技术领域：本发明涉及一种复方甘草药物制剂及其制备方法，属 于药物技术的领域。

背景技术：治疗呼吸道感染所致咳嗽、痰多，是多发病，常见病， 为了达到防治目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究，也提供 了一些治疗的产品；如上市产品复方甘草片是一种较好的祛痰镇咳药， 但该药有引湿性和挥发性；在储存过程中易吸潮变质，八角茴香油、 樟脑等有效成分易散失；同时片中含有阿片，具有特殊臭味，口感差； 崩解性、生物利用度差，而且剂型单一，应用面小，适用人群范围窄。 而专利申请号为03119520.2，名称为“复方甘草片及其制备方法”的 产品为解决现有技术中产品口感不好的问题，采取加入大量辅料的办 法进行处理；虽然有一定的效果，但是新的问题是：由于添加了大量 的辅料，影响了药物的吸收利用速度，增加了服用量，患者在服用该 产品时吸收了很多无治疗作用的添加剂；尤其是使用了大量蔗糖、乳 糖，糖尿病患者不宜服用。所以这些产品尽管能够治疗所叙述的病症， 但是在实际使用过程中存在上述新的问题。为此，需要寻找一种又具 有良好的治疗效果、口感好，服用时没有不良口感的产品制剂来满足 患者的需求。

发明内容：本发明目的在于提供一种复方甘草药物制剂及其制备 方法。本申请人通过大量实验，制备八角茴香油、樟脑的包合物，采 用喷雾干燥制粒，薄膜包衣技术制片，所制得的产品抗潮湿、抗挥发 性能明显增强，稳定性有较大提高，口感良好；在本发明中，制备的 软胶囊将药物封闭于软胶壳中而成，解决了挥发性成分不稳定、药物 遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物不良口味、气味的，可以起到 增加稳定性、改善生物利用度和掩味的作用；本发明提供的分散片、 微丸崩解性好，生物利用度高，特别适合于婴幼儿、老年人及吞服药 片或胶囊有困难的患者服用。同时本申请人还提供了制备无糖型颗粒 剂、口服液的方法，通过实验筛选的矫味剂有高甜度，低热能，味道纯 正，无毒性以及无蔗糖的副作用等特点，扩大了本品的使用人群，对 糖尿病患者、儿童尤为适宜。本发明选用片剂、胶囊剂、软胶囊剂、 口服液体制剂、滴丸剂、丸剂、酒剂、浸膏剂，注射制剂，包括：普 通针剂、粉针剂、冻干粉针剂、输液剂，其他特殊制剂；包括缓控释 制剂。片剂的服用量小，剂量准确，吞服方便，内容物含量差异小， 质量稳定，某些易氧化变质及易潮解的药物可借助包衣加以保护，光 线、空气、水分等对其影响较小；口服液吸收快，生物利用度高，使 用人群广；胶囊剂可掩盖不适的苦味，利于服用，不透光胶囊与较好 的包装材料可使药物不受湿气和空气中氧、光线的影响，从而提高药 物的稳定性；注射剂生物利用度高，起效速度快，无首过效应，适用 于不能口服的患者；缓控释制剂使用方便，提供平衡持久的有效血药 浓度，尤其适用于需长期用药的患者。而且本产品未采用蔗糖、乳糖， 口感良好，对糖尿病患者尤为适宜。

本发明是这样构成的：一种复方甘草药物制剂，按照重量配比： 它由将甘草浸膏粉100～120g，阿片粉2～6g，樟脑1～4g，八角 茴香油1～3g，苯甲酸钠1～3g制备成片剂、分散片剂、胶囊剂、 软胶囊剂、口服液体制剂、微丸剂、滴丸剂、丸剂、酒剂、浸膏剂， 注射制剂；包括：普通针剂、粉针剂、冻干粉针剂、输液剂，其他特 殊制剂；包括缓控释制剂、贴膜剂、凝胶剂。准确的说：所制备的制 剂为片剂(包衣片)、胶囊剂、口服液体制剂(无糖型)、颗粒剂(无 糖型)、分散片剂、微丸剂、软胶囊剂。

本发明的制备方法是：取常规技术制得的甘草浸膏，加入苯甲酸 钠、阿片粉均匀混合；樟脑、八角茴香油制备包合物，再按不同的方 法制备不同的制剂。

本发明的颗粒剂这样制备：取甘草浸膏，加入苯甲酸钠、阿片 粉均匀混合，喷雾至甜蜜素的混合粉末(清膏∶可溶性淀粉∶甜蜜素 ＝3∶2∶0.30)，(风量：15～30m/s，供液速度15～20rpm，雾化压力 2.5～2.9Pa)；樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9)，采用胶体磨法，在60 ℃时研磨90min，得包合物，加入颗粒中混匀，干燥，整粒，即得。

本发明的胶囊剂这样制备：取甘草浸膏，加入苯甲酸钠、阿片粉 均匀混合，喷雾至羧甲基淀粉钠(清膏∶羧甲基淀粉钠＝7∶3)的粉 末上制得颗粒(风量：15～30m/s，供液速度15～20rpm，雾化压力 2.5～2.9Pa)；樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9)，采用胶体磨法，在60 ℃时研磨90min，得包合物，加入颗粒中混匀，干燥，整粒，装入胶 囊，即得。

本发明的片剂这样制备：取甘草浸膏，加入苯甲酸钠、阿片粉均 匀混合，喷雾至羧甲基淀粉钠的粉末(清膏∶羧甲基淀粉钠＝4∶1) 上制得颗粒(风量：15～30m/s，供液速度15～20rpm，雾化压力2.5～ 2.9Pa)；樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9)，采用胶体磨法，在60℃时研 磨90min，得包合物，加入颗粒中混匀，干燥，整粒，压片，包薄膜 衣(包衣液喷入速度为230～250g/min，进风温度为控制在85～88℃ 之间，锅体转速控制在5～8r/min；包衣液：胃溶型聚丙烯酸树脂乳 胶液120mL，，淀粉90g，LHPC12g，吐温-806g，滑石粉30g，加水 800ml)，即得。

本发明的分散片剂这样制备：取甘草浸膏，干燥，粉碎，加入苯 甲酸钠、阿片粉均匀混合；樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9)，采用胶 体磨法，在60℃时研磨90min，得包合物加入浸膏粉中混匀，加入6 ％微晶纤维素，2.5％羧甲淀粉钠，分别过120目筛混匀，以1％聚维 酮K30，乙醇溶液为粘合剂制软材，制粒，60℃干燥，整粒，加入0.15 ％硬脂酸镁，选择下冲力19.9929Mpa、残余模壁力29.718Mpa、最 大模壁力15.6494Mpa、最大上冲位移56.13m×10-3进行压片，即得 分散片。

本发明的软胶囊剂这样制备：取甘草浸膏，干燥，粉碎，加入苯 甲酸钠、阿片粉均匀混合；樟脑、八角茴香油喷入混合粉末中，加 入50倍量的3％聚乙二醇400为基质，混匀，囊材处方为明胶∶ 甘油∶水＝2∶1∶1，制丸，即得。

本发明的微丸剂这样制备：取甘草浸膏，干燥，粉碎，加入苯甲 酸钠、阿片粉均匀混合；樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9)，采用胶体 磨法，在60℃时研磨90min，得包合物，加入浸膏粉中混匀，按浸膏 粉∶枸橼酸∶微粉硅胶∶微晶纤维素＝100∶1∶0.1∶45，将浸膏粉 与枸橼酸、微粉硅胶、微晶纤维素过筛混匀，加适量水制成软材，经 挤出机筛板(孔径0.9mm)挤成细条状，挤出转速为300r/min，置滚圆 机内，滚圆转速为1000r/min，滚圆时间为4min，取出微丸于50℃ 干燥3～4h，即得。

本发明的口服液这样制备：取甘草浸膏加入苯甲酸钠、阿片粉； 樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9)，采用胶体磨法，在60℃时研磨 90min，得包合物，加入浸膏，加入0.8％甜菊苷，混匀，加入一定体 积的蒸馏水，即得。

本发明中：阿片通过口腔、舌下、呼吸道粘膜而发挥镇咳作用； 甘草流浸膏止咳、化痰调和诸药，可覆盖在发炎的咽部粘膜上，起到保 护粘膜的作用，减少局部感觉神经末梢所受的刺激；樟脑和八角茴香， 前者味辛、热，有轻度的局部麻醉、驱风作用，易被溶化，并有轻微的 祛痰作用，对于胃肠道粘膜有刺激作用，使胃部感到温暖、舒适，后者 味辛甘、温，含挥发油约1％，主要含茴香醛、茴香醚，进入呼吸道能刺 激腺体分泌，迅速达到稀释痰液的作用，并且茴香具有温阳、散寒、理 气之功效。中西联用，协同增效。

与现有技术相比，本申请人通过大量实验，制备八角茴香油、樟 脑的包合物，提高了挥发性成分的稳定性，增强其在口服液中的溶解 度，提高了产品疗效；本申请采用薄膜包衣技术，所得的片剂抗潮 湿、抗挥发性能明显增强，稳定性有较大提高，口感良好，筛选所得 的工艺条件解决了崩解性差的困难；本发明的胶囊剂不仅掩盖了不良 味道，而且本申请人通过实验筛选，采用喷雾干燥制粒技术及羧甲基 淀粉钠为辅料(清膏∶羧甲基淀粉钠＝7∶3)解决了崩解性、抗潮湿 的问题；本发明的软胶囊将药物封闭于以明胶∶甘油∶水＝2∶1∶1 制成的软胶壳中，解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物 不良口味、气味的，可以起到增加稳定性、改善生物利用度和掩味的 作用，所得的产品溶解性、崩解性好；本发明的微丸剂采用1％的枸 橼酸、0.1％的微粉硅胶、45％微晶纤维素为辅料及适宜的工艺条件， 制得的产品流动性好、可塑性佳、易于成型，生物利用度高；本发明 的分散片选用了6％微晶纤维素，2.5％羧甲淀粉钠，0.15硬脂酸镁和 下冲力19.9929Mpa、残余模壁力29.718Mpa、最大模壁力15.6494Mpa、 最大上冲位移56.13m×10-3进行压片，制得的产品在19℃～21℃水 中3min内完全崩解， 混悬性好、生物利用度高、分散均匀度好；本 申请人还研制了无糖型的颗粒剂、口服液，通过实验筛选的矫味剂甜 蜜素有高甜度，低热能，味道纯正，无毒性以及无蔗糖的副作用等特 点，本品对糖尿病患者尤为适宜。本发明比较成功的将现有产品制剂 进行了改剂；得到的产品口感良好，辅料用量较少。本申请人在研制 过程中还发现：本发明提供的制剂还可用于治疗消化系统疾病和肝 炎、具有消炎解毒等作用。

本申请人作了一系列实验，以证实本发明提供的方法有效可控， 制剂疗效好。

实验例1：对小鼠止咳作用

本发明制剂对小鼠的止咳作用小鼠按体重分为6组，每组10 只，雌雄各半，灌胃给药或同体积生理盐水1小时后，放入980型超声 雾化器中(容积：34×22×26cm3)接受喷雾，喷入氨水(25％)30s后，立 即取出小鼠，记录小鼠3min内的咳嗽数。

    组别            鼠数(只)      剂量(g/kg)      咳嗽次数(3min)

    对照组          10                            16.10±954

    复方甘草片组    10            4               7.05±6.05

    本发明片剂组    10            4               5.08±4.31

    本发明颗粒剂组  10            4               5.11±4.20

    本发明胶囊剂组  10            4               5.23±3.14

    本发明口服液组  10            4               5.03±2.56

结果表明：本发明制剂对对小鼠有明显的止咳作用，疗效不低 于复方甘草片组。

实验例2：对四氯化碳致小鼠肝纤维化的防治作用

实验方法：普通级昆明种小白鼠40只，体重20～22g，♀♂各半， 按体重对等原则随机分为4组，每组10只，♀♂各半，分笼饲养，A组 予NS10ml/kg sc，首剂加倍，5天注射1次，连续5周，注射后予 NS10ml/kg灌胃，每天一次，连续6周；B组，予体积分数为40％的CCl4 花生油溶液按10ml/kg sc，首剂加倍，5天注射1次，连续5周，注射后 予NS按10ml/kg灌胃，每天一次，连续6周；C组按B组同法给予CCl4 后按0.01mg/kg予0.01g/L秋水仙碱溶液；D组，按B组同法注射CCl4 后按100mg/kg予本发明口服液。在实验过程中每天观察各组小鼠进 食、饮水、活动及皮毛变化情况，7天称体重1次，于第5周全部停用 CCl4，继续给药1周，末次给药后第2天分别摘眼球取血，分离血清作 生化检查。

观察指标及测定方法①对小白鼠一般情况及体重的观察。②检 测血清学指标，LW＝肝脏重量/体重×10赖氏法测定ALT(谷丙转氨 酶)、AST(谷草转氨酶)的活性，双缩尿法测定血清TB(总蛋白)及溴甲 酚绿法测定血清ALB(白蛋白)含量。

    小鼠慢性肝损伤后一般情况和体重变化(x±s，n＝10，g)

组别  实验前体重    第1周      第2周      第3周      第4周      第5周      第6周

A     20.4±1.4     24.3±1.8  29.5±4.9  31.7±5.1  31.0±5.3  33.1±6.0  34.1±6.1

B     21±1.6       20.4±1.9  26.7±4.7  27.8±3.4  28.9±2.5  28.1±1.8  28.5±1.8

C     21±1.1       21.4±1.3  26.4±2.3  26.7±2.3  26.9±2.8  30.2±4.1  33.6±3.4

D     21±1.0       19.9±2.0  26.4±2.5  27.5±3.0  30.0±5.1  31.7±4.1  33.5±5.3

实验中仅B组2只小鼠死亡。CCl4染毒1周后B、C、D3组动物 的体重均比A组明显减轻，B组至第6周体重明显比A、C、D3组低， 而C、D两组的体重并不比A组轻，故认为两种药物对降低CCl4的毒 性有一定的作用。

本发明口服液对CCl4小鼠肝损伤后血清生化指标的影响(x±s，n＝10)

组别    LW/g/g      ALT/IU       AST/IU      TP/g·L     A1b/g·L

A       0.41±0.07  53.9±12.6   82.1±16.0  51.3±5.8   24.8±2.7

B       0.73±0.08  110.9±16.3  98.1±11.2  64.9±9.08  17.1±3.01

C       0.51±0.13  75.9±9.28   90.0±19.1  53.1±11.7  22.0±1.21

D       0.49±0.07  64.9±5.01   79.8±16.8  53.0±8.77  22.5±1.92

肝纤维化的血清生化指标变化表现为LW、ALT、AST、TP均升 高，Alb下降，本实验表明，本发明口服液能明显改善CCl4小鼠肝 损伤后血清生化指标，同时病检发现肝脏细胞交性、坏死和肝纤维化 程度均有明显减轻，说明了本发明口服液对肝纤维化有一定防治作 用。

实验例2：成型工艺筛选

在制备过程中，成型工艺是否得当直接影响制剂的质量和临 床应用效果，本申请人尝试过许多不同的辅料，得到不同的结果； 本申请人从中选取出能够指导工业化生产的工艺；为此，申请人进 行了一系列实验以获得这种工艺。

(1)β-环糊精包合物(β-CD)制备工艺研究

①正交实验优选工艺

饱和水溶液法  取30gβ-CD，加一定量的蒸馏水，在规定温度 下配制成饱和溶液，缓慢定量滴加挥发油，保温搅拌一定时间，使成混 悬态，冷藏24h，抽滤，得白色沉淀物，用石油醚清洗，干燥，即得。

超声波法  取30gβ-CD制成规定温度下的饱和溶液，定量滴加 挥发油，置超声波清洗器中按规定时间超声处理，冷藏24h，抽滤，用 石油醚清洗，干燥，即得。

胶体磨法  取30gβ-CD置胶体磨中，加适量蒸馏水，在规定温 度下缓慢加入定量挥发油，按规定时间研磨，冷藏24h，抽滤，用石油 醚清洗，干燥，即得。

正交实验  根据预实验结果，确定挥发油与β-环糊精的比例、 包合方法、包合温度、包合时间几个因素的水平，按L18(37)正交表实 验，以包合率作为考察指标。

                    因素水平表

水平      A               B        C    D    E    F        G

          油∶β环糊精    包合法                  温度/℃  时间/min

1         1∶8            饱和溶液法              40       30

2         1∶9            超声法                  50       60

3         1∶10           胶体磨法                60       90

                              实验结果

实验号    包合率/％       实验号      包合率/％    实验号    包合率/％

1         20.34           7           50.9         13        44.3

2         66.1            8           62.4         14        55.6

3         87.0            9           25.2         15        80.7

4         40.4            10          19.4         16        20.3

5         52.4            11          76.3         17        68.5

6         78.0            12          67.5         18        74.9

结果表明，最佳工艺条件为A2B3E3F3，即油与β-CD比例为1∶9， 采用胶体磨法，在60℃时研磨90min，也可以采用其他类型环糊精和 工艺条件，但是本发明的工艺最佳。

②稳定性考察

以萘为内标物，环已烷为溶剂，气相色谱测定樟脑含量。

实验1组：β-CD包合樟脑、八角茴香油制备的片剂

实验2组：未采用包合技术制得的片剂

                      樟脑mg/片

组别                0月                    6月

实验1组             2.0                    1.8

实验2组             1.7                    1.2

结果表明，本发明采用β-环糊精包合提高了本产品挥发性成分 的稳定性。

③口服液溶解度

实验1组：β-CD包合樟脑、八角茴香油制备的口服液

实验2组：未采用包合技术制得的口服液

                 外观

组别               0月                12月

实验1组            无沉淀产生         沉淀

实验2组            无沉淀产生         无沉淀产生

结果表明，本发明采用β-环糊精包合，可以增加本产品挥发性 成分在口服液中的溶解度，明显提高产品质量，进而确保产品的临床 疗效。

(2)颗粒剂、片剂、胶囊剂制粒方法的比较

挤出制粒：药物经提取，浓缩，调整相对密度，喷雾干燥，得到细 粉。加入适量糊精，用乙醇作润湿剂制软材，挤出制粒，挥去乙醇，60 ℃干燥，整粒，包装。

干法制粒：药物经提取、浓缩，经喷雾干燥得到细粉，加入适量糊 精，混合均匀，用干压机(压力50kg/cm2，转速2转/min)制粒，经整粒， 取20～60目颗粒为成品，包装。

喷雾干燥制粒：药材经提取，浓缩至相对密度，用多功能干燥制粒 /包衣机将药液喷雾至糊精粉末上直接形成颗粒，(风量：15～30m/s， 供液速度15～20rpm，雾化压力2.5～2.9Pa，)干燥，整粒，包装。

               生产成本      外观       细粒度      溶化性

挤出制粒       一般(++)      较好(+++)  较浅(++)    好(+++)

干压制粒       较高(+++)     较差(+)    较浅(++)    较好(++)

喷雾干燥制粒   较低(+)       较差(+)    深(+)       好(+++)

(3)颗粒剂、片剂、胶囊剂喷雾干燥工艺筛选

①供液速度筛选

                    供液速度筛选

进料速度(rpm)                物料干燥情况

15～20                       干燥粉末

20～25                       干燥粘结

25～30                       物料粘壁

由表可得：进料速度在45～55ml/min范围，均可得到干燥 粉末，为提高效率，确定进料速度在50～55ml/min。

②风量，雾化压力筛选

风量(m/s)      雾化压力(Pa)               物料干燥情况

5～10          1.5～2.0                   物料粘壁，粘结

15～30         2.5～2.9                   干燥粉末

30～45         3.0～3.5                   物料粘壁，粘结

结果表明，本发明采用喷雾干燥制粒：药材经提取，浓缩至相对密 度，用多功能干燥制粒/包衣机将药液喷雾至糊精粉末上直接形成颗 粒，(风量：15～30m/s，供液速度15～20rpm，雾化压力2.5～2.9Pa，) 所制的产品性能好。

(4)成型工艺筛选

①无糖型口服液的制备

          矫味剂        用量％        口感          外观

          -             -             苦涩          深棕色、澄明

          蔗糖          40            甜腻、微苦    棕色、澄明

          甜菊苷        0.5           爽口、微苦    棕色、澄清

          甜菊苷        0.8           爽口、甜      棕色、澄清

          甜蜜素        0.5           爽口、微苦    棕色、澄清

          甜蜜素        0.8           爽口、微苦    棕色、澄清

结果表明，本申请人通过实验筛选的矫味剂有高甜度，低热能，味 道纯正，无毒性以及无蔗糖的副作用等特点，本品对糖尿病患者尤为 适宜。

按所用辅料品种进行实验，喷雾干燥制成颗粒，观察并记录制备情 况，检查制剂质量。

崩解时限检查：采用转篮法，升降式崩解仪，片剂或胶囊剂取6 片/粒，观察通过筛网的情况。通过率高则崩解性好，更宜人体吸收。

溶化性检查：取颗粒剂10g，加热水20倍，搅拌5分钟，立即 观察。

②颗粒剂

处方    清膏    可溶性淀粉    甜蜜素    蛋白糖    溶化性    口感

1       3       2             0.03                t＝15s    爽口、甜

2       3       2                       0.03      t＞30s    微苦

3       3       1             0.03                t＞30s    微苦

4       3       1                       0.03      t＝20s    爽口、微苦

5       3       1             0.02                t＝25s    爽口、甜

6       3       1                       0.03      t＝20s    爽口、甜

结果表明，本申请人通过实验筛选的矫味剂甜蜜素制得的产品有 高甜度，，溶化性好、低热能，味道纯正，无毒性以及无蔗糖的副作用等 特点，本品对糖尿病患者尤为适宜。

③胶囊剂

    辅料                用量(清膏∶辅料)        崩解时限(min)

    羧甲基淀粉钠        7∶3                    15

    羧甲基淀粉钠        7∶2                    20

    羧甲基纤维素        7∶3                    25

    羧甲基纤维素        7∶2                    30

    干燥淀粉            7∶3                    32

    干燥淀粉            7∶2                    28

结果表明，本申请人通过实验筛选的辅料：羧甲基淀粉钠，用量 为清膏∶辅料＝7∶3所制得的胶囊剂崩解性好。

④片剂不同的薄膜包衣工艺

         参数       工艺1     工艺2    工艺3     工艺4

流速    (g/min)    120-140  150-180    230-250   270-300

进风温度(℃)       95-98    88-90      85-88     83-85

锅体转速(r/min)    2-4      4-6        5-8       7-10

包衣时间(min)      300      215       195        150

                        含水量(％)

时间(月)    工艺1    工艺2    工艺3    工艺4

0           2.13     2.38     2.52     2.75

3           6.65     5.16     3.43     3.96

                        溶出度(％)

时间(月)    工艺1    工艺2    工艺3    工艺4

0           90.1     85.6     80.9     68.8

3           62.8     68.3     75.8     61.9

结果表明，本申请人通过实验筛选的薄膜包衣工艺，即包衣液喷 入速度为230～250g/min，进风温度为控制在85～88℃之间，锅体转 速控制在5～8r/min制得的产品溶出度好，外观质量稳定，含水量 小，抗潮性能好。

⑤软胶囊：软胶囊剂的剂型特点决定了胶囊壳内装药物与外界隔离， 软胶囊剂能否产生较好的生物利用度，取决于口服后能否及时崩解。 所以本申请人通过实验研究筛选囊材解决了本产品崩解的问题。

本申请人以柠檬黄为指标，采用溶出度测定方法以溶解速率为指 标，考察了明胶、甘油比例的改变以加入高分子材料等对囊壳溶解速 率的影响。囊心药液为浸膏粉∶3％聚乙二醇400＝1∶50的混合液； 囊壳的制备：称取处方量的柠檬黄，用适量水溶解，以处方量明胶在柠 檬黄水溶液中浸泡36h，低于45℃下加热使之溶解约3min，再加入甘 油搅拌均匀，备用。将已制囊心药液和60℃明胶溶液用轧囊机压制 成丸。冷风固化成型，用石油醚洗去表面油层，于20～32℃热风干燥， 即得。溶解速率测定：取上述处方精密称重，采用转篮法，以500ml蒸 馏水为溶出介质，温度为(37±0.5)℃，转速为30r/min，每分钟取样1次， 每次取样5ml，直到完全溶解，于波长423nm处测定吸光度，确定柠檬 黄的含量，求得不同时间柠檬黄累积溶解量，得溶解速率值。经40℃贮 存21天后再次测定溶解速率。

                       囊壳不同处方组成

处方号    明胶/甘油/柠檬黄/水/g    明胶/甘油/水

1        10.0/5/1.11/5.0           2/1/1

2        10.0/10/1.32/5.0          1/1/1

3        10.0/15/1.54/5.0          0.75/1/1

4        10.0/20/1.63/5.0          0.50/1/1

5        100/25/1.72/5.0           0.45/1/1

                        溶解速率结果

处方号                  1       2       3      4       5

溶解速率(mg/min)        1.456   1.275   1.384  1.114   0.715

21天后溶解速率(mg/min)  0.845   0.217   0.236  0.455   0.162

      囊材             囊心药液            崩解时限(min)

明胶∶甘油∶水  浸膏粉∶3％聚乙二醇400      0月    3月

2∶1∶1         1∶50                       18     20

1∶1∶1         1∶50                       25     28

0.75∶1∶1      1∶50                       30     35

0.50∶1∶1      1∶50                       26     28

0.45∶1∶1      1∶50                       23     25

结果表明，囊材处方为明胶∶甘油∶水＝2∶1∶1，囊壳溶解性、崩 解性好。

⑥分散片：遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片，解决了 复方甘草片崩解性差，溶出缓慢的缺点，采用制得的分散片在19℃～ 21℃水中3min内完全崩解，混悬性好、生物利用度高、分散均匀度。

辅料筛选：称取干浸膏粉适量，加稀释剂、崩解剂适量、分别过 120目筛混匀，以1％聚维酮K30，乙醇溶液为粘合剂制软材、制粒， 60℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，压片。

                       筛选结果(％)

处方  糊精  微晶纤维素 乳糖  羧甲淀粉钠  羟丙纤维素   硬脂酸镁      结果

1     6     -          -     2.5         -            0.15      崩解慢、混悬

2     -     6          -     -           -            0.15      崩解快、不混悬

3     -     -          -     2.5         -            0.15      崩解慢、混悬液沉降快

4     -     -          -     2.5         -            0.15      崩解快、混悬液沉降快

5     -     -          6     2.5         -            0.15      崩解、不混悬

6     -     -          6     1.5         1.5          0.15      崩解快、混悬液均匀

7     -     -          6     -           2.5          0.15      崩解快、不混悬

                  组别                崩解时限

                复方甘草片              25min

               本发明分散片              45s

结果表明，选择了6％微晶纤维素，2.5％羧甲淀粉钠，0.15硬脂 酸镁制得的产品崩解性能好。

工艺条件筛选：

制备：使用重型单冲压片机，在不同压力下，以82片/min的速 度压片，考察不同下冲力、残余模壁力、最大模壁力、最大上冲位移 对所压成的片的质量的影响，以分散均匀度及崩解时间为指标，同时 观察所压片的外观。

分散片分散均匀度的测定  取本发明分散片2片，分别置于 100ml蒸馏水中，搅拌使之完全分散，颗粒应完全通过孔径710um 的筛网。

实验号  下冲力  残余模壁力  最大模壁力  最大上冲位移  分散均匀

度           崩解时间

     Mpa              Mpa        Mpa                  m×10-3

(min)

1    5.8427   19.504  7.4526     54.00    全部通过710um的筛网

1.6

2    19.9929  29.718  15.6494    56.13    全部通过710um的筛网

1.5

3    25.8702  31.460  26.9868    60.50    90％通过710um的筛网

3.1

4    33.9842  37.340  27.7935    65.00    87％通过710um的筛网 4.5

结果表明，1号实验所得片表面粗糙明显，易掉粉屑，2号实验 所压片所得片全部通过710um的筛网，崩解时间小于3min，光泽光 洁度好，3号、4号分散均匀度达不到要求。故选择下冲力 19.9929Mpa、残余模壁力29.718Mpa、最大模壁力15.6494Mpa、最 大上冲位移56.13m×10-3进行压片。

⑦微丸剂：微丸直径小于2.5mm，类于颗粒性质，生物利用度 高，本申请人在研制本发明产品微丸时，最大的困难就是吸湿性强而 流动性差，可塑性差，难以成型。经下述处方辅料筛选，确定本品浸 膏粉加入1％的枸橼酸、0.1％的微粉硅胶、微晶纤维素等辅料，主药 与辅料的比例为1∶1时丸收率、休止角及丸粒均匀性好。

辅料筛选：称取处方量的药物和辅料，并将其混合均匀，加入适 量无水乙醇作润湿剂制软材，过24目筛制得湿颗粒，随即投入转动 的糖衣机(45r/min)中滚圆，并置于40℃烘箱中干燥后取出，过筛分 样。

休止角测定：采用固定漏斗法，将漏斗固定于水平放置的坐标纸 上，漏斗下口距坐标纸的距离为3cm，将不同处方丸粒分别倒入漏斗， 直到最下面形成的圆锥体尖端接触到下面漏斗口为止，量取圆锥底部 的直径，计算出休出角(相对湿度＝75％)。

均一性为18-40目之间的丸重/总丸重×100％，收率 P％＝W1/W×100％(其中18-24目丸的重量W1，投料总重量W)

           辅料筛选结果         单位(g/100g浸膏粉)

实验号  微晶纤维素 淀粉  甲基纤维素  微粉硅胶   枸橼酸

1       45         -     -           0.1        1.0

2       -          45    -           0.1        1.0

3       60         -     -           0.1        1.0

4       -          -     45          0.1        1.0

5       30         -     -           0.5        0.5

6       -          60    -           0.1        1.0

7       -          -     60          0.1        1.0

实验号    收率(％)      休止角        均一性(％)

1         62.11         35.46         86.45

2         44.41         40.56         65.23

3         55.92         36.11         79.45

4         57.91         37.67         71.65

5         57.33         36.56         82.60

6         48.95         37.84         68.56

7         51.64         43.23         70.48

结果表明，浸膏粉∶枸橼酸∶微粉硅胶∶微晶纤维素＝100∶1∶ 0.1∶45为最佳处方，收率达60％以上，18-40目的丸达85％以上， 均一性良好。

工艺条件筛选：制备流程：将浸膏粉粉与辅料过筛混匀，加适量 水制成软材，经挤出机筛板(孔径0.9mm)挤成细条状，置滚圆机内， 调节转速及滚圆时间，使颗粒完全滚圆，取出微丸于50℃干燥3～4h。 筛分后，以18～24目的微丸进行工艺评价。

影响挤出滚圆工艺的3个主要因素为：(A)挤出转速；(B)滚圆转 速；(C)滚圆时间。本实验以微丸的圆整度(以平面临界角φ表示)及 18～24目的收率(f)为指标进行工艺条件的优化筛选。

圆整度的测定：将一定量微丸置一平板上，将平板一侧抬起，测 量在微丸开始滚动前倾斜平面与水平面的夹角(φ)，该角越小，微丸 的圆整度越好。

实验号   挤出转速(r/min)  滚圆转速(r/min)  滚圆时间(min)   2φ/°

f/％

1        100            500              2         37.4    55.7

2        200            500              4         37.0    62.9

3        300            800              2         32.8    71.5

4        100            1000             6         38.4    71.2

5        300            1000             4         25.6    89.5

结果表明：挤出转速为300r/min，滚圆转速为1000r/min，滚圆 时间为4min为最优工艺条件。

具体实施方式：

本发明的实施例1：甘草浸膏粉100g，阿片粉2g，樟脑1g，八 角茴香油1g，苯甲酸钠1g，取甘草浸膏，加入苯甲酸钠、阿片粉均 匀混合，喷雾至甜蜜素(清膏∶可溶性淀粉∶甜蜜素＝3∶2∶0.030)的 粉末上制得颗粒(风量：15～30m/s，供液速度15～20rpm，雾化压 力2.5～2.9Pa)；樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9)，采用胶体磨法，在 60℃时研磨90min，得包合物，加入颗粒中混匀，干燥，整粒，即得 颗粒剂，服用方法：口服，每日3次，每次1袋。

本发明的实雄例2：甘草浸膏粉120g，阿片粉6g，樟脑4g，八 角茴香油3g，苯甲酸钠3g，取甘草浸膏，加入苯甲酸钠、阿片粉均 匀混合，喷雾至羧甲基淀粉钠(清膏∶羧甲基淀粉钠＝7∶3)的粉末 上制得颗粒(风量：15～30m/s，供液速度15～20rpm，雾化压力2.5～ 2.9Pa)；樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9)，采用胶体磨法，在60℃时研 磨90min，得包合物，加入颗粒中混匀，干燥，整粒，装入胶囊，即 得胶囊剂。服用方法：口服，每日3次，每次1-2粒。

本发明的实施例3：甘草浸膏粉112.5g，阿片粉4g，樟脑2g，八 角茴香油2g，苯甲酸钠2g，取甘草浸膏，加入苯甲酸钠、阿片粉 均匀混合，喷雾至羧甲基淀粉钠(清膏∶羧甲基淀粉钠＝4∶1)的粉 末上制得颗粒(风量：15～30m/s，供液速度15～20rpm，雾化压力 2.5～2.9Pa)；樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9)，采用胶体磨法，在60 ℃时研磨90min，得包合物，加入颗粒中混匀，干燥，整粒，压片， 包薄膜衣(包衣液喷入速度为230～250g/min，进风温度为控制在 85～88℃之间，锅体转速控制在5～8r/min；包衣液：胃溶型聚丙烯 酸树脂乳胶液120mL，蔗糖粉30g，淀粉90g，LHPC12g，乳糖30g，吐温 -806g，滑石粉30g，加水800ml)，即得片剂。服用方法：口服，每日 3次，每次1-2片。

本发明的实施例4：甘草浸膏粉112.5g，阿片粉4g，樟脑2g，八 角茴香油2g，苯甲酸钠2g，取甘草浸膏加入苯甲酸钠、阿片粉； 樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9)，采用胶体磨法，在60℃时研磨 90min，得包合物，加入浸膏，加入1.5mg/ml甜菊叶甙，混匀，加 入一定体积的蒸馏水，即得口服液。

本发明的实施例5：甘草浸膏粉112.5g，阿片粉4g，樟脑2g，八 角茴香油2g，苯甲酸钠2g，取甘草浸膏加入苯甲酸钠、阿片粉； 樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9)，采用胶体磨法，在60℃时研磨 90min，得包合物，加入浸膏，滴入聚乙烯醇-4000中，即得滴丸剂。

本发明的实施例6：甘草浸膏粉120g，阿片粉6g，樟脑4g，八 角茴香油3g，苯甲酸钠3g，取甘草浸膏，干燥，粉碎，加入苯甲酸 钠、阿片粉均匀混合；樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9)，采用胶体磨 法，在60℃时研磨90min，得包合物，加入浸膏粉中混匀，按浸膏粉∶ 枸橼酸∶微粉硅胶∶微晶纤维素＝100∶1∶0.1∶45，将浸膏粉与枸 橼酸、微粉硅胶、微晶纤维素过筛混匀，加适量水制成软材，经挤出 机筛板(孔径0.9mm)挤成细条状，挤出转速为300r/min，置滚圆机内， 滚圆转速为1000r/min，滚圆时间为4min，取出微丸于50℃干燥3～ 4h，即得微丸剂。

本发明的实施例7：甘草浸膏粉100g，阿片粉2g，樟脑1g，八 角茴香油1g，苯甲酸钠1g，取甘草浸膏，干燥，粉碎，加入苯甲酸 钠、阿片粉均匀混合；樟脑、八角茴香油喷入混合粉末中，加入50 倍量的3％聚乙二醇400为基质，混匀，囊材处方为明胶∶甘油∶水 ＝2∶1∶1，制丸，即得软胶囊剂。服用方法：口服，每日3次，每 次1-2粒。

本发明的实施例8：甘草浸膏粉112.5g，阿片粉4g，樟脑2g，八 角茴香油2g，苯甲酸钠2g，取甘草浸膏，干燥，粉碎，加入苯甲 酸钠、阿片粉均匀混合；樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9)，采用胶体 磨法，在60℃时研磨90min，得包合物加入浸膏粉中混匀，加入6％ 微晶纤维素，2.5％羧甲淀粉钠，分别过120目筛混匀，以1％聚维酮 K30，乙醇溶液为粘合剂制软材，制粒，60℃干燥，整粒，加入0.15 ％硬脂酸镁，选择下冲力19.9929Mpa、残余模壁力29.718Mpa、最 大模壁力15.6494Mpa、最大上冲位移56.13m×10-3进行压片，即得 分散片。服用方法：口服，每日3次，每次1-2片。