本发明涉及一种含有环状和开链酯肽(depsipeptide)的口服药物 组合物。

EP-OS(欧洲公开说明书)-382 173公开了一种环状酯肽PF 1022及其抗体内寄生虫活性。

德国专利申请DE-A 4 317 432.9、4 317 457.4和4 317 458.2也 公开了一种环状酯肽的发明目的产物及其杀体内寄生虫活性作用。

本发明涉及了一种口服给药的杀体内寄生虫药物组合物，该药物 组合物含有环状和开链酯肽，其中的酯肽是以氨基酸和羟基羧酸为结 构单元并且由6-30个环或链原子组成。

本发明所述组合物中的酯肽是水微溶的。制备其口服给药用溶液 时要借助于适宜的助溶剂。

为了保证本发明活性化合物具有良好的生物利用度，理想的给药 方式是将活性化合物溶液包封在明胶胶囊内给药。此时，该溶液必须 既不对明胶胶囊产生破坏作用，溶剂也不能慢慢扩散到明胶胶囊外。 这就意味着需要开发一种溶剂体系，使上述水微溶的酯肽在这种溶液 中能够长时间地保持足够高的浓度，同时又不对包封各剂量 的明胶 胶囊产生破坏作用。 本发明涉及了： 1.单独或与其他活性化合物以混合物形式组成的口服给药的环状和/或 开链酯肽组合物，其特征在于：这些活性化合物溶解在一个溶剂混合 物中，该溶剂混合物是由： -  丙二醇 -  多元醇的脂肪酸酯(油) -  乳化剂。 2.特征在于其活性化合物溶液被包封在明胶软胶囊内的组合物。 3.特征在于其溶剂混合物是由下列组分组成的药物组合物： -    丙二醇               5-20％ -    油                   50-70％ -    乳化剂               1-10％ 4.特征在于其明胶软胶囊内含有下列组合物体系的药物组合物： -    活性化合物                0.1-20％ -    丙二醇                    5-20％ -    油                        50-70％ -    乳化剂                    1-8％

本发明还涉及了含有酯肽的可给药的杀体内寄生虫药物油性组合 物的制备方法，其中该酯肽是以氨基和羟基羧酸为环结构单并且由6 -30个环原子组成。

优选的环状酯肽是那些含有18-24个环原子的酯肽。

含有18个环原子的酯肽包括通式(I)所示的化合物： 其中 R1、R3和R5彼此独立，分别代表了氢、最多含有8个碳原子的直链 或支链烷基、羟基烷基、链烷酰氧基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、 巯基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羧基 烷基、烷氧基羰基烷基、芳基烷氧基羰基烷基、氨基甲酰基烷基、氨 基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、胍基烷基，上述基团可被1 个或2个苄氧基羰基或1、2、3或4个烷基、烷氧基羰基氨基烷基、 9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)氨基烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷 基任意取代、和任意取代的芳基烷基，其中卤素、羟基、烷基、烷氧 基可作为取代基。 R2、R4和R6彼此独立，分别代表了氢、最多含有8个碳原子的直链 或支链烷基、羟基烷基、巯基烷基、链烷酰氧基烷基、烷氧基烷基、 芳氧基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羧 基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基烷氧基羰基烷基、氨基甲酰基烷基、 氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、 链烯基、环烷基、环烷基烷基、任意被取代的芳基或芳基烷基，其中 卤素、羟基、烷基、烷氧基可被提及为取代基。

以及上述化合物的光学异构体和外消旋物。 优选的结构式(I)所示化合物是那些： 其中 R1、R3和R5彼此独立，分别代表了直链或支链C1-C8-烷基，尤其 是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊 基、异戊基、仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚 基、叔庚基、辛基、异辛基、仲辛基；羟基-C1-C6-烷基，尤其是 羟甲基、1-羟乙基；C1-C4-链烷酰氧基-C1-C6-烷基，优选 乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基；C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷 基，优选甲氧基甲基、1-甲氧基乙基；芳基-C1-C4-烷氧基-C1 -C6-烷基，优选苄氧基甲基、1-苄基氧基-乙基；巯基-C1-C6 -烷基，优选巯甲基；C1-C4-烷基硫基-C1-C6-烷基，优选甲 硫基乙基；C1-C4-烷基亚磺酰基-C1-C6-烷基，优选甲基亚磺 酰基乙基；C1-C4-烷基磺酰基-C1-C6-烷基，优选甲基磺酰基 乙基；羧基-C1-C6-烷基，优选羧甲基、羧乙基；C1-C4-烷氧 基羰基-C1-C6-烷基，优选甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基； C1-C4-芳基烷氧基羰基-C1-C6-烷基，优选苄氧基羰基甲基； 氨基甲酰基-C1-C6-烷基，优选氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基； 氨基-C1-C6-烷基，优选氨基丙基、氨基丁基；C1-C4-烷基氨 基-C1-C6-烷基，优选甲基氨基丙基、甲基氨基丁基；C1-C4- 二烷基氨基-C1-C6-烷基，优选二甲基氨基丙基、二甲基氨基丁基； 胍基-C1-C6-烷基，优选胍基丙基；C1-C6-烷氧基羰基氨基- C1-C6-烷基，优选叔丁氧基羰基氨基丙基、叔丁氧基羰基氨基丁基； 9-芴基-甲氧基羰基(Fmoc)氨基-C1-C6-烷基，优选9-芴 基-甲氧基羰基(Fmoc)氨基丙基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc) 氨基丁基；C2-C8-链烯基，优选乙烯基、烯丙基、丁烯基；C3- C7-环烷基，优选环戊基、环己基、环庚基；C3-C7-环烷基-C1 -C4-烷基，优选环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基；苯基-C1 -C4-烷基，优选苯甲基，该苯甲基可被系列卤素基团所任意取代， 尤其是氟、氯、溴或碘；羟基；C1-C4-烷氧基，优选甲氧基或乙氧 基；C1-C4-烷基，优选甲基。 R2、R4和R6彼此独立，分别代表了直链或支链C1-C8-烷基，尤其 是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊 基、异戊基、仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚 基、叔庚基、辛基、异辛基、仲辛基；羟基-C1-C6-烷基，尤其是 羟甲基、1-羟乙基；C1-C4-链烷酰氧基-C1-C6-烷基，优选 乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基；C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷 基，优选甲氧基甲基、1-甲氧基乙基；芳基-C1-C4-烷氧基-C1 -C6-烷基，优选苄基氧基甲基、1-苄基氧基-乙基；巯基-C1 -C6-烷基，优选巯甲基；C1-C4-烷硫基-C1-C6-烷基，优 选甲硫基乙基；C1-C4-烷基亚磺酰基-C1-C6-烷基，优选甲基 亚磺酰基乙基；C1-C4-烷基磺酰基-C1-C6-烷基，优选甲基磺 酰基乙基；羧基-C1-C6-烷基，优选羧甲基、羧乙基；C1-C4- 烷氧基羰基-C1-C6-烷基，优选甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基； C1-C4-芳基烷氧基羰基-C1-C6-烷基，优选苄氧基羰基甲基； 氨基甲酰基-C1-C6-烷基，优选氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基； 氨基-C1-C6-烷基，优选氨丙基、氨丁基；C1-C4-烷基氨基C1 -C6-烷基，优选甲基氨基丙基、甲基氨基丁基；C1-C4-二烷基 氨基-C1-C6-烷基，优选二甲基氨基丙基、二甲基氨基丁基；C2 -C8-链烯基，优选乙烯基、烯丙基、丁烯基；C3-C7-环烷基， 优选环戊基、环己基、环庚基；C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基， 优选环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基；苯基；苯基-C1-C4 -烷基，优选苯甲基，该苯甲基可以被系列卤素基团所任意取代，尤 其是氟、氯、溴或碘；羟基；C1-C4-烷氧基，优选甲氧基或乙氧基； C1-C4-烷基，优选甲基。

以及它们的光学异构体和外消旋物。

更优选的结构式(I)化合物是那些： 其中 R1、R3和R5彼此独立，分别代表了直链或支链C1-C8-烷基，尤其 是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊 基、异戊基、仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚 基、叔庚基、辛基、异辛基、仲辛基；羟基-C1-C6-烷基，尤其是 羟甲基、1-羟乙基；C1-C4-链烷酰氧基-C1-C6-烷基，优选 乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基；C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷 基，优选甲氧基甲基、1-甲氧基乙基；芳基-C1-C4-烷氧基-C1 -C6-烷基，优选苄氧基甲基、1-苄基氧基-乙基；C1-C4-烷 氧基羰基氨基-C1-C6-烷基，优选叔丁氧基羰基氨基丙基、叔丁氧 基羰基氨基丁基；C2-C8-链烯基，优选乙烯基、烯丙基、C3-C7 -环烷基，优选环戊基、环己基、环庚基；C3-C7-环烷基-C1- C4-烷基，优选环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基；苯基-C1- C4-烷基，优选苯甲基，该苯甲基可被一个或多个相同或不同的上述 取代基团任意取代。 R2、R4和R6彼此独立，分别代表了直链或支链C1-C8-烷基，尤其 是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊 基、异戊基、仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚 基、叔庚基、辛基、异辛基、仲辛基；羟基-C1-C6-烷基，尤其是 羟甲基；芳基-C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基，优选苄基氧基甲 基、1-苄基氧基-乙基；羧基-C1-C6-烷基，优选羧甲基、羧乙 基；C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基，优选甲氧基羰基甲基、 乙氧基羰基乙基；C1-C4-芳基-烷氧基羰基-C1-C6-烷基，优 选苄氧基羰基甲基；C1-C4-烷基氨基-C1-C6-烷基，优选甲基 氨基丙基、甲基氨基丁基；C1-C4-二烷基氨基-C1-C6-烷基， 优选二甲基氨基丙基、二甲基氨基丁基；C2-C8-链烯基，优选乙烯 基、烯丙基、丁烯基；C3-C7-环烷基，优选环戊基、环己基、环庚 基；C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，优选环戊基甲基、环己基甲 基、环庚基甲基；苯基；苯基-C1-C4-烷基，优选苯甲基，该苯甲 基可以被一个或多个相同或不同的上述取代基团任意取代。

以及它们的光学异构体和外消旋物。

最优选的结构式(I)所示化合物是那些： 其中 R1、R3和R5彼此独立，分别代表了直链或支链C1-C8-烷基，尤其 是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊 基、仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、辛基、 异辛基、仲辛基；C2-C8-链烯基，优选烯丙基；C3-C7-环烷基 -C1-C4-烷基，优选环己基甲基；苯基-C1-C4-烷基，优选苯 甲基； R2、R4和R6彼此独立，分别代表了直链或支链C1-C8-烷基，尤其 是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊 基、仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、辛基、 异辛基、仲辛基；C2-C8-链烯基，优选乙烯基、烯丙基；C3-C7 -环烷基-C1-C4-烷基，优选环己基甲基；苯基-C1-C4-烷基， 优选苯甲基，该苯甲基可以被一个或多个相同或不同的上述取代基团 任意取代。

以及它们的光学异构体和外消旋物。

所有通式(I)所示化合物的光学活性物、立体异构体或外消旋混 合物都属于本发明范畴内的物质。然而，优选采用的是通式(I)所示 化合物的光学活性物和立体异构体。

更具体地，通式(I)所示的下列化合物，其中 R1-R6基团如下表所示：   R1 R2 R3 R4 R5 R6   -CHMeCH2Me 环己烷 -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me   -CHMeCH2Me -cyclohexyl -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me 环己烷   -CHMeCH2Me -CH2-Phe -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me   -CHMeCH2Me -CH2-Phe -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -CH2-Phe   -CHMeCH2Me -(CH2)3-Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me   -CHMeCH2Me -(CH2)3-Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -(CH2)3-Me   -CHMe2 -CH2-Phe -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me   -CH2-Phe -CHMe2 -CH2-Phe -CHMe2 -CHMeCH2Me -CHMe2   -CH2CHMe2 -CH2-Phe -CH2CHMe2 -Me -CH2CHMe2 -CH2-Phe   -(CH2)3-Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me   -CHMe2 -Me -CHMe2 -Me -CHMe2 -Me   -CH2-Me -Me -CH2-Me -Me -CH2-Me -Me   -(CH2)2-Me -Me -(CH2)2-Me -Me -(CH2)2-Me -Me   -(CH2)3-Me -Me -(CH2)3-Me -Me -(CH2)3-Me -Me   -CH2-CH＝CH2 -Me -CH2-CH＝CH2 -Me -(CH2)-CH＝CH2 -Me   -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -CH2-Me   -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -(CH2)2-Me   -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -(CH2)3-Me   -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CH2Me -Me   -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -(CH2)2-Me -Me   环己烷 -Me -cyclohexyl -Me -cyclohexyl -Me   -CH2CHMe2 环己烷 -CH2CHMe2 -Me -CH2CHMe2 环己烷   -CH2CHMe2 -cyclohexyl -CH2CHMe2 -Me -CH2CHMe2 -Me   -CHMeCH2Me -CHMe2 -CHMeCH2Me -CHMe2 -CHMeCH2Me -Me   -CH2-Phe -Me -CH2-Phe -Me -CH2-Phe -Me   环己烷 -Me 环己烷 -Me   环己烷 -Me   -CHMe2 -CHMe2 -CHMe -Me -CHMe2 -Me   -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -Me   -CH2-Me -CHMe2 -CH2Me -Me -CH2-Me -Me   -CH2-Me -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -CH2-Me -Me   -(CH2)2-Me -CHMe2 -(CH2)2-Me -Me -(CH2)2-Me -Me   -(CH2)2-Me -CHMe2 -(CH2)2-Me -CHMe2 -(CH2)2-Me -Me   -(CH2)2-Me -CHMe2 -(CH2)2-Me -Me -(CH2)2-Me -Me   R1   R2   R3   R4   R5   R6   -(CH2)3-Me   -CHMe2   -(CH2)3-Me   -CHMe2   -(CH2)3-Me   -Me   -CH2-CH＝CH2   -CHMe2   -CH2-CH＝CH2   -Me   -CH2-CH＝CH2   -Me   -CH2-CH＝CH2   -CHMe2   -CH2-CH＝CH2   -CHMe2   -CH2-CH＝CH2   -Me   -Me   -Me   -CHMeCH2Me   -Me   -CH2-Me   -Me   -Me   -Me   -CHMeCH2Me   -Me   -(CH2)3-Me   -Me Me＝甲基，  Phe＝苯基

另外，EP-OS(欧洲公开说明书)382 173中公开的具有下面结 构式的化合物PF1022也被视为一个酯肽： 还有，PCT专利申请WO 93/19053中公开的化合物也可作为酯肽类化 合物。

尤其应该提及的是具有下列结构式的PCT专利申请WO 93/19053 化合物： 其中 Z代表了N-吗啉基、氨基、单-或二甲基氨基。

另外，在此列出具有下面结构式的化合物： 其中 R1、R2、R3、R4彼此独立，分别代表了氢、C1-C10-烷基或芳基， 尤其是苯基，上述烷基或芳基还可以被羟基、C1-C10-烷氧基或卤 素任意取代。

在某些条件下通式(I)所示化合物是已知的化合物；它们可以通 过例如以下方法制备： a)环化具有活化羧基的通式(II-a)所示的开链六酯肽化合物 其中 A代表一个氨基保护基团，例如苄基、苄氧基羰基，该保护基团与活 化酯保护基团相比较被选择性的脱除，并且 R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述定义相同， 反应中可以采用氢化催化剂、碱性反应助剂和稀释剂，或 b)环化通式(II-b)所示的开链六酯肽化合物 其中

R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义如上文所述，

反应中可以采用偶合剂、碱性反应助剂和稀释剂。

如果采用a)方法来制备新的环状六酯肽(恩镰孢菌素)(I)，则 以五氟苯基N-苄氧基羰基-N-甲基-L-异亮氨酰-D-乳酰 -N-甲基-L-异亮氨酰-D-乳酰-N-甲基-L-异亮氨酰- D-乳酸酯作为结构式(II)所示的反应化合物，该制备方法可以用 下列反应流程图表示：

结构式(II)表示的是一个含有活化羧基并且在进行a)制备方法 中需要作为起始反应物的开链六酯肽衍生物的结构通式。在此结构式 中，优选A和R1-R6代表了那些在描述本发明结构式(I)化合物取 代基时已经提及过的基团。

用作为起始原料的结构式(II-a)所示含有活化羧基的五氟苯 基酯可以采用文献中已经公开的方法来制得(参考文献：L. Kisfaludy 等人，J.Org.Chem.35(1970)第3563页；L.Kisfaludy等人，J.Org.Chem. 44(1979)第654-655页)。

具体地说，提到的是下列通式(IIa)所示的化合物，其中基团A 和R1-R6分别代表了下列基团： A  R1 R2 R3 R4 R5  R6 Z Bn Bn Bn Z Z Bn Bn Z Bn Bn Z Bn Bn Z Z Z Z Z Bn Z Z Z Bn Bn Z Z Bn Bn Bn Bn Bn Bn Bn Bn -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMe2 -CH2-Phe -CH2CHMe2 -CH2-Me -(CH2)2-Me -(CH2)2-Me -CH2-CH＝CH2 -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2e -cyclohexyl -CH2CHMe2 -CH2CHMe2 -CHMeCH2Me -CH2-Phe 环己基 -CHMe2 -CHMe2 -CH2-Me -CH2-Me -(CH2)2-Me -(CH2)2-Me -(CH2)3-Me -(CH2)3-Me -CH2-CH＝CH2 -CH2-CH＝CH2 环己基 环己基 -CH2-Phe -CH2-Phe -(CH2)3-Me -(CH2)3-Me -(CH2)3-Me -CH2-Phe -CHMe2 -CH2-Phe -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me 环己基 环己基 -CHMe2 -Me -Me -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CH2-Phe -CH2CHMe2 -CH2-Me -(CH2)2-Me -(CH2)3-Me -CH2-CH＝CH2 -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me 环己基 -CH2CHMe2 -CH2CHMe2 -CHMeCH2Me -CH2-Phe 环己基 -CHMe2 -CHMe2 -CH2-Me -CH2-Me -(CH2)2-Me -(CH2)2-Me -(CH2)2-Me -(CH2)3-Me -CH2-CH＝CH2 -CH2-CH＝CH2 -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -CHMe2 -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -CHMe2 -Me -Me -Me -CHMe2 -Me -CHMe2 -Me -CHMe2 -Me -CHMe2 -Me -CHMe2 -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CH2CHMe2 -CH2-Me -(CH2)2-Me -(CH2)3-Me -CH2-CH＝CH2 -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CH2Me -(CH2)2-Me 环己基 -CH2CHMe2 -CH2CHMe2 -CHMeCH2Me -CH2-Phe 环己基 -CHMe2 -CHMe2 -CH2-Me -CH2-Me -(CH2)2-Me -(CH2)2-Me -(CH2)3-Me -(CH2)3-Me -CH2-CH＝CH2 -CH2-CH＝CH2 -Me 环己基 -Me -CH2-Phe -Me -Me -(CH2)3-Me -Me -CHMe2 -CH2-Phe -Me -Me -Me -Me -CH2-Me -(CH2)2-Me -(CH2)3-Me -Me -Me -Me 环己基 -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me Bn；-CH2-苯基；Z：-CO-O-CH2-苯基；Me＝甲基；Phe＝ 苯基

结构式(II)所示化合物的环化反应优选在有适当的氢化催化剂 和碱性反应助剂和稀释剂同时存在的反应条件下进行。

进行a方法中可以作为催化剂的都是常规氢化催化剂。优选采用 贵金属催化剂，例如铂、氧化铂、钯或钌，而若需要，这些贵金属催 化剂可与适当的载体结合，如碳或硅。

可采用的碱性反应助剂都是适宜的酸结合剂，例如胺，优选叔胺； 还有碱金属和碱土金属化合物。

这些化合物中可以例举的有：锂、钠、钾、镁、钙和钡的氢氧化 物、氧化物和碳酸盐；以及其他碱性化合物，例如三乙胺、三甲胺、 三苄基胺、三异丙基胺、三丁基胺、三苄基胺、三环己基胺、三戊基 胺、三己基胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基-甲苯胺、N， N-二甲基-p-氨基吡啶、N-甲基-吡咯烷、N-甲基-哌啶、N -甲基-咪唑、N-甲基-吡咯、N-甲基-吗啉、N-甲基-六亚 甲基亚胺、吡啶、4-吡咯烷代(pyrrolidino)-吡啶、4-二甲基 氨基-吡啶、喹啉，α-甲基吡啶、β-甲基吡啶、异喹啉、嘧啶、吖 啶、N，N，N’，N’-四亚甲基-二胺、N，N，N’，N’-四亚乙基-二胺、喹 喔啉、N-丙基-二异丙基胺、N-乙基-二异丙基胺、N，N’-二- 甲基-环己基胺、2，6-二甲基吡啶、2，4-二甲基吡啶、三亚乙基二 胺、二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烯(DBN)或二氮 杂二环十一碳烯(DBU)。

优选采用杂芳族化合物，例如吡啶、N-甲基-咪唑或4-吡咯 烷代-吡啶。

进行a制备方法中可能作为稀释剂的物质都是惰性有机溶剂。

可例举的实例有：卤代碳氢化合物。优选氯代碳氢化合物，例如 四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯 化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1，2-二氯乙烷、一 氯苯、二氯苯、氯甲苯、三氯苯；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁 醇；醚，例如乙基·丙基醚、甲基·叔丁基醚、正丁醚、二正丁醚、 二异丁醚、二异戊基醚、二异丙基醚、苯甲醚、苯乙醚、环己基甲基 醚、二乙醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二噁烷、二氯二乙基醚；硝基 碳氢化合物，例如硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯、氯硝基苯、o-硝基 甲苯；腈，例如乙腈、丁腈、异丁腈、苄腈、m-氯苄腈；脂族、脂环 族或芳族碳氢化合物，例如庚烷、己烷、壬烷、甲基·异丙基苯、70 -190℃沸点范围内的汽油馏分、环己烷、甲基环己烷、石油醚、里 格罗因、辛烷、苯、甲苯、二甲苯；酯，例如乙酸乙酯、乙酸异丁酯； 酰胺，例如甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲 基-吡咯烷酮；酮，例如丙酮、甲基·乙基酮。上述溶剂和稀释剂的 混合物也是适用的。

反应中优选使用醚，例如二噁烷，以及醇和醚的混合物。

进行制备方法a要将结构式(IIa)所示化合物加热，并且反应是 在包括碱性反应助剂、适当氢化催化剂、氢气氛围以及在稀释剂高度 稀释条件下进行。

反应所需的时间大约是4-20小时。反应在+20℃-+200℃ 的温度范围内进行，优选的温度范围是+70℃-155℃。同时，反应 优选在惰性气体氛围和压力下进行，该压力是由于在加热至所需反应 温度的反应条件下产生的。

在进行本发明所述的制备方法3a中，在2-10小时过程中连续通 入氢气和在95℃条件下，将结构式(IIa)的五氟苯基N-苄氧基羰 基-N-甲基-L-异亮氨酰-D-乳酰-N-甲基-L-异亮氨酰 -D-乳酰-N-甲基-L-异亮氨酰-D-乳酸酯的二噁烷溶液滴 加到被快速搅拌的合适的等摩尔氢化催化剂的过量二噁溶液中，氢化 催化剂可例如是钯/碳。作为催化剂，其溶液中通常含有4-吡咯烷代 -吡啶和醇，其中所含4-吡咯烷代-吡啶是0.5-2.5mol，优选1.0- 2.0mol，所含的醇为0.5-10％，优选2-5％(相对于溶剂而言)。

或者，除了N-苄氧基羰基-取代的五氟苄基酯之外，还可利用 结构式(IIa)所示的N-苄基-和N-叔-丁氧基羰基-取代的五 氟苄基酯；后者可采用U.Schmidt描述的两相体系中进行环化反应(参 考文献，例如：U.Schmidt等人，Synthesis(1991)第294-300页， [didemninA，B&C])。

当反应完毕后，将反应化合物冷却，将所有各批的反应物在真空 条件下浓缩，残留物用有机溶剂萃取并将萃取物按已知方法进行后处 理。产物也采用常规方法蜡纯化，例如重结晶、真空蒸馏或色谱柱法。

如果采用b)方法来制备新的环状六酯肽(恩镰孢菌素)(I)， 则使用N-甲基-L-异亮氨酰-D-乳酰-N-甲基-L-异亮氨 酰-D-乳酰-N-甲基-L-异亮氨酰-D-乳酸作为结构式 (IIb)所示的化合物，该制备方法可以用下列反应流程图表示：

结构式(II)表示的是进行b)制备方法中需要作为起始反应物的 开链六酯肽衍生物的结构通式。在此结构式中，优选R1-R6代表了那 些在描述本发明结构式(I)化合物中取代基时已经提及过的优选基 团。

可作为反应起始物的结构式(II)所示六酯肽还可以通过下述方 法来制得。

具体地说，提及的是下列通式(IIb)所示的化合物，其中基团R1 -R6代表下列基团： R1 R2 R3 R4 R5 R6 -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMe2 -CH2-Phe -CH2CHMe2 -(CH2)3-Me -CHMe2 -CH2-Me -(CH2)2-Me -(CH2)3-Me -CH2-CH＝CH2 -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me 环己基 -CH2CHMe2 -CH2CHMe2 -CHMeCH2Me -CH2-Phe 环己基 -CHMe2 -CHMe2 -CH2-Me -CH2-Me -(CH2)2-Me -(CH2)2-Me -(CH2)3-Me -(CH2)3-Me -CH2-CH＝CH2 -CH2-CH＝CH2 环己基 环己基 -CH2-Phe -CH2-Phe -(CH2)3-Me -(CH2)3-Me -CH2-Phe -CHMe2 -CH2-Phe -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me 环己基 环己基 -CHMe2 -Me -Me -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CH2-Phe -CH2CHMe2 -CHMeCH2Me -CHMe2 -CH2-Me -(CH2)2-Me -(CH2)3-Me -CH2-CH＝CH2 -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me 环己基 -CH2CHMe2 -CH2CHMe2 -CHMeCH2Me -CH2-Phe 环己基 -CHMe2 -CHMe2 -CH2Me -CH2Me -(CH2)2-Me -(CH2)2-Me -(CH2)3-Me -(CH2)3-Me -CH2-CH＝CH2 -CH2-CH＝CH2 -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -CHMe2 -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -CHMe2 -Me -Me -Me -CHMe2 -Me -CHMe2 -Me -CHMe2 -Me -CHMe2 -Me -CHMe2 -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CH2CHMe2 -CHMeCH2Me -CHMe2 -CH2-Me -(CH2)2-Me -(CH2)3-Me -CH2-CH＝CH2 -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CHMeCH2Me -CH2Me -(CH2)2-Me 环己基 -CH2CHMe2 -CH2CHMe2 -CHMeCH2Me -CH2-Phe 环己基 -CHMe2 -CHMe2 -CH2-Me -CH2-Me -(CH2)2-Me -(CH2)2-Me -(CH2)3-Me -(CH2)3-Me -CH2-CH＝CH2 -CH2-CH＝CH2 -Me 环己基 -Me -CH2-Phe -Me -(CH2)3-Me -Me -CHMe2 -CH2-Phe -Me -Me -Me -Me -Me -Me -CH2-Me -(CH2)2-Me -(CH2)3-Me -Me -Me -Me 环己基 -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me -Me R1 R2 R3 R4 R5 R6 -Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -H -Me -Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CH2Me -Me -Me -Me -CHMeCH2Me -Me -(CH2)2-Me -Me -Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMe2 -Me -Me -Me -CHMeCH2Me -Me -(CH2)3-Me -Me -Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CH2CHMe2 -Me -Me -Me -CHMeCH2Me -Me

Me＝甲基；Phe＝苯基

进行制备方法b中采用的偶联剂是所有那些适于制备酰胺键的制 备方法(参考文献，例如：Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，第15/2卷；Bodanszky等人，肽合成第2版 (Wiley & Sons，NeW York 1978)，或Gross，Meienhofer，肽：分析合成， 生物学(Academic Press New Yord 1979))。优选采用下列制备方法： 活化酯法，该方法中采用五氯苯酚(Pcp)和五氟苯酚(Pfp)、N -羟基琥珀酰亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧亚胺 (HONB)，1-羟基-苯并三唑(HOBt)或3-羟基-4-氧代 -3，4-二氢-1，2，3-苯并三唑烷作为醇组分；偶联中采用了碳化二 亚胺，例如通过添加二环己基碳化二亚胺(DCC)完成偶联；或采用 正丙烷膦酸酐(PPA)和混合酸酐的方法进行偶联，该方法中采用了 新戊酰氯、氯甲酰乙酯(EEDQ)和氯甲酰异丁酯(IIDQ)；或采用 了磷鎓试剂的偶联方法，例如苯并三唑-1-基-氧-三(二甲基- 氨基磷鎓)六氟磷酸盐(BOP)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)- 磷鎓酰氯(BOP-Cl)和使用膦酸酯试剂，如二乙基氰基膦酸酯(DEPC) 和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)或脲鎓(uronium)试剂，例如2 -(1H-苯并三唑-1-基-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐

                      (TBTU)。

优选的偶联试剂是：磷鎓类试剂，例如双(2-氧代-3-噁唑烷 基)-磷鎓酰氯(BOP-Cl)、苯并三唑-1-基-氧代-三-(二 甲基氨基-磷鎓)六氟磷酸盐(BOP)；以及膦酸酯试剂，例如二乙 基氰基膦酸酯(DEPC)或二苯基膦酰叠氮(DPPA)。

进行制备方法b中采用的碱性反应辅剂是在制备方法a中提及的 叔胺化合物，尤其是三烷基胺，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺 或N-甲基-吗啉。

进行制备方法b中采用的稀释剂也是在方法a中提及过的卤化碳 氢化合物，优选氯代碳氢化合物。

进行制备方法b中，将结构式(II)的化合物与稀释剂混合至高 度稀释状态，并且存在一种上面已提及的偶联剂和碱性反应辅剂。反 应时间为4-72小时之间。反应是在-5℃和+100℃之间的温度范 围内进行，优选的温度范围是-5℃至+50℃之间，更优选0℃至室 温的温度条件。反应是在常压下进行。

为了进行本发明的制备方法b，通常每摩尔结构式(II)的N- 甲基-L-异亮氨酰-D-乳酰-N-甲基-L-异亮氨酰-D-乳 酰-N-甲基-L-异亮氨酰-D-乳酸要使用1.0-3.0摩尔的偶联剂， 优选是1.0-1.5摩尔。

当反应完毕后，洗涤反应溶液直至微碱性，分离出有机相，将其 干燥并真空浓缩。采用常规的方法纯化所得产物，例如重结晶、真空 蒸馏或色谱柱法。

作为起始化合物的开链酯肽可以通过那些已知的方法来制备，例 如，H.-G.Lerchen和H.Kunz描述的方法(Tetrahedron Lett.26 (43)(1985)第5257-5260页；28(17)(1987)第1873 -1876页)，使用B.F.Gisin(Helv.Chim Acta 56(1973)第1476 页)等人的酯化方法。

含有24个环原子的环状酯肽包括了通式(Ia)的化合物： 其中 R1a、R2a、R11a和R12a彼此独立，分别代表了C1-8-烷基、C1-8- 卤代烷基、C3-6-环烷基、芳烷基、芳基， R3a、R5a、R7a和R9a彼此独立，分别代表了氢、直链或支链的C1-8 -烷基，该烷基可以是未取代的基团或被下列取代基取代：羟基、 C1 -4-烷氧基、羧基(-COOH)、羧酰胺基(-O-C(O)-NH2)、 咪唑基、吲哚基、胍基、-SH、或C1-4-烷硫基，以及可被卤素、 羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基取代的芳基或芳烷基。 R4a、R6a、R8a和R10a彼此独立，分别代表了氢、直链的C1-5-烷基、 C2-6-链烯基、C3-7-环烷基，这些基团分可以是未取代的基团或被 下列取代基取代：羟基、C1-4-烷氧基、羧基、羧酰胺基、咪唑基、 吲哚基、胍基、-SH、或C1-4-烷硫基，以及可被卤素、羟基、 C1 -4-烷基、C1-4-烷氧基取代的芳基或芳烷基。

及它们的光学异构体和外消旋物。

结构式(Ia)优选的化合物中：

R1a、R2a、R11a和R12a彼此独立，分别代表了甲基、乙基、丙基、 异丙基、正、仲、叔丁基或苯基，该苯基可以是未取代基团或被下列 取代基取代：卤素、C1-4-烷基、OH、C1-4-烷氧基，以及苄基 或苯基乙基，其中的苄基和苯基乙基可以是未取代的，还可以被已在 上述苯基例子中描述过的取代基取代；

R3a至R10a的定义如上所述。

更优选的结构式(Ia)所示化合物中：

R1a、R2a、R11a和R12a彼此独立，分别代表了甲基、乙基、丙基、 异丙基、正、仲、叔丁基；

R3a、R5a、R7a和R9a分别代表了氢、直链或支链的C1-8-烷基， 优选该烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、正、仲、叔丁基，各烷基 可以是未取代的基团或被下列取代基取代：C1-4-烷氧基，优选甲氧 基、乙氧基；咪唑基、吲哚基；或C1-4-烷硫基，优选甲硫基、乙硫 基；以及可被卤素，特别是氯任意取代的苯基、苄基或苯乙基；

R4a、R6a、R8a和R10a彼此独立，分别代表了氢、甲基、乙基、正 丙基、正丁基、乙烯基、环己基，上述各基团可以是未经取代的或下 列基团取代：甲氧基、乙氧基、咪唑基、吲哚基、甲硫基、乙硫基及 异丙基、仲丁基和可被卤素取代或未取代的苯基、苄基或苯乙基。

结构式(Ia)化合物是通过将结构式(IIc)的开链辛酯肽进行环 化制得的。

其中：

R1a-R12a的含义如上所述，

反应是在稀释剂和偶联剂的存在下进行。

合适的偶联剂是所有适用于连接酰胺键的化合物(参考文献，例 如：Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]， 第15/2卷；Bodanszky等人，肽合成，第2版(Wiley、Sons New York 1976))。

下列试剂和方法是优选的：采用了五氟苯酚(Pfp)、N-羟基 琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑的活化酯方法，偶联剂是碳化二亚胺 类，例如二环己基碳化二亚胺或N’(3-二甲基氨基丙基)-N-乙 基-碳化二亚胺(Ebc)；以及混合酸酐方法；或者所用偶联剂是磷 鎓试剂，例如苯并三唑-1-基-氧代-三(二甲基氨基磷鎓)六氟磷 酸酯(BOP)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)磷鎓酰氯(BOP-Cl)； 或采用了膦酸酯试剂，例如二乙基氰基膦酸酯(DEPc)和二苯基膦酰 叠氮(DPPA)。

更优选的偶联试剂是：含有1-羟基-苯并三唑(HOBt)的二(2 -氧代-3-噁唑烷基)-磷鎓酰氯(BOP-Cl)和N’-(3-二甲 基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺(EDC)。

反应在0-150℃之间进行，优选范围是20-100℃，更优选在 室温下反应。

所有惰性有机溶剂都可作为稀释剂。它们中特别包括了脂肪族化 合物和芳香族化合物，也可选用或不选用择卤代碳氢化合物；例如戊 烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、里格罗因、苯、甲苯、二 氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和o-二氯苯；还可以是醚， 如二乙基醚和二丁基醚、乙二醇二甲醚、二缩乙二醇二甲醚、四氢呋 喃、二噁唑；还可以选用酮，例如丙酮、甲基·乙基酮、甲基·异丙 基酮、甲基·异丁基酮；还有酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯；也可以 是腈，如乙腈、丙腈、苄腈、戊二腈；可选用酰胺，如N，N-二甲 基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；以及二甲基 亚砜、四亚甲基砜和六甲基磷酰胺。

采用的通式(IIc)所示化合物与偶联剂比例为1∶1-1∶1.5。接近 等当量的比例是优选的。

反应完毕后蒸馏除去稀释剂，并且采用常规方法，例如色谱法纯 化通式(Ia)所示化合物。

本发明的组合物对温血动物具有适度的毒性，并且适于控制病原性 体内寄生虫，这些寄生虫可寄生在人体内，存在于动物喂养和繁殖过 程中，还可寄生在家畜、饲养性动物、动物园的动物、实验室动物、 试验用动物和宠物体内。此时，它们对寄生虫生长的各个或全部阶段 都有效，对耐药的和正常敏感种类有效。通过对抗病原性体内寄生虫 病，动物死亡数或产出物的减少(如肉、奶、羊毛、皮革、蛋、蜂蜜 等的产量)将会降低，因此，通过采用本发明活性化合物使更经济和 更简单的动物饲养成为可能。致病性体内寄生虫包括绦虫、吸虫、线 虫、蛲虫，特别是：

假叶目涤虫的例子有：裂头绦虫属、迭宫绦虫属、头裂畸胎绦虫 属、舌状绦虫属、吸叶绦虫属、犬复殖孔绦虫属。

环叶目的例子有：中殖孔绦虫属、裸头绦虫属、Paranoplocephala spp.、蒙尼茨绦虫属、遂体绦虫属、繸体涤虫属、无卵黄腺涤虫属、 斯泰涤虫属、锡带涤虫属、安氏涤虫属、伯特属涤虫属、带绦虫属、 棘球绦虫属、苇绦虫属、斧钩绦虫属、瑞立绦虫属、膜壳绦虫属、 Echinolepis spp.、Echinocotyle spp.、双睾绦虫属、复孔绦虫属、 Joyeuxiella spp.、囊宫科复孔绦虫属...

单殖亚纲吸虫的例子有：三代虫属、指环虫属、卷线虫属...

复殖吸虫目的例子有：双线吸虫属、茎双六吸虫属、裂体吸虫属、 毛血吸虫属、钝缘吸虫属、澳毕吸虫属、巨大吸虫属、采蚴吸虫属、 短咽吸虫属、棘口吸虫属、棘缘吸虫属.、棘隙吸虫属、低颈吸虫属、 片形吸虫属、棘隙吸虫属、环场吸虫属、盲脘吸虫属、同盘吸虫属、 杯殖吸虫属、殖盘吸虫属、巨盘吸虫属、菲策吸虫属、腹袋吸虫属、 脊孔吸虫属、下弯吸虫属、斜睾吸虫属、前殖吸虫属、双腔吸虫属、 阔盘吸虫属、隐孔吸虫属、并殖吸虫属、瘤吸虫属、鲑隐孔吸虫属、 后睾吸虫属、华支睾吸虫属、次睾吸虫属、异形吸虫属、后殖吸虫属...

嘴刺目线虫的例子有：鞭虫属、毛细线虫属、Trichomosoides spp.、 毛线虫属...

小杆线虫属目有：微线体属、类圆线虫属...

圆线虫目的例子有：圆线虫属、三齿线虫属、食道齿线虫属、毛 线虫属、Gyalicephalus spp.、Cylindropharynx spp.、杯口线虫属、 Cyclococercus spp.、Cylicostephanus spp.、结节线虫属、夏氏线虫属、 冠线虫属、钩口线虫属、钩虫属、Bunostomum spp..…

类球头线虫属.、比翼线虫属、杯口线虫属、后圆线虫属、网尾线 虫属、缪氏线虫属原圆线虫属、尾线虫属、肺圆线虫属、尖尾线虫属.、 Elaphostongylus spp、Parelaphostrongylus spp、Crenosoma spp、 Paracrenosoma spp、血管圆线虫属、Aelurostrongylus spp、丝虫属、 副丝虫属、毛圆线虫属、血矛吸虫属、胃线虫属、马氏线虫属、古柏 线虫属、线形虫属、淡红圆线虫属、尖柱线虫属、裂口线虫属、三尖 盘片线虫属、Ollulanus spp.…

蛲虫属目的例子有：蛲虫属、肠线虫属、栓尾线虫属、管状线虫 属、无刺线虫属、刺线虫属、异刺线虫属...

蛔虫属目的例子有：蛔虫属、弓蛔线虫属、弓蛔虫属、副蛔虫属、 异尖蛔虫属、蛔虫属...

旋尾超科线虫属目的例子有：颚口线虫属、泡翼线虫属、吸吮线虫 属、筒线虫属、丽线虫属、副柔线虫属、德斯线虫属、龙线虫属...

丝虫属目的例子有：冠丝虫属、副丝虫属、鬃丝虫属、罗阿丝虫属、 恶丝虫属、鼠丝虫属、布鲁格丝虫属、吴策线虫属、盘尾丝虫属...

巨吻刺头目的例子由：Filicollis spp.、念珠棘虫属、巨吻棘头虫属、 前巨睾棘头虫属...

家畜和饲养动物包括：哺乳动物类如，牛、马、绵羊、猪、山羊、 骆驼、水牛、驴、兔、贴鹿、驯鹿；毛皮动物，例如水貂、灰鼠、 棕熊；鸟类，例如母鸡、鹅、火鸡、鸭、鸵鸟；淡水鱼和咸水鱼，例如： 鳟鱼、鲤鱼、鳗鲡；爬行动物；昆虫，例如蜜蜂、蚕。

实验室动物和试验用动物包括：小鼠、大鼠、豚鼠、金仓鼠、狗 和猫。

宠物包括狗和猫。

进行给药可以是预防性的和治疗用的。

合适的植物的或合成多元醇脂肪酸(油类)是脂肪酸甘油三酯，优选 中长度链脂肪酸甘油三酯。更优选中性油，例如中性植物油，其中优 选精馏椰油，例如已知并以商品名为Miglyol出售的椰油，这些可参考 Fiedler所著的Lexikon der Hilfsstoffe [辅剂大全]，第3版，808-809 页，(1989)。这些椰油产品包括：Miglyol 810：一种含有辛酸和 癸酸甘油三酯的精馏椰油，分子量约为520。其脂肪酸组成为：最多 为2％的C6脂肪酸，约65％-75％C8脂肪酸，约25％-35％的 C10脂肪酸，最多为2％的C12脂肪酸；其酸值约为0.1，皂化值约为 340-360，碘价最高为1。Miglyol 812：是一种含有辛酸和癸酸甘 油三酯的精馏椰油，分子量约为520，其脂肪酸组成为：最多为3％ 的C6脂肪酸，约50％-65％的C8脂肪酸，约30％-45％的C10脂 肪酸，最多为5％的C12脂肪酸；其酸值约为0.1，皂化值约为330- 345，碘价最高为1；Miglyol 818：含有辛酸、癸酸和亚麻酸甘油三 酯，分子量约为510。其脂肪酸组成为：最多为3％的C6脂肪酸，约 45％-60％的C8脂肪酸，约25％-40％的C10脂肪酸，约2％-5 ％的C12脂肪酸，约4-6的C18∶1脂肪酸；其酸值约为0.2，皂化值 约为315-335，碘价最高为10。Captet 355(1)：含有辛酸和癸酸 的甘油三酯，此甘油三酯中的脂肪酸组成是：己酸约为2％，辛酸约 为55％，癸酸约为42％；其酸值最高为0.1，皂化值至多约为325- 240，碘价最高为0.5。另外，辛酸和癸酸的甘油三酯也是适用的，如 已知的商标名为Myritol市售产品，可以参考Fiedler所著的Lexikon der Hilfsstoffe[辅剂大全]，第3版，834页，(1989)。其中，Myritol 813 的酸值最高为1，皂化值约为340-350，碘价约为0.5。

以下是其他适宜的物质：单酸甘油酯、二酸甘油酯和单酸/二酸甘 油酯，优选辛酸和癸酸与甘油形成的酯化产物。此类优选产品的例子 有：含有辛酸和/或癸酸的甘油单酯和甘油二酯的产品，或基本或全部 由辛酸和/或癸酸的甘油单酯和甘油二酯组成的产品，它们已知的商标 名为Imwitor的市售产品，可参考Fiedler所著的Lexikon der Hilfsstoffe [辅剂大全]，第3版，645页，(1989)。在本发明组合物中优选使用 的此类产品是Imwitor742，它是一种由大约60重量份(ppw)辛酸和 约40重量份癸酸的混合物与甘油的酯化产物。通常情况下Imwitor 742 是黄色晶状物质，在26℃左右时成为液体。其酸值最高为2，碘价至 多为1，皂化值约为235-275，它含有近40％-50％甘油单酯， 游离甘油的含量最多为2％，具约24-26℃的熔点，该产品所含的 非皂化成分至多为0.3％，过氧化值最高是1。

已知的种类差别极大的是脱水山梨醇脂肪酸酯，例如，以商标名 为Span出售的产品，其中包括例如单十二烷酸脱水山梨醇酯、单十六 烷酸脱水山梨醇酯、单硬脂酸脱水山梨醇酯、三硬脂酸脱水山梨醇酯、 单油酸脱水山梨醇酯和三油酸脱水山梨醇酯，对于这些内容有可供参 考的文献，例如Fiedler著作的Lexikon der Hilfsstoffe[辅剂大全]，第3 版，第1139-1140页(1989)。

季戊四醇脂肪酸和聚亚烷基二醇醚类，例如二油酸季戊四醇酯、 二硬脂酸季戊四醇酯、单月桂酸季戊四醇酯；季戊四醇聚乙二醇醚和 单硬脂酸季戊四醇酯以及季戊四醇脂肪酸酯，这些化合物可参见 Fiedler著作的Lexikon der Hilfsstoffe[辅剂大全]，第3版，第923-924 页(1989)。

单甘油酯，例如单油酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯和单硬脂酸甘油 酯，例如那些已知并已在市场上销售的化合物，如商品名为Myvatex、 Myvaplex和Myverol的产品，这些可参见Fiedler著作的Lexikon der Hilfsstoffe[辅剂大全]，第3版，第836页(1989)；以及乙酰化的单 甘油酯，乙酰化可以是单乙酰化或二乙酰化，例如那些已知并已在市 场上销售的化合物，如商品名为Myvacet的产品，这些可参见Fiedler 著作的Lexikon der Hilfsstoffe[辅剂大全]，第3版，第835页(1989)。

丙二醇的单-和二脂肪酸酯，例如二辛酸丙二醇酯、二月桂酸丙 二醇酯、羟基硬脂酸丙二醇酯、异硬脂酸丙二醇酯、月桂酸丙二醇酯、 蓖麻醇酸丙二醇酯、硬脂酸丙二醇酯以及类似化合物，这些可参见 Fiedler著作的Lexikon der Hilfsstoffe[辅剂大全]，第3版，第1013页 (1989)。更优选的是辛酸癸酸丙二醇二酯，这是已知的并已在市场 上销售的化合物，如商品名为Mlglyol 840的产品，这些可参见Fiedler 著作的Lexikon der Hilfsstoffe[辅剂大全]，第3版，第809页(1989)。 Mlglol 840含有脂肪酸，而该脂肪酸含有：最多约3％的C6脂肪酸、 大约65-80％的C8脂肪酸、约10-30％的C10脂肪酸、最多约3 ％的C12脂肪酸；Mlglol 840还具有最高为0.1的酸值、近320-240 的皂化值和最大为1的碘价。

此类其他合适的产品是Capmul MCT(1)、Captex 300(1)、Captex 800(1)、Neobee M5(2)和Mazol1400(3)、Imwitor(4)。 (1)＝Capital City Products，P.O.Box 569，Columbus，OH，USA (2)＝Stepan，PVO Dept.，100 West Hunter AVe.，Maywood，NJ 07607，USA (3)＝Mazer Chemicals，3938 Porett Drive，Gurnee，IL，USA (4)＝Hul AG，14370 Marl，Germany

Imwitor 742作为优选的脂肪酸甘油酯。本发明所述组合物还含有 可药用乳化剂。在这里优选亲水性的非离子型表面活性剂和亲脂性的 非离子表面活性剂作为乳化剂。可作为表面活性剂组分的亲水性表面 活性剂的合适例有：天然或氢化植物油和乙二醇的反应产物，被称为 聚氧乙烯-乙二醇化的天然或氢化的植物油，例如聚氧乙烯-乙二醇 化天然或氢化蓖麻油。采用已知的方法可制得该产物，例如：首先将 天然或氢化蓖麻油或其馏分按照一定的摩尔比例与环氧乙烷反应，例 如它们的摩尔比是大约1∶35-1∶60，然后即将产物中的游离聚乙二醇 成分除去，在DE-B 1 182 388和DE-B 1 518 819中对上述方法有 描述。以商标名Cremophor命名的多种表面活性剂尤其适用于本发明。 其中，特别适用的是：商标名为CremophorRH40的产品，该产品具有 50-60的皂化值、低于1的酸值、低于1的碘价、少于2％的含水量 (按照Fischer)、约1.453-1.457的折光率nD20、约14-16的HLB 值(亲水亲油平衡值)；CremophorRH60，该物质具有40-50的皂 化值、低于1的酸值、低于1的碘价、少于4.5-5.5％的含水量(按 照Fischer)、约1.453-1.457的折光率nD20、约15-17的HLB值(亲 水亲油平衡值)；Cremophor EL，该物质具有约1630的分子量(采 用气体渗透压法测定)、65-70的皂化值、约2的酸值、约28-32 的碘价、约1.471的折光率nD20；这些可参见，例如Fiedler著作的Lexikon der Hilfsstoffe[辅剂大全]，第3版，第326-327页(1989)。另外， 适用的该类产品还有那些商品名为Nikkol的多种表面活性剂，例如 Nikkol HCO-60。产品Nikkol HCO-60是氢化蓖麻油和环氧乙烷的反应 产物，该产品的性质是：酸值＝约0.3，皂化值＝约47.4，羟基数＝ 约42.5，pH(5％)＝约4.6，APHA(α脉冲幅度分析)色＝约40， 熔点＝约36.0℃，凝固点＝约32.4℃，含水量(％含量，按照Karl Fischer)＝约0.03。

聚氧乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯，例如其单-或三月桂酸酯，单- 和三棕榈酸酯，单-和三硬脂酸酯，和单-和三油酸酯；例如那些已 知并已在市场上销售的且商品名为Tween的产品，这些可参见Fiedler 著作的Lexikon der Hilfsstoffe[辅剂大全]，第3版，第1300-1340页 (1989)。这些产品包括，例如下列产品： Tween 20＝聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯 Tween 40＝聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯 Tween 60＝聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯 Tween 80＝聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯 Tween 65＝聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三硬脂酸酯 Tween 65＝聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三油酸酯 Tween 21＝聚氧乙烯(4)脱水山梨醇单月桂酸酯 Tween 61＝聚氧乙烯(4)脱水山梨醇单硬脂酸酯 Tween 81＝聚氧乙烯(5)脱水山梨醇单油酸酯

本发明组合物中更优选采用的该类产物是上述提及的Tween40和 Tween 80。

聚氧乙烯脂肪酸酯，例如已知的聚氧乙烯硬脂酸酯类化合物，该 类物质是那些已在市场上销售并且商品名为Myrj的产品，这些可参见 Fiedler著作的Lexikon der Hilfsstoffe[辅剂大全]，第3版，第834页 (1989)；以及那些已在市场上销售并且商品名为Cetiol HE的产品， 这些可参见Fiedler著作的Lexikon der Hilfsstoffe作[辅剂大全]，第3 版，第284页(1989)；本发明组合物中特别优选采用的此类产品是 产品Myrj 52，该产品具有约1.1的折光率nD20、约40-44℃的熔点、 约16.9的HLB值、约0-1的酸值、约25-35的皂化值。

聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物，已知的实例有：那些已在市场上 销售并且商品名为Pluronic和Emkalyx的产品，这些可参见Fiedler著 作的Lexikon der Hilfsstoffe[辅剂大全]，第3版，第956-958页 (1989)。本发明组合物中特别优选采用的此类产品是Pluronic F68。

聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌段共聚物，已知的实例有：那些已在市场 上销售并且商品名为Poloxamer的产品，这些可参见Fiedler著作的 Lexikon der Hilfsstoffe[辅剂大全]，第3版，第959页(1989)。本发 明组合物中特别优选采用的此类产品是Poloxamer 188。

二辛基琥珀酸酯、二辛基磺基琥珀酸钠、二-[2-乙基己基]-琥 珀酸酯或十二烷基硫酸钠。

磷脂，尤其优选卵磷脂，这些可参见Fiedler著作的Lexikon der Hilfsstoffe[辅剂大全]，第3版，第731-733页(1989)。本发明组 合物中适于采用的卵磷脂包括，特别是大豆卵磷脂。

作为乳化剂使用的合适表面活性剂实例是那些天然植物油甘油酯 和聚亚烷基多元醇的酯基转移产品。这类酯基转移产品是本领域熟知 的物质并且是可以制备的，例如采用US-A-3 288 824中公开的方法制 备。它们包括了多种天然植物油的酯基转移产物，其中的天然植物油 可例如是非氢化的植物油，例如玉米油、核油、杏仁油、花生油、橄 榄油和棕榈油及它们与聚乙二醇的混合物，其中优选平均分子量为200 -800的聚乙二醇。优选那些由2摩尔天然植物油甘油酯和1摩尔聚 乙二醇发生酯基转移反应的产物，例如平均分子量是200-800的聚 乙二醇。此类酯基转移反应的各种产物是那些已知的并且已在市场上 销售的商品名为Labrafil的产品，这些可参见Fiedler著作的Lexikon der Hilfsstoffe[辅剂大全]，第3版，第707页(1989)。本发明组合物中 优选作为组分的此类产品是：Labraffl M 1944 CS，该产品是核油与聚 乙二醇的酯基转移产物，该产品具有约2的酸值、约145-175的皂 化值、约60-90的碘价；Labrafil M 2130 CS，该产品是C12-C18 甘油酯与聚乙二醇的酯基转移产物，该产品具有35-40℃的熔点、 低于2的酸值、约185-200的皂化值、低于3的碘价。

在本发明组合物中含有增稠剂是十分有利的。增稠剂是：有机增 稠剂，例如皂土、胶体二氧化硅、单硬脂酸铝；有机增稠剂，例如纤 维素衍生物。聚乙烯醇和它们的共聚物、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。

本发明组合物中的活性化合物还可以混合物的形式与增效剂或其 他活性化合物存在，这些化合物都具有杀灭体内致病性寄生虫作用。 这些活性化合物是，例如L-2，3，5，6-四氢-6-苯基-咪唑并噻唑、 苯并咪唑氨基甲酸酯，例如非班太尔，和噻嘧啶、吡喹酮、伊维菌素。

现成的制剂中含有浓度为10ppm-20％(重量)的活性化合物， 优选的浓度是0.1-20％(重量)。

通常，本发明化合物给药量为大约1-100mg活性化合物/kg体重/ 天时有利于得到有效的治疗效果。优选1-10mg/kg/天的给药量。

下面是用于说明但不是限定本发明的实施例。 实施例1 8g   活性化合物PF 1022 8g   活性化合物吡喹酮 6g   Cremophor RH 40(作为乳化剂) 12g  聚乙二醇 66g  Imvitor 742(作为油)

在微热(40℃)的条件下将乳化剂、油和聚乙二醇混合，然后于 搅拌下加入活性化合物。得到澄清的溶液，将该溶液装入明胶软胶囊 中。