丙型肝炎治疗剂
阅读：807发布：2020-05-13
专利汇可以提供丙型肝炎治疗剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及优异的丙型 肝炎 治疗 剂，其包含3′－脱 氧 －3′－氟尿苷衍 生物 以及1－(3′－脱氧－3′－氟－β－L－呋喃核糖基)尿嘧啶衍生物作为有效成分，而且具有很少的 副作用 。，下面是丙型肝炎治疗剂专利的具体信息内容。
1.包含以下通式(I)表示的3′-脱氧-3′-氟尿苷衍生物或其盐、水合物或溶剂化物作为有效成分的丙型肝炎治疗剂：式中：R1代表氢原子、卤原子、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、氨基、甲酰基、氰基或者未取代或取代的苄基，Z代表碳原子或氮原子，当Z代表碳原子时，R2代表氢原子、卤原子、甲酰基或氰基，R3代表羟基或者以下式：其中n为1、2或3，X和Y相互独立地代表氧原子或者硫原子。
2.如权利要求1所述的丙型肝炎治疗剂，其中所述3′-脱氧-3′-氟尿苷衍生物是3′-脱氧-3′-氟尿苷、3′-脱氧-5，3′-二氟尿苷、3′-脱氧-3′-氟-5-甲基尿苷、3′-脱氧-3′-氟-5-氰基尿苷、3′-脱氧-3′-氟-5-三氟甲基尿苷、3′-脱氧-3′-氟-5-溴尿苷、3′-脱氧-3′-氟-6-氮杂尿苷、3′-脱氧-3′-氟-2-硫代尿苷、3′-脱氧-3′-氟-4-硫代尿苷、3′-脱氧-3′-氟尿苷5′-三磷酸、3′-脱氧-5，3′-二氟尿苷5′-三磷酸、3′-脱氧-3′-氟-5-甲基尿苷5′-三磷酸、3′-脱氧-3′-氟-5-氰基尿苷5′-三磷酸、3′-脱氧-3′-氟-5-三氟甲基尿苷5′-三磷酸、3′-脱氧-3′-氟-5-溴尿苷5′-三磷酸、3′-脱氧-3′-氟-6-氮杂尿苷5′-三磷酸、3′-脱氧-3′-氟-2-硫代尿苷5′-三磷酸、或者3′-脱氧-3′-氟-4-硫代尿苷5′-三磷酸。
3.如权利要求1所述的丙型肝炎治疗剂，其中所述3′-脱氧-3′-氟尿苷衍生物是3′-脱氧-3′-氟尿苷、3′-脱氧-5，3′-二氟尿苷、3′-脱氧-3′-氟-5-甲基尿苷、3′-脱氧-3′-氟尿苷5′-三磷酸、3′-脱氧-5，3′-二氟尿苷5′-三磷酸、或者3′-脱氧-3′-氟-5-甲基尿苷5′-三磷酸。
4.如权利要求1所述的丙型肝炎治疗剂，其中所述3′-脱氧-3′-氟尿苷衍生物是3′-脱氧-3′-氟尿苷、3′-脱氧-5，3′-二氟尿苷、或者3′-脱氧-3′-氟-5-甲基尿苷。
5.如权利要求1所述的丙型肝炎治疗剂，其中所述3′-脱氧-3′-氟尿苷衍生物是3′-脱氧-3′-氟尿苷。
6.以下通式(II)表示的1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶衍生物及其盐、水合物或溶剂化物：式中：R1代表氢原子、卤原子、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、氨基、甲酰基、氰基或者未取代或取代的苄基，Z代表碳原子或氮原子，当Z代表碳原子时，R2代表氢原子、卤原子、甲酰基或氰基，R3代表羟基或者以下式：其中n为1、2或3，X和Y相互独立地代表氧原子或者硫原子。
7.如权利要求6所述的化合物，其中所述1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶衍生物是1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶、1-(3′-脱氧-5，3′-二氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶、1-(3′-脱氧-3′-氟-5-甲基-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶、1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶5′-三磷酸、1-(3′-脱氧-5，3′-二氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶5′-三磷酸、或者1-(3′-脱氧-3′-氟-5-甲基-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶5′-三磷酸。
8.如权利要求6所述的化合物，其中所述1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶衍生物是1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶、1-(3′-脱氧-5，3′-二氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶、或者1-(3′-脱氧-3′-氟-5-甲基-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶。
9.如权利要求6所述的化合物，其中所述1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶衍生物是1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶。
10.一种包含如权利要求6-9之一所述的化合物作为有效成分的丙型肝炎治疗剂。
丙型肝炎治疗剂
技术领域
背景技术
自1989年美国Chiron公司发现了丙型肝炎病毒(HCV)以来，人们已逐渐改变了对慢性肝炎疾病的认识。以前，认为非甲非乙型或醇性肝炎的大多数是由HCV感染而引起的丙型肝炎，其情况正逐渐变得明了。而且，与表现出严重的症状相反，丙型肝炎大多数是慢性化的，确实地发展，潜伏长的时间，并以高的发生率形成肝癌。
作为临床成果，开始对HCV抗体进行早快输血筛选后，输血后肝炎大幅度地下降。另外，表明了干扰素的有效性，预计一部分可以治愈。但是，其有效性不超过30％，而且据报道有产生严重症状的副作用等。最近，通过与作为抗病毒剂的リバビリン合用，仍不能算是表现出有效性非常令人满意的治疗方法。
另外，HCV是使基因组具有+链的一个链RNA的黄病毒，而且是通过RNA依赖性的RNA聚合酶增殖的病毒。现在开始考虑选择性地抑制该HCV的RNA依赖性RNA聚合酶，而不抑制人的RNA聚合酶，由此抑制HCV的增殖，并开辟对丙型肝炎有效的治疗方法的途径。但是，仍未发现如此有效的抑制剂。
一方面，G.Kowollik等人于1975年最开始报告了3′-脱氧-3′-氟尿苷的合成(G.Kowollik等人，J.Carbohydrate.Nucleosides.Nucleotides，2(3)，191-195(1975))。之后，多种合成方法也见诸报道(Hemant K.Misra等人，J.Heterocyclic Chem.，21，773(1984)；特开昭62-81397号公报；L.Alder等人，Biochemical and Environmental Mass Spectrometry，第13卷，217-221(1986)；A.Van Aerschott等人，Antiviral Research，12，133(1989)；Igor A.Mikhailopulo等人，FEBS，第250卷第2号，139(1989)；以及J.Med.Chem.34，2195(1991))。
另外，对于有关其药理作用的多种报道，在A.Van Aerschott等人，Antiviral Research，12，133(1989)；Igor A.Mikhailopulo等人，FEBS，第250卷第2号，139(1989)；以及J.Med.Chem.34，2195(1991)中虽然公开了作为本发明治疗剂的有效成分的3′-脱氧-3′-氟尿苷具有抗病毒活性，但对丙型肝炎病毒相近的病毒(基因组中具有+链的一个链RNA的病毒)的抑制活性较低，没有教导抗HCV的作用。
再者，特开昭62-81397号公报和特开昭62-242624号公报公开了作为本发明治疗剂的有效成分的3′-脱氧-5，3′-二氟尿苷的合成方法等，但是也没有有关抗HCV作用的信息。
作为临床成果，开始对HCV抗体进行早快输血筛选后，输血后肝炎大幅度地下降。另外，表明了干扰素的有效性，预计一部分可以治愈。但是，其有效性不超过30％，而且据报道有产生严重症状的副作用等。最近，通过与作为抗病毒剂的リバビリン合用，仍不能算是表现出有效性非常令人满意的治疗方法。
另外，HCV是使基因组具有+链的一个链RNA的黄病毒，而且是通过RNA依赖性的RNA聚合酶增殖的病毒。现在开始考虑选择性地抑制该HCV的RNA依赖性RNA聚合酶，而不抑制人的RNA聚合酶，由此抑制HCV的增殖，并开辟对丙型肝炎有效的治疗方法的途径。但是，仍未发现如此有效的抑制剂。
一方面，G.Kowollik等人于1975年最开始报告了3′-脱氧-3′-氟尿苷的合成(G.Kowollik等人，J.Carbohydrate.Nucleosides.Nucleotides，2(3)，191-195(1975))。之后，多种合成方法也见诸报道(Hemant K.Misra等人，J.Heterocyclic Chem.，21，773(1984)；特开昭62-81397号公报；L.Alder等人，Biochemical and Environmental Mass Spectrometry，第13卷，217-221(1986)；A.Van Aerschott等人，Antiviral Research，12，133(1989)；Igor A.Mikhailopulo等人，FEBS，第250卷第2号，139(1989)；以及J.Med.Chem.34，2195(1991))。
另外，对于有关其药理作用的多种报道，在A.Van Aerschott等人，Antiviral Research，12，133(1989)；Igor A.Mikhailopulo等人，FEBS，第250卷第2号，139(1989)；以及J.Med.Chem.34，2195(1991)中虽然公开了作为本发明治疗剂的有效成分的3′-脱氧-3′-氟尿苷具有抗病毒活性，但对丙型肝炎病毒相近的病毒(基因组中具有+链的一个链RNA的病毒)的抑制活性较低，没有教导抗HCV的作用。
再者，特开昭62-81397号公报和特开昭62-242624号公报公开了作为本发明治疗剂的有效成分的3′-脱氧-5，3′-二氟尿苷的合成方法等，但是也没有有关抗HCV作用的信息。
发明内容
本发明的发明人对于提供副作用少的、优异的丙型肝炎治疗剂进行了广泛的研究，其结果发现3′-脱氧-3′-氟尿苷衍生物以及1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶衍生物对人的RNA聚合酶没有抑制作用，但是对HCV的RNA依赖性RNA聚合酶具有选择性的酶抑制作用，并由此完成了本发明。
因此，本发明提供包含以下通式(I)表示的3′-脱氧-3′-氟尿苷衍生物或其盐、水合物或溶剂化物作为有效成分的丙型肝炎治疗剂：
式中：R1代表氢原子、卤原子、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、氨基、甲酰基、氰基或者未取代或取代的苄基，Z代表碳原子或氮原子，当Z代表碳原子时，R2代表氢原子、卤原子、甲酰基或氰基，R3代表羟基或者以下式：其中n为1、2或3，X和Y相互独立地代表氧原子或者硫原子。
本发明还提供以下通式(II)表示的1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶衍生物及其盐、水合物或溶剂化物，以及包含该化合物作为有效成分的丙型肝炎治疗剂：
式中：R1代表氢原子、卤原子、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、氨基、甲酰基、氰基或者未取代或取代的苄基，Z代表碳原子或氮原子，当Z代表碳原子时，R2代表氢原子、卤原子、甲酰基或氰基，R3代表羟基或者以下式：其中n为1、2或3，X和Y相互独立地代表氧原子或者硫原子。
附图说明
图1是表示添加合成例1的化合物的试样、添加合成例2的化合物的试样、未添加本发明的化合物的试样的“HCV基因组检出限稀释度(倍)”的电泳照片以及“细胞的总RNA量(μg)”。
图2是表示添加合成例10的化合物的试样、添加合成例11的化合物的试样、未添加本发明的化合物的试样的“HCV基因组检出限稀释度(倍)”的电泳照片以及“细胞的总RNA量(μg)”。
因此，本发明提供包含以下通式(I)表示的3′-脱氧-3′-氟尿苷衍生物或其盐、水合物或溶剂化物作为有效成分的丙型肝炎治疗剂：
式中：R1代表氢原子、卤原子、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、氨基、甲酰基、氰基或者未取代或取代的苄基，Z代表碳原子或氮原子，当Z代表碳原子时，R2代表氢原子、卤原子、甲酰基或氰基，R3代表羟基或者以下式：其中n为1、2或3，X和Y相互独立地代表氧原子或者硫原子。
本发明还提供以下通式(II)表示的1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶衍生物及其盐、水合物或溶剂化物，以及包含该化合物作为有效成分的丙型肝炎治疗剂：
式中：R1代表氢原子、卤原子、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、氨基、甲酰基、氰基或者未取代或取代的苄基，Z代表碳原子或氮原子，当Z代表碳原子时，R2代表氢原子、卤原子、甲酰基或氰基，R3代表羟基或者以下式：其中n为1、2或3，X和Y相互独立地代表氧原子或者硫原子。
附图说明
图1是表示添加合成例1的化合物的试样、添加合成例2的化合物的试样、未添加本发明的化合物的试样的“HCV基因组检出限稀释度(倍)”的电泳照片以及“细胞的总RNA量(μg)”。
图2是表示添加合成例10的化合物的试样、添加合成例11的化合物的试样、未添加本发明的化合物的试样的“HCV基因组检出限稀释度(倍)”的电泳照片以及“细胞的总RNA量(μg)”。
具体实施方式
本发明的化合物例如可用以下通式(I)和通式(II)表示：在上述通式(I)和通式(II)中，R1代表氢原子、卤原子、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、氨基、甲酰基、氰基或者未取代或取代的苄基。Z代表碳原子或氮原子，而且当Z代表碳原子时，R2代表氢原子、卤原子、甲酰基或氰基。在R1和R2的基团定义中，卤原子例如是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。烷基例如是碳原子数为1-6的烷基，优选是甲基、乙基、正丙基或异丙基等具有1-3个碳原子的烷基。作为氨基烷基，例如有4-氨基丁基、3-氨基丙基、2-氨基乙基或者氨基甲基等。另外，作为苄基的取代基，例如有卤原子、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、氨基、甲酰基、氰基等，这些取代基的例子可如上所述。
R3代表羟基或者以下式：其中n为1、2或3，X和Y相互独立地代表氧原子或者硫原子。
作为上述通式(I)表示的3′-脱氧-3′-氟尿苷衍生物以及上述通式(II)表示的1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶衍生物的具体例子，例如有以下化合物。
对于上述通式(I)表示的3′-脱氧-3′-氟尿苷衍生物，例如是3′-脱氧-3′-氟尿苷、3′-脱氧-5，3′-二氟尿苷、3′-脱氧-3′-氟-5-甲基尿苷、3′-脱氧-3′-氟-5-氰基尿苷、3′-脱氧-3′-氟-5-三氟甲基尿苷、3′-脱氧-3′-氟-5-溴尿苷、3′-脱氧-3′-氟-6-氮杂尿苷、3′-脱氧-3′-氟-2-硫代尿苷、3′-脱氧-3′-氟-4-硫代尿苷、3′-脱氧-3′-氟尿苷5′-三磷酸、3′-脱氧-5，3′-二氟尿苷5′-三磷酸、3′-脱氧-3′-氟-5-甲基尿苷5′-三磷酸、3′-脱氧-3′-氟-5-氰基尿苷5′-三磷酸、3′-脱氧-3′-氟-5-三氟甲基尿苷5′-三磷酸、3′-脱氧-3′-氟-5-溴尿苷5′-三磷酸、3′-脱氧-3′-氟-6-氮杂尿苷5′-三磷酸、3′-脱氧-3′-氟-2-硫代尿苷5′-三磷酸、3′-脱氧-3′-氟-4-硫代尿苷5′-三磷酸。其中优选的化合物是3′-脱氧-3′-氟尿苷、3′-脱氧-5，3′-二氟尿苷、3′-脱氧-3′-氟-5-甲基尿苷、3′-脱氧-3′-氟尿苷5′-三磷酸、3′-脱氧-5，3′-二氟尿苷5′-三磷酸、3′-脱氧-3′-氟-5-甲基尿苷5′-三磷酸。其中特别优选的化合物是3′-脱氧-3′-氟尿苷、3′-脱氧-5，3′-二氟尿苷、3′-脱氧-3′-氟-5-甲基尿苷，而最优选的化合物是3′-脱氧-3′-氟尿苷。
对于上述通式(II)表示的1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶衍生物，例如有1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶、1-(3′-脱氧-5，3′-二氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶、1-(3′-脱氧-3′-氟-5-甲基-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶、1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶5′-三磷酸、1-(3′-脱氧-5，3′-二氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶5′-三磷酸、1-(3′-脱氧-3′-氟-5-甲基-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶5′-三磷酸。优选的化合物是1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶、1-(3′-脱氧-5，3′-二氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶、1-(3′-脱氧-3′-氟-5-甲基-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶。特别优选的化合物是1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶。
对于本发明中作为有效成分的上述通式(I)表示的3′-脱氧-3′-氟尿苷衍生物，3′-脱氧-3′-氟尿苷、3′-脱氧-5，3′-二氟尿苷、3′-脱氧-3′-氟-5-甲基尿苷是记载于以下文献中的已知化合物：Hemant K.Misra等人，J.Heterocyclic Chem.，21，773(1984)；野依等(特开昭62-81397号公报)；L.Alder等人，Biochemical and EnvironmentalMass Spectrometry，第13卷，217-221页(1986)；A.Van Aerschot等人，Antiviral Research，12，133(1989)；Igor A.Mikhailopulo等人，J.Med.Chem.34，2195(1991)，而且可以根据这些文献中的情报进行制造。这些化合物以外的通式(I)表示的3′-脱氧-3′-氟尿苷衍生物也可同样地按照上述文献的内容制备。另外，上述通式(II)表示的1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶衍生物，作为上述已知化合物D构型的镜象体L构型，可根据相同的情报由作为糖原料的L-木糖制造。
上述通式(I)表示的3′-脱氧-3′-氟尿苷衍生物以及上述通式(II)表示的1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶衍生物，可以形成生理学上相容的盐。所述盐例如是碱金属盐、碱土金属盐、铵盐或烷基铵盐。
另外，上述通式(I)表示的3′-脱氧-3′-氟尿苷衍生物以及上述通式(II)表示的1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶衍生物及其盐，可任意地形成水合物或溶剂化物。对于溶剂化物，例如有甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷等的溶剂化物。
上述盐以及水合物或溶剂化物也都包括在本发明的范围内作为有效成分。
上述通式(I)表示的3′-脱氧-3′-氟尿苷衍生物以及上述通式(II)表示的1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶衍生物，作为具有抗病毒作用、抗RNA病毒作用、抗丙型肝炎病毒作用的化合物，可用作丙型肝炎治疗剂。
本发明的丙型肝炎治疗剂，可原样使用上述有效成分本身外，也可使用广泛应用的制剂用添加剂制成包含上述有效成分的药物组合物。药物组合物的剂型例如可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、锭剂、溶液剂、注射剂、坐剂、软膏剂或者贴剂。它们可经口(包括舌下给药)或非经口地给药。
经口用的药物组合物，可通过混合、填充或者压片等广泛应用的方法制造。另外，通过反复配制操作，可将有效成分分布在使用大量填充剂的药物组合物中。
例如，经口给药用的片剂或胶囊剂优选以单位剂量剂型提供，还可含有粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、香味剂或者湿润剂等通常使用的制剂载体。片剂可以用本领域技术人员已知的方法，例如用包衣剂制成包衣片。
作为优选的填充剂，例如有纤维素、甘露糖醇或者乳糖等。另外，作为制剂用添加剂可以使用诸如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或淀粉衍生物(如淀粉甘醇酸钠等)等的崩解剂，以及诸如十二烷基硫酸钠等的润滑剂。
作为经口使用的液体剂型的药物组合物，例如有水性或油性混悬液、溶液、乳剂、糖浆剂、甘香酒剂或者在使用前用水或适当的溶剂进行再溶解的干燥药物组合物。
这些液体制剂中还可添加常用的添加剂，例如，防沉淀剂如山梨醇、糖浆、メチル一ス、硬脂酸铝或氢化食用脂肪等，乳化剂如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯树胶等，油状酯如杏仁油、精馏椰子油或甘油酯等，非水性介质如丙二醇或乙醇等(包含食用油得到的)，防腐剂如对羟基苯甲酸的甲酯、乙酯或丙酯、或者山梨酸等，以及必要时使用的常规香味剂或着色剂。
作为适合于非经口给药的药物组合物，例如包括含有上述有效成分以及无菌介质的液体药物组合物、座药或者贴剂等。例如，所述介质及其浓度应可以悬浮、溶解或乳化有效成分。非经口用的溶液状组合物例如优选如下制造：将有效成分溶解在介质中并进行灭菌过滤，然后填充并密封在适当的小玻璃瓶或安瓿中。为提高稳定性，在调整水溶液状的组合物后，通过冷冻干燥除去水分。
非经口用的混悬剂也可按照基本上与上述制造非经口用的溶液状组合物相同的方法制造。例如可如下制造：将有效成分悬浮在介质中，用环氧乙烷等进行灭菌，然后再悬浮于灭菌介质中。在制造混悬剂等时，为使有效成分均匀地分布在制剂中，必要时可添加表面活性剂或湿润剂等。其他形态的药物组合物也可根据本领域技术人员已知的方法来制造，因此作为本发明药物的一个实施方案，药物组合物的形态及其制造方法都不仅限于以上的描述。
上述经口用的药物组合物(例如为片剂、胶囊剂、细颗粒剂等时)，通常包含5-95重量％、优选25-90重量％的有效成分，非经口用的药物组合物(例如为注射剂时)通常包含0.5-20重量％、优选1-10％重量的有效成分。
本发明的治疗剂对于HCV引起的肝炎具有治疗作用。本发明的治疗剂的给药量可根据以下因素适当地确定：患者的年龄、健康状况、体重、疾病的严重程度、同时进行治疗/处理的种类和频率、所期望的效果等。一般而言，对于成人的一次给药量以有效成分计为0.01-50mg/kg体重，优选为1-30mg/kg体重，可每日给药一次或多次。
以下将通过合成例以及实施例更为具体地说明本发明，但这些合成例和实施例仅是用于具体地理解本发明，本发明的范围绝不仅限于以下的合成例及实施例。合成例1：3′-脱氧-3′-氟尿苷的合成在以下实施例2中使用的3′-脱氧-3′-氟尿苷是根据J.Med.Chem.34，2195(1991)的合成例制备的。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.5-3.7(m，2H，H-5′)，4.05-4.25(m，1H，H-4′)，4.1-4.3(m，1H，H-2′)，4.93(dd，J＝4.2Hz，54.9Hz，1H，H-3′)，5.26(t，J＝5.1Hz，1H，5′OH)，5.70(d，J＝8.1Hz，1H，H-5)，5.83(d，J＝6.3Hz，1H，2′OH)，5.87(d，J＝7.8Hz，1H，H-1′)，7.81(d，1H，H-6)，11.35(brs，NH)合成例2：3′-脱氧-5，3′-二氟尿苷的合成在以下实施例2中使用的3′-脱氧-3′-氟尿苷是根据J.Med.Chem.34，2195(1991)的合成例制备的。
在5-氟尿嘧啶(29mg)的乙腈溶液(0.6ml)中添加二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(135μl)，搅拌1小时，反应液变为透明的，然后添加1-O-乙酰基-2，5-二-O-苯甲酰基-3-脱氧-3-氟-α，β-D-呋喃核糖(89mg)的乙腈(1ml)溶液。反应体系于冰冷下添加四氯化锡(34μl)，然后在加热回流下搅拌8小时。反应体系倾倒在冰水中，用乙酸乙酯萃取，在硫酸镁上干燥，之后进行过滤、浓缩，得到80mg的残留物。将该残留物溶解在1M的氨-甲醇中，在室温下搅拌120小时。反应液浓缩，用乙醚洗涤，得到标题化合物(21mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.5-3.7(m，2H，H-5′)，4.05-4.25(m，1H，H-4′)，4.1-4.3(m，1H，H-2′)，4.94(dd，J＝4.1Hz，54.5Hz，1H，H-3′)，5.40(brs，1H，2′OH)，5.85(d，J＝7.5Hz，1H，H-1′)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H，H-6)合成例3：3′-脱氧-3′-氟-5-甲基尿苷的合成按照与合成例2相同的方法制备标题化合物，但用5-甲基尿嘧啶替代5-氟尿嘧啶。
1H-NMR 270Hz(DMSO-d6)：δppm 1.77(s，3H，CH3)，3.50-3.70(m，2H，H-5′)，4.05-4.25(m，1H，H-4′)，4.10-4.30(m，1H，H-2′)，4.93(dd，J＝4.3Hz，54.8Hz，1H，H-3′)，5.28(t，J＝5.1Hz，1H，5′OH)，5.79(d，J＝6.3Hz，1H，2′OH)，5.87(d，J＝8.1Hz，1H，H-1′)，7.67(d，1H，H-6)，11.37(brs，1H，NH)合成例4：3′-脱氧-3′-氟-5-氰基尿苷的合成按照与合成例2相同的方法制备标题化合物，但用5-氰基尿嘧啶替代5-氟尿嘧啶。
1H-NMR 270Hz(DMSO-d6)：δppm 3.50-3.70(m，2H，H-5′)，4.05-4.25(m，1H，H-4′)，4.10-4.30(m，1H，H-2′)，4.99(d，J＝56.1Hz，1H，H-3′)，5.49(t，J＝4.4Hz，1H，5′OH)，5.84(d，J＝6.4Hz，1H，1′-H)，5.91(d，J＝5.4Hz，1H，2′OH)，8.78(d，1H，H-6)，12.15(brs，1H，NH)IR：2238cm-1(C≡N)合成例5：3′-脱氧-3′-氟-5-三氟甲基尿苷的合成按照与合成例2相同的方法制备标题化合物，但用5-三氟甲基尿嘧啶替代5-氟尿嘧啶。
1H-NMR 270Hz(DMSO-d6)：δppm 3.50-3.70(m，2H，H-5′)，4.05-4.25(m，1H，H-4′)，4.10-4.30(m，1H，H-2′)，4.99(dd，J＝2.8Hz，53.8Hz，1H，H-3′)，5.50(brs，1H，5′OH)，5.84(brs，1H，2′OH)，5.90(d，J＝6.8Hz，1H，H-1′)，8.68(s，1H，H-6)，10.95(brs，1H，NH)合成例6：3′-脱氧-3′-氟-5-溴尿苷的合成按照与合成例2相同的方法制备标题化合物，但用5-溴尿嘧啶替代5-氟尿嘧啶。
1H-NMR 270Hz(DMSO-d6)：δppm 3.50-3.70(m，2H，H-5′)，4.10-4.25(m，1H，H-4′)，4.10-4.30(m，1H，H-2′)，4.96(dd，J＝3.6Hz，54.1Hz，1H，H-3′)，5.42(brs，1H，5′OH)，5.86(brs，1H，2′OH)，5.88(d，J＝6.8Hz，1H，H-1′)，8.34(d，1H，H-6)合成例7：3′-脱氧-3′-氟-6-氮杂尿苷的合成按照与合成例2相同的方法制备标题化合物，但用6-氮杂尿嘧啶替代5-氟尿嘧啶。
1H-NMR 270Hz(DMSO-d6)：δppm 3.28-3.50(m，2H，H-5′)，4.00-4.16(m，1H，H-4′)，4.40-4.62(m，1H，H-2′)，4.89(t，J＝5.1Hz，1H，5′OH)，5.00(dd，J＝4.3Hz，54.1Hz，1-3′)，5.77(d，J＝6.1Hz，1H，2′OH)，5.91(d，J＝6.8Hz，1H，H-1′)，7.61(s，1H，H-6)，12.33(brs，1H，NH)合成例8：3′-脱氧-3′-氟-2-硫代尿苷的合成按照与合成例2相同的方法制备标题化合物，但用2-硫代尿嘧啶替代5-氟尿嘧啶。
1H-NMR 270Hz(DMSO-d6)：δppm 3.50-3.70(m，2H，H-5′)，4.15-4.25(m，1H，H-4′)，4.20-4.30(m，1H，H-2′)，4.96(dd，J＝4.5Hz，53.6Hz，1H，H-3′)，5.38(t，J＝4.9Hz，1H，5′OH)，5.86(d，J＝6.1Hz，1H，2′OH)，6.06(d，J＝8.1Hz，1H，5-H)，6.89(d，J＝7.3Hz，1H，H-1′)，8.01(d，J＝8.1Hz，1H，H-6)，12.69(brs，1H，NH)UV：λmax278nm合成例9：3′-脱氧-3′-氟-4-硫代尿苷的合成按照与合成例2相同的方法制备标题化合物，但用4-硫代尿嘧啶替代5-氟尿嘧啶。
1H-NMR 300Hz(DMSO-d6)：δppm 3.5-3.7(m，2H，H-5′)，4.17-4.26(m，1H，H-4′)，4.20-4.30(m，1H，H-2′)，5.00(dd，J＝4.1Hz，58.5Hz，1H，H-3′)，5.31(brs，1H，5′OH)，5.86(d，J＝6.1Hz，1H，2′OH)，5.89(d，J＝7.7Hz，1H，H-1′)，6.40(d，J＝7.5Hz，1H，5-H)，7.75(d，J＝7.5Hz，1H，H-6)，12.79(brs，1H，NH)UV：λmax327nm合成例10：1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶的合成按照特开昭62-81397或者J.Med.Chem.34，2195(1991)的合成例的方法，由L-木糖(东京化成)作为原料制备1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶。
1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 3.5-3.7(m，2H，H-5′)，4.05-4.25(m，1H，H-4′)，4.1-4.3(m，1H，H-2′)，4.93(dd，J＝4.2Hz，54.9Hz，1H，H-3′)，5.26(t，J＝5.1Hz，1H，5′OH)，5.70(d，J＝8.1Hz，1H，H-5)，5.83(d，J＝6.3Hz，1H，2′OH)，5.87(d，J＝7.8Hz，1H，H-1′)，7.81(d，1H，H-6)，11.25(brs，NH)比旋光度：[α]D26＝+42.7°(C＝0.3，DMSO)合成例11：1-(3′-脱氧-5，3′-二氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶的合成在以下实施例2中使用的1-(3′-脱氧-5，3′-二氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶是按照特开昭62-81397或者J.Med.Chem.34，2195(1991)的合成例的方法由L-木糖(东京化成)作为原料制备的。
在5-氟尿嘧啶(37mg)的乙腈溶液(1.0ml)中添加二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(172μl)，搅拌1小时，反应液变为透明的，然后添加1-O-乙酰基-2，5-二-O-苯甲酰基-3-脱氧-3-氟-α，β-L-呋喃核糖(113mg)的乙腈(1ml)溶液。反应体系于冰冷下添加四氯化锡(43μl)，然后在加热回流下搅拌8小时。反应体系倾倒在冰水中，用乙酸乙酯萃取，在硫酸镁上干燥，之后进行过滤、浓缩，得到159mg的残留物。通过硅胶柱色谱纯制，得到119mg的物质。将所得物质溶解在1M的氨-甲醇中，在室温下搅拌15小时。浓缩反应液，用乙醚洗涤，得到标题化合物(16mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.5-3.7(m，2H，H-5′)，4.05-4.25(m，1H，H-4′)，4.1-4.3(m，1H，H-2′)，4.94(dd，J＝4.1Hz，54.5Hz，1H，H-3′)，5.40(brs，1H，2′OH)，5.85(d，J＝7.5Hz，1H，H-1′)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H，H-6)包括合成例1至合成例11的尿苷衍生物，在食物体内可与单磷酸、二磷酸结合，被三磷酸化。以下将合成尿苷衍生物和L-尿苷衍生物的三磷酸体。合成例12：3′-脱氧-3′-氟尿苷5′-三磷酸的合成根据D.Broom等人的方法(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1276-1277(1991))进行合成。将3′-脱氧-3′-氟尿苷4mg溶解在磷酸三乙酯130μl中，在冰冷下添加三正丁基胺22μl和氯氧化磷7.3μl，搅拌1小时。通过离子交换型HPLC检查反应，直至形成单磷酸体为主要成分，然后再重新适量加入三正丁基胺和氯氧化磷。在该反应液中添加焦磷酸三正丁基铵(260μmol)的DMF(390μl)溶液和三正丁基胺78μl，并在冰冷下搅拌1小时。添加0.1M的三乙基碳酸氢铵水溶液(2.6ml)，使反应停止，在DEAE纤维素柱中分离目的化合物，冷冻干燥后，按照一定的浓度溶解在试样水中。
31P-NMR(标准物：H2PO4·D2O)δ-8.96(dd)，-21.92(t)合成例13：3′-脱氧-5，3′-二氟尿苷5′-三磷酸的合成按照与合成例12相同的方法合成标题化合物。
31P-NMR(标准物：H2PO4·D2O)δ-10.34(dd)，-20.17(t)合成例14：3′-脱氧-3′-氟-5-甲基尿苷5′-三磷酸的合成按照与合成例12相同的方法合成标题化合物。
31P-NMR(标准物：H2PO4·D2O)δ-9.41(dd)，-22.27(t)合成例15：3′-脱氧-3′-氟-5-氰基尿苷5′-三磷酸的合成按照与合成例12相同的方法合成标题化合物。
31P-NMR(标准物：H2PO4·D2O)δ-7.74(d)，-10.71(d)，-21.38(t)合成例16：3′-脱氧-3′-氟-5-三氟甲基尿苷5′-三磷酸的合成按照与合成例12相同的方法合成标题化合物。
31P-NMR(标准物：H2PO4·D2O)δ-6.99(d)，-11.04(d)，-19.98(t)合成例17：3′-脱氧-3′-氟-5-溴尿苷5′-三磷酸的合成按照与合成例12相同的方法合成标题化合物。
31P-NMR(标准物：H2PO4·D2O)δ-9.23(d)，-10.94(d)，-21.95(t)合成例18：3′-脱氧-3′-氟-6-氮杂尿苷5′-三磷酸的合成按照与合成例12相同的方法合成标题化合物。
31P-NMR(标准物：H2PO4·D2O)δ-9.71(d)，-10.75(d)，-22.24(t)合成例19：3′-脱氧-3′-氟-2-硫代尿苷5′-三磷酸的合成按照与合成例12相同的方法合成标题化合物。
31P-NMR(标准物：H2PO4·D2O)δ-9.44(d)，-10.79(d)，-21.96(t)合成例20：3′-脱氧-3′-氟-4-硫代尿苷5′-三磷酸的合成按照与合成例12相同的方法合成标题化合物。
31P-NMR(标准物：H2PO4·D2O)δ-7.91(d)，-10.60(d)，-21.20(t)合成例21：1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶5′-三磷酸的合成按照与合成例12相同的方法合成标题化合物。
31P-NMR(标准物：H2PO4·D2O)δ-7.46(dd)，-21.76(t)合成例22：1-(3′-脱氧-5，3′-二氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶5′-三磷酸的合成按照与合成例12相同的方法合成标题化合物。
31P-NMR(标准物：H2PO4·D2O)δ-9.49(dd)，-20.62(t)实施例1：对丙型肝炎病毒(HCV)RNA聚合酶活性的抑制效果按照以下方法测定合成例12、合成例13、合成例19、合成例21以及合成例22的化合物对HCV RNA聚合酶活性的抑制效果。
HCV RNA聚合物的发现和精制都是根据已知的方法进行(V.Lohman等人，VIROLOGY，249，108-118，1998)。
在包含精制的HCV RNA聚合酶200ng、20mM Tris-Cl(pH7.5)、5mM MgCl2、25mM KCl、10μM UTP(尿苷三磷酸)、0.25Ci/ml[α-32P]UTP(Amersham PB10203)的水溶液50ul中，混合作为模板RNA的poly(A)RNA(多腺嘌呤RNA)100ng/ml、以及作为引物RNA的15-mer oligo(U)RNA(15个碱基的寡聚尿苷，TAKARA SHUZO)25ng/ml，然后添加合成例12、合成例13、合成例19、合成例21或合成例22的化合物，并在30℃下进行RNA合成反应30分钟。
在DE81纸(Whattman)中吸附反应后溶液中的RNA，用0.5M磷酸缓冲液淋洗进入到合成RNA中的[α-32P]UTP，用液体闪烁计数器测定进入DE81纸上的合成RNA中的[α-32P]UTP的量。
合成例12、合成例13、合成例19、合成例21或合成例22的化合物的抑制能力以50％抑制浓度来表示，其中没有掺入HCV RNA的阴性对照计为0％，而没有掺入化合物的阳性对照计为100％。表1：对HCV RNA聚合酶的50％抑制浓度(uM)
实施例2：对丙型肝炎病毒(HCV)增殖的抑制作用按照以下方法测定上述合成例1、合成例2、合成例10以及合成例11的化合物对HCV增殖的抑制作用。
抗HCV增殖的抑制活性是根据已知的方法(Kato，N.等人，Biochem.Biophs.Res.Commun.206，863-869，1995)测定的。
在添加有10％FBS(胎牛血清，Gibco-BRL 10082-147)的RPMI 1640培养基(Gibco-BRL 11875-101)中培养来自人T细胞的MT-2C细胞(Kato，N.等人，Biochem.Biophs.Res.Commun.206，863-869，1995)。将经过培养的MT-2C细胞(1×106个)悬浮在以最终浓度为5mM添加有EDTA(乙二胺四乙酸)的F-12培养基(Gibco-BRL 11059-029)2000ul中，添加丙型肝炎患者的血清20μl，然后在37℃下感染2小时。感染后，用PBS(磷酸盐缓冲盐水)1 ml洗涤3次，悬浮在添加有10％FBS的RPMI培养基6ml中，转移至48孔培养板中，在CO2培养箱中于32℃下培养3天。
将溶解在DMSO(二甲基亚砜)中的合成例1、合成例2、合成例10、以及合成例11的化合物按照每个培养基1000分之1的量加入，培养3天，调整相同化合物的浓度，按照各孔加倍的量加入培养基，再培养4天。回收每个试样中的细胞，并精制全部的细胞RNA。精制时使用ISOGEN(ニツポンジ一ン，311-02501)。按照以下操作对精制RNA中的HCV RNA基因组进行定量。
用1μg精制RNA，总量为20ul，在37℃下进行逆转录反应1小时，在100℃下继续反应30分钟，然后进行逆转录酶失活处理。作为逆转录酶使用SuperScriptTMII(Gibco BRL 18064-014)，引物是与HCV-J株(Kato，N.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87，9524-9528，1990)中第317号碱基至336号碱基序列互补的20个碱基的寡DNA(GibcoBRL)。
用灭菌蒸馏水将逆转录反应产物稀释为3倍、10倍、30倍、100倍。使用经过稀释的逆转录反应产物3μl，总量为50μl，进行第一次PCR(聚合酶链反应)反应(34次94℃1分钟、58℃45秒、72℃1分钟的循环，1次94℃1分钟、58℃1分40秒、72℃8分钟的循环)。所用的DNA合成酶是EX-Taq(TAKARA RR001A)，引物是HCV-J株中第71号碱基至90号碱基序列的20个碱基的寡DNA(Gibco BRL)以及与第317号碱基至337号碱基序列互补的20个碱基的寡DNA(GibcoBRL)。
使用第一次PCR反应产物2μl，总量为50μl，进行第二次PCR反应(34次94℃1分钟、58℃45秒、72℃1分钟的循环，1次94℃1分钟、58℃1分40秒、72℃8分钟的循环)。所用的DNA合成酶是EX-Taq(TAKARA RR001A)，引物是HCV-1株中第122号碱基至141号碱基序列的20个碱基的寡DNA(Gibco BRL)以及与第246号碱基至265号碱基序列互补的20个碱基的寡DNA(Gibco BRL)。
第二次PCR反应产物5μl在3％琼脂糖凝胶中进行电泳，检出被エチジウムブロマイド染色的DNA片段。
其结果如图1所示。未掺入化合物的阴性对照—试样1)、2)，在稀释30倍或100倍时仍可检出HCV基因组。与此相反，在添加合成例1的化合物的试样中，添加0.1μM的试样3)和4)在10倍或30倍时有检出，添加1.0μM的试样5)和6)在3倍或10倍时有检出，而添加10μM的试样7)和8)在3倍或3倍时有检出，因此HCV基因组的检出限稀释度对应于化合物的浓度而下降。另外，在添加合成例2的化合物的试样中，添加1.0μM的试样9)和10)在10倍或30倍时有检出，而添加10μM的试样11)和12)在3倍或3倍时有检出，因此HCV基因组的检出限稀释度对应于化合物的浓度而下降。此时，各试样的总RNA收量几乎都没有变化，所以这些化合物对细胞没有伤害，但可抑制细胞内的HCV的增殖。
另外，如图2所示，未掺入化合物的阴性对照—试样1)、2)、3)、4)在稀释到10倍或30倍时，仍可检出HCV基因组。与此相反，在添加1μM合成例10的化合物的试样5)和6)，添加10μM合成例10的化合物的试样7)和8)，以及添加1μM合成例11的化合物的试样9)和10)，添加10μM合成例11的化合物的试样11)和12)中，除分别1个稀释10倍的试样外，都没有检出HCV基因组。此时，各试样的总RNA收量几乎都没有变化，所以这些化合物对细胞没有伤害，但可抑制细胞内的HCV的增殖。
本发明的目的是治疗HCV引起的丙型肝炎，并提供一种副作用少的优异丙型肝炎治疗剂。
本发明主张第2000-39462号、2001-23542号、2001-105585号日本专利申请的优先权。
R3代表羟基或者以下式：其中n为1、2或3，X和Y相互独立地代表氧原子或者硫原子。
作为上述通式(I)表示的3′-脱氧-3′-氟尿苷衍生物以及上述通式(II)表示的1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶衍生物的具体例子，例如有以下化合物。
对于上述通式(I)表示的3′-脱氧-3′-氟尿苷衍生物，例如是3′-脱氧-3′-氟尿苷、3′-脱氧-5，3′-二氟尿苷、3′-脱氧-3′-氟-5-甲基尿苷、3′-脱氧-3′-氟-5-氰基尿苷、3′-脱氧-3′-氟-5-三氟甲基尿苷、3′-脱氧-3′-氟-5-溴尿苷、3′-脱氧-3′-氟-6-氮杂尿苷、3′-脱氧-3′-氟-2-硫代尿苷、3′-脱氧-3′-氟-4-硫代尿苷、3′-脱氧-3′-氟尿苷5′-三磷酸、3′-脱氧-5，3′-二氟尿苷5′-三磷酸、3′-脱氧-3′-氟-5-甲基尿苷5′-三磷酸、3′-脱氧-3′-氟-5-氰基尿苷5′-三磷酸、3′-脱氧-3′-氟-5-三氟甲基尿苷5′-三磷酸、3′-脱氧-3′-氟-5-溴尿苷5′-三磷酸、3′-脱氧-3′-氟-6-氮杂尿苷5′-三磷酸、3′-脱氧-3′-氟-2-硫代尿苷5′-三磷酸、3′-脱氧-3′-氟-4-硫代尿苷5′-三磷酸。其中优选的化合物是3′-脱氧-3′-氟尿苷、3′-脱氧-5，3′-二氟尿苷、3′-脱氧-3′-氟-5-甲基尿苷、3′-脱氧-3′-氟尿苷5′-三磷酸、3′-脱氧-5，3′-二氟尿苷5′-三磷酸、3′-脱氧-3′-氟-5-甲基尿苷5′-三磷酸。其中特别优选的化合物是3′-脱氧-3′-氟尿苷、3′-脱氧-5，3′-二氟尿苷、3′-脱氧-3′-氟-5-甲基尿苷，而最优选的化合物是3′-脱氧-3′-氟尿苷。
对于上述通式(II)表示的1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶衍生物，例如有1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶、1-(3′-脱氧-5，3′-二氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶、1-(3′-脱氧-3′-氟-5-甲基-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶、1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶5′-三磷酸、1-(3′-脱氧-5，3′-二氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶5′-三磷酸、1-(3′-脱氧-3′-氟-5-甲基-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶5′-三磷酸。优选的化合物是1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶、1-(3′-脱氧-5，3′-二氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶、1-(3′-脱氧-3′-氟-5-甲基-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶。特别优选的化合物是1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶。
对于本发明中作为有效成分的上述通式(I)表示的3′-脱氧-3′-氟尿苷衍生物，3′-脱氧-3′-氟尿苷、3′-脱氧-5，3′-二氟尿苷、3′-脱氧-3′-氟-5-甲基尿苷是记载于以下文献中的已知化合物：Hemant K.Misra等人，J.Heterocyclic Chem.，21，773(1984)；野依等(特开昭62-81397号公报)；L.Alder等人，Biochemical and EnvironmentalMass Spectrometry，第13卷，217-221页(1986)；A.Van Aerschot等人，Antiviral Research，12，133(1989)；Igor A.Mikhailopulo等人，J.Med.Chem.34，2195(1991)，而且可以根据这些文献中的情报进行制造。这些化合物以外的通式(I)表示的3′-脱氧-3′-氟尿苷衍生物也可同样地按照上述文献的内容制备。另外，上述通式(II)表示的1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶衍生物，作为上述已知化合物D构型的镜象体L构型，可根据相同的情报由作为糖原料的L-木糖制造。
上述通式(I)表示的3′-脱氧-3′-氟尿苷衍生物以及上述通式(II)表示的1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶衍生物，可以形成生理学上相容的盐。所述盐例如是碱金属盐、碱土金属盐、铵盐或烷基铵盐。
另外，上述通式(I)表示的3′-脱氧-3′-氟尿苷衍生物以及上述通式(II)表示的1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶衍生物及其盐，可任意地形成水合物或溶剂化物。对于溶剂化物，例如有甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷等的溶剂化物。
上述盐以及水合物或溶剂化物也都包括在本发明的范围内作为有效成分。
上述通式(I)表示的3′-脱氧-3′-氟尿苷衍生物以及上述通式(II)表示的1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶衍生物，作为具有抗病毒作用、抗RNA病毒作用、抗丙型肝炎病毒作用的化合物，可用作丙型肝炎治疗剂。
本发明的丙型肝炎治疗剂，可原样使用上述有效成分本身外，也可使用广泛应用的制剂用添加剂制成包含上述有效成分的药物组合物。药物组合物的剂型例如可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、锭剂、溶液剂、注射剂、坐剂、软膏剂或者贴剂。它们可经口(包括舌下给药)或非经口地给药。
经口用的药物组合物，可通过混合、填充或者压片等广泛应用的方法制造。另外，通过反复配制操作，可将有效成分分布在使用大量填充剂的药物组合物中。
例如，经口给药用的片剂或胶囊剂优选以单位剂量剂型提供，还可含有粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、香味剂或者湿润剂等通常使用的制剂载体。片剂可以用本领域技术人员已知的方法，例如用包衣剂制成包衣片。
作为优选的填充剂，例如有纤维素、甘露糖醇或者乳糖等。另外，作为制剂用添加剂可以使用诸如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或淀粉衍生物(如淀粉甘醇酸钠等)等的崩解剂，以及诸如十二烷基硫酸钠等的润滑剂。
作为经口使用的液体剂型的药物组合物，例如有水性或油性混悬液、溶液、乳剂、糖浆剂、甘香酒剂或者在使用前用水或适当的溶剂进行再溶解的干燥药物组合物。
这些液体制剂中还可添加常用的添加剂，例如，防沉淀剂如山梨醇、糖浆、メチル一ス、硬脂酸铝或氢化食用脂肪等，乳化剂如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯树胶等，油状酯如杏仁油、精馏椰子油或甘油酯等，非水性介质如丙二醇或乙醇等(包含食用油得到的)，防腐剂如对羟基苯甲酸的甲酯、乙酯或丙酯、或者山梨酸等，以及必要时使用的常规香味剂或着色剂。
作为适合于非经口给药的药物组合物，例如包括含有上述有效成分以及无菌介质的液体药物组合物、座药或者贴剂等。例如，所述介质及其浓度应可以悬浮、溶解或乳化有效成分。非经口用的溶液状组合物例如优选如下制造：将有效成分溶解在介质中并进行灭菌过滤，然后填充并密封在适当的小玻璃瓶或安瓿中。为提高稳定性，在调整水溶液状的组合物后，通过冷冻干燥除去水分。
非经口用的混悬剂也可按照基本上与上述制造非经口用的溶液状组合物相同的方法制造。例如可如下制造：将有效成分悬浮在介质中，用环氧乙烷等进行灭菌，然后再悬浮于灭菌介质中。在制造混悬剂等时，为使有效成分均匀地分布在制剂中，必要时可添加表面活性剂或湿润剂等。其他形态的药物组合物也可根据本领域技术人员已知的方法来制造，因此作为本发明药物的一个实施方案，药物组合物的形态及其制造方法都不仅限于以上的描述。
上述经口用的药物组合物(例如为片剂、胶囊剂、细颗粒剂等时)，通常包含5-95重量％、优选25-90重量％的有效成分，非经口用的药物组合物(例如为注射剂时)通常包含0.5-20重量％、优选1-10％重量的有效成分。
本发明的治疗剂对于HCV引起的肝炎具有治疗作用。本发明的治疗剂的给药量可根据以下因素适当地确定：患者的年龄、健康状况、体重、疾病的严重程度、同时进行治疗/处理的种类和频率、所期望的效果等。一般而言，对于成人的一次给药量以有效成分计为0.01-50mg/kg体重，优选为1-30mg/kg体重，可每日给药一次或多次。
以下将通过合成例以及实施例更为具体地说明本发明，但这些合成例和实施例仅是用于具体地理解本发明，本发明的范围绝不仅限于以下的合成例及实施例。合成例1：3′-脱氧-3′-氟尿苷的合成在以下实施例2中使用的3′-脱氧-3′-氟尿苷是根据J.Med.Chem.34，2195(1991)的合成例制备的。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.5-3.7(m，2H，H-5′)，4.05-4.25(m，1H，H-4′)，4.1-4.3(m，1H，H-2′)，4.93(dd，J＝4.2Hz，54.9Hz，1H，H-3′)，5.26(t，J＝5.1Hz，1H，5′OH)，5.70(d，J＝8.1Hz，1H，H-5)，5.83(d，J＝6.3Hz，1H，2′OH)，5.87(d，J＝7.8Hz，1H，H-1′)，7.81(d，1H，H-6)，11.35(brs，NH)合成例2：3′-脱氧-5，3′-二氟尿苷的合成在以下实施例2中使用的3′-脱氧-3′-氟尿苷是根据J.Med.Chem.34，2195(1991)的合成例制备的。
在5-氟尿嘧啶(29mg)的乙腈溶液(0.6ml)中添加二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(135μl)，搅拌1小时，反应液变为透明的，然后添加1-O-乙酰基-2，5-二-O-苯甲酰基-3-脱氧-3-氟-α，β-D-呋喃核糖(89mg)的乙腈(1ml)溶液。反应体系于冰冷下添加四氯化锡(34μl)，然后在加热回流下搅拌8小时。反应体系倾倒在冰水中，用乙酸乙酯萃取，在硫酸镁上干燥，之后进行过滤、浓缩，得到80mg的残留物。将该残留物溶解在1M的氨-甲醇中，在室温下搅拌120小时。反应液浓缩，用乙醚洗涤，得到标题化合物(21mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.5-3.7(m，2H，H-5′)，4.05-4.25(m，1H，H-4′)，4.1-4.3(m，1H，H-2′)，4.94(dd，J＝4.1Hz，54.5Hz，1H，H-3′)，5.40(brs，1H，2′OH)，5.85(d，J＝7.5Hz，1H，H-1′)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H，H-6)合成例3：3′-脱氧-3′-氟-5-甲基尿苷的合成按照与合成例2相同的方法制备标题化合物，但用5-甲基尿嘧啶替代5-氟尿嘧啶。
1H-NMR 270Hz(DMSO-d6)：δppm 1.77(s，3H，CH3)，3.50-3.70(m，2H，H-5′)，4.05-4.25(m，1H，H-4′)，4.10-4.30(m，1H，H-2′)，4.93(dd，J＝4.3Hz，54.8Hz，1H，H-3′)，5.28(t，J＝5.1Hz，1H，5′OH)，5.79(d，J＝6.3Hz，1H，2′OH)，5.87(d，J＝8.1Hz，1H，H-1′)，7.67(d，1H，H-6)，11.37(brs，1H，NH)合成例4：3′-脱氧-3′-氟-5-氰基尿苷的合成按照与合成例2相同的方法制备标题化合物，但用5-氰基尿嘧啶替代5-氟尿嘧啶。
1H-NMR 270Hz(DMSO-d6)：δppm 3.50-3.70(m，2H，H-5′)，4.05-4.25(m，1H，H-4′)，4.10-4.30(m，1H，H-2′)，4.99(d，J＝56.1Hz，1H，H-3′)，5.49(t，J＝4.4Hz，1H，5′OH)，5.84(d，J＝6.4Hz，1H，1′-H)，5.91(d，J＝5.4Hz，1H，2′OH)，8.78(d，1H，H-6)，12.15(brs，1H，NH)IR：2238cm-1(C≡N)合成例5：3′-脱氧-3′-氟-5-三氟甲基尿苷的合成按照与合成例2相同的方法制备标题化合物，但用5-三氟甲基尿嘧啶替代5-氟尿嘧啶。
1H-NMR 270Hz(DMSO-d6)：δppm 3.50-3.70(m，2H，H-5′)，4.05-4.25(m，1H，H-4′)，4.10-4.30(m，1H，H-2′)，4.99(dd，J＝2.8Hz，53.8Hz，1H，H-3′)，5.50(brs，1H，5′OH)，5.84(brs，1H，2′OH)，5.90(d，J＝6.8Hz，1H，H-1′)，8.68(s，1H，H-6)，10.95(brs，1H，NH)合成例6：3′-脱氧-3′-氟-5-溴尿苷的合成按照与合成例2相同的方法制备标题化合物，但用5-溴尿嘧啶替代5-氟尿嘧啶。
1H-NMR 270Hz(DMSO-d6)：δppm 3.50-3.70(m，2H，H-5′)，4.10-4.25(m，1H，H-4′)，4.10-4.30(m，1H，H-2′)，4.96(dd，J＝3.6Hz，54.1Hz，1H，H-3′)，5.42(brs，1H，5′OH)，5.86(brs，1H，2′OH)，5.88(d，J＝6.8Hz，1H，H-1′)，8.34(d，1H，H-6)合成例7：3′-脱氧-3′-氟-6-氮杂尿苷的合成按照与合成例2相同的方法制备标题化合物，但用6-氮杂尿嘧啶替代5-氟尿嘧啶。
1H-NMR 270Hz(DMSO-d6)：δppm 3.28-3.50(m，2H，H-5′)，4.00-4.16(m，1H，H-4′)，4.40-4.62(m，1H，H-2′)，4.89(t，J＝5.1Hz，1H，5′OH)，5.00(dd，J＝4.3Hz，54.1Hz，1-3′)，5.77(d，J＝6.1Hz，1H，2′OH)，5.91(d，J＝6.8Hz，1H，H-1′)，7.61(s，1H，H-6)，12.33(brs，1H，NH)合成例8：3′-脱氧-3′-氟-2-硫代尿苷的合成按照与合成例2相同的方法制备标题化合物，但用2-硫代尿嘧啶替代5-氟尿嘧啶。
1H-NMR 270Hz(DMSO-d6)：δppm 3.50-3.70(m，2H，H-5′)，4.15-4.25(m，1H，H-4′)，4.20-4.30(m，1H，H-2′)，4.96(dd，J＝4.5Hz，53.6Hz，1H，H-3′)，5.38(t，J＝4.9Hz，1H，5′OH)，5.86(d，J＝6.1Hz，1H，2′OH)，6.06(d，J＝8.1Hz，1H，5-H)，6.89(d，J＝7.3Hz，1H，H-1′)，8.01(d，J＝8.1Hz，1H，H-6)，12.69(brs，1H，NH)UV：λmax278nm合成例9：3′-脱氧-3′-氟-4-硫代尿苷的合成按照与合成例2相同的方法制备标题化合物，但用4-硫代尿嘧啶替代5-氟尿嘧啶。
1H-NMR 300Hz(DMSO-d6)：δppm 3.5-3.7(m，2H，H-5′)，4.17-4.26(m，1H，H-4′)，4.20-4.30(m，1H，H-2′)，5.00(dd，J＝4.1Hz，58.5Hz，1H，H-3′)，5.31(brs，1H，5′OH)，5.86(d，J＝6.1Hz，1H，2′OH)，5.89(d，J＝7.7Hz，1H，H-1′)，6.40(d，J＝7.5Hz，1H，5-H)，7.75(d，J＝7.5Hz，1H，H-6)，12.79(brs，1H，NH)UV：λmax327nm合成例10：1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶的合成按照特开昭62-81397或者J.Med.Chem.34，2195(1991)的合成例的方法，由L-木糖(东京化成)作为原料制备1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶。
1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 3.5-3.7(m，2H，H-5′)，4.05-4.25(m，1H，H-4′)，4.1-4.3(m，1H，H-2′)，4.93(dd，J＝4.2Hz，54.9Hz，1H，H-3′)，5.26(t，J＝5.1Hz，1H，5′OH)，5.70(d，J＝8.1Hz，1H，H-5)，5.83(d，J＝6.3Hz，1H，2′OH)，5.87(d，J＝7.8Hz，1H，H-1′)，7.81(d，1H，H-6)，11.25(brs，NH)比旋光度：[α]D26＝+42.7°(C＝0.3，DMSO)合成例11：1-(3′-脱氧-5，3′-二氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶的合成在以下实施例2中使用的1-(3′-脱氧-5，3′-二氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶是按照特开昭62-81397或者J.Med.Chem.34，2195(1991)的合成例的方法由L-木糖(东京化成)作为原料制备的。
在5-氟尿嘧啶(37mg)的乙腈溶液(1.0ml)中添加二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(172μl)，搅拌1小时，反应液变为透明的，然后添加1-O-乙酰基-2，5-二-O-苯甲酰基-3-脱氧-3-氟-α，β-L-呋喃核糖(113mg)的乙腈(1ml)溶液。反应体系于冰冷下添加四氯化锡(43μl)，然后在加热回流下搅拌8小时。反应体系倾倒在冰水中，用乙酸乙酯萃取，在硫酸镁上干燥，之后进行过滤、浓缩，得到159mg的残留物。通过硅胶柱色谱纯制，得到119mg的物质。将所得物质溶解在1M的氨-甲醇中，在室温下搅拌15小时。浓缩反应液，用乙醚洗涤，得到标题化合物(16mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.5-3.7(m，2H，H-5′)，4.05-4.25(m，1H，H-4′)，4.1-4.3(m，1H，H-2′)，4.94(dd，J＝4.1Hz，54.5Hz，1H，H-3′)，5.40(brs，1H，2′OH)，5.85(d，J＝7.5Hz，1H，H-1′)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H，H-6)包括合成例1至合成例11的尿苷衍生物，在食物体内可与单磷酸、二磷酸结合，被三磷酸化。以下将合成尿苷衍生物和L-尿苷衍生物的三磷酸体。合成例12：3′-脱氧-3′-氟尿苷5′-三磷酸的合成根据D.Broom等人的方法(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1276-1277(1991))进行合成。将3′-脱氧-3′-氟尿苷4mg溶解在磷酸三乙酯130μl中，在冰冷下添加三正丁基胺22μl和氯氧化磷7.3μl，搅拌1小时。通过离子交换型HPLC检查反应，直至形成单磷酸体为主要成分，然后再重新适量加入三正丁基胺和氯氧化磷。在该反应液中添加焦磷酸三正丁基铵(260μmol)的DMF(390μl)溶液和三正丁基胺78μl，并在冰冷下搅拌1小时。添加0.1M的三乙基碳酸氢铵水溶液(2.6ml)，使反应停止，在DEAE纤维素柱中分离目的化合物，冷冻干燥后，按照一定的浓度溶解在试样水中。
31P-NMR(标准物：H2PO4·D2O)δ-8.96(dd)，-21.92(t)合成例13：3′-脱氧-5，3′-二氟尿苷5′-三磷酸的合成按照与合成例12相同的方法合成标题化合物。
31P-NMR(标准物：H2PO4·D2O)δ-10.34(dd)，-20.17(t)合成例14：3′-脱氧-3′-氟-5-甲基尿苷5′-三磷酸的合成按照与合成例12相同的方法合成标题化合物。
31P-NMR(标准物：H2PO4·D2O)δ-9.41(dd)，-22.27(t)合成例15：3′-脱氧-3′-氟-5-氰基尿苷5′-三磷酸的合成按照与合成例12相同的方法合成标题化合物。
31P-NMR(标准物：H2PO4·D2O)δ-7.74(d)，-10.71(d)，-21.38(t)合成例16：3′-脱氧-3′-氟-5-三氟甲基尿苷5′-三磷酸的合成按照与合成例12相同的方法合成标题化合物。
31P-NMR(标准物：H2PO4·D2O)δ-6.99(d)，-11.04(d)，-19.98(t)合成例17：3′-脱氧-3′-氟-5-溴尿苷5′-三磷酸的合成按照与合成例12相同的方法合成标题化合物。
31P-NMR(标准物：H2PO4·D2O)δ-9.23(d)，-10.94(d)，-21.95(t)合成例18：3′-脱氧-3′-氟-6-氮杂尿苷5′-三磷酸的合成按照与合成例12相同的方法合成标题化合物。
31P-NMR(标准物：H2PO4·D2O)δ-9.71(d)，-10.75(d)，-22.24(t)合成例19：3′-脱氧-3′-氟-2-硫代尿苷5′-三磷酸的合成按照与合成例12相同的方法合成标题化合物。
31P-NMR(标准物：H2PO4·D2O)δ-9.44(d)，-10.79(d)，-21.96(t)合成例20：3′-脱氧-3′-氟-4-硫代尿苷5′-三磷酸的合成按照与合成例12相同的方法合成标题化合物。
31P-NMR(标准物：H2PO4·D2O)δ-7.91(d)，-10.60(d)，-21.20(t)合成例21：1-(3′-脱氧-3′-氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶5′-三磷酸的合成按照与合成例12相同的方法合成标题化合物。
31P-NMR(标准物：H2PO4·D2O)δ-7.46(dd)，-21.76(t)合成例22：1-(3′-脱氧-5，3′-二氟-β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶5′-三磷酸的合成按照与合成例12相同的方法合成标题化合物。
31P-NMR(标准物：H2PO4·D2O)δ-9.49(dd)，-20.62(t)实施例1：对丙型肝炎病毒(HCV)RNA聚合酶活性的抑制效果按照以下方法测定合成例12、合成例13、合成例19、合成例21以及合成例22的化合物对HCV RNA聚合酶活性的抑制效果。
HCV RNA聚合物的发现和精制都是根据已知的方法进行(V.Lohman等人，VIROLOGY，249，108-118，1998)。
在包含精制的HCV RNA聚合酶200ng、20mM Tris-Cl(pH7.5)、5mM MgCl2、25mM KCl、10μM UTP(尿苷三磷酸)、0.25Ci/ml[α-32P]UTP(Amersham PB10203)的水溶液50ul中，混合作为模板RNA的poly(A)RNA(多腺嘌呤RNA)100ng/ml、以及作为引物RNA的15-mer oligo(U)RNA(15个碱基的寡聚尿苷，TAKARA SHUZO)25ng/ml，然后添加合成例12、合成例13、合成例19、合成例21或合成例22的化合物，并在30℃下进行RNA合成反应30分钟。
在DE81纸(Whattman)中吸附反应后溶液中的RNA，用0.5M磷酸缓冲液淋洗进入到合成RNA中的[α-32P]UTP，用液体闪烁计数器测定进入DE81纸上的合成RNA中的[α-32P]UTP的量。
合成例12、合成例13、合成例19、合成例21或合成例22的化合物的抑制能力以50％抑制浓度来表示，其中没有掺入HCV RNA的阴性对照计为0％，而没有掺入化合物的阳性对照计为100％。表1：对HCV RNA聚合酶的50％抑制浓度(uM)
实施例2：对丙型肝炎病毒(HCV)增殖的抑制作用按照以下方法测定上述合成例1、合成例2、合成例10以及合成例11的化合物对HCV增殖的抑制作用。
抗HCV增殖的抑制活性是根据已知的方法(Kato，N.等人，Biochem.Biophs.Res.Commun.206，863-869，1995)测定的。
在添加有10％FBS(胎牛血清，Gibco-BRL 10082-147)的RPMI 1640培养基(Gibco-BRL 11875-101)中培养来自人T细胞的MT-2C细胞(Kato，N.等人，Biochem.Biophs.Res.Commun.206，863-869，1995)。将经过培养的MT-2C细胞(1×106个)悬浮在以最终浓度为5mM添加有EDTA(乙二胺四乙酸)的F-12培养基(Gibco-BRL 11059-029)2000ul中，添加丙型肝炎患者的血清20μl，然后在37℃下感染2小时。感染后，用PBS(磷酸盐缓冲盐水)1 ml洗涤3次，悬浮在添加有10％FBS的RPMI培养基6ml中，转移至48孔培养板中，在CO2培养箱中于32℃下培养3天。
将溶解在DMSO(二甲基亚砜)中的合成例1、合成例2、合成例10、以及合成例11的化合物按照每个培养基1000分之1的量加入，培养3天，调整相同化合物的浓度，按照各孔加倍的量加入培养基，再培养4天。回收每个试样中的细胞，并精制全部的细胞RNA。精制时使用ISOGEN(ニツポンジ一ン，311-02501)。按照以下操作对精制RNA中的HCV RNA基因组进行定量。
用1μg精制RNA，总量为20ul，在37℃下进行逆转录反应1小时，在100℃下继续反应30分钟，然后进行逆转录酶失活处理。作为逆转录酶使用SuperScriptTMII(Gibco BRL 18064-014)，引物是与HCV-J株(Kato，N.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87，9524-9528，1990)中第317号碱基至336号碱基序列互补的20个碱基的寡DNA(GibcoBRL)。
用灭菌蒸馏水将逆转录反应产物稀释为3倍、10倍、30倍、100倍。使用经过稀释的逆转录反应产物3μl，总量为50μl，进行第一次PCR(聚合酶链反应)反应(34次94℃1分钟、58℃45秒、72℃1分钟的循环，1次94℃1分钟、58℃1分40秒、72℃8分钟的循环)。所用的DNA合成酶是EX-Taq(TAKARA RR001A)，引物是HCV-J株中第71号碱基至90号碱基序列的20个碱基的寡DNA(Gibco BRL)以及与第317号碱基至337号碱基序列互补的20个碱基的寡DNA(GibcoBRL)。
使用第一次PCR反应产物2μl，总量为50μl，进行第二次PCR反应(34次94℃1分钟、58℃45秒、72℃1分钟的循环，1次94℃1分钟、58℃1分40秒、72℃8分钟的循环)。所用的DNA合成酶是EX-Taq(TAKARA RR001A)，引物是HCV-1株中第122号碱基至141号碱基序列的20个碱基的寡DNA(Gibco BRL)以及与第246号碱基至265号碱基序列互补的20个碱基的寡DNA(Gibco BRL)。
第二次PCR反应产物5μl在3％琼脂糖凝胶中进行电泳，检出被エチジウムブロマイド染色的DNA片段。
其结果如图1所示。未掺入化合物的阴性对照—试样1)、2)，在稀释30倍或100倍时仍可检出HCV基因组。与此相反，在添加合成例1的化合物的试样中，添加0.1μM的试样3)和4)在10倍或30倍时有检出，添加1.0μM的试样5)和6)在3倍或10倍时有检出，而添加10μM的试样7)和8)在3倍或3倍时有检出，因此HCV基因组的检出限稀释度对应于化合物的浓度而下降。另外，在添加合成例2的化合物的试样中，添加1.0μM的试样9)和10)在10倍或30倍时有检出，而添加10μM的试样11)和12)在3倍或3倍时有检出，因此HCV基因组的检出限稀释度对应于化合物的浓度而下降。此时，各试样的总RNA收量几乎都没有变化，所以这些化合物对细胞没有伤害，但可抑制细胞内的HCV的增殖。
另外，如图2所示，未掺入化合物的阴性对照—试样1)、2)、3)、4)在稀释到10倍或30倍时，仍可检出HCV基因组。与此相反，在添加1μM合成例10的化合物的试样5)和6)，添加10μM合成例10的化合物的试样7)和8)，以及添加1μM合成例11的化合物的试样9)和10)，添加10μM合成例11的化合物的试样11)和12)中，除分别1个稀释10倍的试样外，都没有检出HCV基因组。此时，各试样的总RNA收量几乎都没有变化，所以这些化合物对细胞没有伤害，但可抑制细胞内的HCV的增殖。
本发明的目的是治疗HCV引起的丙型肝炎，并提供一种副作用少的优异丙型肝炎治疗剂。
本发明主张第2000-39462号、2001-23542号、2001-105585号日本专利申请的优先权。
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