油中,59mg,1.5mmol)，然后加入MeI(0.12mL,1.98mmol)。在搅拌一夜后，将该反应用饱和NH4Cl水溶液淬熄并用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-50％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 627.6(M+H)。
[0958] 实施例8-B.a)(±)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[0959]
[0960] 在室温下，向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-甲氧基乙基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并
[d]咪唑-2-基)-1-甲氧基乙基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
的混合物(475mg,0.758mmol)在THF(7.6mL)中的溶液中加入乙二胺(0.51mL,7.58mmol)，然后加入TBAF(1M的THF溶液,7.6mL,7.6mmol)并将该反应在60℃下进行搅拌。在6小时后，将该反应冷却至室温，再加入一些乙二胺(0.51mL,7.58mmol)和TBAF(1M的THF溶液,7.6mL,7.6mmol)并将该反应在60℃下搅拌一夜。将该反应冷却至室温，用NH4Cl淬熄并用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱
1
进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm
12.68-12.85(m,1H)11.19(br.s.,1H)8.09(m)7.83(m)7.69-7.74(m)7.47-7.58(m)7.31(t,J＝ 2.78Hz,1H)6.89-6.96(m)6.70-6.77(m)6.46-6.58(m)3.01-3.17(m,3H)2.46(s,3H)2+
.07(s,3H)。HRMS计算值:C21H18F2N4O2(M+H)397.1471，实测值:397.1482。
[d]咪唑-2-基)-1-甲氧基乙基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
的混合物(475mg,0.758mmol)在THF(7.6mL)中的溶液中加入乙二胺(0.51mL,7.58mmol)，然后加入TBAF(1M的THF溶液,7.6mL,7.6mmol)并将该反应在60℃下进行搅拌。在6小时后，将该反应冷却至室温，再加入一些乙二胺(0.51mL,7.58mmol)和TBAF(1M的THF溶液,7.6mL,7.6mmol)并将该反应在60℃下搅拌一夜。将该反应冷却至室温，用NH4Cl淬熄并用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱
1
进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm
12.68-12.85(m,1H)11.19(br.s.,1H)8.09(m)7.83(m)7.69-7.74(m)7.47-7.58(m)7.31(t,J＝ 2.78Hz,1H)6.89-6.96(m)6.70-6.77(m)6.46-6.58(m)3.01-3.17(m,3H)2.46(s,3H)2+
.07(s,3H)。HRMS计算值:C21H18F2N4O2(M+H)397.1471，实测值:397.1482。
[0961] b)(+)和(-)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[0962] 通过使用 AD柱的手性SFC来完成2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，用25％MeOH的CO2溶液进行洗脱得到(+)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝1.6min)和(-)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝
3.4min)。
3.4min)。
[0963] 实施例9.
[0964] 实施例9-A.4-甲基-2-(甲硫基)-5-硝基苄腈
[0965]
[0966] 向2-溴-4-甲基-5-硝基苄腈(3g,12.45mmol)在DMF(124mL)中的溶液中加入甲硫醇钠(1.31g,18.67mmol)并将该反应加热至60℃达1小时。然后，将该反应冷却至室温，用NaHCO3的饱和水溶液淬熄并用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用FCC进行纯化，用庚烷:EtOAc 1:1进行洗脱得到标题化合物。MS(ESI-)m/z207.3(M-H)。
[0967] 实施例9-B.7-甲基-5-(甲硫基)-1H-吲哚-4-甲腈
[0968]
[0969] 在-78℃下，在氮气下，向4-甲基-2-(甲硫基)-5-硝基苄腈(1.6g,7.68mmol)在THF(80mL)中的溶液中迅速加入1M乙烯基溴化镁的THF溶液(30.7mL,30.7mmol)。在完全加入后，将该反应在-78℃下搅拌30分钟。然后，将该反应用饱和NH4Cl水溶液淬熄并用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。用FCC分离纯的标题化合物(0-50％EtOAc的庚烷溶液)。MS(ESI-)m/z 201.2(M-H)。
[0970] 实施例9-C.7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲腈
[0971]
[0972] 向7-甲基-5-(甲硫基)-1H-吲哚-4-甲腈(500mg,2.47mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入NaH(60％，位于矿物油中,148mg,3.71mmol)和对-甲苯磺酰氯
(707mg,3.71mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后再加入一些NaH(60％，位于矿物油中,148mg,3.71mmol)和对-甲苯磺酰氯(707mg,3.71mmol)。再搅拌1小时后，将该反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬熄并用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO4干燥，过
1
滤，浓缩。将所得残余物用FCC进行纯化(0-20％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.10(d,J＝3.79Hz,1H)7.63-7.69(m,2H)7.43(m,2H)7.21(s,
1H)6.90(d,J＝3.79Hz,1H)2.59(s,3H)2.56(d,J＝0.76Hz,3H)2.37(s,3H)。
(707mg,3.71mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后再加入一些NaH(60％，位于矿物油中,148mg,3.71mmol)和对-甲苯磺酰氯(707mg,3.71mmol)。再搅拌1小时后，将该反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬熄并用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO4干燥，过
1
滤，浓缩。将所得残余物用FCC进行纯化(0-20％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.10(d,J＝3.79Hz,1H)7.63-7.69(m,2H)7.43(m,2H)7.21(s,
1H)6.90(d,J＝3.79Hz,1H)2.59(s,3H)2.56(d,J＝0.76Hz,3H)2.37(s,3H)。
[0973] 实施例9-D.7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛
[0974]
[0975] 在-78℃下，向7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲腈(560mg,1.57mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中加入DIBAL-H(2mL,2mmol)。在30分钟后，加入3N aq.HCl溶液(50mL)，将该反应升温至室温并搅拌30分钟。将有机物用DCM进行萃取，干燥，浓缩。用FCC分离纯的标题化合物(0-50％EtOAc的庚烷溶液)。MS(ESI+)m/z
360.2(M+H)。
360.2(M+H)。
[0976] 实施例10.
[0977] 实施例10-A.(±)-2-(羟基(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈和(±)-2-(羟基(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[0978]
[0979] 该反应由7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛开始，按照实施例3-A所述那样进行。MS(ESI+)m/z 633.5(M+H)。
[0980] 实施例10-B.(±)-2-(羟基(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈和(±)-2-(羟基(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲
基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[0981]
[0982] 在0℃下制备钼酸铵四水合物(240mg,0.19mmol)在50％w/v过氧化物水溶液(0.6mL)中的储备液。在0℃下，向(±)-2-(羟基(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-6-甲腈和(±)-2-(羟基(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)
甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的混合物
(100mg,0.158mmol)在EtOH(2mL)中的溶液中加入0.16mL上述储备液并使该反应达到室温。2小时后，将该反应混合物用水(4mL)稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用FCC进行纯化，用庚烷:EtOAc 1:1进行洗脱得到两种标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 665.5(M+H)。
唑-6-甲腈和(±)-2-(羟基(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)
甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的混合物
(100mg,0.158mmol)在EtOH(2mL)中的溶液中加入0.16mL上述储备液并使该反应达到室温。2小时后，将该反应混合物用水(4mL)稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用FCC进行纯化，用庚烷:EtOAc 1:1进行洗脱得到两种标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 665.5(M+H)。
[0983] 实施例10-C.(±)-2-(羟基(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[0984]
[0985] 向(±)-2-(羟基(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈和(±)-2-(羟基(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的混合物(100mg,0.150mmol)
中加入1M四氟硼酸锂的MeCN溶液(3.0mL,3mmol)。然后，加入水(0.3mL)并将该反应加热至70℃过夜。将该反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物溶解于EtOH(1.3mL)中并加入异戊基胺(isomylamine)(0.3mL,2.6mmol)和KOH(0.072g,1.3mmol)。然后，用微波辐射将该混合物加热至100℃达1小时。然后，将该混合物直接浓缩并通过FCC进行纯化，用DCM:MeOH:NH4OH
1
100:0:0至80:18:2进行洗脱得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.17(br.s.,1H),11.50(br.s.,1H),7.83-8.00(m,1H),7.61-7.67(m,1H),7.49-7.58(m,2H),7.4
1-7.49(m,1H),7.35(q,J ＝ 2.40Hz,1H),6.91(dd,J ＝ 4.67,7.58Hz,1H),6.58(dt,J ＝+
1.89,3.66Hz,1H),3.46(m,3H),2.53(s,3H)。HRMS计算值:C19H16N4O3S(M+H)381.1021，实测值:381.1013。
中加入1M四氟硼酸锂的MeCN溶液(3.0mL,3mmol)。然后，加入水(0.3mL)并将该反应加热至70℃过夜。将该反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物溶解于EtOH(1.3mL)中并加入异戊基胺(isomylamine)(0.3mL,2.6mmol)和KOH(0.072g,1.3mmol)。然后，用微波辐射将该混合物加热至100℃达1小时。然后，将该混合物直接浓缩并通过FCC进行纯化，用DCM:MeOH:NH4OH
1
100:0:0至80:18:2进行洗脱得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.17(br.s.,1H),11.50(br.s.,1H),7.83-8.00(m,1H),7.61-7.67(m,1H),7.49-7.58(m,2H),7.4
1-7.49(m,1H),7.35(q,J ＝ 2.40Hz,1H),6.91(dd,J ＝ 4.67,7.58Hz,1H),6.58(dt,J ＝+
1.89,3.66Hz,1H),3.46(m,3H),2.53(s,3H)。HRMS计算值:C19H16N4O3S(M+H)381.1021，实测值:381.1013。
[0986] 实施例11.
[0987] 实施例11-A.2-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈和2-(7-甲
基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[0988]
[0989] 向(±)-2-(羟基(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈和(±)-2-(羟基(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的混合物(330mg,0.521mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入Dess-Martin Periodinane(332mg,0.782mmol)。在30分钟后，将该反应用饱和NaHCO3水溶液和50％硫代硫酸钠水溶液进行淬熄。将该混合物用DCM萃取并将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用FCC进行纯化，用庚烷:EtOAc1:1进行洗脱得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 631.4(M+H)。
[0990] 实施例11-B.(±)-2-(1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈和(±)-2-(1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙
基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[0991]
[0992] 在-78℃下，向2-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈和2-(7-甲
基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的混合物(330mg,0.52mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入甲基碘化镁(0.35mL,1.05mmol)。在搅拌20分钟后，将该反应用饱和NH4Cl水溶液淬熄并用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用FCC进行纯化，用庚烷:EtOAc1:1进行洗脱得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 647.5(M+H)。
基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的混合物(330mg,0.52mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入甲基碘化镁(0.35mL,1.05mmol)。在搅拌20分钟后，将该反应用饱和NH4Cl水溶液淬熄并用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用FCC进行纯化，用庚烷:EtOAc1:1进行洗脱得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 647.5(M+H)。
[0993] 实施例11-C.a)(±)-2-(1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[0994]
[0995] 采用与实施例10-B和实施例10-C所述相同的反应条件，将(±)-2-(1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈和(±)-2-(1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲
硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
1
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的混合物转化成标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24-12.49(m,1H),11.46(br.s.,1H),8.17-8.32(m),7.70-7.84(m,2H),7.54(m,1H),7.45(m),7.18(t,J ＝ 2.91Hz,1H),6.49-6.69(m,1H),5.63(dt,J ＝ 1.83,3.82Hz,1H+
),3.55(s,3H),2.51(s,3H),2.27(s,3H)。HRMS计算值:C20H18N4O3S(M+H)395.1173，实测值:395.1173。
硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
1
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的混合物转化成标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24-12.49(m,1H),11.46(br.s.,1H),8.17-8.32(m),7.70-7.84(m,2H),7.54(m,1H),7.45(m),7.18(t,J ＝ 2.91Hz,1H),6.49-6.69(m,1H),5.63(dt,J ＝ 1.83,3.82Hz,1H+
),3.55(s,3H),2.51(s,3H),2.27(s,3H)。HRMS计算值:C20H18N4O3S(M+H)395.1173，实测值:395.1173。
[0996] b)(+)和(-)-2-(1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[0997] 通过使用 AD-H柱的手性SFC来完成2-(1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构体
的拆分，用20％MeOH的CO2溶液进行洗脱得到(+)或(-)-2-(1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝3min)和(-)或
(+)-2-(1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈(tr＝4.2min)。
的拆分，用20％MeOH的CO2溶液进行洗脱得到(+)或(-)-2-(1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝3min)和(-)或
(+)-2-(1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈(tr＝4.2min)。
[0998] 实施例12.
[0999] 实施例12-A.(±)-2-(1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-6-甲腈和(±)-2-(1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲
哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
唑-6-甲腈和(±)-2-(1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲
哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1000]
[1001] 在0℃下，向(±)-2-(1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈和(±)-2-(1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙
基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的混合物(实施例11-B)(0.54g,0.835mmol)在DMF(8.35mL)中的溶液中加入MeI(0.08mL,1.25mmol)和
60％位于矿物油中的NaH(0.050g,1.25mmol)。搅拌1小时后，将该反应用NH4Cl的饱和水溶液淬熄并用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物溶解于EtOH(5mL)中并将其至于0℃下。加入0.6mL钼酸铵四水合物储备液[在0℃下制备的位于
50％w/v过氧化物水溶液(0.6mL)中的钼酸铵四水合物(240mg,0.19mmol)溶液]并使该反应升温至室温，然后将其用水稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用FCC进行纯化，用DCM/MeOH 95:5进行洗脱得到标题化合物的混合物。
MS(ESI+)m/z 693.4(M+H)。
基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的混合物(实施例11-B)(0.54g,0.835mmol)在DMF(8.35mL)中的溶液中加入MeI(0.08mL,1.25mmol)和
60％位于矿物油中的NaH(0.050g,1.25mmol)。搅拌1小时后，将该反应用NH4Cl的饱和水溶液淬熄并用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物溶解于EtOH(5mL)中并将其至于0℃下。加入0.6mL钼酸铵四水合物储备液[在0℃下制备的位于
50％w/v过氧化物水溶液(0.6mL)中的钼酸铵四水合物(240mg,0.19mmol)溶液]并使该反应升温至室温，然后将其用水稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用FCC进行纯化，用DCM/MeOH 95:5进行洗脱得到标题化合物的混合物。
MS(ESI+)m/z 693.4(M+H)。
[1002] 实施例12-B.a)(±)-2-(1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1003]
[1004] 采用与实施例10-C所述相同的反应条件，将(±)-2-(1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈和(±)-2-(1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基
磺酰基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)
1
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的混合物转化成标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51-12.55(m,1H),11.48(br.s.,1H),8.32-8.33(m),7.80-7.98(m,2H),7.56-7.61(m),7.42–7.44(m),7.18(t,J＝ 2.91Hz,1H),5.3(br.s.,1H),3.41(s,3H),3.05(s,3H),2.18(s,3H)。MS(ESI+)m/z409.1(M+H)。
磺酰基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)
1
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的混合物转化成标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51-12.55(m,1H),11.48(br.s.,1H),8.32-8.33(m),7.80-7.98(m,2H),7.56-7.61(m),7.42–7.44(m),7.18(t,J＝ 2.91Hz,1H),5.3(br.s.,1H),3.41(s,3H),3.05(s,3H),2.18(s,3H)。MS(ESI+)m/z409.1(M+H)。
[1005] b)(+)和(-)-2-(1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1006] 通过使用 纤维素-2柱的手性SFC来完成2-(1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈对映异构体的拆分，
用25％MeOH的CO2溶液进行洗脱得到(+)或(-)-2-(1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基
磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝3.5min)和(-)或
(+)-2-(1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]
咪唑-5-甲腈(tr＝6.1min)。
用25％MeOH的CO2溶液进行洗脱得到(+)或(-)-2-(1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基
磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝3.5min)和(-)或
(+)-2-(1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]
咪唑-5-甲腈(tr＝6.1min)。
[1007] 实施例13.
[1008] 实施例13-A.(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)
亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙
氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲
哚-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙
氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲
哚-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[1009]
[1010] 将2-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈和2-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(实施例11-A)(600mg,0.951mmol)、2-甲基丙烷亚磺酰胺(127mg,1.046mmol)和Ti(OiPr)4(2mL,6.7mmol)的混合物在90℃下进行搅拌。在20分钟后，将该反应混合物冷却至室温并用EtOAc和盐水进行稀释。将所得混合物过滤并将滤液的有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-60％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 734.6(M+)。
[1011] 实施例13-B.(±)-N-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲
哚-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
哚-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[1012]
[1013] 在0℃下，向(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的混合物(590mg,0.804mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入甲基碘化镁(0.8mL,2.41mmol)。在10分钟后，将该混合物用NH4Cl的饱和水溶液和EtOAc进行稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 750.5(M+)。
[1014] 实施例13-C.(±)-2-(1-氨基-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1015]
[1016] 向(±)-N-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的混合物(0.63g,0.840mmol)中加入1.25M HCl的MeOH溶液(14.00mL,16.80mmol)并将该反应混合物加热至60℃达2小时。然后，将该反应混合物直接蒸发，用氢氧化铵碱化，将其直接负载到硅胶上并用FCC进行纯化，用庚烷/EtOAc 1:1洗脱得到标题化合物。MS(ESI-)m/z 514.2(M-1)。
[1017] 实施例13-D.(±)-2-(1-氨基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1018]
[1019] 采用如实施例10-B所述的相同反应条件将(±)-2-(1-氨基-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈转化成标题化合物。MS(ESI+)m/z 548.2(M+H)。
[1020] 实施例13-E.a)(±)-2-(1-氨基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1021]
[1022] 向(±)-2-(1-氨基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(0.550g,1mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入乙醇钠(22％的EtOH溶液)(5.94g,20.09mmol)并将该反应加热至60℃达1小时。然后，将混合物蒸发并直接用FCC进行纯化，用庚烷:EtOAc 100:0至0:100进行洗脱得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(br.s.,1H),11.42(br.s.,1H),8.19(m),7.79-7.91(m),7.47-7.62(m),7.34-7.47(m),7.18(m,1H),5.72(br.s.,1H),3.73(s,3H),3.14(s,3H),2.18(s,3H)。HRMS计算值:C20H19N5O2S(M+H)+394.1332，实测值:394.1334。
[1023] b)(+)和(-)-2-(1-氨基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1024] 通过使用 OJ-H柱的手性SFC来完成2-(1-氨基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构体
的拆分，用10％MeOH(+0.2％DEA)的CO2溶液进行洗脱(由于该化合物的混溶性问题，在OJ-H前用一根(21X50mm)AD柱作为混合器)得到(+)-2-(1-氨基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝8.2min)和(-)-2-(1-氨基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝11min)。
的拆分，用10％MeOH(+0.2％DEA)的CO2溶液进行洗脱(由于该化合物的混溶性问题，在OJ-H前用一根(21X50mm)AD柱作为混合器)得到(+)-2-(1-氨基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝8.2min)和(-)-2-(1-氨基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝11min)。
[1025] 实施例14.
[1026] 实施例14-A.(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-6-甲腈
唑-6-甲腈
[1027]
[1028] 在0℃下，向2-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-(7-甲
基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(实施例11-A)(1.98g,3.14mmol)在
THF(31.4mL)中的溶液中加入三氟甲基三甲基硅烷(4.90mL,31.4mmol)，然后加入TBAF(1M的THF溶液,31.4mL,31.4mmol)并将该混合物升温至室温。10分钟后，将该反应用水稀释，用EtOAc萃取，将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-60％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 701.3(M+H)。
基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(实施例11-A)(1.98g,3.14mmol)在
THF(31.4mL)中的溶液中加入三氟甲基三甲基硅烷(4.90mL,31.4mmol)，然后加入TBAF(1M的THF溶液,31.4mL,31.4mmol)并将该混合物升温至室温。10分钟后，将该反应用水稀释，用EtOAc萃取，将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-60％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 701.3(M+H)。
[1029] 实施例14-B.(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1030]
[1031] 向(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]
咪唑-5-甲腈和(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰
基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-6-甲腈的混合物(246mg,0.351mmol)中加入HCl(1.25M MeOH溶液,2.8mL,3.51mmol)并将该混合物在60℃下进行搅拌。在30分钟后，将该反应冷却至室温，浓缩并用NH4OH水溶液进行碱化。将该混合物进一步用MeOH稀释。将所得残余物直接用快速柱色谱进行纯化(0-80％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 571.1(M+H)。
咪唑-5-甲腈和(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰
基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-6-甲腈的混合物(246mg,0.351mmol)中加入HCl(1.25M MeOH溶液,2.8mL,3.51mmol)并将该混合物在60℃下进行搅拌。在30分钟后，将该反应冷却至室温，浓缩并用NH4OH水溶液进行碱化。将该混合物进一步用MeOH稀释。将所得残余物直接用快速柱色谱进行纯化(0-80％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 571.1(M+H)。
[1032] 实施例14-C.(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1033]
[1034] 制备钼酸铵四水合物(240mg,0.19mmol)在50％w/v过氧化氢水溶液(0.6mL)中的储备液。在0℃下，向(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(191mg,0.335mmol)在EtOH(2.8mL)中的溶液中加入0.6mL钼酸盐储备液并使该反应达到室温。在45分钟后，将该反应用水稀释，用EtOAc萃取，将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将产物用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 603.0(M+H)。
[1035] 实施例14-D.a)(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1036]
[1037] 向2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(187mg,0.310mmol)在EtOH(3103μL)中的溶液中加入乙醇钠(21％的EtOH溶液,2.3mL,6.21mmol)并将该混合物在60℃下进行搅拌。2小时后，将该反应冷却至室温并搅拌一夜。将该混合物浓缩，然后直接用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.64-12.79(m,1H)11.60(br.s.,1H)8.38-8.49(m)8.05(s,1H)7.97-8.03(m)7.89(m)7.58-7.66(m,1H)7.48-7.55(m)7.18-7.32(m,1H)5.61(br.s.,1H)3.52(s,3H)2.57(s,3H)。HRMS计算值:C20H15F3N4O3S(M+H)+449.0895，实测值:449.0889。
[1038] b)(+)和(-)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1039] 通过使用 纤维素-2柱的手性HPLC来完成2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
的对映异构体的拆分，用20％EtOH的庚烷溶液进行洗脱得到(+)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
(tr＝11.44min)和(-)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝14.44min)。
的对映异构体的拆分，用20％EtOH的庚烷溶液进行洗脱得到(+)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
(tr＝11.44min)和(-)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝14.44min)。
[1040] 实施例15.
[1041] 实施例15-A.(±)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯
磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[1042]
[1043] 在0℃下，向(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺
酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]
咪唑-6-甲腈的混合物(实施例14-A)(300mg,0.428mmol)在DMF(4.3mL)中的溶液中加入MeI(0.27mL,4.28mmol)，然后加入NaH(60％，位于矿物油中,34.2mg,0.856mmol)。5分钟后，将该混合物升温至室温。15分钟后，将该反应用饱和NH4Cl水溶液淬熄，用EtOAc萃取，将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-50％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z715.4(M+H)。
酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]
咪唑-6-甲腈的混合物(实施例14-A)(300mg,0.428mmol)在DMF(4.3mL)中的溶液中加入MeI(0.27mL,4.28mmol)，然后加入NaH(60％，位于矿物油中,34.2mg,0.856mmol)。5分钟后，将该混合物升温至室温。15分钟后，将该反应用饱和NH4Cl水溶液淬熄，用EtOAc萃取，将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-50％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z715.4(M+H)。
[1044] 实施例15-B.(±)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1045]
[1046] 向(±)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈和(±)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰
基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-6-甲腈的混合物(265mg,0.371mmol)中加入HCl(1.25M MeOH溶液,2.9mL,3.71mmol)并将该混合物在60℃下进行搅拌。在20分钟后，将该反应冷却至室温，浓缩并用NH4OH水溶液进行碱化。将该混合物进一步用MeOH稀释。将所得残余物直接用快速柱色谱进行纯化(0-80％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 585.1(M+H)。
唑-5-甲腈和(±)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰
基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-6-甲腈的混合物(265mg,0.371mmol)中加入HCl(1.25M MeOH溶液,2.9mL,3.71mmol)并将该混合物在60℃下进行搅拌。在20分钟后，将该反应冷却至室温，浓缩并用NH4OH水溶液进行碱化。将该混合物进一步用MeOH稀释。将所得残余物直接用快速柱色谱进行纯化(0-80％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 585.1(M+H)。
[1047] 实施例15-C.(±)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1048]
[1049] 制备钼酸铵四水合物(240mg,0.19mmol)在50％w/v过氧化氢水溶液(0.6mL)中的储备液。在0℃下，向(±)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(223mg,0.381mmol)在EtOH(3.2mL)中的溶液中加入0.6mL钼酸盐储备液并使该反应达到室温。70分钟后，再加入一些钼酸铵储备溶液的等分试样(0.3mL)。再经过65分钟后，再加入钼酸铵储备溶液的等分试样(0.3mL)。共计5小时后，将该反应用水稀释，用EtOAc萃取，将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将产物用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 617.1(M+H)。
[1050] 实施例15-D.a)(±)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1051]
[1052] 向(±)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(172mg,0.279mmol)在EtOH(2.8mL)中的溶液中加入乙醇钠(21％的EtOH溶液,2mL,5.58mmol)并将该混合物在60℃下进行搅拌。45分钟后，将该反应冷却至室温并直接用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷1
溶液)得到标题化合物。HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.84-13.00(m,1H)11.59(br.s.,1H)8.47(m)8.00-8.19(m)7.94(m)7.61-7.72(m,1H)7.50-7.61(m)7.27(br.s.,1H)5.45(br.s.,1H)3.39(br.s.,3H)3.21(br.s.,3H)2.57(s,3H)。HRMS 计 算 值 :C21H17F3N4O3S(M+
+H)463.1052，实测值:463.1031。
溶液)得到标题化合物。HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.84-13.00(m,1H)11.59(br.s.,1H)8.47(m)8.00-8.19(m)7.94(m)7.61-7.72(m,1H)7.50-7.61(m)7.27(br.s.,1H)5.45(br.s.,1H)3.39(br.s.,3H)3.21(br.s.,3H)2.57(s,3H)。HRMS 计 算 值 :C21H17F3N4O3S(M+
+H)463.1052，实测值:463.1031。
[1053] b)(+)和(-)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1054] 通过使用 纤维素-2柱的手性SFC来完成2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，用20-30％MeOH(5mM NH3OH)的CO2溶液进行洗脱得到(+)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈(tr＝2.8min)和(-)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝3.5min)。
唑-5-甲腈(tr＝2.8min)和(-)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝3.5min)。
[1055] 实施例16.
[1056] 实施例16-A.(±)-2-(2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1057]
[1058] 向(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]
咪唑-5-甲腈和(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰
基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]
咪唑-6-甲腈的混合物(实施例14-A)(0.37g,0.528mmol)中加入HCl(1.25M MeOH溶
液,4.22mL,5.28mmol)并将该混合物在60℃下进行搅拌。40分钟后，将该混合物冷却至室温并浓缩。将残余物溶解于CHCl3(10.56mL)中，加入亚硫酰氯(0.385mL,5.28mmol)和几滴DMF并将该混合物在70℃下进行加热。2小时后，将该反应冷却至室温并浓缩。将残余物溶解于甲胺(33％的EtOH溶液,6.57mL,52.8mmol)中并在室温下进行搅拌。在5分钟后，将该反应浓缩并直接用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z 584.2(M+H)。
咪唑-5-甲腈和(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰
基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]
咪唑-6-甲腈的混合物(实施例14-A)(0.37g,0.528mmol)中加入HCl(1.25M MeOH溶
液,4.22mL,5.28mmol)并将该混合物在60℃下进行搅拌。40分钟后，将该混合物冷却至室温并浓缩。将残余物溶解于CHCl3(10.56mL)中，加入亚硫酰氯(0.385mL,5.28mmol)和几滴DMF并将该混合物在70℃下进行加热。2小时后，将该反应冷却至室温并浓缩。将残余物溶解于甲胺(33％的EtOH溶液,6.57mL,52.8mmol)中并在室温下进行搅拌。在5分钟后，将该反应浓缩并直接用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z 584.2(M+H)。
[1059] 实施例16-B.a)(±)-2-(2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1060]
[1061] 采用如实施例14-C和实施例14-D所述的相同操作将(±)-2-(2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙
1
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈转化成标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm
12.60-12.75(m,1H)11.55(br.s.,1H)8.42(m)7.98-8.09(m)7.84-7.92(m)7.57-7.66(m,1H)7.46-7.54(m)7.22(t,J ＝ 3.03Hz,1H)5.61(br.s.,1H)5.04(br.s.,1H)3.65(s,3H+
)2.56(s,3H)2.04(d,J＝4.04Hz,3H)。HRMS计算值:C21H18F3N5O2S(M+H)462.1212，实测值:462.1198。
1
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈转化成标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm
12.60-12.75(m,1H)11.55(br.s.,1H)8.42(m)7.98-8.09(m)7.84-7.92(m)7.57-7.66(m,1H)7.46-7.54(m)7.22(t,J ＝ 3.03Hz,1H)5.61(br.s.,1H)5.04(br.s.,1H)3.65(s,3H+
)2.56(s,3H)2.04(d,J＝4.04Hz,3H)。HRMS计算值:C21H18F3N5O2S(M+H)462.1212，实测值:462.1198。
[1062] b)(+) 和(-)-2-(2,2,2- 三 氟 -1-(7- 甲 基 -5-( 甲 基 磺 酰 基 )-1H- 吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1063] 通过使用 纤维素-2柱的手性SFC来完成2-(2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲
腈的对映异构体的拆分，用17-27％MeOH的CO2溶液进行洗脱得到(+)-2-(2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]
咪唑-5-甲腈(tr＝3.6min)和(-)-2-(2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝4.4min)。
腈的对映异构体的拆分，用17-27％MeOH的CO2溶液进行洗脱得到(+)-2-(2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]
咪唑-5-甲腈(tr＝3.6min)和(-)-2-(2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝4.4min)。
[1064] 实施例17.
[1065] 实施例17-A.(±)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1066]
[1067] 向(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]
咪唑-5-甲腈和(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺
酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并
[d]咪唑-6-甲腈的混合物(实施例14-A)(425mg,0.6mmol)中加入HCl(1.25M MeOH溶液,4.85mL,6.06mmol)并将该混合物在60℃下进行搅拌。40分钟后，将该混合物冷却至室温并浓缩。将该混合物溶解于CHCl3(12mL)中，然后加入亚硫酰氯(0.44mL,6.06mmol)和一滴DMF并将该混合物在70℃下加热。4小时后，将该反应冷却至室温并在室温下搅拌一夜。
然后，将该反应浓缩，溶解于氨的乙醇溶液(2.0M,30.3mL,60.6mmol)中并在室温下进行搅拌。15分钟后，将该反应浓缩并直接用快速柱色谱进行纯化(0-70％EtOAc的庚烷溶液)。
MS(ESI+)m/z 570.3(M+H)。
咪唑-5-甲腈和(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺
酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并
[d]咪唑-6-甲腈的混合物(实施例14-A)(425mg,0.6mmol)中加入HCl(1.25M MeOH溶液,4.85mL,6.06mmol)并将该混合物在60℃下进行搅拌。40分钟后，将该混合物冷却至室温并浓缩。将该混合物溶解于CHCl3(12mL)中，然后加入亚硫酰氯(0.44mL,6.06mmol)和一滴DMF并将该混合物在70℃下加热。4小时后，将该反应冷却至室温并在室温下搅拌一夜。
然后，将该反应浓缩，溶解于氨的乙醇溶液(2.0M,30.3mL,60.6mmol)中并在室温下进行搅拌。15分钟后，将该反应浓缩并直接用快速柱色谱进行纯化(0-70％EtOAc的庚烷溶液)。
MS(ESI+)m/z 570.3(M+H)。
[1068] 实施例17-B.a)(±)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1069]
[1070] 采用如实施例14-C和实施例14-D所述的相同操作将(±)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙
1
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈转化成标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δppm12.47-12.64(m,1H)11.55(br.s.,1H)8.37-8.41(m)8.00-8.02(m,1H)7.96-8.00(m)7.83-7.85(m)7.56-7.63(m,1H)7.45-7.49(m)7.15-7.27(m,1H)5.54-5.71(m,1H)4.12(s,2H)+
3.74(s,3H)2.56(s,3H)。HRMS计算值:C20H16F3N5O2S(M+H)448.105，实测值:448.1058。
1
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈转化成标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δppm12.47-12.64(m,1H)11.55(br.s.,1H)8.37-8.41(m)8.00-8.02(m,1H)7.96-8.00(m)7.83-7.85(m)7.56-7.63(m,1H)7.45-7.49(m)7.15-7.27(m,1H)5.54-5.71(m,1H)4.12(s,2H)+
3.74(s,3H)2.56(s,3H)。HRMS计算值:C20H16F3N5O2S(M+H)448.105，实测值:448.1058。
[1071] b)(+)和(-)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1072] 通过使用 AD-H柱的手性SFC完成2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲
腈的对映异构体的拆分，用25％MeOH+0.2％DEA的CO2溶液进行洗脱得到(-)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈(tr＝1.7min)和(+)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰
基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝4.0min)。
腈的对映异构体的拆分，用25％MeOH+0.2％DEA的CO2溶液进行洗脱得到(-)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈(tr＝1.7min)和(+)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺酰
基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝4.0min)。
[1073] 实施例18.
[1074] 实施例18-A.(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)
甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[1075]
[1076] 在0℃下，向(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的混合物(实施例13-A)(1.2g,1.63mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入硼氢化钠(0.37g,9.81mmol)。30分钟后，反应结束。然后，将其用饱和NH4Cl水溶液淬熄并用EtOAc萃取。将该有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物用FCC进行纯化，用庚烷:EtOAc 1:1洗脱得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z
737.8(M+H)。
737.8(M+H)。
[1077] 实施例18-B.(±)-2-(氨基(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1078]
[1079] 向(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-甲基丙
烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯
并[d]咪唑-2-基)(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-甲
基丙烷-2-亚磺酰胺的混合物(1g,1.36mmol)的溶液中加入HCl的甲醇溶液(1.25M)
(22mL,27mmol)并将该反应在60℃下搅拌2小时。然后，将该反应蒸发，用NH4OH(33％NH3的H2O溶液)碱化并用EtOAc萃取。将该有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到无需进一步纯化的标题化合物。MS(ESI+)m/z 502.2(M+H)。
烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯
并[d]咪唑-2-基)(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-甲
基丙烷-2-亚磺酰胺的混合物(1g,1.36mmol)的溶液中加入HCl的甲醇溶液(1.25M)
(22mL,27mmol)并将该反应在60℃下搅拌2小时。然后，将该反应蒸发，用NH4OH(33％NH3的H2O溶液)碱化并用EtOAc萃取。将该有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到无需进一步纯化的标题化合物。MS(ESI+)m/z 502.2(M+H)。
[1080] 实施例18-C.(±)-2-(氨基(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1081]
[1082] 在0℃下制备钼酸铵四水合物(480mg,0.19mmol)在50％w/v过氧化物水溶液(1.2mL)中的储备液。向(±)-2-(氨基(7-甲基-5-(甲硫基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(400mg,0.797mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入1.2mL上述储备液，将该反应升温至室温并搅拌2小时。然后，将该混合物用水稀释，用EtOAc萃取。将该有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物用FCC进行纯化，用DCM/MeOH 95:5洗脱得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 534.3(M+H)。
[1083] 实施例18-D.(+)和(-)-2-(氨基(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1084]
[1085] 向(±)-2-(氨基(7-甲基-5-(甲基磺酰基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(540mg,1.012mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入21％乙醇钠溶液(7.6mL,20.24mmol)并将该反应加热至60℃达1小时。将该反应冷却至室温，然后直接蒸发。通过FCC对其进行部分纯化，用DCM:MeOH 95:5进行洗脱。通过使用AD柱的手性HPLC进一步对该纯化的产物进行纯化，用45％IPA(0.2％DEA)的庚烷溶液洗脱得到(+)-2-((5,7-二甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]
咪唑-5-甲腈(tr＝5.4min)和(-)-2-((5,7-二甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)
1
(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝8.7min)。H NMR(HCl盐,400MHz,DMSO-d6)δ11.56(br.s.,1H),7.94(s,1H),7.53-7.68(m,2H),7.50(dd,J ＝ 1.39,8.34Hz,1H),7.
16-7.39(m,1H),6.63(s,1H),6.25(dd,J ＝ 1.71,3.09Hz,1H),3.37(s,3H),2.53(d,J ＝+
0.76Hz,3H)。HRMS计算值:C19H17N5O2S(M+H),380.1181实测值:380.1184。
咪唑-5-甲腈(tr＝5.4min)和(-)-2-((5,7-二甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)
1
(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝8.7min)。H NMR(HCl盐,400MHz,DMSO-d6)δ11.56(br.s.,1H),7.94(s,1H),7.53-7.68(m,2H),7.50(dd,J ＝ 1.39,8.34Hz,1H),7.
16-7.39(m,1H),6.63(s,1H),6.25(dd,J ＝ 1.71,3.09Hz,1H),3.37(s,3H),2.53(d,J ＝+
0.76Hz,3H)。HRMS计算值:C19H17N5O2S(M+H),380.1181实测值:380.1184。
[1086] 实施例19.
[1087] 实施例19-A.4-烯丙基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚
[1088]
[1089] 将4-烯丙基-7-甲基-1H-吲哚-5-醇(实施例1-C)(2.77g,14.79mmol)溶解于甲苯(74.0mL)中并加入甲醇(0.599mL,14.79mmol)，然后加入氰基亚甲基三丁基膦(8.93g,37.0mmol)。将该反应在110℃下加热1小时。将该反应冷却至室温，然后浓缩。然后，将残余物吸附到二氧化硅上并用硅胶快速柱色谱进行纯化(0-50％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 202.17(M+H)。
[1090] 实施例19-B.4-烯丙基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1091]
[1092] 将4-烯丙基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚(6.4g,31.8mmol)溶解于乙腈(106mL)中，然后加入Boc2O(11.07mL,47.7mmol)，然后加入DMAP(0.039g,0.318mmol)。然后，将该反应在室温下搅拌一夜。将该反应浓缩并将其吸附到二氧化硅上，然后通过硅胶快速柱色谱进行纯化(0-50％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 302.19(M+H)。
[1093] 实施例19-C.5-甲氧基-7-甲基-4-(丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1094]
[1095] 向4-烯丙基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(9.8g,32.5mmol)在1,1,1,3,3,3-六氟-丙醇(HFIPA)(40.6mL)中的溶液中加入位于4mLHFIPA中的醋酸钯(II)(0.073g,0.325mmol)。将该反应在室温下搅拌4小时。将该反应浓缩并将其吸附到二氧化硅上，然后通过硅胶快速柱色谱进行纯化(0-30％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z 302.25(M+H)。
MS(ESI+)m/z 302.25(M+H)。
[1096] 实施例19-D.4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1097]
[1098] 在0℃下，将5-甲氧基-7-甲基-4-(丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.29g,0.97mmol)溶解于二恶烷(7.27mL)中并加入水(2.4mL)和2,6-卢
剔啶(0.23mL,1.94mmol)，然 后加 入四氧 化锇(0.24mL,0.019mmol)和 高碘酸 钠(0.83g,3.88mmol)。移走冰浴并将该反应在室温下搅拌1小时。将该反应用二氯甲烷和水稀释。将有机层分离出来，用硫酸钠干燥，然后浓缩。将所得残余物吸附到二氧化硅上，然后通过硅胶快速柱色谱进行纯化(0-50％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 290.1(M+H)。
剔啶(0.23mL,1.94mmol)，然 后加 入四氧 化锇(0.24mL,0.019mmol)和 高碘酸 钠(0.83g,3.88mmol)。移走冰浴并将该反应在室温下搅拌1小时。将该反应用二氯甲烷和水稀释。将有机层分离出来，用硫酸钠干燥，然后浓缩。将所得残余物吸附到二氧化硅上，然后通过硅胶快速柱色谱进行纯化(0-50％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 290.1(M+H)。
[1099] 采用与实施例19所述类似的方法，用适宜的醇代替实施例19-A中的MeOH，制备下面的化合物。
[1100]
[1101]
[1102] 实施例20.
[1103] 实施例20-A.4-(2,2-二溴乙烯基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1104]
[1105] 在0℃下，向4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(902mg,3.12mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中加入CBr4(1.55g,4.68mmol)，然后加入PPh3(2.45g,9.35mmol)。将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将该反应混合物浓缩并直接用FCC进行纯化，用庚烷/DCM 100:0至0:100洗脱得到标题化合物。MS(ESI+)m/z
446.0,448.0,444.0,446.9(M+H)。
446.0,448.0,444.0,446.9(M+H)。
[1106] 实施例20-B.4-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1107]
[1108] 将4-(2,2-二溴乙烯基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.3g,2.92mmol)、3,4-二氨 基苄 腈(700mg,5.26mmol)和DABCO(819mg,7.30mmol) 在NMP(12mL)中的混合物在110℃下搅拌一夜。然后，将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将残余物用FCC进行纯化，用庚烷/EtOAc(60-80％)进行洗脱得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 417.2(M+H)。
[1109] 实施例20-C.2-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1110]
[1111] 向4-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(878mg,2.108mmol)在THF(12mL)和MeOH(12mL)中的溶液中加入
Cs2CO3(3.4g,10.54mmol)。将该混合物在58℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室
1
温，浓缩并用快速柱色谱进行纯化(DCM:EtOAc)得到标题化合物。H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δppm 8.24(br.s.,1H)7.86(s,1H)7.59(d,J＝8.34Hz,1H)7.46-7.54(m,1H)7.30(t,J＝2.91Hz,1H)6.87(s,1H)6.71(m,1H)4.60(s,2H)4.03(s,3H)2.53(s,3H)。HRMS计算值:
+
C19H16N4O(M+H)317.1397，实测值:317.1400。
Cs2CO3(3.4g,10.54mmol)。将该混合物在58℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室
1
温，浓缩并用快速柱色谱进行纯化(DCM:EtOAc)得到标题化合物。H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δppm 8.24(br.s.,1H)7.86(s,1H)7.59(d,J＝8.34Hz,1H)7.46-7.54(m,1H)7.30(t,J＝2.91Hz,1H)6.87(s,1H)6.71(m,1H)4.60(s,2H)4.03(s,3H)2.53(s,3H)。HRMS计算值:
+
C19H16N4O(M+H)317.1397，实测值:317.1400。
[1112] 采用与上面所述类似的方法用实施例19的醛制备下面的化合物。
[1113]
[1114]
[1115]
[1116] 实施例21.
[1117] 实施例21-A.4-烯丙基-7-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1118]
[1119] 标题化合物是由7-氟二氢吲哚开始，采用如实施例1-A至1-C和19-A至1
19-B所述的相同操作来进行合成的。H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δppm 7.60(d,J＝
3.79Hz,1H)6.72(d,J＝14.15Hz,1H)6.56(dd,J＝3.79,2.02Hz,1H)5.87-6.01(m,1H)4.90-4.98(m,2H)3.83(s,3H)3.54(dt,J＝6.19,1.58Hz,2H)1.62(s,9H)。
19-B所述的相同操作来进行合成的。H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δppm 7.60(d,J＝
3.79Hz,1H)6.72(d,J＝14.15Hz,1H)6.56(dd,J＝3.79,2.02Hz,1H)5.87-6.01(m,1H)4.90-4.98(m,2H)3.83(s,3H)3.54(dt,J＝6.19,1.58Hz,2H)1.62(s,9H)。
[1120] 实施例21-B.2-((7-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1121]
[1122] 向小瓶内加入4-烯丙基-7-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(60mg,0.196mmol)和二恶烷/水(3:1,总体积＝2mL)。向该混合物中加入2,6-卢
剔啶(0.046mL,0.393mmol)并将其冷却至0℃。加入四氧化锇(2.5wt％的t-BuOH溶
液,0.049mmol)，然后加入高碘酸钠(168mg,0.786mmol)。将该反应在0℃下搅拌10分钟，然后升温至室温。将该非均相反应用1:1的饱和氯化铵水溶液/硫代硫酸钠混合物淬熄。然后，将该反应混合物用DCM萃取并通过相分离筒进行分离。将有机层蒸发至干燥。
将所得残余物溶解于THF(2mL)、t-BuOH(0.7mL)和水(0.3mL)中。以2M THF溶液的形式向该混合物中加入2-甲基-2-丁烯(1.33mL,2.66mmol)。然后，以固体形式向冷却至0℃的该反应中加入NaH2PO4(138mg,1mmol)，然后以固体形式加入亚氯酸钠(90mg,1mmol)。使该反应缓慢升温至室温并搅拌一夜。将该反应混合物用pH＝7的缓冲溶液进行稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将所得残余物(69mg,0.213mmol)溶解于DCM(3mL)中。向该混合物中加入DIPEA(0.056mL,0.32mmol)、3,4-二氨基苄腈(34mg,0.256mmol)和HATU(97mg,0.256mmol)并将该反应在室温下搅拌一夜。将该反应用水稀释并进行层分配。将水层用DCM萃取两次。将有机层用相分离筒( )进行
分离并浓缩至干燥。将该粗品物质(60mg,0.143mmol)溶解于2mL 1:1THF/MeOH中并用固体碳酸铯(139mg,0.428mmol)进行处理。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后用反相制
1
备型HPLC进行纯化(HC-B)得到标题化合物。H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.83(s,1H)7.5
4-7.60(m,1H)7.46-7.48(m,1H)7.25(d,J＝3.28Hz,1H)6.81(d,J＝12.63Hz,1H)6.42(t,J+
＝3.28Hz,1H)4.49(s,2H)3.84(s,3H)。HRMS 计 算 值:C18H13FN4O(M+H)321.1152，实 测值:321.1144。
剔啶(0.046mL,0.393mmol)并将其冷却至0℃。加入四氧化锇(2.5wt％的t-BuOH溶
液,0.049mmol)，然后加入高碘酸钠(168mg,0.786mmol)。将该反应在0℃下搅拌10分钟，然后升温至室温。将该非均相反应用1:1的饱和氯化铵水溶液/硫代硫酸钠混合物淬熄。然后，将该反应混合物用DCM萃取并通过相分离筒进行分离。将有机层蒸发至干燥。
将所得残余物溶解于THF(2mL)、t-BuOH(0.7mL)和水(0.3mL)中。以2M THF溶液的形式向该混合物中加入2-甲基-2-丁烯(1.33mL,2.66mmol)。然后，以固体形式向冷却至0℃的该反应中加入NaH2PO4(138mg,1mmol)，然后以固体形式加入亚氯酸钠(90mg,1mmol)。使该反应缓慢升温至室温并搅拌一夜。将该反应混合物用pH＝7的缓冲溶液进行稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将所得残余物(69mg,0.213mmol)溶解于DCM(3mL)中。向该混合物中加入DIPEA(0.056mL,0.32mmol)、3,4-二氨基苄腈(34mg,0.256mmol)和HATU(97mg,0.256mmol)并将该反应在室温下搅拌一夜。将该反应用水稀释并进行层分配。将水层用DCM萃取两次。将有机层用相分离筒( )进行
分离并浓缩至干燥。将该粗品物质(60mg,0.143mmol)溶解于2mL 1:1THF/MeOH中并用固体碳酸铯(139mg,0.428mmol)进行处理。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后用反相制
1
备型HPLC进行纯化(HC-B)得到标题化合物。H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.83(s,1H)7.5
4-7.60(m,1H)7.46-7.48(m,1H)7.25(d,J＝3.28Hz,1H)6.81(d,J＝12.63Hz,1H)6.42(t,J+
＝3.28Hz,1H)4.49(s,2H)3.84(s,3H)。HRMS 计 算 值:C18H13FN4O(M+H)321.1152，实 测值:321.1144。
[1123] 实施例22.2-((7-氯-5-(2H3)甲氧基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1124]
[1125] 该化合物是用与实施例19和实施例21所述的相同操作，由7-氯二氢吲哚开始1
并在重复实施例19-A时用CD3OD代替MeOH来进行合成的。H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δppm 9.60(br.s.,1H)7.81(s,1H)7.48-7.56(m,1H)7.37-7.46(m,1H)7.22-7.31(m,1H)6.99(s,1H)6.57(dd,J＝ 3.16,2.15Hz,1H)4.50(s,2H)。HRMS计 算 值 :C18H10ClD3N4O(M+
+H)340.1041，实测值:340.1033。
并在重复实施例19-A时用CD3OD代替MeOH来进行合成的。H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δppm 9.60(br.s.,1H)7.81(s,1H)7.48-7.56(m,1H)7.37-7.46(m,1H)7.22-7.31(m,1H)6.99(s,1H)6.57(dd,J＝ 3.16,2.15Hz,1H)4.50(s,2H)。HRMS计 算 值 :C18H10ClD3N4O(M+
+H)340.1041，实测值:340.1033。
[1126] 实施例23.(±)-2-((5-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1127]
[1128] 该化合物是用与实施例19和实施例21所述的相同操作，由7-甲基二氢吲哚开始并且在重复实施例19-A时用(±)-1-甲氧基-2-丙醇代替MeOH
1
来进行合成的。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.97(br.s.,1H)7.91(br.
s.,1H)7.51-7.58(m,1H)7.46(dd,J ＝ 8.08,1.52Hz,1H)7.22(t,J ＝
2.78Hz,1H)6.77(s,1H)6.21(dd,J＝ 3.03,2.02Hz,1H)4.29-4.47(m,2H)3.39-3.49(m,1H)
3.33-3.37(m,2H)3.22(s,3H)2.44(s,3H)1.13(d,J＝6.32Hz,3H)。HRMS计算值:C22H22N4O2(+
M+H)375.1816，实测值:375.1823。
1
来进行合成的。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.97(br.s.,1H)7.91(br.
s.,1H)7.51-7.58(m,1H)7.46(dd,J ＝ 8.08,1.52Hz,1H)7.22(t,J ＝
2.78Hz,1H)6.77(s,1H)6.21(dd,J＝ 3.03,2.02Hz,1H)4.29-4.47(m,2H)3.39-3.49(m,1H)
3.33-3.37(m,2H)3.22(s,3H)2.44(s,3H)1.13(d,J＝6.32Hz,3H)。HRMS计算值:C22H22N4O2(+
M+H)375.1816，实测值:375.1823。
[1129] 实施例24.
[1130] 实施例24-A.(±)-4-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羟基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔
丁酯和(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)(羟基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
丁酯和(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)(羟基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1131]
[1132] 在-78℃下，向1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(0.111g,0.409mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入LDA(2M在庚烷/THF/乙基苯中的溶液,0.188mL,0.376mmol)。在搅拌30分钟后，在-78℃下加入溶于THF(2mL)中的4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例19-D)(0.103g,0.358mmol)并将其在相同温度下搅拌3小时。将该反应用MeOH(1mL)和NH4Cl水溶液(15mL)淬熄，然后用EtOAc(40mL)稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取两次。将有机萃取物合并，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并用快速柱色谱进行纯化(40g,0-40％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z563.36(M+H)。
[1133] 实施例24-B.a)(±)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1134]
[1135] 将(±)-4-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羟基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羟基)甲
基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(0.3g,0.533mmol)溶于
THF(5.33mL)。向该溶液中加入TBAF(5.34mL,5.34mmol)并将该反应在50℃下搅拌5小时。将该反应用乙酸乙酯稀释，然后用20mL饱和氯化铵水溶液进行稀释。将乙酸乙酯层分离出来，用水洗涤，干燥并浓缩。将所得残余物溶解于MeOH(4mL)中，向其中加入碳酸铯(0.87g,2.67mmol)。将该反应在50℃下加热1小时。然后，将该反应浓缩并直接用快速柱
1
色谱进行纯化(0-10％MeOH的DCM溶液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm
12.93(d,J＝ 3.54Hz,1H)10.86(br.s.,1H)7.81-7.95(m,1H)7.60(m)7.40-7.56(m)7.14(t,J＝ 2.78Hz,1H)6.75(s,1H)6.53-6.62(m,1H)6.19-6.31(m,2H)3.81(s,3H)2.40-2.47(m,+
3H)。HRMS计算值:C19H16N4O2(M+H)333.1346，实测值:333.1355。
基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(0.3g,0.533mmol)溶于
THF(5.33mL)。向该溶液中加入TBAF(5.34mL,5.34mmol)并将该反应在50℃下搅拌5小时。将该反应用乙酸乙酯稀释，然后用20mL饱和氯化铵水溶液进行稀释。将乙酸乙酯层分离出来，用水洗涤，干燥并浓缩。将所得残余物溶解于MeOH(4mL)中，向其中加入碳酸铯(0.87g,2.67mmol)。将该反应在50℃下加热1小时。然后，将该反应浓缩并直接用快速柱
1
色谱进行纯化(0-10％MeOH的DCM溶液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm
12.93(d,J＝ 3.54Hz,1H)10.86(br.s.,1H)7.81-7.95(m,1H)7.60(m)7.40-7.56(m)7.14(t,J＝ 2.78Hz,1H)6.75(s,1H)6.53-6.62(m,1H)6.19-6.31(m,2H)3.81(s,3H)2.40-2.47(m,+
3H)。HRMS计算值:C19H16N4O2(M+H)333.1346，实测值:333.1355。
[1136] b)(+)和(-)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1137] 通过使用 AD-H柱的手性HPLC来完成2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，用
30％乙醇(0.2％DEA)的庚烷溶液进行洗脱得到(+)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝5.4min)和(-)-2-(羟基(5-甲氧
基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝9.3min)。
30％乙醇(0.2％DEA)的庚烷溶液进行洗脱得到(+)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝5.4min)和(-)-2-(羟基(5-甲氧
基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝9.3min)。
[1138] 用类似的操作制备下面的化合物。
[1139]
[1140]
[1141] 实施例25.
[1142] 实施例25-A.4-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和4-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯
哚-1-甲酸叔丁酯
[1143]
[1144] 将(±)-4-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羟基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和
(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)
(羟基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(实施例24-A)
(64mg,0.114mmol)溶解于DCM(1.2mL)中。加入MnO2(99mg,1.137mmol)并将其在室温下搅拌18小时。将该混合物用 垫过滤并浓缩，得到无需进一步纯化的标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 561.36(M+H)。
(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)
(羟基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(实施例24-A)
(64mg,0.114mmol)溶解于DCM(1.2mL)中。加入MnO2(99mg,1.137mmol)并将其在室温下搅拌18小时。将该混合物用 垫过滤并浓缩，得到无需进一步纯化的标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 561.36(M+H)。
[1145] 实施例25-B.2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1146]
[1147] 将4-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和4-(6-氰基-1-((2-(三
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(62mg,0.11mmol)溶解于THF(1.1mL)中，然后加入TBAF(1.1mL,1.1mmol)并将该反应在65℃下加热17小时。然后，将该混合物冷却至室温并用10mL氯化铵水溶液进行处理，然后用EtOAc稀释。将有机层分离出来并用水洗涤(3x100mL)。将有机萃取物用硫酸镁干燥并浓缩。将所得残余物溶解于MeOH(4mL)中，加入碳酸铯(48.9mg,0.15mmol)并将该反应在60℃下加热1小时。将该反应冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液，然后加入EtOAc。将有机层分离出来，用水洗涤并将有机物合并，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-40％EtOAc的庚烷溶液)得到
1
标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.73(br.s.,1H)11.33(br.s.,1H)8.29(br.s.)8.07(br.s.)7.60-7.90(m,2H)7.45(t,J ＝ 2.78Hz,1H)6.89(s,1H)6.42(br.
+
s.,1H)3.56(s,3H)2.54-2.63(m,3H)。HRMS 计 算 值 :C19H14N4O2(M+H)331.119，实 测值:331.1202。
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(62mg,0.11mmol)溶解于THF(1.1mL)中，然后加入TBAF(1.1mL,1.1mmol)并将该反应在65℃下加热17小时。然后，将该混合物冷却至室温并用10mL氯化铵水溶液进行处理，然后用EtOAc稀释。将有机层分离出来并用水洗涤(3x100mL)。将有机萃取物用硫酸镁干燥并浓缩。将所得残余物溶解于MeOH(4mL)中，加入碳酸铯(48.9mg,0.15mmol)并将该反应在60℃下加热1小时。将该反应冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液，然后加入EtOAc。将有机层分离出来，用水洗涤并将有机物合并，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-40％EtOAc的庚烷溶液)得到
1
标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.73(br.s.,1H)11.33(br.s.,1H)8.29(br.s.)8.07(br.s.)7.60-7.90(m,2H)7.45(t,J ＝ 2.78Hz,1H)6.89(s,1H)6.42(br.
+
s.,1H)3.56(s,3H)2.54-2.63(m,3H)。HRMS 计 算 值 :C19H14N4O2(M+H)331.119，实 测值:331.1202。
[1148] 实施例26.
[1149] 实施例26-A.(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔
丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1150]
[1151] 将4-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和4-(6-氰基-1-((2-(三甲
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(1.9g,3.39mmol)溶解于四氢呋喃(33.9mL)中，然后在冰浴中冷却至0℃。加入甲基氯化镁(3M,1.35mL,4.07mmol)并将该混合物在℃下搅拌30分钟。
然后，将该反应用15mL NH4Cl水溶液和盐水淬熄。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机萃取物合并，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并用快速柱色谱进行纯化(0-40％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 577.53(M+H)。
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(1.9g,3.39mmol)溶解于四氢呋喃(33.9mL)中，然后在冰浴中冷却至0℃。加入甲基氯化镁(3M,1.35mL,4.07mmol)并将该混合物在℃下搅拌30分钟。
然后，将该反应用15mL NH4Cl水溶液和盐水淬熄。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机萃取物合并，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并用快速柱色谱进行纯化(0-40％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 577.53(M+H)。
[1152] 实施例26-B.(±)-5-(苄氧基)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-5-(苄氧基)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯
并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1153]
[1154] 标题化合物的混合物是以如实施例24、25和26所述的类似方式，由5-(苄氧基)-4-甲酰基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例19-H)开始来进行合成的。MS(ESI+)m/z 653.2(M+H)。
[1155] 实施例26-C.a)(±)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1156]
[1157] 采用与实施例24-B所述的相同操作，将(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸
1
叔丁酯转化成标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.30(s,1H)10.86(br.s.,1H)
8.10(s)7.63-7.84(m)7.38-7.55(m,2H)7.21(q,J ＝ 3.12Hz,1H)6.47-6.77(m,1H)6.00(d,J＝1.01Hz,1H)3.26-3.30(m,3H)2.40-2.45(m,3H)2.03(s,3H)。HRMS计算值:C20H18N4O2(M+
+H)347.1508，实测值:347.1510。
1
叔丁酯转化成标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.30(s,1H)10.86(br.s.,1H)
8.10(s)7.63-7.84(m)7.38-7.55(m,2H)7.21(q,J ＝ 3.12Hz,1H)6.47-6.77(m,1H)6.00(d,J＝1.01Hz,1H)3.26-3.30(m,3H)2.40-2.45(m,3H)2.03(s,3H)。HRMS计算值:C20H18N4O2(M+
+H)347.1508，实测值:347.1510。
[1158] b)(+)和(-)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1159] 通过使用 AD-H柱的手性HPLC来完成2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，用30％乙醇(0.2％DEA)的庚烷溶液进行洗脱得到(-)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝4.65min)和(+)-2-(1-羟
基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝
9.61min)。
基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝
9.61min)。
[1160] 用类似的操作制备下面的化合物。
[1161]
[1162]
[1163]
[1164] 实施例27.
[1165] 实施例27-A.(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-甲氧基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸
叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]
咪唑-2-基)-1-甲氧基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]
咪唑-2-基)-1-甲氧基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1166]
[1167] 在0℃下，向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔
丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(实施例
26-A)(0.82g,1.42mmol)在DMF(14.22mL)中的溶液中加入NaH(60％,0.074g,1.85mmol)。
除去冰浴并使该反应在室温下搅拌10分钟。然后，将该反应放回到冰浴中并加入
MeI(0.116mL,1.85mmol)。在10分钟后，再加入一些NaH(60％,50mg)和MeI(0.1mL)并除去冰浴。在15分钟后，将该反应混合物用15mL饱和氯化铵水溶液淬熄，然后用乙酸乙酯稀释。进行层分离，除去有机层并用水对其进行洗涤。然后，将有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-40％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z591.52(M+H)。
丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(实施例
26-A)(0.82g,1.42mmol)在DMF(14.22mL)中的溶液中加入NaH(60％,0.074g,1.85mmol)。
除去冰浴并使该反应在室温下搅拌10分钟。然后，将该反应放回到冰浴中并加入
MeI(0.116mL,1.85mmol)。在10分钟后，再加入一些NaH(60％,50mg)和MeI(0.1mL)并除去冰浴。在15分钟后，将该反应混合物用15mL饱和氯化铵水溶液淬熄，然后用乙酸乙酯稀释。进行层分离，除去有机层并用水对其进行洗涤。然后，将有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-40％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z591.52(M+H)。
[1168] 实施例27-B.a)(±)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1169]
[1170] 向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-甲氧基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔
丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯
并[d]咪唑-2-基)-1-甲氧基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁
酯(0.494g,0.836mmol)在四氢呋喃(8.36mL)中的混合物中加入TBAF(1M的THF溶
液,8.36mL,8.36mmol)和乙二胺(0.28mL,4.18mmol)。将该反应在65℃下加热26小时。
将该反应冷却至室温并用10mL饱和氯化铵水溶液处理，然后用乙酸乙酯稀释。进行层分离并将有机层用水洗涤(3x100mL)，用硫酸镁干燥并浓缩。将所得残余物溶解于MeOH中，加入碳酸铯(1.38g,4.25mmol)并将该反应在60℃下加热1.5小时。将该反应冷却至室温，用EtOAc稀释，然后用饱和氯化铵水溶液洗涤。将有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，浓
1
缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-10％MeOH的DCM溶液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6，含约5μLTFA)δppm 11.14(br.s.,1H)8.23(s,1H)7.66-8.01(m,2H)
7.39(t,J＝ 2.91Hz,1H)6.48-6.88(m,2H)3.28(s,3H)3.17(s,3H)2.48(s,3H)2.13(s,3H)。
+
HRMS计算值:C21H20N4O2(M+H)361.1659，实测值:361.1675。
丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯
并[d]咪唑-2-基)-1-甲氧基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁
酯(0.494g,0.836mmol)在四氢呋喃(8.36mL)中的混合物中加入TBAF(1M的THF溶
液,8.36mL,8.36mmol)和乙二胺(0.28mL,4.18mmol)。将该反应在65℃下加热26小时。
将该反应冷却至室温并用10mL饱和氯化铵水溶液处理，然后用乙酸乙酯稀释。进行层分离并将有机层用水洗涤(3x100mL)，用硫酸镁干燥并浓缩。将所得残余物溶解于MeOH中，加入碳酸铯(1.38g,4.25mmol)并将该反应在60℃下加热1.5小时。将该反应冷却至室温，用EtOAc稀释，然后用饱和氯化铵水溶液洗涤。将有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，浓
1
缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-10％MeOH的DCM溶液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6，含约5μLTFA)δppm 11.14(br.s.,1H)8.23(s,1H)7.66-8.01(m,2H)
7.39(t,J＝ 2.91Hz,1H)6.48-6.88(m,2H)3.28(s,3H)3.17(s,3H)2.48(s,3H)2.13(s,3H)。
+
HRMS计算值:C21H20N4O2(M+H)361.1659，实测值:361.1675。
[1171] b)(+)和(-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1172] 通过使用 AD-H柱的手性SFC的来完成2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，用25％MeOH的CO2溶液进行洗脱得到(-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝0.93min)和(+)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝1.58min)。
[1173] 用类似的操作制备下面的化合物。
[1174]
[1175]
[1176]
[1177] 实施例28.
[1178] 实 施 例28-A.(±)-2-(羟 基(5-甲 氧 基-7- 甲 基-1H-吲 哚 -4-基) 甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[1179]
[1180] 将(±)-4-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羟基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和
(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)
(羟基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(实施例24-A)
(1.01g,1.80mmol)溶解于MeOH(9mL)中，然后加入Cs2CO3(2.94g,9.01mmol)并将该反应在60℃下加热1小时。将该反应冷却至室温，然后用饱和氯化铵水溶液稀释，用EtOAc稀释，然后用水洗涤。将有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，吸附到二氧化硅上并用快速柱色谱进行纯化(0-10％MeOH的DCM溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z
463.41(M+H)。
(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)
(羟基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(实施例24-A)
(1.01g,1.80mmol)溶解于MeOH(9mL)中，然后加入Cs2CO3(2.94g,9.01mmol)并将该反应在60℃下加热1小时。将该反应冷却至室温，然后用饱和氯化铵水溶液稀释，用EtOAc稀释，然后用水洗涤。将有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，吸附到二氧化硅上并用快速柱色谱进行纯化(0-10％MeOH的DCM溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z
463.41(M+H)。
[1181] 实施例28-B.(±)-2-((3-氯 -5-甲氧基-7-甲 基-1H-吲哚-4-基)( 羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和
(±)-2-((3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲
硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
(±)-2-((3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲
硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[1182]
[1183] 将(±)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-6-甲腈的混合物(0.67g,1.448mmol)溶解于DMF(14.48mL)中并冷却至-15℃。然后，加入NCS(0.24g,1.74mmol)。除去冰浴并将该反应在室温下搅拌2小时。将该反应用饱和硫代硫酸钠水溶液淬熄并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩并用快速柱色谱进行纯化(0-60％乙酸乙酯的庚烷溶液)，从而以混合物形式得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z 497.3(M+H)。
基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-6-甲腈的混合物(0.67g,1.448mmol)溶解于DMF(14.48mL)中并冷却至-15℃。然后，加入NCS(0.24g,1.74mmol)。除去冰浴并将该反应在室温下搅拌2小时。将该反应用饱和硫代硫酸钠水溶液淬熄并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩并用快速柱色谱进行纯化(0-60％乙酸乙酯的庚烷溶液)，从而以混合物形式得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z 497.3(M+H)。
[1184] 实施例28-C.a)(±)-2-((3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1185]
[1186] 将(±)-2-((3- 氯 -5-甲 氧 基-7- 甲 基-1H- 吲 哚 -4-基 )( 羟 基 ) 甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-((3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲
硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(0.2g,0.402mmol)溶解于THF(4.02mL)中，用TBAF(1M的THF溶液,4.02mL,4.02mmol)和乙二胺(0.272mL,4.02mmol)处理并将其在60℃下进行加热。将该反应冷却至室温，用10mL氯化铵水溶液进行处理，然后用EtOAc稀释。进行层分离并将有机层用水洗涤(3x100mL)。将有机萃取物合并，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将所得残余物通过FCC进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.71(d,J＝6.57Hz,1H)11.28(br.s.,1H)7.87(d,J＝ 6.19Hz,1H)7.61(m)7.40-7.50(m,2H)6.94-7.12(m,1H)6.79(s,1H)6.0+
2-6.20(m,1H)3.42-3.50(m,3H)2.45(s,3H)。HRMS计算值:C19H15ClN4O2(M+H)367.0957，实测值:367.096。
硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(0.2g,0.402mmol)溶解于THF(4.02mL)中，用TBAF(1M的THF溶液,4.02mL,4.02mmol)和乙二胺(0.272mL,4.02mmol)处理并将其在60℃下进行加热。将该反应冷却至室温，用10mL氯化铵水溶液进行处理，然后用EtOAc稀释。进行层分离并将有机层用水洗涤(3x100mL)。将有机萃取物合并，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将所得残余物通过FCC进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.71(d,J＝6.57Hz,1H)11.28(br.s.,1H)7.87(d,J＝ 6.19Hz,1H)7.61(m)7.40-7.50(m,2H)6.94-7.12(m,1H)6.79(s,1H)6.0+
2-6.20(m,1H)3.42-3.50(m,3H)2.45(s,3H)。HRMS计算值:C19H15ClN4O2(M+H)367.0957，实测值:367.096。
[1187] b)(+)和(-)-2-((3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[1188] 通过使用 AD-H柱的手性SFC来完成2-((3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的对映异构体的
拆分，用35％MeOH的CO2溶液进行洗脱得到(+)-2-((3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝1.8min)和(-)-2-((3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝2.5min)。
拆分，用35％MeOH的CO2溶液进行洗脱得到(+)-2-((3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝1.8min)和(-)-2-((3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝2.5min)。
[1189] 实施例29.
[1190] 实施例29-A.(-)或(+)-2-(1-(3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1191]
[1192] 在0℃下，向(-)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(实施例26-C)(20mg,0.058mmol)在DMF(0.58mL)中的溶液中加入NCS(14mg,0.1mmol)。将该反应在冰浴中搅拌1小时。这时，将该反应在0℃下用饱和Na2S2O3水溶液淬熄，然后，将该混合物用EtOAc萃取，然后将EtOAc层干燥，浓缩，吸附
1
到二氧化硅上并用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.18-12.43(m,1H)11.29(br.s.,1H)8.06(s)7.65-7.79(m)7.45-7.52(m)7.43(d,J＝ 3.03Hz,1H)6.72(s,1H)5.78-6.09(m,1H)3.16(s,3H)2.42(s,3H)+
2.15(s,3H)。HRMS计算值:C20H17ClN4O2(M+H)381.1113，实测值:381.1123。
1
到二氧化硅上并用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.18-12.43(m,1H)11.29(br.s.,1H)8.06(s)7.65-7.79(m)7.45-7.52(m)7.43(d,J＝ 3.03Hz,1H)6.72(s,1H)5.78-6.09(m,1H)3.16(s,3H)2.42(s,3H)+
2.15(s,3H)。HRMS计算值:C20H17ClN4O2(M+H)381.1113，实测值:381.1123。
[1193] 实施例29-B.(+)或(-)-2-(1-(3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1194]
[1195] 标题化合物是按照如实施例29-A所述的相同方式，由(+)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(实施例26-C)来进行合成的。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.12-12.46(m,1H)11.29(br.s.,1H)8.06(s)7.62-7.85(m)7.25-7.56(m,2H)6.72(s,1H)5.87-6.05(m,1H)3.16(s,3H)2.42(s,3H)2.15(s,
3H)。HRMS计算值:C20H17ClN4O2(M+H)+381.1113，实测值:381.1127。
3H)。HRMS计算值:C20H17ClN4O2(M+H)+381.1113，实测值:381.1127。
[1196] 实施例30.
[1197] 实施例30-A.(±)-4-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(甲氧基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸
叔丁酯和(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)(甲氧基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
叔丁酯和(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)(甲氧基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1198]
[1199] 在0℃下，向(±)-4-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羟基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)
(羟基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(实施例24-A)
(498mg,0.885mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液中相继加入MeI(0.17mL,2.65mmol)和
NaH(60％,53.1mg,1.32mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌20分钟。这时，将该反应用饱和NH4Cl水溶液淬熄，然后用水稀释并用EtOAc萃取。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，将其吸附到二氧化硅上并用快速柱色谱进行纯化(0-30％庚烷的乙酸乙酯溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 577.37(M+H)。
(羟基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(实施例24-A)
(498mg,0.885mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液中相继加入MeI(0.17mL,2.65mmol)和
NaH(60％,53.1mg,1.32mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌20分钟。这时，将该反应用饱和NH4Cl水溶液淬熄，然后用水稀释并用EtOAc萃取。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，将其吸附到二氧化硅上并用快速柱色谱进行纯化(0-30％庚烷的乙酸乙酯溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 577.37(M+H)。
[1200] 实施例30-B.(±)-2-(甲氧基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1201]
[1202] 标题化合物是如实施例24-B所述那样，由(±)-4-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(甲氧基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(甲氧基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
1
哚-1-甲酸叔丁酯的混合物来进行合成的。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.91(d,J＝
6.57Hz,1H)10.92(br.s.,1H)7.91-7.97(m)7.88(m)7.55-7.66(m,1H)7.42-7.54(m,1H)7.
18(t,J ＝ 2.72Hz,1H)6.78(s,1H)6.24-6.30(m,2H)3.80(s,3H)3.33(s,3H)2.46(s,3H)。
+
HRMS计算值:C20H18N4O2(M+H)347.1429，实测值:347.1516。
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(甲氧基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
1
哚-1-甲酸叔丁酯的混合物来进行合成的。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.91(d,J＝
6.57Hz,1H)10.92(br.s.,1H)7.91-7.97(m)7.88(m)7.55-7.66(m,1H)7.42-7.54(m,1H)7.
18(t,J ＝ 2.72Hz,1H)6.78(s,1H)6.24-6.30(m,2H)3.80(s,3H)3.33(s,3H)2.46(s,3H)。
+
HRMS计算值:C20H18N4O2(M+H)347.1429，实测值:347.1516。
[1203] b)(+)和(-)-2-(甲氧基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1204] 通过使用 AS-H柱的手性SFC来完成2-(甲氧基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，用
20％IPA(0.1％DEA)的CO2溶液进行洗脱得到(+)-2-(甲氧基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝2.9min)和(-)-2-(甲氧基(5-甲氧
基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝6.0min)。
20％IPA(0.1％DEA)的CO2溶液进行洗脱得到(+)-2-(甲氧基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝2.9min)和(-)-2-(甲氧基(5-甲氧
基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝6.0min)。
[1205] 实施例31.
[1206] 实施例31-A.(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁
酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1207]
[1208] 向(±)-5-(苄氧基)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和
(±)-5-(苄氧基)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(实施例26-B)
(910mg,1.39mmol)在THF(14mL)中的溶液中加入Pd/C(10％,222mg)，用氮气和真空脱气两次，然后在氢气气氛下搅拌一夜。将该反应液过滤，用EtOAc进行冲洗，在真空下除去挥发物，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 563.0(M+H)。
(±)-5-(苄氧基)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(实施例26-B)
(910mg,1.39mmol)在THF(14mL)中的溶液中加入Pd/C(10％,222mg)，用氮气和真空脱气两次，然后在氢气气氛下搅拌一夜。将该反应液过滤，用EtOAc进行冲洗，在真空下除去挥发物，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 563.0(M+H)。
[1209] 实施例31-B.(±)-5-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-5-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯
哚-1-甲酸叔丁酯
[1210]
[1211] 向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(43.2mg,0.313mmol)中加入溶于CH3CN(2.9mL)中的2-溴乙酰胺(43.2mg,0.313mmol)，然后加入Cs2CO3(114mg,0.35mmol)。
将该反应在70℃下搅拌4小时。将固体滤出，用EtOAc进行洗涤。将有机物浓缩并用FCC进行纯化，用庚烷/EtOAc(1:0至0:1)进行洗脱得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z
620.2(M+H)。
将该反应在70℃下搅拌4小时。将固体滤出，用EtOAc进行洗涤。将有机物浓缩并用FCC进行纯化，用庚烷/EtOAc(1:0至0:1)进行洗脱得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z
620.2(M+H)。
[1212] 实施例31-C.(±)-2-((4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-7-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酰胺
[1213]
[1214] 标题化合物是如实施例24-B中所述那样，由(±)-5-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)-1-羟基乙基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-5-(2-氨基-2-氧
代乙氧基)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]
咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物来进行合成
1
的。HNMR(TFA 盐 ,400MHz,MeOH-d4)δppm 8.04(s,1H)7.63-7.85(m,2H)7.31(d,J ＝
3.28Hz,1H)7.01(d,J＝ 3.28Hz,1H)6.69(s,1H)4.37-4.49(m,1H)4.24-4.35(m,1H)2.49(s+
,3H)2.31(s,3H)。HRMS计算值:C21H19N5O3(M+H)390.1561，实测值:390.1561。
唑-2-基)-1-羟基乙基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-5-(2-氨基-2-氧
代乙氧基)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]
咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物来进行合成
1
的。HNMR(TFA 盐 ,400MHz,MeOH-d4)δppm 8.04(s,1H)7.63-7.85(m,2H)7.31(d,J ＝
3.28Hz,1H)7.01(d,J＝ 3.28Hz,1H)6.69(s,1H)4.37-4.49(m,1H)4.24-4.35(m,1H)2.49(s+
,3H)2.31(s,3H)。HRMS计算值:C21H19N5O3(M+H)390.1561，实测值:390.1561。
[1215] 实施例32.
[1216] 实施例32-A.(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-7-甲
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-7-甲
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-7-甲
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1217]
[1218] 标题化合物是如实施例31-B中所述那样，用2-溴乙酸甲酯作为亲电试剂代替2-溴乙酰胺，由(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁
酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物来进行合成的。MS(ESI+)m/z 635.4(M+H)。
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁
酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物来进行合成的。MS(ESI+)m/z 635.4(M+H)。
[1219] 实施例32-B.(±)-2-((4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-7-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸
[1220]
[1221] 将(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁
1
酯的混合物用如实施例24-B中所述的相同操作进行完全保护得到标题化合物。H NMR(TFA盐 ,400MHz,MeOH-d4)δppm 8.06(s,1H)7.79(s,2H)7.31(d,J ＝ 3.28Hz,1H)6.92(d,J＝3.28Hz,1H)6.70(s,1H)4.49(m,2H)2.50(s,3H)2.30(s,3H)。HRMS计算值:C21H18N4O4(M+
+H)391.1401，实测值:391.1394。
1
酯的混合物用如实施例24-B中所述的相同操作进行完全保护得到标题化合物。H NMR(TFA盐 ,400MHz,MeOH-d4)δppm 8.06(s,1H)7.79(s,2H)7.31(d,J ＝ 3.28Hz,1H)6.92(d,J＝3.28Hz,1H)6.70(s,1H)4.49(m,2H)2.50(s,3H)2.30(s,3H)。HRMS计算值:C21H18N4O4(M+
+H)391.1401，实测值:391.1394。
[1222] 实施例33.
[1223] 实施例33-A.(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯
哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯
[1224]
[1225] 在0℃下，向4-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和4-(6-氰
基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧
基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例25-A)(1.30g,2.32mmol)在THF(23mL)中的混合物中加入三氟甲基三甲基硅烷(3.62mL,23.18mmol)，然后加入TBAF(1M的THF溶液)(23.18mL,23.18mmol)。将该反应混合物升温至室温并搅拌15分钟。在此之后，将该反应混合物冷却至0℃并用水稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将该有机萃取物合并，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并用快速柱色谱进行纯化(0-50％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 631.43(M+H)。
基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧
基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例25-A)(1.30g,2.32mmol)在THF(23mL)中的混合物中加入三氟甲基三甲基硅烷(3.62mL,23.18mmol)，然后加入TBAF(1M的THF溶液)(23.18mL,23.18mmol)。将该反应混合物升温至室温并搅拌15分钟。在此之后，将该反应混合物冷却至0℃并用水稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将该有机萃取物合并，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并用快速柱色谱进行纯化(0-50％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 631.43(M+H)。
[1226] 实施例33-B.a)(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1227]
[1228] 将(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔
丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的
混合物(2.2g,3.49mmol)溶解于1.25M HCl的MeOH溶液(55.8mL,69.8mmol)中并将其在
60℃下加热17小时。将该反应冷却至室温并真空除去溶剂。将所得残余物用MeOH稀释并通过加入NH4OH来对其进行碱化。将该粗品混合物直接负载到二氧化硅柱上并用快速柱色
1
谱进行纯化(0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6，含约5μL TFA)δppm 11.00(br.s.,1H)8.11(s,1H)7.61-7.69(m,1H)7.55-7.60(m,1H)7.24(t,J＝2.84Hz,1H)6.75(s,1H)6.50(br.s.,1H)3.29(s,3H)2.47(d,J＝0.51Hz,3H)。HRMS+
计算值:C20H15F3N4O2(M+H)401.122，实测值:401.1226。
丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的
混合物(2.2g,3.49mmol)溶解于1.25M HCl的MeOH溶液(55.8mL,69.8mmol)中并将其在
60℃下加热17小时。将该反应冷却至室温并真空除去溶剂。将所得残余物用MeOH稀释并通过加入NH4OH来对其进行碱化。将该粗品混合物直接负载到二氧化硅柱上并用快速柱色
1
谱进行纯化(0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6，含约5μL TFA)δppm 11.00(br.s.,1H)8.11(s,1H)7.61-7.69(m,1H)7.55-7.60(m,1H)7.24(t,J＝2.84Hz,1H)6.75(s,1H)6.50(br.s.,1H)3.29(s,3H)2.47(d,J＝0.51Hz,3H)。HRMS+
计算值:C20H15F3N4O2(M+H)401.122，实测值:401.1226。
[1229] b)(+)和(-)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1230] 通过使用 AD-H柱的手性SFC来完成2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异
构体的拆分，用20％MeOH的CO2溶液进行洗脱得到(-)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝3.1min)和
(+)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并
[d]咪唑-5-甲腈(tr＝4.8min)。
构体的拆分，用20％MeOH的CO2溶液进行洗脱得到(-)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝3.1min)和
(+)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并
[d]咪唑-5-甲腈(tr＝4.8min)。
[1231] 用类似的操作制备下面的化合物。
[1232]
[1233] 实施例34.
[1234] 实施例34-A.(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1235]
[1236] 在0℃下，向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯 并[d] 咪 唑-2-基)-2,2,2-三 氟 -1-羟 基 乙 基)-5-甲 氧 基-7- 甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.159mmol)在DMF(1.6mL)中的溶液中相继加入
MeI(0.3mL,4.8mmol)和NaH(60％,9.5mg,0.24mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌15分钟。在此之后，将该反应用1.5mL饱和NH4Cl水溶液淬熄并用EtOAc萃取。进行层分离并将有机层用水洗涤。将所合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-35％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 645.44(M+H)。
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.159mmol)在DMF(1.6mL)中的溶液中相继加入
MeI(0.3mL,4.8mmol)和NaH(60％,9.5mg,0.24mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌15分钟。在此之后，将该反应用1.5mL饱和NH4Cl水溶液淬熄并用EtOAc萃取。进行层分离并将有机层用水洗涤。将所合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-35％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 645.44(M+H)。
[1237] 实施例34-B.a)(±)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1238]
[1239] 标题化合物是用如实施例24-B中所述的相同操作，由(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三
氟-1-甲氧基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰
基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三
氟-1-甲氧基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物来进行合成的。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.76-13.01(m,1H)11.06(br.s.,1H)8.27(s)7.82-7.92(m)7.50-7.66(m,2H)7.36(t,J＝2.78Hz,1H)6.65-6.79(m,2H)3.19(s,3H)3.10(s,3H)。HRMS+
计算值:C21H17F3N4O2(M+H)415.1379，实测值:415.1376。
氟-1-甲氧基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰
基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三
氟-1-甲氧基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物来进行合成的。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.76-13.01(m,1H)11.06(br.s.,1H)8.27(s)7.82-7.92(m)7.50-7.66(m,2H)7.36(t,J＝2.78Hz,1H)6.65-6.79(m,2H)3.19(s,3H)3.10(s,3H)。HRMS+
计算值:C21H17F3N4O2(M+H)415.1379，实测值:415.1376。
[1240] b)(+)和(-)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲 基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1241] 通过使用 AD-H柱的手性SFC来完成2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，用20％MeOH的CO2溶液进行洗脱得到(-)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝5.8min)和
(+)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯
并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝7.5min)。
(+)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯
并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝7.5min)。
[1242] 实施例35.
[1243] 实施例35-A.(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷
基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-2-氧代乙氧
基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-2-氧代乙氧
基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1244]
[1245] 在0℃下，向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(实施例33-A)(500mg,0.79mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入NaH(60％,95mg,2.38mmol)。在搅拌10分钟后，在相同的温度下加入2-溴乙酸甲酯(0.26mL,2.38mmol)。将该反应混合物升温至室温，然后在50℃下搅拌3小时。将该反应用饱和NH4Cl水溶液淬熄。将该混合物用80％EtOAc的庚烷溶液进行稀释。进行层分离并将有机层用水洗涤。将有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用FCC进行纯化，用庚烷/EtOAc(0-40％)进行洗脱得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 703.1(M+H)。
哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(实施例33-A)(500mg,0.79mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入NaH(60％,95mg,2.38mmol)。在搅拌10分钟后，在相同的温度下加入2-溴乙酸甲酯(0.26mL,2.38mmol)。将该反应混合物升温至室温，然后在50℃下搅拌3小时。将该反应用饱和NH4Cl水溶液淬熄。将该混合物用80％EtOAc的庚烷溶液进行稀释。进行层分离并将有机层用水洗涤。将有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用FCC进行纯化，用庚烷/EtOAc(0-40％)进行洗脱得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 703.1(M+H)。
[1246] 实施例35-B.a)(±)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸甲酯
[1247]
[1248] 将(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)乙基)-5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(510mg,0.711mmol)溶解于1.25N HCl的MeOH溶液(8.6mL,10.75mmol)中，并将其在60℃下搅拌7小时。然后，将该反应混合物浓缩至干燥，溶解于EtOAc中，用15％NH4OH水溶液在0℃下进行碱化，并用水稀释。将有机层分离出来，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩并通过FCC进行纯化，用庚烷/EtOAc(0-60％的EtOAc)
1
进行洗脱得到标题化合物。H NMR(400MHz,丙酮)δppm 11.86(br.s.,1H)10.15(br.s.,1H)7.54-8.07(m)7.48(d,J＝8.08Hz,1H)7.25(t,J＝2.91Hz,1H)6.91-7.05(m,1H)6.6
4(s,1H)4.31(m,1H)3.92-4.05(m,1H)3.30-3.45(s,3H)2.97-3.13(s,3H)2.35-2.46(s,3H)+
HRMS计算值:C23H19F3N4O4(M+H)473.1437，实测值:473.1438。
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(510mg,0.711mmol)溶解于1.25N HCl的MeOH溶液(8.6mL,10.75mmol)中，并将其在60℃下搅拌7小时。然后，将该反应混合物浓缩至干燥，溶解于EtOAc中，用15％NH4OH水溶液在0℃下进行碱化，并用水稀释。将有机层分离出来，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩并通过FCC进行纯化，用庚烷/EtOAc(0-60％的EtOAc)
1
进行洗脱得到标题化合物。H NMR(400MHz,丙酮)δppm 11.86(br.s.,1H)10.15(br.s.,1H)7.54-8.07(m)7.48(d,J＝8.08Hz,1H)7.25(t,J＝2.91Hz,1H)6.91-7.05(m,1H)6.6
4(s,1H)4.31(m,1H)3.92-4.05(m,1H)3.30-3.45(s,3H)2.97-3.13(s,3H)2.35-2.46(s,3H)+
HRMS计算值:C23H19F3N4O4(M+H)473.1437，实测值:473.1438。
[1249] b)(+)和(-)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸甲酯
[1250] 通过使用 IA柱的手性SFC来完成2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸甲酯的对映异构体的拆分，用25％异丙醇的CO2溶液进行洗脱得到(+)或(-)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙
酸甲酯(tr＝2.4min)和(-)或(+)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸甲酯(tr＝3.5min)。
酸甲酯(tr＝2.4min)和(-)或(+)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸甲酯(tr＝3.5min)。
[1251] 实施例35-C.(+)和(-)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸
[1252]
[1253] 将(+)或(-)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸甲酯(tr＝2.4min–得自实施例35-B)(116mg,0.246mmol)溶 解 于THF(1.2mL) 和MeOH(1.2mL) 中。 加 入 3NNaOH水 溶 液(0.45mL,1.35mmol)。将该反应在40℃下搅拌1小时。在此之后，将该反应混合物浓缩。将残余物溶解于MeOH中并用RP-HPLC(HC-A)进行纯化得到(-)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸。
[1254] 将(-)或(+)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸甲酯(tr＝3.5min–得自实施例35-B)(110mg,0.233mmol)溶 解 于THF(1.2mL) 和MeOH(1.2mL) 中。 加 入 3NNaOH水 溶 液(0.45mL,1.35mmol)。将该反应在40℃下搅拌1小时。在此之后，将该反应混合物浓缩。将残余物溶解于MeOH中并用RP-HPLC(HC-A)进行纯化得到(+)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸。
[1255] 1H NMR(TFA盐,400MHz,丙酮-d6)δppm 10.13(br.s.,1H)7.95(s,1H)7.65(d,J＝ 8.34Hz,1H)7.48(dd,J ＝ 8.34,1.52Hz,1H)7.24(t,J ＝ 2.91Hz,1H)7.03(t,J＝ 2.53Hz,1H)6.64(s,1H)4.29(d,J ＝ 16.17Hz,1H)3.97(d,J ＝+
16.17Hz,1H)3.06(s,3H)2.41(s,3H)。HRMS计 算 值 :C22H17F3N4O4(M+H)459.1275，实 测值:459.1283。
16.17Hz,1H)3.06(s,3H)2.41(s,3H)。HRMS计 算 值 :C22H17F3N4O4(M+H)459.1275，实 测值:459.1283。
[1256] 实施例35-D.(+)或(-)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸乙酯
[1257]
[1258] 将(+)或(-)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸甲酯(tr＝3.5min–得自实施例35-B)(54mg,0.114mmol)溶解于乙醇(2.0mL)中。在0℃下，将该溶液加入到乙酰氯(1.0mL)的乙醇(20.0mL)溶液中。将该混合物逐渐升温至室温并搅拌16小时。将该反应溶液用饱和碳酸氢钠溶液碱化并在真空下除去大部分乙醇。将所得的反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。进行层分离并将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。
将该物质用FCC进行纯化，用乙酸乙酯/庚烷(0-60％)进行洗脱得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.89(br.s.,1H)11.09(br.s.,1H)8.26(s,1H)7.83-8.06(m,
1H)7.49-7.73(m,1H)7.38(t,J＝ 2.78Hz,1H)6.91-6.96(m,1H)6.74(s,1H)3.98-4.36(m,2H)3.73-3.97(m,2H)3.04-3.06(s,3H)2.47-2.50(s,3H)0.97-1.08(m,3H)HRMS计算值:C24H2
1F3N4O4(M+H)+487.1548，实测值:487.1576。
将该物质用FCC进行纯化，用乙酸乙酯/庚烷(0-60％)进行洗脱得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.89(br.s.,1H)11.09(br.s.,1H)8.26(s,1H)7.83-8.06(m,
1H)7.49-7.73(m,1H)7.38(t,J＝ 2.78Hz,1H)6.91-6.96(m,1H)6.74(s,1H)3.98-4.36(m,2H)3.73-3.97(m,2H)3.04-3.06(s,3H)2.47-2.50(s,3H)0.97-1.08(m,3H)HRMS计算值:C24H2
1F3N4O4(M+H)+487.1548，实测值:487.1576。
[1259] 实施例35-E.(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(2-乙氧基-1-氟-2-氧代乙氧基)-2,2,2-三氟乙
基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(2-乙氧基-1-氟-2-氧代乙
氧基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(2-乙氧基-1-氟-2-氧代乙
氧基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1260]
[1261] 在0℃下，向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(实施例33-A)(100mg,0.159mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入NaH(60％,19mg,0.476mmol)。在搅拌10分钟后，在相同温度下加入2-溴-2-氟乙酸乙酯(0.056mL,0.476mmol)。将该反应混合物升温至室温，然后在50℃下搅拌3小时。将该反应用饱和NH4Cl水溶液淬熄。将该混合物用80％EtOAc的庚烷溶液进行稀释。进行层分离并将有机层用水洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用FCC进行纯化，用乙酸乙酯/庚烷(0-40％)进行洗脱得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z
735.5(M+H)。
哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(实施例33-A)(100mg,0.159mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入NaH(60％,19mg,0.476mmol)。在搅拌10分钟后，在相同温度下加入2-溴-2-氟乙酸乙酯(0.056mL,0.476mmol)。将该反应混合物升温至室温，然后在50℃下搅拌3小时。将该反应用饱和NH4Cl水溶液淬熄。将该混合物用80％EtOAc的庚烷溶液进行稀释。进行层分离并将有机层用水洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用FCC进行纯化，用乙酸乙酯/庚烷(0-40％)进行洗脱得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z
735.5(M+H)。
[1262] 实 施 例35-F.(±)-2-(1-(5- 氰 基-1H-苯 并[d]咪 唑 -2-基)-2,2,2- 三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)-2-氟乙酸乙酯
[1263]
[1264] 在0℃下，向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(2-乙氧基-1-氟-2-氧代乙氧基)-2,2,2-三氟乙
基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(2-乙氧基-1-氟-2-氧
代乙氧基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施
例35-E)(94mg,0.128mmol)在二氯甲烷(2.0ml)中的溶液中加入SnCl4(1.0M的DCM溶液,1.279mL,1.279mmol)；将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后升温至室温并再搅拌1.0小时。将该反应混合物在EtOAc/饱和碳酸氢钠溶液之间进行分配，此时形成一种乳液。将两层都用 塞过滤，然后以两个不同层的形式加回到分液漏斗中。将有机层用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将所得残余物用FCC进行纯化，用乙酸乙酯/庚烷(0-100％)进行洗脱得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 505.2(M+H)。
基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(2-乙氧基-1-氟-2-氧
代乙氧基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施
例35-E)(94mg,0.128mmol)在二氯甲烷(2.0ml)中的溶液中加入SnCl4(1.0M的DCM溶液,1.279mL,1.279mmol)；将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后升温至室温并再搅拌1.0小时。将该反应混合物在EtOAc/饱和碳酸氢钠溶液之间进行分配，此时形成一种乳液。将两层都用 塞过滤，然后以两个不同层的形式加回到分液漏斗中。将有机层用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将所得残余物用FCC进行纯化，用乙酸乙酯/庚烷(0-100％)进行洗脱得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 505.2(M+H)。
[1265] 实 施 例35-G.(±)-2-(1-(5- 氰 基-1H-苯 并[d]咪 唑 -2-基)-2,2,2- 三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)-2-氟乙酸
[1266]
[1267] 向(±)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)-2-氟乙酸乙酯(实施例35-F)(60mg,0.119mmol)在THF(1.0mL)、水(1.0mL)和MeOH(0.20mL)中的溶液中加入LiOH(25mg,0.595mmol)并将该混合物在室温下搅拌16小时。将该反应在EtOAc和冷的1N HCl溶液之间进行分配，进行层分离并将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将该物质用FCC进
1
行纯化，用二氯甲烷/MeOH(0-10％)进行洗脱得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.03(br.s.,1H)10.96(br.s,1H),8.17-8.34(br.s.,1H)7.78-7.97(br.s.,1H)7.5
3-7.59(m,1H)7.19-7.29(m,1H)7.00–7.02(br.s,1H)6.74-6.79(br.s.,1H),6.65(s.,1H)+
,4.87-5.37(m,1H)3.01(s,3H)2.46(s,3H)。HRMS计算值:C22H16F4N4O4(M+H)477.1141，实测值:477.1154。
1
行纯化，用二氯甲烷/MeOH(0-10％)进行洗脱得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.03(br.s.,1H)10.96(br.s,1H),8.17-8.34(br.s.,1H)7.78-7.97(br.s.,1H)7.5
3-7.59(m,1H)7.19-7.29(m,1H)7.00–7.02(br.s,1H)6.74-6.79(br.s.,1H),6.65(s.,1H)+
,4.87-5.37(m,1H)3.01(s,3H)2.46(s,3H)。HRMS计算值:C22H16F4N4O4(M+H)477.1141，实测值:477.1154。
[1268] 实施例35-H.(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷
基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-2-氧代乙氧
基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-2-氧代乙氧
基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1269]
[1270] 在0℃下，向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(实施例33-A)(506mg,0.80mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(60％,96mg,2.41mmol)。在搅拌10分钟后，在相同的温度下加入2-溴乙酸乙酯(0.267mL,2.41mmol)。将该反应混合物升温至室温，然后在50℃下搅拌3小时。将该反应用饱和NH4Cl水溶液淬熄。将该混合物用80％EtOAc的庚烷溶液稀释。进行层分离并将有机层用水洗涤。将有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用FCC进行纯化，用乙酸乙酯/庚烷(0-40％)进行洗脱得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 717.4(M+H)。
哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(实施例33-A)(506mg,0.80mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(60％,96mg,2.41mmol)。在搅拌10分钟后，在相同的温度下加入2-溴乙酸乙酯(0.267mL,2.41mmol)。将该反应混合物升温至室温，然后在50℃下搅拌3小时。将该反应用饱和NH4Cl水溶液淬熄。将该混合物用80％EtOAc的庚烷溶液稀释。进行层分离并将有机层用水洗涤。将有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用FCC进行纯化，用乙酸乙酯/庚烷(0-40％)进行洗脱得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 717.4(M+H)。
[1271] 实施例35-I.(±)-2-(1-(1-(叔-丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸和(±)-2-(1-(1-(叔-丁氧基羰基)-5-甲氧
基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸
唑-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸和(±)-2-(1-(1-(叔-丁氧基羰基)-5-甲氧
基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸
[1272]
[1273] 向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)乙基)-5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(528mg,0.737mmol)在THF(3.0mL)、水(3.0mL)和EtOH(0.25mL)中的溶液中加入LiOH(155mg,3.68mmol)并将该混合物在室温下搅拌16小时。将该反应在EtOAc和冷的1N HCl溶液之间进行分配，进行层分离并将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将该物质在不进行进一步纯化的情况下使用，得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 689.4(M+H)。
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(528mg,0.737mmol)在THF(3.0mL)、水(3.0mL)和EtOH(0.25mL)中的溶液中加入LiOH(155mg,3.68mmol)并将该混合物在室温下搅拌16小时。将该反应在EtOAc和冷的1N HCl溶液之间进行分配，进行层分离并将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将该物质在不进行进一步纯化的情况下使用，得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 689.4(M+H)。
[1274] 实施例35-J.(±)-4-(1-(2-(2-乙酰基肼基)-2-氧代乙氧基)-1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三
氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(2-(2-乙酰基肼
基)-2-氧代乙氧基)-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并
[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(2-(2-乙酰基肼
基)-2-氧代乙氧基)-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并
[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1275]
[1276] 向 (±)-2-(1-(1-( 叔 - 丁 氧 基 羰 基 )-5- 甲 氧 基 -7- 甲 基 -1H- 吲哚-4-基)-1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸和(±)-2-(1-(1-(叔-丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸(实施例35-I)(100mg,0.145mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入乙酰肼(27mg,0.218mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(30mg,0.218mmol)、二异丙基乙基胺(0.051mL,0.29mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(42mg,0.218mmol)。将该混合物在室温下搅拌一夜。将该反应混合物在乙酸乙酯和冷的1N HCl溶液之间进行分配并进行层分离。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到标题化合物的混合物。将该物质在不进行进一步纯化的情况下直接用于下一步。MS(ESI+)m/z 745.5(M+H)。
[1277] 实施例35-K.(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-((5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基)甲
氧基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯化合物和(±)-4-(1-(6-氰
基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三
氟-1-((5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基)甲氧基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯
氧基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯化合物和(±)-4-(1-(6-氰
基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三
氟-1-((5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基)甲氧基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯
[1278]
[1279] 向(±)-4-(1-(2-(2-乙酰基肼基)-2-氧代乙氧基)-1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(2-(2-乙酰基肼基)-2-氧代乙氧基)-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例35-J)(108mg,0.145mmol)在THF(2.0mL)中的溶液中加入N-(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(70mg,0.290mmol)。将该混合物搅拌并在60℃下加热24小时。将该反应混合物浓缩并直接用FCC进行纯化，用乙酸乙酯/庚烷(0-100％)进行洗脱得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 727.4(M+H)。
[1280] 实 施 例 35-L.(±)-2-(2,2,2- 三 氟 -1-(5- 甲 氧 基 -7- 甲 基 -1H- 吲哚-4-基)-1-((5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基)甲氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1281]
[1282] 在0℃下，向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-((5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基)甲
氧基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯化合物和(±)-4-(1-(6-氰
基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三
氟-1-((5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基)甲氧基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯(实施例35-K)(38mg,0.051mmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中加入
1.0M SnCl4在二氯甲烷中的溶液(0.51mL,0.51mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后升温至室温并再搅拌1.0小时。将该粗反应混合物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液稀释并使这些层通过 ，然后进行分离。将有机相用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将该粗品用FCC进行纯化，用乙酸乙酯/庚烷(0-100％)进行洗脱得到标题化
1
合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.00(br.s.,1H)11.10(br.s.,1H)8.30(s,1H)7.82-7.93(m,1H)7.49-7.64(m,1H)7.36(t,J＝ 2.91Hz,1H)6.76(s,1H)6.68(br.s.,1H)4.47-4+
.82(m,2H)3.11(s,3H)2.40(s,3H)1.24(s,3H)。HRMS计算值:C24H19F3N6O3(M+H)497.1535，实测值:497.1504。
氧基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯化合物和(±)-4-(1-(6-氰
基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三
氟-1-((5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基)甲氧基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯(实施例35-K)(38mg,0.051mmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中加入
1.0M SnCl4在二氯甲烷中的溶液(0.51mL,0.51mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后升温至室温并再搅拌1.0小时。将该粗反应混合物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液稀释并使这些层通过 ，然后进行分离。将有机相用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将该粗品用FCC进行纯化，用乙酸乙酯/庚烷(0-100％)进行洗脱得到标题化
1
合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.00(br.s.,1H)11.10(br.s.,1H)8.30(s,1H)7.82-7.93(m,1H)7.49-7.64(m,1H)7.36(t,J＝ 2.91Hz,1H)6.76(s,1H)6.68(br.s.,1H)4.47-4+
.82(m,2H)3.11(s,3H)2.40(s,3H)1.24(s,3H)。HRMS计算值:C24H19F3N6O3(M+H)497.1535，实测值:497.1504。
[1283] 实施例36.
[1284] 实施例36-A.(±)-5-甲氧基-7-甲基-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1285]
[1286] 在0℃下，向4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例19-D)(0.44g,1.52mmol)在THF(7.24mL)中的溶液中加入三甲基(三氟甲基)硅烷
(0.71mL,4.56mmol)，然后加入TBAF(1M的THF溶液,4.56mL,4.56mmol)并将该反应在室温下搅拌。在20分钟后，将该反应混合物用NH4Cl水溶液和盐水稀释，用EtOAc萃取，将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-70％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 360.1(M+H)。
(0.71mL,4.56mmol)，然后加入TBAF(1M的THF溶液,4.56mL,4.56mmol)并将该反应在室温下搅拌。在20分钟后，将该反应混合物用NH4Cl水溶液和盐水稀释，用EtOAc萃取，将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-70％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 360.1(M+H)。
[1287] 实施例36-B.5-甲氧基-7-甲基-4-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1288]
[1289] 向(±)-5-甲氧基-7-甲基-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.46g,1.28mmol)在DCM(13mL)中的溶液中加入Dess-Martinperiodinane(0.814g,1.920mmol)并将该反应在室温下进行搅拌。在10分钟后，将该反应混合物用NaHCO3水溶液和硫代硫酸钠水溶液进行淬熄。进行层分离并将水层用DCM进行萃取。将所合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-50％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 358.3(M+H)。
[1290] 实施例36-C.(±)-4-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1291]
[1292] 在室温下，向5-甲氧基-7-甲基-4-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.45g,1.26mmol)和2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(0.46g,3.78mmol)在甲苯(12.6mL)中的溶液中加入Zr(O-t-Bu)4(2.52mL,6.30mmol)并将该反应加热至100℃。在15分钟后，将该反应混合物冷却至室温并用EtOAc和饱和盐水稀释。将所得混合物过滤并进行层分离。将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-50％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z461.3(M+H)。
[1293] 实施例36-D.(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1294]
[1295] 在-78℃下，向1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
的混合物(0.62g,2.26mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入溶于庚烷/THF/乙基苯中的LDA(1.8M,1.13mL,2.03mmol)。在搅拌30分钟后，向该反应混合物中加入(±)-4-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.52g,1.129mmol)在THF(5mL)中的溶液。在搅拌10分钟后，将该反应混合物加温至
0℃，搅拌2分钟，然后相继用MeOH(2mL)、饱和NH4Cl水溶液(10mL)、饱和盐水(10mL)和EtOAc(30mL)稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 734.4(M+H)。
的混合物(0.62g,2.26mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入溶于庚烷/THF/乙基苯中的LDA(1.8M,1.13mL,2.03mmol)。在搅拌30分钟后，向该反应混合物中加入(±)-4-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.52g,1.129mmol)在THF(5mL)中的溶液。在搅拌10分钟后，将该反应混合物加温至
0℃，搅拌2分钟，然后相继用MeOH(2mL)、饱和NH4Cl水溶液(10mL)、饱和盐水(10mL)和EtOAc(30mL)稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 734.4(M+H)。
[1296] 实施例36-E.a)(±)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1297]
[1298] 将(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.50g,0.68mmol)的混合物溶解于1.25M HCl的MeOH溶液(10.9mL,13.63mmol)中并将该混合物在60℃下进行加热。在4小时后，将该反应冷却至室温并浓缩。将残余物溶解于MeOH(6.81mL)中并加入Cs2CO3(2.22g,6.81mmol)，将该混合物在60℃下进行搅拌。在30分钟后，再加入一些Cs2CO3(1.11g,3.4mmol)。在
10分钟后，将该反应用饱和NH4Cl水溶液稀释并进行层分离。将水层用EtOAc萃取，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶
1
液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,含有约5μL TFA的DMSO-d6)δppm 11.19(br.s.,1H)8.27(br.s.,1H)7.78(d,J ＝ 7.96Hz,1H)7.69(dd,J ＝ 8.46,1.52Hz,1H)7.13(t,J＝ 2.91Hz,1H)6.94(s,1H)5.09(br.s.,1H)3.77(s,3H)。HRMS 计 算 值 :C20H16F3N5O(M+
+H)400.138，实测值:400.1385。
10分钟后，将该反应用饱和NH4Cl水溶液稀释并进行层分离。将水层用EtOAc萃取，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶
1
液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,含有约5μL TFA的DMSO-d6)δppm 11.19(br.s.,1H)8.27(br.s.,1H)7.78(d,J ＝ 7.96Hz,1H)7.69(dd,J ＝ 8.46,1.52Hz,1H)7.13(t,J＝ 2.91Hz,1H)6.94(s,1H)5.09(br.s.,1H)3.77(s,3H)。HRMS 计 算 值 :C20H16F3N5O(M+
+H)400.138，实测值:400.1385。
[1299] b)(+)和(-)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1300] 通过使用 AD-H柱的手性SFC来完成2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，用20％MeOH的CO2溶液进行洗脱得到(-)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝3.6min)(当用1.5:1的EtOH:H2O混合物进行结晶时，MP＝255℃)和(+)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝6.2min)。
[1301] 实施例36-F.(+)-2-(6-甲氧基-8-甲基-5-(三氟甲基)-1,3,4,5-四氢吡咯并[4,3,2-de]异喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1302]
[1303] 通过使用Whelk-O(R,R)柱的SFC(25％IPA的CO2溶液)，然后通过快速柱色谱(0-60％EtOAc:DCM)，从制备实施例36-E b)(-)的反应混合物中作为次要产物(收率<1％)分离出标题化合物，所述实施例36-E b)(-)按照实施例36-A至36-E所述那样合成1
并在实施例36-C中使用(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm
12.36-12.51(m,1H)10.84(s,1H)8.15-8.28(m)7.84(m)7.75(m)7.54(dd,J＝ 8.21,1.39Hz,1H)7.47(m)7.14(s,1H)6.68(s,1H)4.07-4.29(m,2H)3.72-3.82(m,1H)3.22(s,3H)2.47(s,+
3H)。HRMS计算值：C21H16F3N5O(M+H)412.1385，实测值:412.1382。
并在实施例36-C中使用(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm
12.36-12.51(m,1H)10.84(s,1H)8.15-8.28(m)7.84(m)7.75(m)7.54(dd,J＝ 8.21,1.39Hz,1H)7.47(m)7.14(s,1H)6.68(s,1H)4.07-4.29(m,2H)3.72-3.82(m,1H)3.22(s,3H)2.47(s,+
3H)。HRMS计算值：C21H16F3N5O(M+H)412.1385，实测值:412.1382。
[1304] 实施例37.(±)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-异丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1305]
[1306] 标题化合物是如实施例36-A至36-E中所述那样，由4-甲酰基-5-异丙氧1
基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例19-G)开始来进行合成的。HNMR(TFA
盐 ,400MHz,CD3OD)δppm 8.03(br.s,1H)7.70(d,J ＝ 8.34Hz,1H)7.64(d,J ＝
8.34Hz,1H)7.25(app d,J ＝ 2.78Hz,1H)6.81(s,1H)6.32(br.s,1H)4.65-4.58(m,1H)2.53(s,3H)0.96(d,J＝5.94Hz,3H)0.82(d,J＝5.94Hz,3H)。HRMS计算值:C22H20F3N5O(M+
+H)428.1687，实测值:428.1696。
基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例19-G)开始来进行合成的。HNMR(TFA
盐 ,400MHz,CD3OD)δppm 8.03(br.s,1H)7.70(d,J ＝ 8.34Hz,1H)7.64(d,J ＝
8.34Hz,1H)7.25(app d,J ＝ 2.78Hz,1H)6.81(s,1H)6.32(br.s,1H)4.65-4.58(m,1H)2.53(s,3H)0.96(d,J＝5.94Hz,3H)0.82(d,J＝5.94Hz,3H)。HRMS计算值:C22H20F3N5O(M+
+H)428.1687，实测值:428.1696。
[1307] 实施例38.
[1308] 实施例38-A.(±)-4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(二甲基氨基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1309]
[1310] 向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲
酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯
并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲
酸叔丁酯的混合物(实施例33-A)(1.27g,2.014mmol)中加入1.25M HCl的MeOH溶液
(16.11mL,20.14mmol)并将该混合物在60℃下进行搅拌。在40分钟后，将该反应冷却至室温并浓缩。将该混合物溶解于CHCl3(40mL)中,然后加入亚硫酰氯(1.47mL,20.14mmol)和DMF(0.5mL)并将该混合物在70℃下进行加热。在10分钟后，将该反应冷却至室温并浓缩。
在此之后，将该反应溶解于33％甲胺的EtOH溶液(25mL,201mmol)中并在室温下进行搅拌。
在5分钟后，将该混合物浓缩并将所得残余物直接用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到(±)-4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI+)m/z 514.3(M+H)。此外，还分离出(±)-4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(二甲基氨基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI-)m/z 526.3(M-H)。
酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯
并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲
酸叔丁酯的混合物(实施例33-A)(1.27g,2.014mmol)中加入1.25M HCl的MeOH溶液
(16.11mL,20.14mmol)并将该混合物在60℃下进行搅拌。在40分钟后，将该反应冷却至室温并浓缩。将该混合物溶解于CHCl3(40mL)中,然后加入亚硫酰氯(1.47mL,20.14mmol)和DMF(0.5mL)并将该混合物在70℃下进行加热。在10分钟后，将该反应冷却至室温并浓缩。
在此之后，将该反应溶解于33％甲胺的EtOH溶液(25mL,201mmol)中并在室温下进行搅拌。
在5分钟后，将该混合物浓缩并将所得残余物直接用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到(±)-4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI+)m/z 514.3(M+H)。此外，还分离出(±)-4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(二甲基氨基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI-)m/z 526.3(M-H)。
[1311] 实 施 例 38-B.a)(±)-2-(2,2,2-三 氟-1-(5- 甲 氧 基 -7- 甲 基 -1H- 吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1312]
[1313] 在室温下，向(±)-4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.87g,1.69mmol)在MeOH(16.94mL)中的溶液中加入Cs2CO3(2.76g,8.47mmol)并将该反应在60℃下进行搅拌。在2.5小时后，将该反应冷却至室温，用NH4Cl水溶液淬熄。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行
1
纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,含有约5μLTFA
的 DMSO-d6)δppm 11.14(br.s.,1H)8.21(br.s.,1H)7.72(d,J ＝ 8.46Hz,1H)7.64(dd,J＝ 8.40,1.45Hz,1H)7.18(t,J ＝ 2.84Hz,1H)6.89(s,1H)5.56(br.s.,1H)3.57(br.+
s.,3H)2.31(s,3H)。HRMS计算值:C21H18F3N5O(M+H)414.1542，实测值:414.1542。
1
纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,含有约5μLTFA
的 DMSO-d6)δppm 11.14(br.s.,1H)8.21(br.s.,1H)7.72(d,J ＝ 8.46Hz,1H)7.64(dd,J＝ 8.40,1.45Hz,1H)7.18(t,J ＝ 2.84Hz,1H)6.89(s,1H)5.56(br.s.,1H)3.57(br.+
s.,3H)2.31(s,3H)。HRMS计算值:C21H18F3N5O(M+H)414.1542，实测值:414.1542。
[1314] b)(+)和(-)-2-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1315] 通过使用 OD-H柱 的 手 性 SFC来 完 成2-(2,2,2- 三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，用20％MeOH(0.2％DEA)的CO2溶液进行洗脱得
到(+)-2-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝2.7min)和(-)-2-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝4.1min)。
唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，用20％MeOH(0.2％DEA)的CO2溶液进行洗脱得
到(+)-2-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝2.7min)和(-)-2-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝4.1min)。
[1316] 实施例38-C.(±)-2-(1-(二甲基氨基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1317]
[1318] 标题化合物是按照如实施例38-B所述的类似方法，由4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪 唑-2-基 )-1-(二 甲 基 氨 基)-2,2,2- 三 氟 乙 基)-5-甲 氧 基-7- 甲1
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯开始来进行合成的。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm
12.20-12.40(m,1H)10.97(br.s.,1H)8.22(m)7.80-7.91(m)7.50-7.64(m)7.33(br.s.,1H)7.02(br.s.,1H)6.72(s,1H)3.07(s,3H)2.48(br.s.,3H)2.28(s,6H)。HRMS计算值:
+
C22H20F3N5O(M+H)428.1698，实测值:428.1695。
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯开始来进行合成的。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm
12.20-12.40(m,1H)10.97(br.s.,1H)8.22(m)7.80-7.91(m)7.50-7.64(m)7.33(br.s.,1H)7.02(br.s.,1H)6.72(s,1H)3.07(s,3H)2.48(br.s.,3H)2.28(s,6H)。HRMS计算值:
+
C22H20F3N5O(M+H)428.1698，实测值:428.1695。
[1319] 实施例38-D.a)(±)-2-(1-((2-氨基乙基)氨基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1320]
[1321] 标题化合物是以如实施例38-A和B中所述的顺序来进行合成的。在实施例38-A1
中用乙二胺代替甲胺。H NMR(400MHz,含有约5μL TFA的DMSO-d6)δppm 11.04(br.s.,1H)8.16(br.s.,1H)7.67(br.s.,1H)7.60(dd,J ＝ 8.34,1.52Hz,1H)7.49(br.
s.,1H)7.14(br.s.,1H)6.84(s,1H)3.52(br.s.,3H)2.72-2.95(m,3H)2.47(s,3H)2.14-2.3+
1(m,1H)。HRMS计算值:C22H21F3N6O(M+H)443.1807，实测值:443.1793。
中用乙二胺代替甲胺。H NMR(400MHz,含有约5μL TFA的DMSO-d6)δppm 11.04(br.s.,1H)8.16(br.s.,1H)7.67(br.s.,1H)7.60(dd,J ＝ 8.34,1.52Hz,1H)7.49(br.
s.,1H)7.14(br.s.,1H)6.84(s,1H)3.52(br.s.,3H)2.72-2.95(m,3H)2.47(s,3H)2.14-2.3+
1(m,1H)。HRMS计算值:C22H21F3N6O(M+H)443.1807，实测值:443.1793。
[1322] b)(+)和(-)-2-(1-((2-氨基乙基)氨基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1323] 通过使用 IA柱的手性SFC来完成2-(1-((2-氨基乙基)氨基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，用30％IPA+5％异丙胺的CO2溶液进行洗脱得到(-)-2-(1-((2-氨基乙基)氨基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝2.9min)和(+)-2-(1-((2-氨基乙基)氨基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝3.5min)。
[1324] 实施例39.
[1325] 实施例39-A.(±)-4-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯
哚-1-甲酸叔丁酯
[1326]
[1327] 将4-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和4-(6-氰基-1-((2-(三
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1g,1.78mmol)、2-甲基丙烷亚磺酰胺(0.24g,1.96mmol)和Ti(O-i-Pr)4(3.66mL,12.48mmol)的混合物在90℃下搅拌5小时。将该反应冷却至室温并用EtOAc和盐水进行稀释。将所得混合物过滤并进行层分离。将滤液的有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并用快速柱色谱进行纯化(0-50％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z664.6(M+H)。
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1g,1.78mmol)、2-甲基丙烷亚磺酰胺(0.24g,1.96mmol)和Ti(O-i-Pr)4(3.66mL,12.48mmol)的混合物在90℃下搅拌5小时。将该反应冷却至室温并用EtOAc和盐水进行稀释。将所得混合物过滤并进行层分离。将滤液的有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并用快速柱色谱进行纯化(0-50％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z664.6(M+H)。
[1328] 实施例39-B.(±)-4-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(1,1-二甲基乙基磺酰氨基)甲基)-5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(1,1-二甲基乙基磺酰氨基)甲基)-5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(1,1-二甲基乙基磺酰氨基)甲基)-5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1329]
[1330] 在0℃下，向(±)-4-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(53mg,0.095mmol)在MeOH(3mL)中的混合物中加入NaBH4(71.5mg,1.89mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用DCM和水进行稀释并对其进行过滤。
将滤液用H2O和盐水洗涤，使其通过一个相分离器，浓缩并用快速柱色谱进行纯化(0-5％MeOH的DCM溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 666.6(M+H)。
将滤液用H2O和盐水洗涤，使其通过一个相分离器，浓缩并用快速柱色谱进行纯化(0-5％MeOH的DCM溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 666.6(M+H)。
[1331] 实施例39-C.a)(±)-2-(氨基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1332]
[1333] 标题化合物是按照如实施例36-E中所述的相同操作，由(±)-4-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(1,1-二甲基
乙基磺酰氨基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-((6-氰
基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(1,1-二甲
基乙基磺酰氨基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物开始来
1
进行合成的。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.91(br.s.,1H)7.91(s,1H)7.57(d,J＝
8.08Hz,1H)7.47(dd,J＝8.34,1.52Hz,1H)7.19(t,J＝2.78Hz,1H)6.74(s,1H)6.23(dd,J＝ 3.03,2.02Hz,1H)5.80(s,1H)3.71(s,3H)2.44(s,3H)。HRMS 计 算 值 :C19H17N5O(M+
+H)332.1506，实测值:332.1507。
乙基磺酰氨基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-((6-氰
基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(1,1-二甲
基乙基磺酰氨基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物开始来
1
进行合成的。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.91(br.s.,1H)7.91(s,1H)7.57(d,J＝
8.08Hz,1H)7.47(dd,J＝8.34,1.52Hz,1H)7.19(t,J＝2.78Hz,1H)6.74(s,1H)6.23(dd,J＝ 3.03,2.02Hz,1H)5.80(s,1H)3.71(s,3H)2.44(s,3H)。HRMS 计 算 值 :C19H17N5O(M+
+H)332.1506，实测值:332.1507。
[1334] b)(+)和(-)-2-(氨基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1335] 通过使用 AD-H柱的手性HPLC来完成2-(氨基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，
用10％乙醇(0.2％DEA)的庚烷溶液进行洗脱得到(-)或(+)-2-(氨基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝24.09min)和(+)或
(-)-2-(氨基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
(tr＝30.56min)
用10％乙醇(0.2％DEA)的庚烷溶液进行洗脱得到(-)或(+)-2-(氨基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝24.09min)和(+)或
(-)-2-(氨基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
(tr＝30.56min)
[1336] 实施例40.(±)-2-(氨基(5-异丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1337]
[1338] 标题化合物是如实施例39中所述那样，由4-甲酰基-5-异丙氧基-7-甲1
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯开始来进行合成的。H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.85(br.s,1H)7.58(d,J ＝ 8.38Hz,1H)7.48(app dd,J ＝ 8.38,1.45Hz,1H)7.20(d,J ＝
3.16Hz,1H),6.75(s,1H)6.34(d,J＝ 3.16Hz,1H)5.80(s,1H)4.57-4.48(m,1H)2.48(s,3H)+
1.22(d,J＝6.06Hz,3H)0.83(d,J＝6.06Hz,3H)。HRMS计算值:C22H21N5O(M+H)360.1819，实测值:360.1811。
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯开始来进行合成的。H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.85(br.s,1H)7.58(d,J ＝ 8.38Hz,1H)7.48(app dd,J ＝ 8.38,1.45Hz,1H)7.20(d,J ＝
3.16Hz,1H),6.75(s,1H)6.34(d,J＝ 3.16Hz,1H)5.80(s,1H)4.57-4.48(m,1H)2.48(s,3H)+
1.22(d,J＝6.06Hz,3H)0.83(d,J＝6.06Hz,3H)。HRMS计算值:C22H21N5O(M+H)360.1819，实测值:360.1811。
[1339] 实施例41.
[1340] 实施例41-A.(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1341]
[1342] 在0℃下，向(±)-4-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(实施例39-A)(0.46g,0.69mmol)在THF(6.93mL)中的溶液中加入MeMgCl(3M的THF溶液)(0.69mL,2.08mmol)并将其搅拌30分钟。将该反应用NH4Cl水溶液淬熄并用EtOAc稀释。进行层分离并除去有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z
680.6(M+H)。
哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(实施例39-A)(0.46g,0.69mmol)在THF(6.93mL)中的溶液中加入MeMgCl(3M的THF溶液)(0.69mL,2.08mmol)并将其搅拌30分钟。将该反应用NH4Cl水溶液淬熄并用EtOAc稀释。进行层分离并除去有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z
680.6(M+H)。
[1343] 实施例41-B.a)(±)-2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1344]
[1345] 向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.52g,0.76mmol)的混合物中加入1.25M HCl的MeOH溶液(6.12mL,7.65mmol)并将其在60℃下加热30分钟。将该反应浓缩，然后用MeOH稀释(5mL)。
加入Cs2CO3(4g,12.28mmol)并将该反应在60℃下进行加热。在2小时后，反应结束。然后，将该反应冷却，用10mL饱和氯化铵水溶液淬熄并用50mL乙酸乙酯稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机层用硫酸镁干燥，浓缩并用快速柱色谱进行纯化
1
[0-10％(10％氢氧化铵的MeOH溶液)-DCM]得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6，含 约 5μL TFA)δppm 11.23(br.s.,1H)8.82(br.s.,3H)7.47-7.76(m,1H)7.35(t,J ＝
2.97Hz,1H)6.87(s,1H)5.94(dd,J＝3.16,1.77Hz,1H)3.50(s,3H)2.04-2.37(m,3H)。HRMS+
计算值:C20H19N5O(M+H)346.1663，实测值:346.1663。
哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.52g,0.76mmol)的混合物中加入1.25M HCl的MeOH溶液(6.12mL,7.65mmol)并将其在60℃下加热30分钟。将该反应浓缩，然后用MeOH稀释(5mL)。
加入Cs2CO3(4g,12.28mmol)并将该反应在60℃下进行加热。在2小时后，反应结束。然后，将该反应冷却，用10mL饱和氯化铵水溶液淬熄并用50mL乙酸乙酯稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机层用硫酸镁干燥，浓缩并用快速柱色谱进行纯化
1
[0-10％(10％氢氧化铵的MeOH溶液)-DCM]得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6，含 约 5μL TFA)δppm 11.23(br.s.,1H)8.82(br.s.,3H)7.47-7.76(m,1H)7.35(t,J ＝
2.97Hz,1H)6.87(s,1H)5.94(dd,J＝3.16,1.77Hz,1H)3.50(s,3H)2.04-2.37(m,3H)。HRMS+
计算值:C20H19N5O(M+H)346.1663，实测值:346.1663。
[1346] b)(+)和(-)-2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1347] 通过使用 AD-H柱的手性SFC来完成2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，
用15％MeOH的CO2溶液进行洗脱得到(-)-2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝4.2min)(当用3:1的MeOH:H2O混合
物结晶时，MP＝201℃)和(+)-2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝7.1min)。
用15％MeOH的CO2溶液进行洗脱得到(-)-2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝4.2min)(当用3:1的MeOH:H2O混合
物结晶时，MP＝201℃)和(+)-2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝7.1min)。
[1348] 实施例42
[1349] 实施例42-A.(±)-4-(1-氨基-1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-氨基-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1350]
[1351] 向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(0.54g,0.79mmol)在无水MeOH(1.6mL)中的溶液中加入1.25M HCl的MeOH溶液(3.18mL,3.97mmol)并将其在室温下搅拌5小时。将该反应用MeOH和2M Na2CO3水溶液(6mL)稀释。将该混合物浓缩以除去MeOH，然后将水层用EtOAc萃取。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并用快速柱色谱进行纯化(0-10％MeOH的DCM溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 576.5(M+H)。
[1352] 实施例42-B.(±)-4-(1-((叔-丁氧基羰基)氨基)-1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-((叔-丁氧基羰基)氨基)-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯
哚-1-甲酸叔丁酯
[1353]
[1354] 将(±)-4-(1-氨基-1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和
(±)-4-(1-氨基-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]
咪唑-2-基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.29g,0.504mmol)和Boc2O(1.099g,5.04mmol)的混合物在60℃下搅拌14小时。将该反应冷却至室温并用硅胶快速柱色谱进行纯化(0-50％EtOAc的庚烷溶液)，从而以混合物形式得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z 676.5(M+H)。
(±)-4-(1-氨基-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]
咪唑-2-基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.29g,0.504mmol)和Boc2O(1.099g,5.04mmol)的混合物在60℃下搅拌14小时。将该反应冷却至室温并用硅胶快速柱色谱进行纯化(0-50％EtOAc的庚烷溶液)，从而以混合物形式得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z 676.5(M+H)。
[1355] 实 施例 42-C.(±)-4-(1-((叔-丁 氧 基 羰 基)(甲 基)氨 基)-1-(5- 氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨
基)-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)
乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
基)-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)
乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1356]
[1357] 在0℃下，向(±)-4-(1-((叔-丁氧基羰基)氨基)-1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-((叔-丁氧基羰基)氨基)-1-(6-氰
基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-甲氧
基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.3g,0.44mmol)在DMF(4.5mL)中的混合物中加入NaH(60％,0.053g,1.33mmol)，然后加入MeI(0.083mL,1.33mmol)并将该反应在室温下搅拌。在30分钟后，将该反应在冰浴中冷却并用5mL饱和氯化铵水溶液淬熄，然后用EtOAc稀释。进行层分离并将有机层用硫酸镁干燥，浓缩并用快速柱色谱进行纯化(0-50％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 690.5(M+H)。
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-((叔-丁氧基羰基)氨基)-1-(6-氰
基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-甲氧
基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.3g,0.44mmol)在DMF(4.5mL)中的混合物中加入NaH(60％,0.053g,1.33mmol)，然后加入MeI(0.083mL,1.33mmol)并将该反应在室温下搅拌。在30分钟后，将该反应在冰浴中冷却并用5mL饱和氯化铵水溶液淬熄，然后用EtOAc稀释。进行层分离并将有机层用硫酸镁干燥，浓缩并用快速柱色谱进行纯化(0-50％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 690.5(M+H)。
[1358] 实施例42-D.a)(±)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1359]
[1360] 将(±)-4-(1-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)-1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)-1-(6-氰
基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-甲
氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(0.21g,0.304mmol)溶解于无水
MeOH(0.61mL)中并冷却至0℃。加入4M HCl的二恶烷溶液(1.52mL,6.09mmol)并将该反应在冰浴中搅拌5小时。向该反应混合物中加入无水MeOH(0.6mL)，然后加入碳酸铯(2.98g,9.13mmol)。将该混合物在60℃下加热1小时。在此之后，将该反应浓缩并用饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯稀释。进行层分离并将有机相用硫酸镁干燥，浓缩并用快速柱色谱进行纯化[0-5％MeOH(包含10％氢氧化铵)的DCM溶液]得到标题化合物。
1
HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.87(br.s.,1H)7.93(m)7.56(m)7.43-7.50(m,1H)7.22(br.s.,1H)6.69(s,1H)6.57(br.s.,1H)3.22(s,3H)2.44(s,3H)2.06(s,3H)1.91(s,3H)。
HRMS计算值:C21H21N5O(M+H)360.1824，实测值:360.1831。
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)-1-(6-氰
基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-甲
氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(0.21g,0.304mmol)溶解于无水
MeOH(0.61mL)中并冷却至0℃。加入4M HCl的二恶烷溶液(1.52mL,6.09mmol)并将该反应在冰浴中搅拌5小时。向该反应混合物中加入无水MeOH(0.6mL)，然后加入碳酸铯(2.98g,9.13mmol)。将该混合物在60℃下加热1小时。在此之后，将该反应浓缩并用饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯稀释。进行层分离并将有机相用硫酸镁干燥，浓缩并用快速柱色谱进行纯化[0-5％MeOH(包含10％氢氧化铵)的DCM溶液]得到标题化合物。
1
HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.87(br.s.,1H)7.93(m)7.56(m)7.43-7.50(m,1H)7.22(br.s.,1H)6.69(s,1H)6.57(br.s.,1H)3.22(s,3H)2.44(s,3H)2.06(s,3H)1.91(s,3H)。
HRMS计算值:C21H21N5O(M+H)360.1824，实测值:360.1831。
[1361] b)(+)和(-)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1362] 通过使用 AD-H柱的手性HPLC来完成2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构体
的拆分，用15％乙醇(0.05％DEA)的庚烷溶液洗脱得到(-)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝6.96min)
和(+)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]
咪唑-5-甲腈(tr＝9.23min)。
的拆分，用15％乙醇(0.05％DEA)的庚烷溶液洗脱得到(-)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝6.96min)
和(+)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]
咪唑-5-甲腈(tr＝9.23min)。
[1363] 实施例43.
[1364] 实施例43-A.(±)-4-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(甲基亚氨基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲
酸叔丁酯和(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]
咪唑-2-基)(甲基亚氨基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
酸叔丁酯和(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]
咪唑-2-基)(甲基亚氨基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1365]
[1366] 将4-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和4-(6-氰基-1-((2-(三甲
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(实施例25-A)(0.22g,0.39mmol)溶解于2M甲胺的THF溶液(3.98mL,7.96mmol)中。在0℃下，加入异丙醇钛(IV)(0.350mL,1.194mmol)。然后，将该反应从冰浴上取下并使其搅拌15分钟。将该反应在冰浴中冷却并用盐水淬熄，然后用EtOAc稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机层用硫酸镁干燥并浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-30％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。
(ESI+)m/z 574.4(M+H)。
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(实施例25-A)(0.22g,0.39mmol)溶解于2M甲胺的THF溶液(3.98mL,7.96mmol)中。在0℃下，加入异丙醇钛(IV)(0.350mL,1.194mmol)。然后，将该反应从冰浴上取下并使其搅拌15分钟。将该反应在冰浴中冷却并用盐水淬熄，然后用EtOAc稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机层用硫酸镁干燥并浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-30％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。
(ESI+)m/z 574.4(M+H)。
[1367] 实施例43-B.(±)-4-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(二甲基氨基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲
酸叔丁酯和4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)(二甲基氨基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
酸叔丁酯和4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)(二甲基氨基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1368]
[1369] 将(±)-4-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(甲基亚氨基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁
酯和(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)(甲基亚氨基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物
(50mg,0.044mmol)溶解于THF(0.44mL)中并冷却至0℃。向该黄色溶液中滴加甲基氯化镁(3M,0.1mL,0.30mmol)并将其搅拌30分钟。将该反应用饱和氯化铵水溶液淬熄。进行层分离，然后，将水层用EtOAc萃取。将有机相合并，用硫酸镁干燥并浓缩得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 590.6(M+H)。
酯和(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)(甲基亚氨基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物
(50mg,0.044mmol)溶解于THF(0.44mL)中并冷却至0℃。向该黄色溶液中滴加甲基氯化镁(3M,0.1mL,0.30mmol)并将其搅拌30分钟。将该反应用饱和氯化铵水溶液淬熄。进行层分离，然后，将水层用EtOAc萃取。将有机相合并，用硫酸镁干燥并浓缩得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 590.6(M+H)。
[1370] 实施例43-C.(±)-2-((二甲基氨基)(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1371]
[1372] 标题化合物是如实施例36-E中所述那样，由(±)-4-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(二甲基氨基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(二甲基氨基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲1
酸叔丁酯的混合物开始来进行合成的。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.60(s,1H)10.8
8(s,1H)7.90(s)7.54-7.60(m)7.46(m)7.22(t,J ＝ 2.78Hz,1H)6.74(s,1H)6.69(dd,J ＝
2.97,1.96Hz,1H)5.38(s,1H)3.79(s,3H)2.41(d,J＝0.63Hz,3H)2.22(s,6H)。MS(ESI-)m/z358.2(M-H)。
酸叔丁酯的混合物开始来进行合成的。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.60(s,1H)10.8
8(s,1H)7.90(s)7.54-7.60(m)7.46(m)7.22(t,J ＝ 2.78Hz,1H)6.74(s,1H)6.69(dd,J ＝
2.97,1.96Hz,1H)5.38(s,1H)3.79(s,3H)2.41(d,J＝0.63Hz,3H)2.22(s,6H)。MS(ESI-)m/z358.2(M-H)。
[1373] 实施例44.
[1374] 实施例44-A.4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙烯基)-5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙烯基)-5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1375]
[1376] 向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[如实施例24-B、
25-A和26-A中所述那样，由5-乙氧基-4-甲酰基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
(实施例19-F)开始来进行合成的](0.37g,0.65mmol)在DCM(6.48mL)中的溶液中加入DMAP(7.92mg,0.065mmol)和TEA(4.52mL,32.4mmol)。在此之后，将该反应冷却至0℃并加入MsCl(2.021mL,25.9mmol)，将该反应在冰浴中搅拌10分钟。然后，将该反应用水和EtOAc稀释。进行层分离并将有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。(ESI+)m/z 573.5(M+H)。
和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[如实施例24-B、
25-A和26-A中所述那样，由5-乙氧基-4-甲酰基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
(实施例19-F)开始来进行合成的](0.37g,0.65mmol)在DCM(6.48mL)中的溶液中加入DMAP(7.92mg,0.065mmol)和TEA(4.52mL,32.4mmol)。在此之后，将该反应冷却至0℃并加入MsCl(2.021mL,25.9mmol)，将该反应在冰浴中搅拌10分钟。然后，将该反应用水和EtOAc稀释。进行层分离并将有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。(ESI+)m/z 573.5(M+H)。
[1377] 实施例44-B.(±)-4-(2-氨基-1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(2-氨基-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1378]
[1379] 向4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙烯基)-5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和4-(1-(6-氰
基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙烯基)-5-乙
氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(0.28g,0.489mmol)中加入7N氨的MeOH溶液(4.89mmol)并将其在密封管中在80℃下加热15小时。将该反应浓缩得到标题化合物的混合物。(ESI+)m/z 590.6(M+H)。
基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙烯基)-5-乙
氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(0.28g,0.489mmol)中加入7N氨的MeOH溶液(4.89mmol)并将其在密封管中在80℃下加热15小时。将该反应浓缩得到标题化合物的混合物。(ESI+)m/z 590.6(M+H)。
[1380] 实施例44-C.(±)-2-(2-氨基-1-(5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1381] 标题化合物是如实施例24-B中所述那样，由(±)-4-(2-氨基-1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-乙氧
基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(2-氨基-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-乙氧基-7-甲基-1H-吲
1
哚-1-甲酸叔丁酯的混合物获得的。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.87(br.s.,1H)7.9
6(s,1H)7.53-7.61(m,1H)7.44-7.52(m,1H)7.12(t,J ＝ 2.65Hz,1H)6.76(s,1H)5.98(br.s.,1H)5.34(br.s.,2H)4.86(dd,J ＝ 8.08,5.56Hz,1H)3.98-4.08(m,1H)3.89(dd,J ＝
9.35,7.07Hz,1H)3.66(dd,J＝12.63,8.08Hz,1H)3.03(dd,J＝12.63,5.56Hz,1H)2.43(s,
3H)1.16(t,J＝6.95Hz,3H)。HRMS计算值:C21H21N5O(M+H)360.1824，实测值:360.1823。
基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(2-氨基-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-乙氧基-7-甲基-1H-吲
1
哚-1-甲酸叔丁酯的混合物获得的。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.87(br.s.,1H)7.9
6(s,1H)7.53-7.61(m,1H)7.44-7.52(m,1H)7.12(t,J ＝ 2.65Hz,1H)6.76(s,1H)5.98(br.s.,1H)5.34(br.s.,2H)4.86(dd,J ＝ 8.08,5.56Hz,1H)3.98-4.08(m,1H)3.89(dd,J ＝
9.35,7.07Hz,1H)3.66(dd,J＝12.63,8.08Hz,1H)3.03(dd,J＝12.63,5.56Hz,1H)2.43(s,
3H)1.16(t,J＝6.95Hz,3H)。HRMS计算值:C21H21N5O(M+H)360.1824，实测值:360.1823。
[1382] 实施例45.(±)-2-(1-(5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1383]
[1384] 标题化合物是如实施例44中所述那样进行合成的，在实施例44-B中用甲胺1
(2M的 THF溶 液) 代 替 氨。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.08(br.s.,1H)8.02(br.s.,1H)7.46-7.65(m)7.24(t,J ＝ 2.78Hz,1H)6.82(s,1H)6.01(br.s.,1H)5.25(dd,J ＝
8.72,5.43Hz,1H)3.94-4.15(m,2H)3.87(dd,J ＝ 9.22,7.20Hz,1H)3.25-3.31(m,1H)2+
.68(s,3H)2.47(s,3H)0.98-1.16(m,3H)。HRMS计 算 值:C22H23N5O(M+H)374.1976，实 测值:374.1978。
(2M的 THF溶 液) 代 替 氨。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.08(br.s.,1H)8.02(br.s.,1H)7.46-7.65(m)7.24(t,J ＝ 2.78Hz,1H)6.82(s,1H)6.01(br.s.,1H)5.25(dd,J ＝
8.72,5.43Hz,1H)3.94-4.15(m,2H)3.87(dd,J ＝ 9.22,7.20Hz,1H)3.25-3.31(m,1H)2+
.68(s,3H)2.47(s,3H)0.98-1.16(m,3H)。HRMS计 算 值:C22H23N5O(M+H)374.1976，实 测值:374.1978。
[1385] 实施例46.
[1386] 实施例46-A.5,7-二甲基-4-硝基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚
[1387]
[1388] 在0℃下，向5,7-二甲基-4-硝基-1H-吲哚(CAS；1190314-35-2,10g,52.6mmol)在DMF(200mL)中的溶液中分批加入NaH(3.2g,60％，位于矿物油中,79mmol)，然后，将该混合物在室温下搅拌0.5小时。将该混合物冷却至0℃。在0℃下，向该红色混悬液中加入TsCl(15.0g,79mmol)，然后，将该混合物在室温下搅拌22小时。这时，将该反应用半饱和的KHSO4水溶液淬熄。将该混合物用H2O稀释，然后，将全部混合物在室温下搅拌1小时。通过过滤收集所得固体。将所得褐色固体相继用H2O、MeOH和庚烷洗涤。将固体干燥得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 345.1(M+H)。
[1389] 实施例46-B.5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-胺
[1390]
[1391] 向5,7-二 甲 基-4-硝 基-1- 甲苯 磺 酰 基-1H-吲 哚(17g,49.4mmol) 在MeOH(50mL)/EtOAc(300mL)中的溶液中加入Zn(16.1g,247mmol)。将该混悬液冷却至0℃。历经30分钟向该混悬液中滴加AcOH(30mL)，然后，将该混合物在0℃下搅拌0.5小时。将烧瓶从冰浴中取出并将混合物在室温下搅拌18.5小时。将该反应混合物倾倒到
/5％NaHCO3水溶液/EtOAc的混合物中，然后，将该碱性混合物剧烈搅拌0.5小时。将该混合物用 过滤。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机相用5％NaHCO3
水溶液、H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩，得到无需进行进一步纯化的标题化合物。MS(ESI+)m/z 315.1(M+H)。
/5％NaHCO3水溶液/EtOAc的混合物中，然后，将该碱性混合物剧烈搅拌0.5小时。将该混合物用 过滤。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机相用5％NaHCO3
水溶液、H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩，得到无需进行进一步纯化的标题化合物。MS(ESI+)m/z 315.1(M+H)。
[1392] 实施例46-C.4-碘-5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚
[1393]
[1394] 在0℃下，向5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-胺(7.70g,24.5mmol)在H2O(80mL)/EtOAc(150mL)中的混悬液中加入浓盐酸(4.3mL,49.0mmol)，然后，将该混合物在0℃下进行搅拌。在保持其温度低于5℃的情况下，历经15分钟向该混悬液中滴加NaNO2(2.0g,29.4mmol)在H2O(20mL)中的溶液。一旦完全加入，将该混合物在0℃下搅拌1小时。历经15分钟向该混合物中滴加KI(12.2g,73.5mmol)在H2O(20mL)中的溶液，然后，将该混合物在0℃下搅拌1小时。将该反应用半饱和Na2S2O3水溶液淬熄，然后，将全部混合物在室温下搅拌一夜。将该混合物用EtOAc稀释，然后进行层分配。将有机层用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩。将所得残余物用FCC进行纯化[庚烷/(30％EtOAc的CH2Cl2溶液)＝91/9至85/15)]。将所得残余物用Et2O进行研磨，然后，通过过滤1
收集固体得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝3.80Hz,1H),7.61(d,J＝8.60Hz,2H),7.40(dd,J＝0.50,8.60Hz,2H),7.04(s,1H),6.72(d,J＝3.79Hz,1H),2.4
1(s,3H),2.37(s,3H),2.34(s,3H)。
收集固体得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝3.80Hz,1H),7.61(d,J＝8.60Hz,2H),7.40(dd,J＝0.50,8.60Hz,2H),7.04(s,1H),6.72(d,J＝3.79Hz,1H),2.4
1(s,3H),2.37(s,3H),2.34(s,3H)。
[1395] 实施例46-D.5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛
[1396]
[1397] 在-78℃下，向4-碘-5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚(950mg,2.1mmol)和DMF(0.33mL,4.2mmol)在环戊基甲基醚(22mL)中的溶液中加入正-丁基锂的己烷溶液(2.2M,1.3mL,2.8mmol)。在搅拌1小时后，再加入一些正-丁基锂的己烷溶液
(2.2M,0.19mL,0.42mmol)。在搅拌15分钟后,将该反应用MeOH(2mL)和1M NaHSO4水溶液(4.5mL)淬熄，用EtOAc和盐水进行稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩得到残余物，将其用FCC进行纯化[(10％DCM/庚烷)/(20％EtOAc/DCM)＝100/0至50/50]得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 328.2(M+H)。
(2.2M,0.19mL,0.42mmol)。在搅拌15分钟后,将该反应用MeOH(2mL)和1M NaHSO4水溶液(4.5mL)淬熄，用EtOAc和盐水进行稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩得到残余物，将其用FCC进行纯化[(10％DCM/庚烷)/(20％EtOAc/DCM)＝100/0至50/50]得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 328.2(M+H)。
[1398] 实施例47.
[1399] 实施例47-A.(2-氯-4-甲基-5-硝基苯基)甲醇
[1400]
[1401] 在0℃下，向2-氯-4-甲基-5-硝基苯甲酸(CAS；101580-96-5,15g,69.6mmol)和三乙胺(11.1mL,80mmol)在THF(200mL)中的溶液中加入1,1,1-三氯-2-甲基丙烷-2-基氯甲酸酯(19.2g,80mmol)，然后，将该混合物在0℃下搅拌1小时。用 将所得白色固体滤出。将固体用THF(20mL)洗涤。在0℃下，向滤液中加入NaBH4(3.2g,83mmol)，然后加入H2O(50mL)。将该混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后，在室温下搅拌1.25小时。将该反应用半饱和KHSO4淬熄。进行层分离并将水层用CH2Cl2进行萃取。将有机层合并，用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后，用二氧化硅垫进行过滤。将SiO2饼用EtOAc进行洗涤。1
将残余物浓缩，然后用庚烷研磨。通过过滤收集所得固体得到标题化合物。H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.11(s,1H),7.47(s,1H),4.68(s,2H),2.53(s,3H)。
将残余物浓缩，然后用庚烷研磨。通过过滤收集所得固体得到标题化合物。H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.11(s,1H),7.47(s,1H),4.68(s,2H),2.53(s,3H)。
[1402] 实施例47-B.(±)-2-((2-氯-4-甲基-5-硝基苄基)氧基)四氢-2H-吡喃
[1403]
[1404] 向(2-氯-4-甲基-5-硝基苯基)甲醇(23g,114mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(20.9mL,228mmol)在CH2Cl2(500mL)中的溶液中加入吡啶对 -甲苯磺酸盐
(5.7g,22.8mmol)，然后，将该混合物在室温下搅拌11小时。将该反应用5％NaHCO3水溶液淬熄。进行层分离并将水层用CH2Cl2进行萃取。将有机层合并并用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用SiO2柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝96/4,等
1
度洗脱)得到标题化合物。H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.10(s,1H),7.49(s,1H),4.81(d,J＝13.64Hz,1H),4.72-4.78(m,1H),4.59(d,J＝13.64Hz,1H),3.77-3.92(m,1H),3.34-3.6
0(m,1H),2.54(s,3H),1.68-1.91(m,2H),1.43-1.68(m,4H)。
(5.7g,22.8mmol)，然后，将该混合物在室温下搅拌11小时。将该反应用5％NaHCO3水溶液淬熄。进行层分离并将水层用CH2Cl2进行萃取。将有机层合并并用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用SiO2柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝96/4,等
1
度洗脱)得到标题化合物。H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.10(s,1H),7.49(s,1H),4.81(d,J＝13.64Hz,1H),4.72-4.78(m,1H),4.59(d,J＝13.64Hz,1H),3.77-3.92(m,1H),3.34-3.6
0(m,1H),2.54(s,3H),1.68-1.91(m,2H),1.43-1.68(m,4H)。
[1405] 实施例47-C.(±)-5-氯-7-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吲哚
[1406]
[1407] 在低于-20℃下，向乙烯基溴化镁的混悬液(1M，位于THF中,200mL,200mmol)中滴加位于THF(40mL)中的(±)-2-((2-氯-4-甲基-5-硝基苄基)氧基)四氢-2H-吡喃(14g,49.0mmol)。在完全加入后，在搅拌的情况下将烧瓶从冰浴中取出。在2小时后，将该反应混合物冷却至-20℃以下。在保持其温度低于0℃的情况下，将该反应用MeOH淬熄。将该混合物用CH2Cl2和H2O稀释。将该混合物用 过滤。将 饼用CH2Cl2进
行洗涤。进行层分离并将有机相用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩得到标题化合物，将其在不进行任何进一步纯化的情况下用于下面的反应。对于分析目的而言，将粗品用SiO2柱色谱进行纯化[庚烷/(30％EtOAc的CH2Cl2溶液)]＝69/31]得到
1
标题化合物。H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.43(br.s.,1H),7.29-7.36(m,1H),6.99(s,1H),6.58-6.70(m,1H),5.05(d,J＝11.12Hz,1H),4.84(d,J＝11.10Hz,1H),4.67-4.77(m,1H),3.89-4.03(m,1H),3.46-3.60(m,1H),2.47(s,3H),1.59-1.75(m,2H),1.43-1.59(m,4H)[1408] 实施例47-D.(±)-5-氯-7-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲
基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚
行洗涤。进行层分离并将有机相用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩得到标题化合物，将其在不进行任何进一步纯化的情况下用于下面的反应。对于分析目的而言，将粗品用SiO2柱色谱进行纯化[庚烷/(30％EtOAc的CH2Cl2溶液)]＝69/31]得到
1
标题化合物。H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.43(br.s.,1H),7.29-7.36(m,1H),6.99(s,1H),6.58-6.70(m,1H),5.05(d,J＝11.12Hz,1H),4.84(d,J＝11.10Hz,1H),4.67-4.77(m,1H),3.89-4.03(m,1H),3.46-3.60(m,1H),2.47(s,3H),1.59-1.75(m,2H),1.43-1.59(m,4H)[1408] 实施例47-D.(±)-5-氯-7-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲
基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚
[1409]
[1410] 在0℃下，向(±)-5-氯-7-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吲哚(8.95g,32mmol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液中加入NaOH(2.56g,64.0mmol)，然后加入三乙基苄基氯化铵(0.729g,3.20mmol)和TsCl(12.20g,64.0mmol)。然
后，将该混合物在室温下搅拌。在17小时后，再加入一些NaOH(1.28g,32.0mmol)和TsCl(6.10g,32.0mmol)。将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将该反应混合物用H2O稀释,并剧烈搅拌1小时。将该混合物用CH2Cl2稀释并将有机层相继用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩得到粗品，将其用FCC进行纯化[庚烷/(30％
1
EtOAc的CH2Cl2溶液)＝82/18，然后79/21]得到标题化合物。 HNMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.84(d,J＝3.79Hz,1H),7.67(d,J＝8.20Hz,1H),7.59(d,J＝8.59Hz,1H),7.48(d,J＝
8.20Hz,1H),7.33(d,J＝8.50Hz,1H),7.13(s,1H),6.97(d,J＝3.79Hz,1H),4.97(d,J ＝
11.37Hz,1H),4.76(d,J＝ 11.37Hz,1H),4.61-4.70(m,1H),3.79-3.91(m,1H),3.40-3.52(m,1H),2.53(s,3H),2.36(s,3H),1.58-1.75(m,2H),1.38-1.58(m,4H)。
后，将该混合物在室温下搅拌。在17小时后，再加入一些NaOH(1.28g,32.0mmol)和TsCl(6.10g,32.0mmol)。将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将该反应混合物用H2O稀释,并剧烈搅拌1小时。将该混合物用CH2Cl2稀释并将有机层相继用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩得到粗品，将其用FCC进行纯化[庚烷/(30％
1
EtOAc的CH2Cl2溶液)＝82/18，然后79/21]得到标题化合物。 HNMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.84(d,J＝3.79Hz,1H),7.67(d,J＝8.20Hz,1H),7.59(d,J＝8.59Hz,1H),7.48(d,J＝
8.20Hz,1H),7.33(d,J＝8.50Hz,1H),7.13(s,1H),6.97(d,J＝3.79Hz,1H),4.97(d,J ＝
11.37Hz,1H),4.76(d,J＝ 11.37Hz,1H),4.61-4.70(m,1H),3.79-3.91(m,1H),3.40-3.52(m,1H),2.53(s,3H),2.36(s,3H),1.58-1.75(m,2H),1.38-1.58(m,4H)。
[1411] 实施例47-E.(5-氯-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲醇
[1412]
[1413] 将(±)-5-氯-7-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚(4.1g,9.5mmol)和TsOH.H2O(359mg,1.9mmol)在EtOH(50mL)中的溶液在室温下搅拌21小时。将该反应混合物浓缩。将混合物用CH2Cl2稀释。将有机相相继用
5％aq.NaHCO3、H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩，得到无需进行进一
1
步纯化的标题化合物。H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.84(d,J＝3.79Hz,1H),7.59(d,J＝
8.34Hz,2H),7.33(d,J＝8.34Hz,2H),7.10(s,1H),7.00(d,J＝3.79Hz,1H),4.84(d,J ＝
5.81Hz,2H),3.14(t,J＝5.81Hz,1H),2.52(s,3H),2.37(s,3H)。
5％aq.NaHCO3、H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩，得到无需进行进一
1
步纯化的标题化合物。H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.84(d,J＝3.79Hz,1H),7.59(d,J＝
8.34Hz,2H),7.33(d,J＝8.34Hz,2H),7.10(s,1H),7.00(d,J＝3.79Hz,1H),4.84(d,J ＝
5.81Hz,2H),3.14(t,J＝5.81Hz,1H),2.52(s,3H),2.37(s,3H)。
[1414] 实施例47-F.5-氯-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛
[1415]
[1416] 在0℃ 下，向(5-氯-7-甲基-1-甲苯 磺酰 基-1H-吲 哚-4-基)甲 醇(3.3g,9.5mmol)和N-乙基-二异丙胺(8.3mL,47.3mmol)在CH2Cl2(20mL)/DMSO(1mL)中的溶液中加入SO3.Py(4.5g,28.4mmol)。将该混合物在0℃下搅拌2.5小时，然后，在室温下搅拌15小时。将该反应用MeOH淬熄。将该混合物搅拌1小时。将该混合物部分浓缩。
将混合物用H2O稀释，然后，通过过滤收集所得固体。将所得残余物用MeOH研磨得到标题
1
化合物。H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ10.56(s,1H),8.00(d,J＝3.80Hz,1H),7.62(d,J＝
3.80Hz,1H),7.60(d,J＝8.60Hz,2H),7.35(d,J＝8.60Hz,2H),7.22(s,1H),2.60(s,3H),2.37(s,3H)。
将混合物用H2O稀释，然后，通过过滤收集所得固体。将所得残余物用MeOH研磨得到标题
1
化合物。H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ10.56(s,1H),8.00(d,J＝3.80Hz,1H),7.62(d,J＝
3.80Hz,1H),7.60(d,J＝8.60Hz,2H),7.35(d,J＝8.60Hz,2H),7.22(s,1H),2.60(s,3H),2.37(s,3H)。
[1417] 实施例48.
[1418] 实施例48-A.(±)-5-乙基-7-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚
[1419]
[1420] 向(±)-5-氯-7-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺酰 基-1H-吲哚(实施 例47-D)(200mg,0.46mmol)、碳酸 铯(601mg,1.8mmol)、乙基三氟硼酸钾(125mg,0.92mmol)在二恶烷(3mL)/H2O(0.3mL)中的混悬液中加入
Pd(OAc)2(21mg,0.092mmol) 和 Ru-Phos(CAS 787618-22-8,86mg,0.18mmol)，然 后 将该混合物在90℃下搅拌15小时。将该反应混合物冷却至室温并用CH2Cl2稀释。将
有机相分离出来并用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩得到残
1
余物，将其用SiO2柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝1/0至3/2)得到标题化合物。 H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.75(d,J＝3.79Hz,1H),7.57(d,J＝8.34Hz,2H),7.31(d,J＝
8.34Hz,2H),6.95(s,1H),6.91(d,J ＝ 3.79Hz,1H),4.90(d,J ＝ 11.24Hz,1H),4.65(d,J＝ 11.24Hz,1H),4.61-4.64(m,1H),3.79-3.92(m,1H),3.41-3.54(m,1H),2.71(q,J ＝
7.58Hz,2H),2.53(s,3H),2.35(s,3H),1.56-1.75(m,2H),1.38-1.56(m,4H),1.16(t,J ＝
7.58Hz,3H)。
Pd(OAc)2(21mg,0.092mmol) 和 Ru-Phos(CAS 787618-22-8,86mg,0.18mmol)，然 后 将该混合物在90℃下搅拌15小时。将该反应混合物冷却至室温并用CH2Cl2稀释。将
有机相分离出来并用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩得到残
1
余物，将其用SiO2柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝1/0至3/2)得到标题化合物。 H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.75(d,J＝3.79Hz,1H),7.57(d,J＝8.34Hz,2H),7.31(d,J＝
8.34Hz,2H),6.95(s,1H),6.91(d,J ＝ 3.79Hz,1H),4.90(d,J ＝ 11.24Hz,1H),4.65(d,J＝ 11.24Hz,1H),4.61-4.64(m,1H),3.79-3.92(m,1H),3.41-3.54(m,1H),2.71(q,J ＝
7.58Hz,2H),2.53(s,3H),2.35(s,3H),1.56-1.75(m,2H),1.38-1.56(m,4H),1.16(t,J ＝
7.58Hz,3H)。
[1421] 实施例48-B.(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲醇
[1422]
[1423] 标题化合物是如实施例47-E中所述那样，通过(±)-5-乙基-7-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚的脱保护
来进行合成的。1H NMR(400MHz,乙 腈-d3)δ7.76(d,J＝3.79Hz,1H),7.58(d,J ＝
8.59Hz,2H),7.31(d,J＝8.59Hz,2H),6.94(d,J＝3.79Hz,1H),6.91-6.93(m,1H),4.76(d,J＝5.31Hz,2H),2.92(t,J＝5.37Hz,1H),2.72(q,J＝7.58Hz,2H),2.52(s,3H),2.35(s,
3H),1.17(t,J＝7.58Hz,3H)。
来进行合成的。1H NMR(400MHz,乙 腈-d3)δ7.76(d,J＝3.79Hz,1H),7.58(d,J ＝
8.59Hz,2H),7.31(d,J＝8.59Hz,2H),6.94(d,J＝3.79Hz,1H),6.91-6.93(m,1H),4.76(d,J＝5.31Hz,2H),2.92(t,J＝5.37Hz,1H),2.72(q,J＝7.58Hz,2H),2.52(s,3H),2.35(s,
3H),1.17(t,J＝7.58Hz,3H)。
[1424] 实施例48-C.5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛
[1425]
[1426] 标题化合物是如实施例47-F中所述那样，通过(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲醇的氧化来进行合成的。MS(ESI+)m/z 342.1(M+H)。
[1427] 实施例48-D.5-环丙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛
[1428]
[1429] 标题化合物是如实施例48-A至48-C中所述那样，由5-氯-7-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚开始来进行合成的，在实施例48-A中用环丙基三氟硼酸钾代替乙基三氟硼酸钾。MS(ESI+)m/z 354.2(M+H)。
[1430] 实施例49.
[1431] 实施例49-A.(±)-5-异丁基-7-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚
[1432]
[1433] 向(±)-5-氯-7-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚(实施例47-D)(2.7g,6.2mmol)在异丁基溴化锌(II)的THF溶液
(0.5M,24.9mL,12.4mmol)中的溶液中加入Pd[(t-Bu)3P]2(0.5g,0.98mmol)，然后，将该混合物在70℃下搅拌14小时。然后，将该混合物在回流下搅拌7小时。然后，将该反应用H2O和EtOAc稀释。然后，将该混合物用 垫进行过滤。对滤液进行分配。将
有机相用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用SiO2柱色谱进行
1
纯化(庚烷/EtOAc＝88/12)得到标题化合物。H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.74(d,J＝
3.79Hz,1H),7.58(d,J＝8.59Hz,2H),7.31(d,J＝8.60Hz,2H),6.86-6.94(m,2H),4.90(d,J＝11.12Hz,1H),4.64(d,J＝11.12Hz,1H),4.60-4.64(m,1H),3.81-3.91(m,1H),3.45-3.54(m,1H),2.57(d,J＝ 7.33Hz,2H),2.52(s,3H),2.35(s,3H),1.79-1.88(m,1H),1.56-1.
75(m,2H),1.39-1.55(m,4H),0.84-0.89(m,6H)。
(0.5M,24.9mL,12.4mmol)中的溶液中加入Pd[(t-Bu)3P]2(0.5g,0.98mmol)，然后，将该混合物在70℃下搅拌14小时。然后，将该混合物在回流下搅拌7小时。然后，将该反应用H2O和EtOAc稀释。然后，将该混合物用 垫进行过滤。对滤液进行分配。将
有机相用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用SiO2柱色谱进行
1
纯化(庚烷/EtOAc＝88/12)得到标题化合物。H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.74(d,J＝
3.79Hz,1H),7.58(d,J＝8.59Hz,2H),7.31(d,J＝8.60Hz,2H),6.86-6.94(m,2H),4.90(d,J＝11.12Hz,1H),4.64(d,J＝11.12Hz,1H),4.60-4.64(m,1H),3.81-3.91(m,1H),3.45-3.54(m,1H),2.57(d,J＝ 7.33Hz,2H),2.52(s,3H),2.35(s,3H),1.79-1.88(m,1H),1.56-1.
75(m,2H),1.39-1.55(m,4H),0.84-0.89(m,6H)。
[1434] 实施例49-B.5-异丁基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛
[1435]
[1436] 标题化合物是如实施例47-E和47-F中所述那样，由(±)-5-异丁基-7-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚来进行合成的。
MS(ESI+)m/z 370.2(M+H)。
MS(ESI+)m/z 370.2(M+H)。
[1437] 实施例50.
[1438] 实施例50-A.5-异丙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛和7-甲基-5-丙基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛
[1439]
[1440] 以5:1的混合物形式分离出来的5-异丙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛和7-甲基-5-丙基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛的混合物是按照实施例
49-A中的操作，通过5-氯-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛(实施例47-F)与异丙基溴化锌(II)的偶联反应来进行合成的。MS(ESI+)m/z356.2(M+H)。
49-A中的操作，通过5-氯-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛(实施例47-F)与异丙基溴化锌(II)的偶联反应来进行合成的。MS(ESI+)m/z356.2(M+H)。
[1441] 实施例51.
[1442] 实施例51-A.(±)-7-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺酰基-5-乙烯基-1H-吲哚
[1443]
[1444] 向(±)-5-氯-7-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚(实施例47-D)(2.1g,4.8mmol)、乙烯基硼酸酐吡啶复合物
(3.5g,14.5mmol)和K2CO3(6.7g,48.4mmol)在甲苯(10mL)/H2O(4mL)中的混悬液中加入Pd(OAc)2(0.22g,0.97mmol)和S-Phos(CAS；657408-07-6)(0.80g,1.9mmol)，然后，将该混合物在90℃下在N2气氛下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2稀释并进行分配。将有机相用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩得到残余物，将其用SiO2柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝95/5至7/3)得到标题化合
1
物。H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.78(d,J＝3.79Hz,1H),7.58(d,J＝8.59Hz,2H),7.26-7.38(m,3H),7.13(dd,J ＝ 11.12,17.43Hz,1H),6.95(d,J ＝ 3.79Hz,1H),5.70(dd,J ＝
1.26,17.43Hz,1H),5.31(dd,J＝1.26,11.12Hz,1H),4.93(d,J＝11.37Hz,1H),4.72(d,J＝11.37Hz,1H),4.56-4.66(m,1H),3.78-3.92(m,1H),3.35-3.57(m,1H),2.57(s,3H),2.35(s,3H),1.56-1.75(m,2H),1.38-1.56(m,4H)。
(3.5g,14.5mmol)和K2CO3(6.7g,48.4mmol)在甲苯(10mL)/H2O(4mL)中的混悬液中加入Pd(OAc)2(0.22g,0.97mmol)和S-Phos(CAS；657408-07-6)(0.80g,1.9mmol)，然后，将该混合物在90℃下在N2气氛下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2稀释并进行分配。将有机相用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩得到残余物，将其用SiO2柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝95/5至7/3)得到标题化合
1
物。H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.78(d,J＝3.79Hz,1H),7.58(d,J＝8.59Hz,2H),7.26-7.38(m,3H),7.13(dd,J ＝ 11.12,17.43Hz,1H),6.95(d,J ＝ 3.79Hz,1H),5.70(dd,J ＝
1.26,17.43Hz,1H),5.31(dd,J＝1.26,11.12Hz,1H),4.93(d,J＝11.37Hz,1H),4.72(d,J＝11.37Hz,1H),4.56-4.66(m,1H),3.78-3.92(m,1H),3.35-3.57(m,1H),2.57(s,3H),2.35(s,3H),1.56-1.75(m,2H),1.38-1.56(m,4H)。
[1445] 实施例51-B.7-甲基-1-甲苯磺酰基-5-乙烯基-1H-吲哚-4-甲醛
[1446]
[1447] 标题化合物是按照实施例47-E和47-F，由(±)-7-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺酰基-5-乙烯基-1H-吲哚来进行合成的。MS(ESI+)m/z 340.1(M+H)。
[1448] 实施例52.
[1449] 实施例52-A.(±)-1-(7-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)乙烷-1,2-二醇
[1450]
[1451] 向(±)-7-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺酰基-5-乙烯基-1H-吲哚(1.8g,4.2mmol)在叔-BuOH(70mL)/H2O(70mL)中的混悬液中
加入AD-mix-alpha(5g,4.2mmol)，然后，将该混合物在室温下搅拌24小时。将该反应用aq.Na2S2O3淬熄并将全部混合物搅拌0.25小时。将该混合物用CH2Cl2稀释并进行分配。
将有机相用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用SiO2柱色谱进行纯化(CH2Cl2/MeOH＝94/6)得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝
3.79Hz,1H),7.62(d,J＝8.34Hz,2H),7.40(d,J＝8.34Hz,2H),7.18(s,1H),6.95-6.98(m,
1H),5.14(dd,J＝ 3.92,6.95Hz,1H),4.69-5.03(m,3H),4.52-4.68(m,2H),3.74-3.92(m,1H),3.44-3.55(m,1H),2.46(s,3H),2.34(s,3H),1.34-1.74(m,6H)。
加入AD-mix-alpha(5g,4.2mmol)，然后，将该混合物在室温下搅拌24小时。将该反应用aq.Na2S2O3淬熄并将全部混合物搅拌0.25小时。将该混合物用CH2Cl2稀释并进行分配。
将有机相用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用SiO2柱色谱进行纯化(CH2Cl2/MeOH＝94/6)得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝
3.79Hz,1H),7.62(d,J＝8.34Hz,2H),7.40(d,J＝8.34Hz,2H),7.18(s,1H),6.95-6.98(m,
1H),5.14(dd,J＝ 3.92,6.95Hz,1H),4.69-5.03(m,3H),4.52-4.68(m,2H),3.74-3.92(m,1H),3.44-3.55(m,1H),2.46(s,3H),2.34(s,3H),1.34-1.74(m,6H)。
[1452] 实施例52-B.(±)-7-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-5-甲醛
[1453]
[1454] 在0℃下，向(±)-1-(7-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)乙烷-1,2-二醇(238mg,0.52mmol)在THF(5mL)/H2O(1mL)中的混悬液中加入NaIO4(443mg,2.1mmol)，然后，将该混合物在0℃下搅拌1.25小时。
将该反应混合物用EtOAc稀释。对这两层进行分配。将有机相用半饱和Na2S2O3、H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩，得到无需进行进一步纯化的标题化合 物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.02(d,J ＝ 4.04Hz,1H),7.68(d,J ＝
8.59Hz,2H),7.55(s,1H),7.43(d,J＝8.59Hz,2H),7.20(d,J＝4.04Hz,1H),5.27(d,J ＝
11.62Hz,1H),5.09(d,J＝ 11.62Hz,1H),4.69-4.76(m,1H),3.68-3.81(m,1H),3.37-3.51(m,1H),2.52(s,3H),2.36(s,3H),1.53-1.70(m,2H),1.32-1.53(m,4H)。
将该反应混合物用EtOAc稀释。对这两层进行分配。将有机相用半饱和Na2S2O3、H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩，得到无需进行进一步纯化的标题化合 物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.02(d,J ＝ 4.04Hz,1H),7.68(d,J ＝
8.59Hz,2H),7.55(s,1H),7.43(d,J＝8.59Hz,2H),7.20(d,J＝4.04Hz,1H),5.27(d,J ＝
11.62Hz,1H),5.09(d,J＝ 11.62Hz,1H),4.69-4.76(m,1H),3.68-3.81(m,1H),3.37-3.51(m,1H),2.52(s,3H),2.36(s,3H),1.53-1.70(m,2H),1.32-1.53(m,4H)。
[1455] 实施例52-C.(±)-(7-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)甲醇
[1456]
[1457] 将(±)-7-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-5-甲醛(221mg,0.52mmol)和NaBH4(98mg,2.6mmol)在EtOH(5mL)中的混合物在0℃下搅拌0.5小时。将该反应混合物用CH2Cl2稀释。将该混合物用H2O、半饱和KHSO4水溶液、H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩得到标题化合物，将其在不
1
进行任何进一步纯化的情况下用于下面的反应。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,J＝
3.79Hz,1H),7.60(d,J＝8.34Hz,2H),7.38(d,J＝8.34Hz,2H),7.14(s,1H),6.98(d,J ＝
3.79Hz,1H),5.01(t,J＝5.56Hz,1H),4.87(d,J＝11.37Hz,1H),4.67(d,J＝11.37Hz,1H),4.55-4.63(m,3H),3.73-3.85(m,1H),3.37-3.51(m,1H),2.34(s,3H),2.08(s,3H),1.51-1.71(m,2H),1.30-1.51(m,4H)。
1
进行任何进一步纯化的情况下用于下面的反应。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,J＝
3.79Hz,1H),7.60(d,J＝8.34Hz,2H),7.38(d,J＝8.34Hz,2H),7.14(s,1H),6.98(d,J ＝
3.79Hz,1H),5.01(t,J＝5.56Hz,1H),4.87(d,J＝11.37Hz,1H),4.67(d,J＝11.37Hz,1H),4.55-4.63(m,3H),3.73-3.85(m,1H),3.37-3.51(m,1H),2.34(s,3H),2.08(s,3H),1.51-1.71(m,2H),1.30-1.51(m,4H)。
[1458] 实施例52-D.(7-甲基-1-甲苯磺酰基-5-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)甲醇
[1459]
[1460] 向(±)-(7-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺酰 基 -1H-吲 哚-5- 基 )甲 醇(200mg,0.466mmol) 和iPr2EtN(0.16mL,0.93mmol) 在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入SEMCl(0.124mL,0.69mmol)，然后，将该混合物在40℃下搅拌1小时。将该反应混合物浓缩(在浓缩期间，THP基团被部分除去)，然后用SiO2柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝1/0至1/3)得到标题化合物。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.81(d,J＝3.79Hz,1H),7.58(d,J＝8.30Hz,2H),7.32(d,J＝ 8.30Hz,2H),7.08(s,1H),6.99(d,J＝3.79Hz,1H),4.79(d,J＝5.81Hz,2H),4.68(s,2H),4.67(s,2H),3.54-3.63(m,2H),3.05(t,J＝5.80Hz,1H),2.54(s,3H),2.35(s,3H),0.82-0.96(m,2H),0.01(s,9H)。
[1461] 实施例52-E.7-甲基-1-甲苯磺酰基-5-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲醛
[1462]
[1463] 标题化合物是如实施例47-F中所述那样，通过(7-甲基-1-甲苯磺酰基-5-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)甲醇的氧化来
1
进行合成的。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.08(d,J＝3.79Hz,1H),7.64(d,J＝8.34Hz,2H),7.58(d,J＝3.79Hz,1H),7.41(d,J＝8.34Hz,2H),7.26(s,1H),4.94(s,2H),4.70(s,2H),3.47-3.55(m,2H),2.56(s,3H),2.35(s,3H),0.76-0.84(m,2H),0.05(s,9H)。
1
进行合成的。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.08(d,J＝3.79Hz,1H),7.64(d,J＝8.34Hz,2H),7.58(d,J＝3.79Hz,1H),7.41(d,J＝8.34Hz,2H),7.26(s,1H),4.94(s,2H),4.70(s,2H),3.47-3.55(m,2H),2.56(s,3H),2.35(s,3H),0.76-0.84(m,2H),0.05(s,9H)。
[1464] 实施例53.
[1465] 实施例53-A.2-((4-(羟基甲基)-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮
[1466]
[1467] 在0 ℃ 下，向(±)-(7- 甲 基 -4-(((四 氢 -2H-吡 喃-2- 基) 氧 基) 甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)甲醇(实施例52-C)(210mg,0.49mmol)、邻苯二甲酰亚胺(144mg,0.98mmol)和PPh3(385mg,1.47mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入
DIAD(0.29mL,1.48mmol)，然后，将该混合物在室温下搅拌3.5小时。然后，将该反应浓缩并用SiO2柱色谱进行部分纯化(庚烷/EtOAc＝1/0至6/4)。将所得残余物和4M HCl的二恶烷溶液(4mL)在MeOH(10mL)中的溶液在室温下搅拌0.5小时。将该反应混合物倾倒到
5％aq.NaHCO3中。将该碱性混合物用CH2Cl2进行萃取。将有机萃取物用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩得到残余物，将其用SiO2柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc
1
＝6/4至3/7)得到标题化合物。HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76-7.95(m,5H),7.59(d,J＝
8.34Hz,2H),7.38(d,J＝8.34Hz,2H),7.06(d,J＝4.04Hz,1H),6.90(s,1H),5.08(t,J ＝
5.31Hz,1H),4.91(s,2H),4.85(d,J＝5.31Hz,2H),2.38(s,3H),2.33(s,3H)。
DIAD(0.29mL,1.48mmol)，然后，将该混合物在室温下搅拌3.5小时。然后，将该反应浓缩并用SiO2柱色谱进行部分纯化(庚烷/EtOAc＝1/0至6/4)。将所得残余物和4M HCl的二恶烷溶液(4mL)在MeOH(10mL)中的溶液在室温下搅拌0.5小时。将该反应混合物倾倒到
5％aq.NaHCO3中。将该碱性混合物用CH2Cl2进行萃取。将有机萃取物用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩得到残余物，将其用SiO2柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc
1
＝6/4至3/7)得到标题化合物。HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76-7.95(m,5H),7.59(d,J＝
8.34Hz,2H),7.38(d,J＝8.34Hz,2H),7.06(d,J＝4.04Hz,1H),6.90(s,1H),5.08(t,J ＝
5.31Hz,1H),4.91(s,2H),4.85(d,J＝5.31Hz,2H),2.38(s,3H),2.33(s,3H)。
[1468] 实施例53-B.5-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛
[1469]
[1470] 将2-((4-(羟基甲基)-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(180mg,0.38mmol)和MnO2(165mg,1.9mmol)在甲苯(20mL)中的混悬液在80℃下搅拌11小时。将该反应混合物冷却至室温。将该反应混合物用 过滤。将
滤饼用CH2Cl2进行洗涤。将所合并的滤液浓缩，得到无需进行进一步纯化的标题
化合物。MS(ESI+)m/z473.1(M+H)。
滤饼用CH2Cl2进行洗涤。将所合并的滤液浓缩，得到无需进行进一步纯化的标题
化合物。MS(ESI+)m/z473.1(M+H)。
[1471] 实施例54.
[1472] 实施例54-A.(±)-5-(甲氧基甲基)-7-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚
[1473]
[1474] 在室温下，向(±)-(7-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)甲醇(实施例52-C)(170mg,0.40mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入NaH(31.7mg,60％，位于矿物油中,0.79mmol)，然后，将该混合物搅拌10分钟。在室温下，向该混合物中加入MeI(25uL,0.40mmol)，然后，将该混合物搅拌2.5小时。将该反应用半饱和的KHSO4水溶液淬熄并用EtOAc稀释。对这两层进行分配。将有机相相继用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩，得到无需进行进一步纯化的标题化合物。1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝3.79Hz,1H),7.62(d,J＝8.34Hz,2H),7.39(d,J＝
8.34Hz,2H),7.08(s,1H),6.99(d,J＝3.79Hz,1H),4.87(d,J＝11.37Hz,1H),4.67(d,J＝
11.37Hz,1H),4.60-4.64(m,1H),4.44-4.54(m,2H),3.73-3.86(m,1H),3.41-3.52(m,1H),3.30(s,3H),2.47(s,3H),2.34(s,3H),1.51-1.78(m,2H),1.34-1.51(m,4H)。
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝3.79Hz,1H),7.62(d,J＝8.34Hz,2H),7.39(d,J＝
8.34Hz,2H),7.08(s,1H),6.99(d,J＝3.79Hz,1H),4.87(d,J＝11.37Hz,1H),4.67(d,J＝
11.37Hz,1H),4.60-4.64(m,1H),4.44-4.54(m,2H),3.73-3.86(m,1H),3.41-3.52(m,1H),3.30(s,3H),2.47(s,3H),2.34(s,3H),1.51-1.78(m,2H),1.34-1.51(m,4H)。
[1475] 实施例54-B.5-(甲氧基甲基)-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛
[1476]
[1477] 标题化合物是按照实施例47-E和47-F，由(±)-5-(甲氧基甲基)-7-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚来进行合成的。
MS(ESI+)m/z 358.1(M+H)。
MS(ESI+)m/z 358.1(M+H)。
[1478] 实施例55.
[1479] 实施例55-A.5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-甲腈
[1480]
[1481] 标题化合物是如实施例47-C中所述那样，由2-溴-4-甲基-5-硝基苄腈(CAS；1202858-65-8)来进行合成的。MS(ES)m/z 233.1,235.1.(M-H)。
[1482] 实施例55-B.5-溴-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲腈
[1483]
[1484] 标题化合物是如实施例47-D中所述那样，由5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-甲腈来进行合成的。MS(ESI-)m/z 387.2,389.2.(M-H)。
[1485] 实施例55-C.5-溴-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛
[1486]
[1487] 在-78℃下，向5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-甲腈(3.2g,8.2mmol)在80mL甲苯(80mL)中的溶液中缓慢加入二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1M,9.7mL,9.7mmol)。将该混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后，在-60℃下搅拌30分钟。将该反应在-60℃下用
1N HCl水溶液(10mL)淬熄，然后将其加温至0℃。这时，加入1N HCl水溶液(40mL)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟并将有机层分离出来。将水层用乙酸乙酯萃取。将所合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用SiO2柱色谱进行纯化[庚
1
烷/(30％EtOAc的CH2Cl2溶液)＝1/0至0/1]得到标题化合物。 H NMR(400MHz,二氯甲 烷-d2)δ10.47(s,1H),7.95(d,J ＝3.8Hz,1H),7.68(d,J ＝ 3.8Hz,1H),7.54(d,J ＝
8.5Hz,2H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.27(s,1H),2.59(s,3H),2.38(s,3H)。
1N HCl水溶液(10mL)淬熄，然后将其加温至0℃。这时，加入1N HCl水溶液(40mL)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟并将有机层分离出来。将水层用乙酸乙酯萃取。将所合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用SiO2柱色谱进行纯化[庚
1
烷/(30％EtOAc的CH2Cl2溶液)＝1/0至0/1]得到标题化合物。 H NMR(400MHz,二氯甲 烷-d2)δ10.47(s,1H),7.95(d,J ＝3.8Hz,1H),7.68(d,J ＝ 3.8Hz,1H),7.54(d,J ＝
8.5Hz,2H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.27(s,1H),2.59(s,3H),2.38(s,3H)。
[1488] 实施例56(中间体2)。
[1489] 实施例56-A.4,5-二氨基-2-氟苄腈
[1490]
[1491] 在室温下，向2,4-二氟-5-硝基苄腈(CAS#:67152-20-9)(5.0g,27.2mmol)在EtOH(100mL)中的溶液中缓慢加入NH4OH(100mL)。将该混合物搅拌30分钟，然后减压浓缩至约100mL。将该黄色产物滤出并用水洗涤，然后干燥。向该残余物(3.96g,22mmol)在EtOAc(150mL)和乙酸(25mL)中的溶液中加入锌(14.3g,219mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用EtOAc稀释并用 垫过滤。将 垫用EtOAc进行洗涤。将滤液浓缩，将残余物溶解于MeOH(50mL)和NH4OH(100mL)中。然后，将该混合物浓缩至大约100mL并使该混合物在室温下静置一夜。将沉淀滤出并用水洗涤，然后，干燥得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 152.1(M+H)。
[1492] 实施例56-B.6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和5-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[1493]
[1494] 将4,5-二氨基-2-氟苄腈(2.4g,15.9mmol)在甲酸(40mL)中的溶液加热至回流达2小时。将该反应浓缩。MS(ESI+)m/z 152.1(M+H)。
[1495] 在0℃下，向上面获得的残余物(15.9mmol)在DMF(40mL)中的溶液中加入NaH(60％,3.2g,79mmol)。将该混合物在0℃下搅拌1小时。然后，加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基氯(3.1mL,17.5mmol)。将该混合物在0℃下再搅拌2小时。向该混合物中加入MeOH(20mL)。将该混合物用Et2O稀释。将有机层分离出来并用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩得到残余物，将其用快速柱色谱进行纯化(0％至100％
1
EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.57(s,1H),8.49(s,1H),8.13-8.17(m,1H),8.11(d,J＝5.56Hz,1H),7.69(d,J＝8.84Hz,1H),7.63(d,J＝ 9.60Hz,1H),5.69(d,J ＝ 10.99Hz,4H),3.50-3.65(m,4H),0.83-0.96(m,4H)-0.06(s,1
8H)。
1
EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.57(s,1H),8.49(s,1H),8.13-8.17(m,1H),8.11(d,J＝5.56Hz,1H),7.69(d,J＝8.84Hz,1H),7.63(d,J＝ 9.60Hz,1H),5.69(d,J ＝ 10.99Hz,4H),3.50-3.65(m,4H),0.83-0.96(m,4H)-0.06(s,1
8H)。
[1496] 实施例57(中间体3)。
[1497] 实施例57-A.N-(3-氰基-2-甲基-6-硝基苯基)乙酰胺
[1498]
[1499] 在-10 ℃ 下，向N-(3-氰 基 -2-甲 基 苯 基 )乙 酰 胺 (CAS#:70946-79-1)(1.8g,10.33mmol)在浓硫酸(20mL)中的溶液中缓慢加入位于5mL浓硫酸中的硝酸钾(2.08g,20.67mmol)。在加入后，将该反应在-10℃下搅拌30分钟，然后在0℃下搅拌3.5小时。将该反应混合物倾倒到冰上，然后，通过过滤收集沉淀。将固体用水洗涤，然后用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝1/0至1/1)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z218.0(M-H)。
[1500] 实施例57-B.3-氨基-2-甲基-4-硝基苄腈
[1501]
[1502] 将N-(3-氰基-2-甲基-6-硝基苯基)乙酰胺(0.37g,1.7mmol)加入到2NH2SO4水溶液(10mL)中。将该反应加热至100℃达6小时。将该反应混合物冷却至室温并倾倒到冰冷的水中。通过过滤收集固体沉淀，然后，用水洗涤数次得到标题化合物。MS(ESI-)m/z176.1(M-H)。
[1503] 实施例57-C.3,4-二氨基-2-甲基苄腈
[1504]
[1505] 向3-氨基-2-甲基-4-硝基苄腈(250mg,1.41mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中加入钯活性炭乙二胺复合物(255mg,3.5％-6.5％Pd,0.071mmol)。将该反应在室温下在氢气气氛下搅拌2小时。通过用 垫过滤除去催化剂。将该 垫用MeOH洗涤。将所收集的滤液浓缩得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 148.0(M+H)。
[1506] 实施例58
[1507] 实施例58-A.4-(2,2-二溴乙烯基)-5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚
[1508]
[1509] 在0℃下，向5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛(实施例46-D)(1.5g,4.58mmol)和CBr4(3.04g,9.16mmol)在CH2Cl2(50mL) 中的溶液中加入PPh3(3.61g,13.74mmol)，然后，将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物直接用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝1/0至1/1)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z
483.9,485.9,481.9,487.1(M+H)。
483.9,485.9,481.9,487.1(M+H)。
[1510] 实施例58-B.2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1511]
[1512] 将4-(2,2- 二 溴 乙 烯 基)-5,7- 二 甲 基 -1-甲 苯 磺 酰 基 -1H-吲 哚(130mg,0.269mmol)、3,4-二氨基苄腈(46.6mg,0.350mmol)和DABCO(75mg,0.673mmol)在NMP(0.5mL)中的溶液在100℃下搅拌19小时。将该反应混合物冷却至室温。将该反应混合物浓缩并用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝1/3至0/1)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 455.2(M+H)。
[1513] 实施例58-C.2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1514]
[1515] 将2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(370mg,0.814mmol)、KOH(457mg,8.14mmol)和异戊胺(1.892mL,16.28mmol)在EtOH(15mL)中的混合物在100℃下在微波辐射下搅拌2小时。将该反应混合物用CH2Cl2稀释。将该混合物用SiO2垫过滤。将SiO2饼用CH2Cl2/MeOH(c.a.6/1)的混合物洗涤。将该有机溶液浓缩并用硅胶快速柱色谱进行纯化[(5％2,2,2-三氟乙醇的CH2Cl2溶液)/MeOH＝1/0
1
至85/15]得到标题化合物。H NMR(400MHz,含有约5μL TFA的DMSO-d6,)δppm 11.01(br.s.,1H),8.05(s,1H),7.67(br.d,J＝8.30Hz,1H),7.62(br.d,J＝8.30Hz,1H),7.26(t,J＝
2.80Hz,1H),6.79(s,1H),6.43(dd,J＝ 1.80,2.80Hz,1H),4.53(s,2H),2.43(s,3H),2.35(+
s,3H)。HRMS计算值:C19H16N4(M+H)301.1448，实测值:301.1459。
1
至85/15]得到标题化合物。H NMR(400MHz,含有约5μL TFA的DMSO-d6,)δppm 11.01(br.s.,1H),8.05(s,1H),7.67(br.d,J＝8.30Hz,1H),7.62(br.d,J＝8.30Hz,1H),7.26(t,J＝
2.80Hz,1H),6.79(s,1H),6.43(dd,J＝ 1.80,2.80Hz,1H),4.53(s,2H),2.43(s,3H),2.35(+
s,3H)。HRMS计算值:C19H16N4(M+H)301.1448，实测值:301.1459。
[1516] 实施例59.
[1517] 实施例59-A.2-((7-甲基-1-甲苯磺酰基-5-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1518]
[1519] 标题化合物按照与实施例58-B类似的方式，由7-甲基-1-甲苯磺酰基-5-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲醛(实施例52-A)合成。MS(ESI+)m/z 601.3(M+H)。
[1520] 实施例59-B.2-((5-(羟基甲基)-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1521]
[1522] 在0℃下，向2-((7-甲基-1-甲苯磺酰基-5-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(133mg,0.221mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入BF3-OEt2(0.084mL,0.664mmol)。将全部混合物在0℃下搅拌1.5小时，然后，在室温下搅拌2.5小时。将该反应用5％aq.NaHCO3淬熄并搅拌0.5小时。进行层分离并将水层用CH2Cl2萃取。将有机层合并并用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到无需进行进一步纯化的标题化合物。MS(ESI+)m/z 471.1(M+H)。
[1523] 实施例59-C.2-((5-(羟基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1524]
[1525] 标题化合物按照与实施例58-C类似的方式，通过2-((5-(羟基甲基)-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的脱保1
护来进行合成。H NMR(400MHz, 含 有 约5μL TFA 的 DMSO-d6)δppm11.10(br.
s.,1H),8.08(s,1H),7.69(d,J＝8.60Hz,1H),7.62(dd,J＝1.50,8.60Hz,1H),7.30(dd,J＝2.80,3.00Hz,1H),6.97(s,1H),6.53(dd,J＝1.77,3.03Hz,1H),4.67(s,2H),4.63(s,2H+
),2.45(s,3H)。HRMS计算值:C19H16N4O(M+H)317.1397，实测值:317.1407。
护来进行合成。H NMR(400MHz, 含 有 约5μL TFA 的 DMSO-d6)δppm11.10(br.
s.,1H),8.08(s,1H),7.69(d,J＝8.60Hz,1H),7.62(dd,J＝1.50,8.60Hz,1H),7.30(dd,J＝2.80,3.00Hz,1H),6.97(s,1H),6.53(dd,J＝1.77,3.03Hz,1H),4.67(s,2H),4.63(s,2H+
),2.45(s,3H)。HRMS计算值:C19H16N4O(M+H)317.1397，实测值:317.1407。
[1526] 实施例60.
[1527] 实施例60-A.2-((5-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1528]
[1529] 标题化合物按照与实施例58-B类似的方式，由5-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛(实施例53-B)进行合成。
MS(ESI+)m/z 600.1(M+H)。
MS(ESI+)m/z 600.1(M+H)。
[1530] 实施例60-B.2-((5-(氨基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1531]
[1532] 将2-((5-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(60mg,0.100mmol)和水合肼
(5.01mg,0.100mmol)在EtOH(2mL)中的混合物在100℃下在微波辐射下搅拌0.5小时。向该混合物中加入KOH(56.1mg,1.001mmol)，然后，将该混合物在100℃下在微波辐射下搅拌
1.75小时。将该反应混合物用CH2Cl2/2,2,2-三氟乙醇(c.a.9/1)稀释。进行层分离并将有机层相继用H2O和盐水进行洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在浓缩后，将残余物用硅胶快速柱
1
色谱进行纯化(CH2Cl2/2M NH3的MeOH溶液＝94/6)得到标题化合物。H NMR(400MHz,含有约5μL TFA的DMSO-d6)δppm 11.28(br.s.,1H),8.53(br.s.,3H),8.09(s,1H),7.68(d,J＝ 8.34Hz,1H),7.55(dd,J ＝ 1.00,8.30Hz,1H),7.38(t,J ＝ 2.80Hz,1H),7.06(s,1H),6.76-6.84(m,1H),4.61(s,2H),4.27-4.42(m,2H),2.45(s,3H)。HRMS计算值:C19H17N5(M+
+H)316.1557，实测值:316.1559。
(5.01mg,0.100mmol)在EtOH(2mL)中的混合物在100℃下在微波辐射下搅拌0.5小时。向该混合物中加入KOH(56.1mg,1.001mmol)，然后，将该混合物在100℃下在微波辐射下搅拌
1.75小时。将该反应混合物用CH2Cl2/2,2,2-三氟乙醇(c.a.9/1)稀释。进行层分离并将有机层相继用H2O和盐水进行洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在浓缩后，将残余物用硅胶快速柱
1
色谱进行纯化(CH2Cl2/2M NH3的MeOH溶液＝94/6)得到标题化合物。H NMR(400MHz,含有约5μL TFA的DMSO-d6)δppm 11.28(br.s.,1H),8.53(br.s.,3H),8.09(s,1H),7.68(d,J＝ 8.34Hz,1H),7.55(dd,J ＝ 1.00,8.30Hz,1H),7.38(t,J ＝ 2.80Hz,1H),7.06(s,1H),6.76-6.84(m,1H),4.61(s,2H),4.27-4.42(m,2H),2.45(s,3H)。HRMS计算值:C19H17N5(M+
+H)316.1557，实测值:316.1559。
[1533] 实施例61.N-((4-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)乙酰胺
[1534]
[1535] 向2-((5-(氨基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(20mg,0.063mmol)在CH2Cl2(1mL)/5％aq.NaHCO3(2mL)中的混合物中加
入乙酰氯(45μL,0.634mmol)，然后，将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应用甲胺的EtOH溶液(33％,2mL)淬熄，然后，将其搅拌0.5小时。进行层分离并将水层用CH2Cl2进行萃取。将所合并的有机物用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在浓缩后，将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(CH2Cl2/2M NH3的MeOH溶液＝94/6)
1
得到标题化合物。H NMR(400MHz, 含有约5μL TFA的DMSO-d6)δppm 11.16(br.
s.,1H),8.47(t,J ＝ 5.31Hz,1H),8.10(s,1H),7.69(d,J ＝ 8.30Hz,1H),7.65(dd,J ＝
1.00,8.30Hz,1H),7.30(dd,J＝2.80,3.00Hz,1H),6.91(s,1H),6.49(dd,J＝1.80,3.00Hz,1H),4.64(s,2H),4.42(d,J＝5.31Hz,2H),2.45(s,3H),1.79(s,3H)。HRMS计算值:C21H19N+
5O(M+H)358.1662，实测值:358.1660。
入乙酰氯(45μL,0.634mmol)，然后，将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应用甲胺的EtOH溶液(33％,2mL)淬熄，然后，将其搅拌0.5小时。进行层分离并将水层用CH2Cl2进行萃取。将所合并的有机物用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在浓缩后，将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(CH2Cl2/2M NH3的MeOH溶液＝94/6)
1
得到标题化合物。H NMR(400MHz, 含有约5μL TFA的DMSO-d6)δppm 11.16(br.
s.,1H),8.47(t,J ＝ 5.31Hz,1H),8.10(s,1H),7.69(d,J ＝ 8.30Hz,1H),7.65(dd,J ＝
1.00,8.30Hz,1H),7.30(dd,J＝2.80,3.00Hz,1H),6.91(s,1H),6.49(dd,J＝1.80,3.00Hz,1H),4.64(s,2H),4.42(d,J＝5.31Hz,2H),2.45(s,3H),1.79(s,3H)。HRMS计算值:C21H19N+
5O(M+H)358.1662，实测值:358.1660。
[1536] 实施例62.
[1537] 实施例62-A.5-溴-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑
[1538]
[1539] 标题化合物按照与实施例58-B类似的方式，用5-溴-3-氟苯-1,2-二胺(CAS:517920-69-3)进行合成。MS(ESI+)m/z 372.0,374.0(M+H)。
[1540] 实施例62-B.2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1541]
[1542] 将氰化锌(44mg,0.375mmol)称重到一个50mL烧瓶中，向其中加入进行了脱气的5-溴-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑
(45mg,0.121mmol)在DMF(4mL)中的溶液，然后加入Pd(Ph3P)4(14mg,0.012mmol)。将该反应混合物在120℃下加热2小时。再加入一部分锌粉、dppf和Pd2(dba)3，然后将其加热至130℃直至用LC-MS检查没有起始材料剩余。将该反应用EtOAc和NaHCO3的饱和溶液稀释，然后用 垫进行过滤。将滤液用EtOAc萃取。将所合并的有机层用Na2SO4
干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物用反相HPLC(HC-B)进行纯化得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.98(br.s.,1H)7.78(s,1H)7.52-7.67(m,1H)7.48(d,J ＝
10.61Hz,1H)7.24(t,J＝2.78Hz,1H)6.76(s,1H)6.46(dd,J＝3.03,2.02Hz,1H)4.44(s,2H)2.41(s,3H)2.36(s,3H)。HRMS计算值：C19H15FN4(M+H)+319.1354，实测值:319.1361。
(45mg,0.121mmol)在DMF(4mL)中的溶液，然后加入Pd(Ph3P)4(14mg,0.012mmol)。将该反应混合物在120℃下加热2小时。再加入一部分锌粉、dppf和Pd2(dba)3，然后将其加热至130℃直至用LC-MS检查没有起始材料剩余。将该反应用EtOAc和NaHCO3的饱和溶液稀释，然后用 垫进行过滤。将滤液用EtOAc萃取。将所合并的有机层用Na2SO4
干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物用反相HPLC(HC-B)进行纯化得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.98(br.s.,1H)7.78(s,1H)7.52-7.67(m,1H)7.48(d,J ＝
10.61Hz,1H)7.24(t,J＝2.78Hz,1H)6.76(s,1H)6.46(dd,J＝3.03,2.02Hz,1H)4.44(s,2H)2.41(s,3H)2.36(s,3H)。HRMS计算值：C19H15FN4(M+H)+319.1354，实测值:319.1361。
[1543] 实施例63.下面的化合物是用与实施例58中所述类似的方法，用适宜的醛和双苯胺来进行制备的。
[1544]
[1545]
[1546]
[1547]
[1548] 实施例64.
[1549] 实施例64-A.(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和
(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基
甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基
甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[1550]
[1551] 在-78℃下，向1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
(110mg,0.402mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入2M的LDA在庚烷/THF/乙基苯中的溶液(0.221mL,0.443mmol)。在搅拌45分钟后，在相同的温度下向该反应混合物中加入5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛(实施例46-D)(132mg,0.402mmol)在THF(2mL)中的溶液。在搅拌1小时后，将该反应混合物用MeOH(0.1mL)、aq.NH4Cl(0.5mL)、盐水(3mL)和EtOAc(5mL)进行稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(CH2Cl2/MeOH＝100:0至50:50)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 601.1(M+H)。
(110mg,0.402mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入2M的LDA在庚烷/THF/乙基苯中的溶液(0.221mL,0.443mmol)。在搅拌45分钟后，在相同的温度下向该反应混合物中加入5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛(实施例46-D)(132mg,0.402mmol)在THF(2mL)中的溶液。在搅拌1小时后，将该反应混合物用MeOH(0.1mL)、aq.NH4Cl(0.5mL)、盐水(3mL)和EtOAc(5mL)进行稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(CH2Cl2/MeOH＝100:0至50:50)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 601.1(M+H)。
[1552] 实施例64-B.(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1553]
[1554] 在0℃下，向(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和
(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(90mg,0.150mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液中加入BF3.OEt2(0.095mL,0.749mmol)。在搅拌5分钟后,将该混合物升温至室温。在搅拌1小时后，将该反应混合物用2M aq.Na2CO3和EtOAc稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，从而得到无需进行进一步纯化的标题化合物。MS(ESI+)m/z 471(M+H)。
(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(90mg,0.150mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液中加入BF3.OEt2(0.095mL,0.749mmol)。在搅拌5分钟后,将该混合物升温至室温。在搅拌1小时后，将该反应混合物用2M aq.Na2CO3和EtOAc稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，从而得到无需进行进一步纯化的标题化合物。MS(ESI+)m/z 471(M+H)。
[1555] 实施例64-C.a)(±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1556]
[1557] 将(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈、KOH(84mg,1.50mmol)和异戊胺(0.35mL,3mmol)在EtOH(1.5mL)中的混合物在100℃下在微波辐射下加热1小时。将该反应混合物浓缩。将残余物用CH2Cl2和盐水稀释。进行层分离并将水层用CH2Cl2进行萃取。将所合并的有机萃取物用NaSO3干燥，过滤并蒸发。将所得残余物用NH-改性的硅胶快速柱色谱进行纯化(CH2Cl2:MeOH＝100:0至1
10:1)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.90(br.s,1H)10.84(s,1H)7.87-
7.91(m,1H)7.56-7.61(m,1H)7.45-7.50(m,1H)7.14(t,J＝ 2.65Hz,1H)6.71(s,1H)6.44-6+
.45(m,1H)6.35-6.36(m,1H)2.43(s,3H)2.39(s,3H)。HRMS计算值:C22H20N5O(M+H)317.1397，实测值:317.1404。
10:1)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.90(br.s,1H)10.84(s,1H)7.87-
7.91(m,1H)7.56-7.61(m,1H)7.45-7.50(m,1H)7.14(t,J＝ 2.65Hz,1H)6.71(s,1H)6.44-6+
.45(m,1H)6.35-6.36(m,1H)2.43(s,3H)2.39(s,3H)。HRMS计算值:C22H20N5O(M+H)317.1397，实测值:317.1404。
[1558] b)(+)和(-)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1559] 通过使用 OD-H柱的手性HPLC来完成2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，用20％MeOH和20％EtOH的庚烷溶液进行洗脱得到(+)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝4.8min)和(-)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)
(羟基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝9.3min)。
(羟基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝9.3min)。
[1560] 实施例65.
[1561] 实施例65-A.7-(±)-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺酰基-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-吲哚
[1562]
[1563] 向(±)-(7-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)甲醇(实施例52-C)(1g,2.30mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入咪唑(239mg,3.51mmol)，然后加入TIPSCl(0.496mL,2.339mmol)。将全部混合物在室温下搅拌24小时。然后，将该反应用MeOH淬熄。然后，将该混合物在室温下搅拌0.25小时。然后，将该混合物用EtOAc稀释。将有机相相继用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用SiO2色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝1/0至7/3)得到标题化合物。
1
H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.76(d,J＝3.92Hz,1H),7.56(d,J＝8.34Hz,2H),7.29(d,J＝ 8.34Hz,2H),7.24(s,1H),6.93(d,J ＝ 3.92Hz,1H),4.94(s,2H),4.89(d,J ＝
11.62Hz,1H),4.69(d,J＝ 11.62Hz,1H),4.57(s,1H),3.72-3.88(m,1H),3.38-3.54(m,1H),2.56(s,3H),2.34(s,3H),1.35-1.74(m,6H),1.11-1.22(m,3H),1.00-1.10(m,18H)。
1
H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.76(d,J＝3.92Hz,1H),7.56(d,J＝8.34Hz,2H),7.29(d,J＝ 8.34Hz,2H),7.24(s,1H),6.93(d,J ＝ 3.92Hz,1H),4.94(s,2H),4.89(d,J ＝
11.62Hz,1H),4.69(d,J＝ 11.62Hz,1H),4.57(s,1H),3.72-3.88(m,1H),3.38-3.54(m,1H),2.56(s,3H),2.34(s,3H),1.35-1.74(m,6H),1.11-1.22(m,3H),1.00-1.10(m,18H)。
[1564] 实施例65-B.7-甲基-1-甲苯磺酰基-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲醛
[1565]
[1566] 标题化合物是按照实施例47-E和47-F中所示的操作，由7-(±)-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺酰基-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-吲哚来进行制备的。MS(ESI+)m/z 500.3(M+H)。
[1567] 实施例65-C.(±)-2-(羟基(7-甲基-1-甲苯磺酰基-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(羟基(7-甲基-1-甲苯磺酰基-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯
并[d]咪唑-6-甲腈
并[d]咪唑-6-甲腈
[1568]
[1569] 标题化合物的混合物按照与实施例64-A类似的方式，由7-甲基-1-甲苯磺酰基-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲醛进行合成。MS(ESI+)m/z773.4(M+H)。
[1570] 实施例65-D.a)(±)-2-(羟基(5-(羟基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1571]
[1572] 在0℃下，向(±)-2-(羟基(7-甲基-1-甲苯磺酰基-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(羟基(7-甲基-1-甲苯磺酰基-5-(((三异
丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(263mg,0.340mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入BF3-OEt2(0.215mL,1.70mmol)，然后，将该混合物在室温下搅拌2.5小时。将该反应用7N NH3的MeOH溶液淬熄。将该混合物用SiO2过滤。将SiO2饼用CH2Cl2进行洗涤/MeOH(c.a.6/1)。将所合并的有机物浓缩。将所得残余物与异戊胺(148mg,1.70mmol)和KOH(95mg,1.70mmol)在EtOH(10mL)中混合并将其在100℃下在微波辐射下搅拌1小时。将反应混合物用CH2Cl2稀释。将该混合物用SiO2过滤。将SiO2饼用CH2Cl2/MeOH(c.a.6/1)的
1
混合物洗涤。将滤液浓缩并用RP-HPLC(HC-A)进行纯化得到标题化合物。H NMR(400MHz,含 有 约5μL TFA的 乙 腈-d3)δppm 9.46(br.s.,1H),8.08-8.19(m,1H),7.86(d,J ＝
8.60Hz,1H),7.80(dd,J ＝ 1.30,8.60Hz,1H),7.27(dd,J ＝ 2.80,3.00Hz,1H),7.02(s,1H),6.89(s,1H),6.71(dd,J ＝ 2.02,3.00Hz,1H),5.05(d,J ＝ 11.87Hz,1H),4.76(d,J ＝+
11.87Hz,1H),2.48(s,3H)。HRMS计算值:C19H16N4O2(M+H)333.1352，实测值:333.1352。
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(羟基(7-甲基-1-甲苯磺酰基-5-(((三异
丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(263mg,0.340mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入BF3-OEt2(0.215mL,1.70mmol)，然后，将该混合物在室温下搅拌2.5小时。将该反应用7N NH3的MeOH溶液淬熄。将该混合物用SiO2过滤。将SiO2饼用CH2Cl2进行洗涤/MeOH(c.a.6/1)。将所合并的有机物浓缩。将所得残余物与异戊胺(148mg,1.70mmol)和KOH(95mg,1.70mmol)在EtOH(10mL)中混合并将其在100℃下在微波辐射下搅拌1小时。将反应混合物用CH2Cl2稀释。将该混合物用SiO2过滤。将SiO2饼用CH2Cl2/MeOH(c.a.6/1)的
1
混合物洗涤。将滤液浓缩并用RP-HPLC(HC-A)进行纯化得到标题化合物。H NMR(400MHz,含 有 约5μL TFA的 乙 腈-d3)δppm 9.46(br.s.,1H),8.08-8.19(m,1H),7.86(d,J ＝
8.60Hz,1H),7.80(dd,J ＝ 1.30,8.60Hz,1H),7.27(dd,J ＝ 2.80,3.00Hz,1H),7.02(s,1H),6.89(s,1H),6.71(dd,J ＝ 2.02,3.00Hz,1H),5.05(d,J ＝ 11.87Hz,1H),4.76(d,J ＝+
11.87Hz,1H),2.48(s,3H)。HRMS计算值:C19H16N4O2(M+H)333.1352，实测值:333.1352。
[1573] b)(+)和(-)-2-(羟基(5-(羟基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1574] 通过使用 OD-H柱的手性SFC来完成2-(羟基(5-(羟基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，用
35％MeOH的CO2溶液进行洗脱得到(+)-2-(羟基(5-(羟基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝2.7min)和(-)-2-(羟基(5-(羟基甲基)-7-甲
基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝4.6min)。
35％MeOH的CO2溶液进行洗脱得到(+)-2-(羟基(5-(羟基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝2.7min)和(-)-2-(羟基(5-(羟基甲基)-7-甲
基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝4.6min)。
[1575] 实施例66.
[1576] 实施例66-A.7-甲基-5-(苯氧基甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛
[1577]
[1578] 标题化合物是用实施例53中所述的方法，用苯酚代替邻苯二甲酰亚胺，由(±)-(7-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)甲醇(实施例52-C)来进行制备的。MS(ESI+)m/z 420.1(M+H)。
[1579] 实施例66-B.(±)-2-(羟基(7-甲基-5-(苯氧基甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(羟基(7-甲基-5-(苯氧基甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲
基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[1580]
[1581] 标题化合物的混合物按照与实施例64-A类似的方式，由7-甲基-5-(苯氧基甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛进行合成。MS(ESI+)m/z 693.3(M+H)。
[1582] 实施例66-C.(±)-2-(羟基(7-甲基-5-(苯氧基甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1583]
[1584] 在0℃下，向(±)-2-(羟基(7-甲基-5-(苯氧基甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(羟基(7-甲基-5-(苯氧基甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)
甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
(160mg,0.231mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入BF3-OEt2(0.059mL,0.462mmol)，然后，将该混合物在室温下搅拌2.5小时。将该反应用7N NH3的MeOH溶液淬熄。将该混合物用SiO2过滤。将SiO2饼用CH2Cl2进行洗涤/MeOH(c.a.6/1)。将所合并的有机物浓缩，从而得到无需进行进一步纯化的标题化合物。MS(ESI+)m/z 563.3(M+H)。
甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
(160mg,0.231mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入BF3-OEt2(0.059mL,0.462mmol)，然后，将该混合物在室温下搅拌2.5小时。将该反应用7N NH3的MeOH溶液淬熄。将该混合物用SiO2过滤。将SiO2饼用CH2Cl2进行洗涤/MeOH(c.a.6/1)。将所合并的有机物浓缩，从而得到无需进行进一步纯化的标题化合物。MS(ESI+)m/z 563.3(M+H)。
[1585] 实施例66-D.a)(±)-2-((5-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1586]
[1587] 向2-(羟基(7-甲基-5-(苯氧基甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(130mg,0.23mmol)在EtOH(3mL)中的溶液中加入异戊
胺(101mg,1.15mmol)和KOH(64.8mg,1.15mmol)并将该反应在100℃下在微波辐射下搅拌1.5小时。将该反应混合物用CH2Cl2稀释并用SiO2过滤。将SiO2饼用CH2Cl2/MeOH(c.
1
a.6/1)的混合物洗涤。将该有机溶液浓缩并用RP-HPLC(HC-A)纯化得到标题化合物。H NMR(400MHz,乙腈-d3，含约5μL TFA)δppm 9.45(br.s.,1H),8.08(s,1H),7.79(d,J＝
8.60Hz,1H),7.75(dd,J ＝ 1.30,8.60Hz,1H),7.25(dd,J ＝ 2.80,3.00Hz,1H),7.02(s,1H),6.76(s,1H),6.62(dd,J ＝ 2.02,3.03Hz,1H),4.80(d,J ＝ 10.86Hz,1H),4.63(d,J ＝
10.86Hz,1H),3.56-3.73(m,2H),2.48(s,3H),1.13(t,J＝6.95Hz,3H)。HRMS计算值:C21H2+
0N4O2(M+H)361.1665，实测值:361.1658。
胺(101mg,1.15mmol)和KOH(64.8mg,1.15mmol)并将该反应在100℃下在微波辐射下搅拌1.5小时。将该反应混合物用CH2Cl2稀释并用SiO2过滤。将SiO2饼用CH2Cl2/MeOH(c.
1
a.6/1)的混合物洗涤。将该有机溶液浓缩并用RP-HPLC(HC-A)纯化得到标题化合物。H NMR(400MHz,乙腈-d3，含约5μL TFA)δppm 9.45(br.s.,1H),8.08(s,1H),7.79(d,J＝
8.60Hz,1H),7.75(dd,J ＝ 1.30,8.60Hz,1H),7.25(dd,J ＝ 2.80,3.00Hz,1H),7.02(s,1H),6.76(s,1H),6.62(dd,J ＝ 2.02,3.03Hz,1H),4.80(d,J ＝ 10.86Hz,1H),4.63(d,J ＝
10.86Hz,1H),3.56-3.73(m,2H),2.48(s,3H),1.13(t,J＝6.95Hz,3H)。HRMS计算值:C21H2+
0N4O2(M+H)361.1665，实测值:361.1658。
[1588] b)(+)和(-)-2-((5-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1589] 通过使用 AS柱的正相HPLC来完成2-((5-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，用10％(0.2％二乙胺的EtOH溶液)在庚烷中的溶液进行洗脱得到(-)-2-((5-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝
18.0min)和(+)-2-((5-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯
并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝21.1min)。
18.0min)和(+)-2-((5-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯
并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝21.1min)。
[1590] 实施例67.采用与实施例64类似的方法来制备下面的化合物。
[1591]
[1592]
[1593]
[1594]
[1595]
[1596] 实施例68.
[1597] 实施例68-A.(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和
(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[1598]
[1599] 在0℃下，向(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和
(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基
甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(实施例64-A)(22mg,0.037mmol)和NaH(油分散体，60％)(2.93mg,0.073mmol)在THF(0.4mL)中的混悬液中 加入
MeI(2.7μl,0.044mmol)。将其在相同温度下搅拌1.5小时后，使该反应混合物达到室温，然后搅拌一夜。将该混合物用aq.NH4Cl和EtOAc稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到无需进一步纯化的标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 615.2(M+H)。
(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基
甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(实施例64-A)(22mg,0.037mmol)和NaH(油分散体，60％)(2.93mg,0.073mmol)在THF(0.4mL)中的混悬液中 加入
MeI(2.7μl,0.044mmol)。将其在相同温度下搅拌1.5小时后，使该反应混合物达到室温，然后搅拌一夜。将该混合物用aq.NH4Cl和EtOAc稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到无需进一步纯化的标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 615.2(M+H)。
[1600] 实施例68-B.(±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1601]
[1602] 标题化合物是如实施例64-B和64-C中所述那样，由(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
的混合物来进行合成的。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.96(s,1H)7.96(s,1H)7.63(d,J＝8.34Hz,1H)7.53(d,J＝8.34Hz,1H)7.20(t,J＝2.65Hz,1H)6.75(s,1H)6.49(br.s,1H)
6.21(s,1H)3.35(s,3H)2.43(s,3H)2.42(s,3H)。HRMS计算值:C20H18N4O(M+H)+331.1553，实测值:331.1559。
的混合物来进行合成的。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.96(s,1H)7.96(s,1H)7.63(d,J＝8.34Hz,1H)7.53(d,J＝8.34Hz,1H)7.20(t,J＝2.65Hz,1H)6.75(s,1H)6.49(br.s,1H)
6.21(s,1H)3.35(s,3H)2.43(s,3H)2.42(s,3H)。HRMS计算值:C20H18N4O(M+H)+331.1553，实测值:331.1559。
[1603] 实施例69.(±)-2-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲氧基)乙酸
[1604]
[1605] 标题化合物是如实施例68中所述那样，用2-溴乙酸甲酯作为亲电试剂代替碘甲烷，由(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙
1
氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(实施例64-A)的混合物来进行合成的。H
NMR(TFA 盐 ,400MHz,DMSO-d6)δppm11.00(br.s，1H)7.97(s,1H)7.64(d,J ＝ 8.33Hz,1H)
7.51-7.54(m,1H)7.21(t,J＝2.78Hz,1H)6.76(s,1H)6.48-6.51(m,2H)4.14(AB的A,J ＝
16.55Hz,1H)3.99(AB的B,J＝16.55Hz,1H)2.42(s,3H)2.40(s,3H)。HRMS计算值:C21H18N4+
O3(M+H)375.1452，实测值:375.1465。
1
氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(实施例64-A)的混合物来进行合成的。H
NMR(TFA 盐 ,400MHz,DMSO-d6)δppm11.00(br.s，1H)7.97(s,1H)7.64(d,J ＝ 8.33Hz,1H)
7.51-7.54(m,1H)7.21(t,J＝2.78Hz,1H)6.76(s,1H)6.48-6.51(m,2H)4.14(AB的A,J ＝
16.55Hz,1H)3.99(AB的B,J＝16.55Hz,1H)2.42(s,3H)2.40(s,3H)。HRMS计算值:C21H18N4+
O3(M+H)375.1452，实测值:375.1465。
[1606] 实施例70.
[1607] 实施例70-A.(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和
(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[1608]
[1609] 标题化合物的混合物按照与实施例64-A类似的方式，由5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛进行合成。MS(ESI+)m/z 615.4(M+H)。
[1610] 实施例70-B.(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和
(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[1611]
[1612] 向(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和
(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲 腈(1g,1.30mmol)和
MeI(0.122mL,1.952mmol)的混合物在DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(60％，位于矿物油中,78mg,1.952mmol)，然后，将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物倾倒到EtOAc/半饱和KHSO4的混合物中。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机相相继用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc 9/1至6/4)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 629.4(M+H)。
(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲 腈(1g,1.30mmol)和
MeI(0.122mL,1.952mmol)的混合物在DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(60％，位于矿物油中,78mg,1.952mmol)，然后，将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物倾倒到EtOAc/半饱和KHSO4的混合物中。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机相相继用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc 9/1至6/4)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 629.4(M+H)。
[1613] 实施例70-C.(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1614]
[1615] 将(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈、(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷
基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(混合物,650mg,1.03mmol)和LiBF4在
CH3CN(1M,10mL,10mmol)/H2O(1mL)中的混合物在75℃下搅拌14小时。将该混合物冷却至室温并倾倒到5％NaHCO3中。进行层分离并将水层用CH2Cl2进行萃取。将所合并的有机相相继用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝55/45)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 499.2(M+H)。
基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(混合物,650mg,1.03mmol)和LiBF4在
CH3CN(1M,10mL,10mmol)/H2O(1mL)中的混合物在75℃下搅拌14小时。将该混合物冷却至室温并倾倒到5％NaHCO3中。进行层分离并将水层用CH2Cl2进行萃取。将所合并的有机相相继用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝55/45)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 499.2(M+H)。
[1616] 实施例70-D.a)(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1617]
[1618] 标题化合物是如实施例64-C中所述那样，由(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈来进行合成的。1H NMR(400MHz,含有约5μL TFA的乙腈-d3)δppm 9.33(br.s.,1H),7.99(s,1H),7.72(d,J＝8.50Hz,1H),7.68(dd,J＝1.30,8.50Hz,1H),7.17(dd,J＝2.80,3.00Hz,1H),6.94(s,1H),6.30(dd,J＝ 2.02,3.00Hz,1H),6.26(s,1H),3.42(s,3H),2.73-2.86(m,2H),2.48(s,3H),1.21(t,J＝7.58Hz,3H)。HRMS计算值:C21H20N4O(M+H)+345.171，实测值:345.1713。
[1619] b)(+)和(-)-2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1620] 通过使用 AD柱的正相手性HPLC来完成2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，用30％IPA(0.2％二乙胺)的庚烷溶液进行洗脱得到(+)-2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝5.8min)和(-)-2-((5-乙
基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝6.6min)。
基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝6.6min)。
[1621] 实施例71.a)(±)-2-((5-异丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1622]
[1623] 标题化合物是采用如实施例70中所述的类似方法，由5-异丁基-7-甲基-1-甲苯1
磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛(实施例49-B)开始来进行制备的。HNMR(400MHz,含有约5μL TFA的DMSO-d6)δppm 10.96(br.s.,1H),7.96(s,1H),7.63(d,J＝8.34Hz,1H),7.53(dd,J＝ 1.26,8.34Hz,1H),7.16(t,J ＝ 2.80Hz,1H),6.75(s,1H),6.42(dd,J ＝ 1.80,2.80Hz,
1H),6.19(s,1H),3.37(s,3H),2.73-2.84(m,1H),2.55-2.65(m,1H),2.43(s,3H),1.81-2.02(m,1H),0.93(d,J＝6.57Hz,3H),0.89(d,J＝6.57Hz,3H)。HRMS计算值:C23H24N4O(M+
+H)373.2023，实测值:373.2025。
磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛(实施例49-B)开始来进行制备的。HNMR(400MHz,含有约5μL TFA的DMSO-d6)δppm 10.96(br.s.,1H),7.96(s,1H),7.63(d,J＝8.34Hz,1H),7.53(dd,J＝ 1.26,8.34Hz,1H),7.16(t,J ＝ 2.80Hz,1H),6.75(s,1H),6.42(dd,J ＝ 1.80,2.80Hz,
1H),6.19(s,1H),3.37(s,3H),2.73-2.84(m,1H),2.55-2.65(m,1H),2.43(s,3H),1.81-2.02(m,1H),0.93(d,J＝6.57Hz,3H),0.89(d,J＝6.57Hz,3H)。HRMS计算值:C23H24N4O(M+
+H)373.2023，实测值:373.2025。
[1624] b)(+)和(-)-2-((5-异丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1625] 通过使用 1柱的手性SFC来完成2-((5-异丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，用
40％(0.2％二乙胺的EtOH溶液)在庚烷中的溶液进行洗脱得到(+)-2-((5-异丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝5.9min)和
(-)-2-((5-异丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲
腈(tr＝9.0min)。
40％(0.2％二乙胺的EtOH溶液)在庚烷中的溶液进行洗脱得到(+)-2-((5-异丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝5.9min)和
(-)-2-((5-异丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲
腈(tr＝9.0min)。
[1626] 实施例72.
[1627] 实施例72-A.(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(乙氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和
(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(乙氧基)甲基)-1-((2-(三甲
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(乙氧基)甲基)-1-((2-(三甲
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[1628]
[1629] 在室温下，向(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
和2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三
甲基 甲硅烷 基)乙氧 基)甲 基)-1H-苯并[d]咪 唑-6-甲腈(实施例64-A)
(82mg,0.136mmol)和DIPEA(0.095mL,0.546mmol)的混合物在甲苯(1.3mL)中的溶液中加入MsCl(0.021mL,0.273mmol)。在搅拌1小时后，加入EtOH(0.159mL,2.73mmol)。使该反应混合物在80℃下搅拌13小时。向该反应混合物中再加入一些EtOH(0.79mL,13.65mmol)。
使该混合物在80℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物用2M aq.Na2CO3、盐水和CH2Cl2稀释。进行层分离并将水层用CH2Cl2进行萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而得到无需进一步纯化的标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 629.2(M+H)。
和2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三
甲基 甲硅烷 基)乙氧 基)甲 基)-1H-苯并[d]咪 唑-6-甲腈(实施例64-A)
(82mg,0.136mmol)和DIPEA(0.095mL,0.546mmol)的混合物在甲苯(1.3mL)中的溶液中加入MsCl(0.021mL,0.273mmol)。在搅拌1小时后，加入EtOH(0.159mL,2.73mmol)。使该反应混合物在80℃下搅拌13小时。向该反应混合物中再加入一些EtOH(0.79mL,13.65mmol)。
使该混合物在80℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物用2M aq.Na2CO3、盐水和CH2Cl2稀释。进行层分离并将水层用CH2Cl2进行萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而得到无需进一步纯化的标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 629.2(M+H)。
[1630] 实施例73.(±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1631]
[1632] 标题化合物是如实施例64-B和64-C中所述那样，由(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(乙氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷
基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯
磺酰基-1H-吲哚-4-基)(乙氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
1
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物来进行合成的。H NMR(TFA盐,400MHz,DMSO-d6)δppm 10.96(br.s,1H)7.98(s,1H)7.65(d,J ＝ 8.25Hz,1H)7.55(m,1H)7.21(t,J ＝
2.78Hz,1H)6.74(s,1H)6.56(dd,J ＝ 2.78,2.02Hz,1H)6.30(s,1H)3.56-3.64(m,1H)3.4
2-3.50(m,1H)2.42(s,3H)2.41(s,3H)1.22(t,J＝6.95Hz,3H)。HRMS计算值:C21H20N4O(M+
+H)345.1710，实测值:345.1717。
基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯
磺酰基-1H-吲哚-4-基)(乙氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
1
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物来进行合成的。H NMR(TFA盐,400MHz,DMSO-d6)δppm 10.96(br.s,1H)7.98(s,1H)7.65(d,J ＝ 8.25Hz,1H)7.55(m,1H)7.21(t,J ＝
2.78Hz,1H)6.74(s,1H)6.56(dd,J ＝ 2.78,2.02Hz,1H)6.30(s,1H)3.56-3.64(m,1H)3.4
2-3.50(m,1H)2.42(s,3H)2.41(s,3H)1.22(t,J＝6.95Hz,3H)。HRMS计算值:C21H20N4O(M+
+H)345.1710，实测值:345.1717。
[1633] 实施例74.(±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(2-甲氧基乙氧基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1634]
[1635] 标题化合物是如实施例73中所述那样，用2-甲氧基乙醇代替EtOH来进行合成 的。1H NMR(TFA盐 ,400MHz,DMSO-d6)δppm 10.95(br.s,1H)7.97(s,1H)7.64(d,J ＝8.34Hz,1H)7.53(dd,J＝8.34,1.01Hz,1H)7.21(t,J＝2.65Hz,1H)6.74(s,1H)6.57-6.59(m,1H)6.35(s,1H)3.64-3.70(m,1H)3.52-3.57(m,3H)3.24(s,3H)2.43(s,3H)2.41(s,3H)。
HRMS计算值:C22H22N4O2(M+H)+375.1816，实测值:375.0894。
HRMS计算值:C22H22N4O2(M+H)+375.1816，实测值:375.0894。
[1636] 实施例75.
[1637] 实施例75-A.2-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-6-甲腈
唑-6-甲腈
[1638]
[1639] 将(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟 基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和
(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(1.89g,2.99mmol)和MnO2(1.53g,14.94mmol)在CH2Cl2(15mL)中的悬浮液在40℃下进行搅拌。在搅拌16小时后，再加入一些MnO2(1.53g,14.94mmol)。使该反应混合物在相同温度下进一步搅拌5小时。
将该混合物冷却至室温，然后，通过一个硅胶(20g)垫，用EtOAc(200mL)进行洗脱。将滤液浓缩并用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至60:40)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 599.3(M+H)。
(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(1.89g,2.99mmol)和MnO2(1.53g,14.94mmol)在CH2Cl2(15mL)中的悬浮液在40℃下进行搅拌。在搅拌16小时后，再加入一些MnO2(1.53g,14.94mmol)。使该反应混合物在相同温度下进一步搅拌5小时。
将该混合物冷却至室温，然后，通过一个硅胶(20g)垫，用EtOAc(200mL)进行洗脱。将滤液浓缩并用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至60:40)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 599.3(M+H)。
[1640] 实施 例75-B.2-(1-(5,7-二甲 基-1-甲苯 磺酰 基-1H-吲哚-4-基) 乙烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和
2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[1641]
[1642] 在0℃下，向甲基三苯基 溴化物(191mg,0.534mmol)在THF(3.56mL)中的混悬液中加入NaHMDS(1.0M的THF溶液,0.534mL,0.534mmol)。在搅拌30分钟后，加入2-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰
基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物
(213mg,0.356mmol)在THF(1mL)中的溶液。将该混合物在0℃下搅拌10分钟，然后升温至室温。在3天后，将该反应用饱和NH4Cl水溶液和盐水淬熄，进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将产物用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 597.5(M+H)。
基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物
(213mg,0.356mmol)在THF(1mL)中的溶液。将该混合物在0℃下搅拌10分钟，然后升温至室温。在3天后，将该反应用饱和NH4Cl水溶液和盐水淬熄，进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将产物用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 597.5(M+H)。
[1643] 实施例75-C.(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和
(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[1644]
[1645] 向2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并
[d]咪唑-6-甲腈的混合物(50mg,0.084mmol)在EtOAc(1mL)中的溶液中加入Pd/C(5％湿Degussa型,8.9mg,4.19μmol)并将该反应在室温下在氢气下进行搅拌。在50分钟后，再加入一些Pd/C(5％,27mg)。在共计4小时后，将该反应用 过滤，用EtOAc洗涤并
浓缩。将残余物用快速柱色谱进行纯化(0-70％EtOAc的庚烷溶液)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 599.5(M+H)。
[d]咪唑-6-甲腈的混合物(50mg,0.084mmol)在EtOAc(1mL)中的溶液中加入Pd/C(5％湿Degussa型,8.9mg,4.19μmol)并将该反应在室温下在氢气下进行搅拌。在50分钟后，再加入一些Pd/C(5％,27mg)。在共计4小时后，将该反应用 过滤，用EtOAc洗涤并
浓缩。将残余物用快速柱色谱进行纯化(0-70％EtOAc的庚烷溶液)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 599.5(M+H)。
[1646] 实施例75-D.(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1647]
[1648] 标题化合物是如实施例64-B和64-C中所述那样，由(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲
哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
1
的混合物来进行合成的。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.22(br.s.,1H)10.86(br.s.,1H)8.13(m)7.69-7.84(m)7.36-7.54(m)7.05(t,J＝ 2.78Hz,1H)6.76(s,1H)5.83-5.96(m,1H)4.72-4.90(m,1H)2.39(s,3H)2.37(s,3H)1.76(d,J＝7.07Hz,3H)。HRMS计算值:C20H18N4+
(M+H)315.1610，实测值:315.1610。
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲
哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
1
的混合物来进行合成的。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.22(br.s.,1H)10.86(br.s.,1H)8.13(m)7.69-7.84(m)7.36-7.54(m)7.05(t,J＝ 2.78Hz,1H)6.76(s,1H)5.83-5.96(m,1H)4.72-4.90(m,1H)2.39(s,3H)2.37(s,3H)1.76(d,J＝7.07Hz,3H)。HRMS计算值:C20H18N4+
(M+H)315.1610，实测值:315.1610。
[1649] 实施例76.
[1650] 实施例76-A.(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[1651]
[1652] 在0℃下，向2-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-6-甲腈的混合物(实施例75-A)(1.25g,2.09mmol)在THF(21mL)中的溶液中加入3M MeMgBr的Et2O溶液(1.39mL,4.18mmol)。在搅拌1小时后，将该反应用aq.NH4Cl和盐水淬熄。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。将该粗品用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至45:55)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 615.4(M+H)。
唑-6-甲腈的混合物(实施例75-A)(1.25g,2.09mmol)在THF(21mL)中的溶液中加入3M MeMgBr的Et2O溶液(1.39mL,4.18mmol)。在搅拌1小时后，将该反应用aq.NH4Cl和盐水淬熄。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。将该粗品用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至45:55)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 615.4(M+H)。
[1653] 实施例76-B.a)(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1654]
[1655] 标题化合物是按照如实施例 64-B和64-C中所述的类似操作，由(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物来进行合成的。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.30(br.s,
1H)10.80(s,1H)8.18(m)7.77-7.82(m)7.48-7.54(m)7.07(br.s,1H)6.63(s,1H)6.23-6.25(m)5.96(s,1H)2.38(s,3H)2.11(s,3H)2.07(s,3H)。HRMS计算值:C20H18N4O(M+H)+331.1553，实测值:331.1559。
1H)10.80(s,1H)8.18(m)7.77-7.82(m)7.48-7.54(m)7.07(br.s,1H)6.63(s,1H)6.23-6.25(m)5.96(s,1H)2.38(s,3H)2.11(s,3H)2.07(s,3H)。HRMS计算值:C20H18N4O(M+H)+331.1553，实测值:331.1559。
[1656] b)(+)和(-)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1657] 通过使用 AS-H柱的手性HPLC来完成2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构体的拆
分，用20％EtOH(含有DEA)的庚烷溶液进行洗脱得到(+)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝7.7min)和(-)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝13.2min)。
分，用20％EtOH(含有DEA)的庚烷溶液进行洗脱得到(+)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝7.7min)和(-)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝13.2min)。
[1658] 实施例77.
[1659] 实 施 例 77-A.(±)-2-(1-(5- 乙 基 -7-甲 基 -1- 甲 苯 磺 酰 基 -1H- 吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙
基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[1660]
[1661] 标题化合物的混合物按照与实施例75-A和76-A类似的方式，由(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰
基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并
[d]咪唑-6-甲腈的混合物(实施例70-A)来进行合成。MS(ESI+)m/z 629.4(M+H)。
基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并
[d]咪唑-6-甲腈的混合物(实施例70-A)来进行合成。MS(ESI+)m/z 629.4(M+H)。
[1662] 实 施 例 77-B.(±)-2-(1-(5- 乙 基 -7-甲 基 -1- 甲 苯 磺 酰 基 -1H- 吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1663]
[1664] 向(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和
(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(1.5g,2.38mmol)和乙二胺(1.61mL,23.85mmol)的溶液中加入位于THF中的TBAF(1M,23.85mL,23.85mmol)，然后，将该混合物在60℃下搅拌3小时。将该反应用H2O淬熄。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机相相继用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩后，将所得残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝66/34,等度洗脱)得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z 499.3(M+H)。
(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(1.5g,2.38mmol)和乙二胺(1.61mL,23.85mmol)的溶液中加入位于THF中的TBAF(1M,23.85mL,23.85mmol)，然后，将该混合物在60℃下搅拌3小时。将该反应用H2O淬熄。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机相相继用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩后，将所得残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝66/34,等度洗脱)得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z 499.3(M+H)。
[1665] 实施例77-C.a)(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1666]
[1667] 标题化合物按照与实施例64-C类似的方式，由(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰 基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基 乙基)-1H-苯并[d]咪唑 -5-甲
1
腈来进行合成。H NMR(400MHz, 含 有 约5μL TFA 的 乙 腈-d3)δppm 9.36(br.s.,1H),8.12(s,1H),7.82(d,J＝0.76Hz,2H),7.20(dd,J＝3.00,3.30Hz,1H),6.92(s,1H),6.39(dd,J＝2.02,3.28Hz,1H),2.50-2.68(m,2H),2.48(s,3H),2.34(s,3H),1.04(t,J＝+
7.45Hz,3H)。HRMS计算值:C21H20N4O(M+H)345.1715，实测值:345.1712。
1
腈来进行合成。H NMR(400MHz, 含 有 约5μL TFA 的 乙 腈-d3)δppm 9.36(br.s.,1H),8.12(s,1H),7.82(d,J＝0.76Hz,2H),7.20(dd,J＝3.00,3.30Hz,1H),6.92(s,1H),6.39(dd,J＝2.02,3.28Hz,1H),2.50-2.68(m,2H),2.48(s,3H),2.34(s,3H),1.04(t,J＝+
7.45Hz,3H)。HRMS计算值:C21H20N4O(M+H)345.1715，实测值:345.1712。
[1668] b)(+)和(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1669] 通过使用 AD-H柱的手性SFC来完成2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，用
35％MeOH的CO2溶液进行洗脱得到(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝2.2min)和(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲
哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝3.7min)。
35％MeOH的CO2溶液进行洗脱得到(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝2.2min)和(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲
哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝3.7min)。
[1670] 实施例78.2-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈[1671]
[1672] 标题化合物是如实施例25A和25-B中所述那样，由(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰
基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯
并[d]咪唑-6-甲腈(实施例70-A)来进行合成的。1H NMR(400MHz,含有约5μLTFA
的乙腈 -d3)δppm 9.42(br.s.,1H),8.12(dd,J ＝ 0.76,1.39Hz,1H),7.79(dd,J ＝
0.76,8.59Hz,1H),7.62(dd,J ＝ 1.50,8.60Hz,1H),7.22(dd,J ＝ 2.90,3.03Hz,1H),
6.99(s,1H),6.06(dd,J ＝ 2.02,3.03Hz,1H),2.63(q,J ＝ 7.58Hz,2H),2.55(d,J ＝
0.88Hz,3H),1.14(t,J＝ 7.58Hz,3H)。HRMS 计 算 值 :C20H16N4O(M+H)+329.1397，实 测值:329.1327。
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰
基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯
并[d]咪唑-6-甲腈(实施例70-A)来进行合成的。1H NMR(400MHz,含有约5μLTFA
的乙腈 -d3)δppm 9.42(br.s.,1H),8.12(dd,J ＝ 0.76,1.39Hz,1H),7.79(dd,J ＝
0.76,8.59Hz,1H),7.62(dd,J ＝ 1.50,8.60Hz,1H),7.22(dd,J ＝ 2.90,3.03Hz,1H),
6.99(s,1H),6.06(dd,J ＝ 2.02,3.03Hz,1H),2.63(q,J ＝ 7.58Hz,2H),2.55(d,J ＝
0.88Hz,3H),1.14(t,J＝ 7.58Hz,3H)。HRMS 计 算 值 :C20H16N4O(M+H)+329.1397，实 测值:329.1327。
[1673] 实施例79.
[1674] 实施例79-A.(±)-2-(1-羟基-1-(5-异丙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(1-羟基-1-(7-甲基-5-丙
基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1675]
[1676] 标题化合物的混合物按照与(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(实施例77-B)的制备类似的方式，由5-异丙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛和7-甲基-5-丙基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛的约5/1的混合物(实施例50-A)来进行合成的。MS(ESI+)m/z
513.2(M+H)。
513.2(M+H)。
[1677] 实施例79-B.a)(±)-2-(1-羟基-1-(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(1-羟基-1-(7-甲基-5-丙基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1678]
[1679] 将(±)-2-(1-羟基-1-(5-异丙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(1-羟基-1-(7-甲基-5-丙基-1-甲苯
磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(110mg,0.215mmol)、异
戊胺(94mg,1.073mmol)和KOH(60.2mg,1.073mmol)的混合物在100℃下在微波辐射下搅拌0.75小时。将该反应混合物用CH2Cl2稀释。将该混合物用SiO2过滤。将SiO2饼用CH2Cl2/MeOH(c.a.6/1)的混合物洗涤。将所合并的有机溶液浓缩并用硅胶快速柱色谱进行纯化(CH2Cl2/EtOAc＝82/18,等度洗脱)，从而以纯异构体形式得到(±)-2-(1-羟
1
基-1-(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。H
NMR(400MHz,含有约5μLTFA的乙腈-d3)δppm 9.28(br.s.,1H),8.05(s,1H),7.73(d,J＝8.60Hz,1H),7.69(dd,J＝1.30,8.60Hz,1H),7.19(dd,J＝ 2.80,2.90Hz,1H),7.00(s,
1H),6.66(dd,J ＝ 2.30,3.00Hz,1H),2.90-3.06(m,1H),2.47(s,3H),2.28(s,3H),0.95(d+
,J＝6.82Hz,3H),0.92(d,J＝6.57Hz,3H)。HRMS计算值:C22H22N4O(M+H)359.1867，实测值:359.1865。
磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(110mg,0.215mmol)、异
戊胺(94mg,1.073mmol)和KOH(60.2mg,1.073mmol)的混合物在100℃下在微波辐射下搅拌0.75小时。将该反应混合物用CH2Cl2稀释。将该混合物用SiO2过滤。将SiO2饼用CH2Cl2/MeOH(c.a.6/1)的混合物洗涤。将所合并的有机溶液浓缩并用硅胶快速柱色谱进行纯化(CH2Cl2/EtOAc＝82/18,等度洗脱)，从而以纯异构体形式得到(±)-2-(1-羟
1
基-1-(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。H
NMR(400MHz,含有约5μLTFA的乙腈-d3)δppm 9.28(br.s.,1H),8.05(s,1H),7.73(d,J＝8.60Hz,1H),7.69(dd,J＝1.30,8.60Hz,1H),7.19(dd,J＝ 2.80,2.90Hz,1H),7.00(s,
1H),6.66(dd,J ＝ 2.30,3.00Hz,1H),2.90-3.06(m,1H),2.47(s,3H),2.28(s,3H),0.95(d+
,J＝6.82Hz,3H),0.92(d,J＝6.57Hz,3H)。HRMS计算值:C22H22N4O(M+H)359.1867，实测值:359.1865。
[1680] 将该混合的级分分别浓缩并用RP-HPLC(HC-A)进行纯化得到(±)-2-(1-羟1
基-1-(7-甲基-5-丙基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。H
NMR(400MHz,含有约5μL TFA的乙腈-d3)δppm 9.37(br.s.,1H),8.09-8.19(m,1H),7.
76-7.88(m,2H),7.20(dd,J ＝ 3.00,3.30Hz,1H),6.90(s,1H),6.40(dd,J ＝ 2.02,3.28Hz,1H),2.42-2.59(m,5H),2.34(s,3H),1.43-1.54(m,1H),1.31-1.42(m,1H),0.74(t,J ＝+
7.33Hz,3H).HRMS计算值:C22H22N4O(M+H)359.1867，实测值:359.1864。
基-1-(7-甲基-5-丙基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。H
NMR(400MHz,含有约5μL TFA的乙腈-d3)δppm 9.37(br.s.,1H),8.09-8.19(m,1H),7.
76-7.88(m,2H),7.20(dd,J ＝ 3.00,3.30Hz,1H),6.90(s,1H),6.40(dd,J ＝ 2.02,3.28Hz,1H),2.42-2.59(m,5H),2.34(s,3H),1.43-1.54(m,1H),1.31-1.42(m,1H),0.74(t,J ＝+
7.33Hz,3H).HRMS计算值:C22H22N4O(M+H)359.1867，实测值:359.1864。
[1681] b)(+)和(-)-2-(1-羟基-1-(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1682] 通过使用 AD-H柱的手性SFC来完成2-(1-羟基-1-(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，
用35％(0.2％二乙胺的MeOH溶液)的CO2溶液进行洗脱得到(-)-2-(1-羟基-1-(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝1.5min)和
(+)-2-(1-羟基-1-(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝2.9min)。
用35％(0.2％二乙胺的MeOH溶液)的CO2溶液进行洗脱得到(-)-2-(1-羟基-1-(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝1.5min)和
(+)-2-(1-羟基-1-(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝2.9min)。
[1683] 用类似的方法制备下面的化合物。
[1684]
[1685]
[1686]
[1687]
[1688] 实施例80.
[1689] 实 施 例 80-A.(±)-2-(1-(5- 乙 基 -7-甲 基 -1- 甲 苯 磺 酰 基 -1H- 吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲
哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[1690]
[1691] 在室温下，向2-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(实施例117-A)(1.8g,2.94mmol)和三甲基(三氟甲
基)硅烷(0.918mL,5.87mmol)的混合物在THF(20mL)中的溶液中加入TBAF的THF溶液(1M,8.81mL,8.81mmol)，然后，将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将该反应混合物用Et2O稀释。将该混合物相继用5％aq.NaHCO3、H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到无需进行进一步纯化的混合物形式的标题化合物。MS(ESI+)m/z683.5(M+H)。
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(实施例117-A)(1.8g,2.94mmol)和三甲基(三氟甲
基)硅烷(0.918mL,5.87mmol)的混合物在THF(20mL)中的溶液中加入TBAF的THF溶液(1M,8.81mL,8.81mmol)，然后，将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将该反应混合物用Et2O稀释。将该混合物相继用5％aq.NaHCO3、H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到无需进行进一步纯化的混合物形式的标题化合物。MS(ESI+)m/z683.5(M+H)。
[1692] 实 施 例 80-B.(±)-2-(1-(5- 乙 基 -7-甲 基 -1- 甲 苯 磺 酰 基 -1H- 吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1693]
[1694] 将(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羟
基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
(1.16g,1.69mmol)和HCl的MeOH溶液(1.25M,13.59mL,16.99mmol)的混合物在60℃下搅拌0.5小时。将该反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物溶解于少量EtOAc中，然后，用庚烷稀释。在Kiriyama漏斗上收集沉淀出来的固体，用己烷洗涤，减压干燥得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 553.3(M+H)。
基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
(1.16g,1.69mmol)和HCl的MeOH溶液(1.25M,13.59mL,16.99mmol)的混合物在60℃下搅拌0.5小时。将该反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物溶解于少量EtOAc中，然后，用庚烷稀释。在Kiriyama漏斗上收集沉淀出来的固体，用己烷洗涤，减压干燥得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 553.3(M+H)。
[1695] 实施例80-C.a)(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1696]
[1697] 在0℃下，向2-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(400mg,0.653mmol)和三甲基(三氟甲基)硅烷(0.204mL,1.30mmol)的混合物在THF(1mL)中的溶液中滴加TBAF的THF溶液(1M,1.95mL,1.95mmol)，然后，将该混合物在室温下搅拌0.5小时。向该混合物中加入乙二胺(0.441mL,6.53mmol)和TBAF的THF溶液(1M,6.53mL,6.53mmol)，然后，将该混合物在60℃下搅拌77小时。将该反应混合物冷却至室温。将反应混合物用EtOAc稀释并相继用5％aq.NaHCO3、H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在浓缩后，将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化[庚烷/(30％EtOAc的CH2Cl2溶液)
1
＝44/55]得到标题化合物。H NMR(400MHz,含有约5μL TFA的乙腈-d3)δppm9.25(br.s.,1H),8.10(s,1H),7.67(d,J ＝ 8.30Hz,1H),7.61(dd,J ＝ 1.30,8.30Hz,1H),7.04(t,J＝ 3.00Hz,1H),6.97(s,1H),6.02(br.s.,1H),5.32(br.s.,1H),2.92-3.04(m,1H),2.51-2.59(m,1H),2.50(d,J＝0.76Hz,3H),1.12(t,J＝7.33Hz,3H)。HRMS计算值:C21H17F3N4O(M+
+H)399.1427，实测值:399.1420。
1
＝44/55]得到标题化合物。H NMR(400MHz,含有约5μL TFA的乙腈-d3)δppm9.25(br.s.,1H),8.10(s,1H),7.67(d,J ＝ 8.30Hz,1H),7.61(dd,J ＝ 1.30,8.30Hz,1H),7.04(t,J＝ 3.00Hz,1H),6.97(s,1H),6.02(br.s.,1H),5.32(br.s.,1H),2.92-3.04(m,1H),2.51-2.59(m,1H),2.50(d,J＝0.76Hz,3H),1.12(t,J＝7.33Hz,3H)。HRMS计算值:C21H17F3N4O(M+
+H)399.1427，实测值:399.1420。
[1698] b)(+)和(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1699] 通过使用 AD-H柱的手性SFC来完成2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异
构体的拆分，用15％MeOH的CO2溶液进行洗脱得到(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝3.2min)和
(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝6.9min)。
构体的拆分，用15％MeOH的CO2溶液进行洗脱得到(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝3.2min)和
(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝6.9min)。
[1700] 用类似的方法制备下面的混合物。
[1701]
[1702]
[1703]
[1704] 实施例81.
[1705] 实施例81-A.2-(5-溴-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-(5-溴-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-6-甲腈
唑-6-甲腈
[1706]
[1707] 标题化合物的混合物按照与实施例75-A中标题化合物的制备类似的方式，由5-溴-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛(实施例55-C)进行制备。MS(ESI+)m/z 663.3,665.3(M+H)。
[1708] 实施例81-B.4-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯和4-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
[1709]
[1710] 将包含2-(5-溴-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基-甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-(5-溴-7-甲基-1-甲苯
磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基-甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(1g,1.5mmol)、乙酸钯(0.034g,0.151mmol)和Xantphos(0.174g,0.301mmol)的混合物的隔膜密封的烧瓶抽空，用CO气体填充并将其放置在CO气氛(气囊)下。然后，向该反应混合物中加入甲苯(12mL)、甲醇(3.05mL,75mmol)和三乙胺(0.63mL,4.52mmol)。
将该反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后在75℃下搅拌至起始材料被完全消耗。使该反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。将该反应混合物用 塞过滤，用乙酸乙酯洗涤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱进行纯化(0至80％(30％EtOAc的CH2Cl2溶液)-庚烷)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 643.6(M+H)。
磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基-甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(1g,1.5mmol)、乙酸钯(0.034g,0.151mmol)和Xantphos(0.174g,0.301mmol)的混合物的隔膜密封的烧瓶抽空，用CO气体填充并将其放置在CO气氛(气囊)下。然后，向该反应混合物中加入甲苯(12mL)、甲醇(3.05mL,75mmol)和三乙胺(0.63mL,4.52mmol)。
将该反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后在75℃下搅拌至起始材料被完全消耗。使该反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。将该反应混合物用 塞过滤，用乙酸乙酯洗涤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱进行纯化(0至80％(30％EtOAc的CH2Cl2溶液)-庚烷)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 643.6(M+H)。
[1711] 实施例81-C.(±)-2-(5-甲基-3-氧代-1-(三氟甲基)-3,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-e]吲哚-1-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈和(±)-2-(5-甲基-3-氧代-1-(三氟甲基)-3,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-e]
吲哚-1-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
唑-5-甲腈和(±)-2-(5-甲基-3-氧代-1-(三氟甲基)-3,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-e]
吲哚-1-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[1712]
[1713] 在0℃下，向4-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯和4-(6-氰
基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-7-甲
基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的混合物(460mg,0.69mmol)和三甲基(三
氟甲基)硅烷(0.22mL,1.39mmol)在THF(7mL)中的溶液中缓慢加入TBAF(1M的THF溶
液,2.08mL,2.08mmol)。在加入后，将该反应在0℃下搅拌10分钟，然后升温至室温达20分钟。将该反应用饱和NaHCO3水溶液淬熄，进行层分离，将水层用乙酸乙酯萃取并用Na2SO4干燥。在减压浓缩后，将残余物通过硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/(30％EtOAc的CH2Cl2溶液)＝0至60％)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 527.5(M+H)。
基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-7-甲
基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的混合物(460mg,0.69mmol)和三甲基(三
氟甲基)硅烷(0.22mL,1.39mmol)在THF(7mL)中的溶液中缓慢加入TBAF(1M的THF溶
液,2.08mL,2.08mmol)。在加入后，将该反应在0℃下搅拌10分钟，然后升温至室温达20分钟。将该反应用饱和NaHCO3水溶液淬熄，进行层分离，将水层用乙酸乙酯萃取并用Na2SO4干燥。在减压浓缩后，将残余物通过硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/(30％EtOAc的CH2Cl2溶液)＝0至60％)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 527.5(M+H)。
[1714] 实施例81-D.(±)-2-(5-甲基-3-氧代-1-(三氟甲基)-3,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-e]吲哚-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1715]
[1716] 向(±)-2-(5-甲基-3-氧代-1-(三氟甲基)-3,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-e]吲哚-1-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲
腈和(±)-2-(5-甲基-3-氧代-1-(三氟甲基)-3,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-e]吲
哚-1-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲
腈的混合物(36mg,0.068mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中加入TBAF(1M的THF溶
液,1.37mL,1.37mmol)。将该反应在75℃下搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至室温，用盐水稀释并进行层分离。将水层用乙酸乙酯萃取并用Na2SO4干燥。在浓缩后，将残余物通过硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/((30％EtOAc的CH2Cl2溶液)＝0至100％)得到
1
标题化合物。H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 10.09(br.s.,1H),8.06(s,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.54-7.57(m,1H),7.53(d,J＝ 0.8Hz,1H),7+
.00-7.04(m,1H),2.63(d,J＝0.8Hz,3H)。HRMS计算值:C20H11F3N4O2(M+H)397.0907，实测值:397.0902。
腈和(±)-2-(5-甲基-3-氧代-1-(三氟甲基)-3,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-e]吲
哚-1-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲
腈的混合物(36mg,0.068mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中加入TBAF(1M的THF溶
液,1.37mL,1.37mmol)。将该反应在75℃下搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至室温，用盐水稀释并进行层分离。将水层用乙酸乙酯萃取并用Na2SO4干燥。在浓缩后，将残余物通过硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/((30％EtOAc的CH2Cl2溶液)＝0至100％)得到
1
标题化合物。H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 10.09(br.s.,1H),8.06(s,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.54-7.57(m,1H),7.53(d,J＝ 0.8Hz,1H),7+
.00-7.04(m,1H),2.63(d,J＝0.8Hz,3H)。HRMS计算值:C20H11F3N4O2(M+H)397.0907，实测值:397.0902。
[1717] 实施例81-E.(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-(羟基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1718]
[1719] 在0℃下，向(±)-2-(5-甲基-3-氧代-1-(三氟甲基)-3,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-e]吲哚-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(47mg,0.119mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中加入LiBH4(2N THF溶液,1.19mL,2.38mmol)，然后加入H2O(43μL,2.38mmol)。
将该反应在50℃下搅拌16小时，然后冷却至0℃。加入NH4Cl水溶液并进行层分离。将水层用乙酸乙酯萃取。将所合并的有机层用Na2SO4干燥。在减压浓缩后，将分离出来的
1
残余物通过硅胶快速柱色谱进行纯化(CH2Cl2/EtOAc＝0至100％)得到标题化合物。H NMR(400MHz,含有约3％甲醇-d4的乙腈-d3)δppm 8.05(s,1H),7.54-7.70(m,2H),7.13(s,1H),6.97(d,J ＝ 3.2Hz,1H),5.54(br.s.,1H),5.20(d,J ＝ 12.8Hz,1H),4.68(d,J ＝+
12.0Hz,1H),2.48(s,3H)。HRMS计算值:C20H15F3N4O2(M+H)401.122，实测值:401.1214。
将该反应在50℃下搅拌16小时，然后冷却至0℃。加入NH4Cl水溶液并进行层分离。将水层用乙酸乙酯萃取。将所合并的有机层用Na2SO4干燥。在减压浓缩后，将分离出来的
1
残余物通过硅胶快速柱色谱进行纯化(CH2Cl2/EtOAc＝0至100％)得到标题化合物。H NMR(400MHz,含有约3％甲醇-d4的乙腈-d3)δppm 8.05(s,1H),7.54-7.70(m,2H),7.13(s,1H),6.97(d,J ＝ 3.2Hz,1H),5.54(br.s.,1H),5.20(d,J ＝ 12.8Hz,1H),4.68(d,J ＝+
12.0Hz,1H),2.48(s,3H)。HRMS计算值:C20H15F3N4O2(M+H)401.122，实测值:401.1214。
[1720] 实施例82.(±)-4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-N,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺
[1721]
[1722] 向盐酸甲胺(102mg,1.51mmol)在THF(0.5mL)中的混悬液中加入2N异丙基氯化镁的THF溶液(1.51mL,3.03mmol)。将该反应在室温下搅拌3小时，然后加入(±)-2-(5-甲基-3-氧代-1-(三氟甲基)-3,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-e]吲哚-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(30mg,0.076mmol)在THF(0.5mL)中的溶液。使该反应在室温下搅
拌16小时。将该反应混合物用1N HCl水溶液淬熄，然后通过加入NaHCO3进行中和。进行层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将所合并的有机层用Na2SO4干燥。在减压浓缩后，将分离出来的残余物通过硅胶快速柱色谱进行纯化(CH2Cl2/EtOAc＝0至100％)得到
1
标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6,含有约3％甲醇-d4)δppm 7.85(d,J＝2.0Hz,
1H),7.41-7.46(m,2H),7.39(d,J ＝ 0.8Hz,1H),7.19(dd,J ＝ 8.3,1.8Hz,1H),6.50(d,J+
＝2.5Hz,1H),2.96(s,3H),2.58(s,3H)。HRMS计算值:C21H16F3N5O2(M+H)428.1329，实测值:428.1333。
拌16小时。将该反应混合物用1N HCl水溶液淬熄，然后通过加入NaHCO3进行中和。进行层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将所合并的有机层用Na2SO4干燥。在减压浓缩后，将分离出来的残余物通过硅胶快速柱色谱进行纯化(CH2Cl2/EtOAc＝0至100％)得到
1
标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6,含有约3％甲醇-d4)δppm 7.85(d,J＝2.0Hz,
1H),7.41-7.46(m,2H),7.39(d,J ＝ 0.8Hz,1H),7.19(dd,J ＝ 8.3,1.8Hz,1H),6.50(d,J+
＝2.5Hz,1H),2.96(s,3H),2.58(s,3H)。HRMS计算值:C21H16F3N5O2(M+H)428.1329，实测值:428.1333。
[1723] 实施例83.
[1724] 实施例83-A.2-(7-甲基-1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-(7-甲
基-1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
基-1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[1725]
[1726] 向2-(氟磺酰基)二氟乙酸甲酯(129uL,0.979mmol)、2-(5-溴-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈和2-(5-溴-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的混合物(实施例81-A)
(260mg,0.392mmol)在DMF(3.9mL)中的溶液中加入CuI(8.95mg,0.047mmol)。将该反应混合物在80℃下在微波辐射下搅拌3小时。在冷却后，将该反应用水稀释，进行层分离并将水层用80％EtOAc的庚烷溶液进行萃取。将有机相用水洗涤并浓缩。将残余物用庚烷-(30％EtOAc的DCM溶液)进行纯化得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z653.2(M+H)。
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的混合物(实施例81-A)
(260mg,0.392mmol)在DMF(3.9mL)中的溶液中加入CuI(8.95mg,0.047mmol)。将该反应混合物在80℃下在微波辐射下搅拌3小时。在冷却后，将该反应用水稀释，进行层分离并将水层用80％EtOAc的庚烷溶液进行萃取。将有机相用水洗涤并浓缩。将残余物用庚烷-(30％EtOAc的DCM溶液)进行纯化得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z653.2(M+H)。
[1727] 实施例83-B.(±)-2-(1-羟基-1-(7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1728]
[1729] 标题化合物是用如实施例64-B和64-C中所述的相同操作，由2-(7-甲基-1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-(7-甲基-1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吲
哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混
1
合物来进行合成的。H NMR(400MHz,含有5％甲醇-d4的二氯甲烷-d2)δppm 9.24(br.s.,
1H)7.92(s,1H)7.57-7.65(m,1H)7.51-7.55(m,1H)7.47(s,1H)6.99-7.12(m,1H)5.96(dd,J+
＝3.41,1.89Hz,1H)2.53(s,3H)2.34(s,3H)。HRMS计算值:C20H15F3N4O(M+H)385.1271，实测值:385.1277。
哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混
1
合物来进行合成的。H NMR(400MHz,含有5％甲醇-d4的二氯甲烷-d2)δppm 9.24(br.s.,
1H)7.92(s,1H)7.57-7.65(m,1H)7.51-7.55(m,1H)7.47(s,1H)6.99-7.12(m,1H)5.96(dd,J+
＝3.41,1.89Hz,1H)2.53(s,3H)2.34(s,3H)。HRMS计算值:C20H15F3N4O(M+H)385.1271，实测值:385.1277。
[1730] 实施例84.
[1731] 实施例84-A.(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[1732]
[1733] 标题化合物的混合物按照与实施例25-A类似的方式，通过(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-6-甲腈的混合物(实施例76-A)的烷基化来进行制备。MS(ESI+)m/z 629.2(M+H)。
唑-6-甲腈的混合物(实施例76-A)的烷基化来进行制备。MS(ESI+)m/z 629.2(M+H)。
[1734] 实施例84-B.a)(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1735]
[1736] 标题化合物按照与实施例64-B和64-C类似的方式，由(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
1
唑-6-甲腈的混合物来进行合成。H NMR(TFA盐,400MHz,DMSO-d6)δppm 10.89(s,1H)8.
07(s,1H)7.55-7.64(m,2H)7.12(t,J＝2.78Hz,1H)6.67(s,1H)6.08(dd,J＝3.03,2.02Hz,+
1H)3.05(s,3H)2.39(s,3H)2.05(s,3H)2.03(s,3H)。HRMS计算值:C21H20N4O(M+H)345.1710，实测值:345.1715。
1
唑-6-甲腈的混合物来进行合成。H NMR(TFA盐,400MHz,DMSO-d6)δppm 10.89(s,1H)8.
07(s,1H)7.55-7.64(m,2H)7.12(t,J＝2.78Hz,1H)6.67(s,1H)6.08(dd,J＝3.03,2.02Hz,+
1H)3.05(s,3H)2.39(s,3H)2.05(s,3H)2.03(s,3H)。HRMS计算值:C21H20N4O(M+H)345.1710，实测值:345.1715。
[1737] b)(+)和(-)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1738] 通过使用 IC柱的正相手性HPLC来完成2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，用30％EtOH的庚烷溶液进行洗脱得到(-)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝5.5min)和(+)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝8.3min)。
[1739] 用类似的方法制备下面的混合物。
[1740]
[1741]
[1742]
[1743] 实施例85.2-((3-溴-5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1744]
[1745] 在0℃下，将2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(实施例58-C)(61mg,0.203mmol)溶解于DMF(2mL)中，加入NBS(40.1mg,0.225mmol)并将该反应搅拌1小时。然后，将该反应用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和NaHCO3水溶液淬熄。进行层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将有机相用MgSO4干燥，浓缩并用快速柱色谱进行纯化(0-40％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.33(br.s.,1H)11.39(br.s.,1H)7.97(s,1H)7.83(s,1H)7.41-7.64(m,2H)6.86(s,1H)4.+
82(d,J＝4.55Hz,2H)2.43(s,3H)2.21(s,3H)。HRMS计算值:C19H15BrN4(M+H)379.0553，实测值:379.0557。
82(d,J＝4.55Hz,2H)2.43(s,3H)2.21(s,3H)。HRMS计算值:C19H15BrN4(M+H)379.0553，实测值:379.0557。
[1746] 实施例86.2-((3-氯-5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1747]
[1748] 标题化合物用NCS按照与实施例85的制备类似的方式，通过2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的氯化来进行合成。
1
HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.38(s,1H)11.29(br.s.,1H)7.98(d,J ＝ 0.76Hz,1H)7.75-7.87(m,1H)7.61(d,J ＝ 8.34Hz,1H)7.44-7.55(m)7.39-7.44(m)6.86(s,1H)4.75(d+
,J＝4.55Hz,2H)2.42(s,3H)2.24(s,3H)。HRMS计算值:C19H15ClN4(M+H)335.1058，实测值:335.1062。
1
HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.38(s,1H)11.29(br.s.,1H)7.98(d,J ＝ 0.76Hz,1H)7.75-7.87(m,1H)7.61(d,J ＝ 8.34Hz,1H)7.44-7.55(m)7.39-7.44(m)6.86(s,1H)4.75(d+
,J＝4.55Hz,2H)2.42(s,3H)2.24(s,3H)。HRMS计算值:C19H15ClN4(M+H)335.1058，实测值:335.1062。
[1749] 实施例87.(±)-2-((3-氯-5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1750]
[1751] 标 题 化 合 物 是 如 实 施 例86所 述 那 样，由(±)-2-((5- 乙 基-7- 甲基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(实施例67-A)来1
进行合成的。H NMR(400MHz,含有约5μL TFA的二氯甲烷-d2)δppm 8.47(br.
s.,1H),8.01(s,1H),7.81(d,J＝8.60Hz,1H),7.76(br.d,J＝8.60Hz,1H),7.32(br.s.,1H),7.25(s,1H),7.05(s,1H),2.62-2.82(m,2H),2.51(s,3H),1.18(t,J＝7.45Hz,3H)。HRMS+
计算值:C20H17ClN4O(M+H)365.1164，实测值:365.1167。
进行合成的。H NMR(400MHz,含有约5μL TFA的二氯甲烷-d2)δppm 8.47(br.
s.,1H),8.01(s,1H),7.81(d,J＝8.60Hz,1H),7.76(br.d,J＝8.60Hz,1H),7.32(br.s.,1H),7.25(s,1H),7.05(s,1H),2.62-2.82(m,2H),2.51(s,3H),1.18(t,J＝7.45Hz,3H)。HRMS+
计算值:C20H17ClN4O(M+H)365.1164，实测值:365.1167。
[1752] 实施例88.(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1753]
[1754] 向(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲 基-1H-吲哚-4-基)-1-羟 基乙基)-1H- 苯并[d]咪 唑-5-甲 腈(实施 例77-C)(20mg,0.058mmol)和 K2CO3(56.2mg,0.406mmol)在DMF(0.5mL)中的混悬液中加入5-(三氟甲基)-5H-二苯并[b,d]噻吩三氟甲烷磺
酸盐(117mg,0.290mmol)，然后，将该混合物在70℃下搅拌2小时。将该反应用5％aq.NaHCO3淬熄。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机层用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在浓缩后，将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(CH2Cl2/EtOAc＝94/6至
1
51/49)得到标题化合物。H NMR(400MHz,含有约5μL TFA的乙腈-d3)δppm 9.86(br.s.,1H),8.00(dd,J ＝ 0.68,1.44Hz,1H),7.66(dd,J ＝ 0.68,8.50Hz,1H),7.62(dd,J ＝
1.44,8.50Hz,1H),7.21-7.25(m,1H),7.02(s,1H),2.48(d,J ＝ 0.76Hz,3H),2.41(q,J＝ 7.45Hz,2H),2.22(s,3H),0.91(t,J ＝ 7.45Hz,3H)。HRMS 计 算 值 :C22H19F3N4O(M+
+H)413.1584，实测值:413.1588。
酸盐(117mg,0.290mmol)，然后，将该混合物在70℃下搅拌2小时。将该反应用5％aq.NaHCO3淬熄。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机层用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在浓缩后，将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(CH2Cl2/EtOAc＝94/6至
1
51/49)得到标题化合物。H NMR(400MHz,含有约5μL TFA的乙腈-d3)δppm 9.86(br.s.,1H),8.00(dd,J ＝ 0.68,1.44Hz,1H),7.66(dd,J ＝ 0.68,8.50Hz,1H),7.62(dd,J ＝
1.44,8.50Hz,1H),7.21-7.25(m,1H),7.02(s,1H),2.48(d,J ＝ 0.76Hz,3H),2.41(q,J＝ 7.45Hz,2H),2.22(s,3H),0.91(t,J ＝ 7.45Hz,3H)。HRMS 计 算 值 :C22H19F3N4O(M+
+H)413.1584，实测值:413.1588。
[1755] 实施例89.
[1756] 实施例89-A.2-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1757]
[1758] 标题化合物按照与实施例64-B和64-C类似的方式，由2-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(实施例75-A)的混合物来进行合成。
MS(ESI+)m/z 315.1(M+H)。
MS(ESI+)m/z 315.1(M+H)。
[1759] 实施例89-B.2-(3-甲酰基-5,7-二甲基-1H-吲哚-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1760]
[1761] 在室温下，向2-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(79mg,0.251mmol)在CH2Cl2(20mL)中的混悬液中加入N-(氯亚甲基)-N-甲基氯甲铵(48.3mg,0.377mmol)，然后，将该混合物在室温下搅拌2.5小时。向该混合物中加入N-(氯亚甲基)-N-甲基氯甲铵(32.2mg,0.251mmol)，然后，将该混合物在室温下再搅拌6小时。
将该反应依次用5M aq.HCl(2mL)、MeOH淬熄。将该混合物在室温下搅拌17小时。将该混合物用5％aq.NaHCO3碱化，进行层分离并将水层用CH2Cl2/2,2,2-三氟乙醇(c.a.9/1)进行萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩得到粗品，将其用硅胶快速柱色谱进行纯化(CH2Cl2/EtOAc＝1/0至54/46，然后保持)得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z 343.1(M+H)。
将该反应依次用5M aq.HCl(2mL)、MeOH淬熄。将该混合物在室温下搅拌17小时。将该混合物用5％aq.NaHCO3碱化，进行层分离并将水层用CH2Cl2/2,2,2-三氟乙醇(c.a.9/1)进行萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩得到粗品，将其用硅胶快速柱色谱进行纯化(CH2Cl2/EtOAc＝1/0至54/46，然后保持)得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z 343.1(M+H)。
[1762] 实施例89-C.2-(3,5,7-三甲基-1H-吲哚-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈[1763]
[1764] 向2-(3-甲酰基-5,7-二甲基-1H-吲哚-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(20mg,0.058mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入NaBH4(11.05mg,0.292mmol)，然后，将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc/2,2,2-三氟乙醇(c.a.9/1)稀释。将有机相相继用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩得到标题化合物，将其在不进行任何进一步纯化的情况下用于下面的反应。MS(ESI+)m/z 329.1(M+H)。
[1765] 实施例89-D.(±)-2-(羟基(3,5,7-三甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1766]
[1767] 将2-(3,5,7-三 甲 基 -1H-吲 哚-4- 羰 基)-1H-苯 并 [d]咪 唑-5-甲 腈(20mg,0.061mmol)和LiBH4在THF(2M,2mL,4.00mmol)中的溶液在50℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温。将该混合物用半饱和aq.KHSO4淬熄并用5％NaHCO3进行碱化。进行层分离并将水层用CH2Cl2/2,2,2-三氟乙醇(c.a.9/1)进行萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在将滤液浓缩后，将所得残余物用RP-HPLC(HC-A)进行纯化
1
得到标题化合物。H NMR(400MHz,含有约5μL TFA的乙腈-d3)δppm9.10(br.s.,1H),8.
08(s,1H),7.73-7.82(m,2H),7.06(s,1H),6.96(s,1H),6.84(s,1H),2.45(s,3H),2.21(br.+
s.,3H),2.19(s,3H)。HRMS计算值:C20H18N4O(M+H)331.1554，实测值:331.1555。
1
得到标题化合物。H NMR(400MHz,含有约5μL TFA的乙腈-d3)δppm9.10(br.s.,1H),8.
08(s,1H),7.73-7.82(m,2H),7.06(s,1H),6.96(s,1H),6.84(s,1H),2.45(s,3H),2.21(br.+
s.,3H),2.19(s,3H)。HRMS计算值:C20H18N4O(M+H)331.1554，实测值:331.1555。
[1768] 实施例90.2-((3-氰基-5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1769]
[1770] 在0℃下，向2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(15mg,0.048mmol)在DMF(1mL)中的混悬液中加入氯磺酰基异氰酸酯
(17μL,0.191mmol)，然后，将该混合物在0℃下搅拌1.5小时。在搅拌的情况下，使该混合物升温至室温。在13.5小时后，将该反应用28％aq.NH4OH淬熄。将该混合物搅拌0.25小时，然后用EtOAc/2,2,2-三氟乙醇(c.a.9/1)萃取。将有机层用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在浓缩后，将所得残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化[CH2Cl2/(2M NH3
1
的MeOH溶液)＝98/2,等度洗脱]得到标题化合物。H NMR(400MHz,含有约5μL TFA
的乙腈-d3)δppm 10.22(br.s.,1H),8.07(dd,J＝1.00,1.10Hz,1H),7.91(d,J＝3.16Hz,1H),7.71-7.85(m,2H),7.15(s,1H),5.02(s,2H),2.71(q,J ＝ 7.60Hz,2H),2.54(d,J+
＝0.63Hz,3H),1.14(t,J＝ 7.58Hz,3H)。HRMS计 算 值:C21H17N5(M+H)340.1557，实 测值:340.1556。
(17μL,0.191mmol)，然后，将该混合物在0℃下搅拌1.5小时。在搅拌的情况下，使该混合物升温至室温。在13.5小时后，将该反应用28％aq.NH4OH淬熄。将该混合物搅拌0.25小时，然后用EtOAc/2,2,2-三氟乙醇(c.a.9/1)萃取。将有机层用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在浓缩后，将所得残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化[CH2Cl2/(2M NH3
1
的MeOH溶液)＝98/2,等度洗脱]得到标题化合物。H NMR(400MHz,含有约5μL TFA
的乙腈-d3)δppm 10.22(br.s.,1H),8.07(dd,J＝1.00,1.10Hz,1H),7.91(d,J＝3.16Hz,1H),7.71-7.85(m,2H),7.15(s,1H),5.02(s,2H),2.71(q,J ＝ 7.60Hz,2H),2.54(d,J+
＝0.63Hz,3H),1.14(t,J＝ 7.58Hz,3H)。HRMS计 算 值:C21H17N5(M+H)340.1557，实 测值:340.1556。
[1771] 实施例91.(-)-2-((3-氰基-5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1772]
[1773] 标题化合物是如实施例90中所述的那样，由(-)-2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈来进行合成的。1H NMR(400MHz,含 有 约 5μL TFA 的 乙 腈 -d3)δppm 10.12(br.s.,1H),7.93(s,1H),7.80(d,J ＝3.28Hz,1H),7.65(dd,J ＝ 0.60,8.60Hz,1H),7.60(dd,J ＝ 1.50,8.60Hz,1H),7.03(s,
1H),6.46(s,1H),3.36(s,3H),2.58-2.71(m,2H),2.44(d,J ＝ 0.76Hz,3H),1.01(t,J ＝
7.58Hz,3H)。HRMS计算值:C22H19N5O(M+H)+370.1663，实测值:370.1661。
1H),6.46(s,1H),3.36(s,3H),2.58-2.71(m,2H),2.44(d,J ＝ 0.76Hz,3H),1.01(t,J ＝
7.58Hz,3H)。HRMS计算值:C22H19N5O(M+H)+370.1663，实测值:370.1661。
[1774] 实施例92.
[1775] 实施例92-A.2-((5-乙基-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1776]
[1777] 向2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(200mg,0.382mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混悬液中加入三氟乙酸酐(162μL,1.145mmol)，然后，将该混合物在室温下搅拌0.75小时。将该反应混合物冷却至0℃。通过过滤收集产生的固体，从而得到无需进行进一步纯化的标题化合物。MS(ESI+)m/z 411.3(M+H)。
[1778] 实施例92-B.(±)-2-((5-乙基-7-甲基-3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1779]
[1780] 向2-((5-乙基 -7-甲基-3-(2,2,2-三 氟乙 酰基)-1H- 吲哚-4-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(60mg,0.114mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中分批加
入NaBH4(21.6mg,0.572mmol)。将该混合物在室温下搅拌3小时，然后，在60℃下搅拌16小时。将该反应混合物用H2O稀释。进行层分离并将水层用CH2Cl2进行萃取。将所合并的有机相用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用硅胶快速柱
1
色谱进行纯化[CH2Cl2/(2MNH3的MeOH溶液)＝94/6,等度洗脱]得到标题化合物。 H NMR(400MHz,含有约5μL TFA的乙腈-d3)δppm 9.50(br.s.,1H),7.83(s,1H),7.54(d,J＝ 8.30Hz,1H),7.47(d,J ＝ 8.30Hz,1H),7.42(br.s.,1H),6.95(s,1H),5.56(q,J＝ 7.28Hz,1H),4.78(d,J ＝ 17.40Hz,1H),4.64(d,J ＝ 17.43Hz,1H),2.74(q,J
＝ 7.45Hz,2H),2.45(s,3H),1.12(t,J ＝ 7.52Hz,3H)。HRMS 计 算 值 :C22H19F3N4O(M+
+H)413.1584，实测值:413.1583。
入NaBH4(21.6mg,0.572mmol)。将该混合物在室温下搅拌3小时，然后，在60℃下搅拌16小时。将该反应混合物用H2O稀释。进行层分离并将水层用CH2Cl2进行萃取。将所合并的有机相用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用硅胶快速柱
1
色谱进行纯化[CH2Cl2/(2MNH3的MeOH溶液)＝94/6,等度洗脱]得到标题化合物。 H NMR(400MHz,含有约5μL TFA的乙腈-d3)δppm 9.50(br.s.,1H),7.83(s,1H),7.54(d,J＝ 8.30Hz,1H),7.47(d,J ＝ 8.30Hz,1H),7.42(br.s.,1H),6.95(s,1H),5.56(q,J＝ 7.28Hz,1H),4.78(d,J ＝ 17.40Hz,1H),4.64(d,J ＝ 17.43Hz,1H),2.74(q,J
＝ 7.45Hz,2H),2.45(s,3H),1.12(t,J ＝ 7.52Hz,3H)。HRMS 计 算 值 :C22H19F3N4O(M+
+H)413.1584，实测值:413.1583。
[1781] 实施例93.
[1782] 实施例93-A.1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯-1-酮[1783]
[1784] 在-78℃下，向5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛(实施例46-D)(500mg,1.53mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入乙烯基溴化镁(2.29mL,2.29mmol)并将该反应搅拌15分钟。在此之后，加入NH4Cl的饱和水溶液。进行层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将所合并的有机物用MgSO4干燥并对其进行蒸发。将所得残余物溶解于DCM(4mL)中并向其中加入Dess-Martin Periodinane(1.19g,2.81mmol)。在15分钟后，反应完全。将该反应用饱和NaHCO3水溶液和硫代硫酸钠溶液淬熄。进行层分离并将水层用DCM进行萃取。将1
其用FCC进行纯化，用庚烷/EtOAc 1:1进行洗脱得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(d,J ＝ 3.79Hz,1H),7.50-7.66(m,J ＝ 8.34Hz,2H),7.30-7.45(m,J
＝ 8.34Hz,2H),7.01(s,1H),6.71(dd,J ＝ 10.48,17.56Hz,1H),6.59(d,J ＝
4.04Hz,1H),6.14(d,J ＝ 10.86Hz,1H),5.88(d,J ＝ 17.43Hz,1H),2.35(s,3H),2.21(s,
3H)。
其用FCC进行纯化，用庚烷/EtOAc 1:1进行洗脱得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(d,J ＝ 3.79Hz,1H),7.50-7.66(m,J ＝ 8.34Hz,2H),7.30-7.45(m,J
＝ 8.34Hz,2H),7.01(s,1H),6.71(dd,J ＝ 10.48,17.56Hz,1H),6.59(d,J ＝
4.04Hz,1H),6.14(d,J ＝ 10.86Hz,1H),5.88(d,J ＝ 17.43Hz,1H),2.35(s,3H),2.21(s,
3H)。
[1785] 实施例93-B.6,8-二甲基-1-甲苯磺酰基苯并[cd]吲哚-5(1H)-酮
[1786]
[1787] 向1-(5,7-二 甲 基-1-甲 苯 磺 酰 基-1H-吲 哚-4-基 )丙-2-烯-1- 酮(240mg,0.679mmol)、PdOAc2(152mg,0.679mmol)和P-CHLORANIL(167mg,0.679mmol)的混合物中加入AcOH(7mL)并将该反应加热至100℃达1.5小时。停止反应，过滤以除去沉淀出来的盐。在真空下除去AcOH，然后将所得残余物用FCC进行纯化，用庚烷:EtOAc 1:1进行洗脱得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 352.3(M+H)。
[1788] 实施例93-C.(±)-2-(5-羟基-6,8-二甲基-1-甲苯磺酰基-1,5-二氢苯并[cd]吲哚-5-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-6-甲腈和(±)-2-(5-羟基-6,8-二甲基-1-甲苯磺酰基-1,5-二氢苯并[cd]吲
哚-5-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
唑-6-甲腈和(±)-2-(5-羟基-6,8-二甲基-1-甲苯磺酰基-1,5-二氢苯并[cd]吲
哚-5-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1789]
[1790] 向1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物
(467mg,1.707mmol)在THF(9mL)中的溶液中加入LDA(0.785mL,1.571mmol)并将该反应在-78℃下搅拌30分钟。加入位于THF中的6,8-二甲基-1-甲苯磺酰基苯并[cd]吲
哚-5(1H)-酮(240mg,0.683mmol)并将该反应在-78℃下搅拌1小时。将该反应用饱和氯化铵水溶液淬熄，用EtOAc萃取并蒸发得到粗品。将所得残余物用庚烷/EtOAc 1:1进行纯化得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 625.5(M+H)。
(467mg,1.707mmol)在THF(9mL)中的溶液中加入LDA(0.785mL,1.571mmol)并将该反应在-78℃下搅拌30分钟。加入位于THF中的6,8-二甲基-1-甲苯磺酰基苯并[cd]吲
哚-5(1H)-酮(240mg,0.683mmol)并将该反应在-78℃下搅拌1小时。将该反应用饱和氯化铵水溶液淬熄，用EtOAc萃取并蒸发得到粗品。将所得残余物用庚烷/EtOAc 1:1进行纯化得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 625.5(M+H)。
[1791] 实施例93-D.(±)-2-(5-羟基-6,8-二甲基-1-甲苯磺酰基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-5-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-6-甲腈和(±)-2-(5-羟基-6,8-二甲基-1-甲苯磺酰基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-5-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
唑-6-甲腈和(±)-2-(5-羟基-6,8-二甲基-1-甲苯磺酰基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-5-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1792]
[1793] 向(±)-2-(5-羟基-6,8-二甲基-1-甲苯磺酰基-1,5-二氢苯并[cd]吲哚-5-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲
腈 和(±)-2-(5-羟 基 -6,8-二 甲 基-1- 甲 苯 磺 酰 基-1,5- 二 氢 苯 并[cd] 吲哚-5-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的混合物(50mg,0.080mmol)在MeOH中的溶液中加入Pd/C(10％,5mg)。将气氛由N2变为H2(气囊)并将其搅拌2小时,在此之后，再加入一些Pd/C(10％,5mg)，再经过两个小时后，反应完全。将该混合物过滤并蒸发得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 628.5(M+2H)。
腈 和(±)-2-(5-羟 基 -6,8-二 甲 基-1- 甲 苯 磺 酰 基-1,5- 二 氢 苯 并[cd] 吲哚-5-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的混合物(50mg,0.080mmol)在MeOH中的溶液中加入Pd/C(10％,5mg)。将气氛由N2变为H2(气囊)并将其搅拌2小时,在此之后，再加入一些Pd/C(10％,5mg)，再经过两个小时后，反应完全。将该混合物过滤并蒸发得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 628.5(M+2H)。
[1794] 实施例93-E.(±)-2-(5-羟基-6,8-二甲基-1-甲苯磺酰基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1795]
[1796] 向(±)-2-(5-羟基-6,8-二甲基-1-甲苯磺酰基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-5-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲
腈和(±)-2-(5-羟基-6,8-二甲基-1-甲苯磺酰基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲
哚-5-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的混合物(50mg,0.08mmol)中加入四氟硼酸锂(1.5mL,1.5mmol)和H2O(0.15mL)。将该反应加热至70℃过夜。将其用饱和NaHCO3溶液淬熄。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将其用FCC进行纯化，用庚烷:EtOAc 1:2进行洗脱得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 497.4(M+H)。
腈和(±)-2-(5-羟基-6,8-二甲基-1-甲苯磺酰基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲
哚-5-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的混合物(50mg,0.08mmol)中加入四氟硼酸锂(1.5mL,1.5mmol)和H2O(0.15mL)。将该反应加热至70℃过夜。将其用饱和NaHCO3溶液淬熄。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将其用FCC进行纯化，用庚烷:EtOAc 1:2进行洗脱得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 497.4(M+H)。
[1797] 实施例93-F.a)(±)-2-(5-羟基-6,8-二甲基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1798]
[1799] 将位于EtOH(0.83mL)中的(±)-2-(5-羟基-6,8-二甲基-1-甲苯磺 酰基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(41mg,0.083mmol)用异戊胺(190μL,1.65mmol)和KOH(46.3mg,0.826mmol)处理，并将其在微波中在
100℃下加热30分钟。在30分钟后，再加入一等分试样的异戊胺(190μL,1.65mmol)和KOH(46.3mg,0.826mmol)并将该反应在微波中进行加热。在30分钟后，反应结束。
将其直接负载到一根柱上并用FCC进行纯化，用庚烷:EtOAc 1:2进行洗脱得到标题
1
化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),10.59(br.s.,1H),7.89–7.95(m,1H),7.55-7.72(m,1H),7.34-7.55(m,1H),7.01(s,1H),6.56(s,1H),6.15(m,1H),2.89–+
2.90(m,2H),2.27-2.45(m,5H)。HRMS计算值:C21H18N4O(M+H)343.1554，实测值:343.156。
100℃下加热30分钟。在30分钟后，再加入一等分试样的异戊胺(190μL,1.65mmol)和KOH(46.3mg,0.826mmol)并将该反应在微波中进行加热。在30分钟后，反应结束。
将其直接负载到一根柱上并用FCC进行纯化，用庚烷:EtOAc 1:2进行洗脱得到标题
1
化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),10.59(br.s.,1H),7.89–7.95(m,1H),7.55-7.72(m,1H),7.34-7.55(m,1H),7.01(s,1H),6.56(s,1H),6.15(m,1H),2.89–+
2.90(m,2H),2.27-2.45(m,5H)。HRMS计算值:C21H18N4O(M+H)343.1554，实测值:343.156。
[1800] b)(+) 和 (-)-2-(5- 羟 基 -6,8- 二 甲 基 -1,3,4,5- 四 氢 苯 并 [cd] 吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1801] 通过使用 AD-H柱的手性SFC来完成2-(5-羟基-6,8-二甲基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，用35％(0.2％二乙胺的MeOH溶液)在CO2中的溶液进行洗脱得到(+)或(-)-2-(5-羟基-6,8-二甲基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
(tr＝7.2min)和(-)或(+)-2-(5-羟基-6,8-二甲基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲
哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝10.2min)。
(tr＝7.2min)和(-)或(+)-2-(5-羟基-6,8-二甲基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲
哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝10.2min)。
[1802] 实施例94.a)(±)-2-(6-乙基-5-羟基-8-甲基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1803]
[1804] 标题化合物是按照如实施例93中所述的相同操作，由5-乙基-7-甲1
基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛开始来进行合成的。H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ12.78(s,1H),10.59(s,1H),7.87–7.93(m,1H),7.54-7.65(m,1H),7.42-7.54(m,1H),7.01(s,1H),6.63(s,1H),6.11-6.24(m,1H),2.87(m,2H),2.41(s,3H),2.21-2.38+
(m,4H),0.72-0.89(m,3H)。HRMS计算值:C22H20N4O(M+H)357.171，实测值:357.1718。
基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛开始来进行合成的。H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ12.78(s,1H),10.59(s,1H),7.87–7.93(m,1H),7.54-7.65(m,1H),7.42-7.54(m,1H),7.01(s,1H),6.63(s,1H),6.11-6.24(m,1H),2.87(m,2H),2.41(s,3H),2.21-2.38+
(m,4H),0.72-0.89(m,3H)。HRMS计算值:C22H20N4O(M+H)357.171，实测值:357.1718。
[1805] b)(+)和(-)-2-(6-乙 基-5-羟 基-8- 甲基 -1,3,4,5-四 氢苯 并[cd] 吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1806] 通过使用 OD-H柱的手性SFC来完成2-(6-乙基-5-羟基-8-甲基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映
异构体的拆分，用25％(0.2％二乙胺的MeOH溶液)在CO2中的溶液进行洗脱得到(+)或(-)-2-(6-乙基-5-羟基-8-甲基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝4.5min)和(-)或(+)-2-(6-乙基-5-羟基-8-甲基-1,3,4,5-四氢苯
并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝6.3min)。
异构体的拆分，用25％(0.2％二乙胺的MeOH溶液)在CO2中的溶液进行洗脱得到(+)或(-)-2-(6-乙基-5-羟基-8-甲基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝4.5min)和(-)或(+)-2-(6-乙基-5-羟基-8-甲基-1,3,4,5-四氢苯
并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝6.3min)。
[1807] 实施例95.
[1808] 实施例95-A.(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲
基)-2,2,2-三氟乙酰胺和(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲
基)-2,2,2-三氟乙酰胺
基)-2,2,2-三氟乙酰胺和(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲
基)-2,2,2-三氟乙酰胺
[1809]
[1810] 将(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟 基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和
(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(实施例64-A)
(240mg,0.399mmol)、DBU(0.18mL,1.198mmol)和DPPA(0.26mL,1.19mmol)在甲苯(4mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将该反应混合物用2Maq.Na2CO3和EtOAc稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机相用1M aq.KHSO4和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。
(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(实施例64-A)
(240mg,0.399mmol)、DBU(0.18mL,1.198mmol)和DPPA(0.26mL,1.19mmol)在甲苯(4mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将该反应混合物用2Maq.Na2CO3和EtOAc稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机相用1M aq.KHSO4和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。
[1811] 将所得残余物溶解于EtOH(8mL)中并用 装置(1atm,rt,10％Pd/C,1mL/min.)氢化至反应完全。将该反应混合物浓缩并将所得残余物溶解于CH2Cl2(4mL)中，在室温下加入DIPEA(0.14mL,0.8mmol)和(CF3CO)2O(0.084mL,0.599mmol)。在搅拌5分钟后，将该反应混合物用盐水和CH2Cl2稀释。进行层分离并将有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至55:45)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 696.28(M+H)。
[1812] 实施例95-B.a)(±)-2-(氨基(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1813]
[1814] 标题化合物是如实施例64-B和64-C中所述那样，由(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲
基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺和(±)-N-((6-氰
基-1-((2-(三 甲 基 甲 硅 烷 基 )乙 氧 基) 甲 基)-1H- 苯 并 [d]咪 唑 -2-基 )(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺的
1 1
混合物来进行合成的。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm。H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δppm 10.88(s,1H)7.93(s,1H)7.59(d,J ＝ 8.08Hz,1H)7.48(app dd,J ＝
8.34,1.26Hz,1H)7.11(t,J＝ 2.78Hz,1H)6.73(s,1H)6.19(s,1H)5.77(s,1H)2.43(s,3H)2+
.39(s,3H)。HRMS计算值:C19H17N5(M+H)316.1557，实测值:316.1563。
基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺和(±)-N-((6-氰
基-1-((2-(三 甲 基 甲 硅 烷 基 )乙 氧 基) 甲 基)-1H- 苯 并 [d]咪 唑 -2-基 )(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺的
1 1
混合物来进行合成的。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm。H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δppm 10.88(s,1H)7.93(s,1H)7.59(d,J ＝ 8.08Hz,1H)7.48(app dd,J ＝
8.34,1.26Hz,1H)7.11(t,J＝ 2.78Hz,1H)6.73(s,1H)6.19(s,1H)5.77(s,1H)2.43(s,3H)2+
.39(s,3H)。HRMS计算值:C19H17N5(M+H)316.1557，实测值:316.1563。
[1815] b)(+)和(-)-2-(氨基(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1816] 通过使用 OD-H柱的手性SFC来完成2-(氨基(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈对映异构体的拆分，用50％
i-PrOH(含有0.2％DEA)的CO2溶液进行洗脱得到(+)-2-(氨基(5,7-二甲基-1H-吲
哚-4-基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝0.6min)和(-)-2-(氨基(5,7-二甲
基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝1.2min)。
i-PrOH(含有0.2％DEA)的CO2溶液进行洗脱得到(+)-2-(氨基(5,7-二甲基-1H-吲
哚-4-基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝0.6min)和(-)-2-(氨基(5,7-二甲
基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝1.2min)。
[1817] 实施例96.
[1818] 实施例96-A.(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲
基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲
基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲
基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[1819]
[1820] 将2-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯
磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-6-甲腈的混合物(实施例117-A)(500mg,0.816mmol)和(±)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(129mg,1.061mmol)在Ti(O-iPr)4(1.43mL,4.90mmol)中的混悬液在90℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至0℃，然后用MeOH稀释(30mL)。在0℃下，向该混合物中分批加入NaBH4(617mg,16.32mmol)，然后，将该混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物用CH2Cl2稀释。向该混合物中加入 然后，将该混合物在搅拌的情况下用H2O稀释。
将该混合物过滤。将 饼用CH2Cl2进行洗涤。将所合并的有机相相继用H2O和盐水
进行洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到无需进一步纯化的混合物形式的标题化合物。MS(ESI+)m/z 718.6(M+H)。
磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-6-甲腈的混合物(实施例117-A)(500mg,0.816mmol)和(±)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(129mg,1.061mmol)在Ti(O-iPr)4(1.43mL,4.90mmol)中的混悬液在90℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至0℃，然后用MeOH稀释(30mL)。在0℃下，向该混合物中分批加入NaBH4(617mg,16.32mmol)，然后，将该混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物用CH2Cl2稀释。向该混合物中加入 然后，将该混合物在搅拌的情况下用H2O稀释。
将该混合物过滤。将 饼用CH2Cl2进行洗涤。将所合并的有机相相继用H2O和盐水
进行洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到无需进一步纯化的混合物形式的标题化合物。MS(ESI+)m/z 718.6(M+H)。
[1821] 实施例96-B.(±)-2-(氨基(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1822]
[1823] 将(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚
磺酰胺的混合物(574mg,0.8mmol)在1M HCl的MeOH溶液(10mL)中的溶液在室温下搅拌
1.5小时，然后，在60℃下搅拌18小时。将该反应混合物用5％aq.NaHCO3碱化。进行层分离并将水层用CH2Cl2进行萃取。将有机相相继用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在浓缩后，将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝1/1至0/1)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 484.2(M+H)。
唑-2-基)(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚
磺酰胺的混合物(574mg,0.8mmol)在1M HCl的MeOH溶液(10mL)中的溶液在室温下搅拌
1.5小时，然后，在60℃下搅拌18小时。将该反应混合物用5％aq.NaHCO3碱化。进行层分离并将水层用CH2Cl2进行萃取。将有机相相继用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在浓缩后，将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝1/1至0/1)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 484.2(M+H)。
[1824] 实施例96-C.a)(±)-2-(氨基(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1825]
[1826] 标题化合物如实施例64-C中所述，由(±)-2-(氨基(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺1
酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈来进行合成。HNMR(400MHz,含有约5μL TFA的乙腈-d3)δppm 9.50(br.s.,1H),8.00(s,1H),7.56–7.60(m,1H),7.12(t,J＝ 3.00Hz,1H),7.02(s,1H),6.42(s,1H),5.75-5.83(m,1H),2.92-3.02(m,1H),2.81-2.91(m,1H),2.51(d,J＝0.76Hz,3H),1.29(t,J＝7.58Hz,3H)。HRMS计 算值:C20H19N5(M+
+H)330.1713，实测值:330.1707。
酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈来进行合成。HNMR(400MHz,含有约5μL TFA的乙腈-d3)δppm 9.50(br.s.,1H),8.00(s,1H),7.56–7.60(m,1H),7.12(t,J＝ 3.00Hz,1H),7.02(s,1H),6.42(s,1H),5.75-5.83(m,1H),2.92-3.02(m,1H),2.81-2.91(m,1H),2.51(d,J＝0.76Hz,3H),1.29(t,J＝7.58Hz,3H)。HRMS计 算值:C20H19N5(M+
+H)330.1713，实测值:330.1707。
[1827] b)(+)和(-)-2-(氨基(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1828] 通过使用 OD柱的正相手性HPLC来完成2-(氨基(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，用
0.2％二乙胺的EtOH溶液进行洗脱得到(+)-2-(氨基(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝6.6min)和(-)-2-(氨基(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝9.4min)。
0.2％二乙胺的EtOH溶液进行洗脱得到(+)-2-(氨基(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝6.6min)和(-)-2-(氨基(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝9.4min)。
[1829] 实施例97.a)(±)-2-(氨基(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1830]
[1831] 标题化合物按照制备2-(氨基(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(实施例96)的相同操作，由5-异丙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲1
哚-4-甲醛(实施例50-A)开始来进行合成。H NMR(400MHz,含有约5μL TFA的乙腈-d3)δppm 9.50(br.s.,1H),8.00(s,1H),7.60(d,J＝8.30Hz,1H),7.56(dd,J＝1.50,8.30Hz,1H),7.05-7.20(m,2H),6.55(s,1H),5.71-5.88(m,1H),3.33-3.48(m,1H),2.52(s,3H),+
1.36(d,J＝6.82Hz,3H),1.21-1.33(m,3H)。HRMS计算值:C21H21N5(M+H)344.1870，实测值:344.1865。
哚-4-甲醛(实施例50-A)开始来进行合成。H NMR(400MHz,含有约5μL TFA的乙腈-d3)δppm 9.50(br.s.,1H),8.00(s,1H),7.60(d,J＝8.30Hz,1H),7.56(dd,J＝1.50,8.30Hz,1H),7.05-7.20(m,2H),6.55(s,1H),5.71-5.88(m,1H),3.33-3.48(m,1H),2.52(s,3H),+
1.36(d,J＝6.82Hz,3H),1.21-1.33(m,3H)。HRMS计算值:C21H21N5(M+H)344.1870，实测值:344.1865。
[1832] b)(+)和(-)-2-(氨基(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1833] 通过使用 OD柱的正相手性HPLC来完成2-(氨基(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，
用15％EtOH的庚烷溶液进行洗脱得到(+)或(-)-2-(氨基(5-异丙基-7-甲基-1H-吲
哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝10.5min)和(-)或(+)-2-(氨基(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝19.4min)。
用15％EtOH的庚烷溶液进行洗脱得到(+)或(-)-2-(氨基(5-异丙基-7-甲基-1H-吲
哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝10.5min)和(-)或(+)-2-(氨基(5-异丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝19.4min)。
[1834] 实施例98.
[1835] 实施例98-A.(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲
基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺和(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲
基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺
基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺和(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲
基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺
[1836]
[1837] 在0℃下，向(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺和(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并
[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2,2,2-三氟
乙酰胺的混合物(实施例95-A)(300mg,0.431mmol)在无水DMF(4mL)中的溶液中加入NaH(60％油分散体，22.42mg,0.560mmol)。将其在室温下搅拌15分钟后，在0℃下加入MeI(0.054mL,0.862mmol)。将其在室温下搅拌16小时后,将反应用NH4Cl水溶液淬熄。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至65:35)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 710.43(M+H)。
[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2,2,2-三氟
乙酰胺的混合物(实施例95-A)(300mg,0.431mmol)在无水DMF(4mL)中的溶液中加入NaH(60％油分散体，22.42mg,0.560mmol)。将其在室温下搅拌15分钟后，在0℃下加入MeI(0.054mL,0.862mmol)。将其在室温下搅拌16小时后,将反应用NH4Cl水溶液淬熄。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至65:35)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 710.43(M+H)。
[1838] 实施例98-B.(±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1839]
[1840] 标题化合物如实施例64-B和64-C中所述那样，由(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺和(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰
基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺的混合物来进行合成。1H NMR(TFA盐,400MHz,乙腈-d3)δppm 9.52(br.s,1H)8.00(s,1H)7.54-7.62(m,2H)7.16(s,1H)6.98(s,1H)6.33(s,1H)6.06(s,1H)2.68(s,3H)2.55(s,3H)2.49(s,3H)。HRMS计算值:C20H19N5(M+H)+330.1713，实测值:330.1716。
基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺的混合物来进行合成。1H NMR(TFA盐,400MHz,乙腈-d3)δppm 9.52(br.s,1H)8.00(s,1H)7.54-7.62(m,2H)7.16(s,1H)6.98(s,1H)6.33(s,1H)6.06(s,1H)2.68(s,3H)2.55(s,3H)2.49(s,3H)。HRMS计算值:C20H19N5(M+H)+330.1713，实测值:330.1716。
[1841] 实施例99.
[1842] 实施例99-A.(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)甲
磺酰胺和(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)甲磺酰胺
磺酰胺和(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)甲磺酰胺
[1843]
[1844] 在室温下，向(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈、
(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(114mg,0.190mmol)
和DBU(0.086mL,0.569mmol)的甲苯(1.9mL)溶液中加入DPPA(0.123mL,0.569mmol)。
将 其 在 室 温 下 搅 拌15 小 时 后，再 加 入 一 些 DBU(0.029mL,0.190mmol) 和DPPA(0.041mL,0.190mmol)。在搅拌3小时后，将反应混合物用2M aq.Na2CO3和EtOAc稀释。
进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机层用1M KHSO4水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物的溶液溶解于EtOH(4mL)中并用 装置将
其氢化1.5小时(1atm,rt,10％Pd/C,1mL/min.)。将该混合物浓缩并溶解于CH2Cl2(1.9mL)中，在室温下，向其中加入DIPEA(0.066mL,0.380mmol)和Ms2O(49.6mg,0.285mmol)。在搅拌1小时后，再加入一些DIPEA(0.066mL,0.380mmol)和Ms2O(49.6mg,0.285mmol)。在搅拌
1小时后，将该混合物用盐水和CH2Cl2稀释。进行层分离并收集有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至30:70)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 678.4(M+H)。
(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(114mg,0.190mmol)
和DBU(0.086mL,0.569mmol)的甲苯(1.9mL)溶液中加入DPPA(0.123mL,0.569mmol)。
将 其 在 室 温 下 搅 拌15 小 时 后，再 加 入 一 些 DBU(0.029mL,0.190mmol) 和DPPA(0.041mL,0.190mmol)。在搅拌3小时后，将反应混合物用2M aq.Na2CO3和EtOAc稀释。
进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机层用1M KHSO4水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物的溶液溶解于EtOH(4mL)中并用 装置将
其氢化1.5小时(1atm,rt,10％Pd/C,1mL/min.)。将该混合物浓缩并溶解于CH2Cl2(1.9mL)中，在室温下，向其中加入DIPEA(0.066mL,0.380mmol)和Ms2O(49.6mg,0.285mmol)。在搅拌1小时后，再加入一些DIPEA(0.066mL,0.380mmol)和Ms2O(49.6mg,0.285mmol)。在搅拌
1小时后，将该混合物用盐水和CH2Cl2稀释。进行层分离并收集有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至30:70)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 678.4(M+H)。
[1845] 实施例99-B.(±)-N-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)甲磺酰胺
[1846]
[1847] 标题化合物是如实施例64-B和64-C中所述那样，由(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲
基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)甲磺酰胺和(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰
1
基-1H-吲哚-4-基)甲基)甲磺酰胺的混合物来进行合成的。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.01(s,1H)7.97(br.s,1H)7.58-7.60(m,1H)7.49(m,1H)7.18(t,J＝2.78Hz,1H)6.78(s,1H)6.35-6.37(m,2H)2.82(s,3H)2.44(s,3H)2.42(s,3H)。HRMS计算值:C20H19N5O2S(M+
+H)394.1332，实测值:394.1332。
基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)甲磺酰胺和(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰
1
基-1H-吲哚-4-基)甲基)甲磺酰胺的混合物来进行合成的。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.01(s,1H)7.97(br.s,1H)7.58-7.60(m,1H)7.49(m,1H)7.18(t,J＝2.78Hz,1H)6.78(s,1H)6.35-6.37(m,2H)2.82(s,3H)2.44(s,3H)2.42(s,3H)。HRMS计算值:C20H19N5O2S(M+
+H)394.1332，实测值:394.1332。
[1848] 实施例100.(±)-N-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)乙酰胺
[1849]
[1850] 标题化合物是如实施例99中所述那样，用Ac2O代替实施例99-A中的Ms2O来进1
行合成的。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.96(s,1H)8.71(d,J＝7.33,1H)7.99(br.s,1H)7.58(br.s,1H)7.51(app dd,J ＝ 8.34,1.52Hz,1H)7.12(app t,J ＝
2.91Hz,1H)6.77(s,1H)6.72(d,J＝7.33Hz,1H)6.05(dd,J＝3.03,1.77Hz,1H)2.41(s,3H)+
2.39(s,3H)1.97(s,3H)。HRMS计算值:C21H19N5O(M+H)358.1663，实测值:358.1663。
行合成的。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.96(s,1H)8.71(d,J＝7.33,1H)7.99(br.s,1H)7.58(br.s,1H)7.51(app dd,J ＝ 8.34,1.52Hz,1H)7.12(app t,J ＝
2.91Hz,1H)6.77(s,1H)6.72(d,J＝7.33Hz,1H)6.05(dd,J＝3.03,1.77Hz,1H)2.41(s,3H)+
2.39(s,3H)1.97(s,3H)。HRMS计算值:C21H19N5O(M+H)358.1663，实测值:358.1663。
[1851] 实施例101.
[1852] 实施例101-A.(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)亚甲
基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)亚甲
基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)亚甲
基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[1853]
[1854] 将2-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(实施例75-A)(96mg,0.769mmol)和Ti(O-i-Pr)4(1.4mL,4.89mmol)的混悬液在90℃下进行搅拌。在搅拌18小时后，将该反应混合物冷却至室温并用EtOAc和盐水进行稀释。将所得混合物过滤并将滤液的有机层分离出来。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至30:70)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 702.54(M+H)。
[1855] 实施例101-B.(±)-N-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙
基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)
乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)
乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[1856]
[1857] 向(±)-N-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-2-甲基丙
烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-2-甲基
丙烷-2-亚磺酰胺(410mg,0.584mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入MeMgCl(3M的THF溶液,0.584mL,1.752mmol)并使该反应在室温下搅拌50分钟。将该混合物用aq.NH4Cl和EtOAc稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 718.73(M+H)。
烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-2-甲基
丙烷-2-亚磺酰胺(410mg,0.584mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入MeMgCl(3M的THF溶液,0.584mL,1.752mmol)并使该反应在室温下搅拌50分钟。将该混合物用aq.NH4Cl和EtOAc稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 718.73(M+H)。
[1858] 实施例101-C.(±)-N-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[1859]
[1860] 标题化合物如实施例64-B中所述那样，由(±)-N-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的混合物来进行合成。MS(ESI+)m/z 598.47(M+H)。
[1861] 实施例101-D.(±)-2-(1-氨基-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1862]
[1863] 将(±)-N-(1-(5-氰基苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(97mg,0.165mmol)和HCl(1.25M MeOH溶液)(792μL,0.990mmol)的溶液在室温下搅拌17小时。将该混合物浓缩，然后用
1M aq.NaOH、盐水和CH2Cl2稀释。将有机层分离出来并浓缩。将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(CH2Cl2/MeOH＝100:0至10:1)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 484.44(M+H)。
1M aq.NaOH、盐水和CH2Cl2稀释。将有机层分离出来并浓缩。将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(CH2Cl2/MeOH＝100:0至10:1)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 484.44(M+H)。
[1864] 实施 例101-E.a)(±)-2-(1-氨 基-1-(5,7-二 甲基-1H-吲 哚-4-基) 乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1865]
[1866] 标题化合物如实施例64-C中所述那样，由(±)-2-(1-氨基-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]咪唑-5-甲腈来进行
1
合 成。 HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.78(s,1H)7.91(s,1H)7.53(br.d,J ＝
8.34Hz,1H)7.41(br.d,J＝7.73Hz,1H)7.09(t,J＝2.78Hz,1H)6.58-6.59(m,2H)2.37(s,3+
H)1.98(s,3H)1.95(s,3H)。HRMS计算值:C20H19N5(M+H)330.1713，实测值:330.1718。
1
合 成。 HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.78(s,1H)7.91(s,1H)7.53(br.d,J ＝
8.34Hz,1H)7.41(br.d,J＝7.73Hz,1H)7.09(t,J＝2.78Hz,1H)6.58-6.59(m,2H)2.37(s,3+
H)1.98(s,3H)1.95(s,3H)。HRMS计算值:C20H19N5(M+H)330.1713，实测值:330.1718。
[1867] b)(+)和(-)-2-(1-氨基-1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1868] 通过使用 OD-H柱的手性SFC来完成2-(1-氨基-1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，用30％MeOH(含有0.2％DEA)的CO2溶液进行洗脱得到(+)-2-(1-氨基-1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝1.6min)和(-)-2-(1-氨基-1-(5,7-二甲基-1H-吲
哚-4-基)乙基)苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝2.2min)。
哚-4-基)乙基)苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝2.2min)。
[1869] 实施例102.
[1870] 实施例102-A.(±)-N-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙
基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)
乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)
乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[1871]
[1872] 标题化合物的混合物按照与实施例101-B的制备类似的方式，由2-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰
基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(实施例117-A)进行制备。MS(ESI+)m/z 732.7(M+H)。
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰
基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(实施例117-A)进行制备。MS(ESI+)m/z 732.7(M+H)。
[1873] 实施例102-B.(±)-2-(1-氨基-1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1874]
[1875] 将(±)-N-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-2-甲
基丙烷-2-亚磺酰胺(330mg,0.451mmol)在1M HCl的MeOH溶液(5mL)中的溶液在60℃下搅拌6小时。将该反应混合物用5％aq.NaHCO3中和。进行层分离并将水层用CH2Cl2进行萃取。将有机相相继用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在浓缩后，将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(CH2Cl2/EtOH＝1/0至9/1)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z 496.4(M-H)。
基丙烷-2-亚磺酰胺(330mg,0.451mmol)在1M HCl的MeOH溶液(5mL)中的溶液在60℃下搅拌6小时。将该反应混合物用5％aq.NaHCO3中和。进行层分离并将水层用CH2Cl2进行萃取。将有机相相继用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在浓缩后，将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(CH2Cl2/EtOH＝1/0至9/1)得到标题化合物。MS(ESI-)m/z 496.4(M-H)。
[1876] 实施例102-C.a)(±)-2-(1-氨基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1877]
[1878] 标题化合物如实施例64-C中所述那样，由(±)-2-(1-氨基-1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲
腈来进行合成。1H NMR(400MHz, 含 有 约5μL TFA 的 乙 腈-d3)δppm 9.47(br.s.,1H),8.01(s,1H),7.61(d,J＝8.60Hz,1H),7.56(dd,J＝1.50,8.60Hz,1H),7.20(t,J＝
3.00Hz,1H),6.93(s,1H),6.13(dd,J ＝ 2.00,3.00Hz,1H),2.49-2.60(m,1H),2.47(d,J ＝
0.76Hz,3H),2.43-2.52(m,1H),2.42(s,3H),0.98(t,J＝7.33Hz,3H)。HRMS计算值:C21H21N
5(M+H)+344.1870，实测值:344.1876。
腈来进行合成。1H NMR(400MHz, 含 有 约5μL TFA 的 乙 腈-d3)δppm 9.47(br.s.,1H),8.01(s,1H),7.61(d,J＝8.60Hz,1H),7.56(dd,J＝1.50,8.60Hz,1H),7.20(t,J＝
3.00Hz,1H),6.93(s,1H),6.13(dd,J ＝ 2.00,3.00Hz,1H),2.49-2.60(m,1H),2.47(d,J ＝
0.76Hz,3H),2.43-2.52(m,1H),2.42(s,3H),0.98(t,J＝7.33Hz,3H)。HRMS计算值:C21H21N
5(M+H)+344.1870，实测值:344.1876。
[1879] b)(+)和(-)-2-(1-氨基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1880] 通过使用 OD柱的正相手性HPLC来完成2-(1-氨基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，
用15％EtOH进行洗脱得到(+)-2-(1-氨基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝12.0min)和(-)-2-(1-氨基-1-(5-乙基-7-甲
基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝15.6min)。
用15％EtOH进行洗脱得到(+)-2-(1-氨基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝12.0min)和(-)-2-(1-氨基-1-(5-乙基-7-甲
基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝15.6min)。
[1881] 用类似的方法制备下面的混合物。
[1882]
[1883]
[1884] 实施例103.
[1885] 实施例103-A.(±)-2-(1-氨基-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
和(±)-2-(1-氨基-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
和(±)-2-(1-氨基-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[1886]
[1887] 在室温下，向(±)-N-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙
基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)
乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的混合物(280mg)在无水MeOH(1.07mL)中的溶液中加入HCl(1.25M MeOH溶液)(0.683mL,0.854mmol)。在搅拌1小时后，再加入一些HCl(1.25M MeOH溶液)(0.683mL,0.854mmol)。再搅拌2.5小时后，将该反应用2M aq.Na2CO3、盐水和EtOAc稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至40:60)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 614.35(M+H)。
基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)
乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的混合物(280mg)在无水MeOH(1.07mL)中的溶液中加入HCl(1.25M MeOH溶液)(0.683mL,0.854mmol)。在搅拌1小时后，再加入一些HCl(1.25M MeOH溶液)(0.683mL,0.854mmol)。再搅拌2.5小时后，将该反应用2M aq.Na2CO3、盐水和EtOAc稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至40:60)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 614.35(M+H)。
[1888] 实施例103-B.(±)-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)
氨基甲酸叔丁酯和(±)-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
氨基甲酸叔丁酯和(±)-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[1889]
[1890] 将(±)-2-(1-氨基-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和
(±)-2-(1-氨基-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(153mg,0.249mmol)和Boc2O(544mg,2.492mmol)在60℃下搅拌6.5小时。将该反应混合物冷却至室温，然后通过硅胶快速柱色谱进行纯化(洗脱剂:庚烷/EtOAc＝100:0至65:35)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z714.64(M+H)。
(±)-2-(1-氨基-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(153mg,0.249mmol)和Boc2O(544mg,2.492mmol)在60℃下搅拌6.5小时。将该反应混合物冷却至室温，然后通过硅胶快速柱色谱进行纯化(洗脱剂:庚烷/EtOAc＝100:0至65:35)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z714.64(M+H)。
[1891] 实施例103-C.(±)-1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙
基(甲基)氨基甲酸叔丁酯和(±)-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基
(甲基)氨基甲酸叔丁酯
基(甲基)氨基甲酸叔丁酯和(±)-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基
(甲基)氨基甲酸叔丁酯
[1892]
[1893] 在室温下，向(±)-1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基氨基甲酸叔丁酯和(±)-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]
咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
(146mg,0.204mmol)和NaH(60％,16.36mg,0.409mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入MeI(0.023mL,0.368mmol)。在搅拌1.5小时后，再加入一些NaH(60％,16.36mg,0.409mmol)和MeI(0.023mL,0.368mmol)。在搅拌30分钟后，将该反应混合物用饱和NH4Cl水溶液和EtOAc稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用H2O洗涤，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将该混合物用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝
100:0至60:40)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 728.54(M+H)。
咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
(146mg,0.204mmol)和NaH(60％,16.36mg,0.409mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入MeI(0.023mL,0.368mmol)。在搅拌1.5小时后，再加入一些NaH(60％,16.36mg,0.409mmol)和MeI(0.023mL,0.368mmol)。在搅拌30分钟后，将该反应混合物用饱和NH4Cl水溶液和EtOAc稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用H2O洗涤，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将该混合物用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝
100:0至60:40)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 728.54(M+H)。
[1894] 实施例103-D.(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1895]
[1896] 将(±)-1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基(甲基)氨基甲酸
叔丁酯和(±)-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(95mg,0.130mmol)在MeOH(326μL)中的溶液与4M HCl的二恶烷溶液(0.65mL,2.61mmol)混合并将该反应在50℃下搅拌0.5小时。将该反应混合物冷却至室温并用2M aq.Na2CO3、盐水和EtOAc稀释。将产物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至40:60)得到标题化合物。MS(ESI–)m/z 496.34(M–1)。
叔丁酯和(±)-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(95mg,0.130mmol)在MeOH(326μL)中的溶液与4M HCl的二恶烷溶液(0.65mL,2.61mmol)混合并将该反应在50℃下搅拌0.5小时。将该反应混合物冷却至室温并用2M aq.Na2CO3、盐水和EtOAc稀释。将产物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至40:60)得到标题化合物。MS(ESI–)m/z 496.34(M–1)。
[1897] 实施例103-E.(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1898]
[1899] 标题化合物按照如实施例64-C中所述的类似操作，由(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈来1
进行合成。H NMR(TFA盐,400MHz,CD3OD)δppm 10.93(br.s,1H),8.03(br.s,1H),7.56–
7.63(br.m,2H),7.20–7.21(m,1H),6.91(s,1H),6.12(d,J ＝ 3.16Hz,1H),2.56(s,3+
H),2.50(s,3H),2.45(s,3H),2.34(s,3H)。HRMS计 算 值:C22H21N5(M+H)344.1870，实 测值:344.1867。
进行合成。H NMR(TFA盐,400MHz,CD3OD)δppm 10.93(br.s,1H),8.03(br.s,1H),7.56–
7.63(br.m,2H),7.20–7.21(m,1H),6.91(s,1H),6.12(d,J ＝ 3.16Hz,1H),2.56(s,3+
H),2.50(s,3H),2.45(s,3H),2.34(s,3H)。HRMS计 算 值:C22H21N5(M+H)344.1870，实 测值:344.1867。
[1900] 实施例104.
[1901] 实施例104-A.(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-1-(二甲基氨基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-1-(二甲基氨基)乙
基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[1902]
[1903] 将(±)-2-(1-氨基-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和
(±)-2-(1-氨基-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(实施例103-A)
(150mg,0.244mmol)、K2CO3(169mg,1.222mmol)和MeI(0.076mL,1.222mmol)在DMF(2.4mL)中的溶液在45℃下搅拌17.5小时。将反应冷却至室温并用2M Na2CO3aq.、盐水和EtOAc稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。
将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至60:40)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 642.52(M+H)。
(±)-2-(1-氨基-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(实施例103-A)
(150mg,0.244mmol)、K2CO3(169mg,1.222mmol)和MeI(0.076mL,1.222mmol)在DMF(2.4mL)中的溶液在45℃下搅拌17.5小时。将反应冷却至室温并用2M Na2CO3aq.、盐水和EtOAc稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。
将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至60:40)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 642.52(M+H)。
[1904] 实施例104-B.(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(二甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1905]
[1906] 标题化合物如实施例102-B和64-C中所述那样，由(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-1-(二甲基氨基)乙基)-1-((2-(三甲基
甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(1-(5,7-二甲
基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-1-(二甲基氨基)乙基)-1-((2-(三甲基
1
甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物来进行合成。H
NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.56-8.08(br.m,2H),7.55(m,J ＝ 8.15,1.20Hz,1H),7.03(d,J＝3.23Hz,1H)6.72(s,1H)6.28(d,J＝3.23Hz,1H)2.43(s,3H)2.23(s,3H)2.06(s,3H)2.05+
(s,3H)。HRMS计算值:C23H26N5(M+H)358.2026，实测值:358.2010。
甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(1-(5,7-二甲
基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-1-(二甲基氨基)乙基)-1-((2-(三甲基
1
甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物来进行合成。H
NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.56-8.08(br.m,2H),7.55(m,J ＝ 8.15,1.20Hz,1H),7.03(d,J＝3.23Hz,1H)6.72(s,1H)6.28(d,J＝3.23Hz,1H)2.43(s,3H)2.23(s,3H)2.06(s,3H)2.05+
(s,3H)。HRMS计算值:C23H26N5(M+H)358.2026，实测值:358.2010。
[1907] 实施例105.
[1908] 实施例105-A.(±)-2-(1-氨基-1-(5-溴-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1909]
[1910] 标题化合物按照如实施例33-A和38-A中所述的相同操作，由2-(5-溴-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-(5-溴-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(实施例81-A)开始来进行合成。MS(ESI+)m/z 602.0,603.9(M+H)。
[1911] 实施例105-B.a)(±)-2-(1-氨基-1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1912]
[1913] 向位于EtOH(3.3mL)中的(±)-2-(1-氨基-1-(5-溴-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(203mg,0.337mmol)中加入乙醇钠(22％的EtOH溶液)(2.5mL,6.74mmol)并将该混合物在60℃下进行搅
拌。3小时后，将反应混合物直接用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶
1
液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.61(br.s.,1H)11.37(br.s.,1H)8.25(m)7.94(m)7.83-7.90(m)7.51-7.61(m)7.33(br.s.,1H)7.16(s,1H)6.92(br.+
s.,1H)3.22(s,2H)2.46(d,J＝0.51Hz,3H)。HRMS计算值:C19H13BrF3N5(M+H)448.0379，实测值:448.0389。
拌。3小时后，将反应混合物直接用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶
1
液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.61(br.s.,1H)11.37(br.s.,1H)8.25(m)7.94(m)7.83-7.90(m)7.51-7.61(m)7.33(br.s.,1H)7.16(s,1H)6.92(br.+
s.,1H)3.22(s,2H)2.46(d,J＝0.51Hz,3H)。HRMS计算值:C19H13BrF3N5(M+H)448.0379，实测值:448.0389。
[1914] b)(+)和(-)-2-(1-氨基-1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1915] 通过使用 AD-H柱 的 手 性 SFC 来 完 成 2-(1- 氨基-1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，用25％MeOH的CO2溶液进行洗脱得到(-)-2-(1-氨基-1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝2.9min)和
(+)-2-(1-氨基-1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝7.9min)。
(+)-2-(1-氨基-1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝7.9min)。
[1916] 实施例106.a)(±)-2-(1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1917]
[1918] 标题化合物如实施例105所述那样来进行合成，在实施例105-A中，用甲胺的MeOH1
溶液代替氨的乙醇溶液。H NMR(400MHz,乙腈-d3，含1％的TFA)δppm 8.11(s,1H),7.72-7.78(m,1H),7.63-7.70(m,1H),7.34(t,J＝3.0Hz,1H),7.27(d,J＝0.5Hz,1H),7.14(br.s.,1H),2.51(d,J ＝ 0.8Hz,3H),2.19(d,J ＝ 0.6Hz,3H)；HRMS 计 算 值 :C20H15BrF3N5(M+
+H)462.0536，实测值:462.0544。
溶液代替氨的乙醇溶液。H NMR(400MHz,乙腈-d3，含1％的TFA)δppm 8.11(s,1H),7.72-7.78(m,1H),7.63-7.70(m,1H),7.34(t,J＝3.0Hz,1H),7.27(d,J＝0.5Hz,1H),7.14(br.s.,1H),2.51(d,J ＝ 0.8Hz,3H),2.19(d,J ＝ 0.6Hz,3H)；HRMS 计 算 值 :C20H15BrF3N5(M+
+H)462.0536，实测值:462.0544。
[1919] b)(+)和(-)-2-(1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1920] 通过使用 AD-H柱的手性HPLC来完成2-(1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲
腈的对映异构体的拆分，用10％乙醇(含0.2％二乙胺)的庚烷溶液进行洗脱得
到(+)-2-(1-(5-溴-7-甲 基-1H- 吲哚-4- 基)-2,2,2-三 氟-1-(甲 基氨 基) 乙
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝13.04min)和(-)-2-(1-(5-溴-7-甲基-1H-吲
哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝
18.92min)。
腈的对映异构体的拆分，用10％乙醇(含0.2％二乙胺)的庚烷溶液进行洗脱得
到(+)-2-(1-(5-溴-7-甲 基-1H- 吲哚-4- 基)-2,2,2-三 氟-1-(甲 基氨 基) 乙
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝13.04min)和(-)-2-(1-(5-溴-7-甲基-1H-吲
哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝
18.92min)。
[1921] 实施例107.
[1922] 实 施 例 107-A.(±)-2-(1-(5-乙 基-7- 甲 基 -1-甲 苯 磺 酰 基 -1H- 吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1923]
[1924] 标题化合物如实施例105-A中所述那样，由(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰
基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物来进行合成，用甲胺的MeOH溶液代替氨的乙醇溶液。MS(ESI+)m/z 566.79(M+H)。
基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物来进行合成，用甲胺的MeOH溶液代替氨的乙醇溶液。MS(ESI+)m/z 566.79(M+H)。
[1925] 实施例107-B.a)(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1926]
[1927] 标题化合物按照实施例64-C中的类似操作，由(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)苯并
1
[d]咪唑-5-甲腈来进行合成。H NMR(TFA盐,400MHz,CD3OD)δppm 8.02(d,J ＝
0.63Hz,1H),7.69(d,J ＝ 8.42Hz,1H)7.61(app dd,J ＝ 8.42,1.45Hz,1H)7.10(d,J＝ 3.16Hz,1H)6.94(s,1H)6.42(br.s,1H)2.45-2.62(m,5H),2.18(s,3H)1.00(t,J ＝+
7.33Hz,3H)。HRMS计算值:C22H20F3N5(M+H)412.1744，实测值:412.1745。
1
[d]咪唑-5-甲腈来进行合成。H NMR(TFA盐,400MHz,CD3OD)δppm 8.02(d,J ＝
0.63Hz,1H),7.69(d,J ＝ 8.42Hz,1H)7.61(app dd,J ＝ 8.42,1.45Hz,1H)7.10(d,J＝ 3.16Hz,1H)6.94(s,1H)6.42(br.s,1H)2.45-2.62(m,5H),2.18(s,3H)1.00(t,J ＝+
7.33Hz,3H)。HRMS计算值:C22H20F3N5(M+H)412.1744，实测值:412.1745。
[1928] b)(+)和(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1929] 通过使用 OD-H柱的手性SFC来完成2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的
对映异构体的拆分，用5-55％MeOH(含有DEA)的CO2溶液进行洗脱得到(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝2.2min)和(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲
基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝2.4min)。
对映异构体的拆分，用5-55％MeOH(含有DEA)的CO2溶液进行洗脱得到(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝2.2min)和(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲
基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝2.4min)。
[1930] 用类似的方法制备下面的混合物。
[1931]
[1932]
[1933]
[1934] 实施例108.
[1935] 实 施 例108-A.2-((5,7-二 甲 基-1-甲 苯 磺 酰 基-1H- 吲 哚-4-基) 甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[1936]
[1937] 在0℃下，将氢化钠(60％位于矿物油中的分散体,201mg,5.02mmol)加入到2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲
腈(实施例58-B)(1.9g,4.18mmol)在THF(90mL)中的溶液中。在5分钟后，加入
SEMCl(0.890mL,5.02mmol)并使该反应混合物历经1小时升温至室温。然后，将该反应混合物在EtOAc和盐水之间进行分配。将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机物用MgSO4洗涤，过滤，浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化(0-60％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 585.4(M+H)。
腈(实施例58-B)(1.9g,4.18mmol)在THF(90mL)中的溶液中。在5分钟后，加入
SEMCl(0.890mL,5.02mmol)并使该反应混合物历经1小时升温至室温。然后，将该反应混合物在EtOAc和盐水之间进行分配。将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机物用MgSO4洗涤，过滤，浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化(0-60％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 585.4(M+H)。
[1938] 实施例108-B.(±)-2-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙
酸乙酯和(±)-2-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)-2-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙酸乙酯
酸乙酯和(±)-2-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)-2-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙酸乙酯
[1939]
[1940] 在-78℃下，将LHMDS(1.0M的THF溶液,2.29mL,2.29mmol)加入到2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)
甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物
(535mg,0.915mmol)和氯甲酸乙酯(1.76mL,18.3mmol)在THF(10mL)中的溶液中。使该反应混合物历经1小时升温至室温并将其在室温下搅拌一夜。加入饱和NH4Cl水溶液以淬熄过量的碱。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 657.3(M+H)。
甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物
(535mg,0.915mmol)和氯甲酸乙酯(1.76mL,18.3mmol)在THF(10mL)中的溶液中。使该反应混合物历经1小时升温至室温并将其在室温下搅拌一夜。加入饱和NH4Cl水溶液以淬熄过量的碱。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 657.3(M+H)。
[1941] 实施例108-C.(±)-2-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙酸乙酯
[1942]
[1943] 在室温下，将HCl的二恶烷溶液(4M,2.28mL,9.13mmol)加入到(±)-2-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙酸乙酯和(±)-2-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲
哚-4-基)乙酸乙酯的混合物(600mg,0.913mmol)在EtOH(12mL)中的溶液中。将所得混合物在60℃下搅拌一夜，然后在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机物用盐水洗涤，干燥并浓缩得到标题化合物。将残余物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。MS(ESI+)m/z 527.3(M+H)。
哚-4-基)乙酸乙酯的混合物(600mg,0.913mmol)在EtOH(12mL)中的溶液中。将所得混合物在60℃下搅拌一夜，然后在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机物用盐水洗涤，干燥并浓缩得到标题化合物。将残余物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。MS(ESI+)m/z 527.3(M+H)。
[1944] 实施例108-D.(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-2-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1945]
[1946] 在23℃下，将NaBH4(518mg,13.7mmol)加入到(±)-2-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙酸乙酯(481mg,0.913mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌2小时。向该混合物中再加入一等分试样的NaBH4(1.03g,27.4mmol)。在1小时后，加入饱和NH4Cl水溶液并对所得混合物进行分离。将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 485.2(M+H)。
[1947] 实施例108-E.(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-2-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1948]
[1949] 将(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-2-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈、异戊胺(103mg,1.18mmol)和KOH(66.0mg,1.18mmol)在EtOH(2mL)中的混合物在100℃下在微波辐射下搅拌30分钟。将该反应混合物浓
缩并将残余物在EtOAc和饱和NH4Cl水溶液之间进行分配。将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用反相HPLC(HC-B)
1
进行纯化得到标题化合物。H NMR(400MHz,乙 腈-d3)9.18(br.s.,1H)7.87(br.
s.,1H)7.47(d,J ＝ 7.07Hz,2H)7.01(t,J ＝ 2.84Hz,1H)6.85(s,1H)5.79-5.86(m,
1H)4.92(dd,J ＝ 8.91,5.49Hz,1H)4.59(dd,J ＝ 10.99,9.09Hz,1H)3.92(dd,J ＝
11.05,5.49Hz,1H)2.42(s,6H)。MS(ESI+)m/z 331.3(M+H)。
缩并将残余物在EtOAc和饱和NH4Cl水溶液之间进行分配。将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用反相HPLC(HC-B)
1
进行纯化得到标题化合物。H NMR(400MHz,乙 腈-d3)9.18(br.s.,1H)7.87(br.
s.,1H)7.47(d,J ＝ 7.07Hz,2H)7.01(t,J ＝ 2.84Hz,1H)6.85(s,1H)5.79-5.86(m,
1H)4.92(dd,J ＝ 8.91,5.49Hz,1H)4.59(dd,J ＝ 10.99,9.09Hz,1H)3.92(dd,J ＝
11.05,5.49Hz,1H)2.42(s,6H)。MS(ESI+)m/z 331.3(M+H)。
[1950] 实施例109.
[1951] 实施例109-A.(±)-2-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰 基-1H-吲
哚-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸乙酯和(±)-2-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸乙酯
哚-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸乙酯和(±)-2-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸乙酯
[1952]
[1953] 在0 ℃ 下，向 (±)-2-(1-(5- 乙 基 -7-甲 基-1- 甲 苯 磺 酰 基 -1H- 吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲
哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(实施例80-A)(150mg,0.220mmol)在THF(2.2mL)中的溶液中加入NaH(60％,26.4mg,0.659mmol)。在搅拌30分钟后，在相同的温度下加入2-溴乙酸乙酯(0.122mL,1.098mmol)。在搅拌17小时后，将该反应混合物用aq.NH4Cl和盐水稀释。
进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至65:35)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 769.6(M+H)。
哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(实施例80-A)(150mg,0.220mmol)在THF(2.2mL)中的溶液中加入NaH(60％,26.4mg,0.659mmol)。在搅拌30分钟后，在相同的温度下加入2-溴乙酸乙酯(0.122mL,1.098mmol)。在搅拌17小时后，将该反应混合物用aq.NH4Cl和盐水稀释。
进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至65:35)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 769.6(M+H)。
[1954] 实施例109-B.(±)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸
[1955]
[1956] 将(±)-2-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三
氟乙氧基)乙酸乙酯和(±)-2-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰 基-1H-吲
哚-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸乙酯的混合物(153mg,0.199mmol)和HCl(1.25M MeOH溶液)(1592μL,1.990mmol)的溶液在60℃下搅拌0.5小时。将该反应冷却至室温并浓缩。将残余物和KOH(112mg,1.99mmol)在EtOH(2mL)中的混悬液在100℃下在微波辐射下搅拌1小时。将该反应混合物浓缩。将粗品用HPLC(HC-A)进行纯化得到标题化合
1
物。H NMR(TFA盐,400MHz,CD3OD)δ8.05(s,1H),7.71(br.d,J＝8.34Hz,1H),7.61(dd,J＝ 1.51,8.59Hz,1H),7.06(br.s,1H),6.92(s,1H),6.11(br.s,1H),4.17(d,J ＝
16.17Hz,1H),3.95(d,J ＝ 16.17Hz,1H),2.70–2.85(br.m,1H),2.49(s,3H),2.33–+
2.44(br.m,1H)1.06(br.t,3H)。HRMS 计 算 值 :C23H19F3N4O3(M+H)457.1488， 实 测值:457.1474。
氟乙氧基)乙酸乙酯和(±)-2-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰 基-1H-吲
哚-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸乙酯的混合物(153mg,0.199mmol)和HCl(1.25M MeOH溶液)(1592μL,1.990mmol)的溶液在60℃下搅拌0.5小时。将该反应冷却至室温并浓缩。将残余物和KOH(112mg,1.99mmol)在EtOH(2mL)中的混悬液在100℃下在微波辐射下搅拌1小时。将该反应混合物浓缩。将粗品用HPLC(HC-A)进行纯化得到标题化合
1
物。H NMR(TFA盐,400MHz,CD3OD)δ8.05(s,1H),7.71(br.d,J＝8.34Hz,1H),7.61(dd,J＝ 1.51,8.59Hz,1H),7.06(br.s,1H),6.92(s,1H),6.11(br.s,1H),4.17(d,J ＝
16.17Hz,1H),3.95(d,J ＝ 16.17Hz,1H),2.70–2.85(br.m,1H),2.49(s,3H),2.33–+
2.44(br.m,1H)1.06(br.t,3H)。HRMS 计 算 值 :C23H19F3N4O3(M+H)457.1488， 实 测值:457.1474。
[1957] 实施例109-C.(±)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸
[1958]
[1959] 标题化合物采用与实施例109-A和B中所示操作类似的操作来进行合成，在实施1
例70-A中使用5-环丙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛(实施例48-D)。H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.28(br.s.,1H)8.07(br.s.,1H)7.68(br.s.,1H)7.55-7.62(m,1H)7.19(s,1H)6.62(br.s.,1H)6.45(s,1H)4.10-4.21(m,1H)3.94-4.04(m,1H)2.46(s,3H)1.
62(br.s.,1H)0.65-0.77(m,1H)0.52-0.64(m,1H)0.27-0.41(m,1H)ppm-0.09-0.07(m,1H)。
MS(ESI+)m/z 469.3(M+H)。
例70-A中使用5-环丙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛(实施例48-D)。H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.28(br.s.,1H)8.07(br.s.,1H)7.68(br.s.,1H)7.55-7.62(m,1H)7.19(s,1H)6.62(br.s.,1H)6.45(s,1H)4.10-4.21(m,1H)3.94-4.04(m,1H)2.46(s,3H)1.
62(br.s.,1H)0.65-0.77(m,1H)0.52-0.64(m,1H)0.27-0.41(m,1H)ppm-0.09-0.07(m,1H)。
MS(ESI+)m/z 469.3(M+H)。
[1960] 实施例110.
[1961] 实施例110-A.4-硝基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚
[1962]
[1963] 在0 ℃ 下，向 4-硝 基 -1H- 吲 哚 (CAS#:4769-97-5)(10.4g,64.1mmol) 在DMF(401mL)中的混悬液中加入NaH(60％，位于矿物油中,3.85g,96mmol)并将该混合物在0℃下进行搅拌。在15分钟后，向该红色混悬液中加入TsCl(14.67g,77mmol)。该反应变为黄色，将其升温至室温。在15分钟后，将该反应用冰/H2O淬熄并将该混合物在室温下搅拌
30分钟。通过过滤收集沉淀得到标题化合物，将其在不进行任何进一步纯化的情况下用于
1
下面的反应。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.43(d,J＝8.34Hz,1H)8.15-8.29(m,2H)7.
96(m,2H)7.60(t,J＝8.21Hz,1H)7.42(m,J＝7.83Hz,2H)7.26-7.38(m,1H)2.33(s,3H)[1964] 实施例110-B.1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-胺
30分钟。通过过滤收集沉淀得到标题化合物，将其在不进行任何进一步纯化的情况下用于
1
下面的反应。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.43(d,J＝8.34Hz,1H)8.15-8.29(m,2H)7.
96(m,2H)7.60(t,J＝8.21Hz,1H)7.42(m,J＝7.83Hz,2H)7.26-7.38(m,1H)2.33(s,3H)[1964] 实施例110-B.1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-胺
[1965]
[1966] 向位于EtOAc(639mL)中的4-硝基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚(20.2g,63.9mmol)中加入10％Pd/C(6.80g,6.39mmol)并将该混合物在氢气下进行搅拌。4小时后，将该反应用 过滤，用EtOAc冲洗。将滤液浓缩并用快速柱色谱进行纯化(0-70％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 287.1(M+H)。
[1967] 实施例110-C.5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-胺
[1968]
[1969] 在-20℃ 下，向 位于 DMF(300mL)中的1-甲 苯 磺酰 基-1H-吲哚-4- 胺(9.1g,31.8mmol)中加入NBS(5.60g,31.5mmol)并将该混合物在-20℃下进行搅拌。在5分钟后，将该反应用饱和NaHCO3水溶液，然后用饱和硫代硫酸钠淬熄，用EtOAc萃取(三次)，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将产物用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 364.9,366.9(M+H)。
[1970] 实施例110-D.(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1971]
[1972] 向5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-胺(12.2g,33.4mmol)在THF(167mL)中的溶液中加入Boc2O(21.8g,100mmol)，然后加入DMAP(0.61g,5.01mmol)并将该混合物在60℃下进行搅拌。2小时后，将该反应冷却至室温，用水稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到24.9g褐色油状物。将该混合物溶解于DCM(300mL)中，加入TFA(6.78mL,88mmol)并将该混合物在室温下搅拌。40分钟后，再加入一些TFA(3.4mL,44mmol)。在共计1小时后，将该反应用饱和NaHCO3水溶液碱化，用DCM进行萃取，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将产物用快速柱色谱进行纯化(0-100％
1
EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.99(br.
s.,1H)7.87(d,J＝8.34Hz,2H)7.80(d,J＝3.79Hz,1H)7.75(d,J＝8.84Hz,1H)7.55(d,J＝8.84Hz,1H)7.39(d,J＝8.08Hz,2H)6.61(d,J＝3.79Hz,1H)2.32(s,3H)1.41(s,9H)。
1
EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.99(br.
s.,1H)7.87(d,J＝8.34Hz,2H)7.80(d,J＝3.79Hz,1H)7.75(d,J＝8.84Hz,1H)7.55(d,J＝8.84Hz,1H)7.39(d,J＝8.08Hz,2H)6.61(d,J＝3.79Hz,1H)2.32(s,3H)1.41(s,9H)。
[1973] 实施例110-E.(5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1974]
[1975] 向(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)氨基甲酸叔丁酯(9.95g,21.38mmol)在甲苯(194mL)中的溶液中加入甲基三氟硼酸钾(13g,107mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(1.75g,2.138mmol)和Cs2CO3(20.90g,64.1mmol)，最后加入水(19.44mL)并将混合物在100℃下进行搅拌。搅拌一夜后，将该反应冷却至室温并加入1N HCl(100mL)。进行层分离并将水层用EtOAc萃取，用1N HCl洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到标题化合物，将其在不进行任何进一步纯化的情况下用于下面的反应。MS(ESI-)m/z 399.2(M-H)。
[1976] 实施例110-F.5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-胺
[1977]
[1978] 向(5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)氨基甲酸叔丁酯(10.5g,26.2mmol)在DCM(197mL)中的溶液中加入TFA(65.5mL)并将该混合物在室温下搅拌。20分钟后，将该反应浓缩，溶解于EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-70％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 301.1(M+H)。
[1979] 实施例110-G.7-氯-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-胺
[1980]
[1981] 向5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-胺(0.52g,1.731mmol)在乙腈(17.31mL)中的溶液中加入NCS(0.231g,1.731mmol)并将该混合物在50℃下进行搅拌。2小时后，将该反应冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液淬熄并用饱和硫代硫酸钠淬熄。进行层分离并将水层用EtOAc萃取(两次)，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-80％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 335.0(M+H)。
[1982] 实施例110-H.7-氯-4-碘-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚
[1983]
[1984] 在0℃下，向7-氯-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-胺(0.35g,1.04mmol)在EtOAc(6.18mL)和水(4.12mL)中的混悬液中加入浓HCl(0.181mL,2.091mmol)，然后滴加亚硝酸钠(0.087g,1.254mmol)的水(0.4mL)溶液。在25分钟后，加入KI(0.521g,3.14mmol)的水(1mL)溶液并将该反应升温至室温。搅拌一夜后，将该反应用饱和硫代硫酸钠水溶液淬熄。进行层分离，将水层用EtOAc萃取三次，将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.07(d,J＝3.79Hz,1H)7.73(d,J＝8.34Hz,2H)7.43(d,J＝
8.08Hz,2H)7.30(s,1H)6.79(d,J＝4.04Hz,1H)2.41(s,3H)2.37(s,3H)。
8.08Hz,2H)7.30(s,1H)6.79(d,J＝4.04Hz,1H)2.41(s,3H)2.37(s,3H)。
[1985] 实施例110-I.7-氯-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛
[1986]
[1987] 在-78℃下，向7-氯-4-碘-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚(98mg,0.220mmol)和DMF(34μL,0.440mmol)在环戊基甲基醚(2mL)中的溶液中加入正-丁基锂(2.5M己烷溶液,114μL,0.286mmol)。80分钟后，再加入一些正-丁基锂(2.5M己烷溶
液,0.11mL,0.286mmol)。再经过15分钟后，将该反应用MeOH(0.5mL)和饱和NH4Cl水溶液淬熄。进行层分离并将水层用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-50％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 347.9(M+H)。
液,0.11mL,0.286mmol)。再经过15分钟后，将该反应用MeOH(0.5mL)和饱和NH4Cl水溶液淬熄。进行层分离并将水层用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-50％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 347.9(M+H)。
[1988] 实施例110-J.7-氯-4-(2,2-二溴乙烯基)-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚[1989]
[1990] 在0℃下，向7-氯-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛(48mg,0.138mmol)和PPh3(109mg,0.414mmol)在DCM(1.4mL)中的溶液中加入CBr4(68.6mg,0.207mmol)并将该反应升温至室温。在10分钟后，将该反应混合物负载到硅胶上并用快速柱色1
谱进行纯化(0-50％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δppm 8.00(d,J ＝ 3.79Hz,1H)7.88(s,1H)7.73(m,J ＝ 8.59Hz,2H)7.42(m,J ＝
7.83Hz,2H)7.23(s,1H)6.71(d,J＝3.79Hz,1H)2.37(s,3H)2.23(s,3H)。
谱进行纯化(0-50％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δppm 8.00(d,J ＝ 3.79Hz,1H)7.88(s,1H)7.73(m,J ＝ 8.59Hz,2H)7.42(m,J ＝
7.83Hz,2H)7.23(s,1H)6.71(d,J＝3.79Hz,1H)2.37(s,3H)2.23(s,3H)。
[1991] 实施例110-K.2-((7-氯-5-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[1992]
[1993] 将7-氯 -4-(2,2-二 溴 乙 烯 基 )-5-甲 基-1-甲 苯 磺 酰 基 -1H-吲 哚(67mg,0.133mmol)、3,4-二氨基苄腈(26.6mg,0.200mmol)和DABCO(44.8mg,0.399mmol)在NMP(0.5mL)中的溶液在110℃下进行搅拌。搅拌一夜后，将该反应混合物负载到硅胶上并用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到2-((7-氯-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。将所得化合物溶解
于EtOH(5.0mL)中并加入KOH(0.118g,2.105mmol)和异戊胺(0.489mL,4.21mmol)，将该混合物在100℃下在微波中搅拌30分钟。将该反应混合物负载到硅胶上并用快速柱色
1
谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.50(s,1H)11.33(br.s.,1H)7.93(s,1H)7.57(d,J ＝ 8.84Hz,1H)7.47(dd,J ＝
8.34,1.52Hz,1H)7.33(t,J＝ 2.78Hz,1H)7.06(s,1H)6.52-6.63(m,1H)4.45(s,2H)2.39(s+
,3H)。HRMS计算值:C18H13ClN4(M+H)321.0902，实测值:321.0906。
于EtOH(5.0mL)中并加入KOH(0.118g,2.105mmol)和异戊胺(0.489mL,4.21mmol)，将该混合物在100℃下在微波中搅拌30分钟。将该反应混合物负载到硅胶上并用快速柱色
1
谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.50(s,1H)11.33(br.s.,1H)7.93(s,1H)7.57(d,J ＝ 8.84Hz,1H)7.47(dd,J ＝
8.34,1.52Hz,1H)7.33(t,J＝ 2.78Hz,1H)7.06(s,1H)6.52-6.63(m,1H)4.45(s,2H)2.39(s+
,3H)。HRMS计算值:C18H13ClN4(M+H)321.0902，实测值:321.0906。
[1994] 实施例111.
[1995] 实施例111-A.5-甲基-1-甲苯磺酰基-7-乙烯基-1H-吲哚-4-甲醛
[1996]
[1997] 向7-氯-5-甲 基-1-甲 苯 磺 酰 基-1H-吲 哚-4-甲 醛(实 施 例110-E)(73mg,0.210mmol)和 乙 烯 基 硼 酸 酐 吡 啶 复 合 物 (152mg,0.630mmol)和 K2CO3(290mg,2.09mmol)在 甲 苯 (1.7mL) 中 的 混 悬 液 中 加 入 水 (0.7mL)、Pd(OAc)2(4.71mg,0.021mmol)和S-Phos(CAS#657408-07-6)(17.2mg,0.042mmol)并将该反应在80℃下进行搅拌。1小时后，将该反应用EtOAc稀释。将有机物用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将该混合物负载到硅胶上并用快速柱色谱进行纯化(0-40％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 340.1(M+H)。
[1998] 实施例111-B.4-(2,2-二溴乙烯基)-5-甲基-1-甲苯磺酰基-7-乙烯基-1H-吲哚
[1999]
[2000] 在0℃ 下，向5-甲 基-1-甲 苯磺 酰基-7-乙 烯基-1H-吲 哚-4-甲 醛(50mg,0.147mmol) 和 PPh3(116mg,0.442mmol) 在 DCM(1.5mL) 中 的 溶 液 中 加 入CBr4(73.3mg,0.221mmol)并将该反应升温至室温。在10分钟后，将该反应混合物负载
1
到硅胶上并用快速柱色谱进行纯化(0-50％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 7.76-7.91(m,2H)7.43-7.61(m,3H)7.17-7.43(m,3H)6.63-6.7
0(m,1H)5.59(dd,J＝17.18,1.26Hz,1H)5.27(dd,J＝10.99,1.14Hz,1H)2.28-2.35(m,3H)
2.18-2.28(m,3H)。
1
到硅胶上并用快速柱色谱进行纯化(0-50％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 7.76-7.91(m,2H)7.43-7.61(m,3H)7.17-7.43(m,3H)6.63-6.7
0(m,1H)5.59(dd,J＝17.18,1.26Hz,1H)5.27(dd,J＝10.99,1.14Hz,1H)2.28-2.35(m,3H)
2.18-2.28(m,3H)。
[2001] 实施例111-C.2-((5-甲基-1-甲苯磺酰基-7-乙烯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2002]
[2003] 将4-(2,2-二溴乙烯基)-5-甲基-1-甲苯磺酰基-7-乙烯基-1H-吲哚(57mg,0.115mmol)、3,4-二氨基苄腈(23mg,0.173mmol)和DABCO(38.7mg,0.345mmol)在NMP(0.5mL)中的溶液在110℃下进行搅拌。80分钟后，将该混合物缓慢冷却至室温过夜，然后，将其在110℃下再加热4小时。将该反应冷却至室温并负载到硅胶上，用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 467.2(M+H)。
[2004] 实施例111-D.2-((5-甲基-7-乙烯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2005]
[2006] 将2-((5-甲基-1-甲苯磺酰基-7-乙烯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(23mg,0.049mmol)溶解于EtOH(1mL)中，加入KOH(27.7mg,0.493mmol)和异戊胺(0.11mL,0.986mmol)并将该混合物在100℃下在微波中搅拌30分钟。然后，将该混合物在100℃下在微波中再搅拌15分钟。将该反应直接用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 313.1(M+H)。
[2007] 实施例111-E.2-((7-乙基-5-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2008]
[2009] 向2-((5-甲基-7-乙烯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(11mg,0.035mmol)在EtOAc(0.7mL)中的溶液中加入Pd/C(5％,3.75mg)并将该反
应在室温下在氢气下进行搅拌。10分钟后，将该反应用 过滤，用EtOAc冲洗
1
并浓缩。将所得残余物直接用RP-HPLC(HC-A)进行纯化得到标题化合物。H NMR(TFA盐,400MHz,DMSO-d6)δppm10.97(br.s.,1H)7.98(s,1H)7.61(d,J＝8.34Hz,1H)7.53(d,J＝8.34Hz,1H)7.23(t,J＝2.78Hz,1H)6.79(s,1H)6.45(dd,J＝ 3.16,1.89Hz,1H)4.46(s,2H)2.81(q,J＝7.58Hz,2H)2.37(s,3H)1.25(t,J＝7.45Hz,3H)。HRMS计算值:C20H18N4(M+
+H)315.1604，实测值:315.1609。
应在室温下在氢气下进行搅拌。10分钟后，将该反应用 过滤，用EtOAc冲洗
1
并浓缩。将所得残余物直接用RP-HPLC(HC-A)进行纯化得到标题化合物。H NMR(TFA盐,400MHz,DMSO-d6)δppm10.97(br.s.,1H)7.98(s,1H)7.61(d,J＝8.34Hz,1H)7.53(d,J＝8.34Hz,1H)7.23(t,J＝2.78Hz,1H)6.79(s,1H)6.45(dd,J＝ 3.16,1.89Hz,1H)4.46(s,2H)2.81(q,J＝7.58Hz,2H)2.37(s,3H)1.25(t,J＝7.45Hz,3H)。HRMS计算值:C20H18N4(M+
+H)315.1604，实测值:315.1609。
[2010] 实施例112.
[2011] 实施例112-A.7-溴-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-胺
[2012]
[2013] 在0℃下，向5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-胺(实施例110-F)(1.06g,3.53mmol)在DMF(35.3mL)中的溶液中加入NBS(0.628g,3.53mmol)并将该混合物在0℃下进行搅拌。5分钟后，将该反应用饱和NaHCO3水溶液，然后用饱和硫代硫酸钠水溶液淬熄，用EtOAc萃取(2x)，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-80％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物，将其在不进行任何进一步纯化的情况下用于下面的反应。MS(ESI+)m/z 379.0,380.9(M+H)。
[2014] 实施例112-B.7-溴-4-碘-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚
[2015]
[2016] 在0℃下，向7-溴-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-胺(0.83g,2.19mmol)在EtOAc(12.16mL)和水(8.11mL)中的混悬液中加入 浓HCl(0.380mL,4.38mmol)，然 后 滴 加 亚 硝 酸 钠(0.181g,2.63mmol) 的 水(1.0mL)溶 液。10分 钟 后，加 入KI(1.09g,6.57mmol)的水(2mL)溶液并将该反应升温至室温。2小时后，将该反应用饱和硫代硫酸钠水溶液淬熄；进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-40％EtOAc的庚烷溶液)得
1
到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.06(d,J＝3.79Hz,1H)7.73(m,J ＝
8.34Hz,2H)7.49(s,1H)7.42(m,J＝8.08Hz,2H)6.80(d,J＝3.79Hz,1H)2.41(s,3H)2.38(s,3H)。
1
到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.06(d,J＝3.79Hz,1H)7.73(m,J ＝
8.34Hz,2H)7.49(s,1H)7.42(m,J＝8.08Hz,2H)6.80(d,J＝3.79Hz,1H)2.41(s,3H)2.38(s,3H)。
[2017] 实施例112-C.7-溴-5-甲基-1-甲苯磺酰基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲哚
[2018]
[2019] 向7-溴 -4-碘 -5-甲 基 -1-甲 苯 磺 酰 基-1H- 吲 哚 (90mg,0.184mmol)、CuI(5.60mg,0.029mmol)和Pd(PPh3)4(16.9mg,0.015mmol)在三乙胺(3mL)中的混悬液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.036mL,0.257mmol)并将该混合物在室温下搅拌。3小时后，将该反应直接用快速柱色谱进行纯化(0-40％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.03(d,J＝3.79Hz,1H)7.70(d,J＝8.34Hz,2H)7.34-7.48(m,3H)6.85(d,J＝3.79Hz,1H)2.38(s,3H)2.37(s,3H)0.27-0.31(m,9H)。
[2020] 实施例112-D.7-溴-4-(溴乙炔基)-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚
[2021]
[2022] 在0℃下，向7-溴-5-甲基-1-甲苯磺酰基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲哚(70mg,0.152mmol)和AgNO3(7.75mg,0.046mmol)在丙酮(0.8mL)中的混悬液中加入NBS(38mg,0.213mmol)在丙酮(0.8mL)中的溶液并将该混合物升温至室温。搅拌一夜后，将该反应直接用快速柱色谱进行纯化(0-40％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.03(d,J＝3.79Hz,1H)7.72(d,J＝8.59Hz,2H)7.37-7.4
8(m,3H)6.91(d,J＝3.79Hz,1H)2.38(s,3H)2.37(s,3H)。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.03(d,J＝3.79Hz,1H)7.72(d,J＝8.59Hz,2H)7.37-7.4
8(m,3H)6.91(d,J＝3.79Hz,1H)2.38(s,3H)2.37(s,3H)。
[2023] 实施例112-E.2-((7-溴-5-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2024]
[2025] 将7-溴-4-(溴乙炔基)-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚(35mg,0.075mmol)、3,4-二氨基苄腈(14.96mg,0.112mmol)和DABCO(10.08mg,0.090mmol)在NMP(0.3mL)中的溶液在100℃下进行搅拌。搅拌一夜后，将该反应混合物负载到硅胶上并用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)。将所得残余物溶解于EtOH(1.1mL)中，加入KOH(51.8mg,0.924mmol)和异戊胺(0.21mL,1.85mmol)并将该混合物在100℃下用微波辐射搅拌40分钟。将所得残余物直接用RP-HPLC(HC-A)进行纯化得到标题化合
1
物。H NMR(TFA 盐 ,400MHz,DMSO-d6)δppm 11.22(br.s.,1H)7.97(s,1H)7.59(d,J ＝
7.83Hz,1H)7.51(dd,J＝8.21,1.39Hz,1H)7.33(t,J＝2.91Hz,1H)7.21(s,1H)6.55-6.66(+
m,1H)4.47(s,2H)2.38(s,3H)。HRMS计算值:C18H13BrN4(M+H)365.0396，实测值:365.0408。
1
物。H NMR(TFA 盐 ,400MHz,DMSO-d6)δppm 11.22(br.s.,1H)7.97(s,1H)7.59(d,J ＝
7.83Hz,1H)7.51(dd,J＝8.21,1.39Hz,1H)7.33(t,J＝2.91Hz,1H)7.21(s,1H)6.55-6.66(+
m,1H)4.47(s,2H)2.38(s,3H)。HRMS计算值:C18H13BrN4(M+H)365.0396，实测值:365.0408。
[2026] 实施例113.
[2027] 实施例113-A.2-((7-溴-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚 -4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和
2-((7-溴-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)
乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
2-((7-溴-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)
乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[2028]
[2029] 将7-溴-4-(溴乙炔基)-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚(85mg,0.182mmol)、3,4-二氨基苄腈(36.3mg,0.273mmol)和DABCO(24.5mg,0.218mmol)在NMP(0.7mL)中的溶液在110℃下进行搅拌。3小时后，将该反应混合物负载到硅胶上并用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)。将所得残余物溶解于THF(1.7mL)中,冷却至0℃，加入NaH(60％，位于矿物油中,9.38mg,0.234mmol)并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该混合物再冷却至0℃，向其中滴加SEM-Cl(0.042mL,0.234mmol)并将该反应升温至室温。30分钟后，将该反应用MeOH淬熄，然后加入水，将该反应用EtOAc萃取(两次)，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 649.3,651.2(M+H)。
[2030] 实施例113-B.2-((5-甲基-1-甲苯磺酰基-7-乙烯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-((5-甲
基-1-甲苯磺酰基-7-乙烯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
基-1-甲苯磺酰基-7-乙烯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[2031]
[2032] 将2-((7-溴-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-((7-溴-5-甲基-1-甲
苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯
并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(55mg,0.085mmol)溶解于DME(0.6mL)和水(0.2mL)中。
加入乙烯基硼酸酐吡啶复合物(26.5mg,0.110mmol)、Pd(PPh3)4(9.8mg,8.5μmol)和K2CO3(11.7mg,0.085mmol)并将该反应在100℃下用微波辐射加热1小时。将该反应用水稀释，用EtOAc萃取，将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z597.5(M+H)。
苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯
并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(55mg,0.085mmol)溶解于DME(0.6mL)和水(0.2mL)中。
加入乙烯基硼酸酐吡啶复合物(26.5mg,0.110mmol)、Pd(PPh3)4(9.8mg,8.5μmol)和K2CO3(11.7mg,0.085mmol)并将该反应在100℃下用微波辐射加热1小时。将该反应用水稀释，用EtOAc萃取，将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z597.5(M+H)。
[2033] 实施例113-C.2-((7-甲酰基-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-((7-甲
酰基-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
酰基-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[2034]
[2035] 在0℃下，向2-((5-甲基-1-甲苯磺酰基-7-乙烯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-((5-甲
基-1-甲苯磺酰基-7-乙烯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙
氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(43mg,0.072mmol)在二恶烷(0.54mL)和水
(0.18mL)中的溶液中加入2,6-卢剔啶(0.017mL,0.144mmol)、OsO4(2.5％的t-BuOH溶液,18μL,1.44μmol)和NaIO4(61.6mg,0.288mmol)并将该反应在室温下搅拌。90分钟后，将该混合物用DCM稀释并进行层分离。将有机层用饱和NH4Cl水溶液和水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 599.4(M+H)。
基-1-甲苯磺酰基-7-乙烯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙
氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(43mg,0.072mmol)在二恶烷(0.54mL)和水
(0.18mL)中的溶液中加入2,6-卢剔啶(0.017mL,0.144mmol)、OsO4(2.5％的t-BuOH溶液,18μL,1.44μmol)和NaIO4(61.6mg,0.288mmol)并将该反应在室温下搅拌。90分钟后，将该混合物用DCM稀释并进行层分离。将有机层用饱和NH4Cl水溶液和水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 599.4(M+H)。
[2036] 实施例113-D.2-((7-(羟基甲基)-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-((7-(羟基甲基)-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[2037]
[2038] 在0℃下，向2-((7-甲酰基-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-((7-甲
酰基-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(26mg,0.043mmol)在MeOH(0.9mL)中的溶液中加入NaBH4(1.6mg,0.043mmol)。5分钟后，将该反应直接用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 601.4(M+H)。
酰基-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(26mg,0.043mmol)在MeOH(0.9mL)中的溶液中加入NaBH4(1.6mg,0.043mmol)。5分钟后，将该反应直接用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 601.4(M+H)。
[2039] 实施例113-E.2-((7-(羟基甲基)-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2040]
[2041] 在0℃下，向2-((7-(羟基甲基)-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-((7-(羟基甲基)-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(14mg,0.023mmol)在DCM(0.23mL)中的溶液中加入BF3.OEt2(15μL,0.117mmol)。搅拌5分钟后,将该混合物升温至室温。在30分钟后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液和EtOAc稀释，用EtOAc萃取，将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到标题化合物，将其在不进行进一步纯化的情况下进行应用。
MS(ESI+)m/z 471.2(M+H)。
MS(ESI+)m/z 471.2(M+H)。
[2042] 实施例113-F.2-((7-(羟基甲基)-5-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2043]
[2044] 将2-((7-(羟 基 甲基)-5- 甲基 -1-甲 苯磺 酰 基-1H-吲 哚-4-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(13mg,0.028mmol)、KOH(15.5mg,0.276mmol)和异戊胺(64μL,0.553mmol)在EtOH(0.8mL)中的混合物在用微波辐射照射下在100℃搅
1
拌45分钟。将该混合物直接用RP-HPLC(HC-A)进行纯化得到标题化合物。H NMR(TFA盐,400MHz,DMSO-d6)δppm 10.84(s,1H)7.96(s,1H)7.59(d,J＝8.34Hz,1H)7.45-7.55(m,1H)7.22(t,J＝ 2.78Hz,1H)6.95(s,1H)6.44-6.51(m,1H)4.74(s,2H)4.47(s,2H)2.39(s,+
3H)。HRMS计算值:C19H16N4O(M+H)317.1402，实测值:317.1404。
1
拌45分钟。将该混合物直接用RP-HPLC(HC-A)进行纯化得到标题化合物。H NMR(TFA盐,400MHz,DMSO-d6)δppm 10.84(s,1H)7.96(s,1H)7.59(d,J＝8.34Hz,1H)7.45-7.55(m,1H)7.22(t,J＝ 2.78Hz,1H)6.95(s,1H)6.44-6.51(m,1H)4.74(s,2H)4.47(s,2H)2.39(s,+
3H)。HRMS计算值:C19H16N4O(M+H)317.1402，实测值:317.1404。
[2045] 实施例114.
[2046] 实施例114-A.2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[2047]
[2048] 在0 ℃ 下，向 (±)-2-(1-(5- 乙 基 -7-甲 基-1- 甲 苯 磺 酰 基 -1H- 吲哚-4-基)-1-羟基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-1-羟基乙
基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(实施例77-A)(302mg,0.480mmol)、DMAP(29.3mg,0.240mmol)和Et3N(0.666mL,4.80mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入MsCl(0.112mL,1.441mmol)，然后，将该混合物在0℃下搅拌1小时。使该反应升温至室温并搅拌15小时。向该混合物中再加入Et3N(3.33mL,24.01mmol)和MsCl(550mg,4.80mmol)。然后，将该混合物在室温下搅拌27小时。将该反应用28％NH4OH淬熄。将该混合物用H2O稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机相相继用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在浓缩后，将所得残余物用SiO2快速柱色谱进行纯化[CH2Cl2/(30％EtOAc的CH2Cl2溶液)＝45/55至35/65]，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z611.3(M+H)。
基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(实施例77-A)(302mg,0.480mmol)、DMAP(29.3mg,0.240mmol)和Et3N(0.666mL,4.80mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入MsCl(0.112mL,1.441mmol)，然后，将该混合物在0℃下搅拌1小时。使该反应升温至室温并搅拌15小时。向该混合物中再加入Et3N(3.33mL,24.01mmol)和MsCl(550mg,4.80mmol)。然后，将该混合物在室温下搅拌27小时。将该反应用28％NH4OH淬熄。将该混合物用H2O稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机相相继用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在浓缩后，将所得残余物用SiO2快速柱色谱进行纯化[CH2Cl2/(30％EtOAc的CH2Cl2溶液)＝45/55至35/65]，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z611.3(M+H)。
[2049] 实施例114-B.2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙烯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2050]
[2051] 将2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(100mg,0.164mmol)在1M HCl的MeOH溶液(10mL)中的溶液在60℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温。将该反应混合物用CH2Cl2稀释。进行层分离并将有机相相继用5％aq.NaHCO3、H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到无需进行进一步纯化的标题化合物。MS(ESI+)m/z 481.2(M+H)。
[2052] 实施例114-C.2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙烯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2053]
[2054] 将2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙烯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(79mg,0.164mmol)和KOH(46.1mg,0.822mmol)在EtOH(3mL)中的
混合物在100℃下在微波辐射下搅拌0.5小时。将该反应混合物用CH2Cl2/2,2,2-三氟乙醇(c.a.9/1)稀释。将混合物用H2O洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物用RP-HPLC(HC-A)进行纯化，然后用(HC-B)进行纯化得到标题化合物。1H NMR(400MHz,5μL TFA)δppm8.46(br.s.,1H),8.04(s,1H),7.86(d,J ＝ 8.59Hz,1H),7.73(dd,J ＝
1.14,8.59Hz,1H),7.37(s,1H),7.27(t,J ＝ 2.80Hz,1H),7.07(s,1H),6.25(s,2H),2.
47-2.65(m,5H),1.14(t,J＝7.45Hz,3H)。HRMS计 算 值:C21H18N4(M+H)+327.1610，实 测值:327.1612。
混合物在100℃下在微波辐射下搅拌0.5小时。将该反应混合物用CH2Cl2/2,2,2-三氟乙醇(c.a.9/1)稀释。将混合物用H2O洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物用RP-HPLC(HC-A)进行纯化，然后用(HC-B)进行纯化得到标题化合物。1H NMR(400MHz,5μL TFA)δppm8.46(br.s.,1H),8.04(s,1H),7.86(d,J ＝ 8.59Hz,1H),7.73(dd,J ＝
1.14,8.59Hz,1H),7.37(s,1H),7.27(t,J ＝ 2.80Hz,1H),7.07(s,1H),6.25(s,2H),2.
47-2.65(m,5H),1.14(t,J＝7.45Hz,3H)。HRMS计 算 值:C21H18N4(M+H)+327.1610，实 测值:327.1612。
[2055] 实施例115.2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙烯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2056]
[2057] 标题化合物按照实施例114中所示的类似方式，由(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙
基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-甲
1
氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(实施例26-A)来进行合成。H
NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.07(s)7.65-7.84(m)7.44-7.56(m)7.15-7.36(m,1H)6.82(d,J＝2.91Hz,1H)6.58(dd,J＝14.84,1.71Hz,1H)6.14(dd,J＝2.97,1.96Hz,1H)5.56-5.7+
5(m,1H)3.57(d,J＝0.88Hz,3H)2.53(br.s.,3H)。HRMS计算值:C20H16N4O(M+H)329.1402，实测值:329.1395。
基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-甲
1
氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(实施例26-A)来进行合成。H
NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.07(s)7.65-7.84(m)7.44-7.56(m)7.15-7.36(m,1H)6.82(d,J＝2.91Hz,1H)6.58(dd,J＝14.84,1.71Hz,1H)6.14(dd,J＝2.97,1.96Hz,1H)5.56-5.7+
5(m,1H)3.57(d,J＝0.88Hz,3H)2.53(br.s.,3H)。HRMS计算值:C20H16N4O(M+H)329.1402，实测值:329.1395。
[2058] 实施例116.
[2059] 实施例116-A.2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2060]
[2061] 2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈按照与实施例58的制备类似的方式，由5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛(实施例48-C)进行制备。MS(ESI+)m/z 469.5(M+H)。
[2062] 实施例116-B.2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-((5-乙
基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[2063]
[2064] 向2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(500mg,1.067mmol)在THF(25mL)中的溶液中加入NaH(60％，位于矿物油中,171mg,4.27mmol)，然后，将该混合物在室温下搅拌0.5小时。在室温下，向该混合物中加入SEMCl(0.38mL,2.13mmol)，然后，将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应在室温下用MeOH淬熄。将该反应混合物用H2O稀释，进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化[庚烷/(30％EtOAc的CH2Cl2溶液)＝53/47，然后56/44]，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 599.3(M+H)。
[2065] 实施例116-C.2-((3-溴-5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和
2-((3-溴-5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲
硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
2-((3-溴-5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲
硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[2066]
[2067] 向2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(600mg,1mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入NBS(214mg,1.2mmol)，然后，将该混合物在0℃下搅拌1小时，然后，在室温下搅拌19小时。将该反应用饱和Na2S2O3水溶液/H2O(c.a.1/1)淬熄，然后，将该混合物搅拌0.25小时，然后用H2O稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化[庚烷/(30％EtOAc的CH2Cl2溶液)＝70/30至66/34]，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 677.2,679.3(M+H)。
[2068] 实施例116-D.2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰
基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-基)甲
基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-基)甲
基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[2069]
[2070] 向2-((3-溴 -5-乙 基-7-甲 基-1-甲 苯 磺 酰 基-1H- 吲 哚 -4-基) 甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-((3-溴-5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(80mg,0.118mmol)、1-(2-三
甲基甲硅烷基乙氧基)甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(CAS#:903550-12-9,77mg,
0.236mmol)和K3PO4(50.1mg,0.236mmol)在DME(2mL)/H2O(0.5mL)中的混合物中加入Pd(PPh3)4(27.3mg,0.024mmol)，然后，将该混合物在80℃下搅拌7小时。将该反应混合物冷却至室温并直接用硅胶快速柱色谱进行纯化[庚烷/(30％EtOAc的CH2Cl2溶液)＝9/1至0/1]，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 795.4(M+H)。
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(80mg,0.118mmol)、1-(2-三
甲基甲硅烷基乙氧基)甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(CAS#:903550-12-9,77mg,
0.236mmol)和K3PO4(50.1mg,0.236mmol)在DME(2mL)/H2O(0.5mL)中的混合物中加入Pd(PPh3)4(27.3mg,0.024mmol)，然后，将该混合物在80℃下搅拌7小时。将该反应混合物冷却至室温并直接用硅胶快速柱色谱进行纯化[庚烷/(30％EtOAc的CH2Cl2溶液)＝9/1至0/1]，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 795.4(M+H)。
[2071] 实施例116-E.2-((5-乙基-7-甲基-3-(1H-吡唑-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2072]
[2073] 将2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-3-(1-((2-(三
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(94mg,0.118mmol)在
1M HCl的MeOH溶液(5mL)中的溶液在60℃下搅拌14小时。将该反应混合物冷却至室温并用CH2Cl2稀释。进行层分离并将有机相相继用用5％aq.NaHCO3、H2O和盐水进行洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到无需进行进一步纯化的标题化合物。MS(ESI+)m/z 535.1(M+H)。
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(94mg,0.118mmol)在
1M HCl的MeOH溶液(5mL)中的溶液在60℃下搅拌14小时。将该反应混合物冷却至室温并用CH2Cl2稀释。进行层分离并将有机相相继用用5％aq.NaHCO3、H2O和盐水进行洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到无需进行进一步纯化的标题化合物。MS(ESI+)m/z 535.1(M+H)。
[2074] 实施例116-F.2-((5-乙基-7-甲基-3-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2075]
[2076] 将2-((5-乙基-7-甲基-3-(1H-吡唑-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(63mg,0.118mmol) 和KOH(33.1mg,0.589mmol)在EtOH(5mL)中的混合物在100℃下在微波辐射下搅拌0.5小时。将该反应混合物用CH2Cl2稀释并用硅胶进行过滤。将硅胶饼用CH2Cl2/MeOH(c.a.9/1)进行洗涤。浓缩后，将所得
1
残余物用RP-HPLC(HC-A)进行纯化得到标题化合物。H NMR(TFA盐,400MHz,DMSO-d6)δppm10.13(br.s.,1H),8.53(s,1H),8.23(d,J ＝ 8.60Hz,1H),8.18(br.d,J ＝
8.60Hz,1H),8.05(s,1H),7.96(d,J＝2.78Hz,1H),7.54(s,1H),6.72(br.s.,1H),5.32(br.s.,2H),3.38(q,J＝7.60Hz,2H),3.06(s,3H),1.69(t,J＝7.58Hz,3H)。HRMS计算值:C23H+
20N6(M+H)381.1828，实测值:381.1828。
1
残余物用RP-HPLC(HC-A)进行纯化得到标题化合物。H NMR(TFA盐,400MHz,DMSO-d6)δppm10.13(br.s.,1H),8.53(s,1H),8.23(d,J ＝ 8.60Hz,1H),8.18(br.d,J ＝
8.60Hz,1H),8.05(s,1H),7.96(d,J＝2.78Hz,1H),7.54(s,1H),6.72(br.s.,1H),5.32(br.s.,2H),3.38(q,J＝7.60Hz,2H),3.06(s,3H),1.69(t,J＝7.58Hz,3H)。HRMS计算值:C23H+
20N6(M+H)381.1828，实测值:381.1828。
[2077] 实施例117.
[2078] 实 施 例117-A.2-(5-乙 基-7- 甲 基-1- 甲 苯 磺 酰 基-1H-吲 哚-4- 羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[2079]
[2080] 标题化合物的混合物按照与实施例75-A类似的方式，通过氧化(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰
基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并
[d]咪唑-6-甲腈的混合物(实施例70-A)来进行制备。MS(ESI+)m/z 613.3(M+H)。
基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并
[d]咪唑-6-甲腈的混合物(实施例70-A)来进行制备。MS(ESI+)m/z 613.3(M+H)。
[2081] 实施例117-B.2-(3-溴-5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和
2-(3-溴-5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷
基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
2-(3-溴-5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷
基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[2082]
[2083] 向2-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯
磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-6-甲腈(150mg,0.245mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入NBS(65.3mg,0.367mmol)，然后，将该混合物在室温下搅拌15小时。将该反应用饱和Na2S2O3水溶液/H2O(c.a.1/1)淬熄，然后，将该混合物搅拌0.25小时。将该混合物用H2O稀释并进行层分离。将水层用EtOAc萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化[庚烷/30％EtOAc＝70/30至52/48]，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 693.3,691.3(M+H)。
磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-6-甲腈(150mg,0.245mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入NBS(65.3mg,0.367mmol)，然后，将该混合物在室温下搅拌15小时。将该反应用饱和Na2S2O3水溶液/H2O(c.a.1/1)淬熄，然后，将该混合物搅拌0.25小时。将该混合物用H2O稀释并进行层分离。将水层用EtOAc萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化[庚烷/30％EtOAc＝70/30至52/48]，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 693.3,691.3(M+H)。
[2084] 实施例117-C.2-(5-乙基-7-甲基-3-苯基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-(5-乙
基-7-甲基-3-苯基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙
氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
基-7-甲基-3-苯基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙
氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[2085]
[2086] 向2-(3-溴-5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-(3-溴-5-乙基-7-甲
基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(60mg,0.087mmol)、苯基硼酸(21.15mg,0.173mmol)
和K3PO4(55.2mg,0.260mmol) 在 DME(1mL)/H2O(0.2mL) 中 的 混 合 物 中 加 入Pd(OAc)2(1.947mg,8.67μmol)和S-phos(CAS#657408-07-6)(7.12mg,0.017mmol)，然后，将该混合物在80℃下搅拌13.5小时。然后，加入Ba(OH)2H2O(32.9mg,0.173mmol)并将该混合物在相同温度下搅拌6小时。将该反应混合物冷却至室温，然后，直接用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝1/0至6/4)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z
689.3(M+H)。
基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(60mg,0.087mmol)、苯基硼酸(21.15mg,0.173mmol)
和K3PO4(55.2mg,0.260mmol) 在 DME(1mL)/H2O(0.2mL) 中 的 混 合 物 中 加 入Pd(OAc)2(1.947mg,8.67μmol)和S-phos(CAS#657408-07-6)(7.12mg,0.017mmol)，然后，将该混合物在80℃下搅拌13.5小时。然后，加入Ba(OH)2H2O(32.9mg,0.173mmol)并将该混合物在相同温度下搅拌6小时。将该反应混合物冷却至室温，然后，直接用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝1/0至6/4)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z
689.3(M+H)。
[2087] 实施例117-D.(±)-2-((5-乙基-7-甲基-3-苯基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-甲腈和(±)-2-((5-乙基-7-甲基-3-苯基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟
基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
唑-5-甲腈和(±)-2-((5-乙基-7-甲基-3-苯基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟
基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[2088]
[2089] 向2-(5-乙基-7-甲基-3-苯基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-(5-乙基-7-甲基-3-苯基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(45mg,0.065mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中
加入NaBH4(49.4mg,1.306mmol)并将该反应在室温下搅拌5小时。再加入等分试样的NaBH4(50mg,1.31mmol)，然后，将该混合物在相同温度下搅拌1.5小时。将该反应混合物用CH2Cl2稀释。进行层分离并将有机层相继用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到无需进行进一步纯化的混合物形式的标题化合物。MS(ESI+)m/z 691.3(M+H)。
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(45mg,0.065mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中
加入NaBH4(49.4mg,1.306mmol)并将该反应在室温下搅拌5小时。再加入等分试样的NaBH4(50mg,1.31mmol)，然后，将该混合物在相同温度下搅拌1.5小时。将该反应混合物用CH2Cl2稀释。进行层分离并将有机层相继用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到无需进行进一步纯化的混合物形式的标题化合物。MS(ESI+)m/z 691.3(M+H)。
[2090] 实施例117-E.(±)-2-((5-乙基-7-甲基-3-苯基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2091]
[2092] 将(±)-2-((5-乙基-7-甲基-3-苯基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
和(±)-2-((5-乙基-7-甲基-3-苯基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲
基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物
(25mg,0.036mmol)在1M HCl的MeOH溶液(2mL)中的溶液在60℃下搅拌17小时。将该反应混合物冷却至室温。将该反应混合物用EtOAc稀释。将该混合物相继用5％aq.NaHCO3、H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩得到标题化合物，将其在不进行任何进一步纯化的情况下用于下面的反应。MS(ESI+)m/z 561.2(M+H)。
和(±)-2-((5-乙基-7-甲基-3-苯基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲
基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物
(25mg,0.036mmol)在1M HCl的MeOH溶液(2mL)中的溶液在60℃下搅拌17小时。将该反应混合物冷却至室温。将该反应混合物用EtOAc稀释。将该混合物相继用5％aq.NaHCO3、H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩得到标题化合物，将其在不进行任何进一步纯化的情况下用于下面的反应。MS(ESI+)m/z 561.2(M+H)。
[2093] 实施例117-F.(±)-2-((5-乙基-7-甲基-3-苯基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2094]
[2095] 将(±)-2-((5-乙基-7-甲基-3-苯基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(20mg,0.036mmol)和KOH(10mg,0.178mmol)的混合物在100℃下在微波辐射下搅拌0.5小时。将该反应混合物用CH2Cl2稀释。将该混合物用硅胶过滤。将硅胶饼用CH2Cl2/MeOH(c.a.9/1)进行洗涤。在浓缩后，将滤液用硅胶快速柱色谱进行纯化[CH2Cl2/(5％2,2,2-三氟乙醇的CH2Cl2溶液)＝95/5至40/60]得到标
1
题化合物。H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 9.54(br.s.,1H),7.93(s,1H),7.70(dd,J＝
1.30,8.60Hz,1H),7.63(d,J ＝ 8.60Hz,1H),7.03-7.38(m,6H),6.99(s,1H),6.59(s,1H),+
2.53-2.54(m,5H),0.98(t,J＝7.33Hz,3H)。HRMS计算值:C26H22N4O(M+H)407.1872，实测值:407.1868。
1
题化合物。H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 9.54(br.s.,1H),7.93(s,1H),7.70(dd,J＝
1.30,8.60Hz,1H),7.63(d,J ＝ 8.60Hz,1H),7.03-7.38(m,6H),6.99(s,1H),6.59(s,1H),+
2.53-2.54(m,5H),0.98(t,J＝7.33Hz,3H)。HRMS计算值:C26H22N4O(M+H)407.1872，实测值:407.1868。
[2096] 实施例118.
[2097] 实施例118-A.3-溴-5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛
[2098]
[2099] 向5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛(实施例46-D)(2g,6.11mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入NBS(2.39g,13.44mmol)，然后，将该混合物在60℃下搅拌18.5小时。将该反应混合物冷却至室温。将该混合物用H2O稀释，进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 406.0,408.0(M+H)。
[2100] 实施例118-B.5,7-二甲基-3-苯基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛
[2101]
[2102] 向3-溴-5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛(100mg,0.246mmol)、苯 基 硼 酸 (60.0mg,0.492mmol) 和K3PO4(157mg,0.738mmol) 在 DME(1mL)/H2O(0.5mL)中的混悬液中加入Pd(OAc)2(5.53mg,0.025mmol) 和 S-phos(CAS#657408-07-6)(20.21mg,0.049mmol)并将该混合物在80℃下搅拌15小时。将该反应混合物冷却至室温并用CH2Cl2和水稀释。进行层分配。将有机层分离出来，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化[庚烷/(30％EtOAc的CH2Cl2溶液)＝1/0至4/6]得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 404.1(M+H)。
[2103] 实施例118-C.a)(±)-2-((5,7-二甲基-3-苯基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2104]
[2105] 标题化合物按照与实施例64类似的方式，由5,7-二甲基-3-苯基-1-甲苯磺1
酰基-1H-吲哚-4-甲醛来进行合成。H NMR(400MHz,含有约5μLTFA的乙腈-d3)δppm
9.57(br.s.,1H),7.98(s,1H),7.77(dd,J＝1.50,8.60Hz,1H),7.68(d,J＝8.60Hz,1H),7.
07-7.39(m,6H),6.93(s,1H),6.62(s,1H),2.52(s,3H),2.14(br.s,3H)。HRMS计算值:C25H2+
0N4O(M+H)393.1715，实测值:393.1705。
酰基-1H-吲哚-4-甲醛来进行合成。H NMR(400MHz,含有约5μLTFA的乙腈-d3)δppm
9.57(br.s.,1H),7.98(s,1H),7.77(dd,J＝1.50,8.60Hz,1H),7.68(d,J＝8.60Hz,1H),7.
07-7.39(m,6H),6.93(s,1H),6.62(s,1H),2.52(s,3H),2.14(br.s,3H)。HRMS计算值:C25H2+
0N4O(M+H)393.1715，实测值:393.1705。
[2106] b)(+)和(-)-2-((5,7-二甲基-3-苯基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2107] 通过使用 AD-H柱的手性SFC来完成2-((5,7-二甲基-3-苯基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，用
30％(0.2％二乙胺的iPrOH溶液)的CO2溶液进行洗脱得到(+)-或(-)-2-((5,7-二甲基-3-苯基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝4.6min)
和(-)或(+)-2-((5,7-二甲基-3-苯基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]
咪唑-5-甲腈(tr＝7.9min)。
30％(0.2％二乙胺的iPrOH溶液)的CO2溶液进行洗脱得到(+)-或(-)-2-((5,7-二甲基-3-苯基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝4.6min)
和(-)或(+)-2-((5,7-二甲基-3-苯基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]
咪唑-5-甲腈(tr＝7.9min)。
[2108] 实施例119.a)(±)-2-((5,7-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2109]
[2110] 标题化合物按照与实施例118的制备类似的方式，用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(CAS#:847818-74-0)由3-溴-5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛(实施例118-A)进行合成。1HNMR(400MHz,
含 有 约 5μL TFA 的 乙 腈 -d3)δppm 9.46(br.s.,1H),7.97(s,1H),7.72(dd,J ＝
1.30,8.60Hz,1H),7.68(d,J ＝ 8.60Hz,1H),7.35(br.s.,1H),7.24(br.s.,1H),7.13(d,J＝ 2.53Hz,1H),6.87(s,1H),6.82(br.s.,1H),3.71(s,3H),2.48(s,3H),2.15(br.s.,3H)。
HRMS计算值:C23H20N6O(M+H)+397.1777，实测值:397.1775。
含 有 约 5μL TFA 的 乙 腈 -d3)δppm 9.46(br.s.,1H),7.97(s,1H),7.72(dd,J ＝
1.30,8.60Hz,1H),7.68(d,J ＝ 8.60Hz,1H),7.35(br.s.,1H),7.24(br.s.,1H),7.13(d,J＝ 2.53Hz,1H),6.87(s,1H),6.82(br.s.,1H),3.71(s,3H),2.48(s,3H),2.15(br.s.,3H)。
HRMS计算值:C23H20N6O(M+H)+397.1777，实测值:397.1775。
[2111] b)(+)和(-)-2-((5,7-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2112] 通过使用 OJ-H柱的手 性SFC来 完成2-((5,7-二 甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，用25％(0.2％二乙胺的MeOH溶液)的CO2溶液进行洗脱得到(+)-或(-)-2-((5,7-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝1.54min)和(-)或(+)-2-((5,7-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝
2.35min)。
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝1.54min)和(-)或(+)-2-((5,7-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝
2.35min)。
[2113] 实施例120.a)(±)-2-((5,7-二甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2114]
[2115] 标题化合物按照与实施例118的制备类似的方式，用吡啶-3-基硼酸(CAS#:1692-25-7)由3-溴-5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛(实施
1
例118-A)来进行合成。H NMR(400MHz,含有约5μL TFA的乙腈-d3)δppm 9.84(br.s.,1H),8.66(s,1H),8.37(d,J ＝ 6.10Hz,1H),8.00(br.d,J ＝ 7.10Hz,1H),7.83(d,J ＝
0.51Hz,1H),7.59(dd,J ＝ 1.30,8.30Hz,1H),7.52(d,J ＝ 8.30Hz,1H),7.39(br.dd,J ＝
6.10,7.10Hz,1H),7.25(d,J＝ 3.03Hz,1H),6.99(s,1H),6.44(s,1H),2.52(s,3H),2.36(s+
,3H)。HRMS计算值:C24H19N5O(M+H)394.1668，实测值:394.1674。
1
例118-A)来进行合成。H NMR(400MHz,含有约5μL TFA的乙腈-d3)δppm 9.84(br.s.,1H),8.66(s,1H),8.37(d,J ＝ 6.10Hz,1H),8.00(br.d,J ＝ 7.10Hz,1H),7.83(d,J ＝
0.51Hz,1H),7.59(dd,J ＝ 1.30,8.30Hz,1H),7.52(d,J ＝ 8.30Hz,1H),7.39(br.dd,J ＝
6.10,7.10Hz,1H),7.25(d,J＝ 3.03Hz,1H),6.99(s,1H),6.44(s,1H),2.52(s,3H),2.36(s+
,3H)。HRMS计算值:C24H19N5O(M+H)394.1668，实测值:394.1674。
[2116] b)(+)和(-)-2-((5,7-二甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2117] 通过使用AS-H柱的手性SFC来完成2-((5,7-二甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，用30％(0.2％二乙胺的MeOH溶液)的CO2溶液进行洗脱得到(+)-或(-)-2-((5,7-二甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝2.25min)
和(-)或(+)-2-((5,7-二甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯
并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝3.20min)。
和(-)或(+)-2-((5,7-二甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯
并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝3.20min)。
[2118] 实施例121.
[2119] 实施例121-A.5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲醛
[2120]
[2121] 向3-溴-5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛(100mg,0.246mmol)、1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(CAS#:903550-12-9)(239mg,0.738mmol)和K3PO4(157mg,0.738mmol)在DME(1mL)/H2O(0.5mL)中的混悬液中加入Pd(PPh3)4(56.9mg,0.049mmol)，然后，将该混合物在80℃下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温。将该混合物用CH2Cl2稀释。使该双相层进行分配。将有机层分离出来，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化[庚烷/(30％EtOAc的CH2Cl2溶液)＝1/0至4/6]得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 524.2(M+H)。
[2122] 实施例121-B.(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺
酰基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-基)
(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
酰基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-基)
(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[2123]
[2124] 标题化合物按照与实施例64-A类似的方式，由5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲醛来进行合成。MS(ESI+)m/z 797.3(M+H)。
[2125] 实施例121-C.(±)-2-((5,7-二甲基-3-(1H-吡唑-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2126]
[2127] 将(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰
基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(250mg,0.314mmol)在1M HCl的MeOH溶液(2mL)中的溶液在60℃下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2稀释。进行层分离并将有机层用5％aq.NaHCO3、H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在将滤液浓缩后，将所得残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化[CH2Cl2/(2M NH3的MeOH溶液)＝94/6，然后93/7]得到标题化合物。MS(ESI+)m/z
537.1(M+H)。
基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(250mg,0.314mmol)在1M HCl的MeOH溶液(2mL)中的溶液在60℃下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2稀释。进行层分离并将有机层用5％aq.NaHCO3、H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在将滤液浓缩后，将所得残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化[CH2Cl2/(2M NH3的MeOH溶液)＝94/6，然后93/7]得到标题化合物。MS(ESI+)m/z
537.1(M+H)。
[2128] 实施例121-D.(±)-2-((5,7-二甲基-3-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2129]
[2130] 标题化合物按照实施例64-C中所述的相同操作，由(±)-2-((5,7-二甲基-3-(1H-吡唑-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]
1
咪唑-5-甲腈来进行合成。H NMR(400MHz,含有约5μL TFA的乙腈-d3)δppm 9.73(br.s.,1H),7.94(s,1H),7.74(dd,J ＝ 1.50,8.60Hz,1H),7.64(d,J ＝ 8.59Hz,1H),7.40(d,J＝ 2.27Hz,1H),7.29(br.s.,1H),7.01(s,1H),6.66(br.s.,1H),5.80(br.
+
s.,1H),2.53(s,3H),2.48(br.s.,3H)。HRMS 计 算 值 :C22H18N6O(M+H)383.1620，实 测值:383.1626。
1
咪唑-5-甲腈来进行合成。H NMR(400MHz,含有约5μL TFA的乙腈-d3)δppm 9.73(br.s.,1H),7.94(s,1H),7.74(dd,J ＝ 1.50,8.60Hz,1H),7.64(d,J ＝ 8.59Hz,1H),7.40(d,J＝ 2.27Hz,1H),7.29(br.s.,1H),7.01(s,1H),6.66(br.s.,1H),5.80(br.
+
s.,1H),2.53(s,3H),2.48(br.s.,3H)。HRMS 计 算 值 :C22H18N6O(M+H)383.1620，实 测值:383.1626。
[2131] 实施例122.
[2132] 实施例122-A.2-(5-甲氧基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲 哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-(5-甲氧基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[2133]
[2134] 在室温下，将4-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和4-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯(实施例25-A)(314mg,0.56mmol)溶解于MeOH(5.6mL)中，然后加入Cs2CO3(912mg,2.80mmol)并将该反应在60℃下进行搅拌。在15分钟后，将该反应冷却至室温，用NH4Cl淬熄(饱和水溶液)并用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物(250mg)在0℃下溶解于DMF(3.4mL)中，分几份加入氢化钠(60％，位于矿物油中,43.4mg,1.086mmol)并将该混合物在室温下搅拌20分钟。然后，将该反应冷却至0℃，加入TsCl(145mg,0.760mmol)并将该反应在室温下搅拌。1小时后，将该反应用H2O淬熄，进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-70％EtOAc:庚烷)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 615.3(M+H)。
哚-1-甲酸叔丁酯(实施例25-A)(314mg,0.56mmol)溶解于MeOH(5.6mL)中，然后加入Cs2CO3(912mg,2.80mmol)并将该反应在60℃下进行搅拌。在15分钟后，将该反应冷却至室温，用NH4Cl淬熄(饱和水溶液)并用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物(250mg)在0℃下溶解于DMF(3.4mL)中，分几份加入氢化钠(60％，位于矿物油中,43.4mg,1.086mmol)并将该混合物在室温下搅拌20分钟。然后，将该反应冷却至0℃，加入TsCl(145mg,0.760mmol)并将该反应在室温下搅拌。1小时后，将该反应用H2O淬熄，进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-70％EtOAc:庚烷)，从而以混合物形式得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 615.3(M+H)。
[2135] 实施例122-B.2-(2-(5-甲氧基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)丙烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2136]
[2137] 在-40℃下，向DCM(1.4mL)中加入TiCl4(1.0M的DCM溶液,3.9mL,3.92mmol)，然后加入二甲基锌(1.0M的庚烷溶液,3.92mL,3.92mmol)。在15分钟后，加入2-(5-甲氧基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-(5-甲氧基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物
(201mg,0.327mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液。使该混合物升温至室温。搅拌一夜后，将该反应用水稀释，进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用SiO2快速柱色谱进行纯化(0-80％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 499.1(M+H)。
(201mg,0.327mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液。使该混合物升温至室温。搅拌一夜后，将该反应用水稀释，进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用SiO2快速柱色谱进行纯化(0-80％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 499.1(M+H)。
[2138] 实施例122-C.2-(2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2139]
[2140] 将2-(2-(5- 甲 氧 基 -7-甲 基-1- 甲 苯 磺 酰 基-1H- 吲 哚 -4-基 ) 丙烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(43mg,0.086mmol)和KOH(48.4mg,0.862mmol)和异戊胺(150μL,1.29mmol)在EtOH(1.2mL)中的溶液在100℃下在微波辐射下加热2小时。将该反应混合物负载到硅胶上并用硅胶快速柱色谱进行纯化(0-50％EtOAc:DCM)，然后，通过使用2-乙基吡啶柱的SFC进行纯化，用12％MeOH+0.2％DEA的CO2溶液进行洗脱。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.19(s,1H)10.88(br.s.,1H)8.08(m)7.66-7.76(m)7.37-7.53(m)7.04-7.18(m,1H)6.73(s,1H)5.89(m)5.83(m)3.45(m)3.43(m)2.43(s,3H)1.90(s,
6H)。HRMS计算值:C21H20N4O(M+H)+345.1715，实测值:345.1724。
6H)。HRMS计算值:C21H20N4O(M+H)+345.1715，实测值:345.1724。
[2141] 实施例123.2-((5,7-二甲基二氢吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2142]
[2143] 将2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(35mg,0.117mmol)混悬于DCM(1mL)中，加入三乙基硅烷(0.37mL,2.33mmol)，然后加入TFA(0.5mL)并将该反应在室温下搅拌。1小时后，将该反应液浓缩，然后将所得残余物溶解于EtOAc中并与1mL氢氧化铵水溶液一起进行搅拌。将残余物通过FCC进行纯化(0-100％
1
EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.47(d,J＝
15.66Hz,1H)8.02(m)7.88(m)7.56(m)7.50–7.54(m)6.60(s,1H)5.08(br.s.,1H)4.08(d,J＝3.54Hz,2H)3.40(t,J＝8.46Hz,2H)2.91(t,J＝ 8.46Hz,2H)2.09(s,3H)1.94-2.03(m,+
3H)。HRMS计算值:C19H18N4(M+H),303.1604，实测值:303.1615。
1
EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.47(d,J＝
15.66Hz,1H)8.02(m)7.88(m)7.56(m)7.50–7.54(m)6.60(s,1H)5.08(br.s.,1H)4.08(d,J＝3.54Hz,2H)3.40(t,J＝8.46Hz,2H)2.91(t,J＝ 8.46Hz,2H)2.09(s,3H)1.94-2.03(m,+
3H)。HRMS计算值:C19H18N4(M+H),303.1604，实测值:303.1615。
[2144] 实施例124.a)(±)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2145]
[2146] 将(±)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(实施例27-B)(0.213g,0.591mmol)溶解于乙酸(1.970mL)中，在室温下向其中加入氰基硼氢化钠(0.12g,1.910mmol)。将该反应在相同温度下搅拌1小时。
将该反应置于冰浴中并用1N aq.NaOH(20mL)淬熄直至pH>7。加入EtOAc并除去有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得
1
到标题化合物。H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.11(s)7.84(m)7.65(s)7.43-7.54(m,1H)
7.34-7.42(m)6.43(s,1H)3.50-3.59(m,2H)3.27-3.36(m,2H)3.24(s,3H)3.12(s,3H)2.13(s+
,3H)2.05(s,3H)。HRMS计算值:C21H22N4O2(M+H),303.1604，实测值:303.1615
将该反应置于冰浴中并用1N aq.NaOH(20mL)淬熄直至pH>7。加入EtOAc并除去有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得
1
到标题化合物。H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.11(s)7.84(m)7.65(s)7.43-7.54(m,1H)
7.34-7.42(m)6.43(s,1H)3.50-3.59(m,2H)3.27-3.36(m,2H)3.24(s,3H)3.12(s,3H)2.13(s+
,3H)2.05(s,3H)。HRMS计算值:C21H22N4O2(M+H),303.1604，实测值:303.1615
[2147] b)(+)和(-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2148] 通过使用 AD-H柱的手性SFC来完成2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，用18％IPA(0.2％DEA)的CO2溶液进行洗脱得到(-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝4.3min)和(+)-2-(1-甲
氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝
5.2min)。
氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝
5.2min)。
[2149] 实施例125.
[2150] 实施例125-A.(±)-4-((5-氰基苯并[d] 唑-2-基)(羟基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[2151]
[2152] 在-78℃下，向苯并[d] 唑-5-甲腈(CAS#:132227-01-1)(0.996g,6.91mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入TMPMgCl.LiCl(1M的THF溶液)(6.91mL,6.91mmol)。在搅拌30分钟后，在-78℃下向其中加入4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例19-D)(1.00g,3.46mmol)。然后,将该反应混合物加温至室温。在搅拌10分钟后，将该反应在50℃下进行加热。在搅拌1.5小时后，将该反应混合物冷却至室温并用NH4Cl水溶液和盐水稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机层用1:1的1M aq.NaHSO4和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至40:60)得到标题化合物。MS(ESI–)m/z 432.3(M–H)。
[2153] 实施例125-B.a)(±)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d] 唑-5-甲腈
[2154]
[2155] 将4-((5-氰基苯并[d] 唑-2-基)(羟基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.10g,2.54mmol)和Cs2CO3(1.65g,5.08mmol)在MeOH(25mL)中的混悬液在60℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温并用EtOAc稀释(50mL)。将该混合物浓缩至最初体积的一半。然后，将该混合物用盐水和1M aq.NaHSO4稀释。将有机层分离出来。将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将
1
残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至30:70)得到标题化合物。H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.08(t,J＝1.07Hz,1H),7.68(s,2H),7.17(d,J＝3.15Hz,1H),
6.77(s,1H),6.69(s,1H),6.53(d,J＝3.15Hz,1H),3.81(s,3H),2.50(s,3H)。HRMS计算值:
+
C19H15N3O3(M+H)334.1192，实测值:334.1191。
1
残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至30:70)得到标题化合物。H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.08(t,J＝1.07Hz,1H),7.68(s,2H),7.17(d,J＝3.15Hz,1H),
6.77(s,1H),6.69(s,1H),6.53(d,J＝3.15Hz,1H),3.81(s,3H),2.50(s,3H)。HRMS计算值:
+
C19H15N3O3(M+H)334.1192，实测值:334.1191。
[2156] b)(+)和(-)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d]唑-5-甲腈
[2157] 通过使用 OD-H柱的手性HPLC来完成2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d] 唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，用30％EtOH的庚烷溶液进行洗脱得到(+)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲
基)苯并[d] 唑-5-甲腈(tr＝10.1min)和(-)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-4-基)甲基)苯并[d] 唑-5-甲腈(tr＝15.4min)。
基)苯并[d] 唑-5-甲腈(tr＝10.1min)和(-)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-4-基)甲基)苯并[d] 唑-5-甲腈(tr＝15.4min)。
[2158] 实施例126.
[2159] 实施例126-A.4-(5-氰基苯并[d] 唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[2160]
[2161] 将4-((5-氰基苯并[d] 唑-2-基)(羟基)甲基)-5-甲氧 基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸 叔丁酯(163mg,0.376mmol)溶解 于DCM(3.76mL)中并加 入
MnO2(327mg,3.76mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌15小时。将该反应混合物用过滤并用DCM洗涤三次。将滤液蒸发至干燥得到标题化合物。MS(ESI+)m/z
432.16(M+H)。
MnO2(327mg,3.76mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌15小时。将该反应混合物用过滤并用DCM洗涤三次。将滤液蒸发至干燥得到标题化合物。MS(ESI+)m/z
432.16(M+H)。
[2162] 实施例126-B.(±)-4-(1-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[2163]
[2164] 在0℃下，向4-(5-氰基苯并[d] 唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(600mg,1.39mmol)的THF(14mL)溶液中加入3M甲基氯化镁的THF溶液(1.39mL,4.17mmol)。在0℃下，将该反应混合物搅拌15分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液淬熄。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物吸附到二氧化硅上并用快速柱色谱进行纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z 448.22(M+H)。
MS(ESI+)m/z 448.22(M+H)。
[2165] 实施例126-C.a)(±)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈
[2166]
[2167] 将(±)-4-(1-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H- 吲 哚 -1-甲 酸 叔 丁 酯 (6.5mg,0.019mmol)和 Cs2CO3(146mg,0.447mmol) 在MeOH(0.5mL)中的混悬液在60℃下加热搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液淬熄，用AcOEt和水稀释。进行层分离并将水层用AcOEt进行
萃取。将所合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并将其蒸发至干。将所得残余物用快速
1
柱色谱进行纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δppm 10.88(br.s.,1H)8.36(dd,J ＝ 1.39,0.76Hz,1H)7.65-8.00(m,2H)7.28(t,J ＝
2.84Hz,1H)6.95(dd,J＝3.03,2.02Hz,1H)6.62(s,1H)6.31(s,1H)3.19(s,3H)2.44(d,J＝
0.51Hz,3H)1.95-2.02(m,3H)。MS(ESI+)m/z 348.1(M+H)。
萃取。将所合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并将其蒸发至干。将所得残余物用快速
1
柱色谱进行纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δppm 10.88(br.s.,1H)8.36(dd,J ＝ 1.39,0.76Hz,1H)7.65-8.00(m,2H)7.28(t,J ＝
2.84Hz,1H)6.95(dd,J＝3.03,2.02Hz,1H)6.62(s,1H)6.31(s,1H)3.19(s,3H)2.44(d,J＝
0.51Hz,3H)1.95-2.02(m,3H)。MS(ESI+)m/z 348.1(M+H)。
[2168] b)(+)和(-)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈
[2169] 通过使用 ID柱的手性SFC来完成2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，用25％IPA的CO2溶液进行洗脱得到(-)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)
乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈(tr＝4.6min)和(+)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈(tr＝7.2min)。
乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈(tr＝4.6min)和(+)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈(tr＝7.2min)。
[2170] 实施例127.
[2171] 实施例127-A.(±)-4-(1-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-1-甲氧基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[2172]
[2173] 在0℃下，向4-(1-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(250mg,0.559mmol)在DMF(5.7mL)中的溶液中相继加入MeI(0.105mL,1.676mmol)和NaH(60％，在矿物油中，33.5mg,0.838mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌1.5小时。将反应混合物用4mL饱和氯化铵水溶液淬熄，用水和EtOAc稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余
1
物用快速柱色谱进行纯化(0-30％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.43(dd,J＝1.52,0.63Hz,1H)7.79-7.97(m,2H)7.63(d,J＝3.79Hz,1H)7.05(d,J＝3.79Hz,1H)6.83(s,1H)3.23(s,3H)3.17(s,3H)1.81-2.08(m,3H)1.60(s,9H)。
1
物用快速柱色谱进行纯化(0-30％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.43(dd,J＝1.52,0.63Hz,1H)7.79-7.97(m,2H)7.63(d,J＝3.79Hz,1H)7.05(d,J＝3.79Hz,1H)6.83(s,1H)3.23(s,3H)3.17(s,3H)1.81-2.08(m,3H)1.60(s,9H)。
[2174] 实施例127-B.a)(±)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈
[2175]
[2176] 标题化合物按照实施例126-C中所述的类似方法，由(±)-4-(1-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-1-甲氧基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯来进行1
合成。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.42(dd,J＝1.58,0.69Hz,1H)7.78-7.94(m,2H)7.
33(t,J＝2.91Hz,1H)6.75(dd,J＝3.09,1.96Hz,1H)6.66(s,1H)3.19(s,3H)3.17(s,3H)2.
45(s,3H)1.98(s,3H)。MS(ESI-)m/z 360.14(M-1)。
合成。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.42(dd,J＝1.58,0.69Hz,1H)7.78-7.94(m,2H)7.
33(t,J＝2.91Hz,1H)6.75(dd,J＝3.09,1.96Hz,1H)6.66(s,1H)3.19(s,3H)3.17(s,3H)2.
45(s,3H)1.98(s,3H)。MS(ESI-)m/z 360.14(M-1)。
[2177] b)(+)和(-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈
[2178] 通过使用 AD-H柱的手性SFC来完成2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，用60％EtOH(0.2％DEA)的CO2溶液进行洗脱得到(+)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈(tr＝6.31min)和(-)-2-(1-羟基-1-(5-甲氧
基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈(tr＝11.01min)。
基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈(tr＝11.01min)。
[2179] 实施例128.
[2180] 实施例128-A.4-(1-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[2181]
[2182] 标题化合物按照如实施例125-A中所述的类似操作，由5-甲氧基-7-甲基-4-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例35-B)来进行合成。
MS(ESI+)m/z 502.3(M+H)。
MS(ESI+)m/z 502.3(M+H)。
[2183] 实施例128-B.a)(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈
[2184]
[2185] 标题化合物按照与实施例126-C中所述的类似方法，由4-(1-(5-氰基苯并[d]唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯来进1
行合成。H NMR(400MHz,乙腈-D3w/约5％D2O)δppm9.46(br.s,1H),8.26(m,1H),7.73–
7.79(m,1H),7.22(d,J＝3.28Hz,1H),6.82(s,1H),6.42(br.d,J＝3.16Hz,1H),3.48(s,3H+
),2.50(s,3H)。HRMS计算值:C20H14F3N3O3(M+H)402.1066，实测值:402.1051。
行合成。H NMR(400MHz,乙腈-D3w/约5％D2O)δppm9.46(br.s,1H),8.26(m,1H),7.73–
7.79(m,1H),7.22(d,J＝3.28Hz,1H),6.82(s,1H),6.42(br.d,J＝3.16Hz,1H),3.48(s,3H+
),2.50(s,3H)。HRMS计算值:C20H14F3N3O3(M+H)402.1066，实测值:402.1051。
[2186] b)(+)和(-)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈
[2187] 通过使用 ID柱的手性SFC来完成2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈的对映
异构体的拆分，用5-55％2-丙醇的CO2溶液进行洗脱得到(-)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈(tr＝2.0min)
和(+)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并
[d] 唑-5-甲腈(tr＝2.3min)。
异构体的拆分，用5-55％2-丙醇的CO2溶液进行洗脱得到(-)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈(tr＝2.0min)
和(+)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并
[d] 唑-5-甲腈(tr＝2.3min)。
[2188] 实施例129.
[2189] 实施例129-A.(±)-4-(1-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[2190]
[2191] 标题化合物按照实施例109-A的描述，由4-(1-(5-氰基苯并[d]唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例128-A)和2-溴乙酸甲酯进行合成。MS(ESI+)m/z 574.3(M+H)。
[2192] 实施例129-B.(±)-2-(1-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸
[2193]
[2194] 向(±)-4-(1-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸酯(90mg,0.157mmol)在
THF(1.5mL)和MeOH(0.15mL)中的溶液中加入1M aq.NaOH(0.47mL,0.47mmol)并将该反应在室温下搅拌1小时，然后加温至最高60℃。这时，加入2M aq.NaOH(0.47mL,0.94mmol)并将反应混合物搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温并用1M aq.KHSO4、盐
水和EtOAc稀释。将有机层分离出来，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物
1
用RP-HPLC(HC-A)进行纯化得到标题化合物。H NMR(TFA盐,400MHz,CD3OD)δppm
8.21(br.t,J ＝ 1.07Hz,1H),7.80–7.81(m,2H),7.35(br.t,1H),6.82(br.d,J ＝
2.65Hz,1H),6.72(s,1H),4.32–4.46(m,2H)3.20(s,3H),2.54(s,3H)。HRMS计算值:C22H16F+
3N3O5(M+H)460.1120，实测值:460.1114。
THF(1.5mL)和MeOH(0.15mL)中的溶液中加入1M aq.NaOH(0.47mL,0.47mmol)并将该反应在室温下搅拌1小时，然后加温至最高60℃。这时，加入2M aq.NaOH(0.47mL,0.94mmol)并将反应混合物搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温并用1M aq.KHSO4、盐
水和EtOAc稀释。将有机层分离出来，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物
1
用RP-HPLC(HC-A)进行纯化得到标题化合物。H NMR(TFA盐,400MHz,CD3OD)δppm
8.21(br.t,J ＝ 1.07Hz,1H),7.80–7.81(m,2H),7.35(br.t,1H),6.82(br.d,J ＝
2.65Hz,1H),6.72(s,1H),4.32–4.46(m,2H)3.20(s,3H),2.54(s,3H)。HRMS计算值:C22H16F+
3N3O5(M+H)460.1120，实测值:460.1114。
[2195] 实施例130.
[2196] 实施例130-A.(±)-4-((叔丁基亚磺酰基亚氨基)(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[2197]
[2198] 在室温下，向4-(5-氰基苯并[d] 唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例126-A)(711mg,1.648mmol)和2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺
(599mg,4.94mmol)在甲苯(16.5mL)中的溶液中加入Zr(O-t-Bu)4(4.33mL,8.24mmol)。2小时后，将该反应混合物用EtOAc和盐水稀释。将所得混合物用 过滤并将滤液的
有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-80％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 535.2(M+H)。
(599mg,4.94mmol)在甲苯(16.5mL)中的溶液中加入Zr(O-t-Bu)4(4.33mL,8.24mmol)。2小时后，将该反应混合物用EtOAc和盐水稀释。将所得混合物用 过滤并将滤液的
有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-80％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 535.2(M+H)。
[2199] 实施例130-B.(±)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈
[2200]
[2201] 在0℃下，向(±)-4-((叔丁基亚磺酰基亚氨基)(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(56mg,0.105mmol)和氟化四甲铵(29.3mg,0.314mmol)在THF(1mL)中的混悬液中加入TESCF3(38.6mg,0.209mmol)。然后，使该反应混合物达到室温。在搅拌2小时后，再加入一些氟化四甲铵(9.76mg,0.105mmol)和TESCF3(38.6mg,0.209mmol)。在将其在室温下搅拌0.5小时后，将该反应液用aq.NH4Cl和盐水稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物溶解于HCl(1.25M MeOH溶液)(0.840mL,1.050mmol)中并在室温下搅拌15分钟。在此之后，将该反应加温至50℃并将其在该温度下加热45分钟。将该混合物浓缩并将所得残余物溶解于MeOH(1mL)中。加入Cs2CO3(137mg,0.420mmol)并将该混合物在60℃下搅拌1.5小时。在此之后，再加入一等分试样的Cs2CO3(137mg,0.420mmol)。
在搅拌50分钟后，将该反应混合物冷却至室温，浓缩，然后用aq.NH4Cl、盐水和EtOAc稀释。
进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，
1
浓缩。将所得残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至35:65)。H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm 8.15–8.17(br.m,1H),8.02(d,J＝1.26Hz,1H),7.57(m,1H),7.48(m,1H),7.18(dd,J＝ 3.03,2.78Hz,1H),6.95(br.s,1H),6.62(s,1H),3.28(s,3H),2.4+
3(s,3H)。HRMS计算值:C20H15F3N4O2(M+H)401.1220，实测值:401.1221。
在搅拌50分钟后，将该反应混合物冷却至室温，浓缩，然后用aq.NH4Cl、盐水和EtOAc稀释。
进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，
1
浓缩。将所得残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc＝100:0至35:65)。H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm 8.15–8.17(br.m,1H),8.02(d,J＝1.26Hz,1H),7.57(m,1H),7.48(m,1H),7.18(dd,J＝ 3.03,2.78Hz,1H),6.95(br.s,1H),6.62(s,1H),3.28(s,3H),2.4+
3(s,3H)。HRMS计算值:C20H15F3N4O2(M+H)401.1220，实测值:401.1221。
[2202] 实施例131.
[2203] 实施例131-A.(±)-4-(1-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[2204]
[2205] 在0℃下，向4-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例130-A)(0.56g,1.047mmol)在THF(10.47mL)中的溶液中加入MeMgCl(3M的THF溶液,1.047mL,3.14mmol)。在10分钟后，将该混合物用饱和NH4Cl水溶液和EtOAc稀释。将水层用EtOAc萃取，将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将产物用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 551.2(M+H)。
[2206] 实施例131-B.a)(±)-2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈
[2207]
[2208] 向4-(1-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(120mg,0.218mmol)在二恶烷(1mL)中的溶液中加入4M HCl的二恶烷溶液(2.2mL,8.72mmol)并将该混合物在60℃下进行搅拌。
在2小时后，将该反应在冰浴中冷却并用30％aq.NH4OH(2.18mL)淬熄。加入水，进行层分离并将水层用EtOAc萃取，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯
1
化(0-100％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.92(br.s.,1H)8.29(dd,J＝1.39,0.88Hz,1H)7.72-7.85(m,2H)7.28(t,J＝2.84Hz,1H)7.05-7.16(m,1H)6.64(s,1H)3.19(s,3H)2.59(br.s.,2H)2.43(s,3H)1.90(s,3H)。HRMS计算值:C20H1+
8N4O2(M+H)347.1503，实测值:347.1486。
在2小时后，将该反应在冰浴中冷却并用30％aq.NH4OH(2.18mL)淬熄。加入水，进行层分离并将水层用EtOAc萃取，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯
1
化(0-100％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.92(br.s.,1H)8.29(dd,J＝1.39,0.88Hz,1H)7.72-7.85(m,2H)7.28(t,J＝2.84Hz,1H)7.05-7.16(m,1H)6.64(s,1H)3.19(s,3H)2.59(br.s.,2H)2.43(s,3H)1.90(s,3H)。HRMS计算值:C20H1+
8N4O2(M+H)347.1503，实测值:347.1486。
[2209] b)(+)和(-)-2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈
[2210] 通过使用 1柱的手性SFC来完成2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈的对映异构体的拆分，用含
有5mM NH4OH的35％MeOH的CO2溶液进行洗脱得到(+)-2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈(tr＝3.0min)和(-)-2-(1-氨
基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈(tr＝4.4min)。
有5mM NH4OH的35％MeOH的CO2溶液进行洗脱得到(+)-2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈(tr＝3.0min)和(-)-2-(1-氨
基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈(tr＝4.4min)。
[2211] 实施例132.
[2212] 实施例132-A.(±)-4-((6-氰基苯并[d]噻唑-2-基)(羟基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[2213]
[2214] 在-78℃下，向6-氰基苯并噻唑(CAS#:58249-61-9)(54.60mg,0.341mmol)在THF(1.06mL)中的溶液中加入位于庚烷/THF/乙基苯中的LDA(205uL,0.409mmol)。在20分钟后，在-78℃下，向该反应混合物中加入4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例19-D)(79mg,0.273mmol)在THF(1.68mL)中的溶液。在搅拌1.5小时后，将该反应用MeOH、饱和NH4Cl水溶液和盐水淬熄。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，并用FCC进行纯化，用庚烷/EtOAc进行洗脱得到标题化合物。MS(ESI-)m/z 448(M-H)。
[2215] 实施例132-B.(±)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d]噻唑-6-甲腈
[2216]
[2217] 将4-((6-氰基 苯并[d]噻 唑-2-基)(羟 基)甲基)-5- 甲氧基-7- 甲基-1H- 吲 哚 -1- 甲 酸 叔 丁 酯 (40mg,0.089mmol) 和 Cs2CO3(145mg,0.445mmol) 在THF(0.5mL)和MeOH(0.5mL)中混合并将其在65℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入NaBH4(67mg,1.78mmol)并将其在室温下搅拌1小时以将氧化性副产物还原。然后，
1
将该反应混合物浓缩，溶解于MeOH中并用HPLC(HC-B)进行纯化得到标题化合物。H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.45(d,J ＝ 1.01Hz,1H)7.92(d,J ＝ 8.59Hz,1H)7.73(dd,J＝ 8.59,1.52Hz,1H)7.15(d,J ＝ 3.28Hz,1H)6.62-6.88(m,2H)6.42(d,J ＝
+
3.03Hz,1H)3.82(s,3H)2.50(s,3H)。HRMS 计 算 值 :C19H15N3O2S(M+H)350.0958，实 测值:350.096。
1
将该反应混合物浓缩，溶解于MeOH中并用HPLC(HC-B)进行纯化得到标题化合物。H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.45(d,J ＝ 1.01Hz,1H)7.92(d,J ＝ 8.59Hz,1H)7.73(dd,J＝ 8.59,1.52Hz,1H)7.15(d,J ＝ 3.28Hz,1H)6.62-6.88(m,2H)6.42(d,J ＝
+
3.03Hz,1H)3.82(s,3H)2.50(s,3H)。HRMS 计 算 值 :C19H15N3O2S(M+H)350.0958，实 测值:350.096。
[2218] 实施例133.
[2219] 实施例133-A.(±)-4-((6-氰基苯并呋喃-2-基)(羟基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[2220]
[2221] 在-78℃下，向苯并呋喃-6-甲腈(CAS#:17450-68-9)(29.7mg,0.207mmol)在THF(1.7mL)中的溶液中加入1.8M LDA(庚烷/THF/乙基苯,0.125mL,0.225mmol)。在搅拌30分钟后，在相同温度下，向该反应混合物中加入4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例19-D)(50mg,0.173mmol)在THF(1.0mL)中的溶液。搅拌5分钟后，将该反应混合物用MeOH(1mL)、饱和NH4Cl水溶液(5mL)、盐水(5mL)和EtOAc(10mL)稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残
1
余物用快速柱色谱进行纯化得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.07(s,1H)
7.68-7.80(m,1H)7.60(dd,J＝8.08,1.52Hz,1H)7.52(d,J＝3.79Hz,1H)6.91(s,1H)6.72-
6.86(m,2H)6.49(dd,J＝4.80,1.01Hz,1H)6.32(d,J＝5.05Hz,1H)3.85(s,3H)2.53(s,3H)
1.51-1.61(m,9H)。
1
余物用快速柱色谱进行纯化得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.07(s,1H)
7.68-7.80(m,1H)7.60(dd,J＝8.08,1.52Hz,1H)7.52(d,J＝3.79Hz,1H)6.91(s,1H)6.72-
6.86(m,2H)6.49(dd,J＝4.80,1.01Hz,1H)6.32(d,J＝5.05Hz,1H)3.85(s,3H)2.53(s,3H)
1.51-1.61(m,9H)。
[2222] 实施例133-B.(±)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并呋喃-6-甲腈
[2223]
[2224] 在室温下，向4-((6-氰基苯并呋喃-2-基)(羟基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(28mg,0.065mmol)在MeOH(0.65mL)中的溶液中加入
Cs2CO3(105mg,0.324mmol)并将该反应在60℃下进行搅拌。30分钟后，将该反应冷却至室温并用饱和NH4Cl水溶液进行淬熄。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-80％EtOAc:庚烷)得
1
到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.86(br.s.,1H)8.03(s,1H)7.66-7.78(m,1H)7.58(dd,J＝8.08,1.39Hz,1H)7.18(t,J＝2.78Hz,1H)6.83(t,J＝1.07Hz,1H)6.76(s,1H)6.41-6.55(m,2H)6.03(d,J＝4.93Hz,1H)3.80(s,3H)2.39-2.47(m,3H)。HRMS计算+
值:C20H16N2O3(M+H)333.1234，实测值:333.1237。
Cs2CO3(105mg,0.324mmol)并将该反应在60℃下进行搅拌。30分钟后，将该反应冷却至室温并用饱和NH4Cl水溶液进行淬熄。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-80％EtOAc:庚烷)得
1
到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.86(br.s.,1H)8.03(s,1H)7.66-7.78(m,1H)7.58(dd,J＝8.08,1.39Hz,1H)7.18(t,J＝2.78Hz,1H)6.83(t,J＝1.07Hz,1H)6.76(s,1H)6.41-6.55(m,2H)6.03(d,J＝4.93Hz,1H)3.80(s,3H)2.39-2.47(m,3H)。HRMS计算+
值:C20H16N2O3(M+H)333.1234，实测值:333.1237。
[2225] 实施例134.(±)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并呋喃-5-甲腈
[2226]
[2227] 标题化合物按照实施例133中所述的相同方式，通过在实施例133-A中用苯并呋喃-5-甲腈(CAS#:79002-39-4)代替苯并呋喃-6-甲腈来进行制备。1H
NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.86(br.s.,1H)8.08(dd,J＝1.52,0.76Hz,1H)7.56-7.71(m,2H)7.19(t,J＝2.78Hz,1H)6.70-6.79(m,2H)6.43-6.54(m,2H)6.01(d,J＝4.93Hz,1H)3.
80(s,3H)2.41-2.47(m,3H)。HRMS计算值:C20H16N2O3(M+H)+333.1234，实测值:333.1235。
NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.86(br.s.,1H)8.08(dd,J＝1.52,0.76Hz,1H)7.56-7.71(m,2H)7.19(t,J＝2.78Hz,1H)6.70-6.79(m,2H)6.43-6.54(m,2H)6.01(d,J＝4.93Hz,1H)3.
80(s,3H)2.41-2.47(m,3H)。HRMS计算值:C20H16N2O3(M+H)+333.1234，实测值:333.1235。
[2228] 实施例135.
[2229] 实施例135-A.1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-6-甲腈
[2230]
[2231] 将1H-吲哚-6-甲腈(CAS#:15861-36-6)(1.47g,10.34mmol)溶解于DMF(103mL)中并冷却至0℃。一次性加入NaH(60％，位于矿物油中,0.620g,15.51mmol)。将该反应在室温下搅拌15分钟。在0℃下加入SEMCl(2.38mL,13.44mmol)并搅拌20分钟。将该反应用饱和氯化铵淬熄，然后加入EtOAc。除去有机层，将水层再次用EtOAc进行萃取。将所合并的有机物用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱进行纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z273.23(M+H)。
[2232] 实施例135-B.(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[2233]
[2234] 在-78℃下，向1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-6-甲腈(424mg,1.55mmol)在THF(0.7mL)中的溶液中加入1.8M LDA在庚烷/THF/乙基苯
中的溶液(139mg,1.29mmol)。将该反应在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下，加入位于THF(0.7mL)中的4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例
19-D)(250mg,0.86mmol)。将该反应用MeOH，然后用饱和氯化铵水溶液淬熄。然后，将该混合物用EtOAc稀释并除去有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱
1
色谱进行纯化(0-40％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm
8.06(s,1H)7.61(d,J＝8.34Hz,1H)7.51(d,J＝3.79Hz,1H)7.34(dd,J＝8.21,1.39Hz,1H)6.91(s,1H)6.79(d,J＝3.79Hz,1H)6.63-6.71(m,1H)6.20(s,1H)6.09(d,J＝4.80Hz,1H)
5.57-5.74(m,2H)3.81(s,3H)3.40(ddd,J＝ 9.22,6.82,2.15Hz,2H)2.55(s,3H)1.50-1.63(m,9H)0.78(td,J＝9.28,6.95Hz,2H)-0.13--0.09(m,9H)。
中的溶液(139mg,1.29mmol)。将该反应在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下，加入位于THF(0.7mL)中的4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例
19-D)(250mg,0.86mmol)。将该反应用MeOH，然后用饱和氯化铵水溶液淬熄。然后，将该混合物用EtOAc稀释并除去有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱
1
色谱进行纯化(0-40％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm
8.06(s,1H)7.61(d,J＝8.34Hz,1H)7.51(d,J＝3.79Hz,1H)7.34(dd,J＝8.21,1.39Hz,1H)6.91(s,1H)6.79(d,J＝3.79Hz,1H)6.63-6.71(m,1H)6.20(s,1H)6.09(d,J＝4.80Hz,1H)
5.57-5.74(m,2H)3.81(s,3H)3.40(ddd,J＝ 9.22,6.82,2.15Hz,2H)2.55(s,3H)1.50-1.63(m,9H)0.78(td,J＝9.28,6.95Hz,2H)-0.13--0.09(m,9H)。
[2235] 实施例135-C.(±)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-吲哚-6-甲腈
[2236]
[2237] 将4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(70mg,0.125mmol)溶解于
THF(1.3mL)中并加入TBAF(1.3mL,1.246mmol)。然后，加入乙二胺(0.084mL,1.25mmol)。
将该反应在65℃下加热4天。将反应液冷却至室温并用饱和氯化铵水溶液淬熄(10mL)，然后用DCM进行稀释。进行层分离并将有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物吸附到二氧化硅上并通过快速柱色谱进行纯化(0-75％EtOAc:庚烷)得到标题化
1
合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.39(s,1H)10.80(s,1H)7.66-7.85(m,1H)7.50(d,J＝8.08Hz,1H)7.21(dd,J＝8.15,1.45Hz,1H)7.14(t,J＝2.78Hz,1H)6.76(s,1H)6.56(d,J＝ 4.42Hz,1H)6.42(dd,J ＝ 3.03,2.02Hz,1H)6.07-6.14(m,1H)5.88(d,J ＝
4.55Hz,1H)3.82(s,3H)2.45(d,J＝0.63Hz,3H)。MS(ESI-)m/z 330.05(M-H)。
THF(1.3mL)中并加入TBAF(1.3mL,1.246mmol)。然后，加入乙二胺(0.084mL,1.25mmol)。
将该反应在65℃下加热4天。将反应液冷却至室温并用饱和氯化铵水溶液淬熄(10mL)，然后用DCM进行稀释。进行层分离并将有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物吸附到二氧化硅上并通过快速柱色谱进行纯化(0-75％EtOAc:庚烷)得到标题化
1
合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.39(s,1H)10.80(s,1H)7.66-7.85(m,1H)7.50(d,J＝8.08Hz,1H)7.21(dd,J＝8.15,1.45Hz,1H)7.14(t,J＝2.78Hz,1H)6.76(s,1H)6.56(d,J＝ 4.42Hz,1H)6.42(dd,J ＝ 3.03,2.02Hz,1H)6.07-6.14(m,1H)5.88(d,J ＝
4.55Hz,1H)3.82(s,3H)2.45(d,J＝0.63Hz,3H)。MS(ESI-)m/z 330.05(M-H)。
[2238] 实施例136.(±)-2-(羟基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈
[2239]
[2240] 标题化合物按照实施例135中所述的相同方式来进行制备，并且在实施1
例135-A中，用1H-吲哚 -5-甲腈 (CAS#:15861-24-2)代替1H- 吲哚-6-甲 腈。H
NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.40(s,1H)10.80(s,1H)7.73-7.93(m,1H)7.46(d,J ＝
8.34Hz,1H)7.30(dd,J＝8.46,1.64Hz,1H)7.14(t,J＝2.78Hz,1H)6.75(s,1H)6.54(dd,J＝ 4.61,0.95Hz,1H)6.44(dd,J ＝ 2.97,1.96Hz,1H)6.04-6.11(m,1H)5.83(d,J ＝
4.55Hz,1H)3.81(s,3H)2.45(d,J＝0.63Hz,3H)。MS(ESI-)m/z 330.05(M-1)。
例135-A中，用1H-吲哚 -5-甲腈 (CAS#:15861-24-2)代替1H- 吲哚-6-甲 腈。H
NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.40(s,1H)10.80(s,1H)7.73-7.93(m,1H)7.46(d,J ＝
8.34Hz,1H)7.30(dd,J＝8.46,1.64Hz,1H)7.14(t,J＝2.78Hz,1H)6.75(s,1H)6.54(dd,J＝ 4.61,0.95Hz,1H)6.44(dd,J ＝ 2.97,1.96Hz,1H)6.04-6.11(m,1H)5.83(d,J ＝
4.55Hz,1H)3.81(s,3H)2.45(d,J＝0.63Hz,3H)。MS(ESI-)m/z 330.05(M-1)。
[2241] 实施例137.如上面实施例中所述那样制备下面的化合物:
[2242]
[2243]
[2244]
[2245]
[2246]
[2247]
[2248]
[2249]
[2250]
[2251]
[2252]
[2253]
[2254]
[2255] 实施例138.(±)-3-(1-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)-2,2-二甲基丙酸
[2256]
[2257] 在室温及氮气下，向(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈(实施例128-A)(50mg,0.100mmol)
在DMF(0.3ml)中的混悬液中加入NaH(油分散体，60％)(11.96mg,0.299mmol)。在搅拌15分钟后，在相同的温度下向其中加入3-溴-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.043ml,0.299mmol；
CAS#30452-00-7)。将该混合物加温至最高90℃。在搅拌2小时后，将混合物冷却至室温并用EtOAc和1M NaHSO4水溶液稀释。将有机层分离出来，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。在室温及氮气下，向所得残余物在THF(0.5ml)中的溶液中加入三甲基硅醇钾(38.5mg,0.300mmol)。
搅拌19小时后，再加入一些THF(0.5mL)和三甲基硅醇钾。将该混合物在50℃下加热1小时，然后，将该混合物冷却至室温。将该混合物用EtOAc、1M HCl aq.和盐水稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取两次。将所合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗品用RP-HPLC(HC-A)进行纯化，从而以0.25-TFA盐的形式得到标题化合物。
在DMF(0.3ml)中的混悬液中加入NaH(油分散体，60％)(11.96mg,0.299mmol)。在搅拌15分钟后，在相同的温度下向其中加入3-溴-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.043ml,0.299mmol；
CAS#30452-00-7)。将该混合物加温至最高90℃。在搅拌2小时后，将混合物冷却至室温并用EtOAc和1M NaHSO4水溶液稀释。将有机层分离出来，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。在室温及氮气下，向所得残余物在THF(0.5ml)中的溶液中加入三甲基硅醇钾(38.5mg,0.300mmol)。
搅拌19小时后，再加入一些THF(0.5mL)和三甲基硅醇钾。将该混合物在50℃下加热1小时，然后，将该混合物冷却至室温。将该混合物用EtOAc、1M HCl aq.和盐水稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取两次。将所合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗品用RP-HPLC(HC-A)进行纯化，从而以0.25-TFA盐的形式得到标题化合物。
[2258] 1H NMR(0.25TFA 盐 ,400MHz, 甲 醇 -d4)δppm 8.25–8.26(app t,1H)7.78–7.83(m,2H)7.26–7.27(m,1H)6.90(d,J ＝ 3.03Hz,1H)6.64(s,1H)4.09(d,J ＝
8.59Hz,1H)3.35(d,J＝ 8.84Hz,1H)3.19(s,3H)2.51(s,3H)1.13(s,3H)1.10(s,3H)。HRMS+
计算值:C25H22F3N3O5(M+H)502.1590；实测值:502.1586。
8.59Hz,1H)3.35(d,J＝ 8.84Hz,1H)3.19(s,3H)2.51(s,3H)1.13(s,3H)1.10(s,3H)。HRMS+
计算值:C25H22F3N3O5(M+H)502.1590；实测值:502.1586。
[2259] 实施例139.
[2260] 实施例139-A.(±)-4-(1-氨基-1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[2261]
[2262] 向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(实施例36-D)(0.37g,0.504mmol)在二恶烷(5.04mL)中的溶液中加入HCl(4.0M二恶烷溶液)(2.52mL,10.08mmol)并将其在室温下进行搅拌。15分钟后，将其在冰浴中冷却，用30％aq.NH4OH(2.52mL)中和，用水稀释，用EtOAc萃取两次，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-70％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 500.2(M+H)。
[2263] 实施例 139-B.(±)-4-(1-(5-氰基-1H-苯 并[d]咪唑-2-基)-2,2,2- 三氟-1-((2-羟基乙基)氨基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[2264]
[2265] 将(±)-4-(1-氨基-1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(50mg,0.100mmol)和乙醛酸乙酯
(50％的甲苯溶液)(39.7μL,0.200mmol)在DCE(1.00mL)中的溶液在室温下搅拌。50分钟后，加入MeOH(1mL)，然后加入NaBH4(11.36mg,0.300mmol)。30分钟后，再加入一些NaBH4(4mg,0.106mmol)。再经过25分钟后，再加入一些NaBH4(40mg,1.06mmol)。再经过15分钟后，将反应用水淬熄，用EtOAc萃取两次，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-80％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 544.2(M+H)。
(50％的甲苯溶液)(39.7μL,0.200mmol)在DCE(1.00mL)中的溶液在室温下搅拌。50分钟后，加入MeOH(1mL)，然后加入NaBH4(11.36mg,0.300mmol)。30分钟后，再加入一些NaBH4(4mg,0.106mmol)。再经过25分钟后，再加入一些NaBH4(40mg,1.06mmol)。再经过15分钟后，将反应用水淬熄，用EtOAc萃取两次，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-80％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 544.2(M+H)。
[2266] 实施例139-C.(±)-2-(2,2,2-三氟-1-((2-羟基乙基)氨基)-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2267]
[2268] 在室温及氮气下，向(±)-4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-((2-羟基乙基)氨基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(20mg,0.037mmol)在MeOH(0.368mL)中的溶液中加入Cs2CO3(59.9mg,0.184mmol)并将该反应在60℃下进行搅拌。90分钟后，将反应冷液却，用NH4Cl淬熄，用EtOAc萃取，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到
1
标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.48-12.70(m,1H)10.99(br.s.,1H)8.27(m)7.89(m)7.81(m)7.56(dd,J＝ 8.34,1.52Hz,1H)7.48(m)7.06-7.21(m,1H)6.81(s,1H)6.0
1(br.s.,1H)4.48(t,J＝ 5.24Hz,1H)3.34-3.54(m,5H)2.56-2.72(m,1H)2.46(s,3H)2.01(+
br.s.,1H)。HRMS计算值:C22H20F3N5O2(M+H)444.1647，实测值:444.1656。
1
标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.48-12.70(m,1H)10.99(br.s.,1H)8.27(m)7.89(m)7.81(m)7.56(dd,J＝ 8.34,1.52Hz,1H)7.48(m)7.06-7.21(m,1H)6.81(s,1H)6.0
1(br.s.,1H)4.48(t,J＝ 5.24Hz,1H)3.34-3.54(m,5H)2.56-2.72(m,1H)2.46(s,3H)2.01(+
br.s.,1H)。HRMS计算值:C22H20F3N5O2(M+H)444.1647，实测值:444.1656。
[2269] 实施例140.
[2270] 实施例140-A.(±)-4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁
酯
酯
[2271]
[2272] 向(±)-4-(1-氨基-1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例139-A)(117mg,0.234mmol)
在DCE(2.34mL)中的混悬液中加入乙醛酸乙酯(50％的甲苯溶液)(93μL,0.468mmol)并将其在60℃下进行搅拌。5分钟后，将其冷却至室温，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(298mg,1.405mmol)并将其再次在60℃下进行搅拌。搅拌一夜后，将该反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬熄，用EtOAc萃取，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-50％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 586.3(M+H)。
在DCE(2.34mL)中的混悬液中加入乙醛酸乙酯(50％的甲苯溶液)(93μL,0.468mmol)并将其在60℃下进行搅拌。5分钟后，将其冷却至室温，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(298mg,1.405mmol)并将其再次在60℃下进行搅拌。搅拌一夜后，将该反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬熄，用EtOAc萃取，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-50％EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 586.3(M+H)。
[2273] 实施例140-B.(±)-2-((1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)氨基)乙酸
[2274]
[2275] 在室温及氮气下，向(±)-4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(75mg,0.128mmol)在EtOH(1.28mL)中的溶液中加入Cs2CO3(209mg,0.640mmol)并将该反应在60℃下进行搅拌。95分钟后，再加入一些Cs2CO3(209mg,0.640mmol)。再经过1小时后，将反应液冷却，用NH4Cl淬熄，用EtOAc萃取(x5)，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用快速柱色谱进行纯化(0-30％MeOH的DCM溶液,包含10％氢氧化铵
1
的MeOH)，从而以铵盐形式得到标题化合物。H NMR(铵盐,400MHz,含有约5μL TFA的DMSO-d6)δppm 11.05(br.s.,1H)8.12(br.s.,1H)7.65(d,J ＝ 8.08Hz,1H)7.58(dd,J ＝
8.34,1.52Hz,1H)7.20(br.s.,1H)6.81(s,1H)6.15(br.s.,1H)3.40(br.s.,3H)3.27(d,J＝17.43Hz,1H)2.87(d,J＝17.31Hz,1H)2.44-2.48(m,3H)。HRMS计算值:C22H18F3N5O3(M+
+H)458.1440，实测值:458.1418。
1
的MeOH)，从而以铵盐形式得到标题化合物。H NMR(铵盐,400MHz,含有约5μL TFA的DMSO-d6)δppm 11.05(br.s.,1H)8.12(br.s.,1H)7.65(d,J ＝ 8.08Hz,1H)7.58(dd,J ＝
8.34,1.52Hz,1H)7.20(br.s.,1H)6.81(s,1H)6.15(br.s.,1H)3.40(br.s.,3H)3.27(d,J＝17.43Hz,1H)2.87(d,J＝17.31Hz,1H)2.44-2.48(m,3H)。HRMS计算值:C22H18F3N5O3(M+
+H)458.1440，实测值:458.1418。
[2276] 实施例141.(+)或(-)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2277]
[2278] 在0℃下，向(-)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(实施例36-E-b)(63mg,0.158mmol)在二氯甲烷(体积:1.6mL)中的混悬液中加入1M BBr3的DCM溶液(315μl,0.315mmol)。将该反应在冰浴中搅拌5分钟，然后将混悬液在室温下搅拌2小时。将反应液倾倒到冰水中，用碳酸氢钠的饱和溶液处理，然后，用EtOAc稀释并分出EtOAc层,干燥，浓缩并将其吸附到二氧化
1
硅上以通过FCC对其进行纯化(0-5％包含10％氢氧化铵的MeOH:DCM)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.55-12.76(m,1H)11.01-11.28(m,1H)10.82(br.s.,1H)8.3
5(s,1H)7.83-8.06(m,1H)7.46-7.65(m,2H)6.88(t,J ＝ 2.91Hz,1H)6.50(s,1H)4.84(br.s.,1H)2.27-2.43(m,3H)。MS(ESI+)m/z 386.3(M+H)。
1
硅上以通过FCC对其进行纯化(0-5％包含10％氢氧化铵的MeOH:DCM)得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.55-12.76(m,1H)11.01-11.28(m,1H)10.82(br.s.,1H)8.3
5(s,1H)7.83-8.06(m,1H)7.46-7.65(m,2H)6.88(t,J ＝ 2.91Hz,1H)6.50(s,1H)4.84(br.s.,1H)2.27-2.43(m,3H)。MS(ESI+)m/z 386.3(M+H)。
[2279] 实施例142.
[2280] 实施例142-A.4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[2281]
[2282] 向4-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和4-(6-氰基-1-((2-(三甲
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯(实施例25A)(2.0g,3.57mmol)在甲苯(12mL)中的溶液中加入甲基(三苯基亚正膦基)乙酸酯(2.39g,7.13mmol)并将该混合物在110℃下搅拌一夜。将反应液真空浓缩然后用FCC进行纯化，用乙酸乙酯/庚烷(0-100％)进行洗脱得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 617.7(M+H)。
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯(实施例25A)(2.0g,3.57mmol)在甲苯(12mL)中的溶液中加入甲基(三苯基亚正膦基)乙酸酯(2.39g,7.13mmol)并将该混合物在110℃下搅拌一夜。将反应液真空浓缩然后用FCC进行纯化，用乙酸乙酯/庚烷(0-100％)进行洗脱得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 617.7(M+H)。
[2283] 实施例142-B.(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(甲氧基羰基)环丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(甲氧基羰基)环丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯
哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(甲氧基羰基)环丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯
[2284]
[2285] 将 三 甲 基 碘 化 亚 砜 (113mg,0.516mmol) 和 NaH(60 ％ 的 分 散体,22.7mg,0.567mmol)加入到一个干燥的圆底烧瓶中；将该烧瓶在N2下冷却至0℃。然后，通过注射器向该混合物中滴加DMSO(0.5mL)。在20分钟后，向其中滴加4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例142-A)
(265mg,0.43mmol)在DMSO(4.5mL)中的溶液并将该混合物在室温下搅拌一夜。将反应混合物在EtOAc/H2O之间进行分配并进行层分离。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗品。将该物质用FCC进行纯化，用乙酸乙酯/庚烷(10-50％)进行洗脱得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 631.6(M+H)。
(265mg,0.43mmol)在DMSO(4.5mL)中的溶液并将该混合物在室温下搅拌一夜。将反应混合物在EtOAc/H2O之间进行分配并进行层分离。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗品。将该物质用FCC进行纯化，用乙酸乙酯/庚烷(10-50％)进行洗脱得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 631.6(M+H)。
[2286] 实施例142-C.(±)-2-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[2287]
[2288] 在0℃下，向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(甲氧基羰基)环丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(甲氧基羰基)环丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯(实施例142-B)(680mg,1.078mmol)在二氯甲烷(10.0mL)中的溶液中加入1.0M SnCl4在二氯甲烷中的溶液(10.78mL,10.78mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌60分钟。将该反应液在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将这些层用 过滤以除去形成的乳液，然后进行层分离。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并将其真空浓缩得到粗品。将该物质用FCC进行纯化，用乙酸乙酯/庚烷(30-100％)进行洗脱得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 401.1(M+H)。
哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(甲氧基羰基)环丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯(实施例142-B)(680mg,1.078mmol)在二氯甲烷(10.0mL)中的溶液中加入1.0M SnCl4在二氯甲烷中的溶液(10.78mL,10.78mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌60分钟。将该反应液在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将这些层用 过滤以除去形成的乳液，然后进行层分离。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并将其真空浓缩得到粗品。将该物质用FCC进行纯化，用乙酸乙酯/庚烷(30-100％)进行洗脱得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 401.1(M+H)。
[2289] 实施例142-D.(±)-2-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)环丙烷甲酸
[2290]
[2291] 向(±)-2-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)环丙烷甲酸甲酯(实施例142-C)(40mg,0.1mmol)在吡啶(5.0mL)中的溶
液中加入碘化锂(800mg,59.8mmol)并将该混合物在125℃下搅拌一夜。将该反应液在EtOAc和冷的0.5N HCl溶液之间进行分配并进行层分离。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并将其真空浓缩。将粗品用RP-HPLC(HC-B)进行纯化得到标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.75(br.s.,1H),7.55(br.s.,1H)7.27-7.55(m,1H)7.17(br.s.,1H)6.79(s,1H)6.50(d,J ＝ 3.03Hz,1H)3.81(s,3H)2.52(s,3H)2.22(d,J ＝
7.33Hz,1H)1.30(t,J ＝ 6.57Hz,1H),0.88-0.92(m,1H)。HRMS 计 算 值 :C22H18N4O3(M+H)+387.1412，实测值:387.1443。
液中加入碘化锂(800mg,59.8mmol)并将该混合物在125℃下搅拌一夜。将该反应液在EtOAc和冷的0.5N HCl溶液之间进行分配并进行层分离。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并将其真空浓缩。将粗品用RP-HPLC(HC-B)进行纯化得到标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.75(br.s.,1H),7.55(br.s.,1H)7.27-7.55(m,1H)7.17(br.s.,1H)6.79(s,1H)6.50(d,J ＝ 3.03Hz,1H)3.81(s,3H)2.52(s,3H)2.22(d,J ＝
7.33Hz,1H)1.30(t,J ＝ 6.57Hz,1H),0.88-0.92(m,1H)。HRMS 计 算 值 :C22H18N4O3(M+H)+387.1412，实测值:387.1443。
[2292] 实施例143.(±)-2-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)环丙烷甲酸
[2293]
[2294] 标题化合物采用与实施例142中所述的类似方法，由4-(5-氰基苯并[d]唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例126-A)来进行合成。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.03(br.s.,1H)8.08-8.40(m,1H)7.61-7.90(m,3H)7.39(t,J＝2.78Hz,1H)6.55-6.93(m,2H)3.80(s,3H)2.44(s,3H)1.73(dd,J＝8.21,4.67Hz,1+
H)1.1-1.35(m,1H)0.86(d,J＝7.07Hz,1H)。HRMS计算值:C22H17N3O4(M+H)388.1253，实测值:388.1282。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.03(br.s.,1H)8.08-8.40(m,1H)7.61-7.90(m,3H)7.39(t,J＝2.78Hz,1H)6.55-6.93(m,2H)3.80(s,3H)2.44(s,3H)1.73(dd,J＝8.21,4.67Hz,1+
H)1.1-1.35(m,1H)0.86(d,J＝7.07Hz,1H)。HRMS计算值:C22H17N3O4(M+H)388.1253，实测值:388.1282。
[2295] 实施例144.
[2296] 实施例144-A.4-((5-氰基苯并[d] 唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[2297]
[2298] 将4-(2,2-二溴乙烯基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施 例20-A)(0.720g,1.617mmol)、3-氨 基-4-羟 基 苄腈(0.325g,2.426mmol) 和DABCO(0.544g,4.85mmol)在NMP(1.62ml)中的溶液在100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却并负载到硅胶上以通过FCC对其进行纯化，用庚烷/AcOEt:100/0至0/100进行洗脱得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 418.34(M+H)。
[2299] 实施例144-B.(±)-4-(1-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[2300]
[2301] 在氮气下，在-78℃下，向4-((5-氰基苯并[d] 唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例144-A)(60mg,0.144mmol)在THF(2.1mL)中的溶液中加入位于THF中的LiHMDS(0.359ml,0.359mmol)。在10分钟后，加入氯甲酸乙酯(0.276mL,2.87mmol)并将该反应升温至室温。在5分钟后，将该反应用饱和NH4Cl水溶液淬熄，进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将EtOAc层浓缩，通过FCC进行纯化，用Hep/EtOAc进行洗脱得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 490.0(M+H)。
[2302] 实施例144-C.(±)-4-(2-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-1-乙氧基-1-氧代丙烷-2-基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[2303]
[2304] 在 0 ℃ 下，向 (±)-4-(1-(5- 氰 基 苯 并 [d] 唑 -2- 基 )-2- 乙 氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例144-B)(139.5mg,0.285mmol)在DMF(2.850mL)中的溶液中相继加入MeI(0.080mL,1.282mmol)和NaH(34.2mg,0.855mmol)。将其在该温度下搅拌2.5小时后，再向该混合物中加入等分试样的MeI(0.045mL,0.57mmol)。使该混合物在室温下搅拌一夜。将反应混合物在0℃下用饱和氯化铵水溶液淬熄并进行层分离。将水层用AcOEt进行萃取并将所合并的有机层浓缩得到粗品，将其通过FCC进行纯化(庚烷/AcOEt:100/0至50/50)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 504.38(M+H)。
[2305] 实施例144-D.(±)-2-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸乙酯
[2306]
[2307] 向(±)-4-(2-(5- 氰 基 苯 并 [d] 唑-2-基 )-1-乙 氧 基 -1-氧 代 丙烷-2-基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例144-C)(44mg,0.087mmol)在EtOH(874μL)中的溶液中加入碳酸铯(142mg,0.437mmol)。将该反应混合物加热至60℃并搅拌2小时。将该反应混合物在0℃下用饱和碳酸氢钠溶液淬熄。进行层分离并将水层用EtOAc萃取(2x)。将所合并的有机层用硫酸镁干燥并浓缩得到粗品，通1
过FCC对其进行纯化(4g柱)，用庚烷/AcOEt:100/0至50/50洗脱得到标题化合物。H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 11.05(br.s.,1H)8.36-8.60(m,1H)7.72-8.02(m,2H)7.13(t,J ＝ 2.93Hz,1H)6.81(s,1H)5.12(dd,J ＝ 3.21,1.83Hz,1H)4.02-4.28(m,2H)3.62(s,3H)2.43-2.48(m,3H)2.03(s,3H)1.08(t,J＝ 7.11Hz,3H)。HRMS计 算 值 :C23H21N3O4(M+
+H)404.1610，实测值:404.1619。
过FCC对其进行纯化(4g柱)，用庚烷/AcOEt:100/0至50/50洗脱得到标题化合物。H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 11.05(br.s.,1H)8.36-8.60(m,1H)7.72-8.02(m,2H)7.13(t,J ＝ 2.93Hz,1H)6.81(s,1H)5.12(dd,J ＝ 3.21,1.83Hz,1H)4.02-4.28(m,2H)3.62(s,3H)2.43-2.48(m,3H)2.03(s,3H)1.08(t,J＝ 7.11Hz,3H)。HRMS计 算 值 :C23H21N3O4(M+
+H)404.1610，实测值:404.1619。
[2308] 实施例145.
[2309] 实施例145-A.4-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧
基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[2310]
[2311] 在0℃下，向4-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例20-B)(1.20g,2.88mmol)在THF(体积:28.8ml)
中的溶液中加入NaH(0.173g,4.32mmol)。5分钟后，在相同温度下向其中加入
SEM-Cl(1.022ml,5.76mmol)。使该反应混合物达到室温。在搅拌2小时后，将反应混合物用盐水淬熄，用AcOEt进行萃取，使其通过一个相分离器并对其进行浓缩得到粗品，通过FCC对其进行纯化，用庚烷/AcOEt(100/0至50/50)进行洗脱得到标题化合物的混合物。
MS(ESI+)m/z 547.37(M+H)。
中的溶液中加入NaH(0.173g,4.32mmol)。5分钟后，在相同温度下向其中加入
SEM-Cl(1.022ml,5.76mmol)。使该反应混合物达到室温。在搅拌2小时后，将反应混合物用盐水淬熄，用AcOEt进行萃取，使其通过一个相分离器并对其进行浓缩得到粗品，通过FCC对其进行纯化，用庚烷/AcOEt(100/0至50/50)进行洗脱得到标题化合物的混合物。
MS(ESI+)m/z 547.37(M+H)。
[2312] 实施例145-B.(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯
哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯
[2313]
[2314] 在氮气下，在-78℃下，将4-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲
基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例145-A)(266mg,0.487mmol)
在THF(1.32mL)中的溶液加入到叔-丁醇钾(109mg,0.973mmol)在THF(3.96mL)中的
混合物中。搅拌15分钟后，在相同的温度下向混合物中加入已脱气并置于氮气下的
18-冠-6(12.86mg,0.049mmol)的THF(0.660mL)溶液并将其再搅拌15分钟。此时，将溶于THF(0.660mL)中的溴乙酸甲酯(0.628mL,6.81mmol)进行脱气并将滴加。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后使其历经1小时达到室温并将其在室温下搅拌16小时。将该反应混合物用氯化铵的饱和溶液淬熄，用DCM和水进行稀释并使其通过一个相分离器，然后浓缩得到粗品，将其通过FCC进行纯化，用庚烷/AcOEt(100/0至50/50)进行洗脱得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 619.47(M+H)。
基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例145-A)(266mg,0.487mmol)
在THF(1.32mL)中的溶液加入到叔-丁醇钾(109mg,0.973mmol)在THF(3.96mL)中的
混合物中。搅拌15分钟后，在相同的温度下向混合物中加入已脱气并置于氮气下的
18-冠-6(12.86mg,0.049mmol)的THF(0.660mL)溶液并将其再搅拌15分钟。此时，将溶于THF(0.660mL)中的溴乙酸甲酯(0.628mL,6.81mmol)进行脱气并将滴加。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后使其历经1小时达到室温并将其在室温下搅拌16小时。将该反应混合物用氯化铵的饱和溶液淬熄，用DCM和水进行稀释并使其通过一个相分离器，然后浓缩得到粗品，将其通过FCC进行纯化，用庚烷/AcOEt(100/0至50/50)进行洗脱得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 619.47(M+H)。
[2315] 实施例145-C.(±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸甲酯
[2316]
[2317] 将(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁
酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(实施例145-B)(400mg,0.646mmol)溶解于1.25M HCl的MeOH溶液(20mL,25.00mmol)中并将其在65℃下加热22小时。将该反应混合物冷却至0℃并用氢氧化铵进行中和。进行层分离并将水层用AcOEt/庚烷(4:1)进行萃取(3x)。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到粗品，将其通过FCC进行纯化，用庚烷/AcOEt(100/0至0/100)进行洗脱得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 389.36(M+H)。
酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的混合物(实施例145-B)(400mg,0.646mmol)溶解于1.25M HCl的MeOH溶液(20mL,25.00mmol)中并将其在65℃下加热22小时。将该反应混合物冷却至0℃并用氢氧化铵进行中和。进行层分离并将水层用AcOEt/庚烷(4:1)进行萃取(3x)。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到粗品，将其通过FCC进行纯化，用庚烷/AcOEt(100/0至0/100)进行洗脱得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 389.36(M+H)。
[2318] 实施例145-D.(±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸
[2319]
[2320] 向(±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸甲酯(实施例145-C)(254mg,0.248mmol)在MeOH(6mL)中的溶液中加入1N NaOH(1.439mL,1.439mmol)并将所得溶液在室温下进行搅拌。在搅拌1.5小时后，再向该混合物中加入1N NaOH(1.439mL,1.439mmol)并将该混合物在室温下搅拌16小时。这时，再加入一些1N NaOH(1.439mL,1.439mmol)并将该混合物加热至60℃达3.5小时。然后，将该反应混合物冷却至室温，用水稀释，将水层(pH＝10)用AcOEt进行洗涤(4x)。将水层用1N HCl酸化(pH＝2-3)，然后用AcOEt进行萃取。将有机层用水洗涤(2x)。使合并的有机层通过一个相分离器并对其进行浓缩得到粗品，将其通过制备型HPLC(HC-B)进行纯化得到标
1
题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.50-12.64(m,1H)10.92(br.s.,1H)7.87-8.2
5(m)7.48(d)7.13(t,J＝2.78Hz,1H)6.79(s,1H)5.97(dd,J＝2.91,1.89Hz,1H)5.34(dd,J＝9.73,4.67Hz,1H)3.78(s,3H)3.54-3.69(m,1H)2.59-2.65(m,1H)2.44(s,3H)。HRMS计算+
值:C21H18N4O3(M+H)375.1457，实测值:375.1458。
1
题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.50-12.64(m,1H)10.92(br.s.,1H)7.87-8.2
5(m)7.48(d)7.13(t,J＝2.78Hz,1H)6.79(s,1H)5.97(dd,J＝2.91,1.89Hz,1H)5.34(dd,J＝9.73,4.67Hz,1H)3.78(s,3H)3.54-3.69(m,1H)2.59-2.65(m,1H)2.44(s,3H)。HRMS计算+
值:C21H18N4O3(M+H)375.1457，实测值:375.1458。
[2321] 实施例145-E.(±)-2-(3-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2322]
[2323] 于0℃下，向(±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸甲酯(实施例145-C)(50mg,0.129mmol)在MeOH(1.3mL)中的
溶液中加入NaBH4(121mg,3.25mmol)。使该反应混合物达到室温并将其搅拌48小时。将该反应混合物在0℃下用水淬熄，用EtOAc进行萃取(2x)。使合并的有机层通过一个相分离器，浓缩并将其吸附到二氧化硅上以通过FCC进行纯化，用DCM/MeOH(100/0至95/5)进行洗脱得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.04-12.30(m,1H)10.89(br.s.,1H)8.10(s,1H)7.68-7.77(m,1H)7.38-7.51(m,1H)6.99-7.21(m,1H)6.78(s,1H)
6.10(br.s.,1H)4.99(t,J ＝ 7.33Hz,1H)4.36-4.57(m,1H)3.74(s,3H)3.42(td,J ＝
11.56,5.68Hz,2H)2.77(dd,J＝13.39,6.82Hz,1H)2.44(s,3H)2.11-2.23(m,1H)。HRMS计算值:C21H20N4O2(M+H)+361.1651，实测值:361.1659。
溶液中加入NaBH4(121mg,3.25mmol)。使该反应混合物达到室温并将其搅拌48小时。将该反应混合物在0℃下用水淬熄，用EtOAc进行萃取(2x)。使合并的有机层通过一个相分离器，浓缩并将其吸附到二氧化硅上以通过FCC进行纯化，用DCM/MeOH(100/0至95/5)进行洗脱得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.04-12.30(m,1H)10.89(br.s.,1H)8.10(s,1H)7.68-7.77(m,1H)7.38-7.51(m,1H)6.99-7.21(m,1H)6.78(s,1H)
6.10(br.s.,1H)4.99(t,J ＝ 7.33Hz,1H)4.36-4.57(m,1H)3.74(s,3H)3.42(td,J ＝
11.56,5.68Hz,2H)2.77(dd,J＝13.39,6.82Hz,1H)2.44(s,3H)2.11-2.23(m,1H)。HRMS计算值:C21H20N4O2(M+H)+361.1651，实测值:361.1659。
[2324] 实施例146.
[2325] 实施例146-A.(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯
哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯
[2326]
[2327] 在氮气下，在-78℃下，将叔-丁醇钾(66.5mg,0.593mmol)在THF(1.2mL)中的溶液加入到4-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例145-A)(270mg,0.494mmol)在THF(1.2mL)中的溶液中。在15分钟后，在相同的温度下向该混合物中加入18-冠-6(68mg,0.257mmol)并搅拌。
在30分钟后，向其中滴加溶于THF(1.2mL)中的丙烯酸甲酯(71.6μl,0.790mmol)并将其在相同温度下搅拌2小时。将该反应用饱和氯化铵溶液淬熄，用DCM进行稀释，使其通过一个相分离器，浓缩并将其吸附到二氧化硅上以通过FCC进行纯化，用庚烷/AcOEt(100/0至
50/50)进行洗脱得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 633.7(M+H)。
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例145-A)(270mg,0.494mmol)在THF(1.2mL)中的溶液中。在15分钟后，在相同的温度下向该混合物中加入18-冠-6(68mg,0.257mmol)并搅拌。
在30分钟后，向其中滴加溶于THF(1.2mL)中的丙烯酸甲酯(71.6μl,0.790mmol)并将其在相同温度下搅拌2小时。将该反应用饱和氯化铵溶液淬熄，用DCM进行稀释，使其通过一个相分离器，浓缩并将其吸附到二氧化硅上以通过FCC进行纯化，用庚烷/AcOEt(100/0至
50/50)进行洗脱得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 633.7(M+H)。
[2328] 实施例146-B.(±)-4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸甲酯
[2329]
[2330] 在0℃下，向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯(实施例146-A)(0.21g,0.332mmol)在DCM(3.32ml)中的溶液中加入氯化锡(IV)(3.32ml,3.32mmol)。将该溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。
将该反应浓缩并将其吸附到二氧化硅上以通过FCC进行纯化(0-50％EtOAc:庚烷)，由此得到题化合物。MS(ESI+)m/z 403.4(M+H)。
哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲
哚-1-甲酸叔丁酯(实施例146-A)(0.21g,0.332mmol)在DCM(3.32ml)中的溶液中加入氯化锡(IV)(3.32ml,3.32mmol)。将该溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。
将该反应浓缩并将其吸附到二氧化硅上以通过FCC进行纯化(0-50％EtOAc:庚烷)，由此得到题化合物。MS(ESI+)m/z 403.4(M+H)。
[2331] 实施例146-C.(±)-4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸
[2332]
[2333] 将(±)-4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸甲酯(实施例146-B)(40mg,0.099mmol)溶解于MeOH(1mL)中，然后加
入1N NaOH(248μl,0.248mmol)。将该反应在室温下搅拌3小时，浓缩，然后直接通过
1
RP-HPLC(HC-B)进行纯化得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 10.92(br.s.,1H)7.61-8.32(m,1H)7.47-7.51(m,2H)7.13(d,J ＝ 5.56Hz,1H)6.79(s,1H)5.99(br.s.,1H)4.90(dd,J＝ 8.59,5.81Hz,1H)3.74(s,3H)2.72-2.82(m,1H)2.45(s,3H)2.20-2.32+
(m,2H)2.06-2.18(m,1H)。HRMS计算值:C22H20N4O3(M+H)389.1605，实测值:389.1604。
入1N NaOH(248μl,0.248mmol)。将该反应在室温下搅拌3小时，浓缩，然后直接通过
1
RP-HPLC(HC-B)进行纯化得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 10.92(br.s.,1H)7.61-8.32(m,1H)7.47-7.51(m,2H)7.13(d,J ＝ 5.56Hz,1H)6.79(s,1H)5.99(br.s.,1H)4.90(dd,J＝ 8.59,5.81Hz,1H)3.74(s,3H)2.72-2.82(m,1H)2.45(s,3H)2.20-2.32+
(m,2H)2.06-2.18(m,1H)。HRMS计算值:C22H20N4O3(M+H)389.1605，实测值:389.1604。
[2334] 实施例147.
[2335] 实施例147-A.(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[2336]
[2337] 在-78℃下，向溶于THF(20mL)中的4-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)
甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例145-A)(850mg,1.55mmol)中加入1M LHMDS的THF溶液(4.6mL,4.6mmol)并将该反应搅拌30分钟。然后，加入2-溴丙酸甲酯(1.72mL,15.5mmol)并使该反应在室温下搅拌2小时。将混合物倾倒到NaHCO3饱和水溶液(80mL)中并用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥、浓缩，用制备型HPLC进行纯化(X-terra MS,C18柱,20mL/min)得到单一非对映异构体形式的(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙
基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙
基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(非对映异构体A,tr＝16.9min)以
及单一非对映异构体形式的(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(非对映异构体B,tr＝18.7min)。MS(ESI+)m/z 633.2(M+H)。
甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例145-A)(850mg,1.55mmol)中加入1M LHMDS的THF溶液(4.6mL,4.6mmol)并将该反应搅拌30分钟。然后，加入2-溴丙酸甲酯(1.72mL,15.5mmol)并使该反应在室温下搅拌2小时。将混合物倾倒到NaHCO3饱和水溶液(80mL)中并用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥、浓缩，用制备型HPLC进行纯化(X-terra MS,C18柱,20mL/min)得到单一非对映异构体形式的(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙
基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙
基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(非对映异构体A,tr＝16.9min)以
及单一非对映异构体形式的(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(非对映异构体B,tr＝18.7min)。MS(ESI+)m/z 633.2(M+H)。
[2338] 实施例147-B.(±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(非对映异构体A)
[2339]
[2340] 标题化合物按照实施例142-C中所示的操作，由单一非对映异构体形式的(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔
丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例147-A的非对映异构体A,tr＝16.9min)来进行合成。MS(ESI+)m/z 403.0(M+H)。
丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例147-A的非对映异构体A,tr＝16.9min)来进行合成。MS(ESI+)m/z 403.0(M+H)。
[2341] 实施例147-C.(±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(非对映异构体B)
[2342]
[2343] 标题化合物按照实施例142-C中所示的操作，由单一非对映异构体形式的(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔
丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔
丁酯(实施例147-A的非对映异构体B,tr＝18.7)来进行合成。MS(ESI+)m/z403.0(M+H)。
丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔
丁酯(实施例147-A的非对映异构体B,tr＝18.7)来进行合成。MS(ESI+)m/z403.0(M+H)。
[2344] 实施例147-D.(±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲基丙酸(非对映异构体A)
[2345]
[2346] 向(±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(非对映异构体A,实施例147-B)(45mg,0.11mmol)中加
入溶于MeOH/水(3mL:0.8mL)中的LiOH(50mg,2.0mmol)并将该反应在60℃下加热一
夜。将反应液浓缩，用乙酸乙酯(100mL)和1M HCl(20mL)稀释。除去有机层，用硫酸钠干燥并通过RP-FCC(ACN/水)进行纯化得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm
10.63-10.91(m,1H)7.97(br.s.,1H)7.56(br.s.,1H)7.44-7.50(m,1H)7.13-7.18(m,1H)6.
74(s,1H)6.26(br.s.,1H)5.15(d,J＝ 9.29Hz,1H)3.82(s,3H)3.61-3.73(m,1H)2.40(s,3H)1.25(d,J＝6.97Hz,3H)。HRMS计算值:C22H20N4O3(M+H)+389.1605，实测值:389.1604。
入溶于MeOH/水(3mL:0.8mL)中的LiOH(50mg,2.0mmol)并将该反应在60℃下加热一
夜。将反应液浓缩，用乙酸乙酯(100mL)和1M HCl(20mL)稀释。除去有机层，用硫酸钠干燥并通过RP-FCC(ACN/水)进行纯化得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm
10.63-10.91(m,1H)7.97(br.s.,1H)7.56(br.s.,1H)7.44-7.50(m,1H)7.13-7.18(m,1H)6.
74(s,1H)6.26(br.s.,1H)5.15(d,J＝ 9.29Hz,1H)3.82(s,3H)3.61-3.73(m,1H)2.40(s,3H)1.25(d,J＝6.97Hz,3H)。HRMS计算值:C22H20N4O3(M+H)+389.1605，实测值:389.1604。
[2347] 实施例147-E.(±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲基丙酸(非对映异构体B)
[2348]
[2349] 标题化合物采用实施例147-D中所示的相同操作，由(±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(非对映异1
构体B,实施例147-C)来进行合成。H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.83(s,1H)7.54(d,J＝8.34Hz,1H)7.43(dd,J＝8.34,1.26Hz,1H)7.13(d,J＝3.03Hz,1H)6.79(s,1H)6.41(d,J＝3.03Hz,1H)5.30(d,J＝11.37Hz,1H)3.84-3.92(m,1H)3.83(s,3H)2.48(s,3H)1.01(d,J+
＝7.07Hz,3H)。HRMS计算值:C22H20N4O3(M+H)389.1605，实测值:389.1606。
构体B,实施例147-C)来进行合成。H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.83(s,1H)7.54(d,J＝8.34Hz,1H)7.43(dd,J＝8.34,1.26Hz,1H)7.13(d,J＝3.03Hz,1H)6.79(s,1H)6.41(d,J＝3.03Hz,1H)5.30(d,J＝11.37Hz,1H)3.84-3.92(m,1H)3.83(s,3H)2.48(s,3H)1.01(d,J+
＝7.07Hz,3H)。HRMS计算值:C22H20N4O3(M+H)389.1605，实测值:389.1606。
[2350] 实施例147-F.(±)-2-(3-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(非对映异构体B)
[2351]
[2352] 标题化合物按照实施例145-E所述的相同操作，由(±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)-3-(5-甲 氧基-7-甲 基-1H-吲 哚-4-基)-2-甲 基丙 酸 甲
1
酯(非对映异构体B,实施例147-C)来进行合成。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm
11.80-12.49(m,1H)10.83(br.s.,1H)8.07(s,1H)7.65-7.77(m,1H)7.39-7.51(m,1
H)7.15(br.s.,1H)6.75(s,1H)6.45(br.s.,1H)4.84(d,J ＝ 10.15Hz,1H)4.59(br.s.,1H)3.81(s,3H)3.60(dd,J＝ 9.84,4.22Hz,1H)3.40-3.51(m,1H)2.97-3.13(m,1H)2.44(s,3H)0.71(d,J＝6.85Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 375.33(M+H)。
1
酯(非对映异构体B,实施例147-C)来进行合成。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm
11.80-12.49(m,1H)10.83(br.s.,1H)8.07(s,1H)7.65-7.77(m,1H)7.39-7.51(m,1
H)7.15(br.s.,1H)6.75(s,1H)6.45(br.s.,1H)4.84(d,J ＝ 10.15Hz,1H)4.59(br.s.,1H)3.81(s,3H)3.60(dd,J＝ 9.84,4.22Hz,1H)3.40-3.51(m,1H)2.97-3.13(m,1H)2.44(s,3H)0.71(d,J＝6.85Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 375.33(M+H)。
[2353] 实施例148.
[2354] 实施例148-A.(±)-4-(1-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[2355]
[2356] 在-78℃及氮气下，向叔-丁醇钾(108mg,0.958mmol)在THF(0.715mL)中的混合物中加入处于氮气下的4-((5-氰基苯并[d] 唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例144-A)(200mg,0.479mmol)的THF(4.3mL)溶
液。在搅拌15分钟后，在相同温度下向该混合物中加入18-冠-6(12.66mg,0.048mmol)在THF(1.430mL)中的溶液并将其再搅拌15分钟。然后，滴加脱气了的溴乙酸甲酯
(0.618mL,6.71mmol)的THF(0.715mL)溶液并将其在相同温度下搅拌10分钟。将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬熄，用EtOAc萃取(2x),使其通过一个相分离器并对进行浓缩得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 490.32(M+H)。
液。在搅拌15分钟后，在相同温度下向该混合物中加入18-冠-6(12.66mg,0.048mmol)在THF(1.430mL)中的溶液并将其再搅拌15分钟。然后，滴加脱气了的溴乙酸甲酯
(0.618mL,6.71mmol)的THF(0.715mL)溶液并将其在相同温度下搅拌10分钟。将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬熄，用EtOAc萃取(2x),使其通过一个相分离器并对进行浓缩得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 490.32(M+H)。
[2357] 实施例148-B.(±)-3-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸
[2358]
[2359] 将(±)-4-(1-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例148-A)(0.3g,0.613mmol)溶解于MeOH(6ml)中。加入碳酸铯(0.998g,3.06mmol)并将该反应在65℃下加热2.5小时。然后，将该反应冷却至室温并用1N HCl处理至pH＝～3。然后，将该混合物用DCM稀释并使其通过一个相
1
分离器，浓缩并通过制备型HPLC(HC-B)进行纯化得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.00(br.s.,1H)8.34(t,J ＝ 1.14Hz,1H)7.58-7.92(m,2H)7.22(t,J ＝
2.78Hz,1H)6.77(s,1H)6.22(dd,J ＝ 3.03,1.89Hz,1H)5.39(dd,J ＝ 9.85,4.67Hz,1H)3.72(s,3H)3.57(dd,J ＝ 16.67,9.98Hz,1H)2.74(dd,J ＝ 16.67,4.67Hz,1H)2.44(d,J ＝+
0.63Hz,3H)。HRMS计算值:C21H17N3O4(M+H)376.1297，实测值:376.1290。
1
分离器，浓缩并通过制备型HPLC(HC-B)进行纯化得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.00(br.s.,1H)8.34(t,J ＝ 1.14Hz,1H)7.58-7.92(m,2H)7.22(t,J ＝
2.78Hz,1H)6.77(s,1H)6.22(dd,J ＝ 3.03,1.89Hz,1H)5.39(dd,J ＝ 9.85,4.67Hz,1H)3.72(s,3H)3.57(dd,J ＝ 16.67,9.98Hz,1H)2.74(dd,J ＝ 16.67,4.67Hz,1H)2.44(d,J ＝+
0.63Hz,3H)。HRMS计算值:C21H17N3O4(M+H)376.1297，实测值:376.1290。
[2360] 实施例148-C.a)(±)-3-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸甲酯
[2361]
[2362] 向(±)-3-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸(实施例148-B)(60mg,0.160mmol)在DCM(639μl)中的溶液中相继加入MeOH(16.17μl,0.400mmol)、DMAP(3.91mg,0.032mmol) 和 DCC(52.8mg,0.256mmol)。 将该反应混合物在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用饱和氯化铵溶液淬熄，用DCM和水进行稀释并使其通过一个相分离器。将有机层浓缩得到粗品，通过FCC进行纯化，用庚烷/AcOEt(100/0至0/100)进行洗脱得到标题化合物。(ESI+)m/z 390.4(M+H)。
[2363] b)(+)和(-)-3-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸甲酯
[2364] 通过使用 AD-H柱的手性SFC来完成3-(5-氰基苯并[d]唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸甲酯的对映异构体的拆分，
用25％MeOH+0.2％NH4OH的CO2溶液进行洗脱得到(+)或(-)-3-(5-氰基苯并[d]
唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸甲酯(tr＝3.8min)和(-)或
(+)-3-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸甲
酯(tr＝4.8min)。
用25％MeOH+0.2％NH4OH的CO2溶液进行洗脱得到(+)或(-)-3-(5-氰基苯并[d]
唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸甲酯(tr＝3.8min)和(-)或
(+)-3-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸甲
酯(tr＝4.8min)。
[2365] 实施例148-D.(+)-3-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸
[2366]
[2367] 向溶于THF(475μl)和水(475μl)中的(+)或(-)-3-(5-氰基苯并[d]唑-2-基 )-3-(5-甲 氧 基 -7-甲 基 -1H-吲 哚-4- 基)丙 酸 甲 酯(tr＝3.8min)(74mg,0.190mmol)中加入NaOH(950μl,0.950mmol)并将该反应在室温下搅拌4小时。将
1
该反应液直接通过制备型HPLC(HC-B)进行纯化得到标题化合物。HNMR与实施例148-B相+
同。HRMS计算值:C21H17N3O4(M+H)376.1297，实测值:376.1290。
1
该反应液直接通过制备型HPLC(HC-B)进行纯化得到标题化合物。HNMR与实施例148-B相+
同。HRMS计算值:C21H17N3O4(M+H)376.1297，实测值:376.1290。
[2368] 实施例148-E.(-)-3-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸
[2369]
[2370] 标题化合物如实施例148-D中所示那样，由(-)或(+)-3-(5-氰基苯并[d]唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸甲酯(tr＝4.8min)来进行合成。
1 +
H NMR与实施例148-B中相同。HRMS计算值:C21H17N3O4(M+H)376.1297，实测值:376.1290。
1 +
H NMR与实施例148-B中相同。HRMS计算值:C21H17N3O4(M+H)376.1297，实测值:376.1290。
[2371] 实施例149.
[2372] 实施例149-A.(±)-4-(1-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-4-乙氧基-4-氧代丁基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[2373]
[2374] 在氮气及-78℃下，将4-((5-氰基苯并[d] 唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例144-A)(189mg,0.453mmol)在THF(1.7mL)中的溶液加入到叔-丁醇钾(50.8mg,0.453mmol)的THF(1.7mL)溶液中。在搅拌15分钟后，在相同温度下向该混合物中加入18-冠-6(11.97mg,0.045mmol)的THF(566μl)溶液，然后，将该反应再搅拌15分钟。在此之后，向其中滴加溶于THF(566μl)的丙烯酸乙酯(61.5μl,0.679mmol)。在25分钟后，将该反应混合物倾倒到饱和氯化铵溶液中，用EtOAc萃取(2x)，使其通过一个相分离器，浓缩并通过FCC进行纯化，用庚烷/AcOEt(100/0至70/30)进行洗脱得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 418.4(M+H-Boc)。
[2375] 实施例149-B.a)(±)-4-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸乙酯
[2376]
[2377] 标题化合物如实施例35-F中所述那样，由(±)-4-(1-(5-氰基苯并[d]唑-2-基)-4-乙氧基-4-氧代丁基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实
施例149-A)来进行合成。MS(ESI+)m/z 418.4(M+H)。
施例149-A)来进行合成。MS(ESI+)m/z 418.4(M+H)。
[2378] b)(+)和(-)-4-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸乙酯
[2379] 通过使用 AD-H柱的手性SFC来完成4-(5-氰基苯并[d]唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸乙酯的对映异构体的拆分，用
40％MeOH的CO2溶液进行洗脱得到(+)或(-)-4-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸乙酯(tr＝3.5min)和(-)或(+)-4-(5-氰基苯并
[d] 唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸乙酯(tr＝5.5min)。
40％MeOH的CO2溶液进行洗脱得到(+)或(-)-4-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸乙酯(tr＝3.5min)和(-)或(+)-4-(5-氰基苯并
[d] 唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸乙酯(tr＝5.5min)。
[2380] 实施例149-C.(+)-4-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸
[2381]
[2382] 标题化合物如实施例148-B中所述那样，由(+)或(-)-4-(5-氰基苯并[d]唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸乙酯(tr＝3.5min)来进行合
1
成。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.01(br.s.,1H)8.37(t,J＝1.01Hz,1H)7.78(d,J＝
1.01Hz,2H)7.22(t,J＝2.78Hz,1H)6.77(s,1H)6.18(dd,J＝3.03,1.77Hz,1H)4.79-5.10(m,1H)3.66(s,3H)2.67-2.79(m,1H)2.46(s,3H)2.23-2.38(m,2H)2.11-2.22(m,1H)。HRMS计+
算值:C22H19N3O4(M+H)390.1454，实测值:390.1438。
1
成。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.01(br.s.,1H)8.37(t,J＝1.01Hz,1H)7.78(d,J＝
1.01Hz,2H)7.22(t,J＝2.78Hz,1H)6.77(s,1H)6.18(dd,J＝3.03,1.77Hz,1H)4.79-5.10(m,1H)3.66(s,3H)2.67-2.79(m,1H)2.46(s,3H)2.23-2.38(m,2H)2.11-2.22(m,1H)。HRMS计+
算值:C22H19N3O4(M+H)390.1454，实测值:390.1438。
[2383] 实施例149-D.(-)-4-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸
[2384]
[2385] 标题化合物如实施例148-B中所述那样，由(-)或(+)-4-(5-氰基苯并[d]唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸乙酯(tr＝5.5min)来进行
1
合 成。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.01(br.s.,1H)8.24-8.45(m,1H)7.78(d,J ＝
1.01Hz,2H)7.22(t,J＝2.78Hz,1H)6.77(s,1H)6.18(dd,J＝2.91,1.89Hz,1H)4.88-5.07(m,1H)3.67(s,3H)2.65-2.77(m,1H)2.46(s,3H)2.23-2.38(m,2H)2.11-2.22(m,1H)。HRMS计+
算值:C22H19N3O4(M+H)390.1454，实测值:390.1438。
1
合 成。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.01(br.s.,1H)8.24-8.45(m,1H)7.78(d,J ＝
1.01Hz,2H)7.22(t,J＝2.78Hz,1H)6.77(s,1H)6.18(dd,J＝2.91,1.89Hz,1H)4.88-5.07(m,1H)3.67(s,3H)2.65-2.77(m,1H)2.46(s,3H)2.23-2.38(m,2H)2.11-2.22(m,1H)。HRMS计+
算值:C22H19N3O4(M+H)390.1454，实测值:390.1438。
[2386] 实施例150.
[2387] 实施例150-A.(±)-4-(1-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[2388]
[2389] 在-78℃下，向4-((5-氰基苯并[d] 唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例144-A)(277mg,0.664mmol)在THF(3.3mL)中的溶液中加入MeI(0.050mL,0.796mmol)。然后，在相同温度下加入LHMDS(0.730mL,0.730mmol)并使该反应历经1小时升温至室温并将其在室温下搅拌16小时。将该反应混合物在-78℃下用饱和氯化铵(aq.)溶液淬熄，用水和DCM稀释并使其通过一个相分离器，浓缩并通过FCC进行纯化(12g柱)，用庚烷/AcOEt:100/0至50/50洗脱得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 432.4(M+H)。
[2390] 实施例150-B.(±)-4-(2-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-5-甲氧基-5-氧代戊烷-2-基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[2391]
[2392] 在-78℃下，在氮气下，向叔-丁醇钾(15.60mg,0.139mmol)在THF(329μl)中的混合物中加入溶于THF(659μL)中的(±)-4-(1-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例150-A)(50mg,0.116mmol)。
搅拌5分钟后，在相同的温度下，向该混合物中滴加进行了脱气并置于氮气下的
18-冠-6(3.06mg,0.012mmol)的THF(412μl)溶液并将其再搅拌5分钟。然后，滴加进行了脱气的丙烯酸甲酯(210μl,2.318mmol)的THF(329μl)溶液并将其在相同温度下搅拌30分钟。使该反应混合物历经1小时达到室温，然后将其在室温下搅拌30小时。将该反应混合物用饱和氯化铵溶液淬熄，用DCM和水进行稀释，使其通过一个相分离器并对其进行浓缩得到标题化合物，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。MS(ESI+)m/z
518.5(M+H)。
搅拌5分钟后，在相同的温度下，向该混合物中滴加进行了脱气并置于氮气下的
18-冠-6(3.06mg,0.012mmol)的THF(412μl)溶液并将其再搅拌5分钟。然后，滴加进行了脱气的丙烯酸甲酯(210μl,2.318mmol)的THF(329μl)溶液并将其在相同温度下搅拌30分钟。使该反应混合物历经1小时达到室温，然后将其在室温下搅拌30小时。将该反应混合物用饱和氯化铵溶液淬熄，用DCM和水进行稀释，使其通过一个相分离器并对其进行浓缩得到标题化合物，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。MS(ESI+)m/z
518.5(M+H)。
[2393] 实施例150-C.(±)-4-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)戊酸
[2394]
[2395] 将(±)-4-(2-(5- 氰 基 苯 并 [d] 唑-2-基 )-5-甲 氧 基 -5-氧 代 戊烷-2-基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例150-B)(83mg,0.160mmol)和碳酸铯(261mg,0.802mmol)在MeOH(1.6mL)中的溶液加热至60℃并将其搅拌2小时。
[2396] 将该反应冷却至室温并用饱和氯化铵溶液淬熄，然后在真空下除去MeOH。将残余物用AcOEt和水稀释。进行层分离并将水层用AcOEt进行萃取。使合并的有机层通过一个相分离器并用制备型HPLC对其进行纯化(HC-B)得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.05(br.s.,1H)8.32(d,J ＝ 1.26Hz,1H)7.66-7.89(m,2H)7.30(t,J ＝2.91Hz,1H)6.69(s,1H)6.38(dd,J＝ 3.03,1.77Hz,1H)3.51(s,3H)2.58-2.65(m,2H)2.44(s,3H)2.15(dd,J＝9.73,6.69Hz,2H)1.91(s,3H)。HRMS计算值:C23H21N3O4(M+H)+404.1610，实测值:404.1607。
[2397] 实施例151.
[2398] 实施例151-A.(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基-3-甲基-4-氧代丁基)-5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基-3-甲基-4-氧代丁基)-5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基-3-甲基-4-氧代丁基)-5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[2399]
[2400] 在-78℃下，向溶于THF(1mL)中的(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)-5-甲氧基-7-甲
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例146-A)(100mg,0.158mmol)中加入LDA(2.0M庚烷/THF/乙基苯溶液,0.1mL,0.205mmol)并将其搅拌30分钟。然后，使该反应达到0℃。加入碘甲烷(34mg,0.266mmol)并将该混合物搅拌30分钟。将该反应用饱和氯化铵溶液淬熄，然后用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并将其吸附到二氧化硅上以通过FCC进行纯化(20-30％EtOAc:己烷)，从而以非对映异构体混合物形式得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z
647.2(M+H)。
基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例146-A)(100mg,0.158mmol)中加入LDA(2.0M庚烷/THF/乙基苯溶液,0.1mL,0.205mmol)并将其搅拌30分钟。然后，使该反应达到0℃。加入碘甲烷(34mg,0.266mmol)并将该混合物搅拌30分钟。将该反应用饱和氯化铵溶液淬熄，然后用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并将其吸附到二氧化硅上以通过FCC进行纯化(20-30％EtOAc:己烷)，从而以非对映异构体混合物形式得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z
647.2(M+H)。
[2401] 实施例151-B.(±)-4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲基丁酸甲酯
[2402]
[2403] 标题化合物(非对映异构体混合物形式)按照实施例142-C中所示的操作，由(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基-3-甲基-4-氧代丁基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔
丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)-4-甲氧基-3-甲基-4-氧代丁基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔
丁酯(实施例151-A)开始来进行合成。MS(ESI+)m/z 417.4(M+H)。
丁酯和(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)-4-甲氧基-3-甲基-4-氧代丁基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔
丁酯(实施例151-A)开始来进行合成。MS(ESI+)m/z 417.4(M+H)。
[2404] 实施例151-C.(±)-2-(4-羟基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-3-甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2405]
[2406] 将(±)-4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲基丁酸甲酯(实施例151-B)(95mg,0.228mmol)在MeOH(3mL)中的
溶液用硼氢化钠(220mg,6.7mmol)处理并将其在60℃下加热4小时。将该反应冷却
至室温并用饱和氯化铵溶液淬熄。将产物用乙酸乙酯萃取，将有机物用硫酸钠干燥，浓缩并通过反相FCC(C18金柱,10-70％ACN:水)进行纯化，从而以非对映异构体混合
1
物形式得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.89(br.s.,1H)7.96(br.s.,1H)7.55(br.s.,1H)7.46-7.52(m,1H)7.15(t,J ＝ 2.75Hz,1H)6.79(s,1H)6.14(d,J ＝
1.96Hz,1H)5.01(dd,J＝ 10.39,4.89Hz,1H)3.70-3.81(m,3H)3.17-3.23(m,1H)3.09-3.16(m,1H)2.45(d,J＝0.61Hz,3H)2.38(ddd,J＝13.57,10.39,3.67Hz,1H)2.14-2.24(m,1H)+
1.21-1.33(m,2H)0.95(d,J＝6.60Hz,3H)。HRMS计算值:C23H24N4O2(M+H)389.1975，实测值:389.1978。
溶液用硼氢化钠(220mg,6.7mmol)处理并将其在60℃下加热4小时。将该反应冷却
至室温并用饱和氯化铵溶液淬熄。将产物用乙酸乙酯萃取，将有机物用硫酸钠干燥，浓缩并通过反相FCC(C18金柱,10-70％ACN:水)进行纯化，从而以非对映异构体混合
1
物形式得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.89(br.s.,1H)7.96(br.s.,1H)7.55(br.s.,1H)7.46-7.52(m,1H)7.15(t,J ＝ 2.75Hz,1H)6.79(s,1H)6.14(d,J ＝
1.96Hz,1H)5.01(dd,J＝ 10.39,4.89Hz,1H)3.70-3.81(m,3H)3.17-3.23(m,1H)3.09-3.16(m,1H)2.45(d,J＝0.61Hz,3H)2.38(ddd,J＝13.57,10.39,3.67Hz,1H)2.14-2.24(m,1H)+
1.21-1.33(m,2H)0.95(d,J＝6.60Hz,3H)。HRMS计算值:C23H24N4O2(M+H)389.1975，实测值:389.1978。
[2407] 实施例152.(±)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-(2H-四唑-5-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2408]
[2409] 在0℃下，向1H-四唑-5-甲酸乙酯(2g,14.07mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入NaH(0.563g,14.07mmol)和SEMCl(2.496mL,14.07mmol)。使该反应升温至室温并搅拌一夜。将该反应用饱和NH4Cl水溶液淬熄，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并蒸发得到残余物。向NaBH4(0.800g,21.15mmol)在THF(70.5ml)/EtOH(35.2ml)中的溶液中加入CaCl2(1.76g,15.86mmol)并将该反应搅拌30分钟。然后，加入之前得到的残余物(2.88g,10.57mmol)并使该反应在室温下搅拌4小时。将该反应用饱和NH4Cl水溶液淬熄并用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并蒸发。在0℃下，向溶于DCM(10mL)中的所得残余物(300mg,1.302mmol)中加入MsCl(0.203mL,2.60mmol)，然后加入Et3N(0.722mL,5.21mmol)。将该反应在室温下搅拌2小时。将该反应用盐水淬熄并用EtOAc萃取。将粗品干燥，过滤并蒸发。然后，将其溶解于丙酮中(混悬液)，然后在室温下加入NaI(293mg,1.954mmol)。
将该反应在室温下搅拌一夜。将该反应用盐水淬熄，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并对蒸发得到粗品残余物。在氮气下，在-78℃下，将4-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁
酯和4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)
甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例145-A)(200mg,0.366mmol)在THF(1.8mL)中的溶液加入到叔-丁醇钾(82mg,0.732mmol)在THF(1.8mL)中的混
合物中。在搅拌15分钟后，加入18-冠-6(9.67mg,0.037mmol)在THF(1.8mL)中的溶液。这时，滴加脱气了的之前获得的残余物(373mg,1.097mmol)的THF(1.8mL)溶液。将该反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后使其历经1小时达到室温并将其在室温下搅拌16小时。将该反应混合物用饱和氯化铵溶液淬熄，用EtOAc稀释；进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。向该粗品(400mg,0.527mmol)中加入HCl(1.25M MeOH溶液,8.5mL,10.54mmol)并将该反应加热至60℃。4小时后，再加入等分试样的HCl的MeOH溶液(8.5mL,10.54mmol)。4小时后，将该反应液用EtOAc稀释，倾倒到水中并用EtOAc萃取，然后用DCM/iPrOH(4:1)萃取。将该粗品用制备
1
型HLPC(HC-B) 进 行 纯 化。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.93(br.s.,1H)7.96(br.s.,1H)7.54(br.s.,1H)7.42-7.51(m,1H)7.15(t,J＝2.84Hz,1H)6.74(s,1H)6.02(dd,J＝
2.97,1.83Hz,1H)5.48(t,J ＝ 7.52Hz,1H)4.23(dd,J ＝ 15.03,7.45Hz,1H)3.64(s,3H)3.+
52(dd,J＝14.97,7.64Hz,1H)2.43(s,3H)。HRMS计算值:C21H18N8O(M+H)399.1682，实测值:399.1667。
将该反应在室温下搅拌一夜。将该反应用盐水淬熄，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并对蒸发得到粗品残余物。在氮气下，在-78℃下，将4-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁
酯和4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)
甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例145-A)(200mg,0.366mmol)在THF(1.8mL)中的溶液加入到叔-丁醇钾(82mg,0.732mmol)在THF(1.8mL)中的混
合物中。在搅拌15分钟后，加入18-冠-6(9.67mg,0.037mmol)在THF(1.8mL)中的溶液。这时，滴加脱气了的之前获得的残余物(373mg,1.097mmol)的THF(1.8mL)溶液。将该反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后使其历经1小时达到室温并将其在室温下搅拌16小时。将该反应混合物用饱和氯化铵溶液淬熄，用EtOAc稀释；进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。向该粗品(400mg,0.527mmol)中加入HCl(1.25M MeOH溶液,8.5mL,10.54mmol)并将该反应加热至60℃。4小时后，再加入等分试样的HCl的MeOH溶液(8.5mL,10.54mmol)。4小时后，将该反应液用EtOAc稀释，倾倒到水中并用EtOAc萃取，然后用DCM/iPrOH(4:1)萃取。将该粗品用制备
1
型HLPC(HC-B) 进 行 纯 化。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.93(br.s.,1H)7.96(br.s.,1H)7.54(br.s.,1H)7.42-7.51(m,1H)7.15(t,J＝2.84Hz,1H)6.74(s,1H)6.02(dd,J＝
2.97,1.83Hz,1H)5.48(t,J ＝ 7.52Hz,1H)4.23(dd,J ＝ 15.03,7.45Hz,1H)3.64(s,3H)3.+
52(dd,J＝14.97,7.64Hz,1H)2.43(s,3H)。HRMS计算值:C21H18N8O(M+H)399.1682，实测值:399.1667。
[2410] 实施例153.(±)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-(2H-四唑-5-基)乙基)苯并[d] 唑-5-甲腈
[2411]
[2412] 标题化合物按照实施例152中所示的相同方案，由4-((5-氰基苯并[d]唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例144-A)来进行合成。但是，对于Boc的脱保护而言，使用与实施例142-C的相同操作，而对于SEM脱保护而
1
言，使用实施例135-C的方案。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.03(br.s.,1H)8.34(t,J＝1.14Hz,1H)7.80(d,J ＝1.26Hz,2H)7.24(t,J ＝2.91Hz,1H)6.73(s,1H)6.21(dd,J ＝
3.03,2.02Hz,1H)5.55(t,J＝7.58Hz,1H)4.17(dd,J＝15.28,7.71Hz,1H)3.55-3.67(m,4H)2.43(s,3H)。MS(ESI+)m/z 400.2(M+H)。
1
言，使用实施例135-C的方案。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.03(br.s.,1H)8.34(t,J＝1.14Hz,1H)7.80(d,J ＝1.26Hz,2H)7.24(t,J ＝2.91Hz,1H)6.73(s,1H)6.21(dd,J ＝
3.03,2.02Hz,1H)5.55(t,J＝7.58Hz,1H)4.17(dd,J＝15.28,7.71Hz,1H)3.55-3.67(m,4H)2.43(s,3H)。MS(ESI+)m/z 400.2(M+H)。
[2413] 实施例154.(±)-2-(2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(2H-四唑-5-基)丙烷-2-基)苯并[d] 唑-5-甲腈
[2414]
[2415] 标题化合物采用实施例153中的相同合成顺序，由(±)-4-(1-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例
150-A)来进 行合 成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.99(br.s.,1H)8.30(s,1H)7.6
3-7.92(m,2H)7.22(t,J ＝ 2.84Hz,1H)6.71(s,1H)6.13(d,J ＝ 3.03Hz,1H)4.25(d,J ＝
14.15Hz,1H)3.91(d,J＝14.15Hz,1H)3.29-3.30(m,3H)2.44(s,3H)2.03(s,3H)。MS(ESI+)m/z 414.2(M+H)。
150-A)来进 行合 成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.99(br.s.,1H)8.30(s,1H)7.6
3-7.92(m,2H)7.22(t,J ＝ 2.84Hz,1H)6.71(s,1H)6.13(d,J ＝ 3.03Hz,1H)4.25(d,J ＝
14.15Hz,1H)3.91(d,J＝14.15Hz,1H)3.29-3.30(m,3H)2.44(s,3H)2.03(s,3H)。MS(ESI+)m/z 414.2(M+H)。
[2416] 实施例155.
[2417] 实施例155-A.2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙腈
[2418]
[2419] 在-78℃下，向KOtBu(6.98g,62.2mmol)在THF(50.0mL)中的混悬液中加入位于THF(50.0mL)中的TOSMIC(8.10g,41.5mmol)。将该混合物在-78℃下搅拌15分钟。然后，在-78℃下，向该混合物中加入4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(实施例19-D)(6g,20.74mmol)在THF(50mL)中的溶液。将该反应在-78℃下搅拌1.5小时。然后，加入MeOH(10ml)并将该反应从干冰浴上取下。在30分钟后，将该反应置于40℃的水浴中达30分钟。这时，将该反应在冰浴中冷却并用饱和氯化铵溶液淬熄，然后用水和EtOAc稀释。进行层分离并将有机层干燥，浓缩并将其吸附到二氧化硅上以通过FCC进行纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 201.2(M+H)。
[2420] 实施例155-B.4-(氰基甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[2421]
[2422] 向溶于CH3CN(95ml)中的2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙腈(实施例155-A)(3.8g,18.98mmol)中加入Boc2O(4.85ml,20.88mmol)和DMAP(0.116g,0.949mmol)并将该反应在室温下搅拌。3小时后，将该反应液浓缩并将其吸附到二氧化硅上以通过FCC进行纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 299.3(M-H)。
[2423] 实施例155-C.(±)-4-(1-氰基-2-甲氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[2424]
[2425] 标题化合物采用与实施例148-A中相同的操作，用氯甲酸甲酯代替溴乙酸甲酯，由4-(氰基甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例155-B)进行合成。MS(ESI+)m/z 359.4(M+H)。
[2426] 实施例155-D.(±)-4-(2-氰基-1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[2427]
[2428] 将(±)-4-(1-氰基-2-甲氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例155-C)(1.1g,3.07mmol)溶解于丙酮(6.14mL)中，然后加入碘甲烷(0.576ml,9.21mmol)，然后加入碳酸钾(0.636g,4.60mmol)并将其在室温下搅拌2.5小时。然后，将该反应在冰浴中冷却，用饱和氯化铵水溶液淬熄并用DCM进行稀释。进行层分离，将有机层干燥并浓缩得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 373.4(M+H)。
[2429] 实施例155-E.(±)-2-(1-(叔-丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-氰基丙酸
[2430]
[2431] 将(±)-4-(2-氰基-1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例155-D)(0.35g,0.940mmol)溶解于EtOH(4.70ml)中，冷却至0℃，加入10％KOH(2.64ml,4.70mmol)并将其搅拌1小时。这时，将该反应放在冰浴中并用
1N HCl(4.70ml,4.70mmol)淬熄。将该反应液用水和乙酸乙酯稀释。进行层分离并将乙酸乙酯层取出，用Na2SO4干燥并浓缩得到标题化合物，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一个反应。MS(ESI+)m/z 359.4(M+H)。
1N HCl(4.70ml,4.70mmol)淬熄。将该反应液用水和乙酸乙酯稀释。进行层分离并将乙酸乙酯层取出，用Na2SO4干燥并浓缩得到标题化合物，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一个反应。MS(ESI+)m/z 359.4(M+H)。
[2432] 实施例155-F.(±)-2-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙腈
[2433]
[2434] 在0℃下，向溶于DCM(39.1ml)中的(±)-2-(1-(叔-丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-氰基丙酸(实施例155-E)(1.4g,3.91mmol)中加入
DIPEA(2.05ml,11.72mmol)，然后加入HBTU(1.926g,5.08mmol)和4-溴苯-1,2-二胺(1.096g,5.86mmol)，将其在冰浴中搅拌20分钟。除去冰浴并将该反应在室温下搅拌一夜。将该反应用水稀释，进行层分离，将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物溶解于乙酸(7mL)中并将其在85℃下加热4小时。将该反应冷却至0℃并用饱和碳酸氢钠溶液淬熄，用水和EtOAc稀释。进行层分离并取出有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗品通过FCC进行纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 409.3,411.3(M+H)。
DIPEA(2.05ml,11.72mmol)，然后加入HBTU(1.926g,5.08mmol)和4-溴苯-1,2-二胺(1.096g,5.86mmol)，将其在冰浴中搅拌20分钟。除去冰浴并将该反应在室温下搅拌一夜。将该反应用水稀释，进行层分离，将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物溶解于乙酸(7mL)中并将其在85℃下加热4小时。将该反应冷却至0℃并用饱和碳酸氢钠溶液淬熄，用水和EtOAc稀释。进行层分离并取出有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗品通过FCC进行纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 409.3,411.3(M+H)。
[2435] 实施例155-G.(±)-2-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)丙腈和(±)-2-(6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-吲哚-4-基)丙腈
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-吲哚-4-基)丙腈
[2436]
[2437] 在0 ℃ 下，向 溶 于 THF(7.82ml) 中 的 (±)-2-(5-溴 -1H- 苯 并 [d] 咪唑-2- 基 )-2-(5-甲 氧 基-7- 甲 基-1H- 吲 哚-4- 基 ) 丙 腈 ( 实 施 例 155-F)(0.32g,0.782mmol)中加入NaH(0.078g,1.955mmol)并将该反应搅拌20分钟。在0℃下向其中加入SEMCl(0.319ml,1.798mmol)。使该反应达到室温并将其搅拌1小时。这时，在0℃下，再加入等分试样的NaH(0.078g,1.955mmol)，然后加入SEMCl(0.319ml,1.798mmol)。除去冰浴并使该反应升温至室温并搅拌1小时。将该反应用饱和氯化铵水溶液淬熄，用EtOAc稀释并进行层分离。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩并将其吸附到二氧化硅上以通过FCC进行纯化(0-30％EtOAc:庚烷)，由此得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z
669.7,671.6(M+H)。
669.7,671.6(M+H)。
[2438] 实施例155-H.(±)-2-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)丙醛和(±)-2-(6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-吲哚-4-基)丙醛
基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-吲哚-4-基)丙醛
[2439]
[2440] 在-78℃下，向溶于DCM(6.12ml)中的(±)-2-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)丙腈和(±)-2-(6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅
烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)丙腈(实施例155-G)(0.41g,0.612mmol)中历
经1分钟滴加DIBAL-H(1M DCM溶液,0.918ml,0.918mmol)并将其在该温度下搅拌1小时。
在-78℃下，将该反应用MeOH淬熄(0.248ml,6.12mmol)。将冰浴换为干冰浴，将该反应液用酒石酸钠钾的饱和水溶液(6mL)、水(6mL)和DCM(6mL)稀释并将其搅拌1小时。进行层分离并将水层用DCM进行萃取。将所合并的有机物用硫酸钠干燥，蒸发并通过FCC进行纯化(0-30％EtOAc:庚烷)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 673.7,675.6(M+H)。
烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)丙腈(实施例155-G)(0.41g,0.612mmol)中历
经1分钟滴加DIBAL-H(1M DCM溶液,0.918ml,0.918mmol)并将其在该温度下搅拌1小时。
在-78℃下，将该反应用MeOH淬熄(0.248ml,6.12mmol)。将冰浴换为干冰浴，将该反应液用酒石酸钠钾的饱和水溶液(6mL)、水(6mL)和DCM(6mL)稀释并将其搅拌1小时。进行层分离并将水层用DCM进行萃取。将所合并的有机物用硫酸钠干燥，蒸发并通过FCC进行纯化(0-30％EtOAc:庚烷)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 673.7,675.6(M+H)。
[2441] 实施例155-I.(±)-4-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)戊-2-烯酸甲酯和(±)-4-(6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)戊-2-烯酸甲酯
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)戊-2-烯酸甲酯
[2442]
[2443] 向位于甲苯(6.24ml)中的(±)-2-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)丙醛和(±)-2-(6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙
氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)丙醛(实施例155-H)(0.42g,0.624mmol)中加入(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯(2.08g,6.24mmol)并将该混合物在107℃下加热16小时。然后，将该反应混合物浓缩并将其吸附到二氧化硅上以通过FCC进行纯化(0-40％EtOAc:庚烷)，由此得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 728.7,730.7(M+H)。
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙
氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)丙醛(实施例155-H)(0.42g,0.624mmol)中加入(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯(2.08g,6.24mmol)并将该混合物在107℃下加热16小时。然后，将该反应混合物浓缩并将其吸附到二氧化硅上以通过FCC进行纯化(0-40％EtOAc:庚烷)，由此得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 728.7,730.7(M+H)。
[2444] 实施例155-J.(±)-4-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-吲哚-4-基)戊-2-烯酸甲酯和(±)-4-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷
基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基
甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)戊-2-烯酸甲酯
基)甲基)-1H-吲哚-4-基)戊-2-烯酸甲酯和(±)-4-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷
基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基
甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)戊-2-烯酸甲酯
[2445]
[2446] 向溶于DMF(2.88mL)中的(±)-4-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)戊-2-烯酸甲酯和(±)-4-(6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)戊-2-烯酸甲酯(实施例155-I)(0.21g,0.288mmol)中加入四(三苯基膦)钯(0.033g,0.029mmol)和二氰基锌(0.034g,0.288mmol)并将该反应在145℃下加热30分钟。然后，将该反应液冷却至室温并吸附到二氧化硅上以通过FCC进行纯化(0-30％EtOAc:庚烷)，由此得到标题化合物的混合物，将其直接用于下一步。
MS(ESI+)m/z 675.8(M+H)。
MS(ESI+)m/z 675.8(M+H)。
[2447] 实施例155-K.(±)-4-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-吲哚-4-基)戊酸甲酯和(±)-4-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙
氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷
基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)戊酸甲酯
基)甲基)-1H-吲哚-4-基)戊酸甲酯和(±)-4-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙
氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷
基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)戊酸甲酯
[2448]
[2449] 将(±)-4-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-吲哚-4-基)戊-2-烯酸甲酯和(±)-4-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷
基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)戊-2-烯酸甲酯(实施例155-J)
(13mg,0.019mmol)加入到MeOH(193μl)中并冷却至0℃。加入硼氢化钠(3mg,0.079mmol)和NiCl2(4mg,0.031mmol)并将该反应在冰浴中搅拌2.5小时。在此之后，再加入一些等分试样的NiCl2(4mg,0.031mmol)和硼氢化钠(3mg,0.079mmol)并将该反应在室温下搅拌至该反应液变成褐/黑色。然后，将该反应液在冰浴中冷却，用饱和氯化铵水溶液淬熄并用EtOAc稀释。进行层分离并将有机层用硫酸钠干燥，浓缩并将其吸附到二氧化硅上以通过FCC进行纯化(0-50％EtOAc:庚烷)，由此得到标题化合物的混合物，将其直接用于下一步。
MS(ESI+)m/z 677.8(M+H)。
基)-1H-吲哚-4-基)戊-2-烯酸甲酯和(±)-4-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷
基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)戊-2-烯酸甲酯(实施例155-J)
(13mg,0.019mmol)加入到MeOH(193μl)中并冷却至0℃。加入硼氢化钠(3mg,0.079mmol)和NiCl2(4mg,0.031mmol)并将该反应在冰浴中搅拌2.5小时。在此之后，再加入一些等分试样的NiCl2(4mg,0.031mmol)和硼氢化钠(3mg,0.079mmol)并将该反应在室温下搅拌至该反应液变成褐/黑色。然后，将该反应液在冰浴中冷却，用饱和氯化铵水溶液淬熄并用EtOAc稀释。进行层分离并将有机层用硫酸钠干燥，浓缩并将其吸附到二氧化硅上以通过FCC进行纯化(0-50％EtOAc:庚烷)，由此得到标题化合物的混合物，将其直接用于下一步。
MS(ESI+)m/z 677.8(M+H)。
[2450] 实施例155-L.(±)-4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)戊酸甲酯
[2451]
[2452] 将(±)-4-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲
哚-4-基)戊酸甲酯和(±)-4-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-吲哚-4-基)戊酸甲酯(实施例155-K)(28mg,0.041mmol)溶解于MeOH(700μl)中，然后，加入1.25M HCl的MeOH溶液(0.662ml,0.827mmol)并将其在65℃下进行加热。30分钟后，再与MeOH(700uL)一起加入1.25MHCl的MeOH溶液(0.993ml,1.241mmol)，将该反应搅拌17小时。在此之后，再加入1.25M HCl的MeOH溶液(1.5ml,1.875mmol)，将该反应在75℃下加热3小时，在再加入1.25M HCl的MeOH溶液(1.5ml,1.875mmol)后，将其温度升至85℃并将该反应再搅拌4小时。这时，再加入1.25M HCl的MeOH溶液(3ml,3.75mmol)并将该反应在90℃下加热2小时。然后，将该反应冷却至0℃并用饱和碳酸氢钠淬熄直至pH＝7，然后用EtOAc稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机物用硫酸钠干燥，然后浓缩。将所得残余物吸附到二氧化硅上以通过FCC进行纯化(0-60％EtOAc:
庚烷)以得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 417.18(M+H)。
哚-4-基)戊酸甲酯和(±)-4-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-吲哚-4-基)戊酸甲酯(实施例155-K)(28mg,0.041mmol)溶解于MeOH(700μl)中，然后，加入1.25M HCl的MeOH溶液(0.662ml,0.827mmol)并将其在65℃下进行加热。30分钟后，再与MeOH(700uL)一起加入1.25MHCl的MeOH溶液(0.993ml,1.241mmol)，将该反应搅拌17小时。在此之后，再加入1.25M HCl的MeOH溶液(1.5ml,1.875mmol)，将该反应在75℃下加热3小时，在再加入1.25M HCl的MeOH溶液(1.5ml,1.875mmol)后，将其温度升至85℃并将该反应再搅拌4小时。这时，再加入1.25M HCl的MeOH溶液(3ml,3.75mmol)并将该反应在90℃下加热2小时。然后，将该反应冷却至0℃并用饱和碳酸氢钠淬熄直至pH＝7，然后用EtOAc稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将所合并的有机物用硫酸钠干燥，然后浓缩。将所得残余物吸附到二氧化硅上以通过FCC进行纯化(0-60％EtOAc:
庚烷)以得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 417.18(M+H)。
[2453] 实施例155-M.(±)-4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)戊酸
[2454]
[2455] 将(±)-4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)戊酸甲酯(实施例155-L)(8.5mg,0.020mmol)溶解于MeOH(300μL)中，
然后用10％aq.KOH(70μl,0.125mmol)处理并将其在室温下搅拌30分钟。将该反
1
应直接用制备型HPLC(HC-B)进行纯化得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δppm 10.87(br.s.,1H)7.92(br.s.)7.53(br.s.)7.42-7.49(m)7.09(t,J ＝
2.78Hz,1H)6.73(s,1H)5.62(br.s.,1H)3.43(s,3H)2.55-2.64(m,2H)2.42(s,3H)1.95-2.0
5(m,2H)1.88(s,3H)。MS(ESI+)m/z 403.3(M+H)。
然后用10％aq.KOH(70μl,0.125mmol)处理并将其在室温下搅拌30分钟。将该反
1
应直接用制备型HPLC(HC-B)进行纯化得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δppm 10.87(br.s.,1H)7.92(br.s.)7.53(br.s.)7.42-7.49(m)7.09(t,J ＝
2.78Hz,1H)6.73(s,1H)5.62(br.s.,1H)3.43(s,3H)2.55-2.64(m,2H)2.42(s,3H)1.95-2.0
5(m,2H)1.88(s,3H)。MS(ESI+)m/z 403.3(M+H)。
[2456] 实施例156.
[2457] 实施例156-A.(±)-4-(1-氰基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[2458]
[2459] 将4-(氰基甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例155-B)(1.2g,4.00mmol)溶解于THF(40.0ml)中，然后，在-78℃下加入MeI(0.300ml,4.79mmol)。这时，加入二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(4.39ml,4.39mmol)并将该反应搅拌10分钟。
然后，将该反应在-78℃下用饱和氯化铵水溶液淬熄，用水和EtOAc稀释并进行层分离。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩并通过FCC进行纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z 313.5(M-H)。
然后，将该反应在-78℃下用饱和氯化铵水溶液淬熄，用水和EtOAc稀释并进行层分离。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩并通过FCC进行纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z 313.5(M-H)。
[2460] 实施例156-B.(±)-4-(2-氰基戊-4-烯-2-基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[2461]
[2462] 在-78℃下，向(±)-4-(1-氰基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例156-A)(0.82g,2.61mmol)在THF(13.04ml)中的溶液中加入LiHMDS(1M己烷溶液,3.13ml,3.13mmol)并将其搅拌7分钟。这时，加入烯丙基溴(0.563ml,6.52mmol)并将该反应在-78℃下搅拌2小时。然后，将该反应用饱和氯化铵水溶液淬熄并用DCM进行稀释。进行层分离并将有机层用Na2SO4干燥，浓缩至油状物，将其吸附到二氧化硅上并通过FCC进行纯化(0-30％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 355.4(M+H)。
[2463] 实 施 例 156-C.(±)-5- 甲 氧 基 -7- 甲 基 -4-(2- 甲 基 -1- 氧 代戊-4-烯-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[2464]
[2465] 在-78℃下，向溶于DCM(26.0mL)中的(±)-4-(2-氰基戊-4-烯-2-基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例156-B)(0.92g,2.60mmol)中加入DIBAL-H(2.98mL,2.98mmol)并将该反应搅拌30分钟。在此之后，将该反应用MeOH淬熄(1.5mL)，然后用饱和酒石酸钠钾水溶液(5mL)淬熄。然后，将该混合物用盐水和DCM进行稀释。进行层分离并将水层用DCM萃取(2x)。将所合并的有机物用Na2SO4干燥，浓缩并将其吸附到二氧化硅上以通过FCC进行纯化(0-30％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 358.3(M+H)。
[2466] 实施例156-D.(±)-2-(1-(叔-丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲基戊-4-烯酸
[2467]
[2468] 向位于叔-丁醇(37.3mL)和水(18.65mL)中的(±)-5-甲氧基-7-甲基-4-(2-甲基-1-氧代戊-4-烯-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例156-C)(2g,5.60mmol)中加入2-甲基-2-丁烯(5.93ml,56.0mmol)、磷酸二氢钠(2.69g,22.38mmol)，然后加入亚氯酸钠(2.53g,22.38mmol)。使该反应在室温下搅拌过夜达17小时。在此之后，将该反应液用EtOAc和水进行稀释。进行层分离并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机物用MgSO4干燥并浓缩得到标题化合物，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。MS(ESI+)m/z374.3(M+H)。
[2469] 实施例156-E.(±)-4-(1-((2-氨基-5-氰基苯基)氨基)-2-甲基-1-氧代戊-4-烯-2-基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[2470]
[2471] 向溶于DCM(20.35mL)中的(±)-2-(1-(叔-丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲基戊-4-烯酸(实施例156-D)(0.76g,2.035mmol)中加
入DMF(7.88μl,0.102mmol)，然后加入草酰氯(0.356ml,4.07mmol)。在20分钟后，将该反应真空浓缩。在0℃下，将位于THF(5mL)中的该粗品加入到3,4-二氨基苄腈(0.48g,3.60mmol)在THF(5mL)和吡啶(0.494ml,6.11mmol)中的混合物中。10分钟后，将该反应在室温下搅拌。30分钟后，将该反应在55℃下加热4小时。在此之后，真空除去挥发物并将粗品吸附到二氧化硅上以通过FCC进行纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 489.5(M+H)。
入DMF(7.88μl,0.102mmol)，然后加入草酰氯(0.356ml,4.07mmol)。在20分钟后，将该反应真空浓缩。在0℃下，将位于THF(5mL)中的该粗品加入到3,4-二氨基苄腈(0.48g,3.60mmol)在THF(5mL)和吡啶(0.494ml,6.11mmol)中的混合物中。10分钟后，将该反应在室温下搅拌。30分钟后，将该反应在55℃下加热4小时。在此之后，真空除去挥发物并将粗品吸附到二氧化硅上以通过FCC进行纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 489.5(M+H)。
[2472] 实 施 例 156-F.(±)-2-(2-(5- 甲 氧 基 -7- 甲 基 -1H- 吲 哚 -4- 基 )戊-4-烯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2473]
[2474] 将 (±)-4-(1-((2- 氨 基 -5- 氰 基 苯 基 ) 氨 基 )-2- 甲 基 -1- 氧 代戊-4-烯-2-基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例156-E)(0.36g,0.737mmol)溶解于甲苯(2.76mL)和二恶烷(0.921mL)中。然后，加入对-甲苯磺酸单水合物(0.042g,0.221mmol)并将该混合物在135℃下加热3小时。然后，再加入对-甲苯磺酸单水合物(0.030g)并将该反应加热1小时。然后，再加入对-甲苯磺酸单水合物(0.025g)并将该反应加热1.5小时。然后，将该反应冷却至室温，浓缩并将其吸附到二氧化硅上以通过FCC进行纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物，将其直接用于下一步。
MS(ESI+)m/z 371.4(M+H)。
MS(ESI+)m/z 371.4(M+H)。
[2475] 实 施 例 156-G.(±)-2-(2-(5- 甲 氧 基 -7- 甲 基 二 氢 吲 哚 -4- 基 )戊-4-烯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
[2476]
[2477] 向(±)-2-(2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)戊-4-烯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(实施例156-F)(150mg,0.405mmol)在乙酸(2.025mL)中的溶液中加入氰基硼氢化钠(38.2mg,0.607mmol)并将该反应在室温下搅拌1小时。在此之后，将混合物放在冰浴中，用NaOH(17.61mL,35.2mmol)进行淬熄，然后用DCM进行稀释。进行层分离并将有机层用硫酸钠干燥，浓缩并将其吸附到二氧化硅上并通过FCC进行纯化(0-100％EtOAc:庚烷)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 373.3(M+H)。
[2478] 实 施 例156-H.(±)-2-(2-(1-( 叔-丁 氧 基 羰 基)-5-甲 氧 基-7-甲 基二氢吲 哚-4-基)戊-4-烯-2- 基)-5-氰基-1H-苯 并[d]咪唑-1-甲 酸叔 丁酯和(±)-2-(2-(1-(叔-丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基二氢吲 哚-4-基)
戊-4-烯-2-基)-6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
戊-4-烯-2-基)-6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
[2479]
[2480] 向溶于CH3CN(689μL)的(±)-2-(2-(5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚-4-基)戊-4-烯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(实施例156-G)(77mg,0.207mmol)中加入
Boc-酐(120μL,0.517mmol)和DMAP(2.53mg,0.021mmol)并将该反应在室温下搅拌一夜。
将该反应液浓缩并将其吸附到二氧化硅上以通过FCC进行纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 573.3(M+H)。
Boc-酐(120μL,0.517mmol)和DMAP(2.53mg,0.021mmol)并将该反应在室温下搅拌一夜。
将该反应液浓缩并将其吸附到二氧化硅上以通过FCC进行纯化(0-50％EtOAc:庚烷)得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 573.3(M+H)。
[2481] 实施例156-I.(±)-2-(2-(1-(叔-丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚-4-基)-4-氧代丁烷-2-基)-5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯和
(±)-2-(2-(1-(叔-丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚-4-基)-4-氧代丁
烷-2-基)-6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
(±)-2-(2-(1-(叔-丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚-4-基)-4-氧代丁
烷-2-基)-6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
[2482]
[2483] 将(±)-2-(2-(1-(叔-丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚-4-基)戊-4-烯-2-基)-5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯和(±)-2-(2-(1-(叔-丁
氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚-4-基)戊-4-烯-2-基)-6-氰基-1H-苯并
[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(实施例156-H)(66mg,0.115mmol)溶解于二恶烷(864μL)和水(288μL)中并将其冷却至0℃。加入2,6-卢剔啶(26.8μl,0.230mmol)，然后加入四氧化锇(28.9μl,2.305μmol)和高碘酸钠(99mg,0.461mmol)并将该反应搅拌30分钟。除去冰浴并使该反应升温至室温。在2小时后，将该反应用水淬熄，用饱和硫代硫酸钠水溶液和DCM进行稀释。进行层分离并将有机层用硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物的混合物，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。MS(ESI+)m/z 575.6(M+H)。
氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚-4-基)戊-4-烯-2-基)-6-氰基-1H-苯并
[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(实施例156-H)(66mg,0.115mmol)溶解于二恶烷(864μL)和水(288μL)中并将其冷却至0℃。加入2,6-卢剔啶(26.8μl,0.230mmol)，然后加入四氧化锇(28.9μl,2.305μmol)和高碘酸钠(99mg,0.461mmol)并将该反应搅拌30分钟。除去冰浴并使该反应升温至室温。在2小时后，将该反应用水淬熄，用饱和硫代硫酸钠水溶液和DCM进行稀释。进行层分离并将有机层用硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物的混合物，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。MS(ESI+)m/z 575.6(M+H)。
[2484] 实施例156-J.(±)-3-(1-(叔- 丁氧基羰 基)-5-氰基-1H-苯并 [d]咪唑-2-基)-3-(1-(叔-丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚-4-基)丁酸和
(±)-3-(1-(叔-丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚-4-基)-3-(1-(叔-丁氧基
羰基)-6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁酸
(±)-3-(1-(叔-丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚-4-基)-3-(1-(叔-丁氧基
羰基)-6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁酸
[2485]
[2486] 标题化合物的混合物如实施例156-D中所示那样，由(±)-2-(2-(1-(叔-丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚-4-基)-4-氧代丁烷-2-基)-5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯和(±)-2-(2-(1-(叔-丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基二氢
吲哚-4-基)-4-氧代丁烷-2-基)-6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(实施例
156-I)开始来进行合成。MS(ESI+)m/z 591.4(M+H)。
吲哚-4-基)-4-氧代丁烷-2-基)-6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(实施例
156-I)开始来进行合成。MS(ESI+)m/z 591.4(M+H)。
[2487] 实施例156-K.(±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚-4-基)丁酸甲酯
[2488]
[2489] 向溶于MeOH(1mL)的(±)-3-(1-(叔-丁氧基羰基)-5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(1-(叔-丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚-4-基)丁酸和
(±)-3-(1-(叔-丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚-4-基)-3-(1-(叔-丁氧基
羰基)-6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁酸(实施例156-J)(115mg,0.195mmol)中加入HCl(4M的二恶烷溶液,973μl,3.89mmol)并将该反应在50℃下加热30分钟。将该反应在冰浴中冷却，用氢氧化铵(505μl,3.89mmol)淬熄，然后用DCM稀释。进行层分离,将有机层用硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
MS(ESI+)m/z 405.3(M+H)。
(±)-3-(1-(叔-丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚-4-基)-3-(1-(叔-丁氧基
羰基)-6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁酸(实施例156-J)(115mg,0.195mmol)中加入HCl(4M的二恶烷溶液,973μl,3.89mmol)并将该反应在50℃下加热30分钟。将该反应在冰浴中冷却，用氢氧化铵(505μl,3.89mmol)淬熄，然后用DCM稀释。进行层分离,将有机层用硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
MS(ESI+)m/z 405.3(M+H)。
[2490] 实施例156-L.(±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸
[2491]
[2492] 将(±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚-4-基)丁酸甲酯(实施例156-K)(25mg,0.062mmol)溶解于THF(0.371mL)、
水(0.124mL)和MeOH(0.124mL)中。然后，加入LiOH(13mg,0.304mmol)并将该反应
在室温下搅拌18小时。这时，加入NaOH(1mL,2.000mmol)、MeOH(1mL)和THF(3mL)并将该反应再搅拌4小时。然后，将该反应液浓缩并用EtOAc和水进行稀释。进行层分离,将水层调至pH＝1并直接用RP-HPLC(HC-A)进行纯化，由此分离出标题化合物。
1
H NMR(TFA 盐 ,400MHz,DMSO-d6)δppm 11.01(br.s.,1H)8.11(br.s.,1H)7.68(q,J ＝
7.66Hz,2H)7.22(br.s.,1H)6.74(s,1H)5.95(br.s.,1H)3.55(d,J＝ 15.16Hz,1H)3.43(s,+
1H)3.39(s,3H)2.44(s,3H)1.99-2.15(m,3H)。HRMS计算值:C22H20N4O3(M+H)389.1614，实测值:389.1609。
水(0.124mL)和MeOH(0.124mL)中。然后，加入LiOH(13mg,0.304mmol)并将该反应
在室温下搅拌18小时。这时，加入NaOH(1mL,2.000mmol)、MeOH(1mL)和THF(3mL)并将该反应再搅拌4小时。然后，将该反应液浓缩并用EtOAc和水进行稀释。进行层分离,将水层调至pH＝1并直接用RP-HPLC(HC-A)进行纯化，由此分离出标题化合物。
1
H NMR(TFA 盐 ,400MHz,DMSO-d6)δppm 11.01(br.s.,1H)8.11(br.s.,1H)7.68(q,J ＝
7.66Hz,2H)7.22(br.s.,1H)6.74(s,1H)5.95(br.s.,1H)3.55(d,J＝ 15.16Hz,1H)3.43(s,+
1H)3.39(s,3H)2.44(s,3H)1.99-2.15(m,3H)。HRMS计算值:C22H20N4O3(M+H)389.1614，实测值:389.1609。
[2493] 实施例157.(±)-5-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)戊酸
[2494]
[2495] 将溶于THF(10mL)的4-((5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和
4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲
基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例145-A)(510mg,0.93mmol)
在-78℃下进行搅拌，然后，加入LDA(2.0M庚烷/THF/乙基苯溶液,0.47mL,0.93mmol)并将该反应搅拌10分钟。这时，加入4-碘丁酸甲酯(0.5mL,3.7mmol)，除去干冰浴并将该反应在室温下搅拌2.5小时。将该反应用乙酸乙酯稀释(100mL)并倾倒到饱和氯化钠水溶液中。进行层分离并将有机层用Na2SO4干燥，浓缩并将其吸附到二氧化硅上以通过FCC进行纯化(0-20％EtOAc:己烷)。采用如实施例142-C中所示的条件对所得残余物进行SEM和Boc基团的脱保护。将所得残余物(170mg,0.408mmol)溶解于MeOH(5mL)中，加入碳酸钾(180mg,1.3mmol),将该反应在65℃下加热一夜。然后，将该混合物倾倒到水(50mL)中并用3M HCl将其pH调至～1。进行层分离并将水层用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥，用反
1
相FCC进行纯化，用(0-50％)ACN:水进行洗脱得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.04-12.24(m,1H)11.86-12.03(m,1H)10.88(s,1H)7.93-8.22(m,1H)7.63-7.83(m,1H)7.36-7.52(m,1H)7.12(t,J ＝ 2.81Hz,1H)6.79(s,1H)6.05(br.s.,1H)4.87(dd,J ＝
9.41,5.62Hz,1H)3.76(s,3H)2.52-2.59(m,1H)2.45(s,3H)2.03-2.30(m,3H)1.48-1.64(m,+
1H)1.30-1.46(m,1H)。HRMS计算值:C23H22N4O3(M+H)403.1770，实测值:403.1758。
4-((6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲
基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例145-A)(510mg,0.93mmol)
在-78℃下进行搅拌，然后，加入LDA(2.0M庚烷/THF/乙基苯溶液,0.47mL,0.93mmol)并将该反应搅拌10分钟。这时，加入4-碘丁酸甲酯(0.5mL,3.7mmol)，除去干冰浴并将该反应在室温下搅拌2.5小时。将该反应用乙酸乙酯稀释(100mL)并倾倒到饱和氯化钠水溶液中。进行层分离并将有机层用Na2SO4干燥，浓缩并将其吸附到二氧化硅上以通过FCC进行纯化(0-20％EtOAc:己烷)。采用如实施例142-C中所示的条件对所得残余物进行SEM和Boc基团的脱保护。将所得残余物(170mg,0.408mmol)溶解于MeOH(5mL)中，加入碳酸钾(180mg,1.3mmol),将该反应在65℃下加热一夜。然后，将该混合物倾倒到水(50mL)中并用3M HCl将其pH调至～1。进行层分离并将水层用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥，用反
1
相FCC进行纯化，用(0-50％)ACN:水进行洗脱得到标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.04-12.24(m,1H)11.86-12.03(m,1H)10.88(s,1H)7.93-8.22(m,1H)7.63-7.83(m,1H)7.36-7.52(m,1H)7.12(t,J ＝ 2.81Hz,1H)6.79(s,1H)6.05(br.s.,1H)4.87(dd,J ＝
9.41,5.62Hz,1H)3.76(s,3H)2.52-2.59(m,1H)2.45(s,3H)2.03-2.30(m,3H)1.48-1.64(m,+
1H)1.30-1.46(m,1H)。HRMS计算值:C23H22N4O3(M+H)403.1770，实测值:403.1758。
[2496] 实施例158.(±)-3-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2-二甲基丙酸
[2497]
[2498] 在0℃下，将(±)-4-((5-氰基苯并[d] 唑-2-基)(羟基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(实施例125-A)(133mg,0.31mmol)在DCM(10mL)中的溶液用TiCl4(1M DCM溶液,1mL,1mmol)进行处理。将该反应混合物搅拌15分钟，然后加入((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(0.36g,2mmol)。使该反
应混合物历经1小时达到室温。然后，将该反应混合物倾倒到NaHCO3水溶液中，将有机层用乙酸乙酯萃取(2x50mL)并将所合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到残余物。将所得残余物混悬于水(5mL)中，用Dowex离子交换树脂(200％w/w)对其进行处理(用水洗涤两次)。将该反应液在120℃下在密封管中搅拌一夜。将反应液冷却，过滤并直接用
1
FCC(1-5％(MeOH:DCM))进行纯化处理得到标题化合物。H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm
8.05(br.s.,1H)7.46-7.61(m,1H)7.23(t,J＝2.78Hz,1H)7.10(d,J＝8.34Hz,2H)6.69(s,
1H)6.31-6.51(m,1H)4.19(s,1H)3.72(s,3H)2.45(s,3H)1.60(s,3H)0.93(s,3H)。HMRS计算+
值:C23H21N3O4(M+H)404.1602，实测值:404.1595。
应混合物历经1小时达到室温。然后，将该反应混合物倾倒到NaHCO3水溶液中，将有机层用乙酸乙酯萃取(2x50mL)并将所合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到残余物。将所得残余物混悬于水(5mL)中，用Dowex离子交换树脂(200％w/w)对其进行处理(用水洗涤两次)。将该反应液在120℃下在密封管中搅拌一夜。将反应液冷却，过滤并直接用
1
FCC(1-5％(MeOH:DCM))进行纯化处理得到标题化合物。H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm
8.05(br.s.,1H)7.46-7.61(m,1H)7.23(t,J＝2.78Hz,1H)7.10(d,J＝8.34Hz,2H)6.69(s,
1H)6.31-6.51(m,1H)4.19(s,1H)3.72(s,3H)2.45(s,3H)1.60(s,3H)0.93(s,3H)。HMRS计算+
值:C23H21N3O4(M+H)404.1602，实测值:404.1595。
[2499] 本发明的化合物对B因子抑制有效。用生物学实施例1的试验收集表1中的数据。
[2500] 表1.
[2501]
[2502]
[2503]
[2504]
[2505]
[2506]
[2507]
[2508] 用生物学实施例2.7的试验收集表2的数据。
[2509] 表2.
[2510]
[2511]
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