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哒嗪－3(2H)－酮衍生物及其作为PDE4抑止剂的应用

阅读：707发布：2022-02-08

专利汇可以提供哒嗪－3(2H)－酮衍生物及其作为PDE4抑止剂的应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及新的 治疗 上有用的嗒嗪－3(2H)－ 酮 衍 生物 ，其制备方法以及包含其的医药组合物。这些化合物 磷酸 二酯酶4(PDE4)的有效的选择性 抑制剂 ，因而可用于治疗、 预防 和压制相关的病理学症状、 疾病 及病症，其中特别是气喘、慢性阻塞 肺 病、 风 湿性关节炎、异位性皮炎、 牛 皮癣或刺激性肠疾病。，下面是哒嗪－3(2H)－酮衍生物及其作为PDE4抑止剂的应用专利的具体信息内容。

1.一种式(I)化合物

及其药学上可接受的盐或N-氧化物；其中
R1表示：
氢原子；
烷基、烯基或炔基，其可被一或多个取代基取代，取代基选自卤 原子与羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳基硫基、酮基、氨基、单-或 二-烷氨基、酰基氨基、羟羰基、烷氧羰基、氨甲酰基或单-或二-烷基氨 甲酰基；
R2表示单环状或多环状杂芳基，其可被一或多个取代基取代，取代基 选自：
卤原子；
烷基与亚烃基，其可被一或多个取代基取代，取代基选自卤原子 与苯基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳基硫基、酮基、氨基、单- 或二-烷氨基、酰基氨基、羟羰基、烷氧羰基、胺甲酰基或单-或二-烷基 氨甲酰基
苯基、羟基、羟羰基、羟烷基、烷氧羰基、烷氧基、环烷氧基、 硝基、氰基、芳氧基、烷硫基、芳基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、 烷基胺磺酰基、酰基、氨基、单-或二-烷氨基、酰基氨基、羟羰基、烷氧 羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、脲基、N′-烷基脲基、N′，N′- 二烷基脲基、烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、单-或二-烷氨基磺酰基、氰基、 二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R3表示下式基团：
                G-L1-(CRR′)n-
其中
n为0至6的整数，
R与R′独立地选自包括氢原子与低碳烷基，
L1为连结基，选自包括直接键结、-CO-、-NR″-、-NR″-CO-、-O(CO)NR″-、 -NR″(CO)O-、-O(CO)-、-O(CO)O-、-(CO)O-及-O(R″O)(PO)O-基团，其中 R″选自包括氢原子与低碳烷基，
G选自氢原子与烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、 芳烷基及杂芳基，这些基团可被一或多个取代基取代，取代基选自：
卤原子；
烷基与烯基，其可被一或多个选自卤原子的取代基取代；及
羟基、亚烃基二氧基、烷氧基、环烷基氧基、烷硫基、烷基亚磺 酰基、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、氨基、单-或二-烷氨基、酰基氨基、 硝基、酰基、羟羰基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、脲 基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、单- 或二-烷氨基磺酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
其附带条件是，R3不为氢原子；
R4表示单环状或多环状芳基或杂芳基，其可被一或多个取代基取代， 取代基选自：
卤原子；
烷基与烯基，其可被一或多个取代基取代，取代基选自卤原子与 苯基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳基硫基、酮基、氨基、 单-或二-烷氨基、酰基氨基、羟羰基、烷氧羰基、胺甲酰基、单-或二-烷 基氨甲酰基；及
羟基、亚烃基二氧基、烷氧基、环烷基氧基、烷硫基、烷基亚磺 酰基、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、氨基、单-或二-烷氨基、酰基氨基、 硝基、酰基、羟羰基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、脲 基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、单- 或二-烷氨基磺酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于，R1选自包括氢原子与低 碳烷基，其可被一或多个取代基取代，取代基选自卤原子与羟基、烷氧基、 烷硫基、羟羰基及烷氧羰基。
3.根据上述权利要求中任一项的化合物，其特征在于，R2为杂芳基， 其可被一或多个取代基取代，取代基选自卤原子与羟基、低碳烷基、羟烷 基、羟羰基、烷氧基、亚烃基二氧基、烷氧羰基、芳氧基、酰基、酰氧基、 烷硫基、芳基硫基、氨基、硝基、氰基、单-或二-烷氨基、酰基氨基、氨 甲酰基或单-或二-烷基氨甲酰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三 氟甲氧基。
4.根据上述权利要求中任一项的化合物，其特征在于，R2为含有N的杂芳基。
5.根据上述权利要求中任一项的化合物，其特征在于，R2可被一或 多个选自卤原子与低碳烷基的取代基取代。
6.如上述权利要求中任一项的化合物，其特征在于，R3表示：
                 G-L1-(CRR′)n-
其中
n为0至3的整数，
R与R′独立地选自包括氢原子与低碳烷基，
L1为连结基，选自包括直接键结、-CO-、-O(CO)-、-O(CO)O-及-(CO)O-； 且
G选自氢原子与烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基，该基团可被 一或多个取代基取代，取代基选自：
卤原子；
烷基与烯基，其可被一或多个选自卤原子的取代基取代；及
羟基、亚烃基二氧基、烷氧基、环烷基氧基、烷硫基、烷基亚磺 酰基、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、氨基、单-或二-烷氨基、酰基氨基、 硝基、酰基、羟羰基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、脲 基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、单- 或二-烷氨基磺酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
7.根据上述权利要求中任一项的化合物，其特征在于，R3表示：
                   G-L1-(CRR′)n-
其中
n为0至3的整数，
R与R′独立地选自包括氢原子与甲基，
L1为连结基，选自包括直接键结、-CO-、-O(CO)-、-O(CO)O-及-(CO)O-； 且
G系选自烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基，该基团可被一或多 个卤原子取代；
8.如权利要求7的化合物，其特征在于，R3表示：
G-L1-(CRR′)n-
其中
n为0或1，
R为氢原子，
R′为氢原子或甲基，
L1为连结基，选自包括直接键结、-O(CO)O-及-(CO)O-；且
G选自烷基与环烷基，该基团可被一个卤原子取代。
9.根据上述权利要求中任一项的化合物，其特征在于，R4表示苯基、 吡啶基或噻吩基，其可被一或多个取代基取代，取代基选自：
卤原子；
烷基，其可被一或多个取代基取代，取代基选自卤原子与羟基、 羟烷基、烷氧基、烷硫基、单-或二-烷氨基、酰基氨基、羟羰基、烷氧羰 基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基；及
羟基、亚烃基二氧基、烷氧基、环烷基氧基、烷硫基、烷基亚磺 酰基、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、氨基、单-或二-烷氨基、酰基氨基、 硝基、酰基、羟羰基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、脲 基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、单- 或二-烷氨基磺酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
10.根据上述权利要求中任一项的化合物，其特征在于，R4可被一或 多个选自卤原子与低碳烷基的取代基取代。
11.如权利要求10的化合物，其特征在于，R4为苯基。
12.如权利要求1的化合物，其为以下化合物及其药学上可接受的盐 之一：
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 4-(甲氧羰基)苄酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 苄酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 2-(苄氧基)-2-酮基乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 2-乙氧基-2-酮基乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 2-酮基-2-四氢吡咯-1-基乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 3-氨基-3-酮基丙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 2-(二甲氨基)乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 2-[(叔-丁氧羰基)氨基]乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 2-(乙酰氧基)乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 3-氟基苄酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 [(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 2-酮基-2-吡啶-4-基乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 2-(二甲氨基)-2-酮基乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 2-氨基乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸乙 酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 2-(苄氧基)-2-酮基乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸(丁 酰基氧基)甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸3- 酮基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1-基酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸(乙 酰氧基)甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 1-(乙酰氧基)乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 2-(二甲氨基)-2-酮基乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸苄 酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 [(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 1-(乙酰氧基)-1-甲基乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸1-[(乙氧羰基)氧基]乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸2-(苄氧基)-2-酮基乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 1-[(乙氧羰基)氧基]乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸1-(乙酰氧基)乙酯
({[1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-基] 羰基}氧基)醋酸
1-乙基-3-(3-甲基苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸乙酯
1-乙基-3-(3-甲基苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
1-乙基-3-(3-氟苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸乙酯
1-乙基-3-(3-氟苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸(丁酰基氧基)甲酯
1-乙基-3-(4-氟苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸乙酯
1-乙基-3-(4-氟苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸(丁酰基氧基)甲酯
5-[(2-氯基吡啶-3-基)氨基]-1-乙基-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸甲 酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 甲酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸乙酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸2-(乙酰氧基)乙酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸2-[(叔-丁氧羰基)氨基]乙酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸2-乙氧基-2-酮基乙酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸2-(苄氧基)-2-酮基乙酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸苄酯
1-乙基-5-(4-甲基吡啶-3-氨基)-6-酮基-3-噻吩-2-基-1，6-二氢嗒 嗪-4-羧酸乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸2-(乙酰氧基)乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸2-[(叔-丁氧羰基)氨基]乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸2-(乙酰氧基)乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸2-[(叔-丁氧羰基)氨基]乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸2-乙氧基-2-酮基乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸2-(苄氧基)-2-酮基乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸苄酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸2-(乙酰氧基)乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸2-[(叔-丁氧羰基)氨基]乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸2-乙氧基-2-酮基乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸2-(苄氧基)-2-酮基乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸4-氟基苄酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸4-(甲氧羰基)苄酯
1-乙基-3-(4-甲基苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-3-(4-甲基苯基)-6-酮基-1，6-二氢嗒 嗪-4-羧酸乙酯
1-乙基-3-(4-甲基苯基)-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-1，6- 二氢嗒嗪-4-羧酸乙酯
1-乙基-3-(4-甲基苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-3-(4-甲基苯基)-6-酮基-1，6-二氢嗒 嗪-4-羧酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
1-乙基-3-(4-甲基苯基)-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-1，6- 二氢嗒嗪-4-羧酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 1-[(异丙氧羰基)氧基]乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸1-[(异丙氧羰基)氧基]乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸1-[(异丙氧羰基)氧基]乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基氨基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基氨基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸7-乙氧基-7-酮基庚酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸6-乙氧基-6-酮基己酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸3-氨基-3-酮基丙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸2-乙氧基-2-酮基乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸2-(苄氧基)-2-酮基乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 1-{[(1-乙基丙氧基)羰基]氧基}乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸1-{[(1-乙基丙氧基)羰基]氧基}乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸1-{[(1-乙基丙氧基)羰基]氧基}乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸(丁酰基氧基)甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸(乙酰氧基)甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸苄酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸4-(甲氧羰基)苄酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸(异丁酰基氧基)甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸(异 丁酰基氧基)甲酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸4-氟基苄酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸4-(甲氧羰基)苄酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 [(异丙氧羰基)氧基]甲酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸7-乙氧基-7-酮基庚酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸6-乙氧基-6-酮基己酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸4-氟基苄酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸(5- 甲基-2-酮基-1，3-二氧戊环烯-4-基)甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸氯 基甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸{[(环己基氧基)羰基]氧基}甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸(5-甲基-2-酮基-1，3-二氧戊环烯-4-基)甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 [(2，2-二甲基丁酰基)氧基]甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 ({N-[(苄氧基)羰基]-L-异缬草胺酰基}氧基)甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸(5-甲基-2-酮基-1，3-二氧戊环烯-4-基)甲酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸{[(环己基氧基)羰基]氧基}甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 {[(环己基氧基)羰基]氧基}甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸2-(乙酰氧基)乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸2-[(叔-丁氧羰基)氨基]乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 {[(1-乙基丙氧基)羰基]氧基}甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸(异丁酰基氧基)甲酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸2-(乙酰氧基)乙酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸2-[(叔-丁氧羰基)氨基]乙酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸2-乙氧基-2-酮基乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸[(异丙氧羰基)氧基]甲酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸2-(苄氧基)-2-酮基乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸2-乙氧基-2-酮基乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸2-(苄氧基)-2-酮基乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸{[(1-乙基丙氧基)羰基]氧基}甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸苄酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸苄酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸[(异丙氧羰基)氧基]甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸6-乙氧基-6-酮基己酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸7-乙氧基-7-酮基庚酯
N-(叔-丁氧羰基)-L-白胺酸({[1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3- 氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-基]羰基}氧基)甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸2-甲氧基-2-酮基乙酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸4-氟基苄酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸4-(甲氧羰基)苄酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸(丁酰基氧基)甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸6-乙氧基-6-酮基己酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸{[(1-乙基丙氧基)羰基]氧基}甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸7-乙氧基-7-酮基庚酯
L-白胺酸({[1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒 嗪-4-基]羰基}氧基)甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸苄酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸3-氨基-3-酮基丙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸4-氟基苄酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸4-(甲氧羰基)苄酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 [(2-甲基丁酰基)氧基]甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸4-(甲氧羰基)苄酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸7-乙氧基-7-酮基庚酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸7-乙氧基-7-酮基庚酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸4-氟基苄酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸6-乙氧基-6-酮基己酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸6-乙氧基-6-酮基己酯
1-乙基-5-(1，7-萘啶-5-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙酯
1-乙基-6-酮基-3-吡啶-4-基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸苄酯
吗啉-4-羧酸({[1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢 嗒嗪-4-基]羰基}氧基)甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 {[(甲氨基)羰基]氧基}甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 {[(二甲氨基)羰基]氧基}甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸(乙酰氧基)甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 [(二丁氧基磷酰基)氧基]甲酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸(乙酰氧基)甲酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸[(异丙氧羰基)氧基]甲酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸{[(环己基氧基)羰基]氧基}甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸(乙酰氧基)甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸[(异丙氧羰基)氧基]甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸{[(环己基氧基)羰基]氧基}甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸(乙酰氧基)甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸[(异丙氧羰基)氧基]甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸{[(环己基氧基)羰基]氧基}甲酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸{[(环己基氧基)羰基]氧基}甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙酯-手性异构体1
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙酯-手性异构体2
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸氯基甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸(丙酰氧基)甲酯
1-乙基-3-(4-氟苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸{[(1-乙基丙氧基)羰基]氧基}甲酯
1-乙基-3-(4-氟苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸{[(环己基氧基)羰基]氧基}甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸氯基甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸(丙 酰氧基)甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸(丙酰氧基)甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸(戊 酰基氧基)甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸2- 酮基-1，3-二氧戊环-4-基酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸氟 基甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙酯-手性异构体1
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙酯-手性异构体2。
13.一种医药组合物，其包含如权利要求1至12中任一项的化合物， 与药学上可接受的稀释剂或载剂混合。
14.一种如权利要求1至12中任一项的化合物在药剂制造上的用途， 该药剂用于治疗或预防易由磷酸二酯酶4的抑制而改善的病理学症状或疾 病。
15.一种如权利要求14的用途，其特征在于，该药剂使用于治疗或 预防气喘、慢性阻塞肺病、风湿性关节炎、异位性皮炎、牛皮癣或刺激性 肠疾病的病症。
16.一种治疗患有易由磷酸二酯酶4的抑制而改善的病理学症状或 疾病的病患的方法，此方法包括对该病患投予有效量的如权利要求1至12 中任一项的化合物。
17.一种如权利要求16的方法，其特征在于，病理学症状或疾病为 气喘、慢性阻塞肺病、风湿性关节炎、异位性皮炎、牛皮癣或刺激性肠疾 病。
18.一种组合产物，其包含：
(i)如权利要求1至12中任一项的化合物；与
(ii)另一种化合物，选自(a)类固醇，(b)免疫抑制剂，(c)T-细胞受 体阻断剂，(d)消炎药物，(e)β2-肾上腺素能催动剂，及(f)M3蝇蕈碱受 体的拮抗剂，
以供同时、分别或相继用于人类或动物身体的治疗上。

说明书全文

技术领域

本发明涉及新的治疗上可使用的哒嗪-3(2H)-酮衍生物，其制法以及 含有该衍生物的医药组合物。这些化合物为磷酸二酯4(PDE4)的有效的选 择性抑制剂，因此可用于治疗、预防或压抑已知的易由PDE4的抑制而改 善的病理学症状、疾病及病症。

背景技术

磷酸二酯(PDE)包含负责第二信使环磷酸腺苷(cAMP)与环磷酸鸟苷 (cGMP)的水解与失活作用的酶的超家族。迄今已有十一种不同PDE族群被 确认(PDE1至PDE11)，其差异在于受质优先性、催化活性、对内源活化剂 与抑制剂的敏感性及编码基因上。
PDE4同功酶族群对于环AMP展示高亲和力，但对于环GMP具有弱亲和 力。因PDE4抑制所造成的环AMP含量增加，与在广范围的炎性及免疫细 胞中压抑细胞活化作用有关，该细胞包括淋巴细胞、巨噬细胞、嗜碱细胞、 嗜中性白血球及嗜曙红血球。而且，PDE4抑制会使细胞活素肿瘤坏死因子 α(TNFα)的释出减少。在数件最近的综述中有对PDE4生物学的描述，例 如M.D.Houslay，核酸和分子生物学研究(Prog.Nucleic Acid Res.Mol. Biol.)，2001，69，249-315；J.E.Souness等人，免疫医学 (Immunopharmacol.)2000，47，127-162；或M.Conti与S.L.Jin，核酸和 分子生物学研究(Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.)1999，63，1-38。
鉴于这些生理作用，最近已经公开了不同化学结构的PDE4抑制剂， 供治疗或预防慢性与急性炎性疾病及已知的易由PDE4的抑制而改善的其 它病理学症状、疾病及病症。参阅，例如US5449686，US5710170， WO98/45268，WO99/06404，WO01/57025，WO01/57036，WO01/46184， WO97/05105，WO96/40636，US5786354，US5773467，US5753666，US5728712， US5693659，US5679696，US5596013，US5541219，US5508300，US5502072或 H.J.Dyke与J.G.Montana，临床医药研究(Exp.Opin.Invest.Drugs) 1999，8，1301-1325。
具有选择性地抑制磷酸二酯4的能力的少数化合物正在活跃地研发 中。这些化合物的实例为西邦非林(cipamfylline)、阿若非林 (arofyline)、西若米拉斯特(cilomilast)、洛弗拉斯特(roflumilast)、 美索普兰(mesopram)及普马菲林(pumafentrine)。
国际申请WO03/097613A1、WO2004/058729A1及WO2005/049581描述 了哒嗪-3(2H)-酮衍生物作为PDE4的有效的选择性抑制剂。我们目前已发 现下文详细描述的式(I)化合物具有令人惊讶且特别有利的特征。
已知早期PDE4抑制剂，譬如罗利普兰(rolipram)，在人类的临床研 究，已因副作用的出现而被阻扰，譬如在治疗血浆含量下出现恶心与呕吐 (现代医药研究(Curr.Pharm.Des.)2002，8，1255-96)。本发明所述的化 合物为有效的选择性PDE4抑制剂，其可系统地水解。此特定性质提供给 该化合物高局部活性而极少或无系统作用，避免或降低不期望的系统副作 用的危险，且使得该化合物可用于治疗或预防这些病理学症状、疾病及病 症，特别是气喘、慢性阻塞肺病、风湿性关节炎、异位性皮炎、牛皮癣或 刺激性肠疾病。
本发明的化合物亦可与已知对这些疾病治疗效果的其它药物并用。例 如，其可与类固醇或免疫抑制剂并用，譬如环孢霉素A、雷帕霉素或T-细 胞受体阻断剂、β2-肾上腺素能催动剂或M3蝇蕈碱(muscarinic)受体的 拮抗剂。在这种情况，该化合物的用药允许其它药物剂量减少，因此预防 与类固醇及免疫抑制剂两者有关联的不想要副作用出现。
就像其它PDE4抑制剂(参阅上述参考文献)一样，本发明的化合物亦 可用于阻断因多种病原剂、压力、氨、乙醇及浓酸所引起的溃疡生成作用， 该病原剂例如是消炎药物(类固醇或非类固醇消炎剂)。在胃肠病理学疾病 的预防及/或治疗处理上，其可单独使用或与抗酸药及/或抗分泌药物并用， 该胃肠病理学疾病例如是药物所引致的溃疡、消化性溃疡、幽门螺旋杆菌 相关的溃疡、食管炎及胃食管回流疾病。
其亦可用于治疗某些病理学状况，其中对细胞或组织的伤害由例如缺 氧症或过量自由基生产的症状而产生。此种有利作用的实例为冠状动脉闭 塞后对心脏组织的保护，或当本发明化合物被添加至供储存移植器官或流 体譬如血液或精虫的保存溶液中时，细胞与组织存活力延长。其亦在组织 修复与伤口愈合上有利。

发明内容

因此，本发明提供新化合物式(I)及其药学上可接受的盐或N-氧化物：

其中，R1表示：
氢原子；
烷基、烯基或炔基，其可被一或多个取代基取代，取代基选自卤原子 与羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、酮基、氨基、单-或二-烷氨 基、酰氨基、羟羰基、氧基(oxo)、氨甲酰基或单-或二-烷基氨甲酰基；
R2表示单环或多环杂芳基，其可被一或多个取代基取代，取代基选自：
卤原子；
烷基与亚羟基，其可被一或多个取代基取代，取代基选自卤原子与苯 基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧基(oxo)、氨基、单-或 二-烷氨基、酰基氨基、羟羰基、烷氧羰基、氨甲酰基或单-或二-烷基氨 甲酰基；
苯基、羟基、羟羰基、羟烷基、烷氧羰基、烷氧基、环烷氧基、硝基、 氰基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨磺 酰基、酰基、氨基、单-或二-烷氨基、酰基氨基、羟羰基、烷氧羰基、氨 甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、脲基(ureido)、N′-烷基脲基、N′，N′- 二烷基脲基、烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、单-或二-烷氨基磺酰基、氰基、 二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R3表示下式基团：
G-L1-(CRR′)n-
其中
n为0至6的整数，
R与R′独立选自包括氢原子与低碳烷基的组，
L1为连结基，选自包括直接键结、-CO-、-NR″-、-NR″-CO-、-O(CO)NR″-、 -NR″(CO)O-、-O(CO)-、-O(CO)O-、-(CO)O-及-O(R″O)(PO)O-基团，其中 R″选自包括氢原子与低碳烷基的组，
G选自氢原子与烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、 芳烷基及杂芳基，该基团可被一或多个取代基取代，取代基选自：
卤原子；
烷基与烯基，其可被一或多个选自卤原子的取代基取代；及
羟基、亚烷二氧基、烷氧基、环烷基氧基、烷硫基、烷基亚磺酰 基、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、氨基、单-或二-烷氨基、酰基氨基、硝 基、酰基、羟羰基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、脲基、 N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、单-或二 -烷氨基磺酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
其附带条件是，R3不为氢原子；
R4表示单环状或多环状芳基或杂芳基，其可被一或多个取代基取代， 取代基选自：
卤原子；
烷基与烯基，其可被一或多个取代基取代，取代基选自卤原子与 苯基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧基、氨基、 单-或二-烷氨基、酰基氨基、羟羰基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷 基氨甲酰基；及
羟基、亚烷二氧基、烷氧基、环烷基氧基、烷硫基、烷基亚磺酰 基、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、氨基、单-或二-烷氨基、酰基氨基、硝 基、酰基、羟羰基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、脲基、 N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、单-或二 -烷氨基磺酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
本发明进一步的目的为提供：制备该化合物的方法；包含有效量该化 合物的医药组合物；该化合物在制造治疗易由抑制PDE4而改善的疾病的 药物上的应用；及易由PDE4的抑制而改善的疾病的治疗方法，此方法包 括对有需要治疗的病患施以本发明化合物。
本文中使用的烷基一词，包含可取代的直链或支链基团，具有1至20 个碳原子，优选1至12个碳原子。烷基优选为“低碳烷基”，具有1至8 个，优选1至6个，更优选1至4个碳原子。
实例包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、叔- 丁基、正-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、1，1- 二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、正-己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1- 二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3- 二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基及异己基。
本文中使用的烯基一词，包含可取代的直链或支链单或多不饱和基 团，具有1至20个碳原子，优选为1至12个碳原子。烯基优选为“低碳 烯基”，具有2至8个，优选为2至6个，且优选为2至4个碳原子。特 别优选地，烯基为单或双不饱和。
实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯 基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基及4-戊烯基。
本文中使用的炔基一词，包含可取代的直链或支链单或多不饱和基 团，具有1至20个碳原子，优选为1至12个碳原子。炔基更优选“低碳 炔基”，具有2至8个，优选为2至6个，更优选为2至4个碳原子。特 别优选地，炔基为单或二不饱和。
实例包括1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基及3-丁炔基。
当提及烷基、烯基或炔基为可取代时，意谓者包括如上文定义的直链 或支链烷基、烯基或炔基，其可视为未经取代或在任何位置上被一或多个 取代基取代，例如被1、2或3个取代基取代。当有两个或多个取代基存 在时，各取代基可为相同或不同。
所述的可取代的烯基通常为未经取代，或被1、2或3个相同或不同 取代基取代。取代基优选选自卤原子，其中优选氟原子，羟基及具有1至 4个碳原子的烷氧基。通常，在烯基上的取代基本身未经取代。
所述的可取代的炔基通常为未经取代，或被1、2或3个相同或不同 取代基取代。取代基优选选自卤原子，其中优选氟原子，羟基及具有1至 4个碳原子的烷氧基。通常，在炔基上的取代基本身未经取代。
所述的可取代的烷基通常为未经取代，或被1、2或3个相同或不同 取代基取代。取代基通常选自卤原子，其中优选氟原子，羟基及具有1至 4个碳原子的烷氧基。通常，在烷基上的取代基本身为未经取代。优选地， 取代烷基为未经取代，或被1、2或3个氟原子取代。
本文中使用的亚烷基一词系包含二价烷基部份基团，通常具有1至6 个，例如1至4个碳原子。C1-C4亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙 基、亚丁基、亚戊基及亚己基。
所述的可取代的亚烷基通常上为未经取代，或被1、2或3个相同或 不同取代基取代。取代基优选选自卤原子，其中优选氟原子，羟基及具有 1至4个碳原子的烷氧基。
当亚烷基作为另一个基团上的取代基存在时，其将被视为单一取代 基，而非经由两个取代基所形成的基团。
本文中使用的烷氧基(或烷基氧基)一词，包含可取代的直链或支链的 含氧基团，各具有1至10个碳原子的烷基部份。优选烷氧基为“低碳烷 氧基”，具有1至8个，优选1至6个，更优选1至4个碳原子。
烷氧基通常为未经取代，或被1、2或3个相同或不同取代基取代。 取代基优选选自卤原子，其中优选氟原子，羟基及具有1至4个碳原子的 烷氧基。通常，在烷氧基上的取代基本身为未经取代。
优选的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁 氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟甲氧基、2- 羟乙氧基及2-羟丙氧基。
本文中使用的烷基硫基一词，包括连接至二价硫原子的1至10个碳 原子的可取代的直链或支链烷基基团。优选烷硫基为″低碳烷硫基″，具有 1至8个，优选1至6个，更优选1至4个碳原子。
烷硫基通常为未经取代，或被1、2或3个相同或不同取代基取代。 取代基优选选自卤原子，其中优选为氟原子，羟基及具有1至4个碳原子 的烷氧基。通常，在烷硫基上的取代基本身为未经取代。
优选的可取代烷硫基包括甲硫基、乙硫基、正-丙硫基、异-丙硫基、 正-丁硫基、仲-丁硫基、叔-丁硫基、三氟甲基硫基、二氟甲硫基、羟甲 硫基、2-羟乙硫基及2-羟丙硫基。
本文中使用的单烷氨基一词，包括连接至二价-NH-基团的1至10个 碳原子的可取代直链或支链烷基基团。优选单烷氨基为″低碳单烷氨基″， 具有1至8个，优选1至6个，更优选1至4个碳原子。
单烷氨基通常含有一烷基，该烷基为未经取代，或被1、2或3个相 同或不同取代基取代。取代基优选选自卤原子，其中优选为氟原子，羟基 及具有1至4个碳原子的烷氧基。通常，在单烷氨基上的取代基本身未经 取代。
优选的可取代单烷氨基包括甲氨基、乙氨基、正-丙氨基、异-丙氨基、 正-丁氨基、仲-丁氨基、叔-丁氨基、三氟甲基氨基、二氟甲氨基、羟甲 基氨基、2-羟乙基氨基及2-羟丙基氨基。
本文中使用的二烷氨基一词，包括含有一三价氮原子，该氮原子具有 两个含1至10个碳原子的可取代直链或支链烷基连接至其上。优选二烷 氨基为″低碳二烷氨基″，具有1至8个，优选1至6个，更优选1至4个 碳原子于各烷基中。
二烷氨基通常含有两个烷基，其各为未经取代，或被1、2或3个相 同或不同取代基取代。取代基优选选自卤原子，其中优选氟原子，羟基及 具有1至4个碳原子的烷氧基。通常，在二烷氨基上的取代基本身未经取 代。
优选的可取代二烷氨基包括二甲氨基、二乙氨基、甲基(乙基)氨基、 二(正-丙基)氨基、正-丙基(甲基)氨基、正-丙基(乙基)氨基、二(异-丙 基)氨基、异-丙基(甲基)氨基、异-丙基(乙基)氨基、二(正-丁基)氨基、 正-丁基(甲基)氨基、正-丁基(乙基)氨基、正-丁基(异-丙基)氨基、二(仲 -丁基)氨基、仲-丁基(甲基)氨基、仲-丁基(乙基)氨基、仲-丁基(正-丙 基)氨基、仲-丁基(异-丙基)氨基、二(叔-丁基)氨基、叔-丁基(甲基)氨 基、叔-丁基(乙基)氨基、叔-丁基(正-丙基)氨基、叔-丁基(异-丙基)氨 基、三氟甲基(甲基)氨基、三氟甲基(乙基)氨基、三氟甲基(正-丙基)氨 基、三氟甲基(异-丙基)氨基、三氟甲基(正-丁基)氨基、三氟甲基(仲-丁 基)氨基、二氟甲基(甲基)氨基、二氟甲基(乙基)氨基、二氟甲基(正-丙 基)氨基、二氟甲基(异-丙基)氨基、二氟甲基(正-丁基))氨基、二氟甲基 (仲-丁基)氨基、二氟甲基(叔-丁基)氨基、二氟甲基(三氟甲基)氨基、羟 甲基(甲基)氨基、乙基(羟甲基)氨基、羟甲基(正-丙基)氨基、羟甲基(异 -丙基)氨基、正-丁基(羟甲基)氨基、仲-丁基(羟甲基)氨基、叔-丁基(羟 甲基)氨基、二氟甲基(羟甲基)氨基、羟甲基(三氟甲基)氨基、羟乙基(甲 基)氨基、乙基(羟乙基)氨基、羟乙基(正-丙基)氨基、羟乙基(异-丙基) 氨基、正-丁基(羟乙基)氨基、仲-丁基(羟乙基)氨基、叔-丁基(羟乙基) 氨基、二氟甲基(羟乙基)氨基、羟乙基(三氟甲基)氨基、羟丙基(甲基)氨 基、乙基(羟丙基)氨基、羟丙基(正-丙基)氨基、羟丙基(异-丙基)氨基、 正-丁基(羟丙基)氨基、仲-丁基(羟丙基)氨基、叔-丁基(羟丙基)氨基、 二氟甲基(羟丙基)氨基、羟丙基(三氟甲基)氨基。
本文中使用的羟烷基一词，包含直链或支链烷基，具有1至10个碳 原子，优选1至6个碳原子，其中任一个可被一或多个羟基取代。
该基团的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基及羟己基。
本文中使用的烷氧羰基一词，包含可取代的直链或支链基团，各具有 含1至10个碳原子并连接至氧基羰基的烷基部份。优选的烷氧羰基为“低 碳烷氧羰基”，其中烷基部份基团具有1至8个，优选1至6个，更优选 1至4个碳原子。
烷氧羰基通常为未经取代，或被1、2或3个相同或不同取代基取代。 取代基优选选自卤原子，其中优选氟原子，羟基及具有1至4个碳原子的 烷氧基。通常，在烷氧羰基上的取代基本身为未经取代。
优选的可取代的烷氧羰基包括甲氧羰基、乙氧羰基、正-丙氧羰基、 异-丙氧羰基、正-丁氧羰基、仲-丁氧羰基、叔-丁氧羰基、三氟甲氧羰基、 二氟甲氧羰基、羟甲氧基羰基、2-羟乙氧基羰基及2-羟丙氧基羰基。
本文中使用的单烷基氨甲酰基一词，包括含有具1至10个碳原子， 并连接至-NHCO-基团的氮上的可取代的直链或支链烷基基团。优选单烷基 氨甲酰基为“低碳单烷基氨甲酰基”，其中烷基部份基团具有1至8个， 优选1至6个，更优选1至4个碳原子。
单烷基氨甲酰基通常为未经取代，或被1、2或3个相同或不同取代 基取代。取代基优选选自卤原子，其中优选氟原子，羟基及具有1至4个 碳原子的烷氧基。通常，在单烷基氨甲酰基上的取代基本身为未经取代。
优选的可取代的单烷基氨甲酰基包括甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、 正-丙基氨甲酰基、异-丙基氨甲酰基、正-丁基氨甲酰基、仲-丁基氨甲酰 基、叔-丁基氨甲酰基、三氟甲基氨甲酰基、二氟甲基氨甲酰基、羟甲基 氨甲酰基、2-羟乙基氨甲酰基及2-羟丙基氨甲酰基。
本文中使用的二烷基氨甲酰基一词，包括含有NCO-基团的基团，其中 氮连接至两个具有1至10个碳原子的可取代的直链或支链烷基。优选二 烷基氨甲酰基为“低碳二烷基氨甲酰基”，具有1至8个，优选1至6个， 更优选1至4个碳原子于各烷基中。
二烷基氨甲酰基通常为未经取代，或被1、2或3个相同或不同取代 基取代。取代基优选选自卤原子，其中优选氟原子，羟基及具有1至4个 碳原子的烷氧基。通常，在二烷基氨甲酰基上的取代基本身为未经取代。
优选的可取代二烷基氨甲酰基包括二甲基氨甲酰基、二乙基氨甲酰 基、甲基(乙基)氨甲酰基、二(正-丙基)氨甲酰基、正-丙基(甲基)氨甲酰 基、正-丙基(乙基)氨甲酰基、二(异-丙基)氨甲酰基、异-丙基(甲基)氨 甲酰基、异-丙基(乙基)氨甲酰基、二(正-丁基)氨甲酰基、正-丁基(甲基) 氨甲酰基、正-丁基(乙基)氨甲酰基、正-丁基(异-丙基)氨甲酰基、二(仲 -丁基)氨甲酰基、仲-丁基(甲基)氨甲酰基、仲-丁基(乙基)氨甲酰基、仲 -丁基(正-丙基)氨甲酰基、仲-丁基(异-丙基)氨甲酰基、二(叔-丁基)氨 甲酰基、叔-丁基(甲基)氨甲酰基、叔-丁基(乙基)氨甲酰基、叔-丁基(正 -丙基)氨甲酰基、叔-丁基(异-丙基)氨甲酰基、三氟甲基(甲基)氨甲酰基、 三氟甲基(乙基)氨甲酰基、三氟甲基(正-丙基)氨甲酰基、三氟甲基(异- 丙基)氨甲酰基、三氟甲基(正-丁基)氨甲酰基、三氟甲基(仲-丁基)氨甲 酰基、二氟甲基(甲基)氨甲酰基、二氟甲基(乙基)氨甲酰基、二氟甲基(正 -丙基)氨甲酰基、二氟甲基(异-丙基)氨甲酰基、二氟甲基(正-丁基)氨甲 酰基、二氟甲基(仲-丁基)氨甲酰基、二氟甲基(叔-丁基)氨甲酰基、二氟 甲基(三氟甲基)氨甲酰基、羟甲基(甲基)氨甲酰基、乙基(羟甲基)氨甲酰 基、羟甲基(正-丙基)氨甲酰基、羟甲基(异-丙基)氨甲酰基、正-丁基(羟 甲基)氨甲酰基、仲-丁基(羟甲基)氨甲酰基、叔-丁基(羟甲基)氨甲酰基、 二氟甲基(羟甲基)氨甲酰基、羟甲基(三氟甲基)氨甲酰基、羟乙基(甲基) 氨甲酰基、乙基(羟乙基)氨甲酰基、羟乙基(正-丙基)氨甲酰基、羟乙基(异 -丙基)氨甲酰基、正-丁基(羟乙基)氨甲酰基、仲-丁基(羟乙基)氨甲酰基、 叔-丁基(羟乙基)氨甲酰基、二氟甲基(羟乙基)氨甲酰基、羟乙基(三氟甲 基)氨甲酰基、羟丙基(甲基)氨甲酰基、乙基(羟丙基)氨甲酰基、羟丙基(正 -丙基)氨甲酰基、羟丙基(异-丙基)氨甲酰基、正-丁基(羟丙基)氨甲酰基、 仲-丁基(羟丙基)氨甲酰基、叔-丁基(羟丙基)氨甲酰基、二氟甲基(羟丙 基)氨甲酰基、羟丙基(三氟甲基)氨甲酰基。
本文中使用的烷基亚磺酰基一词，包括含有连接至二价-SO-基团的可 取代的1至10个碳原子的直链或支链烷基基团。优选烷基亚磺酰基为“低 碳烷基亚磺酰基”，具有1至8个，优选1至6个，更优选1至4个碳原 子。
烷基亚磺酰基通常为未经取代，或被1、2或3个相同或不同取代基 取代。取代基优选选自卤原子，其中优选氟原子，羟基及具有1至4个碳 原子的烷氧基。通常，在烷基亚磺酰基上的取代基本身为未经取代。
优选的可取代的烷基亚磺酰基包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正 -丙基亚磺酰基、异-丙基亚磺酰基、正-丁基亚磺酰基、仲-丁基亚磺酰基、 叔-丁基亚磺酰基、三氟甲基亚磺酰基、二氟甲基亚磺酰基、羟甲基亚磺 酰基、2-羟乙基亚磺酰基及2-羟丙基亚磺酰基。
本文中使用的烷基磺酰基一词，包括含有连接至二价-SO2-基团的可 取代的1至10个碳原子的直链或支链烷基基团。优选烷基磺酰基为“低 碳烷基磺酰基”，具有1至8个，优选1至6个，更优选1至4个碳原子。
烷基磺酰基通常为未经取代，或被1、2或3个相同或不同取代基取 代。取代基优选选自卤原子，其中优选氟原子，羟基及具有1至4个碳原 子的烷氧基。通常，在单烷氨基磺酰基上的取代基本身为未经取代。
本文中使用的单烷氨基磺酰基一词，包括含有具1至10个碳原子， 并连接至-NHSO2-基团的氮上的可取代的直链或支链烷基的基团。优选单 烷氨基磺酰基为“低碳单烷氨基磺酰基”，具有1至8个，优选1至6个， 更优选1至4个碳原子。
单烷氨基磺酰基通常为未经取代，或被1、2或3个相同或不同取代 基取代。取代基优选选自卤原子，其中优选氟原子，羟基及具有1至4个 碳原子的烷氧基。通常，在单烷氨基磺酰基上的取代基本身为未经取代。
优选的可取代的单烷氨基磺酰基包括甲氨基磺酰基、乙氨基磺酰基、 正-丙基氨基磺酰基、异-丙基氨基磺酰基、正-丁基氨基磺酰基、仲-丁基 氨基磺酰基、叔-丁基氨基磺酰基、三氟甲基氨基磺酰基、二氟甲氨基磺 酰基、羟甲基氨基磺酰基、2-羟乙基氨基磺酰基及2-羟丙基氨基磺酰基。
本文中使用的二烷氨基磺酰基一词，包括含有NSO2-基团的基团，其 中氮连接至两个具有1至10个碳原子的可取代的直链或支链烷基。优选 二烷氨基磺酰基为“低碳二烷氨基磺酰基”，具有1至8个，优选1至6 个，更优选1至4个碳原子于各烷基中。
二烷氨基磺酰基通常为未经取代，或被1、2或3个相同或不同取代 基取代。取代基优选选自卤原子，其中优选氟原子，羟基及具有1至4个 碳原子的烷氧基。通常，在二烷氨基磺酰基上的取代基本身为未经取代。
优选的可取代的二烷氨基磺酰基包括二甲氨基磺酰基、二乙氨基磺酰 基、甲基(乙基)氨基磺酰基、二(正-丙基)氨基磺酰基、正-丙基(甲基)氨 基磺酰基、正-丙基(乙基)氨基磺酰基、二(异-丙基)氨基磺酰基、异-丙 基(甲基)氨基磺酰基、异-丙基(乙基)氨基磺酰基、二(正-丁基)氨基磺酰 基、正-丁基(甲基)氨基磺酰基、正-丁基(乙基)氨基磺酰基、正-丁基(异 -丙基)氨基磺酰基、二(仲-丁基)氨基磺酰基、仲-丁基(甲基)氨基磺酰基、 仲-丁基(乙基)氨基磺酰基、仲-丁基(正-丙基)氨基磺酰基、仲-丁基(异- 丙基)氨基磺酰基、二(叔-丁基)氨基磺酰基、叔-丁基(甲基)氨基磺酰基、 叔-丁基(乙基)氨基磺酰基、叔-丁基(正-丙基)氨基磺酰基、叔-丁基(异- 丙基)氨基磺酰基、三氟甲基(甲基)氨基磺酰基、三氟甲基(乙基)氨基磺 酰基、三氟甲基(正-丙基)氨基磺酰基、三氟甲基(异-丙基)氨基磺酰基、 三氟甲基(正-丁基)氨基磺酰基、三氟甲基(仲-丁基)氨基磺酰基、二氟甲 基(甲基)氨基磺酰基、二氟甲基(乙基)氨基磺酰基、二氟甲基(正-丙基) 氨基磺酰基、二氟甲基(异-丙基)氨基磺酰基、二氟甲基(正-丁基))氨基 磺酰基、二氟甲基(仲-丁基)氨基磺酰基、二氟甲基(叔-丁基)氨基磺酰基、 二氟甲基(三氟甲基)氨基磺酰基、羟甲基(甲基)氨基磺酰基、乙基(羟甲 基)氨基磺酰基、羟甲基(正-丙基)氨基磺酰基、羟甲基(异-丙基)氨基磺 酰基、正-丁基(羟甲基)氨基磺酰基、仲-丁基(羟甲基)氨基磺酰基、叔- 丁基(羟甲基)氨基磺酰基、二氟甲基(羟甲基)氨基磺酰基、羟甲基(三氟 甲基)氨基磺酰基、羟乙基(甲基)氨基磺酰基、乙基(羟乙基)氨基磺酰基、 羟乙基(正-丙基)氨基磺酰基、羟乙基(异-丙基)氨基磺酰基、正-丁基(羟 乙基)氨基磺酰基、仲-丁基(羟乙基)氨基磺酰基、叔-丁基(羟乙基)氨基 磺酰基、二氟甲基(羟乙基)氨基磺酰基、羟乙基(三氟甲基)氨基磺酰基、 羟丙基(甲基)氨基磺酰基、乙基(羟丙基)氨基磺酰基、羟丙基(正-丙基) 氨基磺酰基、羟丙基(异-丙基)氨基磺酰基、正-丁基(羟丙基)氨基磺酰基、 仲-丁基(羟丙基)氨基磺酰基、叔-丁基(羟丙基)氨基磺酰基、二氟甲基(羟 丙基)氨基磺酰基及羟丙基(三氟甲基)氨基磺酰基。
本文中使用的烷基氨磺酰基一词，包括含有具1至10个碳原子，并 连接至-NSO2-基团的氮上的可取代的直链或支链烷基基团。优选烷基氨磺 酰基为“低碳烷基氨磺酰基”，具有1至8个，优选1至6个，更优选1 至4个碳原子。
烷基氨磺酰基通常为未经取代，或被1、2或3个相同或不同取代基 取代。取代基优选选自卤原子，其中优选氟原子，羟基及具有1至4个碳 原子的烷氧基。通常，在烷基氨磺酰基上的取代基本身为未经取代。
优选的可取代的烷基氨磺酰基包括甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、正 -丙基氨磺酰基、异-丙基氨磺酰基、正-丁基氨磺酰基、仲-丁基氨磺酰基、 叔-丁基氨磺酰基、三氟甲基氨磺酰基、二氟甲基氨磺酰基、羟甲基氨磺 酰基、2-羟乙基氨磺酰基及2-羟丙基氨磺酰基。
本文中使用的烷基磺酰氨基一词，包括含有具1至10个碳原子，并 连接至-NHSO2NH-基团的氮原子上的可取代的直链或支链烷基基团。优选 烷基磺酰氨基为“低碳烷基磺酰氨基”，具有1至8个，优选1至6个， 更优选1至4个碳原子。
烷基磺酰氨基通常为未经取代，或被1、2或3个相同或不同取代基 取代。取代基优选选自卤原子，其中优选氟原子，羟基及具有1至4个碳 原子的烷氧基。通常，在烷基磺酰氨基上的取代基本身为未经取代。
优选的可取代的烷基磺酰氨基包括甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、正 -丙基磺酰氨基、异-丙基磺酰氨基、正-丁基磺酰氨基、仲-丁基磺酰氨基、 叔-丁基磺酰氨基、三氟甲基磺酰氨基、二氟甲基磺酰氨基、羟甲基磺酰 氨基、2-羟乙基磺酰氨基及2-羟磺酰氨基。
于本文中使用的N′-烷基脲基一词，系包括含有1至10个碳原子，连 接至-NHCONH-基团的末端氮上的可取代的直链或支链烷基的基团。优选 N′-烷基脲基为“低碳N′-烷基脲基”，其中烷基部份基团具有1至8个， 优选1至6个，更优选1至4个碳原子。
N′-烷基脲基通常为未经取代，或被1、2或3个相同或不同取代基取 代。取代基优选选自卤原子，其中优选氟原子，羟基及具有1至4个碳原 子的烷氧基。通常，在N′-烷基脲基上的取代基本身为未经取代。
优选的可取代的N′-烷基脲基包括N′-甲基脲基、N′-乙基脲基、N′- 正-丙基脲基、N′-异-丙基脲基、N′-正-丁基脲基、N′-仲-丁基脲基、N′- 叔-丁基脲基、N′-三氟甲基脲基、N′-二氟甲基脲基、N′-羟甲基脲基、N′-2- 羟乙基脲基及N′-2-羟丙基脲基。
本文中使用的N′，N′-二烷基脲基一词，包括含有-NHCON基团的基团， 其中末端氮连接至两个具有1至10个碳原子的可取代的直链或支链烷基。 优选N′，N′-二烷基脲基为″低碳N′，N′-二烷基脲基″，具有1至8个，优 选1至6个，更优选1至4个碳原子于各烷基中。
N′，N′-二烷基脲基通常为未经取代，或被1、2或3个相同或不同取 代基取代。取代基优选选自卤原子，其中优选氟原子，羟基及具有1至4 个碳原子的烷氧基。通常，在N′，N′-二烷基脲基上的取代基本身为未经取 代。
优选的可取代的N′，N′-二烷基脲基包括N′，N′-二甲基脲基、N′，N′- 二乙基脲基、N′-甲基，N′-乙基脲基、N′，N′-二(正-丙基)脲基、N′-正-丙 基，N′-甲基脲基、N′-正-丙基，N′-乙基脲基、N′，N′-二(异-丙基脲基、N′- 异-丙基，N′-甲基脲基、N′-异-丙基，N′-乙基脲基、N′，N′-二(正-丁基)脲 基、N′-正-丁基，N′-甲基脲基、N′-正-丁基，N′-乙基脲基、N′-正-丁 基，N′-(异-丙基)脲基、N′，N′-二(仲-丁基)脲基、N′-仲-丁基，N′-甲基脲 基、N′-仲-丁基，N′-乙基脲基、N′-仲-丁基，N′-(正-丙基)脲基、N′-仲- 丁基，N′(异-丙基)脲基、N′，N′-二(叔-丁基)脲基、N′-叔-丁基，N′-甲基 脲基、N′-叔-丁基，N′-乙基脲基、N′-叔-丁基，N′-(正-丙基)脲基、N′-叔 -丁基，N′-(异-丙基)脲基、N′-三氟甲基，N′-甲基脲基、N′-三氟甲基，N′- 乙基脲基、N′-三氟甲基，N′-(正-丙基)脲基、N′-三氟甲基，N′-(异-丙基) 脲基、N′-三氟甲基，N′-(正-丁基)脲基、N′-三氟甲基N′-(仲-丁基)脲基、 N′-二氟甲基，N′-甲基脲基、N′-二氟甲基，N′-乙基脲基、N′-二氟甲 基，N′(正-丙基)脲基、N′-二氟甲基，N′-(异-丙基)脲基、N′-二氟甲 基，N′-(正-丁基)脲基、N′-二氟甲基，N′-(仲-丁基)脲基、N′-二氟甲 基，N′-(叔-丁基)脲基、N′-二氟甲基，N′-三氟甲基脲基、N′-羟甲基，N′- 甲基脲基、N′-乙基，N′-羟甲基脲基、N′-羟甲基，N′-(正-丙基)脲基、N′- 羟甲基，N′-(异-丙基)脲基、N′-正-丁基，N′-羟甲基脲基、N′-仲-丁基，N′- 羟甲基脲基、N′-叔-丁基，N′-羟甲基脲基、N′-二氟甲基，N′-羟甲基脲基、 N′-羟甲基，N′-三氟甲基脲基、N′-羟乙基，N′-甲基脲基、N′-乙基，N′-羟 乙基脲基、N′-羟乙基，N′-(正-丙基)脲基、N′-羟乙基，N′-(异-丙基)脲基、 N′-(正-丁基)，N′-羟乙基脲基、N′(仲-丁基)，N′-羟乙基脲基、N′-(叔-丁 基)，N′-羟乙基脲基、N′-二氟甲基，N′-羟乙基脲基、N′-羟乙基，N′-三氟 甲基脲基、N′-羟丙基，N′-甲基脲基、N′-乙基，N′-羟丙基脲基、N′-羟丙 基，N′-(正-丙基)脲基、N′-羟丙基，N′-(异-丙基)脲基、N′-(正-丁基)，N′- 羟丙基脲基、N′(仲-丁基)，N′-羟丙基脲基、N′(叔-丁基)，N′-羟丙基脲基、 N′-二氟甲基，N′-羟丙基脲基、N′-羟丙基，N′-三氟甲基脲基。
本文中使用的酰基一词，包含可取代的直链或支链基团，其具有连接 至羰基上的2至20个碳原子或优选2至12个碳原子。优选酰基为式-COR的“低碳酰基”，其中R为烃基，优选烷基，具有2至8个，优选2至6 个，更优选2至4个碳原子。
酰基通常为未经取代，或被1、2或3个相同或不同取代基取代。取 代基优选选自卤原子，其中优选氟原子，羟基及具有1至4个碳原子的烷 氧基。通常，在酰基上的取代基本身为未经取代。
优选的可取代的酰基包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、异戊 酰基、三甲基乙酰基、戊酰基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂基及棕榈酰基。
本文中使用的芳基一词，通常包含C5-C14单环或多环芳基，譬如苯基、 萘基、蒽基及菲基。优选苯基。
该可取代的芳基通常为未经取代，或被1、2或3个相同或不同取代 基取代。取代基优选选自卤原子，其中优选氟原子，羟基，烷基部份基团 具有1至4个碳原子的烷氧羰基，羟羰基、氨甲酰基、硝基、氰基、C1-C4 烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4羟烷基。当芳基带有2个或更多个取代基时， 取代基可为相同或不同。除非另有指明，否则在芳基上的取代基本身通常 为未经取代。
本文中使用的杂芳基一词，通常包含5-至14-元环系统，优选5-至 10-元环系统，其包含至少一个杂芳族环，并含有至少一个选自O、S及N的杂原子。杂芳基可为单环，或两个或多个稠合环，其中至少一个环含有 杂原子。
该可取代的杂芳基通常为未经取代，或被1、2或3个相同或不同取 代基取代。取代基优选选自卤原子，其中优选氟、氯或溴原子，烷基部份 基团具有1至4个碳原子的烷氧羰基，硝基、羟基、C1-C4烷基及C1-C4烷 氧基。当杂芳基带有2个或更多个取代基时，取代基可为相同或不同。除 非另有指明，否则在杂芳基上的取代基本身通常为未经取代。
实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、 噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑 基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、 嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噻吩并吡啶基、二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘 基、喹噁啉基、喹唑啉基、喹嗪基、噌啉基、三唑基、中氮茚基、二氢吲 哚基、异二氢吲哚基、异氮茚基、咪唑烷基、喋啶基、噻嗯基、噻吩并吡 啶基、吡唑基、2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、噻 吩并[2，3-d]嘧啶基及各种吡咯并吡啶基。
噁二唑基、噁唑基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、 噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩并吡啶基、吲哚基、苯并噁唑 基、1，5-二氮杂萘基、苯并呋喃基、吡嗪基、嘧啶基及各种吡咯并吡啶基 系为较佳。
本文中使用的环烷基一词，包含饱和碳环族基团，且除非另有指明， 否则环烷基通常具有3至7个碳原子。
环烷基通常为未经取代，或被1、2或3个相同或不同取代基取代。 取代基优选选自卤原子，其中优选氟原子，羟基及具有1至4个碳原子的 烷氧基。当环烷基带有2个或更多个取代基时，取代基可为相同或不同。 通常，在环烷基上的取代基本身为未经取代。
实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。优选环丙基、 环戊基及环己基。
本文中使用的环烯基一词，包含部份不饱和碳环基团，且除非另有指 明，否则环烯基通常具有3至7个碳原子。
环烯基通常为未经取代，或被1、2或3个相同或不同取代基取代。 取代基优选选自卤原子，其中优选氟原子，羟基及具有1至4个碳原子的 烷氧基。当环烯基带有2个或更多个取代基时，取代基可为相同或不同。 通常，在环烯基上的取代基本身为未经取代。
实例包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基及环庚烯基。优选环戊烯基 与环己烯基。
本文中使用的杂环基一词，通常包含非芳族饱和或不饱和C3-C10碳环 系统，譬如5、6或7元基团，其中一或多个，例如1、2、3或4个碳原子， 优选1或2个碳原子，被选自N、O及S的杂原子置换。优选饱和杂环基。 杂环基可为单环，或两个或多个稠合环，其中至少一个环含有杂原子。当 杂环基带有2个或更多个取代基时，取代基可为相同或不同。
该可取代的杂环基通常为未经取代，或被1、2或3个相同或不同取 代基取代。取代基优选选自卤原子，其中优选氟原子，羟基及具有1至4 个碳原子的烷氧基。通常，在杂环基上的取代基本身为未经取代。
杂环族基团的实例包括哌啶基、吡咯烷基、吡咯林啉基、哌嗪基、吗 啉基、硫代吗啉基、吡咯基、吡唑啉基、奎宁环基、三唑基、吡唑基、四 唑基、克罗曼基(cromanyl)、异克罗曼基(isocromanyl)、咪唑啉基、咪 唑基、环氧乙烷基、氮丙啶基(azaridinyl)、4，5-二氢-噁唑基、2-苯并 呋喃-1(3H)-酮、1，3-二氧杂环戊烯-2-酮及3-氮-四氢呋喃基。
在杂环基带有2个或更多个取代基的情况下，取代基可为相同或不同。
在本文中使用时，一些存在于本发明一般通式中的原子、基团、部份 基团、链及环是“可取代的”。这意谓这些原子、基团、部份基团、链及 环，可以是未经取代的，或在任何位置上被一或多个，例如1、2、3或4 个取代基取代，而其中结合至未经取代原子、基团、部份基团、链及环的 氢原子，为被化学上可接受的原子、基团、部份基团、链及环置换。当有 两个或多个取代基存在时，各取代基可为相同或不同。取代基本身通常为 未经取代。
通常，当环状基团由亚烃基或亚烃基二氧基桥接时，该桥接的亚烃基 连接至环上的非相邻原子处。
本文中使用的卤原子一词，包含氯、氟、溴及碘原子。卤原子通常为 氟、氯或溴原子，最佳为氯或氟。卤基一词当作为前缀使用时，具有相同 意义。
本文中使用的酰氨基，通常为连接至氨基的前述酰基。
本文中使用的亚烃基二氧基通常为-O-R-O-，其中R为前述亚烃基。
本文中使用的烷氧羰基通常为连接至前述羰基的前述烷氧基。
本文中使用的酰氧基通常为连接至氧原子的前述酰基。
本文中使用的环烷氧基通常为连接至氧原子的前述环烷基。
含有一或多个手性中心的化合物可以是光学异构上或非对映异构上 的纯化合物，或是异构物混合物的形式。
本文中使用的药学上可接受的盐一词，包含具有药学上可接受的酸或 碱的盐。药学上可接受的酸包括无机酸类，例如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷 酸、氢溴酸、氢碘酸及硝酸，与有机酸类，例如柠檬酸、反丁烯二酸、顺 丁烯二酸、苹果酸、苯乙醇酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲 酸、醋酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸或对-甲苯磺酸。药学上可接受 的碱包括碱金属(例如钠或钾)与碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物，及有机 碱，例如烷基胺类、芳烷基胺类及杂环族胺类。
于本文中使用的N-氧化物为使用合宜的氧化剂，制自存在于分子中的 三级碱性胺类或亚胺类。
根据本发明的一项具体实施例，在式(I)化合物中，R1系选自包括氢 原子与低碳烷基的组，低碳烷基可被一或多个取代基取代，取代基选自卤 原子与羟基、烷氧基、烷硫基、羟羰基及烷氧羰基。
根据本发明的另一项具体实施例，在式(I)化合物中，R2为杂芳基， 其可被一或多个取代基取代，取代基选自下述组：卤原子与羟基、低碳烷 基、羟烷基、羟羰基、烷氧基、亚烃基二氧基、烷氧羰基、芳氧基、酰基、 酰氧基、烷硫基、芳基硫基、氨基、硝基、氰基、单-或二-烷氨基、酰基 氨基、氨甲酰基或单-或二-烷基氨甲酰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲 氧基或三氟甲氧基。R2优选杂芳基，其可被一或多个取代基取代，取代基 选自下述组：卤原子与羟基、羟烷基、羟羰基、烷氧基、亚烃基二氧基、 烷氧羰基、芳氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、芳基硫基、氨基、硝基、氰 基、单-或二-烷氨基、酰基氨氨基、胺甲酰基或单-或二-烷基氨甲酰基、 二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。R2进一步优选含有N的 杂芳基，更优选的是，R2可被一或多个选自卤原子与低碳烷基的取代基取 代。
根据本发明的又另一项具体实施例，在式(I)化合物中，R3表示：
G-L1-(CRR′)n-
其中
n为0至3的整数，优选1至3，
R与R′为独立选自氢原子与低碳烷基，
L1为连结基，选自包括直接键结、-CO-、-O(CO)-、-O(CO)O-及-(CO)O-的组；且
G选自包括氢原子与烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基的组，该 基团可被一或多个取代基取代，取代基选自：
卤原子；
烷基与烯基，其可被一或多个选自卤原子的取代基取代；及
羟基、亚烃基二氧基、烷氧基、环烷基氧基、烷硫基、烷基亚磺 酰基、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、氨基、单-或二-烷氨基、酰基氨基、 硝基、酰基、羟羰基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、脲 基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、单- 或二-烷氨基磺酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
特别有利的是，当n为零，L1为直接键结，而G为不同于氢原子。
根据本发明的又另一项具体实施例，在式(I)化合物中，R3表示：
G-L1-(CRR′)n-
其中
n为0至3的整数，优选1至3，
R与R′系独立选自氢原子与甲基，
L1为连结基，选自包括直接键结、-CO-、-O(CO)-、-O(CO)O-及-(CO)O-的组；且
G选自包括烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基的组，这些基团可 被一或多个卤原子取代；
根据本发明的又一项具体实施例，在式(I)化合物中，R3表示：
G-L1-(CRR′)n-
其中
n为0或1，优选1，
R为氢原子，
R′为氢原子或甲基，
L1为连结基，选自包括直接键结、-O(CO)O-及-(CO)O-的组；且
G选自烷基与环烷基，这些基团可被一个卤原子取代。
根据本发明的另一项具体实施例，在式(I)化合物中，R4表示苯基、 吡啶基或噻吩基，其可被一或多个取代基取代，取代基选自：
卤原子；
烷基，其可被一或多个取代基取代，取代基选自卤原子与羟基、 羟烷基、烷氧基、烷硫基、单-或二-烷氨基、酰基氨基、羟羰基、烷氧羰 基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基；及
羟基、亚烃基二氧基、烷氧基、环烷基氧基、烷硫基、烷基亚磺 酰基、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、氨基、单-或二-烷氨基、酰基氨基、 硝基、酰基、羟羰基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、脲 基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、单- 或二-烷氨基磺酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R4优选可被一或多个选自卤原子与低碳烷基的取代基取代。R4更优选 苯基。
在本发明的另一项具体实施例中，式(I)化合物及其药学上可接受的 盐或N-氧化物优选用于局部涂敷的配方中：

其中
R1表示乙基，
R2为含N的杂芳基，其可被一个选自卤原子与低碳烷基的取代基取代。
R3表示：
G-L1-(CRR′)n-
其中
n为0或1，优选1，
R为氢原子，
R′为氢原子或甲基，
L1为连结基，选自包括直接键结、-O(CO)O-及-(CO)O-的组；且
G选自烷基与环烷基，这些基团可被一个卤原子取代；且
R4表示苯基，
本发明的特定个别化合物包括下列化合物及其药学上可接受的盐：
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 4-(甲氧羰基)苄酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸苄 酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 2-(苄氧基)-2-酮基乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸2- 乙氧基-2-酮基乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸2- 酮基-2-四氢吡咯-1-基乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸3- 氨基-3-酮基丙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 2-(二甲氨基)乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 2-[(叔-丁氧羰基)氨基]乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 2-(乙酰氧基)乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸3- 氟基苄酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 [(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸2- 酮基-2-吡啶-4-基乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 2-(二甲氨基)-2-酮基乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸2- 氨基乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸乙 酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 2-(苄氧基)-2-酮基乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸(丁 酰基氧基)甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸3- 酮基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1-基酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸(乙 酰氧基)甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 1-(乙酰氧基)乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 2-(二甲氨基)-2-酮基乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸苄 酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 [(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 1-(乙酰氧基)-1-甲基乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸1-[(乙氧羰基)氧基]乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸2-(苄氧基)-2-酮基乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 1-[(乙氧羰基)氧基]乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸1-(乙酰氧基)乙酯
({[1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-基] 羰基}氧基)醋酸
1-乙基-3-(3-甲基苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸乙酯
1-乙基-3-(3-甲基苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
1-乙基-3-(3-氟苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸乙酯
1-乙基-3-(3-氟苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸(丁酰基氧基)甲酯
1-乙基-3-(4-氟苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸乙酯
1-乙基-3-(4-氟苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸(丁酰基氧基)甲酯
5-[(2-氯基吡啶-3-基)氨基]-1-乙基-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸甲 酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸甲 酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸乙酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸2-(乙酰氧基)乙酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸2-[(叔-丁氧羰基)氨基]乙酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸2-乙氧基-2-酮基乙酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸2-(苄氧基)-2-酮基乙酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸苄酯
1-乙基-5-(4-甲基吡啶-3-氨基)-6-酮基-3-噻吩-2-基-1，6-二氢嗒 嗪-4-羧酸乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸2-(乙酰氧基)乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸2-[(叔-丁氧羰基)氨基]乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸2-(乙酰氧基)乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸2-[(叔-丁氧羰基)氨基]乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸2-乙氧基-2-酮基乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸2-(苄氧基)-2-酮基乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸苄酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸2-(乙酰氧基)乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸2-[(叔-丁氧羰基)氨基]乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸2-乙氧基-2-酮基乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸2-(苄氧基)-2-酮基乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸4-氟基苄酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸4-(甲氧羰基)苄酯
1-乙基-3-(4-甲基苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-3-(4-甲基苯基)-6-酮基-1，6-二氢嗒 嗪-4-羧酸乙酯
1-乙基-3-(4-甲基苯基)-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-1，6- 二氢嗒嗪-4-羧酸乙酯
1-乙基-3-(4-甲基苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-3-(4-甲基苯基)-6-酮基-1，6-二氢嗒 嗪-4-羧酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
1-乙基-3-(4-甲基苯基)-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-1，6- 二氢嗒嗪-4-羧酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 1-[(异丙氧羰基)氧基]乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸1-[(异丙氧羰基)氧基]乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸1-[(异丙氧羰基)氧基]乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基氨基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基氨基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸7-乙氧基-7-酮基庚酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸6-乙氧基-6-酮基己酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸3-氨基-3-酮基丙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸2-乙氧基-2-酮基乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸2-(苄氧基)-2-酮基乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 1-{[(1-乙基丙氧基)羰基]氧基}乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸1-{[(1-乙基丙氧基)羰基]氧基}乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸1-{[(1-乙基丙氧基)羰基]氧基}乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸(丁酰基氧基)甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸(乙酰氧基)甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸苄酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸4-(甲氧羰基)苄酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸(异丁酰基氧基)甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 (异丁酰基氧基)甲酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸4-氟基苄酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸4-(甲氧羰基)苄酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 [(异丙氧羰基)氧基]甲酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸7-乙氧基-7-酮基庚酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸6-乙氧基-6-酮基己酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸4-氟基苄酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 (5-甲基-2-酮基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸氯 基甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸{[(环己基氧基)羰基]氧基}甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸(5-甲基-2-酮基-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 [(2，2-二甲基丁酰基)氧基]甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 ({N-[(苄氧基)羰基]-L-缬氨酰基}氧基)甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸(5-甲基-2-酮基-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸{[(环己基氧基)羰基]氧基}甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 {[(环己基氧基)羰基]氧基}甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸2-(乙酰氧基)乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸2-[(叔-丁氧羰基)氨基]乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 {[(1-乙基丙氧基)羰基]氧基}甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸(异丁酰基氧基)甲酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸2-(乙酰氧基)乙酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸2-[(叔-丁氧羰基)氨基]乙酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸2-乙氧基-2-酮基乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸[(异丙氧羰基)氧基]甲酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸2-(苄氧基)-2-酮基乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸2-乙氧基-2-酮基乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸2-(苄氧基)-2-酮基乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸{[(1-乙基丙氧基)羰基]氧基}甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸苄酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸苄酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸[(异丙氧羰基)氧基]甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸6-乙氧基-6-酮基己酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸7-乙氧基-7-酮基庚酯
N-(叔-丁氧羰基)-L-白胺酸({[1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3- 氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-基]羰基}氧基)甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸2-甲氧基-2-酮基乙酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸4-氟基苄酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸4-(甲氧羰基)苄酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸(丁酰基氧基)甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸6-乙氧基-6-酮基己酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸{[(1-乙基丙氧基)羰基]氧基}甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸7-乙氧基-7-酮基庚酯
L-白胺酸({[1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒 嗪-4-基]羰基}氧基)甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸苄酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸3-氨基-3-酮基丙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸4-氟基苄酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸4-(甲氧羰基)苄酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 [(2-甲基丁酰基)氧基]甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸4-(甲氧羰基)苄酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸7-乙氧基-7-酮基庚酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸7-乙氧基-7-酮基庚酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸4-氟基苄酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸6-乙氧基-6-酮基己酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸6-乙氧基-6-酮基己酯
1-乙基-5-(1，7-吡啶-5-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙酯
1-乙基-6-酮基-3-吡啶-4-基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸苄酯
吗啉-4-羧酸({[1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢 嗒嗪-4-基]羰基}氧基)甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 {[(甲氨基)羰基]氧基}甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 {[(二甲氨基)羰基]氧基}甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸(乙酰氧基)甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 [(二丁氧基磷酰基)氧基]甲酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸(乙酰氧基)甲酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸[(异丙氧羰基)氧基]甲酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸{[(环己基氧基)羰基]氧基}甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸(乙酰氧基)甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸[(异丙氧羰基)氧基]甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸{[(环己基氧基)羰基]氧基}甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸(乙酰氧基)甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸[(异丙氧羰基)氧基]甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸{[(环己基氧基)羰基]氧基}甲酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸{[(环己基氧基)羰基]氧基}甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙酯-手性异构体1
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙酯-手性异构体2
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸氯基甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸(丙酰氧基)甲酯
1-乙基-3-(4-氟苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸{[(1-乙基丙氧基)羰基]氧基}甲酯
1-乙基-3-(4-氟苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸{[(环己基氧基)羰基]氧基}甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸氯基甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 (丙酰氧基)甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸(丙酰氧基)甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 (戊酰基氧基)甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸2- 酮基-1，3-二氧戊环-4-基酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸氟 基甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙酯-手性异构体1
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙酯-手性异构体2。
其中具有显著重要性者为下列及其药学上可接受的盐：
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(异喹啉-4-基氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 [(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 2-(苄氧基)-2-酮基乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸2-(苄氧基)-2-酮基乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 (丁酰基氧基)甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸3- 酮基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1-基酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 (乙酰氧基)甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 1-(乙酰氧基)乙酯
1-乙基-3-(3-甲基苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 1-(乙酰氧基)-1-甲基乙酯
1-乙基-3-(3-甲基苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
1-乙基-3-(4-甲基苯基)-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-1，6- 二氢嗒嗪-4-羧酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基氨基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 1-[(异丙氧羰基)氧基]乙酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸2-(苄氧基)-2-酮基乙酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸2-乙氧基-2-酮基乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸2-(乙酰氧基)乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸2-(乙酰氧基)乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-3-(4-甲基苯基)-6-酮基-1，6-二氢嗒 嗪-4-羧酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸1-[(异丙氧羰基)氧基]乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸2-乙氧基-2-酮基乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸2-(苄氧基)-2-酮基乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸2-乙氧基-2-酮基乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸1-[(乙氧羰基)氧基]乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸1-(乙酰氧基)乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 1-[(乙氧羰基)氧基]乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸1-[(异丙氧羰基)氧基]乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸(异丁酰基氧基)甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸氯 基甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸{[(环己基氧基)羰基]氧基}甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 {[(环己基氧基)羰基]氧基}甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙酯-手性异构体1
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙酯-手性异构体2
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙酯-手性异构体1
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙酯-手性异构体2
根据另一项具体实施例，本发明涵盖医药组合物，其包含一或多种如 前文所述的式(I)化合物，与药学上可接受的稀释剂或载体混合。
在又一项具体实施例中，本发明涵盖一种组合物，其包含(i)如前文 所述的式(I)化合物，与(ii)另一种化合物，其选自(a)类固醇，(b)免疫 抑制剂，(c)T-细胞受体阻断剂，(d)消炎药物，(e)β2-肾上腺素能催动 剂，及(f)M3蝇蕈碱受体的拮抗剂；以供同时、个别或相继使用于人类或 动物身体的治疗。
根据又一项具体实施例，本发明为如前文所述的式(I)化合物在制备 一种药剂上的应用，该药剂为用于治疗或预防易由磷酸二酯酶4的抑制而 改善的病理学症状或疾病。一项优选具体实施例为利用式(I)化合物在制 备一种药剂上的应用，以用于治疗或预防以下病症：气喘、慢性阻塞肺病、 风湿性关节炎、异位性皮炎、牛皮癣或刺激性肠疾病。
根据又一项具体实施例，本发明涵盖一种治疗患有容由磷酸二酯酶4 的抑制而改善的病理学症状或疾病的病患的方法，此方法包括对该病患投 予有效量的如前文所述的式(I)化合物。在一项优选具体实施例中，该方 法用于治疗患有气喘、慢性阻塞肺病、风湿性关节炎、异位性皮炎、牛皮 癣或刺激性肠疾病的病理学症状或疾病的病患。
本发明化合物可由下文所述的方法之一制成。
式(I)化合物可经过反应式1中所示的反应路径，得自式(IIa)或(IIb) 中间物。
                        反应式1

式(IIa)5-氨基-6-酮基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸酯与杂芳基溴化物 (III)的缩合，获得最后化合物(Ia)，其中R1、R2、R3及R4均如前文定义。 反应在铜盐譬如碘化亚铜存在下，在有机碱存在下，优选二胺碱，譬如 N，N′-二甲基乙二胺，及在无机碱存在下，譬如碳酸钾，在惰性溶剂中， 譬如甲苯、二氧六环或二甲基甲酰氨中，在-20℃至溶剂的沸点温度下进 行。
式(IIa)5-氨基-6-酮基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸酯的水解作用，产生5- 氨基-6-酮基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸(IIb)，其中R1与R4均如前文定义。
或者，式(IIa)5-氨基-6-酮基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸酯与二羟基硼烷 (IV)的缩合，获得化合物(Ia)，其中R1、R2、R3及R4均如前文定义。使用化 合物(IIb)通过相同反应产生化合物(XX)，其中R1、R3及R4均如前文定义。 反应在铜盐譬如醋酸铜存在下，在有机碱存在下，优选胺碱，譬如三乙胺， 在惰性溶剂中，譬如二氧六环、二氯甲烷或四氢呋喃中，在-20℃至溶剂 的沸点温度下进行。
式(Ia)5-杂芳基氨基-6-酮基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸酯的水解作用， 产生5-杂芳基氨基-6-酮基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸(XX)，其中R1与R4均如 前文定义。
或者，式(XX)5-杂芳基氨基-6-酮基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸酯与式(V) 烷基化剂反应，获得最后产物(Ia)，其中R3如前文定义，且X为脱离基， 譬如氯或溴原子或甲烷磺酸根、对-甲苯磺酸根或苯磺酸根。反应在有机 碱存在下，优选胺碱，譬如二异丙基乙胺，或在无机碱存在下，譬如碳酸 钾，于惰性溶剂，譬如DMF、丙酮或四氢呋喃中，在-20℃至溶剂的沸点温 度下进行。
式(II)5-氨基-6-酮基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸盐可按反应式2中所示 获得。
                        反应式2

按照本质上已知的方法，例如G.Renzi等人，Gazz.Chim.Ital. 1965，95，1478，使式(VI)1，3-二羰基化合物与式(VII)2-氯基-2-(羟亚氨 基)醋酸酯衍生物反应，获得式(VIII)异噁唑衍生物，其中R4如前文定义， R5为C1至C6烷基，R6为C1至C6烷基，。
藉本质上已知的方法，例如G.Renzi等人，Gazz.Chim.Ital. 1965，95，1478与V.DalPiaz等人，Heterocycles 1991，32，1173，使式(VIII) 异噁唑衍生物与肼缩合，获得式(IX)异噁唑并[3，4-d]嗒嗪-7(6H)-酮，其 中R4如前文定义。
使异噁唑并[3，4-d]嗒嗪-7-酮(IX)还原，其中R4如前文定义，而产生 5-氨基-6-酮基-1，6-二氢-嗒嗪-4-羧酸(X)。反应可与肼在溶剂譬如乙醇 中，在其沸点下进行。反应亦可由氢化作用，使用例如氢，在触媒存在下， 根据本质上已知的方法进行，例如V.DalPiaz等人，Heterocycles，1991， 32，1173。或者，该反应可由转移氢化作用，使用有机氢供体与转移剂， 譬如甲酸铵或肼，根据本质上已知的方法完成，例如V.DalPiaz等 人，Heterocycles，1991，32，1173。
或者，5-氨基-6-酮基-1，6-二氢-嗒嗪-4-羧酸(X)可以肼处理异噁唑 并衍生物(VIII)直接获得。反应在惰性溶剂中，譬如乙醇，在-20℃至溶 剂的沸点温度下进行。
根据本质上已知的方法，例如V.DalPiaz等人，DrugDes.Discovery 1996，14，53，式(X)5-氨基-6-酮基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸与式(XII)烷基 化剂的后续反应，可获得式(XIII)5-氨基-6-酮基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 酯，其中R1如前文定义，且X为脱离基，譬如氯或溴原子或甲烷磺酸根、 对-甲苯磺酸根或苯磺酸根基团。
式(XIII)5-氨基-6-酮基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸酯的水解作用，产生 5-氨基-6-酮基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸(IIb)，其中R1与R5均如前文定义。
式(IIb)5-氨基-6-酮基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸与式(V)烷基化剂的反 应，可获得5-氨基-6-酮基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸酯(IIa)，其中R3如前文 定义，且X为脱离基，譬如氯或溴原子或甲烷磺酸根、对-甲苯磺酸根或 苯磺酸根，而R1、R3及R4均如前文定义。反应在有机碱，优选胺碱，譬如 二异丙基乙胺，或无机碱存在下，譬如碳酸钾，于惰性溶剂，譬如DMF、 丙酮或四氢呋喃中，在-20℃至溶剂的沸点温度下进行。
或者，根据本质上已知的方法，例如G.Renzi等人，Gazz.Chim.Ital. 1965，95，1478，5-氨基-6-酮基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸(IIb)可由异噁唑 (VIII)与式(XIV)肼缩合得到，其中R1、R4与R6均如前文定义，而获得式(XI) 异噁唑并[3，4-d]嗒嗪-7(6H)-酮，其中R1与R4均如前文定义。后续氢化作 用使用例如氢，在触媒存在下，根据本质上已知的方法，例如V.DalPiaz 等人，Heterocycles，1991，32，1173，产生5-氨基-6-酮基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸(IIb)，其中R1与R4均如前文定义。或者，反应可由转移氢化作用， 使用有机氢供体与转移剂，譬如甲酸铵或肼，根据本质上已知的方法完成， 例如V.DalPiaz等人，Heterocycles，1991，32，1173。
或者，式(II)5-氨基-6-酮基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸酯，可按反应式3 所示获得。
                        反应式3

按照本质上已知的方法，例如G.Renzi等人，Gazz.Chim.Ital. 1965，95，1478，通式(XV)1，3-二羰基化合物和式(VII)2-氯基-2-(羟亚氨 基)醋酸酯衍生物的反应，获得式(XVI)异噁唑衍生物，其中R4如前文定义， R6为C1至C6烷基。
根据本质上已知的方法，例如G.Renzi等人，Gazz.Chim.Ital. 1965，95，1478与V.DalPiaz等人，Heterocycles 1991，32，1173，使式(XVI) 异噁唑衍生物与肼缩合，可获得式(XVII)异噁唑并[3，4-d]嗒嗪-7(6H)- 酮，其中R4如前文定义。
使化合物(XVII)与通式(XVIII)醇反应，其中R3如前文定义，获得式 (XIX)5-氨基-6-酮基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸酯。反应在有机碱，优选胺碱 譬如三乙胺或六氢吡啶存在下，在室温至醇的沸点温度下进行。
根据本质上已知的方法，例如V.DalPiaz等人，DrugDes.Discovery 1996，14，53，式(XIX)5-氨基-6-酮基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸酯与式(XII) 烷基化剂的后续反应，可获得式(IIa)5-氨基-6-酮基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸酯，其中R1如前文定义，且X为脱离基，譬如氯或溴原子或甲烷磺酸根、 对-甲苯磺酸根或苯磺酸根基团。
当所定义的基团R1至R5在前述方法的条件下，容易发生化学反应，或 系与该方法不兼容时，可根据标准实务使用常用保护基，例如，参阅 T.W.Greene与P.G.M.Wuts，在″有机化学上的保护基″，第3 版，JohnWiley&Sons(1999)。去除保护将可能成为式(I)化合物合成中的最 后步骤。
式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)及(XV)化合物为已知化合物，或 可由已知方法类推而制成。

具体实施方式

血浆稳定性检测
关于血浆稳定性检测，将化合物在乙腈或二甲亚砜中的溶液重复添加 至37℃下预热的1毫升血浆中，直至最后浓度1微克/毫升下(添加低于 1％的有机溶剂)。就在添加化合物并混合后(t＝0小时)，收集100微升试样， 并转移至含有300微升在乙肼中的0.5％三氟醋酸的试管，置于冰浴中，以 停止反应。在检测期间，将试样保持在37℃下的水浴中。在不同时间间隔 下(意即t＝0.5、1、3及24小时)，收集试样，并按前述使反应停止。使 液份在4000rpm下离心10分钟，将100微升上层清液以100微升Milli-Q 水稀释，并将5微升注射在HPLC/MS系统中。监测母体化合物与可能副产 物。经由将所获得的化合物响应与时间0小时下的响应作比较，计算稳定 性。
药理学活性
PDE4检测程序
将要测试的化合物在1mM储备液浓度下，再悬浮于DMSO中。将化合 物在从10μM改变至10pM的不同浓度下测试，以计算IC50。该稀释液在 96井板(96-well plate)中完成。在一些情况，含有经稀释化合物的板 在检测前已冷冻处理。在这些情况下，板于室温下解冻，并搅拌15分钟。
将10微升经稀释的化合物倒入″低结合″检测板中。将含有50mM pH 值7.5的饱和酚(Tris)、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTA及15nM[3H]-cAMP 的80微升的反应混合物，添加至各井中。由添加含有PDE4的10微升溶 液引发反应。然后，将板在搅拌下，在室温下培养1小时。培养后，用50 微升SPA珠粒使反应停止，并在室温下，将反应物再培养20分钟，然后 使用标准装设仪器测量放射活性。
反应混合物由将90毫升H2O添加至10毫升10X检测缓冲液(500mM Tris pH7.5，83mM MgCl2，17mM EGTA)与40微升1μCi/微升[3H]-cAMP中 而制成。SPA珠粒溶液由将500毫克添加至28毫升H2O，以提供20毫克/ 毫升珠粒的最后浓度，并与18mM硫酸锌中而制成。
其结果示于表1中。   编号   HPDE4B或IC50PDE4(nM)   16   0,22   17   3,6   18   2,1   19   11   23   0,94   26   2,3   27   9,1   31   0,07   35   2,2   68   5,7   76   4,6   94   0,5   122   3,4   132   0,3   133   0,8   142   1,2   164   0,1
从表1可以看出，式(I)化合物为磷酸二酯酶4(PDE4)的有效抑制剂。 本发明的优选嗒嗪-3(2H)-酮衍生物对于PDE4的抑制的IC50值(如上文定 义所测得)低于100nM，优选系低于50nM，更优选低于30nM。这些化合物 亦能够阻断一些预发炎细胞活素例如TNFα的生产。
因此，其可用于治疗过敏性、炎性及免疫性疾病，以及预发炎细胞活 素的阻抑或PDE4的选择性抑制可为有利的疾病或症状。这些疾病状态包 括哮喘、慢性阻塞肺病、过敏性鼻炎、风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏 松症、骨骼构造病症、血管球性肾炎、多发性硬化、关节黏连脊椎炎、格 雷武司氏(Graves)眼病、重症肌无力、尿崩症、移植物排斥，胃肠病症， 譬如刺激性肠疾病、溃疡性结肠炎或克隆氏病，败血性休克、成人呼吸困 难综合症，及皮肤病，譬如异位性皮炎、接触性皮肤炎、急性皮肌炎及牛 皮癣。其亦可作为脑血管功能的改质剂使用，以及用于治疗其它CNS相关 疾病，譬如痴呆症、阿耳滋海默氏(Alzheimer’s)疾病、抑郁，及作为改 变理智剂。
本发明化合物在血浆中显示短半生期，其优选比5小时短，更优选比 3小时短，最优选比1小时短。源自本发明化合物的基团-COOR3水解的自 由态酸衍生物，具有抑制PDE4的IC50值，其高于未经水解化合物的IC50 值数倍。
因此，本发明的嗒嗪-3(2H)-酮衍生物可在相对较高剂量下用于有需 要的病患，而不会造成由于其在血浆中的短半生期及其水解物的降低PDE4 抑制能力的结果，所致的不期望系统作用。
当与其它药物，譬如类固醇与免疫抑制剂，譬如环孢素A、雷帕霉素、 T-细胞受体阻断剂、β2-肾上腺素能催动剂或M3蝇蕈碱受体的拮抗剂一 起用药时，本发明化合物亦为有利。在此情况中，该化合物的用药允许其 它药物剂量的减少，因此预防与类固醇及免疫抑制剂两者有关联的不想要 副作用的出现。
就像其它PDE4抑制剂(参阅上述参考文献)一样，本发明化合物亦可 在预防和/或治疗处理后，用于阻断因多种病原剂、压力、氨、乙醇及浓 酸所引致的糜烂与溃疡生成作用，该病原剂譬如消炎药物(类固醇或非类 固醇消炎剂)。
在胃肠病理学疾病例如药物所引致的溃疡、消化性溃疡、幽门螺旋杆 菌相关的溃疡、食管炎及胃食管回流疾病的预防及/或治疗处理上，其可 单独使用或与抗酸药及/或抗分泌药物并用。
其亦可用于治疗某些病理学状况，其中对细胞或组织的伤害为经过例 如缺氧症或过量自由基等而产生。这种有利作用的实例为冠状动脉闭塞后 心脏组织的保护，或当添加本发明化合物至欲供储存移植器官或流体譬如 血液或精虫的保存溶液中时，细胞与组织存活力的延长。其亦在组织修复 与伤口愈合上有利。
因此，本发明的嗒嗪-3(2H)-酮衍生物及其药学上可接受的盐，以及 包含此种化合物和/或其盐的医药组合物，可用于治疗或预防易由磷酸二 酯酶4的抑制而改善的人类身体病症的方法中，其包括对需要此种治疗的 患者用以有效量的本发明嗒嗪-3(2H)-酮衍生物。
因此，本发明的另一项具体实施例为式(I)化合物在制备一种药剂上 的用途，该药剂用于治疗或预防已知易由PDE4的抑制而改善的病理学症 状、疾病及病症，以及一种治疗患有易由抑制PDE4而改善的病理学症状 或疾病的病患的方法，其包括对该病患用以有效量的式(I)化合物。
本发明亦提供医药组合物，其包含至少一种式(I)嗒嗪-3(2H)-酮衍生 物或其药学上可接受的盐作为活性成份，以及药学上可接受的赋形剂，譬 如载剂或稀释剂。活性成份可占组合物的0.001％至99％重量比，优选0.01％ 至90％重量比，依配方的性质，及在施用前，是否施行进一步稀释而定。 组合物优选以适用于口服、局部、鼻、直肠、经皮或可注射投药的形式组 成。
与活性化合物或此种化合物的盐混合以形成本发明组合物的药学上 可接受赋形剂本质上为公知的，且所使用的实际赋形剂依组合物的用药方 法而定。
供口服用药的组合物可采取片剂、缓释片剂、舌下片剂、胶囊、吸入 气溶胶、吸入溶液、干粉吸入或液体制剂譬如混合物、酏剂(elixirs)、 糖浆或悬浮液的形式，均含有本发明的化合物；此种制剂可由本领域公知 的方法制成。
可用于制备组合物的稀释剂，包括可与活性成份兼容的液体与固体稀 释剂，若需要，还有着色或矫味剂。片剂或胶囊可合宜地含有2与500毫 克间的活性成份，或其等量的盐。
适合口服使用的液体组合物可呈溶液或悬浮液形式。该溶液可为活性 化合物的可溶性盐或其它衍生物的水溶液，并用例如蔗糖，以形成糖浆。 此悬浮液可包含本发明的不溶性活性化合物或其药学上可接受的盐，并用 水，及悬浮剂或矫味剂。
供非经肠注射的组合物可制自可溶性盐，其可以或可以不经冻干，且 其可溶于不含热原的水性媒质或其它适当的非经肠注射流体中。
供局部投药的组合物可采取软膏、乳膏或洗液的形式，均含有本发明 的化合物；此种制剂可由本领域熟知的方法制成。
有效剂量通常在每天10-600毫克活性成份的范围内。日服剂量可以 一次或多次治疗，优选每天1至4次治疗投药。
本发明将进一步根据下述实例说明。这些实例仅以说明方式给予，并 不能理解为是一种限制。
本发明化合物及于其中使用的中间物的合成，根据下述实例(包括制 备实例(制备1至33))说明，其并非以任何方式限制本发明的范围。
1H核磁共振光谱记录在Varian Gemini 300光谱仪上。
低分辨率质谱(m/z)使用ESI离子化作用，被记录在Micromass ZMD 质谱仪上。
熔点使用Perkin Elmer DSC-7装置记录。
层析分离(标准方法)使用装有Symmetry C18(2.1×10毫米，3.5毫米) 管柱的Waters 2690系统获得。流动相为甲酸(0.4毫升)、氨(0.1毫升)、 甲醇(500毫升)及乙肼(500毫升)(B)，与甲酸(0.46毫升)、氨(0.115毫 升)及水(1000毫升)(A)：首先在18分钟内，从0％至95％B，然后4分钟， 使用95％B。于两次注射间的再平衡时间为5分钟。流率为0.4毫升/分钟。 注射体积为5微升。二极管阵列层析图于210nM下收集。
层析分离(方法B)使用装有Symmetry C18(2.1×10毫米，3.5毫米)管 柱的Waters 2690系统获得。流动相为甲酸(0.4毫升)、氨(0.1毫升)、 甲醇(500毫升)及乙肼(500毫升)(B)，与甲酸(0.46毫升)、氨(0.115毫 升)及水(1000毫升)(A)：首先，在26分钟内，自0％至95％，然后4分钟， 使用95％B。于两次注射间的再平衡时间为5分钟。流率为0.4毫升/分钟。 注射体积为5微升。二极管阵列层析图系于210nM下收集。
制备实例
制备1
4-苯甲酰基-5-羟基异噁唑-3-羧酸乙酯
在得自钠(2.3克，0.1摩尔)与无水EtOH(60毫升)的已冷却与经搅拌 的乙醇钠溶液中，慢慢添加苯甲酰醋酸乙酯(9.6克，0.05摩尔)在相同溶 剂(5毫升)中的溶液。以逐滴方式(历经1小时期间)添加氯基(肟基)醋酸 乙酯(7.55克，0.05摩尔)在无水EtOH(10毫升)中的溶液。以6N HCl使 混合物中和，并蒸发醇性层。以冷水(150-200毫升)稀释后，将此悬浮液 以乙醚萃取，并以6N HCl使水层酸化，而得产物，将其可过滤回收(45％ 产率)。
δ(DMSO-d6)：1.25(t，3H)，4.15(q，2H)，7.50(m，3H)，7.80(m，2H)， 10.80(s，1H)。
制备2
4-苯基-1，6-二氢-异噁唑并[3，4-d]嗒嗪-3，7-二酮
在制备1的标题产物(15.0克，0.057摩尔)在无水乙醇(150毫升)中 的经搅拌溶液内，逐滴添加肼水合物(10.2毫升，0.203摩尔)，并将所形 成的混合物在室温下搅拌过夜。过滤这样形成的固体，并以冷乙醇与乙醚 洗涤，而产生13.6克标题产物(92％产率)。
δ(DMSO-d6)：7.37(m，3H)，7.82(m，2H)。
制备3
5-氨基-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢-嗒嗪-4-羧酸
在制备2的标题产物(6.0克，0.026摩尔)在无水乙醇(80毫升)中的 经搅拌溶液内，逐滴添加肼水合物(5毫升，0.10摩尔)，并使所形成的混 合物回流过夜。然后，使其冷却下来，并过滤这样形成的固体，及以冷乙 醇与乙醚洗涤。获得5.0克标题产物(83％产率)
δ(DMSO-d6)：6.62(bs，2H)，7.27(m，3H)，7.37(m，2H)。
制备4
5-氨基-1-乙基-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢-嗒嗪-4-羧酸乙酯
在制备3的标题产物(13.3克，0.057摩尔)在无水DMF(160毫升)中 的经搅拌溶液内，分次添加碳酸钾(31.6克，0.228摩尔)，并将所形成的 混合物于70℃下搅拌1小时。然后，使其冷却下来，并在15分钟期间内， 逐滴添加无水DMF(30毫升)中的溴乙烷(17.1毫升，0.229摩尔)，将最后 混合物于70℃下搅拌6小时，接着在减压下移除溶剂。使这样获得的粗产 物悬浮于冰水中，并以二氯甲烷萃取两次。然后，将有机层以饱和NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。使其干燥，并于减压下移除溶剂，而产生标题产物 (75％产率)。
δ(DMSO-d6)：0.78(t，3H)，1.25(t，3H)，3.90(q，2H)，4.10(q，2H)， 7.28(m，2H)，7.37(m，3H)，7.55(s，2H)。
制备5
5-氨基-1-乙基-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢-嗒嗪-4-羧酸
在制备4的标题产物(6.1克，0.021摩尔)在甲醇(78毫升)中的经搅 拌悬浮液内，逐滴添加2N NaOH(31.6毫升，0.63摩尔)，并将所形成的混 合物在室温下搅拌过夜，接着于80℃下搅拌1小时。然后，使其冷却下来， 并在减压下移除一半甲醇。将其以HCl 1N中和至pH 6-7。过滤这样获得 的固体，以乙醚洗涤，并干燥，而产生标题产物(71％)。
δ(DMSO-d6)：1.24(t，3H)，4.05(q，2H)，7.33(m，3H)，7.42(m，2H)， 12.95(s，1H)。
制备6
5-氨基-1-乙基-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢-嗒嗪-4-羧酸苄氧羰基甲 酯
在制备5的标题产物(1.0克，3.86毫摩尔)在无水DMF(40毫升)中的 经搅拌混合物内，分次添加碳酸钾(0.64克，4.62毫摩尔)，并将所形成 的混合物搅拌一会儿。然后，逐滴添加溴基醋酸苄酯(0.74毫升，4.62毫 摩尔)，并将最后混合物在室温下搅拌过夜。将反应粗产物倾倒在水上， 并以乙醚萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，并脱水干燥。接着在减压下 移除溶剂，而产生标题产物(1.48克，98％产率)。
LRMS：m/Z 408(M+1)+。
δ(CDCl3)：1.38(t，3H)，4.26(q，2H)，4.45(s，2H)，5.15(s，2H)，7.30 (m，12H)。
制备7
4-(3-甲基苯甲酰基)-5-酮基-2，5-二氢-异噁唑-3-羧酸乙酯
按照制备1的实验程序，自3-酮基-3-间-甲苯基-丙酸乙酯获得，产 物为固体(40％)。
LRMS：m/Z 276(M+1)+。
δ(DMSO-d6)：1.18(t，3H)，2.25(s，3H)，4.10(q，2H)，7.25(m，2H)， 7.50(m，3H)。
制备8
4-间-甲苯基-1，6-二氢-异噁唑并[3，4-d]嗒嗪-3，7-二酮
按照制备2的实验程序，自制备7的标题化合物获得，产物为固体 (64％)。
LRMS：m/Z 244(M+1)+。
δ(DMSO-d6)：2.25(s，3H)，7.25(m，2H)，7.60(m，2H)，11.5(s，1H)。
制备9
5-氨基-6-酮基-3-间-甲苯基-1，6-二氢-嗒嗪-4-羧酸
按照制备3的实验程序，自制备8的标题化合物获得，产物为固体 (35％)。
LRMS：m/Z 244(M-1)+。
δ(DMSO-d6)：2.45(s，3H)，6.95(bs，2H)，7.30(m，4H)。
制备10
5-氨基-1-乙基-6-酮基-3-间-甲苯基-1，6-二氢-嗒嗪-4-羧酸乙酯
按照制备4的实验程序，自制备9的标题化合物获得，产物为固体 (90％)。
LRMS：m/Z 302(M+1)+。
δ(CDCl3)：0.79(t，3H)，1.38(t，3H)，2.38(s，3H)，3.92(q，2H)， 4.22(q，2H)，7.20(m，4H)。
制备11
4-(3-氟苯甲酰基)-5-酮基-2，5-二氢-异噁唑-3-羧酸乙酯
按照制备39的实验程序，自标题化合物3-(3-氟苯基)-3-酮基丙酸乙 酯获得，产物为固体(65％)。
LRMS：m/Z 279(M+1)+。
δ(CDCl3)：1.00(t，3H)，3.82(q，2H)，7.25(m，4H)。
制备12
5-氨基-3-(3-氟苯基)-6-酮基-1，6-二氢-嗒嗪-4-羧酸
在制备11的标题产物(2.45克，8.8毫摩尔)在无水乙醇(25毫升)中 的经搅拌溶液内，逐滴添加肼水合物(2.5毫升，53毫摩尔)，并使所形成 的混合物回流过夜。然后，使其冷却下来，并过滤这样形成的固体，及以 冷乙醇与乙醚洗涤。获得1.7克标题产物(77％产率)
LRMS：m/Z 250(M+1)+。
滞留时间：5.3分钟。
制备13
5-氨基-1-乙基-3-(3-氟苯基)-6-酮基-1，6-二氢-嗒嗪-4-羧酸乙酯
按照制备4的实验程序，自制备12的标题化合物获得，产物为固体 (22％)。
LRMS：m/Z 306(M+1)+。
δ(CDCl3)：0.82(t，3H)，1.19(t，3H)，3.98(q，2H)，4.22(q，2H)，7.10 (m，3H)，7.38(m，1H)。
制备14
4-(4-氟苯甲酰基)-5-酮基-2，5-二氢-异噁唑-3-羧酸乙酯
按照制备39的实验程序，自标题化合物3-(4-氟苯基)-3-酮基丙酸乙 酯获得，产物为固体(62％)。
LRMS：m/Z 279(M+1)+。
δ(DMSO-d3)：1.18(t，3H)，4.17(q，2H)，7.17(t，2H)，7.82(m，2H)。
制备15
5-氨基-3-(4-氟苯基)-6-酮基-1，6-二氢-嗒嗪-4-羧酸
按照制备12的实验程序，自制备14的标题产物获得，产物体(89％)。
LRMS：m/Z 250(M+1)+。
δ(DMSO-d3)7.25(t，2H)，7.62(m，2H)。
制备16a
5-氨基-1-乙基-3-(4-氟苯基)-6-酮基-1，6-二氢-嗒嗪-4-羧酸乙酯
按照制备4的实验程序，自制备15的标题化合物获得，产物为固体 (30％)。
LRMS：m/Z 306(M+1)+。
滞留时间：8.6分钟*(注：层析方法B)。
δ(CDCl3)：0.82(t，3H)，1.38(t，3H)，3.98(q，2H)，4.22(q，2H)，7.05(t， 2H)，7.36(m，2H)。
制备16b
5-氨基-1-乙基-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢-嗒嗪-4-羧酸甲酯
按照制备6的实验程序，自制备5的标题化合物与碘甲烷获得，产物 为固体(88％)。
LRMS：m/Z 274(M+1)+。
δ(CDCl3)：1.38(t，3H)，3.41(s，3H)，4.22(q，2H)，7.40(s，5H)。
制备17
3-酮基-3-噻吩-2-基丙酸乙酯
将甲苯(20毫升)中的碳酸二乙酯(39.6毫升，327毫摩尔)加热至60 ℃。在此温度下，分次添加叔-丁醇钾(14.3克，128毫摩尔)，且一旦添 加完成时，即在65℃下加热半小时。接着，使温度升高至75℃，并逐滴 添加甲苯(20毫升)中的2-乙酰基噻吩(10.0克，79毫摩尔)。将反应混合 物在80℃下加热45分钟，然后使其达到室温，及最后倒入水中。在连续 以醋酸乙酯萃取后，使有机相以硫酸钠脱水干燥，过滤，并蒸发。获得14.2 克暗色油，为所要的最后产物(90％产率)。
δ(CDCl3)：1.25(t，3H)，3.90(s，2H)，4.20(q，2H)，7.1(m，1H)，7.70 (m，1H)，7.75(m，1H)。
制备18
5-酮基-4-(噻吩-2-羰基)-2，5-二氢异噁唑-3-羧酸乙酯
使钠(6.4克，0.28摩尔)在室温下溶解于乙醇(165毫升)中。使此溶 液在冰浴中冷却，并逐滴添加乙醇(20毫升)中的制备17的标题产物(27.5 克，0.14摩尔)。在0℃下于搅拌下15分钟后，逐滴添加乙醇(40毫升) 中的氯肟基醋酸乙酯(21.1克，0.14摩尔)。在0℃下搅拌1.5小时后，使 反应混合物达到室温，并在该条件下留置过夜。在减压下移除乙醇，并使 残留物悬浮于水中。然后使此反应混合物以2N HCl中和，并以Et2O洗涤 一次。接着，使水相以5N HCl酸化，并使黄色固体沉淀，将其过滤，并 以Et2O洗涤。分离得到16.4克所要的最后产物(44％产率)。
δ(CDCl3)：1.50(t，3H)，2.20(bs，1H)，4.60(q，2H)，7.25(m，1H)，7.85 (m，1H)，9.0(bs，1H)。
制备19
4-噻吩-2-基-1，6-二氢异噁唑并[3，4-d]嗒嗪-3，7-二酮
使制备18的标题产物悬浮于乙醇(65毫升)中，并逐滴添加肼单水合 物(4.3毫升，89.7毫摩尔)。在室温下搅拌18小时后，过滤黄色固体(6.4 克)，并再悬浮于乙醇(65毫升)中。将此混合物在回流下加热18小时，并 在减压下蒸发溶剂。将残留物以Et2O研磨，过滤，并干燥。获得5.6克所 要的最后产物(94％产率)。
δ(CDCl3)：6.60(bs，1H)，7.10(m，1H)，7.50(m，1H)，8.80(m，1H)， 11.6(bs，1H)。
制备20
5-氨基-6-酮基-3-噻吩-2-基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸
使制备19的标题产物(12.5克，53.3毫摩尔)悬浮于乙醇(160毫升) 中，并添加肼单水合物(9.9毫升，0.20摩尔)。在使混合物回流18小时 后，过滤悬浮固体，并以Et2O洗涤。获得11.3克所要的最后化合物(90％ 产率)。
δ(DMSO-d6)：6.20(s，2H)，7.0(m，1H)，7.40(m，4H)。
制备21
5-氨基-1-乙基-6-酮基-3-噻吩-2-基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸乙酯
使制备20的标题产物(11.3克，47.8毫摩尔)溶于二甲基甲酰胺(135 毫升)中，并添加碳酸钾(26.4克，190.9毫摩尔)。将此混合物加热至70 ℃，历经1小时。然后，使其再一次冷却至室温，并将DMF(25毫升)中的 溴乙烷(14.3克，242.2毫摩尔)逐滴添加至混合物内。在70℃下加热72 小时后，将反应混合物倒入水中，并以Et2O反复萃取。将此有机相以4％ NaHCO3、水及盐水洗涤，以硫酸镁脱水干燥，过滤，并蒸发至干涸。获得 12.2克所要的最后化合物(87％产率)，为油状物。
δ(CDCl3)：0.95(t，3H)，1.40(t，3H)，4.10(q，2H)，4.25(q，2H)，7.05 (m，4H)，7.40(m，1H)。
制备22
3-酮基-3-(3-噻吩基)丙酸乙酯
将甲苯(18毫升)中的碳酸二乙酯(36.3毫升，300毫摩尔)加热至60 ℃。在此温度下，分次添加叔-丁醇钾(13.0克，120毫摩尔)，且一旦添 加完成时，即在65℃下加热半小时。接着，使温度提升至75℃，并逐滴 添加甲苯(18毫升)中的3-乙酰基噻吩(9.2克，73毫摩尔)。将反应混合 物在80℃下加热90分钟，然后使其达到室温，并过滤已沉淀的固体，再 以醚充分地洗涤。使该固体溶于水中。在连续以醋酸乙酯萃取后，将有机 相以盐水洗涤，并以硫酸钠脱水干燥，过滤，并蒸发。获得暗色油(12.0 克，83％产率)，为所要的最后产物。
δ(CDCl3)：1.25(t，3H)，3.90(s，2H)，4.20(q，2H)，7.35(m，1H)，7.55 (m，1H)，8.10(m，1H)。
制备23
5-酮基-4-(噻吩-3-羰基)-2，5-二氢异噁唑-3-羧酸乙酯
使钠(2.5克，0.11摩尔)在室温下溶解于乙醇(65毫升)中。使此溶液 在冰浴中冷却，并逐滴添加乙醇(12毫升)中的制备22的标题产物(12.0 克，6.6毫摩尔)。在0℃下搅拌15分钟后，逐滴添加乙醇(12毫升)中的 氯肟基醋酸乙酯(8.4克，55.4毫摩尔)。在0℃下搅拌1小时后，使反应 混合物达到室温，并在该条件下留置过夜。在减压下移除乙醇，并使残留 物再溶解于水中。然后，将该反应混合物以2N HCl中和，并以Et2O洗涤 一次。接着以5N HCl使水相酸化，并以Et2O萃取。使有机相以硫酸镁脱 水干燥，过滤，及在减压下蒸发，而产生标题产物，为油状物(9.2克，62％)。
δ(CDCl3)：1.50(t，3H)，4.55(q，2H)，7.35(m，2H)，7.75(m，1H)，8.85 (bs，1H)。
制备24
4-噻吩-3-基-1，6-二氢异噁唑并[3，4-d]嗒嗪-3，7-二酮
使制备23的标题产物(9.2克，34.4毫摩尔)悬浮于乙醇(90毫升)中， 并逐滴添加肼单水合物(5.9毫升，122.1毫摩尔)。在室温下搅拌48小时 后，过滤黄色固体，并以乙醇与醚充分地洗涤。一旦干燥时，获得6.21 克所要的最后产物(77％产率)。
δ(CDCl3)：7.40(bs，1H)，7.50(m，1H)，7.65(m，1H)，9.0(s，1H)，11.6 (bs，1H)。
制备25
5-氨基-6-酮基-3-噻吩-3-基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸
使制备24的标题产物(6.2克，26.4毫摩尔)悬浮于乙醇中，并添加 肼单水合物(4.9毫升，100.7毫摩尔)。使所形成的混合物回流18小时， 并过滤这样形成的固体，及以Et2O洗涤。一旦干燥时，获得3.8克所要的 最后固体(60％，产率)。
δ(DMSO-d3)：6.60(s，2H)，7.20-7.80(bs，2H)，7.40(m，1H)，7.60(m， 1H)，7.75(s，1H)。
制备26
5-氨基-1-乙基-6-酮基-3-噻吩-3-基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸乙酯
在制备25的标题产物(3.8克，15.9毫摩尔)在二甲基甲酰胺(45毫升) 中的溶液内，添加碳酸钾(8.8克，63.6毫摩尔)。将此混合物加热至70 ℃，历经1小时。然后使其再一次冷却至室温，并逐滴添加DMF(9毫升) 中的溴乙烷(4.8毫升，63.9毫摩尔)。于70℃下加热18小时后，将反应 混合物倒入水中，并以Et2O重复地萃取。将此有机相以4％ NaHCO3、水及 盐水洗涤，以硫酸镁脱水干燥，过滤，并蒸发至干涸。获得3.8克所要的 最后化合物，产物为固体(81％产率)。
δ(CDCl3)：0.95(t，3H)，1.40(t，3H)，4.10(q，2H)，4.25(q，2H)，7.05 (m，4H)，7.30(m，1H)。
制备27
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸
将制备5的标题化合物(1.0克，3.8毫摩尔)、喹啉-5-硼酸(1.33克， 7.7毫摩尔)、无水醋酸铜(1.05克，7.7毫摩尔)、三乙胺(2.12毫升，15.4 毫摩尔)及经活化的分子筛(2克，4)在无水二氯甲烷(40毫升)中的混合 物，于空气曝露及室温下搅拌24小时。然后添加醋酸(0.88毫升，15.4 毫摩尔)，并过滤反应物。最后，于减压下移除溶剂。使所形成的残留物 由快速管柱层析纯化(SiO2，二氯甲烷-醋酸乙酯-甲醇)，而产生标题产物 (586毫克，35％产率)。
LRMS：m/Z 387(M+1)+。
滞留时间：9分钟。
δ(DMSO-d6)：1.36(t，3H)，4.20(q，2H)，7.33(m，6H)，7.63(m，2H)， 7.88(m，1H)，8.41(m，1H)，8.90(m，1H)，9.13(m，1H)，12.46(s，1H)。
制备28
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸
在实例15的标题产物(1.1克，3.02摩尔)在乙醇(50毫升)中的经搅 拌悬浮液内，逐滴添加2N NaOH(2.3毫升，4.6毫摩尔)，并将所形成的黄 色溶液于60℃下搅拌4小时。然后，使其冷却下来，并于减压下移除溶剂。 使这样获得的固体悬浮于水中，并以HCl 2N酸化至pH 2。过滤这样获得 的固体，以乙醚洗涤，并干燥，而产生标题产物(62％)。
熔点255.1-256.7℃
δ(DMSO-d6)：1.33(t，3H)，4.17(q，2H)，7.26(m，1H)，7.38(s，5H)， 7.46(m，1H)，8.29(m，2H)，9.02(s，1H)，13.00(s，1H)。
制备29
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸
按照制备28的实验程序，自实例25的标题化合物获得，产物为固体 (50％)。
LRMS：m/Z 351(M+1)+。
滞留时间：8分钟。
δ(DMSO-d6)：1.34(t，3H)，2.20(s，3H)，4.17(q，2H)，7.21(m，1H)， 7.36(m，5H)，8.18(s，1H)，8.26(d，1H)，8.72(s，1H)。
制备30
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸
按照制备28的实验程序，自实例30的标题化合物获得，产物为固体 (86％)。
熔点269.5-270.4℃。
δ(DMSO-d6)：1.37(t，3H)，4.20(q，2H)，7.35(m，5H)，7.68(t，1H)， 7.78(t，1H)，7.97(d，1H)，8.12(d，1H)，8.27(s，1H)，9.07(s，1H)，9.17(s，1 H)，12.5(s，1H)。
制备31
1-乙基-3-(3-甲基苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸
按照制备28的实验程序，自实例34的标题化合物获得，产物为固体 (57％)。
LRMS：m/Z 351(M+1)+。
滞留时间：6.0分钟*(注：层析方法B)。
δ(DMSO-d6)：1.33(t，3H)，2.31(s，3H)，4.16(q，2H)，7.20(m，5H)， 7.46(m，1H)，8.27(d，1H)，8.34(s，1H)，8.99(s，1H)，12.98(bs，1H)。
制备32
1-乙基-3-(3-氟苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸
按照制备28的实验程序，自实例36的标题化合物获得，产物为固体 (80％)。
LRMS：m/Z 355(M+1)+。
滞留时间：8分钟。
δ(DMSO-d6)：1.33(t，3H)，4.18(q，2H)，7.28(m，3H)，7.47(m，1H)， 7.66(m，1H)，7.91(m，1H)，8.42(m，1H)，8.52(s，1H)，9.42(s，1H)。
制备33
1-乙基-3-(4-氟苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸
按照制备28的实验程序，自实例38的标题化合物获得，产物为固体 (90％)。
LRMS：m/Z 355(M+1)+。
滞留时间：8分钟。
δ(DMSO-d6)：1.30(t，3H)，4.16(q，2H)，7.22(m，3H)，7.42(m，3H)， 8.27(m，1H)，8.35(s，1H)，9.07(s，1H)，13.07(b s，1H)。
制备34
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸
在实例43的标题产物(1.6克，4.3毫摩尔)在甲醇(16毫升)中的悬浮 液内，逐滴添加2N氢氧化钠(4.3毫升，8.7毫摩尔)。将反应混合物于80 ℃下加热过夜。然后，以2N HCl使其在室温下酸化，直到pH＝5，沉淀白 色固体。于冰浴中冷却后，过滤分离，得到0.77克所要的最后化合物(52％ 产率)。
δ(CDCl3)：1.33(t，3H)，4.15(q，2H)，7.04(m，1H)，7.15(m，1H)，7.30 (m，1H)，7.51(m，1H)，7.59(m，1H)，8.32(d，1H)，8.36(m，1H)，8.96(s，1H).
制备35
1-乙基-5-(4-甲基吡啶-3-氨基)-6-酮基-3-噻吩-2-基-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸
按照制备34中所述的实验程序，自实例49的标题产物获得，产物为 固体(93％)。
δ(DMSO-d6)：1.35(t，3H)，2.20(s，3H)，4.15(q，2H)，7.05(m，1H)， 7.10(m，1H)，7.25(m，1H)，7.60(m，1H)，8.20(s，1H)，8.30(m，1H)，8.70 (s，1H)。
制备36
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸
按照制备34中所述的实验程序，自实例52的标题产物获得，产物为 固体(45％)。
δ(DMSO-d6)：1.40(t，3H)，4.20(q，2H)，7.00(m，1H)，7.05(m，1H)， 7.60(m，1H)，7.80(m，1H)，7.90(m，1H)，8.05(m，1H)，8.25(m，1H)，8.45 (bs，1H)，9.20(s，1H)，9.40(bs，1H).
制备37
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸
按照制备34中所述的实验程序，自实例58的标题产物获得，产物为 固体(57％)。
δ(DMSO-d6)：1.40(t，3H)，4.20(q，2H)，7.10(m，1H)，7.50(m，2H)， 7.70(m，1H)，7.80(m，1H)，7.95(m，1H)，8.15(m，1H)，8.30(bs，1H)，9.05 (s，1H)，9.20(bs，1H).
制备38
3-(4-甲基苯基)-3-酮基丙酸乙酯
在氢化钠(3.13克，78.25毫摩尔)在碳酸二乙酯(75毫升)中的冰冷溶 液内，逐滴添加4-甲基苯乙酮(5克，37.3毫摩尔)在碳酸二乙酯(3毫升) 中的溶液。将混合物于室温下搅拌30分钟，并于85℃下搅拌2小时，然 后，倒入冰水-醋酸(50∶50∶1体积)中，以醋酸乙酯萃取，以盐水洗涤， 脱水干燥，及浓缩，而产生油状物，使其蒸馏(120℃，0.1毫巴)，而得无 色油(6.98克，91％产率)。
δ(CDCl3)：1.26(t，3H)，2.42(s，3H)，3.97(s，2H)，4.21(q，2H)，7.28 (d，2H)，7.84(d，2H)。
制备39
4-(4-甲基苯甲酰基)-5-酮基-2，5-二氢异噁唑-3-羧酸乙酯
在氢化钠(3.46克，144.1毫摩尔)在四氢呋喃(200毫升)中的冰冷悬 浮液内，逐滴添加70毫升四氢呋喃中的制备38的标题化合物(14.1克， 68.6毫摩尔)，并将混合物在0℃下搅拌20分钟。慢慢添加氯基(肟基)醋 酸乙酯(11.4克，75.5毫摩尔)在四氢呋喃(70毫升)中的溶液，并将最后 混合物在0℃下搅拌30分钟，且于室温下再搅拌一小时。由添加水(1.23 毫升，68.3毫摩尔)使反应淬灭，使混合物浓缩，并使这样获得的残留物 悬浮于水(200毫升)中，以HCl 2N酸化至pH＝1，并以醋酸乙酯萃取(150 毫升×4)。将合并的有机层以盐水洗涤，脱水干燥，及在减压下浓缩，而 产生标题产物，为带黄色油(19.6克，95％产率)。
δ(DMSO-d6)：1.18(t，3H)，2.35(s，3H)，4.10(q，2H)，7.18(d，2H)， 7.60(d，2H)。
LRMS(m/z)：276(M+1)+。
滞留时间：6.62*分钟(注：层析方法B)。
制备40
4-(4-甲基苯基)-1，6-二氢异噁唑并[3，4-d]嗒嗪-3，7-二酮
将肼单水合物(12.17克，243毫摩尔)逐滴添加至制备39的标题化合 物(19.6克，68.5毫摩尔)在无水乙醇(171毫升)中的溶液内，并将所形成 的混合物搅拌过夜。以冰浴冷却后，形成沉淀物，将其过滤收集，并以冷 乙醇洗涤，产生标题化合物(18.6克，95％产率)，为淡褐色固体。
δ(DMSO-d6)：2.35(s，3H)，7.18(d，2H)，7.80(d，2H)。
LRMS(m/z)：244(M+1)+。
滞留时间：5.82*分钟(注：层析方法B)。
制备41
5-氨基-3-(4-甲基苯基)-6-酮基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸
将肼单水合物(13.1克，263毫摩尔)逐滴添加至制备40的标题化合 物(16.8克，68.5毫摩尔)在无水乙醇(210毫升)中的悬浮液内，并使所形 成的混合物回流过夜。在冷却至室温后，使混合物以冰浴进一步冷却，并 形成沉淀物，将过滤收集，并以冷乙醇与乙醚洗涤，即产生标题化合物 (10.1克，60％产率)，为黄色固体。
δ(DMSO-d6)：2.30(s，3H)，6.60(bs，2H)，7.10(d，2H)，7.30(d，2H)。
LRMS(m/z)：246(M+1)+。
滞留时间：6.02分钟。
制备42
5-氨基-1-乙基-3-(4-甲基苯基)-6-酮基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸乙酯
在制备41的标题化合物(8.5克，34.7毫摩尔)与无水碳酸钾(28.7 克，208毫摩尔)在无水二甲基甲酰胺(116毫升)中的悬浮液内，添加溴乙 烷(22.69克，208毫摩尔)，并将所形成的混合物于60℃下搅拌过夜。使 混合物冷却下来，过滤，浓缩，并将这样获得的残留物以二氯甲烷(350 毫升)稀释，以水及盐水洗涤，脱水干燥，及浓缩，而产生13.4克固体， 使其由EtOH再结晶，而得标题化合物(6.96克，67％产率)，为黄色结晶。
δ(DMSO-d6)：0.8(t，3H)，1.28(t，3H)，2.38(s，3H)，3.98(q，2H)，4.10 (q，2H)，7.20(s，4H)，7.38(bs，2H)。
LRMS(m/z)：302(M+1)+。
滞留时间：9.67分钟。
制备43
1-乙基-3-(4-甲基苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸
于实例65的标题产物(350毫克0.92摩尔)在乙醇(3毫升)中的经搅 拌悬浮液内，逐滴添加2N NaOH(0.78毫升，1.57摩尔)，并将所形成的混 合物于60℃下搅拌3小时。然后，使其冷却下来，并于减压下移除溶剂。 使残留物再溶解于水(20毫升)中，并以HCl 2N将溶液调整至pH＝2。过滤 这样获得的固体，以乙醚洗涤，并干燥，即产生标题产物(48％)。
δ(DMSO-d6)：1.32(t，3H)，2.32(s，3H)，4.16(q，2H)，7.18(d，2H)， 7.26(m，1H)，7.28(d，2H)，7.45(d，1H)，8.28(d，1H)，8.33(s，1H)，8.98(s， 1H)。
LRMS(m/z)：351(M+1)+。
滞留时间：9分钟。
制备44
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-3-(4-甲基苯基)-6-酮基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸
按照制备43的程序，自实例66的标题化合物获得，产物为固体(62％)。
δ(DMSO-d6)：1.37(t，3H)，2.28(s，3H)，4.20(q，2H)，7.13(d，2H)，7.24 (d，2H)，7.69(t，1H)，7.78(t，1H)，7.97(d，1H)，8.13(d，1H)，8.27(s，1H)， 9.04(s，1H)，9.18(s，1H)。
LRMS(m/z)：401(M+1)+。
滞留时间：11分钟。
制备45
1-乙基-3-(4-甲基苯基)-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-1，6-二氢 嗒嗪-4-羧酸
按照制备43的程序，自实例67的标题化合物获得，产物为固体(85％)。
δ(DMSO-d6)：1.34(t，3H)，2.20(s，3H)，2.30(s，3H)，4.17(q，2H)， 7.15(d，2H)，7.23(d，1H)，7.26(d，2H)，8.19(s，1H)，8.28(d，1H)，8.67(s，1 H)。
LRMS(m/z)：365(M+1)+。
滞留时间：9分钟。
制备46
1-氯乙基异丙基碳酸酯
在异丙醇(1.09克，18.27毫摩尔)与吡啶(1.45克，18.35毫摩尔)在 二氯甲烷(30毫升)中的溶液内，在-78℃及氩气下逐滴添加(10分钟)氯甲 酸1-氯乙酯(2.66克，18.60毫摩尔)。在添加后，移除冷却浴，并使混合 物温热至室温，及在该温度下搅拌过夜。将反应物以额外的二氯甲烷(20 毫升)稀释，以盐水洗涤，并以无水硫酸钠脱水干燥。在减压下移除溶剂， 获得标题化合物，为无色油(3克，97％产率)。
δ(CDCl3)：1.33(d，3H)，1.35(d，3H)，1.84(d，3H)，4.95(m，1H)，6.43 (q，1H)。
制备47
环己基碳酸1-氯乙酯
按照制备46的程序，自环己醇与氯甲酸1-氯乙酯获得，产物为油状 物(96％)。
δ(CDCl3)：1.23-2.0(M10H)，1.84(d，3H)，4.69(m，1H)，6.43(q，1H)。
制备48
乙基碳酸1-氯乙酯
按照制备46的程序，自乙醇与氯甲酸1-氯乙酯获得，产物为油状物 (90％)。
δ(CDCl3)：1.27(t，3H)，1.82(d，3H)，4.22(q，2H)，6.42(q，1H)。
制备49
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基氨基)-1，6-二氢嗒 嗪-4-羧酸
按照制备28的实验程序，自实例78的标题化合物获得，产物为固体 (58％)。
LRMS：m/Z 393(M+1)+。
制备50
1-乙基-5-(吡啶-3-氨基)-6-酮基-3-噻吩-3-基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧
按照制备34中所述的实验程序，自实例108的标题产物获得，产物 为固体(90％)。
LRMS：m/Z 343(M+1)+。
滞留时间：7分钟。
制备51
1-乙基-5-(4-甲基吡啶-3-氨基)-6-酮基-3-噻吩-3-基-1，6-二氢嗒 嗪-4-羧酸
按照制备34中所述的实验程序，自实例119的标题产物获得，产物 为固体(93％)。
LRMS：m/Z 357(M+1)+。
滞留时间：7分钟。
制备52
1-乙基-5-([1，7]萘啶-5-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢-嗒嗪 -4-羧酸
按照制备34中所述的实验程序，自实例177的标题产物获得，产物 为固体(45％)。
LRMS：m/Z 388(M+1)+。
滞留时间：7.1分钟。
实例
于下列表中，已使用一些头字语，具有下述意义：
首字母的缩写词  意义
AcO             乙酰氧基
Et              乙基
Bn              苄基
BoC             叔-丁氧羰基
Me              甲基
Ph              苯基































实例1
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 4-(甲氧羰基)苄酯
在制备27的标题产物(90毫克，0.23毫摩尔)在无水丙酮(2毫升)中 的经搅拌混合物内，分次添加碳酸钾(36毫克，0.26毫摩尔)，并将所形 成的混合物搅拌一会儿。然后，逐滴添加4-溴基甲基苯甲酸甲酯(47毫克， 0.2毫摩尔)，并将最后混合物在40℃下搅拌20小时。接着，在减压下移 除溶剂，并使所形成的残留物由快速管柱层析纯化(SiO2，己烷-醋酸乙酯)， 而产生标题产物(60毫克，50％产率)。
LRMS：m/Z 535(M+1)+。
滞留时间：17分钟。
δ(CDCl3)：1.49(t，3H)，3.90(m，4H)，4.36(q，2H)，6.55(m，2H)，7.30 (m，6H)，7.37(m，1H)，7.62(m，1H)，7.78(m，2H)，8.05(m，2H)，8.43(m， 1H)，8.94(m，1H)。
实例2
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸苄酯
按照实例1的实验程序，自制备27的标题产物与溴化苄获得，产物 为固体(57％)。
LRMS：m/Z 477(M+1)+。
滞留时间：17分钟。
δ(CDCl3)：1.48(t，3H)，3.86(s，2H)，4.36(q，2H)，6.52(m，2H)，7.15 (m，2H)，7.31(m，7H)，7.40(m，1H)，7.60(m，1H)，8.06(m，2H)，8.45(m，1H)，8 .98(m，1H)。
实例3
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 2-(苄氧基)-2-酮基乙酯
按照实例1的实验程序，自制备27的标题产物与溴基醋酸苄酯获得， 产物为固体(38％)。使用无水DMF作为溶剂。
LRMS：m/Z 535(M+1)+。
滞留时间：17分钟。
δ(CDCl3)：1.50(t，3H)，3.27(s，2H)，4.36(q，2H)，4.95(s，2H)，7.26 (m，10H)，7.43(m，2H)，7.54(m，1H)，7.99(d，1H)，8.17(s，1H)，8.49(d，1H)， 8.95(m，1H)。
实例4
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸2-乙 氧基-2-酮基乙酯
按照实例1的实验程序，自制备27的标题产物与溴醋酸乙酯获得， 产物为固体(56％)。使用无水DMF作为溶剂。
LRMS：m/Z 473(M+1)+。
滞留时间：15分钟。
δ(CDCl3)：1.12(t，3H)，1.50(t，3H)，3.22(s，2H)，3.98(q，2H)，4.36(q， 2H)，7.32(m，4H)，7.43(m，2H)，7.45(m，1H)，7.61(m，1H)，8.03(d，1H)， 8.17(s，1H)，8.50(d，1H)，8.99(s，1H)。
实例5
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸2-酮 基-2-四氢吡咯-1-基乙酯
按照实例1的实验程序，自制备27的标题产物与氯基醋酸2-酮基-2- 四氢吡咯-1-基-乙酯获得，产物为固体(66％)。使用无水DMF作为溶剂。
LRMS：m/Z 498(M+1)+。
滞留时间：14分钟。
δ(CDCl3)：1.50(t，3H)，1.77(m，4H)，2.79(t，2H)，3.25(t，2H)，3.37(s， 2H)，4.34(q，2H)，7.33(m，3H)，7.48(m，3H)，7.61(m，1H)，8.00(d，1H)，8.34 (s，1H)，8.52(d，1H)，8.95(m，1H)。
实例6
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸3-氨 基-3-酮基丙酯
按照实例1的实验程序，自制备27的标题产物与3-氯基丙酰胺盐酸 盐获得，产物为固体(29％)。使用无水DMF作为溶剂。
LRMS：m/Z 458(M+1)+。
滞留时间：11分钟。
δ(CDCl3)：1.50(m，5H)，3.25(t，2H)，4.36(q，2H)，4.79(m，1H)，4.90 (m，1H)，7.36(m，5H)，7.52(m，1H)，7.65(m，1H)，8.05(m，2H)，8.48(d，1H)， 9.00(m，1H)。
实例7
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 2-(二甲氨基)乙酯
在制备27的标题产物(80毫克，0.23毫摩尔)在无水丙酮(2毫升)中 的经搅拌混合物内，分次添加碳酸钾(70毫克，0.50毫摩尔)，并将所形 成的混合物搅拌一会儿。然后，逐滴添加(2-氯乙基)二甲胺盐酸盐(36毫 克，0.25毫摩尔)，并将最后混合物在40℃下搅拌24小时。接着，添加 碘化钾(42毫克，0.25毫摩尔)，并将最后混合物在室温下搅拌3天。然 后，在减压下移除溶剂，并使所形成的残留物在水与醋酸乙酯间作分液处 理，并将有机层以4％ NaHCO3与盐水洗涤。最后，用快速管柱层析使其纯 化(SiO2，二氯甲烷-醋酸乙酯-甲醇)，而产生标题产物(30毫克，29％产率)。
LRMS：m/Z 458(M+1)+。
滞留时间：8分钟。
实例8
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 2-[(叔-丁氧羰基)氨基]乙酯
按照实例1的实验程序，自制备27的标题产物与(2-溴基乙基)-氨基 甲基酸叔-丁酯获得，产物为固体(29％)。
LRMS：m/Z 530(M+1)+。
滞留时间：16分钟。
δ(CDCl3)：1.40(s，9H)，1.48(t，3H)，2.60(m，2H)，3.01(m，2H)，3.62 (m，1H)，4.36(q，2H)，7.34(m，6H)，7.48(m，1H)，7.60(m，1H)，8.05(m，2H)， 8.46(d，1H)，8.98(s，1H)。
实例9
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 2-(乙酰氧基)乙酯
按照实例1的实验程序，自制备27的标题产物与醋酸2-溴基乙酯获 得，产物为固体(53％)。使用无水DMF作为溶剂。
LRMS：m/Z 473(M+1)+。
滞留时间：14分钟。
δ(CDCl3)：1.50(t，3H)，1.91(s，3H)，3.06(m，2H)，3.44(m，2H)，4.36 (q，2H)，7.34(m，6H)，7.53(m，1H)，7.62(m，1H)，8.04(m，2H)，8.49(d，1H)， 9.00(s，1H)。
实例10-13
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 3-氟基苄酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 [(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 2-酮基-2-吡啶-4-基乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 2-(二甲氨基)-2-酮基乙酯
标题化合物按照实例1的程序，自制备27的标题化合物与其相应的 溴化物或氯化物合成。ESI/MS数据与HPLC滞留时间摘录于表1中。
表1   实例   ESI/MS   m/e   滞留时间   (分钟)   10   495   17   11   501   17   12   506   14   13   472   12
实例14
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸2-氨 基乙酯
将实例8的标题产物(20毫克，0.037毫摩尔)在以HCl饱和的乙醇中 的溶液，于室温下搅拌1小时。然后，在减压下移除溶剂，而产生标题产 物(23毫克，99％产率)。
LRMS：m/Z 430(M+1)+。
滞留时间：8分钟。
实例15
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸乙酯
将制备4的标题化合物(6.0克，20.9毫摩尔)、3-溴基吡啶(2.41毫 升，25.1毫摩尔)、无水碘化亚铜(398毫克，2.1毫摩尔)、N，N′-二甲基 乙二胺(0.44毫升，4.18毫摩尔)及碳酸钾(6.1克，43.9毫摩尔)在无水 二氧陆圜(20毫升)中的混合物，于氩气及130℃下搅拌48小时。使其冷 却下来，然后过滤。将沉淀物以二氯甲烷充分地洗涤。最后，于减压下移 除溶剂。使所形成的残留物由快速管柱层析纯化(SiO2，二氯甲烷-醋酸乙 酯)，而产生标题产物(1.22克，18％产率)。
LRMS：m/Z 365(M+1)+。
滞留时间：14分钟。
δ(CDCl6)：0.75(t，3H)，1.45(t，3H)，3.43(q，2H)，4.31(q，2H)，7.24 (m，1H)，7.37(s，5H)，7.47(m，1H)，7.93(s，1H)，8.44(m，1H)，8.47(m，1H)。
实例16
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸2-(苄 氧基)-2-酮基乙酯
在制备28的标题产物(80毫克，0.24毫摩尔)在无水DMF(2毫升)中 的经搅拌混合物内，分次添加碳酸钾(66毫克，0.47毫摩尔)，并将所形 成的混合物搅拌一会儿。然后，逐滴添加溴基醋酸苄酯(42微升，0.26毫 摩尔)，并将最后混合物在室温下搅拌3小时。将其倾倒在水上，并以乙 醚萃取三次。将合并的有机层以盐水洗涤，并脱水干燥。接着，在减压下 移除溶剂，并使所形成的残留物由快速管柱层析纯化(SiO2，二氯甲烷-醋 酸乙酯)，而产生标题产物(58毫克，50％产率)。
LRMS：m/Z 485(M+1)+。
滞留时间：16分钟。
δ(CDCl3)：1.45(t，3H)，3.91(s，2H)，4.31(q，2H)，5.09(s，2H)， 7.18(m，1H)，7.30(m，2H)，7.35(m，7H)，7.44(m，2H)，8.15(s，1H)，8.43(d，1 H)，8.48(m，1H)。
实例17
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸(丁 酰基氧基)甲酯
在制备28的标题产物(30毫克，0.09毫摩尔)在无水DMF(1毫升)中 的经搅拌混合物内，逐滴添加二异丙基乙胺(18微升，0.107毫摩尔)，并 将所形成的混合物搅拌一会儿。然后，逐滴添加丁酸氯基甲酯(10微升0.10 毫摩尔)，并将最后混合物于50℃下搅拌4小时，接着在室温下搅拌2天。 于减压下移除溶剂，并使所形成的残留物由快速管柱层析纯化(SiO2，己烷 -醋酸乙酯)，而产生标题产物(40毫克，52％产率)。
LRMS：m/Z 437(M+1)+。
滞留时间：15分钟。
δ(DMSO-d6)：0.86(t，3H)，1.35(t，3H)，1.46(m，2H)，2.14(t，2H)， 4.16(q，2H)，4.86(s，2H)，7.26(m，2H)，7.36(m，4H)，7.50(m，1H)，8.36(m，2 H)，9.35(s，1H)。
实例18
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸3-酮基 -1，3-二氢-2-苯并呋喃-1-基酯
按照实例16的实验程序，自制备28的标题产物与3-溴基邻苯二甲内 酯获得，产物为固体(89％)。
LRMS：m/Z 469(M+1)+。
滞留时间：15分钟。
δ(DMSO-d6)：1.32(t，3H)，4.16(q，2H)，6.55(s，1H)，7.04(d，1H)，7.36 (m，6H)，7.56(m，1H)，7.67(m，1H)，7.73(m，2H)，7.80(m，1H)，8.36(m，1H)， 8.46(s，1H)，9.46(s，1H)。
实例19
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸(乙酰氧 基)甲酯
按照实例17的实验程序，自制备28的标题产物与醋酸溴甲酯获得， 产物为固体(74％)。
LRMS：m/Z 409(M+1)+。
滞留时间：13分钟。
δ(CDCl3)：1.45(t，3H)，1.92(s，3H)，4.31(q，2H)，5.01(s，1H)，7.29 (m，1H)，7.37(m，5H)，7.56(m，1H)，8.00(s，1H)，8.49(s，2H)。
实例20
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸1-(乙 酰氧基)乙酯
按照实例17的实验程序，自制备28的标题产物与醋酸1-氯乙酯 (Helv.Chim.Acta，1978，61，192)获得，产物为固体(49％)。
LRMS：m/Z 423(M+1)+。
滞留时间：14分钟。
δ(DMSO-d6)：0.81(d，3H)，1.34(t，3H)，1.85(s，3H)，4.18(q，2H)，5.87 (q，1H)，7.32(m，3H)，7.39(m，3H)，7.51(m，1H)，8.33(m，1H)，8.39(m，1H)， 9.33(s，1H)。
实例21-24
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 2-(二甲氨基)-2-酮基乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸苄 酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 [(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 1-(乙酰氧基)-1-甲基乙酯
标题化合物按照实例17的程序，自制备28的标题化合物与其相应的 溴化物或氯化物合成。ESI/MS数据与HPLC滞留时间系摘录于表2中。
表2   实例   ESI/MS   m/e   滞留时间   (分钟)   21   421   6.8*   22   427   9.2*   23   451   17   24   437   15
注：*层析方法B.
实例25
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸乙酯
按照实例15的实验程序，自制备4的标题化合物与4-甲基-3-溴基吡 啶获得，产物为固体(20％)。
熔点166.0-167.2℃。
δ(DMSO-d6)：0.66(t，3H)，1.33(t，3H)，2.19(s，3H)，3.01(q，2H)，4.16 (q，2H)，7.26(m，3H)，7.33(m，3H)，8.16(s，1H)，8.26(d，1H)，8.90(s，1H)。
实例26
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
按照实例17的实验程序，自制备29的标题产物与三甲基醋酸氯基甲 酯获得，产物为固体(73％)。
LRMS：m/Z 465(M+1)+。
滞留时间：17分钟。
δ(DMSO-d6)：1.012(s，9H)，1.34(t，3H)，2.24(s，3H)，4.18(q，2H)， 4.68(s，2H)，7.32(m，6H)，8.24(s，1H)，8.32(d，1H)，9.07(s，1H)。
实例27
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸1-[(乙氧羰基)氧基]乙酯
按照实例17的实验程序，自制备29的标题产物与碳酸1-氯乙酯(制 备48)获得，产物为固体(9％)。
LRMS：m/Z 467(M+1)+。
滞留时间：16分钟。
实例28
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸2-(苄氧基)-2-酮基乙酯
将制备6的标题化合物(550毫克，1.35毫摩尔)、4-甲基-3-溴基吡 啶(0.18毫升，1.62毫摩尔)、无水碘化亚铜(26毫克，0.13毫摩尔)、N，N′- 二甲基乙二胺(29微升，0.27毫摩尔)及碳酸钾(373毫克，2.7毫摩尔)在 无水二氧六环(1.5毫升)中的混合物，于氩气及130℃下搅拌24小时。使 其冷却下来，并过滤。将沉淀物以二氯甲烷充分地洗涤。最后，于减压下 移除溶剂。使所形成的残留物由快速管柱层析纯化(SiO2，二氯甲烷-醋酸 乙酯)，而产生标题产物(100毫克，15％产率)。
熔点114.9-115.6℃。
δ(DMSO-d6)：1.35(t，3H)，2.18(s，3H)，3.67(s，2H)，4.20(q，2H)，5.07 (s，2H)，6.83(m，1H)，7.30(m，10H)，8.22(m，3H)，9.05(m，1H)。
实例29
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸1-[(乙 氧羰基)氧基]乙酯
按照实例17的实验程序，自制备28的标题产物与碳酸1-氯乙基乙酯 (制备48)获得，产物为固体(47％)。
LRMS：m/Z 453(M+1)+。
滞留时间：16分钟。
δ(DMSO-d6)：0.82(d，3H)，1.15(t，3H)，1.35(t，3H)，4.08(q，2H)，4.20 (q，2H)，5.82(q，1H)，7.32(m，5H)，7.48(m，1H)，8.41(m，2H)，9.40(s，1H)。
实例30
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸乙 酯
按照实例15的实验程序，自制备4的标题化合物与4-溴基异喹啉获 得，产物为固体(34％)。
LRMS：m/Z 415(M+1)+。
滞留时间：8.9*分钟(注：层析方法B)。
δ(CDCl3)：0.46(t，3H)，1.43(t，3H)，3.10(q，2H)，4.36(q，2H)，7.36 (m，5H)，7.78(m，3H)，8.16(m，4H)。
实例31
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 [(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
按照实例17的实验程序，自制备30的标题产物与三甲基醋酸氯基甲 酯获得，产物为固体(60％)。
LRMS：m/Z 501(M+1)+。
滞留时间：19分钟。
δ(DMSO-d6)：0.91(s，9H)，1.34(t，3H)，2.24(s，3H)，4.15(s，2H)，4.23 (q，2H)，7.28(m，5H)，7.75(t，1H)，7.82(t，1H)，8.01(d，1H)，8.22(d，1H)， 8.31(s，1H)，9.42(s，1H)，9.44(s，1H)。
实例32
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 1-(乙酰氧基)乙酯
按照实例17的实验程序，自制备30的标题产物与乙基醋酸1-氯乙酯 (Helv.Chim.Acta，1978，61，192)获得，产物为固体(50％)。
LRMS：m/Z 473(M+1)+。
滞留时间：16分钟。
δ(DMSO-d6)：0.40(d，3H)，1.38(t，3H)，1.71(s，3H)，4.23(q，2H)，5.39 (q，1H)，7.27(m，2H)，7.35(m，3H)，7.73(t，1H)，7.84(t，1H)，8.00(d，1H)， 8.20(d，1H)，8.30(s，1H)，9.23(s，1H)，9.43(s，1H)。
实例33
({[1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-基]羰基} 氧基)醋酸
使实例16的标题化合物(57毫克，0.1毫摩尔)与10％钯/炭(6毫克) 在THF(5毫升)中的混合物，在氢下，于室温与大气压力下振荡1小时。 滤出催化剂，并于减压下移除溶剂，产生标题化合物，由预备的HPLC/MS 使其纯化。
LRMS：m/Z 395(M+1)+。
滞留时间：11分钟。
实例34
1-乙基-3-(3-甲基苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸乙酯
按照实例15的实验程序，自制备10的标题化合物与3-溴基吡啶获得， 产物为固体(42％)。
熔点：130.8-131.9℃。
δ(CDCl3)：0.76(t，3H)，1.45(t，3H)，2.35(s，3H)，3.42(q，2H)，4.31(q， 2H)，7.22(m，5H)，7.46(m，1H)，7.90(s，1H)，8.45(m，1H)，8.47(m，1H)。
实例35
1-乙基-3-(3-甲基苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
按照实例17的实验程序，自制备31的标题产物与三甲基醋酸氯基甲 酯获得，产物为固体(73％)。
LRMS：m/Z 465(M+1)+。
滞留时间：17分钟。
δ(CDCl3)：1.01(s，9H)，1.43(t，3H)，2.38(s，3H)，4.28(q，2H)，4.98(s， 2H)，7.22(m，5H)，7.46(m，1H)，8.17(s，1H)，8.44(m，2H)。
实例36
1-乙基-3-(3-氟苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 乙酯
按照实例15的实验程序，自制备13的标题化合物与3-溴基吡啶获得， 产物为固体(32％)。
LRMS：m/Z 383(M+1)+。
滞留时间：14分钟。
δ(CDCl3)：0.80(t，3H)，1.45(t，3H)，3.46(q，2H)，4.31(q，2H)，7.11(m， 3H)，7.32(m，2H)，7.47(m，1H)，7.97(s，1H)，8.45(m，2H)。
实例37
1-乙基-3-(3-氟苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 (丁酰基氧基)甲酯
按照实例17的实验程序，自制备32的标题产物与丁酸氯基甲酯获得， 产物为固体(36％)。
LRMS：m/Z 455(M+1)+。
滞留时间：16分钟。
δ(CDCl3)：0.90(t，3H)，1.45(t，3H)，1.50(m，2H)，2.18(t，2H)，4.30 (q，2H)，5.03(s，2H)，7.08(m，2H)，7.17(m，1H)，7.31(m，2H)，7.47(m，1H)， 8.06(s，1H)，8.49(m，2H)。
实例38
1-乙基-3-(4-氟苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 乙酯
按照实例15的实验程序，自制备16a的标题化合物与3-溴基吡啶获 得，产物为固体(50％)。
LRMS：m/Z 383(M+1)+。
滞留时间：14分钟。
δ(CDCl3)：0.80(t，3H)，1.45(t，3H)，3.44(q，2H)，4.30(q，2H)，7.06(t， 2H)，7.28(m，1H)，7.34(m，2H)，7.46(m，1H)，7.94(s，1H)，8.47(m，2H)。
实例39
1-乙基-3-(4-氟苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 (丁酰基氧基)甲酯
按照实例17的实验程序，自制备33的标题产物与丁酸氯基甲酯获得， 产物为固体(19％)。
LRMS：m/Z 455(M+1)+。
滞留时间：16分钟。
δ(CDCl3)：0.91(t，3H)，1.44(t，3H)，1.50(m，2H)，2.15(t，2H)，4.30 (q，2H)，5.03(s，2H)，7.05(m，2H)，7.31(m，3H)，7.47(m，1H)，8.01(s，1H)， 8.49(m，2H)。
实例40
5-[(2-氯基吡啶-3-基)氨基]-1-乙基-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸乙酯
按照制备27的实验程序，自制备4的标题产物与2-氯基吡啶-3硼酸 获得，产物为固体(27％)。
LRMS：m/Z 399(M+1)+。
滞留时间：15分钟。
δ(CDCl3)：0.89(t，3H)，1.42(t，3H)，3.55(q，2H)，4.32(q，2H)，7.18 (m，1H)，7.38(m，5H)，7.42(d，1H)，8.01(s，1H)，8.22(m，1H)。
实例41
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸甲酯
按照实例15的实验程序，自制备16b的标题产物与3-溴基吡啶获得， 产物为固体(9％)。
熔点180.0-180.6℃。
δ(DMSO-d6)：1.34(t，3H)，3.34(s，3H)，4.18(q，2H)，7.34(m，6H)， 7.47(m，1H)，8.34(m，2H)，9.27(s，1H)。
实例42
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(喹啉-5-基氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸甲酯
按照制备27的实验程序，自制备16b的标题产物与5-喹啉硼酸获得， 产物为固体(56％)。
LRMS：m/Z 401(M+1)+。
滞留时间：14分钟。
δ(CDCl3)：1.61(t，3H)，2.69(s，3H)，4.48(q，2H)，7.45(m，6H)，7.61 (m，1H)，7.74(t，1H)，8.14(m，2H)，8.62(d，1H)，9.11(m，1H)。
实例43
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 乙酯
在压力反应器中，放置制备21的标题产物(1.0克，3.41毫摩尔)、 3-溴基吡啶(0.65克，4.09毫摩尔)、碘化铜(I)(65毫克，0.34毫摩尔)、 碳酸钾(0.99克，7.2毫摩尔)、N，N-二甲基乙二胺(60毫克，0.68毫摩尔) 及二氧六环(6毫升)。将此混合物在120℃及氩气下加热48小时。一旦在 室温下时，即过滤反应混合物，并于减压下移除溶剂。使残留物由快速层 析纯化(CH2Cl2至CH2Cl2∶MeOH 98∶2，作为溶离剂)。分离出0.56克(44％ 产率)所要的最后产物，为灰白色固体。
熔点：123.8-124.6℃
δ(DMSO-d6)：(t，J＝7.0Hz，3H)1.3(t，J＝7.3Hz，3H)3.3(m，3H)4.2 (q，J＝7.3Hz，2H)7.0(d，J＝3.7Hz，1H)7.0(m，1H)7.4(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H) 7.5(m，1H)7.6(d，J＝4.1Hz，1H)8.4(m，1H)9.2(s，1H)
实例44
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 2-(乙酰氧基)乙酯
将制备34的标题产物(0.1克，0.29毫摩尔)、碳酸钾(0.12克，0.87 毫摩尔)及醋酸2-溴基乙酯(53毫克，0.32毫摩尔)在二甲基甲酰胺(3毫 升)中的混合物，在50℃下加热4小时。一旦在室温下时，将其倒入水中， 并以醋酸乙酯萃取。将有机相以4％NaHCO3水溶液、水及盐水连续地洗涤 后，以硫酸镁使其脱水干燥，过滤，及在减压下蒸发。获得80毫克(67％ 产率)所要的最后产物。
熔点137.9-139.5℃
δ(DMSO-d6)：1.3(t，J＝7.3Hz，3H)2.0(m，3H)3.5(m，2H)3.9(m，2H) 4.2(q，J＝7.0Hz，2H)7.0(m，2H)7.4(s，1H)7.6(m，4H)9.2(s，1H)
实例45
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 2-[(叔-丁氧羰基)氨基]乙酯
按照实例44中所述的实验程序，自制备34的标题产物与2-(叔-丁氧 羰基氨基)溴乙烷获得，产物为固体(29％)。
熔点：151.4-153.6℃.
δ(DMSO-d6)：1.3(m，12H)2.9(m，2H)3.3(t，J＝5.8Hz，2H)4.2 (q，J＝7.0Hz，2H)6.8(s，1H)7.0(m，2H)7.4(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)7.6(m，2H) 8.4(m，2H)9.2(s，1H)。
实例46
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 2-乙氧基-2-酮基乙酯
按照实例44中所述的实验程序，自制备34的标题产物与溴醋酸乙酯 获得，产物为固体(68％)。
熔点：125.8-127.0℃
δ(DMSO-d6)：1.1(t，J＝7.0Hz，3H)1.3(t，J＝7.3Hz，3H)3.8(s，2H)4.1 (q，J＝7.0Hz，2H)4.2(q，J＝7.3Hz，2H)7.0(m，1H)7.2(d，J＝3.7Hz，1H)7.4 (dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)7.5(d，J＝8.3Hz，1H)7.6(d，J＝5.0Hz，1H)8.4(m，2H) 9.3(s，1H)
实例47
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 2-(苄氧基)-2-酮基乙酯
按照实例44中所述的实验程序，自制备34的标题产物与溴基醋酸苄 酯获得，产物为固体(77％)。
熔点：110.9-111.4℃
δ(DMSO-d6)：1.3(t，J＝7.0Hz，3H)3.9(s，2H)4.2(t，J＝7.3Hz，2H) 5.1(s，2H)6.9(m，1H)7.2(d，J＝3.7Hz，1H)7.3(m，6H)7.5(d，J＝8.3Hz，1H) 7.6(d，J＝5.4Hz，1H)8.4(s，2H)9.3(s，1H)
实例48
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 苄酯
按照实例44中所述的实验程序，自制备34的标题产物与溴化苄获得， 产物为固体(42％)。
熔点：143.1-144.9℃
δ(DMSO-d6)：1.3(t，J＝7.3Hz，3H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)4.3(s，2H) 6.9(d，J＝3.7Hz，1H)6.9(m，1H)7.0(m，2H)7.3(m，4H)7.6(m，2H)8.4 (dd，J＝10.6，2.7Hz，2H)9.2(s，1H)
实例49
1-乙基-5-(4-甲基吡啶-3-氨基)-6-酮基-3-噻吩-2-基-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸乙酯
按照实例43中所述的实验程序，自制备21的标题产物与4-甲基-3- 溴基吡啶获得，产物为固体(41％)。
熔点：159.5-160.2℃
δ(DMSO-d6)：0.87(t，3H)，1.35(t，3H)，2.21(s，3H)，3.21(q，2H)，4.17 (q，2H)，6.94(d，1H)，7.01(m，1H)，7.30(d，1H)，7.58(d，1H)，8.24(s，1H)， 8.31(d，1H)，8.90(s，1H)。
实例50
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒 嗪-4-羧酸2-(乙酰氧基)乙酯
将制备35的标题产物(0.15克，0.42毫摩尔)、碳酸钾(0.17克，12.63 毫摩尔)及与醋酸2-溴基乙酯(77.2毫克，0.46毫摩尔)在二甲基甲酰胺(4 毫升)中的混合物在50℃下加热4小时。一旦在室温下时，即在减压下蒸 发溶剂，并使残留物由快速层析纯化(CH2Cl2∶MeOH 99∶1，作为溶离剂)。 分离出0.13克(68％)所要的最后产物。
熔点：161.0-161.6℃
δ(DMSO-d6)：1.4(t，J＝7.0Hz，3H)1.9(s，3H)2.2(s，2H)3.4(m，3H) 3.9(m，2H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)7.0(m，2H)7.3(d，J＝5.0Hz，1H)7.6(d，J＝5.0 Hz，1H)8.3(s，1H)8.3(d，J＝5.0Hz，1H)9.0(s，1H)
实例51
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒 嗪-4-羧酸2-[(叔-丁氧羰基)氨基]乙酯
按照实例50中所述的实验程序，自制备35的标题产物与2-(叔-丁氧 羰基氨基)溴乙烷获得，产物为固体(62％)。
熔点：181.8-182.4℃。
δ(DMSO-d6)：1.3(m，12H)2.2(s，3H)2.9(d，J＝5.8Hz，2H)3.1(t， J＝6.0Hz，2H)4.2(q，J＝7.2Hz，2H)6.8(s，1H)7.0(m，2H)7.3(d，J＝5.0Hz，1H) 7.6(d，J＝5.0Hz，1H)8.2(s，1H)8.3(d，J＝5.0Hz，1H)8.9(s，1H)
实例52
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸乙酯
按照实例43中所述的实验程序，自制备21的标题产物与4-溴基异喹 啉获得，产物为固体(32％)。
熔点176.3-177.0℃
δ(DMSO-d6)：(t，J＝7.0Hz，3H)1.4(m，3H)2.8(d，J＝7.0Hz，2H)4.2 (q，J＝7.2Hz，2H)6.9(d，J＝3.7Hz，1H)7.0(m，1H)7.6(d，J＝4.1Hz，1H)7.7(t， J＝7.5Hz，1H)7.8(t，J＝7.0Hz，1H)8.0(d，J＝9.5Hz，1H)8.2(d，J＝7.9Hz，1H) 8.3(s，1H)9.3(d，J＝14.5Hz，2H)。
实例53
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸2-(乙酰氧基)乙酯
将制备36的标题产物(0.15克，0.38毫摩尔)、碳酸钾(0.15克，1.08 毫摩尔)及醋酸2-溴基乙酯(66.8毫克，0.40毫摩尔)在二甲基甲酰胺(3 毫升)中的混合物在50℃下加热4小时。一旦在室温下时，即在减压下蒸 发溶剂，并使残留物由快速层析纯化(CH2Cl2∶MeOH 99∶1，作为溶离剂)。 分离出0.13克(72％产率)所要的最后产物。
熔点：155.2-156.7℃
δ(DMSO-d6)：1.4(t，J＝7.0Hz，3H)1.9(s，3H)3.0(s，2H)3.5(s，2H) 4.2(q，J＝6.6Hz，2H)6.9(s，1H)7.0(s，1H)7.6(d，J＝5.0Hz，1H)7.7(d， J＝7.5Hz，1H)7.8(m，1H)7.9(d，J＝8.3Hz，1H)8.2(d，J＝8.3Hz，1H)8.3(s，1H) 9.2(s，1H)9.4(s，1H)。
实例54
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸2-[(叔-丁氧羰基)氨基]乙酯
按照实例53中所述的实验程序，自制备36的标题产物与2-(叔-丁氧 羰基氨基)溴乙烷获得，产物为固体(50％)。
熔点：146.1-147.5℃
δ(DMSO-d6)：1.3(s，9H)1.4(t，J＝7.3Hz，3H)2.8(s，2H)3.3(m，2H) 4.2(m，2H)6.6(s，1H)6.9(d，J＝3.3Hz，1H)6.9(m，1H)7.6(d，J＝4.1Hz，1H) 7.7(d，J＝7.9Hz，1H)7.8(t，J＝7.0Hz，1H)7.9(d，J＝7.9Hz，1H)8.2 (d，J＝8.3Hz，1H)8.3(s，1H)9.2(s，1H)9.3(s，1H)
实例55
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸2-乙氧基-2-酮基乙酯
按照实例53中所述的实验程序，自制备36的标题产物与溴醋酸乙酯 获得，产物为固体(78％)。
熔点141.6-142.3℃
δ(DMSO-d6)：1.1(t，J＝7.0Hz，3H)1.4(t，J＝7.3Hz，3H)3.2(s，2H) 3.9(q，J＝7.3Hz，2H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)6.9(m，1H)7.1(d，J＝3.7Hz，1H)7.5 (d，J＝6.2Hz，1H)7.7(t，J＝7.7Hz，1H)7.8(t，J＝7.7Hz，1H)8.0 (d，J＝8.3Hz，1H)8.2(d，J＝8.3Hz，1H)8.3(s，1H)9.3(s，1H)9.4(s，1H)
实例56
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸2-(苄氧基)-2-酮基乙酯
按照实例53中所述的实验程序，自制备36的标题产物与溴基醋酸苄 酯获得，产物为固体(57％)。
熔点：148.2-149.6℃
δ(DMSO-d6)：1.4(m，3H)3.3(s，2H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)5.0(s，2H) 6.9(m，1H)7.1(d，J＝3.7Hz，1H)7.3(m，2H)7.4(m，3H)7.5(d，J＝4.1Hz，1H) 7.7(t，J＝7.0Hz，1H)7.8(t，J＝7.0Hz，1H)7.9(d，J＝7.5Hz，1H)8.2 (d，J＝7.9Hz，1H)8.3(s，1H)9.3(s，1H)9.4(s，1H)。
实例57
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸苄酯
按照实例53中所述的实验程序，自制备36的标题产物与溴化苄获得， 产物为固体(44％)。
熔点：195.7-196.7℃
δ(DMSO-d6)：1.4(t，J＝7.0Hz，3H)3.8(s，2H)4.2(q，J＝7.3Hz，2H) 6.7(m，2H)6.9(m，1H)7.2(m，4H)7.5(d，J＝5.0Hz，1H)7.8(m，2H)8.0 (d，J＝8.3Hz，1H)8.2(d，J＝7.9Hz，1H)8.4(s，1H)9.3(d，J＝13.7Hz，2H)。
实例58
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸乙酯
按照实例50中所述的实验程序，自制备26的标题产物与4-溴基异喹 啉获得，产物为固体(39％)。
熔点：140.2-141.8℃
δ(DMSO-d6)：0.4(t，J＝7.0Hz，3H)1.4(t，J＝7.3Hz，3H)2.8(q，J＝ 7.0Hz，2H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)7.0(d，J＝5.0Hz，1H)7.4(d，J＝2.9Hz，1H)7.5 (dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)7.7(m，1H)7.8(t，J＝7.7Hz，1H)8.0(d，J＝8.3Hz，1H) 8.2(d，J＝8.3Hz，1H)8.3(s，1H)9.2(s，2H)。
实例59
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸2-(乙酰氧基)乙酯
将制备37的标题产物(0.15克，0.38毫摩尔)、碳酸钾(0.15克，1.08 毫摩尔)及醋酸2-溴基乙酯(66.8毫克，0.40毫摩尔)在二甲基甲酰氨(3 毫升)中的混合物在50℃下加热4小时。一旦在室温下时，即在减压下蒸 发溶剂，并使残留物由快速层析纯化(CH2Cl2至CH2Cl2∶MeOH 98∶2，作为溶 离剂)。分离出0.15克所要的最后产物(63％产率)。
熔点175.8-177.1℃
δ(DMSO-d6)：1.4(t，J＝7.0Hz，3H)1.9(s，3H)2.9(s，2H)3.5(m，2H) 4.2(q，J＝7.0Hz，2H)7.1(d，J＝5.0Hz，1H)7.4(d，J＝1.7Hz，1H)7.5(dd，J＝5.0 ，2.9Hz，1H)7.7(d，J＝7.0Hz，1H)7.8(t，J＝7.0Hz，1H)7.9(d，J＝8.7Hz，1H) 8.2(d，J＝8.3Hz，1H)8.3(s，1H)9.2(s，1H)9.3(s，1H)。
实例60
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸2-[(叔-丁氧羰基)氨基]乙酯
按照实例59中所述的实验程序，自制备37的标题产物与2-(叔-丁氧 羰基氨基)溴乙烷获得，产物为固体(65％)。
熔点：122.2-123.8℃
δ(DMSO-d6)：1.3(m，12H)2.4(d，J＝5.4Hz，2H)2.7(d，J＝14.5Hz，2H) 6.6(s，2H)7.0(d，J＝4.6Hz，1H)7.4(s，1H)7.5(m，1H)7.7(d，J＝7.5Hz，1H) 7.8(d，J＝7.5Hz，1H)7.9(d，J＝7.9Hz，1H)8.2(d，J＝7.9Hz，1H)8.2(d，J＝7.9H z，1H)8.3(s，1H)9.2(s，1H)9.3(s，1H)
实例61
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸2-乙氧基-2-酮基乙酯
按照实例59中所述的实验程序，自制备37的标题产物与溴醋酸乙酯 获得，产物为固体(50％)。
熔点161.4-161.9℃
δ(DMSO-d6)：1.1(t，J＝7.1Hz，3H)1.4(t，J＝7.1Hz，3H)3.1(s，2H)3.9 (q，J＝7.1Hz，2H)4.2(t，J＝7.1Hz，2H)7.2(dd，J＝4.9，1.4Hz，1H)7.5(m，2H) 7.8(m，2H)8.0(m，1H)8.2(d，J＝8.0Hz，1H)8.3(s，1H)9.3(s，1H)9.4(s，1H)
实例62
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸2-(苄氧基)-2-酮基乙酯
按照实例59中所述的实验程序，自制备37的标题产物与溴基醋酸苄 酯获得，产物为固体(49％)。
熔点：150.0-150.7℃
δ(DMSO-d6)：1.4(t，J＝7.1Hz，3H)3.2(s，2H)4.2(q，J＝6.9Hz，2H)5.0 (s，2H)7.2(dd，J＝4.9，1.4Hz，2H)7.2(dd，J＝4.9，1.4Hz，1H)7.3(m，2H)7.5 (m，3H)7.7(m，1H)7.8(m，1H)8.0(d，J＝8.5Hz，1H)8.2(d，J＝8.0Hz，1H)8.3 (s，1H)9.2(s，1H)9.4(s，1H)
实例63
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸4-氟基苄酯
按照实例59中所述的实验程序，自制备36的标题产物与4-氟基溴化 苄获得，产物为固体(30％)。
熔点：196.8-197.4℃
δ(DMSO-d6)：1.4(t，J＝7.1Hz，3H)3.8(s，2H)4.2(q，J＝7.2Hz，2H)6.8 (m，3H)6.9(dd，J＝5.2，3.6Hz，1H)7.0(m，2H)7.6(dd，J＝5.2，1.1Hz，1H)7.8 (m，2H)8.0(d，J＝8.2Hz，1H)8.2(d，J＝7.4Hz，1H)8.4(s，1H)9.3(s，1H)9.4 (s，1H)
实例64
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸4-(甲氧羰基)苄酯
按照实例59中所述的实验程序，自制备36的标题产物与4-溴基甲基 苯甲酸甲酯获得，产物为固体(91％)。
熔点：177.0-177.4℃
δ(DMSO-d6)：1.4(t，J＝7.1Hz，3H)3.8(s，3H)3.9(s，2H)4.2(q，J＝ 7.3Hz，2H)6.8(m，5H)7.6(dd，J＝5.2，1.1Hz，1H)7.8(m，3H)8.0(d，J＝ 8.5Hz，1H)8.2(d，J＝8.0Hz，1H)8.4(s，1H)9.3(s，1H)9.4(s，1H)
实例65
1-乙基-3-(4-甲基苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸乙酯
将制备42的标题化合物(800毫克，2.66毫摩尔)、3-溴基吡啶(504 毫克，3.19毫摩尔)、无水碘化铜(I)(51毫克，0.266毫摩尔)、N，N′-二 甲基乙二胺(47毫克，0.531毫摩尔)及碳酸钾(733毫克，5.31毫摩尔)在 无水二氧六环(8毫升)中的经搅拌混合物，在密封管中，于135℃下加热 过夜。使反应混合物经过Celite垫过滤，于减压下移除溶剂，并使残留 物由管柱层析(Biotage药筒CH2Cl2/EtOAc 50∶50至0∶100)纯化，而得标 题化合物，为褐色固体(440毫克，44％产率)。
LRMS(m/Z)：379(M+1)+。
滞留时间：15分钟。
δ(DMSO-d6)：0.72(t，3H)，1.34(t，3H)，2.31(s，3H)，3.24(q，2H)，4.16 (q，2H)，7.19(s，4H)，7.32(m，1H)，7.48(d，1H)，8.32(d，1H)，8.36(s，1H)， 9.17(s，1H)。
实例66
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-3-(4-甲基苯基)-6-酮基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸乙酯
按照实例65的程序，自制备42的标题化合物与4-溴基异喹啉获得， 产物为固体(45％)。
δ(DMSO-d6)：0.34(t，3H)，1.38(t，3H)，2.27(s，3H)，2.70(q，2H)，4.22 (q，2H)，7.13(s，4H)，7.73(t，1H)，7.82(t，1H)，7.99(d，1H)，8.16(d，1H)， 8.27(s，1H)，9.20(s，1H)，9.24(s，1H)。
LRMS(m/z)：429(M+1)+。
滞留时间：16分钟。
实例67
1-乙基-3-(4-甲基苯基)-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-1，6-二氢 嗒嗪-4-羧酸乙酯
按照实例65的程序，自制备42的标题化合物与4-甲基-3-溴基吡啶 获得，产物为固体(53％)。
δ(DMSO-d6)：0.72(t，3H)，1.34(t，3H)，2.21(s，3H)，2.30(s，3H)，3.10 (q，2H)，4.18(q，2H)，7.17(s，4H)，7.28(d，1H)，8.19(s，1H)，8.28(d，1H)， 8.85(s，1H)。
LRMS(m/z)：393(M+1)+。
滞留时间：15分钟。
实例68
1-乙基-3-(4-甲基苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
在制备43的标题化合物(124毫克，0.35毫摩尔)在DMF(2.5毫升)中 的溶液内，添加三甲基醋酸氯基甲酯(63毫克，0.42毫摩尔)与二异丙基 乙胺(58毫克，0.45毫摩尔)，并将反应物于60℃下搅拌3小时。将混合 物倒入水(50毫升)中，并以醋酸乙酯(20毫升×3)萃取。将合并的有机相 以盐水洗涤，以无水硫酸钠脱水干燥，及在减压下蒸发，得到油，由管柱 层析使其纯化(Biotage药筒CH2Cl2/EtOAc 50∶50至0∶100)，而得标题化 合物，产物为固体(73毫克，45％产率)。
LRMS(m/z)：465(M+1)+。
滞留时间：17分钟。
δ(DMSO-d6)：1.01(s，9H)，1.33(t，3H)，2.30(s，3H)，4.17(q，2H)，4.82 (s，2H)，7.16(d，2H)，7.18(d，2H)，7.35(m，1H)，7.52(d，1H)，8.36(d，1H)， 8.38(s，1H)，9.33(s，1H)。
实例69
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-3-(4-甲基苯基)-6-酮基-1，6-二氢嗒 嗪-4-羧酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
按照实例68的程序，自制备44的标题化合物获得，产物为固体(41％)。
LRMS(m/z)：515(M+1)+。
滞留时间：18分钟。
δ(DMSO-d6)：0.90(s，9H)，1.38(t，3H)，2.26(s，3H)，4.18(s，2H)，4.21 (q，2H)，7.10(d，2H)，7.15(d，2H)，7.75(t，1H)，7.85(t，1H)，7.99(d，1H)， 8.19(d，1H)，8.31(s，1H)，9.24(s，1H)，9.41(s，1H)。
实例70
1-乙基-3-(4-甲基苯基)-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-1，6-二氢 嗒嗪-4-羧酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
按照实例68的程序，自制备45的标题化合物获得，产物为固体(32％)。
LRMS(m/z)：479(M+1)+。
滞留时间：18分钟。
δ(DMSO-d6)：1.00(s，9H)，1.34(t，3H)，2.23(s，3H)，2.29(s，3H)，4.17 (q，2H)，4.69(s，2H)，7.14(d，2H)，7.18(d，2H)，7.32(d，1H)，8.23(s，1H)， 8.32(d，1H)，9.04(s，1H)。
实例71
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸1-[(异 丙氧羰基)氧基]乙酯
在制备28的标题化合物(100毫克，0.298毫摩尔)与得自制备46的 标题化合物(92毫克，0.356毫摩尔)在2毫升DMF中的溶液内，添加碳酸 钾(54毫克，0.387毫摩尔)，并将混合物于60℃下搅拌3小时。反应混合 物以醋酸乙酯(100毫升)稀释，以水、盐水洗涤，并以无水硫酸钠脱水干 燥。在减压下移除溶剂，获得300毫克褐色油，由管柱层析使其纯化 (CH2Cl2/EtOAc 1∶1)，而得标题化合物，为黄色油。于二异丙基醚(10毫 升)中使其结晶，而得白色固体(45毫克，57％产率)。
LRMS(m/z)：467(M+1)+。
滞留时间：16分钟。
δ(DMSO-d6)：0.84(d，3H)，1.19(t，6H)，1.34(t，3H)，4.17(q，2H)，4.67 (m，1H)，5.80(q，1H)，7.28-7.40(m，6H)，7.49(d，1H)，8.31(d，1H)，8.40(s， 1H)，9.36(s，1H)。
实例72
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 1-[(异丙氧羰基)氧基]乙酯
按照实例71的程序，自制备30的标题化合物与得自制备46的标题 化合物获得，产物为固体(50％)。
LRMS(m/z)：517(M+1)+。
滞留时间：18分钟。
δ(DMSO-d6)：1.01(d，3H)，1.12(t，6H)，1.37(t，3H)，4.21(q，2H)，4.55 (m，1H)，5.30(q，1H)，7.24-7.40(m，5H)，7.72(t，1H)，7.82(t，1H)，7.98(d， 1H)，8.16(d，1H)，8.28(s，1H)，9.19(s，1H)，9.38(bs，1H)。
实例73
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸1-[(异丙氧羰基)氧基]乙酯
按照实例71的程序，自制备29的标题化合物与得自制备46的标题 化合物获得，产物为固体(73％)。
LRMS(m/z)：481(M+1)+。
滞留时间：16分钟。
δ(DMSO-d6)：0.87(d，3H)，1.18(d，3H)，1.19(d，3H)，2.21(s，3H)， 1.35(t，3H)，4.18(q，2H)，4.65(m，1H)，5.60(q，1H)，7.24-7.40(m，6H)，8.2 2(s，1H)，8.29(d，1H)，9.03(s，1H)。
实例74
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙酯
按照实例71的程序，自制备28的标题化合物与制备47的标题化合 物获得，产物为固体(23％)。
LRMS(m/z)：507(M+1)+。
滞留时间：18分钟。
δ(DMSO-d6)：0.85(d，3H)，1.34(t，3H)，1.20-1.50(m，6H)，1.62(m， 2H)，1.76(m，2H)，4.18(q，2H)，4.45(m，1H)，5.80(q，1H)，7.28-7.40(m， 6H)，7.49(d，1H)，8.31(d，1H)，8.40(s，1H)，9.35(s，1H)。
实例75
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙酯
按照实例71的程序，自制备30的标题化合物与得自制备47的标题 化合物获得，产物为固体(54％)。
LRMS(m/z)：557(M+1)+。
滞留时间：19分钟。
δ(DMSO-d6)：0.41(d，3H)，1.20-1.45(m，6H)，1.37(t，3H)，1.57(m，2H)， 1.68(m，2H)，4.21(q，2H)，4.32(m，1H)，5.29(q，1H)，7.24-7.35(m，5H)，7.7 2(t，1H)，7.82(t，1H)，7.98(d，1H)，8.16(d，1H)，8.28(s，1H)，9.19(s，1H)， 9.38(bs，1H)。
实例76
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙酯
按照实例71的程序，自制备29的标题化合物与得自制备47的标题 化合物获得，产物为固体(46％)。
LRMS(m/z)：521(M+1)+。
滞留时间：19分钟。
δ(DMSO-d6)：0.89(d，3H)，1.20-1.50(m，6H)，1.35(t，3H)，1.62，(m， 2H)，1.77(m，2H)，2.22(s，3H)，4.18(q，2H)，4.43(m，1H)，5.57(q，1H)，7.24 -7.40(m，6H)，8.23(s，1H)，8.28(d，1H)，9.07(s，1H)。
实例77
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1，6-二氢嗒 嗪-4-羧酸乙酯
按照实例15的实验程序，自制备4的标题化合物与3-溴基噻吩并 [2，3-c]吡啶(S.Gronowitz，E.Sandberg.Arkiv for Kemi Band 32 nr21，1970)获得，产物为固体(10％)。
LRMS(m/z)：421(M+1)+。
滞留时间：13分钟。
δ(CDCl3)：0.50(t，3H)，1.47(t，3H)，3.15(q，2H)，4.34(q，2H)，7.35 (m，4H)，7.43(m，1H)，7.68(d，1H)，7.76(s，1H)，8.57(d，1H)，9.12(s，1H)。
实例78
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基氨基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸乙酯
按照实例15的实验程序，自制备4的标题化合物与3-溴基噻吩并 [2，3-b]吡啶(KlemmL.H.，Merrill R.E.，Lee F.H.W.，Klopfenstein，C.E. 杂环化学期刊，1974，11(2)，205-209)获得，产物为固体(16％)。
LRMS：m/Z 421(M+1)+。
滞留时间：9.2分钟*(注：层析方法B)。
δ(CDCl3)：0.57(t，3H)，1.52(t，3H)，3.25(q，2H)，4.39(q，3H)，7.39 (m，6H)，7.79(s，1H)，8.15(d，1H)，8.68(s，1H)。
实例79
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基氨基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
按照实例17的程序，自制备49的标题化合物获得，产物为固体(10％)。
LRMS：m/Z 507(M+1)+。
滞留时间：18分钟。
δ(CDCl3)：1.09(s，9H)，2.05(t，3H)，4.39(q，2H)，4.70(s，2H)，7.38 (m，6H)，7.97(s，1H)，8.18(d，1H)，8.72(s，1H)。
实例80-85
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸7-乙氧基-7-酮基庚酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸6-乙氧基-6-酮基己酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-I氢嗒嗪 -4-羧酸3-氨基-3-酮基丙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸苄酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸4-(甲氧羰基)苄酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸4-氟基苄酯
标题化合物按照实例59的程序，自制备37的标题化合物与其相应的 溴化物或氯化物合成。ESI/MS数据与HPLC滞留时间摘录于表2中。
表2   实例   ESI/MS   m/e   滞留时间   (分钟)   80   549   18   81   534   17   82   464   11   83   483   17   84   541   17   85   501   14
实例86-95
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸2-乙氧基-2-酮基乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸2-(苄氧基)-2-酮基乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸苄酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸4-(甲氧羰基)苄酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸4-氟基苄酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸6-乙氧基-6-酮基己酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸7-乙氧基-7-酮基庚酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸(乙酰氧基)甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸[(异丙氧羰基)氧基]甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸{[(环己基氧基)羰基]氧基}甲酯
标题化合物按照实例50的程序，自制备35的标题化合物与其相应的 溴化物或氯化物合成。ESI/MS数据与HPLC滞留时间系摘录于表3中
表3   实例   ESI/MS   m/e   滞留时间   (分钟)   86   443   15   87   505   17   88   447   17   89   505   17   90   465   17   91   499   17   92   513   17   93   429   14   94   473   16   95   513   18
实例96-102
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸4-氟基苄酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸4-(甲氧羰基)苄酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸7-乙氧基-7-酮基庚酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸6-乙氧基-6-酮基己酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸(乙酰氧基)甲酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸[(异丙氧羰基)氧基]甲酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸{[(环己基氧基)羰基]氧基}甲酯
标题化合物按照实例50的程序，自制备50的标题化合物与其相应的 溴化物或氯化物合成。ESI/MS数据与HPLC滞留时间摘录于表4中。
表4   实例   ESI/MS   m/e   滞留时间   (分钟)   96   451   17   97   491   16   98   499   17   99   485   16   100   415   13   101   459   15   102   499   18
实例103-107
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸6-乙氧基-6-酮基己酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸7-乙氧基-7-酮基庚酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸(乙酰氧基)甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸[(异丙氧羰基)氧基]甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-(2-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸{[(环己基氧基)羰基]氧基}甲酯
标题化合物按照实例53的程序，自制备36的标题化合物与其相应的 溴化物或氯化物合成。ESI/MS数据与HPLC滞留时间摘录于表5中。
表5   实例   ESI/MSm/e   滞留时间   (分钟)   103   535   17   104   549   18   105   465   14   106   509   16   107   549   18
实例108
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 乙酯
按照实例43中所述的实验程序，自制备26的标题产物与3-溴基吡啶 获得，产物为固体(39％)。
熔点：147.5-148.2℃
LRMS：m/Z 471(M+1)+。
滞留时间：13分钟。
实例109-118
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸2-(乙酰氧基)乙酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸2-[(叔-丁氧羰基)氨基]乙酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸2-乙氧基-2-酮基乙酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸2-(苄氧基)-2-酮基乙酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸苄酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸4-氟基苄酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸4-(甲氧羰基)苄酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸7-乙氧基-7-酮基庚酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸6-乙氧基-6-酮基己酯
1-乙基-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸{[(环己基氧基)羰基]氧基}甲酯
标题化合物按照实例50的程序，自制备50的标题化合物与其相应的 溴化物或氯化物合成。ESI/MS数据与HPLC滞留时间摘录于表6中。
表6   实例   ESI/MS   m/e   滞留时间   (分钟)   109   429   13   110   486   15   111   429   14   112   491   16   113   433   16   114   451   16   115   491   16   116   499   17   117   485   16   118   499   17
实例119
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸乙酯
按照实例43中所述的实验程序，自制备26的标题产物与3-溴基-4- 甲基吡啶获得，产物为固体(26％)。
熔点：182.6-183.4℃
LRMS：m/Z 385(M+1)+。
滞留时间：14分钟。
实例120-129
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸2-(乙酰氧基)乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸2-[(叔-丁氧羰基)氨基]乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸2-乙氧基-2-酮基乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸2-(苄氧基)-2-酮基乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸苄酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸3-氨基-3-酮基丙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸4-氟基苄酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸4-(甲氧羰基)苄酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸7-乙氧基-7-酮基庚酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二 氢嗒嗪-4-羧酸6-乙氧基-6-酮基己酯
标题化合物按照实例50的程序，自制备51的标题化合物与其相应的 溴化物或氯化物合成。ESI/MS数据与HPLC滞留时间摘录于表7中。
表7   实例   ESI/MS   m/e   滞留时间   (分钟)   120   443   13   121   500   15   122   443   14   123   505   17   124   447   16   125   428   10   126   465   16   127   505   16   128   513   17   129   499   16
实例130与131
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙酯手性异构体1
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙酯手性异构体2
将实例76的标题产物(1.28克)在甲醇(32毫升)中的溶液，注射(32×1 毫升)至Chiralpak AD-H半预备(250×20毫米，5微米)HPLC管柱上，以乙 腈(含有0.1％甲酸)/水9∶1，于17毫升/分钟下溶离，在300纳米下，使 用UV侦测。分离手性异构体，其中较快速溶离的手性异构体具有滞留时 间4.8分钟(手性异构体1，实例130)，而较缓慢溶离的手性异构体具有滞 留时间6.6分钟(手性异构体2，实例131)。使溶离剂浓缩，提供手性异构 体，为白色固体：手性异构体1(335毫克)，手性异构体2(304毫克)。
实例130，手性异构体1
LRMS：m/Z 521(M+1)+。
滞留时间*：4.0分钟*(注：)层析分析系使用Chiralpak AD-H(250×4.6 毫米)分析HPLC管柱，以乙腈(含有0.1％AcOH)/水9∶1，于1毫升/分钟下 溶离。
ee：100％
实例131，手性异构体2
LRMS：m/Z 521(M+1)+。
滞留时间*1：5.4分钟(注：层析分析系使用Chiralpak AD-H(250×4.6 毫米)分析HPLC管柱，以乙腈(含有0.1％AcOH)/水9∶1，于1毫升/分钟下 溶离)。
ee：99.5％
实例132与133
(-)-1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙酯
(+)-1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙酯
将实例74的标题产物(2.00克)在甲醇(20毫升)中的溶液，注射(20×1 毫升)至Chiralpak AD-H半预备(250×20毫米，5微米)HPLC管柱上，以乙 腈(含有0.1％甲酸)/水9∶1，于17毫升/分钟下溶离，在300纳米下，使 用UV侦测，分离手性异构体，其中较快速溶离的手性异构体具有滞留时 间5.5分钟(手性异构体1，实例132)，而较缓慢溶离的手性异构体具有滞 留时间8.0分钟(手性异构体2，实例133)。使溶离剂浓缩，提供手性异构 体，为白色固体：手性异构体1(808毫克)，手性异构体2(767毫克)。
实例132，手性异构体1
LRMS：m/Z 507(M+1)+。
滞留时间*2：9.7分钟(注：层析分析系使用Chiralpak AD-H(250×4.6 毫米)分析HPLC管柱，以己烷/乙醇6∶4，于1毫升/分钟下溶离)。
ee：98.1％
[α]D＝-52.6(c1.0，AcCN)
实例133，手性异构体2
LRMS：m/Z 507(M+1)+。
滞留时间*2：15.1分钟(注：层析分析系使用Chiralpak AD-H(250×4.6 毫米)分析HPLC管柱，以己烷/乙醇6∶4，于1毫升/分钟下溶离)。
ee：99.3％
[α]D＝+57.9(c1.0，AcCN)
实例134
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸1-{[(1-乙基丙氧基)羰基]氧基}乙酯
按照实例71的程序，自制备29的标题化合物与碳酸1-氯-乙酯1-乙 基-丙酯获得，产物为固体(46％)。
熔点：95.8-96.1℃
δ(DMSO-d6)：0.74(t，3H)，0.81(t，3H)，0.9l(d，3H)，1.35(t，3H)，1.53 (m，4H)，2.22(s，3H)，4.18(m，2H)，4.38(m，1H)，5.52(q，1H)，7.26-7.37(m， 6H)，8.23(s，1H)，8.28(s，1H)，9.03(s，1H)。
实例135
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸(乙酰氧基)甲酯
按照实例71的程序，自制备29的标题化合物与醋酸溴基甲酯获得， 产物为固体(71％)。
LRMS：m/Z 423(M+1)+。
滞留时间：14分钟。
实例136
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸{[(环己基氧基)羰基]氧基}甲酯
按照实例71的程序，自制备29的标题化合物与碳酸氯基甲酯环己酯 获得，产物为固体(21％)。
熔点：113.9-114.8℃
δ(DMSO-d6)：1.20-1.40(m，9H)，1.62(m，2H)，1.80(m，2H)，2.22(s， 3H)，4.18(q，2H)，4.48(m，1H)，4.71(s，2H)，7.25-7.36(m，6H)，8.22(s，1H)， 8.29(d，1H)，9.07(s，1H)。
实例137
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸(异丁酰基氧基)甲酯
按照实例71的程序，自制备29的标题化合物与异丁酸氯基甲酯获得， 产物为固体(38％)。
熔点：162.3-163.1℃
δ(DMSO-d6)：0.95(d，6H)，1.33(t，2H)，2.21(s，3H)，2.32(五重峰， 1H)，4.16(q，2H)，4.68(s，2H)，7.25-7.36(m，6H)，8.21(s，1H)，8.30(d，1H)， 9.05(s，1H)。
实例138
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸[(异丙氧羰基)氧基]甲酯
按照实例71的程序，自制备29的标题化合物与碳酸氯基甲酯异丙酯 获得，产物为固体(20％)。
熔点：145.6-147.0℃
δ(DMSO-d6)：1.21(d，6H)，1.33(t，2H)，2.22(s，3H)，4.18(q，2H)， 4.70(m，3H)，7.25-7.37(m，6H)，8.22(s，1H)，8.30(d，1H)，9.08(s，1H)。
实例139
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸{[(1-乙基丙氧基)羰基]氧基}甲酯
按照实例71的程序，自制备29的标题化合物与碳酸氯基甲酯1-乙基 -丙酯获得，产物为固体(9％)。
熔点：123.7-124.3℃
δ(DMSO-d6)：0.81(t，6H)，1.33(t，3H)，1.55(m，4H)，2.21(s，3H)， 4.18(q，2H)，4.46(m，1H)，4.72(s，1H)，7.26-7.37(m，6H)，8.23(s，1H)，8.3 2(d，1H)，9.09(s，1H)。
实例140
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸(丁酰基氧基)甲酯
按照实例71的程序，自制备29的标题化合物与丁酸氯基甲酯获得， 产物为固体(10％)。
熔点：117.1-117.9℃
LRMS：m/Z 451(M+1)+。
滞留时间：16分钟。
实例141
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸(丙酰氧基)甲酯
按照实例71的程序，自制备29的标题化合物与丙酸氯基甲酯获得， 产物为固体(44％)。
熔点：163.1-164.2℃δ(DMSO-d6)：0.92(t，3H)，1.34(t，3H)，2.21 (q，2H)，2.22(s，3H)，4.18(q，2H)，4.71(s，2H)，7.26-7.37(m，6H)，8.22(s， 1H)，8.30(d，1H)，9.05(s，1H)。
实例142
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸(5-甲基-2-酮基-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲酯
按照实例71的程序，自制备29的标题化合物与4-氯基甲基-5-甲基 -[1，3]二氧环戊烯-2-酮获得，产物为固体(82％)。
熔点：197.3-198.1℃
LRMS：m/Z 463(M+1)+。
滞留时间：14分钟。
实例143
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸1-{[(1-乙基丙氧基)羰基]氧基}乙酯
按照实例17的实验程序，自制备30的标题产物与碳酸1-氯-乙酯1- 乙基-丙酯获得，产物为固体(27％)。
熔点：126.8-127.3℃
δ(DMSO-d6)：0.41(d，3H)，0.67(t，3H)，0.75(t，3H)，1.38(t，3H)，1.47 (m，4H)，4.25(m，2H)，4.30(m，1H)，5.22(q，1H)，7.32(m，5H)，7.74(t，1H)， 7.82(t，1H)，8.00(d，1H)，8.18(d，1H)，8.29(s，1H)，9.20(s，1H)，9.39(s，1 H)。
实例144
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸(丁 酰基氧基)甲酯
按照实例17的实验程序，自制备30的标题产物与丁酸氯基甲酯获得， 产物为固体(38％)。
LRMS：m/Z 487(M+1)+。
滞留时间：17分钟。
δ(CDCl3)：0.85(t，3H)，1.44(m，5H)，1.99(t，3H)，4.38(q，2H)，4.62 (s，1H)，7.33(m，6H)，7.71(t，1H)，7.82(t，1H)，8.06(m，2H)，8.39(s，1H)， 9.18(s，1H)。
实例145
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸(异 丁酰基氧基)甲酯
按照实例17的实验程序，自制备30的标题产物与异丁酸氯基甲酯获 得，产物为固体(36％)。使用聚合体(Polimer)承载的二异丙基乙胺作为 碱，代替二异丙基乙胺。
LRMS：m/Z 487(M+1)+。
滞留时间：17分钟。
δ(CDCl3)：0.97(d，6H)，1.49(t，3H)，2.24(m，1H)，4.36(q，2H)，4.59 (s，2H)，7.33(m，6H)，7.73(t，1H)，7.83(t，1H)，8.07(m，2H)，8.40(s，1H)， 9.19(s，1H)。
实例146
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸(5- 甲基-2-酮基-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲酯
按照实例17的实验程序，自制备30的标题产物与4-氯基甲基-5-甲 基-[1，3]二氧环戊烯-2-酮获得，产物为固体(59％)。
熔点：205.5-203.2℃
δ(DMSO-d6)：1.38(t，3H)，1.70(s，3H)，3.69(s，2H)，4.22(q，2H)，7.19 (m，2H)，7.28(m，3H)，7.71(t，1H)，7.83(t，1H)，7.97(d，1H)，8.17(d，1H)， 8.29(s，1H)，9.21(s，1H)，9.41(s，1H)。
实例147
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸{[(环己基氧基)羰基]氧基}甲酯
按照实例17的实验程序，自制备30的标题产物与碳酸氯基甲酯环己 酯获得，产物为固体(59％)。使用聚合体承载的二异丙基乙胺作为碱。
熔点：133.0-133.4℃
δ(DMSO-d6)：1.20-1.40(m，9H)，1.62(m，2H)，1.75(m，2H)，4.22(m， 4H)，4.37(m，1H)，7.20-7.35(m，5H)，7.40(t，1H)，7.83(t，1H)，7.97(d，1H)， 8.17(d，1H)，8.30(s，1H)，9.22(s，1H)，9.45(s，1H)。
实例148
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧 酸[(异丙氧羰基)氧基]甲酯
按照实例17的实验程序，自制备30的标题产物与碳酸氯基甲酯异丙 酯获得，产物为固体(94％)。使用聚合体承载的二异丙基乙胺作为碱。
熔点：132.0-133.0℃
δ(DMSO-d6)：1.17(d，6H)，1.38(t，3H)，4.25(m，4H)，4.61(m，1H)， 7.21-7.36(m，5H)，7.74(t，1H)，7.84(t，1H)，7.98(d，1H)，8.18(d，1H)，8.3 1(s，1H)，9.22(s，1H)，9.46(s，1H)。
实例149
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 {[(1-乙基丙氧基)羰基]氧基}甲酯
按照实例17的实验程序，自制备30的标题产物与碳酸氯基甲酯1- 乙基-丙酯获得，产物为固体(22％)。使用聚合体承载的二异丙基乙胺作为 碱。
熔点：109.6-110.7℃
δ(DMSO-d6)：0.77(t，6H)，1.38(t，3H)，1.48(m，4H)，4.22(m，4H)， 4.35(m，1H)，7.21-7.33(m，5H)，7.72(t，1H)，7.84(t，1H)，7.98(d，1H)， 8.17(d，1H)，8.30(s，1H)，9.22(s，1H)，9.45(s，1H)。
实例150
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸2- 甲氧基-2-酮基乙酯
按照实例17的实验程序，自制备30的标题产物与氯-醋酸甲酯获得， 产物为固体(10％)。使用聚合体承载的二异丙基乙胺作为碱。
熔点：175.0-176.2℃
δ(DMSO-d6)：1.40(t，3H)，3.05(s，2H)，3.42(s，3H)，4.23(m，2H)， 7.33(m，5H)，7.74(t，1H)，7.81(t，1H)，7.98(d，1H)，8.18(d，1H)，8.27(s， 1H)，9.22(s，1H)，9.41(s，1H)。
实例151
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸(乙 酰氧基)甲酯
按照实例17的实验程序，自制备30的标题产物与醋酸溴基甲酯获得， 产物为固体(13％)。使用聚合体承载的二异丙基乙胺作为碱，代替碳酸钾。
熔点：133.5-134.4℃
δ(DMSO-d6)：1.38(t，3H)，1.76(s，3H)，3.05(s，2H)，4.25(m，4H)， 7.23(m，2H)，7.33(m，3H)，7.75(t，1H)，7.83(t，1H)，7.98(d，1H)，8.18(d， 1H)，8.30(s，1H)，9.24(s，1H)，9.44(s，1H)。
实例152
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸(丙 酰氧基)甲酯
按照实例17的实验程序，自制备30的标题产物与丙酸氯基甲酯获得， 产物为固体(54％)。使用聚合体承载的二异丙基乙胺作为碱。
熔点：122.7-123.4℃
δ(DMSO-d6)：0.85(t，3H)，1.37(t，3H)，2.02(q，2H)，4.25(m，4H)， 7.22(m，2H)，7.33(m，3H)，7.74(t，1H)，7.84(t，1H)，7.98(d，1H)，8.18(d， 1H)，8.30(s，1H)，9.23(s，1H)，9.44(s，1H)。
实例153
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸(异丁酰 基氧基)甲酯
按照实例17的实验程序，自制备28的标题产物与异丁酸氯基甲酯获 得，产物为固体(8％)。
LRMS：m/Z 437(M+1)+。
滞留时间：16分钟。
实例154
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸[(异丙 氧羰基)氧基]甲酯
按照实例17的实验程序，自制备28的标题产物与碳酸氯基甲酯异丙 酯获得，产物为固体(16％)。
LRMS：m/Z 453(M+1)+。
滞留时间：16分钟。
δ(DMSO-d6)：1.22(d，6H)，1.34(t，3H)，4.18(q，2H)，4.70(m，1H)， 4.86(s，2H)，7.35(m，7H)，8.37(m，2H)，9.37(s，1H)。
实例155
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸[(2，2- 二甲基丁酰基)氧基]甲酯
按照实例17的实验程序，自制备28的标题产物与2，2-二甲基-丁酸 氯基甲酯获得，产物为固体(27％)。
LRMS：m/Z 493(M+1)+。
滞留时间：17分钟。
δ(DMSO-d6)：0.67(t，3H)，0.98(s，6H)，1.34(m，5H)，4.18(m，2H)， 4.81(s，2H)，7.32(m，6H)，7.45(m，2H)，8.39(s，1H)，9.38(s，1H)
实例156
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 {[(环己基氧基)羰基]氧基}甲酯
按照实例17的实验程序，自制备28的标题产物与碳酸氯基甲酯环己 酯获得，产物为固体(9％)。
LRMS：m/Z 493(M+1)+。
滞留时间：17分钟。
δ(DMSO-d6)：1.34(m，9H)，1.64(m，2H)，1.80(m，2H)，4.18(q，2H)， 4.48(m，1H)，4.86(s，2H)，7.32(m，6H)，7.50(m，1H)，8.36(m，2H)，9.37(s，1 H)。
实例157
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 {[(1-乙基丙氧基)羰基]氧基}甲酯
按照实例17的实验程序，自制备28的标题产物与碳酸氯基甲酯1- 乙基-丙酯获得，产物为固体(33％)。
LRMS：m/Z 481(M+1)+。
滞留时间：17分钟。
δ(DMSO-d6)：0.82(t，6H)，1.34(t，3H)，1.55(m，4H)，4.18(q，2H)， 4.45(m，1H)，4.85(s，2H)，7.34(m，6H)，7.51(m，1H)，8.37(m，2H)，9.38(s，1 H)。
实例158
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸[(2-甲 基丁酰基)氧基]甲酯
按照实例17的实验程序，自制备28的标题产物与2-甲基-丁酸氯基 甲酯获得，产物为固体(47％)。
LRMS：m/Z 451(M+1)+。
滞留时间：17分钟。
实例159
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 [(二丁氧基磷酰基)氧基]甲酯
按照实例17的实验程序，自制备28的标题产物与磷酸二丁酯氯基甲 酯获得，产物为固体(43％)。
LRMS：m/Z 559(M+1)+。
滞留时间：18分钟。
δ(DMSO-d6)：0.82(t，6H)，1.26(m，4H)，1.33(t，3H)，1.50(m，4H)， 3.85(m，4H)，4.17(q，2H)，4.68(d，2H)，7.34(m，6H)，7.48(m，1H)，8.35 (m，2H)，9.40(s，1H)。
实例160
1-乙基-3-(4-氟苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸{[(1-乙基丙氧基)羰基]氧基}甲酯
按照实例17的实验程序，自制备33的标题产物与碳酸氯基甲酯1- 乙基-丙酯获得，产物为固体(44％)。
LRMS：m/Z 499(M+1)+。
滞留时间：18分钟。
δ(DMSO-d6)：0.82(t，6H)，1.34(t，3H)，1.54(m，4H)，4.18(q，2H)， 4.43(m，1H)，4.89(s，2H)，7.15(m，2H)，7.34(m，3H)，7.50(m，1H)，8.36 (m，2H)，9.40(s，1H)。
实例161
1-乙基-3-(4-氟苯基)-6-酮基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸{[(环己基氧基)羰基]氧基}甲酯
按照实例17的实验程序，自制备28的标题产物与碳酸氯基甲酯环己 酯获得，产物为固体(50％)。
LRMS：m/Z 511(M+1)+。
滞留时间：18分钟。
δ(DMSO-d6)：1.34(m，7H)，1.48(m，2H)，1.64(m，2H)，1.80(m，2H)， 4.17(q，2H)，4.45(m，1H)，4.90(s，2H)，7.16(m，2H)，7.33(m，3H)，7.51(m，1 H)，8.35(m，2H)，9.40(s，1H)。
实例162
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸氯基甲 酯
在制备28的标题化合物(672毫克，2毫摩尔)、硫酸氢四丁基铵(68 毫克，0.2毫摩尔)及碳酸氢钠(672毫克，8毫摩尔)在15毫升水与15毫 升二氯甲烷中的溶液内，在0℃下，添加氯基硫酸氯基甲酯(247微升，2，4 毫摩尔)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，并在室温下搅拌5小时。分离 有机层，以水、盐水洗涤，并以无水硫酸钠脱水干燥。在减压下移除溶剂， 获得650毫克褐色固体，由管柱层析使其纯化(CH2Cl2)，而得标题化合物， 为黄色固体(520毫克，68％产率)。
LRMS(m/z)：385(M+1)+。
滞留时间：14分钟。
δ(DMSO-d6)：1.35(t，3H)，4.18(q，2H)，5.01(s，2H)，7.28-7.41(m， 5H)，7.50(m，2H)，8.36(m，2H)，9.44(s，1H)。
实例163
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪 -4-羧酸氯基甲酯
按照实例162的程序，自制备29的标题化合物获得，产物为固体 (56％)。
LRMS(m/z)：399(M+1)+。
滞留时间：15分钟δ(DMSO-d6)：1.35(t，3H)，2.22(s，3H)，4.18(q， 2H)，4.85(s，2H)，7.28-7.38(m，6H)，8.21(s，1H)，8.30(d，1H)，9.12 (s，1H)。
实例164
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸氯 基甲酯
按照实例162的程序，自制备30的标题化合物获得，产物为固体 (64％)。
LRMS(m/z)：435(M+1)+。
滞留时间：16分钟。
δ(DMSO-d6)：1.39(t，3H)，4.23(q，2H)，4.42(s，2H)，7.23-7.35(m， 5H)，7.74(ddd，1H)，7.84(ddd，1H)，7.96(dd，1H)，8.17(dd，1H)，8.30(d，1H )，9.22(d，1H)，9.50(s，1H)。
实例165
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸碘 基甲酯
将实例162的标题化合物(200毫克，0.52毫摩尔)与碘化钠(130毫克， 0.86毫摩尔)在8毫升丙酮中的溶液，于室温下搅拌20小时。于减压下移 除溶剂，并添加二氯甲烷。将有机层以Na2S2O3、水、盐水洗涤，并以无水 硫酸钠脱水干燥。在减压下移除溶剂，获得100毫克黄色产物(30％)。
LRMS(m/z)：477(M+1)+。
滞留时间：16分钟。
实例166
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸氟基甲 酯
于实例14的标题化合物(200毫克，0，52毫摩尔)在4毫升丙酮中的 溶液内，分次添加氟化银(I)(98毫克，0.78)。将混合物于室温下搅拌20 小时。将混合物以30毫升醋酸乙酯稀释，并经过Zelite过滤。于减压 下移除溶剂。由逆相管柱层析纯化(Biotage25M C18预备的层析管柱， H2O:AcCN梯度液，从0％ AcCN至100％ AcCN)，获得标题化合物，产物为 固体(18毫克，11％产率)。
LRMS(m/z)：369(M+1)+。
滞留时间：13分钟。
实例167-176
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 1-{[(1-乙基丙氧基)羰基]氧基}乙酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸(5- 甲基-2-酮基-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 ({N-[(苄氧基)羰基]-L-异缬草氨酰基}氧基)甲酯
N-(叔-丁氧羰基)-L-白胺酸({[1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3- 氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-基]羰基}氧基)甲酯
吗啉-4-羧酸({[1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢 嗒嗪-4-基]羰基}氧基)甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 {[(甲氨基)羰基]氧基}甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸 {[(二甲氨基)羰基]氧基}甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸(丙 酰氧基)甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸(戊 酰基氧基)甲酯
1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-(吡啶-3-氨基)-1，6-二氢嗒嗪-4-羧酸2- 酮基-1，3-二氧五元-4-基酯
标题化合物按照实例17的程序，自制备28的标题化合物与其相应的 溴化物或氯化物合成。ESI/MS数据与HPLC滞留时间摘录于表8中。
表8   实例   ESI/MS   m/e   滞留时间   (分钟)   167   495   18   168   449   13   169   600   17   170   580   18   171   480   12   172   424   11   173   438   13   174   423   14   175   451   16   176   422   12
实例177
1-乙基-5-[(1，7-萘啶-5-基氨基)]-6-酮基-3-(3-噻吩基)-1，6-二氢 嗒嗪-4-羧酸乙酯
按照实例43中所述的实验程序，自制备4的标题产物与5-溴-[1，7] 萘啶获得，产物为固体(48％)。
LRMS：m/Z 416(M+1)+。
滞留时间*：9.2分钟(注：层析方法B)。
实例178
1-乙基-5-(1，7-萘啶-5-基氨基)-6-酮基-3-苯基-1，6-二氢嗒嗪-4- 羧酸1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙酯
按照实例17的实验程序，自制备52的标题产物与碳酸环己酯1-氯- 乙酯获得，产物为固体(20％)。
熔点：111.8-113.7℃。
δ(DMSO-d6)：0.51(d，3H)，1.25-1.39(m，9H)，1.62(m，2H)，1.75(m， 2H)，4.18(m，2H)，4.32(m，1H)，5.42(m，1H)，7.26(m，2H)，7.34(m，3H)，7.81 (m，1H)，8.41(s，1H)，8.43(d，1H)，9.08(m，1H)，9.26(1H)，9.49(s，1H)。
下述实例说明根据本发明的医药组合物。
组合物实例：
组合物实例1
片剂的制备
配方：
本发明化合物    5.0毫克
乳糖            113.6毫克
微晶性纤维素    28.4毫克
轻质硅酸酐      1.5毫克
硬脂酸镁        1.5毫克
使用混合器，将15克本发明化合物与340.8克乳糖及85.2克微晶性 纤维素混合。使用辊压实器使混合物接受压缩模制，而得经压缩的薄片状 物质。将此经压缩的薄片状物质使用击锤磨机粉碎，并使已粉碎的物质经 过20网目筛网。将4.5克部份的轻质硅酸酐与4.5克硬脂酸镁添加至经 筛滤的物质中，并混合。使已混合的产物接受装有7.5毫米直径孔模/冲 模系统的制锭机，从而获得3,000个片剂，各具有150毫克的重量。
组合物实例2
涂层片剂的制备
配方：
本发明化合物             5.0毫克
乳糖                     95.2毫克
玉米淀粉                 40.8毫克
聚乙烯基四氢吡咯酮K25    7.5毫克
硬脂酸镁                 1.5毫克
羟丙基纤维素             2.3毫克
聚乙二醇6000             0.4毫克
二氧化钛                 1.1毫克
纯化滑石                 0.7毫克
使用流体化床造粒机，将15克本发明化合物与285.6克乳糖及122.4 克玉米淀粉混合。另外，使22.5克聚乙烯基四氢吡咯酮溶于127.5克水 中，以制备黏结溶液。使用流体化床造粒机，将黏结溶液喷涂于上述混合 物上，以获得颗粒。将4.5克部份的硬脂酸镁添加至所获得的颗粒中，并 混合。使所获得的混合物接受装有6.5毫米直径孔模/冲模双凹系统的制 锭机，从而获得3,000个片剂，各具有150毫克重量。
经由使6.9克羟丙甲基纤维素2910、1.2克聚乙二醇6000、3.3克二 氧化钛及2.1克经纯化的滑石悬浮于72.6克水中，分别地制备涂覆溶液。 使用重覆(High Coated)，将上述制成的3,000个片剂以涂覆溶液涂覆， 获得薄膜涂覆的片剂，各具有154.5毫克重量。
组合物实例3
胶囊的制备
配方：
本发明化合物            5.0毫克
乳糖单水合物            200毫克
胶态二氧化硅            2毫克
玉米淀粉                20毫克
硬脂酸镁                4毫克
将25克活性化合物、1公斤乳糖单水合物、10克胶态二氧化硅、100 克玉米淀粉及20克硬脂酸镁混合。使混合物经过60网目筛网，然后，填 入5,000个明胶胶囊中。
组合物实例4
乳膏的制备
配方：
本发明化合物                1％
鲸蜡醇                      3％
硬脂基醇                    4％
单硬脂酸甘油酯              4％
单硬脂酸山梨聚糖酯          0.8％
单硬脂酸山梨聚糖酯POE       0.8％
液体凡士林                  5％
对羟基苯甲酸甲酯    0.18％
对羟基苯甲酸丙酯    0.02％
甘油                15％
纯水csp.            100％
使用常用方法，以上文所列示的成份制备油包水型乳化液乳膏。
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