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组合物和方法

阅读:355发布:2020-05-28

专利汇可以提供组合物和方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 总体上涉及 生物 学和生命科学领域。更具体地,本发明涉及使用可在碎 块 化羊膜组织和碎块化脐带组织制品中发现的化合物的组合对细胞的生理学和病理学过程进行调节的组合物和方法。,下面是组合物和方法专利的具体信息内容。

1.一种组合物,其包含以下至少一种:
a)治疗有效量的碎化羊膜组织;以及
b)治疗有效量的碎块化脐带组织。
2.根据权利要求1所述的组合物,其中所述碎块化羊膜组织包含长度、宽度和厚度为约
0.1mm至约1.0cm的羊膜组织块。
3.根据权利要求1所述的组合物,其中所述碎块化脐带组织包含长度、宽度和厚度为约
0.1mm至约1.0cm的脐带组织块。
4.根据权利要求1所述的组合物,其中所述碎块化羊膜组织和所述碎块化脐带组织可分别以碎块化羊膜组织与碎块化脐带组织之比在约0.001:99.999w/w%至约99.999:
0.001w/w%之间的任何比例存在。
5.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物具有按重量百分比计降低的含量。
6.根据权利要求5所述的组合物,其中所述组合物具有按重量百分比计大于20%的水含量。
7.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物经过灭菌。
8.根据权利要求7所述的组合物,其中所述灭菌通过伽(γ)辐射实现。
9.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物被配制成选自固体、软膏、乳膏、可注射溶液和液体的剂型。
10.根据权利要求9所述的组合物,其中所述剂型可被包装在选自袋、罐、瓶、管、安瓿和预填充注射器的容器中。
11.根据权利要求1所述的组合物,其中在初始获得之后,所述碎块化羊膜组织和所述碎块化脐带组织的天然生物活性基本保持至少15天。
12.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物在与外源活细胞接触时是抗炎的、抗瘢痕形成的、抗血管生成的、抗粘附的,或促进创伤愈合。
13.根据权利要求1所述的组合物,其中基本上所有的红细胞都已经从所述碎块化羊膜组织和所述碎块化脐带组织中去除。
14.根据权利要求1所述的组合物,其中基本上所有的绒毛膜组织都已经从所述碎块化羊膜组织和所述碎块化脐带组织中去除。
15.根据权利要求1所述的组合物,其中至少一些绒毛膜组织与所述碎块化羊膜组织和所述碎块化脐带组织一起保留。
16.根据权利要求1所述的组合物,其还包含羊水
17.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物被冷冻保存、冻干或这些的组合。
18.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体或稀释剂,该载体或稀释剂选自:阿拉伯胶、明胶、胶态、甘油磷酸、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷(PVP)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、磺胆酸、磷脂酰胆氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二纤维素和纤维素缀合物、糖硬脂酰乳酸钠、叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉、乳糖、淀粉、甘露醇、山梨糖醇、右旋糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、二水合磷酸氢钙、磷酸三钙、磷酸钙;无水乳糖、喷雾干燥的乳糖、可压缩的糖、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、蔗糖、糖粉;一水合碱式硫酸钙、二水合硫酸钙;三水合乳酸钙、葡萄糖结合剂(dextrate);水解的谷物固体、直链淀粉;粉末状纤维素、酸钙;甘酸、高岭土;氯化钠、肌醇和膨润土
19.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物进一步包含至少一种其他类型的细胞,该细胞选自:角膜缘上皮干细胞、角膜细胞、人脐静脉内皮细胞、间充质干细胞、脂肪来源的干细胞、内皮干细胞和牙髓干细胞。
20.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物为碎块化的匀浆。
21.一种用于制备根据权利要求1所述的组合物的方法,该方法包括:
a)将治疗有效量的羊膜组织碎块化成长度、宽度和厚度在约0.1mm至约1.0cm之间的碎块;
b)将治疗有效量的脐带组织碎块化成长度、宽度和厚度在约0.1mm至约1.0cm之间的碎块;
c)将治疗有效量的羊膜组织碎块与治疗有效量的脐带组织碎块以羊膜组织碎块与比脐带组织碎块之比分别在约0.001:99.999w/w%至约99.999:0.001w/w%之间的任何比例混合。
22.根据权利要求21所述的方法,其中所述碎块化采用选自组织研磨机、声波仪、面包打浆机、冷冻器/碾磨机、搅拌器、研钵和研杵、尺以及手术刀的工具实现。
23.根据权利要求21所述的方法,其中所述方法进一步包括:
a)从所述组合物中去除一些水。
24.根据权利要求23所述的方法,其中所述方法进一步包括:
a)继续从所述组合物中去除水,使得该组合物基本脱水。
25.根据权利要求21所述的方法,其中所述方法进一步包括在步骤a)中的碎块化之前冷冻所述治疗有效量的羊膜组织。
26.根据权利要求21所述的方法,其中所述方法进一步包括在步骤b)中的碎块化之前冷冻所述治疗有效量的脐带组织。
27.根据权利要求24所述的方法,其中所述方法进一步包括:
a)将所述组合物包装在选自袋、罐、瓶、管和安瓿的容器中。
28.根据权利要求21所述的方法,其中在初始获得之后,分离的羊膜组织和所述脐带组织的天然生物活性基本保持至少15天。
29.根据权利要求21所述的方法,其中所述脐带从人、非人灵长类动物、牛或猪获得。
30.根据权利要求21所述的方法,其中所述羊膜组织和所述脐带组织在与外源活细胞接触时是抗炎的、抗瘢痕形成的、抗血管生成的、抗粘附的,或促进创伤愈合。
31.根据权利要求21所述的方法,其中将所述碎块化羊膜组织和所述碎块化脐带组织与基本上所有的绒毛膜组织分离。
32.根据权利要求21所述的方法,其中将所述羊膜组织和所述脐带组织与脐静脉和脐动脉以及至少一部分脐带胶质分离。
33.根据权利要求21所述的方法,其进一步包括通过冷冻或干燥所述脐带抑制在所述羊膜组织和所述脐带组织上发现的基本所有细胞的代谢活性。
34.根据权利要求21所述的方法,其进一步包括在去除脐带胶质、脐静脉和脐动脉之前将血液从所述脐带中排空。
35.根据权利要求21所述的方法,其进一步包括从所述羊膜组织和所述脐带组织中去除基本所有的红细胞。
36.根据权利要求21所述的方法,其进一步包括将所述羊膜组织和所述脐带组织冻干、冷冻保存或最终灭菌。
37.一种用于治疗选自皮肤创伤和修复(例如,烧伤、坏死、皮肤溃疡和静脉溃疡)、眼部创伤和修复(例如,青光眼,眼溃疡,角膜溃疡,结膜、巩膜及眼睑和眼眶缘重建)、细胞移植、冠状动脉创伤和修复(例如,冠状动脉旁路术、心脏瓣膜修复/置换、静脉修复和动脉修复)、神经修复、脊髓修复、屑病、斑块状银屑病、类湿性关节炎和皮肤填充剂的疾病或病症的方法,其中所述方法包括:向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的组合物。
38.根据权利要求1所述的组合物用于促进创伤愈合和减少多种外源细胞中的炎症、瘢痕形成、血管生成和粘附的用途,其中使所述外源细胞与包含分离的羊膜组织的组合物和不包含静脉或动脉、具有代谢活性的细胞、活性HIV-1、活性HIV-2、活性HTLV-1、活性乙型肝炎、活性丙型肝炎、活性西尼罗河病毒、活性巨细胞病毒、活性人传染性海绵状脑病或活性苍白密螺旋体的脐带组织组合物接触。
39.根据权利要求1所述的组合物作为受损伤组织的创伤覆盖物的用途,其中使所述受损伤组织与包含分离的羊膜组织的组合物和不包含静脉或动脉、具有代谢活性的细胞、活性HIV-1、活性HIV-2、活性HTLV-1、活性乙型肝炎、活性丙型肝炎、活性西尼罗河病毒、活性巨细胞病毒、活性人传染性海绵状脑病或活性苍白密螺旋体的脐带组织组合物接触。
40.根据权利要求1所述的组合物用于修复、补充或增强受损组织的用途,其中使所述受损组织与包含分离的羊膜组织的组合物和不包含具有代谢活性的细胞、活性HIV-1、活性HIV-2、活性HTLV-1、活性乙型肝炎、活性丙型肝炎、活性西尼罗河病毒、活性巨细胞病毒、活性人传染性海绵状脑病或活性苍白密螺旋体的脐带组织组合物接触。
41.根据权利要求1所述的组合物作为抗粘附屏障的用途,其中使待保护免于粘附的组织与包含分离的羊膜组织的组合物和不包含具有代谢活性的细胞、活性HIV-1、活性HIV-2、活性HTLV-1、活性乙型肝炎、活性丙型肝炎、活性西尼罗河病毒、活性巨细胞病毒、活性人传染性海绵状脑病或活性苍白密螺旋体的脐带组织组合物接触。
42.一种装置,其包含:
a)至少一种组织,该组织选自:碎块化羊膜组织;碎块化脐带组织;及其组合;以及b)至少一个惰性支持体,
c)其中,所述至少一种组织分散在所述至少一个惰性支持体的至少一个表面上。
43.根据权利要求42所述的装置,其中所述至少一种组织包含长度、宽度和厚度为约
0.3mm至约1.0cm的羊膜组织块。
44.根据权利要求42所述的装置,其中所述至少一种组织包含长度、宽度和厚度为约
0.3mm至约1.0cm的脐带组织块。
45.根据权利要求42所述的装置,其中所述至少一种组织可分别以碎块化羊膜组织与碎块化脐带组织之比在约0.001:99.999w/w%至约99.999:0.001w/w%之间的任何比例存在。
46.根据权利要求42所述的装置,其中所述至少一种组织具有按重量百分比计降低的水含量。
47.根据权利要求46所述的装置,其中所述至少一种组织具有按重量百分比计大于
20%的水含量。
48.根据权利要求42所述的装置,其中所述装置经过灭菌。
49.根据权利要求48所述的装置,其中所述灭菌通过伽马(γ)辐射实现。
50.根据权利要求42所述的装置,其中所述至少一个惰性支持体为具有约0.2mm至约
0.9cm的平均孔径的网片。
51.根据权利要求50所述的装置,其中所述至少一个惰性支持体包含选自胶原、水凝胶、角蛋白、亲水性聚氨酯、聚乙二醇、(乳酸-乙醇酸)共聚物和水胶体的材料。
52.根据权利要求42所述的装置,其中在初始获得之后,所述碎块化羊膜组织和所述碎块化脐带组织的天然生物活性基本保持至少15天。
53.根据权利要求42所述的装置,其中所述装置在与外源活细胞接触时是抗炎的、抗瘢痕形成的、抗血管生成的、抗粘附的,或促进创伤愈合。
54.根据权利要求42所述的装置,其中基本上所有的红细胞都已经从所述碎块化羊膜组织和所述碎块化脐带组织中去除。
55.根据权利要求42所述的装置,其中基本上所有的绒毛膜组织都已经从所述碎块化羊膜组织和所述碎块化脐带组织中去除。
56.根据权利要求42所述的装置,其中至少一些绒毛膜组织与所述碎块化羊膜组织和所述碎块化脐带组织一起保留。
57.根据权利要求42所述的装置,其还包含羊水。
58.根据权利要求42所述的装置,其中所述至少一种组织被冷冻保存、冻干或这些的组合。
59.根据权利要求50所述的装置,其中所述至少一个惰性支持体具有约6cm2至约200cm2的表面积。
60.根据权利要求42所述的装置,其中所述装置进一步包含至少一种其他类型的细胞,该细胞选自:角膜缘上皮干细胞、角膜细胞、人脐静脉内皮细胞、间充质干细胞、脂肪来源的干细胞、内皮干细胞和牙髓干细胞。
61.根据权利要求42所述的装置,其中所述至少一种组织为碎块化的匀浆。
62.一种用于制备根据权利要求42所述的装置的方法,该方法包括:
a)将治疗有效量的羊膜组织碎块化成长度、宽度和厚度在约0.3mm至约1.0cm之间的碎块;
b)将治疗有效量的脐带组织碎块化成长度、宽度和厚度在约0.3mm至约1.0cm之间的碎块;
c)将治疗有效量的羊膜组织碎块与治疗有效量的脐带组织碎块以羊膜组织碎块与脐带组织碎块之比分别在约0.001:99.999w/w%至约99.999:0.001w/w%之间的任何比例混合;以及
d)将羊膜组织碎块和脐带组织碎块的混合物散布到至少一个惰性支持体的至少一个表面上。
63.根据权利要求62所述的方法,其中所述碎块化采用选自组织研磨机、超声波仪、面包打浆机、冷冻器/碾磨机、搅拌器、研钵和研杵、尺以及手术刀的工具实现。
64.根据权利要求62所述的方法,其中所述方法进一步包括:
a)从所述组合物中去除一些水。
65.根据权利要求64所述的方法,其中所述方法进一步包括:
a)继续从所述组合物中去除水,使得该组合物基本脱水。
66.根据权利要求62所述的方法,其中所述方法进一步包括在步骤a)中的碎块化之前冷冻所述治疗有效量的羊膜组织。
67.根据权利要求62所述的方法,其中所述方法进一步包括在步骤b)中的碎块化之前冷冻所述治疗有效量的脐带组织。
68.根据权利要求65所述的方法,其中所述方法进一步包括:
a)将所述组合物包装在选自袋、罐和瓶的容器中。
69.根据权利要求62所述的方法,其中在初始获得之后,分离的羊膜组织和所述脐带组织的天然生物活性基本保持至少15天。
70.根据权利要求62所述的方法,其中所述脐带从人、非人灵长类动物、牛或猪获得。
71.根据权利要求62所述的方法,其中所述羊膜组织和所述脐带组织在与外源活细胞接触时是抗炎的、抗瘢痕形成的、抗血管生成的、抗粘附的,或促进创伤愈合。
72.根据权利要求62所述的方法,其中将所述碎块化羊膜组织和所述碎块化脐带组织与基本上所有的绒毛膜组织分离。
73.根据权利要求62所述的方法,其中将所述羊膜组织和所述脐带组织与脐静脉和脐动脉以及至少一部分脐带胶质分离。
74.根据权利要求62所述的方法,其进一步包括通过冷冻或干燥所述脐带抑制在所述羊膜组织和所述脐带组织上发现的基本所有细胞的代谢活性。
75.根据权利要求62所述的方法,其进一步包括在去除脐带胶质、脐静脉和脐动脉之前将血液从所述脐带中排空。
76.根据权利要求62所述的方法,其进一步包括从所述羊膜组织和所述脐带组织中去除基本所有的红细胞。
77.根据权利要求62所述的方法,其进一步包括将所述羊膜组织和所述脐带组织冻干、冷冻保存或最终灭菌。
78.根据权利要求62所述的方法,其中所述至少一个惰性支持体为具有约0.2mm至约
0.9cm的平均孔径的网片。
79.根据权利要求78所述的方法,其中所述至少一个惰性支持体包含选自胶原、水凝胶、角蛋白、亲水性聚氨酯、聚乙二醇、(乳酸-乙醇酸)共聚物和水胶体的材料。
80.根据权利要求62所述的方法,其中所述至少一个惰性支持体具有约6cm2至约200cm2的表面积。
81.一种用于治疗选自皮肤创伤和修复(例如,烧伤、坏死、皮肤溃疡和静脉溃疡)、眼部创伤和修复(例如,青光眼,眼溃疡,角膜溃疡,结膜、巩膜及眼睑和眼眶缘重建)、细胞移植、冠状动脉创伤和修复(例如,冠状动脉旁路术、心脏瓣膜修复/置换、静脉修复和动脉修复)、神经修复、脊髓修复、银屑病、斑块状银屑病、类风湿性关节炎和皮肤填充剂的疾病或病症的方法,其中所述方法包括将根据权利要求42所述的装置应用于有需要的患者。
82.根据权利要求42所述的装置用于促进创伤愈合和减少多种外源细胞中的炎症、瘢痕形成、血管生成和粘附的用途,其中使所述外源细胞与包含分离的羊膜组织的装置和不包含静脉或动脉、具有代谢活性的细胞、活性HIV-1、活性HIV-2、活性HTLV-1、活性乙型肝炎、活性丙型肝炎、活性西尼罗河病毒、活性巨细胞病毒、活性人传染性海绵状脑病或活性苍白密螺旋体的脐带组织装置接触。
83.根据权利要求42所述的装置作为受损伤组织的创伤覆盖物的用途,其中使所述受损伤组织与包含分离的羊膜组织的装置和不包含静脉或动脉、具有代谢活性的细胞、活性HIV-1、活性HIV-2、活性HTLV-1、活性乙型肝炎、活性丙型肝炎、活性西尼罗河病毒、活性巨细胞病毒、活性人传染性海绵状脑病或活性苍白密螺旋体的脐带组织装置接触。
84.根据权利要求42所述的装置用于修复、补充或增强受损组织的用途,其中使所述受损组织与包含分离的羊膜组织的装置和不包含具有代谢活性的细胞、活性HIV-1、活性HIV-
2、活性HTLV-1、活性乙型肝炎、活性丙型肝炎、活性西尼罗河病毒、活性巨细胞病毒、活性人传染性海绵状脑病或活性苍白密螺旋体的脐带组织装置接触。
85.根据权利要求42所述的装置作为抗粘附屏障的用途,其中使待保护免于粘附的组织与包含分离的羊膜组织的装置和不包含具有代谢活性的细胞、活性HIV-1、活性HIV-2、活性HTLV-1、活性乙型肝炎、活性丙型肝炎、活性西尼罗河病毒、活性巨细胞病毒、活性人传染性海绵状脑病或活性苍白密螺旋体的脐带组织装置接触。

说明书全文

组合物和方法

相关申请的交叉引用

[0001] 本申请要求于2015年1月29日提交的标题为“COMPOSITIONS AND METHODS”的美国临时申请62/109,483和于2014年6月3日提交的标题为“COMPOSITIONS AND METHODS”的美国临时申请62/007,167的优先权,每个申请均通过引用而全文并入于此。

技术领域

[0002] 本发明总体上涉及生物学和健康科学领域。更具体地,本发明涉及使用可在碎化(morselized)羊膜组织和碎块化脐带组织制品中发现的化合物的组合对细胞的生理学和病理学过程进行调节的组合物和方法。

发明背景

[0003] 胎盘是在妊娠期间围绕胎儿的临时器官。胎盘允许气体和营养物的输送,并且还提供其他代谢和内分泌功能。胎盘由几种组织类型构成。脐带(UC)将胎盘与胎儿连接,并向胎儿输送气。脐带有两条动脉和一条静脉。脐带胶质(Wharton's jelly)是一种特化的凝胶状结缔组织材料,位于脐带内并保护和隔离脐动脉和静脉。羊膜囊的最外层被称为“绒毛膜”。大部分胎盘盘(placental disc)由绒毛膜绒毛组成,绒毛膜绒毛是绒毛膜绒毛树的延伸。通过这些结构发生胎儿营养交换。羊膜(AM)是充满的无血管膜囊。该膜是羊膜腔中围绕胎儿的最内层膜。该组织由上皮层和次邻的(subadjacent)无血管基质层组成。
[0004] 脐带(UC)和羊膜(AM)富含干细胞,因此所得的碎块化UCAM组合物将会满足创伤医护和组织再生领域中未得到满足的需要。

发明内容

[0005] 本文描述了碎块化羊膜组织和碎块化脐带组织的组合物(即,由包括羊膜、脐带、羊膜基质和羊膜胶质、羊水以及脐带胶质在内的羊膜材料制备的组合物)。在一些实施方案中,所述组合物的至少一种组分从羊膜组织或脐带组织制品中获得。本文还描述了这样的组合物,其中该组合物的至少一种组分从人胎盘、羊水和绒毛膜中获得。本文还描述了用于制备上述组合物和制品中的任一种的方法。本文还描述了用于储存和保存上述组合物和制品中的任一种的方法。本文还描述了使用上述组合物和制品中的任一种的方法,包括保存方法、细胞培养方法、组织培养方法、治疗方法、预防方法和美容方法。本文还描述了包含在惰性支持体上的碎块化羊膜组织和碎块化脐带组织的组合物的装置。本文还描述了用于制备上述装置的方法。本文还描述了使用上述任一种装置的方法,包括保存方法、细胞培养方法、组织培养方法、治疗方法、预防方法和美容方法。
[0006] 各种UCAM组合物在哺乳动物细胞和完整哺乳动物组织中发挥多种在生理学上有意义的作用。这样的作用包括抑制TGFβ信号传导,增加巨噬细胞凋亡,减少血管内皮细胞的细胞增殖,减少血管内皮细胞的细胞迁移以及增加血管内皮细胞的凋亡,保护膜和角膜缘上皮细胞和角膜细胞(keratocyte)免于由储存或分散酶处理诱导的凋亡,以及减少组织中的炎症。另外,本文所述的碎块化UCAM组合物可以为液体、半液体或冻干形式。
[0007] 虽然与本文所述的那些相似或等同的组合物、材料和方法可用于实施或检验本发明,但本文描述了合适的制品、方法和材料。本文提及的所有出版物均通过引用以其全文并入本文。在冲突的情况下,以包括定义在内的本说明书为准。另外,下文讨论的具体实施方案仅是说明性的,而并非旨在限制。附图说明
[0008] 图1—惰性支持体上的碎块化UCAM组合物的展示。

具体实施方式

某些定义
[0009] 如本文所用的,与制剂、组合物或成分相关的术语“可接受的”是指对所治疗的受试者的总体健康没有持续有害的影响。
[0010] 如本文所用的,术语“碎块(morsel)”是指从较大的组织块获得的,长度、宽度或厚度的尺寸在约0.1mm至约1.0cm范围内的组织颗粒。如本文所述的“碎块”保留了其所取自的组织的特性,并且在检查时可被确定为所述组织。
[0011] 术语“碎块化的(morselized)”和“碎块化”是指与本申请的“碎块”有关的动作。
[0012] 如本文所用的,术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的充足量,该量将会在一定程度上减轻所治疗的疾病或状况的一种或多种症状。结果可以是疾病的指征、症状或病因的减少和/或缓和,或生物系统的任何其他期望的改变。例如,用于治疗用途的“有效量”是提供疾病症状的临床显著减少而没有过度不良副作用所需的包含如本文公开的化合物的组合物的量。在任何个案中,可以使用诸如剂量递增研究的技术来确定合适的“有效量”。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。本文公开的化合物的“有效量”是有效实现期望的效果或治疗改善而没有过度不良副作用的量。应理解,由于组合物代谢,受试者的年龄、体重、总体状况,所治疗的状况,所治疗状况的严重程度和处方医师的判断的变化,“有效量”或“治疗有效量”可根据受试者的不同而变化。
[0013] 如本文所用的,术语“增强”是指增加或延长期望效果的效或持续时间。因此,就增强治疗剂的效果而言,术语“增强”是指在效力或持续时间上增加或延长其他治疗剂对系统的作用的能力。如本文所用的,“增强有效量”是指足以增强另一种治疗剂在期望系统中的效果的量。
[0014] 术语“药剂盒”和“制品”作为同义词使用。
[0015] 如本文所用的,“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物活性或性质并且相对无毒的物质,如载体或稀释剂,即,该物质可施用于个体而不引起不希望的生物效应,或者不以有害的方式与包含它的组合物的任意组分相互作用。
[0016] 如本文所用的,术语“药物组合”是指由多于一种活性成分的混合或组合产生的产物,并且包括这些活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指活性成分例如本文所述UCAM组合物和助剂以单个实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”是指活性成分例如本文所述UCAM组合物和助剂作为单独的实体同时、并发或无具体间隔时间限制地相继施用于患者,其中这样的施用在患者体内提供这两种化合物的有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法,例如,三种或更多种活性成分的施用。
[0017] 如本文所用的,术语“蛋白质”可以是全长多肽,或多肽的片段或节段,并且可包括全长多肽的至少约8个基酸、通常至少10个氨基酸、更通常至少20个氨基酸、经常至少30个氨基酸、更经常至少50个氨基酸或更多个氨基酸的一段氨基酸残基。
[0018] 如本文所用的,术语“惰性支持体”是指能够应用于需要治疗的患者的组织的生物相容性材料。这样的材料可采取片材的形式。此外,这样的材料可采取网片的形式。另外,这样的材料可由任何生物相容性化合物,诸如,例如,胶原、水凝胶、聚乙二醇、(乳酸-乙醇酸)共聚物、角蛋白、亲水性聚氨酯和水胶体生产。
[0019] 如本文所用的,术语“受试者”用于指动物,优选指哺乳动物,包括人类或非人类。术语患者和受试者可互换使用。
[0020] 如本文所用的,术语“治疗”或“处理”包括减轻、缓和或改善疾病或状况症状,预防额外症状,改善或预防症状的潜在代谢病因,抑制疾病或状况例如阻止疾病或状况的发展,缓解疾病或状况,导致疾病或状况的消退,缓解由疾病或状况引起的状况,或者预防性和/或治疗性地阻止疾病或状况的症状。
[0021] 本说明书中提到的所有出版物和专利申请均通过引用并入本文,其程度如同特别地且单独地指出每个单独的出版物或专利申请通过引用而并入。组合物
[0022] 本文描述了在哺乳动物细胞、完整的哺乳动物组织和有需要的哺乳动物患者中发挥多种在生理学上有意义的作用的组合物。该组合物包含以下两种组分中的至少一种:碎块化羊膜组织和碎块化脐带组织。
[0023] 本文所述组合物的任一种或所有组分均可由人羊膜材料制备,该人羊膜材料包括人羊膜胶质制品和提取物(如本文所述的),人羊膜制品和提取物(如本文所述的),以及人羊膜基质制品和提取物(如本文所述的)或包括人脐带胶质制品和提取物(如本文所述的)在内的人脐带材料(如本文所述的)。
[0024] 这两种组分可抑制TGFβ启动子活性;增加巨噬细胞凋亡;减少人血管内皮细胞的增殖,减少人血管内皮细胞的迁移,并增加人血管内皮细胞的凋亡;降低人纤维细胞的活力;减少炎症;并防止暴露于储存和损伤的上皮细胞的凋亡。
[0025] 这些组分可从任何合适的来源获得。例如,这些组分中的至少一种可从人组织如羊膜、羊膜胶质、羊膜基质、羊水或其组合获得。这些组分中的至少一种可从商业来源获得。这些组分中的至少一种可从转基因生物体分离。该蛋白质序列可与人蛋白质序列具有至少
90%、93%、95%、97%、99%或99.5%的相似性。该组分可以是纯化、基本上纯化、部分纯化或未纯化的。由于每一种组分均存在于羊膜组织中,因此该组分还可由哺乳动物羊膜组织制备。
[0026] 人胎盘材料例如可从诸如Bio-Tissue,Inc.(Miami,Fla.)和Baptist Hospital(Miami,Fla.)(经IRB批准)等来源获得。该组织通常以新鲜或冷冻状态获得。可洗涤该组织以去除过量的储存缓冲液、血液或污染物。例如,可使用短暂离心步骤或通过其他手段去除过量的液体。可使用例如液氮或其他冷却手段将该组织冷冻,以有利于后续的匀质化。UCAM组织的来源可以是人类。然而,可使用UCAM组织的其他来源,如或猪UCAM组织。
[0027] 可通过使用本领域技术人员已知的任何碎块化工具,例如组织研磨机、声波仪(sonicator)、面包打浆机、冷冻器/碾磨机、搅拌器、研钵/研杵、Roto-定子(Roto-stator)、厨房切碎机、磨碎器(grater)、尺和手术刀,将在0.001:99.999w/w%至99.999:0.001w/w%之间的任意比例的羊膜组织与脐带组织的混合物从新鲜或冷冻的组织进行碎块化,以产生长度、宽度或厚度的尺寸在约0.1mm至约1.0cm范围内的碎块。任选地,可对所得到的碎块进行匀质化以产生大小一致的碎块。所得碎块可以湿用,可通过本领域技术人员已知的任何手段例如离心或冻干来部分脱水或基本脱水。所得组合物可立即使用,或储存在本领域技术人员已知的任何类型的容器(诸如,例如,袋、罐、瓶、管、安瓿和预填充注射器)中供后续使用。最后,可通过本领域技术人员已知的任何方法例如γ辐射对碎块组合物进行灭菌。
[0028] 胎盘可用于制备所述组合物。UCAM制品可包含从完整胎盘提取的组分或部分。若期望,可在过程中的任何时间将UCAM制品的某些组分从该制品中分离。如果需要,该制品可以是干燥的。
[0029] 可在碎块化工艺之前将组织冷冻。该冷冻步骤可通过任何合适的冷却工艺进行。例如,可使用液氮将组织骤冻。或者,可将材料放置在异丙醇/浴中,或者可在其他冷却剂中骤冻。可使用商用的快速冷冻工艺。此外,可将材料放置在冷冻器中,并允许更加缓慢地平衡至储存温度,而不是进行骤冻。可将组织在任何期望的温度下储存。例如,-20℃或-
80℃或其他温度均可用于储存。
[0030] 在冷冻时对组织进行碎块化(而不是在冷冻之前对组织进行碎块化)是一种用于制备该组织的可选方法。或者,新鲜、部分解冻或解冻的组织可用于碎块化步骤。然后,可采用合适的装置如手术刀将该组织(新鲜、冷冻或解冻的)切成所需大小的片,并采用匀质化装置如实验室搅拌器在合适的溶液中进行匀质化。示例性溶液包括但不限于磷酸盐缓冲盐水(PBS)、DMEM、NaCl溶液和水。溶液的pH可根据需要进行调节。在一些实施方案中,pH在约5.5或6.0至约8.5的范围内。在一些实施方案中,将冷冻的组织在pH在约6.3、约6.6或约7.0至约7.4、约7.6或约7.8之间的溶液中碎块化。
[0031] UCAM制品可以是液体、悬浮液或冻干的形式。可添加抗微生物剂如抗生素或抗真菌剂。在使用前,可将该材料包装并储存在例如室温下,或例如-20℃或-80℃下。
[0032] 在一些实施方案中,该制品作为干制剂存在。干制剂可储存在较小的容积中,并且可以不需要相同的低温储存要求来防止制剂随时间降解。干制剂可以储存并在使用前重建。例如,可通过制备如本文所述的冷冻碎块化UCAM组织,然后去除该组合物中的至少一部分水来制备干制剂。可通过任何合适的手段将过量的水从制品中去除。去除水的示例性方法通过使用采用可商购的冻干器或冷冻干燥器的冻干法进行。合适的设备可见于例如Virtis,Gardiner,N.Y.;FTS Systems,Stone Ridge,N.Y.;和SpeedVac(Savant Instruments Inc.,Farmingdale,N.Y.)。去除的水的量可为约5%、10%、20%、30%至约60%、70%、80%、90%、95%或99%或更多。在一些实施方案中,去除基本所有过量的水。然后可将冻干的组合物储存。储存温度可在小于约-196℃、-80℃、-50℃或-20℃至超过约23℃之间不等。若需要,可在储存之前对组合物进行表征(重量、蛋白质含量等)。
[0033] 冻干的组合物可在使用前在合适的溶液或缓冲液中重建。示例性的溶液包括但不限于PBS、DMEM和BSS。溶液的pH可根据需要进行调节。UCAM的浓度可根据需要变化。在一些程序中,浓度更大的制品是有用的,而在其他程序中,具有低浓度UCAM的溶液是有用的。可将额外的化合物添加至该组合物中。可添加至重建的制剂中的示例性化合物包括但不限于pH调节剂、缓冲液、胶原、透明质酸(HA)、抗生素、表面活性剂、稳定剂、蛋白质等。还可将冻干的UCAM组合物添加至制备的乳膏、软膏或洗剂中,以得到所需的浓度。装置:
[0034] 本文描述了当与需要治疗的患者的组织接触时在哺乳动物细胞和完整哺乳动物组织中发挥多种在生理学上有意义的作用的装置。该装置包含:选自碎块化羊膜组织、碎块化脐带组织以及其组合中的至少一种组织;以及至少一个惰性支持体,其中所述至少一种组织分散在所述至少一个惰性支持体的至少一个表面上。
[0035] 在某些实施方案中,所述至少一种组织包含长度、宽度和厚度为约0.3mm至约1.0cm的羊膜组织块。此外,在某些实施方案中,所述至少一种组织包含长度、宽度和厚度为约0.3mm至约1.0cm的脐带组织块。最后,在某些实施方案中,所述至少一种组织可分别以碎块化羊膜组织与碎块化脐带组织之比在约0.001:99.999w/w%至约99.999:0.001w/w%之间的任何比例存在。
[0036] 在其他实施方案中,所述至少一种组织具有按重量百分比计降低的水含量。在其他实施方案中,所述至少一种组织具有按重量百分比计大于20%的水含量。
[0037] 在一些实施方案中,所述装置经过灭菌。在另外的实施方案中,所述灭菌通过伽(γ)辐射实现。在一些实施方案中,所述至少一个惰性支持体为具有约0.2mm至约0.9cm的平均孔径的网片。
[0038] 在某些实施方案中,所述至少一个惰性支持体包含选自胶原、水凝胶、角蛋白、亲水性聚氨酯、聚乙二醇、(乳酸-乙醇酸)共聚物和水胶体的材料。此外,在某些实施方案中,在初始获得之后,碎块化羊膜组织和碎块化脐带组织的天然生物活性基本保持至少15天。此外,在某些实施方案中,所述装置在与外源活细胞接触时是抗炎的、抗瘢痕形成的、抗血管生成的、抗粘附的,或促进创伤愈合。在一些实施方案中,基本上所有的红细胞都已经从碎块化羊膜组织和碎块化脐带组织中去除。在一些实施方案中,基本上所有的绒毛膜组织都已经从碎块化羊膜组织和碎块化脐带组织中去除。在一些实施方案中,至少一些绒毛膜组织与碎块化羊膜组织和碎块化脐带组织一起保留。在一些实施方案中,所述至少一种组织进一步包含羊水。
[0039] 在其他实施方案中,所述至少一种组织被冷冻保存、冻干或这些的组合。在一些实施方案中,所述至少一个惰性支持体具有约6cm2至约200cm2的表面积。在一些实施方案中,所述装置进一步包含至少一种其他类型的细胞,该细胞选自:角膜缘上皮干细胞、角膜细胞、人脐静脉内皮细胞、间充质干细胞、脂肪来源的干细胞、内皮干细胞和牙髓干细胞。在一些实施方案中,所述至少一种组织为碎块化的匀浆。
[0040] 以下程序代表了用于制备本文描述和使用的UCAM组合物的示例性方法。保存的人UCAM的制备:
[0041] 在选择性剖宫产时收集人胎盘(Heiligenhaus等人,Invest Ophthalmol Vis Sci.42:1969-1974,2001;Lee和Tseng,Am J Ophthalmol.123:303-312,1997;Prabhasawat等人,Ophthalmology,104:974-985,1997;Tseng等人,Arch Ophthalmol.116:431-441,1998)。将UCAM平铺在硝酸纤维素纸(Hybond N+,Amersham,England)上,上皮表面朝上。将UCAM样品在-80℃下储存在DMEM/甘油1:2(v/v)中直至使用。
UCAM组合物
[0042] 例如,可通过与递送媒介物合并以产生组合物,如溶液、滴剂、悬浮液、糊剂、喷雾剂、软膏、油、乳液、气雾剂、涂覆的绷带、贴剂、乳膏、洗剂、凝胶等,将UCAM组合物配制用于作为非固体剂型的施用目的。所使用的制剂将取决于具体的应用。凝胶对施用该组合物是有用的,因为其允许活性成分在引入部位更好地保留,从而允许活性成分在被清除前发挥其作用更长的一段时间。示例性的药学上可接受的载体或媒介物和稀释剂以及药物制剂的描述在本文中提供,并且还可见于本领域的标准文本——Remington's Pharmaceutical Sciences,以及USP/NF。
[0043] 可使用一种或多种生理学上可接受的载体以常规方式配制组合物,该载体包括有利于将活性化合物加工成可药用制品的赋形剂和辅剂。合适的制剂取决于所选择的施用途径。本领域中认为合适的任何公知的技术、载体和赋形剂均可按本领域理解的方式来使用。本文所述的药物组合物的概述可见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995);Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.1975;
Liberman,H.A.和Lachman,L编著.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980;以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版.(Lippincott Williams&Wilkins;1999),这些文献通过引用以其全文并入本文。
[0044] 在某些实施方案中,所述组合物包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。另外,如在联合疗法中,本文所述的UCAM组合物可以作为组合物施用,在该组合物中本文所述UCAM组合物与其他活性成分混合。在一些实施方案中,该组合物可包含其他药物或药剂、载体、佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液。此外,该组合物还可含有其他治疗有效的物质。
[0045] 如本文所用的,组合物是指本文所述UCAM组合物与其他化学组分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。该组合物有利于向生物体施用化合物。在实施本文提供的治疗或使用方法时,将治疗有效量的本文所述UCAM组合物施用于患有待治疗的疾病、病症或状况的哺乳动物。在一些实施方案中,该哺乳动物为人类。根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用的化合物的效力及其他因素,治疗有效量可能变化很大。该化合物可单独使用,或作为混合物的组分与一种或多种治疗剂联合使用。局部制剂
[0046] 本文所述UCAM组合物的制剂包括适合于局部施用的那些制剂。该制剂可方便地以单位剂型呈现,并且可通过药学领域公知的任何方法制备。可与载体材料合并以产生单个剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和具体的施用方式而不同。
[0047] 悬浮液可含有悬浮剂,例如,乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨糖醇酐酯、微晶纤维素、偏氢氧化膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
[0048] 本文所述的局部组合物包括很多种物理形式。这些物理形式包括但不限于溶液、洗剂、乳膏、油、凝胶、药条(stick)、喷雾剂、软膏、香膏、洗发剂和糊剂。通常,可将这样的载体系统描述为溶液、乳液、凝胶、固体和气雾剂。该组合物可局部施用于皮肤,或者可以以经皮递送装置如本领域已知的微针、贴剂、绷带或纱布垫的形式施用。
[0049] 除本文所述的UCAM组合物外,软膏、糊剂、乳膏和凝胶还可含有赋形剂,如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌,或其混合物。
[0050] 除本文所述的UCAM组合物外,粉末和喷雾剂还可含有赋形剂,如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸和聚酰胺粉末,或这些物质的混合物。喷雾剂可额外含有常规推进剂(propellant),例如氯氟和挥发性非取代烃,如丁烷和丙烷。
[0051] 在合适的局部组合物的制备中通常使用溶剂。这样的溶剂可以是水性的或有机基的。该溶剂必须能够使活性成分分散或溶解在其中,同时不刺激被治疗的动物。水构成所有水性溶剂的基础,而合适的有机溶剂包括丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、1,2,4-丁三醇、山梨糖醇酯、1,2,6-己三醇、乙醇、异丙醇、丁二醇及其混合物。溶剂可以以在
0.1%至99%,优选在2.0%至75%范围内的量包含在总组合物中。在一些实施方案中,该组合物以含润肤剂的组合物的形式制备。很多种合适的润肤剂是已知的并且可在本文中使用。
[0052] 在一些实施方案中,所述组合物被配制成含有约0.01%至10%的本文所述UCAM组合物的洗剂。在其他实施方案中,该组合物在溶液载体系统中配制成乳膏。乳膏组合物将优选地包含约0.1%至15%,优选1%至5%的本文所述UCAM组合物。洗剂和乳膏可配制成乳液以及溶液。该组合物还可以以液体形式施用,包括悬浮在液体中的脂质体的形式,如在该行业中可获得的不同类型的喷雾剂。
[0053] 在其他实施方案中,活性成分被配制成软膏。合适的软膏可包含动物或植物油的简单,或半固体烃(油质的)。合适的软膏还可包含吸收水以形成乳液的吸收软膏基质。软膏载体还可以是水溶性的。软膏可包含1%至99%的润肤剂,外加约0.1%至99%的增稠剂。
[0054] 本文所述的UCAM组合物在所述组合物中的比例可在约0.01wt.%至约100wt.%之间,更优选在约0.1wt.%至约99.9wt.%之间,特别在约1.0wt.%至约99.0wt.%之间不等。
[0055] “载体”或“媒介物”优选指适合于局部施用的载体材料,并且包括无毒且不以有害的方式与组合物的其他组分相互作用的本领域已知的任何这类材料,如任何液体、凝胶溶剂、液体稀释剂、增溶剂等。适合于在本文中使用的载体的实例包括水、硅氧烷、液体糖、蜡、油、凡士林以及多种其他材料。
[0056] 在一些实施方案中,载体或媒介物包括一种或多种溶剂、油、表面活性剂、湿润剂、增稠剂、抗氧化剂、螯合剂、缓冲剂和防腐剂。
[0057] 溶剂的实例包括C2-C10醇,如己醇、环己醇、苄醇、1,2-丁二醇、甘油和戊醇;C5-C10烃,如正己烷、环己烷和乙苯;C4-C10,如庚醛、环己酮和苯甲醛;C4-C10酯,如乙酸戊酯和丙酸苄酯;精油,如桉树油、芸香油、枯茗油、柠檬烯、百里酚和1-蒎烯;具有2-8个原子的卤代烃,如1-氯己烷、1-溴己烷和氯环己烷。
[0058] 油的实例包括脂肪和油,如橄榄油和氢化油;蜡,如蜂蜡和羊毛脂;烃,如液体石蜡、地蜡(ceresin)和角鲨烷;脂肪酸,如硬脂酸和油酸;醇,如鲸蜡醇、硬脂醇、羊毛脂醇和十六醇;以及酯,如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和硬脂酸丁酯。
[0059] 表面活性剂的实例包括阴离子表面活性剂,如硬脂酸钠、十六烷基硫酸钠、聚氧乙烯月桂基醚磷酸酯、N-酰基谷氨酸钠;阳离子表面活性剂,如十八烷基二甲基苄基氯化铵和十八烷基三甲基氯化铵;两性表面活性剂,如烷基氨基乙基甘氨酸盐酸盐溶液和卵磷脂;以及非离子表面活性剂,如单硬脂酸甘油酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯、丙二醇单硬酯酸酯、聚氧乙烯油基醚、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯椰子脂肪酸单乙醇酰胺、聚氧丙烯二醇(例如,以商标“Pluronic”出售的材料)、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯羊毛脂。
[0060] 湿润剂的实例包括甘油、1,3-丁二醇和丙二醇;增稠剂的实例包括黄原胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇和羧甲基纤维素钠;抗氧化剂的实例包括丁羟甲苯、丁羟茴醚、没食子酸丙酯、柠檬酸和乙氧基喹;螯合剂的实例包括依地酸二钠和乙烷羟基二磷酸酯(ethanehydroxy diphosphate);缓冲剂的实例包括柠檬酸、柠檬酸钠、酸、硼砂和磷酸氢二钠;防腐剂的实例为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、脱氢乙酸、水杨酸和苯甲酸。
[0061] 在某些实施方案中,载体/媒介物由上述材料构成,以实现皮肤的受控吸留(occlusion),从而以最小的皮肤刺激导致生物活性部分渗透皮肤的最佳强化。在某些实施方案中,载体/媒介物可包含分散剂,该分散剂有助于维持分散在连续相中的活性成分的颗粒相。在其他实施方案中,非离子型赋形剂如月桂醇、丙二醇单月桂酸酯、肉豆蔻基乳酸酯、月桂基乳酸酯等促进分散。
[0062] 可通过经皮递送增强剂来增大生物活性部分跨皮肤表面递送的速率。合适的经皮递送增强剂包括接受质子的溶剂,如二甲基亚砜和二甲基乙酰胺。其他合适的经皮递送增强剂包括2-吡咯烷、N,N-二乙基-间甲苯甲酰胺、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷、萜烯、表面活性剂和硫代乙醇酸钙。
[0063] 合适的皮肤渗透增强剂包括对氨基苯甲酸的1-5碳脂肪酸酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、乙醇、异丁醇、异丁醇、硬脂醇、甘油、2-吡咯烷酮、脲、丙二醇、油酸、棕榈酸、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、5-甲基-2-吡咯烷酮、1,5-二甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮-5-羧酸、N,N-二甲基-间甲苯甲酰胺、脲、乙酸乙酯、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮、油酸、咪唑啉、丁基脲和吡咯烷酮羧酸酯。
[0064] 润湿剂、乳化剂、表面活性剂和润滑剂(如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂脱模剂、包覆剂、甜味剂调味剂和增香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
[0065] 药学上可接受的抗氧化剂的实例包括:(1)水溶性抗氧化剂,如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等;(2)油溶性抗氧化剂,如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等;以及(3)金属螯合剂,如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
[0066] 作为局部施用的合适组合物,可以列举出通常用于局部施用治疗剂的所有组合物,例如,乳膏、凝胶剂、敷料、洗发剂、酊剂、糊剂、软膏、药膏、粉剂、液体或半液体制剂等。所述组合物的施用可通过例如含有推进剂(如氮气、二氧化碳、氟里昂)或不含有推进剂(如喷雾、滴剂、洗剂)的气雾剂,或半固体(如可通过拭子施用的增稠的组合物)进行。在特定的组合物中,半固体组合物如药膏、乳膏、糊剂、凝胶剂、软膏等将方便地使用。
给药方法和治疗方案
[0067] 组合物可通过任何合适的技术施用。通常,将组合物直接施用至目标部位(例如,创伤、皮肤溃疡、皮肤)。如果需要向皮肤递送UCAM制品,则可使用局部施用。
[0068] 可施用含有本文所述UCAM组合物的组合物用于治疗性处理。在治疗性应用中,将组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病或状况的症状的量施用于已经患有该疾病或状况的患者。针对该用途有效的量将取决于疾病或状况的严重程度和进程、既往治疗、患者的健康状态、体重和对药物的反应以及治疗医师的判断。通过常规实验(包括但不限于剂量递增临床试验)确定这样的治疗有效量被认为在本领域技术人员的技能范围内。联合治疗
[0069] 本文所述的UCAM组合物和方法还可与其他公知的治疗剂联合使用,其中该治疗剂根据其对正在治疗的状况的具体有用性进行选择。通常,本文所述的组合物和在采用联合治疗的实施方案中的其他药剂不必在同一组合物中施用,而是可能由于不同的物理和化学特性,必须通过不同的途径施用。施用方式的确定以及在相同组合物中施用(可能时)的可取性完全在熟练的临床医师的知识范围内。可根据本领域已知的确立方案进行初始施用,随后可基于所观察到的效果,由熟练的临床医师修改施用方式和施用次数。
[0070] 所使用的化合物的具体选择将取决于主治医师的诊断和其对患者状况的判断,以及适当的治疗方案。这些化合物可以并发(例如,同时、基本上同时或在同一治疗方案内)或依次施用,这取决于疾病、病症或状况的性质,患者的状况,以及所使用的化合物的实际选择。在评估正在治疗的疾病和患者的状况后,施用顺序的确定和治疗方案期间每种治疗剂的施用重复次数完全在熟练医师的知识范围内。
[0071] 本领域技术人员已知,当药物在治疗组合中使用时,治疗有效剂量可能变化。文献中描述了经实验确定用于联合治疗方案的药物和其他药剂的治疗有效剂量的方法。例如,文献中已经广泛地描述了节律给药的使用,即,提供更频繁、更低的剂量以使毒副作用最小化。联合治疗进一步包括在不同的时间开始和结束的周期性治疗,以辅助患者的临床管理。
[0072] 对于本文所述的联合治疗,共施用的化合物的剂量必然将根据采用的联合药物的类型、采用的具体药物、正在治疗的疾病或状况等而变化。此外,当本文提供的化合物与一种或多种生物活性剂共施用时,该化合物可与该生物活性剂同时或依次施用。如果依次施用,则主治医师将决定蛋白质与生物活性剂联合施用的适当顺序。
[0073] 在任何情况下,多种治疗剂可以以任何顺序或甚至同时施用。如果同时施用,则该多种治疗剂可以以单一的统一形式,或以多种形式(仅举例而言,作为单个药丸或作为两个单独的药丸)提供。这些治疗剂中的一种可以以多次给药的方式给予,或者两者都可以以多次给药的方式给予。如果不是同时施用,则多次给药之间的时间可在超过零周至小于四周之间变化。此外,组合方法、组合物和制剂并不限于仅两种药剂的使用;还设想了多种治疗组合的使用。
[0074] 应理解,用于治疗或改善寻求缓解的状况的剂量方案可根据多个因素进行修改。这些因素包括受试者患有的病症,以及受试者的年龄、体重、性别、饮食和医疗状况。因此,实际采用的剂量方案可以变化很大,并因此可能偏离本文所述的剂量方案。
[0075] 构成本文公开的联合治疗的药剂可以是组合剂型,或是旨在用于基本同时施用的单独的剂型。构成联合治疗的药剂还可以依次施用,其中任一种治疗性化合物通过要求两步施用的方案进行施用。两步施用方案可能要求活性剂的顺序施用,或单独活性剂的空间分离的施用。多个施用步骤之间的时间段可在数分钟至数小时的范围内,这取决于每种药剂的性质,如药剂的效力、溶解性、生物可利用率、血浆半衰期和动力学谱。靶分子浓度的昼夜节律(Circadian)变化也可决定最佳的给药间隔。
[0076] 此外,本文所述的UCAM组合物还可与可向患者提供附加或协同益处的程序联合使用。仅举例而言,预期患者经本文所述的方法获得治疗和/或预防益处,其中将本文公开的化合物的组合物和/或与其他治疗的组合与遗传检测组合,以确定个体是否是已知与某些疾病或状况有关的突变基因的携带者。药剂盒/制品
[0077] 为了在本文所述的治疗应用中使用,本文还描述了药剂盒和制品。这样的药剂盒可包含被分区以接纳一个或多个容器如小瓶、管等的载体、包装或容器,其中每个容器包含将要在本文所述方法中使用的一种单独的要素。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和试管。容器可以由多种材料如玻璃或塑料形成。
[0078] 本文提供的制品含有包装材料。用于包装药品的包装材料是本领域技术人员公知的。参见,例如,美国专利号5,323,907、5,052,558和5,033,252。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、瓶以及适合于选定的制剂以及预期的施用方式和治疗的任何包装材料。本文提供的化合物和组合物的多种制剂都被考虑用作任何疾病、病症或状况的多种治疗。
[0079] 例如,容器可包含一种或多种本文所述的UCAM组合物,该UCAM组合物任选地在组合物中或与如本文公开的另一种药剂组合。容器任选地具有灭菌入口端(例如,该容器可以是静脉内溶液袋或具有可被皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶)。这样的药剂盒任选地包含化合物以及关于其在本文所述方法中的使用的标识性描述或标签或说明。
[0080] 药剂盒通常将包含一个或多个额外的容器,每个容器具有从商业和用户角度来看用于使用本文所述UCAM组合物所需的多种材料(如试剂(任选地以浓缩的形式),和/或装置)中的一种或多种。这样的材料的非限制性实例包括但不限于缓冲液、稀释剂、过滤器、针、注射器;载体、包装、容器、小瓶和/或管标签(其列出内容物)和/或使用说明,以及具有使用说明的包装插页。通常还会包含一系列说明。
[0081] 标签可以在容器上或与容器相关联。当构成标签的字母、数字或其他字符附接、模制或蚀刻到容器自身中时,标签可以在容器上;当标签存在于(例如作为包装插页)同样容纳容器的器皿(receptacle)或载体内时,标签可以与容器相关联。标签可用于说明内容物待用于特定治疗应用。标签还可以说明关于内容物的使用,如在本文所述方法中使用的指导。
[0082] 在某些实施方案中,所述组合物或装置可存在于包装或分配器装置中,该包装或分配器装置可含有一个或多个含有本文提供的化合物的单位剂型。例如,该包装可含有金属或塑料箔,例如泡罩包装。该包装或分配器装置可伴随有施用说明书。该包装或分配器还可伴随有管制药品制造、使用或销售的政府机构规定的形式的与容器相关联的通知,该通知反映出该机构对于用于人或兽医施用的药物形式的批准。例如,这样的通知可以是被美国食品和药物管理局批准用于处方药的标签,或批准的产品插页。还可以制备含有配制于相容载体中的本文提供的化合物的组合物,将该组合物置于合适的容器中,并标出用于指定状况的治疗。治疗方法
[0083] 本文所述的UCAM组合物和装置具有许多用途,包括研究和临床应用。基于本文所述的结果,本文所述的UCAM组合物可应用于组织、细胞或有需要的患者,以实现期望的生理调节。
[0083] 具体而言,本文所述的UCAM组合物和装置可用于治疗患有选自以下的疾病或病症的患者:皮肤创伤和修复(例如,烧伤、坏死、皮肤溃疡和静脉溃疡)、眼部创伤和修复(例如,青光眼,眼溃疡,角膜溃疡,结膜、巩膜及眼睑和眼眶缘重建)、细胞移植、冠状动脉创伤和修复(例如,冠状动脉旁路术、心脏瓣膜修复/置换、静脉修复和动脉修复)、神经修复、脊髓修复、屑病、斑块状银屑病和类湿性关节炎。
[0084] 此外,所述的UCAM组合物和装置可用作有需要的患者的皮肤填充剂。实施例
[0085] 在真空过滤系统的辅助下,将如本文所述的UCAM组合物缓慢倒在300μm网状惰性支持体上。在所需大小范围内的颗粒保留在惰性支持体上,从而形成本申请的装置,该装置随后可用于治疗有需要的患者。
[0086] 虽然很明显,本文公开的本发明实施方案非常适合于实现上述目的,但应当理解,本领域技术人员可以实施许多修改和其他实施方案,并且旨在使所附权利要求涵盖落入本发明的真实精神和范围内的所有这些修改和实施方案。
[0087] 已经引用了许多参考文献,并且这些参考文献的全部公开内容均通过引用并入本文。
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