对安全有效地施用生理活性剂的方法有着持续的需求。对许多药物 来说，重要的是施用方式应尽可能的简单和具有非侵入性以使患者保持 高度顺应性。口服是一种常用的施用方式，因为它是可以相对简单地进 行施用的方式。然而，由于存在与胃肠刺激和肝脏中的药物代谢相关的 并发症，口服用药路径也变得复杂，并且其效果依赖于采用比经皮递送 药物或者其他直接全身性递送药物时更高的口服剂量。
对于疾病或病症的许多症状而言，快速的药效是理想的。通过注射 来递送药物在传统上是最快的向体循环内施用药物的途径，然而，作用 持续时间通常较短并且递送方式是侵入性的和疼痛的。透过皮肤施用生 理活性剂(“经皮递送药物”)已经逐渐吸引更多关注，因为这不仅提供 了相对简单的剂量给药方法，并且它通常还提供了生理活性剂向体循环 内缓释和可控释放的途径。然而，因为皮肤可起到天然屏障的作用，因 此药剂透过皮肤的输送机理很复杂，所以经皮递送药物也很复杂。
经皮递送药物或局部递送药物之后的快速起效可以提供优于传统注 射的一些固有的临床优势以及对患者的益处：它是非侵入性的，而且因 为无疼痛所以会提高病人的顺应性，会保持可控的和持续的药物递送， 并且可以自己施用药物。
在结构上，皮肤由两个基本部分组成：相对较薄的最外层(“表皮”) 和较厚的内部区域(“真皮”)。表皮的最外层(“角质层”)由充满角蛋白 的扁平的死细胞组成。角质层的扁平的死细胞之间的区域充满了形成层 状相的脂质，所述层状相负责为皮肤提供天然屏障性质。表皮厚度根据 不同的解剖部位、细胞大小和细胞层数目而在60μm到800μm之间变化， 其中角质层厚度在0.5μm到20μm之间。(Mackenzie J，1969，Nature(《自 然》)，222：881-882；Barry BW，1983，在“经皮吸收(Percutaneous absorption)”中，New York，Marcel and Dekker，第一章)。
为了有效地经皮递送被施用在皮肤表面上(“局部施用”)的治疗剂， 首先必须将该药剂从载体分配到角质层中，然后该药剂一般必须在角质 层中扩散，之后再从角质层分配到活的表皮和真皮，然后再进入到血流 中。
为了克服与穿过皮肤层的输送(“经皮吸收”)相关的经皮递送所存 在的一些问题，通常在配制生理活性剂时掺入一种或多种药物透皮增强 剂，所述的药物透皮增强剂通常是易于分配进入所述角质层的亲脂性化 学物质，它们在角质层中发挥其改善药物穿过皮肤屏障进行输送的作用。 例如，授予Reed等人的美国专利号6,299,900描述了诸如水杨酸辛酯 (octisalate)的安全防晒剂酯型透皮增强剂，其用于增强生理活性剂的经皮递 送。
作为选择，已采用通过弄破角质层而使药物得以渗入活表皮的方法。 在现有技术中披露的微针装置通常包括储存器，该储存器可供应所要经 皮施用的药物。所述的储存器在许多情况下位于配有微针的贴片中，通 过微针内本身的内腔或者从所述贴片的内面将药物供给至所述微针中。 例如，美国专利6,503,231(Prausnitz等人)披露了一种微针装置，该装 置含有中空的或多孔的微针，并且其通过弄破角质层而使药物得以渗入 活表皮。
为了发挥疗效，微针必须穿透限速屏障——角质层，同时使穿透的 深度最小，这样就不会弄破活表皮的下层，由此避免疼痛和出血。所引 用的现有技术的许多文件的目标之一是获得一致的和可预知的穿透深 度。WO98/28037通常使用微刀片阵列，用于刺穿和锚定皮肤从而增加药 剂的经皮流量。WO03/053258进一步描述了刺穿性微突出物，其具有诸 如肩状部分的穿透深度控制器。然而，很少关注压力载荷对穿透深度的 影响，以及组合物制剂对破损表面渗透的影响，因此可能会出现不一致 的和不可预知的药物递送。
对于在需要快速起效的情况下简单有效地将经皮用或局部用组合物 施用到皮肤中和/或体循环中，存在一定的需求。
并不承认本说明书所引用的任何参考文献包括任何专利或专利文件 构成现有技术。具体地说，应该理解，除非另有说明，本文对任何文件 的引用不构成对以下情况的承认：任何这些文件构成澳大利亚或任何其 它国家的本领域公知常识部分。对这些文件的讨论陈述的是文件的作者 所声称的内容，而本申请人保留质疑本文所引用的任何文件的准确性和 相关性的权利。

本发明源于发明人对经皮用和局部用制剂的研究，该制剂含有用于 增强生理活性剂的经皮吸收性的透皮增强剂。本发明人的研究表明，可 以进一步提高生理活性剂的释放程度，以供快速经皮递送药物之用。
本发明提供了用于增强生理活性剂的经皮吸收性的方法，由此能够 快速提高需要提供到动物血流中的药物血清浓度。
因此，本发明的第一方面提供一种治疗方法，其中，实现了快速全 身性递送药物，所述的方法包括向动物的皮肤区域施用微针装置。
本发明的第二方面提供微针装置在制备经皮递送药物系统中的用 途，所述的经皮递送药物系统用于通过向动物的皮肤施用该药物递送系 统来快速全身性地递送药物。
本发明的方法优选地包括在预定的和可重现的压力载荷下向经皮施 用部位施用微针装置的步骤。
本发明的第三方面提供将局部施用的生理活性剂经皮递送给动物的 方法，所述的方法包括：
提供微突出物装置，该装置包括从基片上突出的微突出物阵列；
向动物的皮肤区域施用所述的微突出物阵列，从而在皮肤上形成微 孔阵列；和
使该皮肤区域接触经皮组合物，所述组合物包含生理活性剂和至少 一种透皮增强剂，
其中，微孔的形成和所述的透皮增强剂促进了生理活性剂的经皮递 送。
本发明的第四方面提供用于经皮药物递送系统的方法，所述系统包 括：
微突出物装置，该装置包括：
·套，所述的套用于包围身体的一部分；
·微突出物阵列，所述的微突出物阵列从所述的套向内突出；
·用于施加预定的收缩力的单元，该单元在所述的套环绕在所 述的身体的一部分的周围时，用于将预定的收缩力施加于所 述的套从而使得所述微突出物阵列穿透所述的角质层；和 经皮组合物，该组合物包含：
·生理活性剂；和
·至少一种透皮增强剂；而且
其中，所述的微突出物装置促进所述经皮组合物的经皮渗透。
本发明的第五方面提供一种经皮药物递送系统，该经皮药物递送系 统包括：微突出物装置，该微突出物装置包括：
·套，所述的套用于包围身体的一部分；
·微突出物阵列，所述的微突出物阵列从所述的套向内突出；
·用于施加预定的收缩力的单元，该单元在所述的套环绕在所 述的身体的一部分的周围时，用于将预定的收缩力施加于所 述的套从而使得所述微突出物阵列穿透所述的角质层；和 经皮组合物，该组合物包含：
·生理活性剂；和
·至少一种透皮增强剂；而且
其中，所述的微突出物装置促进所述经皮组合物的经皮渗透。
所述的微突出物装置可在施用所述经皮组合物之前、过程中或之后， 施用于需要进行经皮渗透的皮肤区域。

已经发现，与不含透皮增强剂的组合物相比，将含有透皮增强剂的 经皮组合物与微针装置一起使用可以提供药物的进一步的快速摄取。这 一点对于例如疼痛缓解等需要即时生理效应的治疗特别有用。
通常认为，即使皮肤表面破损，药物的经皮摄取速度也很缓慢。由 特定的增强剂提供的显著增速提供了可获得即时疗效的快速而非侵入性 的药物递送方法。之前的证据表明，因为已经破坏了角质层，单独使用 微突出物已足以进行快速药物摄取。然而，本发明人发现，单独使用微 突出物会导致初期快速摄取，随之出现平台效应，其产生一级扩散分布 曲线，这可能是因为由微突出物产生的孔快速闭合。加入透皮增强剂使 得可以进一步增加摄取，并保持一级扩散分布曲线。
除了提供更高的经皮吸收效率之外，本发明的方法和药物递送系统 与诸如静脉内注射的其他一些更具侵入性的递送系统相比，还可以提供 较低的刺激性和降低的感染风险，这是因为该递送系统对皮肤是非侵入 性的。
本发明的另一方面提供了使用微突出物装置的方法和装置，所述微 突出物装置包括用于包围身体的一部分的套、从所述套向内突出的突出 物阵列和用于施加收缩力的单元，该收缩力用于提供该微突出物的预定 穿透深度。
该实施方案中所用的经皮组合物除了包含生理活性剂之外，还可以 并且优选地包含透皮增强剂。然而，可能存在一些情况，其中对于所需 的治疗或者剂量，所述的增强剂不是必要的。在该方面，透皮增强剂是 特别优选的，并且具有明显的优点。
在本发明的优选形式中，所述的套包括可膨胀到预定压力的内囊， 所述预定压力向环绕所述身体的一部分的圆环施加外部压力。由此，可 以使从所述的套向内突出的微突出物插入到表皮，但不达到位于活表皮 的底层的感受痛觉的游离神经末梢或者真皮层中的脉管系统。之前的研 究表明，在去除微针之后残留在活体外的皮肤内的孔的尺寸大约为1μm (Henry S等人，1998，J Pharm Sci.，87(8)；922-925)。虽然没有报道过可逆 性，但是微针在活体内形成的孔可能会再闭合，尽管再闭合的动力学目 前尚属未知。
在本发明的一个优选形式中，微突出物可穿透进入表皮层大约2μm 至大约800μm，更优选地穿透进入表皮层大约20μm至大约500μm。
在本发明的另一优选形式中，可以使所述的套膨胀，以便对微突出 物阵列施加大约5g/cm2至500g/cm2的载荷力。在这种方式中，以恒定 的速率增加压力载荷，从而避免了任何冲击压力载荷并且保持了对微突 出物穿透深度的控制。更优选地，载荷力为20g/cm2至200g/cm2。
优选同时施用微突出物装置和经皮组合物，但如果需要，也可以在 施用微突出物装置之前或之后施用经皮组合物。
在另一实施方案中，所述的微突出物装置还可以包括加热组件、电 磁泵、离子电渗疗法、超声透入疗法、电泳、射频或者上述任何机械力 的组合。
本发明的经皮组合物的特别优点是加入一种或多种透皮增强剂，该 透皮增强剂可协助生理活性剂穿入皮肤层的输送，从而进一步增强经由 脉管系统或者淋巴系统向体循环内的摄取。
透皮增强剂可以选自作为亲脂性的非挥发性液体的各类增强剂，所 述非挥发性液体在大气压力和32℃的正常皮肤温度下的蒸汽压低于10 mm Hg。优选地，透皮增强剂的分子量为200至400道尔顿。
透皮增强剂的实例包括：月桂氮卓酮(Azone)和月桂氮卓酮衍生物， 例如美国专利号5,196,410中披露的1-烷基氮杂环庚烷-2-酮类化合物；油 酸以及诸如油酸甲酯、油酸乙酯、油酸丙酯、油酸异丙酯、油酸丁酯、 油酸乙烯酯和单油酸甘油酯等油酸的酯衍生物；以及诸如单月桂酸失水 山梨糖醇酯和单油酸失水山梨糖醇酯等失水山梨糖醇酯；诸如月桂酸异 丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、己二酸二异丙酯、单月桂酸丙 二醇酯和单油酸丙二醇酯等其他脂肪酸酯；2-吡咯烷酮的长链烷基酯，特 别是2-吡咯烷酮(2-pyrollidene)的1-月桂基酯、1-己基酯和1-(2-乙基己 基)酯；以及美国专利号6,299,900中给出的透皮增强剂，特别是水杨酸辛 酯、二甲基对氨基苯甲酸辛酯和对甲氧基肉桂酸辛酯(帕地马酯O (Padimate O))；美国专利号5,082,866中给出的透皮增强剂，特别是十 二烷基(N，N-二甲基氨基)乙酸酯和十二烷基(N，N-二甲基氨基)丙酸酯；以 及美国专利号4,861,764中给出的透皮增强剂，特别是2-正壬基-1，3-二氧 戊环。
已知的透皮增强剂优选为月桂氮卓酮和月桂氮卓酮衍生物，例如美 国专利号5,196,410中披露的1-烷基氮杂环庚烷-2-酮类化合物；油酸以及 诸如油酸甲酯、油酸乙酯、油酸丙酯、油酸异内酯、油酸丁酯、油酸乙 烯酯和单油酸甘油酯等油酸的酯衍生物；美国专利号5,082,866中给出的 透皮增强剂，特别是十二烷基(N，N-二甲基氨基)乙酸酯和十二烷基(N，N- 二甲基氨基)丙酸酯；以及美国专利号4,861,764中给出的透皮增强剂，特 别是2-正壬基-1，3-二氧戊环。最优选的已知透皮增强剂是油酸及其酯衍 生物，例如油酸甲酯、油酸乙酯、油酸丙酯、油酸异丙酯、油酸丁酯、 油酸乙烯酯和单油酸甘油酯；以及美国专利号6,299,900中给出的透皮增 强剂，特别是水杨酸辛酯、二甲基对氨基苯甲酸辛酯和对甲氧基肉桂酸 辛酯(帕地马酯O(Padimate O))；美国专利号5,082,866中给出的透皮 增强剂，特别是十二烷基(N，N-二甲基氨基)乙酸酯和十二烷基(N，N-二甲 基氨基)丙酸酯；以及美国专利号4,861,764中给出的透皮增强剂，特别是 2-正壬基-1，3-二氧戊环。
本发明还提供用于对动物施用至少一种全身性或局部作用的生理活 性剂或其前药的方法，该方法包括以本发明的药物递送系统的形式施用 有效量的所述生理活性剂。这些生理活性剂包括但是不限于：大分子和 激素，诸如胰岛素、ACTH(促肾上腺皮质激素，“corticotropin”)、甲状 旁腺激素、生长激素(GH)及其类似物、GH拮抗剂、促黄体激素、释 放激素、促卵泡激素、G-CSF(粒细胞集落刺激因子)、肝素、单克隆抗体、 DNA聚合物、基因和寡核苷酸；α-1抗胰蛋白酶、抗血管生成剂、反义 剂(anti-sense agent)、布托啡诺、降钙素及其类似物、西利酶、COX-II (环氧合酶-II)抑制剂、皮肤病药剂、双氢麦角胺、多巴胺激动药和多 巴胺拮抗药、阿片样肽类、包括诸如芬太尼等麻醉性镇痛剂在内的镇痛 剂、低聚糖、前列腺素类、昔多芬、溶血栓药、组织纤溶酶原激活物、 RNF、疫苗、抗痨剂、抗成瘾剂、抗过敏剂、诸如格拉司琼(granisetron) 和昂丹司琼(ondansetron)等止吐剂和止恶心药、抗肥胖剂、抗骨质疏 松药、抗感染药、麻醉剂、减食欲药、抗关节炎药、诸如特布他林等抗 哮喘剂、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病剂、抗组胺药、包括非甾族抗 炎剂在内的抗炎剂、抗偏头痛剂、抗肿瘤药、抗帕金森症药、包括皮质 甾类在内的止痒药、抗精神病药、解热药、抗胆碱能药、苯并二氮卓拮 抗药、血管扩张剂、抗病毒剂。
在不存在微突出物和透皮增强剂的情况下，施用于皮肤的生理活性 剂会产生零级释放曲线，其中生理活性剂穿过皮肤的初始爆发受到限制。 在有微突出物帮助下但是不存在透皮增强剂时，施用于皮肤的生理活性 剂将产生快速的一级释放曲线，其相对较快地进入平台期，因此降低了 疗效。相反地，本发明的微突出物、生理活性剂和透皮增强剂的组合可 实现并保持快速的一级释放速率曲线。
来自所述组合物的生理活性剂向体循环中释放的释放速率曲线优选 地在6小时内、更优选地在1小时内达到最大流率。
生理活性剂的施用量取决于许多因素，并且因个体而异，其取决于 所施用的特定生理活性剂、症状的严重程度、患者的年龄、体重和全身 状态，以及处方医师的判断。根据在组合物中必须有足够量的药物以在 施用的预定周期内保持所需的释放速率的要求，确定生理活性剂的最小 量。根据存在的药量不得超出达到毒性水平的释放范围的要求，确定基 于安全目的的最大量。通常，根据所能达到的不产生诸如刺激等不良组 织学效果的剂量，确定最大浓度。当然，本领域的技术人员应当理解， 特定药物的理想剂量将取决于该药物的特性以及其他因素；各生理活性 剂的最小有效剂量当然是优选的。
本发明还提供了经皮药物递送系统，该系统包括：
·套，所述的套用于包围身体的一部分；
·微突出物阵列，所述的微突出物阵列从所述的套向内突出；
·用于施加预定的收缩力的单元，该单元在所述的套环绕在所 述的身体的一部分的周围时，用于将预定的收缩力施加于所 述的套从而使得所述微突出物阵列穿透角质层；和 经皮组合物，该组合物包含：
·生理活性剂；和
·至少一种透皮增强剂；和
·挥发性液体赋形剂；
其中，对角质层的穿透促进了所述经皮组合物的经皮渗透。
可以在施用所述经皮组合物之前、过程中或者之后使用该装置。
本发明还提供了经皮药物递送系统，该系统包括微突出物装置，该 装置用于在皮肤区域中产生微孔；以及经皮组合物，该组合物含有至少 一种生理活性剂或其前药，优选含有至少一种透皮增强剂和至少一种挥 发性液体；其特征在于，所述透皮增强剂是安全的皮肤可耐受的酯类防 晒剂。
所述经皮组合物优选地包含：
(i)有效量的至少一种生理活性剂或其前药；
(ii)至少一种非挥发性透皮增强剂；和
(iii)至少一种挥发性液体。
所述透皮增强剂适于穿过包括人在内的动物的皮肤表面或者粘膜来 输送生理活性剂，当挥发性液体蒸发时，在所述的表面或者粘膜中形成 混合物的储存器或者仓库，该混合物包含所述透皮增强剂和生理活性剂 或前药；而且
所述的透皮增强剂具有低毒性，可被动物的皮肤表面或者粘膜所忍 受。
本发明还提供向动物施用至少一种全身性生理活性剂或其前药的方 法，该方法包括将有效量的生理活性剂局部施用到产生微孔的皮肤区域。
所述的挥发性液体赋形剂在大气压和32℃的正常皮肤温度下优选地 具有超过35mm Hg的蒸气压。在本发明的特别优选形式中，所述液体为 乙醇、乙酸乙酯或异丙醇或它们的混合物，范围为约40％至99％。诸如 二甲基醚的气溶胶喷射剂可构成用于本发明的挥发性液体。
在本发明的药物递送系统中，可以根据具体的剂型将药物化合剂、 共溶剂、表面活性剂、乳化剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、稀释剂或 所述组分中两种或多于两种组成的混合物适当地加入到这些系统中。所 用的组分的量和类型应与本发明的透皮增强剂以及活性成分相容。可能 需要使用共溶剂或者诸如表面活性剂的其他标准助剂，以使药剂在溶液 中或者悬浮液中保持所需浓度。
优选地，所述的动物是人，但是本发明也可扩展到除人以外的动物 的治疗。
就生理活性剂或前药而言，所述的经皮组合物优选不要过饱和。随 着非闭合性药物递送系统的挥发性液体的蒸发，所得的非挥发性组合物 就被快速地驱入皮肤表面或者粘膜中。随着挥发性液体的蒸发，非挥发 性透皮增强剂相对于活性剂变得过饱和是可能的。然而，在将所得的非 挥发性组合物穿过表皮表面进行输送之前，优选不发生任何过饱和。
最理想的是，在施用非闭合性的透皮或经皮药物递送系统之后，所 述递药系统的挥发性组分蒸发，并且施用有药物递送系统的皮肤区域变 成指触干燥的。所述的皮肤区域优选在10分钟内变得指触干燥，更优选 在3分钟内，最优选在1分钟内。
本发明的挥发性液体优选地包括诸如乙醇和异丙醇等安全的皮肤可 耐受的溶剂。诸如二甲基醚或者如R134a等HFC等气溶胶喷射剂可构成 用于本发明的挥发性液体。
根据特定的施用途径和剂型，所述的经皮组合物可适当地添加诸如 药物化合剂、共溶剂、表面活性剂、乳化剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定 剂、稀释剂或所述组分中两种或多于两种组成的混合物等添加剂。所用 的组分的量和类型应与本发明的透皮增强剂以及活性成分相容。可能需 要共溶剂或者诸如表面活性剂的其他标准助剂，以使药剂在溶液中或者 悬浮液中保持所需浓度。
所述的药物化合剂可包括石蜡油、诸如肉豆蔻酸异丙酯等酯类、乙 醇、硅油和植物油。优选以1％至50％的比例使用它们。诸如乙氧基化脂 肪醇、单硬脂酸甘油酯、磷酸酯等表面活性剂以及其它常用的乳化剂和 表面活性剂可优选以0.1％至10％比例进行使用，诸如羟基安息香酸酯等 用于化合物的防腐的防腐剂可优选以0.01％至0.5％的用量进行使用。典 型的共溶剂和助剂可以为乙醇、异丙醇、丙酮、二甲基醚和诸如二乙二 醇单乙基醚等二醇醚。这些共溶剂和助剂可以以1％至50％的量进行使 用。
在本发明的第二方面的药物递送系统中，尽管可加入药物化合剂、 共溶剂、表面活性剂、乳化剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、稀释剂或 所述组分中两种或多于两种组成的混合物，但特别优选对它们进行选择 以使得它们与系统在施用后变得指触干燥的能力相容。
因为本发明的方法的高效，所述生理活性剂的剂量通常可小于传统 的用量，所以建议在初期使用接近特定药剂的可用范围的下限的剂量， 然后根据所观察到的响应在需要时逐渐增加。
在药物递送系统中所用的生理活性剂的浓度取决于其性质，并且可 以与在传统制剂中常用于该特定药剂的浓度相当。生理活性剂的量和透 皮增强剂的量均受到所需效果的类型的影响。例如，如果在用抗菌剂治 疗表面感染中需要更局部的效果，较低量的生理活性剂和较低浓度的增 强剂是适当的。在需要更深的渗透的情况下，例如在局部麻醉的情况下， 较高浓度的增强剂是适当的。
在需要达到药剂的全身浓度的情况下，本发明的经皮药物递送系统 中可能需要与之相称的较高浓度的本发明的增强剂，并且包含在组合物 中的活性物质的量应足以提供所需的血药水平。
吸收/透皮增强剂的浓度可以是吸收/透皮增强剂重量相对于活性成 分重量为10重量％至10000重量％。透皮增强剂相对于活性成分的比例 可以在相当大的范围内变化，当然可以根据需要达到的药物学结果来进 行控制。原则上，最好使用尽可能少的吸收增强剂。另一方面，对于一 些活性成分，有可能需要达到10000重量％的上限。所述的透皮增强剂和 活性成分优选地具有大致相同的比例。
令人惊奇的是，已发现通过本发明的方法，可以向需要施药的患者 快速地递送大范围的全身性药物。
可以通过按钮式喷雾器(aerosol)、喷射器(spray)、泵压(pump-pack)、 刷子、拭子或其他施用器将本发明的药物递送系统施用到皮肤上。施用 器提供固定的或者可调的定剂量给药，例如定剂量的按钮式喷雾器、储 能式定剂量泵或者手动定剂量泵。
可以通过泵压来推进药物递送系统，或者更优选地使用诸如烃类、 氢化碳氟化物、氮气、一氧化二氮、二氧化碳或优选为二甲基醚的醚等 推进剂。所述非闭合性的药物递送系统优选地是单相系统，因为这样制 造起来不太复杂，且剂量容易均匀。可能有必要在未治疗的皮肤上进行 多剂量施用以得到所需的结果。
附图说明
在附图中：
图1所示为，对于局部用溶液组合物A，改变压力载荷后，穿过人 表皮的芬太尼的累积量(μg/cm2)与时间(小时)的关系。误差棒表示平 均值的标准误差(SEM)。
图2所示为，对于使用或不使用微针穿透和透皮增强剂水杨酸辛酯 的局部用溶液组合物A和B，穿过人表皮的芬太尼的累积量(μg/cm2) 与时间(小时)的关系。误差棒表示平均值的标准误差(SEM)。
图3所示为，随着温度的上升，对于使用微针穿透、透皮增强剂水 杨酸辛酯的局部用溶液组合物A，穿过人表皮的芬太尼的累积量(μg/cm2) 与时间(小时)的关系。误差棒表示平均值的标准误差(SEM)。
图4所示为本发明的优选实施方案所述的微突出物装置内面的平面 图。
图5所示为图4的微突出物装置沿V-V线的截面图。
图6所示为部分地说明图4的微突出物装置施用于人体上臂时的正 视图。
在图4至6中，提供套1来包围人的上臂2。当用于包围上臂2时， 套1配有支撑于套1上而从套1向内突出的微突出物阵列3(优选微突出 物长度为50微米至2毫米)。该套可配有用于将该套锁定在环绕上臂的 适当位置的协同操作部紧固件7a，7b，诸如纽扣和孔，或者彼此互补的钩 状和眼状紧固件部分等。套2包括由相对设置的层5，6形成的储存器4， 层5，6适于在其间接收诸如气体或液体等流体以便使套1膨胀，并收缩套 1的内层5，以迫使微突出物阵列紧贴在上臂上。该装置优选配有诸如手 动或自动的空气泵等膨胀单元6，用于使套1膨胀以提供预定的收缩力。 该膨胀单元与套1的内部储存器4以流体的方式连通，以使得可以导入 流体和/或压力。
在操作中，可将经皮组合物施用在上臂2的皮肤上所述微突出物3 所要接触的区域中。作为选择，可以将经皮组合物涂抹于微突出物阵列3 或者在使用所述套之后将经皮组合物施用于形成在上臂2的皮肤区域中 的微孔。
在描述本发明时，将按照下面所给出定义使用以下术语。
本文使用的术语“角质层”取其最宽泛意义上的含义，该术语是指 皮肤的外层，其由多层(约15层)末端分化的角化细胞层组成，所述角化 细胞主要由蛋白物质角蛋白构成，角蛋白以“砖和灰浆”方式与“灰浆” 一起排列，所述“灰浆”由主要以胆固醇、神经酰胺和长链脂肪酸组成 的脂基质组成。角质层构成限制活性剂穿过皮肤而扩散的限速屏障。
本文使用的术语“透皮增强剂”取其最宽泛意义上的含义，该术语 是指加快活性剂穿过皮肤的经皮输送速度并改善活性剂对诸如动物等生 物体的使用和递送的试剂，而不管该试剂是用于局部施用还是全身性施 用。
在本文使用的术语“生理活性剂”是指宽范围的有用的化学物质和 治疗剂。
在本文中描述所用的药剂时所使用的术语“生理活性”取其最宽泛 意义上的含义，该术语不仅指该药剂对主体有直接的药理学效果，还可 以指该药剂具有在医学领域有用的间接的或者可观察到的效果。
据信，通过施用微突出物装置可以快速增强生理活性剂向体循环内 的初期摄取速率。在角质层中形成的孔短期内就会闭合，因此通过在组 合物中加入一种或多种透皮增强剂可以进一步提高摄取。
现在将参照下述实施例描述本发明。应理解，提供这些实施例仅用 于阐述本发明，而决不是对本发明范围的限定。
实施例
在实施例中，研究以下的经皮组合物以检验微突出物的有效用途。
研究治疗   A芬太尼   水杨酸辛酯   乙醇USP(95％)   5％   5％   达到终体积   B芬太尼   乙醇USP(95％)   5％   达到终体积
实施例1
如图1所示，增加对微突出物的压力载荷导致芬太尼穿过皮肤的经 皮递送的增加。
使用人表皮作为模型膜进行扩散试验。在表皮背后衬以滤纸作为额 外的支持物。除了改变扩散池以将扩散面积增加到1.0cm2之外，根据先 前所述(Cooper，E.R.，J.Pharm.Sci.1984，73，1153-1156)，在24小时内， 用不锈钢流通式扩散池进行这些试验。将5g、50g或500g的三种不同 的带有微突出物的压力载荷施加于扩散池，持续1分钟。将5μl/cm2定剂 量的制剂A施用于扩散池，然后敞开放置以进行扩散试验。将一块不锈 钢丝网放在扩散池的接收室中的皮肤正下方，以使在皮肤下方的接收溶 液保持湍流状态。通过微盒式蠕动泵(Watson Marlow 505S，UK)使扩散 池保持1.0mL/cm2/h的流速。通过加热棒使扩散池保持32±0.5℃的温度， 然后在自动级分收集器(Isco Retriever II，Lincoln，NE)上以规定的间隔 将样品收集到适当尺寸的塑料瓶中。接收溶液(含0.002％叠氮化钠的 20％EtOH)保持在皮肤之下的浸没状态。
通过RP-HPLC使用以下条件分析试样；柱：具有5μm支持尺寸的 Waters Symmetry C18柱(3.9×150mm)；移动相：含80％AcN的0.009％ PCA水溶液与含9mM 1-HAS，20％AcN；流速：1.0mL/min；吸光率： 210nm；注射容积：50μL。
实施例2
如图2所示，透皮增强剂水杨酸辛酯的加入使得在施加50g压力载 荷后的芬太尼的穿过皮肤的经皮递送进一步增加(p＜0.01)。
根据实施例1进行扩散试验，不同之处在于，将带有微突出物的50g 压力载荷施加到扩散池，并将5μl/cm2定剂量的制剂A或制剂B施用于 扩散池。
实施例3
根据实施例1进行扩散试验，不同之处在于，将带有微突出物的50g 压力载荷施加到扩散池，将5μl/cm2定剂量的制剂A施用于扩散池，并 将扩散池的温度设定为32℃、38℃或45℃。
如图3所示，温度的增加使得在施用50g压力载荷下的微突出物和 制剂A之后的芬太尼的穿过皮肤的经皮递送进一步增加(p＜0.01)。
结果表明，微突出物提供了快速的一级吸收曲线，该曲线具有缩短 的长期作用。这对于实现需要快速响应的缓解疼痛等治疗很重要。