所属技术领域：本发明属于药物领域，尤其是涉及一种抗乙型肝 炎药。

背景技术：病毒性乙型肝炎(HBV)是流行广、发病率高、预后 不良的传染病，治疗乙型肝炎的药品虽然众多，大约有三类：(1)护 肝类，(2)调节免疫功能药，(3)抗乙肝病毒药，但目前没有特效药， 被公认的首选药为干扰素(人血α干扰素)，但其对HBV抑制率仅为 30～40％，而且停药后病毒复制恢复，毒副作用大而价格昂贵，我国难 以推广应用。

80年代以来，在抗乙肝病毒新药的开发中关注到天然药物，特别 是对大戟科油柑属植物进行了大量研究，据报道油柑属(Phyllanthus) 植物有近600种，在全世界广为分布，其中7种在我国习称叶下珠，即： (1)Phyllanthus  niruri，(2)Ph.amarus，(3)Ph.urinaria L.(4)Ph. airy-shawil，(5)Ph.fraternus Webster，(6)Ph.gasstroemii Muell-Arg， (7)Ph.thymoides，在民间应用于治疗黄疸型肝炎或其它类型的肝炎， 但据我国学者考证，前两种即Ph.niruri和Ph.amarus实为同种异名。

1982年Thyagarajan首次报道苦味叶下珠(Phyllanthus amarus) 体外抑制HBsAg活性，1988年Thyagarajan首次报道苦味叶下珠临床 37例HBsAg携带者，HBsAg转阴率达59％，后有Venkatescrclran， PS；Bluncerg BS等体外试验或土拔鼠乙肝动物模型(WHBV)证明 P.amarus能控制HBsAg、WHBsAg活性。但Nini mushi A(1993年) 采用DHBV模型未能重复WHBV模型的结果。

1993年Yeh SF用HepAZ细胞体外试验，认为P.amarus(苦味叶 下珠)能抑制人体肝细胞HBsAg基因表达，预言P.ama rus含有能抑制 HBsAg的有效成份，并对P.amarus进行了系统的分离提纯，先后分离 出叶下珠素、叶下珠次素、珠子素、珠子草次素、叶下珠新素、三十 烷醛、鞣花酸、木质素类、黄酮、生物碱等保肝利胆、降转氨酶、抗 病毒、抗肿瘤等活性成份。其中还分离一单体杠香膝酸A，能抗艾滋 病毒逆转酶(HIV-RT)，体外试验有效。

1988年以来我国学者对苦味叶下珠(Phyllanthus amarus)同属异 种植物叶下珠(Ph.urinaria)进行了大量研究，其中：姚庆强[药学学 报，1993，28(11)，829～835]、仲英[中国中药杂志1998，23(6)， 363～365]报道，叶下珠干燥全草采用多各种溶媒提取及硅胶低压柱层 析、聚酰胺柱层析分离，鉴定结构得11个化合物，其中已确定的为： 正十八烷，β-谷甾醇，鞣花酸，胡萝卜甙，山茶素，槲皮素，没食子 酸，芸香甙，去氢可子酸甲酯，短叶苏木酸甲酯，并证实其中有两个 化合物具有体外抗HBV活性。万振先报道[中草药，1994，25(9)， 455～456]采用80％乙醇渗漉、浓缩、热水稀释、除渣后分别以石油醚、 乙醚、乙酸乙酯萃取的方法分离、鉴定得6个化合物，分别为鞣花酸 (ellagic acid，I)，3，3’，4-三甲氧基鞣花酸(3，3’，4-tri-omethellagic acid，II)，丁二酸(III)，胡萝卜甙(V)和没食子酸(IV)。李瑞声 报道[中草药，1995，26(5)，231～235]从叶下珠全草的乙醇热浸提 取浓缩物的正丁醇提取物中分离出10种化合物，经鉴定确定6种，分 别为正三十烷醇，豆甾醇，羽扇豆醇，正三十二烷，丁二酸，豆甾醇 -3-O-β-D-葡萄糖甙。

本发明的目的在于提供一种对慢性乙肝有较好疗效的抗乙型肝 炎药。

发明内容：本发明的目的是通过下述技术方案来实现的：

本发明的抗乙型肝炎药的原料药含有下述化合物：1，2，6三没 食子酰葡萄糖(1，2，6-tri-galloyl-glucose)，没食子酸(Gallic acid)， 柯里拉京(corilagin)，1，3，6三没食子酰葡萄糖(1，3， 6-tri-galloyl-glucose)，诃子酸(Chebulagic acid)，逆没食子酸(Ellagic acid)，诃黎勒酸(Chebulinic acid)。

上述方案中，原料药中各化合物的含量为(以原料药总重为100％， 各化合物的纯度为100％计)：1，2，6三没食子酰葡萄糖：3.8～5.9％， 没食子酸：5.4～8.1％，柯里拉京：8.0～26％，1，3，6三没食子酰葡萄 糖：3.6～5.7％，诃子酸：6.4～10.1％，逆没食子酸：4.0～7.5％，诃黎勒 酸：2.7～6.2％，诃子亚酸：0～13.5％，非鞣花鞣质类化合物：27～35％。

上述方案中，将原料药按胶囊剂制备方法制得抗乙型肝炎胶囊剂； 按注射剂、口服液、颗粒剂、片剂或栓剂制备方法制得相应的抗乙型 肝炎制剂。

本发明中，组成原料药的各化合物可从叶下珠全草中提取，也可 从其它油柑属植物或其它科属植物如余甘子(Phyllanthus emblica L.)、 三白草[Saururus chinensis (Lour)Baill]中提取。本发明中，组成原 料药的各化合物的含量以纯品计，但实际应用中，组成原料药的各化 合物的纯度大于65％即可，其余成分为非鞣花鞣质类化合物。

本发明的抗乙型肝炎药，在体外抗乙肝病毒(2.2.15细胞)试验 中以及对DHBV(鸭乙肝动物模型)治疗试验中对DHBV-DNA抑制明 显：对D-半乳糖胺、CCl4肝损模型降酶保肝作用显著，急、慢性毒性 试验毒性低。临床治疗试验表明，本发明的抗乙型肝炎药用于治疗慢 性乙肝患者，具有良好的改善肝功能、抑制病毒复制的作用，且安全 无明显毒副作用。

因此，本发明的抗乙型肝炎药对慢性乙肝有较好的疗效。

具体实施方式：下面是本发明的实施例。

实施例一

原料药由以下化合物混合组成(原料药总重为100千克)：1，2， 6三没食子酰葡萄糖：3.8千克，没食子酸：8.1千克，柯里拉京：26 千克，1，3，6三没食子酰葡萄糖：5.7千克，诃子酸：10.1千克，逆 没食子酸：7.5千克，诃黎勒酸：6.2千克，非鞣花鞣质类化合物：32.6 千克。

实施例二

原料药由以下化合物混合组成(原料药总重为100千克)：1，2， 6三没食子酰葡萄糖：5.9千克，没食子酸：8.1千克，柯里拉京：8 千克，1，3，6三没食子酰葡萄糖：5.7千克，诃子酸：10.1千克，逆 没食子酸：7.5千克，诃黎勒酸：6.2千克，诃子亚酸：13.5千克，非 鞣花鞣质类化合物：35千克。

实施例三

原料药由以下化合物混合组成(原料药总重为100千克)：1，2， 6三没食子酰葡萄糖：5.9千克，没食子酸：5.4千克，柯里拉京：12.9 千克，1，3，6三没食子酰葡萄糖：3.6千克，诃子酸：10.1千克，逆 没食子酸：7.5千克，诃黎勒酸：6.1千克，诃子亚酸：13.5千克，非 鞣花鞣质类化合物：35千克。

实施例四

原料药由以下化合物混合组成(原料药总重为100千克)：1，2， 6三没食子酰葡萄糖：5.7千克，没食子酸：7.9千克，柯里拉京：15.9 千克，1，3，6三没食子酰葡萄糖：5.7千克，诃子酸：6.4千克，逆 没食子酸：4千克，诃黎勒酸：5.9千克，诃子亚酸：13.5千克，非鞣 花鞣质类化合物：35千克。

实施例五

原料药由以下化合物混合组成(原料药总重为100千克)：1，2， 6三没食子酰葡萄糖：5.9千克，没食子酸：8.1千克，柯里拉京：16 千克，1，3，6三没食子酰葡萄糖：5.7千克，诃子酸：10.1千克，逆 没食子酸：7.5千克，诃黎勒酸：6.2千克，诃子亚酸：13.5千克，非 鞣花鞣质类化合物：27千克。

实施例六

原料药由以下化合物混合组成(原料药总重为100千克)：1，2， 6三没食子酰葡萄糖：4.9千克，没食子酸：8千克，柯里拉京：16.8 千克，1，3，6三没食子酰葡萄糖：4.6千克，诃子酸：9.5千克，逆 没食子酸：6.5千克，诃黎勒酸：2.7千克，诃子亚酸：12.8千克，非 鞣花鞣质类化合物：34.2千克。

实施例七

原料药由以下化合物混合组成(原料药总重为100千克)：1，2， 6三没食子酰葡萄糖：5.6千克，没食子酸：7.5千克，柯里拉京：16.4 千克，1，3，6三没食子酰葡萄糖：5.2千克，诃子酸：8.1千克，逆 没食子酸：6.8千克，诃黎勒酸：5.6千克，诃子亚酸：13.3千克，非 鞣花鞣质类化合物：31.5千克。

实施例八

原料药由以下化合物混合组成(原料药总重为100千克)：1，2， 6三没食子酰葡萄糖：5.3千克，没食子酸：7千克，柯里拉京：16千 克，1，3，6三没食子酰葡萄糖：5.6千克，诃子酸：9.8千克，逆没 食子酸：5.7千克，诃黎勒酸：4.6千克，诃子亚酸：12.5千克，非鞣 花鞣质类化合物：33.5千克。

实施例九

原料药由以下化合物混合组成(原料药总重为100千克)：1，2， 6三没食子酰葡萄糖：5.6千克，没食子酸：7.4千克，柯里拉京：18.4 千克，1，3，6三没食子酰葡萄糖：5.3千克，诃子酸：9.2千克，逆 没食子酸：6.8千克，诃黎勒酸：5.9千克，诃子亚酸：7.2千克，非 鞣花鞣质类化合物：34.2千克。

实施例十

取在60℃下干燥6～8小时的原料药3000克，装1号胶囊，每粒 胶囊重0.15克，得18300粒抗乙型肝炎胶囊剂，损失8.5％。

实施例十一

原料药150克，糊精300克，淀粉45克，硬脂酸镁5克，制成 1000片，制备工艺：将原料药、糊精混匀，干法制粒，干粒过14目 筛，加入干淀粉45克，硬脂酸镁5克，混匀后，压片即得抗乙型肝炎 片剂。

实施例十二

原料药物干压制粒，经整粒后加3％硬脂酸镁，混匀，填充胶囊 即得抗乙型肝炎胶囊剂。

实施例十三

原料药物以2％淀粉浆一步制粒，经整粒后加3％硬脂酸镁，混匀， 填充胶囊即得抗乙型肝炎胶囊剂。

实施例十四

原料药物干压制粒，经整粒后加3％硬脂酸镁，混匀，压片即得 抗乙型肝炎片剂。

实施例十五

原料药物以2％淀粉浆一步制粒，经整粒后加3％硬脂酸镁，混匀， 压片即得抗乙型肝炎片剂。

实施例十六

原料药物加等量糊精及甜蜜素适量，以5％淀粉浆湿法制粒，低 温干燥，即得抗乙型肝炎颗粒制剂。

实施例十七

取半合成脂肪酸酯适量，加热熔化，保持温度在40±2℃，加入 原料药物(经喷雾干燥制得的细粉)，搅匀，浇模，放冷，即得抗乙型 肝炎栓剂。

本发明的抗乙型肝炎药治疗慢性乙型肝炎临床观察情况

一、观察对象：均经临床诊断为乙型肝炎(慢性肝或慢活肝)，且 治疗前确诊其心、肾、脑、血液系统无疾患的为观察对象(诊断标准 参照1990年上海第六次全国肝病会制定的诊断标准)，分三个剂量组， 即600mg/日13例(4#/日)，750mg/日10例(5#/日)，900mg/日9例 (6#/日)，均连续服用三个月，治疗期间禁用任何药物，共观察32例， 其中男25例，女7例，平均年龄26.87岁，满迁肝19例，慢活肝12 例，平均病程2.34年。

二、观察方法：

1、检测指标：治疗前、治疗后1、2、3月均检测HBVM，肝功 能(ALT、AST、A/G、SB)；治疗前、治疗后检测血常规(血R)、 尿常规(尿R)、血肌肝(CR)、尿素氮(BUN)、心电图(EKG)、血 压(BP)。

2、症状；治疗期间严格观察症状(肝区痛、乏力、心、呕吐、 腹胀、头昏、失眠、腹痛、皮疹、发热、纳差)变化情况及不良反应。

三、结果

1、治疗后各组肝功能改善情况见表1、表2、表3。

2、治疗前后各组HBsAg、HBeAg、HBcAg、HBCAb阴转率见 表4。

3、治疗前后血R、尿R、CR、BUN、EKG、BP变化情况见表5。

4、治疗前后症状表现见表6。

表1 4#/日组肝功能改善情况(X±SD) ALT(u/L)   AST(U/L)  SB(mmol/L) A/G(g)   治疗前   治疗后   P值 20.0±12.1 23.3±19.5 ＞0.05   25.50±19.2   23.01±15.3   ＞0.05  8.44±5.78  5.89±1.99  ＞0.05 1.46±0.81 1.46±0.21 ＞0.05

表2 5#/日组肝功能改善情况(X±SD) ALT(u/L )  AST(U/L)   SB(mmol/L)   A/G(g) 治疗前 治疗后 P值 45.6±26.28 26.6±14.05 ＞0.05  53.60±19.57  21.60±7.04  ＞0.05   8.84±3.22   7.81±3.48   ＞0.05   1.34±0.32   1.42±0.23   ＞0.05

表3 6#/日组肝功能改善情况(X±SD) ALT(u/L)   AST(U/L)   SB(mmol/L) A/G(g) 治疗前 治疗后 P值 81.25±67.57 26.25±19.44 ＞0.05   76.87±57.02   30.12±16.14   ＞0.05   12.35±5.42   9.08±1.94   ＞0.05 1.39±0.45 1.31±0.19 ＞0.05

表4治疗后HBsAg、HBeAg、HBcAg、HBCAb阴转率   HBsAg(％)  HBeAg(％)    HBcAg(％) HBCAb(％) 600mg/日 750mg/日 900mg/日   0   10   11.5  11.1  55.6  44.4     25.0     28.6     33.3 16.7 28.6 22.2

表5治疗前后诸指标变化情况 血R   尿R     CR     BUN     EKG     BP   治疗前正常例数   治疗后正常例数   异常率 32 32 0   32   32   0     32     32     0     32     32     0     32     32     0     32     32     0

表6治疗前后症状改善情况     症状     治疗前正常例数   治疗后正常例数     肝区痛     乏力     纳差     恶心     腹胀     头昏     失眠     腹痛     皮疹     发热     12.(37.5)     21.(65.63)     7(21.88)     2(6.25)     6(18.75)     9(28.13)     4(12.15)     0(0)     0(0)     0(0)   1(3.13)   3(9.38)   0(0)   0(0)   0(0)   1(3.13)   1(3.13)   0(0)   0(0)   0(0)

四、小结

1.本发明的抗乙型肝炎药有良好的保肝降酶作用：从表1可见， 4#/日组治疗前后肝功能均在正常范围，表2、表3(5#/日、6#/日组) 患者ALT、AST治疗前后均正常，与治疗前比较有显著差异，表明本 发明的抗乙型肝炎药有良好的保肝降酶作用。

2.随着给药剂量的增加，HBsAg阴转率明显上升，其中中剂量5#/ 日组HBeAg、HBcAb阴转率较高，表明本发明的抗乙型肝炎药有良 好的抑制病毒复制的作用。

3.本发明的抗乙型肝炎药对心、肾、血液系统无毒副作用，表5 可见治疗前后血R、尿R、CR、BUN、EKG、BP均无异常改变。

4.各组治疗期间均未见明显不良反应。综上结果表明，本发明的 抗乙型肝炎药用于治疗慢性乙肝患者，具有良好的改善肝功能、抑制 病毒复制的作用，且安全无明显毒副作用。