[0001] 相关申请的交叉引用

[0002] 本申请要求2012年1月20日提交的美国临时申请第61/589,064号的权益，其全部内容引入本文以供参考。

[0003] 杀真菌剂是作用于保护和治愈植物免于农业相关真菌造成的损害的天然或合成来源的化合物。通常，没有在所有情况下均可用的单一的杀真菌剂。因此，正在研究制造可以具有更好的性能、更容易使用且成本更低的杀真菌剂。

[0004] 本公开内容涉及以下所示的式I的化合物及其衍生物、和其作为杀真菌剂的用途。本公开内容的化合物可以针对子囊菌纲(ascomycetes)、担子菌纲(basidiomycetes)、半知菌纲(deuteromycetes)和卵菌纲(oomycetes)提供保护。发明内容

[0005] 控制处于由病原体引发疾病的风险中的植物中的病原体诱导疾病的方法包括使植物和与植物邻近的区域之一与式I的组合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药接触，其中：

[0006]

[0007] MBG是任选取代的四唑基、任选取代的三唑基、或任选取代的吡唑基；

[0008] R1是H、卤素、烷基或卤代烷基；

[0009] R2是H、卤素、烷基或卤代烷基；

[0010] R3独立地是H、烷基、氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、硫代烷基、羟基、卤代硫代烷基、硫氰酸根、S(O)2R7、硝基、C(＝O)CF3、C(＝O)OR7、C(＝O)NR7R8、氨基、环氨基(例如吗啉代、吡咯烷子基、哌啶子基、N-烷基哌啶子基)；

[0011] R4是杂芳基或环烷基，任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；

[0012] R5是H、-P(O)(OH)2、-CH2-O-P(O)(OH)2、或任选地被氨基取代的-C(O)烷基；

[0013] R6是H、卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；

[0014] R7是烷基或环烷基；

[0015] R8是烷基或卤代烷基；且

[0016] n是0、1、2或3。

[0017] 另一方面为式I的组合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中

[0018]

[0019] MBG是任选取代的四唑基、任选取代的三唑基、或任选取代的吡唑基；

[0020] R1是H、卤素、烷基或卤代烷基；

[0021] R2是H、卤素、烷基或卤代烷基；

[0022] R3独立地是H、烷基、环烷基、氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、硫代烷基、羟基、卤代硫代烷基、硫氰酸根、S(O)2R7、硝基、C(＝O)CF3、C(＝O)OR7、C(＝O)NR7R8、氨基、环氨基(例如吗啉代、吡咯烷子基、哌啶子基、N-烷基哌啶子基)；

[0023] R4是芳基、杂芳基或环烷基，任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；

[0024] R5是H、-P(O)(OH)2、-CH2-O-P(O)(OH)2、或任选地被氨基取代的-C(O)烷基；

[0025] R6是卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；

[0026] R7是烷基或环烷基；

[0027] R8是烷基或卤代烷基；且

[0028] n是0、1、2或3。

[0029] 另一方面为式I的组合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中

[0030]

[0031] MBG是任选取代的四唑基、任选取代的三唑基、或任选取代的吡唑基；

[0032] R1是H、卤素、烷基或卤代烷基；

[0033] R2是H、卤素、烷基或卤代烷基；

[0034] R3独立地是H、烷基、环烷基、氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、硫代烷基、羟基、卤代硫代烷基、硫氰酸根、S(O)2R7、硝基、C(＝O)CF3、C(＝O)OR7、C(＝O)NR7R8、氨基、环氨基(例如吗啉代、吡咯烷子基、哌啶子基、N-烷基哌啶子基)；

[0035] R4是芳基、杂芳基或环烷基，任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；

[0036] R5是H、-P(O)(OH)2、-CH2-O-P(O)(OH)2、或任选地被氨基取代的-C(O)烷基；

[0037] R6是氢、卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；

[0038] R7是烷基或环烷基；

[0039] R8是烷基或卤代烷基；且

[0040] n是0、1、2或3。

[0041] 另一方面为式I的组合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中：

[0042]

[0043] MBG是任选取代的四唑基、任选取代的三唑基、或任选取代的吡唑基；

[0044] R1是H、卤素、烷基或卤代烷基；

[0045] R2是H、卤素、烷基或卤代烷基；

[0046] R3独立地是H、烷基、环烷基、氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、硫代烷基、羟基、卤代硫代烷基、硫氰酸根、S(O)2R7、硝基、C(＝O)CF3、C(＝O)OR7、C(＝O)NR7R8、氨基、环氨基(例如吗啉代、吡咯烷子基、哌啶子基、N-烷基哌啶子基)、NHC(＝O)CF3或OCF2C(＝O)OR7；

[0047] R4是芳基、杂芳基或环烷基，任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；

[0048] R5是H、-P(O)(OH)2、-CH2-O-P(O)(OH)2、或任选地被氨基取代的-C(O)烷基；

[0049] R6是氢、卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；

[0050] R7是氢、烷基或环烷基；

[0051] R8是氢、烷基或卤代烷基；且

[0052] n是0、1、2或3。

[0053] 另一个方面是本文通式的化合物，其中MBG是任选取代的1H-四唑-1-基、任选取代的2H-四唑-2-基、任选取代的1H-1,2,4-三唑-1-基、任选取代的1H-1,2,3-三唑-1-基、或任选取代的1H-吡唑-3-基。

[0054] 另一个方面是本文通式的化合物，其中MBG是未被取代的1H-四唑-1-基、未被取代的2H-四唑-2-基、未被取代的1H-1,2,4-三唑-1-基、未被取代的1H-1,2,3-三唑-1-基、或未被取代的1H-吡唑-3-基。

[0055] 另一个方面是本文通式的化合物，其中化合物不是4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯酚(23)或2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(27)。

[0056] 另一个方面是本文通式的化合物，其中MBG是1H-四唑-1-基。

[0057] 另一个方面是本文通式的化合物，其中R1是氟。

[0058] 另一个方面是本文通式的化合物，其中R2是氟。

[0059] 另一个方面是本文通式的化合物，其中R1和R2是氟。

[0060] 另一个方面是本文通式的化合物，其中R1是烷基。

[0061] 另一个方面是本文通式的化合物，其中R1是甲基。

[0062] 另一个方面是本文通式的化合物，其中R1是甲基且R2是氟。

[0063] 另一个方面是本文通式的化合物，其中R3独立地是环烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、硫代烷基、硫氰酸根、S(O)2R7、硝基、C(＝O)CF3、C(＝O)OR7、C(＝O)NR7R8、氨基、环氨基。

[0064] 另一个方面是本文通式的化合物，其中R4是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的苯基。

[0065] 另一个方面是本文通式的化合物，其中R4是任选地被0、1、2或3个独立的卤素取代的苯基。

[0066] 另一个方面是本文通式的化合物，其中R4是任选地被0、1、2或3个独立的氟取代的苯基。

[0067] 另一个方面是本文通式的化合物，其中R4是2,4-二氟苯基。

[0068] 另一个方面是本文通式的化合物，其中R5是H。

[0069] 另一个方面是本文通式的化合物，其中R5是氨基取代的酰基。

[0070] 另一个方面是本文通式的化合物，其中R6是H。

[0071] 另一个方面是本文通式的化合物，其中R6是卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基。

[0072] 另一个方面是本文通式的化合物，其中n是1、2或3。

[0073] 另一个方面是本文通式的化合物，其中：

[0074] R1是氟；

[0075] R2是氟；

[0076] R4是2,4-二氟苯基；且

[0077] R5是H。

[0078] 另一个方面是本文通式的化合物，其中：

[0079] 每个R3独立地是氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基，且

[0080] n是1或2。

[0081] 另一个方面是本文通式的化合物，其中：

[0082] 每个R3独立地是氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基，且

[0083] n是1。

[0084] 另一个方面是本文通式的化合物，其中：

[0085] 每个R3独立地是氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基，且

[0086] n是1。

[0087] 另一个方面是本文通式的化合物，其中：

[0088] R1是甲基；

[0089] R2是氟；并且

[0090] R3独立地是H、烷基、氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、硫代烷基、羟基、卤代硫代烷基、硫氰酸根、S(O)2R7、硝基、C(＝O)CF3、C(＝O)OR7、C(＝O)NR7R8、氨基、环氨基(例如吗啉代、吡咯烷子基、哌啶子基、N-烷基哌啶子基)。

[0091] 另一个方面是本文通式的化合物，其中：

[0092] 每个R3独立地是烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、硫代烷基、羟基、卤代硫代烷基、硫氰酸根、S(O)2R7、硝基、C(＝O)CF3、C(＝O)OR7、C(＝O)NR7R8、氨基、环氨基(例如吗啉代、吡咯烷子基、哌啶子基、N-烷基哌啶子基)，且

[0093] n是1。

[0094] 另一个方面是本文通式的化合物，其中：

[0095] 每个R3独立地是H、烷基、环烷基、氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、硫代烷基、羟基、卤代硫代烷基、硫氰酸根、S(O)2R7、硝基、C(＝O)CF3、C(＝O)OR7、C(＝O)NR7R8、氨基、环氨基(例如吗啉代、吡咯烷子基、哌啶子基、N-烷基哌啶子基)，且

[0096] n是1或2。

[0097] 另一个方面是本文通式的化合物，其中：

[0098] 各个R3独立地是4-氰基、4-三氟甲基、3-氰基、4-异丙氧基、4-氟、3-三氟甲氧基、4-三氟甲氧基、3-氯、4-氯、2-氟、5-氟、4-(2,2,2-三氟乙氧基)、4-(3,3,3-三氟,2,2-二氟丙氧基)、2,5-二氟、3-氟、4-羟基、3-异丙基、3,4-二氟、3-二氟甲氧基、4-三氟甲硫基、4-叔丁氧基、4-氯-3-氟、3-羟基、3-三氟甲基、4-硝基、4-三氟甲基羰基、H、4-吗啉代、4-(三氟乙酰氨基)、4-(二氟甲氧基)、4-(二氟甲硫基)、4-(2,2,2-三氟乙基)、4-(甲基酰氨基)、4-(-O-CF2C(O)OEt)、4-(3,3,3-三氟丙氧基)、或4-(2,2,2-三氟乙硫基)。

[0099] 在某些情况下，本发明的化合物选自以下式I的化合物(及其农业可接受的盐、溶剂化物或水合物)：

[0100] 4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苄腈(1)；

[0101] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(2)；

[0102] 3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苄腈(3)；

[0103] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-异丙氧基苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(4)；

[0104] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(5)；

[0105] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(6)；

[0106] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(7)；

[0107] 1-(5-(3-氯苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(8)；

[0108] 1-(5-(4-氯苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(9)；

[0109] 2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(2,5-二氟苯基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(10)；

[0110] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(11)；

[0111] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(12)；

[0112] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基醇3-氨基丙酸酯盐酸盐(13)；

[0113] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基醇2-氨基乙酸酯盐酸盐(14)；

[0114] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(15)；

[0115] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇(16)；

[0116] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(17)；

[0117] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(18)；

[0118] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(19)；

[0119] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(2H-四唑-2-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(20)；

[0120] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-(氟苯基)吡啶-2-基)-3-(2H-四唑-2-基)丙-2-醇(21)；

[0121] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(2H-四唑-2-基)-1-(5-(4-(三氟甲基苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(22)；

[0122] 4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯酚(23)；

[0123] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-异丙基苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(24)；

[0124] 2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(25)；

[0125] 1-(5-(3-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(26)；

[0126] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(27)；

[0127] 1-(5-(4-(叔丁氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(28)；

[0128] 1-(5-(4-氯-3-氟苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(29)；

[0129] 3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯酚(30)；

[0130] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(31)；

[0131] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-硝基苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(32)；

[0132] 1-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮(33)；

[0133] 2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(34)；

[0134] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-苯基吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(35)；

[0135] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-吗啉代苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(36)；

[0136] N-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(37)；

[0137] 1-(5-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(38)；

[0138] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(39)；

[0139] 1-(5-(4-((二氟甲基)硫基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(40)；

[0140] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(41)；

[0141] 4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺(42)；

[0142] 2-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯氧基)-2,2-二氟乙酸乙酯(43)；

[0143] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(44)；

[0144] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-((2,2,2-三氟乙基)硫基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(45)；

[0145] 2-(2,4-二氟苯基)-3-氟-1-(1H-四唑-1-基)-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-醇(46和47)；

[0146] 2-(2,4-二氟苯基)-3-氟-3-(5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-1-(2H-四唑-2-基)丁-2-醇(48和49)；

[0147] 2-(2,4-二氟苯基)-3-氟-3-(5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-1-(1H-四唑-1-基)丁-2-醇(50和51)；

[0148] 2-(2,4-二氟苯基)-3-氟-1-(1H-四唑-1-基)-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-醇(52和53)；

[0149] 3-(5-(4-氯苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氟-1-(1H-四唑-1-基)丁-2-醇(54和55)；

[0150] 2-(2,4-二氟苯基)-3-氟-1-(1H-四唑-1-基)-3-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-醇(56和57)；

[0151] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基二氢磷酸酯(58)。

[0152] 在另一方面，本发明提供包括式I化合物和农业可接受的载体的农业组合物。

[0153] 定义

[0154] 为了更容易地理解本发明，为方便起见在此首先对一些术语进行定义。

[0155] 术语“分离的”、“纯化的”或“生物纯的”是指大体或基本上没有在其天然状态发现时通常伴有的组分的物质。通常使用分析化学技术例如聚丙烯酰胺凝胶电泳或高效液相色谱来确定纯度和同质性。具体地，在实施方式中化合物为至少85％纯，更优选至少90％纯，更优选至少95％纯，且最优选至少99％纯。

[0156] 术语“农业有效量”是指施用的化合物的量足以预防正在治疗的病症或障碍的一种或多种症状的发展或将其减轻至一定程度。

[0157] 术语“手性”是指分子具有与镜像伙伴不重合的特性，而术语“非手性”是指分子与其镜像伙伴重合。

[0158] 术语“非对映异构体”是指具有两个或更多个不对称中心并且其分子彼此不互为镜像的立体异构体。

[0159] 术语“对映异构体”是指化合物的彼此镜像不重合的两个立体异构体。两个对应异构体的等摩尔混合物称为“外消旋混合物”或“外消旋体”。

[0160] 术语“异构体”或“立体异构体”是指化学组成相同但是原子或基团在空间上的布置不同的化合物。

[0161] 术语“前药”包括具有可以在体内代谢的部分的化合物。通常，前药通过酯酶或通过其它机理在体内代谢成活性药物。前药及其用途的例子在本领域内公知(参见例如Berge等人(1977)“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66:1-19)。可以在化合物最终分离和纯化期间原位制备前药，或者通过单独地使游离酸形式的提纯化合物或羟基与合适的酯化剂反应来制备。羟基可以经羧酸处理而转换成酯。前药部分的实例包括取代和未被取代的、支链或无支链的低级烷基酯部分(例如丙酸酯)、低级烯基酯、二-低级烷基-氨基低级烷基酯(例如二甲基氨基乙基酯)、酰基氨基低级烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯)、酰氧基低级烷基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基低级烷基酯(例如苄基酯)、取代的(例如被甲基、卤素或甲氧基取代基取代的)芳基和芳基低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二低级烷基酰胺和羟基酰胺。优选的前药部分为丙酸酯和酰基酯。也包括在体内通过其它机理转化成活性形式的前药。在一些方面，本发明的化合物是任意本文通式的前药。

[0162] 术语“一个/一种(a，an)”和“该(the)”在本申请包括权利要求中使用时意指“一个或多个/一种或多种”。因此，例如，提及“一种样品”，除非上下文与此相反地明确说明(例如，多个样品)，包括多个样品，等等。

[0163] 贯穿本说明书和权利要求，词语“包括”、“包含”和“含有”用于非排他性的意思，除非上下文另有需要。

[0164] 当提及数值时本文所使用的术语“约”在一些实施方式中意在包括指定量的±20％的变化，在一些实施方式中意在包括指定量的±10％的变化，在一些实施方式中意在包括指定量的±5％的变化，在一些实施方式中意在包括指定量的±1％的变化，在一些实施方式中意在包括指定量的±0.5％的变化，且在一些实施方式中意在包括指定量的±0.1％的变化，因为这些变化适于实施所公开的方法或采用所公开的组合物。

[0165] 此外，本发明的化合物包括具有以下任一几何结构的烯烃：“Z”是指被称为“顺式”(相同侧)构型的几何结构而“E”是指被称为“反式”(相反侧)构型的几何结构。对于手性中心的命名法，术语“d”和“l”构型由IUPAC命名法(IUPAC Recommendation)而定义。对于下述术语的使用，非对映异构体、外消旋体、差向异构体和对映异构体将以其通常意义使用以描述制剂的立体化学。

[0166] 如本说明书全文中所使用，除非另外指明，术语“R”是指由C1-8烷基、C3-8烯基或C3-8炔基构成的基团。

[0167] 本文使用的术语“烷基”是指含有1至12个碳原子的直链或支链烃基。术语“低级烷基”是指C1-C6烷基链。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、和正戊基。烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。

[0168] 术语“烯基”是指可以是直链或支链的不饱和烃链，其含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳双键。烯基可以任选地被一个或多个取代基取代。

[0169] 术语“炔基”是指可以是直链或支链的不饱和烃链，其含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳三键。炔基可以任选地被一个或多个取代基取代。

[0170] 烯基和炔基的sp2或sp碳可以分别任选地为烯基或炔基的连接点。

[0171] 术语“烷氧基”是指-OR取代基，其中R是C1-8烷基、C3-8烯基或C3-8炔基，除非另有说明。

[0172] 本文所使用的术语“卤素”、“卤代”或“卤”是指-F、-Cl、-Br或-I。

[0173] 术语“卤代烷氧基”是指-OR取代基，其中R完全或部分地被Cl、F、I或Br或其任意组合取代。卤代烷氧基的实例包括三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。

[0174] 术语“环烷基”是指具有至少一个饱和环或具有至少一个非芳族环的烃类3-8元单环或7-14元双环体系，其中非芳族环可具有一定的不饱和度。环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。在一个实施方式中，环烷基的各个环中0、1、2、3、或4个原子可被取代基取代。环烷基的代表性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环丁基、环庚基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基等等。

[0175] 术语“芳基”是指烃类单环、双环或三环的芳族环体系。芳基可以任选地被一个或多个取代基取代。在一个实施方式中，芳基的各个环中0、1、2、3、4、5或6个原子可被取代基取代。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、芴基、茚基、薁基等等。

[0176] 术语“杂芳基”是指若为单环则具有1-4个环杂原子、若为双环则具有1-6个杂原子、或者若为三环则具有1-9个杂原子的芳族5-8元单环、8-12元双环、或11-14元三环体系，所述杂原子选自O、N、或S，且剩余环原子为碳(有适当的氢原子，除非另外指明)。杂芳基可以任选地被一个或多个取代基取代。在一个实施方式中，杂芳基的各个环中的0、1、2、3、或4个原子可被取代基取代。杂芳基的实例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、异喹啉基、吲唑基等等。

[0177] 术语“含氮杂芳基”是指若为单环则具有1-4个环氮杂原子、若为双环则具有1-6个环氮杂原子、或者若为三环则具有1-9个环氮杂原子的杂芳基。

[0178] 术语“杂环烷基”是指若为单环则包括1-3个杂原子、若为双环则包括1-6个杂原子、或者若为三环则包括1-9个杂原子的非芳族的3-8元单环、7-12元双环、或10-14元三环体系，所述杂原子选自O、N、S、B、P或Si，其中非芳族环体系完全饱和。杂环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。在一个实施方式中，杂环烷基的各个环中的0、1、2、3、或4个原子可被取代基取代。代表性的杂环烷基包括哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二氧戊基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、硫杂丙烯环基(thiirenyl)等等。

[0179] 术语“烷基氨基”是指进一步被一个或两个烷基取代的氨基取代基。术语“氨基烷基”是指进一步被一个或多个氨基取代的烷基取代基。术语“羟烷基”或“羟基烷基”是指进一步被一个或多个羟基取代的烷基取代基。烷基氨基、氨基烷基、巯基烷基、羟烷基、巯基烷氧基、磺酰基烷基、磺酰基芳基、烷基羰基、以及烷基羰基烷基中的烷基或芳基部分可以任选地被一个或多个取代基取代。

[0180] 可用于本文的方法中的酸和碱是本领域已知的。酸催化剂是任何酸性化学品，其性质上可以是无机的(例如，盐酸、硫酸、硝酸、三氯化铝)或有机的(例如，樟脑磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸镱)。酸以催化量或化学计量使用以促进化学反应。碱是任何碱性化学品，其性质上可以是无机的(例如，碳酸氢钠、氢氧化钾)或有机的(例如，三乙胺、吡啶)。碱以催化量或化学计量使用以促进化学反应。

[0181] 烷化剂是任何能够使所讨论的官能团(例如，醇的氧原子、氨基的氮原子)进行烷基化的试剂。烷化剂在本领域中包括在本文引用的参考文献中是已知的，并且包括卤代烷(例如，甲基碘、苄基溴或氯)、硫酸烷基酯(例如，硫酸甲酯)、或其它领域内知晓的烷基离去基团的组合。离去基团是任何能够在反应(例如，消除反应、取代反应)过程中从分子中脱离的稳定种类，并且在本领域中包括在本文所引用的参考文献中是已知的，并且包括卤化物(例如，I-、C1-、Br-、F-)、羟基、烷氧基(例如，-OMe、-O-t-Bu)、酰氧基阴离子(例如-OAc、-OC(O)CF3)、磺酸酯(例如，甲磺酰基、甲苯磺酰基)、乙酰胺(例如-NHC(O)Me)、氨基甲酸酯(例如N(Me)C(O)Ot-Bu)、膦酸酯(例如-OP(O)(OEt)2)、水或醇(质子状态)等等。

[0182] 在某些实施方式中，任何基团(例如，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基)上的取代基可以在该基团的任意原子上，其中可被取代的任何基团(例如，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基)可以任选地被一个或多个取代基(其可以是相同的或不同的)取代，各自取代一个氢原子。适当的取代基的实例包括，但不限于，烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、烷氧基、芳氧基、羟基、羟基烷基、氧(即，羰基)、羧基、甲酰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、芳氧基羰基、杂芳氧基、杂芳氧基羰基、硫基、巯基、巯基烷基、芳基磺酰基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基羰基、或芳基氨基取代的芳基；芳基烷基氨基、芳烷基氨基羰基、酰氨基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、亚氨基、脲基、氨基甲酰基、硫脲基、氰硫基、磺酰氨基、磺酰基烷基、磺酰基芳基、巯基烷氧基、N-羟基脒基、或N’-芳基、N”-羟基脒基。

[0183] 可以通过有机合成领域已知的方式制备本发明的化合物。优化反应条件、必要时使竞争副产物最少化的方法，是本领域已知的。反应优化和放大可以有利地利用高速平行合成装置和计算机控制的微反应器(例如，Design And Optimization in Organic Synthesis,第二版,Carlson R,Ed,2005；Elsevier Science Ltd.；K等人,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.200443：406；以及其中的参考文献)。技术人员可通过利用市售的结构搜索数据库软件，例如 (美国化学学会的CAS部)和
CrossFire (Elsevier MDL)，或者通过利用网络搜索引擎例如 或关键
词数据库例如美国专利商标局文本数据库进行合适的关键词搜索，来确定其它的反应方案和流程。

[0184] 本文的化合物还可含有键合(例如，碳碳键)，其中键的旋转围绕该特定键合受限制，例如因存在环或双键而引起的限制。因此，所有的顺式/反式和E/Z异构体明确地包括在本发明中。本文的化合物还可以以多种互变异构形式表示，在这样的情况下，本发明明确地包括本文所述化合物的所有互变异构形式，即使可能只表示了一种互变异构形式。本文这些化合物的所有这些异构形式明确地包括在本发明中。本文所述的化合物的所有晶体形式和多晶型都明确地包括在本发明中。还实施了包括本发明化合物的提取物和部分。术语异构体意在包括非对映异构体、对映异构体、区域异构体(regioisomers)、结构异构体、旋转异构体、互变异构体等等。对于含有一个或多个立体中心(stereogenic center)的化合物，例如手性化合物，可以使用对映异构富集化合物、外消旋体、或非对映异构体混合物来实施本发明的方法。

[0185] 优选的对映异构富集化合物具有50％或更多的对映异构体过量，更优选该化合物具有60％、70％、80％、90％、95％、98％、或99％或更多的对映异构体过量。在优选的实施方式中，将本发明的手性化合物的仅一种对映异构体或非对映异构体施用于细胞或受试者。

[0186] 式I的化合物可以配制成杀虫可接受的酸加成盐。通过非限制性的例子，胺官能可以与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、葡糖酸、抗坏血酸、马来酸、天冬氨酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基甲磺酸和羟基乙磺酸形成盐。此外，通过非限制性的例子，酸官能可以形成盐，包括衍生自碱金属或碱土金属的盐，以及衍生自氨和胺的盐。优选的阳离子的例子包括钠、钾和镁。

[0187] 式I的化合物可以配制成盐衍生物。通过非限制性的例子，盐衍生物可以通过使游离碱与足量所需的酸接触以生成盐来制备。游离碱可以通过将盐用适当的稀释的碱水溶液例如氢氧化钠(NaOH)、碳酸钾、氨水和碳酸氢钠的稀释的水溶液处理来再生。作为例子，在许多情况下，杀虫剂例如2,4-D通过将其转化成其二甲基胺盐而变得水溶性更高。

[0188] 合适的盐包括衍生自碱金属或碱土金属的盐，以及衍生自氨和胺的盐。优选的阳离子的例子包括钠、钾、镁和下式的铵阳离子：9 10 11 12 +

[0189] RR R R N

[0190] 其中R9、R10、R11和R12各自独立地代表氢或C1-C12烷基、C3-C12烯基或C3-C12炔基，其9 10
每一个任选地被一个或多个羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或苯基取代，其条件是R、R 、
11 12 9 10 11 12
R 和R 在空间上相容。此外，R、R 、R 和R 中的任意两个可以一起代表含有1-12个碳原子和高达两个氧或硫原子的脂肪族双官能性部分。式I的化合物的盐可以通过以下方式制备：将式I的化合物用金属氢氧化物例如氢氧化钠处理制备，用胺例如氨、三甲胺、二乙醇胺、2-甲基硫代丙基胺、二烯丙基胺、2-丁氧基乙基胺、吗啉、环十二烷基胺或苄基胺处理制备，或者用四烷基铵氢氧化物例如四甲基氢氧化铵或氢氧化胆碱处理制备。胺盐通常是式I化合物的优选形式，因为它们是水溶性的，并且参与制备理想的水基除草剂组合物。

[0191] 通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物，可以再生中性形式的化合物。母体形式的化合物与各种盐形式在某些物理性质比如在极性溶剂中的溶解性方面不同，但在其它方面这些盐与母体形式的化合物对于本发明的目的而言是相同的。

[0192] 除了盐形式外，本发明还提供前药形式的化合物。本文描述的化合物的前药是容易在生理条件下发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。此外，前药可通过化学或生化方法在先体外后体内的环境下被转化成本发明的化合物。例如，当将前药与合适的酶或化学试剂放置在透皮贴剂储器(reservoir)内时，前药可以缓慢地转化成本发明的化合物。

[0193] 本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式，包括水合形式，存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且意在包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有的物理形式对于本发明预期的用途而言是等同的，并且意在包括在本发明的范围内。

[0194] 本文的化合物和组合物可以用于预防或控制植物上的病原体诱导的疾病的方法，该方法包括使本文的化合物与植物(例如，种子、幼苗、草、杂草、谷物)或与植物邻近的区域接触。通过对目标植物、田地或其它农业区域施用化合物或组合物(例如，接触、涂施、喷洒、雾化、撒粉等等)，可以使用本文的化合物和组合物来处理植物、田地或其它农业区域。施用可以在出苗前或出苗后进行。施用可以是治疗或预防性方案。同样地，本文的化合物、组合物和农业用途包括草坪、草皮、观赏植物、家庭和园艺、农业、牧场牧草应用。病原体可以是植物上的任何病原体，包括本文所述的那些。

[0195] 本发明公开内容的一个实施方式是式I的化合物用于保护植物免受植物致病生物体攻击或者治疗被植物致病生物体侵染的植物的用途，其包括将式I的化合物或包括该化合物的组合物应用于土壤、植物、植物的一部分、叶子和/或种子。

[0196] 此外，本发明公开内容的另一实施方式是可用于保护植物免受植物致病生物体攻击和/或治疗被植物致病生物体侵染的植物的组合物，其包括式I的化合物和植物学可接受的载体材料。

[0197] 本发明公开内容的化合物可以通过任意的各种已知技术作为化合物或作为包括化合物的制剂加以应用。例如，化合物可以应用于植物的根、种子或叶子，用于在不损害植物商业价值的情况下控制各种真菌。

[0198] 优选地，本发明公开内容的化合物以制剂的形式应用，上述制剂包括一种或多种式I的化合物与农业或植物学可接受的载体。例如，可以通过喷射、雾化、喷撒、散布或倾倒的方式，以可直接喷射的水溶液、粉末、混悬液，以及高浓水性、油性或其他的混悬液或分散液、乳液、油分散液、糊状物、尘粉、用于散布的材料或颗粒的形式使用包括本文化合物的组合物。

[0199] 本发明公开内容预期所有可以通过其将一种或多种化合物配制用于输送并用作杀真菌剂的媒介。通常，制剂作为水性混悬液或乳液使用。水性的使用形式可以通过加入水由乳液浓缩物、混悬液、糊状物、可润湿粉末或可分散于水中的颗粒制备。为了制备乳液、糊状物或油分散液，可以通过润湿剂、增粘剂、分散剂或乳化剂使物质本身或者溶解于油或溶剂中的物质在水中均化。但是，也可以制备由活性物质、润湿剂、增粘剂、分散剂或乳化剂以及如果适当则存在的溶剂或油组成的浓缩物，这些浓缩物适于用水稀释。

[0200] 可润湿的粉末可以压缩形成可分散于水中的颗粒，其包括一种或多种式I的化合物、惰性载体和表面活性剂的密切混合物。化合物在可润湿粉末中的浓度可以是基于可润湿粉末总重量的大约10wt％至大约90wt％，更优选大约25wt％至大约75wt％。在可润湿粉末制剂的制备中，可以将化合物与任意磨碎的固体例如叶蜡石、滑石、白垩、石膏、漂白土、膨润土、硅镁土、淀粉、酪蛋白、谷蛋白、蒙脱石粘土、硅藻土、纯化硅酸盐或类似物一起混合。在这种操作中，磨碎的载体和表面活性剂通常与化合物混合，并研磨。

[0201] 可以通过将活性成分(例如本文的化合物)与固体载体结合来制备颗粒，例如涂覆颗粒、浸渍颗粒和均质颗粒。固体载体是矿物土，比如硅石、硅胶、硅酸盐、滑石、高岭土、石灰石、石灰、白垩、红玄武土、黄土、粘土、白云石、硅藻土、硫酸钙、硫酸镁、氧化镁、碾磨的合成材料；肥料，比如硫酸铵、磷酸铵、硝酸铵、尿素；以及植物来源的产物，例如谷类粉、树皮粉、木粉和坚果壳粉、纤维素粉；或其它固体载体。

[0202] 本文的化合物可以配制为适用于对植物、田地或其它农业区域施用的普通的片剂、胶囊剂、固体、液体、乳剂、浆料、油、细粒或粉末。在优选的实施方式中，制剂于载体或稀释剂中包括在1与95％之间(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、25％、75％、80％、90％、95％)的本文化合物。本文描述的组合物以可有效控制(例如，调节、抑制)金属酶介导的农业疾病或病症的量包括本文描述的通式化合物、以及额外的农业试剂(如果存在的话)。

[0203] 在一种方式中，以胶囊化制剂(液体或粉末)提供本文的化合物。适用于胶囊材料的具体材料包括，但不限于，多孔微粒或基质，比如硅石、珍珠岩、滑石、粘土、叶蜡石、硅藻土、明胶和凝胶、聚合物(例如，聚脲、聚氨酯、聚酰胺、聚酯等)、聚合颗粒、或纤维素。这些包括，例如中空纤维；经由壁释放出本文指明的化合物的中空管或中空管道；从管道的开口释放出化合物的毛细管；从聚合物基质释放出化合物的不同形状比如条状、块状、片状、盘状的聚合块；将化合物保持在不可渗透的容器内并且经由测量的可渗透膜来释放出化合物的膜体系；以及前述的结合。这些分配组合物的实例为聚合物层压制品、聚氯乙烯丸剂、以及微毛细管。

[0204] 胶囊化工序通常分为化学或机械的工序。化学工序胶囊化的实例包括，但不限于，复合凝聚、聚合物-聚合物不相容、液体媒介中的界面聚合、原位聚合、液中干燥、液体媒介中热离子凝胶化、液体媒介中去溶剂化、淀粉类化学工序、捕集于环糊精中、以及形成脂质体。机械工序胶囊化的实例包括，但不限于，喷雾干燥、喷雾冷冻、流化床、静电沉积、离心挤压、旋转盘或旋转悬浮分离、环形射流胶囊化(annular-jet encapsulation)、液气或固气界面处的聚合、溶剂蒸发、加压挤压或喷洒到溶剂萃取浴中。

[0205] 微胶囊也适用于本文活性化合物的长期释放。微胶囊是含有内核材料或由涂层或壳围绕的活性成分的小颗粒。微胶囊的大小通常在1至1000微米之间变化，其中小于1微米的胶囊被分类为纳米胶囊而大于1000微米的胶囊则被分类为大胶囊。内核有效载荷通常在0.1至98重量百分比之间变化。微胶囊可具有多种结构(连续的内核/壳结构、多核结构、或单块结构)并且具有不规则形状或几何形状。

[0206] 在另一方式中，以油类输送体系提供本文的化合物。油释放物质包括植物油和/或矿物油。在一个实施方式中，基质还含有表面活性剂，其使组合物容易分散于水中；这些表面活性剂包括润湿剂、乳化剂、分散剂等等。

[0207] 本发明的化合物还可以提供为乳液。可以找到油包水(w/o)或水包油(o/w)的乳液制剂。微滴大小可以从纳米级(胶体分散系)变化到数百微米。通常在制剂中引入多种表面活性剂和增稠剂，以改变微滴的大小，使乳液稳定，并改良释放。

[0208] 式I化合物的可乳化浓缩物可以包括方便浓度的化合物，例如，化合物在合适的液体中基于浓缩物的总重量，大约10wt％至大约50wt％。可以将化合物溶解在惰性载体中，该惰性载体是与水混溶的溶剂，或与水不混溶的有机溶剂和乳化剂的混合物。浓缩物可以用水和油稀释以形成水包油乳液形式的喷射混合物。可用的有机溶剂包括芳香性溶剂，特别是石油的高沸点的萘和烯部分，例如重芳香性石脑油。也可以使用其他有机溶剂，例如萜烯溶剂，包括松香衍生物、例如环己酮的脂肪族酮、和例如2-乙氧基乙醇的复合醇。

[0209] 本领域技术人员可以很容易地确定本文可以有利地使用的乳化剂，其包括各种非离子型、阴离子、阳离子和两性乳化剂，或者两种或更多种乳化剂的混合。可用于制备可乳化浓缩物的非离子型乳化剂的例子包括聚烷撑二醇醚，以及烷基和芳基酚、脂肪族醇、脂肪族胺或脂肪酸与环氧乙烷、环氧丙烷的缩合产物，例如乙氧基化烷基酚，以及用多元醇或聚氧亚烷基溶解的羧酸酯。阳离子乳化剂包括季铵盐化合物和脂肪胺盐。阴离子乳化剂包括烷基芳基磺酸的油溶性盐(例如钙盐)、硫酸化聚二醇醚的油溶性盐和磷酸化聚二醇醚的适当盐。

[0210] 可用于制备本发明化合物的可乳化浓缩物的代表性有机液体是芳香性液体，例如二甲苯、丙基苯馏分；或混合的萘馏分、矿物油、取代芳香性有机液体，例如邻苯二甲酸二辛酯；煤油；各种脂肪酸的二烷基酰胺，特别是脂肪乙二醇和乙二醇衍生物(例如二乙二醇的正丁基醚、乙基醚或甲基醚，三乙二醇的甲基醚)的二甲基酰胺，石油馏分或烃，例如矿物油、芳香性溶剂、石蜡油和类似物；植物油，例如大豆油、菜籽油、橄榄油、蓖麻油、葵花籽油、椰子油、玉米油、棉籽油、亚麻籽油、棕榈油、花生油、红花油、芝麻油、桐油和类似物；上述植物油的酯；以及类似物。在可乳化浓缩物的制备中也可以使用两种或更多种有机液体的混合物。有机液体包括二甲苯和丙基苯馏分，在有些情况下二甲苯最为优选。表面活性分散剂在液体制剂中通常以基于分散剂与一种或多种化合物的总重量0.1-20wt％的量使用。制剂还可以含有其他的相容性添加剂，例如，植物生长调节剂和农业中使用的其他生物活性化合物。

[0211] 水性混悬液包括一种或多种式I的不溶于水的化合物的混悬液，其在水性媒介中以基于水性混悬液总重量大约5wt％至大约50wt％的浓度分散。混悬液通过以下方式制备：将一种或多种化合物细磨，并将磨碎的材料剧烈混合到由水和选自上述相同类型的表面活性剂组成的媒介中。也可以加入其他的成分，例如无机盐和合成或天然树胶，以增加水性媒介的密度和粘度。通过制备水性混合物并将其在例如砂磨机、球磨机或活塞式均化器的设备中均化，同时研磨和混合常常是最有效的。

[0212] 水性乳液包括一种或多种的不溶于水的杀虫活性成分的乳液，其在水性媒介中典型地以基于水性乳液总重量大约5wt％至大约50wt％的浓度乳化。如果杀虫活性成分是固体，在制备水性乳液之前，必须将其溶解在合适的与水不混溶的溶剂中。通过将液体杀虫活性成分或其与水不混溶的溶液乳化到典型地包括有表面活性剂的水性媒介中，而制备乳液，上述表面活性剂如上所述有助于乳液的形成和稳定。这常常借助于高剪切混合器或均化器提供的剧烈混合实现。

[0213] 式I的化合物也可以作为颗粒状制剂应用，这具体可用于施用于土壤。颗粒状制剂通常含有基于颗粒状制剂总重量大约0.5wt％至大约10wt％的化合物，其分散在惰性载体中，上述惰性载体完全地或在很大程度上由粗分割的惰性材料例如硅镁土、膨润土、硅藻土、粘土或类似的价廉物质组成。这种制剂通常通过以下方法制备：将化合物溶解在合适的溶剂中，并将其应用于已经预成形为大约0.5至大约3mm的适当粒径的颗粒状载体。合适的溶剂是其中化合物大体上或完全可溶的溶剂。这种制剂也可以通过以下方法制备：制造载体和化合物和溶剂的膏团或糊状物，并粉碎和干燥以得到所需的颗粒状颗粒。

[0214] 或者，本发明的化合物也可配制成固体片剂，并且包括(优选基本上由以下组成)油、蛋白质/碳水化合物材料(优选植物类)、甜味剂以及用于预防或治疗金属酶介导的农业疾病或病症的活性成分。在一个实施方式中，本发明提供固体片剂并且包括(并且优选基本上由以下组成)油、蛋白质/碳水化合物材料(优选植物类)、甜味剂以及用于预防或治疗金属酶介导的农业疾病或病症的活性成分(例如，本文的化合物或其组合或衍生物)。片剂通常含有约4～40％(例如，5％、10％、20％、30％、40％)重量的油(例如，植物油比如玉米油、葵花油、花生油、橄榄油、葡萄籽油、桐油、萝卜油、大豆油、棉籽油、核桃油、棕榈油、蓖麻油、地栗油(earth almond oil)、榛子油、鳄梨油、芝麻油、巴豆油、可可油、亚麻籽油、菜籽油和芥花油及其氢化衍生物；石油来源的油(例如，石蜡和凡士林)，以及其它不与水混溶的烃(例如，石蜡))。片剂还含有约5～40％(例如，5％、10％、20％、30％、40％)重量的植物类蛋白质/碳水化合物材料。该材料含有碳水化合物部分(例如，来源于谷类，比如小麦、黑麦、大麦、燕麦、玉米、稻、小米、高粱、鸟食(birdseed)、荞麦、苜蓿(alfalfa)、mielga、玉米粉、大豆粉、谷物粉、小麦次粉(wheat middling)、麦麸、玉米面筋粉、海藻粉、干酵母、豆类、大米)和蛋白质部分。

[0215] 任选地，为了帮助活性成分输送或为片剂提供合适的结构，可以使用多种赋形剂和粘合剂。优选的赋形剂和粘合剂包括无水乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、及其混合物。

[0216] 含有式I的化合物的粉剂可以通过以下方式制备：将粉末形式的一种或多种化合物与适当的粉尘状农业载体(例如，如高岭土、研磨火山岩和类似物)密切混合。粉剂可以适当地含有基于粉剂总重量大约1wt％至大约10wt％的化合物。

[0217] 制剂可以额外地含有辅助表面活性剂，以促进化合物沉积、润湿和渗透到目标作物和有机体上。这些辅助表面活性剂可以任选地用作制剂组分或用作罐装混合物。辅助表面活性剂的量通常基于水的喷射体积从0.01vol％到1.0vol％变化，优选0.05-0.5vol％。合适的辅助表面活性剂包括，但不限于乙氧基化壬基酚、乙氧基化的合成或天然醇、磺基琥珀酸酯的盐、乙氧基化有机硅、乙氧基化脂肪胺、表面活性剂与矿物油或植物油的混合物、作物油浓缩物(矿物油(85％)+乳化剂(15％))；壬基酚乙氧基化物；苄基椰油烷基二甲基季铵盐；石油烃、烷基酯、有机酸和阴离子表面活性剂的混合物；C9-C11烷基聚糖苷；磷酸化醇乙氧基化物；天然伯醇(C12-C16)乙氧基化物；二仲丁基酚EO-PO嵌段共聚物；聚硅氧烷-甲基帽；壬基酚乙氧基化物+尿素硝酸铵；乳化甲基化籽油；三癸基醇(合成)乙氧基化物(8EO)；牛脂胺乙氧基化物(15EO)；PEG(400)二油酸酯-99。制剂还可以包括水包油乳液，例如美国专利申请第11/495,228号中所公开者，将其公开内容明确引入本文作为参考。

[0218] 制剂可以任选地包括含有其他杀虫化合物的组合。这种额外的杀虫化合物可以是杀真菌剂、杀虫剂、除草剂、杀线虫剂、杀螨剂、杀节肢动物剂(arthropodicides)、杀菌剂或其组合，其与本发明的化合物在选择应用的介质中可相容，并且不拮抗本发明化合物的活性。因此，在这种实施方式中，其他杀虫化合物作为出于相同或不同杀虫用途的补充毒物使用。组合中式I的化合物和杀虫化合物通常可以以1:100至100:1的重量比存在。

[0219] 本公开内容的化合物还可以与其他的杀真菌剂组合，以形成杀真菌混合物及其协同混合物。本公开内容的杀真菌化合物常常与一种或多种其他杀真菌剂联合应用，以控制更多种有害的疾病。当与其他杀真菌剂联合使用时，可以将本发明要求保护的化合物与其他杀真菌剂一起配制，与其他杀真菌剂在罐中混合，或者与其他杀真菌剂依次使用。这种其他的杀真菌剂可以包括2-(氰硫基甲基硫代)-苯并噻唑、2-苯基酚、8-羟基喹啉硫酸盐、唑嘧菌胺(ametoctradin)、唑磺菌胺(amisulbrom)、抗霉素、白粉寄生孢(Ampelomyces quisqualis)、阿扎康唑(azaconazole)、嘧菌酯(azoxystrobin)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、苯霜灵(benalaxyl)、苯菌灵(benomyl)、苯噻菌胺(benthiavalicarb-isopropyl)、苄氨基苯磺酸(BABS)盐、碳酸氢盐、联苯、噻枯唑(bismerthiazol)、联苯三唑醇(bitertanol)、bixafen、杀稻瘟菌素-S、硼砂、波尔多(Bordeaux)混合物、啶酰菌胺(boscalid)、糠菌唑(bromuconazole)、乙嘧酚磺酸酯(bupirimate)、多硫化钙、敌菌丹(captafol)、克菌丹(captan)、多菌灵(carbendazim)、萎锈灵(carboxin)、环丙酰菌胺(carpropamid)、香芹酮、地茂散(chloroneb)、百菌清(chlorothalonil)、乙菌利(chlozolinate)、盾壳霉(Coniothyrium minitans)、氢氧化铜、辛酸酮、氯氧化铜、硫酸铜、硫酸铜(三碱)、氧化亚铜、氰霜唑(cyazofamid)、环氟菌胺(cyflufenamid)、霜脲氰(cymoxanil)、环唑醇(cyproconazole)、嘧菌环胺(cyprodinil)、棉隆(dazomet)、咪菌威(debacarb)、亚乙基双-(二硫代氨基甲酸酯)二铵盐、苯氟磺胺(dichlofluanid)、二氯芬(dichlorophen)、双氯氰菌胺(diclocymet)、哒菌酮(diclomezine)、氯硝胺(dichloran)、乙霉威(diethofencarb)、苯醚甲环唑(difenoconazole)、燕麦枯(difenzoquat)离子、二氟林(diflumetorim)、烯酰吗啉(dimethomorph)、醚菌胺(dimoxystrobin)、烯唑醇(diniconazole)、烯唑醇-M、消螨通(dinobuton)、敌螨普(dinocap)、二苯基胺、二噻农(dithianon)、吗菌灵(dodemorph)、吗菌灵乙酸盐、多果定(dodine)、多果定游离碱、克瘟散(edifenphos)、enestrobin、氟环唑(epoxiconazole)、噻唑菌胺(ethaboxam)、乙氧喹(ethoxyquin)、土菌灵(etridiazole)、噁唑菌酮(famoxadone)、咪唑菌酮(fenamidone)、氯苯嘧啶醇(fenarimol)、腈苯唑(fenbuconazole)、甲呋酰胺(fenfuram)、环酰菌胺(fenhexamid)、氰菌胺(fenoxanil)、拌种咯(fenpiclonil)、苯锈啶(fenpropidin)、丁苯吗啉(fenpropimorph)、胺苯吡菌酮(fenpyrazamine)、三苯锡(fentin)、三苯锡乙酸盐、三苯锡氢氧化物、福美铁(ferbam)、嘧菌腙(ferimzone)、氟啶胺(fluazinam)、咯菌腈(fludioxonil)、氟吗啉(flumorph)、氟吡菌胺(fluopicolide)、氟吡菌酰胺(fluopyram)、氟里醚(fluoroimide)、氟嘧菌酯(fluoxastrobin)、氟喹唑(fluquinconazole)、氟硅唑(flusilazole)、磺菌胺(flusulfamide)、flutianil、氟酰胺 (flutolanil)、粉唑 醇(flutriafol)、氟唑菌酰胺(fluxapyroxad)、灭菌丹(folpet)、甲醛、三乙膦酸、三乙膦酸-铝、麦穗灵(fuberidazole)、呋霜灵(furalaxyl)、呋吡菌胺(furametpyr)、双胍盐(guazatine)、双胍盐乙酸酯、GY-81、六氯苯、己唑醇(hexaconazole)、恶霉灵(hymexazol)、抑霉唑(imazalil)、抑霉唑硫酸盐、亚胺唑(imibenconazole)、双胍辛胺(iminoctadine)、双胍辛胺三乙酸盐、双胍辛胺三(辛烷苯磺酸盐)、3-碘-2-丙炔基-丁基氨基甲酸
酯(iodocarb)、种 菌 唑(ipconazole)、ipfenpyrazolone、异 稻 瘟 净 (iprobenfos)、异菌脲(iprodione)、异丙菌胺(iprovalicarb)、稻瘟灵(isoprothiolane)、先正达(isopyrazam)、异噻菌胺(isotianil)、海带多糖(laminarin)、春雷霉素(kasugamycin)、春雷霉素盐酸盐水合物、醚菌酯(kresoxim-methyl)、代森锰铜(mancopper)、代森锰锌(mancozeb)、双炔酰菌胺(mandipropamid)、代森锰(maneb)、精甲霜灵(mefenoxam)、嘧菌胺(mepanipyrim)、担菌宁(mepronil)、敌螨普(meptyl-dinocap)、氯化汞、氧化汞、氯化亚汞、甲霜灵(metalaxyl)、甲霜灵-M、威百母(metam)、威百亩铵、威百亩钾、威百亩钠、叶菌唑(metconazole)、磺菌威(methasulfocarb)、碘甲烷、异硫氰酸甲酯、代森联(metiram)、苯氧菌胺(metominostrobin)、苯菌酮(metrafenone)、米多霉素(mildiomycin)、腈菌唑(myclobutanil)、代森钠(nabam)、酞菌酯(nitrothal-isopropyl)、氟苯嘧啶醇(nuarimol)、辛噻酮(octhilinone)、呋酰胺(ofurace)、油酸(脂肪酸)、肟醚菌胺(orysastrobin)、恶霜灵(oxadixyl)、喹啉铜(oxine-copper)、噁咪唑(oxpoconazole)富马酸盐、氧化萎锈灵(oxycarboxin)、稻瘟酯(pefurazoate)、戊菌唑(penconazole)、戊菌隆(pencycuron)、氟唑菌苯胺(penflufen)、五氯酚、五氯苯基月桂酸酯、吡噻菌胺、苯基汞乙酸盐、膦酸、苯并呋喃酮、啶氧菌酯(picoxystrobin)、多氧菌素B、多氧菌素、保粒霉素(polyoxorim)、碳酸氢钾、羟基喹啉硫酸钾、噻菌灵(probenazole)、咪鲜胺(prochloraz)、腐霉利(procymidone)、霜霉威(propamocarb)、霜霉威盐酸盐、丙环唑、甲基代森锌(propineb)、丙氧喹啉(proquinazid)、丙硫菌唑(prothioconazole)、唑菌胺酯(pyraclostrobin)、唑胺菌酯(pyrametostrobin)、唑菌酯(pyraoxystrobin)、克菌磷(pyrazophos)、吡菌苯威(pyribencarb)、稗草畏(pyributicarb)、啶斑肟(pyrifenox)、嘧霉胺(pyrimethanil)、pyriofenone、咯喹酮(pyroquilon)、灭藻醌(quinoclamine)、喹氧灵(quinoxyfen)、五氯硝基苯(quintozene)、大虎杖(Reynoutria sachalinensis)提取物、sedaxane、硅噻菌胺(silthiofam)、硅氟唑(simeconazole)、2-苯基苯氧化钠、碳酸氢钠、五氯苯氧化钠、螺环菌胺(spiroxamine)、硫、SYP-Z071、SYP-Z048、焦油、戊唑醇(tebuconazole)、tebufloquin、四氧硝基苯(tecnazene)、四氟醚唑(tetraconazole)、噻苯咪唑(thiabendazole)、噻氟酰胺(thifluzamide)、甲基硫菌灵(thiophanate-methyl)、福美双(thiram)、噻酰菌胺(tiadinil)、甲基立枯磷(tolclofos-methyl)、对甲抑菌灵(tolylfluanid)、三唑酮(triadimefon)、三唑醇(triadimenol)、咪唑嗪(triazoxide)、三环唑、十三吗啉(tridemorph)、肟菌酯(trifloxystrobin)、氟菌唑(triflumizole)、嗪胺灵(triforine)、灭菌唑(triticonazole)、井冈霉素、valifenalate、霜霉灭(valiphenal)、乙烯菌核利(vinclozolin)、代森锌(zineb)、福美锌(ziram)、苯酰菌胺(zoxamide)、橄榄假丝酵母(Candida oleophila)、尖孢镰刀菌(Fusarium oxysporum)、粘帚霉属(Gliocladium spp.)、Phlebiopsis gigantea、灰绿链霉菌(Streptomyces griseoviridis)、木霉属(Trichoderma spp.)、(RS)-N-(3,5-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-琥珀酰亚胺、1,2-二氯丙烷、1,3-二氯-1,1,3,3-四氟丙酮水合物、1-氯-2,4-二硝基萘、1-氯-2-硝基丙烷、2-(2-十七烷基-2-咪唑啉-1-基)乙醇、2,3-二氢-5-苯基-1,4-二硫杂环己二烯-1,1,4,4-四氧化物(2,3-dihydro-5-phenyl-1,4-dithi-ine
1,1,4,4-tetraoxide)、2-甲氧基乙基乙酸汞、2-甲氧基乙基氯化汞、2-甲氧基乙基硅酸汞、3-(4-氯苯基)-5-甲基绕丹宁、4-(2-硝基丙-1-烯基)苯基thiocyanateme、1-氨基丙基磷酸(ampropylfos)、敌菌灵(anilazine)、氧化福美双(azithiram)、多硫化钡、Bayer
32394、麦锈灵(benodanil)、敌菌腙(benquinox)、bentaluron、节烯酸(benzamacril)；节烯酸异丁酯(benzamacril-isobutyl)、抑菌啉(benzamorf)、乐杀螨(binapacryl)、二(甲基汞)硫酸盐、二(三丁基锡)氧化物、丁硫啶(buthiobate)、镉钙铜锌铬酸盐硫酸盐、吗菌威(carbamorph)、CECA、灭瘟唑(chlobenthiazone)、双胺灵(chloraniformethan)、
2-(2-氯苯基)-1H-苯并咪唑(chlorfenazole)、四氯喹噁啉(chlorquinox)、氯咪巴唑(climbazole)、环菌胺(cyclafuramid)、氰菌灵(cypendazole)、酯菌胺(cyprofuram)、癸磷锡(decafentin)、二氯萘醌(dichlone)、菌核利(dichlozoline)、苄氯三唑醇(diclobutrazol)、二甲嘧酚(dimethirimol)、敌螨消(dinocton)、硝辛酯(dinosulfon)、硝丁酯(dinoterbon)、双硫氧吡啶(dipyrithione)、灭菌磷(ditalimfos)、多地辛(dodicin)、敌菌酮(drazoxolon)、EBP、ESBP、乙环唑、代森硫(etem)、乙菌定(ethirim)、地可 松(fenaminosulf)、咪 菌腈(fenapanil)、种 衣 酯(fenitropan)、三 氟 苯唑(fluotrimazole)、二甲呋酰胺(furcarbanil)、呋菌唑(furconazole)、顺式呋菌唑、拌种胺(furmecyclox)、呋菌隆(furophanate)、果绿定(glyodine)、灰黄霉素(griseofulvin)、丙烯酸喹啉酯(halacrinate)、Hercules 3944、环己硫磷(hexylthiofos)、ICIA0858、壬氧磷胺(isopamphos)、氯苯咪菌酮(isovaledione)、灭锈胺(mebenil)、苯并威(mecarbinzid)、间氯敌菌酮(metazoxolon)、呋菌胺(methfuroxam)、甲基汞氰二酰胺、噻菌胺(metsulfovax)、代森环(milneb)、粘氯酸酐、甲菌利(myclozolin)、N-3,5-二氯苯基-琥珀酰亚胺、N-3-硝基苯基衣康酰亚胺、纳他霉素(natamycin)、N-乙基汞-4-甲苯磺酰苯胺、双(二甲基二硫代氨基甲酸)镍盐、OCH、二甲基二硫代氨基甲酸苯基汞、硝酸苯汞、氯瘟磷(phosdiphen)、吡啶酰胺(picolinamide)UK-2A及其衍生物、胺丙威(prothiocarb)、胺丙威盐酸盐、比锈灵(pyracarbolid)、啶菌腈(pyridinitril)、吡氯灵(pyroxychlor)、吡氧呋(pyroxyfur)、羟基喹啉基乙酮(quinacetol)、羟基喹啉基乙酮硫酸盐、醌菌腙(quinazamid)、烯唑醇(quinconazole)、吡咪唑(rabenzazole)、水杨酰苯胺、SSF-109、戊苯砜(sultropen)、福美双联(tecoram)、thiadifluor、噻菌腈(thicyofen)、硫氯 苯亚 胺(thiochlorfenphim)、托 布津(thiophanate)、克杀螨 (thioquinox)、tioxymid、威菌磷(triamiphos)、嘧菌醇(triarimol)、丁三唑(triazbutil)、水杨菌胺(trichlamide)、福美甲胂(urbacid)和氰菌胺(zarilamide)及其任意组合。

[0220] 此外，本发明的化合物可以与其他的包括杀昆虫剂、杀线虫剂、杀螨剂、杀节肢动物剂、杀菌剂或其组合在内的杀虫剂组合，其与本发明的化合物在选择应用的介质中可相容，并且不拮抗本发明化合物的活性，以形成杀虫混合物及其协同混合物。本公开内容的杀真菌化合物可以与一种或多种其他杀虫剂联合应用，以控制更多种有害的害虫。当与其他杀虫剂联合使用时，可以将本发明要求保护的化合物与其他杀虫剂一起配制，与其他杀虫剂在罐中混合，或者与其他杀虫剂依次使用。典型的杀昆虫剂包括，但不限于：1,2-二氯丙烷、阿维菌素(abamectin)、高灭磷(acephate)、啶虫脒(acetamiprid)、家蝇磷(acethion)、乙酰虫腈(acetoprole)、氟丙菊酯(acrinathrin)、丙烯腈、棉铃威(alanycarb)、涕灭威(aldicarb)、涕灭砜威(aldoxycarb)、艾氏剂(aldrin)、丙烯菊酯(allethrin)、阿洛氨菌素(allosamidin)、除害威(allyxycarb)、α-氯氰菊酯(cypermethrin)、α-蜕化素、α-硫丹(endosulfan)、赛果(amidithion)、灭害威(aminocarb)、胺吸磷(amiton)、胺吸磷草酸盐、双甲脒(amitraz)、假木贼碱(anabasine)、乙基杀扑磷(athidathion)、印楝素(azadirachtin)、甲基吡啶磷(azamethiphos)、乙基谷硫磷(azinphos-ethyl)、甲基谷硫磷(azinphos-methyl)、偶氮磷(azothoate)、六氟硅酸钡、熏菊酯(barthrin)、恶虫威(bendiocarb)、丙硫克百威(benfuracarb)、杀虫磺(bensultap)、β-氟氯氰菊酯(cyfluthrin)、β-氯氰菊酯(cypermethrin)、联苯菊酯(bifenthrin)、生物烯丙菊酯(bioallethrin)、苄呋烯菊酯(bioethanomethrin)、生物氯菊酯(biopermethrin)、双三氟虫脲(bistrifluron)、硼砂、硼酸、溴苯烯磷(bromfenvinfos)、溴烯杀(bromocyclen)、溴-DDT、溴硫磷(bromophos)、乙基溴硫磷、合杀威(bufencarb)、噻嗪酮(buprofezin)、畜虫威(butacarb)、butathiofos、丁酮威(butocarboxim)、布托酯(butonate)、丁酮砜威(butoxycarboxim)、硫线磷(cadusafos)、砷酸钙、多硫化钙、毒杀芬(camphechlor)、氯灭杀威(carbanolate)、胺甲萘(carbaryl)、卡巴呋喃(carbofuran)、二硫化碳、四氯化碳、三硫磷(carbophenothion)、丁硫克百威(carbosulfan)、杀螟丹(cartap)、杀螟丹盐酸盐、氯虫苯甲酰胺(chlorantraniliprole)、冰 片 丹 (chlorbicyclen)、氯 丹 (chlordane)、十 氯 酮(chlordecone)、杀 虫 脒(chlordimeform)、杀虫脒盐酸盐、氯氧磷(chlorethoxyfos)、溴虫腈(chlorfenapyr)、毒虫畏(chlorfenvinphos)、氟啶脲(chlorfluazuron)、氯甲磷(chlormephos)、氯仿、氯化苦(chloropicrin)、氯腈肟磷(chlorphoxim)、灭虫吡啶(chlorprazophos)、毒死蜱(chlorpyrifos)、甲基毒死蜱、虫螨磷(chlorthiophos)、环虫酰肼(chromafenozide)、瓜菊酯I、瓜菊酯II、瓜菊酯、顺式苄呋菊酯(cismethrin)、地虫威(cloethocarb)、氯氰柳胺(closantel)、噻虫胺(clothianidin)、乙酰亚砷酸铜、砷酸铜、环烷酸酮、油酸铜、蝇毒磷(coumaphos)、畜虫磷(coumithoate)、克罗米通(crotamiton)、丁烯磷(crotoxyphos)、育畜磷(crufomate)、冰晶石、苯腈磷(cyanofenphos)、杀螟腈(cyanophos)、果虫磷(cyanthoate)、氰虫酰胺(cyantraniliprole)、环 虫菊酯(cyclethrin)、乙氰菊酯(cycloprothrin)、氟氯氰菊酯(cyfluthrin)、氯氟氰菊酯(cyhalothrin)、氯氰菊酯(cypermethrin)、苯醚氰菊酯(cyphenothrin)、灭蝇胺(cyromazine)、畜蜱磷(cythioate)、DDT、decarbofuran、溴氰菊酯(deltamethrin)、田乐磷(demephion)、田乐磷-O、田乐磷-S、内吸磷(demeton)、甲基内吸磷、内吸磷-O、甲基内吸磷-O、内吸磷-S、甲基内吸磷-S、磺吸磷(demeton-S-methylsulphon)、丁醚脲(diafenthiuron)、氯亚磷(dialifos)、硅藻土、二嗪农(diazinon)、异氰磷(dicapthon)、除线磷(dichlofenthion)、敌敌畏(dichlorvos)、dicresyl、百治磷(dicrotophos)、地昔尼尔(dicyclanil)、狄氏剂(dieldrin)、除虫脲(diflubenzuron)、dilor、四氟甲醚菊酯(dimefluthrin)、甲氟磷(dimefox)、地麦威(dimetan)、乐果(dimethoate)、苄菊酯(dimethrin)、甲基毒虫畏(dimethylvinphos)、敌蝇威(dimetilan)、消螨酚(dinex)、dinex-diclexine、丙硝酚(dinoprop)、戊硝酚(dinosam)、呋虫胺(dinotefuran)、苯虫醚(diofenolan)、蔬果磷(dioxabenzofos)、二氧威(dioxacarb)、敌杀磷(dioxathion)、乙伴磷(disulfoton)、dithicrofos、d-柠檬烯、DNOC、DNOC-铵盐、DNOC-钾盐、DNOC-钠盐、多拉菌素(doramectin)、脱皮甾醇(ecdysterone)、埃玛菌素(emamectin)、埃玛菌素苯甲酸盐、EMPC、烯炔菊酯(empenthrin)、硫丹(endosulfan)、因毒磷(endothion)、异狄氏剂(endrin)、EPN、保幼醚(epofenonane)、依普菌素(eprinomectin)、esdepalléthrine、顺式氰戊菊酯(esfenvalerate)、牛津郡丙硫磷(etaphos)、杀虫丹(ethiofencarb)、乙硫磷(ethion)、乙虫腈(ethiprole)、益果(ethoate-methyl)、灭线磷(ethoprophos)、甲酸乙酯、乙基-DDD、二溴化乙烯、二氯化乙烯、环氧乙烷、醚菊酯(etofenprox)、乙嘧硫磷(etrimfos)、EXD、氨磺磷(famphur)、苯线磷(fenamiphos)、抗螨唑(fenazaflor)、皮蝇磷(fenchlorphos)、二乙基苯酚甲基氨基甲酸酯(fenethacarb)、五氟苯菊酯(fenfluthrin)、杀螟硫磷(fenitrothion)、仲丁威(fenobucarb)、fenoxacrim、苯氧威(fenoxycarb)、吡氯氰菊酯(fenpirithrin)、甲氰菊酯(fenpropathrin)、丰索磷(fensulfothion)、倍硫磷(fenthion)、乙基倍硫磷、氰戊菊酯(fenvalerate)、氟虫腈(fipronil)、flometoquin、氟啶虫酰胺(flonicamid)、氟虫酰胺(flubendiamide)、氟氯戊菊酯(flucofuron)、氟螨脲(flucycloxuron)、氟氰戊菊酯(flucythrinate)、嘧虫胺(flufenerim)、氟虫脲(flufenoxuron)、三氟醚菊酯(flufenprox)、丁烯氟虫腈(flufiprole)、flupyradifurone、氟胺氰菊酯(fluvalinate)、地虫硫磷(fonofos)、伐虫脒(formetanate)、伐虫脒盐酸盐、安果(formothion)、藻螨威(formparanate)、藻螨威盐酸盐、丁苯硫磷(fosmethilan)、福司 吡 酯(fospirate)、伐线 丹(fosthietan)、呋 线威 (furathiocarb)、抗 虫 菊(furethrin)、γ-氯氟氰菊酯(cyhalothrin)、γ-HCH、苄螨醚(halfenprox)、氯虫酰肼(halofenozide)、HCH、HEOD、七氯(heptachlor)、庚烯磷(heptenophos)、速杀硫磷(heterophos)、氟铃脲(hexaflumuron)、HHDN、氟蚁腙(hydramethylnon)、氰化氢、烯虫乙酯(hydroprene)、hyquincarb、吡虫啉(imidacloprid)、炔咪菊酯(imiprothrin)、茚虫威(indoxacarb)、碘甲烷、IPSP、氯唑磷(isazofos)、碳氯灵(isobenzan)、水胺硫磷(isocarbophos)、异艾氏剂(isodrin)、异柳磷(isofenphos)、甲基异柳磷、异丙威(isoprocarb)、稻瘟灵(isoprothiolane)、异拌磷(isothioate)、异噁唑磷(isoxathion)、伊维菌素(ivermectin)、茉莉菊酯(jasmolin)I、茉莉菊酯II、碘硫磷(jodfenphos)、保幼激素I、保幼激素II、保幼激素III、氯戊环(kelevan)、烯虫炔酯(kinoprene)、λ-氯氟氰菊酯(cyhalothrin)、砷酸铅、雷皮菌素(lepimectin)、溴苯磷(leptophos)、林丹(lindane)、lirimfos、虱螨脲(lufenuron)、噻唑磷(lythidathion)、马拉硫磷(malathion)、丙螨氰(malonoben)、叠氮磷(mazidox)、灭蚜磷(mecarbam)、甲基灭蚜磷(mecarphon)、灭蚜松(menazon)、氯氟醚菊酯(meperfluthrin)、二噻磷(mephosfolan)、氯化亚汞、倍硫磷亚砜(mesulfenfos)、氰氟虫腙(metaflumizone)、虫螨畏(methacrifos)、甲胺磷(methamidophos)、杀扑磷(methidathion)、灭虫威(methiocarb)、杀 虫乙烯磷(methocrotophos)、灭多 虫(methomyl)、烯虫酯(methoprene)、甲氧滴滴 涕(methoxychlor)、甲氧虫酰肼(methoxyfenozide)、甲基溴、异硫氰酸甲酯、甲基氯仿、二氯甲烷、甲氧苄氟菊酯(metofluthrin)、速灭威(metolcarb)、噁虫酮(metoxadiazone)、速灭磷(mevinphos)、自克威(mexacarbate)、弥拜菌素(milbemectin)、米尔贝霉素肟(milbemycin oxime)、丙胺氟(mipafox)、灭蚁灵(mirex)、杀虫单(molosultap)、久效磷(monocrotophos)、杀虫单(monomehypo)、杀虫单(monosultap)、茂果(morphothion)、莫昔克丁(moxidectin)、萘肽磷(naftalofos)、二溴磷、萘、尼古丁、氟蚁灵(nifluridide)、烯啶虫胺(nitenpyram)、硝乙脲噻唑(nithiazine)、戊氰威(nitrilacarb)、双苯氟脲(novaluron)、多氟脲(noviflumuron)、氧乐果(omethoate)、杀线威(oxamyl)、乙酰甲胺磷(oxydemeton-methyl)、异亚砜磷(oxydeprofos)、砜拌磷(oxydisulfoton)、对二氯苯、对硫磷(parathion)、甲基对硫磷、氟幼脲(penfluron)、五氯苯酚、苄氯菊酯(permethrin)、芬硫磷(phenkapton)、苯醚菊酯(phenothrin)、稻丰散(phenthoate)、甲拌磷(phorate)、伏杀磷(phosalone)、硫环磷(phosfolan)、亚胺硫磷(phosmet)、对氯硫磷(phosnichlor)、磷胺(phosphamidon)、膦、辛硫磷(phoxim)、甲基辛硫磷、甲胺嘧磷(pirimetaphos)、抗蚜威(pirimicarb)、乙基嘧啶磷(pirimiphos-ethyl)、甲基嘧啶磷、亚砷酸钾、硫氰酸钾、pp'-DDT、炔丙菊酯(prallethrin)、早熟素I、早熟素II、早熟素III、primidophos、丙溴磷(profenofos)、环丙氟灵(profluralin)、蜱虱威(promacyl)、猛杀威(promecarb)、丙虫磷(propaphos)、胺丙畏(propetamphos)、残杀威(propoxur)、乙噻唑磷(prothidathion)、丙硫磷(prothiofos)、发果(prothoate)、protrifenbute、吡唑硫磷(pyraclofos)、pyrafluprole、定菌磷(pyrazophos)、除虫菊酯(pyresmethrin)、除虫菊素(pyrethrin)I、除虫菊素II、除虫菊酯(pyrethrins)、哒螨灵(pyridaben)、啶虫丙醚(pyridalyl)、哒嗪硫磷(pyridaphenthion)、pyrifluquinazon、嘧螨醚(pyrimidifen)、嘧硫磷(pyrimitate)、pyriprole、吡丙醚(pyriproxyfen)、苦木(quassia)、喹硫磷(quinalphos)、甲基喹硫磷、畜宁磷(quinothion)、碘醚柳胺(rafoxanide)、苄呋菊酯(resmethrin)、鱼藤酮(rotenone)、鱼尼丁(ryania)、沙巴藜芦子(sabadilla)、八甲磷(schradan)、塞拉菌素(selamectin)、氟硅菊酯(silafluofen)、硅胶、亚砷酸钠、氟化钠、六氟硅酸钠、硫氰酸钠、苏硫磷(sophamide)、乙基多杀菌素(spinetoram)、多杀菌素(spinosad)、螺甲螨酯(spiromesifen)、螺虫乙酯(spirotetramat)、sulcofuron、sulcofuron钠、氟虫胺(sulfluramid)、治螟磷(sulfotep)、砜虫啶(sulfoxaflor)、硫酰氟、硫丙磷(sulprofos)、氟胺氰菊酯(tau-fluvalinate)、噻螨威(tazimcarb)、TDE、虫酰肼(tebufenozide)、吡螨胺(tebufenpyrad)、丁基嘧啶磷(tebupirimfos)、氟苯脲(teflubenzuron)、七氟菊酯(tefluthrin)、双流磷(temephos)、TEPP、环戊烯丙菊酯(terallethrin)、特丁硫磷(terbufos)、四氯乙烷、杀虫畏(tetrachlorvinphos)、胺菊酯(tetramethrin)、四 氯 烯 磷 (tetramethylfluthrin)、反 式 氯 氰 菊 酯 (theta-cypermethrin)、噻虫 啉 (thiacloprid)、噻 虫 嗪(thiamethoxam)、苯 噻 硫 磷 (thicrofos)、抗 虫 威(thiocarboxime)、杀虫环(thiocyclam)、杀虫环草酸盐、硫双威(thiodicarb)、久效威(thiofanox)、甲基乙伴磷(thiometon)、thiosultap、杀虫双(thiosultap-disodium)、杀虫单(thiosultap-monosodium)、素云金素(thuringiensin)、唑虫酰胺(tolfenpyrad)、四溴菊酯(tralomethrin)、四氟苯菊酯(transfluthrin)、transpermethrin、苯螨噻(triarathene)、唑蚜威(triazamate)、三唑磷(triazophos)、敌百虫(trichlorfon)、异皮蝇磷(trichlormetaphos-3)、毒壤膦(trichloronat)、丙溴磷(trifenofos)、杀铃脲(triflumuron)、混杀威(trimethacarb)、烯虫硫酯(triprene)、蚜灭多(vamidothion)、vaniliprole、XMC、灭杀威(xylylcarb)、zeta-氯氰菊酯(zeta-cypermethrin)、丙硫噁唑磷(zolaprofos)以及其任意组合。

[0221] 此外，本发明的化合物可以与除草剂组合，上述除草剂与本发明的化合物在选择应用的介质中可相容，并且不拮抗本发明化合物的活性，以形成杀虫混合物及其协同混合物。本公开内容的杀真菌化合物可以与一种或多种除草剂联合应用，以控制更多种有害的植物。当与除草剂联合使用时，可以将本发明要求保护的化合物与除草剂一起配制，与除草剂在罐中混合，或者与除草剂依次使用。典型的除草剂包括，但不限于：4-CPA；4-CPB；4-CPP；2,4-D；3,4-DA；2,4-DB；3,4-DB；2,4-DEB；2,4-DEP；3,4-DP；2,3,6-TBA；2,4,5-T；
2,4,5-TB；乙草胺(acetochlor)、氟锁草醚(acifluorfen)、苯草醚(aclonifen)、丙烯醛(acrolein)、甲草胺(alachlor)、二丙烯草胺(allidochlor)、禾草灭(alloxydim)、烯丙醇、alorac、特津酮(ametridione)、莠灭净(ametryn)、特草嗪酮(amibuzin)、氨唑草酮(amicarbazone)、酰嘧磺隆(amidosulfuron)、环丙嘧啶酸(aminocyclopyrachlor)、氯氨吡啶酸(aminopyralid)、甲基胺草磷(amiprofos-methyl)、氨基三唑(amitrole)、氨基磺酸铵、杀稗磷(anilofos)、疏草隆(anisuron)、黄草灵(asulam)、莠去通
(atraton)、莠去津(atrazine)、唑啶草酮(azafenidin)、四唑嘧磺隆(azimsulfuron)、叠氮津(aziprotryne)、燕麦灵(barban)、BCPC、氟丁酰草胺(beflubutamid)、草除灵(benazolin)、bencarbazone、氟草胺(benfluralin)、呋草黄(benfuresate)、苄嘧磺隆(bensulfuron)、地散磷(bensulide)、灭草松(bentazone)、胺酸杀(benzadox)、双苯嘧草酮(benzfendizone)、苄草胺(benzipram)、苯并双环酮(benzobicyclon)、吡草酮(benzofenap)、氟草黄(benzofluor)、新燕灵(benzoylprop)、噻草隆(benzthiazuron)、bicyclopyrone、治草醚(bifenox)、双丙氨膦(bilanafos)、双草醚(bispyribac)、硼砂、除草定(bromacil)、糠草腈(bromobonil)、溴丁酰草胺(bromobutide)、杀草全(bromofenoxim)、溴苯腈(bromoxynil)、溴莠敏(brompyrazon)、丁草胺(butachlor)、氟丙嘧草酯(butafenacil)、抑草磷(butamifos)、丁烯草胺(butenachlor)、丁硫咪唑酮(buthidazole)、丁噻隆(buthiuron)、仲丁灵(butralin)、丁苯草酮(butroxydim)、播土隆(buturon)、丁草敌(butylate)、二甲胂酸、唑草胺(cafenstrole)、氯酸钙、氰氨基化钙、克草胺酯(cambendichlor)、carbasulam、长杀草(carbetamide)、carboxazole chlorprocarb、唑草酮(carfentrazone)、CDEA、CEPC、甲氧除草醚(chlomethoxyfen)、草灭平(chloramben)、地快乐(chloranocryl)、chlorazifop、可乐津(chlorazine)、氯溴隆(chlorbromuron)、氯炔灵(chlorbufam)、chloreturon、三氯苯乙酸(chlorfenac)、燕麦酯(chlorfenprop)、氟咪杀(chlorflurazole)、整形醇(chlorflurenol)、氯草敏(chloridazon)、氯嘧 磺隆(chlorimuron)、草枯 醚(chlornitrofen)、chloropon、绿麦隆(chlorotoluron)、枯草隆(chloroxuron)、羟敌草腈(chloroxynil)、氯苯胺灵(chlorpropham)、氯磺隆(chlorsulfuron)、敌草索(chlorthal)、草克乐(chlorthiamid)、吲哚酮草酯(cinidon-ethyl)、环庚草醚(cinmethylin)、醚磺隆(cinosulfuron)、咯草隆(cisanilide)、烯草酮(clethodim)、cliodinate、炔草酸(clodinafop)、clofop、广灭灵(clomazone)、稗草胺(clomeprop)、调果酸(cloprop)、cloproxydim、二氯吡啶酸(clopyralid)、氯酯磺草胺(cloransulam)、CMA、硫酸铜、CPMF、CPPC、醚草敏(credazine)、甲酚、苄草隆(cumyluron)、氰草净(cyanatryn)、氰草津(cyanazine)、环 草 敌(cycloate)、环 磺 隆 (cyclosulfamuron)、噻 草 酮(cycloxydim)、环 莠 隆(cycluron)、氰氟草酯(cyhalofop)、牧草快(cyperquat)、环丙津(cyprazine)、三环噻草胺(cyprazole)、环草胺(cypromid)、杀草隆(daimuron)、茅草枯(dalapon)、棉隆(dazomet)、异丁草胺(delachlor)、甜菜安(desmedipham)、敌草净(desmetryn)、燕麦敌(di-allate)、麦草畏(dicamba)、敌草腈(dichlobenil)、氯双脲(dichloralurea)、苄胺灵(dichlormate)、滴丙酸(dichlorprop)、滴丙酸-P、禾草灵(diclofop)、双氯磺草胺(diclosulam)、二乙除草快(diethamquat)、乙酰甲草胺(diethatyl)、戊味禾 草 灵(difenopenten)、枯 莠隆 (difenoxuron)、野 燕枯 (difenzoquat)、吡 氯草胺 (diflufenican)、吡 氯草 腙(diflufenzopyr)、噁唑 隆(dimefuron)、哌草 丹(dimepiperate)、二甲草胺(dimethachlor)、异戊乙净(dimethametryn)、二甲酚草胺(dimethenamid)、二甲酚草胺-P、草灭散(dimexano)、草哒酮(dimidazon)、敌乐胺(dinitramine)、地乐特(dinofenate)、丙硝酚(dinoprop)、戊硝酚(dinosam)、地乐酚(dinoseb)、特乐酚(dinoterb)、草乃敌(diphenamid)、异丙净(dipropetryn)、敌草快(diquat)、赛松(disul)、氟硫草定(dithiopyr)、敌草隆(diuron)、DMPA、DNOC、DSMA、EBEP、甘草津(eglinazine)、草多索(endothal)、三唑磺(epronaz)、EPTC、抑草蓬(erbon)、戊草丹(esprocarb)、丁氟消草(ethalfluralin)、胺苯磺隆(ethametsulfuron)、磺噻隆(ethidimuron)、抑草威(ethiolate)、乙氧呋草黄(ethofumesate)、氟乳醚(ethoxyfen)、乙氧嘧磺隆(ethoxysulfuron)、硝草酚(etinofen)、etnipromid、乙氧苯草胺(etobenzanid)、EXD、fenasulam、涕丙酸(fenoprop)、噁唑禾草灵(fenoxaprop)、噁唑禾草灵-P、fenoxasulfone、fenteracol、噻唑禾草灵(fenthiaprop)、四唑酰草胺(fentrazamide)、非草隆(fenuron)、硫酸亚铁、麦草氟酯(flamprop)、麦草氟酯-M、啶嘧磺隆(flazasulfuron)、双氟磺草胺(florasulam)、吡氟禾草灵(fluazifop)、吡氟禾草灵-P、异丙吡草酯(fluazolate)、氟酮磺隆(flucarbazone)、氟吡磺隆(flucetosulfuron)、氟消草(fluchloralin)、氟噻草胺(flufenacet)、吡氟草胺(flufenican)、flufenpyr、唑嘧磺草胺(flumetsulam)、flumezin、氟烯草酸(flumiclorac)、丙炔氟草胺(flumioxazin)、炔草胺(flumipropyn)、伏草隆(fluometuron)、消草醚(fluorodifen)、乙羧氟草醚(fluoroglycofen)、唑啶草(fluoromidine)、氟除草醚(fluoronitrofen)、氟硫隆(fluothiuron)、氟胺草唑(flupoxam)、flupropacil、四氟丙酸(flupropanate)、氟啶嘧磺隆(flupyrsulfuron)、氟啶草酮(fluridone)、氟咯草酮(flurochloridone)、氯氟吡氧乙酸(fluroxypyr)、呋草酮(flurtamone)、嗪草酸(fluthiacet)、氟磺胺草醚(fomesafen)、甲酰胺磺隆(foramsulfuron)、杀木膦(fosamine)、呋氧草醚(furyloxyfen)、草铵膦(glufosinate)、草铵膦-P、草甘膦(glyphosate)、氟硝磺酰胺(halosafen)、氯吡嘧磺隆(halosulfuron)、氟啶草(haloxydine)、吡氟氯禾灵(haloxyfop)、吡氟氯禾灵-P、六氯丙酮、六氟盐(hexaflurate)、环嗪酮(hexazinone)、咪草酸(imazamethabenz)、甲氧咪草烟(imazamox)、甲基咪草烟(imazapic)、灭草烟(imazapyr)、灭草 喹
(imazaquin)、咪唑乙烟酸(imazethapyr)、唑吡嘧磺隆(imazosulfuron)、茚草酮(indanofan)、indaziflam、碘草腈(iodobonil)、碘甲烷、碘甲磺隆(iodosulfuron)、噻吩磺隆(iofensulfuron)、碘苯腈(ioxynil)、草怕津(ipazine)、ipfencarbazone、iprymidam、草特灵(isocarbamid)、异草定(isocil)、丁嗪草酮(isomethiozin)、异草完隆(isonoruron)、isopolinate、异丙乐灵(isopropalin)、异丙隆(isoproturon)、异噁隆(isouron)、异噁酰草胺(isoxaben)、异噁氯草酮(isoxachlortole)、异噁唑草酮(isoxaflutole)、异噁草醚(isoxapyrifop)、卡草灵(karbutilate)、ketospiradox、乳氟禾草灵(lactofen)、环草定(lenacil)、利谷隆(linuron)、MAA、MAMA、MCPA、酚硫杀(MCPA-硫代乙基)、MCPB、2-甲-4-氯丙酸(mecoprop)、2-甲-4-氯丙酸-P、
地乐施(medinoterb)、苯噻酰草胺(mefenacet)、氟磺酰草胺(mefluidide)、灭莠津(mesoprazine)、甲基二磺隆(mesosulfuron)、硝草酮(mesotrione)、威百亩(metam)、噁唑酰草胺(metamifop)、苯嗪草酮(metamitron)、吡草胺(metazachlor)、metazosulfuron、二甲哒草伏(metflurazon)、甲基苯噻隆(methabenzthiazuron)、methalpropalin、灭草唑(methazole)、methiobencarb、methiozolin、灭草恒(methiuron)、醚草通(methometon)、盖草津(methoprotryne)、甲基溴、异硫氰酸甲酯、甲基杀草隆(methyldymron)、吡喃隆(metobenzuron)、莠谷隆(metobromuron)、异丙甲草胺(metolachlor)、磺草唑胺(metosulam)、甲氧隆(metoxuron)、嗪草酮(metribuzin)、甲磺隆(metsulfuron)、草达灭(molinate)、庚酰草胺(monalide)、monisouron、一氯乙酸、绿谷隆(monolinuron)、灭草隆 (monuron)、伐草 快(morfamquat)、MSMA、萘丙 胺(naproanilide)、敌草 胺(napropamide)、抑草生(naptalam)、草不隆(neburon)、烟嘧磺隆(nicosulfuron)、氟氯草胺(nipyraclofen)、磺乐灵(nitralin)、除草醚(nitrofen)、三氟甲草醚
(nitrofluorfen)、达草灭(norflurazon)、草完隆(noruron)、OCH、坪草丹(orbencarb)、邻二氯苯、嘧苯胺磺隆(orthosulfamuron)、氨磺乐灵(oryzalin)、丙炔噁草酮
(oxadiargyl)、噁草酮(oxadiazon)、草哒松(oxapyrazon)、环氧嘧磺隆(oxasulfuron)、噁嗪草酮(oxaziclomefone)、乙氧氟草醚(oxyfluorfen)、对氟隆(parafluron)、百草枯(paraquat)、克草猛(pebulate)、壬酸、二甲戊乐灵(pendimethalin)、五氟磺草胺(penoxsulam)、五氯苯酚、甲氯酰草胺(pentanochlor)、戊基噁唑酮(pentoxazone)、黄草伏(perfluidone)、烯草胺(pethoxamid)、棉胺宁(phenisopham)、甜菜宁(phenmedipham)、乙基甜菜宁、酰草隆(phenobenzuron)、苯基汞乙酸酯、毒莠定(picloram)、氟吡酰草胺(picolinafen)、唑啉草酯(pinoxaden)、哌草磷(piperophos)、亚砷酸钾、叠氮化钾、氰酸钾、丙草胺(pretilachlor)、氟嘧磺隆(primisulfuron)、环丙腈津(procyazine)、氨氟乐灵(prodiamine)、氟唑草胺(profluazol)、环丙氟灵(profluralin)、氯苯噻草酮(profoxydim)、甘扑津(proglinazine)、扑灭通(prometon)、扑草净(prometryn)、毒草胺(propachlor)、敌稗(propanil)、喔草酯(propaquizafop)、扑灭津(propazine)、苯 胺 灵(propham)、异 丙 草 胺(propisochlor)、丙 苯 磺 隆 (propoxycarbazone)、propyrisulfuron、戊 炔 草 胺(propyzamide)、草 硫 亚 胺(prosulfalin)、苄 草 丹(prosulfocarb)、氟磺 隆(prosulfuron)、扑灭 生(proxan)、广草 胺(prynachlor)、pydanon、双唑草腈(pyraclonil)、吡草醚(pyraflufen)、磺酰草吡唑(pyrasulfotole)、苄草唑(pyrazolynate)、吡嘧磺隆(pyrazosulfuron)、苄草唑(pyrazoxyfen)、嘧啶肟草醚(pyribenzoxim)、稗草畏(pyributicarb)、氯草定(pyriclor)、pyridafol、哒草特(pyridate)、环酯草醚(pyriftalid)、嘧草醚(pyriminobac)、吡丙醚(pyrimisulfan)、嘧硫草醚(pyrithiobac)、pyroxasulfone、甲氧磺草胺(pyroxsulam)、快杀稗(quinclorac)、氯甲哇啉酸(quinmerac)、灭藻醌(quinoclamine)、氯藻胺(quinonamid)、喹禾灵(quizalofop)、喹禾灵-P、硫氰苯胺(rhodethanil)、砜嘧磺隆(rimsulfuron)、苯嘧磺草胺(saflufenacil)、S-异丙甲草胺(S-metolachlor)、另丁津(sebuthylazine)、密草通(secbumeton)、稀禾定(sethoxydim)、环草隆(siduron)、西玛津(simazine)、西玛通(simeton)、西草净(simetryn)、SMA、亚砷酸钠、叠氮化钠、氯酸钠、磺草酮(sulcotrione)、草克死(sulfallate)、甲磺草胺(sulfentrazone)、甲嘧磺隆(sulfometuron)、磺酰磺隆(sulfosulfuron)、硫酸、sulglycapin、灭草灵(swep)、TCA、牧草胺(tebutam)、丁噻隆(tebuthiuron)、tefuryltrione、tembotrione、吡喃草酮(tepraloxydim)、特草定(terbacil)、特草灵(terbucarb)、特丁草胺(terbuchlor)、特丁通(terbumeton)、特丁 津(terbuthylazine)、去草 净(terbutryn)、四氟 隆(tetrafluron)、甲 氧 噻草胺(thenylchlor)、噻 氟隆(thiazafluron)、噻草啶 (thiazopyr)、噻二唑草 胺(thidiazimin)、噻苯隆(thidiazuron)、噻酮磺隆(thiencarbazone-methyl)、噻 吩磺隆(thifensulfuron)、禾草丹(thiobencarb)、仲草丹(tiocarbazil)、tioclorim、苯吡唑草酮(topramezone)、三甲苯草酮(tralkoxydim)、氟酮磺草胺(triafamone)、野麦畏(tri-allate)、醚苯磺隆(triasulfuron)、三嗪氟草胺(triaziflam)、苯磺隆(tribenuron)、杀草畏(tricamba)、绿草定(triclopyr)、灭草环(tridiphane)、草达津(trietazine)、三氟啶磺隆(trifloxysulfuron)、氟乐灵(trifluralin)、氟胺磺隆(triflusulfuron)、trifop、三氟禾草肟(trifopsime)、三羟基三嗪、三甲隆(trimeturon)、tripropindan、tritac tritosulfuron、灭草猛(vernolate)和二甲苯草胺(xylachlor)。

[0222] 本公开内容的另一实施方式是一种控制或预防真菌攻击的方法。该方法包括将杀真菌有效量的一种或多种式I的化合物应用于土壤、植物、根、叶子、种子或真菌的地点，或者应用于其中要预防感染的地点(例如，应用于谷类植物)。该化合物适合于在杀真菌水平上治疗多种植物，同时表现出低的植物毒性。化合物可以以防护剂和/或根除剂的方式使用。

[0223] 已经发现该化合物特别是对于农业用途来说具有明显的杀真菌效果。化合物中有许多用于农作物和园艺植物时特别有效。额外的益处可以包括，但不限于，改善植物的健康；提高植物的产率(例如，生物质增加和/或有价值成分的含量增加)；改善植物的活力(例如，植物生长改善和/或叶子更绿)；改善植物的质量(例如，某些成分的含量或组成改善)；和增加植物对非生物逆境和/或生物逆境的耐受力。

[0224] 针对病原体诱导的疾病，式I的组合物可以是有效的，其中植物真菌病原体属于至少一种选自以下的属：布氏白粉属(Blumeria)、叉丝单囊壳属(Podosphaera)、单囊壳属(Sphaerotheca)、钩丝壳属(Uncinula)、白粉菌属(Erysiphe)、柄锈菌属(Puccinia)、层锈菌属(Phakopsora)、裸孢子囊菌属(Gymnosporangium)、驼孢锈菌属(Hemileia)、单孢锈菌属(Uromyces)、链格孢属(Alternaria)、尾孢菌属(Cercospora)、分枝孢子菌属(Cladosporium)、旋孢腔菌属(Cochliobolus)、刺盘孢属(Colletotrichum)、巨座壳属(Magnaporthe)、球腔菌属(Mycosphaerella)、暗球虫亚目(Phaeosphaeria)、核腔菌属(Pyrenophora)、柱隔孢属(Ramularia)、喙孢属(Rhyncosporium)、壳针孢属(Septoria)、黑星菌属(Venturia)、黑粉菌属(Ustilago)、曲霉属(Aspergillus)、青霉 菌属(Penicillium)、德氏霉属(Drechslera)、镰孢菌属(Fusarium)、葡萄孢属(Botrytis)、赤霉菌属(Gibberella)、丝核菌属(Rhizoctonia)、假小尾孢属(Pseudocercosporella)、核盘霉属(Sclerotinia)、长蠕孢属(Helminthosporium)、壳多胞菌属(Stagonospora)、突脐蠕孢属(Exserohilum)和梨孢属(Pyricularia)。通过式I的组合物可以控制例如苹果黑星菌(Venturia inaequalis)、小麦壳针孢(Septoria tritici)、甜菜褐斑病菌(Cercospora beticola)、花生褐斑病菌(Cercospora arachidicola)、黄瓜炭疽菌(Colletotrichum lagenarium)、小麦秆锈菌(Puccinia graminis f.sp.Tritici)、葡萄钩丝壳(Uncinula necator)、禾本科布氏白粉菌(Blumeria graminis)和香蕉黑条叶斑病菌(Mycosphaerella fijiensis)的病原体。此外，式I的组合物可以有效预防或控制包括苹果黑星病、小麦的小麦叶斑病、甜菜的叶斑病、花生的叶斑病、黄瓜炭疽病、小麦叶锈病、葡萄白粉病、小麦白粉病和香蕉叶斑病在内的疾病。

[0225] 本发明提供用于治疗或预防农业或植物疾病或病症的试剂盒。在一个实施方式中，试剂盒包括以适用于输送至场地植物(site plant)的形式含有有效量的本文化合物的组合物。在一些实施方式中，该试剂盒包括容纳式I的化合物的容器；这样的容器可以是盒子、安瓿、瓶、小瓶、管子、袋子、小袋、泡罩包装或者其它本领域已知的适当的容器形式。这样的容器可以由塑料、玻璃、层压纸、金属箔或其它适用于保持化合物的材料制成。

[0226] 如果需要，本发明的化合物与将其施用至植物、田地、或其它农业区域的说明书一起提供。说明书通常包括用于治疗或预防金属酶介导的农业疾病或病症的组合物的使用信息。在其它实施方式中，说明书包括至少一项以下内容：化合物的描述；用于治疗或预防金属酶介导的农业疾病或病症的剂量方案和用法；注意事项；警告；调查研究的描述；和/或参考文献。说明书可以直接打印在容器(当存在时)上，或者作为应用于容器上的标签，或者作为提供在容器中或与容器一起提供的单独的页、小册、卡片或文件夹。

[0227] 本公开内容的化合物可以有效地以抑制疾病且植物学可接受的量用于植物。术语“抑制疾病且植物学可接受的量”是指杀死或抑制需要控制的植物疾病、但对植物没有明显毒性的化合物的量。该量通常将会是大约0.1至大约1000ppm(百万分之一)，优选1-500ppm。所需化合物的精确量随着要控制的真菌疾病、所用制剂的类型、施用方法、具体的植物物种、气候条件和类似因素而变化。合适的施用量通常在大约0.10至大约4磅/英
2
亩(大约0.01-0.45克/平方米，g/m)的范围内。

[0228] 本文给出的任何范围或所需数值均可以在不损失所追求效果的情况下加以扩大或改变，出于对本文教导的理解，这对本领域技术人员来说是显而易见的。

[0229] 本文任何变量的定义中对化学基团列表的叙述，包括了作为任何单一基团或所列基团组合的变量的定义。本文变量的实施方式的叙述，包括了作为任何单一实施方式或与任何其他实施方式或其一部分组合的实施方式。本文中对实施方式的叙述，包括了作为任何单一实施方式或与任何其他实施方式或其一部分的组合的实施方式。

[0230] 实施例

[0231] 现将使用具体的实施例对本发明进行说明，该实施例不应理解成具有限定性。

[0232] 一般实验流程

[0233] 本文路线中的结构中的变量的定义与本文所述通式中相应位置的变量的定义是相称的。

[0234] 抗真菌剂的合成

[0235]

[0236] 可使用下面显示的实例合成(路线1)完成唑靶标(I)的合成。除下面的2-吡啶实例之外，还可从官能化的卤代-芳族起始原料(例如1)开始制备较大范围的芳烃和杂环。出于该实施例的目的，R4是卤代的苯基。靶标(I)的实例合成开始于A与铜活化的α-溴-二氟乙酸乙酯的缩合，之后是初始乙酯产物与锂化的溴二氟苯的缩合，以便提供酮B(路线1)。使用重氮甲烷使酮环氧化，以得到C。可使用芳基-硼酸处理溴-吡啶中间体C，以引入D的R3-Ph部分。然后，通过在例如碳酸钾的碱的存在下使用唑使环氧化物开环而获得产物D。

[0237] 路线1

[0238]

[0239] 2-(5-溴吡啶-2-基)-1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酮(B)的合成

[0240] 向铜粉末(2.68克(g)，42.2毫摩尔(mmol))在二甲基亚砜(DMSO；35毫升(mL))中的混悬液中添加溴二氟乙酸乙酯(2.70mL，21.10mmol)，并在室温下(RT)将混合物搅拌1小时(h)。然后添加2,5-二溴吡啶(2.50g，10.55mmol)，且在RT下继续搅拌15h。将反应用水性氯化铵(NH4Cl)淬灭并用二氯甲烷(CH2Cl2；3×25mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤，用盐水洗涤，经无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，且减压浓缩，以得到粗产物混合物，其在使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷进行柱纯化时得到乙酯中间体(2.40g，8.57mmol，81％)，其为淡黄1
色油。H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),8.00(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,
1H),4.42-4.35(m,2H),1.39-1.31(m,3H)。

[0241] 在-70℃向1-溴-2,4-二氟苯(1.65g，8.57mmol)在二乙醚(10mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂(n-BuLi；3.70mL，8.57mmol)，随后在15分钟(min)之后添加来自上述的乙酯(2.40g，8.57mmol)在二乙醚(5mL)中的溶液。将反应混合物在-70℃搅拌1h，并温热到室温，在这个温度下将混合物搅拌另外2h。将反应用NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且减压1
浓缩。通过柱色谱纯化粗化合物，以得到酮B(1.30g，3.73mmol，43％)，其为黄色液体。H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.62(s,1H),8.08-8.04(m,2H),7.74-7.70(m,1H),7.05-6.95(m,1H+
),6.88-6.78(m,1H)。MS(ESI):347,349[(M+1)+2]。

[0242] 5-溴-2-((2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶(C)

[0243] 在0℃向酮B(1.30g，3.73mmol)在二乙醚(300mL)中的搅拌溶液中添加新鲜配制的重氮甲烷，之后温热至RT。将反应混合物搅拌2h。减压移除挥发物，以得到粗产物混合物，其在使用EtOAc/己烷作为洗脱液进行柱色谱时得到环氧乙烷C(800mg，2.20mmol，1
59％)，其为浅黄色固体。H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.72(s,1H),7.89(d,J＝9.0Hz,
1H),7.39-7.35(m,2H),6.86-6.83(m,1H),6.77-6.74(m,1H),3.44(s,1H),2.98(s,1H)。
+
MS(ESI):362,364[(M+1)+2]。

[0244] 实施例1

[0245]

[0246] 4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苄腈(1)

[0247] 在RT在惰性气氛下向环氧化物C(0.3g，0.82mmol)和4-氰基-苯硼酸(0.14g，0.99mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(K2CO3；0.17g，1.24mmol)。
在使用氩净化30min之后，在氩气氛下将1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)2Cl2；30mg，0.041mmol)添加到反应混合物中。在75℃下将所得混合物搅拌8h。
通过薄层层析(TLC)监测反应的进程。减压蒸发溶剂；将获得的残余物溶解在水(20mL)中。
将水层用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且浓缩。通过柱色谱纯化粗材料，以得到偶联产物(0.15g，0.39mmol，47％)，其为固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.87(s,1H),7.95(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.81-7.77(m,2H),7.71-7.6
8(m,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(app q,1H),6.87-6.83(m,1H),6.77-6.73(m,1H),3.
48(d,J＝5.0Hz,1H),3.00(app s,1H)。MS(ESI):m/z 385[M++1]。

[0248] 在RT在惰性气氛下向偶联产物(150mg，0.39mmol)在N,N’-二甲基甲酰胺(DMF；3mL)中的搅拌溶液中添加1H-四唑(33mg，0.46mmol)，之后添加K2CO3(27mg，
0.19mmol)。将反应混合物在70℃搅拌16h。将反应混合物冷却至RT，用水稀释(5mL)并用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。在滤出固体之后，减压蒸发溶剂，以提供粗化合物。通过柱色谱纯化粗化合物，以得到化合物1(50mg，
1
0.11mmol，28％)，其为白色固体。H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H),8.71(s,1H),8.
00(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.82(d,J＝7.0Hz,2H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(d,J＝
7.0Hz,2H),7.44-7.39(m,1H),7.37(s,1H),6.81-6.77(m,1H),6.72-6.68(m,1H),5.53(d,J+
＝14.5Hz,1H),5.20(d,J＝14.5Hz,1H)。HPLC:99.6％。MS(ESI):m/z 455[M+1]。

[0249] 实施例2

[0250]

[0251] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(2)

[0252] 在RT在惰性气氛下向溴-环氧化物C(0.25g，0.69mmol)在四氢呋喃(THF；20mL)和水(7mL)中的搅拌溶液中添加4-(三氟甲基)苯基硼酸(0.10g，0.55mmol)、碳酸钠(Na2CO3；0.16g，1.55mmol)和Pd(dppf)2Cl2(0.14g，0.17mmol)。在使用氩净化30min之后，将反应混合物加热至75℃，且继续搅拌4h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物冷却至RT，并通过硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液，并将获得的残余物溶解在EtOAc(30mL)中。将有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩。通过柱色谱纯化粗化合物，以得到偶联产物(0.21g，0.49mmol，71％)，其为固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.90(s,1H),7.95(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(d,J＝ 8.5Hz,1H),7.45-7.40(m,1H),6.85(app t,1H),6.75(app t,1H),3.48(d,J ＝
5.0Hz,1H),3.00(app s,1H)。MS(ESI):m/z 428[M++1]。

[0253] 在RT在惰性气氛下向偶联产物(0.42g，0.98mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(67mg,0.49mmol)，之后添加1H-四唑(68mg，0.98mmol)。将反应混合物在80℃搅拌5h。减压移除挥发物，并将获得的残余物溶解在EtOAc(30mL)中。将有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩。通过柱色谱纯化粗化合物，以得到2(0.14g，0.28mmol，29％)，其为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.73(s,1H),8.01(dd,J＝
8.0,2.0Hz,1H),7.78(d,J＝ 8.5Hz,2H),7.72-7.67(m,3H),7.49(s,1H),7.44-7.37(m,1H),6.81-6.76(m,1H),6.71-6.65(m,1H),5.57(d,J＝14.0Hz,1H),5.19(d,J＝14.0Hz,1H)。
HPLC:97.3％。MS(ESI):m/z 498[M++1]。

[0254] 对映异构体的手性制备高效液相色谱(HPLC)：

[0255] 通过正相制备高效液相色谱分离2(150mg，0.3mmol)的对映异构体(Chiralpak IC，250×21.2mm，5μ；使用(A)正己烷-(B)异丙醇(IPA)(A:B 60:40)作为流动相；流速：11mL/min)，以获得2(+)(40mg)和2(-)(40mg)。

[0256] 2(+)的分析数据：

[0257] HPLC：100％。

[0258] 手性HPLC：Rt＝22.7min(Chiralpak IC，250×4.6mm，5μ；流动相(A)正己烷-(B)IPA A:B 60:40；流速：1.00mL/min)。

[0259] 旋光度[α]D25：+18°(C＝0.1％在甲醇(MeOH)中)。

[0260] 实施例3

[0261]

[0262] 3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苄腈(3)

[0263] 使用用于1的条件制备化合物3。分离0.020g的3，其为褐色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.71(s,1H),7.99(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.80-7.76(m,2H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(t,J＝7.5Hz,1H),7.43-7.38(m,2H),6.81-6.76(m,
1H),6.72-6.68(m,1H),5.54(d,J＝14.5Hz,1H),5.20(d,J＝14.5Hz,1H)。HPLC:93.95％。
+
MS(ESI):m/z 455[M+1]。

[0264] 实施例4

[0265]

[0266] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-异丙氧基苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(4)

[0267] 使用用于1的条件制备化合物4：分离0.029g的4，其为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.71(s,1H),7.94(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.82(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.50-7.47(m,2H),7.40-7.35(m,1H),7.01-6.98(m,2H),6.79-6.74(m,1H),6.68-6.64(m,1H),5.61(d,J＝14.0Hz,1H),5.10(d,J＝14.0Hz,1H),4.64-4.59(m,1H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H)。HPLC:99.1％。MS(ESI):m/z 488[M++1]。

[0268] 实施例5

[0269]

[0270] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(5)

[0271] 使用用于1的条件制备化合物5：分离0.033g的5，其为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.69(s,1H),7.95(dd,J ＝8.0,2.0Hz,1H),7.66(d,J＝ 8.5Hz,2H),7.55-7.52(m,2H),7.42-7.37(m,1H),7.22-7.19(m,2H),6.80-6.75(m,1H),6.70-6.6
6(m,1H),5.58(d,J＝14.5Hz,1H),5.15(d,J＝14.5Hz,1H)。HPLC:99.7 ％。MS(ESI):m/+
z448[M+1]。

[0272] 实施例6

[0273]

[0274] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-吡啶-2-基)丙-2-醇(6)

[0275] 使用用于1的条件制备化合物6：分离0.028g的6，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.73(s,1H),7.98(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.57-7.49(m,3H),7.41-7.33(m,3H),6.80-6.75(m,1H),6.70-6.66(m,1H),5.59(d,J＝+14.5Hz,1H),5.16(d,J＝14.5Hz,1H)。HPLC:97.2％。MS(ESI):m/z 514[M+1]。

[0276] 实施例7

[0277]

[0278] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-吡啶-2-基)丙-2-醇(7)

[0279] 在RT在惰性气氛下向溴环氧化物C(0.5g，1.38mmol)在THF(30mL)和水(14mL)中的搅拌溶液中添加4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(0.22g，1.1mmol)、Na2CO3(0.32g，3.1mmol)和Pd(dppf)2Cl2(0.28g，0.34mmol)。在使用氩净化30min之后，将反应混合物加热至75℃并继续搅拌4h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物冷却至RT且通过硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液；将获得的残余物溶解在EtOAc(30mL)中。将有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩。通过柱色谱纯化粗化合物，以得到偶联产
1
物(0.45g，1.0mmol，73％)，其为固体。H NMR(200MHz,CDCl3):δ8.87(s,1H),7.90(dd,J ＝ 8.2,2.2Hz,1H),7.66-7.54(m,3H),7.49-7.34(m,3H),6.90-6.70(m,2H),3.49(d,J ＝+
5.0Hz,1H),3.02-2.95(m,1H)。MS(ESI):m/z 444[M+1]。

[0280] 在RT在惰性气氛下向偶联产物(0.45g，1.0mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(70mg，0.5mmol)，之后添加1H-四唑(70mg，1.0mmol)。将反应混合物在80℃搅拌4h。减压移除挥发物，将获得的残余物溶解在水(15mL)中并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩。通过柱色谱纯化粗化合
1
物，以得到7(0.19g，0.37mmol，36％)，其为白色固体。H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.70(s,1H),7.97(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.60-7.56(m,3H),7.43-7.36(m,3H),6.80-6.76(m,1H),6.70-6.67(m,1H),5.57(d,J＝ 14.5Hz,1H),5.17(d,J+
＝14.5Hz,1H)。HPLC:98.3％。MS(ESI):m/z 513.9[M+1]。

[0281] 对映异构体的手性制备HPLC：

[0282] 通过正相制备HPLC分离7(17.8g，34.6mmol)的对映异构体(Chiralpak AD-H，250×21.2mm，5μ；使用(A)正己烷-(B)IPA(A:B 70:30)作为流动相；流速：15mL/min)，以获得7(+)(6.0g)和7(-)(5.8g)。

[0283] 7(+)的分析数据：

[0284] HPLC：99.8％。

[0285] 手性HPLC：Rt＝9.88min(Chiralpak AD-H，250×4.6mm，5μ；流动相(A)正己烷-(B)IPA A:B 70:30；流速：1.00mL/min)。

[0286] 旋光度[α]D25：+19°(C＝0.1％在MeOH中)。

[0287] 实施例8

[0288]

[0289] 1-(5-(3-氯苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(8)
1

[0290] 使用用于1的条件制备化合物8：分离0.028g的8，其为白色固体。H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.72(s,1H),7.97(dd,J ＝8.5,2.2Hz,1H),7.67(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.56-7.54(m,2H),7.46-7.43(m,3H),7.40-7.35(m,1H),6.80-6.75(m,1H),6.70-6.66(m,1H),5.59(d,J＝14.5Hz,1H),5.16(d,J＝14.5Hz,1H)。HPLC:98.79％。MS(ESI):m/+
z463.9[M]。

[0291] 实施例9

[0292]

[0293] 1-(5-(4-氯苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(9)
1

[0294] 使用用于1的条件制备化合物9：分离0.027g的9，其为白色固体。H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H),8.70(s,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.49(s,4H),7.42-7.37(m,1H),6.79-6.76(m,1H),6.70-6.67(m,1H),5.58(d,J＝+
14.5Hz,1H),5.16(d,J＝14.5Hz,1H)。HPLC:99.07％。MS(ESI):m/z 463.9[M]。

[0295] 对映异构体的手性制备HPLC：

[0296] 通过正相制备HPLC分离9(200mg，0.4mmol)的对映异构体(Chiralpak IC，250×21.1mm，5μ；使用(A)正己烷-(B)乙醇(A:B75:25)作为流动相；流速：15mL/min)，以获得9(+)(62mg)和9(-)(55mg)。

[0297] 9(+)的分析数据：

[0298] HPLC：100％。

[0299] 手性HPLC：Rt＝15.3min(Chiralpak IC，250×4.6mm，5μ；流动相(A)正己烷-(B)乙醇A:B 75:25；流速：1.00mL/min)。

[0300] 旋光度[α]D25：+26.5°(C＝0.1％在MeOH中)。

[0301] 实施例10

[0302]

[0303] 2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(2,5-二氟苯基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(10)

[0304] 使用用于1的条件制备化合物10：分离0.022g的10，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.70(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.41-7.36(m,1H),7.20-7.11(m,3H),6.79-6.75(m,1H),6.70-6.67(m,1H),5.6+0(d,J＝14.5Hz,1H),5.16(d,J＝14.5Hz,1H)。HPLC:98.68％。MS(ESI):m/z 466[M]。

[0305] 实施例11

[0306]

[0307] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(11)

[0308] 使用用于1的条件制备化合物11：分离0.33g的11，其为固体。如下所述在一个步骤中制备前体1-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯。

[0309] 1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.70(s,1H),7.95(d,J ＝8.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.64(d,J ＝ 8.5Hz,1H),7.54(d,J ＝ 8.5Hz,2H),7.42-7.3
7(m,1H),7.08(d,J ＝ 8.5Hz,2H),6.79-6.75(m,1H),6.69-6.66(m,1H),5.58(d,J ＝
14.0Hz,1H),5.14(d,J ＝ 14.0Hz,1H),4.44-4.39(m,2H)。HPLC:99.1 ％。MS(ESI):m/z +
528[M+1]。

[0310] 对映异构体的手性制备HPLC：

[0311] 通过正相制备HPLC分离11(330mg，0.626mmol)的对映异构体(Chiralpak IC，250×21.1mm，5μ；使用(A)正己烷-(B)IPA(A:B65:35)作为流动相；流速：15mL/min)，以获得11(+)(126.3mg)和11(-)(112.7mg)。

[0312] 11(+)的分析数据：

[0313] HPLC：99.8％。

[0314] 手性HPLC：Rt＝13.40min(Chiralpak IA，250×4.6mm，5μ；流动相(A)正己烷-(B)IPA A:B 65:35；流速：1.00mL/min)。

[0315] 旋光度[α]D：+24°(C＝0.1％在MeOH中)。

[0316] 1-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯

[0317] 在RT在惰性气氛下向三氟对甲苯磺酸乙酯(1.5g，5.8mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(4g，29.4mmol)，之后添加对溴苯酚(1.1g，6.46mmol)。将反应混合物在120℃搅拌6h。减压蒸发挥发物；将残余物用水(5mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过使用5％EtOAc/己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化粗化合物，以得到期望产物(0.8g，3.13mmol，53.3％)，其为半固
1
体。H NMR(200MHz,CDCl3):δ7.44-7.38(m,2H),6.86-6.80(m,2H),4.38-4.25(m,2H)。

[0318] 实施例12

[0319]

[0320] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(12)

[0321] 在RT下向三氟乙醇(10g，0.06摩尔(mol))在干CH2Cl2(100mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(DIPEA；29mL，0.16mol)，并将反应混合物冷却至-78℃。在-78℃下将三氟甲磺酸酐(13.5mL，0.07mol)逐滴地加入到反应混合物中。在搅拌30min之后，将反应混合物温热至-30℃，并继续搅拌另外的30min。将反应混合物用水(200mL)淬灭并用CH2Cl2(2x300mL)萃取。将合并的有机层用1N盐酸(HCl)和水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且过滤。在RT下向4-溴苯酚(4g，0.02mol)和碳酸铯(Cs2CO3；15g，0.04mol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加来自以上(H)的CH2Cl2层。将混合物搅拌16h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物用水稀释并用CH2Cl2(2×250mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过柱色谱纯化获得的粗材料(SiO2，60-120目)，以得到化合物1
F(3.5g，11.5mmol，50％)，其为液体。H NMR(200MHz,CDCl3):δ7.46-7.38(m,2H),6.87-6.
79(m,2H),4.45-4.32(m,2H)。

[0322] 在-78℃向n-BuLi(21mL，33.13mmol，己烷中1.5M)在干乙醚(250mL)中的搅拌溶液中添加化合物C(8g，22.09mmol)在乙醚(50mL)中的溶液。在搅拌30min之后，在-78℃将硼酸三甲酯(5mL，44.19mmol)添加到反应混合物中并继续搅拌另外的10min。使反应混合物温热至室温，且搅拌30min。将反应混合物用乙酸(40mL)淬灭，用水(120mL)稀释，且在RT下搅拌1h。通过添加2N氢氧化钠(NaOH)使反应混合物pH～12，分离有机层并使用1N HCl使水层pH～6。将水层用CH2Cl2(2×500mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4
1
干燥，且减压浓缩，以得到化合物E(7g，21.4mmol，97％)，其为棕白色固体。H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.81(s,1H),8.15(d,J＝7.5Hz,1H),7.47(d,J＝8Hz,1H),7.36-7.35(m,1H),6+
.93-6.87(m,2H),3.42(d,J＝5.5Hz,1H),2.99-2.98(m,1H)。MS(ESI):m/z 328.1[M+1]。

[0323] 将硼酸E(3.5g，10.7mmol)、化合物F(3.3g，10.7mol)和K2CO3(4.5g，32.1mmol)在THF/H2O(175mL，4:1)中的混合物脱气30min。在惰性气氛下将Pd(dppf)2Cl2(0.7g，1.07mmol)加到反应混合物中，并在70℃下将所得混合物搅拌2h。使反应混合物冷却至室温并减压移除挥发物。通过柱色谱纯化获得的粗材料(SiO2，60-120目；洗脱液：
1
15-55％EtOAc/己烷)，以得到化合物G(2.3g，4.53mmol，43％)，其为灰白色固体。H NMR(200MHz,CDCl3):δ8.83(d,J＝2.2Hz,1H),7.90(dd,J＝2.2,8.0Hz,1H),7.61-7.48(m,3H),7.43-7.36(m,1H),7.29(d,J＝ 8.8Hz,2H),7.10-7.04(m,2H),6.89-6.70(m,2H),4.4
8(q,J＝12.4Hz,2H),3.45(d,J＝5.0Hz,1H),3.01-2.98(m,1H)。

[0324] 在RT下向化合物G(10.5g，20.7mmol)在DMF(150mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(3.4g,20.7mmol)，之后添加1H-四唑(2.6g，37.1mmol)。将反应混合物加热至70℃，持续16h。通过TLC监测反应的进程。使反应混合物冷却至室温，并用水(300mL)稀释。
将水层用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。通过柱色谱纯化粗化合物(SiO2，60-120目；洗脱液：15-55％EtOAc/己烷)，以得到
1
12(6g，10.38mmol，50.4％)，其为白色固体。H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.70(s,1H),7.95(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.64(d,J＝ 8.5Hz,1H),7.54(d,J＝ 8.5Hz,2H),7.42-7.37(m,1H),7.08(d,J ＝ 8.5Hz,2H),6.79-6.75(m,1H),6.69-6.66(m,1H),5.
58(d,J＝ 14.0Hz,1H),5.14(d,J＝ 14.0Hz,1H),4.48(t,J＝12.0Hz,2H)。MS(ESI):m/z +
578.1[M+1]。

[0325] 对映异构体的手性制备HPLC：

[0326] 通过正相制备HPLC分离12(6g，10.3mmol)的对映异构体(Chiralpak IA，250×21.2mm，5μ；使用(A)正己烷-(B)乙醇(A:B80:20)作为流动相；流速：12mL/min)，以获得12(+)(2.1g)和12(-)(2.0g)。

[0327] 12(+)的分析数据：

[0328] 1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.70(s,1H),7.95(d,J ＝8.0Hz,1H),7.70(s,1H),　7.64(d,J ＝ 8.5Hz,1H),7.54(d,J ＝ 8.5Hz,2H),7.42-7.
37(m,1H),7.08(d,J ＝ 8.5Hz,2H),6.79-6.75(m,1H),6.69-6.66(m,1H),5.58(d,J ＝
14.0Hz,1H),5.14(d,J＝14.0Hz,1H),4.48(t,J＝12.0Hz,2H)。HPLC:98.1％。MS(ESI):m/+
z 578.1[M+1]。

[0329] 手性HPLC：Rt＝14.12min(Chiralpak IA，250×4.6mm，5μ；流动相(A)正己烷-(B)乙醇A:B 80:20；流速：1.00mL/min)。

[0330] 旋光度[α]D25：+22.3°(C＝0.1％w/v在MeOH中)。

[0331] 实施例13

[0332]

[0333] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基醇3-氨基丙酸酯盐酸盐(13)

[0334] 在5℃向Boc-β-丙氨酸(N-Boc-β-Ala-OH；1g，5.29mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(0.9g，7.82mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加1-羟基苯并三唑水合物(HOBt·xH2O；0.7g，5.25mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl；1g，
5.23mmol)。将反应混合物温热至RT且搅拌16h。通过TLC监测反应的进程。将反应用水淬灭并将混合物用EtOAc(2×150mL)萃取。将合并的有机层用水(3×100mL)和盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且减压浓缩。使用乙醚(2×25mL)对粗化合物进行研磨，
1
以得到N-Boc-β-Ala-OSu(1.1g，粗品)，其为白色固体。H NMR(500MHz,CDCl3):δ5.10(br s,1H),3.52(q,J＝6.0Hz,2H),2.85-2.82(m,6H),1.31(s,9H)。

[0335] 在0℃向11-(+)(0.2g，0.38mmol)在干THF(20mL)中的混悬液中添加氢化钠(NaH；0.02g，1.17mmol)，并在RT下将混合物搅拌30min。将N-Boc-β-Ala-OSu(0.21g,0.70mmol)加入到反应混合物中，并在RT下继续搅拌另外的16h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物用冰冷的水淬灭并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩，以得到粗产物，其在通过制备TLC分离(SiO2，60-120目；洗脱液：15-55％
1
EtOAc/己烷)时得到化合物I(38mg，0.06mmol，15％)。H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.2
7(s,1H),8.92(s,1H),7.80(dd,J ＝ 1.5,8.0Hz,1H),7.58(d,J ＝ 8.5Hz,2H),7.14-7.1
3(m,1H),7.09(d,J ＝ 8.5Hz,2H),7.04(d,J ＝ 8.0Hz,1H),6.89(t,J ＝ 7.0Hz,1H),6.7
1-6.66(m,1H),6.09(dd,J ＝ 2.5,15.0Hz,1H),5.73(dd,J ＝ 2.5,15.0Hz,1H),5.23(br s,1H),4.45-4.40(m,2H),3.46(br s,2H),2.82-2.69(m,2H),1.28(s,9H)。MS(ESI):m/z +
699.3[M+1]。

[0336] 在5℃向化合物I(0.03g，0.05mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的搅拌溶液中添加在1,4-二噁烷(1mL)中的4M HCl溶液，并在RT下将混合物搅拌4h。通过TLC监测反应的进程。减压蒸发挥发物。使用二乙醚(2×25mL)对获得的粗品进行研磨，以得到
1
13(0.018g，0.02mmol，55％)，其为白色固体。H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.67(s,1H),9.04(s,1H),8.13(dd,J ＝ 1.5,8.0Hz,1H),7.88(s,2H),7.78(d,J ＝ 8.5Hz,2H),7.38-7.
36(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.24(d,J ＝ 8.0Hz,1H),7.17(d,J ＝ 8.0Hz,1H),6.15(d,J＝ 15.5Hz,1H),5.54(d,J ＝ 15.5Hz,1H),4.87(q,J ＝ 8.5Hz,2H),3.06(d,J ＝
+
5.5Hz,2H),2.93-2.83(m,2H)。HPLC:93.64％。MS(ESI):m/z 599.4[M+1]。

[0337] 实施例14

[0338]

[0339] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基醇2-氨基乙酸酯盐酸盐(14)

[0340] 在5℃向11-(+)(0.1g，0.18mmol)在干THF(30mL)中的混悬液中添加NaH(0.01g，0.41mmol)，并在RT下将混合物搅拌40min。将Boc-甘氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯
(N-Boc-Gly-OSu；0.1g，0.37mmol)加入到反应混合物中，并在RT下继续搅拌另外的16h。通过TLC监测反应的进程。将反应用冰冷的水淬灭并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩，以得到粗产物，其在通过制备TLC分离(SiO2，60-120目；洗脱液：15-55％EtOAc/己烷)时得到化合物J(29mg，0.04mmol，24％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.34(s,1H),8.92(s,1H),7.80(d,J ＝ 7.0Hz,1H),7.59-7.54(m,2H),7.4
4-7.42(m,1H),7.10-7.03(m,3H),6.94-6.91(m,1H),6.64(t,J ＝ 10.0Hz,1H),6.12(dd,J＝ 2.5,15.0Hz,1H),5.69(dd,J＝ 3.5,15.0Hz,1H),5.10(d,J＝ 6.0Hz,1H),4.43(q,J＝
8.5Hz,2H),4.21-4.16(m,1H),3.95(dd,J ＝ 5.0,18.0Hz,1H),1.45(s,9H)。MS(ESI):m/z
685.3[M++1]。

[0341] 在5℃向化合物J(0.02g，0.04mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,4-二噁烷(1mL)中的4M HCl溶液，并在RT下将反应混合物搅拌4h。通
过TLC监测反应的进程。减压蒸发挥发物。使用二乙醚(3×25mL)对获得的粗产物进行研磨，以得到14(14mg，0.02mmol，60％)，其为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ
9.68(s,1H),9.04(s,1H),8.45-8.43(m,2H),8.14(d,J ＝ 8.5Hz,2H),7.79(d,J ＝ 9.0Hz,2H),7.45-7.44(m,1H),7.29-7.27(m,1H),7.24-7.23(m,3H),7.14-7.10(m,1H),6.1
8(d,J ＝ 16.0Hz,1H),5.57(d,J ＝ 15.0Hz,1H),4.87(q,J ＝ 8.5Hz,2H),4.16(d,J ＝
18.0Hz,1H),3.94(d,J＝18.5Hz,1H)。HPLC:93.54％。MS(ESI):m/z 585[M++1]。

[0342] 实施例15

[0343]

[0344] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-吡啶-2-基)丙-2-醇(15)

[0345] 向铜粉(27g，0.42mol)在DMSO(300mL)中的混悬液中添加α-溴-二氟乙酸乙酯(27mL，0.21mol)并在RT下将混合物搅拌1h。然后添加2,5-二溴吡啶(25g，0.10mol)并在RT下继续搅拌另外的15h。通过TLC监测反应的进程。将反应用饱和的NH4Cl溶液(200mL)淬灭并用CH2Cl2(3×250mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且减压浓缩，以得到粗产物，其在减压蒸馏时得到化合物K(19g，67.8mmol，64％)，其为淡黄1
色油。H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),8.00(d,J＝9.0Hz,1H),7.62(d,J＝9.0Hz,
1H),4.42-4.35(m,2H),1.39-1.31(m,3H)。

[0346] 在-78℃向1-溴-2,4-二氟苯(7.6mL，67.8mmol)在二乙醚(100mL)中的搅拌溶液中加入n-BuLi(42mL，67.85mmol，己烷中1.6M)。在-78℃搅拌45min之后，将酯K(19g，67.8mmol)在二乙醚(100mL)中的溶液加入到反应混合物中，并在惰性气氛下在-78℃继续搅拌另外的1h。将反应混合物温热至RT且另外搅拌3h。通过TLC监测反应的进程。将反应用饱和的NH4Cl溶液(200mL)淬灭并将反应混合物用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且减压浓缩。通过使用2％EtOAc/己烷洗脱的柱色谱(SiO2，100-200目)纯化粗化合物，以得到酮L(13g，37.3mmol，55％)，其为黄色液
1
体。H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.62(s,1H),8.08-8.04(m,2H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.0+ +
5-6.95(m,1H),6.88-6.78(m,1H)。MS(ESI):m/z 347[M+1],349[(M+2]。

[0347] 在RT在惰性气氛下向酮L(1.0g，2.87mmol)在THF(30mL)和水(10mL)中的搅拌溶液中添加(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(591mg，2.87mmol)、碳酸氢钠(NaHCO3；782mg，7.18mmol)和Pd(dppf)2Cl2(586mg，0.718mmol)。在使用氩净化30min之后，将反应混合物加热至65℃并继续搅拌2h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物冷却至RT并通过硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液，并将获得的残余物溶解在EtOAc(2×50mL)中。将有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩。通过柱色谱(SiO2，100-200目；洗脱液：
15-55％EtOAc/己烷)纯化粗化合物，以得到M(980mg，2.28mmol，79％)，其为浅黄色粘性
1
固体。H NMR(200MHz,CDCl3):δ8.77(s,1H),8.12-8.03(m,2H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.
63-7.57(m,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.05-6.96(m,1H),6.83-6.79(m,1H)。MS(ESI):m/+
z 430[M+1]。

[0348] 在RT在惰性气氛下向镁(Mg；50mg，2.08mmol)和氯化汞(HgCl2；47mg，0.17mmol)在干THF(5mL)中的混合物中添加溴丙炔(0.05mL，0.34mmol)，并将混合物搅拌20min。然后将反应混合物冷却至-20℃，并添加酮M(150mg，0.348mmol)和溴丙炔(0.05mL，0.34mmol)在THF(5mL)中的剩余部分。在-20℃继续搅拌2h。通过TLC监测反应的进程。将反应用饱和的NH4Cl溶液淬灭并将反应混合物用CH2Cl2(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，100-200目；洗脱液：1
15-55％EtOAc/己烷)纯化粗产物，以得到N(110mg，0.23mmol，67％)，其为固体。H NMR(
200MHz,CDCl3):δ8.86(s,1H),7.96(dd,J ＝ 8.4,2.2Hz,1H),7.65-7.57(m,4H),7.41(d,J＝8.2Hz,2H),6.88-6.73(m,2H),6.36(brs,1H),3.46(dd,J＝16.8,2.2Hz,1H),2.98(dt,J+
＝16.8,2.6Hz,1H),1.85(t,J＝2.6Hz,1H)。MS(ESI):m/z 470[M+1]。

[0349] 在120℃将N(110mg，0.23mmol)在TMSCHN2(1mL，1.15mmol)中的溶液搅拌15h。减压蒸发挥发物，并通过柱色谱(SiO2，100-200目；洗脱液：15-55％EtOAc/己烷)纯化获得1
的粗材料，以得到15(35mg，0.06mmol，29％)，其为灰白色固体。H NMR(500MHz,CDCl3):δ
8.80(s,1H),7.93(d,J＝ 8.5Hz,1H),7.62-7.59(m,3H),7.50-7.45(m,1H),7.36-7.31(m,3H),6.83(br s,1H),6.70-6.65(m,2H),6.04(s,1H),4.02(d,J＝15.0Hz,1H),3.36(d,J ＝+
15.0Hz,1H)。MS(ESI):m/z 512[M+1]。HPLC:95.6％。

[0350] 实施例16

[0351]

[0352] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇(16)

[0353] 在RT下向5-溴-2-((2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶(C；1.0g，2.7mmol)在THF:H2O(20mL；4:1混合物)中的搅拌溶液中添加(4-氟苯基)硼酸(378mg，2.7mmol)，之后添加K2CO3(1.1g，8.1mmol)，并通过使用惰性气体净化而使混合物脱气45min。向所得反应混合物中添加Pd(dppf)2Cl2(197mg，0.27mmol)，并在RT下使反应混合物进一步脱气20min。然后将反应混合物加热至60℃，且搅拌4h。在起始原料完全消耗(通过TLC)之后，将反应混合物冷却至RT，用水稀释并分离有机层。将水层用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩，以获得粗材料。通过硅胶柱色谱纯化粗材料(洗脱液：20％EtOAc/己烷)，以得到O(0.9g，2.38mmol，
1
86％)，其为无色半固体。H NMR(200MHz,CDCl3):δ8.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(dd,J＝ 8.2,2.4Hz,1H),7.62-7.36(m,4H),7.24-7.19(m,2H),6.90-6.70(m,2H),3.48(d,J ＝
4.8Hz,1H),3.02-2.98(m,1H)。

[0354] 在RT在惰性气氛下向化合物O(0.3g，0.79mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(109mg，0.79mmol)，之后添加1,2,4-三唑(81mg，1.18mmol)。然后，将反应混合物加热至60℃，且搅拌16h。在起始原料完全消耗(通过TLC)之后，将反应混合物用水稀释并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩，以获得粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗材料(洗脱液：40％EtOAc/己烷)，以得到16(250mg，1
0.56mmol，72.6％)，其为灰白色固体。H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.72(s,1H),8.16(s,1H),
7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.56-7.47(m,3H),7.22-7.18(m,2H),6.77-6.71(m,3H),5.38(d,J＝14.0Hz,1H),4.90(d,J＝14.0Hz,1H)。MS(ESI):m/+
z 447[M+1]。HPLC:98.36％。

[0355] 实施例17

[0356]

[0357] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(17)

[0358] 在RT下向环氧溴化物C(190mg，0.52mmol)在THF:H2O(40mL，4:1混合物)中的搅拌溶液中添加(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)硼酸(174mg，0.57mmol)，之后添加K2CO3(215mg,1.56mmol)，并通过使用惰性气体净化而使混合物脱气30min。向所得反应混合物中添加Pd(dppf)2Cl2(20mg，0.027mmol)，并在RT下使混合物进一步脱气20min。然后，将反应混合物加热至70℃，且搅拌2h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物冷却至RT，用EtOAc(20mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。将收集的滤液用水(2×50mL)洗涤。将分离的有机层经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩，以获得粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗材1
料(洗脱液：15％EtOAc/己烷)，以得到P(0.2g，0.43mmol，84％)，其为灰白色固体。H NMR(200MHz,CDCl3):δ8.85(d,J ＝ 2.2Hz,1H),7.89(dd,J ＝ 8.2,2.2Hz,1H),7.59-7.51(m,3H),7.48-7.36(m,1H),7.08(dd,J ＝ 7.0,2.2Hz,2H),6.89-6.70(m,2H),4.42(q,J ＝+
8.2Hz,2H),3.48(d,J＝5.0Hz,1H),3.01-2.98(m,1H)。MS(ESI):m/z 458[M+1]。

[0359] 在RT在惰性气氛下向化合物P(0.2g，0.43mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(91mg，0.65mmol)，之后添加1,2,4-三唑(61mg，0.87mmol)。然后，将反应混合物加热至75℃，且搅拌7h。在起始原料完全消耗(通过TLC)之后，将反应混合物冷却至RT，用水稀释并用EtOAc(3×75mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩，以获得粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗材料(洗脱液：40％EtOAc/己烷)，以得到17(160mg，0.303mmol，70％)，其为灰白色固体。

[0360] 对映异构体的手性制备HPLC：

[0361] 通过正相制备HPLC分离17(100mg，0.18mmol)的对映异构体(Chiralpak IC，250×19mm，5μ；使用(A)正己烷-(B)IPA(A:B 60:40)作为流动相；流速：15mL/min，λ＝
265nm)，以获得期望的17-(+)(28mg)(部分-II)和17-(-)(28mg)(部分-I)。

[0362] 17(+)的分析数据：

[0363] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.72(s,1H),8.16(s,1H),7.92(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.52-7.47(m,1H),7.08(d,J＝
9.0Hz,2H),6.77-6.70(m,3H),5.38(d,J＝14.5Hz,1H),4.89(d,J＝14.5Hz,1H),4.42(q,J+
＝8.0Hz,2H)。HPLC:99.86％。MS(ESI):m/z 527[M+1]。

[0364] 手性HPLC：99.9％ee；Rt＝13.9min(Chiralpak IC，250×4.6mm，5μ；流动相(A)正己烷-(B)IPA A:B 60:40；流速：1mL/min，WL 265nm)。

[0365] 旋光度[α]D24.5：+13.96°(C＝0.1％w/v在MeOH中)。

[0366] 实施例18

[0367]

[0368] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(18)

[0369] 在RT下向环氧溴化物(C)(0.7g，1.93mmol)在THF:H2O(24mL，7:5混合物)中的搅拌溶液中添加(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(398mg，1.93mmol)，之后添加Pd(dppf)2Cl2(394mg，0.48mmol)和Na2CO3(526mg，4.83mmol)。使用氩使混合物脱气45min，然后在回流温度下搅拌3h。在起始原料完全消耗之后(通过TLC)，将反应混合物冷却至RT，用EtOAc(20mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。将收集的滤液用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩，以获得粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗材料(洗脱液：5％EtOAc/己烷)，
1
以得到化合物Q(0.65g，1.46mmol，76％)，其为灰白色固体。H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.8
6(s,1H),7.91(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.57(d,J＝7.5Hz,1H),7.
44-7.40(m,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),6.86-6.83(m,1H),6.77-6.73(m,1H),3.49(d,J＝+
5.0Hz,1H),3.00(d,J＝5.5Hz,1H)。MS(ESI):m/z 444[M+1]。

[0370] 在RT在惰性气氛下向化合物Q(0.2g，0.45mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(62mg，0.45mmol)，之后添加1,2,4-三唑(46mg，0.67mmol)。然后，将反应混合物加热至70℃，且搅拌3h。在起始原料消耗(通过TLC)之后，将反应混合物减压浓缩，用EtOAc(20mL)稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩，以获得粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗材料(洗脱液：30％EtOAc/己烷)，以得到18(0.15g，1
0.29mmol，64.9％)，其为灰白色固体。H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H),8.16(s,1H),7.94(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.51-7.46(m,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),6.77-6.70(m,2H),6.60(s,1H),5.39(d,J＝+
14.5Hz,1H),4.91(d,J＝14.5Hz,1H)。MS(ESI):m/z 513[M+1]。HPLC:98.86％。

[0371] 实施例19

[0372]

[0373] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(19)

[0374] 在RT在惰性气氛下向化合物Q(0.2g，0.45mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(62mg，0.45mmol)，之后添加1,2,3-三唑(46mg，0.67mmol)。然后，将反应混合物加热至70℃，且搅拌3h。在起始原料消耗(通过TLC)之后，将反应混合物减压浓缩，用EtOAc(20mL)稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩，以获得粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗材料(洗脱液：30％EtOAc/己烷)，以得到19(0.1g，1
0.19mmol，43％)，其为灰白色固体。H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),7.95(d,J＝
8.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.67(d,J＝6.0Hz,1H)7.59(d,J＝8.5Hz,2H),7.51(s,1H),7.49-
7.45(m,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),6.77-6.69(m,3H),5.55(d,J＝14.5Hz,1H),5.12(d,J+
＝14.5Hz,1H)。MS(ESI):m/z 513[M+1]。HPLC:98.99％。

[0375] 实施例20

[0376]

[0377] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(2H-四唑-2-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(20)

[0378] 使用与化合物1相同的条件由P和四唑制备化合物20(0.020g)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H),8.31(s,1H),7.95(dd,J ＝ 8.0,2.0Hz,1H),7.66(d,J ＝
8.0Hz,1H),7.55(d,J ＝ 9.0Hz,2H),7.48-7.43(m,1H),7.08(d,J ＝ 9.0Hz,2H),7.00(s,
1H),6.84-6.69(m,2H),5.83(d,J ＝ 14.0Hz,1H),5.41(d,J ＝ 14.0Hz,1H),4.42(q,J ＝+
8.5Hz,2H)。MS(ESI):m/z 528[M+1]。HPLC:94.47％。

[0379] 实施例21

[0380]

[0381] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-(氟苯基)吡啶-2-基)-3-(2H-四唑-2-基)丙-2-醇(21)

[0382] 使用与化合物1相同的条件制备化合物21(0.017g)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.32(s,1H),7.98(d,J ＝ 8.0Hz,1H),7.68(dd,J ＝ 8.5,4.0Hz,1H),7.51-
7.42(m,2H),7.36(d,J ＝ 8.0Hz,1H),7.29-7.28(m,1H),7.18-7.15(m,1H),6.84-6.79(m,
2H),6.73-6.69(m,1H),5.84(d,J ＝ 14.0Hz,1H),5.42(d,J ＝ 14.0Hz,1H)。MS(ESI):m/+
z448.1[M+1]。HPLC:98.60％。

[0383] 实施例22

[0384]

[0385] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(2H-四唑-2-基)-1-(5-(4-(三氟甲基苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(22)1

[0386] 使用与化合物1相同的条件制备化合物22(0.020g)。H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.78(s,1H),8.32(s,1H),8.02(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,2H),7.72-7.6
8(m,3H),7.48-7.43(m,1H),6.84-6.79(m,1H),6.73-6.71(m,1H),6.69(s,1H),5.85(d,J＝+
14.0Hz,1H),5.42(d,J＝14.0Hz,1H)。MS(ESI):m/z 498.0[M+1]。HPLC:97.72％。

[0387] 实施例23

[0388]

[0389] 4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯酚(23)

[0390] 使用与化合物1相同的条件制备化合物23(0.0109g)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.69(s,1H),7.94(dd,J ＝ 8.5,2.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.62(d,J ＝8.0Hz,1H),7.45(d,J ＝ 8.5Hz,2H),7.41-7.36(m,1H),6.96(d,J ＝ 8.5Hz,2H),6.79-
6.75(m,1H),6.69-6.65(m,1H),5.60(d,J ＝ 14.0Hz,1H),5.17(br s,1H),5.13(d,J ＝+
14.0Hz,1H)。MS(ESI):m/z 445.9[M+1]。HPLC:98.55％。

[0391] 实施例24

[0392]

[0393] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-异丙基苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(24)

[0394] 使用与化合物1相同的条件制备化合物24(0.020g)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.75(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.33(m,5H),6.79-6.75(m,1H),256.68-6.65(m,1H),5.62(d,J＝ 14.5Hz,1H),5.12(d,J+
＝ 14.5Hz,1H),3.02-2.96(m,1H),1.30(d,J ＝ 7.0Hz,6H)。MS(ESI):m/z 472.1[M+1]。
HPLC:99.50％。

[0395] 实施例25

[0396]

[0397] 2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(25)

[0398] 使用与化合物1相同的条件制备化合物25(0.029g)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H),8.67(s,1H),7.94(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(br s,1H),7.42-7.36(m,2H),7.34-7.29(m,2H),6.80-6.76(m,1H),6.71-6.67(m,1H),5.56(d,J+＝14.5Hz,1H),5.17(d,J＝14.5Hz,1H)。MS(ESI):m/z 466.0[M+1]。HPLC:98.94％。

[0399] 实施例26

[0400]

[0401] 1-(5-(3-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(26)

[0402] 使 用 与化 合 物1 相 同 的条 件 制 备 化 合 物26(0.022g)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.79(s,1H),8.77(s,1H),7.98(d,J ＝ 8.0Hz,1H),7.67(d,J ＝8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.51(dd,J ＝8.0,2.0Hz,1H),7.41-7.35(m,2H),7.31(s,1H),7.2
5-7.22(m,1H),6.79-6.74(m,1H),6.69-6.62(m,1H),6.59(t,J＝74.0Hz,1H),5.58(d,J＝+
14.0Hz,1H),5.17(d,J＝14.0Hz,1H)。MS(ESI):m/z 496.0[M+1]。HPLC:92.30％。

[0403] 实施例27

[0404]

[0405] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(27)1

[0406] 使用与化合物1相同的条件制备化合物27(0.031g)。H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.73(s,1H),8.01(d,J ＝ 8.0Hz,1H),7.80(d,J ＝ 8.5Hz,2H),7.70(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.61(d,J ＝ 8.5Hz,2H),7.50(brs,1H),7.42-7.37(m,1H),6.80-6.76(m,1H),6.70-6.67(m,1H),5.56(d,J ＝ 14.5Hz,1H),5.18(d,J ＝ 14.5Hz,1H)。MS(ESI):m/z +
530.0[M+1]。

[0407] HPLC:96.42％。

[0408] 使用与化合物1相同的条件由中间体C以及市售的硼酸和唑制备表1中的化合物28-36。

[0409] 使用与化合物12相同的条件由中间体E和市售的芳基溴化物和唑制备表1中的化合物37-42。

[0410] 使用与化合物12相同的条件由中间体E和经烷基化合成的芳基溴化物例如中间体F以及市售唑制备表1中的化合物43-45。

[0411] 实施例46

[0412]

[0413] 2-(2,4-二氟苯基)-3-氟-1-(1H-四唑-1-基)-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-吡啶-2-基)丁-2-醇(46和47)

[0414] 在-78℃在惰性气氛下向2,5-二溴吡啶(A；30g，126.5mmol)在甲苯(1.5L)中的搅拌溶液中逐滴添加n-BuLi(79mL，126mmol；1.6M溶液)。在-78℃搅拌40min之后，在-78℃将草酸二乙酯(20.6mL，126.5mmol)添加到反应混合物中，并继续搅拌另外的20min。在反应完成之后(通过TLC)，将反应混合物用饱和的NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc(2×1.0L)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩，以获得粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗材料(洗脱液：15-55％EtOAc/己烷)，以得到R(13g，50.37mmol，38％)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ8.81(d,J＝1.4Hz,1H),8.17-7.98(m,2H),4.48(q,J＝7.4Hz,2H),1.41(t,J＝7.4Hz,3H)。MS(ESI):m/z259[M+1]+。

[0415] 在-5℃在惰性气氛下向R(13g，50.3mmol)在THF(150mL)中的搅拌溶液中添加甲基氯化镁(CH3MgCl；15mL，50.3mmol；THF中的3M溶液)。继续搅拌另外的2h。通过TLC监测反应的进程。然后将反应混合物用饱和的NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩，以获得粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗材料(洗脱液：15-55％EtOAc/己烷)，以得到S(2.8g，10.76mmol，21％)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ8.61(d,J＝1.4Hz,1H),7.84(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),4.92(br s,1H),4.20(q,J＝7.4Hz,2H),1.80(s,3H),1.22(t,J＝7.4Hz,3H)。

[0416] 在0℃在惰性气氛下向S(2.8g，10.7mmol)在CH2Cl2(50mL)中的搅拌溶液中添加二乙氨基三氟化硫(DAST；3.5mL，26.5mmol)，并在RT下将反应混合物搅拌16h。通过TLC监测反应的进程。然后将反应混合物用冰冷的水淬灭并用CH2Cl2(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩。通过硅胶柱1
色谱纯化粗材料(洗脱液：15-55％EtOAc/己烷)，以得到T(2.1g，7.6mmol，75％)。H NMR(200MHz,CDCl3):δ8.62(d,J＝1.4Hz,1H),7.85(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.50(d,J＝
8.0Hz,1H),4.23(q,J＝ 7.4Hz,2H),1.95(d,JF,H＝ 24.0Hz,3H),1.24(t,J ＝ 7.4Hz,3H)。
+
MS(ESI):m/z 276[M]。

[0417] 在-78℃在惰性气氛下向1-溴-2,4-二氟苯(0.9mL，8.01mmol)在二乙醚(50mL)中的搅拌溶液中逐滴添加n-BuLi(5mL，8.01mmol；1.6M溶液)。在-78℃搅拌40min之后，在-78℃将T(2.1g，8.01mmol)在二乙醚(50mL)中的溶液逐滴添加到反应混合物中。继续搅拌另外的20min。在反应完成之后(通过TLC)，将反应混合物用饱和的NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩，以获得粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗材料(洗脱液：15-55％EtOAc/己烷)，以得到酮1
U(2.15g，6.24mmol，77.9％)。H NMR(200MHz,CDCl3):δ8.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.96(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.67-7.62(m,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),6.98-6.67(m,2H),1.98(d,J+
F,H＝24.0Hz,3H)。MS(ESI):m/z 343.9[M+1]。

[0418] 在RT在惰性气氛下向酮U(2.1g，6.10mmol)在乙腈(CH3CN；30mL)中的搅拌溶液中添加三甲基碘硅烷(TMS-I；1.47g，6.71mmol)和氢氧化钾(KOH；683mg，12.20mmol)。将所得反应混合物加热至70℃且搅拌1.5h；通过TLC监测反应的进程。然后将反应混合物用EtOAc稀释，搅拌5min并过滤；减压浓缩滤液，以获得粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗材料(洗脱液：15-55％EtOAc/己烷)，以得到环氧化物V(1.92g，5.36mmol，88％)，其为非对映1
异构体的混合物。通过 H-NMR光谱分析确认产物，且将其带到下一个步骤而不进行任何进一步的纯化。

[0419] 在RT在惰性气氛下向环氧化物V(1.0g，2.79mmol)在THF(15mL)和水(5mL)中的搅拌溶液中添加(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(575mg，2.79mmol)、K2CO3(770mg，5.58mmol)和Pd(dppf)2Cl2(102mg，0.139mmol)。通过使用氩净化而使反应混合物脱气30min。然后，将反应混合物加热至65℃且搅拌2h；通过TLC监测反应的进程。然后，将反应混合物冷却至RT，用水稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩，以获得粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗化合物，以得到W(0.9g，2.05mmol，1
79％)，其为非对映异构体的混合物。通过 H-NMR和MS分析确认产物，且将其带到下一个+
步骤而不进行任何进一步的纯化。MS(ESI):m/z 440[M+1]。

[0420] 在RT在惰性气氛下向W(900mg，2.05mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加1H-四唑(215mg，3.07mmol)，之后添加K2CO3(283mg，2.05mmol)。将所得反应混合物加热至65℃且搅拌48h；通过TLC监测反应的进程。然后，将反应混合物冷却至RT，用水稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩，以获得粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗材料，以得到期望的非对映异构1
体46(110mg，0.21mmol，11 ％)和 47(120mg，0.23mmol，11.5 ％ )。46:H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.68(s,1H),8.60(s,1H),8.07(d,J ＝ 8.5Hz,1H),7.85-7.78(m,3H),7.63(d,J ＝ 8.5Hz,2H),7.38(d,J ＝ 8.5Hz,2H),6.90-6.87(m,1H),6.85-6.81(m,1H),5.47(d,J ＝ 14.5Hz,1H),4.41(d,J ＝ 14.5Hz,1H),1.50(d,J F,H ＝ 23.5Hz,3H).MS(ESI):m/z + 1
510[M+1].HPLC:99.73 ％.47:H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.73(s,1H),8.66(s,1H),7.76(dd,J＝ 8.5,2.0Hz,1H),7.53(d,J ＝ 8.5Hz,2H),7.40(br s,1H),7.33-7.25(m,3H),6.89-
6.85(m,1H),6.64-6.60(m,1H),6.41-6.38(m,1H),5.76(d,J ＝ 14.5Hz,1H),5.00(d,J ＝+
14.5Hz,1H),1.98(d,JF-H＝22.5Hz,3H)。MS(ESI):m/z 510[M+H]。HPLC:99.48％。

[0421] 使用与化合物46相同的条件由中间体V和市售的硼酸和唑制备表1中的化合物48-57。

[0422] 实施例58

[0423]

[0424] 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基二氢磷酸酯(58)

[0425] 向11(+)(200mg，0.38mmol)和1H-四唑(106mg，1.51mmol)在无水CH2Cl2(15mL)中的混悬液中添加二苄基-N,N-二异丙基亚磷酰胺(0.38mL，1.14mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。在48h之后，将反应混合物冷却至-5℃，并缓慢地添加3-氯过氧苯甲酸(m-CPBA；195mg，1.14mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。在1h之后，将混合物用CH2Cl2(30mL)稀释，用5％Na2S2O5水溶液(2×30mL)、10％NaHCO3水溶液(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。在真空中蒸发有机溶剂，并通过制备HPLC纯化所获得的粗材料，以得到化合物X(125mg，0.16mmol，42％)，其为无色半固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.12(s,1H),8.82(s,1H),7.75(d,J ＝ 8.5Hz,1H),7.55(d,J ＝ 9.0Hz,2H),7.37(m,5H),7.31-7.
18(m,7H),7.08(d,J ＝ 9.0Hz,2H),6.70-6.58(m,2H),6.24(d,J ＝ 16.0Hz,1H),5.97(d,J＝ 16.0Hz,1H),5.25-5.18(m,2H),4.97-4.84(m,2H),4.42(q,J ＝ 8.5Hz,2H)。31P NMR(500MHz,CDCl3):δ-14.29(s)；HPLC:99％。MS(ESI):m/z 788[M+H]+。

[0426] 在氢(1atm)下将化合物X(250mg，0.32mmol)和10％Pd/C(50mg)在EtOH(10mL)中的混合物搅拌3h。经 垫通过过滤移除催化剂，并使用EtOH(5mL)和EtOAc(5mL)洗涤滤饼。在真空中蒸发合并的滤液，并使用正戊烷对残余物进行研磨，以得到58(140mg，
1
0.23mmol，72％)，其为白色固体。H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.39(s,1H),8.90(s,1H),8.19(d,J ＝ 8.0Hz,1H),7.79(d,J ＝ 9.0Hz,2H),7.52(d,J ＝ 8.0Hz,1H),7.35-7.
30(m,1H),7.21-7.14(m,3H),6.98-6.95(m,1H),6.18(d,J ＝ 15.5Hz,1H),5.79(d,J ＝
31
15.5Hz,1H),4.85(q,J＝9.0Hz,2H)。 P NMR(500MHz,DMSO-d6):δ-6.57(s)。HPLC:99％。
+
MS(ESI):m/z 608[M+H]。

[0427] HPLC方法A说明

[0428] 柱：Aquity BEH C-18(50×2.1mm，1.7μ)

[0429] 流动相：A)乙腈；B)0.025％水性(aq)三氟乙酸(TFA)

[0430] 流速：0.50mL/min

[0431] 时间(min)/％B：0.01/90、0.5/90、3/10、6/10

[0432] HPLC方法O说明

[0433] 柱：Zorbax Phenyl Hexyl(50×4.6mm，1.8μ)

[0434] 流动相：A)乙腈；B)0.1％作为TFA

[0435] 流速：1.00mL/min

[0436] 时间(min)/％B：0.01/50、1/50、4/10、10/10表1.实施例化合物的结构[0437]

[0438]

[0439]

[0440]

[0441]

[0442]

[0443]

[0444] 表2.表1中的实施例化合物的分析数据

[0445]

[0446]

[0447] 生物活性

[0448] A.最小抑制浓度(MIC)(白色念珠菌)

[0449] 使用标准化方法(CLSI M27-A2)评估本发明公开内容的化合物抑制常见真菌菌株白色念珠菌的生长的能力。在DMSO中以1,600μg/mL的浓度制备测试化合物和标准品的储液(白色念珠菌)。在RPMI+MOPS中在96孔板中制备化合物的11份系列半数稀释物。检定浓度范围为8-0.001μg/mL(白色念珠菌)。制备白色念珠菌的细胞混悬液，并以大约
3
3.7x10 集落形成单位/毫升(cfu/mL)的浓度加入每个孔中。所有测试均重复两次。将接种的板在35±1℃下孵育约48h。孵育完成后，从外观上评价每个板的孔中真菌生长的存在。

[0450] 对于氟康唑和测试化合物，MIC是生长显著降低(降低大约50％)的浓度。对于伏立康唑，MIC是将白色念珠菌生长降低50％(根据CLSI，M27-A2)的浓度。出于QC目的，3
在VOR检定中包括克柔氏念珠菌(C.krusei)分离物ATCC 6258(4.0X10cfu/mL)。该分离物不表现出针对伏立康唑的拖尾生长，因此MIC是生长被完全抑制的浓度。

[0451] B.最小抑制浓度(MIC)(小麦壳针孢(Septoria tritici))

[0452] 使用基于临床和实验标准协会(Clinical and Laboratory StandardsInstitute，CLSI)用于丝状真菌的微稀释检定方案的方法，评估本公开内容的化合物抑制真菌植物病原体的常见菌株小麦壳针孢(ATCC26517)的生长的能力。

[0453] 在DMSO中以6400μg/mL的浓度制备测试化合物和标准品的储液。使用每种储液，制备含有3-(N-吗啉代)丙磺酸(MOPS)缓冲液和2％DMSO的RPMI-1640(Roswell Park Memorial Institute)培养基中的2倍稀释系列，其范围为16-0.016μg/mL(共计11个化合物浓度)。将稀释物的100μL等份加入到96孔微滴定板的第1(16μg/mL化合物)到11(0.016μg/mL化合物)列中。在微滴定板的第二行复制该格式。因此，每个微滴定板可以包括重复两次的四种测试或对照化合物的11种浓度。向微滴定板的第12列(无化合物对照)中加入100μL等份的RPMI-1640/MOPS/2％DMSO培养基。

[0454] 使用小麦壳针孢的新鲜培养物，制备不含DMSO的RPMI/MOPS培养基中的大约4
5x10 集落形成单位/毫升(cfu/mL)的溶液。向微滴定板中的所有96个孔中均加入该溶
4
液的100μL等份。这导致每种测试或对照化合物在含有1％DMSO和大约2.5x10cfu/mL小麦壳针孢的200μL RPMI/MOPS培养基中的最终浓度为8μg/mL至0.008μg/mL。将检定板在22℃下在暗处不加震摇孵育7天。每种化合物的MIC在外观上确定为与对照(第12列)相比小麦壳针孢的生长降低50％的浓度。

[0455] 在表3的每种情况下，评级量表如下：

[0456]MIC(μg/mL 评级
≤0.5 A
>0.5–1.5 B
>1.5–4 C
>4 D
未测试 E

[0457] 表3.表1中的化合物的MIC数据

[0458]实施例编号 念珠菌MIC评级 壳针孢MIC评级
1 A A
2 A E
3 A C
4 A A
5 A A
6 A C
7 A A
8 A B
9 A A
10 A A
11 A A
12 A E
13 E E
14 E E
15 A C
16 A A
17 E E
18 A A
19 E E
20 D C
21 C D
22 C D
23 A C
24 A B
25 A A
26 A B
27 A A
28 A A
29 A C
30 A A
31 A B
32 A B
33 A B
34 A A
35 A A
36 A A
37 A A
38 A A
39 C E
40 A A
41 A A
42 A D
43 A E
44 A B
45 A A
46 B A