本发明涉及给药特别是运送药物通过屏障。更具体地说，涉及用于控 制渗透剂透过适应性多孔半透屏障的流量的方法。本发明还涉及可控制给 药的试剂盒和贴剂。

在此所指的多孔屏障，可以是包括很狭窄的、渗透剂无法扩散通过的 任何屏障。这表明渗透剂比上述细孔的平均直径要大。

某些屏障具有固定的性能，例如人造多孔膜如离子-径迹(ion-tack)的聚 碳酸酯，而其它屏障的特征则在于其性能可能会变化。特别是孔径会随着 环境和/或渗透剂透过屏障细孔的流量而变化，但孔密度的变化不大。在被 具有这种特性的边界隔开的活组织例如细胞和细胞细胞器中，可发现后一 现象。

可用皮肤来进一步阐明这种屏障的基本原理：

皮肤的最外层即表皮角质层(角质层)具有最大的屏障特性。这是由于 表皮角质层特定的化学和解剖学特性所致，它基本上可最有效地阻止任何 物质通过皮肤。

在角质层中，皮肤细胞中的20-30连续层(主要为角质细胞)堆砌成柱 形。这些柱垂直定向排列于皮肤表面，使邻近柱的细胞侧向重叠，并使一 层中的细胞相互紧密覆盖和填塞。另外，角质层中细胞间接点被专属脂质(主 要是皮肤中富存的神经酰胺)紧密封闭。皮肤脂质也主要是被包被的：它们 典型地形成可与邻近细胞(包膜)膜共价结合的脂质多层。与细胞表面平行的 多层堆积与不规则排列的脂质域结合。在该区域内主要为非神经酰胺脂质 (脂肪酸、胆固醇-硫酸盐等)。

皮肤脂质易于自组织成紧密包被的多层结构，皮肤中的水合作用或某 些离子(例如Ca2+)浓度梯度可加强或促使该多层结构的形成。这可解释为什 么在除口腔以外的其它含有非常低脂质的身体器官没有上述脂质排列现 象。

化学皮肤渗透促进剂例如二甲亚砜，可通过增溶或从屏障中吸取某些 细胞间脂质而促进药物扩散通过皮肤。在最不紧密的脂质区域进行经皮转 运是最有效的，因为很容易在屏障中形成疏水性细孔。通过经皮浓度梯度， 足够小的亲脂性试剂可扩散通过所述细孔。除非试剂是促进剂，否则皮肤 的渗透性不受试剂浓度的影响，但是这种渗透性取决于渗透剂的浓度和种 类。

然而，任何大分子药物并不能转运透过皮肤上的疏水性细孔。由于细 胞间脂质域的自封闭性，细孔的开放时间通常较短。皮肤中典型细孔的亲 脂性妨碍了亲水性即较高极性的分子转运透过器官。因此常规的皮肤渗透 促进作用仅适用于不太刺激皮肤的脂肪物质传递，在许多病例中，使用者 对促进剂-介导的转运和刺激的耐受程度较小。

迄今为止，除了分子量低于400道尔顿的小分子药物，含促进剂的给 药系统很少获得成功。这种药物可分配到皮肤的细胞间脂质骨架中，然后 再扩散通过角质层的疏水性小孔，首先进入皮肤的适当部位，然后再进一 步进入深部组织。在药物穿过屏障期间，最终的稳态转运要经过一个较短 的时滞期(lag-time period)。然而，经皮转运没有首过效应。

采用这类常规方法透过皮肤的药物的生物利用度典型地低于50％，甚 至常常达不到25％(Hadgraft，1996年；Cevc，1997年)。

疏水性大分子透过皮肤的量通常微不足道。正如上述所述，这是由于 在皮肤中缺乏适宜的通道。大分子物质的经皮转运主要依赖于分子扩散透 过旁路如毛囊皮脂腺单元。为了使高极性试剂大量透过皮肤，需要采用不 同于常规方法的技术。例如，采用多种皮肤致孔技术，在皮肤中形成适于 特定目的亲水性细孔(为避免混淆，可将这种亲水性细孔称为通道)：在皮肤 上形成较宽的通道最简单和原始的方案是机械消除皮肤屏障。例如，可采 用真空抽吸术除去小部分表皮，可使封闭型贴剂中较大的亲水性抗利尿肽1- 脱氨-8-D-精氨酸后叶加压素转运透过人皮肤(Svedman等，1996年)。

另外，在皮肤上开一较宽通道的最普通技术是采用注射针或机械穿入 (注射；粉末注射)。这对于局部皮肤是可行的。这可采用局部加热(热致穿 孔)；采用高电压脉冲(＞150V；电穿孔)；或采用声能如超声(数Wcm-2；声 能穿孔)。所得通道大小取决于所处理皮肤的性质和密度，而非取决于欲转 运分子的性质和施用量。

在正常施用条件下，上述方法所致的开口或穿孔的愈合较慢，且开口 越大，越难愈合。皮肤表现为具有适应性但愈合较慢的屏障。

此类最常见的致孔技术往往对装置和操作经验有一定的依赖性，这还 涉及皮肤的消毒以保护患者。当然，只要有益于治疗，这种损害所带来的 不便也可以忍受。

在上述屏障例如皮肤中形成亲水性通道的最新措施是采用如细微屏障 渗透剂，这种渗透剂可直接并可逆地打开所述亲水性通道。这种渗透剂无 需任何外部能源和装置，皮肤对其耐受性较好。

这种已知渗透剂属于高度可变形的复合液滴类型(Transfersomes)。这 种液滴可适应变形，并有效地透过屏障细孔，该种液滴含有经适当选择和/ 或最优化的液滴组分和制剂。具有足够适应变形能力的亲水性液滴可自动 透过屏障如皮肤。移动中的渗透剂为了瞬时打开这种亲水性通道，其自身 会适应性变形。这使得这种可调节的液滴充当起转运各种亲水性或疏水性 试剂透过屏障的载体作用。

最有用的液滴由被高度可变形的混合类脂双层包围的水性内核构成， 这种脂双层可使聚集体具备超变形和高度表面亲水性，而这正是有效经皮 转运所必须的(Cevc，1997年)。已经证实，这种液滴在最适施用条件下可非 常有效地将物质转运通过皮肤(Cevc，1997年)。

其它类型的聚集体(脂质体、类脂体、纳米粒和微乳等)也声称可有效 地透过皮肤，但并不能证明其可将有效量的所载药物转运透过皮肤。据信 这些聚集体与可高度变形的小滴(Transfersomes)不同，它们不具有足够的 变形性和/或因不够稳定而不能达到转运目的。常规的聚集体在皮肤上仅是 起到药物贮库的作用：不能透过屏障的聚集体停留在皮肤上，而药物逐渐 从“载体”中释放出来，然后借助其自身特性而扩散透过皮肤屏障。常规 载药混悬剂的主要作用是增加皮肤屏障的水合作用和/或随着皮肤渗透容量 的增加而释放分子进入组织。

与常规聚集体相反的是，超变形性复合类脂液滴(Transfersomes)经变 形后才渗透进入皮肤，而不是与皮肤局部融合。这种聚集体的迁移似乎是 沿着皮肤细胞间的天然的水分梯度进行，该梯度可引导聚集体进入器官的 亲水性(实质上的)通道。

这些允许高度可适应性液滴通过皮肤的通道在最初时很窄，仅能允许 (相当少的)水分子从皮肤中蒸发出来。其最初微孔(直径＜0.5nm)似乎能可逆 开放，但是在非闭合的环境中，当液滴局部脱水所生产的应力驱动液滴进 入通道口时，这些最初微孔就会变大。液滴的强亲水性和大质量是确保其 实现最大化地通过皮肤的因素；然而液滴的适应变形性是实现其所述移动 的必要条件。

液滴似乎会沿着与水分子相反方向的通道通过皮肤。液滴被引导进入 细胞间区域，该区域正好是上述封闭皮肤的类脂间接触最不牢固和最不紧 密的区域。含有通道的相应皮肤区域约占总皮肤面积的4％或更低。

用超变形性和高度适应性液滴样聚集体可以负载较小和较大的疏水性 和亲水性分子。这种复合聚集体可转运各种类型的分子透过屏障如角质层。

典型地，所转运的药物可达到高度全身利用度。大多数情况下，转运 透过皮肤的相对效率超过50％(Cevc等，1996年)。在数小时内即可基本上 达到稳态(Cevc等，1998年)。

已证明，完全除去皮肤表面上的这种液滴后，皮肤屏障可完全愈合。 而其余方法形成的通道与之相反，例如超声产生的开口至少要保留20小时。 实际上，即使采用较弱的治疗性超声处理，通道在2天内也不会再闭合。 较强的皮肤紊乱可产生持久的皮肤伤害(Mitragotri等，1995年)。(在极端情 况下，当采用真空抽吸除去屏障时，需8周皮肤才能完全愈合)。

虽然高度可变形的液滴会自动移行透过角质层，但是皮肤中通道的精 确大小分布依然属于未知。其分布可能是不平衡的。在典型的施用条件下， 其平均宽度即分布最大值可达20-30nm。这种不平衡的分布，可能是由于 在皮肤中存在着的两种不等量却同质的胞间转运路线(Schatzlein和Cevc， 1998年)，而经皮路径正是由这两种胞间转运路线构成的。

首先，束间途径位于角质细胞束间。它代表通道大小分布的high-end tail，并典型地始于束间凹槽(gorge)的底部。在这里，槽内填充有密集物质， 在几束交合的接点处的抗渗透力最低。

其次，束内途径位于角质细胞束内每个角质细胞之间。此途径典型地 沿着脂层表面形成。在角质层中向外突出的三分之一部分中，束间角质细 胞路径类似于器官中包括所有细胞的交织三维网络(Schatzlein和Cevc，1998 年)。

上述区别实质上是数量上的差异。毫无疑问，除了毛囊皮脂腺单元以 外的经皮通道均会抵抗非变形性大聚集体的通过。

通道应具有固定的性能，即部位间、个体间、种属间或载体间的差异 应较小。按照先有技术，采用高度可调节的液滴(Transfersomes)经表皮给 药后，血液中不同药物的相对生物利用度相当恒定(Cevc，1997年)。细孔 的分布对渗透剂或药物性质的依赖较小。对剂量的依赖性也是如此，据推 测剂量仅能影响渗透剂的深度和药物分布。较小单位面积剂量对于局部(表 面)留置有利，而较大单位面积剂量可产生相对较高的全身利用度。

与上述结论相反的是，我们惊奇地发现将施用剂量调整到一定阈值之 上和足够宽的范围内，不仅可影响药物/渗透剂分布，而且可决定渗透剂转 运透过屏障的速率。

这一出人意料的新发现提供了控制高度可变形载体透过屏障经皮给药 的速度的方法；同时还为给药装置的设计提供了更好即更合理的基础。尤 其有益于研制适于与高度适应性载体(Transfersomes)联用的皮用贴剂。这 种产品可提高治疗和商业价值。

虽然这种观察到的新效应明显地表现出是由于屏障中的通道加宽所 致，但是本申请不希望囿于这种假说。这种剂量依赖性的细孔加宽可能对 于各种经皮通道不同：原本较窄的细孔可能变化比较宽的(例如束间)通道还 要大。相对通道大小，即通道/渗透剂大小比例的影响表明，一定量的渗透 剂透过窄孔所花费的时间要比透过宽通道所时间长。

如果通道起到转运物质识别器的作用并可应流量需要调节其宽度，则 与宽通道相比，窄通道保持其最初较高的抵抗渗透状态的时间要长一些。 然而，在增加其宽度以适应多渗透剂通过以后，所述通道即开始表现出最 初宽度较宽的通道的行为。有可能实施多重调节，但是有一定的上限。

在这方面起作用的另一潜在的重要因素是皮肤表面的水合作用，这种 作用有随着局部施用量的增加而加强的倾向。在另一种情况下，皮肤中通 道的平均宽度和大小分布随着施用剂量的增加而变得更大。这将产生较高 的最终经皮流量。

为了避免疑问，本申请在先专利申请中的所有相关信息、定义和列表 均在此引入作为参考。

用于药物透过屏障如皮肤或粘膜的试剂盒和更具体的装置已有描述。 这些装置典型地分为骨架系统和液体贮库系统。

容器型贮库通常为背衬层和控制药物进入皮肤的控速膜间所形成的袋 状容器。压敏粘合层通常位于膜之下，药物可通过粘合层进入皮肤。

如上所述，用于经皮给药的贮库型贴剂通常由背衬膜和控速膜构成 (Ogiso，T.，Y.Ito等(1989年)，“含有氯硝安定的膜控经皮治疗系统及其施用 后的抗惊厥活性”，Chem.Pharm.Bull.(东京)，37：446-9页；Ito，Y，Ogiso，T.， 等(1993年)，“从膜控经皮治疗系统中经皮吸收阿西美辛和大鼠体内对药物 处置的推测”，Biol.Pharm.Bull.，16：583-8页)。

许多贮库型系统已有描述。

例如，授权给Chang等的US829,224公开了一种具有贮库的装置，其 中贮库由背衬层和药物渗透性膜层构成。由粘合剂构成的环形层作为贮库 的外围。膜下面有一种可剥离的衬层。另一可剥离层即释放层处于整个装 置的下部。第一热封将背衬与膜及贮库的围绕物连接起来。与第一热封同 中心的第二热封将背衬与释放层连接起来。打破第二热封可除去释放层。 该装置可包括位于膜下的内衬和部分背衬。除去释放层后除去所述内衬， 可将膜暴露出来。

授权给Chang等的US4,983,395涉及另一种具有贮库的装置，其中贮 库由背衬层和膜层构成。一种剥离层处于贮库及贮库外围的背衬和膜层部 分的下部。内衬下和背衬及膜层的其余部分下面是粘合层。一种剥离层处 于粘合层的下部。第一热封将背衬与贮库周围的膜连接起来。位于第一热 封下的第二热封将膜与内衬连接起来。在将装置置于皮肤或粘膜上以前， 剥去释放层和内衬可将膜和粘合层的下表面暴露出来。

受让于Theratech公司的PCT申请WO96-19205公开了一种用于将活 性剂给予个体皮肤或粘膜的装置，其中的层状复合物包括粘合衬层、处于 粘合衬层中央下部的背衬层、活性剂渗透性膜、背衬层与膜构成含有活性 剂制剂的贮库、处于活性剂渗透性膜下部的可剥离封闭片、可剥离封闭片 周围的热封，其中活性剂渗透性膜和背衬层及可剥离的释放层处于暴露的 衬层及剥离封闭片的下面。粘合层处于活性剂进入皮肤或粘膜的通道上部 及周边，经多重热封的防粘合层可防止贮库组分的老化。可剥离封闭片能 防止含药贮库的释放，释放层可防止粘合层在施用前暴露于环境中。

受让于Theratech公司的US5,202,125描述了一种用于硝酸甘油给药 的经皮给药系统，它可以较高的经皮流量给药。该系统除了包括硝酸甘油 以外，还含有渗透促进剂如脱水山梨醇酯、C8-22脂族醇或其混合物。还披 露了采用这种渗透促进剂给予硝酸甘油的方法。

受让于Theratech公司的WO90-11065公开了一种经皮给药装置，其中 包括由背衬层和药物渗透性膜层构成的含有药物制剂的贮库，剥离层处于 贮库及贮库外围的背衬/膜层部分的下部，粘合层处于内衬下和背衬/膜层的 外延部分的下面，一种剥离的释放层处于粘合层的下部，贮库外围的背衬 与膜之间是第一固定热封，膜与内衬层间的另一可剥离(不透性)热封位于第 一固定热封之下，其中热封和可剥离的阻挡层将药物制剂与粘合层隔离。

背衬膜可以是闭合性或渗透性的，这取决于所要达到的特性，通常该 膜来源于合成聚合物，例如聚酯、聚乙烯、聚偏二氯乙烯(PVDC)、聚氨酯， 或天然材料如棉花和羊毛等。经皮贴剂的背衬层也可采用无孔、微孔材料， 例如聚丙烯或聚乙烯，或大孔性纺织或无纺材料。背衬层的选择通常与所 要运送的活性剂有关。

与非闭合性背衬相比，经典TTS(经皮转运系统)中的闭合性背衬可促 进活性或非活性组分在皮肤上的沉积或渗透速度。闭合性背衬可促进药物 如类固醇向表皮的更深层转运，以治疗炎症或皮肤病。其示例包括Actiderm (皮用贴剂)和Cordran(膏带和贴剂)。

半闭合性膜例如聚氨酯和聚烯烃共聚物，及含纤维的非闭合性纺织或 无纺材料如棉花和聚酯，可允许湿气从皮肤表面和贴剂中透出。TTS中很 少使用这些半闭合性或非闭合性材料作为背衬。较厚的非闭合性背衬仅适 于脱老茧皮剂，因为仅需将活性剂施用于角质层的外层。非闭合性纺织或 无纺材料材料在这些产品中主要用作保护垫。

市售TTS中所用的控速膜一般为较薄(26-78nm)的乙烯醋酸乙烯酯无孔 膜，例如Transderm-Nitro(Ciba-Geigy和ZAFFRONI)Duragesic、Estraderm 和EstraGest)。此外，控速膜还可采用较薄(26-78μm)的聚乙烯微孔膜如 Transderm-Scop。在多层固态贮库调节或液体贮库TTS中，控速膜可用 Catapres。这种微孔PE-膜的实例如β-Estro和Androderm。这些膜通常 可作为药物扩散进入和通过皮肤的限速膜。

上述Transfersomes能居间转运试剂或药物通过皮肤，其驱动力是跨屏 障的水合作用梯度，而常规经皮转运系统与此相反，它们居间转运药物一 般借助Fick扩散定律，适用于Transfersomes和可用于本发明方法的治疗 系统应满足不同标准的要求。

然而，如果采用封闭性背衬材料，Transfersomes-居间转运也存在问题， 即药物从贴剂释放出来透过皮肤受阻。采用封闭性材料作为背衬，可因使 湿气不能溢出贴剂而增加了Transfersomes的水合作用。Transfersomes转 运所需的水合作用梯度及其驱动力由此而急剧降低。

另一问题是，许多通常用作保护垫的非封闭性纺织或无纺背衬由于其 纤维结构可吸附或俘获类脂和蛋白质而挡住了Transfersomes。

另外，由于粒度排阻作用，任何孔径约小于20nm的常规微多孔和无 孔控速膜均可能妨碍Transfersomes通过细孔。

对于本领域技术人员显而易见的是，采用常规背衬和控速膜的经皮贴 剂并不适于本发明Transfersomes的居间转运。骨架型贴剂也是如此。

骨架型经皮贴剂含有药物，其中药物可从聚合物骨架中释放出来。骨 架定义为贴剂的基面(即可粘附于皮肤上)，典型地由压敏粘合层构成。

许多骨架型系统已有描述。

受让于Theratech公司的US5,460,820公开了向有治疗需求的妇女提 供睾酮替代治疗的方法，该方法包括将含睾酮的贴剂施用于所述妇女皮肤 上，该贴剂的经皮给药量为50-500μg睾酮/天。所述皮肤贴剂包括一种具 有背衬和含有睾酮的聚合物载体溶液的骨架层的层状复合物，其中骨架层 可为所述疗法提供足够日剂量的睾酮。

受让于Theratech公司的US5,783,208公开了用于联合给予雌二醇和 另一类固醇的骨架型经皮贴剂，其中骨架包括含有N-乙烯基-2-吡咯烷酮的 丙烯酸共聚物压敏胶、雌二醇和其它类固醇及任选渗透促进剂，雌二醇和 其它类固醇从骨架中的流量与其在骨架中的各自浓度无关。

Theratech美国公司的专利或专利申请中的所有相关信息、定义和列表 均在此引入作为参考。

如上所述，用于经皮给药的贮库型贴剂通常采用背衬膜和控速膜制成。 这些膜典型地可形成含有相应制剂的单室。这可以是主要为醇或水性的溶 液、水性混悬液或含有可形成凝胶的聚合物的凝胶。市售单室贮库型贴剂 中活性剂或赋形剂的化学和物理稳定性、粘度、浓度等参数并不是关键的， 因为大多数活性剂通常是稳定的低分子量物质(如尼古丁、芬太尼、雌二醇、 东莨菪碱等)，一般不受附加组分如抗氧剂、稳定剂、共溶剂或渗透促进剂 的影响。

如上所述，Transfersomes居间转运药物通过皮肤明显不同于常规的转 运药物通过皮肤。本领域已知经皮贴剂并不能运送高分子量药物， Transfersomes原则上适于转运高分子量药物例如肽(如胰岛素)和蛋白质(血 清白蛋白)。本领域技术人员熟知，如果不稳定蛋白质与干扰性或去稳定组 分混合，则常规单室贴剂在长期贮存过程中可引起某些问题。

在许多情况下，并不能保证单室中的所有组分均具有足够的稳定性。 例如，制备Transfersomes所用的类脂在pH6.5是最稳定，这与蛋白质的最 稳定pH值(例如干扰素-α-2b的最佳pH值为7.4或3)不同。因此，在长 期贮存过程中有必要将所述物质置于不同的介质中。例如，可在磷酸缓冲 液中制备和贮存T型传递体，而肝细胞生长因子(HGF)在构橼酸缓冲液中稳 定。此外，有机(共)溶剂通常会作为抗氧剂如BHT的介质而引入类脂聚集 体中。当所述(共)溶剂降低本体介电常数时，可使蛋白质的溶解度下降，这 降低了静电斥力。这可引起无法控制的、至少是不需要的蛋白质聚集或变 性。

本发明的一个重要目的，是控制高度可变形渗透剂(Transfersomes)通 过适应性多孔半透屏障如人或动物体或植物的流量。本发明的另一目的是， 采用可将制剂施用于所选单位面积中的试剂盒或经皮转运系统，控制高度 可变形渗透剂(Transfersomes)通过适应性多孔半透屏障的流量。本发明的 另一目的是，提供适于Transfersomes居间转运试剂或药物通过完整皮肤的 贮库型经皮贴剂。本发明的另一目的是提供一种长期稳定的多室贮库型经 皮贴剂，所述贴剂包括分隔的隔室并适用于Transfersomes居间转运试剂或 药物通过完整皮肤。

本发明提供了一种用于控制渗透剂透过适应性多孔半透屏障的流量的 方法，所述方法包括以下步骤：

-将渗透剂混悬或分散于被一层或多层膜样包衣包围的极性液滴中制得 制剂，所述包衣包括至少两种易于聚集的两亲物质，条件是

-所述至少两种物质在极性液体中的溶解度系数至少相差10倍，

-和/或以均匀聚集体(较高溶解度的物质)形式或者以非均匀聚集体(两种 物质的组合)形式存在的所述物质的平均直径优选小于仅含有较低溶解度物 质的均匀聚集体的直径，

-和/或具有较高溶解度的物质可增溶液滴，且该物质的含量高达增溶浓 度的99％摩尔，或者相应地高达在未增溶液滴中饱和浓度的99％摩尔，以 两者较高的为准；

-和/或与红细胞或具有流动性脂族链的磷脂双分子层的平均弹性能相 比，具有较高溶解度的物质可使膜样包衣的平均弹性能降低至少5倍，更 优选至少低10倍和最优选低10倍以上，

-所述渗透剂可将试剂转运通过所述屏障的细孔，或者在渗透剂进入细 孔后，使试剂透过所述屏障的细孔，

-对施用于所述屏障预定区域的渗透剂加以选择，以控制渗透剂透过所 述屏障的流量，和

-将选定量的含有所述渗透剂的制剂施用于多孔屏障的所述区域。

优选通过增大渗透剂的施用剂量以提高透过所述屏障的流量。所述制 剂的pH值优选为3-10，更优选为4-9，和最优选为5-8。

本发明另一优选特征在于所述含有渗透剂的制剂包括：

-至少一种增稠剂，其量可将制剂的粘度最大增加到5Nm/s、更优选高 达1Nm/s和最优选高达0.2Nm/s，使制剂易于涂布，并可使药物保留在施 用区域，

-和/或至少一种抗氧剂，其量可使制剂氧化指数的增加低于100％每6 月、更优选低于100％每12月和最优选低于50％每12月，

-和/或至少一种杀微生物剂，其量可使每克制剂加入1百万需氧菌4天 后的细菌计数小于100，对于肠杆菌其细菌计数小于10，对于铜绿假单胞 菌(Pseudomonas aeruginosa)或金黄色葡萄球菌其细菌计数小于1。

优选所述至少一种杀微生物剂的加入量可使每克制剂加入1百万需氧 菌3天、更优选1天后的细菌计数小于100，对于肠杆菌其细菌计数小于10， 对于铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌其细菌计数小于1。

优选所述增稠剂选自：可药用亲水性聚合物，例如部分醚化的纤维素 衍生物，如羧甲基-，羟乙基-，羟丙基-，羟丙基甲基-甲基纤维素；完全合 成的亲水性聚合物，例如聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚(羟乙基)-、聚(羟 丙基)-、聚(羟丙基甲基)甲基丙烯酸酯，聚丙烯腈，甲代烯丙基-磺酸酯，聚 乙烯，聚氧乙烯，聚乙二醇，聚乙二醇-交酯，聚乙二醇-二丙烯酸酯，聚乙 烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚(丙基甲基丙烯酰胺)，聚(富马酸丙二醇酯 (propylene fumarate)-共聚-乙二醇)，泊咯沙姆，聚门冬酰胺，(肼交联的)透 明质酸，硅酮；包括藻酸盐、角叉菜胶、瓜尔胶、明胶、西黄蓍胶、(酰胺 化)果胶、黄原胶、壳聚糖胶原、琼脂糖的天然胶；其混合物和更多的衍生 物或共聚合物，和/或其它可药用或者至少生物学可接受的聚合物。

所述聚合物的浓度优选为0.01％-10％重量，更优选为0.1％-5％重量， 还更优选为0.25％-3.5％重量，和最优选为0.5％-2％重量。

优选所述抗氧剂选自：合成的酚类抗氧剂，例如叔丁对甲氧酚(butylated hydroxyaniosol，BHA)，丁羟甲苯(BHT)和双-叔丁基酚(LY178002，LY256548， HWA-131，BF-389，CI-986，PD-127443，E-5119，BI-L-239XX等)，叔丁基对 苯二酚(TBHQ)，没食子酸丙酯(PG)，1-O-己基-2，3，5-三甲基对苯二酚 (HTHQ)；芳胺(例如二苯胺，对-烷基硫代-邻-茴香胺，乙二胺衍生物，咔唑， 四氢茚并吲哚)；苯酚和酚酸(例如愈创木酚，对苯二酚，香兰素，没食子酸 及其酯，原儿茶酸，金鸡纳酸，丁香酸，鞣花酸，水杨酸，去甲二氢愈创 木酸(NDGA)，丁香酚)；生育酚(包括生育酚(α、β、γ、δ)及其衍生物， 例如酰化生育酚(如-醋酸酯、-月桂酸酯、-豆蔻酸酯、-棕榈酸酯、-油酸酯、 -亚油酸酯等，或任何其它适宜的生育酚-硫辛酸酯)，生育酚-POE-丁二酸酯； trolox和相应的酰胺-和硫代羧酰胺类似物；抗坏血酸及其盐，异抗坏血酸， (2或3或6)-邻-烷基抗坏血酸，抗坏血酸酯(例如6-邻-月桂酰，肉豆蔻酰， 棕榈酰-，油酰，或亚油酰-L-抗坏血酸等)；非甾体抗炎药(NSAIDs)，例如 消炎痛，双氯芬酸，甲芬那酸，氟芬那酸，保泰松，羟基保泰松乙酰水杨 酸，萘普生，二氟苯水杨酸，布洛芬，酮洛芬，吡罗昔康，青霉胺，二硫 青霉胺，伯氨喹，阿的平，氯喹，羟氯喹，硫唑嘌呤，苯巴比妥，乙酰氨 基苯)；对氨基水杨酸及其衍生物；氨甲蝶呤，普罗布考，抗心律失常药(例 如胺碘酮，安搏律定，阿索卡诺)，氨溴索，他莫昔芬，b-羟基他莫昔芬； 钙拮抗剂(例如硝苯地平，尼索地平，尼莫地平，尼卡地平，尼伐地平)，β- 受体阻滞剂(例如阿替洛尔，普萘洛尔，奈必洛尔)；亚硫酸氢钠，偏-亚硫 酸氢钠，硫脲；螫合剂，例如EDTA，GDTA，甲磺酸去铁胺(desferral)；内 源性防御系统，例如转铁蛋白，乳铁蛋白，铁蛋白，cearuloplasmin，触珠 蛋白(haptoglobion)，血凝乳酶，白蛋白，葡萄糖，泛醇-10；酶促抗氧剂， 例如超氧化歧化酶和具有类似活性的金属配位化合物，包括过氧化氢酶， 谷胱甘肽过氧化物酶，和较小的络合分子，例如β-胡萝卜素，胆红素，尿 酸；类黄酮(例如黄酮，黄酮醇，二氢黄酮，黄烷醛(flavanonals)，卡茄酮 (chacones)，花色素苷)，N-乙酰半胱氨酸，巯乙磺酸钠，谷胱甘肽，硫组氨 酸衍生物，三唑；丹宁酸，肉桂酸，羟基桂皮酸及其酯(例如香豆酸及其酯， 咖啡酸及其酯，阿魏酸，(异-)绿原酸，芥子酸)；香料提取物(例如从丁香、 肉桂、洋苏草、迷迭香、肉豆蔻衣、牛至、多香果、肉豆蔻)；鼠尾草酸， 鼠尾草酚，carsolic酸；迷迭香酸，迷迭香二酚，龙胆酸，阿魏酸；燕麦粉 提取物，例如燕麦蒽胺(avenanthramide)1和2；硫醚，二硫醚，亚砜，二硫 化四烷基秋兰姆；植酸，类固醇衍生物(例如U74006F)；色氨酸代谢物(例 如3-羟基犬尿氨酸，3-羟基氨基苯甲酸)，和有机硫属元素化物，或者为氧 化抑制酶。

BHA或BHT的浓度通常为0.001和2％重量、更优选为0.0025-0.2％重 量和最优选为0.005-0.02％重量，TBHQ和PG的浓度为0.001-2％重量、更 优选为0.005-0.2％重量和最优选为0.01-0.02％重量，生育酚的含量为0.005- 5％重量、更优选为0.01-0.5％重量和最优选为0.05-0.075％重量，抗坏血酸 酯的浓度为0.001-5％重量、更优选为0.005-0.5％重量和最优选为0.01-0.15％ 重量，抗坏血酸的浓度为0.001-5％重量、更优选为0.005-0.5％重量和最优 选为0.01-0.1％重量，亚硫酸氢钠或偏亚硫酸氢钠的浓度为0.001-5％重量、 更优选为0.005-0.5％重量和最优选为0.01-0.15％重量，硫脲的浓度为 0.0001-2％重量、更优选为0.0005-0.2％重量和最优选为0.001-0.01％重量、 最典型地为0.005％重量，半胱氨酸的浓度为0.01-5％重量、更优选为0.05- 2％重量和最优选为0.1-1.0％重量、最典型地为0.5％重量，单硫代甘油的浓 度为0.01-5％重量、更优选为0.05-2％重量和最优选为0.1-1.0％重量、最典 型地为0.5％重量，NDGA的浓度为0.0005-2％重量、更优选为0.001-0.2％ 重量和最优选为0.005-0.02％重量、最典型地为0.01％重量，谷胱甘肽的浓 度为0.005-5％重量、更优选为0.01-0.5％重量和最优选为0.05-0.2％重量、 最典型地为0.1％重量，EDTA的浓度为0.001-5％重量、更优选为0.005-0.5％ 重量和最优选为0.01-0.2％重量、最典型地为0.05-0.975％重量，柠檬酸的 浓度为0.001-5％重量、更优选为0.005-3％重量和最优选为0.01-0.2％重量、 最典型地为0.3-2％重量。

优选所述杀微生物剂选自：短链醇例如乙基和异丙基醇，三氯叔丁醇， 苯甲醇，氯苯甲醇，二氯苯甲醇；六氯酚；酚化合物，例如甲酚，4-氯-间- 甲酚，对-氯-间-二甲苯酚，双氯酚，六氯酚，聚维酮碘；尼伯金酯类(对羟 基苯甲酸，parabens)，尤其是烷基-尼伯金酯类，例如甲基-、乙基-、丙基-、 或丁基-尼伯金酯类，苄基-尼伯金酯类；酸，例如山梨酸，苯甲酸及其盐； 季铵盐化合物例如苄基二甲基铵盐如烷基苄基二甲基铵盐，尤其是氯化物 或溴化物，十六烷基三甲铵盐(cetrimonium)例如溴化物；酚烃铵盐 (phenoalkecinium)，例如溴酚十二烷铵(phenododecinium)，十六烷基溴化吡 啶鎓(西吡氯铵)或其它此类盐；含汞化合物，例如乙酸-、硼酸-或硝酸苯汞， 硫柳汞；氯己定或及其葡萄糖酸盐；具有抗菌活性的生物来源化合物，或 者它们的混合物。

优选短链醇乙基-、丙基-、丁基-或苯甲醇的体积(bulk)浓度高达10％重 量、更优选高达5％重量和最优选为0.5-3％重量；三氯叔丁醇的体积浓度为 0.3-0.6％重量；尼伯金酯类，尤其是甲基尼伯金酯类的体积浓度为0.05-0.2％ 重量，和丙基尼伯金酯类的体积浓度为0.002-0.02％重量；山梨酸的体积浓 度为0.05-0.2％重量，和苯甲酸的体积浓度为0.1-0.5％重量；苯酚、三氯苯 氧氯酚的体积浓度为0.1-0.3％重量，和氯己定的体积浓度为0.01-0.05％重 量。

可聚集物质中的较低溶解度物质优选为类脂或类脂样物质，尤其是极 性类脂，而混悬液中具有较高溶解度且可降低液滴的平均弹性能的物质是 表面活性剂或者具有表面活性性能的和/或具有与所述表面活性或者表面活 性物质相似溶解度的类脂或类脂样物质。

所述类脂或类脂样物质优选来源于生物来源的或相应合成类脂或其任 何改性的类脂或脂质，优选所述类脂属于具有以下通式的纯磷脂类：

其中R1和R2是脂族链，典型地为C10-20-酰基，或-烷基或部分未饱和 脂肪酸残基，具体地说是油酰-，棕榈油酰-，反油酰-，亚油酰-，亚麻酰-， 亚麻油酰-，花生酰-，牛痘酰(vaccinyl)-，月桂酰-，肉豆蔻酰-，棕榈酰-， 或硬脂酰链；和其中R3为氢，2-三甲氨-1-乙基，2-氨基-1-乙基，C1-4-烷基， 用羧基取代的C1-5-烷基，用羟基取代的C2-5-烷基，用羧基和羟基取代的 C2- 5-烷基，或用羧基和氨基取代的C2-5-烷基，肌醇，鞘氨醇，或此类物质的盐， 所述类脂还包括甘油酯，类异戊二烯类脂，甾族化合物，孟德立胺(sterines) 或甾醇，含硫或糖类的类脂，或任何其它可形成双层的类脂，特别是半质 子化的流动性脂肪酸，所述磷脂选自卵磷脂，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰甘油， 磷脂酰肌醇，磷脂酸，磷脂酰丝氨酸，鞘磷脂或其它神经磷脂，糖鞘脂(包 括脑苷脂、神经酰胺多糖苷(ceramide polyhexosides)、硫脂、鞘缩醛磷脂)， 神经节苷脂和其它糖脂或合成类脂，特别是具有相应的鞘氨醇衍生物，或 任何其它糖脂，其中所含的两条相同或不同的链通过酯基与主链连接(如二 酰基和二烯酰基化合物)或者通过醚键与主链连接如二烷基-类脂。

表面活性剂或或类表面活性剂物质优选为非离子-、两性离子-、阴离 子-或阳离子型表面活性剂，特别是脂肪-酸或醇，烷基-三/二/甲基-铵盐， 烷基硫酸盐，胆酸的单价盐，去氧胆酸盐，甘氨胆酸盐，甘氨脱氧胆酸盐， 牛磺脱氧胆酸盐，牛磺胆酸盐等，酰-或烷酰-二甲基氨基氧化物，尤其是月 桂基-二甲基-氨基氧化物，烷基-或烷酰-N-甲葡糖胺，N-烷基-N，N-二甲基 甘氨酸，3-(酰基二甲铵)-链烷磺酸盐，N-酰-磺基甜菜碱，聚乙二醇-辛基苯 基醚，特别是壬乙烯-乙二醇-辛基苯基醚，聚乙烯-酰醚特别是壬乙烯-月桂 酰醚，聚乙烯-乙二醇-异酰醚特别是辛乙烯-乙二醇-异十三烷酰醚，聚乙烯- 酰醚，特别是辛乙烯月桂酰醚，聚乙烯-乙二醇-脱水山梨醇-酰酯，例如聚 氧乙烯(polyethylenglykol)-20-单月桂酸酯(Tween 20)或聚氧乙烯-20-脱水山 梨醇-单油酸酯(Tween 80)，聚羟乙烯-酰醚特别是聚羟乙烯-月桂酰、-肉豆 蔻酰、-棕榈硬脂酰、或-油酰醚，如聚羟乙烯-4或6或8或10或12等-月 桂酰醚(如Brij类)，或为相应的酯，例如聚羟乙烯-8-硬脂酸酯(Myrj 45)，- 月桂酸酯或-油酸酯类，或聚氧乙烯蓖麻油40，脱水山梨醇单烷基酯(例如 Arlacel或Span)，特别是脱水山梨醇-单月桂酸酯，酰-或烷酰-N-甲基葡萄 糖胺，特别是癸酰-或十二烷酰-N-甲基葡萄糖胺，烷基-硫酸酯(盐)，例如月 桂基-或油酰-硫酸酯，去氧胆酸钠，甘氨脱氧胆酸钠，油酸钠，牛磺酸钠， 脂肪酸盐例如反油酸钠，亚油酸钠，月桂酸钠，溶血磷脂例如正-亚十八基(＝ 油酰)-甘油磷脂酸，-磷酰甘油，或-磷酰基丝氨酸，正-酰基-例如月桂酰或 油酰-甘油-磷脂酸，-磷酰glycorol，或-磷酰酸丝氨酸，正-十四烷基-甘油- 磷脂酸，磷酰基甘油，或-磷酰丝氨酸，相应的棕榈油酰-，反油酰-，异油 酰-溶血磷脂或相应的短链磷脂，或者具有表面活性的多肽。

本发明的另一优选特征在于，渗透剂的平均直径为30-500nm，更优选 为40-250nm，还更优选为50-200nm和特别优选为60-150nm。

本发明的另一优选特征在于，制剂中液滴的总干重优选占制剂总重的 0.01-40％重量，更优选为0.1-30％重量，和最优选为0.5-20％重量。

优选通过对制剂中液滴的总干重加以选择，使制剂的粘度增加到最高 为200mPas，更优选高达40mPas，和最优选高达8mPas。

优选将所需的至少一种边界(edge)活性物质或表面活性剂和/或至少一 种两亲物质，和/或至少一种亲水性液体与试剂如果需要，分别混合，形成 溶液，然后优选采用机械能方式例如摇动、搅拌、振动、均化、超声、剪 切、冻融合并所得(部分)混合物或溶液，或采用常规驱动压力过滤，制得合 并和/或掺有试剂的渗透剂制剂。

优选将所述两亲物质溶于挥发性溶剂例如醇尤其是乙醇中，或者其它 可药用有机溶剂中，例如乙醇、1-和2-丙醇、苯甲醇、丙二醇、聚乙二醇(分 子量为200-400道尔顿)或甘油，其它可药用有机溶剂例如过冷气体尤其是 超临界CO2，在形成最终制剂前可通过蒸发或稀释除去溶剂。

优选通过向液相中加入所需物质，采用反相蒸发、注入或透析法形成 本发明所述渗透剂制剂，如果需要可采用机械应力如摇动、搅拌尤其是高 速搅拌、振动、均化、超滤、剪切和冻融，或者采用常规的尤其是较低(1MPa) 或中等(高达10MPa)驱动压力过滤。

然后，本发明所述渗透剂制剂优选经过滤制得，过滤物质的孔径为 0.01-0.8μm，更优选为0.02-0.3μm，和最优选为0.05-0.15μm，其中可先 后或并行使用几个滤器。

优选本发明所述试剂与渗透剂至少部分地结合是通过：

-在形成所述渗透剂以后，例如是在将含有药物的可药用液体的溶液， 如乙醇、1-和2-丙醇、苯甲醇、丙二醇、聚乙二醇(分子量为200-400道尔 顿)或甘油注入混悬介质中以后，

-如果需要，可采用药物共溶剂和至少某些渗透剂组分，在形成渗透剂 制剂的同时实现合并。

优选结合有试剂的所述渗透剂是在施用制剂前直接制备的，如果方便， 可由适宜的浓缩或冻干物制得。

优选通过喷雾、擦涂、滚涂、海绵擦法将本发明制剂施用于作用面上， 尤其可采用计量喷雾器、涂布器(spender)，辊(roller)、海绵或非闭合型贴剂。

所述屏障优选是哺乳动物身体和/或植物的一部分，优选是皮肤和/或至 少部分角质化的内皮和/或鼻或任何其它粘膜。

所述渗透剂在所述皮肤和/或至少部分角质化内皮上的施用面积剂量优 选为0.1-40mg cm-2，更优选为0.25-30mg cm-2和还更优选为0.5-15mg cm-2。

所述渗透剂在所述植物体、叶或针叶上的施用面积剂量优选为0.0001- 0.1mg cm-2，更优选为0.0005-0.05mg cm-2和还更优选为0.001-0.01mg cm-2。

所述渗透剂在所述鼻或其它粘膜上的施用面积剂量优选为0.05-20mg cm-2，更优选为0.1-15mg cm-2和还更优选为0.5-10mg cm-2。

本发明的另一有益方面是提供了一种含有所述制剂的试剂盒，其中所 含制剂量足以施用于如上述所选单位面积中。

优选所述制剂包含于瓶子或任何其它包装容器中。

试剂盒优选含有用于施用制剂的装置。

本发明另一方面提供了一种贴剂，其中所述制剂的含量可产生如上述 单位面积剂量。本发明贴剂或经皮贴剂可施用于包括皮肤、粘膜或植物的 屏障。术语“经皮”包括前述屏障。

优选所述贴剂包括：

-非闭合型背衬；

-内衬，其中背衬和内衬构成贮库；

和/或骨架层。

优选所述非闭合型背衬的平均透过率(MVTR)大于1000g/m2天，优选 大于5.000g/m2天和最优选大于10.000g/m2天。非闭合型背衬的细孔小于 100nm，优选小于70nm，更优选小于30nm和最优选与背衬材料的分子间 距相等。在另一优选实施方案中，非闭合型背衬包括聚氨酯膜，优选为径 迹蚀刻的多孔聚酯膜，更优选为径迹蚀刻的多孔聚碳酸酯膜和最优选为聚 乙烯微孔膜。

本发明内衬和/或骨架层可确保与皮肤的接触。优选内衬在贮存过程中 可阻止制剂从贴剂中不必要的释放，并且在与皮肤接触时可使皮肤迅速润 湿。本发明内衬优选包括均质膜，优选为径迹蚀刻的多孔聚酯膜或径迹蚀 刻的多孔聚碳酸酯膜。而且，优选内衬膜的孔密度高达5％、优选高达15 ％、更优选高达25％和最优选大于25％，和/或孔径为20-200nm、优选为 50-140nm和最优选为80-120nm。

内衬材料优选还包括疏水性网孔膜和/或具有由疏水性细丝(thread)形成 的网孔的无纺棉网。在另一优选实施方案中，内衬为微孔聚乙烯膜，所述 膜的平均孔径50-3000nm，优选为500-2000nm和最优选约为1500nm。

在本发明另一优选实施方案中，所述贴剂含有压敏粘合层，粘合层优 选包括聚酰化物(polyacylate)、聚异丁烯、硅氧烷、乙烯醋酸乙烯酯共聚物、 聚乙烯吡咯烷酮或聚环氧乙烷水凝胶。

本发明的另一优选特征在于制剂中所含渗透剂的平均直径小于 150nm，优选小于100nm。制剂中液滴的总干重优选至少为5％重量，优选 为7.5-30％重量，和更优选为10-20％重量。

本发明贴剂优选含有制剂，其中制剂的粘度最高达200mPas，更优选 高达40mPas和最优选高达8mPas。

药物释放膜的面积为0.5-250cm2，更优选为1-100cm2，进一步优选为 2-50cm2和更优选为4-25cm2。

在一个特别优选实施方案中，贴剂优选含有一种或多种附加层，其中 包括含有干燥剂的层、骨架层、泡沫带层/或保护层。

发明人发现，采用有利于传递体混悬介质蒸发的背衬是有益的。本发 明的平均透过率(MVTR)优选大于1000g/m2天，更优选大于10000g/m2天。 以足够高的速度从所述屏障中除去溶剂，可形成并保持足够高的活性梯度 以推动足够量的Transfersomes-聚集体流量通过屏障。

适宜本发明的背衬为聚氨酯膜，例如CoTran9701(3M Medica，Borken， 德国)、Tegaderm(3M Medica，Borken，德国)、Arcare8311(Adhesive Reseach， Limerick，爱尔兰)、IV3000(Smith和Nephew)。更适宜的背衬是径迹蚀刻 的多孔聚酯膜(孔径10nm)(Osmonics，Minnetonka，美国)。最适宜的是聚乙 烯微孔膜例如Cotran 9711(3M Medica，Borken，德国)、I4P01A、10P05A、 8P07A、E011D(DSM Solutech，Heerlen，荷兰)。后者在已知经典TTS中一 般用作控速膜。

所述背衬层应是不透液体的，以防止欲经皮给药的活性物质流失。为 了确保或确定膜是不透液体的，可在低流体静压下测定Transfersomes的膜 渗透力。聚乙烯微孔膜Cotran 9711(3M Medica，Borken，德国)和I4P01A在 1Mpa下应是液密的。另外，上述所用聚氨酯膜也应是液密的。

本发明贴剂的另一重要特征是采用了一种内衬膜，它取代了可使 Transfersomes-制剂快速润湿皮肤的常规控速膜，可在储存或施用过程中阻 滞制剂(多余的)释放。由于本发明特别涉及含有Transfersomes的贴剂，因 此术语“控速膜”可能是一种误导，实际上Transfersomes居间转运的速度 是由生物载体内和其间的水分转移来控制的。因此，在这里用术语“内衬” 代替“控速膜”。

适用于本发明的内衬膜应是具有较高孔密度的均质膜。通过细孔取决 于Laplace压力/孔内类脂的混悬液表面张力：Pmin＝2σcosθ/r，其中Pmin定 义为克服Laplace压力所需的最小压力，σ为混悬液-空气界面的表面张力(～ 30mN/m)，θ为制剂在膜上的接触角，r为孔径(～100nm)。制剂留置于细 孔中需要cosθ＜0，这表示膜应是疏水性的。按这种解释，需要0.6Mpa的 Laplace压力移动空气-混悬液界面通过细孔，这样才能使混悬液透过屏障。

比较适于本发明的背衬膜是径迹蚀刻的多孔聚酯膜(孔径 100nm)(Infiltec，Speyer，德国)和径迹蚀刻的多孔聚碳酸酯膜(孔径 100nm)(Infiltec，Speyer，德国)。

另外，还可采用疏水性网孔膜，例如Fluortex 09/70/22、Fluortex 09/85/27(INFILTEC，Speyer)，和无纺棉网如Parafil R20、Parafil RK20、Parafil R30 Natur、Parafil RK30、Paratherm PR220/18和Paratherm PR220/20(LTS， Andernach，德国)。本发明贴剂也可采用筛网材料作为内衬。

所述衬的网孔由疏水性细丝构成。当衬未与皮肤接触时，网孔可防止 Transfersomes的通过。由于细丝的疏水性表面，空气/水或空气 /Transfersomes-混悬液界面的较高接触角γ可使之具有这种功能。当衬与 皮肤接触时，网孔则允许Transfersomes的通过。通过浸润高亲水性或低疏 水性表面(例如皮肤)获得的能量，要高于完全浸润细丝所需的表面能，因此 Transfersomes可通过网孔。

更具体地说，术语“开关效应”可解释为：

2πrzγws≈zdγws

d为两股细丝中点间距，r为细丝的半径。按照“经皮和药物给药系统”， Buffalo Grove，Interpharm出版社，Ghosh，Pfister等，1997年，水在皮肤上 的表面张力为γws＝40mN/m。水在疏水性细丝上的表面张力为γws＝70m N/m(由于去垢剂单层的作用，混悬液在皮肤上的表面张力为γws＝40mN/m， 混悬液在疏水性细丝上的表面张力为γws＝35mN/m)。因此对于混悬液(γws～ γwt)而言，上述公式可修改为：

2πr/d≈γws/γwt

这表明细丝半径与网孔大小的比率应优选约为0.3。

本发明特别优选采用微孔聚乙烯膜作为内衬。本发明所用的术语“微 孔”指平均孔径至少20nm、优选为50-3000nm。实例包括Solupor-E011D(平 均孔径1500nm)、Solupor-8P07A(平均孔径700nm)和Solupor-10P05A(平均 孔径500nm)(DSM Solutech，Heerlen，荷兰)，它们在较低压力下具有较强的 渗透力，这样传递体在与皮肤接触过程中即可使皮肤浸润。

当与皮肤接触时，上述所有类型内衬膜的表面张力σ和接触角γ均会 变化。多种因素可引起上述变化。一种因素可能是跨表皮释放的水分的湿 度和毛细凝聚作用升高。角质细胞/毛囊与内膜间相互作用而产生的疏水性 架桥可使皮肤快速浸润。最终，由于杂质如细微的皮肤碎片对孔心的亲水 性作用，可导致表面张力σ和接触角γ的变化。克服Laplace压力所需的最 小压力Pmin就会因此降低，从而制剂会穿过内衬并浸润皮肤表面。

本发明贴剂可采用本领域已知的方法制备。背衬和内衬的层合，可采 用热层合或粘合层合或已知的层合方法。

采用瞬间加热和加压技术熔合至少一种材料，实现对衬的热层合处理。 经冷却和凝固将熔化物融合并插层(intercalate)。加热和加压可采用金属片 或脉冲加热如微波辐射或连续加热。典型地，聚乙烯和聚氨酯膜的热层合 温度为120-200℃、优选为140-160℃和压力为1-6巴、优选为3-4巴。采 用4巴的压力层合0.1-5秒、优选1-2秒，可获得优良层合性能的含 Transfersomes贴剂。

衬的粘合性层合可采用压敏粘合层如聚酰化物、聚异丁烯、硅氧烷、 乙烯醋酸乙烯酯共聚物或聚乙烯吡咯烷酮和聚环氧乙烷水凝胶粘合剂 (PVP/PEO)。将粘合层衬切割成适宜形状如宽1cm的同心环形。背衬和内 衬层合到环上，然后冲压出贴剂。适宜的薄膜实例如压敏转运膜 (Arcare7396)、两面用医用压敏粘合剂(Arcare8570透明聚酯)包被的弹性塑 料膜或两面用医用压敏丙烯酸酯粘合剂包被的泡沫带(Plolylefin 3M 1777； 3M 1779；3M 9751，聚氯乙烯3M 9772L)。后者由于其有限的厚度只能安 置一定体积的贮库，而前两个示例材料由于其自身的弹性和/或衬中内在面 积，则可安置含有Transfersomes的体积物。

可采用已知技术填充本发明单室贮库型贴剂。

一种可行的的填充方法是基于两步层合技术。第一步是，层合主要隔 室但留一个小孔。通过这个孔，引入一个接头或管即可将Transfersomes制 剂注入预先形成的贮库。收回接头或管，即完成该孔的层合。该步骤中可 采用热层合或粘合层合。采用热层合时，加热片层合成C形环。充满C形 环的内部之后，加热片旋转45度，然后再热层合数秒以封闭C形环的开口 部分。采用粘合层合时，不完全除去转运带的释放衬，这样可形成填充口。 填充之后，除去剩余的释放衬并封闭填充口。向后折叠背衬和/或内衬的结 果相同：即形成环形开口，填充之后再摺起膜而将开口封闭。

本发明贴剂可采用适宜的成形、填充和封闭技术。在第一步骤中，可 将背衬所用的薄膜移到预定大小的槽中。在真空下所述衬会形成与槽相同 的形状，并排布于(Line)槽中。然后通过接头将Transfersomes制剂填充到 槽中。抽出接头后，内衬膜敷于网上。采用上述热层合或粘合层合技术， 可将两个薄膜层合成同心密封环。

另一适于制备TTS的方法是，层合处理以后用预装管将Transfersomes 制剂注入。与静脉插管一样，将管侧向插入泡沫中以供连续注入。所述管 通过路厄式阀注射器与用于填充Transfersomes制剂的注射器相连。将预定 量的Transfersomes剂注入到贮库后，如果必要，可除去和/或封闭管。

本发明另一重要特征是提供了至少含有两个隔室的贴剂，所述隔室在 贮存过程中是分别隔开的。本发明另一方面提供了含有可施用于上述单位 面积剂量制剂的贴剂。其中贴剂包括几个、优选少于5个、更优选为3个 和最优选2个分隔的内室，它们在施用制剂之前或施用期间合并。优选至 少一个隔室位于所述贴剂的内部和/或外部。

优选地，在贮存过程中，制剂和/或独立的制剂组分和/或试剂和/或不 含试剂的渗透剂混悬液/分散体分装于贴剂的几个、优选少于5个、更优选 为3个和最优选2个分隔的隔室中，供施用贴剂之前或施用期间或施用后 合并。

在另一优选实施方案中，外部隔室包括与贴剂贮库相连的注入系统， 优选为注射器。优选隔室垂直堆积或并排排列，和/或一个隔室处于另一隔 室中，但优选不固定在另一隔室中。

优选隔室位于由背衬和内衬所定义的贮库中。进一步优选所述隔室间 被可控制开启的优选为膜的屏障、和/或塞子和/或可形成隔室的薄层隔开。

按照本发明，可采用直接机械操作例如压制、摩擦、揉合、搓捻、剪 切(tearing)/或者采用间接的变化温度、渗透压或电位除去或破坏隔层，使隔 室中组分掺合或混合。

在本发明另一优选实施方案中，所述贴剂包括：

-非闭合型背衬

-至少分隔为两个隔室的由膜限定的贮库，

其中从贮库中释放出来的制剂直接与皮肤接触。

本发明多室贮库型贴剂包括至少两个分隔的隔室和一个混合隔室，其 中混合隔室为含有一种制剂组分或制剂的储藏室，或者是在贮存期间不填 充物质的隔室。

本发明含有关键组分的储藏室是与混合隔室分隔的。在制备后和施用 前的贮存期间，储藏室含有某些组分。混合室可在贮存期后用于混合分隔 组分。混合后，制剂从混合室中释放到皮肤上。混合室可调节与皮肤的接 触面积，以控制面积-剂量。通过合并混合室较小的子单位可实现这种调整。

混合室需保持与皮肤的连接。这可以通过以下措施完成：1)直接与皮 肤接触(不含内衬膜)，或2)采用本发明内衬膜。可参考上述单室贴剂，同样 的内衬膜可用于多室TTS。

至少应有两个储藏室，这取决于不同组分间是否可长期配伍。

储藏室可以是贴剂的一部分，它可由同样的材料构成。最简单的储藏 室是含有液体组分的两个注射器，通过一个或更多管可接续或同时注入混 合室中。连接具有两个活塞的一对注射器，可同时并以固定的组分比率注 入。具有microarcs的附加管(如制备HPLC样品用)可引起合并液出现涡流。 也可采用(最好带有涡流室的)T型接头连接器。这样，即使是在高粘度和高 类脂浓度的情况下，也可将组分充分混合。

本发明混合室在储藏过程中可以是一个空隔室，但几乎在将贴剂施用 到皮肤的同时予以填充，或者作为其它储藏室向其中填充其它组分的储藏 室，或者由两个或更多储藏室合并而成。

穿孔或破坏隔室膜，可实现不同组分的掺合或混合。例如，采用机械 压力挤压或揉捏贴剂可使隔室膜破裂，或者采用尖锐器具如针头从外部或 内部穿破隔室膜。

掺合或混合组分的另一方法是在隔室开一管系统。挤压或揉捏贴剂， 可使在储藏期间封闭不同隔室的塞子或squid脱落，从而打通管系统。

按照本发明，开启隔开储藏室的薄层也可掺合并混合组分。例如，可 在填充的储藏室上施加一个较小但稳定压力，也可采用层合或粘合层合。 打开隔室膜的层合后，液体会挤压通过自形成的通道进入混合室。

储藏室和混合室可垂直堆积或并排排列。例如，三个膜的层合可采用 以下方式：中间膜的一半封住下面的(例如内衬)膜，另一半封住上面的膜(背 衬)。密封上、下膜的左、右和前、后边，使之成两隔室袋状。中间膜不透 液，但易于破裂。适于制备中间膜的材料可以是薄的聚氨酯。按照另一可 能的实施方案，Transfersomes制剂的储藏容器可以是密液的左隔室，当与 皮肤接触时，Transfersomes制剂从右隔室释放出来并通过本发明内衬。右 隔室可用作例如(冻干)药物的储藏室。本领域技术人员清楚，上述实施方案 的结合，例如采用垂直堆积与并排排列的结合，即可到本发明目的。

在混合室中完成混合后，变空的储藏室就不必要了。拔去其塞子(在外 部隔室如注射器)或者剪掉。例如，可卸下管并用带子或squid或塞子封闭 开口。施压再层合可打开密封。

本发明另一方面提供了一种转运试剂通过屏障而将试剂给予哺乳动物 体或植物的方法，其中屏障是所述哺乳动物体或植物的完整皮肤、粘膜和/ 或表皮，所述试剂与渗透剂结合，其中渗透剂可将试剂转运通过皮肤细孔 或通过粘膜或表皮的通道，或者在渗透剂打开和/或进入细孔后，试剂可透 过皮肤细孔，所述方法包括以下步骤：

-将渗透剂混悬或分散于被一层或多层膜样包衣包围的极性液滴中制得 制剂，所述包衣包括至少两种易于聚集的两亲物质，条件是

-所述至少两种物质在极性液体中的溶解度系数至少相差10倍，

-和/或以均匀聚集体(较高溶解度的物质)形式或者以非均匀聚集体(两种 物质的组合)形式存在的所述物质的平均直径优选小于仅含有较低溶解度物 质的均匀聚集体的直径，

-和/或具有较高溶解度的物质可增溶液滴，且该物质的含量高达增溶浓 度的99％摩尔，或者相应地高达在未增溶液滴中饱和浓度的99％摩尔，以 两者较高的为准；

-和/或与红细胞或具有流动性脂族链的磷脂双分子层相比，具有较高溶 解度的物质可使膜样包衣的平均弹性能降低至少5倍，更优选至少低10倍 和最优选低10倍以上，

-所述渗透剂可将试剂转运通过所述屏障的细孔，或者在渗透剂进入细 孔后，使试剂透过所述屏障的细孔，

-对施用于所述屏障预定区域的渗透剂加以选择，以控制渗透剂透过屏 障的流量，和

-将选定量的含有所述渗透剂的制剂施用于多孔屏障的所述面积。

优选增大渗透剂的施用剂量以提高透过所述屏障的流量。

制剂的pH值优选为3-10，更优选为4-9，和最优选为5-8。

在该方面，本发明制剂优选包括：

-至少一种增稠剂，其量可将制剂的粘度最大增加到5Nm/s，更优选高 达1Nm/s，和最优选高达0.2Nm/s，使制剂易于涂布，并可使药物保留在施 用区域，

-和/或至少一种抗氧剂，其量可使制剂氧化指数的增加低于100％每6 月，更优选低于100％每12月和最优选低于50％每12月，

-和/或至少一种杀微生物剂，其量可使每克制剂加入百万需氧菌4天后 的细菌计数小于100，对于肠杆菌其细菌计数小于10，对于铜绿假单胞菌 或金黄色葡萄球菌其细菌计数小于1。

优选所述至少一种杀微生物剂的加入量可使每克制剂加入百万需氧菌 3天、更优选1天后的细菌计数小于100，对于肠杆菌其细菌计数小于10， 对于铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌其细菌计数小于1。

优选所述增稠剂选自：可药用亲水性聚合物，例如部分醚化的纤维素 衍生物，如羧甲基-，羟乙基-，羟丙基-，羟丙基甲基-甲基纤维素；完全合 成的亲水性聚合物，例如聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚(羟乙基)-、聚(羟 丙基)-、聚(羟丙基甲基)甲基丙烯酸酯，聚丙烯腈，甲代烯丙基-磺酸酯，聚 乙烯，聚氧乙烯，聚乙二醇，聚乙二醇-交酯，聚乙二醇-二丙烯酸酯，聚乙 烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚(丙基甲基丙烯酰胺)，聚(富马酸丙二醇酯-共聚- 乙二醇)，泊咯沙姆，聚门冬酰胺，(肼交联的)透明质酸，硅酮；包括藻酸 盐、角叉菜胶、瓜尔胶、明胶、西黄蓍胶、(酰胺化)果胶、黄原胶、壳聚糖 胶原、琼脂糖的天然胶；其混合物和更多的衍生物或共聚合物，和/或其它 可药用或者至少生物学可接受的聚合物。

所述聚合物的浓度优选为0.01％-10％重量，更优选为0.1％-5％重量， 还更优选为0.25％-3.5％重量，和最优选为0.5％-2％重量。

优选本发明中的所述抗氧剂选自：合成的酚类抗氧剂，例如叔丁对甲 氧酚(BHA)，丁羟甲苯(BHT)和双-叔丁基酚(LY178002，LY256548，HWA- 131，BF-389，CI-986，PD-127443，E-5119，BI-L-239XX等)，叔丁基对苯 二酚(TBHQ)，没食子酸丙酯(PG)，1-O-己基-2，3，5-三甲基对苯二酚 (HTHQ)；芳胺(例如二苯胺，对-烷基硫代-邻-茴香胺，乙二胺衍生物，咔唑， 四氢茚并吲哚)；苯酚和酚酸(例如愈创木酚，对苯二酚，香兰素，没食子酸 及其酯，原儿茶酸，金鸡纳酸，丁香酸，鞣花酸，水杨酸，去甲二氢愈创 木酸(NDGA)，丁香酚)；生育酚(包括生育酚(α、β、γ、δ)及其衍生物， 例如酰化生育酚(如-醋酸酯、-月桂酸酯、-豆蔻酸酯、-棕榈酸酯、-油酸酯、 -亚油酸酯等，或任何其它适宜的生育酚-硫辛酸酯)，生育酚-POE-丁二酸酯； trolox和相应的酰胺-和硫代羧酰胺类似物；抗坏血酸及其盐，异抗坏血酸， (2或3或6)-邻-烷基抗坏血酸，抗坏血酸酯(例如6-邻-月桂酰，肉豆蔻酰， 棕榈酰-，油酰，或亚油酰-L-抗坏血酸等)；非甾体抗炎药(NSAIDs)，例如 消炎痛，双氯芬酸，甲芬那酸，氟芬那酸，保泰松，羟基保泰松乙酰水杨 酸，萘普生，二氟苯水杨酸，布洛芬，酮洛芬，吡罗昔康，青霉胺，二硫 青霉胺，伯氨喹，阿的平，氯喹，羟氯喹，硫唑嘌呤，苯巴比妥，乙酰氨 基苯)；对氨基水杨酸及其衍生物；氨甲蝶呤，普罗布考，抗心律失常药(例 如胺碘酮，安搏律定，阿索卡诺)，氨溴索，他莫昔芬，b-羟基他莫昔芬； 钙拮抗剂(例如硝苯地平，尼索地平，尼莫地平，尼卡地平，尼伐地平)，β- 受体阻滞剂(例如阿替洛尔，普萘洛尔，奈必洛尔)；亚硫酸氢钠，偏-亚硫 酸氢钠，硫脲；螫合剂，例如EDTA，GDTA，甲磺酸去铁胺；内源性防御 系统，例如转铁蛋白，乳铁蛋白，铁蛋白，cearuloplasmin，触珠蛋白，血 凝乳酶，白蛋白，葡萄糖，泛醇-10；酶促抗氧剂，例如超氧化歧化酶和具 有类似活性的金属配位化合物，包括过氧化氢酶，谷胱甘肽过氧化物酶， 和较小的络合分子，例如β-胡萝卜素，胆红素，尿酸；类黄酮(例如黄酮， 黄酮醇，二氢黄酮，黄烷醛，卡茄酮，花色素苷)，N-乙酰半胱氨酸，巯乙 磺酸钠，谷胱甘肽，硫组氨酸衍生物，三唑；丹宁酸，肉桂酸，羟基桂皮 酸及其酯(例如香豆酸及其酯，咖啡酸及其酯，阿魏酸，(异-)绿原酸，芥子 酸)；香料提取物(例如从丁香、肉桂、洋苏草、迷迭香、肉豆蔻衣、牛至、 多香果、肉豆蔻)；鼠尾草酸，鼠尾草酚，carsolic酸；迷迭香酸，迷迭香二 酚，龙胆酸，阿魏酸；燕麦粉提取物，例如燕麦蒽胺1和2；硫醚，二硫醚， 亚砜，二硫化四烷基秋兰姆；植酸，类固醇衍生物(例如U74006F)；色氨酸 代谢物(例如3-羟基犬尿素，3-羟基氨基苯甲酸)，和有机硫属元素化物， 或者为氧化抑制酶。

优选BHA或BHT的浓度为0.001和2％重量、更优选为0.0025-0.2％ 重量和最优选为0.005-0.02％重量，TBHQ和PG的浓度为0.001-2％重量、 更优选为0.005-0.2％重量和最优选为0.01-0.02％重量，生育酚的含量为 0.005-5％重量、更优选为0.01-0.5％重量和最优选为0.05-0.075％重量，抗坏 血酸酯的浓度为0.001-5％重量、更优选为0.005-0.5％重量和最优选为0.01- 0.15％重量，抗坏血酸的浓度为0.001-5％重量、更优选为0.005-0.5％重量和 最优选为0.01-0.1％重量，亚硫酸氢钠或偏亚硫酸氢钠的浓度为0.001-5％重 量、更优选为0.005-0.5％重量和最优选为0.01-0.15％重量，硫脲的浓度为 0.0001-2％重量、更优选为0.0005-0.2％重量和最优选为0.001-0.01％重量、 最典型地为0.005％重量，半胱氨酸的浓度为0.01-5％重量、更优选为0.05- 2％重量和最优选为0.1-1.0％重量、最典型地为0.5％重量，单硫代甘油的浓 度为0.01-5％重量、更优选为0.05-2％重量和最优选为0.1-1.0％重量、最典 型地为0.5％重量，NDGA的浓度为0.0005-2％重量、更优选为0.001-0.2％ 重量和最优选为0.005-0.02％重量、最典型地为0.01％重量，谷胱甘肽的浓 度为0.005-5％重量、更优选为0.01-0.5％重量和最优选为0.05-0.2％重量、 最典型地为0.1％重量，EDTA的浓度为0.001-5％重量、更优选为0.005-0.5％ 重量和最优选为0.01-0.2％重量、最典型地为0.05-0.975％重量，柠檬酸的 浓度为0.001-5％重量、更优选为0.005-3％重量和最优选为0.01-0.2％重量、 最典型地为0.3-2％重量。

优选于所述杀微生物剂选自：短链醇例如乙基和异丙基醇，三氯叔丁 醇，苯甲醇，氯苯甲醇，二氯苯甲醇；六氯酚；酚化合物，例如甲酚，4- 氯-间-甲酚，对-氯-间-二甲苯酚，双氯酚，六氯酚，聚维酮碘；尼伯金酯类， 尤其是烷基-尼伯金酯类，例如甲基-、乙基-、丙基-、或丁基-尼伯金酯类， 苄基-尼伯金酯类；酸，例如山梨酸，苯甲酸及其盐；季铵盐化合物例如苄 基二甲基铵盐如烷基苯基二甲基铵盐，尤其是氯化物或溴化物，十六烷基 三甲铵盐例如溴化物；酚烃铵盐，例如溴酚十二铵，西吡氯铵或或其它此 类盐；含汞化合物，例如乙酸-、硼酸-或硝酸苯汞，硫柳汞；氯己定或及其 葡萄糖酸盐；具有抗菌活性的生物来源化合物，或者它们的混合物。

优选短链醇乙基-、丙基-、丁基-或苯甲醇的体积浓度高达10％重量、 更优选高达5％重量和最优选为0.5-3％重量；三氯叔丁醇的体积浓度为0.3- 0.6％重量；尼伯金酯类，尤其是甲基尼伯金酯类的体积浓度为0.05-0.2％重 量，和丙基尼伯金酯类的体积浓度为0.002-0.02％重量；山梨酸的体积浓度 为0.05-0.2％重量，和苯甲酸的体积浓度为0.1-0.5％重量；苯酚、三氯苯氧 氯酚的体积浓度为0.1-0.3％重量，和氯己定的体积浓度为0.01-0.05％重量。

可聚集物质中的较低溶解度物质优选为类脂或类脂样物质，尤其是极 性类脂，混悬液中具有较高溶解度且可降低液滴的平均弹性能的物质是表 面活性剂或者具有表面活性样性能的和/或具有与所述表面活性或者表面活 性样物质相似溶解度的类脂或类脂样物质。

所述类脂或类脂样物质来优选源于生物来源的或相应合成类脂或其任 何修饰物的类脂或脂质，优选所述类脂属于具有以下通式的纯磷脂类：

其中R1和R2是脂族链，典型地为C10-20-酰基，或-烷基或部分未饱和 脂肪酸残基，具体地说是油酰-，棕榈油酰-，反油酰-，亚油酰-，亚麻酰-， 亚麻油酰-，花生酰-，牛痘酰-，月桂酰-，肉豆蔻酰-，棕榈酰-，或硬脂酰 链；和其中R3为氢，2-三甲氨-1-乙基，2-氨基-1-乙基，C1-4-烷基，用羧基 取代的C1-5-烷基，用羟基取代的C2-5-烷基，用羧基和羟基取代的C2-5-烷基， 或用羧基和氨基取代的C2-5-烷基，肌醇，鞘氨醇，或此类物质的盐，所述 类脂还包括甘油酯，类异戊二烯类脂，甾族化合物，孟德立胺或甾醇，含 硫或糖类的类脂，或任何其它可形成双层的类脂，特别是半质子化的流动 性脂肪酸，所述磷脂选自卵磷脂，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰甘油，磷脂酰肌 醇，磷脂酸，磷脂酰丝氨酸，鞘磷脂或其它神经磷脂，糖鞘脂(包括脑苷脂、 神经酰胺多糖苷、硫脂、鞘缩醛磷脂)，神经节苷脂和其它糖脂或合成类脂， 特别是具有相应的鞘氨醇衍生物，或任何其它糖脂，其中所含的两条相同 或不同的链通过酯基与主链连接(如二酰基和二烯酰基化合物)或者通过醚键 与主链连接如二烷基-类脂。

表面活性剂或或类表面活性剂物质优选为非离子-、两性离子-、阴离 子-或阳离子型表面活性剂，特别是脂肪-酸或醇，烷基-三/二/甲基-铵盐， 烷基硫酸盐，胆酸的单价盐，去氧胆酸盐，甘氨胆酸盐，甘氨脱氧胆酸盐， 牛磺脱氧胆酸盐，牛磺胆酸盐等，酰-或烷酰-二甲基氨基氧化物，尤其是月 桂基-二甲基-氨基氧化物，烷基-或烷酰-N-甲葡糖胺，N-烷基-N，N-二甲基 甘氨酸，3-(酰基二甲铵)-链烷磺酸盐，N-酰-磺基甜菜碱，聚乙烯-乙二醇- 辛基苯基醚，特别是壬乙烯-乙二醇-辛基苯基醚，聚乙烯-酰醚特别是壬乙 烯-月桂酰醚，聚乙烯-乙二醇-异酰醚特别是辛乙烯-乙二醇-异十三烷基酰 醚，聚乙烯-酰醚特别是辛乙烯月桂酰醚，聚乙烯-乙二醇-脱水山梨醇-酰酯， 例如聚氧乙烯-20-单月桂酸酯(Tween 20)或聚氧乙烯-20-脱水山梨醇-单油酸 酯(Tween 80)，聚羟乙烯-酰醚特别是聚羟乙烯-月桂酰、-肉豆蔻酰、-棕榈 硬脂酰、或-油酰醚，如聚羟乙烯-4或6或8或10或12等-月桂酰醚(如Brij 类)，或为相应的酯，例如聚羟乙烯-8-硬脂酸酯(Myrj 45)，-月桂酸酯或-油 酸酯类，或聚氧乙烯蓖麻油40，脱水山梨醇单烷基酯(例如Arlacel或Span)， 特别是脱水山梨醇-单月桂酸酯，酰-或烷酰-N-甲基葡萄糖胺，特别是癸酰- 或十二烷酰-N-甲基葡萄糖胺，烷基-硫酸酯(盐)，例如月桂基-或油酰-硫酸 酯，去氧胆酸钠，甘氨脱氧胆酸钠，油酸钠，牛磺酸钠，脂肪酸盐，例如 反油酸钠，亚油酸钠，月桂酸钠，溶血磷脂，例如正-亚十八基(＝油酰)-甘 油磷脂酸，-磷酰甘油，或-磷酰基丝氨酸，正-酰基-，例如月桂酰或油酰-甘 油-磷脂酸，-磷酰glycorol，或-磷酰丝氨酸，正-十四烷基-甘油-磷脂酸，磷 酰基甘油，或-磷酰丝氨酸，相应的棕榈油酰-，反油酰-，异油酰-溶血磷脂 或相应的短链磷脂，或者具有表面活性的多肽。

渗透剂的平均直径优选为30-500nm，更优选为40-250nm，还更优选 为50-200nm和特别优选为60-150nm。

制剂中液滴的总干重优选占制剂总重的0.01-40％重量，更优选为0.1- 30％重量，和最优选为0.5-20％重量。

优选通过对制剂中液滴的总干重加以选择，使制剂的粘度增加到最高 为200mPas，更优选高达40mPas，和最优选高达8mPas。

优选将所需要的至少一种边界活性物质或表面活性剂和/或至少一种两 亲物质，和/或至少一种亲水性液体与试剂混合，形成溶液，然后优选采用 机械能方式例如摇动、搅拌、振动、均化、超声、剪切、冻融合并所得(部 分)混合物或溶液，或采用常规驱动压力过滤，制得合并和/或掺有试剂的渗 透剂制剂。

优选将所述两亲物质溶于挥发性溶剂例如醇尤其是乙醇中，或者其它 可药用有机溶剂中，例如乙醇、1-和2-丙醇、苯甲醇、丙二醇、聚乙二醇(分 子量为200-400道尔顿)或甘油，其它可药用有机溶剂例如过冷气体尤其是 超临界CO2，在形成最终制剂前可通过蒸发或稀释除去溶剂。

优选通过向液相中加入所需物质，采用反相蒸发、注入或透析形成所 述渗透剂制剂，如果需要可采用机械应力如摇动、搅拌尤其是高速搅拌、 振动、均化、超滤、剪切和冻融，或者采用常规的尤其是较低(1MPa)或中 等(高达10MPa)驱动压力过滤。

如果所述渗透剂制剂经过滤制得，优选过滤物质的孔径为0.01- 0.8μm，更优选为0.02-0.3μm，和最优选为0.05-0.15μm，其中可先后或 并行使用几个滤器。

所述试剂与渗透剂至少部分地结合是通过：

-在形成所述渗透剂以后，例如是在将含有药物的可药用液体的溶液， 如乙醇、1-和2-丙醇、苯甲醇、丙二醇、聚乙二醇(分子量为200-400道尔 顿)或甘油注入混悬介质中以后，

-如果需要，可采用药物共溶剂和至少某些渗透剂组分，在形成渗透剂 制剂的同时实现合并。

结合有试剂的所述渗透剂优选是在施用制剂前直接制备的，如果方便， 可由适宜的浓缩或冻干物制得。

通过喷雾、擦涂、滚涂、海绵擦法将制剂施用于作用面上，尤其可采 用计量喷雾器、涂布器、棉卷、海绵或非闭合型贴剂。

屏障优选为皮肤或至少部分角质化的内皮和/或鼻或任何其它粘膜。

所述渗透剂在所述皮肤和/或至少部分角质化内皮上的施用面积剂量优 选为0.1-40mg cm-2，更优选为0.25-30mg cm-2和还更优选为0.5-15mg cm-2。

所述渗透剂在所述鼻或任何其它粘膜上的施用面积剂量优选为0.05-20 mg cm-2，更优选为0.1-15mg cm-2和还更优选为0.5-10mg cm-2。

所述渗透剂在植物体、叶或针叶上的施用面积剂量优选为0.0001-0.1mg cm-2，更优选为0.0005-0.05mg cm-2和还更优选为0.001-0.01mg cm-2。

所述方法优选用于给人或其它哺乳动物接种而产生免疫反应。

所述方法优选用于给人或其它哺乳动物接种而产生治疗作用。

本发明上述方法优选用于治疗炎症性疾病，皮肤病、肾或肝衰竭，肾 上腺机能不全，吸入性并发症，白塞综合征，咬伤和螫伤，血液疾病例如 冷-血凝集素疾病，溶血性贫血，嗜曙红细胞过多，再生不良性贫血，巨球 蛋白血症，血小板减少性(trombocytopenic)紫癜，此外还可用于处理骨病症， 脑水肿，寇甘氏综合征，类固醇21-羟化酶缺乏症，结缔组织病症例如苔藓 病，红斑狼疮，风湿性多肌痛，多肌炎和皮肌炎，癫痫症，眼病例如白内 障，格雷夫斯眼病，血管瘤，疱疹感染，神经病，视网膜脉管炎，巩膜炎， 还可用于某些胃肠疾病例如炎性肠病，反胃和食道损伤，用于高钙血，感 染例如眼部(单核细胞增多症感染)，用于粘膜皮肤淋巴结综合征，重症肌无 力，各种疼痛综合征例如疱疹感染后神经痛，用于多神经病，胰腺炎，用 于呼吸系统病症例如哮喘，还可用于处理风湿病样和骨关节炎，鼻炎，肉 状瘤病，皮肤病例如脱发，湿疹，多形红斑，苔藓病，天疱疮和类天疱疮， 牛皮癣，坏疽性脓皮病，荨麻疹，及甲状腺和血管疾病。

附加的权利要求对本发明的范畴无任何限制，借助下面的实施例和用 以说明本发明非限定性实施方案的图表，将对本发明加以详述。

实验装置和试样制备

试验制剂本试验中所用的高度适应性聚集体液滴为(寡)双层结构的囊 泡。典型地，待试制剂含有生物相容的(磷)脂质，例如磷脂酰胆碱，和(生 物)表面活性剂，例如胆酸钠或聚山梨酯(Tween 80)。对磷脂/去垢剂的比率 加以调节使聚集体达到可能的最大变形性。

按本申请在先申请所述的方法制备。简言之，将含氘标记的 SPC(Amersham，XXX)的磷脂酰胆碱(SPC；Natterman Phospholipids，科隆， 德国)的氯仿溶液与胆酸钠(Merck，Darmstadt，德国)混合，得到比率为3.75/1 (mol/mol)的磷脂/去垢剂。将所述混合物分散于磷酸缓冲液(pH 7.2)中得到总 类脂量为10％重量的混悬剂。

将混悬液中的囊泡冻融3次。然后，将制剂加压通过数个微孔滤器(先 过200nm；然后过100nm，和最终过50nm或80nm膜；Poretics，CA)。用 动态光散射方法分测得囊泡的平均孔径以确认囊泡制备的重现性，其平均 粒径为80-150nm.

试验动物试验采用8-12周龄的NMRI种小鼠。4-6组小组置于悬吊笼 内且饲以标准食物和水。在给予待试制剂以前，小心地将每动物背部施用 面剃光。在全身麻醉下(每只鼠给予0.3mL含有0.0071％甲苯噻嗪 (Rompum)(Bayer，Leverkusen，德国)和1 4.3mg/mL Ketavet(Parke-davis， Rochester，纽约)的等渗NaCl溶液)，给予待试制剂。皮肤给药采用高精密 度吸量管并处于非闭合。最后将每只动物转移至独立的笼中观察1天。每 个试验组采用给药至少24小时的4只动物。

试验测量至少在试验终止后，经尾静脉采集血样。在一组试验中，初 期采血间隔为2小时。器官样品包括：肝、脾、肾和皮肤。后者可取10条 表皮供检测(用Tesa薄膜)。

采用以下标准方法处理器官样品：在3H-测量中，采用每种器官的一小 部分和100μL屠体溶解物，测量所需的实验数据。按标准方法分析。

溶解试验动物的屠体并加入50mL高氯酸，用于总标记回收率的测 定。

测定回收率(％施用活性)，并计算回收剂量(％每器官施用活性)和总给 药量[μg类脂/g器官]。

实施例1-5：

短期给药

高度适应性液滴(超变形性囊泡；传递体)

87.4mg大豆卵磷脂(SPC)

12.6mg胆酸钠(NaChol)

具有特定活性的痕量3H-DPPC：750μCi/500μL

0.9mL磷酸盐缓冲液，pH 7.3

试验持续时间：8小时。

施用面积：上背部1cm2；单位面积的施用量见下表。   1组   2组   3组   4组   5组 施用体积[μL] 施用类脂量[mg] 施用活性[cpm]   1.0   0.10   108998  5.0  0.50  544991   7.0   0.75   817486   15.0   1.50   1634972   30.0   3.00   3269943

试验结果见图1-6。

实施例6-8：

长期给药

高度适应性液滴(超变形性囊泡；传递体)

87.4mg大豆卵磷脂(SPC)

12.6mg胆酸钠(NaChol)

0.9mL磷酸盐缓冲液，pH 7.3

具有特定活性的痕量3H-DPPC：250μCi/mL

试验持续时间：24小时。

施用面积：1cm2；单位面积的施用量见下表。     6组     7组     8组   施用体积[μL]   施用类脂量[mg]   施用活性[cpm]     10.0     1.00     145599     50.0     5.00     727997     100.0     10.0     1E+06

为了研究长期给药中改变单位面积给药剂量的影响，可在试验小鼠的 上背部施用更大体积混悬液。

前述试验数据的分析和处理结果见图1-7。

图1为皮肤不同层中的相对活性(渗透剂量)回收率对施用活性(剂量)作 图。

图2血液中载体放射性(3H-DPPC)对时间和上表皮的渗透剂施用量作 图，以施用剂量百分数表示。如图所示，在约4小时的时滞后，才在血液 中监测到非侵入性给予的类脂的相对含量，但是其相对含量对所用剂量几 乎没有依赖性。

图3显示提高皮肤上超变形性载体的施用量后，在两个不同时间点时 载体放射性在不同器官的相对蓄积量。如图所示，载体放射性的相对量在 两个监测点时均随施用剂量而下降，血液、活皮肤和肝中的磷脂量在第8 小时同时增加，而在第24小时几乎保持不变。

图4为渗透剂在皮肤不同层中的最终(absolute)分布曲线(任意单位)对 施用活性(剂量)作图。在角质层中，面积剂量为0.5-1.5mg cm-2的范围内发 现有较低的剂量依赖性，但是更多量的渗透剂则有效地沉积在屏障中。给 予混悬液8小时和24小时后均是如此。在整个研究的剂量范围内，活皮肤 中渗透剂材料的蓄积则属于剂量依赖模型。

图5显示提高皮肤上超变形性渗透剂的每单位面积施用量后，渗透剂 在不同组织(皮肤、血液、肝)中的总回收量。然而，在第8小时，观察到高 于1.5mg cm-2的剂量有表观饱和趋势，在第24小时的剂量依赖是线性的。

图6为血液中渗透剂放射性的时间依赖性对上表皮给予混悬液体积(类 脂量)作图。如图所示，暂时(temporal)透入特性实际上对施用剂量无依赖 性：4-6小时的时滞后，可观察到几乎稳态。

图7为上表皮施用8小时和24小时后，测得的血液中渗透剂放射性 对施用剂量作图。线性外推法表明屏障在渗透剂转运剂量约0.75mg cm-2时 开始自适应变形。

非闭合型单室和多室贴剂

图8为5种微孔聚乙烯膜、四种聚氨酯膜和一种径迹蚀刻的聚碳酸酯 膜的平均湿气透过率(MVTR)。

所用缩略语：

第一节术语(akronym)：

DSM       DSM Solutech，Heerlen，荷兰

3M        3M Medica，Borken，德国

ARCare    Adhesive Reseach，Limerick，爱尔兰

SM        Smith和Nephew

Infiltec  Infiltec，Speyer，德国

第二节术语：

PE        微孔聚乙烯

PU        聚氨酯

PCTE      径迹蚀刻的聚碳酸酯

第三节术语指商品编号。

图9为“开关效应”原理示图，这种效应可在本发明疏水性网孔膜中 观察到。图中所示为筛材料中两股细丝的剖视图。在部分1中，所述细丝 被Transfersomes-制剂或磷脂混悬液覆盖，在贮存过程中不与皮肤接触。 在和皮肤接触时可与皮肤表面形成桥连(部分2)，这最终使皮肤完全湿润并 通过“筛”(部分3)释放Transfersomes。

图10为用于C型传递体Transfersomes的三种微孔聚乙烯膜即 Solupor-E11D、Solupor-8P07A和Solupor-10P05A(DSM Solutech，Heerlen，荷 兰)的渗透力。它们在较低压力下具有较高的渗透力，这使传递体在与皮肤 时使之湿润。另外，如图所示，压力为0时，Transfersomes不能透过膜。

图11为本发明具有外部隔室的多室贴剂示意图，其中一对注射器充当 储藏隔室，通过混合管或具有T型接头的连通管与贴剂连接。

图12为本发明多室贴剂示意图，其中隔室垂直堆积。

图13为本发明多室贴剂示意图，其中并排排列的隔室间垂直插有隔膜 (septum)。

图14为本发明多室贴剂示意图，其中并排排列的隔室间插有隔层 (lamination)。

下面给出了一个适于施用Transfersomes制剂(体积＝0.6mL)的示例贴 剂。所述经皮贴剂可用作本发明单室贴剂，也适用于本发明带有外部隔室 的多室贴剂。 类型 材料 体积 背衬 COTRAN 9701/3M 2毫英寸(mil)聚氨酯 70-0000-3993-6 SLP P261450106 内径3.6cm， 外长方形4.5cm×4.5cm 隔室 3M泡沫带1779 聚烯烃带 双层 #70-0000-6467-8 内衬 PCTE 100nm Poretics；Cat 19419 LOT AE84AG11C024 保护性外围 Leukoplast 注射管 Obturator Venflon 1.2mm/18GL45mm Art.No.4253-1 LOT 931208 预装管； 注入TFS后除去； 用Leukoplast封口 施用面积 10cm2 施用周长 3.6cm 同中心封闭宽度 ＞0.8cm 总面积 20.25cm2

下面给出了另一个适于施用Transfersomes制剂的示例贴剂。所述贴剂 没有内衬膜，可直接施用于皮肤。用外部注射器与混合室连接，可填充(由 背衬和皮肤形成的)混合室。 类型 材料 体积 背衬 微孔聚乙烯9711； 3M Media#KG-90054 6cm×8.6cm 长方形 隔室 3M泡沫带1779 聚烯烃带 双层 #70-0000-6467-8 外长方形6cm×8.6cm 内周长4.4cm×7cm 释放coverI 从泡沫带中 保护性外围 Leukoplast 注射管 Obturator Venflon 1.2mm/18GL45mm Art.No.4253-1 LOT931208 预装管； 注入TFS后除去； 用Leukoplast封口 施用面积 25cm2 施用周长 4.4cm×7cm 同中心封闭宽度 ＞0.8cm 总面积 51.6cm2