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非侵入式活体电子自旋共振方法和系统

阅读:792发布:2020-08-06

专利汇可以提供非侵入式活体电子自旋共振方法和系统专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本公开提供了一种通过非侵入式高压放电装置在活体或非活体 生物 样本内安全地产生不成对 电子 的方法,从而在不灌注或植入外源性顺磁物质的条件下,能够应用电子自旋共振(ESR)技术检测活体或非活体生物样本的组织结构和生理活动,并进一步地获取神经介质活动、生物分子代谢、受体及化学成份信息,从而构成非侵入式活体电子自旋共振波谱仪、三维成像仪和大脑-计算机 接口 (Electron Spin Resonance Spectrometer&Imaging-Brain Computer Interface,ESRI-BCI)系统。,下面是非侵入式活体电子自旋共振方法和系统专利的具体信息内容。

1.一种非侵入式活体电子自旋共振(Electron Spin Resonance,ESR)方法,其特征在于,通过非侵入式高压放电在活体或非活体生物样本内安全地产生不成对电子,在不灌注或植入外源性顺磁物质(exogenous paramagnetic species)的条件下,应用ESR技术检测活体或非活体生物样本的组织结构和生理活动,并进一步地获取神经介质活动、生物分子代谢、受体及化学成份信息,其包括:
高压电源(101)、非侵入式放电单元(102)、射频无线电(RF)源(103)、射频共振器组件(104)、射频开关或耦合组件(105)、射频接收和数据采样组件(106)、静态均匀磁场组件(107)、可选的三维梯度磁场组件(108),其中所述射频共振器组件(104)容纳所述活体或非活体生物样本(110)且置于所述静态均匀磁场组件(107)和可选的三维梯度磁场组件(108)所产生的静态均匀磁场和可选的梯度磁场内,并通过所述射频开关或耦合组件(105)与所述RF源(103)连接,以设定的无线电频率产生共振;以及
电子自旋共振波谱仪、三维成像仪和大脑-计算机接口(Electron Spin Resonance Spectrometer & Imaging - Brain Computer Interface,ESRI-BCI)(109),其通过与所述高压电源(101)、RF源(103)、射频开关或耦合组件(105)、射频共振器组件(104)、静态均匀磁场组件(107)及可选的三维梯度磁场组件(108)进行可操作通信,接收且处理来自所述射频接收和数据采样组件(106)的数据以测量并可视化ESR共振数据,进一步地,还可以解析处理来自所述ESR共振数据的大脑神经活动信号使之成为计算机系统能够接受的数据流;
所述外源性顺磁物质(exogenous paramagnetic species)包括自旋标记(spin label)、自旋探针(spin probe)、纳米顺磁探针(nanoparticulate paramagnetic spin probe)、顺磁性造影剂(paramagnetic contrast agent)。
2.根据权利要求1所述非侵入式活体ESR方法,其特征在于,所述高压电源(101)及非侵入式放电单元(102)可以通过空气间隙将正极性高电压或负极性高电压施加在所述活体或非活体生物样本(110)上,并通过空气间隙形成回路,因此无需在所述活体或非活体生物样本(110)表面安放导体,从而实现所述非侵入式放电,所述正极性高电压或负极性高电压是能够将所述空气间隙电离的电压。
3.根据权利要求1所述非侵入式活体ESR方法,其特征在于,所述高压电源(101)可以通过所述非侵入式放电单元(102)施加所述正极性高电压,从所述活体或非活体生物样本(110)内分子和/或阴离子的价电子层中剥夺电子,因而产生所述不成对电子。
4.根据权利要求1所述非侵入式活体ESR方法,其特征在于,所述高压电源(101)可以通过所述非侵入式放电单元(102)施加所述负极性高电压,向所述活体或非活体生物样本(110)转移一定数量的全同费米子状态的孤立电子,即自由电子,所述自由电子会立即被所述活体或非活体生物样本(110)内极性分子的正端和/或阳离子价电子层俘获,因而产生所述不成对电子。
5.根据权利要求3、4所述产生所述不成对电子的方法,其进一步特征在于,所述高压放电的传导速度为光速,所述不成对电子可在瞬间加载于所述活体或非活体生物样本(110)内任意位置的相关分子和/或离子,因此能够应用ESR技术获得所述活体或非活体生物样本(110)内所述不成对电子的动态空间分布信息,所述动态空间分布信息可以反映所述活体或非活体生物样本(110)的组织结构和生理活动;
进一步地,作为所述不成对电子载体的相关分子和/或离子自身的化学键、核磁偶极子与电子磁偶极子以及邻近基团的此类因素会造成ESR波谱的超精细分裂效应,因此能够应用ESR技术进一步地获取神经介质活动、生物分子代谢、受体及化学成份信息。
6.根据权利要求1所述RF源(103),其特征在于,可以工作于连续波(Continuous Wave)模式或时域(Time Domain)脉冲模式,其工作频率可以在300KHz 300GHz的范围内选择。
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7.根据权利要求1所述静态均匀磁场组件(107),其特征在于,静态均匀磁场的来源可以是永磁体、常温电磁体或超导电磁体,所述磁体可以是圆筒封闭型或双平面开放型,其磁场强度可以在0.00001T 10.7T的范围内选择,以适应300KHz 300GHz的ESR频率。
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8.根据权利要求1所述活体或非活体生物样本(110),其特征在于,可以是植物、动物或人类的躯体、组织、器官或细胞。
9.根据权利要求1所述非侵入式活体ESR方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)首先将所述活体或非活体生物样本(110)置于所述静态均匀磁场组件(107)中所述射频共振器组件(104)内的电绝缘环境里,此时所述活体或非活体生物样本(110)和自然界其他物质一样,其内部没有可探测的天然存在的所述不成对电子;
(2)然后启动所述高压电源(101),通过所述非侵入式放电单元(102)施加所述正极性高电压或负极性高电压,在所述活体或非活体生物样本(110)内产生所述不成对电子,由于所述活体或非活体生物样本(110)内的极性分子和/或离子使其具有导电性而又非金属那样的良导体,因此在绝缘环境中能储存电荷,可视为等效电容,这种生物体电容效应使所述活体或非活体生物样本(110)内的所述不成对电子可以稳定地保持;
(3)然后关闭所述高压电源(101)的高电压输出,并开始ESR工作周期,检测所述活体或非活体生物样本(110)的组织结构和生理活动,并进一步地获取神经介质活动、生物分子代谢、受体及化学成份信息,每个所述ESR工作周期包含射频激发序列、可选的磁场梯度编码序列和射频接收数据采样序列;
(4)最后,当所述ESR工作周期完成后,再次启动所述高压电源(101)进入下一个循环;
所述高压电源(101)的启停穿插在每个所述ESR工作周期的间隙中,在每个所述ESR工作周期内,所述高压电源(101)进入静息状态,停止所有高电压驱动器件的活动,以避免对所述ESR工作周期的电磁干扰,所述ESRI-BCI(109)通过与所述高压电源(101)、RF源(103)、射频开关或耦合组件(105)、射频共振器组件(104)、静态均匀磁场组件(107)及可选的三维梯度磁场组件(108)进行可操作通信来管理所述高电压输出和ESR工作周期,接收且处理来自所述射频接收和数据采样组件(106)的数据以测量并可视化ESR共振数据,解析处理大脑神经信号。
10.一种非侵入式活体电子自旋共振波谱仪、三维成像仪和大脑-计算机接口
(Electron Spin Resonance Spectrometer & Imaging - Brain Computer Interface, ESRI- BCI)系统,其特征在于,包括:
高压电源(101)、非侵入式放电单元(102)、射频无线电(RF)源(103)、射频共振器组件(104)、射频开关或耦合组件(105)、射频接收和数据采样组件(106)、静态均匀磁场组件(107)、可选的三维梯度磁场组件(108)以及ESRI- BCI(109);
所述ESRI- BCI(109)包含FPGA数据处理和外设控制模(109_A)、人机界面电脑(109_B);
所述静态均匀磁场组件(107)包含静态均匀磁场线圈驱动模块(107_A)、静态均匀磁场线圈,所述静态均匀磁场线圈为一对空芯赫姆霍兹线圈(Helmholtz Coil)(107_B),所述静态均匀磁场组件(107)可将来自所述FPGA数据处理和外设控制模块(109_A)的静态均匀磁场强度代码转换为0.0001T 0.0107T的静态均匀磁场,以适应3MHz-300MHz的ESR频率;
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所述三维梯度磁场组件(108),包含XYZ梯度磁场线圈驱动模块(108_A)、XYZ梯度磁场线圈(108_B),所述XYZ梯度磁场线圈(108_B)为镶嵌于所述赫姆霍兹线圈(107_B)内径平面的盘式双平面梯度线圈,由X梯度磁场线圈(108_B_Gx)、Y梯度磁场线圈(108_B_Gy)和Z梯度磁场线圈(108_B_Gz)沿所述赫姆霍兹线圈(107_B)的轴心线方向叠加而成,所述三维梯度磁场组件(108)可将来自所述FPGA数据处理和外设控制模块(109_A)的梯度磁场编码转换为梯度磁场,以获得所述活体或非活体生物样本(110)中所述不成对电子的二维或三维空间分布信息;
所述射频共振器组件(104)包含射频收发共振线圈(104_A),为内径等于或小于所述赫姆霍兹线圈(107_B)中心间距的空芯线圈,其中心平面与所述赫姆霍兹线圈(107_B)的平面垂直,并与所述赫姆霍兹线圈(107_B)的轴心线共面;
所述高压电源(101)包含高压脉冲驱动模块(101_A),可将来自所述FPGA数据处理及外设控制模块(109_A)的高压脉冲波形代码转换为1KV 100KV的正极性放电单脉冲或负极性~
放电单脉冲,通过所述非侵入式放电单元(102)施加在置于静态均匀磁场和XYZ梯度磁场内的所述活体或非活体生物样本(110)上,在其内部产生所述不成对电子;
所述射频开关或耦合组件(105)包含射频收发开关模块(105_A);
所述RF源(103)包含射频脉冲激发模块(103_A),可将来自所述FPGA数据处理及外设控制模块(109_A)的射频波形代码转换为频率3MHz 300MHz、功率1nW 100W的射频脉冲电磁~ ~
波,通过所述射频收发开关模块(105_A)和射频收发共振线圈(104_A)施加在置于所述静态均匀磁场和XYZ梯度磁场内的所述活体或非活体生物样本(110)上;
所述射频接收和数据采样组件(106)包含射频接收和数据采样模块(106_A),可通过所述射频收发开关模块(105_A)和射频收发共振线圈(104_A)采集置于静态均匀磁场和XYZ梯度磁场内的所述活体或非活体生物样本(110)中所述不成对电子的ESR自旋-晶格驰豫时间(T1)、自旋-自旋弛豫时间(T2)、自由感应衰减信号(Free Induction Decay)、自旋回波信号(Spin Echo) 、梯度回波信号(Gradient Echo) 以及衍生于上述信号的脉冲序列信号并发送给所述FPGA数据处理和外设控制模块(109_A);
所述FPGA数据处理和外设控制模块(109_A)可按照ESR现象的基本物理过程编制相应的工作循环,每个循环包含高压脉冲序列和ESR系统工作周期(射频激发序列、磁场梯度编码序列和射频接收数据采样序列),向对应的模块发送所述高压脉冲波形代码、射频激发波形代码、射频收发开关控制代码、静态均匀磁场强度代码、梯度磁场编码,并对射频接收数据进行快速傅里叶变换、自旋回波和梯度回波K空间解码,通过数据通信接口传送至所述人机界面电脑(109_B);
所述人机界面电脑(109_B)通过所述数据通信接口将所述FPGA数据处理和外设控制模块(109_A)传来的数据转换为揭示所述活体或非活体生物样本(110)的组织结构和生理活动,包含神经介质活动、生物分子代谢、受体及化学成份信息的波谱图或三维空间实时动态图像,进一步地由于ESR自旋-晶格驰豫时间(T1)、自旋-自旋弛豫时间(T2)、自由感应衰减信号(Free Induction Decay)、自旋回波信号(Spin Echo) 和梯度回波信号(Gradient Echo) 以及衍生于上述信号的脉冲序列信号比相应的核磁共振信号快5个数量级,比神经突触传导速度快3个数量级,能够在μs级的时间尺度上获得大脑神经细胞活动的三维图像,因此通过计算机程序判读和识别,可将大脑的实时思维意识直接输入计算机,从而构成非灌注、非入侵式活体ESRI-BCI。
11.根据权利要求10所述高压脉冲驱动模块(101_A),其进一步特征在于,可以产生用户可编程任意波形单脉冲(user programmable arbitrary waveform single pulse),包括常用的方波脉冲(rectangular pulse)、高斯脉冲(gaussian pulse)、余弦平方脉冲(cosine squared)、辛克脉冲(sinc pulse)等,每个脉冲的脉宽、极性、幅度以及重复频率都是用户可编程的,以适应不同类型的高压脉冲驱动电路的时间-频率响应特性和不同的所述ESR系统工作周期。
12.根据权利要求10所述高压脉冲驱动模块(101_A),其进一步特征在于,可以提供正极性放电单脉冲,适用于正极性直流放电。
13.根据权利要求10所述高压脉冲驱动模块(101_A),其进一步特征在于,可以提供负极性放电单脉冲,适用于负极性直流放电。
14.根据权利要求10所述高压脉冲驱动模块(101_A),其进一步特征在于,可以按照用户编程的数值序列交替地提供所述正极性放电单脉冲或负极性放电单脉冲,适用于交流放电。
15.根据权利要求10所述高压脉冲驱动模块(101_A),其进一步特征在于,可以按照用户编程的数值将所述正极性放电单脉冲或负极性放电单脉冲的宽度调整在0.01μs 1000μs~
之间。
16.根据权利要求10所述高压脉冲驱动模块(101_A),其进一步特征在于,可以按照用户编程的数值将所述正极性放电单脉冲或负极性放电单脉冲之间的时间间隔调整在
0.01ms 5000ms之间。
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17.根据权利要求10所述高压脉冲驱动模块(101_A),其进一步特征在于,可以按照用户编程的数值将所述正极性放电单脉冲或负极性放电单脉冲与所述ESR工作周期起始时刻的时间间隔调整在0.01ms 5000ms之间。
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18.根据权利要求10所述非侵入式放电单元(102),其特征在于,可以是电晕放电单元(102_A)或介质阻挡放电单元(102_B)。
19.根据权利要求18所述电晕放电单元(102_A),其进一步特征在于,由高压电极(301)通过串联电阻(302)经外绝缘导线连接至所述高压脉冲驱动模块(101_A)的输出端构成,所述电阻由绝缘材料(303)包覆在外表面,其阻值根据所述活体或非活体生物样本(110)的阻抗特性在0.5MΩ 15MΩ之间选取,所述高压电极是契合所述活体或非活体生物样本(110)~
表面形状的导体,将其放电端置于距离所述活体或非活体生物样本(110)表面0 100mm处,~
可以安全地产生接触放电,或通过间隙中的空气产生所述活体或非活体生物样本(110)能够安全接触的低温等离子体,形成电晕放电。
20.根据权利要求18所述介质阻挡放电单元(102_B),其进一步特征在于,由电介质材料(401)通过串联高压电极(402)经外绝缘导线连接至所述高压脉冲驱动模块(101_A)的输出端构成,所述高压电极是契合所述活体或非活体生物样本(110)表面形状的导体,其放电端由所述电介质材料包覆在外表面,所述电介质材料的材质和厚度根据所述活体或非活体生物样本(110)的阻抗特性选取,将其外表面置于距离所述活体或非活体生物样本(110)表面0 100mm处,可以安全地产生接触放电,或通过间隙中的空气产生所述活体或非活体生物~
样本(110)能够安全接触的低温等离子体,形成介质阻挡放电。

说明书全文

非侵入式活体电子自旋共振方法和系统

技术领域

[0001] 本公开涉及电子自旋共振(ESR),具体涉及一种非侵入式活体电子自旋共振波谱仪、三维成像仪和大脑-计算机接口(Electron Spin Resonance Spectrometer & Imaging - Brain Computer Interface,ESRI-BCI)系统。

背景技术

[0002] 电子自旋共振(ESR)现象,亦被称为电子顺磁共振(EPR),于1944年首先由E.Zavoisky观测到。稍早之前,Isidor Rabi于1938 在进一步的Stern–Gerlach实验中首先描述并测量了分子束的核磁共振(NMR),Edward Mills Purcell 和Felix Bloch于1946年分别在固体和液体中观测到同样的现象。
[0003] 核磁共振(NMR)是原子核在磁场中吸收和再发射电磁波的现象,磁共振影像(MRI)原本被称为核磁共振影像(NMRI),是NMR的一种形式,已被证明是一种高度万能的影像技术,在医疗诊断领域取得了对ESR的压倒优势。相比之下,活体ESR的发展就非常迟缓了,ESR的基本原理与NMR相似,但被激发的是不成对电子而非原子核。由于绝大多数物质包括生物体在内,都缺乏天然存在的顺磁物质(即含有不成对电子的物质),现有技术都要求在活体内灌注或植入外源性顺磁物质(包括自旋标记(spin label)、自旋探针(spin probe)、纳米顺磁探针(nanoparticulate paramagnetic spin probe)、顺磁性造影剂(paramagnetic contrast agent)等)才能观测到ESR信号,例如,美国专利US5678548(System and method for performing in vivo imaging and oxymetry and FT microscopy by pulsed radiofrequency electron paramagnetic resonance,October 21,1997)、US5865746(In vivo imaging and oxymetry by pulsed radiofrequency paramagnetic resonance,February 2,1999)分别公开了基于ESR的活体成像和血测定系统和方法,都在权利要求书中提到需要“…introducing said paramagnetic contrast agent into a living sample to be imaged(…在成像活体样本中引入所述顺磁性造影剂)”;美国专利US8066973(Nanoparticulate probe for in vivo monitoring of tissue oxygenation,November 29,2011)公开了一种新类型的纳米顺磁探针,对于使用ESR技术监测活体组织氧合度非常有用,其权利要求书的第一段写道“…wherein each of the progenitor, mesenchymal, myoblast, and islet cell has at least one probe internalized therein; said probe comprising a compound or a radical thereof of the formula: ##STR00019## wherein R is selected from the group consisting of…(…其中每个祖细胞、间叶细胞、成肌细胞和胰岛细胞内至少包含一种探针,所述探针的组成为…)”;
美国专利US9857447(Electron spin resonance for medical imaging,January 2,
2018)公开了一种ESR医学成像系统,其权利要求书的开始几段描述了“ESR signal from the biological sample that includes a magnetic species,…wherein the magnetic species is a nanoparticle and the nanoparticle is a super paramagnetic iron oxide nanoparticle (SPION)(ESR信号是从生物样本内包含的顺磁物质得到的,…其中的顺磁物质是SPION纳米微粒)”;
中国专利申请公开说明书CN106659417A(电子顺磁共振的方法和系统,申请公布日
2017.05.10)中,提供了用于经皮氧监测( TCOM )和皮下氧监测( SCOM )的电子顺磁共振( EPR )系统和方法,其权利要求书表述道“…测量所述EPR探针的EPR共振,…所述EPR探针包括被嵌入在透氧聚合物中的氧敏EPR材料,…所述EPR探针可粘附到主体组织的表面,…所述EPR探针被植入到主体组织中”;
上述例证反映了这样一个事实:对于活体生物样本来说,目前ESR系统的信号观测完全依赖于外源性顺磁物质的灌注或植入,在通常的医疗诊断领域这是令人无法接受的,这也是ESR技术没有得到普遍应用的最主要原因。
[0004] 另一方面,MRI也有很多弊端,这包括特别昂贵的制造和运行成本,获得理想的空间分辨率需要较长的扫描时间等等,通常磁场强度0.1T 3T的MRI获取图像的时间需要10~ ~30分钟。磁体是MRI扫描仪最大最昂贵的部件,0.75T以下低场MRI扫描仪大多采用永磁体,某些型号的重量甚至会超过100吨,非常庞大和笨重,而且其精度温度稳定性是有限的,永磁体还有特殊的安全问题:因为它们的磁场不能“关闭”,磁性物体一旦和它们直接接触就很难移除。
[0005] 0.75T以上中、高场的首选是1.5T、3T超导磁体,一个用超导体构成的电磁场具有极高的场强和稳定性,同时也花费巨大,低温液态氦系统昂贵且难以操作。实际上超导磁体也不能“关闭”,因为快速地关闭所引起的失超(Quench)和液氦迅速沸腾(Boiling-off)会带来爆炸的危险,必须立即进行人员疏散。重新启动超导磁体则需要灌注数千升价值不菲的液氦、缓慢地提升和校准超导电流,最终将付出数百万元的代价。尽管如此,液态氦冷却的超导磁体仍是当前MRI扫描仪最常见的类型。
[0006] 普通临床用的MRI信号几乎都来自组织液中的质子,图像强度取决于质子的密度,是一项适用于组织结构的成像技术。对于脑神经生理活动探测而言,功能性磁共振成像(fMRI)是目前为数不多的非侵入性、没有核辐射暴露的手段之一,其派生的血氧平依赖对比技术(BOLD fMRI)并不能直接测量大脑的功能活动,BOLD fMRI技术是利用MRI对与神经元活动相关的反应性充血导致的局部脱氧血红蛋白的减少(由于神经元活动的增加,局部血流增加)敏感,从而间接反映大脑神经元的活动,fMRI的时间分辨率更有可能取决于生理动学而非获取图像的速率。平面回波(EPI)技术每秒可获得40多幅单层图像,一般5s就能得到覆盖全脑的三维数据集。在神经活动中,突触传导为1ms级,信息传输是数百ms,相比之下血流动力学反应的长潜伏期严重妨碍了BOLD对神经信号的响应,活动皮层BOLD信号的峰值出现在激励开始后的5s 8s,并且回到基线水平需要同样的时间,比突触传导速度慢了~3个数量级。
[0007] 脑磁图(MEG)技术是对脑内神经电流发出的极其微弱的生物磁场信号的直接测量,时间分辨率可以达到1ms,空间分辨率误差在0.5mm 1mm之内。脑磁场仅有数百fT(10-15 ~T) ,极其微弱,必须要有优良的磁屏蔽室(magnetically shielded room ,MSR) ,室壁由坡莫合金作为高导磁屏蔽材料,外包8 mm 厚纯作为涡流屏蔽层,纯铝皮外用15 cm 铝条加固,纯铝条外再覆盖第二层坡莫合金屏蔽层,与电屏蔽不同,磁屏蔽不需接地。检查时屏蔽室完全封闭,声、光、电等刺激均由刺激器在室外产生后,由室壁上的小孔送入屏蔽室内,为监测患者,室内装有经过特殊消磁处理的照明和摄像设备,在这个屏蔽室中,将受检者的头部置于特别敏感的液氦冷却超导量子干涉元件(SQUID)列阵中。MEG集成了数量如此庞大的高成本硬件以至于比大多数超导MRI还要昂贵数倍。
[0008] 正电子发射计算机断层扫描(PET)是目前惟一可在活体上显示生物分子代谢、受体及神经介质活动的影像技术,其原理将某种物质,一般是生物生命代谢中必须的物质,如:葡萄糖蛋白质、核酸、脂肪酸,标记上短寿命的放射性核素(如18F,11C等),注入人体后,通过对于该物质在代谢中的聚集,来反映生命代谢活动的情况,从而达到诊断的目的,其时间分辨率为秒级。
[0009] 综上所述, MRI、BOLD fMRI、MEG、PET代表了当前医学影像技术的最高水平,ESR也成功地被应用于顺磁物质的研究,但是笨重庞大、极其昂贵、反应迟钝、试剂灌注以及核辐射暴露始终是它们难以克服的弊端。发明内容
[0010] 针对当前医学影像领域的上述弊端,本公开提供了一种非侵入式活体电子自旋共振(ESR)系统和方法,进一步地,还披露了其首选实施例:非侵入式活体电子自旋共振波谱仪、三维成像仪和大脑-计算机接口(Electron Spin Resonance Spectrometer & Imaging - Brain Computer Interface,ESRI-BCI)系统。
[0011] 一种非侵入式活体ESR方法,通过非侵入式高压放电在活体或非活体生物样本内安全地产生不成对电子,在不灌注或植入外源性顺磁物质(exogenous paramagnetic species)的条件下,应用ESR技术检测活体或非活体生物样本的组织结构和生理活动,并进一步地获取神经介质活动、生物分子代谢、受体及化学成份信息,其包括:高压电源101、非侵入式放电单元102、射频无线电(RF)源103、射频共振器组件104、射频开关或耦合组件105、射频接收和数据采样组件106、静态均匀磁场组件107、可选的三维梯度磁场组件108,其中所述射频共振器组件104容纳所述活体或非活体生物样本110且置于所述静态均匀磁场组件107和可选的三维梯度磁场组件108所产生的静态均匀磁场和可选的梯度磁场内,并通过所述射频开关或耦合组件105与所述RF源103连接,以设定的无线电频率产生共振;以及
波谱仪、三维成像仪和大脑-计算机接口(Electron Spin Resonance Spectrometer & Imaging - Brain Computer Interface,ESRI-BCI)109,其通过与所述高压电源101、RF源
103、射频开关或耦合组件105、射频共振器组件104、静态均匀磁场组件107及可选的三维梯度磁场组件108进行可操作通信,接收且处理来自所述射频接收和数据采样组件106的数据以测量并可视化ESR共振数据,进一步地还可以解析处理来自所述ESR共振数据的大脑神经活动信号使之成为计算机系统能够接受的数据流;
所述外源性顺磁物质(exogenous paramagnetic species)包括自旋标记(spin label)、自旋探针(spin probe)、纳米顺磁探针(nanoparticulate paramagnetic spin probe)、顺磁性造影剂(paramagnetic contrast agent)。
[0012] 所述高压电源101及所述非侵入式放电单元102可以通过空气间隙将正极性高电压或负极性高电压施加在所述活体或非活体生物样本110上,并通过空气间隙形成回路,因此无需在所述活体或非活体生物样本110表面安放导体,从而实现所述非侵入式放电,所述正极性高电压或负极性高电压是能够将所述空气间隙电离的电压;所述高压电源101可以通过所述非侵入式放电单元102施加所述正极性高电压,从在所述活体或非活体生物样本110内分子和/或阴离子的价电子层中剥夺电子,因而产生所述不成对电子;
所述高压电源101可以通过所述非侵入式放电单元102施加所述负极性高电压,向所述活体或非活体生物样本110转移一定数量的全同费米子状态的孤立电子,即自由电子,所述自由电子会立即被所述活体或非活体生物样本110内极性分子的正端和/或阳离子价电子层俘获,因而产生所述不成对电子;
所述高压放电的传导速度为光速,所述不成对电子可在瞬间加载于所述活体或非活体生物样本110内任意位置的相关分子和/或离子,因此能够应用ESR技术获得所述活体或非活体生物样本110内所述不成对电子的动态空间分布信息,所述动态空间分布信息可以反映所述活体或非活体生物样本110的组织结构和生理活动;
进一步地,作为所述不成对电子载体的相关分子和/或离子自身的化学键、核磁偶极子与电子磁偶极子以及邻近基团的此类因素会造成ESR波谱的超精细分裂效应,因此能够应用ESR技术进一步地获取神经介质活动、生物分子代谢、受体及化学成份信息;
所述RF源103可以工作于连续波(Continuous Wave)模式或时域(Time Domain)脉冲模式,其工作频率可以在300KHz 300GHz的范围内选择;
~
所述静态均匀磁场组件107静态均匀磁场的来源可以是永磁体、常温电磁体或超导电磁体,所述磁体可以是圆筒封闭型或双平面开放型,其磁场强度可以在0.00001T 10.7T的~
范围内选择,以适应300KHz 300GHz的ESR频率;
~
所述活体或非活体生物样本110可以是植物、动物或人类的躯体、组织、器官或细胞;
所述非侵入式活体ESR方法包括如下步骤:
(1)首先将所述活体或非活体生物样本110置于所述静态均匀磁场组件107中所述共振器组件104内的电绝缘环境里,此时所述活体或非活体生物样本110和自然界其他物质一样,其内部没有可探测的天然存在的所述不成对电子;
(2)然后启动高压电源101,通过非侵入式放电单元102施加所述正极性或负极性高电压,在所述活体或非活体生物样本110内产生所述不成对电子, 由于所述活体或非活体生物样本110内的各种极性分子和/或离子使其具有导电性而又非金属那样的良导体,因此在绝缘环境中能储存电荷,可视为等效电容,这种生物体电容效应使所述活体或非活体生物样本110内的所述不成对电子可以稳定地保持;
(3)然后关闭所述高压电源101的高电压输出,并开始ESR工作周期,检测所述活体或非活体生物样本110的组织结构和生理活动,并进一步地获取神经介质活动、生物分子代谢、受体及化学成份信息,每个所述ESR工作周期包含射频激发序列、可选的磁场梯度编码序列和射频接收数据采样序列;
(4)最后,当所述ESR工作周期完成后,再次启动所述高压电源101进入下一个循环;所述高压电源101的启停穿插在每个所述ESR工作周期的间隙中,在每个所述ESR工作周期内,所述高压电源101进入静息状态,停止所有高电压驱动器件的活动,以避免对所述ESR工作周期的电磁干扰。ESRI-BCI109通过与所述高压电源101、RF源103、射频开关或耦合组件
105、射频共振器组件104、静态均匀磁场组件107及可选的三维梯度磁场组件108进行可操作通信来管理所述高电压输出和ESR工作周期,接收且处理来自所述射频接收和数据采样组件的数据以测量并可视化ESR共振数据,解析处理大脑神经信号。
[0013] 与现有技术相比,本公开提供的方法能够在不灌注或植入外源性顺磁物质的条件下以非侵入方式应用ESR技术检测活体或非活体生物样本,势必体现出巨大的技术优势:首先,电子磁矩比质子大658倍,因此同样的共振频率,ESR所需要的磁场比NMR弱658倍,假如设定的共振频率是200MHz ,那么MRI扫描仪就需要一个4.7T的高场超导磁体,而ESRI仅仅需要0.0071T(也就是7.1mT或71Gauss)的磁体,就人脑的体积来说,使用质量不超过3kg空芯赫姆霍兹线圈(Helmholtz Coil)就足以产生这样的磁场了,比永磁体或超导体磁体轻数万倍;
其次,上述条件下电子的自旋-晶格驰豫时间(T1)和自旋-自旋弛豫时间(T2)分别为5μs和10ns左右,谱线宽度从数KHz至数MHz,而质子相应的T1和T2分别为1s和0.1s左右,谱线宽度从数Hz至数KHz,因此在相同射频激发频率下,ESR的响应速度理论上比NMR快20万倍、5个数量级,谱线分辨率高1千倍、3个数量级,因此能够高速地捕捉所述活体或非活体生物样本的组织结构和生理活动,并进一步地获取神经介质活动、生物分子代谢、受体及化学成份信息,从而在μs级的时间尺度上获得大脑神经细胞活动的三维图像,通过计算机程序判读和识别,即可将大脑的实时思维意识直接输入计算机,从而构成非入侵式活体ESRI-BCI;
从以上对比数据可以看出,本公开提供的方法在响应速度上比MEG快1千倍,生化分析能力超过PET且没有核辐射暴露,重量和成本更是当前MRI、BOLD fMRI、MEG和PET设备的零头,这将使便携式非侵入式活体电子自旋共振影像设备(ESRI)能像当年淘汰百吨级大型计算机的个人电脑一样进入千家万户,而派生于此的大脑-计算机接口(BCI)也会将人机交互能力提升至所思即所见的境界。
附图说明
[0014] 本参考附图描述了本公开提供的首选实施例,结合附图的描述使本领域技术人员很容易明白如何实践本实施例。
[0015] 图1是非侵入式活体ESR方法的原理图图2是非侵入式活体ESR方法的首选实施例的系统原理图;
图3 是电晕放电单元结构示意图;
图4 是介质阻挡放电单元结构示意图;
图5是高压脉冲序列和ESR系统工作周期(射频激发序列、磁场梯度编码序列和射频接收数据采样序列)示意图;
图6 是高压脉冲波形示意图,其中:
a为方波脉冲(rectangular pulse);
b为余弦平方脉冲(cosine squared);
c为辛克脉冲(sinc pulse);
d为高斯脉冲(gaussian pulse);
e为用户可编程任意波形单脉冲(user programmable arbitrary waveform single pulse);
图7 是赫姆霍兹线圈和射频收发共振线圈结构三视图;
图8 自左至右分别是Z、Y、X梯度磁场线圈的俯视图;
图9 是赫姆霍兹线圈、XYZ梯度磁场线圈和射频收发共振线圈结构分解图;
图10是赫姆霍兹线圈、XYZ梯度磁场线圈和射频收发共振线圈结构分解图,特别示意XYZ梯度磁场线圈如何叠加
图11是赫姆霍兹线圈、XYZ梯度磁场线圈、射频收发共振线圈和介质阻挡放电单元的总装效果图;
图12是赫姆霍兹线圈、XYZ梯度磁场线圈、射频收发共振线圈、介质阻挡放电单元加载人体的总装效果图。

具体实施方式

[0016] 在详细解释本公开的至少一个实施例之前,需要理解的是本公开提供的方法不一定将其应用局限于在下列描述中提出的和/或在附图和/或在示例中所示出的部件和/或方法的构造、布置和参数的细节,本公开提供的方法能够具有其他实施例或能够以各种方式来实践或完成,下面结合附图和实施例详细说明本公开提供的实施方式。
[0017] 一种非侵入式活体电子自旋共振波谱仪、三维成像仪和大脑-计算机接口(Electron Spin Resonance Spectrometer & Imaging - Brain Computer Interface,ESRI-BCI)系统,具体包括:高压电源101、非侵入式放电单元102、射频无线电(RF)源103、射频共振器组件104、射频开关或耦合组件105、射频接收和数据采样组件106、静态均匀磁场组件107、可选的三维梯度磁场组件108以及ESRI-BCI109,如图1所示。
[0018] 所述ESRI-BCI109包含FPGA数据处理和外设控制模109_A、人机界面电脑109_B;所述静态均匀磁场组件107包含静态均匀磁场线圈驱动模块107_A、静态均匀磁场线圈,结合图2和图7,所述静态均匀磁场线圈为一对直径360mm的空芯赫姆霍兹线圈(Helmholtz Coil)107_B,所述静态均匀磁场组件107可将来自所述FPGA数据处理和外设控制模块109_A的静态均匀磁场强度代码转换为0.0001T 0.0107T的静态均匀磁场,以适应~
3MHz-300MHz的ESR频率;
所述三维梯度磁场组件108包含XYZ梯度磁场线圈驱动模块108_A、XYZ梯度磁场线圈
108_B,结合图2、图8、图9和图10,所述XYZ梯度磁场线圈108_B为镶嵌于所述赫姆霍兹线圈
107_B内径平面的盘式双平面梯度线圈,由X梯度磁场线圈108_B_Gx、Y梯度磁场线圈108_B_Gy和Z梯度磁场线圈108_B_Gz沿所述赫姆霍兹线圈107_B的轴心线方向叠加而成,所述三维梯度磁场组件108可将来自所述FPGA数据处理和外设控制模块109_A的梯度磁场编码转换为梯度磁场,以获得所述活体或非活体生物样本110中所述不成对电子的二维或三维空间分布信息;
所述射频共振器组件104包含射频收发共振线圈104_A,为内径等于或小于所述赫姆霍兹线圈107_B中心间距的空芯线圈,其中心平面与所述赫姆霍兹线圈107_B的平面垂直,并与所述赫姆霍兹线圈107_B的轴心线共面,结合图2和图7,所述射频收发共振线圈104为内径180mm的空芯线圈,所述空芯线圈包覆在绝缘材料内,通过支撑件201与所述赫姆霍兹线圈107_B连接;
所述高压电源101包含高压脉冲驱动模块101_A,可将来自所述FPGA数据处理和外设控制模块109_A的高压脉冲波形代码转换为1KV 100KV的正极性或负极性电压,通过所述非侵~
入式放电单元102施加在置于静态均匀磁场和XYZ梯度磁场内的所述活体或非活体生物样本110上,在其内部产生所述不成对电子,结合图6,所述高压脉冲驱动模块101_A可以产生用户可编程任意波形单脉冲(user programmable arbitrary waveform single pulse),包括常用的方波脉冲(rectangular pulse)、高斯脉冲(gaussian pulse)、余弦平方脉冲(cosine squared)、辛克脉冲(sinc pulse)等,每个脉冲的脉宽、极性、幅度以及重复频率都是用户可编程的,以适应不同类型的高压脉冲驱动电路的时间-频率响应特性和不同的所述ESR系统工作周期;
所述高压脉冲驱动模块101_A可以提供正极性放电单脉冲,适用于正极性直流放电;
所述高压脉冲驱动模块101_A可以提供负极性放电单脉冲,适用于负极性直流放电;
所述高压脉冲驱动模块101_A可以按照用户编程的数值序列交替地提供正极性放电单脉冲和负极性放电单脉冲,适用于交流放电;
所述高压脉冲驱动模块101_A可以按照用户编程的数值将高压脉冲的宽度调整在0.01μs 1000μs之间;
~
所述高压脉冲驱动模块101_A可以按照用户编程的数值将高压脉冲之间的时间间隔调整在0.01ms 5000ms之间;
~
所述高压脉冲驱动模块101_A可以按照用户编程的数值将高压脉冲与所述射频激发起始时刻的时间间隔调整在0.01ms 5000ms之间;
~
所述射频开关或耦合组件105包含射频收发开关模块105_A;
所述RF源103包含射频脉冲激发模块103_A,可将来自所述FPGA数据处理和外设控制模块109_A的射频波形代码转换为频率3MHz 300MHz、功率1nW 100W的射频电磁波,通过所述~ ~
射频收发开关模块105_A和射频收发共振线圈104_A施加在置于静态均匀磁场和XYZ梯度磁场内的所述活体或非活体生物样本110上;
所述射频接收和数据采样组件106包含射频接收和数据采样模块106_A,可通过所述射频收发开关模块105_A和射频收发共振线圈104_A采集置于静态均匀磁场和XYZ梯度磁场内的所述活体或非活体生物样本110中不成对电子的ESR自旋-晶格驰豫时间(T1)、自旋-自旋弛豫时间(T2)、自由感应衰减信号(Free Induction Decay)、自旋回波信号(Spin Echo) 、 梯度回波信号(Gradient Echo) 以及衍生于上述信号的脉冲序列信号并发送给所述FPGA数据处理和外设控制模块109_A;
所述FPGA数据处理和外设控制模块109_A可按照ESR现象的基本物理过程编制相应的工作循环,结合图5,每个循环包含高压脉冲序列和ESR系统工作周期(射频激发序列、磁场梯度编码序列和射频接收数据采样序列),向对应的模块发送所述高压脉冲波形代码、射频激发波形代码、射频收发开关控制代码、静态均匀磁场强度代码、梯度磁场编码,并对射频接收数据进行快速傅里叶变换、自旋回波和梯度回波K空间解码,通过数据通信接口传送至所述人机界面电脑;
所述人机界面电脑109_B通过所述数据通信接口将所述FPGA数据处理和外设控制模块
109_A传来的数据转换为揭示所述活体或非活体生物样本110的组织结构和生理活动,包含神经介质活动、生物分子代谢、受体及化学成份信息的波谱图或三维空间实时动态图像,进一步地由于ESR的自旋-晶格驰豫时间(T1)、自旋-自旋弛豫时间(T2)、自由感应衰减信号(Free Induction Decay)、自旋回波信号(Spin Echo) 和梯度回波信号(Gradient Echo) 以及衍生于上述信号的脉冲序列比相应的核磁共振信号快5个数量级,比神经突触传导速度快3个数量级,能在μs级的时间尺度上获得大脑神经细胞活动的三维图像,因此通过计算机程序判读和识别,可将大脑的实时思维意识直接输入计算机,从而构成非入侵式活体ESRI-BCI。附加地,结合图2,本实施例的原理图,通信接口被用于连接所述人机界面电脑和所述FPGA数据处理和外设控制模块,本公开认为通信接口可以由任何介质来实施,包括但不限于有线链路、无线链路和光链路;
所述非侵入式放电单元102可以是电晕放电单元102_A或介质阻挡放电单元102_B;
结合图3,所述电晕放电单元102_A包覆在外绝缘层303内,由高压电极301通过串联电阻302经导线连接至所述高压脉冲驱动模块101_A的输出端构成,所述电阻的阻值根据所述活体或非活体生物样本110的阻抗特性在0.5MΩ 15MΩ之间选取,所述高压电极是契合所~
述活体或非活体生物样本110表面形状的导体,将其放电端置于距离所述活体或非活体生物样本110表面0 100mm处,可以安全地产生接触放电,或通过间隙中的空气产生所述活体~
或非活体生物样本110能够安全接触的低温等离子体,形成电晕放电;
结合图4,所述介质阻挡放电单元102_B由电介质材料401通过串联高压电极402经外绝缘导线连接至所述高压脉冲驱动模块101_A的输出端构成,所述高压电极是契合所述活体或非活体生物样本110表面形状的导体,其放电端由所述电介质材料包覆在外表面,所述电介质材料的材质和厚度根据所述活体或非活体生物样本110的阻抗特性选取,将其外表面置于距离所述活体或非活体生物样本110表面0 100mm处,可以安全地产生接触放电,或通~
过间隙中的空气产生所述活体或非活体生物样本110能够安全接触的低温等离子体,形成介质阻挡放电;
结合图11,所述介质阻挡放电单元102_B可以粘贴在射频收发共振线圈104_A内侧;
结合图12,所述介质阻挡放电单元102_B可以在人体头部的前额或后枕部位产生介质阻挡放电。
[0019] 虽然本公开提供的方法连同其具体实施例已经被描述,但是许多明显的替代、修改和变化对本领域技术人员而言将是显而易见的,本公开意在包含落入随附权利要求的精神和宽范围内的所有这类替代、修改和变化。再者,诸如高压脉冲电路、射频收发电路、梯度磁场驱动电路、FPGA电路、电脑编程以及ESR系统原理等在相关领域都是已知的,且有成熟的元件或产品,因此本公开侧重于通过非侵入式高压放电在活体或非活体生物样本内安全地产生不成对电子从而在不灌注外源性顺磁物质的条件下应用ESR技术检测活体或非活体生物样本内的组织结构和生理活动的方法,对于那些未涉及随附权利要求的内容就不做详细讨论了。
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