一种治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片及其制备方法
阅读：364发布：2020-07-24
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1.一种治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片，包括扁平状的基层、垂直固定在基层表面且相互间隔布置的多个微针，微针包括基底部及尖刺部，微针通过基底部固定于基层表面，所述基层的制备材料包括生物相容性高分子成分及溶剂，微针的制备材料包括可溶性生物相容性成分、活性药物成分和溶剂。
2.根据权利要求1所述的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片，其特征在于：所述生物相容性高分子成分为卡波普、乙烯基吡咯烷酮及其衍生物的单体聚合物或共聚物、聚乙烯醇、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、透明质酸、硫酸软骨素、壳聚糖中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片，其特征在于：所述可溶性生物相容性成分为卡波普、乙烯基吡咯烷酮及其衍生物的单体聚合物或共聚物、右旋糖酐、透明质酸、硫酸软骨素、壳聚糖、蔗糖、淀粉及上述材料的改性衍生物中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片，其特征在于：所述活性药物成分为非甾体抗炎药、多肽类药物、症状改善类药物、天然药物提取物中的一种或几种，所述活性药物成分以均匀分布、以颗粒状分散在可溶性材料中或一种药物分散在另一种药物的连续相中的形式存在。
5.根据权利要求1所述的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片，其特征在于：所述微针的制备材料还包括辅料，所述辅料为1-甲基-2吡咯烷酮、葡甲胺、氨基酸、维生素、吐温
80、soluplus、泊洛沙姆、卵磷脂、甘油单油酸脂。
6.根据权利要求1所述的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片，其特征在于：所述微针的制备材料还包括稳定剂，所述稳定剂为海藻糖、蔗糖、氨基酸、聚乙二醇。
7.根据权利要求4所述的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片，其特征在于：所述非甾体抗炎药为双氯芬酸钠、塞来昔布、美洛昔康，所述多肽类药物为蜂毒肽、鹿瓜多肽，所述症状改善类药物为氨基葡萄糖衍生物、水解胶原蛋白、硫酸软骨素、透明质酸、鲑鱼降钙素、维生素C、维生素D，所述天然药物提取物为白芍总苷、雷公藤甲素、紫草素、姜黄素、青藤碱。
8.根据权利要求1所述的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片，其特征在于：
基层的面积为0.2-20平方厘米，形状为圆形或正方形；
每1平方厘米面积的基层上：微针的数量为10-500；
微针的长度为100-1000微米；
微针的形状为圆锥形、圆锥圆柱形或多棱锥形。
9.根据权利要求1—8任一所述的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片的制备方法，包括以下步骤：
（1）模具制备：按照所需基层形状、大小及微针形状、数量，采用CNC微铣削技术制备阳模，再用阳模复制阴模；所述阳模的材质为黄铜、铝或合金；所述阴模内有相互连通的微针腔和基层腔，所述阴模的材质为聚二甲基硅氧烷（PDMS）；
（2）将微针的制备材料配制成的微针液采用离心法或真空法置入步骤（1）制得的模具的微针腔中，干燥至微针液凝固，形成微针；
（3）将基层的制备材料配制成的基层液采用离心法或真空法置入步骤（1）制得的模具的基层腔中，干燥至基层液凝固，形成基层；
（4）脱模，得到治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片。
10.根据权利要求9所述的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中，根据含有的一种或多种活性药物的物理化学性质的不同，采用不同的方法制备微针溶液：活性药物与可溶性生物相容性成分可混溶于溶剂时，采用直接溶解、溶胀法；活性药物溶解度较小时，加入助溶辅料后溶解、溶胀；活性药物难溶于溶剂或含有的多种药物溶解性能不同时，制成混悬液、胶束溶液或胶体分散体系。
一种治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片及其制备方法
技术领域
背景技术
[0002] 类风湿性关节炎是常见的自身免疫性疾病，可引起关节肿痛、畸形以及不同程度的残疾，大大影响患者的生活质量。类风湿性关节炎作为一种滑膜炎性反应，包括血管分布以及通透性增加，其中最主要的表现为抗原驱动CD4+ 细胞增加，这些细胞通过细胞间接触产生出不同的细胞因子，如 INF-γ 和 TNF-α 等，之后激活单核细胞、巨噬细胞和滑膜成纤维细胞产生过量的炎性细胞因子 IL-1、IL-6 及 TNF-α等。这些细胞因子参与内皮细胞的激活、破骨细胞的活化与软骨的破坏等，导致炎性反应的持续发生和软骨与骨的渐进性破坏。
[0003] 随着对发病机制的深入研究，出现了越来越多的治疗类风湿性关节炎的药物，其中包括：NSAIDS（非甾体类抗炎）药物、糖皮质激素、改变病情药（慢作用抗风湿药）、以 α 肿瘤坏死因子（TNF-α）抑制剂为主的早期生物制剂和直接针对 T 细胞发生作用的新型生物制剂。其中生物制剂是近年来治疗类风湿性关节炎的新型药物，与传统药物相比体现了明显的优势，具有广泛的应用前景。
[0004] 由于类风湿性关节炎是一种系统性的多关节发病，使得上述药物在临床使用中存在较大问题，导致治疗效果欠佳。比如（1）NSAIDS：NSAIDS在临床应用中具有较好的消炎止痛效果，能够在一定程度上缓解患者的关节肿胀及疼痛情况，且药效发挥速度比较快，数日内就能见效。但临床主要采用口服制剂，在类风湿性关节炎患者病症治疗应用中容易导致患者出现不同程度的胃肠道反应，部分患者还会出现皮疹、哮喘等不良反应；（2）糖皮质激素：小剂量、短疗程的应用可通过抗炎、抗过敏作用减轻症状。但由于其经体循环发挥疗效以及胃肠道代谢，长期应用可诱发感染、皮质功能亢进、骨质疏松及高血压等副作用，（临床常用糖皮质激素药物包括可的松、地塞米松及泼尼松等，治疗应用中可能导致患者发生物质代谢或水盐代谢紊乱，出现肾上腺皮质功能亢进综合征，还会导致患者出现骨质疏松及白内障、青光眼等，且患者不良反应程度与药物使用剂量、服药时间长短有关。）（3）透皮给药贴剂：给药安全可靠，操作简捷方便，但皮肤角质层是人类的一道天然“保护伞”，同时也是限制大多数药物经皮肤扩散释药的屏障，因此在治疗过程中效果并不理想，药物浪费严重。以上这些药物制剂（化药或生物制剂）都是作为治疗类风湿性关节炎的一线药物，但由于在临床使用中主要以口服或（关节腔，静脉）注射为主要给药途径，治疗虽然有效，但依然存在很多问题。比如，口服：药物的选择性差，容易导致患者出现不同程度的胃肠道反应和肾脏毒副作用，经肝脏代谢存在首关消除效应，会降低药物的疗效；静脉注射：经体循环发挥疗效，虽然药物生物利用度高，但由于选择性差，可能作用于多个靶器官或靶细胞，可能导致不良反应，出现患者耐受性差。关节腔注射：这种治疗手段虽然能直接将药物注射到病灶部位，但是关节腔注射多部位注射，操作复杂，患者耐受性差，同时需要专人操作，价格昂贵，一般患者难以接受。
[0005] 如果能有一种给药方式，既可以避免口服给药的低效和副作用，又具有注射给药的高效性，还兼具经皮贴剂的方便、安全、顺应性，同时还可能将实现多个药物的协同作用，那必将极大地有助于关节炎的治疗和患者的病情缓解。
发明内容
[0006] 本发明所要解决的技术问题是提供一种治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片，要求该微针透皮给药贴片既可以避免口服给药的低效和副作用，又具有注射给药的高效性，还兼具经皮贴剂的方便、安全、顺应性，同时还可实现多个药物的协同作用，且用药副作用小。另外，还要提供该微针透皮给药贴片的制备方法，要求该制备方法步骤简单、可操作性强，还可以在同一片可溶微针贴片中包载具有不同溶解性的药物，实现协同给药治疗。
[0007] 为解决上述技术问题，本发明提供一种治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片：所述微针透皮给药贴片包括扁平状的基层、垂直固定在基层表面且相互间隔布置的多个微针，微针包括基底部及尖刺部，微针通过基底部固定于基层表面，所述基层的制备材料包括生物相容性高分子成分及溶剂，微针的制备材料包括可溶性生物相容性成分、活性药物成分和溶剂。
[0010] 所述活性药物成分为非甾体抗炎药、多肽类药物、症状改善类药物、天然药物提取物中的一种或几种，所述活性药物成分以均匀分布、以颗粒状分散在可溶性材料中或一种药物分散在另一种药物的连续相中的形式存在。
[0011] 根据微针所含活性药物成分的物化性质的不同，所述微针的制备材料还包括有助于微针稳定、药物增溶、助溶、控释的其他辅料，所述辅料为1-甲基-2吡咯烷酮、葡甲胺、氨基酸、维生素、吐温80、soluplus、泊洛沙姆、卵磷脂、甘油单油酸脂。
[0012] 所述微针的制备材料还包括稳定剂，所述稳定剂为海藻糖、蔗糖、氨基酸、聚乙二醇。
[0013] 所述溶剂为注射用水、二甲基亚砜或乙醇。
[0014] 所述非甾体抗炎药为双氯芬酸钠、塞来昔布、美洛昔康，所述多肽类药物为蜂毒肽、鹿瓜多肽，所述症状改善类药物为氨基葡萄糖衍生物、水解胶原蛋白、硫酸软骨素、透明质酸、鲑鱼降钙素、维生素C、维生素D，所述天然药物提取物为白芍总苷、雷公藤甲素、紫草素、姜黄素、青藤碱。
[0015] 作为本发明所述治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片的进一步优化，所述基层的面积为0.2-20平方厘米，形状为圆形或正方形；每1平方厘米面积的基层上：微针的数量为10-500；
微针的长度为100-1000微米；
微针的形状为圆锥形、圆锥圆柱形或多棱锥形。
微针的长度为100-1000微米；
微针的形状为圆锥形、圆锥圆柱形或多棱锥形。
[0016] 根据施力部位的表皮层厚度和力学特性设定来设定基层的形状和大小、微针的排布数量及大小。药物包含在针部。
[0017] 本发明所述治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片是一种药物治疗的新制剂。药物主要分布在微针中。基层是针部的支撑部位，同时也是给药的施力部位。基层选择近似正方形或圆形的平面结构，根据治疗施用部位大小选择合适的基层的形状和大小，基层的面积可选为0.2-20平方厘米。微针可以矩阵或者按一定的规律均匀排布，根据基层的面积大小、施治部位所需药物的剂量、施治部位角质层厚度等来决定微针的排布形式、长度及数目。
[0018] 将治疗类风湿性关节炎药物与微针透皮给药技术相结合，通过将单个或多个活性药物包载于微针中，利用微针有效透过角质层将药物输送至表皮层有效部位，极大地提高了治疗类风湿性关节炎类药物经皮递释的效率，实现类似于注射的高效递药；由于基层中没有活性药物成分，避免了药物的浪费；同时可以避开胃肠道环境和肝首关效应，避免药物的副作用和肝脏消除；微针的微尺寸可以使针不至于到达毛细血管和神经末梢丰富的真皮层，从而避免了注射给药的疼痛和出血；微针中药物以固态形式存在，制备过程温和，可以保证蛋白多肽等药物的稳定，同时可以包载多个药物，实现治疗的协同作用。选择可溶性生物相容性成分作为针部材料，既能有效包载药物，提高药物稳定性，为给药提供必要的机械强度，同时不会对患者造成安全隐患。当需要治疗时，施力于基层，将微针穿刺过皮肤角质层后进入表皮层，当微针接触组织液后，微针组成成分决定了针部材料在极短时间内可溶解，贮存在微针中的药物即可释放进入组织液，达到治疗目的。
[0019] 本发明所述治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片克服了传统透皮给药制剂很难突破角质层的天然屏障、生物利用度低的缺点，同时避免了化学促渗剂对皮肤的刺激性。微针给药具有可控性，一旦发现不良反应可立即停药，极大地提高用药的安全性。微针给药可减少药物到达非病变部位，从而避免产生很多不良反应。
[0020] 综上所述，本发明所述治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片为药物和可溶性生物相容性成分等直接制备，制剂成分简单，可精准、高效、安全、便捷给药，患者顺应性好。既可以避免口服给药的低效和副作用，又具有注射给药的高效性，还兼具经皮贴剂的方便、安全、顺应性，同时还可实现多个药物的协同作用，且用药副作用小。
[0021] 附图7为是本发明所述微针透皮给药贴片与其他两种目前临床的给药方式的药效对比图，其中：A和B分别是生理盐水给药组和不载药微针给药组，C组是市售的扶他林软膏组（外用软膏剂），D、E和F组分别是依据实施例1的方法制得的含低、中和高剂量双氯芬酸钠微针组，G组是灌胃组，其含活性药物双氯芬酸钠剂量是高剂量微针组的6.6倍，是中剂量微针组的13倍。以大鼠的扭体次数作为评价镇痛效果的指标，扭体次数越少，镇痛效果越好。从附图7结果可以看出，A、B两组几乎无镇痛效果，市售扶他林软膏的镇痛效果与低剂量微针组相近（市售扶他林组含活性药物含量是低剂量微针组的6.6倍），F组高剂量微针组大鼠扭体次数与高于其6.6倍的灌胃组相近，经统计学分析，无显著性差异，说明高剂量载药微针组的镇痛效果和灌胃组相近。通过微针给药，在较低剂量就能产生很好的镇痛效果。
[0022] 本发明还提供所述治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片的制备方法，包括以下步骤：（1）模具制备：按照所需基层形状、大小及微针形状、数量，采用CNC微铣削技术制备阳模，再用阳模复制阴模；所述阳模的材质为黄铜、铝或合金；所述阴模内有相互连通的微针腔和基层腔，所述阴模的材质为聚二甲基硅氧烷（PDMS）；
（2）将微针的制备材料配制成的微针液采用离心法或真空法置入步骤（1）制得的模具的微针腔中，干燥至微针液凝固，形成微针；
（3）将基层的制备材料配制成的基层液采用离心法或真空法置入步骤（1）制得的模具的基层腔中，干燥至基层液凝固，形成基层；
（4）脱模，得到治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片。
（2）将微针的制备材料配制成的微针液采用离心法或真空法置入步骤（1）制得的模具的微针腔中，干燥至微针液凝固，形成微针；
（3）将基层的制备材料配制成的基层液采用离心法或真空法置入步骤（1）制得的模具的基层腔中，干燥至基层液凝固，形成基层；
（4）脱模，得到治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片。
[0023] 步骤（2）及步骤（3）中：离心法为2000-10000rpm 离心 1-20min；真空法的真空条件为相对真空度-0.085 Mp至-0.095Mp。
[0024] 步骤（2）及步骤（3）中所述干燥条件为常温常压干燥、常温低压干燥、高温常压干燥、高温低压干燥、冷冻常压干燥或冻干。
[0025] 作为优化，所述步骤（2）中，根据含有的一种或多种活性药物的物理化学性质的不同，采用不同的方法制备微针溶液：活性药物与可溶性生物相容性成分可混溶于溶剂时，采用直接溶解、溶胀法；活性药物溶解度较小时，加入助溶辅料后溶解、溶胀；活性药物难溶于溶剂或含有的多种药物溶解性能不同时，制成混悬液、胶束溶液或胶体分散体系。
[0026] 上述制备方法步骤简单、可操作性强。依据该制备方法制得的微针透皮给药贴片结构示意图见附图2。
[0027] 利用上述制备方法制得的微针透皮给药贴片，药物保留在微针部分，基层作为微针的附着物，治疗施用时，在基层着力，使微针突破皮肤角质层后进入表皮层，当微针接触组织液后溶解释放药物成分，达到治疗目的，药物释放完全、效力高，大大减少了药物浪费。
[0028] 由于微针腔、基层腔体积小，微针腔的顶端的腔室尤其小，使用离心法或真空法可保证溶液充满各腔室，使得最终微针透皮给药贴片微针的强度及药物浓度达到需要标准，保证治疗效果。
附图说明
[0029] 图1：本发明所述微针透皮给药贴片制备方法步骤示意图。
[0030] 图2：本发明所述微针透皮给药贴片结构示意图。
[0031] 图3：实施例1中制得的微针透皮给药贴片图。其中：a为手持显微镜下拍摄；b为倒置显微镜下拍摄；c为扫描电镜拍摄。
[0032] 图4a：实施例1制得的微针透皮给药贴片在大鼠背部使用后的皮肤染色图。
[0033] 图4b：实施例4制得的微针透皮给药贴片在大鼠背部使用后的皮肤染色图。
[0034] 图5：实施例1中制得的微针透皮给药贴片使用后的微针的溶蚀图。
[0035] 图6：实施例6中制得的胶束可溶微针示意图。
[0036] 图7：本发明所述微针透皮给药贴片与其他两种目前临床的给药方式的药效对比图。
具体实施方式
[0037] 下面通过给出的实施例可以进一步清楚地了解本发明。但，它们不是对本发明的限定。
[0038] 实施例1制备基层为1cm×1cm×0.2cm的长方体形、微针为圆锥形的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片，微针数目为100、微针的长度为800微米且微针间隔规律排列：
（1）模具制备：采用CNC微铣削技术制备阳模，再用阳模复制阴模；阳模采用黄铜制造；
阴模的材质为聚二甲基硅氧烷（PDMS）。所述阴模内有相互连通的微针腔和基层腔，基层腔为长度与宽度为1cm、高度为0.2cm的长方体形空腔，100个微针腔均为圆锥形空腔，圆锥形空腔的底部直径为100微米、高度为800微米，每个微针腔垂直于基层腔且相互间隔均匀布置；
（2）室温下，将透明质酸加入注射用水中，搅拌溶解，配制成质量百分比浓度为30％的透明质酸高分子水溶液，再加入助溶剂1-甲基-2吡咯烷酮及双氯芬酸钠，配制得含双氯芬酸钠质量百分比浓度为10％的高分子水溶液，得微针液；
将微针液采用离心法置入步骤（1）制得的模具的微针腔中，离心条件为5000rpm、离心
20min，去除多余微针液，常温常压下干燥至微针液凝固，形成微针；
（3）将聚乙烯吡咯烷酮及溶剂无水乙醇配制成质量百分浓度为25％的高分子无水乙醇溶液，即基层液，将基层液采用离心法置入步骤（1）制得的模具的基层腔中，离心条件为
2000rpm、离心20min，常温常压下干燥至基层液凝固，形成基层；
（4）脱模，得到微针中含有治疗药物双氯芬酸钠的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片。
（1）模具制备：采用CNC微铣削技术制备阳模，再用阳模复制阴模；阳模采用黄铜制造；
阴模的材质为聚二甲基硅氧烷（PDMS）。所述阴模内有相互连通的微针腔和基层腔，基层腔为长度与宽度为1cm、高度为0.2cm的长方体形空腔，100个微针腔均为圆锥形空腔，圆锥形空腔的底部直径为100微米、高度为800微米，每个微针腔垂直于基层腔且相互间隔均匀布置；
（2）室温下，将透明质酸加入注射用水中，搅拌溶解，配制成质量百分比浓度为30％的透明质酸高分子水溶液，再加入助溶剂1-甲基-2吡咯烷酮及双氯芬酸钠，配制得含双氯芬酸钠质量百分比浓度为10％的高分子水溶液，得微针液；
将微针液采用离心法置入步骤（1）制得的模具的微针腔中，离心条件为5000rpm、离心
20min，去除多余微针液，常温常压下干燥至微针液凝固，形成微针；
（3）将聚乙烯吡咯烷酮及溶剂无水乙醇配制成质量百分浓度为25％的高分子无水乙醇溶液，即基层液，将基层液采用离心法置入步骤（1）制得的模具的基层腔中，离心条件为
2000rpm、离心20min，常温常压下干燥至基层液凝固，形成基层；
（4）脱模，得到微针中含有治疗药物双氯芬酸钠的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片。
[0039] 制得的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片图见附图3。
[0040] 将制得的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片施用于大鼠背部，大鼠背部皮肤被微针穿刺后的染色图见附图4a。
[0041] 制得的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片微针的溶蚀图见附图5，其中：A为微针插入皮肤之前，B为微针插入皮肤后10秒，C为微针插入皮肤后2分钟。由溶蚀图可见，微针透皮给药贴片可以很好地完成给药过程，溶蚀效果很好，即药物非常容易进入皮下组织，能以较快的速度溶解。
[0042] 实施例2制备基层为1cm×1cm×0.2cm的长方体形、微针为圆锥形的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片，微针数目为100、微针的长度为800微米且微针间隔规律排列：
（1）模具制备：采用CNC微铣削技术制备阳模，再用阳模复制阴模；阳模采用铝材质；阴模的材质为聚二甲基硅氧烷（PDMS）。所述阴模内有相互连通的微针腔和基层腔，基层腔为长度与宽度为1cm、高度为0.2cm的长方体形空腔，100个微针腔均为圆锥形空腔，圆锥形空腔的底部直径为100微米、高度为800微米，每个微针腔垂直于基层腔且相互间隔均匀布置；
（2）室温下，将难溶性药物美洛昔康与助溶剂葡甲胺加入注射用水中，制得浓度为
60mg/ml的美洛昔康溶液，将右旋糖酐加入上述溶液中，搅拌溶解，溶胀过夜，配制成右旋糖酐质量百分比浓度为30％的美洛昔康质量高分子微针液；
将微针液采用离心法置入步骤（1）制得的模具的微针腔中，离心条件为10000rpm、离心
1min，去除多余微针液，常温低压条件下干燥至微针液凝固，形成微针；
（3）称取 1.0 g卡波普 974(30000-40000)溶于 9 mL 注射用水中，搅匀，溶胀；以 10M NaOH 调 pH值 至 6，制得基层液，将基层液采用离心法置入步骤（1）制得的模具的基层腔中，离心条件为10000rpm、离心1min，常温低压条件下干燥至基层液凝固，形成基层；
（4）脱模，得到微针中含有治疗药物美洛昔康的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片。
（1）模具制备：采用CNC微铣削技术制备阳模，再用阳模复制阴模；阳模采用铝材质；阴模的材质为聚二甲基硅氧烷（PDMS）。所述阴模内有相互连通的微针腔和基层腔，基层腔为长度与宽度为1cm、高度为0.2cm的长方体形空腔，100个微针腔均为圆锥形空腔，圆锥形空腔的底部直径为100微米、高度为800微米，每个微针腔垂直于基层腔且相互间隔均匀布置；
（2）室温下，将难溶性药物美洛昔康与助溶剂葡甲胺加入注射用水中，制得浓度为
60mg/ml的美洛昔康溶液，将右旋糖酐加入上述溶液中，搅拌溶解，溶胀过夜，配制成右旋糖酐质量百分比浓度为30％的美洛昔康质量高分子微针液；
将微针液采用离心法置入步骤（1）制得的模具的微针腔中，离心条件为10000rpm、离心
1min，去除多余微针液，常温低压条件下干燥至微针液凝固，形成微针；
（3）称取 1.0 g卡波普 974(30000-40000)溶于 9 mL 注射用水中，搅匀，溶胀；以 10M NaOH 调 pH值 至 6，制得基层液，将基层液采用离心法置入步骤（1）制得的模具的基层腔中，离心条件为10000rpm、离心1min，常温低压条件下干燥至基层液凝固，形成基层；
（4）脱模，得到微针中含有治疗药物美洛昔康的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片。
[0043] 实施例3制备基层为直径是1cm、高度为0.2cm的扁圆柱形、微针为四棱锥形的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片，微针数目为80、微针的长度为1000微米且微针间隔规律排列：
（1）采用CNC微铣削技术制备阳模，再用阳模复制阴模；阳模采用铝合金制造；阴模的材质为聚二甲基硅氧烷（PDMS）。所述阴模内有相互连通的微针腔和基层腔，基层腔为底部直径是1cm、高度为0.2cm的扁圆柱形空腔，80个微针腔均为四棱锥形空腔，四棱锥形空腔的底部边长为100微米、高度为1000微米，每个微针腔垂直于基层腔且相互间隔均匀布置；
（2）室温下，将聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）、塞来昔布溶于乙醇中，溶解、溶胀过夜制得含塞来昔布质量百分比浓度为5％的微针液；
将微针液采用离心法置入步骤（1）制得的模具的微针腔中，离心条件为6000rpm、离心
10min，去除多余微针液，常温常压条件下干燥至微针液至凝固，形成塞来昔布固体分散体微针；
（3）将聚乙烯吡咯烷酮（PVP K90）溶于注射用水配制成质量百分浓度为25％的高分子水溶液，即基层液，将基层液采用离心法置入步骤（1）制得的模具的基层腔中，离心条件为
6000rpm、离心10min，常温常压条件下干燥至基层液凝固，形成基层；
（4）脱模，得到微针中含有治疗药物塞来昔布的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片，微针中的塞来昔布均匀分散于生物相容性材料PVP中，形成固体分散体，进一步增加了药物的溶出和生物利用度。
（1）采用CNC微铣削技术制备阳模，再用阳模复制阴模；阳模采用铝合金制造；阴模的材质为聚二甲基硅氧烷（PDMS）。所述阴模内有相互连通的微针腔和基层腔，基层腔为底部直径是1cm、高度为0.2cm的扁圆柱形空腔，80个微针腔均为四棱锥形空腔，四棱锥形空腔的底部边长为100微米、高度为1000微米，每个微针腔垂直于基层腔且相互间隔均匀布置；
（2）室温下，将聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）、塞来昔布溶于乙醇中，溶解、溶胀过夜制得含塞来昔布质量百分比浓度为5％的微针液；
将微针液采用离心法置入步骤（1）制得的模具的微针腔中，离心条件为6000rpm、离心
10min，去除多余微针液，常温常压条件下干燥至微针液至凝固，形成塞来昔布固体分散体微针；
（3）将聚乙烯吡咯烷酮（PVP K90）溶于注射用水配制成质量百分浓度为25％的高分子水溶液，即基层液，将基层液采用离心法置入步骤（1）制得的模具的基层腔中，离心条件为
6000rpm、离心10min，常温常压条件下干燥至基层液凝固，形成基层；
（4）脱模，得到微针中含有治疗药物塞来昔布的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片，微针中的塞来昔布均匀分散于生物相容性材料PVP中，形成固体分散体，进一步增加了药物的溶出和生物利用度。
[0044] 实施例4制备基层为1cm×1cm×0.2cm的长方体形、微针为四棱锥形的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片，微针数目为100、微针的长度为800微米且微针间隔规律排列：
（1）模具制备：同实施例2；
（2）室温下，将硫酸软骨素加入注射用水中，搅拌溶解，配制成质量百分比浓度为25％的硫酸软骨素水溶液，加入少许海藻糖作为稳定剂，再加适量蜂毒肽，配制得含蜂毒肽质量百分比浓度为5％的高分子水溶液，得微针液；
将微针液采用真空法置入步骤（1）制得的模具的微针腔中，真空度为-0.085 Mp，去除多余微针液，常温常压下干燥至微针液凝固，形成微针；
（3）将聚乙烯醇溶于4倍注射用水中，80℃水浴，机械搅拌 4h制成质量百分浓度为25％的聚乙烯醇溶液，即基层液，将基层液采用真空法置入步骤（1）制得的模具的基层腔中，真空度-0.085 Mp，常温常压下干燥至基层液凝固，形成基层；
（4）脱模，得到微针中含有治疗药物蜂毒肽和硫酸软骨素的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片，微针中的蜂毒肽分散在硫酸软骨素连续相中。
（1）模具制备：同实施例2；
（2）室温下，将硫酸软骨素加入注射用水中，搅拌溶解，配制成质量百分比浓度为25％的硫酸软骨素水溶液，加入少许海藻糖作为稳定剂，再加适量蜂毒肽，配制得含蜂毒肽质量百分比浓度为5％的高分子水溶液，得微针液；
将微针液采用真空法置入步骤（1）制得的模具的微针腔中，真空度为-0.085 Mp，去除多余微针液，常温常压下干燥至微针液凝固，形成微针；
（3）将聚乙烯醇溶于4倍注射用水中，80℃水浴，机械搅拌 4h制成质量百分浓度为25％的聚乙烯醇溶液，即基层液，将基层液采用真空法置入步骤（1）制得的模具的基层腔中，真空度-0.085 Mp，常温常压下干燥至基层液凝固，形成基层；
（4）脱模，得到微针中含有治疗药物蜂毒肽和硫酸软骨素的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片，微针中的蜂毒肽分散在硫酸软骨素连续相中。
[0045] 将制得的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片施用于大鼠背部，大鼠背部皮肤被微针穿刺后的染色图见附图4b。
[0046] 实施例5制备基层为1cm×1cm×0.2cm的长方体形、微针为圆锥圆柱形的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片，微针数目为100、微针的长度为800微米且微针间隔规律排列：
（1）模具制备：同实施例2；
（2）室温下，将青藤碱溶于乙醇中制得青藤碱乙醇溶液，将适量聚乙烯吡咯烷酮加入上述溶液中，配制得含青藤碱质量百分比浓度为1％的高分子溶液，得微针液；
将微针液采用离心法置入步骤（1）制得的模具的微针腔中，离心条件为6000rpm、离心
10min，去除多余微针液，常温常压下干燥至微针液凝固，形成微针；
（3）将壳聚糖加入1％醋酸溶液中，搅拌溶解，配制成质量百分比浓度为45％的壳聚糖高分子水溶液，即基层液，将基层液采用离心法置入步骤（1）制得的模具的基层腔中，离心条件为6000rpm、离心10min，常温常压下干燥至基层液凝固，形成基层；
（4）脱模，得到微针中含有治疗药物青藤碱的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片。
（1）模具制备：同实施例2；
（2）室温下，将青藤碱溶于乙醇中制得青藤碱乙醇溶液，将适量聚乙烯吡咯烷酮加入上述溶液中，配制得含青藤碱质量百分比浓度为1％的高分子溶液，得微针液；
将微针液采用离心法置入步骤（1）制得的模具的微针腔中，离心条件为6000rpm、离心
10min，去除多余微针液，常温常压下干燥至微针液凝固，形成微针；
（3）将壳聚糖加入1％醋酸溶液中，搅拌溶解，配制成质量百分比浓度为45％的壳聚糖高分子水溶液，即基层液，将基层液采用离心法置入步骤（1）制得的模具的基层腔中，离心条件为6000rpm、离心10min，常温常压下干燥至基层液凝固，形成基层；
（4）脱模，得到微针中含有治疗药物青藤碱的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片。
[0047] 实施例6制备基层为直径是1cm、高度为0.2cm的扁圆柱形、微针为四棱锥形的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片，微针数目为121、微针的长度为1000微米且微针间隔规律排列；
所述微针中有极性不同、可协同治疗类风湿性关节炎的药物雷公藤甲素和蜂毒肽，采用胶束包载药物制备微针液：
（1）采用CNC微铣削技术制备阳模，再用阳模复制阴模；阳模采用铝合金制造；阴模的材质为聚二甲基硅氧烷（PDMS）。所述阴模内有相互连通的微针腔和基层腔，基层腔为底部直径是1cm、高度为0.2cm的扁圆柱形空腔，121个微针腔均为四棱锥形空腔，四棱锥形空腔的底部边长为100微米、高度为1000微米，每个微针腔垂直于基层腔且相互间隔均匀布置；
（2）取姜黄素适量，以二甲基亚砜溶解得浓度为80mg/mL的溶液，泊洛沙姆127溶于蒸馏水中制得浓度为10mg/mL的水溶液，将适量蜂毒肽溶于注射用水中制得浓度为100mg/mL的蜂毒肽水溶液；将姜黄素二甲基亚砜（DMSO）溶液在搅拌条件下滴至泊洛沙姆水溶液中，形成粒径约为100nm的姜黄素胶束溶液，将所得胶束溶液离心，取上清液，置于透析袋中于pH6.0的PBS溶液中透析24小时除去溶剂二甲基亚砜（DMSO），滤膜过滤后，分散于蜂毒肽水溶液中。向上述水溶液中加入适量透明质酸，得含姜黄素与蜂毒肽质量百分比浓度分别为
5％与10%、含透明质酸质量百分比浓度为30％的微针液；
将微针液采用真空法置入步骤（1）制得的模具的微针腔中，真空度为-0.095Mp，去除多余微针液，常温常压下干燥至微针液凝固，形成微针；
（3）将聚乙烯吡咯烷酮及无水乙醇配制成质量百分浓度为25％的高分子无水乙醇溶液，即基层液，将基层液采用真空法置入步骤（1）制得的模具的基层腔中，真空度为-
0.095Mp，常温常压下干燥至基层液凝固，形成基层；
（4）脱模，得到微针中含有药物姜黄素纳米胶束、蜂毒肽和透明质酸的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片。
所述微针中有极性不同、可协同治疗类风湿性关节炎的药物雷公藤甲素和蜂毒肽，采用胶束包载药物制备微针液：
（1）采用CNC微铣削技术制备阳模，再用阳模复制阴模；阳模采用铝合金制造；阴模的材质为聚二甲基硅氧烷（PDMS）。所述阴模内有相互连通的微针腔和基层腔，基层腔为底部直径是1cm、高度为0.2cm的扁圆柱形空腔，121个微针腔均为四棱锥形空腔，四棱锥形空腔的底部边长为100微米、高度为1000微米，每个微针腔垂直于基层腔且相互间隔均匀布置；
（2）取姜黄素适量，以二甲基亚砜溶解得浓度为80mg/mL的溶液，泊洛沙姆127溶于蒸馏水中制得浓度为10mg/mL的水溶液，将适量蜂毒肽溶于注射用水中制得浓度为100mg/mL的蜂毒肽水溶液；将姜黄素二甲基亚砜（DMSO）溶液在搅拌条件下滴至泊洛沙姆水溶液中，形成粒径约为100nm的姜黄素胶束溶液，将所得胶束溶液离心，取上清液，置于透析袋中于pH6.0的PBS溶液中透析24小时除去溶剂二甲基亚砜（DMSO），滤膜过滤后，分散于蜂毒肽水溶液中。向上述水溶液中加入适量透明质酸，得含姜黄素与蜂毒肽质量百分比浓度分别为
5％与10%、含透明质酸质量百分比浓度为30％的微针液；
将微针液采用真空法置入步骤（1）制得的模具的微针腔中，真空度为-0.095Mp，去除多余微针液，常温常压下干燥至微针液凝固，形成微针；
（3）将聚乙烯吡咯烷酮及无水乙醇配制成质量百分浓度为25％的高分子无水乙醇溶液，即基层液，将基层液采用真空法置入步骤（1）制得的模具的基层腔中，真空度为-
0.095Mp，常温常压下干燥至基层液凝固，形成基层；
（4）脱模，得到微针中含有药物姜黄素纳米胶束、蜂毒肽和透明质酸的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片。
[0048] 制备得到的泊洛沙姆胶束可溶微针贴片如附图（6）所示：其中，姜黄素主要分布在胶束的内部，蜂毒肽主要分布在胶束外壳和泊洛沙姆分子之间，透明质酸作为活性成分和微针支撑材料填充于整个微针。
[0049] 实施例7制备基层为直径是1cm、高度为0.2cm的扁圆柱形、微针为四棱锥形的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片，微针数目为121、微针的长度为1000微米且微针间隔规律排列；
所述微针中有极性相似、可协同治疗类风湿性关节炎的药物蜂毒肽和双氯芬酸钠，采用单纯混合法制备微针液：
（1）模具制备：同实施例6；
（2）室温下，将透明质酸加入注射用水中，搅拌溶解，配制成质量百分比浓度为30％的透明质酸高分子水溶液，再加入蜂毒肽和双氯芬酸钠，配制得含蜂毒肽质量百分比浓度为
10％、含双氯芬酸钠质量百分比5％的高分子水溶液，得微针液；
将微针液采用真空法置入步骤（1）制得的模具的微针腔中，真空度为-0.090Mp去除多余微针液，常温常压下干燥至微针液凝固，形成微针；
（3）将聚乙烯吡咯烷酮及溶剂无水乙醇配制成质量百分浓度为25％的高分子无水乙醇溶液，即基层液，将基层液采用离心法置入步骤（1）制得的模具的基层腔中，离心条件为
6000rpm、离心10min，常温常压下干燥至基层液凝固，形成基层；
（4）脱模，得到微针中含有药物蜂毒肽和双氯芬酸钠的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片。
所述微针中有极性相似、可协同治疗类风湿性关节炎的药物蜂毒肽和双氯芬酸钠，采用单纯混合法制备微针液：
（1）模具制备：同实施例6；
（2）室温下，将透明质酸加入注射用水中，搅拌溶解，配制成质量百分比浓度为30％的透明质酸高分子水溶液，再加入蜂毒肽和双氯芬酸钠，配制得含蜂毒肽质量百分比浓度为
10％、含双氯芬酸钠质量百分比5％的高分子水溶液，得微针液；
将微针液采用真空法置入步骤（1）制得的模具的微针腔中，真空度为-0.090Mp去除多余微针液，常温常压下干燥至微针液凝固，形成微针；
（3）将聚乙烯吡咯烷酮及溶剂无水乙醇配制成质量百分浓度为25％的高分子无水乙醇溶液，即基层液，将基层液采用离心法置入步骤（1）制得的模具的基层腔中，离心条件为
6000rpm、离心10min，常温常压下干燥至基层液凝固，形成基层；
（4）脱模，得到微针中含有药物蜂毒肽和双氯芬酸钠的治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片。
[0050] 以上为本发明所述治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片的部分实施例，而不是全部的实施例，这里不一一列举。此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0051] 本发明所述治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片中，微针所含药物浓度大致为：双氯芬酸钠质量百分比1％ 10％、美洛昔康质量百分比浓度为1％ 12％、塞来昔布质量~ ~百分比浓度为1％ 10％、蜂毒肽质量百分比浓度为1％ 10％、雷公藤质量百分比浓度为1％~ ~
10％、姜黄素质量百分比浓度为1％ 10％、青藤碱质量百分比浓度为1％ 10％；当两种药~ ~ ~
物混合使用时，根据临床需要可适当减量。
10％、姜黄素质量百分比浓度为1％ 10％、青藤碱质量百分比浓度为1％ 10％；当两种药~ ~ ~
物混合使用时，根据临床需要可适当减量。
[0052] 基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
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