技术领域
[0001] 本
发明属于制药领域，具体涉及一种左旋奥拉西坦无菌粉末。
背景技术
[0002] 促智药又称大脑激活素，是一种促进学习、增强记忆
力的新型中枢神经系统药物。促智药物要求选择作用于大脑皮层，具有选择激活、保护和促进受损神经细胞功能恢复的特征。与其他神经药物不同的一点是它们的上述作用并不通过网状系统或嗅球，而是直接作用于皮层。既不影响行为，也无
镇静兴奋作用，因此该类药物已引起人们的广泛关注和兴趣，对该类药物的需求量也与日俱增。
[0003] 奥拉西坦(oxiracetam，CAS No.：62613-82-5)化学名为4-羟基-2-
氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧类促智药(化合物披露于US4118396)，是环GABOB衍
生物，可促进磷酰胆
碱和磷酰
乙醇胺合成，促进脑代谢，透过血脑屏障，对特异性中枢神经道路有刺激作用，可以改善智力和记忆，对脑血管病、脑外伤、脑瘤、颅内感染、脑变性
疾病等也具有较好的疗效，并且该药物毒性极低，无致突变和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奥拉西坦的化学结构和制备方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，临床结果证明S构型(左旋)的奥拉西坦的药效强于R构型(右旋)，奥拉西坦和左旋奥拉西坦结构如下所示。
[0004]
[0005] 但是，现有的左旋奥拉西坦无菌粉末制备过程中
发明人发现，在二次干燥阶段，其
升华温度较低，其温度不能高于20℃，这样大大的延长了制剂的生产周期，如果提高二次干燥阶段的温度，制剂将会发生粉末散射的现象，其含量显著下降。另外，现有的左旋奥拉西坦无菌粉末抗菌性比较差，容易导致无菌检验不合格，还存在注射过程
疼痛明显，患者
顺应性差等问题。
发明内容
[0006] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种左旋奥拉西坦无菌粉末，既能提高二次干燥阶段的升华温度，缩短制剂生产周期，又不会发生粉末散射现象，其含量合格，并且抗菌性强，无菌检验合格，注射过程中疼痛感较轻，患者顺应性好。
[0007] 为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
[0008] 一种左旋奥拉西坦无菌粉末，所述无菌粉末中含有以下
质量份数的原辅料：左旋奥拉西坦1份，甲硫
氨酸0.4～0.6份，乳糖0.5～0.9份，三乙醇胺0.2～0.4份，
苯酚0.01～0.03份，苯甲醇0.05～0.1份；
[0009] 所述无菌粉末的制备方法为：将左旋奥拉西坦、甲硫氨酸、乳糖、三乙醇胺、苯酚和苯甲醇溶解于注射用
水中，然后按照以下步骤
冷冻干燥：
[0010] (1)预冻阶段：在5～15min内将温度冷冻至-14～-18℃；然后升温至-10～-8℃，升温时间为30～60min；再次在5～15min内将温度冷冻至-32～-36℃；然后升温至-20～-26℃，升温时间为90～120min；最后再次在5～15min内将温度冷冻至-42～-46℃，温度保持120～180min；
[0011] (2)升华干燥阶段：干燥箱内的
真空度达到800mTorr～600mTorr时，将干燥温度升至-12～-10℃，用时60～90min，保温时间360～480min；
[0012] (3)再干燥阶段：将再干燥温度升高至35～45℃，用时90～150min；将干燥箱内的真空度抽至5mTorr～0mTorr，保温时间240～300min，得无菌粉末。
[0013] 进一步，所述无菌粉末中含有以下质量份数的原辅料：左旋奥拉西坦1份，甲硫氨酸0.5份，乳糖0.7份，三乙醇胺0.3份，苯酚0.02份，苯甲醇0.08份。
[0014] 进一步，将左旋奥拉西坦、甲硫氨酸、乳糖、三乙醇胺、苯酚和苯甲醇溶解于注射用水中后，用0.1mol/L
盐酸溶液调节pH值至4.5～5.0。
[0015] 本发明的有益效果在于：
[0016] 本发明利用特定的赋形剂组合和冻干曲线，既能提高二次干燥阶段的升华温度，缩短制剂生产周期，又不会发生粉末散射现象，其含量等各项指标均符合规定，并且抗菌性强，无菌检验合格，患者注射过程中疼痛感较轻，患者顺应性好，减少药物不良反应。
具体实施方式
[0017] 为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面将对本发明的优选
实施例进行详细的描述。
[0018] 实施例1
[0019] 实施例1的左旋奥拉西坦无菌粉末的
处方如下表所示：
[0020]处方 重量百分比
左旋奥拉西坦 200g
甲硫氨酸 100g
乳糖 140g
三乙醇胺 60g
苯酚 4g
苯甲醇 16g
注射用水 加至1000mL
[0021] 实施例1的左旋奥拉西坦无菌粉末的制备方法，包括以下步骤：
[0022] 将处方量的左旋奥拉西坦、甲硫氨酸、乳糖、三乙醇胺、苯酚和苯甲醇溶解于注射用水中，用0.1mol/L盐
酸溶液调节pH值至5.0，然后按照以下步骤冷冻干燥：
[0023] (1)预冻阶段：在15min内将温度冷冻至-18℃；然后升温至-8℃，升温时间为60min；再次在15min内将温度冷冻至-36℃；然后升温至-26℃，升温时间为120min；最后再次在15min内将温度冷冻至-46℃，温度保持180min；
[0024] (2)升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到600mTorr时，将干燥温度升至-10℃，用时90min，保温时间480min；
[0025] (3)再干燥阶段：将再干燥温度升高至45℃，用时150min；将干燥箱内的真空度抽至0mTorr，保温时间300min，得无菌粉末。
[0026] 实施例2
[0027] 实施例2的左旋奥拉西坦无菌粉末的处方如下表所示：
[0028]处方 重量百分比
左旋奥拉西坦 200g
甲硫氨酸 80g
乳糖 100g
三乙醇胺 40g
苯酚 2g
苯甲醇 10g
注射用水 加至1000mL
[0029] 实施例2的左旋奥拉西坦无菌粉末的制备方法，包括以下步骤：
[0030] 将处方量的左旋奥拉西坦、甲硫氨酸、乳糖、三乙醇胺、苯酚和苯甲醇溶解于注射用水中，用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值至4.5，然后按照以下步骤冷冻干燥：
[0031] (1)预冻阶段：在5min内将温度冷冻至-15℃；然后升温至-9℃，升温时间为30min；再次在5min内将温度冷冻至-32℃；然后升温至-20℃，升温时间为90min；最后再次在5min内将温度冷冻至-42℃，温度保持120min；
[0032] (2)升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到800mTorr时，将干燥温度升至-12℃，用时60min，保温时间360min；
[0033] (3)再干燥阶段：将再干燥温度升高至35℃，用时90min；将干燥箱内的真空度抽至5mTorr，保温时间240min，得无菌粉末。
[0034] 实施例3
[0035] 实施例3的左旋奥拉西坦无菌粉末的处方如下表所示：
[0036]处方 重量百分比
左旋奥拉西坦 200g
甲硫氨酸 120g
乳糖 180g
三乙醇胺 80g
苯酚 6g
苯甲醇 20g
注射用水 加至1000mL
[0037] 实施例3的左旋奥拉西坦无菌粉末的制备方法，包括以下步骤：
[0038] 将处方量的左旋奥拉西坦、甲硫氨酸、乳糖、三乙醇胺、苯酚和苯甲醇溶解于注射用水中，用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值至5.0，然后按照以下步骤冷冻干燥：
[0039] (1)预冻阶段：在10min内将温度冷冻至-15℃；然后升温至-10℃，升温时间为40min；再次在10min内将温度冷冻至-35℃；然后升温至-25℃，升温时间为100min；最后再次在10min内将温度冷冻至-45℃，温度保持150min；
[0040] (2)升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到700mTorr时，将干燥温度升至-11℃，用时80min，保温时间400min；
[0041] (3)再干燥阶段：将再干燥温度升高至40℃，用时120min；将干燥箱内的真空度抽至3mTorr，保温时间280min，得无菌粉末。
[0042] 对比例1
[0043] 对比例1的左旋奥拉西坦无菌粉末没有添加苯酚，其余组分及制备方法与实施例1相同。
[0044] 对比例2
[0045] 对比例2的左旋奥拉西坦无菌粉末没有添加苯甲醇，其余组分及制备方法与实施例1相同。
[0046] 将实施例1-3的成品制剂置于25℃恒温恒湿箱中，分别于第0、12、24个月取样考察外观性状、水分、复溶时间、有关物质和含量的变化，试验结果见表1。
[0047] 表1实施例1-3的成品制剂长期试验考察结果
[0048]
[0049] 由以上考察结果可知，实施例1-3的成品制剂的外观性状、水分、复溶时间、有关物质和含量等各项指标均符合规定，证明本发明既能提高二次干燥阶段的升华温度(35～45℃)，缩短制剂生产周期，又不会发生粉末散射现象，其含量等各项指标均符合规定。
[0050] 取实施例1和对比例1制得的左旋奥拉西坦无菌粉末各20瓶，开启瓶盖后置于自然条件下(温度25℃±5℃，
相对湿度70％±10％)放置15天，分别于0天、5天、10天、15天取样，每个时间点取5瓶，照2010年版中国药典进行无菌检测，试验结果见表2。
[0051] 表2实施例1和对比例1的成品制剂抗菌能力试验
[0052]
[0053] 由无菌检测结果可知，实施例1的成品制剂抗菌能力明显优于对比例1的成品制剂。
[0054] 将实施例1和对比例2制得的左旋奥拉西坦无菌粉末分别用生理盐水溶解稀释，然后取实验用小白鼠，皮下注射，观察小白鼠是否会发生扭体反应，根据小鼠发生扭体反应的几率来判断注射过程中疼痛感的强弱，各重复30次试验，试验结果见表3。
[0055] 表3实施例1和对比例2的成品制剂注射疼痛感试验结果
[0056]样品 实验样本(小鼠) 发生扭体反应个体数 扭体反应发生率
实施例1 30只 8只 27％
对比例2 30只 27只 90％
[0057] 由注射疼痛感试验结果可知，实施例1制得的左旋奥拉西坦无菌粉末注射过程中疼痛感明显弱于对比例2。
[0058] 最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明
权利要求书所限定的范围。
