包含印度楝树油和金丝桃属的油提取物的、具有愈合、驱除和杀菌性能的用于处理外部伤口的组合物
阅读：623发布：2020-05-21
专利汇可以提供包含印度楝树油和金丝桃属的油提取物的、具有愈合、驱除和杀菌性能的用于处理外部伤口的组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且人类和牲畜使用的天然物质组合物，包含与金丝桃属的油提取物混合的印度楝树油，具有治愈、杀菌、消炎、减痛等性能以及对于蝇蛆 双翅目 和非蝇蛆双翅目的驱除效果。所述组合物可以用于任何类型和范围的外部伤口的处理和治愈。，下面是包含印度楝树油和金丝桃属的油提取物的、具有愈合、驱除和杀菌性能的用于处理外部伤口的组合物专利的具体信息内容。
1.包含印度楝树油和贯叶连翘的油提取物的组合物。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于印度楝树油的百分比在10％和50％之间。
3.根据权利要求1的组合物，其特征在于贯叶连翘的油提取物的百分比在10％和50％之间。
4.根据权利要求1的组合物，其特征在于它任选地包含印苦楝子素A。
5.根据权利要求4的组合物，其特征在于印苦楝子素A的浓度在100ppm和1000ppm之间。
6.任何一个前述权利要求的组合物在用于制备用于局部处理动物和人类外伤的药物中的用途。
7.用于动物和人类外伤局部处理的药物制剂，包含权利要求1-5任何一个的组合物，其特征在于它包含足以获得1000g最终制品的橄榄油或市售植物种子油。
8.用于动物和人类外伤局部处理的药物制剂，包含权利要求1-5任何一个的组合物，其特征在于它包含源自牛至、罗勒和迷迭香的作为抗氧化剂和芳香剂的精油。
9.根据权利要求7的药物制剂，其特征在于它包含百分比在7％和15％之间的蜂蜡。
包含印度楝树油和金丝桃属的油提取物的、具有愈合、驱除
和杀菌性 能的用于处理外部伤口的组合物
[0001] 本发明涉及医疗器械领域，尤其涉及包含植物来源的能用于任何性质的外部伤害的处理和治愈的天然物质的组合物，它同时结合有有治愈、防腐、杀菌、对于蝇蛆(myiasigenic)双翅目和非蝇蛆(non-myiasigenic)双翅目的驱除、消炎和减轻疼痛性能。
[0002] 本领域众所周知，在人类和兽医医学中，外部伤口治疗的一般程序包括步骤：刮除(除去缺血、坏死或变质或化脓的软性部分)、接着用包含碘化物或benazachii氯化物或基于过氧化氢的化合物的消毒剂消毒，这些消毒剂具有不定的组织损伤性，但是认为它们是除去或杀死感染创伤的细菌物种所不可缺少的。在又一步骤中为了进一步防止和/或对抗细菌感染，以粉末、膏状物、液体或喷雾制剂的形式，局部地或全身性地施用抗生素治疗，即使这会部分地产生组织损伤而且不利于愈合。最后，为了维持创伤柔软和避免外皮硬化和脱水，尤其对于大范围创伤或烧伤，施用浸泡在基于凡士林或硅油(很贵)的脂肪润湿剂(humefactants)中的纱布。在治疗维持过程中，上述药物治疗剂必须时才施用，以等待愈合(恢复)过程的自发激活。特别的，每天去除分泌物和渗出物(或多或少大量的，具体取决于伤口的性质和范围)，然后消毒和施用上述药物治疗剂。任选的，在合适的卫生/环境条件下，把伤口用绷带保护起来，依赖于创伤的性质，绷带需要以有规律的间隔去除以避免疮口的麻木、感染或腐烂。
[0003] 在糟糕的卫生/环境条件下，也就是说经常存在于发展中国家或兽医医学中的那些情况，经常伤口得不到充分的处理，仍旧暴露于能导致严重的伤口感染的蝇蛆(麻蝇科，丽蝇科)或任何别的蝇类(蝇科)的攻击之下。
[0004] 为了驱走蝇类，一种广泛使用的、然而不是很有效的并且有危险的畜牧学的实践是把Creolina(包含酚类和焦油)倒在动物的伤口上。这种在畜牧业上应用很广的根深蒂固的药物治疗剂对组织是非常有害以及有毒的。而且，处理后对于蝇类的驱除效果不超过半个小时，并且使得正在愈合的组织坏死和毁坏。由于它的通过吸收产生的极度有毒性以及它的组织损坏性能，这种药物治疗剂不能用于非常大的创伤。
[0005] 牲畜领域采用的又一药物治疗剂，涉及把各种具有杀幼虫效果而不是驱除效果的杀虫剂，包括天然的和/或合成的拟除虫菊酯，直接应用到蛆感染的伤口或疮上。通过伤口敞开表面对杀虫化合物的吸收，特别是在大范围和缓慢愈合的创伤的情况下，可能导致急性的或慢性的动物中毒。而且，杀虫剂的任意使用一方面使施用者处于中毒的危险，另一方面如果这样处理的动物直接或间接的用于食物生产，这对于环境以及农业食物增值链增加了有毒的负担。
[0006] 在现有技术发展水平下，已知没有官方医学采纳的、具有得到认可的和/或已证明的愈合性能的医疗器械。
[0008] 甚至在人类中，外部伤口(创伤、疮)的处理在发展中国家也是一个严重的问题，在这些国家环境中卫生条件经常完全不合适，由于寄生虫、细菌等感染遭受并发症的危险很高且频繁，特别是对于体弱的和营养不良的主体而言。
[0009] 本发明提供一种组合物，它包含根据获得属于不同单一组分的不同普遍效果的需要，在10-50％之间不同百分比的印度楝树油和金丝桃属(贯叶连翘)的油提取物。
[0011] 图1A和1B显示了Maremmano狗上的咬伤在处理的第一天(图1A)和处理23天后(图1B)的情况。
[0012] 图2A和2B显示了Wophartia magnifica蛆入侵的公羊的包皮创伤在处理的第一天(图2A)和处理10天后(图2B)的情况。
[0013] 图3A和3B显示了滋生了大量Wophartia magnifica蛆的绵羊蹄在处理的第一天(图3A)和处理10天后(图3B)的情况。
[0014] 图4A和4B显示了马右腿上部的外伤皮肤伤口在外伤事件的20天后(图4A)和用本发明目标组合物处理3个月后(图4B)的情况。
[0015] 图5A和5B显示了带有割裂和擦伤伤口的猬在处理的第一天(图5A)和处理1个月后(图5B)的情况。
[0016] 图6A和6B显示了在处理的第一天(图6A)和处理1个月后(图6B)由假结核棒状杆菌(corynebacterium pseudotuberculosis)在羊驼上导致的含脓的伤口。
[0017] 图7显示了组合物的不同组分对准备产卵的成熟雌性丽蝇科蝇类的驱除效果。对照物是浸在水里的肉。
[0018] 图8阐释了组合物的不同组分对丽蝇科幼虫的生长的灭杀效果。
[0019] 图9中的表格阐释了在狗上进行的临床实验的结果。
[0020] (第一列中每个病例用伤害或动物名区分，第二列中概括了伤害的种类，第三列中指示了时程，第四列中显示了治疗什么时候开始的，第五列中显示了是否进行了全身性治疗，第六列显示了所用的局部治疗，最后一列显示了发炎的天数。)
[0021] 图10中的表格显示了在羊驼、山羊、绵羊、牛和豪猪上进行的临床实验结果。
[0022] 图11中的表格显示了在马上进行的临床实验结果。
[0023] 本发明公开了对外部伤害(伤口)的完整疗法，这不需要辅助的治疗装置，即抗菌剂、消毒剂、增湿剂、保护装置等。所述医疗器械可以用于所有情况，尤其是在那些不能使患者在保护性状况下就医的情况以及在所有那些由于代谢病或慢性久病改变了愈合过程的情况。
[0024] 提供一种包含下述活性化合物的组合物解决了这个技术问题：具有治疗、驱除、防腐和消炎性能的印度楝树油和具有治疗、减痛和防腐或抗菌性能的金丝桃属油提取物。
[0028] 专利申请号WO 02/22147描述了一种包含印度楝树提取物的抗菌组合。
[0029] 美国专利第006579543号陈述了可以把印度楝树当作对皮肤病最好的愈合和消毒剂之一。它描述了印度楝树也可以用作关节和肌肉疼痛的消炎剂而金丝桃属治疗许多疾病，包括切伤、擦伤、撞伤、小灼伤、坐骨神经痛、神经受损、炎症、溃疡、有毒爬虫咬伤、肾和肺疾病、过敏反应、忧虑和沮丧。
[0031] 通过至少三到六周将金丝桃属的花冠在太阳下浸渍到干净的玻璃容器中的植物油中，获得金丝桃属(贯叶连翘)的油提取物。必须在其最成熟的时候收集花冠。浸渍过程完成后，油提取物呈现典型的红宝石红色。接着过滤油提取物并把它存放在暗色玻璃容器中以避免由于遭受自然光或紫外线而发生氧化降解反应。这种特殊的制备金丝桃属油提取物的工艺保证了它的功效。
[0032] 在本发明进一步的实施方案中，加入印苦楝子素A(柠檬苦素类三萜系化合物，分类属于EPA(USA)和EEA(UE)的毒性第四类，也就是说对健康或环境无害)以增强杀菌效果。
[0033] 任选的可以添加印苦楝子素A以增强杀菌效果。印苦楝子素A对许多不同有害昆虫物种具有杀虫、生长调节抑制(GRI)和拒食性能。
[0034] 印苦楝子素A的添加浓度在100ppm和1000ppm之间。
[0036] 向上述混合物添加天然蜂蜡可以获得固体制剂。
[0037] 作为乳化剂和固化剂的蜂蜡的添加百分比在7％和15％之间。
[0038] 可以添加橄榄油或别的商业种子油使最终的溶液达到1000克(gr.)。
[0039] 本发明的每种组分在市场上可以商业获得。
[0040] 就像下面的实验测试证明的那样，本发明的目的组合物显示了获得成功的伤口愈合所需的所有必需性能的组合，即愈合效果、驱除效果、消炎效果、减痛效果和防腐效果。由于协同作用，同单一植物组分相比每种组分的性能得到增强。
[0041] 另外，它代表了单一医疗器械，所述器械显示出消毒、消炎、杀菌、减痛、止痛等性能，并结合了为了获得有效愈合(触发、加强和加快了基于伤口治愈的生理学过程)和对蝇蛆或非蝇蛆蝇类的驱除效果所必需的性能。
[0042] 本发明的组合物也可以在物质有中等至严重缺失，即复杂伤口、下面组织的撕裂和挫伤(擦伤)、或者毁坏或坏死或/或化脓的情况下可以每天施用到伤口表面，作为单一的药物治疗剂，以取代实际使用的所有别的药物治疗剂。
[0043] 总之，本发明的目的组合物在不使用局部抗生处理的情况下(在肉芽组织赋予的伤口表面保护激活的初始阶段进行的系统抗生处理除外)，通过加快和增强愈合过程能解决任何种类和范围的外伤的愈合，并且通过其驱除效果，赋予额外的对于可能侵入人和动物的疮或外部伤口的蝇蛆或非蝇蛆蝇类的保护作用。
[0044] 实验结果(图1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A、4B、5A、5B、6A、6A、9、10、11)显示了带有损坏组织的早熟再血管形成的生理肉芽的即刻刺激、缺血和坏死组织的消失、血清渗出物(在大范围烧伤的情况下称为白出血(white haemorrage))的抑制、血溢出的再吸收和抑制化脓细菌的增生扩散。从第一次处理24-36小时后，伤口对激活的恢复过程显示典型的阳性反应面貌。而且，伤口表面完全被柔软的、弹性的和充分润湿的肉芽组织覆盖，由于血清渗出物被阻止，伤口不会形成永久的硬外壳。另外，由于适当的润湿，不会发生硬壳的开裂或破裂。用本发明的组合物处理的伤口，损伤部位立即呈现柔软的和弹性的样子，并且不会发生由于通常在恢复中在伤口表面形成的干渗出物而造成的开裂。由于本发明突出的减痛和止痛性能的作用，日常的药物治疗很容易，特别是对于对疼痛特别敏感的物种，即人、马等。
[0045] 伤口愈合过程
[0046] 伤口愈合是有复杂顺序的细胞和生化事件。它是用于恢复受损组织的组织构造和功能的再生体系。它不是完全的再生体系，因为最后的疤痕不呈现与原始组织情形同样的组织构造和功能。伤口治疗中使用的治疗工具可以是传统的、天然的或高科技的。科技领域的人们知道不能获得对伤口愈合过程的所有众多方面都能有效间介的单一外源试剂，并且用于调节伤口愈合过程的特殊的全包水分omnicomprehensive moisture不存在。
[0047] 愈合过程由3个阶段组成：
[0048] 发炎阶段：它持续不超过3天，但是存在细菌感染时会延长和恶化。
[0049] 肉芽阶段：它在伤害后立刻发生，但是在伤害3天后变得明显。它扮演临时自密封屏障的角色，直到新皮肤的上皮再形成完成为止。它会被发炎阻碍或延迟。依赖于物种，它呈现不同的时程。对大多数动物和人类，它持续15天；对于马时程很慢(数月)，这依赖于伤口的范围、定位和张力。对于马这个过程也可能导致名为瘢痕瘤形成的病理过程。
[0050] 重塑阶段：它是愈合过程的不稳定部分，持续数月或数年。它在受伤部分的上皮再形成完成时开始，当前面的阶段调节不好时，会导致伤痕的损形回缩。
[0051] 抗菌效果
[0052] 伤口的细菌并发症(感染)总会发生，实际上，受损组织在伤害后会立即受到入侵，特别是对于被泥土、毛发、粪便污染的或咬伤引起的外部创伤而言。
[0053] 已经观察到当本发明的目的组合物在伤害后立即施用时，没有发生细菌并发症愈合过程就开始，发炎阶段持续生理学意义上的3天，在这之后在所有的伤口表面上肉芽组织变得明显。如果使用本发明的目的组合物的处理开始于细菌并发症和过度的发炎反应已经存在时，在3天内已经有规律的观察到，由于组合物的杀菌、消炎和愈合效果，在3天内伤口的杀菌和发炎阶段到肉芽过程有规律的转化。
[0054] 在超过7天(治疗开始前)非常复杂的伤口上也观察到所有这些效果，其中在所有伤口表面上已经存在坏疽性坏死。从用本发明的目的组合物处理3-5天后，局部的和一般的感染征兆(伤口难闻的坏死、残骸、发烧、血毒症等)消失。
[0055] 对不能独立生存的组织的效果
[0056] 在存在不能独立生存的、坏死的和/或感染的组织的情况下，在头2或3天把盐水清创术与用本发明的目的组合物处理有规律的结合起来。盐水清创术除去包裹着坏死的残骸的纤维蛋白并且使能除去的坏死组织脱水。通常这种清创方法对于把能够存活的表面从坏死组织分离出来还不是足够的，它有点痛并引起伤口表面的出血。能够存活的和不能够存活的组织的完全分离不得不通过炎性细胞(特别是“激活的巨噬细胞”)和表皮细胞的活性来实现。这两种细胞谱系在诱导伤口的自发清创方面扮演着非常重要的角色。本发明的目的组合物可能扮演着恢复和良好调节这些炎性细胞和表皮细胞的角色。已经观察到机械的盐水清创方法在除去所有残骸方面是不够充分有效的。但是在进行每天的清创之前，在此天之前已经用所述的组合物处理了伤口表面的情况下，是可能在很短的时间内(一或两天)除去旧残骸的。在极端的情况下可以要求外科手术清创。在3-5天内，清洁的表面呈现完好的肉芽组织，引起了愈合过程的第二个阶段。患者的生理学参数恢复正常。由于感染和发炎情况引起的剧烈疼痛消失。由于肉芽组织的出现，证明感染已经结束并且发炎过程转化成良好的愈合过程，本发明的目的混合物的抗菌、消炎和愈合效果得到证明。
[0057] 减痛效果
[0058] 已经证明了本发明的目的组合物不仅间接地显示出减痛效果。实际上，当疼痛是由敏感的受损神经纤维(例如在灼伤中)造成的情况，它也能适当的调节发炎过程。甚至在存在严重伤害时，也可以不施用镇静剂处置对疼痛非常敏感的动物，即马类。用所述组合物处理的动物从不显示抓挠或禁不住的舔的行为。实验经验确认了所述组合物迅速的减痛效果，特别是当它应用于灼烧时。
[0059] 抗出血和血管生成效果
[0060] 当肉芽组织偶然受到损坏时，本发明的目的组合物对伤口表面显示抗出血效果，施用后不到一分钟就获得止血效果。
[0061] 而且，所述组合物对在肉芽组织形成期间的新血管生成过程显示了强有力的效果，已经显示肉芽组织总是呈现从该过程第一步开始的伤口每个部分的正确的血管分布。新血管生成是第二愈合阶段非常重要的过程，它受到受损组织的缺氧和发炎反应的刺激。
新生成的血管必须支持增生的肉芽组织。这些新血管的完整和渗透性受到炎症细胞和间质细胞(纤维原细胞)分泌的几种功能蛋白质调节。已经证明本发明的目的组合物对于血管功能具有强有力的效果，这是由于它的抑制出血能力(对血管完整性的效果)和它对作为灼伤伤口最重要的并发症之一的伤口表面膨胀的控制能力(对于血管渗透性的效果)。
在感染风险之后，伤口表面恶化的血管渗透性(淋巴溢或白出血)，当影响到身体的大部分时，由于血浓度(浓缩血(inspissatio sanguinis))和随之发生的肾功能阻碍，可能引起患者的死亡。在不超过3天内获得对白出血的抑制是可能的，并且甚至烧伤超过身体表面
50-60％的患者也能活下来。由于所述组合物对淋巴溢的强力效果，对人类烧伤进行测试应当是很重要的。
新生成的血管必须支持增生的肉芽组织。这些新血管的完整和渗透性受到炎症细胞和间质细胞(纤维原细胞)分泌的几种功能蛋白质调节。已经证明本发明的目的组合物对于血管功能具有强有力的效果，这是由于它的抑制出血能力(对血管完整性的效果)和它对作为灼伤伤口最重要的并发症之一的伤口表面膨胀的控制能力(对于血管渗透性的效果)。
在感染风险之后，伤口表面恶化的血管渗透性(淋巴溢或白出血)，当影响到身体的大部分时，由于血浓度(浓缩血(inspissatio sanguinis))和随之发生的肾功能阻碍，可能引起患者的死亡。在不超过3天内获得对白出血的抑制是可能的，并且甚至烧伤超过身体表面
50-60％的患者也能活下来。由于所述组合物对淋巴溢的强力效果，对人类烧伤进行测试应当是很重要的。
[0062] 测试混合物对伤口愈合收缩阶段的效果也可能是很有意义的。这是因为当伤口很严重的时候也从没观察到损形疤痕，而对于人类而言烧伤的结果通常都是损形的收缩疤痕。
[0063] 上皮再形成
[0064] 用本发明的目的组合物有规律的处理的伤口边缘由于迅速和有效的内皮移植和其下面的肉芽组织转化成苍白、成熟、愈合的组织，总是显示上皮再形成症状，伤口面积范围很大的情况下也会这样。如果有规律的施用组合物，伤口面积线性收缩，而如果不施用混合物就会变慢。在狗和马身上，可以清楚观察到伤口新上皮形成区域中胶原蛋白成熟的良好调节过程的效果。实际上，当受损区域的内部仍被肉芽组织覆盖时，靠近伤口的上皮再形成的边缘呈现收缩症状，这种收缩当伤口愈合过程继续进行时会消失并且当愈合过程结束时完全消失。
[0065] 本发明的目的组合物能够维持伤口表面成良好含水状态(保湿性)，因为它从不变得被干燥、暗色和无弹性的名为“焦痂”(硬皮)的组织覆盖。焦痂是伤口表面脱水过程(它是健康皮肤脱水程度的20倍)的正常反应。愈合过程必须在适当的水合程度下进行，否则受损组织里的功能和结构蛋白质形成限制和阻碍该过程的粘性混合物。直到愈合过程完成，脱水伤口表面才由炎性细胞去除。焦痂具有维持伤口适当的水合水平的功能直到发生上皮再形成。它经常变成坚硬和无弹性的，可以承受能引起下面的肉芽组织出血的爆裂和损伤性去除。所有情况下都不存在焦痂证明了所述组合物对伤口表面避免脱水和其间接效果创造了一个有利环境。
[0066] 当施用本发明的目的组合物时，在非常大和严重的伤口中，最后的疤痕从不显示收缩或纤维化的症状。再生的皮肤几乎和原始的一样柔软和有弹性(生理学恢复)并且呈现着色和附着物再生(毛发、腺)。那些效果是由于愈合过程完美的同步结果造成的，这对于不用本发明组合物处理的伤口是罕见的和几乎不可能取得的。
[0067] 驱除效果
[0068] 处理的伤口在处理后24小时内不受蝇蛆蝇类入侵(对产卵的驱除效果)。
[0069] 本发明的目的组合物在体内的驱除效果已经得到很好的证明。双翅目在整个温暖和炎热的季节里都会扑向动物伤口。蝇科(家蝇)以体液包括那些伤口分泌的为食。它们扮演着真正的讨厌鬼和感染的潜在机械性媒介角色。当伤口的部分用本组合物处理时，没有蝇类停留在处理的部分，然而未处理部分经常受到光临。这种效果持续6-8小时。通过使用本发明的目的组合物，在季节性期间，牲畜伤口处理变得可能。
[0070] 一些食肉的双翅目，公知的蝇蛆蝇类(Wolphartia magnifica、Luciila sericata)在伤口上产下活的幼虫，那些幼虫吃受感染动物的组织。呈现坏死和坏疽的受感染的伤口受到别的食肉双翅目(Sarcafagaemorroidaria)的入侵。在施加了耳签以及在所有外伤特别是蹄伤的情况下，蝇蛆病对于剪毛后的绵羊是一个很大的问题。蝇蛆病对于所有别的受伤动物在夏季也是一个重要问题。一群绵羊在两个夏季中用本组合物处理过，取得了受影响动物事件的减少。在别的两群绵羊上，当发现伤害时在伤口上施用了本发明的组合物。本发明的目的组合物显示了对蝇蛆蝇类24小时的强力驱除效果。当本组合物每天施用时，在伤口上发现没有新的双翅目幼虫产生。幼虫必须得机械性除去，然而依赖于伤口，通常不可能除去所有存在的幼虫，但是在处理过的伤口中这不是问题，因为它们在这个期间死亡(在体外测试了混合物的杀灭效果)。伤口愈合过程呈现前面描述的过程。如果清洁过的伤口在24小时内不用药物治疗，总会堆积新的一代蛆，否则的话它就会有规律的愈合。
[0071] 对驱除和杀生效果的体外测试
[0072] 为了举例说明印度楝树油和金丝桃属的油提取物的组合物的驱除和杀生效果，对单一组分和本发明的目的组合物都进行了测试。
[0073] 测试是在体外对在家畜上普通和分布广泛的蝇蛆媒介，即丽蝇属蝇类，进行的。对于每个测试课题重复试验5次。
[0074] 随后的测试进行如下：
[0075] 对于产卵雌性的驱除用完全浸在如下被测试物质中的肉块上进行：水、印度楝树油、金丝桃属的油提取物、印度楝树油和金丝桃属的油提取物的50/50混合物(指图7中的混合物)；用浸在水里的肉作为对照物；
[0076] 以下不同物质对丽蝇属幼虫生长的杀生效果：水、印度楝树油、金丝桃属的油提取物、印度楝树油和金丝桃属的油提取物的50/50混合物(指图8中的混合物)。
[0077] 图7和图8中显示的实验结果清楚的显示了两种组分对怀孕的雌性丽蝇属蝇类具有和组合物本身类似的驱除效果。本组合物的杀生效果仅是由于印度楝树油组分造成的。
[0078] 临床实验
[0079] 临床实验是在不同动物的各种类型的身体伤害上进行的：狗(图9)、羊驼、山羊、绵羊、奶牛、猬(图10)和马(图11)。
[0080] 已经证明使用本发明的目的组合物，在不施用局部抗生处理时(在肉芽组织赋予的伤口表面保护激活初始阶段进行的系统的杀菌处理除外)，通过加快和增强愈合过程，同时由于它的驱除效果赋予对可能侵袭人和动物的疮或外伤的蝇蛆蝇类进一步的保护，可能解决任何种类和范围的外伤的愈合。
[0081] 由于对愈合过程明显的刺激和由于避免了通常存在的进一步的并发症，愈合时间被限制和/或减少到典型的对于每个动物物种来说必要的生理学过程。因此很明显，特别是在兽医学，如果没有别的无效条件存在的话，那些用来工作的主体能在它们通常的环境下继续生活并履行它们的功能。
[0082] 特殊例子：马
[0083] 对马的临床实验具有重大意义，结果显示在图11的表格中。实际上，对马的有良好规律的伤口愈合过程代表着对马的管理最重要的目标。对于这个物种，愈合过程很慢并且通常由于几种病理学而复杂化。最重要的是瘢痕瘤的形成。
[0084] 瘢痕瘤是由于纤维原细胞的过度增生而造成的肉芽组织的紊乱。当足够的细胞外基质充满伤口凹陷时，这些细胞停止有丝分裂活性。基质的胶原质原纤维开始回缩把伤口边缘锚定到纤维原细胞上。当胶原质原纤维开始收缩，纤维原细胞停止分泌基质(抗有丝分裂效果)。它们中的绝大部分经历凋亡(并不导致发炎反应的细胞死亡)和静止(纤维原细胞休眠)，而仅有一小部分转变成肌成纤维细胞(它在伤口愈合的最后阶段扮演着角色)。新形成的毛细血管与纤维原细胞同步被吸收和消失。愈合部位最外部的角质化细胞开始使该部位重新形成上皮，这个过程很彻底：对于马，研究者们已经确定了两种级次的和瘢痕瘤病理高发生率有关的难题：1)由于肌肉群和皮下脂肪严重不足，在马腿末梢部分水平上张力刺激过大以及2)可能由于对纤维原细胞上的抗有丝分裂效果负责的信号的缺乏而导致的角质化细胞获得肉芽区再形成上皮的缓慢能力。由于通过相邻健康皮肤施加在伤口边缘水平上的张力刺激干扰了基质收缩的抗有丝分裂效果，位于马肢末梢部分的皮肤张力很大的伤口经历瘢痕瘤形成。此外，这些效果通过角质化细胞增生的缓慢速度得到扩增，所述缓慢速度决定了抗有丝分裂角质化细胞衍生的调制器的水平太低。这种结果是纤维原细胞没有识别抗有丝分裂效果，继续增生和分泌细胞外基质。肉芽组织变得很大，看起来象个不显示衰退迹象的柔软的海绵体。它非常脆弱，持续出血并且由于它能圈闭在它里面的解剖学结构(神经、腱等)，所以能引起严重的功能伤害。很难控制它们，愈合时间非正常地延长了，有效的治疗实际上是不能获得的。通常非常具有攻击性的治疗是通过在瘢痕瘤表面施用水杨酸灼烧高度增生的组织，直到它的水平回缩到皮肤水平，重新形成上皮。这是非常耗时的治疗。在不使用任何类型的绷带的情况下，在形成瘢痕瘤的马肢末梢部分的伤口上使用本发明的目的组合物(如同本发明组合物正常使用的那样)，我们观察到用本发明的组合物治疗不能控制瘢痕瘤形成。如果在不使用所述组合物的情况下用绷带对伤口进行持久的包扎，瘢痕瘤继续生长，可能会在瘢痕瘤表面观察到一些自溶效果，这是由于压缩缺氧而不是由于瘢痕瘤衰退。当把用本发明组合物一天两次的治疗与用绷带对伤口持久包扎结合起来时，我们观察到瘢痕瘤所有病理部分令人惊奇的衰退。
[0085] 在3天的混合治疗后，高度增生组织显示苍白色，厚度降低。5天后高度增生组织在没有坏疽或存在残骸的症状下已经完全消失。组织已经如同在生理凋亡的情况中一样被吸收。我们在除去绷带时观察到的持续不超过两分钟的溢血效果增强了这些观察结果。出血涉及到存在瘢痕瘤的整个伤口表面。伤口表面呈现正常的肉芽组织，伤口边缘显示正常的愈合过程(上皮再形成)。已经假定凋亡仅影响高度增生的纤维原细胞，而不涉及脉管。当除去绷带，不再包在基质里的脉管管道开始出血。当在瘢痕瘤上使用本发明的目的组合物时，没有残骸或坏疽组织存在，然而当仅仅施用持久绷带时，瘢痕瘤不消失，存在一些伴随有坏疽残骸的自溶现象。用本发明的组合物治疗的愈合时间比用水杨酸治疗快。持久的绷带包扎与水杨酸治疗的结合不如用本发明组合物治疗有效。这些观察使得处理马的最糟糕伤口变成现实，并且不会有瘢痕瘤形成的问题。必须对存在瘢痕瘤风险的伤口施用与本发明目的组合物结合的持久的绷带包扎，直到伤口完全愈合。如果除去持久的绷带包扎，在六个小时内，瘢痕瘤形成又开始了，这个过程很快。在再一次施用本发明组合物和持久的绷带包扎时，在呈现正常的肉芽组织前，新瘢痕瘤形成的过程将会经历同样的5天衰退和最终的出血阶段的进度表。持久的绷带包扎通过避免伤口边缘之间的张力而产生作用，但是愈合过程必须受到存在于混合物中的愈合因子的支持。持久的绷带包扎和用本发明组合物治疗单独都不能有效地对瘢痕瘤形成起作用，别的现有治疗方法单独或结合起来也不能阻止瘢痕瘤形成或提供由本发明的目的组合物所显示出的那样快的恢复。
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