一种药物洗脱支架药物缓释模拟及优化方法
专利汇可以提供一种药物洗脱支架药物缓释模拟及优化方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 一种药物洗脱 支架 药物缓释模拟及优化方法属于医疗器械技术领域，涉及一种 药物洗脱支架 药物缓释过程模拟及其释药效果优化的方法。该方法建立了研究药物洗脱支架药物缓释过程的二维简化模型，用一个直或弯曲矩形来表示血管域，用ni个正方形或圆形或多边形来表示载药 涂层支架 。采用Kriging代理模型优化 算法 建立有效释药时间与涂层、支架参数之间的近似函数关系。用EI期望函数用来平衡局部和全局搜索，当优化过程满足所设定的收敛条件时，优化停止。该方法通过有限元仿真及代理模型优化方法进行药物洗脱支架的参数优化，有效的避免了体内、外实验所需的大量人 力 、物力，缩短了药物洗脱支架的研发周期，并提高了药物洗脱支架的功效。，下面是一种药物洗脱支架药物缓释模拟及优化方法专利的具体信息内容。
1.一种药物洗脱支架药物缓释模拟及优化方法，其特征是，药物洗脱支架药物缓释模拟方法是用一个直或弯曲矩形来表示血管域，用ni个正方形或圆形或多边形来表示载药涂层支架，ni＝1～20，建立药物洗脱支架药物缓释过程的二维简化模型；支架支撑单元的尺寸、聚合物涂层厚度和支架间距根据所设计的支架尺寸参数选定；支架支撑单元的全部或部分嵌入在血管壁内，包括支架的几何、涂层和其周围组织的生物特性都认为是沿轴向对称的；因此，问题域简化为二维对称域；其中，将直或弯曲矩形所表示的血管壁进行多层分化为内膜层、内弹性薄膜层、中间层、外弹性薄膜层和外膜层，并且所有区域都假设为各向同性或各向异性的多孔介质；
在简化模型中，支架涂层药物缓释过程为植入在血管腔内的支架受到血流的洗脱作用，会使涂层中的药物溶解进而释放到周围介质；但由于药物溶解后的扩散过程通常比溶解本身慢得多，因此忽略药物在涂层中的自溶解阶段，假定涂层中的药物完全溶解为液相，药物在涂层中的释放过程采用扩散方程来控制：
其中，CC-涂层中的药物浓度，DC-涂层中药物的有效扩散系数；
由于血管壁的多孔结构和血管壁内外存在生理渗透压差的作用，血流中液态部分，即血浆会渗透进入到血管壁中，使得从涂层释放出的药物在血管壁内传递过程中产生对流现象；在血管壁中间层中的药物会通过代谢过程与平滑肌细胞表面的受体发生反应，从而起到抗炎、抗增生的作用；在平滑肌细胞表面的低密度脂蛋白的反应速率近似看作是一阶的，因此药物在血管壁中间层的传递过程采用平均体积对流扩散方程来控制：
其中，C1-血管壁中间层的药物浓度，β-一阶反应速率系数，ν1-血浆在中间层的渗流速度，D1-药物在中间层的有效扩散系数，γ1-阻碍系数，表述血管壁中药物分子和孔隙间的摩擦影响；
采用同样的分析方法，药物在血管壁外膜层和血管腔内的传递采用对流-扩散方程进行控制：
其中，C2、Cb-分别是外膜层和血管腔中的药物浓度，D2、Db-分别是外膜层和血管腔中药物的有效扩散系数，γ2-血管壁外膜层的阻碍系数，ν2-外膜层中血浆的渗流速度，νb-血管腔内的血流速度；
血流被看作均匀的、等温的、不可压缩的牛顿流体或可压缩的非牛顿流体；血液在血管腔内的流动可以采用纳维斯托克斯方程和连续性方程进行控制；对于血浆的渗透作用，假设血管壁组织是各向同性且具有均匀渗透性的多孔介质；因此，血浆的渗透过程采用达西方程来控制：
其中，μb-血液的动力粘度，νb-血液的流动速度，p-压力，μp-血浆的动力粘度，νw-血浆的渗透速度，Kw-对应血管壁的达西渗透率，ΔPw-血管壁稳态渗透压，ΔPw＝Pb-Pe，Pb-血管腔内血流的平均压力，Pe-血管壁外壁的压力；
假设各组织层间的接触边界上药物浓度连续，并且通量连续，控制条件如下：
Jc·nc＝-Jb·nb,C′C＝Cb on ΓC,b
Jc·nc＝-J1·n1,C′C＝C′1 on ΓC,M
J1·n1＝-Jb·nb,C′1＝Cb on ΓM,b
J1·n1＝-J2·n2,C′1＝C′2 on ΓM,Ad
这里，
i＝C、b、1、2分别代表涂层、血流、中间层及外膜层；
采用有限元软件进行模拟仿真分析，涂层和血管壁中的有限元网格采用自由三角形网格或自由四边形网格。
2.依据权利要求1所述的一种药物洗脱支架药物缓释模拟方法，其特征是，该方法采用基于Kriging代理模型进行优化设计方法，分别对载药涂层的初始载药浓度、涂层厚度、聚合物降解速率参数进行优化设计；Kriging代理模型用来建立药物释放有效作用时间与涂层属性参数之间的近似函数关系，优化拉丁超立方取样方法用来在设计空间内抽取初始样本点；EI期望函数用来平衡局部和全局搜索，有利于找到全局最优解，使得优化后的药物洗脱支架的综合性能得到改善；该优化算法操作流程如下：
步骤一：首先定义优化问题，即定义设计目标、设计变量和约束条件；这里设计目标为血管壁中药物的有效浓度时间，设计变量为涂层的厚度、涂层材料的降解速率系数以及涂层载药的初始浓度；约束条件为支架涂层所释药物在血管壁中的浓度大于药物有效作用浓度并且小于细胞毒性浓度；
步骤二：通过优化拉丁超立方取样方法获取初始样本点，并通过有限元分析计算每个设计样本点，得出每个样本点的响应值，即药物的有效作用时间；
假定要在由涂层的厚度、涂层材料的降解速率系数以及涂层载药的初始浓度这三个参数的取值范围所构成的设计空间中抽取n个样本点，则取样的具体方法如下：
(1)将每个设计变量的取值区间分成等长度的n个小区间；
(2)在每个设计变量的每个小区间内随机抽取一个点；
(3)再对每个设计变量，从第二步中抽取的点中随机抽取一个点，并将它们组成向量；
步骤三：基于样本点信息，采用Kriging代理模型来构建设计目标和设计变量之间近似的函数关系；
Kriging代理模型是一种具有“统计性”的近似技术，包含了回归部分和非参数部分；其中，回归部分通常是由多项式组成，非参数部分则由随机分布组成；所以，给定训练样本和对应的响应 Kriging代理模型可表示为：
式中，β为回归系数，f(x)为x的回归多项式，回归多项式由给定的训练样本及其响应值来确定，通常为一阶或二阶多项式，它在整个设计空间下提供对全局的近似模拟；z(x)为随机分布的误差，提供对局部偏差的近似模拟，具有如下统计特性：
式中，xi、xj-训练样本中的任意两个样本点，R(θ,xi,xj)-带有参数θ的相关函数，表征训练样本点之间的空间相关性；相关函数R(θ,xi,xj)的一般形式有：
式中，n-设计变量的数目，xki、xkj-样本点xi、xj的第k个分量，参数θk-相关性参数；Rk(θk,dk)有多种形式，常用的有以下几种形式：
当样本点之间的距离比较小时，LIN、EXP和SPHERICAL呈现线性关系，所以适合用来分析线性问题；GAUSS、CUBIC和SPLINE呈现抛物线关系，因此，比较适合分析连续可微问题；其中，高斯(GAUSS)函数是应用效果最好的，所以选用它作为相关函数，形式为：
在式(7)的基础上，任意一个待测点x*的预测响应值可由已知训练样本的响应值Y的线性组合来表达：
则预测响应值与实际响应值的误差为：
将式(7)代入到式(13)得：
其中， 此外，为了保证模拟的无偏性，误差的均值
应该为0，即：
可得：FTc-f(x*)＝0；则式(14)的预测方差为：
根据式(8)，可得上式为：
其中，
此式代表待测样本点x*和各样本点之间的空间相关性；通过最小化待测点的预测方差来确定方差系数c，优化模型为：
利用Lagrangian乘子法，得到：
则关于c的梯度：
对其取驻值则有：
得出：
此时，通过Lagrangian乘子法得到了c的表达式，然后将表达式代入到式(12)和(13)中，即可得到待测点x*的预测响应值：
利用回归问题 的广义最小二乘估计可得：
β*＝(FTR-1F)-1FTR-1Y (26)
将式(26)代入到式(25)中，同时考虑该回归问题的余量表达式Rγ*＝Y-Fβ*可得到因为矩阵F、R和向量Y是通过已知的样本点集合X得到的，与待测点x*无关，所以，β*、γ*与待测点x*无关；故如果能得到f(x*)和r(x*)，则就能求出待测点x*的预测响应值；
步骤四：选择样本点中响应值最小的点作为优化程序执行的初始点，并选择优化算法来获得基于EI函数的最优设计，其中EI函数主要用来平衡局部和全局搜索，防止得到局部最优解；
期望提高(Expected Improvement,EI)主要是指计算一个指定点响应值目标提高的概率；而最大化期望提高则是一种加点方式，它是基于预测值和预测方差加权的方式进行加点；在样本空间中，对于任意一点x都有响应值y(x)与其对应，y(x)是未知的，但是可以通过Kriging代理模型预测出其响应值 和均方差σ2(x)；假定当前为止最优设计的响应值为Ymin，则任意一点x对应的响应值目标的提高为I(x)＝Ymin-y(x)，它服从正态分布，其概率密度函数为：
故y(x)对应目标提高的期望值为
分部积分可得：
式中：Φ和φ分别为正则化概率分布函数和概率密度函数；
步骤五：采用最大化期望加点准则，收敛标准为：
式中，Ymax和Ymin分别是样本点中最大和最小的响应值，ε1-给定的收敛精度；
其次，为保证Kriging代理模型建模的准确性，Kriging的预测值要收敛于有限元软件的实际计算值，即
式中，f(xk)-通过有限元软件实际计算得到的第k步响应值， -Kriging在第k步的预测值，ε2-给定的收敛精度；
若，最后两次的迭代结果：
|f(xk)-f(xk-1)|≤ε3 (33)
式中，f(xk)和f(xk-1)分别是前后两次迭代的响应值，ε3是给定的收敛精度；
检查收敛条件，当不满足收敛条件时，将改进的设计点xk加入到样本中，重复以上步骤，直至满足收敛条件；
当满足收敛条件时，优化程序停止，从而得出达到最优设计目标的设计变量值；即血管壁中药物的有效浓度时间最大时，得出此时设定的涂层的厚度、涂层材料的降解速率系数以及涂层载药的初始浓度值。
一种药物洗脱支架药物缓释模拟及优化方法
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