技术领域

本发明涉及ERG通道开放剂用于治疗心律失常的用途，以及各具 体化合物用于治疗这类疾病的用途。在本发明一单独方面，提供了可 用作ERG通道开放剂的新颖化合物。

                     背景技术

心脏这种肌肉通过每秒钟收缩1-3次来抽吸循环中的血液。心跳 就是由于单独的心脏肌肉细胞(心肌细胞)同时收缩而引起的。细胞 收缩的同步受电心脏冲动(心脏动作电位)控制，而电心脏冲动产生于 正结点的起博细胞中，它通过特定传导系统迅速向心脏传播。

冲动产生和冲动传导出现故障可能是因为疾病、药物治疗或者电 解质失衡引起的结果。这种冲动障碍被称作心律不齐或心律障碍 (dysrythmia)，它们可能导致不安、血栓(emboli)、晕厥或者猝死。

一类在分子水平上被称作离子通道的蛋白质因为能够跨过细胞膜 传导电流而构成了心脏电事件的基础。因此，不同类型的离子通道通 过各自的神经系统可以在心脏动作电位的产生和传导以及心率的调节 中发挥作用，另外还可以在个体心脏细胞的收缩过程中发挥作用。因 此，不同类型的离子通道成了抗心律失常药物的良好靶点，而很多市 售抗心律失常药物正是通过与离子通道相互作用而产生治疗效果。

负责终止心脏动作电位的一类离子通道是人类ERG1通道(人类 Ether-a-go-go相关基因通道，HERG1通道)，它对钾离子的渗透具有 选择性。由药物或遗传功能障碍引起的上述通道被阻断可能会导致心 律不齐。

很多药物已经显示出可以阻断ERG通道，包括那些具有抗精神病、 抗抑郁、抗组胺和抗菌活性的化合物。最近几年，其中的几种药物由 于具有促心律失常(pro-arrhythmic)效应已经被撤出市场、或者被 划入处方用药。使用药物阻断HERG1通道可能导致动作电位复极期间 和静息相的心脏动作电位延长和钾电导降低。动作电位延长在ECG中 反映为Q和T波之间的距离延长，因而这种病症被称作获得性长QT 综合征。接受HERG1阻断药物治疗的患者可能会发展为严重的室性心 动过速(称作扭转型室性心动过速)，这样最终可能导致晕厥，甚至可 能心脏停搏。

HERG1通道是很多引起遗传性长QT综合征的遗传突变的靶点。这 类患者也会形成严重的扭转性心动过速类型的心律不齐以及很多其它 类型的心律不齐，包括缓慢心律失常。这类患者目前通常使用肾上腺 素能β-受体阻断剂或者可能具有心脏内除颤器(ICD)的起博器进行治 疗。

绝大多数现有的市售抗心律失常药是在发现其分子靶点之前被研 发出来的。然而，后来才发现其中很多药物的分子靶点是离子通道。

抗心律失常药通常被分为四大类。

第一类化合物阻断心脏电压依赖型钠通道。某些第一类化合物还 具有影响心脏动作电位的其它活性，因而进一步被细分为三小类：

第1A类化合物是延长动作电位的钠通道阻断剂，例如奎尼丁或丙 吡胺。

第1B类化合物是缩短动作电位的钠通道阻断剂，例如利多卡因、 美西律或苯妥英。

第1C类化合物是不改变动作电位持续时间的钠通道阻断剂，例如 氟卡尼或普罗帕酮。

第一类化合物1与钠通道在其开放期或失活期发生相互作用，在 闭合期(舒张期)从钠通道上离解出来。离解的速率决定了它们是否显 示出依赖于频率的通道阻断作用。某些第一类化合物除了具有钠通道 阻断活性之外，还可以阻断钾或钙渗透性通道的亚型。

第二类化合物是β-肾上腺素受体阻断剂，包括药物例如阿替洛 尔、美托洛尔、噻吗洛尔或普萘洛尔。β-肾上腺素受体阻断剂可选择 性地针对心脏β1-受体，或者对β1-和β2-受体具有亲和力。某些这 类化合物也具有内在的β-刺激活性。

第三类化合物是钾通道阻断剂例如胺碘酮，这类化合物通过阻断 钾通道延迟动作电位的复极化而使动作电位延长。第三类化合物在很 多患者中不显示作用，甚至可能促心律失常，这可能是因为它们对降 低的钾电流具有扰动活性。

第四类化合物是L-类型钙通道的阻断剂，例如维拉帕米。

除了这四类化合物之外，还发现地高辛和腺苷也可用于治疗心律 不齐。

WO 96/28537描述了长QT基因以及用于诊断或预防出现长QT综 合征的方法。WO 00/06772描述了长QT基因HERG1中的突变现象及其 基因体结构。WO 02/42417描述了一种新的人类ERG(HERG2)通道。WO 02/42735描述了一种识别HERG通道抑制剂的方法。然而，HERG1通道 开放剂用于治疗心律失常的用途还从来没有被报道过。

另外，WO 94/22807、WO 96/25157、WO 97/45400、WO 97/45111、 WO 98/47879、WO 00/24707和WO 2004/022529描述了可用作钾通道 调节剂或氯化物通道阻断剂的脲衍生物，但是并没有报道这些化合物 对HERG1通道具有活性。

                        发明概述

本发明基于下述发现，即与人类ERG通道功能障碍或阻断使心肌 细胞脱稳定以及使复极化延迟相反，我们发现心脏ERG电流增加有助 于使心肌细胞复极化，同时可以稳定处于复极化和静息期的细胞。ERG 电流增加可以抑制早期和晚期后除极以及再进入心律不齐的机制。因 此，我们发现活化ERG通道可治疗所有的重度心律失常。

如上所述，用于本发明中的HERG通道开放剂不同于已知的抗心律 失常药，并且代表了一种新的治疗原理，在提高动作电位易激期 (vulnerable period)期间的钾电流、以及因为缓慢闭合通道而稳定易 激期之后的心肌细胞两方面均具有优势。

其次，本发明还基于发现某些脲和苯甲酰胺衍生物可用作ERG通 道活化剂。

因此，在第一方面，本发明提供了用于治疗、预防或缓解哺乳动 物包括人的心脏疾病、障碍或病症的药物组合物，所述组合物包括

-治疗有效量的能够活化ERG通道的化合物，和

-可药用载体或赋型剂。

在另一方面，本发明涉及能够活化ERG通道的化合物、或其可药 用加成盐在制备可用于治疗、预防或缓解哺乳动物包括人的心脏疾病、 障碍或病症的药物组合物/药物中的用途。

在又一方面，本发明提供了一种治疗、预防或缓解活动物体包括 人的心脏疾病、障碍或病症的方法，该疾病、障碍或病症对ERG通道 的活化有应答，所述方法包括向前述有该需要的活的动物体施用治疗 有效量的能够活化ERG通道的化合物、或其可药用加成盐的步骤。

在最后一方面，本发明提供了可用作ERG通道开放剂的新颖化合 物。

根据下面的详细说明和实施例，本发明其它的目的对于本领域技 术人员而言将是显而易见的。

                        发明详述

ERG通道开放化合物

从一方面来看，本发明涉及ERG通道开放化合物用于治疗、预防 或缓解哺乳动物包括人的心脏疾病、障碍或病症的用途。

在本发明上下文中，ERG通道开放化合物是指通过电生理学方法、 特别是描述在例如Hamill OP，Marly A，Neher E，Sakmann B& Sigworth FJ：Improved patch-clamp techniques for high resolution current recordings from cells and cell-free membrane patches；Pfluoers Arch.1981 391 85-100中的膜片钳(patch clamp) 技术检测在等于或大于30μmol、优选等于或大于10μmol、更优 选等于或大于1μmol、最优选等于或大于0.1μmol的浓度下能够 活化(提高)ERG电流的化合物。

在优选实施方案中，本发明的ERG通道开放化合物是选择性的ERG 通道开放化合物。

在优选实施方案中，所述ERG通道是ERG1通道。在更优选的实施 方案中，所述ERG通道是由Warmke & Ganetzky； Proc.Natl.Acad. Sci.USA 1994，91，3438-3442克隆的、由Trudeau Mc等人； Science 1995，269，92-95和Sanguinetti MC等人； Cell 1995，81，299-307 功能性描述的人类ERG1(人类Ether-a-go-go相关基因通道，HERG1 通道)通道。

在另一优选实施方案中，所述ERG通道是由London B等人； Circ. Res.1997，81，870-878克隆的小鼠(家鼠(Mus musculus))ERG1通 道。

在第三优选实施方案中，所述ERG通道是由Bauer CK等人； Receptors Channels 1998，6，19-29克隆的大鼠(大鼠(Rattus norvegicus))ERG1通道。

在第四优选实施方案中，所述ERG通道是由Titus SA等人； J. Neurosci.1997，17，875-881克隆的昆虫(黑腹果蝇(Drosophila melanogaster))ERG1通道。

在第五优选实施方案中，所述ERG通道是由Zehelein J等人； Eur. J.Physio.2001，442，875-881克隆的犬(家犬(Canis familiaris)) ERG1通道。

在第六优选实施方案中，所述ERG通道是由Finley MR等人； Am. J.Physio.Heart Circ.Physio.2002，283，H126-H138克隆的马(家 马(Equus caballus))ERG1通道。

测量化合物活化ERG通道的能力可以基于单独的ERG通道测量， 也可以利用ERG通道与KCNE1、和/或KCNE2、和/或其它辅助蛋白形成 的复合物测量。KCNE1也称作mirK，KCNE2也称作mirP，描述在Abbott GW等人；Cell 199997175-187中。

特别地，测量化合物活化ERG通道的能力可以通过任意一种常规 的电生理学方法完成，优选描述在例如操作实施例中的膜片钳技术。

                      心脏疾病

本发明涉及ERG通道开放化合物用于治疗、预防或缓解心脏疾病、 障碍或病症的用途。在本发明上下文中，心脏疾病、障碍或病症是指 任意一种与心脏异常节律相关的疾病、障碍或病症。

在更具体的实施方案中，本发明的心脏疾病、障碍或病症是心律 失常、房性心律失常、室性心律失常、心房颤动、心室颤动、过速心 律失常、房性过速心律失常、室性过速心律失常、缓慢心律失常、或 者任意的由例如心肌缺血、心肌梗塞、心脏肥大、心肌病或遗传疾病 引起的其它异常节律。

在另一具体的实施方案中，心脏疾病、障碍或病症是心肌缺血、 缺血性心脏疾病、肥厚性心脏(hypertrophic heart)、心肌炎 (cardiomyopathia)或心力衰竭(failing heart)。

在更优选的实施方案中，本发明的心脏疾病、障碍或病症是心脏 心律失常、心房颤动和/或室性过速心律失常。

在最优选的实施方案中，本发明的心脏疾病、障碍或病症是心脏 心律失常。

                      ERG通道活化剂

从另一方面来看，本发明涉及治疗有效量的能够活化ERG通道、 尤其是人类ERG1通道(人类Ether-a-go-go相关基因通道，HERG1通 道)的化合物的用途。

用于本发明中的优选ERG通道活化化合物是描述在例如WO 94/22807、WO 96/25157、WO 97/45400、WO 97/45111、WO 98/47879、 WO 2000/24707和WO 2004/022529中的脲衍生物。

在更优选的实施方案中，用于本发明中的ERG通道活化化合物是 式I的二苯基脲衍生物、或其对映体或对映体的混合物、或其可药用 盐，

其中

X表示羟基、烷氧基、氨基、羧基、烷基-羰基、羟基氨基羰基、 氨磺酰基、N-烷基-氨磺酰基、N，N-二-烷基-氨磺酰基、四唑基、2，4- 二氢-[1，2，4]三唑-3-酮、4H-[1，2，4]二唑-5-酮、或者1，2-二氢 -[1，2，4]三唑-3-酮；并且

R1、R2、R3和R4中的至少一个各自独立地表示卤素、羟基、烷基、 烷氧基、硫代烷氧基、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、 酰基、烷氧基-羰基、烷氧基-羰基-烷基、烷氧基-羰基-链烯基、N-(烷 基-羰基)-氨基、氨基甲酰基、N-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨 基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基-烷基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基 -链烯基、N-(羧基-烷基)-氨基甲酰基、氨磺酰基、N-烷基-氨磺酰基、 N，N-二-烷基-氨磺酰基和/或苯基，所述苯基可以任选地被一个或两个 选自下述的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、硝基、卤代烷 基、卤代烷氧基、酰基、烷氧基-羰基、烷氧基-羰基-烷基、烷氧基- 羰基-链烯基、N-(烷基-羰基)-氨基、氨基甲酰基、N-烷基-氨基甲酰 基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基-烷基、N，N- 二-烷基-氨基甲酰基-链烯基、N-(羧基-烷基)-氨基甲酰基、氨磺酰基、 N-烷基-氨磺酰基、和N，N-二-烷基-氨磺酰基；并且其余的R1、R2、R3 和R4表示氢。

在进一步更优选的实施方案中，用于本发明中的ERG通道活化化 合物是式I的二苯基脲衍生物，其中

X表示OH、烷氧基、羧基、烷基-羰基、或四唑基；并且

R1、R2、R3和R4中的至少一个各自独立地表示卤素、羟基、烷基、 烷氧基、硫代烷氧基、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、 酰基、烷氧基-羰基、氨磺酰基、N-烷基-氨磺酰基、N，N-二-烷基-氨 磺酰基和/或苯基，所述苯基可以任选地被一个或两个选自下述的取代 基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 酰基、和烷氧基-羰基；并且其余的R1、R2、R3和R4表示氢。

在再一更优选的实施方案中，用于本发明中的ERG通道活化化合 物是式I的二苯基脲衍生物，其中

X表示羟基、氨基、羧基、羟基氨基羰基、氨磺酰基、四唑基、 2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮、4H-[1，2，4]二唑-5-酮、或者1，2-二 氢-[1，2，4]三唑-3-酮；并且

R1、R2、R3和R4中的至少一个各自独立地表示卤素、羟基、烷基、 烷氧基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷氧基-羰基-链烯基、 N-(烷基-羰基)-氨基、氨基甲酰基、N-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷 基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基-烷基、N，N-二-烷基-氨基 甲酰基-链烯基、N-(羧基-烷基)-氨基甲酰基、氨磺酰基、N-烷基-氨 磺酰基、N，N-二-烷基-氨磺酰基和/或苯基，所述苯基可以任选地被选 自下述的取代基取代：卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基甲酰基、 N-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基、氨磺酰基、N-烷基- 氨磺酰基、和N，N-二-烷基-氨磺酰基；并且其余的R1、R2、R3和R4表 示氢。

在第二优选实施方案中，用于本发明中的ERG通道活化化合物是 式I的二苯基脲衍生物，其中

X表示羟基；同时R1、R2、R3和R4中的至少一个各自独立地表示 卤素、羟基、烷基、烷氧基、硫代烷氧基、硝基、氰基、卤代烷基、 卤代烷氧基、氨基、酰基、烷氧基-羰基、烷氧基-羰基-烷基、烷氧基 -羰基-链烯基、N-(烷基-羰基)-氨基、氨基甲酰基、N-烷基-氨基甲酰 基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基-烷基、N，N- 二-烷基-氨基甲酰基-链烯基、N-(羧基-烷基)-氨基甲酰基、氨磺酰基、 N-烷基-氨磺酰基、N，N-二-烷基-氨磺酰基和/或苯基，所述苯基可以 任选地被一个或两个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷 氧基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、酰基、烷氧基-羰基、烷氧基- 羰基-烷基、烷氧基-羰基-链烯基、N-(烷基-羰基)-氨基、氨基甲酰基、 N-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲 酰基-烷基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基-链烯基、N-(羧基-烷基)-氨基 甲酰基、氨磺酰基、N-烷基-氨磺酰基、和N，N-二-烷基-氨磺酰基； 并且其余的R1、R2、R3和R4表示氢。

在更优选的实施方案中，X表示羟基；并且R1、R2、R3和R4中的 至少一个各自独立地表示卤素、羟基、烷基、烷氧基、硝基、卤代烷 基、卤代烷氧基、酰基、烷氧基-羰基、氨磺酰基、N-烷基-氨磺酰基、 N，N-二-烷基-氨磺酰基和/或苯基，所述苯基可以任选地被一个或两个 选自下述的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷氧基-羰基和 卤代烷基；并且其余的R1、R2、R3和R4表示氢。

在最优选的实施方案中，用于本发明中的ERG通道活化化合物是

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羟基-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羟基-3-硝基-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2，4-二羟基-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羟基-4-甲氧羰基-5-氯苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羟基-4-甲氧羰基-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羟基-4-氯-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2，5-二羟基-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羟基-5-氯-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(2-羟基-5-氯-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羟基-5-甲氧羰基-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羟基-5-硝基-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羟基-5-甲氧基-苯基)-脲；

1-(3-羧基-苯基)-3-(2-羟基-5-氯-苯基)-脲；

1-(3-羟基-苯基)-3-(2-羟基-5-氯-苯基)-脲；

1-(3-甲氧羰基-苯基)-3-(2-羟基-5-氯-苯基)-脲；

1-(3-甲基-苯基)-3-(2-羟基-5-氯-苯基)-脲；

1-(3-硝基-苯基)-3-(2-羟基-5-氯-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羟基-6-硝基-苯基)-脲；

1-[4-(N-乙基-氨磺酰基)-苯基]-3-(2-羟基-5-氯-苯基)-脲；

1，3-双-(2-羟基-5-三氟甲基-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羟基-5-三氟甲基-苯基)-脲；

1-(2-三氟甲基-苯基)-3-(2-羟基-5-三氟甲基-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2，6-二羟基-苯基)-脲；

1-(4-氯-苯基)-3-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羟基-5-溴-苯基)-脲；或者

1-(2-三氟甲基-苯基)-3-(2-羟基-5-氯-苯基)-脲；或其可药用 盐。

在第三优选实施方案中，用于本发明中的ERG通道活化化合物是 式I的二苯基脲衍生物，其中X表示羧基；并且R1、R2、R3和R4中的 至少一个各自独立地表示卤素、羟基、烷基、烷氧基、硫代烷氧基、 硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、酰基、烷氧基-羰基、烷 氧基-羰基-烷基、烷氧基-羰基-链烯基、N-(烷基-羰基)-氨基、氨基 甲酰基、N-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷 基-氨基甲酰基-烷基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基-链烯基、N-(羧基- 烷基)-氨基甲酰基、氨磺酰基、N-烷基-氨磺酰基、N，N-二-烷基-氨磺 酰基和/或苯基，所述苯基可以任选地被一个或两个选自下述的取代基 取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 酰基、烷氧基-羰基、烷氧基-羰基-烷基、烷氧基-羰基-链烯基、N-(烷 基-羰基)-氨基、氨基甲酰基、N-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨 基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基-烷基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基 -链烯基、N-(羧基-烷基)-氨基甲酰基、氨磺酰基、N-烷基-氨磺酰基、 和N，N-二-烷基-氨磺酰基；并且其余的R1、R2、R3和R4表示氢。

在更优选的实施方案中，X表示羧基；并且R1、R2、R3和R4中的 至少-个各自独立地表示卤素、羟基、烷基、烷氧基、硝基、卤代烷 基、卤代烷氧基、酰基、烷氧基-羰基、氨磺酰基、N-烷基-氨磺酰基、 N，N-二-烷基-氨磺酰基和/或苯基，所述苯基可以任选地被一个或两个 选自下述的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷氧基-羰基和 卤代烷基；并且其余的R1、R2、R3和R4表示氢。

在进一步更优选的实施方案中，X表示羧基；同时R1、R2、R3和 R4中的至少一个各自独立地表示卤素、羟基、烷基、烷氧基、硝基、 卤代烷基、卤代烷氧基、和/或苯基。

在最优选的实施方案中，用于本发明中的ERG通道活化化合物是

1-苯基-3-(2-羧基-苯基)-脲；

1-(2-甲氧基-苯基)-3-(2-羧基-苯基)-脲；

1-(2-三氟甲基-苯基)-3-(2-羧基-苯基)-脲；

1-(3-甲氧基-苯基)-3-(2-羧基-苯基)-脲；

1-(3-硝基-苯基)-3-(2-羧基-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羧基-苯基)-脲；

1-(4-甲氧基-苯基)-3-(2-羧基-苯基)-脲；

1-(4-溴-苯基)-3-(2-羧基-苯基)-脲；

1-(4-硝基-苯基)-3-(2-羧基-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羧基-3-甲基-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羧基-4-甲基-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羧基-4-羟基-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羧基-4-硝基-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羧基-4-甲氧基-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羧基-4-溴-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羧基-4-氟-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羧基-4，5-二甲氧基-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羧基-5-硝基-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羧基-5-三氟甲基-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羧基-6-甲基-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羧基-5-硝基-苯基)-脲；

1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-(2-羧基-5-氯-苯基)-脲；

1-(4-氯-苯基)-3-(2-羧基-3-碘-苯基)-脲；

1-(2-氟-苯基)-3-(2-羧基-5-氯-苯基)-脲；

1-(4-氯-苯基)-3-(2-羧基-5-氯-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羧基-4-甲基-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羧基-4-溴-苯基)-脲；

1-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(2-羧基-4-溴-苯基)-脲；

1-(4-联苯基)-3-(2-羧基-苯基)-脲；或者

1-(2-甲氧基-苯基)-3-(2-羧基-5-氯-苯基)-脲；

或其可药用盐。

在第四优选实施方案中，用于本发明中的ERG通道活化化合物是 式I的二苯基脲衍生物，其中X表示四唑基；并且时R1、R2、R3和R4 中的至少一个各自独立地表示卤素、羟基、烷基、烷氧基、硫代烷氧 基、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、酰基、烷氧基-羰基、 烷氧基-羰基-烷基、烷氧基-羰基-链烯基、N-(烷基-羰基)-氨基、氨 基甲酰基、N-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基、N，N-二- 烷基-氨基甲酰基-烷基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基-链烯基、N-(羧基- 烷基)-氨基甲酰基、氨磺酰基、N-烷基-氨磺酰基、N，N-二-烷基-氨磺 酰基和/或苯基，所述苯基可以任选地被一个或两个选自下述的取代基 取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 酰基、烷氧基-羰基、烷氧基-羰基-烷基、烷氧基-羰基-链烯基、N-(烷 基-羰基)-氨基、氨基甲酰基、N-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨 基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基-烷基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基 -链烯基、N-(羧基-烷基)-氨基甲酰基、氨磺酰基、N-烷基-氨磺酰基、 和N，N-二-烷基-氨磺酰基；并且其余的R1、R2、R3和R4表示氢。

在更优选的实施方案中，X表示1H-四唑基；并且R1、R2、R3和R4 中的至少一个各自独立地表示卤素、羟基、烷基、烷氧基、硝基、卤 代烷基、卤代烷氧基、酰基、烷氧基-羰基、氨磺酰基、N-烷基-氨磺 酰基、N，N-二-烷基-氨磺酰基和/或苯基，所述苯基可以任选地被一个 或两个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、硝基、 卤代烷基、卤代烷氧基、酰基、和烷氧基-羰基；其余的R1、R2、R3和 R4表示氢。

在进一步更优选的实施方案中，X表示1H-四唑基；并且R1、R2、 R3和R4中的至少一个各自独立地表示Cl、Br、F、羟基、烷基、烷氧 基、硝基、CF3、OCF3、氨基、烷氧基-羰基-链烯基、N-(烷基-羰基)- 氨基、氨基甲酰基、N-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基、 N，N-二-烷基-氨基甲酰基-烷基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基-链烯基、 N-(羧基-烷基)-氨基甲酰基、氨磺酰基、N-烷基-氨磺酰基、N，N-二- 烷基-氨磺酰基和/或苯基，所述苯基可以任选地被选自下述的取代基 取代：Cl、Br、F、CF3、OCF3、氨基甲酰基、N-烷基-氨基甲酰基、N，N- 二-烷基-氨基甲酰基、氨磺酰基、N-烷基-氨磺酰基、和N，N-二-烷基 -氨磺酰基；并且其余的R1、R2、R3和R4表示氢。

在最优选的实施方案中，用于本发明中的ERG通道活化化合物是

1-(3-联苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-脲；

1-(3-乙酰基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-脲；

1-(4-联苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-脲；

1-(2-溴-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯基]-脲；

1-(2-氯-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯基]-脲；

1-(2-氟-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯基]-脲；

1-(2-甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯基]-脲；

1-(2-乙基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯基]-脲；

1-(2-硝基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯基]-脲；

1-(2-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯基]-脲；

1-(3-乙酰基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯基]-脲；

1-(3-联苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯基]-脲；

1-(3-溴-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯基]-脲；

1-(3-氯-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯基]-脲；

1-(3-氟-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯基]-脲；

1-(3-甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯基]-脲；

1-(3-甲氧基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯基]-脲；

1-(3-硝基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯基]-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯基]-脲；

1-(3，4-二氯-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯基]-脲；

1-(3-硝基-4-甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯基]- 脲；

1-(3-三氟甲基-4-氯-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯 基]-脲；

1-(3，5-二氯-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯基]-脲；

1-[3，5-双-三氟甲基-苯基]-3-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)-苯 基]-脲；

1-(3，5-二甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯基]-脲；

1-(4-溴-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯基]-脲；

1-(4-乙氧基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯基]-脲；

1-(4-甲氧基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯基]-脲；

1-(4-甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯基]-脲；

1-(4-硝基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯基]-脲；

1-(4-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯基]-脲；

1-[4-(2-丙基)-苯基]-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯基]-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-氨基-苯基]-脲；

1-(3-溴-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基]-脲；

1-(3-溴-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-(3′-硝基)-联苯基]- 脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-(3′-硝基)-联 苯基]-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-(4′-三氟甲 基)-联苯基]-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-(4′-乙氧羰 基)-联苯基]-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-(4′-羧基)-联 苯基]-脲；

1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-(4′-N，N- 二甲基-氨磺酰基)-联苯基]-脲；

1-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-(4′-N，N- 二甲基-氨磺酰基)-联苯基]-脲；

1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-(4′-N，N- 二甲基-氨基甲酰基)-联苯基]-脲；

1-(3，5-二氟-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-(3′-三氟甲基)- 联苯基]-脲；

1-(3，5-二氯-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-(4′-N，N-二甲基- 氨磺酰基)-联苯基]-脲；

1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4，6-二氯- 苯基]-脲；

1-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-(2-N，N- 二甲基氨基甲酰基-乙基)-苯基]-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-氨基-苯基]-脲；

1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-氯-苯 基]-脲；

1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-(N-羧基- 甲基)-氨基甲酰基-苯基]-脲；

1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-(2-N，N- 二甲基-氨基甲酰基-乙烯基)-苯基]-脲；

1-(4-氟-3-三氯甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯 基]-脲；

1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯 基]-脲；

1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-氯-苯 基]-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯基]-脲；

1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-(2-甲氧 基-羰基-乙烯基)-苯基]-脲；

1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯基]-脲；

1-(3，5-二氯-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-氯-苯基]-脲；

1-(4-联苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-5-氯-苯基]-脲；

1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-5-氯-苯 基]-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-(甲基-羰基-氨 基)-苯基]-脲；或者

1-(2-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-(4′-氯-联苯 基)]-脲；

或其可药用盐。

在第五优选实施方案中，用于本发明中的ERG通道活化化合物是 式I的二苯基脲衍生物，其中X表示2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮； 并且R1、R2、R3和R4中的至少一个各自独立地表示卤素、羟基、烷基、 烷氧基、硫代烷氧基、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、 酰基、烷氧基-羰基、烷氧基-羰基-烷基、烷氧基-羰基-链烯基、N-(烷 基-羰基)-氨基、氨基甲酰基、N-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨 基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基-烷基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基 -链烯基、N-(羧基-烷基)-氨基甲酰基、氨磺酰基、N-烷基-氨磺酰基、 N，N-二-烷基-氨磺酰基和/或苯基，所述苯基可以任选地被一个或两个 选自下述的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、硝基、卤代烷 基、卤代烷氧基、酰基、烷氧基-羰基、烷氧基-羰基-烷基、烷氧基- 羰基-链烯基、N-(烷基-羰基)-氨基、氨基甲酰基、N-烷基-氨基甲酰 基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基-烷基、N，N- 二-烷基-氨基甲酰基-链烯基、N-(羧基-烷基)-氨基甲酰基、氨磺酰基、 N-烷基-氨磺酰基、和N，N-二-烷基-氨磺酰基；并且其余的R1、R2、R3 和R4表示氢。

在更优选的实施方案中，X表示2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮； R1、R2、R3和R4中的至少一个各自独立地表示卤素、卤代烷基、卤代 烷氧基、氨基甲酰基、N-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基、 氨磺酰基、N-烷基-氨磺酰基、N，N-二-烷基-氨磺酰基和/或苯基，所 述苯基可以任选地被选自下述的取代基取代：卤素、卤代烷基、卤代 烷氧基、氨基甲酰基、N-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基、 氨磺酰基、N-烷基-氨磺酰基、和N，N-二-烷基-氨磺酰基；并且其余 的R1、R2、R3和R4表示氢。

在最优选的实施方案中，用于本发明中的ERG通道活化化合物是

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三 唑-3-基)-4-(4′-N，N-二甲基-氨基甲酰基)-联苯基]-脲；

或其可药用盐。

在第六优选实施方案中，用于本发明中的ERG通道活化化合物是 式I的二苯基脲衍生物，其中X表示4H-[1，2，4]二唑-5-酮；并且 R1、R2、R3和R4中的至少一个各自独立地表示卤素、羟基、烷基、烷 氧基、硫代烷氧基、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、酰 基、烷氧基-羰基、烷氧基-羰基-烷基、烷氧基-羰基-链烯基、N-(烷 基-羰基)-氨基、氨基甲酰基、N-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨 基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基-烷基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基 -链烯基、N-(羧基-烷基)-氨基甲酰基、氨磺酰基、N-烷基-氨磺酰基、 N，N-二-烷基-氨磺酰基和/或苯基，所述苯基可以任选地被一个或两个 选自下述的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、硝基、卤代烷 基、卤代烷氧基、酰基、烷氧基-羰基、烷氧基-羰基-烷基、烷氧基- 羰基-链烯基、N-(烷基-羰基)-氨基、氨基甲酰基、N-烷基-氨基甲酰 基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基-烷基、N，N- 二-烷基-氨基甲酰基-链烯基、N-(羧基-烷基)-氨基甲酰基、氨磺酰基、 N-烷基-氨磺酰基、和N，N-二-烷基-氨磺酰基；并且其余的R1、R2、R3 和R4表示氢。

在更优选的实施方案中，X表示4H-[1，2，4]二唑-5-酮；并且 R1、R2、R3和R4中的至少一个各自独立地表示卤素、卤代烷基、卤代 烷氧基、氨基甲酰基、N-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基、 氨磺酰基、N-烷基-氨磺酰基、N，N-二-烷基-氨磺酰基和/或苯基，所 述苯基可以任选地被选自下述的取代基取代：卤素、卤代烷基、卤代 烷氧基、氨基甲酰基、N-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基、 氨磺酰基、N-烷基-氨磺酰基、和N，N-二-烷基-氨磺酰基；并且其余 的R1、R2、R3和R4表示氢。

在最优选的实施方案中，用于本发明中的ERG通道活化化合物是

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-[2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]二唑 -3-基)-4-(4′-N，N-二甲基-氨基甲酰基)-联苯基]-脲；或

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-[2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]二唑 -3-基)-5-氯-苯基]-脲；

或其可药用盐。

在第七优选实施方案中，用于本发明中的ERG通道活化化合物是 式I的二苯基脲衍生物，其中X表示1，2-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮； 并且R1、R2、R3和R4中的至少一个各自独立地表示卤素、羟基、烷基、 烷氧基、硫代烷氧基、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、 酰基、烷氧基-羰基、烷氧基-羰基-烷基、烷氧基-羰基-链烯基、N-(烷 基-羰基)-氨基、氨基甲酰基、N-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨 基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基-烷基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基 -链烯基、N-(羧基-烷基)-氨基甲酰基、氨磺酰基、N-烷基-氨磺酰基、 N，N-二-烷基-氨磺酰基和/或苯基，所述苯基可以任选地被一个或两个 选自下述的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、硝基、卤代烷 基、卤代烷氧基、酰基、烷氧基-羰基、烷氧基-羰基-烷基、烷氧基- 羰基-链烯基、N-(烷基-羰基)-氨基、氨基甲酰基、N-烷基-氨基甲酰 基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基-烷基、N，N- 二-烷基-氨基甲酰基-链烯基、N-(羧基-烷基)-氨基甲酰基、氨磺酰基、 N-烷基-氨磺酰基、和N，N-二-烷基-氨磺酰基；并且其余的R1、R2、R3 和R4表示氢。

在更优选的实施方案中，X表示1，2-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮；并 且R1、R2、R3和R4中的至少一个各自独立地表示卤素、卤代烷基、卤 代烷氧基、氨基甲酰基、N-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰 基、氨磺酰基、N-烷基-氨磺酰基、N，N-二-烷基-氨磺酰基和/或苯基， 所述苯基可以任选地被选自下述的取代基取代：卤素、卤代烷基、卤 代烷氧基、氨基甲酰基、N-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰 基、氨磺酰基、N-烷基-氨磺酰基、和N，N-二-烷基-氨磺酰基；并且 其余的R1、R2、R3和R4表示氢。

在最优选的实施方案中，用于本发明中的ERG通道活化化合物是

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-[2-(3-氧代-2，3-二氢-[1，2，4]三唑 -1-基)-苯基]-脲；

或其可药用盐。

在第八优选实施方案中，用于本发明中的ERG通道活化化合物是 式I的二苯基脲衍生物，其中X表示氨磺酰基、N-烷基-氨磺酰基或 N，N-二-烷基-氨磺酰基；并且R1、R2、R3和R4中的至少一个各自独立 地表示卤素、羟基、烷基、烷氧基、硫代烷氧基、硝基、氰基、卤代 烷基、卤代烷氧基、氨基、酰基、烷氧基-羰基、烷氧基-羰基-烷基、 烷氧基-羰基-链烯基、N-(烷基-羰基)-氨基、氨基甲酰基、N-烷基- 氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基- 烷基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基-链烯基、N-(羧基-烷基)-氨基甲酰基、 氨磺酰基、N-烷基-氨磺酰基、N，N-二-烷基-氨磺酰基和/或苯基，所 述苯基可以任选地被一个或两个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、 烷基、烷氧基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、酰基、烷氧基-羰基、 烷氧基-羰基-烷基、烷氧基-羰基-链烯基、N-(烷基-羰基)-氨基、氨 基甲酰基、N-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基、N，N-二- 烷基-氨基甲酰基-烷基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基-链烯基、N-(羧基- 烷基)-氨基甲酰基、氨磺酰基、N-烷基-氨磺酰基、和N，N-二-烷基- 氨磺酰基；并且其余的R1、R2、R3和R4表示氢。

在更优选的实施方案中，用于本发明中的ERG通道活化化合物是 式I的二苯基脲衍生物，其中X表示氨磺酰基；并且R1、R2、R3和R4 中的至少一个各自独立地表示卤素、CF3、OCF3；并且其余的R1、R2、 R3和R4表示氢。

在最优选的实施方案中，用于本发明中的ERG通道活化化合物是

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-氨磺酰基-5-氯-苯基)-脲；

或其可药用盐。

在第九优选实施方案中，用于本发明中的ERG通道活化化合物是 式I的二苯基脲衍生物，其中X表示羟基氨基羰基；并且R1、R2、R3 和R4中的至少一个各自独立地表示卤素、羟基、烷基、烷氧基、硫代 烷氧基、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、酰基、烷氧基- 羰基、烷氧基-羰基-烷基、烷氧基-羰基-链烯基、N-(烷基-羰基)-氨 基、氨基甲酰基、N-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基、N，N- 二-烷基-氨基甲酰基-烷基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基-链烯基、N-(羧 基-烷基)-氨基甲酰基、氨磺酰基、N-烷基-氨磺酰基、N，N-二-烷基- 氨磺酰基和/或苯基，所述苯基可以任选地被一个或两个选自下述的取 代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧 基、酰基、烷氧基-羰基、烷氧基-羰基-烷基、烷氧基-羰基-链烯基、 N-(烷基-羰基)-氨基、氨基甲酰基、N-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷 基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基-烷基、N，N-二-烷基-氨基 甲酰基-链烯基、N-(羧基-烷基)-氨基甲酰基、氨磺酰基、N-烷基-氨 磺酰基、和N，N-二-烷基-氨磺酰基；并且其余的R1、R2、R3和R4表示 氢。

在更优选的实施方案中，X表示羟基氨基羰基；并且R1、R2、R3 和R4中的至少一个各自独立地表示卤素、CF3、OCF3；其余的R1、R2、 R3和R4表示氢。

在最优选的实施方案中，用于本发明中的ERG通道活化化合物是

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-[2-(羟基-氨基-羰基)-苯基]-脲；

或其可药用盐。

在第十优选实施方案中，用于本发明中的ERG通道活化化合物是 式I的二苯基脲衍生物，其中X表示氨基；并且R1、R2、R3和R4中的 至少一个各自独立地表示卤素、羟基、烷基、烷氧基、硫代烷氧基、 硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、酰基、烷氧基-羰基、烷 氧基-羰基-烷基、烷氧基-羰基-链烯基、N-(烷基-羰基)-氨基、氨基 甲酰基、N-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷 基-氨基甲酰基-烷基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基-链烯基、N-(羧基- 烷基)-氨基甲酰基、氨磺酰基、N-烷基-氨磺酰基、N，N-二-烷基-氨磺 酰基和/或苯基，所述苯基可以任选地被一个或两个选自下述的取代基 取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 酰基、烷氧基-羰基、烷氧基-羰基-烷基、烷氧基-羰基-链烯基、N-(烷 基-羰基)-氨基、氨基甲酰基、N-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨 基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基-烷基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基 -链烯基、N-(羧基-烷基)-氨基甲酰基、氨磺酰基、N-烷基-氨磺酰基、 和N，N-二-烷基-氨磺酰基；并且其余的R1、R2、R3和R4表示氢。

在更优选的实施方案中，X表示氨基；并且R1、R2、R3和R4中的 至少一个各自独立地表示卤素、CF3、OCF3；并且其余的R1、R2、R3和 R4表示氢。

在最优选的实施方案中，用于本发明中的ERG通道活化化合物是

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-氨基-5-氯-苯基)-脲；

或其可药用盐。

在第十一优选实施方案中，用于本发明中的ERG通道活化化合物 是式II的二苯基脲衍生物、或其对映体或对映体的混合物、或其可药 用盐，

其中X表示羟基、羧基、氨基、羟基氨基羰基、氨磺酰基或1H- 四唑-5-基；并且R1、R2、R3和R4中的至少一个各自独立地表示卤素和 /或卤代烷基；并且其余的R1、R2、R3和R4表示氢。

在最优选的实施方案中，用于本发明中的ERG通道活化化合物是

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羟基-5-氯-苯基)-脲；

1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)-苯 基]-脲；

1，3-双-(2-羟基-5-三氟甲基-苯基)-脲；

1-(3，5-二氟-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-(3′-三氟甲基-联 苯基]-脲；

1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-(2-羧基-5-氯-苯基)-脲；

1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4，6-二氯- 苯基]-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-氨磺酰基-5-氯-苯基)-脲；

1-(4-氯-苯基)-3-(2-羧基-3-碘-苯基)-脲；

1-(2-氟-苯基)-3-(2-羧基-5-氯-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羟基-5-三氟甲基-苯基)-脲；

1-(4-氯-苯基)-3-(2-羧基-5-氯-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羧基-4-甲基-苯基)-脲；

1-(2-三氟甲基-苯基)-3-(2-羟基-5-三氟甲基-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-[2-(羟基-氨基-羰基)-苯基]-脲；

1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-氯-苯 基]-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-氨基-5-氯-苯基)-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羟基-5-溴-苯基)-脲；

1-(2-三氟甲基-苯基)-3-(2-羟基-5-氯-苯基)-脲；

1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯 基]-脲；

1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯 基]-脲；

1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-氯-苯 基]-脲；

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯基]-脲；

1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯基]-脲；

1-(3，5-二氯-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-氯-苯基]-脲；

1-(3，5-二氯-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-溴-苯基]-脲；或 者

1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-5-氯-苯 基]-脲；

或其可药用盐。

在第十二优选实施方案中，用于本发明中的ERG通道活化化合物 是式II的二苯基脲衍生物、或其对映体或对映体的混合物、或其可药 用盐，

其中X表示羟基、羧基或1H-四唑-5-基；并且R1、R2、R3和R4中 的至少一个各自独立地表示卤素和/或卤代烷基；并且其余的R1、R2、 R3和R4表示氢。

在最优选的实施方案中，用于本发明中的ERG通道活化化合物是

1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羟基-5-氯-苯基)-脲；

1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)-苯 基]-脲；或

1，3-双-(2-羟基-5-三氟甲基-苯基)-脲；

或其可药用盐。

在第十三优选实施方案中，用于本发明中的ERG通道活化化合物 是式III的脲衍生物、或其对映体或对映体的混合物、或其可药用盐、 或其N-氧化物，

其中A和B各自独立地表示任选被X、R1和/或R2中的一个或多个 取代的单环碳环或杂环基团，其中X表示羟基、烷氧基、氨基、羧基、 烷基-羰基、羟基氨基羰基、氨磺酰基、N-烷基-氨磺酰基、N，N-二- 烷基-氨磺酰基、四唑基、2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮、4H-[1，2，4] 二唑-5-酮或1，2-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮；并且R1和R2各自独立地 表示卤素、羟基、烷基、烷氧基、硫代烷氧基、氧代基、硝基、氰基、 卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、酰基、烷氧基-羰基、烷氧基-羰基- 烷基、烷氧基-羰基-链烯基、N-(烷基-羰基)-氨基、氨基甲酰基、N- 烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰 基-烷基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基-链烯基、N-(羧基-烷基)-氨基甲 酰基、氨磺酰基、N-烷基-氨磺酰基、N，N-二-烷基-氨磺酰基和/或苯 基，所述苯基可以任选地被一个或两个选自下述的取代基取代：卤素、 羟基、烷基、烷氧基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、酰基、烷氧基- 羰基、烷氧基-羰基-烷基、烷氧基-羰基-链烯基、N-(烷基-羰基)-氨 基、氨基甲酰基、N-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基、N，N- 二-烷基-氨基甲酰基-烷基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基-链烯基、N-(羧 基-烷基)-氨基甲酰基、氨磺酰基、N-烷基-氨磺酰基、和N，N-二-烷 基-氨磺酰基。

在更优选的实施方案中，A表示选自环己基和苯基的单环碳环基 团，所述单环碳环基团任选被R1和/或R2取代；B表示苯基或者选自吡 啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基的单环杂环基团、或其N-氧化物，所 述碳环或杂环基团任选被X、R1和/或R2中的一个或多个取代。

在进一步更优选的实施方案中，A表示任选被R1和/或R2取代的苯 基；B表示吡啶基或嘧啶基、或其N-氧化物，所述碳环或杂环基团任 选被X、R1和/或R2中的一个或多个取代。

在另一优选的实施方案中，A表示任选被R1和/或R2取代的吡啶基； B表示苯基或者选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基的单环杂环基 团、或其N-氧化物，所述碳环或杂环基团任选被X、R1和/或R2中的一 个或多个取代。

在更优选的实施方案中，X表示羟基、羧基或四唑基。

在进一步更优选的实施方案中，R1和R2各自独立地表示卤素、羟 基、烷基、烷氧基、硫代烷氧基、氧代基、硝基、氰基、卤代烷基、 卤代烷氧基、氨基、羧基和/或烷氧基-羰基。

在最优选的实施方案中，用于本发明中的ERG通道活化化合物是

1-嘧啶-2-基-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；

1-(2-羟基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-(3-氟甲基-苯基)-脲；

1-(1-氧基-吡啶-2-基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；

1-(3，5-二羟基-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；

1-(1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-4-羧基-嘧啶-5-基)-3-(3-三氟 甲基-苯基)-脲；

1-(2-羧基-吡嗪-3-基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；

1-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-3-苯基-脲；

1-(2-羧基-5-氯-苯基)-3-环己基-脲；

1-(3-羧基-吡啶-2-基)-3-(2-氯-吡啶-3-基)-脲；

1-(2-氯-吡啶-3-基)-3-(2-羧基-5-氯-苯基)-脲；

1-(3-羧基-5-氯-吡啶-2-基)-3-(3，5-二氯-苯基)-脲；

或其可药用盐。

在第十四优选实施方案中，用于本发明中的ERG通道活化化合物 是式IV的苯甲酰胺衍生物、或其对映体或对映体的混合物、或其可药 用盐，

其中A表示任选被X、R1和/或R2中的一个或多个取代的单环碳环 或杂环基团，其中X表示羟基、烷氧基、氨基、羧基、烷基-羰基、羟 基氨基羰基、氨磺酰基、N-烷基-氨磺酰基、N，N-二-烷基-氨磺酰基、 四唑基、2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮、4H-[1，2，4]二唑-5-酮、或 1，2-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮；并且R1、R2、R3和R4各自独立地表示卤 素、羟基、烷基、烷氧基、硫代烷氧基、氧代基、硝基、氰基、卤代 烷基、卤代烷氧基、氨基、酰基、烷氧基-羰基、烷氧基-羰基-烷基、 烷氧基-羰基-链烯基、N-(烷基-羰基)-氨基、氨基甲酰基、N-烷基- 氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基- 烷基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基-链烯基、N-(羧基-烷基)-氨基甲酰基、 氨磺酰基、N-烷基-氨磺酰基、N，N-二-烷基-氨磺酰基、苯基和/或苯 胺基，所述苯基或苯胺基可以任选地被一个或两个选自下述的取代基 取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 酰基、烷氧基-羰基、烷氧基-羰基-烷基、烷氧基-羰基-链烯基、N-(烷 基-羰基)-氨基、氨基甲酰基、N-烷基-氨基甲酰基、N，N-二-烷基-氨 基甲酰基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基-烷基、N，N-二-烷基-氨基甲酰基 -链烯基、N-(羧基-烷基)-氨基甲酰基、氨磺酰基、N-烷基-氨磺酰基、 和N，N-二-烷基-氨磺酰基。

在更优选的实施方案中，A表示任选被X、R1和/或R2中的一个或 多个取代的苯基或吡啶基。

在进一步优选的实施方案中，X表示羟基、羧基或四唑基。

在进一步更优选的实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地表示 卤素、羟基、烷基、烷氧基、硫代烷氧基、氧代基、硝基、氰基、卤 代烷基、卤代烷氧基、氨基、羧基和/或烷氧基-羰基、苯基和/或苯胺 基，所述苯基或苯胺基可以任选地被一个或两个选自卤素、卤代烷基 和卤代烷氧基中的取代基取代。

在再一步更优选的实施方案中，R1和R2各自独立地表示卤素、羟 基、硝基、CF3、苯基和/或苯胺基，所述苯基或苯胺基任选被卤素和/ 或CF3取代；并且R3和R4各自独立地表示卤素、羟基、硝基和/或CF3。

在最优选的实施方案中，用于本发明中的ERG通道活化苯甲酰胺 化合物是

N-[3-氯-4-(4-氯-苯基氨基)-苯基]-2-羟基-5-硝基-苯甲酰胺；

N-[3-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺；

或其可药用盐。

在另一方面，本发明提供了可用作ERG通道活化剂的新颖化合物。

在优选实施方案中，本发明的化合物是选自下述的式III的脲衍 生物：

1-嘧啶-2-基-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；

1-(2-羟基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-(3-氟甲基-苯基)-脲；

1-(1-氧基-吡啶-2-基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；

2，6-二氧代-5-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-1，2，3，6-四氢-嘧 啶-4-甲酸；

3-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-吡嗪-2-甲酸；

1-(2-羟基-5-三氟甲基-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲；

1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲；

1-(3，5-二羟基-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；

4-氯-2-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯甲酸；

4-氯-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺；

1-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-(2-N，N- 二甲基氨基甲酰基-乙基)-苯基]-脲；

1-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-3-(3，5-二氯-苯基)-脲；

1-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯 基)-脲；

3′-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]二唑-3-基)-4′-[3-(3-三氟甲 基-苯基)-脲基]-联苯-4-甲酸二甲酰胺；以及

3′-(5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-4′-[3-(3-三氟 甲基-苯基)-脲基]-联苯-4-甲酸二甲酰胺；

或其可药用盐。

在另一优选实施方案中，本发明的化合物是选自下述的式I的二 苯基脲衍生物：

1-(2-羟基-5-三氟甲基-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲；

1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲；

1-(3，5-二羟基-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；

4-氯-2-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯甲酸；

4-氯-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺；

1-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-4-(2-N，N- 二甲基氨基甲酰基-乙基)-苯基]-脲；

1-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-3-(3，5-二氯-苯基)-脲；

1-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯 基)-脲；

3′-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]二唑-3-基)-4′-[3-(3-三氟甲 基-苯基)-脲基]-联苯-4-甲酸二甲酰胺；和

3′-(5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-4′-[3-(3-三氟 甲基-苯基)-脲基]-联苯-4-甲酸二甲酰胺；

或其可药用盐。

在第三优选实施方案中，本发明的化合物是选自下述的式IV的苯 甲酰胺衍生物：

N-[3-氯-4-(4-氯-苯基氨基)-苯基]-2-羟基-5-硝基-苯甲酰胺；

N-[3-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺；

或其可药用盐。

本发明的化合物可以按照实施例5中描述的方法制备得到。

取代基定义

在本发明上下文中，卤素表示氟、氯、溴或碘。因此，三卤代甲 基表示例如三氟甲基、三氯甲基和类似的三卤代甲基。

在本发明上下文中，烷基是指单价饱和、直链或支链烃链。所述 烃链优选含有1-18个碳原子(C1-18-烷基)，更优选含有1-6个碳原子 (C1-6-烷基；低级烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基 和异己基。在优选实施方案中，烷基表示C1-4-烷基，包括丁基、异丁 基、仲丁基、和叔丁基。在本发明另一优选实施方案中，烷基表示C1-3- 烷基，特别是甲基、乙基、丙基或异丙基。

在本发明上下文中，烷氧基是指″烷基-O-″基团，其中烷基定义同 上。本发明优选的烷氧基实例包括甲氧基和乙氧基。

在本发明上下文中，烷氧基-羰基是指″烷基-O-(CO)-″基团，其中 烷基定义同上。本发明优选的烷氧基-羰基实例包括甲氧基-羰基和乙 氧基-羰基。

在本发明上下文中，烷氧基-羰基-烷基是指″烷基-O-(CO)-烷基-″ 基团，其中烷基定义同上。本发明优选的烷氧基-羰基-烷基实例包括 甲氧基-羰基-甲基和乙氧基-羰基-甲基、甲氧基-羰基-乙基和乙氧基- 羰基-乙基。

在本发明上下文中，烷氧基-羰基-链烯基是指″烷基-O-(CO)-链烯 基-″基团，其中烷基和链烯基定义同上。本发明优选的烷氧基-羰基- 链烯基实例包括甲氧基-羰基-乙烯基、乙氧基-羰基-乙烯基、甲氧基- 羰基-丙烯基和乙氧基-羰基-丙烯基。

在本发明上下文中，硫代烷基是指″烷基-S-″基团，其中烷基定义 同上。

在本发明上下文中，卤代烷基是指定义同上的烷基，所述烷基被 卤素一或多次取代。本发明优选的卤代烷基包括三卤代甲基和三卤代 乙基。

在本发明上下文中，卤代烷氧基是指定义同上的烷氧基，所述烷 氧基被卤素一或多次取代。本发明优选的卤代烷氧基包括三卤代甲氧 基和三卤代乙氧基。

在本发明上下文中，酰基是指羧基(-COOH)或烷基-羰基(烷基 -CO-)，其中烷基定义同上。本发明优选的酰基实例包括羧基、乙酰基 和丙酰基。

在本发明上下文中，仅含碳作为环原子的单环碳环基团具体可以 是芳香性的(即芳基)、或饱和或部分饱和的。本发明优选的单环碳环 基团包括5-和6-元单环碳环基团。本发明最优选的单环碳环基团包括 环己基和苯基。

在本发明上下文中，单环杂环基团是环结构中含有一个或多个杂 原子的环状化合物。优选的杂原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)。所述环 结构中的一个或多个具体可以是芳香性的或部分饱和的(即杂芳基)、 或完全饱和的。本发明优选的杂环单环基团包括5-和6-元杂环单环基 团。

本发明优选的5-6元单环杂环基团包括呋喃基，特别是呋喃-2- 或3-基；噻吩基，特别是噻吩-2-或3-基；硒代苯基，特别是硒代苯 -2-或3-基；吡咯基(吡咯基)，特别是吡咯-2-或3-基；唑基，特别 是唑-2、4-或5-基；噻唑基，特别是噻唑-2、4-或5-基；咪唑基， 特别是咪唑-2-或4-基；吡唑基，特别是吡唑-3-或4-yl；异唑基， 特别是异唑-3、4-或5-基；异噻唑基，特别是异噻唑-3-、4-或5- 基；二唑基，特别是1、2、3-二唑-4-或5-基、或1，3，4-二唑 -2-基；三唑基，特别是1，2，3-三唑-4-基或1，2，4-三唑-3-基；噻二 唑基，特别是1，2，3-噻二唑-4-或5-基、或1，3，4-噻二唑-2-基；吡 啶基，特别是吡啶-2-、3-或4-基；哒嗪基，特别是哒嗪-3-或4-基； 嘧啶基，特别是嘧啶-2-、4-或5-基；吡嗪基，特别是吡嗪-2-或3- 基；以及三嗪基，特别是1，2，4-或1，3，5-三嗪基。

本发明最优选的5-6元单环杂环基团包括吡啶基，特别是吡啶-2、 3或4-基；哒嗪基，特别是哒嗪-3-或4-基；嘧啶基，特别是嘧啶-2、 4或5-基；和吡嗪基，特别是吡嗪-2或3-基。

可药用盐

用于本发明中的化合物可以以适合所需给药途径的任意形式提 供。适宜的形式包括用于本发明中的化合物的可药用(即生理学上可接 受的)盐以及前药或药物前体形式。

可药用加成盐的实例非限制性地包括无毒无机和有机酸加成盐， 例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸 盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸 盐、柠檬酸盐、双羟萘酸盐、庚酸盐(enantate)、富马酸盐、谷氨酸 盐、羟乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、乙磺酸盐、 萘-2-磺酸盐衍生物、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、 琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯对磺酸盐等。这类盐可以通过本领域熟知 和已公开过的方法形成。

用于本发明中的化合物的可药用阳离子盐的实例非限制性地包括 含有阴离子基团的本发明化合物的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐、 和铵盐等。这类盐可以通过本领域熟知和已公开过的方法形成。

制备方法

用于本发明中的化合物可以通过常规的化学合成方法制备，例如 描述在WO 94/22807、WO 96/25157、WO 97/45400、WO 97/45111、WO 98/47879、WO 2000/24707和WO 2004/022529中的方法。

药物组合物

在另一方面，本发明提供了新颖的药物组合物，它含有治疗有效 量的用于本发明中的化合物。

尽管本发明的化合物在治疗中可以以原料化合物的形式给药，但 是优选将该活性成分(任选为生理学上可接受的盐形式)以与一种或多 种辅助剂、赋型剂、载体、缓冲剂、稀释剂、和/或其它常规药物助剂 一起混合的药物组合物形式引入。

因此，在优选实施方案中，本发明提供了药物组合物，它同时含 有用于本发明中的化合物与一种或多种可药用载体，同时任选含有本 领域已知和使用的其它治疗和/或预防成分。在与制剂中其它成分相配 伍的意义上说，载体必须是“可接受的”，并且对其使用者无害。

本发明的药物组合物可以通过任意一种适合所需治疗的常规途径 给药。优选的给药途径包括口服给药，特别是片剂、胶囊剂、糖衣丸、 散剂、或液体形式，和非肠道给药，特别是经皮、皮下、肌肉内、或 静脉内注射。本发明的药物组合物可以由本领域技术人员运用适合于 所需制剂的常规方法和常规技术制备。如果需要的话，可以使用能够 使活性成分持续释出的组合物。

有关制剂和给药技术的其它细节可以参见最新版的Remington′s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)。

实际使用剂量取决于所需治疗疾病的性质和严重程度，这可以由 医生斟酌考虑，并且剂量可以随适合产生所需治疗效果的特定条件变 化而变化。然而，目前可以预期的是，含有大约0.1至大约500mg、 优选大约1至大约100mg、最优选大约1至大约10mg活性成分/单 剂量的药物组合物适合用于治疗性处理。

活性成分每天可以服用一次或几次。在某些情形下，低至0.1μ g/kg i.v.和1μg/kg p.o.的剂量可以获得满意的效果。目前所考虑 的剂量范围上限是大约10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o.。优选的范 围是大约0.1μg/kg至大约10mg/kg/天i.v.，大约1μg/kg至大 约100mg/kg/天p.o.。

治疗方法

在另一方面，本发明提供了一种治疗、预防或缓解活动物体包括 人的心脏疾病、障碍或病症的方法，该疾病、障碍或病症对ERG通道、 特别是人类ERG1通道(人类Ether-a-go-go相关基因通道，HERG1通 道)的活化有应答，所述方法包括向前述有该需要的活的动物体施用治 疗有效量的能够活化ERG通道的化合物、或其可药用加成盐的步骤。

在优选实施方案中，所述心脏疾病、障碍或病症是心律失常、房 性心律失常、室性心律失常、心房颤动、心室颤动、过速心律失常、 房性过速心律失常、室性过速心律失常、缓慢心律失常、或者任意的 由心肌缺血、心肌梗塞、心脏肥大、心肌病或遗传疾病引起的其它异 常节律。

在另一具体的实施方案中，心脏疾病、障碍或病症是心肌缺血、 缺血性心脏疾病、肥厚性心脏、心肌炎或心力衰竭。

在最优选的实施方案中，本发明的心脏疾病、障碍或病症是心律 失常。

目前预期的是，所述活性药物成分(API)的适宜剂量为大约0.1 至大约1000mg API每天，更优选为大约1至大约500mg API每天， 最优选为大约1至大约100mg API每天，当然，这取决于给药的具体 方式、活性成分的给药形式、所考虑的症状、患者(尤其是患者的体重)、 以及负责医生或兽医的习惯和经验。

                    附图简述

下面参照附图对本发明进行进一步说明，其中

图1示出了电流(-6-0nA)与时间(0.0-1.2秒钟)的关系。给稳定 表达HERG1通道的哺乳动物HEK293细胞施加如图所示的模拟心脏动作 电位。达到稳定电流水平后，加入化合物A。示出了对照试验以及对 10μM化合物A应答的电流踪迹。观察到复极化电流显著升高；

图2示出了由短暂表达HERG1通道的非洲瓜蛙(Xenopus laevis) 卵母细胞得到的结果。通过将电压钳由-80mV持续3秒钟调至+10mV 持续1秒钟，然后在-60mV下持续3秒钟，从而获得结果。示出了对 照试验以及对30μM化合物B或化合物C应答的电流踪迹。尾电流是 指在-60mV的电压下测得的电流；

图3示出了由豚鼠心肌细胞得到的结果。通过注入电流引起心脏 动作电位。在接近完全复极化的时间点上，注入阈下电流攻击细胞以 模拟延迟后除极。在对照情形中，上述电流注入的总和足以触发新的 动作电位。然而，在该试验中，施用10-30μM化合物D稳定了细胞， 同时降低了心脏动作电位的长度，从而使得能够抵抗后面的电流注入。 在电流钳模型中获得结果，通过注入电流引发动作电位。示出了对照 试验以及对30μM化合物D应答的电流踪迹；以及

图4示出了使用豚鼠遥测模型，通过遥测唤醒后的豚鼠测得的一 定时间内(0-230分钟)的QT间隔(QT；毫秒)、校正心率后的QT间隔 (QTc；毫秒)、和心率(每秒)，使用该模型在IV给药50mg/kg化合 物B之前和之后获得心率和ECG测量结果。IV给药化合物B对校正后 的QT间隔具有显著影响，相对于对照而言，前者使长度降低了23％。

                        实施例

参照下面的实施例对本发明进行进一步描述，这些实施例并不意 味着以任何方式对本发明所要求保护的范围构成限制。

实施例1

HERG1通道在哺乳动物细胞中的表达和功能性特征

在本实施例中，使用稳定表达HERG1通道的哺乳动物HEK293细胞 测量用于本发明中的二苯基脲衍生物1-(3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羟 基-5-氯苯基)-脲(化合物A)的HERG1通道开放活性。

克隆和表达

在HEK293细胞中表达HERG1通道。按照Warmke & Ganetzky； Proc. Natl.Acad.Sci.USA 1994，91，3438-3442中描述的方法克隆编码 HERG1通道的基因。

为了保证在HEK293细胞中的功能性表达，将HERG1基因按照如 Jespersen等人； Biotechniques 2002，32，536-540描述的方法在 穿梭载体pXOOM中亚克隆。

通过将上述基因构建体稳定转染在HEK293细胞中，从而实现哺乳 动物表达。

电生理测定

使用膜片钳技术测量通过HERG1通道的电流。HERG1电流通过模 拟的心脏动作电位活化。

简单地说，该方案采取由-90mV的静息膜电位经短暂的初始除极 步骤达到+30mV，接着在0mV迅速结束。上述平台期通过复极化终止， 在70ms内由-15mV变至-90mV，再返回静息膜电位，其如同图1中 的电压方案所示。

结果

给稳定表达HERG1通道的HEK293细胞施加如图1所示的心脏动作 电位方案。达到稳定的电流水平后，加入化合物A。可以观察到复极 化电流有明显提高。

结果如图1所示。

在于HEK293细胞中实施的实验中，给予3-30μM化合物A导致 反映天然心脏动作电位中的复极化电流的心脏模拟电压方案晚期的电 流增加。

另外还观察到，静息期的第一个200ms具有提高的HERG1电流。

实施例2

HERG1通道在非洲瓜蛙卵母细胞中的表达和功能性特征

在本实施例中，使用短暂表达HERG1通道的非洲瓜蟾卵母细胞分 别测量用于本发明中的二苯基脲衍生物的HERG1通道开放活性，即按 照WO 98/47879中实施例1得到的1-(3-三氟甲基-苯基)-3-[2-(1H- 四唑-5-基)-4-溴-苯基]脲(化合物B)、和按照实施例5得到的 N-[3-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(化 合物15)。

克隆和表达

在HEK293细胞中表达HERG1通道。按照Warmke & Ganetzky； Proc. Natl.Acad.Sci.USA 1994，91，3438-3442中描述的方法克隆编码 HERG1通道的基因。

为了保证在HEK293细胞中的功能性表达，将HERG1基因按照如 Jespersen等人； Biotechniques 2002，32，536-540描述的方法在 穿梭载体pXOOM中亚克隆。

电生理测量

使用2-电极电压钳技术测量通过HERG1通道的电流。HERG1电流 通过梯级方案活化。

简单地说，该方案采取由-80Mv(持续3秒钟)的静息膜电位至 +10mV的1秒钟的除极步骤，接着在-60mV进行复极化步骤。重复上 述方案至多500次。

结果

给短暂表达HERG1通道的非洲瓜蛙卵母细胞施加-80mV至+10mV 再至-60mV的电压方案。每隔7秒钟重复一次上述方案直到获得稳定 的电流水平。在独立的试验中分别加入化合物B和化合物15。可以观 察到在-60mV记录的复极化电流有明显提高。

结果如图2所示。

在于非洲瓜蛙卵母细胞实施的实验中，给予1-30μM化合物B 和化合物15的试验中导致电流增加。

实施例3

天然心肌细胞中动作电位的调节

在本实施例中测量了按照WO 2002/064128得到的本发明代表性化 合物1，3-双-(2-羟基-5-三氟甲基-苯基)-脲(化合物C)对来自豚鼠的 天然心肌细胞的活性。

电生理测量

使用膜片钳技术在电流钳模型中测量天然心肌细胞的膜电位。在 试验开始之前，将膜电位调节至大约-80mV。通过施加20组(round) 电流攻击细胞。应用的单组电流如下所示：通过施加1nA单一电流脉 冲持续5-15ms引发动作电位。单脉冲后接着30组持续1-5ms的重 复脉冲，电流振幅为100-700pA。在引发动作电位的末期施加上述重 复脉冲。在有或没有化合物C的存在下进行上述试验。

结果

天然心肌细胞通过产生动作电位而对上述电压方案作出应答。下 述重复脉冲(模拟早期或晚期后除极)导致心肌膜电位出现干扰，从而 防止膜电位正常复极化。在对照试验的20组电流中的10组中观察到 上述现象(被干扰膜电位的代表性实例如图3所示)。与此相反，在30 组如图3所示的重复脉冲存在下，应用化合物C导致心脏动作电位缩 短，同时得到稳定的膜电位。在全部20组电流施加中观察到这一稳定 化作用。

实施例4

豚鼠心电图中QT间隔的调节

在本试验中，在唤醒的豚鼠遥测模型(通常用于针对人类ERG-阻 断剂的安全性评价)中对本发明预期使用的化合物进行了评价。

化合物通过IV给药，然后测量ECG′s和心率。针对心率的任何变 化对QT间隔进行校正(QTc)。

在该模型中，使用打开HERG通道的化合物可以使得QT间隔随着 剂量降低，这证明该通道对于豚鼠心脏动作电位的终止(复极化)而言 是重要的。

本试验的结果如图4所示，其中描述了一种浓度(50mg/kg)的化 合物B的效果。

实施例5

制备实施例

1-(2-羟基-5-三氟甲基-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲(化合物 1)；

将1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲(1 g)溶解于无水二氯甲烷(20ml)中，于冰浴中冷却。逐滴加入1M BBr3 的二氯甲烷(4ml)溶液，溶液在室温下搅拌30分钟。加入水，剧烈搅 拌后，混合物用二氯甲烷萃取。干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩并快速 色谱法处理得到产物，将其用汽油(petrol)打浆，过滤，用汽油洗 涤并干燥得到1-(2-羟基-5-三氟甲基-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)- 脲(340mg)。Mp.＝158-159℃。

1-嘧啶-2-基-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲(化合物2)；

将2-氨基嘧啶(1g)悬浮于甲苯(50ml)中，用3-三氟甲基苯基异 氰酸酯(1.5ml)处理。反应搅拌过夜后真空浓缩得到白色固体，将其 吸收于700ml沸腾甲醇中并过滤。滤液回流得到透明油状物，缓慢冷 却至3℃过夜。过滤后，用甲醇洗涤并风干，得到1-嘧啶-2-基-3-(2- 三氟甲基-苯基)-脲(2.24g)。Mp.＝224-225℃。

1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲(化合物3)；

将5-氯-2-羟基苯胺(1g)悬浮于甲苯(50ml)中，用2-三氟甲基 苯基异氰酸酯(1.2ml)处理。反应搅拌过夜后过滤。滤饼浆化后用15 ml甲苯过滤两次，然后用汽油洗涤多次。在55℃下干燥得到1-(5-氯 -2-羟基-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲(2.06g)。Mp.＝183-184 ℃。

1-(2-羟基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(化 合物4)；

将1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(0.5 g)悬浮于无水二氯甲烷(10ml)中，加入BBr3(0.14ml)后溶液在室 温下搅拌。5小时后加入更多的BBr3(50μl)，1小时后反应用更多 的二氯甲烷稀释，用冰水猝灭。混合物用乙酸乙酯萃取，MgSO4干燥， 过滤并浓缩得到浅紫色残余物。将其重新装填在硅胶上色谱处理得到 为白色固体的1-(2-羟基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-(3-三氟甲基-苯 基)-脲(210mg)。Mp.＝223-224℃。

1-(1-氧基-吡啶-2-基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(化合物5)；

将1-(吡啶-2-基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(1g)的二氯甲烷(50 ml)溶液用60％间-CPBA(1g)处理，然后在室温下搅拌过夜。混合物 浓缩后，吸收入EtOAc(60ml)中，温热并冷却至室温。过滤并用EtOAc洗涤，风干得到为白色固体的1-(1-氧基-吡啶-2-基)-3-(3-三氟甲基 -苯基)-脲(820mg)。Mp.＝213-214℃。

1-(3，5-二羟基苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(化合物6)；

将1-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(1g)的二氯 甲烷(25ml)溶液用BBr3(1ml)处理，同时在室温下搅拌3小时，然 后倾入水中并过滤。油状残余物经硅胶色谱处理得到同时含有部分单- 脱甲基化产物的1-(3，5-二羟基苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(130 mg)。Mp.＝174-175℃。

2，6-二氧代-5-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-1，2，3，6-四氢-嘧 啶-4-甲酸(化合物7)；

将5-氨基-乳清酸(0.86g)溶解于DMSO(10ml)中，用3-三氟甲 基苯基异氰酸酯(0.9ml)处理，1小时后再用0.5ml 3-三氟甲基苯基 异氰酸酯处理。反应在室温下搅拌三天。加水后，混合物过滤并用水 洗涤。残余物在水中浆化，用NaOH处理直到呈碱性。过滤后，滤液酸 化得到沉淀，将其过滤，用水洗涤并干燥。由96％ EtOH重结晶得到 2，6-二氧代-5-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-1，2，3，6-四氢-嘧啶 -4-甲酸(330mg)。Mp.＞300℃。

3-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-吡嗪-2-甲酸(化合物8)；

将3-氨基吡嗪-2-甲酸(0.7g)的DMSO(10ml)溶液用3-三氟甲 基苯基异氰酸酯(0.9ml)处理，在室温下搅拌过夜，然后用水猝灭。 分离树胶状残余物。残余物倾析后用水洗涤，用NaOH搅拌至碱性pH， 过滤并经硅胶色谱法处理，先后用CH2Cl2∶MeOH∶丙酮(4∶1∶1)和 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(40∶9∶1)洗脱至离柱。得到3-[3-(3-三氟甲基-苯 基)-脲基]-吡嗪-2-甲酸。Mp.＞300℃。

4-氯-2-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯甲酸(化合物9)；

将2-氨基-4-氯苯甲酸(0.3g)、2-氟苯基异氰酸酯(0.2ml)和三 乙胺(0.24ml)在甲苯(20ml)中搅拌一周。加入更多的2-氟苯基异氰 酸酯(0.1ml)，继续搅拌一周。混合物浓缩近干，加入水后，使用稀 HCl调节pH至1。倾出水后，残余物溶解于温热的96％EtOH中。使用 稀4N HCl再次将pH调节至1，析出固体，过滤并干燥得到4-氯 -2-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯甲酸(0.25mg)。Mp.＝195-197℃。

4-氯-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺(化合物10)；

按照类似于1-嘧啶-2-基-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲(化合物2)的 方法，由2-氨基-4-氯-苯磺酰胺和3-三氟甲基苯基异氰酸酯制备上述 化合物，得到4-氯-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酰胺(550 mg)。Mp.＝163-165℃。

3-[4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基-3-(1H-四唑-5-基)-苯 基]-N，N-二甲基-丙酰胺(化合物11)；

将3-[4-氨基-3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-N，N-二甲基-丙酰胺(90 mg)在65℃、氩气氛下溶解于乙腈中，用4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸 酯(85.6mg)处理，混合物搅拌过夜。冷却至室温后，过滤得到 3-[4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-3-(1H-四唑-5-基)-苯 基]-N，N-二甲基-丙酰胺。Mp.＝184.5-189.3℃。

1-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-3-(3，5-二氯-苯基)-脲(化 合物12)；

将4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-苯基胺(500mg)溶解于甲苯(15ml) 中，用3，5-二氯苯基异氰酸酯(500mg)处理，搅拌1周。析出的沉淀 产物过滤后，用甲苯洗涤，溶解于丙酮中，硅藻土过滤，再次用水沉 淀，过滤并干燥。残余物在96％ EtOH中浆化，使用10N NaOH调节至 碱性pH。溶液通过硅藻土过滤，再次用4N HCl和少许水酸化。沉淀 析出的产物过滤后，用水洗涤得到为白色固体的1-[4-氯-2-(1H-四唑 -5-基)-苯基]-3-(3，5-二氯-苯基)-脲(720mg)，Mp.＝234-236℃。

1-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯 基)-脲(化合物13)；

将4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-苯基胺(500mg)溶解于甲苯(15ml) 中用4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(600mg)处理，搅拌1周。析出 的沉淀过滤后经酸/碱萃取，按照类似于对于1-[4-氯-2-(1H-四唑-5- 基)-苯基]-3-(3，5-二氯-苯基)-脲(化合物12)的描述的方法在酸水 溶液中再次沉淀得到为白色固体的1-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-苯 基]-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲(850mg)。Mp.＝245-247℃。

3′-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]二唑-3-基)-4′-[3-(3-三氟甲 基-苯基)-脲基]-联苯-4-甲酸二甲基酰胺(化合物14)；

将3′-(N-异丁氧羰基氧基carbamimidoyl)-4′-[3-(3-三氟甲基- 苯基)-脲基]-联苯-4-甲酸二甲基酰胺(150mg)的二烷(6ml)溶液使 用1N NaOH调节至pH＞10，同时在室温下搅拌2.5小时。加水，用 EtOAc萃取，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到为浅黄色固体 的3′-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]二唑-3-基)-4′-[3-(3-三氟甲基- 苯基)-脲基]-联苯-4-甲酸二甲基酰胺(102mg)。Mp.＞165℃(分解)。

N-[3-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺 (化合物15)；

将N-[3-氰基-联苯-4-基]-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺(100mg)、 叠氮化钠(40mg)和三乙胺盐酸盐(103mg)在100℃、DMF(3ml)中搅 拌20小时。反应混合物倾入5％KHSO4溶液(10ml)，过滤除去固体， 干燥得到为白色固体的N-[3-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-3，5-双- 三氟甲基-苯甲酰胺(120mg)。Mp.＝156℃(分解)。

3′-(5-氧代-45-二氢-[1，2，4]三唑-3-基)-4′-[3-(3-三氟甲基 -苯基)-脲基]-联苯-4-甲酸二甲基酰胺(化合物16)；

将3′-(N-氨基carbamimidoyl)-4′-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲 基]-联苯-4-甲酸二甲基酰胺(322mg)和三乙胺(212微升)在-50℃下 溶解于二氯甲烷(5ml)中，用三光气(236mg)的二氯甲烷(5ml)溶液 处理。混合物在环境温度下搅拌2.5小时，然后倾入水。使用碳酸氢 钠水溶液调节至pH7后，混合物用EtOAc萃取。有机层用Na2SO4干燥， 过滤并浓缩。硅胶柱色谱处理得到为白色固体的(5-氧代-4，5-二氢 -1H-[1，2，4]三唑-3-基)-4′-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-联苯-4- 甲酸二甲基酰胺。Mp.＝212℃。

N-[3-氯-4-(4-氯-苯基氨基)-苯基]-2-羟基-5-硝基-苯甲酰胺 (化合物17)；

将N-[3-氯-4-(4-氯-苯基氨基)-苯基]-2-乙酰氧基-5-硝基-苯 甲酰胺(155mg)溶解于THF和水(12ml)的1∶1混合物中，加入LiOH.H2O(64mg)。在室温下搅拌2小时后，蒸发除去溶剂，向残余物中加入水。 过滤得到的滤液酸化后，过滤沉淀得到残余物，将其经快速色谱处理 (EtOAc；1∶3)得到为咖喱色粉末的N-[3-氯-4-(4-氯-苯基氨基)-苯 基]-2-羟基-5-硝基-苯甲酰胺(70mg)。Mp.＞219℃(分解)。