专利汇可以提供复方甘草药物制剂及其制备方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种复方甘草药物制剂及其制备方法,它是将甘草浸膏粉,阿片粉,樟脑,八 角 茴香油等制备成各种口服制剂,如:片剂、分散片剂、胶囊剂等;与 现有技术 相比,本发明比较成功的将现有产品制剂进行了改剂;得到的产品口感良好,辅料用量较少,对 呼吸道 感染所致咳嗽、痰多等常见病有比较好的 治疗 效果;本 申请 人 在研制过程中还发现:本发明提供的制剂还可用于治疗消化系统 疾病 和 肝炎 、具有消炎解毒等作用。,下面是复方甘草药物制剂及其制备方法专利的具体信息内容。
1、一种复方甘草药物制剂,其特征在于:按照重量配比计算: 它将甘草浸膏粉100~120g,阿片粉2~6g,樟脑1~4g,八角茴 香油1~3g,苯甲酸钠1~3g制备成片剂、分散片剂、胶囊剂、软胶 囊剂、口服液体制剂、微丸剂、滴丸剂、丸剂、酒剂、浸膏剂,注射 制剂;包括:普通针剂、粉针剂、冻干粉针剂、输液剂,其他特殊制 剂;包括缓控释制剂、贴膜剂、凝胶剂。
2、按照权利要求1所述的复方甘草药物制剂,其特征在于:所 制备的制剂为包衣片片剂、胶囊剂、无糖型口服液体制剂、无糖型颗 粒剂、分散片剂、微丸剂、软胶囊剂。
3、如权利要求1、2所述的复方甘草药物制剂的制备方法,其特 征在于:取常规技术制得的甘草浸膏,加入苯甲酸钠、阿片粉均匀混 合;樟脑、八角茴香油制备包合物,再按不同的方法制备不同的制剂。
4、按照权利要求3所述的复方甘草药物制剂的制备方法,其特 征在于:颗粒剂这样制备:取甘草浸膏,加入苯甲酸钠、阿片粉均 匀混合,喷雾至清膏∶可溶性淀粉∶甜蜜素=3∶2∶0.03制成的甜蜜 素的混合粉末,喷雾的工艺条件为:风量:15~30m/s,供液速度15~ 20rpm,雾化压力2.5~2.9Pa;樟脑、八角茴香油与β-CD=1∶9,采 用胶体磨法,在60℃时研磨90min,得包合物,加入颗粒中混匀,干 燥,整粒,即得。
5、按照权利要求3所述的复方甘草药物制剂的制备方法,其特 征在于:胶囊剂这样制备:取甘草浸膏,加入苯甲酸钠、阿片粉均匀 混合,喷雾至清膏∶羧甲基淀粉钠=7∶3的羧甲基淀粉钠的粉末上 制得颗粒;其中的工艺条件为:风量:15~30m/s,供液速度15~ 20rpm,雾化压力2.5~2.9Pa;樟脑、八角茴香油与β-CD=1∶9,采 用胶体磨法,在60℃时研磨90min,得包合物,加入颗粒中混匀,干 燥,整粒,装入胶囊,即得。
6、按照权利要求3所述的复方甘草药物制剂的制备方法,其特 征在于:片剂这样制备:取甘草浸膏,加入苯甲酸钠、阿片粉均匀混 合,喷雾至清膏∶羧甲基淀粉钠=4∶1的羧甲基淀粉钠的粉末上制 得颗粒,工艺条件为:风量:15~30m/s,供液速度15~20rpm,雾 化压力2.5~2.9Pa;樟脑、八角茴香油与β-CD=1∶9,采用胶体磨法, 在60℃时研磨90min,得包合物,加入颗粒中混匀,干燥,整粒, 压片,包薄膜衣,其工艺条件为:包衣液喷入速度为230~250g/min, 进风温度为控制在85~88℃之间,锅体转速控制在5~8r/min;包衣 液:胃溶型聚丙烯酸树脂乳胶液120mL,淀粉90g,LHPC12g,吐温-806g, 滑石粉30g,加水800ml,即得。
7、按照权利要求3所述的复方甘草药物制剂的制备方法,其特 征在于:分散片剂这样制备:取甘草浸膏,干燥,粉碎,加入苯甲酸 钠、阿片粉均匀混合;樟脑、八角茴香油与β-CD=1∶9,采用胶体磨 法,在60℃时研磨90min,得包合物加入浸膏粉中混匀,加入6%微 晶纤维素,2.5%羧甲淀粉钠,分别过120目筛混匀,以1%聚维酮 K30,乙醇溶液为粘合剂制软材,制粒,60℃干燥,整粒,加入0.15 %硬脂酸镁,选择下冲力19.9929Mpa、残余模壁力29.718Mpa、最 大模壁力15.6494Mpa、最大上冲位移56.13m×10-3进行压片,即得 分散片。
8、按照权利要求3所述的复方甘草药物制剂的制备方法,其特 征在于:软胶囊剂这样制备:取甘草浸膏,干燥,粉碎,加入苯甲酸 钠、阿片粉均匀混合;樟脑、八角茴香油喷入混合粉末中,加入50 倍量的3%聚乙二醇400为基质,混匀,囊材处方为明胶∶甘油∶水 =2∶1∶1,制丸,即得。
9、按照权利要求3所述的复方甘草药物制剂的制备方法,其特 征在于:微丸剂这样制备:取甘草浸膏,干燥,粉碎,加入苯甲酸钠、 阿片粉均匀混合;樟脑、八角茴香油与β-CD=1∶9,采用胶体磨法, 在60℃时研磨90min,得包合物,加入浸膏粉中混匀,按浸膏粉∶ 枸橼酸∶微粉硅胶∶微晶纤维素=100∶1∶0.1∶45,将浸膏粉与枸 橼酸、微粉硅胶、微晶纤维素过筛混匀,加适量水制成软材,经挤出 机筛板挤成细条状,其中:筛板孔径为0.9mm、挤出转速为300r/min, 置滚圆机内,滚圆转速为1000r/min,滚圆时间为4min,取出微丸 于50℃干燥3~4h,即得。
10、按照权利要求3所述的复方甘草药物制剂的制备方法,其特 征在于:口服液这样制备:取甘草浸膏加入苯甲酸钠、阿片粉,樟脑、 八角茴香油与β-CD=1∶9,采用胶体磨法,在60℃时研磨90min,得包 合物,加入浸膏,加入0.8%甜菊苷,混匀,加入一定体积的蒸馏水, 即得。
背景技术:治疗呼吸道感染所致咳嗽、痰多,是多发病,常见病, 为了达到防治目的,许多发明人及药品企业做了大量的研究,也提供 了一些治疗的产品;如上市产品复方甘草片是一种较好的祛痰镇咳药, 但该药有引湿性和挥发性;在储存过程中易吸潮变质,八角茴香油、 樟脑等有效成分易散失;同时片中含有阿片,具有特殊臭味,口感差; 崩解性、生物利用度差,而且剂型单一,应用面小,适用人群范围窄。 而专利申请号为03119520.2,名称为“复方甘草片及其制备方法”的 产品为解决现有技术中产品口感不好的问题,采取加入大量辅料的办 法进行处理;虽然有一定的效果,但是新的问题是:由于添加了大量 的辅料,影响了药物的吸收利用速度,增加了服用量,患者在服用该 产品时吸收了很多无治疗作用的添加剂;尤其是使用了大量蔗糖、乳 糖,糖尿病患者不宜服用。所以这些产品尽管能够治疗所叙述的病症, 但是在实际使用过程中存在上述新的问题。为此,需要寻找一种又具 有良好的治疗效果、口感好,服用时没有不良口感的产品制剂来满足 患者的需求。
发明内容:本发明目的在于提供一种复方甘草药物制剂及其制备 方法。本申请人通过大量实验,制备八角茴香油、樟脑的包合物,采 用喷雾干燥制粒,薄膜包衣技术制片,所制得的产品抗潮湿、抗挥发 性能明显增强,稳定性有较大提高,口感良好;在本发明中,制备的 软胶囊将药物封闭于软胶壳中而成,解决了挥发性成分不稳定、药物 遇湿热不稳定的问题,还可以掩盖药物不良口味、气味的,可以起到 增加稳定性、改善生物利用度和掩味的作用;本发明提供的分散片、 微丸崩解性好,生物利用度高,特别适合于婴幼儿、老年人及吞服药 片或胶囊有困难的患者服用。同时本申请人还提供了制备无糖型颗粒 剂、口服液的方法,通过实验筛选的矫味剂有高甜度,低热能,味道纯 正,无毒性以及无蔗糖的副作用等特点,扩大了本品的使用人群,对 糖尿病患者、儿童尤为适宜。本发明选用片剂、胶囊剂、软胶囊剂、 口服液体制剂、滴丸剂、丸剂、酒剂、浸膏剂,注射制剂,包括:普 通针剂、粉针剂、冻干粉针剂、输液剂,其他特殊制剂;包括缓控释 制剂。片剂的服用量小,剂量准确,吞服方便,内容物含量差异小, 质量稳定,某些易氧化变质及易潮解的药物可借助包衣加以保护,光 线、空气、水分等对其影响较小;口服液吸收快,生物利用度高,使 用人群广;胶囊剂可掩盖不适的苦味,利于服用,不透光胶囊与较好 的包装材料可使药物不受湿气和空气中氧、光线的影响,从而提高药 物的稳定性;注射剂生物利用度高,起效速度快,无首过效应,适用 于不能口服的患者;缓控释制剂使用方便,提供平衡持久的有效血药 浓度,尤其适用于需长期用药的患者。而且本产品未采用蔗糖、乳糖, 口感良好,对糖尿病患者尤为适宜。
本发明是这样构成的:一种复方甘草药物制剂,按照重量配比: 它由将甘草浸膏粉100~120g,阿片粉2~6g,樟脑1~4g,八角 茴香油1~3g,苯甲酸钠1~3g制备成片剂、分散片剂、胶囊剂、 软胶囊剂、口服液体制剂、微丸剂、滴丸剂、丸剂、酒剂、浸膏剂, 注射制剂;包括:普通针剂、粉针剂、冻干粉针剂、输液剂,其他特 殊制剂;包括缓控释制剂、贴膜剂、凝胶剂。准确的说:所制备的制 剂为片剂(包衣片)、胶囊剂、口服液体制剂(无糖型)、颗粒剂(无 糖型)、分散片剂、微丸剂、软胶囊剂。
本发明的制备方法是:取常规技术制得的甘草浸膏,加入苯甲酸 钠、阿片粉均匀混合;樟脑、八角茴香油制备包合物,再按不同的方 法制备不同的制剂。
本发明的颗粒剂这样制备:取甘草浸膏,加入苯甲酸钠、阿片 粉均匀混合,喷雾至甜蜜素的混合粉末(清膏∶可溶性淀粉∶甜蜜素 =3∶2∶0.30),(风量:15~30m/s,供液速度15~20rpm,雾化压力 2.5~2.9Pa);樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9),采用胶体磨法,在60 ℃时研磨90min,得包合物,加入颗粒中混匀,干燥,整粒,即得。
本发明的胶囊剂这样制备:取甘草浸膏,加入苯甲酸钠、阿片粉 均匀混合,喷雾至羧甲基淀粉钠(清膏∶羧甲基淀粉钠=7∶3)的粉 末上制得颗粒(风量:15~30m/s,供液速度15~20rpm,雾化压力 2.5~2.9Pa);樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9),采用胶体磨法,在60 ℃时研磨90min,得包合物,加入颗粒中混匀,干燥,整粒,装入胶 囊,即得。
本发明的片剂这样制备:取甘草浸膏,加入苯甲酸钠、阿片粉均 匀混合,喷雾至羧甲基淀粉钠的粉末(清膏∶羧甲基淀粉钠=4∶1) 上制得颗粒(风量:15~30m/s,供液速度15~20rpm,雾化压力2.5~ 2.9Pa);樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9),采用胶体磨法,在60℃时研 磨90min,得包合物,加入颗粒中混匀,干燥,整粒,压片,包薄膜 衣(包衣液喷入速度为230~250g/min,进风温度为控制在85~88℃ 之间,锅体转速控制在5~8r/min;包衣液:胃溶型聚丙烯酸树脂乳 胶液120mL,,淀粉90g,LHPC12g,吐温-806g,滑石粉30g,加水 800ml),即得。
本发明的分散片剂这样制备:取甘草浸膏,干燥,粉碎,加入苯 甲酸钠、阿片粉均匀混合;樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9),采用胶 体磨法,在60℃时研磨90min,得包合物加入浸膏粉中混匀,加入6 %微晶纤维素,2.5%羧甲淀粉钠,分别过120目筛混匀,以1%聚维 酮K30,乙醇溶液为粘合剂制软材,制粒,60℃干燥,整粒,加入0.15 %硬脂酸镁,选择下冲力19.9929Mpa、残余模壁力29.718Mpa、最 大模壁力15.6494Mpa、最大上冲位移56.13m×10-3进行压片,即得 分散片。
本发明的软胶囊剂这样制备:取甘草浸膏,干燥,粉碎,加入苯 甲酸钠、阿片粉均匀混合;樟脑、八角茴香油喷入混合粉末中,加 入50倍量的3%聚乙二醇400为基质,混匀,囊材处方为明胶∶ 甘油∶水=2∶1∶1,制丸,即得。
本发明的微丸剂这样制备:取甘草浸膏,干燥,粉碎,加入苯甲 酸钠、阿片粉均匀混合;樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9),采用胶体 磨法,在60℃时研磨90min,得包合物,加入浸膏粉中混匀,按浸膏 粉∶枸橼酸∶微粉硅胶∶微晶纤维素=100∶1∶0.1∶45,将浸膏粉 与枸橼酸、微粉硅胶、微晶纤维素过筛混匀,加适量水制成软材,经 挤出机筛板(孔径0.9mm)挤成细条状,挤出转速为300r/min,置滚圆 机内,滚圆转速为1000r/min,滚圆时间为4min,取出微丸于50℃ 干燥3~4h,即得。
本发明的口服液这样制备:取甘草浸膏加入苯甲酸钠、阿片粉; 樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9),采用胶体磨法,在60℃时研磨 90min,得包合物,加入浸膏,加入0.8%甜菊苷,混匀,加入一定体 积的蒸馏水,即得。
本发明中:阿片通过口腔、舌下、呼吸道粘膜而发挥镇咳作用; 甘草流浸膏止咳、化痰调和诸药,可覆盖在发炎的咽部粘膜上,起到保 护粘膜的作用,减少局部感觉神经末梢所受的刺激;樟脑和八角茴香, 前者味辛、热,有轻度的局部麻醉、驱风作用,易被溶化,并有轻微的 祛痰作用,对于胃肠道粘膜有刺激作用,使胃部感到温暖、舒适,后者 味辛甘、温,含挥发油约1%,主要含茴香醛、茴香醚,进入呼吸道能刺 激腺体分泌,迅速达到稀释痰液的作用,并且茴香具有温阳、散寒、理 气之功效。中西联用,协同增效。
与现有技术相比,本申请人通过大量实验,制备八角茴香油、樟 脑的包合物,提高了挥发性成分的稳定性,增强其在口服液中的溶解 度,提高了产品疗效;本申请采用薄膜包衣技术,所得的片剂抗潮 湿、抗挥发性能明显增强,稳定性有较大提高,口感良好,筛选所得 的工艺条件解决了崩解性差的困难;本发明的胶囊剂不仅掩盖了不良 味道,而且本申请人通过实验筛选,采用喷雾干燥制粒技术及羧甲基 淀粉钠为辅料(清膏∶羧甲基淀粉钠=7∶3)解决了崩解性、抗潮湿 的问题;本发明的软胶囊将药物封闭于以明胶∶甘油∶水=2∶1∶1 制成的软胶壳中,解决了药物遇湿热不稳定的问题,还可以掩盖药物 不良口味、气味的,可以起到增加稳定性、改善生物利用度和掩味的 作用,所得的产品溶解性、崩解性好;本发明的微丸剂采用1%的枸 橼酸、0.1%的微粉硅胶、45%微晶纤维素为辅料及适宜的工艺条件, 制得的产品流动性好、可塑性佳、易于成型,生物利用度高;本发明 的分散片选用了6%微晶纤维素,2.5%羧甲淀粉钠,0.15硬脂酸镁和 下冲力19.9929Mpa、残余模壁力29.718Mpa、最大模壁力15.6494Mpa、 最大上冲位移56.13m×10-3进行压片,制得的产品在19℃~21℃水 中3min内完全崩解, 混悬性好、生物利用度高、分散均匀度好;本 申请人还研制了无糖型的颗粒剂、口服液,通过实验筛选的矫味剂甜 蜜素有高甜度,低热能,味道纯正,无毒性以及无蔗糖的副作用等特 点,本品对糖尿病患者尤为适宜。本发明比较成功的将现有产品制剂 进行了改剂;得到的产品口感良好,辅料用量较少。本申请人在研制 过程中还发现:本发明提供的制剂还可用于治疗消化系统疾病和肝 炎、具有消炎解毒等作用。
本申请人作了一系列实验,以证实本发明提供的方法有效可控, 制剂疗效好。
实验例1:对小鼠止咳作用
本发明制剂对小鼠的止咳作用小鼠按体重分为6组,每组10 只,雌雄各半,灌胃给药或同体积生理盐水1小时后,放入980型超声 雾化器中(容积:34×22×26cm3)接受喷雾,喷入氨水(25%)30s后,立 即取出小鼠,记录小鼠3min内的咳嗽数。
组别 鼠数(只) 剂量(g/kg) 咳嗽次数(3min)
对照组 10 16.10±954
复方甘草片组 10 4 7.05±6.05
本发明片剂组 10 4 5.08±4.31
本发明颗粒剂组 10 4 5.11±4.20
本发明胶囊剂组 10 4 5.23±3.14
本发明口服液组 10 4 5.03±2.56
结果表明:本发明制剂对对小鼠有明显的止咳作用,疗效不低 于复方甘草片组。
实验例2:对四氯化碳致小鼠肝纤维化的防治作用
实验方法:普通级昆明种小白鼠40只,体重20~22g,♀♂各半, 按体重对等原则随机分为4组,每组10只,♀♂各半,分笼饲养,A组 予NS10ml/kg sc,首剂加倍,5天注射1次,连续5周,注射后予 NS10ml/kg灌胃,每天一次,连续6周;B组,予体积分数为40%的CCl4 花生油溶液按10ml/kg sc,首剂加倍,5天注射1次,连续5周,注射后 予NS按10ml/kg灌胃,每天一次,连续6周;C组按B组同法给予CCl4 后按0.01mg/kg予0.01g/L秋水仙碱溶液;D组,按B组同法注射CCl4 后按100mg/kg予本发明口服液。在实验过程中每天观察各组小鼠进 食、饮水、活动及皮毛变化情况,7天称体重1次,于第5周全部停用 CCl4,继续给药1周,末次给药后第2天分别摘眼球取血,分离血清作 生化检查。
观察指标及测定方法①对小白鼠一般情况及体重的观察。②检 测血清学指标,LW=肝脏重量/体重×10赖氏法测定ALT(谷丙转氨 酶)、AST(谷草转氨酶)的活性,双缩尿法测定血清TB(总蛋白)及溴甲 酚绿法测定血清ALB(白蛋白)含量。
小鼠慢性肝损伤后一般情况和体重变化(x±s,n=10,g)
组别 实验前体重 第1周 第2周 第3周 第4周 第5周 第6周
A 20.4±1.4 24.3±1.8 29.5±4.9 31.7±5.1 31.0±5.3 33.1±6.0 34.1±6.1
B 21±1.6 20.4±1.9 26.7±4.7 27.8±3.4 28.9±2.5 28.1±1.8 28.5±1.8
C 21±1.1 21.4±1.3 26.4±2.3 26.7±2.3 26.9±2.8 30.2±4.1 33.6±3.4
D 21±1.0 19.9±2.0 26.4±2.5 27.5±3.0 30.0±5.1 31.7±4.1 33.5±5.3
实验中仅B组2只小鼠死亡。CCl4染毒1周后B、C、D3组动物 的体重均比A组明显减轻,B组至第6周体重明显比A、C、D3组低, 而C、D两组的体重并不比A组轻,故认为两种药物对降低CCl4的毒 性有一定的作用。
本发明口服液对CCl4小鼠肝损伤后血清生化指标的影响(x±s,n=10)
组别 LW/g/g ALT/IU AST/IU TP/g·L A1b/g·L
A 0.41±0.07 53.9±12.6 82.1±16.0 51.3±5.8 24.8±2.7
B 0.73±0.08 110.9±16.3 98.1±11.2 64.9±9.08 17.1±3.01
C 0.51±0.13 75.9±9.28 90.0±19.1 53.1±11.7 22.0±1.21
D 0.49±0.07 64.9±5.01 79.8±16.8 53.0±8.77 22.5±1.92
肝纤维化的血清生化指标变化表现为LW、ALT、AST、TP均升 高,Alb下降,本实验表明,本发明口服液能明显改善CCl4小鼠肝 损伤后血清生化指标,同时病检发现肝脏细胞交性、坏死和肝纤维化 程度均有明显减轻,说明了本发明口服液对肝纤维化有一定防治作 用。
实验例2:成型工艺筛选
在制备过程中,成型工艺是否得当直接影响制剂的质量和临 床应用效果,本申请人尝试过许多不同的辅料,得到不同的结果; 本申请人从中选取出能够指导工业化生产的工艺;为此,申请人进 行了一系列实验以获得这种工艺。
(1)β-环糊精包合物(β-CD)制备工艺研究
①正交实验优选工艺
饱和水溶液法 取30gβ-CD,加一定量的蒸馏水,在规定温度 下配制成饱和溶液,缓慢定量滴加挥发油,保温搅拌一定时间,使成混 悬态,冷藏24h,抽滤,得白色沉淀物,用石油醚清洗,干燥,即得。
超声波法 取30gβ-CD制成规定温度下的饱和溶液,定量滴加 挥发油,置超声波清洗器中按规定时间超声处理,冷藏24h,抽滤,用 石油醚清洗,干燥,即得。
胶体磨法 取30gβ-CD置胶体磨中,加适量蒸馏水,在规定温 度下缓慢加入定量挥发油,按规定时间研磨,冷藏24h,抽滤,用石油 醚清洗,干燥,即得。
正交实验 根据预实验结果,确定挥发油与β-环糊精的比例、 包合方法、包合温度、包合时间几个因素的水平,按L18(37)正交表实 验,以包合率作为考察指标。
因素水平表
水平 A B C D E F G
油∶β环糊精 包合法 温度/℃ 时间/min
1 1∶8 饱和溶液法 40 30
2 1∶9 超声法 50 60
3 1∶10 胶体磨法 60 90
实验结果
实验号 包合率/% 实验号 包合率/% 实验号 包合率/%
1 20.34 7 50.9 13 44.3
2 66.1 8 62.4 14 55.6
3 87.0 9 25.2 15 80.7
4 40.4 10 19.4 16 20.3
5 52.4 11 76.3 17 68.5
6 78.0 12 67.5 18 74.9
结果表明,最佳工艺条件为A2B3E3F3,即油与β-CD比例为1∶9, 采用胶体磨法,在60℃时研磨90min,也可以采用其他类型环糊精和 工艺条件,但是本发明的工艺最佳。
②稳定性考察
实验1组:β-CD包合樟脑、八角茴香油制备的片剂
实验2组:未采用包合技术制得的片剂
樟脑mg/片
组别 0月 6月
实验1组 2.0 1.8
实验2组 1.7 1.2
结果表明,本发明采用β-环糊精包合提高了本产品挥发性成分 的稳定性。
③口服液溶解度
实验1组:β-CD包合樟脑、八角茴香油制备的口服液
实验2组:未采用包合技术制得的口服液
外观
组别 0月 12月
实验1组 无沉淀产生 沉淀
实验2组 无沉淀产生 无沉淀产生
结果表明,本发明采用β-环糊精包合,可以增加本产品挥发性 成分在口服液中的溶解度,明显提高产品质量,进而确保产品的临床 疗效。
(2)颗粒剂、片剂、胶囊剂制粒方法的比较
挤出制粒:药物经提取,浓缩,调整相对密度,喷雾干燥,得到细 粉。加入适量糊精,用乙醇作润湿剂制软材,挤出制粒,挥去乙醇,60 ℃干燥,整粒,包装。
干法制粒:药物经提取、浓缩,经喷雾干燥得到细粉,加入适量糊 精,混合均匀,用干压机(压力50kg/cm2,转速2转/min)制粒,经整粒, 取20~60目颗粒为成品,包装。
喷雾干燥制粒:药材经提取,浓缩至相对密度,用多功能干燥制粒 /包衣机将药液喷雾至糊精粉末上直接形成颗粒,(风量:15~30m/s, 供液速度15~20rpm,雾化压力2.5~2.9Pa,)干燥,整粒,包装。
生产成本 外观 细粒度 溶化性
挤出制粒 一般(++) 较好(+++) 较浅(++) 好(+++)
干压制粒 较高(+++) 较差(+) 较浅(++) 较好(++)
喷雾干燥制粒 较低(+) 较差(+) 深(+) 好(+++)
(3)颗粒剂、片剂、胶囊剂喷雾干燥工艺筛选
①供液速度筛选
供液速度筛选
进料速度(rpm) 物料干燥情况
15~20 干燥粉末
20~25 干燥粘结
25~30 物料粘壁
由表可得:进料速度在45~55ml/min范围,均可得到干燥 粉末,为提高效率,确定进料速度在50~55ml/min。
②风量,雾化压力筛选
风量(m/s) 雾化压力(Pa) 物料干燥情况
5~10 1.5~2.0 物料粘壁,粘结
15~30 2.5~2.9 干燥粉末
30~45 3.0~3.5 物料粘壁,粘结
结果表明,本发明采用喷雾干燥制粒:药材经提取,浓缩至相对密 度,用多功能干燥制粒/包衣机将药液喷雾至糊精粉末上直接形成颗 粒,(风量:15~30m/s,供液速度15~20rpm,雾化压力2.5~2.9Pa,) 所制的产品性能好。
(4)成型工艺筛选
①无糖型口服液的制备
矫味剂 用量% 口感 外观
- - 苦涩 深棕色、澄明
蔗糖 40 甜腻、微苦 棕色、澄明
甜菊苷 0.5 爽口、微苦 棕色、澄清
甜菊苷 0.8 爽口、甜 棕色、澄清
甜蜜素 0.5 爽口、微苦 棕色、澄清
甜蜜素 0.8 爽口、微苦 棕色、澄清
结果表明,本申请人通过实验筛选的矫味剂有高甜度,低热能,味 道纯正,无毒性以及无蔗糖的副作用等特点,本品对糖尿病患者尤为 适宜。
按所用辅料品种进行实验,喷雾干燥制成颗粒,观察并记录制备情 况,检查制剂质量。
崩解时限检查:采用转篮法,升降式崩解仪,片剂或胶囊剂取6 片/粒,观察通过筛网的情况。通过率高则崩解性好,更宜人体吸收。
溶化性检查:取颗粒剂10g,加热水20倍,搅拌5分钟,立即 观察。
②颗粒剂
处方 清膏 可溶性淀粉 甜蜜素 蛋白糖 溶化性 口感
1 3 2 0.03 t=15s 爽口、甜
2 3 2 0.03 t>30s 微苦
3 3 1 0.03 t>30s 微苦
4 3 1 0.03 t=20s 爽口、微苦
5 3 1 0.02 t=25s 爽口、甜
6 3 1 0.03 t=20s 爽口、甜
结果表明,本申请人通过实验筛选的矫味剂甜蜜素制得的产品有 高甜度,,溶化性好、低热能,味道纯正,无毒性以及无蔗糖的副作用等 特点,本品对糖尿病患者尤为适宜。
③胶囊剂
辅料 用量(清膏∶辅料) 崩解时限(min)
羧甲基淀粉钠 7∶3 15
羧甲基淀粉钠 7∶2 20
羧甲基纤维素 7∶3 25
羧甲基纤维素 7∶2 30
干燥淀粉 7∶3 32
干燥淀粉 7∶2 28
结果表明,本申请人通过实验筛选的辅料:羧甲基淀粉钠,用量 为清膏∶辅料=7∶3所制得的胶囊剂崩解性好。
④片剂不同的薄膜包衣工艺
参数 工艺1 工艺2 工艺3 工艺4
流速 (g/min) 120-140 150-180 230-250 270-300
进风温度(℃) 95-98 88-90 85-88 83-85
锅体转速(r/min) 2-4 4-6 5-8 7-10
包衣时间(min) 300 215 195 150
含水量(%)
时间(月) 工艺1 工艺2 工艺3 工艺4
0 2.13 2.38 2.52 2.75
3 6.65 5.16 3.43 3.96
溶出度(%)
时间(月) 工艺1 工艺2 工艺3 工艺4
0 90.1 85.6 80.9 68.8
3 62.8 68.3 75.8 61.9
结果表明,本申请人通过实验筛选的薄膜包衣工艺,即包衣液喷 入速度为230~250g/min,进风温度为控制在85~88℃之间,锅体转 速控制在5~8r/min制得的产品溶出度好,外观质量稳定,含水量 小,抗潮性能好。
⑤软胶囊:软胶囊剂的剂型特点决定了胶囊壳内装药物与外界隔离, 软胶囊剂能否产生较好的生物利用度,取决于口服后能否及时崩解。 所以本申请人通过实验研究筛选囊材解决了本产品崩解的问题。
本申请人以柠檬黄为指标,采用溶出度测定方法以溶解速率为指 标,考察了明胶、甘油比例的改变以加入高分子材料等对囊壳溶解速 率的影响。囊心药液为浸膏粉∶3%聚乙二醇400=1∶50的混合液; 囊壳的制备:称取处方量的柠檬黄,用适量水溶解,以处方量明胶在柠 檬黄水溶液中浸泡36h,低于45℃下加热使之溶解约3min,再加入甘 油搅拌均匀,备用。将已制囊心药液和60℃明胶溶液用轧囊机压制 成丸。冷风固化成型,用石油醚洗去表面油层,于20~32℃热风干燥, 即得。溶解速率测定:取上述处方精密称重,采用转篮法,以500ml蒸 馏水为溶出介质,温度为(37±0.5)℃,转速为30r/min,每分钟取样1次, 每次取样5ml,直到完全溶解,于波长423nm处测定吸光度,确定柠檬 黄的含量,求得不同时间柠檬黄累积溶解量,得溶解速率值。经40℃贮 存21天后再次测定溶解速率。
囊壳不同处方组成
处方号 明胶/甘油/柠檬黄/水/g 明胶/甘油/水
1 10.0/5/1.11/5.0 2/1/1
2 10.0/10/1.32/5.0 1/1/1
3 10.0/15/1.54/5.0 0.75/1/1
4 10.0/20/1.63/5.0 0.50/1/1
5 100/25/1.72/5.0 0.45/1/1
溶解速率结果
处方号 1 2 3 4 5
溶解速率(mg/min) 1.456 1.275 1.384 1.114 0.715
21天后溶解速率(mg/min) 0.845 0.217 0.236 0.455 0.162
囊材 囊心药液 崩解时限(min)
明胶∶甘油∶水 浸膏粉∶3%聚乙二醇400 0月 3月
2∶1∶1 1∶50 18 20
1∶1∶1 1∶50 25 28
0.75∶1∶1 1∶50 30 35
0.50∶1∶1 1∶50 26 28
0.45∶1∶1 1∶50 23 25
结果表明,囊材处方为明胶∶甘油∶水=2∶1∶1,囊壳溶解性、崩 解性好。
⑥分散片:遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片,解决了 复方甘草片崩解性差,溶出缓慢的缺点,采用制得的分散片在19℃~ 21℃水中3min内完全崩解,混悬性好、生物利用度高、分散均匀度。
辅料筛选:称取干浸膏粉适量,加稀释剂、崩解剂适量、分别过 120目筛混匀,以1%聚维酮K30,乙醇溶液为粘合剂制软材、制粒, 60℃干燥,整粒,加入硬脂酸镁,压片。
筛选结果(%)
处方 糊精 微晶纤维素 乳糖 羧甲淀粉钠 羟丙纤维素 硬脂酸镁 结果
1 6 - - 2.5 - 0.15 崩解慢、混悬
2 - 6 - - - 0.15 崩解快、不混悬
3 - - - 2.5 - 0.15 崩解慢、混悬液沉降快
4 - - - 2.5 - 0.15 崩解快、混悬液沉降快
5 - - 6 2.5 - 0.15 崩解、不混悬
6 - - 6 1.5 1.5 0.15 崩解快、混悬液均匀
7 - - 6 - 2.5 0.15 崩解快、不混悬
组别 崩解时限
复方甘草片 25min
本发明分散片 45s
结果表明,选择了6%微晶纤维素,2.5%羧甲淀粉钠,0.15硬脂 酸镁制得的产品崩解性能好。
工艺条件筛选:
制备:使用重型单冲压片机,在不同压力下,以82片/min的速 度压片,考察不同下冲力、残余模壁力、最大模壁力、最大上冲位移 对所压成的片的质量的影响,以分散均匀度及崩解时间为指标,同时 观察所压片的外观。
分散片分散均匀度的测定 取本发明分散片2片,分别置于 100ml蒸馏水中,搅拌使之完全分散,颗粒应完全通过孔径710um 的筛网。
实验号 下冲力 残余模壁力 最大模壁力 最大上冲位移 分散均匀
度 崩解时间
Mpa Mpa Mpa m×10-3
(min)
1 5.8427 19.504 7.4526 54.00 全部通过710um的筛网
1.6
2 19.9929 29.718 15.6494 56.13 全部通过710um的筛网
1.5
3 25.8702 31.460 26.9868 60.50 90%通过710um的筛网
3.1
4 33.9842 37.340 27.7935 65.00 87%通过710um的筛网 4.5
结果表明,1号实验所得片表面粗糙明显,易掉粉屑,2号实验 所压片所得片全部通过710um的筛网,崩解时间小于3min,光泽光 洁度好,3号、4号分散均匀度达不到要求。故选择下冲力 19.9929Mpa、残余模壁力29.718Mpa、最大模壁力15.6494Mpa、最 大上冲位移56.13m×10-3进行压片。
⑦微丸剂:微丸直径小于2.5mm,类于颗粒性质,生物利用度 高,本申请人在研制本发明产品微丸时,最大的困难就是吸湿性强而 流动性差,可塑性差,难以成型。经下述处方辅料筛选,确定本品浸 膏粉加入1%的枸橼酸、0.1%的微粉硅胶、微晶纤维素等辅料,主药 与辅料的比例为1∶1时丸收率、休止角及丸粒均匀性好。
辅料筛选:称取处方量的药物和辅料,并将其混合均匀,加入适 量无水乙醇作润湿剂制软材,过24目筛制得湿颗粒,随即投入转动 的糖衣机(45r/min)中滚圆,并置于40℃烘箱中干燥后取出,过筛分 样。
休止角测定:采用固定漏斗法,将漏斗固定于水平放置的坐标纸 上,漏斗下口距坐标纸的距离为3cm,将不同处方丸粒分别倒入漏斗, 直到最下面形成的圆锥体尖端接触到下面漏斗口为止,量取圆锥底部 的直径,计算出休出角(相对湿度=75%)。
均一性为18-40目之间的丸重/总丸重×100%,收率 P%=W1/W×100%(其中18-24目丸的重量W1,投料总重量W)
辅料筛选结果 单位(g/100g浸膏粉)
实验号 微晶纤维素 淀粉 甲基纤维素 微粉硅胶 枸橼酸
1 45 - - 0.1 1.0
2 - 45 - 0.1 1.0
3 60 - - 0.1 1.0
4 - - 45 0.1 1.0
5 30 - - 0.5 0.5
6 - 60 - 0.1 1.0
7 - - 60 0.1 1.0
实验号 收率(%) 休止角 均一性(%)
1 62.11 35.46 86.45
2 44.41 40.56 65.23
3 55.92 36.11 79.45
4 57.91 37.67 71.65
5 57.33 36.56 82.60
6 48.95 37.84 68.56
7 51.64 43.23 70.48
结果表明,浸膏粉∶枸橼酸∶微粉硅胶∶微晶纤维素=100∶1∶ 0.1∶45为最佳处方,收率达60%以上,18-40目的丸达85%以上, 均一性良好。
工艺条件筛选:制备流程:将浸膏粉粉与辅料过筛混匀,加适量 水制成软材,经挤出机筛板(孔径0.9mm)挤成细条状,置滚圆机内, 调节转速及滚圆时间,使颗粒完全滚圆,取出微丸于50℃干燥3~4h。 筛分后,以18~24目的微丸进行工艺评价。
影响挤出滚圆工艺的3个主要因素为:(A)挤出转速;(B)滚圆转 速;(C)滚圆时间。本实验以微丸的圆整度(以平面临界角φ表示)及 18~24目的收率(f)为指标进行工艺条件的优化筛选。
圆整度的测定:将一定量微丸置一平板上,将平板一侧抬起,测 量在微丸开始滚动前倾斜平面与水平面的夹角(φ),该角越小,微丸 的圆整度越好。
实验号 挤出转速(r/min) 滚圆转速(r/min) 滚圆时间(min) 2φ/°
f/%
1 100 500 2 37.4 55.7
2 200 500 4 37.0 62.9
3 300 800 2 32.8 71.5
4 100 1000 6 38.4 71.2
5 300 1000 4 25.6 89.5
结果表明:挤出转速为300r/min,滚圆转速为1000r/min,滚圆 时间为4min为最优工艺条件。
具体实施方式:
本发明的实施例1:甘草浸膏粉100g,阿片粉2g,樟脑1g,八 角茴香油1g,苯甲酸钠1g,取甘草浸膏,加入苯甲酸钠、阿片粉均 匀混合,喷雾至甜蜜素(清膏∶可溶性淀粉∶甜蜜素=3∶2∶0.030)的 粉末上制得颗粒(风量:15~30m/s,供液速度15~20rpm,雾化压 力2.5~2.9Pa);樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9),采用胶体磨法,在 60℃时研磨90min,得包合物,加入颗粒中混匀,干燥,整粒,即得 颗粒剂,服用方法:口服,每日3次,每次1袋。
本发明的实雄例2:甘草浸膏粉120g,阿片粉6g,樟脑4g,八 角茴香油3g,苯甲酸钠3g,取甘草浸膏,加入苯甲酸钠、阿片粉均 匀混合,喷雾至羧甲基淀粉钠(清膏∶羧甲基淀粉钠=7∶3)的粉末 上制得颗粒(风量:15~30m/s,供液速度15~20rpm,雾化压力2.5~ 2.9Pa);樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9),采用胶体磨法,在60℃时研 磨90min,得包合物,加入颗粒中混匀,干燥,整粒,装入胶囊,即 得胶囊剂。服用方法:口服,每日3次,每次1-2粒。
本发明的实施例3:甘草浸膏粉112.5g,阿片粉4g,樟脑2g,八 角茴香油2g,苯甲酸钠2g,取甘草浸膏,加入苯甲酸钠、阿片粉 均匀混合,喷雾至羧甲基淀粉钠(清膏∶羧甲基淀粉钠=4∶1)的粉 末上制得颗粒(风量:15~30m/s,供液速度15~20rpm,雾化压力 2.5~2.9Pa);樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9),采用胶体磨法,在60 ℃时研磨90min,得包合物,加入颗粒中混匀,干燥,整粒,压片, 包薄膜衣(包衣液喷入速度为230~250g/min,进风温度为控制在 85~88℃之间,锅体转速控制在5~8r/min;包衣液:胃溶型聚丙烯 酸树脂乳胶液120mL,蔗糖粉30g,淀粉90g,LHPC12g,乳糖30g,吐温 -806g,滑石粉30g,加水800ml),即得片剂。服用方法:口服,每日 3次,每次1-2片。
本发明的实施例4:甘草浸膏粉112.5g,阿片粉4g,樟脑2g,八 角茴香油2g,苯甲酸钠2g,取甘草浸膏加入苯甲酸钠、阿片粉; 樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9),采用胶体磨法,在60℃时研磨 90min,得包合物,加入浸膏,加入1.5mg/ml甜菊叶甙,混匀,加 入一定体积的蒸馏水,即得口服液。
本发明的实施例5:甘草浸膏粉112.5g,阿片粉4g,樟脑2g,八 角茴香油2g,苯甲酸钠2g,取甘草浸膏加入苯甲酸钠、阿片粉; 樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9),采用胶体磨法,在60℃时研磨 90min,得包合物,加入浸膏,滴入聚乙烯醇-4000中,即得滴丸剂。
本发明的实施例6:甘草浸膏粉120g,阿片粉6g,樟脑4g,八 角茴香油3g,苯甲酸钠3g,取甘草浸膏,干燥,粉碎,加入苯甲酸 钠、阿片粉均匀混合;樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9),采用胶体磨 法,在60℃时研磨90min,得包合物,加入浸膏粉中混匀,按浸膏粉∶ 枸橼酸∶微粉硅胶∶微晶纤维素=100∶1∶0.1∶45,将浸膏粉与枸 橼酸、微粉硅胶、微晶纤维素过筛混匀,加适量水制成软材,经挤出 机筛板(孔径0.9mm)挤成细条状,挤出转速为300r/min,置滚圆机内, 滚圆转速为1000r/min,滚圆时间为4min,取出微丸于50℃干燥3~ 4h,即得微丸剂。
本发明的实施例7:甘草浸膏粉100g,阿片粉2g,樟脑1g,八 角茴香油1g,苯甲酸钠1g,取甘草浸膏,干燥,粉碎,加入苯甲酸 钠、阿片粉均匀混合;樟脑、八角茴香油喷入混合粉末中,加入50 倍量的3%聚乙二醇400为基质,混匀,囊材处方为明胶∶甘油∶水 =2∶1∶1,制丸,即得软胶囊剂。服用方法:口服,每日3次,每 次1-2粒。
本发明的实施例8:甘草浸膏粉112.5g,阿片粉4g,樟脑2g,八 角茴香油2g,苯甲酸钠2g,取甘草浸膏,干燥,粉碎,加入苯甲 酸钠、阿片粉均匀混合;樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9),采用胶体 磨法,在60℃时研磨90min,得包合物加入浸膏粉中混匀,加入6% 微晶纤维素,2.5%羧甲淀粉钠,分别过120目筛混匀,以1%聚维酮 K30,乙醇溶液为粘合剂制软材,制粒,60℃干燥,整粒,加入0.15 %硬脂酸镁,选择下冲力19.9929Mpa、残余模壁力29.718Mpa、最 大模壁力15.6494Mpa、最大上冲位移56.13m×10-3进行压片,即得 分散片。服用方法:口服,每日3次,每次1-2片。
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