缓释药物组合物
专利汇可以提供缓释药物组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且缓释装置，包括多个缓释小 植入物 或小丸；每一小植入物包括缓释支持物和所述缓释支持物中或其上携带的药物活性组合物；所述药物活性组合物包括至少一种药物活性成分及其载体；每一植入物分别具有不足的大小和/或有效负荷来提供预定所需的药物活性成分的血药浓度阈，以 治疗 选择的适应征。，下面是缓释药物组合物专利的具体信息内容。
1.缓释装置，包括多个缓释小植入物或小丸；
每一小植入物包括：
缓释支持物；和
所述缓释支持物中或其上携带的药物活性组合物；
所述药物活性组合物包括：
至少一种药物活性成分及其载体；
每一植入物分别具有不足的大小和/或有效负荷来提供预定所需 的药物活性成分的血药浓度阈，以治疗选择的适应征。
2.权利要求1的缓释装置，其中每一小植入物是未覆盖的或覆盖 的棒或是基质型。
3.权利要求2的缓释装置，其中每一小植入物包括：
含有药物活性成分的内层；和
不透水的外层。
4.权利要求3的缓释装置，其中每一小植入物采用带有不透水的 包衣层的挤压的棒的形式。
5.权利要求4的缓释装置，其中所述不透水的包衣层由包括液体 硅氧烷成分的液体包衣组合物制成。
6.权利要求1的缓释装置，其中每一小植入物约为单一棒形植入 物长度的0.1-0.5倍且能够随所选择的药物活性成分的不同提供所需 的血药浓度阈。
7.权利要求6的缓释装置，其中每一小植入物约为单一棒形植入 物长度和/或直径的0.20-0.5倍且能够随所选择的药物活性成分的不 同提供所需的血药浓度阈。
8.权利要求7的缓释装置，其中每一小植入物一般具有圆柱形构 造，其横截面直径约为0.2-15mm且轴长约为0.2-7.5mm。
9.权利要求8的缓释装置，其中每一小植入物的轴长约为0.5-5 mm。
10.权利要求1的缓释装置，其中将所述小植入物或小丸制成至少 两种不同大小。
11.权利要求10的缓释装置，其中将小植入物或小丸制成：
第一种大小，它在第一相对较短时间期限提供约1.25-3倍于所 需血药浓度阈的药物活性成分的血药浓度；和
第二种大小，它在第二较长的时间期限提供所需血药浓度阈或接 近血药浓度阈的药物活性成分的血药浓度。
12.权利要求11的缓释装置，其中所述第一时间期限约为1-4 周且所述第二时间期限约为4-52周。
13.权利要求1的缓释装置，其中该装置提供药物活性成分的近 似零级释放。
14.权利要求1的缓释装置，其中所述药物活性组合物包括至少 一种药物活性成分，该活性成分选自丙酮血症制剂、组织代谢药、麻 醉剂、止痛药、抗酸剂、抗关节炎药、抗体、抗惊厥剂、抗真菌药、 抗组胺药、抗感染药、消炎药、抗菌剂、抗寄生虫药、抗原生动物药、 抗溃疡药、抗病毒药、行为调节药、生物药、血液和血液替代品、支 气管扩张药和祛痰药、癌症疗法和相关药物、心血管药物、中枢神经 系统药物、抑球虫药和杀球虫药、避孕药、造影剂、糖尿病疗法、利 尿药、生育药、生长激素、生长促进剂、补血药、止血药、激素替代 疗法、激素和类似物、免疫刺激剂、矿物、肌肉松弛剂、天然产物、 滋补药和营养药、肥胖疗法、眼药、骨质疏松药、疼痛疗法、肽和多 肽、呼吸药、镇静剂和安定剂、移植物、尿酸化剂、疫苗和佐剂以及 维生素。
15.权利要求14的缓释装置，其中所述药物活性成分包括一种或 多种选自下列成分：细胞因子、造血因子、激素、生长因子、神经营 养因子、成纤维细胞生长因子和肝细胞增殖因子；细胞粘着因子；免 疫抑制剂；酶、凝血因子、涉及骨代谢的蛋白质和抗体。
16.权利要求14的缓释装置，其中所述药物活性成分包括选自一 种或多种针对下列病原体或疾病的疫苗成分：腺病毒、炭疽、BCG、 衣原体、霍乱、circovirus、经典型猪瘟、冠状病毒、白喉-破伤风、犬 瘟病毒、DTaP，DTP、大肠杆菌、艾美球菌属(球虫病)、猫免疫缺陷病 毒、猫白血病毒、口蹄疫、嗜血杆菌属、甲型肝炎、乙型肝炎、乙型 肝炎/Hib、疱疹病毒、Hib、流感、日本脑炎、Lyme氏疏螺旋体病、 麻疹、麻疹-风疹、脑膜炎、MMR、流行性腮腺炎、支原体、副流感 病毒、细小病毒、巴氏菌属、百日咳、鼠疫病毒、鼠疫、肺炎球菌、 脊髓灰质炎(IPV)、脊髓灰质炎(OPV)、假狂犬病、狂犬病、呼吸道合 胞病毒、轮状病毒、风疹、沙门菌属、破伤风、伤寒、水痘和黄热病。
17.权利要求14的缓释装置，其中所述药物活性成分包括一种或 多种亲脂性药物，选自抗寄生虫药、抗菌药、消炎药、激素、肾上腺 皮质类固醇、非甾类消炎药、动脉闭塞治疗剂、抗癌药、糖尿病治疗 剂和骨病治疗剂。
18.权利要求17的缓释装置，其中所述药物活性成分包括属于大 环内酯的抗寄生虫药或昆虫生长调节剂或其混合物。
19.权利要求18的缓释装置，其中所述大环内酯成分包括伊维菌 素。
20.权利要求1的缓释装置，其中对所述药物载体进行选择以使所 述药物活性成分在延长时间期限内从所述组合物中释放。
21.权利要求20的缓释装置，其中所述药物载体包括在所给予的 动物或人体温下所述药物活性组合物中是固态的水溶性物质。
22.权利要求21的缓释装置，其中所述药物载体选自一种或多种 合成聚合物、糖、氨基酸、无机盐、有机盐和蛋白质。
23.权利要求22的缓释装置，其中所述药物载体是糖或无机盐或 其混合物。
24.权利要求23的缓释装置，其中当所述药物活性组合物包括亲 脂性药物时，所述药物载体包括一种或多种两亲物质，这些两亲物质 选自聚乙二醇、聚氧硬脂酸酯40、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、脂肪酸蔗 糖酯、十二烷基硫酸钠、油酸钠、氯化钠和脱氧胆酸钠中的一种或多 种。
25.权利要求24的缓释装置，其中所述载体包括聚氧乙烯聚氧丙 烯二醇、蔗糖、氯化钠或脱氧胆酸钠或其两种或多种的混合物。
26.权利要求20的缓释装置，其中所述药物载体按重量计约占所 述药物活性组合物总重的10-30％。
27.权利要求1的缓释装置，其中所述缓释支持物采用支持物基质、 片或棒的形式。
28.权利要求27的缓释装置，其中所述缓释支持物具有包衣棒结 构。
29.权利要求27的缓释装置，其中所述缓释支持物由生物相容性 材料制成，所述生物相容性材料选自由聚酯类、聚氨基酸、硅氧烷、 乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚(甘油-癸二酸酯)和聚乙烯醇类。
30.权利要求27的缓释装置，其中所述缓释支持物包括硅氧烷材 料。
31.权利要求30的缓释装置，其中所述硅氧烷材料由包括热解法 二氧化硅作为强化填充剂的甲基-乙烯基硅氧烷聚合物制成。
32.缓释试剂盒，包括为单一疗法转运包装的多个缓释小植入物或 小丸；
每一小植入物包括：
药物活性组合物，包括至少一种药物活性成分及其载体；和
缓释支持物，所述缓释支持物中或其上携带有药物活性组合物；
每一植入物分别具有不足的大小和/或有效负荷来提供预定所需 的药物活性成分的血药浓度阈，以治疗选择的适应征。
33.权利要求32的缓释试剂盒，其中将所述小植入物或小丸制成 至少两种不同大小。
34.权利要求33的缓释试剂盒，其中将所述小植入物或小丸制成：
第一种大小，它在第一相对较短的期限提供约1.25-3倍于所需 血药浓度阈的药物活性成分的血药浓度；和
第二种大小，它在第二较长的时间期限提供所需血药浓度阈或接 近血药浓度阈的药物活性成分的血药浓度。
35.权利要求32的缓释试剂盒，其中每一小植入物包括：
含药物活性成分的内层；和
不透水的外层。
36.权利要求32的缓释试剂盒，其中将所述多个缓释小植入物包 装在可生物降解的护套内。
37.权利要求36的缓释试剂盒，其中所述可生物降解的护套由水 溶性物质制成。
38.权利要求32的缓释试剂盒，进一步包括转运装置。
39.权利要求38的缓释试剂盒，其中所述转运装置包括用于皮下 或肌内转运植入物的注射器。
40.权利要求32的缓释试剂盒，其中所述药物活性成分包括一种 或多种亲脂性药物，这些亲脂性药物选自抗寄生虫药、抗菌药、消炎 药、激素、肾上腺皮质类固醇、非甾类消炎药、动脉闭塞治疗剂、抗 癌药、糖尿病治疗剂和骨病治疗剂。
41.权利要求32的缓释试剂盒，其中所述药物活性成分包括一种 或多种选自下列的成分：细胞因子、造血因子、激素、生长因子、神 经营养因子、成纤维细胞生长因子和肝细胞增殖因子；细胞粘着因子； 免疫抑制剂；酶、凝血因子、涉及骨代谢的蛋白质、疫苗和抗体。
42.对需要治疗的动物(包括人)疾病进行治疗或预防性治疗的方 法，该方法包括对所述动物给予缓释转运装置的步骤，所述缓释转运 装置包括多个缓释小植入物或小丸；
每一小植入物包括：
药物活性组合物，包括至少一种药物活性成分及其载体；和
缓释支持物，所述缓释支持物中或其上携带有所述药物活性组合 物；
每一植入物分别具有不足的大小和/或有效负荷来提供预定所需 的药物活性成分的血药浓度阈，以治疗选择的适应征。
43.权利要求42的方法，其中将所述小植入物或小丸制成至少两 种不同大小。
44.权利要求43的方法，其中将所述小植入物或小丸制成：
第一种大小，它在第一相对较短的期限提供约1.25-3倍于所需 血药浓度阈的药物活性成分的血药浓度；和
第二种大小，它在第二较长的时间期限提供所需血药浓度阈或接 近血药浓度阈的药物活性成分的血药浓度。
45.权利要求42的方法，其中每一小植入物包括：
内部含药物活性成分的内层；和
不透水的外层。
46.权利要求45的方法，其中每一小植入物采用带有硅氧烷包衣 层的挤压棒的形式。
47.权利要求46的方法，其中每一小植入物约为单一棒形植入物 长度的0.1-0.50倍且能够随所选择的药物活性成分的不同提供所需 的血药浓度阈。
48.权利要求42的方法，其中所述药物活性成分包括一种或多种 亲脂性药物，这些亲脂性药物选自抗寄生虫药、抗菌药、消炎药、激 素、肾上腺皮质类固醇、非甾类消炎药、动脉闭塞治疗剂、抗癌药、 糖尿病治疗剂和骨病治疗剂。
49.权利要求42的方法，其中所述药物活性成分包括一种或多种 选自下列的成分：细胞因子、造血因子、激素、生长因子、神经营养 因子、成纤维细胞生长因子和肝细胞增殖因子；细胞粘着因子；免疫 抑制剂；酶、凝血因子、涉及骨代谢的蛋白质、疫苗和抗体。
50.权利要求42的方法，其中所治疗的动物可以选自绵羊、牛、 山羊、马、骆驼、猪、猫、白鼬、家兔、有袋类动物、水牛、yacks、 灵长类、人、包括鸡、鹅和火鸡的鸟类、包括大鼠和小鼠的啮齿动物、 鱼、爬行动物等。
51.权利要求50的方法，其中所治疗的动物选自牛、绵羊、猪、狗 和人。
本发明涉及缓释药物组合物且特别涉及植入物或小丸形式的缓释 组合物。更具体的说，本发明涉及可使药物活性剂释放率显著增加的 缓释药物组合物。
现有技术中已知许多药物转运系统。
例如，使用给药入活体后不可降解的疏水性聚合物材料作为载体 的控释药物制剂。存在两种使药物从这类制剂中控释的方法；一种使 用清蛋白这样的添加剂(日本专利公开号(Tokkohei)No.61959/1995)， 而另一种是通过形成由单独的疏水性聚合物组成的外层(日本专利公 开号(Tokkohei)No.187994/1995)。
然而，如果疾病适应征要求达到高血药浓度阈和/或要求转运多种 药物和/或要求在延长期限内以高浓度持续缓释，那么现有技术中已知 的药物转运系统一般表现出不足的药物携带能力。
尽管理论上能够通过增加药物转运系统的一种或多种尺寸(例如 长度或直径)来增加转运的活性剂的量，但是它不会达到预计的效果， 例如照此可以导致对所治疗动物有害乃至致命的″剂量倾倒″。另一方 面，大尺寸的装置甚至可能阻碍它应用于相对较大的动物，特别是牛。
例如，可以将这类药物转运植入物经皮下放置在动物的耳内。这 对植入物尺寸过大的情况而言从外形上来说是不可能的。
此外，已经发现多植入物的应用不会提供成功治疗所治疗适应征 要求的血药浓度阈。这一方法因所用植入物总体积的原因也受到限制。
因此，本发明的目的是克服或至少缓解与现有技术相关的一种或 多种困难和缺陷。
本发明在第一个方面中提供了缓释装置，包括多个缓释小植入物 或小丸；
每一植入物包括：
缓释支持物；和
所述缓释支持物中或其上携带的药物活性组合物；
所述药物活性组合物包括：
至少一种药物活性成分及其载体；
每一植入物分别具有不足的大小和/或有效负荷来提供预定所需 的药物活性成分的血药浓度阈，以治疗选择的适应征。
申请人已经令人意外地发现可以使用一系列各自很少或无治疗所 述适应征价值的小植入物或小丸达到治疗特定适应征、例如疾病所需 的药物活性成分的血药浓度阈。
优选所述缓释装置可以提供药物活性成分的几乎零级释放。
优选所述多缓释小植入物或小丸的组合可以提供的药物活性成分 的血药浓度至少等于例如约1-24周、优选1-4周延长期限内伊维菌 素活性成分的预定阈值。
在一个实施方案中，所述多个缓释小植入物或小丸可以具有两种 或多种不同大小，使得它们将约1.25-3倍于所需血药浓度阈的药物 活性成分血药浓度提供延长(尽管相对较短)时间期限、例如约1-4 周且还在较长时间期限，例如约4-52周提供药物活性成分在所需血 药浓度阈或接近血药浓度阈。
在另一个优选的实施方案中提供了缓释试剂盒，包括：
为单一治疗中转运的包装的多个缓释小植入物或小丸；
每一小植入物或小丸包括：
缓释支持物；和
所述缓释支持物中或其上携带的所述药物活性组合物；
所述药物活性组合物包括：
至少一种药物活性成分及其载体；
每一植入物分别具有不足的大小来提供预定所需的药物活性成分 的血药浓度阈，以治疗选择的适应征。
优选将所述小植入物或小丸制成如上所述至少两种不同大小。
更优选将所述小植入物或小丸制成：
第一种大小，它在相对较短的第一种期限提供约1.25-3倍于所 需血药浓度阈的药物活性成分血药浓度；和
第二种大小，它在较长的第二时间期限提供所需血药浓度阈或接 近血药浓度阈的药物活性成分的血药浓度。
在另一个优选的实施方案中，每一小植入物包括：
含药物活性成分的内层；和
不透水的外层。
任选所述缓释试剂盒进一步包括缓释转运装置。例如，在兽药应 用中，可以将用于皮下转运标准大小小丸的注射器用作缓释转运装置。
可以将多个小丸装入标准注射器所用的单一药筒，然后用该注射 器将各个小丸分散在所治疗的动物体内。
在本发明进一步优选的形式中，可以将所述多个缓释植入物包装 入可生物降解的护套内。这种可生物降解的护套可以由水溶性物质制 成。
所述可生物降解的护套中所用的水溶性物质可以选自下述水溶性 物质中的一种或多种。
本发明的每一缓释小丸可以是可生物降解的。
本发明的每一缓释小丸可以是覆盖的棒或基质型。优选覆盖的棒 样形状。
例如，每一缓释小丸可以约为单一棒形植入物长度的0.1-0.5倍、 优选约为0.20-0.40倍且能够随所选择的药物活性成分的不同提供所 需的血药浓度阈。
例如，在兽药应用中，典型的牛植入物是以″Revalor″商品名销售 并含有乙酸群勃龙(trembolone acetate)和雌二醇作为药物活性成分 的产品。该植入物具有4mm×4mm大小。本发明的等同植入物可以 具有4mm×2mm大小。
在人中，典型的植入物是以″Norplant″商品名销售并含有左旋甲 炔诺酮作为活性成分的产品。该植入物具有02.4mm直径和34mm 长。本发明的等同植入物可以具有2.4mm×10mm大小。
如上所述小丸或植入物可显示出两种或多种不同大小。一般来说， 小植入物越长，则维持缓释的时间越长，但获得的最高血药浓度越小。
所述缓释转运装置可以采用覆盖棒或分散基质结构。这类多个小 丸系统允许在延长期限内用药物活性成分治疗疾病，而在此之前，这 类药物活性成分因不能在延长时间期限内达到所需有效血药浓度阈并 维持该血药浓度而尚未应用于这类适应征。
优选所述缓释转运装置可以提供药物活性成分的大约零级释放。
例如，在兽药应用中，所述药物活性成分伊维菌素是不小于90％ 的伊维菌素H2B1a和不大于5％伊维菌素H2B1b的分别具有875.10和 861.07分子量的混合物。伊维菌素是用于预防和治疗动物寄生虫感染 的有效大环内酯二糖抗寄生虫药。该化合物对内部和外部寄生虫均具 有活性且可有效抗节肢动物、昆虫、线虫、丝虫总科、扁形动物和原 生动物。
所述缓释支持物可以采用支持物基质或棒、优选覆盖棒结构形式。 该缓释支持物可以采用端部开口的圆柱形棒形式。
所述缓释支持物可以由可生物降解或生物相容性材料、优选生物 相容性疏水材料制成。所述生物相容性材料可以选自聚酯类、聚氨基 酸、硅氧烷、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和聚乙烯醇类。优选所述缓释 支持物是硅氧烷材料。优选硅氧烷棒。所述硅氧烷材料可以是例如国 际专利申请PCT/GB99/01185中所述多孔硅氧烷或生物硅氧烷材料， 将该文献的全部内容引入本文作为参考。可以使用中孔、微孔或多晶 硅或其混合物。
可以用于本发明的可生物降解的聚合物可以以下列物质为典型， 但并不限于它们：聚酯类，诸如聚(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA)等； 和疏水性聚氨基酸，诸如polyaranin、聚亮氨酸等；聚酐；聚(甘油- 癸二酸酯)(PGS)；百朴(Biiopol)等。疏水性聚氨基酸指的是由疏水性 氨基酸制备的聚合物。
可以用于本发明的不可生物降解的聚合物可以以下列物质为典 型，但并不限于它们：硅氧烷、聚四氟乙烯类、聚乙烯类、聚丙烯类、 聚氨基甲酸酯类、聚丙烯酸酯类、诸如聚甲基丙烯酸甲酯类等这样的 聚甲基丙烯酸酯类、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等。
可以更优选使用申请人的未审澳大利亚临时专利申请PR7614(将 该文献的全部公开内容引入本文作为参考)的硅氧烷高弹体。例如，所 述硅氧烷高弹体可以由包括热解法二氧化硅作为强化填充剂的甲基- 乙烯基硅氧烷聚合物制成。
如上所述药物活性组合物包括至少一种药物活性成分。该药物活 性成分可以以一种或多种下列活性成分为典型，但并不限于它们：
丙酮血症在制剂 组织代谢药
麻醉剂 止痛药
抗酸剂 抗关节炎药
抗体 抗惊厥剂
抗真菌药 抗组胺药
抗感染药 消炎药
抗菌剂 抗寄生虫药
抗原生动物药 抗溃疡药
抗病毒药 行为调节药
生物药 血液和血液替代品
支气管扩张药和祛痰药 癌症疗法和相关药物
心血管药物 中枢神经系统药物
抑球虫药和杀球虫药(coccidiocidals)避孕药
造影剂 糖尿病疗法
利尿药 生育药
生长激素 生长促进剂
补血药 止血药
激素替代疗法 激素和类似物
免疫刺激剂 矿物质
肌肉松弛剂 天然产物
滋补药和营养药 肥胖疗法
眼药 骨质疏松药
疼痛疗法 肽和多肽
呼吸药物 镇静剂和安定剂
疫苗和佐剂 维生素
所述药物活性成分可以包括水不溶性药物、水溶性药物或其混合 物。
用于本发明缓释组合物的水溶性药物活性成分包括诸如肽、多肽、 蛋白质、糖蛋白、多糖和核酸这样的药物。
本发明特别适合于甚至在极小量下仍然极具活性且希望其持续长 期给药的药物。当以实际上增加用量使用时，可以将这类药物应用于 迄今为止尚不能在延长期限内治疗的疾病适应征。所述药物可以以一 种或多种选自下列的药物为典型，但并不限于它们：细胞因子(例如干 扰素和白细胞介素)、造血因子(例如集落刺激因子和红细胞生成素)、 激素(例如生长激素，生长激素释放因子、降钙素、黄体生成激素、黄 体生成素释放激素和胰岛素)、生长因子(例如生长调节素、神经生长因 子、神经营养因子、成纤维细胞生长因子和肝细胞增殖因子)；细胞粘 着因子；免疫抑制剂；酶(例如天冬酰胺酶、超氧化物歧化酶、组织纤 溶酶原激活因子、尿激酶和尿激酶原)、凝血因子(例如凝血因子VIII)、 涉及骨代谢的蛋白质(例如BMP(骨形态发生蛋白))和抗体。
干扰素可以包括α-、β-、γ-或任意其它干扰素或其任意组合。同样， 白细胞介素可以是IL-1、IL-2、IL-3等且集落刺激因子可以是多 -CSF(多能CSF)、GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞CSF)、G-CSF(粒细胞 CSF)、M-CSF(巨噬细胞CSF)等。
还特别优选疫苗。用于本发明缓释转运装置的疫苗可以以选自针 对下列病原体或疾病的疫苗的一种或多种为典型，但并不限于它们：
腺病毒 炭疽
BCG 衣原体
霍乱 circovirus
经典型猪瘟 冠状病毒
白喉-破伤风(儿童DT) 白喉-破伤风(成人tD)
犬瘟病毒 DTaP
DTP 大肠杆菌
艾美球菌属(球虫病) 猫免疫缺陷病毒
嗜血杆菌属 甲型肝炎
乙型肝炎 乙型肝炎/Hib
疱疹病毒 Hib
流感 日本脑炎
Lyme氏疏螺旋体病 麻疹
麻疹-风疹 脑膜炎
MMR 流行性腮腺炎
支原体 副流感病毒
细小病毒 巴氏菌属
百日咳 鼠疫病毒
鼠疫 肺炎球菌
脊髓灰质炎(OPV) 脊髓灰质炎(IPV)
假狂犬病 狂犬病
呼吸道合胞病毒 轮状病毒
风疹 沙门菌属
破伤风 伤寒
水痘 黄热病
可以用于本发明药物活性组合物的药物可以进一步以低分子量药 物为典型，诸如水溶性抗癌药、抗生素、消炎药、烷基化剂和免疫抑 制剂。这些药物的实例包括多柔比星、博来霉素、丝裂霉素、氟尿嘧 啶、硫酸培洛霉素、盐酸柔红霉素、羟基脲、新制癌菌素、西佐喃、 雌莫司汀磷酸酯钠、卡铂、β-内酰胺、四环素、氨基糖苷和磷霉素 (phosphomycin)。
本发明的药物活性组合物可以含有两种或多种药物，这取决于疾 病和施用方法。
例如，在用于控制寄生虫感染的兽药中，可以使用伊维菌素与吡 喹酮的组合或折仑诺与群勃龙的组合。
可以用于本发明缓释转运装置的水不溶性药物活性成分包括亲脂 性药物。
亲脂性药物可以是任意的亲脂性物质，条件是它作为制剂剂型在 该制剂所给予的动物或人体温下是固态。本文所用的术语″亲脂性″指 的是物质在水中的溶解度低，特别包括第13版日本药典(1996)中所述 下列性质：实际上不溶(需要大于或等于10000ml溶剂量来溶解1g或 1ml溶质)；极难溶解(需要大于或等于1000ml且小于10000ml溶剂 量来溶解1g或1ml溶质)；或难溶(需要大于或等于100ml且小于1000 ml溶剂来溶解1g或1ml溶质)。
亲脂性药物的具体实例包括、但不限于选自以下的一种或多种： 抗寄生虫药(例如阿弗菌素、伊维菌素、螺旋霉素)、抗菌药(例如头孢 噻呋、阿莫西林、红霉素、土霉素和林可霉素)、消炎药(例如地塞米松 和保泰松)、激素(例如左甲状腺素)、肾上腺皮质类固醇(例如棕榈酸地 塞米松、曲安奈德和乙酸卤泼尼松)、非甾类消炎药(例如吲哚美辛和阿 司匹林)、动脉闭塞治疗剂(例如前列腺素E1)、抗癌药(例如放线菌素 和道诺霉素)、糖尿病治疗剂(例如醋磺己脲)和骨病治疗剂(例如雌二 醇)。
随疾病或施用方法的不同，可以含有多种亲脂性药物。除具有直 接治疗作用的亲脂性药物外，所述药物还可以是具有生物活性的物质 且这类物质在促进或诱导生物活性时包括用于疫苗的佐剂、例如皂苷。 在这类情况中，用佐剂将疫苗导入植入物产生了缓释疫苗制品。
如上所述，本发明的药物活性组合物进一步包括用于药物活性成 分的载体。
可以选择所述药物载体以使药物活性成分在延长时间期限内从所 述组合物中释放。
所述载体可以包括水溶性物质。
水溶性物质是在控制水渗入药物分散体内部方面起作用的物质。 对水溶性物质没有限制，条件是它在对所给予的动物或人的体温下是 固态(为制剂剂型)且是生理上可接受的水溶性物质。
可以使用一种水溶性物质或两种或多种水溶性物质的组合。所述 水溶性物质可以选自一种或多种下列物质：合成聚合物(例如聚乙二 醇、聚乙烯聚丙烯二醇)、糖(例如蔗糖、甘露糖醇、葡萄糖、硫酸软骨 素钠)、多糖(例如葡聚糖)、氨基酸(例如甘氨酸和丙氨酸)、无机盐(例 如氯化钠)、有机盐(例如柠檬酸钠)和蛋白质(例如明胶和胶原蛋白及其 混合物)。
此外，当所述水溶性物质是既溶于有机溶剂又溶于水的两亲物质 时，它具有例如通过改变亲脂性药物的溶解度来控制其释放的作用。 两亲物质包括、但不限于一种或多种选自下列的物质：聚乙二醇或其 衍生物、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇或其衍生物、糖的脂肪酸酯和烷基硫 酸钠且更具体的说是聚乙二醇、聚氧硬脂酸酯40、聚氧乙烯[196]聚氧 丙烯[67]二醇、聚氧乙烯[105]聚氧丙烯[5]二醇、聚氧乙烯[160]聚氧丙 烯[30]二醇、脂肪酸的蔗糖酯、十二烷基硫酸钠、油酸钠、氯化钠和脱 氧胆酸钠(或脱氧胆酸钠(DCA))，其平均分子量超过1500。
优选聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖、氯化钠或DCA或其两种或 多种的混合物。
此外，所述水溶性物质可以包括属于水溶性的且在体内具有任何 活性的物质，诸如低分子量药物、肽、蛋白质、糖蛋白、多糖或用作 疫苗的抗原物质，即水溶性药物。
所述药物载体按重量计可以约占所述药物活性组合物总重的1％ -30％、优选约占所述药物活性组合物总重的10％-20％。
每一缓释植入物或小丸可以包括其它载体或赋形剂、润滑剂、填 充剂、增塑剂、粘合剂、色素和稳定剂。
合适的填充剂可以选自滑石、二氧化钛、淀粉、高岭土、纤维素(微 晶纤维素或粉)及其混合物。
合适的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙基甲基 纤维素及其混合物。
本发明的缓释植入物可以具有棒样形状，例如，它可以选自圆柱 体、棱柱体和椭圆柱体。当使用注射器型工具给药时，优选圆柱形装 置，因为注射器体和注射器针头一般具有圆柱形状。
可以按照申请人的标题为“缓释药物组合物的制备”的未审澳大 利亚临时专利申请PR7614制备本发明的缓释植入物，将该文献的全 部内容引入本文作为参考。
从权利要求部分看，本发明药物制剂的内层可以含有包含不同水 溶性药物的两层或多层。这些层可以采用具有单重心的同心圆形式或 可以作为相应重心位于横截面不同点上的多数量内层出现。当所述药 物制剂含有一层以上内层时，内层中可以存在一种或多种药物。例如， 可以包含所述药物，使得每层含有不同的药物或一层或所有内层中含 有一种以上药物。
例如，就皮下给药而言，本发明药物制剂的尺寸可以相对较小， 例如1/4-1/10正常大小。例如使用注射器类型的工具，所述构造可以 是圆柱形且在这种情况中，横截面直径优选为0.2-15mm，轴长优选 约为0.2-7.5mm、优选约为0.5-5mm、更优选约为1-4mm。
本发明的缓释植入物可以优选具有双层结构以便实现长期零级释 放。这种双层结构可以包括：
含有药物活性成分的内层；和
不透水的外层。
不透水的外层可以由硅氧烷材料制成。更优选不透水的外层可以 由包括液体硅氧烷成分的液体包衣组合物制成。
申请人令人意外地发现具有双层结构的缓释小植入物表现出令人 意外的释放分布。与预计的相反，最大血清浓度随植入物的长度改变， 并非仅随维持缓释的时间期限改变(参见表9)。尽管不希望受到理论限 制，但是据推定，特别就小分子而言，释放不仅从覆盖的棒形植入物 的开口端发生、而且通过不透水的外层发生。
这类缓释机理通过单纯改变植入物长度在设计释放率和时间上提 供了明显的自由度。因此，例如，可以包括不同大小的植入物以转运 不同的所需治疗方案。
如果使用双层结构，那么可以分别或同时制备含药物的内层和不 透水的外层。例如，可以通过下列方法制成在装置横截面上具有单重 心的圆柱形缓释装置：
(1)开始制备棒形内层，随后用含有液体的溶解的外层材料对所 述棒进行包衣并干燥；
(2)将制成的内层分别插入由外层材料制成的管；或
(3)使用喷嘴同时挤出和模压内层和外层。
然而，制备方法并不限于这些实例。如果不能通过单一操作获得 不透水的外层，那么例如必须重复外层制备工艺，直到水不能透过为 止。在任何情况中，随后将所得组合物切成合适的长度。连续切割产 生带有两端开口的本发明缓释装置。
理想的棒样植入物包括外包衣层。应将该外层的厚度选作材料特 性和所需释放率的函数。外层厚度并不关键，条件是外层的特定功能 得到满足。外层的厚度优选0.05mm-3mm、更优选0.05mm-0.25 mm且甚至更优选0.05mm-0.1mm。
可以通过将药物制剂的-端浸入溶解外层材料的溶液并干燥它或 通过用由外层材料制成的帽覆盖药物制剂的一端来制备仅在一端带有 开口端的药物制剂。此外，该制备方法可以包括将内层插入分别产生 的在一端上有封闭端的外层封套内且还在所述封套中形成内层。
本发明在另一个方面中提供了治疗或预防性治疗需要治疗的动物 (包括人)适应征的方法，该方法包括对所述动物给予缓释转运装置的 步骤，所述缓释转运装置包括多个缓释小植入物或小丸；
每一小植入物包括：
缓释支持物；和
所述缓释支持物中或其上携带的药物活性组合物；
所述药物活性组合物包括：
至少一种药物活性成分及其载体；
每一植入物分别具有不足的大小来提供预定所需药物活性成分的 血药浓度阈，以治疗选择的适应征。
如上所述，已见发现当与现有技术相比时，可以通过本发明的缓 释转运装置增加药物的有效负荷。例如，可以使用本发明的装置治疗 在延长时间期限内迄今为止不能治疗的疾病。
例如，在患有诸如蜱这样的寄生虫感染的动物中，可以使用包括 诸如伊维菌素这样的抗寄生虫药的缓释转运装置治疗动物。迄今为止 尚不能使用缓释手段实现使这类寄生虫疾病得到治疗的所需血药浓度 阈值，因为使用这类机理不能达到所需的血药浓度阈值。
优选将所述小植入物或小丸制成至少两种不同大小。
更优选将所述小植入物或小丸制成：
第一种大小，它在第一相对较短的期限提供约1.25-3倍于所需 血药浓度阈的药物活性成分的血药浓度；和
第二种大小，它在第二较长的时间期限提供所需血药浓度阈或接 近血药浓度阈的药物活性成分的血药浓度。
在另一个优选的实施方案中，每一小植入物包括：
含药物活性成分的内层；和
不透水的外层。
给药方法可以包括皮下或肌内注射、真皮内注射、腹膜内注射、 眼内或耳内、鼻内插入或留置、阴道内插入或留置(intradwelling)、 直肠内插入或留置，例如作为栓剂给药或使用口服给药。
所治疗的动物可以选自绵羊、牛、山羊、马、骆驼、猪、狗、猫、 白鼬、家兔、有袋类动物、水牛、yacks、灵长类、人、包括鸡、鹅和 火鸡的鸟类、包括大鼠和小鼠的啮齿动物、鱼、爬行动物等。
本发明的方法特别适合于较大的动物，例如牛、绵羊、猪、狗和 人，其中需要高剂量达到成功治疗所选择的疾病适应征所需的药物活 性成分的血药浓度阈。
现在参照所附的实施例来更详细地描述本发明。然而，应理解下 面的描述仅是解释性的且不应以任何方式将它们看作对上述本发明概 要的限定。
实施例1
生产表1中指定比例的伊维菌素和载体物质的混合物。将所得固 体粉碎并过筛(212μm)。将由此获得的一部分粉末和SilasticTM药用级 ETR高弹体Q7-4750成分A和SilasticTM药用级ETR高弹体Q7-4750 成分B混合成药物分散成分。将SilasticTM药用级ETR高弹体Q7-4750 成分A和SilasticTM药用级ETR高弹体Q7-4750成分B混合成包衣层 成分。通过从双螺杆挤压机挤出来模压由此获得的药物分散成分和包 衣层成分，所述双螺杆挤压机能够使它们通过挤出被模压，使得所述 药物分散体以同心方式被包衣层包衣并在室温下稳定固化，将其切割 而得到圆柱形制剂1(该制剂的长度为500mm，该制剂的直径为3或4 mm)。
表1 样本号 类型 直径 (mm) 粉末 (％) 组成/粉末(％) 伊维菌素(IVM) 含量(mg/mm) 总长 (mm) IVM PEPPG DCA SUC 1 CR 3 50 85 15 - - 2.45 500 2 CR 3 50 70 30 - - 1.99 500 3 CR 4 50 85 15 - - 4.26 500 4 CR 3 40 80 - 13 7 1.89 500 5 CR 3 50 80 - 13 7 2.43 500 6 CR 3 50 75 - 25 - 2.13 500 7 CR 3 50 75 - - 25 2.23 500 8 M 3 50 75 - 25 - 3.15 500 9 CR 3 30 50 - 33 17 1.06 500
缩写CR＝覆盖的棒
M＝基质
IVM＝伊维菌素
PEPPG＝聚氧乙烯聚氧丙烯二醇
DCA＝脱氧胆酸钠
SUC＝蔗糖
然后将圆柱形制剂1切成入表2-5A中所示的不同长度以提供本 发明的缓释小丸。
实验1
对包括狗、绵羊和牛在内的不同动物经皮下给予制剂1，通过颈 静脉从动物体内采集全血且就大鼠而言在测定的当天在乙醚麻醉状态 下进行该步骤，然后通过高效液相色谱法测定血浆中伊维菌素的浓度。
表2A-牛 植入物 类型 粉末 ％ 组成 4cm 剂量 治疗A-8cm 治疗B-4cm IVM PEPPG DCA SUC 4cm 2×4 cm 1cm 2×4×1 cm 0.4cm 2×10×0.4 cm 0.2cm 2×20×0.2 cm 4cm 1×4 cm 1cm 4×1 cm 0.4cm 1×10×0.4 cm 0.2cm 1×20×0.2 cm JN-96Ab CR 50 85 15 - - 98 1 2 3 4 5 6 7 8 JN-96Bb CR 50 70 30 - - 80 9 10 11 12 13 14 15 16 JN-97Db* CR 50 85 15 - - 170 17 18 19 20 21 22 23 24 JN-96Ea CR 40 80 - 13 7 76 25 26 27 28 29 30 31 32 JN-96Eb CR 50 80 - 13 7 97 33 34 35 36 37 38 39 40 JN-96Hb CR 50 75 - 25 - 85 41 42 43 44 45 46 47 48 JN-96Ib CR 50 75 - - 25 89 49 50 51 52 53 54 55 56 JN-96Kb M 50 75 - 25 - 126 57 58 59 60 61 62 63 64 JN-080-M CR 30 50 - 33 17 42 65 66 67 68 69 70 71 72 Placebo 0 73 74 75 76 77 78 79 80
表2B-牛 治疗序号 植入物 伊维菌素(ng/ml) 周 1 2 4 6 8 10 12 14 16 1 JN-096-Ab 7.3 5.4 3.3 3.6 0.61 2 5.4 2.1 2.9 0.68 3 6.9 6.9 5.5 6.2 1.1 4 4.8 7.0 5.7 6.0 1.2 5 1.5 1.9 2.1 1.8 0.46 6 2.6 2.9 4.0 3.5 0.51 7 3.8 4.2 2.8 3.5 0.5 8 4.4 5.2 5.8 3.8 0.73 9 JN-096-Bb 2.9 2.9 ND ND ND 10 3.1 5.3 4.3 1.6 1.1 11 8.4 11.0 8.3 3.8 1.5 12 13 13.0 19.0 7.6 1.3 13 4.6 4.1 2.6 1.3 0.54 14 5.9 5.1 3.3 1.5 0.71 15 8.6 8.6 6.4 2.6 0.66 16 3.1 6.1 4.6 2.1 0.79 17 JN-096-Db 8.0 8.2 4.5 3.7 1.2 18 12.0 10.0 6.3 5.6 1.2 19 13.0 19.0 24 17 2.6 20 13.9 18.0 10 8.8 3.0 21 4.5 3.8 2.5 3.1 0.47 22 4.3 4.3 2.6 2.5 0.57 23 5.4 9.0 5.0 4.6 0.8 24 15.0 15.0 10.0 8.0 0.65 25 JN-096-Ea 5.0 4.8 1.7 2.0 1.2 26 7.6 5.2 3.8 2.6 1.0 27 5.5 7.1 4.0 4.1 0.82 28 11.0 13.0 7.4 5.9 1.4 29 3.2 2.6 2.1 2.1 1.9
表2B续 治疗序号 植入物 伊维菌素(ng/ml) 周 1 2 4 6 8 10 12 14 16 30 2.5 2.1 1.7 1.4 0.5 31 4.4 4.9 2.8 3.1 0.51 32 4.5 5.2 3.1 3.0 0.44 33 JN-096-Eb 5.4 4.6 3.3 3.1 0.92 34 9.1 10 5.3 5.2 1.3 35 44 4.3 8.3 6.5 0.38 36 4.4 8.4 6.5 7.4 2.1 37 2.4 2.0 2.3 0.41 38 2.3 2.5 1.3 1.7 0.3 39 4.5 5.6 2.4 2.3 0.39 40 3.2 5.6 4.9 3.8 0.58 41 JN-096-Hb 3.3 4.3 5.5 5.0 0.87 42 7.8 7.8 6.2 5.3 1.7 43 4.3 4.7 3.9 2.6 0.7 44 5.0 11.0 12.0 6.8 1.4 45 1.8 2.4 1.5 1.5 0.46 46 3.7 4.3 2.8 2.1 0.73 47 3.5 6.4 4.9 4.2 0.74 48 4.4 4.3 3.9 3.1 0.74 49 JN-096-Ib 3.3 2.9 1.8 0.88 0.49 50 2.3 2.1 1.6 0.72 51 3.3 5.2 4.6 4.0 0.66 52 4.3 3.7 0.31 ND ND 53 1.5 1.5 1.2 0.90 0.25 54 2.3 2.6 1.7 1.1 0.36 55 2.3 2.2 2.0 1.5 3.6 56 3.8 3.5 3.6 2.4 0.63 57 JN-096-Kb 2.3 1.3 ND ND ND 58 ND 2.1 3.2 1.4 ND
表2B续 治疗序号 植入物 伊维菌素(ng/ml) 周 1 2 4 6 8 10 12 14 16 59 3.8 4.4 1.5 0.49 ND 60 9.0 5.5 0.52 ND ND 61 17.0 13.0 6.2 3.4 1.0 62 2.2 3.0 3.0 2.3 0.63 63 3.2 6.9 4.7 2.1 0.66 64 2.1 3.1 4.4 2.4 1.2 65 JN-080-M 3.3 2.9 2.8 2.1 0.76 66 4.6 4.8 6.1 3.6 0.75 67 8.8 9.0 6.4 5.4 1.3 68 5.5 5.1 8.4 5.0 0.84 69 2.5 2.0 1.7 1.5 0.38 70 2.7 2.3 3.5 1.6 0.75 71 2.0 2.9 1.8 2.5 0.29 72 2.9 1.7 2.6 2.4 0.58 73 Control ND ND ND ND ND 74 ND ND ND ND ND 75 ND ND ND ND - 76 5.3 ND ND ND ND 77 ND ND ND ND 78 ND ND ND ND 79 ND ND ND ND 80 ND ND ND ND
表3A-绵羊 植入物 类型 粉末 ％ 组成 4cm剂量 治疗-4cm 直径 IVM DCA SUC 4×1cm 4×2×0.5cm 4×4×0.25cm JN-095A CR 30 2mm 100 - - 37.6 1 2 3 JN-095B CR 30 2mm 75 - 25 28.4 4 5 6 JN-095G CR 30 2mm 50 50 - 18.8 7 8 9 JN-095F CR 30 2mm 25 25 - 28.4 10 11 12 JN-080-M CR 30 3mm 50 33 17 42.0 13 14 15
表3B-绵羊 伊维菌素(ng/ml) 第0周 第1周 第2周 第3周 第4周 第6周 JN-095A 1cm 0 ND 0.61 0.55 0.38 0.21 JN-095A 0.5cm 0 1 1 0.78 0.57 0.38 JN-095A 0.25cm 0 ND 0.78 0.65 0.56 0.4 JN-095B 1cm 0 ND 0.76 0.54 0.36 0.25 JN-095B 0.5cm 0 1.5 1.3 1.1 0.79 0.40 JN-095B 0.25cm 0 2.1 1.5 1.1 0.69 0.51 JN-095G 1cm 0 ND 0.75 0.53 0.48 0.34 JN-095G 0.5cm 0 1.8 1.6 1.5 1.1 0.75 JN-095G 0.25cm 0 2.9 2.6 1.7 1.1 0.62 JN-095F 1cm 0 1.5 1.4 1.2 0.94 0.64 JN-095F 0.5cm 0 ND 0.71 0.67 0.39 0.32 JN-095F 0.25cm 0 1.6 1.1 1 0.66 0.54 JN-080M 1cm 0 ND ND ND ND ND JN-080M 0.5cm 0 2.3 2.5 1.9 0.93 0.28 JN-080M 0.25cm 0 4.5 3.7 2.6 1.4 0.81
表4A-狗 植入物 类型 粉末 ％ 组成 1.2cm 剂量 治疗A-2.4cm 治疗B-1.2cm IVM DCA SUC 1.2cm + 1.2cm 1.2cm + 2×0.6cm 1.2cm + 3×0.4cm 1.2cn + 6×0.2cm 1.2cm 2×0.6 cm 3×0.4 cm 6×0.2 cm JN-090B CR 30 90 - 10 5.16 1 2 3 4 5 6 7 8 JN-090E CR 30 90 6.5 3.5 5.28 9 10 11 12 13 14 15 16 JN-090D CR 30 80 - 20 4.56 17 18 19 20 21 22 23 24 JN-090F CR 30 80 13 7 4.68 25 26 27 28 29 30 31 32
表4B-狗 植入物 总长 长度组合 治疗序号 伊维菌素(ng/ml) 第1周 第2周 第3周 第4周 第6周 第8周 第10周 第12周 JN-090-B 2.4 1.2×2 1 2.9 3.9 2.6 2.0 1.2 JN-090-B 2.4 1.2×1，0.6×2 2 4.5 4.8 3.3 2.8 1.5 JN-090-B 2.4 1.2×1，0.4×3 3 4.9 4.8 3.1 1.8 0.38 JN-090-B 2.4 1.2×1，0.2×6 4 8.0 7.1 4.1 3.1 1.4 JN-090-B 1.2 1.2×1 5 2.2 2.1 1.1 1.0 0.34 JN-090-B 1.2 0.6×2 6 2.0 1.8 1.1 0.84 0.26 JN-090-B 1.2 0.4×3 7 4.0 3.0 1.5 0.88 0.4 JN-090-B 1.2 0.2×6 8 2.1 1.6 1.1 0.45 0.3 JN-090-E 2.4 1.2×2 9 6.1 7.3 6.0 4.7 3.3 JN-090-E 2.4 1.2×1，0.6×2 10 3.9 4.4 5.4 4.6 5.3 JN-090-E 2.4 1.2×1，0.4×3 11 5.7 6.2 5.1 4.2 2.8 JN-090-E 2.4 1.2×1，0.2×6 12 8.7 7.4 5.0 4.6 2.4 JN-090-E 1.2 1.2×1 13 1.7 2.2 1.8 1.3 1.7 JN-090-E 1.2 0.6×2 14 2.6 2.9 1.7 2.0 2.2 JN-090-E 1.2 0.4×3 15 1.9 1.8 1.2 1.2 0.91 JN-090-E 1.2 0.2×6 16 3.9 2.7 2.4 2.3 1.6 JN-090-D 2.4 1.2×2 17 4.3 5.9 3.6 1.7 1.0
表4B续 植入物 总长 长度组合 治疗序号 伊维菌素(ng/ml) 第1周 第2周 第3周 第4周 第6周 第8周 第10周 第12周 JN-090-D 2.4 1.2×1，0.6×2 18 5.6 5.4 5.4 3.7 1.7 JN-090-D 2.4 1.2×1，0.4×3 19 6.2 5.8 4.5 3.0 1.0 JN-090-D 2.4 1.2×1，0.2×6 20 11 7.1 4.3 3.0 0.88 JN-090-D 1.2 1.2×1 21 NT 2.1 1.7 1.5 0.46 JN-090-D 1.2 0.6×2 22 2.8 2.3 1.6 1.0 0.37 JN-090-D 1.2 0.4×3 23 2.9 2.2 1.4 1.3 0.85 JN-090-D 1.2 0.2×6 24 4.0 4.0 2.5 1.8 0.44 JN-090-F 2.4 1.2×2 25 3.2 4.4 3.8 4.0 2.9 JN-090-F 2.4 1.2×1，0.6×2 26 NS 6.3 5.6 5.6 4.9 JN-090-F 2.4 1.2×1，0.4×3 27 6.1 8.2 7.0 4.9 3.0 JN-090-F 2.4 1.2×1，0.2×6 28 9.9 11.0 NS 5.6 Died JN-090-F 1.2 1.2×1 29 NS 3.5 2.6 2.3 0.94 JN-090-F 1.2 0.6×2 30 1.5 2.1 2.0 1.2 1.1 JN-090-F 1.2 0.4×3 31 3.1 3.8 3.4 3.0 1.4 JN-090-F 1.2 0.2×6 32 5.8 6.2 4.4 3.9 2.8
表5A-狗 第1周的数据-狗 (血清浓度ng/ml) 治疗A-2.4cm 治疗B-1.2cm 植入物 类型 粉末％ 组成 1.2cm 剂量 IVM DCA SUC 1.2cm + 1.2cm 1.2cm + 2×0.6cm 1.2cm + 3×0.4cm 1.2cm + 6×0.2cm 1.2cm 2×0.6 cm 3×0.4 cm 6×0.2 cm 1 CR 30 90 - 10 5.16 2.9 4.5 4.9 8.0 2.2 2.0 4.0 2.1 2 CR 30 90 6.5 3.5 5.28 6.1 3.9 5.7 8.7 1.7 2.6 1.9 3.9 3 CR 30 80 - 20 4.56 4.3 5.6 6.2 11 NT 2.8 2.9 4.0 4 CR 30 80 13 7 4.68 3.2 NS 27 28 29 30 31 32
缩写CR＝覆盖的棒
M＝基质
IVM＝伊维菌素
PEPPG＝聚氧乙烯聚氧丙烯二醇
DCA＝脱氧胆酸钠
SUC＝蔗糖
NT＝未测试
NS＝无样品
实施例2
大鼠实验
实验方案
将大鼠(Sprague Dawley)分成7组并植入不同长度的相当于2-20 mg/kg终剂量伊维菌素(1-10mg/大鼠)的植入物。在不同时间点处处 死来自各组的单只大鼠并采集血清样品。
将不同长度的植入物中的起始伊维菌素含量列在表6中且表7中 详述了制剂。
表6
切成不同长度的起始伊维菌素(mg) 植入物长度 JN-090-E 0.2cm 0.88 0.4cm 1.76 0.6cm 2.64 0.8cm 3.52 1.0cm 4.40 1.5cm 6.60 2.0cm 8.80
表7
测试的植入物制剂 植入物号 植入物 类型 组成/粉末 ％ 直径 伊维菌素(IVM) 含量(mg/mm) IVM DOC SUC JN-090-E CR 90 6.5 3.5 1.5mm 0.44
将所得结果列在表8和9中。
表8
组重量和伊维菌素剂量(mg/kg) JN-090-E 重量(g) 剂量(mg/kg) 0.2cm 426+11 2.1+0.1 0.14cm 411+44 4.8+0.5 0.6cm 411+13 6.4+0.2 0.8cm 417+20 8.5+0.4 1.0cm 396+20 11.1+0.6 1.5cm 379+21 17.4+0.9 2.0cm 399+34 22.2+1.8
表9
伊维菌素血清浓度(μg/ml) JN-090-E 最大IVM 血清浓度 (μg/ml) 2cm植入 物数量 设计的2cm植入 物的血清浓度 (μg/ml) 维持最大血清 浓度的期限 (周) 0.2cm 3.2 10 32 1 0.4cm 6.7 5 33.5 1 0.6cm 5.8 3.3 19 2 0.8cm 7.1 2.5 17.8 3 1.0cm 8.4 2 16.8 4 1.5cm 8.6 1.3 11.2 22 2.cm 11.0 1.0 11.0 24
结论
1.本发明主题的植入物的应用(将单一的较大植入物分成多个小 植入物)导致在较短时间范围内伊维菌素的血清浓度较高(参见表9)。
2.较大植入物的应用(例如1.5或2cm)使较高的血清浓度在较长 时间范围内得到维持，然而，如果将同样大的植入物分成多个小植入物 (例如0.2cm或0.4cm)，那么峰值血清浓度仅为所达到峰值血清浓度 的″1/3″。
3.表9中的结果清楚地表明：
(a)本发明主题的植入物的应用导致IVM从较小植入物中更快速 释放；
(b)所有植入物均从覆盖棒端和覆盖棒侧释放伊维菌素(由此当 植入物长度增加时获得较高的血清浓度)。这意味着尽管存在不透水的 硅层，但是IVM可以通过覆盖棒的壁扩散。
可以理解的是本说明书中公开和定义的本发明可以扩展至从本文 或附图中所述或显而易见的各特征中的两种或多种的所有可选组合。 所有这些不同的组合构成了本发明的各种可选的方面。
还应理解本说明书中所用的术语″包括″(或其语法上的变化形式) 等同于术语″包含″且不应将其视为排除存在其它成分或特征。
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