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处理血液、血液产品和器官的方法

阅读：246发布：2022-09-30

专利汇可以提供处理血液、血液产品和器官的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及血液、血液产品和处理用于淀粉样β蛋白寡聚物的除去和/或解毒。，下面是处理血液、血液产品和器官的方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.(体外，离体)处理血液、血液产品和/或器官的方法，其特征在于，从人或动物体中取出所述血液、血液产品和/或器官并将淀粉样β蛋白寡聚物除去和/或解毒。
2.权利要求1的方法，其特征在于，在处理之前检查所述血液、血液产品或器官的淀粉样β蛋白寡聚物。
3.前述权利要求任一项的方法，其特征在于，使用选自下组的化合物：
a)rprtrlrthqnr(DB 4:SEQ ID NO:1)；
b)rprtrlhthrnr(D3肽,SEQ ID NO:73),kqhhveygsdhrfead(反向-反转-A-β(1-16),SEQ ID NO:2)或抗体，其特征在于，所述抗体aa)与淀粉样蛋白β肽或淀粉样蛋白β肽部分片段的反向-反转序列结合，和/或
bb)与淀粉样蛋白β肽的多聚化结构域结合，也与淀粉样蛋白β肽结合，和/或cc)与根据本发明的序列或其同源序列之一结合；
c)式A-B的杂化化合物，其中A为氨基吡唑或其衍生物，且B为选自下组的肽：SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5,SEQ ID NO:6,SEQ ID NO:7,SEQ ID NO:8,SEQ ID NO:9,SEQ ID NO:10,SEQ ID NO:11,SEQ ID NO:12,SEQ ID NO:13,SEQ ID NO:14,SEQ ID NO:15,SEQ ID NO:16,SEQ ID NO:17,SEQ ID NO:18,SEQ ID NO:
19,SEQ ID NO:20,SEQ ID NO:21,SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID NO:24,SEQ ID NO:25,SEQ ID NO:26,SEQ ID NO:27,SEQ ID NO:28,SEQ ID NO:29,SEQ ID NO:30,SEQ ID NO:31,SEQ ID NO:32,SEQ ID NO:33,SEQ ID NO:34,SEQ ID NO:35,SEQ ID NO:36,SEQ ID NO:37,SEQ ID NO:38,SEQ ID NO:39,SEQ ID NO:40,SEQ ID NO:41,SEQ ID NO:42,SEQ ID NO:43,SEQ ID NO:44,SEQ ID NO:45,SEQ ID NO:46,SEQ ID NO:47,SEQ ID NO:48,SEQ ID NO:49,SEQ ID NO:50,SEQ ID NO:51,SEQ ID NO:52,SEQ ID NO:53,SEQ ID NO:54,SEQ ID NO:55,SEQ ID NO:56,SEQ ID NO:57,SEQ ID NO:58,SEQ ID NO:59,SEQ ID NO:60,SEQ ID NO:61,SEQ ID NO:62,SEQ ID NO:63,SEQ ID NO:64.SEQ ID NO:65,SEQ ID NO:66,SEQ ID NO:67,SEQ ID NO:68,SEQ ID NO:69,SEQ ID NO:70,SEQ ID NO:71,SEQ ID NO:72,SEQ ID NO:73,SEQ ID NO:74,SEQ ID NO:75,SEQ ID NO:76,SEQ ID NO:77,SEQ ID NO:78和SEQ ID NO:79
且A和B直接或通过接头以共价键相互结合；
d)标准物分子，其特征在于，所述标准物分子为由根据本发明的多肽序列构成的聚合物和/或由A-β肽的氨基-末端部分的复制物构成；
e)标准物分子，其包含或由A-β肽的氨基-末端部分的复制物构成，所述A-β肽的氨基-末端部分选自部分区域A-β1-11、A-β3-11、或pyroGluA-β3-11；
f)二聚体、聚合物和/或多聚体，其包含至少两个与淀粉样β蛋白寡聚物结合的单体；
g)rprtrlhthrnrrprtrlhthrnr(D3D3,SEQ ID NO:13),rprtrlhthrnrnwnrprtrlhthrnr(D3nwnD3,SEQ ID NO:14),(rprtrlhthrnr)2-PEG3(双重-D3-游离的-N末端,SEQ ID NO:
15),和/或PEG5-(rprtrlhthrnr)2(双重-D3-游离的-C末端,SEQ ID NO:16),双重-D3-游离的-N末端:(rprtrlhthrnr)2-(SEQ ID NO:63),双重-D3-游离的-C末端:(rprtrlhthrnr)2(SEQ ID NO:64),DB 3:rpitrlrthqnr(SEQ ID NO:65),RD 2:ptlhthnrrrrr(SEQ ID NO:
66),RD 1:pnhhrrrrrrtl(SEQ ID NO:67),RD 3:rrptlrhthnrr(SEQ ID NO:68),D3-delta-hth:rprtrlrnr(SEQ ID NO:69),NT-D3:rprtrl(SEQ ID NO:70),DB 1:rpitrlhtnrnr(SEQ ID NO:71),DB2:rpittlqthqnr(SEQ ID NO:72),DB 5:rpitrlqtheqr(SEQ ID NO.74),D3-delta-hth D3-delta-hth:rprtrlrnrrprtrlrnr(SEQ ID NO:75),RD 2-RD 2:
ptlhthnrrrrrptlhthnrrrrr(SEQ ID NO:76),DO 3:sgwhynwqywwk(SEQ ID NO:77),rprtrsgwhynwqywwkrnr(SEQ ID NO:78)和ptlsgwhynwqywwkrrrrr(SEQ ID NO:79)；
h)SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5,SEQ ID NO:6,SEQ ID NO:
7,SEQ ID NO:8,SEQ ID NO:9,SEQ ID NO:10,SEQ ID NO:11,SEQ ID NO:12,SEQ ID NO:
17,SEQ ID NO:18,SEQ ID NO:19,SEQ ID NO:20,SEQ ID NO:21,SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID NO:24,SEQ ID NO:25,SEQ ID NO:26,SEQ ID NO:27,SEQ ID NO:28,SEQ ID NO:29,SEQ ID NO:30,SEQ ID NO:31,SEQ ID NO:32,SEQ ID NO:33,SEQ ID NO:34,SEQ ID NO:35,SEQ ID NO:36,SEQ ID NO:37,SEQ ID NO:38,SEQ ID NO:39,SEQ ID NO:40,SEQ ID NO:41,SEQ ID NO:42,SEQ ID NO:43,SEQ ID NO:44,SEQ ID NO:45,SEQ ID NO:46,SEQ ID NO:47,SEQ ID NO:48,SEQ ID NO:49,SEQ ID NO:50,SEQ ID NO:51,SEQ ID NO:52,SEQ ID NO:53,SEQ ID NO:54,SEQ ID NO:55,SEQ ID NO:56,SEQ ID NO:57,SEQ ID NO:58,SEQ ID NO:59,SEQ ID NO:60,SEQ ID NO:61,SEQ ID NO:62,SEQ ID NO:73。
4.前述权利要求任一项的方法，其特征在于，将权利要求3中的化合物作为捕获分子在载体上排列，使含有血液、血液产品和/或器官的样品经过所述载体。
5.权利要求4的方法，其特征在于，所述捕获分子固定在珠粒上。
6.权利要求4的方法，其特征在于，所述捕获分子在纳米磁体上固定化。
7.权利要求4的方法，其特征在于，所述捕获分子排列在透析系统中。
8.权利要求4的方法，其特征在于，捕获分子的所述载体由生物相容性材料构成。
9.权利要求4的方法，其特征在于，所述载体为膜、过滤器、过滤海绵、珠粒、小棒、多股线、柱子、中空纤维。
10.前述权利要求任一项的方法，其特征在于，使用用于选择性量化A-β聚集物和/或用于(体外)处理血液、血液产品和/或器官的试剂盒，其包含一种或多种以下组分：
-用疏水性物质涂覆的玻璃基片；
-标准物；
-捕获分子；
-探针；
-含捕获分子的基材；
-溶液；
-缓冲剂。
11.前述权利要求任一项的方法，其特征在于，权利要求3中的化合物作为捕获分子离体经过和/或通过器官。
12.下组物质用作为淀粉样β蛋白寡聚物的捕获分子的用途：
a)rprtrlrthqnr(DB 4:SEQ ID NO:1)；
b)rprtrlhthrnr(D3肽,SEQ ID NO:73),kqhhveygsdhrfead(反向-反转-A-β(1-16),SEQ ID NO:2)或抗体，其特征在于，所述抗体aa)与淀粉样蛋白β肽或淀粉样蛋白β肽部分片段的反向-反转序列结合，和/或
bb)与淀粉样蛋白β肽的多聚化结构域结合，也与淀粉样蛋白β肽结合，和/或cc)与SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5,SEQ ID NO:6,SEQ ID NO:7,SEQ ID NO:8,SEQ ID NO:9,SEQ ID NO:10,SEQ ID NO:11,SEQ ID NO:
12,SEQ ID NO:13,SEQ ID NO:14,SEQ ID NO:15,SEQ ID NO:16,SEQ ID NO:17,SEQ ID NO:18,SEQ ID NO:19,SEQ ID NO:20,SEQ ID NO:21,SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID NO:24,SEQ ID NO:25,SEQ ID NO:26,SEQ ID NO:27,SEQ ID NO:28,SEQ ID NO:29,SEQ ID NO:30,SEQ ID NO:31,SEQ ID NO:32,SEQ ID NO:33,SEQ ID NO:34,SEQ ID NO:35,SEQ ID NO:36,SEQ ID NO:37,SEQ ID NO:38,SEQ ID NO:39,SEQ ID NO:40,SEQ ID NO:41,SEQ ID NO:42,SEQ ID NO:43,SEQ ID NO:44,SEQ ID NO:45,SEQ ID NO:46,SEQ ID NO:47,SEQ ID NO:48,SEQ ID NO:49,SEQ ID NO:50,SEQ ID NO:51,SEQ ID NO:52,SEQ ID NO:53,SEQ ID NO:54,SEQ ID NO:55,SEQ ID NO:56,SEQ ID NO:57,SEQ ID NO:58,SEQ ID NO:59,SEQ ID NO:60,SEQ ID NO:61,SEQ ID NO:62,SEQ ID NO:63,SEQ ID NO:64.SEQ ID NO:65,SEQ ID NO:66,SEQ ID NO:67,SEQ ID NO:68,SEQ ID NO:69,SEQ ID NO:70,SEQ ID NO:71,SEQ ID NO:72,SEQ ID NO:73,SEQ ID NO:74,SEQ ID NO:75,SEQ ID NO:76,SEQ ID NO:77,SEQ ID NO:78和SEQ ID NO:79或其同源序列结合；
c)式A-B的杂化化合物，其中A为氨基吡唑或其衍生物，B为肽，且A和B直接或通过接头以共价键相互结合；
d)标准物分子，其特征在于，所述标准物分子为由根据本发明的多肽序列构成的聚合物和/或由A-β肽的氨基-末端部分的复制物构成；
e)标准物分子，其包含或由A-β肽的氨基-末端部分的复制物构成，所述A-β肽的氨基-末端部分选自部分区域A-β1-11、A-β3-11、或pyroGluA-β3-11；
f)二聚体、聚合物和/或多聚体，其包含至少两个与淀粉样β蛋白寡聚物结合的单体；
g)rprtrlhthrnrrprtrlhthrnr(D3D3,SEQ ID NO:13),rprtrlhthrnrnwnrprtrlhthrnr(D3nwnD3,SEQ ID NO:14),(rprtrlhthrnr)2-PEG3(双重-D3-游离的-N末端,SEQ ID NO:
15),和/或PEG5-(rprtrlhthrnr)2(双重-D3-游离的-C末端,SEQ ID NO:16),双重-D3-游离的-N末端:(rprtrlhthrnr)2-(SEQ ID NO:63),双重-D3-游离的-C末端:(rprtrlhthrnr)2(SEQ ID NO:64),DB 3:rpitrlrthqnr(SEQ ID NO:65),RD 2:ptlhthnrrrrr(SEQ ID NO:
66),RD 1:pnhhrrrrrrtl(SEQ ID NO:67),RD 3:rrptlrhthnrr(SEQ ID NO:68),D3-delta-hth:rprtrlrnr(SEQ ID NO:69),NT-D3:rprtrl(SEQ ID NO:70),DB 1:rpitrlhtnrnr(SEQ ID NO:71),DB2:rpittlqthqnr(SEQ ID NO:72),DB 5:rpitrlqtheqr(SEQ ID NO.74),D3-delta-hth D3-delta-hth:rprtrlrnrrprtrlrnr(SEQ ID NO:75),RD 2-RD 2:
ptlhthnrrrrrptlhthnrrrrr(SEQ ID NO:76),DO 3:sgwhynwqywwk(SEQ ID NO:77),rprtrsgwhynwqywwkrnr(SEQ ID NO:78)和ptlsgwhynwqywwkrrrrr(SEQ ID NO:79)；
h)SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5,SEQ ID NO:6,SEQ ID NO:
7,SEQ ID NO:8,SEQ ID NO:9,SEQ ID NO:10,SEQ ID NO:11,SEQ ID NO:12,SEQ ID NO:
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13.权利要求12的捕获分子用于处理血液、血液产品和/或器官以除去Aβ-寡聚物和/或使Aβ-寡聚物失活以预防阿尔茨海默病传播的用途。
14.权利要求12的捕获分子用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病、克雅氏病(CJD)、绵羊疯痒病、牛海绵状脑病(BSE)、或糖尿病的用途。
15.抗体用于除去和/或解毒淀粉样β蛋白寡聚物的用途，其特征在于，所述抗体a)rprtrlrthqnr(DB 4:SEQ ID NO:1)；
b)与淀粉样蛋白β肽或淀粉样蛋白β肽部分片段的反向-反转序列结合，和/或c)与淀粉样蛋白β肽的多聚化结构域结合，也与淀粉样蛋白β肽结合，和/或d)与SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5,SEQ ID NO:6,SEQ ID NO:7,SEQ ID NO:8,SEQ ID NO:9,SEQ ID NO:10,SEQ ID NO:11,SEQ ID NO:12,SEQ ID NO:13,SEQ ID NO:14,SEQ ID NO:15,SEQ ID NO:16,SEQ ID NO:17,SEQ ID NO:18,SEQ ID NO:19,SEQ ID NO:20,SEQ ID NO:21,SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID NO:24,SEQ ID NO:25,SEQ ID NO:26,SEQ ID NO:27,SEQ ID NO:28,SEQ ID NO:29,SEQ ID NO:30,SEQ ID NO:31,SEQ ID NO:32,SEQ ID NO:33,SEQ ID NO:34,SEQ ID NO:35,SEQ ID NO:36,SEQ ID NO:37,SEQ ID NO:38,SEQ ID NO:39,SEQ ID NO:40,SEQ ID NO:41,SEQ ID NO:42,SEQ ID NO:43,SEQ ID NO:44,SEQ ID NO:45,SEQ ID NO:46,SEQ ID NO:47,SEQ ID NO:48,SEQ ID NO:49,SEQ ID NO:50,SEQ ID NO:51,SEQ ID NO:52,SEQ ID NO:53,SEQ ID NO:54,SEQ ID NO:55,SEQ ID NO:56,SEQ ID NO:57,SEQ ID NO:58,SEQ ID NO:59,SEQ ID NO:60,SEQ ID NO:61,SEQ ID NO:62,SEQ ID NO:63,SEQ ID NO:64.SEQ ID NO:65,SEQ ID NO:66,SEQ ID NO:67,SEQ ID NO:68,SEQ IDNO:69,SEQ ID NO:70,SEQ ID NO:71,SEQ ID NO:72,SEQ ID NO:73,SEQ ID NO:74,SEQ ID NO:75,SEQ ID NO:76,SEQ ID NO:77,SEQ ID NO:78和SEQ ID NO:79结合。

说明书全文

处理血液、血液产品和器官的方法

[0001] 本分案申请是基于申请号为201380018312.9、申请日为2013年4月5日、申请人为“于利希研究中心有限公司”、发明名称为“处理血液、血液产品和器官的方法”的原始中国专利申请(原国际申请号为PCT/EP2013/057160)的分案申请。

[0002] 本发明涉及(离体)处理血液、血液产品和器官的方法，用于预防阿尔茨海默病及其它基于淀粉样蛋白的疾病传播。

[0003] 由于以后几十年人口统计的发展，患年龄相关性疾病的人数将会增加。在此特别提及所谓的阿尔茨海默病(AD，阿尔茨海默氏痴呆，拉丁语＝Morbus Alzheimer)。

[0004] 阿尔茨海默病的一个特征是淀粉样蛋白β肽(A-β肽、Aβ，或Aβ肽)的细胞外沉积。A-β肽以斑块(Plaques)形式的这种沉积典型地在AD患者死后的脑内被确定。因此各种形式的A-β肽(诸如原纤维)负责该疾病的发展和进展。另外，数年来，小的、可自由扩散的A-β寡聚物被认为是AD的发展和进展的主要原因。

[0005] A-β 单体，作为A-β寡聚物的单元，在人体内不断地生成，据推测本身是无毒的。取决于它们的浓度，A-β单体可偶然地簇集到一起。该浓度取决于它们在体内的生成和降解速度。如果A-β单体的浓度在体内随着年龄增长而增加，那么单体到A-β寡聚物的自发簇集是越发可能的。如此产生的A-β寡聚物可类似朊病毒地增多并最终导致阿尔茨海默氏病。

[0006] AD的预防与治疗或甚至治愈之间的重要区别为以下事实：预防可通过阻止第一个A-β寡聚物形成就能实现。为此，几个、少许对A-β寡聚物具有低亲和性和选择性的A-β配体是足够的。

[0007] 由许多单体形成A-β寡聚物为高级反应(eine Reaktion hoher Ordnung)并因此高程度地取决于A-β单体的浓度。由此甚至活性A-β单体浓度的少量降低都将导致第一个A-β寡聚物的形成被阻止。迄今为止该机制是预防的基础。

[0008] 然而在AD的治疗中，是从完全改变的状况出发的。在这种情况下，存在A-β寡聚物或很可能甚至较大的聚合物或原纤维，其通过类似朊病毒的机制增多。然而，这种增多是低级反应并且几乎不再取决于A-β单体浓度。

[0009] 迄今为止，不存在已被批准的用于阿尔茨海默氏痴呆(AD)的病因治疗的药物。典型地，所谓的β-淀粉样蛋白肽(Aβ或A-β)的沉积以斑块形式见于AD患者死后的脑内。因此，长久以来各种形式的Aβ寡聚物，例如原纤维，被认为负责AD的产生和发展。几年来，特别是小的、可自由扩散的Aβ寡聚物被认为负责AD的产生和发展的主要原因。Aβ单体在人体内不断地生成，据推测本身无毒。据推测不论Aβ单体是否取决于它们的浓度偶然地并由此与年龄的增长更有可能自发地簇集产生Aβ寡聚物。Aβ寡聚物，一旦形成，就通过类似朊病毒的机制增多并最终导致疾病。已经有一段时间了，讨论是否AD-类似于朊病毒病-原则上可在人
和人之间传播。所有淀粉样蛋白相关性疾病(例如帕金森氏病)的情况也是如此。特别地，可能的通过输血、血液产品的施用和器官移植的传播，不经合适的检验和预防方法，可对接受者的健康导致巨大的危险。在这方面，在非科学文献中已有报道，内容是转基因小鼠在它与患病小鼠进行全血交换之后AD的过早发病。

[0010] 基于这些考虑，通过(预防性或防止的)处理使血液、血液产品和器官应当提供除去传染性微粒，或使这些传染性微粒失活的可能性。在这方面目的应当在于完全除去或灭
绝，即解毒有毒的Aβ寡聚物并由此阻止它们类似朊病毒的增多。

[0011] 现有技术公开了多种消除生物危害物质、生物微粒、分子和病理性蛋白沉积的方法。例如，有研究使用纳米磁体将血液在几分钟内针对性地清除掉有害物质。类似地，已经描述了通过脂蛋白(DALI)的直接吸附从血液除去LDL胆固醇。

[0012] 抗体或肽的固定描述于DE 600 26 983 T2或US 5,968,820中。

[0013] 此外，DE 102009037015 A1公开了从体液中消除生物危害物质的装置和方法。从液体中分离细胞、生物微粒和分子描述于DE102005063175 A1中。此外，DE 102005031429 A1公开了选择性测定病理性蛋白沉积的方法。最后，DE 102005009909 A1描述了治疗与错
误折叠的蛋白质有关的疾病的化合物。

[0014] 从现有技术已知的物质以不同的方式降低A-β单体和/或寡聚物浓度。因此，例如，已经在动物实验中用于预防目的的γ-分泌酶调节剂是已知的。

[0015] WO 02/081505和DE 101 17 281 A1公开了多种结合A-β肽的D-氨基酸序列。WO 02/081505中的由D-氨基酸构成的这些序列以4μM的解离常数KD值结合淀粉样蛋白β肽。

[0016] WO 2011/147797公开了由氨基吡唑类和肽构成的杂化化合物，其阻止A-β的寡聚反应。

[0017] 然而，没有公开这些化合物用于纯化血液、血液产品和/或器官的用途。

[0018] 就已经在动物实验中显示正性结果的许多物质而言，在人的临床研究中不能证实该效果。临床II期和III期研究只允许治疗其中AD已经被清楚地诊断的人。在这种情况下，A-β单体浓度的少量降低不再足以阻止较大量的A-β寡聚物、和/或影响疾病的病程。

[0019] 迄今为止，阿尔茨海默氏痴呆主要通过神经心理测验进行诊断，通过对认定为痴呆症状的人进行的实验。然而已知在出现症状的长达20年之前A-β寡聚物和随后的原纤维
和斑块就在患者脑内产生，且可能已经造成不可逆的损害。然而，迄今为止在症状发作之前诊断AD还是不可能的。

[0020] 从此本发明的目的是通过处理使血液、血液产品和/或器官除去毒性和/或传染性微粒，或使这些微粒失活。目的是完全除去存在于血液、血液产品或器官中的Aβ寡聚物，或将它们转变为无害的形式。

[0021] 因此，本发明提供(体外(in vitro)、离体(ex vivo))处理血液、血液产品和/或器官的方法，其特征在于，从人或动物体中取出血液、血液产品和/或器官并将淀粉样β蛋白寡聚物除去和/或解毒。

[0022] 所处理的血液可源自血库和/或在处理之后贮存在血库中。

[0023] 此外，在健康人中预防性地使用本发明的方法是可能的。本发明中，使这些没有AD症状的人的血液除去任何存在的淀粉样β蛋白寡聚物，无关治疗人或动物体的方法步骤。

[0024] Aβ寡聚物可通过例如将珠粒加入到血液中来除去，其中珠粒结合或保留Aβ寡聚物。至于处理血样，可使结合Aβ寡聚物的物质与磁性珠粒键合用于此目的。珠粒的一个实例是得自Dynal的Dynabeads。 M-280链霉抗生素(Dynal A.S.,Oslo)为与纯化
的链霉抗生素共价键键合的超磁性微珠，其中链霉抗生素以高亲和性结合生物素(KD＝10
-15)。随后，这些其上键合有Aβ寡聚物的珠粒可例如通过亲和色谱、过滤、尺寸排阻沉淀或离心再除去。

[0025] 在本发明的一个变化形式中，Aβ寡聚物可通过使血液和/或血样经过能结合或保留Aβ寡聚物的表面来除去。根据本发明，可将结合或解毒Aβ寡聚物的分子(所谓的捕获分子)排列在载体上，其中液体样品经过所述载体。在一个变化形式中，借助纳米磁体固定化对捕获分子也是可能的。类似地，在透析系统中排列捕获分子是可能的。在另一个变化形式中，捕获分子可由生物相容性材料构成。载体也可以是膜、过滤器、过滤海绵、珠粒、小棒、多股线、柱子和中空纤维。

[0026] 在涉及器官的另一个变化形式中，Aβ寡聚物可通过使捕获分子(体外/离体)经过和/或通过器官来除去。

[0027] 在本发明的另一个变化形式中，可通过添加使Aβ寡聚物转化为无毒、不能产生淀粉体的、非传染形式的物质使Aβ寡聚物失活。

[0028] 使Aβ-寡聚物失活的物质或结合Aβ-寡聚物的物质可以使用所有的Aβ-寡聚物改性配体，例如Aβ抗体或结合Aβ的肽。待使用的物质应当具有对Aβ寡聚物尽可能高的亲和性。相应的解离常数应当在μM的范围，优选在nM的范围，尤其在pM的范围或甚至更低。由于治疗性处理的靶分子为Aβ寡聚物且因此为天然的多价靶标，在本发明用于处理的一个变化形式中，待使用的物质可由已经有效地结合Aβ-寡聚物的单元的多次重复(Kopien)来制备。在没有干扰的影响(例如通过空间阻碍)下，以至少x的解离常数(KD)结合Aβ寡聚物的Aβ寡聚物结合单元的n-聚合体可实现xn的表观K。为了获得此聚合体，有多种选择：Aβ-寡聚物的结合单元(单体单元)可共价键或非共价键连接在一起(例如生物素基团或链霉抗生素四聚体)。
在本发明的一个变化形式中，任意多的复制物(Kopien)可在珠粒的表面上固定化。

[0029] 在本发明的范围内，术语A-β寡聚物既指A-β聚集物又指A-β寡聚物还指小的、可自由扩散的A-β寡聚物。在本发明的范围内，寡聚物为由2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个单体或其多重体形成的聚合物。

[0030] 本发明的方法优选在人或动物体外进行。对此所用的术语为体外(in vitro)或离体(ex vivo)。

[0031] 在一实施方案中，所述聚合物为肽。这些肽优选地基本上由D-氨基酸构成。

[0032] 在本发明的范围内，术语“基本上由D-氨基酸构成”指待使用的单体由至少60％，优选75％、80％，特别优选85％、90％、95％，尤其96％、97％、98％、99％、100％的D-氨基酸构成。

[0033] 在本发明的一个变化形式中，使用以最多500μM，优选250、100、50μM，特别优选25、10、6μM，尤其4μM的解离常数(KD值)结合A-β单体和/或A-β寡聚物和/或A-β肽的原纤维的单体。

[0034] 聚合物包含2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多上文描述的单体。

[0035] 在另一个实施方案中，单体选自下组：

[0036] SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5,SEQ ID NO:6,SEQ ID NO:7,SEQ ID NO:8,SEQ ID NO:9,SEQ ID NO:10,SEQ ID NO:11,SEQ ID NO:
12,SEQ ID NO:13,SEQ ID NO:14,SEQ ID NO:15,SEQ ID NO:16,SEQ ID NO:17,SEQ ID
NO:18,SEQ ID NO:19,SEQ ID NO:20,SEQ ID NO:21,SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID
NO:24,SEQ ID NO:25,SEQ ID NO:26,SEQ ID NO:27,SEQ ID NO:28,SEQ ID NO:29,SEQ ID
NO:30,SEQ ID NO:31,SEQ ID NO:32,SEQ ID NO:33,SEQ ID NO:34,SEQ ID NO:35,SEQ ID
NO:36,SEQ ID NO:37,SEQ ID NO:38,SEQ ID NO:39,SEQ ID NO:40,SEQ ID NO:41,SEQ ID
NO:42,SEQ ID NO:43,SEQ ID NO:44,SEQ ID NO:45,SEQ ID NO:46,SEQ ID NO:47,SEQ ID
NO:48,SEQ ID NO:49,SEQ ID NO:50,SEQ ID NO:51,SEQ ID NO:52,SEQ ID NO:53,SEQ ID
NO:54,SEQ ID NO:55,SEQ ID NO:56,SEQ ID NO:57,SEQ ID NO:58,SEQ ID NO:59,SEQ ID
NO:60,SEQ ID NO:61,SEQ ID NO:62,SEQ ID NO:63,SEQ ID NO:64.SEQ ID NO:65,SEQ ID
NO:66,SEQ ID NO:67,SEQ ID NO:68,SEQ ID NO:69,SEQ ID NO:70,SEQ ID NO:71,SEQ ID
NO:72,SEQ ID NO:73,SEQ ID NO:74,SEQ ID NO:75,SEQ ID NO:76,SEQ ID NO:77,SEQ ID
NO:78和SEQ ID NO:79和它们的同源物。

[0037] 在另一个变化形式中，聚合物与淀粉样蛋白β肽的多聚化结构域结合。

[0038] 术语“多聚化结构域”定义为与淀粉样蛋白β肽彼此相互作用有关的淀粉样蛋白β肽的那些结构域。在一个变化形式中，淀粉样蛋白β肽的氨基酸10-42实施此功能。

[0039] 在另一个变化形式中，所述单体具有与所述序列相差最多三个氨基酸的序列。

[0040] 此外，包含上述序列的序列也用作单体。

[0041] 在另一个变化形式中，所述单体具有前述序列的片段或具有与前述序列的同源序列。

[0042] 在本发明的范围内，“同源序列”或“同源物”指氨基酸序列与前述单体氨基酸序列之一具有至少50、55、60、65、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100％的同一性。代替术语“同一性”，在本说明书中术语“同源的”或“同源性”作为同义词使用。利用基于Smith,T.F.和Waterman,M.S(Adv.Appl.Math.2:482-489(1981))的算法的程序BESTFIT通过比较计算两个核酸序列或
多肽序列之间的同一性，其中对氨基酸调整下组参数：缺口形成罚值：8和缺口延长罚值：2；
对核酸调整下组参数：缺口形成罚值：50和缺口延长罚值：3。优选地，两个核酸序列或多肽序列之间的同一性通过全序列长度内的核酸序列/多肽序列的同一性定义，其利用基于
Needleman,S.B.和Wunsch,C.D.(J.Mol.Biol.48:443-453)的算法的程序GAP通过比较计
算，其中对氨基酸调整下组参数：缺口形成罚值：8和缺口延长罚值：2；对核酸调整下组参数：缺口形成罚值：50和缺口延长罚值：3。

[0043] 在本发明的范围内，两个氨基酸序列同一，如果它们具有相同的氨基酸序列。

[0044] 在一个变化形式中，同源物理解为上述单体的相应的反向-反转(retro-inverse)序列。根据本发明，术语“反向-反转序列”指以对映体形式组成的氨基酸构成的氨基酸序列(反转的：α-C原子的手性是反转的)且其中序列顺序相对于原始氨基酸序列还是相反的
(retro＝反向的)。

[0045] 所述聚合物由相同的单体构成，或包含不同的单体。

[0046] 在一个替代方案中，所述聚合物由2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多的上述单体的每个任意的组合构成。

[0047] 在一实施方案中，所述聚合物为由两个D3单体构成的二聚体(SEQ ID NO:13)。

[0048] 在一实施方案中，聚合物为由两个RD2单体构成的二聚体(RD 2-RD 2:ptlhthnrrrrrptlhthnrrrrr(SEQ ID NO:76)。

[0049] 二聚体可例如通过化学合成或肽合成来制备。

[0050] 在本发明的一实施方案中，所述单体彼此共价键连接。在另一个实施方案中，所述单体彼此非共价键连接。

[0051] 如果在相互之间没有使用接头或接头基团的情况下肽头对头、尾对尾或头对头直链连接在一起，则对本发明而言存在单体单元的共价键或共价连接。

[0052] 如果单体通过生物素和链霉抗生素、特别是链霉抗生素四聚体彼此连接在一起，则对本发明而言存在非共价连接。

[0053] 各自在没有接头或有接头基团的情况下，通过单体单元头对头、尾对尾或头接尾直链偶联可实现共价连接。在替代方案中，平台分子上树枝状结构的连接(树状聚合物)或
这些选择项的组合也是可能的。本发明中，非同一的单体单元也可组合。

[0054] 该聚合物的特征在于，以最多1mM，优选800、600、400、200、100、10μM，特别优选1000、900、800、700、600、500、400、300、200、100、50nM,尤其优选1000、900、800、700、600、
500、400、300、200、100pM、50pM，最优选最多20pM的解离常数结合淀粉样β蛋白寡聚物。

[0055] 该聚合物适于用于药物中。

[0056] 在一实施方案中，涉及用于治疗阿尔茨海默病的聚合物。在另一个实施方案中，涉及用于治疗帕金森病、克雅氏病(CJD)，绵羊疯痒病、牛海绵状脑病(BSE)、或糖尿病的聚合物。

[0057] 由其单方面与A-β寡聚物结合的单体构成的聚合物，相对于单体明确显示出在针对A-β寡聚物的选择性和亲和性方面的的协同效果。换而言之：本发明的聚合物优于单体。
对本发明而言，协同效果为显示比单体单独或它们相加高的针对A-β寡聚物的选择性和亲
和性，特别是就关于结合A-β寡聚物的KD值而论。

[0058] 接头应理解为通过共价键与单体键合的一个或多个分子，这些接头也可以通过共价键彼此连接。

[0059] 在本发明的一个替代方案中，由单体预先给定的聚合物的性质，即A-β寡聚物的结合，不会被接头改变。

[0060] 在另一个替代方案中，接头导致由单体预先给定的聚合物性质发生变化。在一个这样的实施方案中，本发明的聚合物对A-β寡聚物的选择性和/或亲和性增强和/或解离常
数降低。在另一个实施方案中，对接头进行选择，或者可对接头进行排列，使得它们改变本发明聚合物的空间效应，通过这样的方式使得这些结合选择性地仅与一定尺寸的A-β寡聚
物结合。

[0061] 本发明聚合物这种空间效应的改变，也可通过本发明支化聚合物的构造，通过特定构造的树状聚合物或借助单体和平台分子的相应聚合物构造或这些可选项的组合来获
得。

[0062] 本发明进一步提供组合物、及其用于测定阿尔茨海默病的用途，其中D-肽

[0063] a)包含淀粉样蛋白β肽或淀粉样蛋白β肽部分片段的反向-反转序列且完全由D-氨基酸构成和/或

[0064] b)与淀粉样蛋白β肽的多聚化结构域结合，和/或

[0065] c)包含或具有序列SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5,SEQ ID NO:6,SEQ ID NO:7,SEQ ID NO:8,SEQ ID NO:9,SEQ ID NO:10,SEQ ID
NO:11,SEQ ID NO:12,SEQ ID NO:13,SEQ ID NO:14,SEQ ID NO:15,SEQ ID NO:16,SEQ ID
NO:17,SEQ ID NO:18,SEQ ID NO:19,SEQ ID NO:20,SEQ ID NO:21,SEQ ID NO:22,SEQ ID
NO:23,SEQ ID NO:24,SEQ ID NO:25,SEQ ID NO:26,SEQ ID NO:27,SEQ ID NO:28,SEQ ID
NO:29,SEQ ID NO:30,SEQ ID NO:31,SEQ ID NO:32,SEQ ID NO:33,SEQ ID NO:34,SEQ ID
NO:35,SEQ ID NO:36,SEQ ID NO:37,SEQ ID NO:38,SEQ ID NO:39,SEQ ID NO:40,SEQ ID
NO:41,SEQ ID NO:42,SEQ ID NO:43,SEQ ID NO:44,SEQ ID NO:45,SEQ ID NO:46,SEQ ID
NO:47,SEQ ID NO:48,SEQ ID NO:49,SEQ ID NO:50,SEQ ID NO:51,SEQ ID NO:52,SEQ ID
NO:53,SEQ ID NO:54,SEQ ID NO:55,SEQ ID NO:56,SEQ ID NO:57,SEQ ID NO:58,SEQ ID
NO:59,SEQ ID NO:60,SEQ ID NO:61,SEQ ID NO:62,SEQ ID NO:63,SEQ ID NO:64.SEQ ID
NO:65,SEQ ID NO:66,SEQ ID NO:67,SEQ ID NO:68,SEQ ID NO:69,SEQ ID NO:70,SEQ ID
NO:71,SEQ ID NO:72,SEQ ID NO:73,SEQ ID NO:74,SEQ ID NO:75,SEQ ID NO:76,SEQ ID
NO:77,SEQ ID NO:78和SEQ ID NO:79且完全由D-氨基酸构成和/或

[0066] d)包含或具有以下序列的D-肽：SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5,SEQ ID NO:6,SEQ ID NO:7,SEQ ID NO:8,SEQ ID NO:9,SEQ ID NO:
10,SEQ ID NO:11,SEQ ID NO:12,SEQ ID NO:13,SEQ ID NO:14,SEQ ID NO:15,SEQ ID
NO:16,SEQ ID NO:17,SEQ ID NO:18,SEQ ID NO:19,SEQ ID NO:20,SEQ ID NO:21,SEQ ID
NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID NO:24,SEQ ID NO:25,SEQ ID NO:26,SEQ ID NO:27,SEQ ID
NO:28,SEQ ID NO:29,SEQ ID NO:30,SEQ ID NO:31,SEQ ID NO:32,SEQ ID NO:33,SEQ ID
NO:34,SEQ ID NO:35,SEQ ID NO:36,SEQ ID NO:37,SEQ ID NO:38,SEQ ID NO:39,SEQ ID
NO:40,SEQ ID NO:41,SEQ ID NO:42,SEQ ID NO:43,SEQ ID NO:44,SEQ ID NO:45,SEQ ID
NO:46,SEQ ID NO:47,SEQ ID NO:48,SEQ ID NO:49,SEQ ID NO:50,SEQ ID NO:51,SEQ ID
NO:52,SEQ ID NO:53,SEQ ID NO:54,SEQ ID NO:55,SEQ ID NO:56,SEQ ID NO:57,SEQ ID
NO:58,SEQ ID NO:59,SEQ ID NO:60,SEQ ID NO:61,SEQ ID NO:62,SEQ ID NO:63,SEQ ID
NO:64.SEQ ID NO:65,SEQ ID NO:66,SEQ ID NO:67,SEQ ID NO:68,SEQ ID NO:69,SEQ ID
NO:70,SEQ ID NO:71,SEQ ID NO:72,SEQ ID NO:73,SEQ ID NO:74,SEQ ID NO:75,SEQ ID
NO:76,SEQ ID NO:77,SEQ ID NO:78和SEQ ID NO:79，其中D-肽部分包含L-氨基酸和/或

[0067] e)包含或具有与以下序列同源的序列：SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5,SEQ ID NO:6,SEQ ID NO:7,SEQ ID NO:8,SEQ ID NO:9,SEQ
ID NO:10,SEQ ID NO:11,SEQ ID NO:12,SEQ ID NO:13,SEQ ID NO:14,SEQ ID NO:15,SEQ
ID NO:16,SEQ ID NO:17,SEQ ID NO:18,SEQ ID NO:19,SEQ ID NO:20,SEQ ID NO:21,SEQ
ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID NO:24,SEQ ID NO:25,SEQ ID NO:26,SEQ ID NO:27,SEQ
ID NO:28,SEQ ID NO:29,SEQ ID NO:30,SEQ ID NO:31,SEQ ID NO:32,SEQ ID NO:33,SEQ
ID NO:34,SEQ ID NO:35,SEQ ID NO:36,SEQ ID NO:37,SEQ ID NO:38,SEQ ID NO:39,SEQ
ID NO:40,SEQ ID NO:41,SEQ ID NO:42,SEQ ID NO:43,SEQ ID NO:44,SEQ ID NO:45,SEQ
ID NO:46,SEQ ID NO:47,SEQ ID NO:48,SEQ ID NO:49,SEQ ID NO:50,SEQ ID NO:51,SEQ
ID NO:52,SEQ ID NO:53,SEQ ID NO:54,SEQ ID NO:55,SEQ ID NO:56,SEQ ID NO:57,SEQ
ID NO:58,SEQ ID NO:59,SEQ ID NO:60,SEQ ID NO:61,SEQ ID NO:62,SEQ ID NO:63,SEQ
ID NO:64.SEQ ID NO:65,SEQ ID NO:66,SEQ ID NO:67,SEQ ID NO:68,SEQ ID NO:69,SEQ
ID NO:70,SEQ ID NO:71,SEQ ID NO:72,SEQ ID NO:73,SEQ ID NO:74,SEQ ID NO:75,SEQ
ID NO:76,SEQ ID NO:77,SEQ ID NO:78和SEQ ID NO:79。

[0068] 在一个变化形式中，“D-肽”由淀粉样蛋白β肽或淀粉样蛋白β肽部分片段的反向-反转序列构成且完全由D-氨基酸构成。

[0069] “部分片段”由3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个或更多与淀粉样蛋白β肽的氨基酸序列同源的氨基酸构成。

[0070] 在另一个变化形式中，D-肽与淀粉样蛋白β肽的多聚化结构域结合。在另一个变化形式中，D-肽具有序列SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5,SEQ ID NO:6,SEQ ID NO:7,SEQ ID NO:8,SEQ ID NO:9,SEQ ID NO:10,SEQ ID NO:11,
SEQ ID NO:12,SEQ ID NO:13,SEQ ID NO:14,SEQ ID NO:15,SEQ ID NO:16,SEQ ID NO:
17,SEQ ID NO:18,SEQ ID NO:19,SEQ ID NO:20,SEQ ID NO:21,SEQ ID NO:22,SEQ ID
NO:23,SEQ ID NO:24,SEQ ID NO:25,SEQ ID NO:26,SEQ ID NO:27,SEQ ID NO:28,SEQ ID
NO:29,SEQ ID NO:30,SEQ ID NO:31,SEQ ID NO:32,SEQ ID NO:33,SEQ ID NO:34,SEQ ID
NO:35,SEQ ID NO:36,SEQ ID NO:37,SEQ ID NO:38,SEQ ID NO:39,SEQ ID NO:40,SEQ ID
NO:41,SEQ ID NO:42,SEQ ID NO:43,SEQ ID NO:44,SEQ ID NO:45,SEQ ID NO:46,SEQ ID
NO:47,SEQ ID NO:48,SEQ ID NO:49,SEQ ID NO:50,SEQ ID NO:51,SEQ ID NO:52,SEQ ID
NO:53,SEQ ID NO:54,SEQ ID NO:55,SEQ ID NO:56,SEQ ID NO:57,SEQ ID NO:58,SEQ ID
NO:59,SEQ ID NO:60,SEQ ID NO:61,SEQ ID NO:62,SEQ ID NO:63,SEQ ID NO:64.SEQ ID
NO:65,SEQ ID NO:66,SEQ ID NO:67,SEQ ID NO:68,SEQ ID NO:69,SEQ ID NO:70,SEQ ID
NO:71,SEQ ID NO:72,SEQ ID NO:73,SEQ ID NO:74,SEQ ID NO:75,SEQ ID NO:76,SEQ ID
NO:77,SEQ ID NO:78和SEQ ID NO:79且完全由D-氨基酸构成。在另一个变化形式中，D-肽
具有前述序列之一，且部分包含L-氨基酸。在另一个变化形式中，D-肽具有与前述序列同源的序列。“D-肽”应被理解为指由D型氨基酸构成的肽。

[0071] 在本发明的变化形式中，D-肽也含部分L-氨基酸。“部分”L-氨基酸指与由D-氨基酸构成的D-肽的氨基酸序列同源的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多氨基酸被L构象的相同氨基酸置换。

[0072] 在一个变化形式中，“D-肽”由淀粉样蛋白β肽或淀粉样蛋白β肽部分片段的反向-反转序列构成且完全由D-氨基酸构成。

[0073] “部分片段”由3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个或更多与淀粉样蛋白β肽的氨基酸序列同源的氨基酸构成。

[0074] 在另一个变化形式中，本发明的D-肽与淀粉样蛋白β肽的多聚化结构域结合。在另一个变化形式中，D-肽具有前述序列SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5,SEQ ID NO:6,SEQ ID NO:7,SEQ ID NO:8,SEQ ID NO:9,SEQ ID NO:10,
SEQ ID NO:11,SEQ ID NO:12,SEQ ID NO:13,SEQ ID NO:14,SEQ ID NO:15,SEQ ID NO:
16,SEQ ID NO:17,SEQ ID NO:18,SEQ ID NO:19,SEQ ID NO:20,SEQ ID NO:21,SEQ ID
NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID NO:24,SEQ ID NO:25,SEQ ID NO:26,SEQ ID NO:27,SEQ ID
NO:28,SEQ ID NO:29,SEQ ID NO:30,SEQ ID NO:31,SEQ ID NO:32,SEQ ID NO:33,SEQ ID
NO:34,SEQ ID NO:35,SEQ ID NO:36,SEQ ID NO:37,SEQ ID NO:38,SEQ ID NO:39,SEQ ID
NO:40,SEQ ID NO:41,SEQ ID NO:42,SEQ ID NO:43,SEQ ID NO:44,SEQ ID NO:45,SEQ ID
NO:46,SEQ ID NO:47,SEQ ID NO:48,SEQ ID NO:49,SEQ ID NO:50,SEQ ID NO:51,SEQ ID
NO:52,SEQ ID NO:53,SEQ ID NO:54,SEQ ID NO:55,SEQ ID NO:56,SEQ ID NO:57,SEQ ID
NO:58,SEQ ID NO:59,SEQ ID NO:60,SEQ ID NO:61,SEQ ID NO:62,SEQ ID NO:63,SEQ ID
NO:64.SEQ ID NO:65,SEQ ID NO:66,SEQ ID NO:67,SEQ ID NO:68,SEQ ID NO:69,SEQ ID
NO:70,SEQ ID NO:71,SEQ ID NO:72,SEQ ID NO:73,SEQ ID NO:74,SEQ ID NO:75,SEQ ID
NO:76,SEQ ID NO:77,SEQ ID NO:78和SEQ ID NO:79且完全由D-氨基酸构成。

[0075] 在本发明的另一实施方案中，该肽包含基序DB 4：RPRTRLRTHQNR(SEQ ID NO:1)或其活性片段。

[0076] 在本发明的另一实施方案中，该肽包含基序SHYRHISP(SEQ ID NO:3)或其活性片段。

[0077] 在本发明的其它实施方案中，该肽包含基序GISWQQSHHLVA(SEQ ID NO:4)或其活性片段。

[0078] 在本发明的其它实施方案中，该肽包含基序PRTRLHTH(SEQ ID NO:5)或其活性片段。

[0079] 在另一个变化形式中，该肽选自具有下组D-氨基酸序列的肽：a)QSHYRHISPAQV(SEQ ID NO:6)；b)QSHYRHISPDQV(SEQ ID NO:7)；c)QSHYRHISPAR(SEQ ID NO:8)；d)
KSHYRHISPAKV(SEQ ID NO:9)；e)RPRTRLHTHRNR(SEQ ID NO:10)；i)RPRTRLHTHRTE(SEQ ID NO:11)；和g)KPRTRLHTHRNR(SEQ ID NO:12)；还优选与序列a)至g)相差最多三个氨基酸的
序列；还有包含序列a)至g)的序列、和与序列a)至g)相差最多三个氨基酸的序列。

[0080] 在另一个变化形式中，该肽选自具有下组D-氨基酸序列的肽：D3D3：rprtrlhthrnrrprtrlhthrnr(SEQ ID NO:13)，aD3nwnD3：rprtrlhthrnrnwnrprtrlhthrnr
(SEQ ID NO:14)，双重-D3-游离的-N末端：(rprtrlhthrnr)2-PEG3(SEQ ID NO:15)，双重-D3-游离的-C末端：PEG5-(rprtrlhthrnr)2(SEQ ID NO:16)，或双重-D3-游离的-N末端：
(rprtrlhthrnr)2-(SEQ ID NO:63)，双重-D3-游离的-C末端：(rprtrlhthrnr)2(SEQ ID
NO:64)，DB 3：rpitrlrthqnr(SEQ ID NO：65),RD 2：ptlhthnrrrrr(SEQ ID NO：66)，RD 1：
pnhhrrrrrrtl(SEQ ID NO：67)，RD 3：rrptlrhthnrr(SEQ ID NO：68)，D3-delta-hth：
rprtrlrnr(SEQ ID NO:69)，NT-D3：rprtrl(SEQ ID NO：70)，DB 1：rpitrlhtnrnr(SEQ ID NO：71)，DB 2:rpittlqthqnr(SEQ ID NO：72)，DB 5：rpitrlqtheqr(SEQ ID NO.74)，D3-delta-hth D3-delta-hth：rprtrlrnrrprtrlrnr(SEQ ID NO:75)，RD 2-RD 2：
ptlhthnrrrrrptlhthnrrrrr(SEQ ID NO：76)，DO 3：sgwhynwqywwk(SEQ ID NO:77)，
rprtrsgwhynwqywwkrnr(SEQ ID NO:78)和ptlsgwhynwqywwkrrrrr(SEQ ID NO:79).

[0081] 还优选与前述序列相差最多三个氨基酸的序列；以及包含前述序列的各自单独的或各自任意组合的序列。

[0082] 在另一个变化形式中，D-肽具有前述序列的片段和具有与前述序列的同源序列。

[0083] 根据本发明，所定义的、均匀的和稳定的标准物制剂也可用于量化源自身体内源性蛋白质的致病性聚集物或寡聚物，尤其用于处理血液、血液产品和/或器官。本发明中，使用量化寡聚物或致病性聚集物的标准物是可能的，其中寡聚物或致病性聚集物表征蛋白质
聚集疾病或淀粉样变性或蛋白质聚集疾病。本发明中，聚合物由多肽序列构造，其中多肽序列就它们的序列而言与身体内源性蛋白质在相应的部分区域内相同，或与表征蛋白质聚集
疾病或淀粉样变性或蛋白质错误折叠疾病的身体内源性蛋白质在相应的部分区域内具有
至少50％的同源性，其中聚合物不聚集。

[0084] 在本发明的范围内，标准物用来指通常是有效的和被接受的公认的参比参数，其用于性质和/或量的比较和测定，特别是用于确定源自身体内源性蛋白质的致病性聚集物
的参数和量。在本发明的范围内的标准物可用于校准仪器和/或测量。

[0085] 在本发明的范围内，术语“蛋白质聚集疾病”还可包括淀粉样变性和蛋白质错误折叠疾病。这种疾病和相关的身体内源性蛋白质的实例为：有关AD的A-β和tau蛋白，有关帕金森氏病的α-突触核蛋白，有关糖尿病的淀粉素(Amylin)或有关朊病毒病的朊病毒蛋白，其中朊病毒病诸如人克雅氏病(CJD)、绵羊疯痒病和牛海绵状脑病(BSE)。

[0086] 术语身体内源性蛋白质的“相应的部分区域”应理解为指肽序列，根据本发明的定义，具有与本发明的标准物由其构建的单体的所述百分比相同的肽序列、或同源的肽序列。

[0087] 对本发明的标准物必要的是：标准物不聚集，优选地是由于使用以下的单体序列的结果，其中所述单体序列由于内源性蛋白质的“相应的部分区域”不负责聚集而不聚集，或者由于阻断负责聚集的基团而不聚集。

[0088] 本发明范围内的聚集物为

[0089] -由多个优选相同的不是彼此共价键结合的结构单元构成的颗粒，和/或

[0090] -多个单体的非共价簇集。

[0091] 在本发明的一实施方案中，标准物具有精确定义数量的表位，其中表位彼此共价键合(直接或通过氨基酸、间隔基和/或官能团)用于结合相应的探针。

[0092] 本发明范围内的探针选自：抗体、纳米抗体或亲和体。

[0093] 表位的数目通过采用多肽序列测定，其中多肽序列，就其序列而言，与形成表位的内源性蛋白质的部分区域相同和/或具有与该部分区域有至少50％的同源性，且在这种情况下具有表位的生物学活性。

[0094] 在本发明的其它实施方案中，表位为选自部分区域A-β1-11、A-β3-11或pyroGluA-β3-11的A-β肽的表位，例如人N端表位(具有以下序列：DAEFRHDSGYE(1-11)(SEQ ID NO:17))。

[0095] 根据本发明的标准物分子为具有上面定义的多肽序列的聚合物。在本发明的范围内，寡聚物为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个单体(单体应理解为指前述的多肽序列)、或其多重体，优选2-16、4-16、8-16个，特别优选8或16个、或其多重体的聚合物。

[0096] 在本发明的一个替代方案中，标准物为水溶性的。

[0097] 在本发明的一个替代方案中，标准物由相同的多肽序列构成。

[0098] 在本发明的其它替代方案中，标准物由不同的多肽序列构成。

[0099] 在本发明的一个替代方案中，那些上面定义的多肽序列以直链构象排列。

[0100] 在本发明的一个替代方案中，将那些上面定义的多肽序列排列以得到本发明的支化寡聚物。

[0101] 在本发明的一个替代方案中，将那些上面定义的多肽序列排列以得到本发明的交联寡聚物。

[0102] 本发明的支化的或交联的寡聚物可通过利用赖氨酸或利用点击化学(Click-Chemie)连接单个的结构单元来制备。

[0103] 在一个替代方案中，本发明涉及标准物分子，其包含选自部分区域A-β1-11、A-β3-11，或pyroGluA-β3-11的A-β肽的氨基-末端部分，例如人N端表位(具有以下序列：
DAEFRHDSGYE(1-11)(SEQ ID NO:17))的复制物或由其构成。

[0104] 通过官能团的表位复制可在单个的结构单元合成之前或之后进行。多肽序列的共价连接是本发明标准物的特征。

[0105] 根据本发明待使用的的多肽序列可以与A-β全长肽的序列相同或显示与A-β全长肽的序列50、55、60、65、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、
89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100％的同源性。

[0106] 可选地，还使用与A-β全长肽的部分区域相同的多肽序列，或显示与A-β全长肽的部分区域50、60、65、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100％的同源性。

[0107] 对本发明所用的序列本质上重要的是它们不聚集的性质(或根据条件仅以受控方式聚集)和/或它们作为表位的活性。

[0108] 在本发明的其它实施方案中，标准物以树状聚合物的形式构建。本发明的树状聚合物由上面所述的本发明待使用的多肽序列构成且可含有中心骨架分子。

[0109] 在一个变化形式中，本发明的树状聚合物含有具有与A-β肽的部分区域相同的序列、或显示与相应的部分区域至少50％同源性的多肽序列。

[0110] 根据本发明，术语“至少50％同源性”还应理解为指选自50、55、60、65、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、
98、99、100％的较高的同源性。

[0111] 标准物，有利地具有在含水的条件下比内源性蛋白质的致病性聚集物或寡聚物高的溶解度，在本发明的一个实施方案中由与A-β肽的N端区域相同或与之具有至少50％同源性的多肽序列形成。根据本发明，A-β多肽的N端区域应理解为指氨基酸序列A-β1-8、A-β1-
11、A-β1-16、A-β3-11或pyroGluA-β3-11。

[0112] 根据本发明可以使用的标准物分子可含有至少2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多不同探针的表位。

[0113] 不同探针的表位特征可通过使用与A-β肽不同区域相同的，和/或具有与之至少50％同源性、但具有相应表位的活性的多肽序列引入本发明的标准物中。

[0114] 在一实施方案中，为此使用与A-β多肽的N端区域相同或与A-β多肽的N端区域具有50％同源性的多肽序列，和与A-β多肽的C端相同或与A-β多肽C端具有至少50％同源性的多肽序列。

[0115] 在本发明的一实施方案中，标准物分子含有所谓的间隔基。

[0116] 间隔基应理解为指通过共价键掺入标准物分子中的分子，且已具有某些物理和/或化学性质，通过这改变标准物分子的性质。在根据本发明标准物的一实施方案中，使用亲水性或疏水性的间隔基，优选使用亲水性的间隔基。亲水性间隔基选自由聚乙二醇、糖、甘油、聚-L-赖氨酸或β-丙氨酸形成的分子。

[0117] 在本发明的一个替代方案中，根据本发明可以使用的标准物(还)包含官能团。

[0118] 官能团要理解为指与标准物分子共价键合的分子。在一个变化形式中，官能团含有生物素基团。这促进了与链霉抗生素之间的强共价键。含有生物素基团的标准物分子因
此可与含有链霉抗生素基团的分子键合。如果根据本发明可以使用的标准物分子含有生物
素和/或链霉抗生素基团，那么较大的标准物因此可被装配，或者多种可能不同的标准物分子可键合在一个骨架上。

[0119] 在本发明的其它替代方案中，标准物分子含有用于分光光度测定的染料和/或芳族氨基酸。芳族氨基酸例如为色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸或组氨酸，或选自此组。引入色氨酸有助于分光光度测定溶液中标准物的浓度。

[0120] 本发明还提供含有树状聚合物的多肽的用途，其中多肽就其序列而言与内源性蛋白质在相应的部分区域内相同，或与表征蛋白质聚集疾病的内源性蛋白质在相应的部分区
域内具有至少50％的同源性。

[0121] 树状聚合物可含有标准物的上面所述的任何特征或其任何期望的组合。

[0122] 在本发明的一个替代方案中，它们是含有精确定义数量的用于共价键合探针的表位的树状聚合物，含有A-β肽的表位的树状聚合物。

[0123] 为了针对淀粉样β蛋白寡聚物检验血液、血液产品和/或器官，可使用标准物用于量化表征蛋白质聚集疾病或淀粉样变性或蛋白质错误折叠疾病的内源性蛋白质的致病性
聚集物或寡聚物，其特征在于，聚合物由多肽序列构建，其中多肽序，就它们的序列而言，与内源性蛋白质在相应的部分区域内相同或与那些表征蛋白质聚集疾病或淀粉样变性或蛋
白质错误折叠疾病的内源性蛋白质在相应的部分区域内具有至少50％的同源性，其中聚合
物不聚集。

[0124] 为了结合探针，标准物可具有精确定义数量的彼此以共价键连接的表位。

[0125] 标准物还可含有A-β肽的表位和/或根据本发明的序列。

[0126] 为了针对淀粉样β蛋白寡聚物检验血液、血液产品和/或器官，还可采用以下方法用于选择性量化A-β聚集物：

[0127] 该方法包括，将A-β捕获分子在基材上固定化，将待检验的样品施加到基材上，加入用于检测的表征的探针，其因特异性结合A-β聚集物来标记这些A-β聚集物,和检测标记的聚集物。

[0128] 该选择性量化和/或表征A-β聚集物的方法，包括以下步骤：

[0129] a)将待检验的样品施加于基材上，

[0130] b)加入用于检测的表征的探针，其中探针因特异性结合A-β聚集物而标记A-β聚集物，和

[0131] c)检测标记的聚集物，其中

[0132] 步骤b)可在步骤a)之前进行。

[0133] 还提供有助于精确和定量测定内源性蛋白质的致病性聚集物或寡聚物的标准物。标准物应当能用作内标准物或外标准物。

[0134] 此外，精确定义的、均质的和稳定的标准物制剂可用于量化内源性蛋白质的致病性聚集物或寡聚物。

[0135] 用于量化表征蛋白质聚集疾病或淀粉样变性或蛋白质错误折叠疾病的寡聚物或致病性聚集物的标准物，其特征在于，聚合物由多肽序列构建，其中多肽序列，就它们的序列而言，与内源性蛋白质在相应的部分区域内相同或与表征蛋白质聚集疾病或淀粉样变性
或蛋白质错误折叠疾病的内源性蛋白质在相应的部分区域内具有至少50％的同源性，其中
聚合物不聚集。

[0136] 该标准物的特征可在于它具有精确定义数量的彼此共价键连接用于结合探针的表位。

[0137] 该标准物的特征还在于它含有A-β肽的表位和/或根据本发明的序列。

[0138] 该标准物用作根据本发明的捕获分子。在替代方案中，该标准物用于除去和/或解毒血液、血液产品和/或器官中的淀粉样β蛋白寡聚物。

[0139] 在另一实施方案中，本发明涉及包含本发明标准物的试剂盒和/或序列。本发明试剂盒的化合物和/或组分可包装在容器中，可能与缓冲剂和/或溶液一起/在缓冲剂和/或溶
液中。可选地，一些组分可包装在相同的容器中。除这之外或作为这的替代，一种或多种组分可吸收在固定的载体诸如玻璃板、芯片或尼龙膜上，或吸收在微量滴定板的凹口上。此
外，试剂盒可装有使用任何一个实施方案的试剂盒的说明。

[0140] 本发明还提供用于根据上文描述的方法选择性量化A-β聚集物的试剂盒。此种试剂盒可含有一种或多种下组组分：

[0141] -用疏水性物质涂覆的玻璃基片；

[0142] -标准物；

[0143] -捕获分子；

[0144] -探针；

[0145] -含捕获分子的基材；

[0146] -溶液；

[0147] -缓冲剂。

[0148] 本发明试剂盒的化合物和/或组分可包装在容器中，任选地与缓冲剂和/或溶液一起/在缓冲剂和/或溶液中。可选地，一些组分可包装在相同的容器中。除这之外或作为这的替代，一种或多种组分可吸收在固定的载体诸如玻璃板、芯片或尼龙膜上，或吸收在微量滴定板的凹口上。此外，试剂盒可装有使用任何实施方案的试剂盒的说明。

[0149] 在试剂盒的另一个变化形式中，将上面所述的捕获分子在基材上固定化。另外，试剂盒可含有溶液和/或缓冲剂。为了保护在其上固定化的右旋糖酐表面和/或捕获分子，这些可用溶液或缓冲剂涂覆。

[0150] 试剂盒还可含有用于量化内源性蛋白质的致病性聚集物或寡聚物的至少一种标准物或至少一种树状聚合物，其中内源性蛋白质的致病性聚集物或寡聚物涉及蛋白质聚集
疾病。

[0151] 在(体外)处理血液、血液产品和/或器官用于消除和/或解毒淀粉样β蛋白寡聚物的方法中根据本发明可以使用的聚合物、D-肽、抗体、和/或化合物如下所示：

[0152] DB 4:rprtrlrthqnr(SEQ ID NO:1)

[0153] D3D3:rprtrlhthrnrrprtrlhthrnr(SEQ ID NO:13)

[0154] D3nwnD3:rprtrlhthrnrnwnrprtrlhthrnr(SEQ ID NO:14)

[0155] 双重-D3-游离的-N末端：(rprtrlhthrnr)2-PEG3(SEQ ID NO:15)

[0156] 双重-D3-游离的-C末端：PEG5-(rprtrlhthrnr)2(SEQ ID NO:16)

[0157] kqhhveygsdhrfead(SEQ ID NO:2)

[0158] shyrhisp(SEQ ID NO:3)

[0159] giswqqshhlva(SEQ ID NO:4)

[0160] prtrlhth(SEQ ID NO:5)

[0161] qshyrhispaqv(SEQ ID NO:6)

[0162] qshyrhispdqv(SEQ ID NO:7)

[0163] qshyrhispar(SEQ ID NO:8)

[0164] kshyrhispakv(SEQ ID NO:9)

[0165] rprtrlhthrnr(SEQ ID NO:10)

[0166] rprtrlhthrte(SEQ ID NO:11)

[0167] kprtrlhthrnr(SEQ ID NO:12)

[0168] daefrhdsgye(SEQ ID NO:17)

[0169] hhghspnvsqvr(SEQ ID NO:18)

[0170] gsfstqvgslhr(SEQ ID NO:19)

[0171] htgtqsyvprl(SEQ ID NO:20)

[0172] tlayaraymvap(SEQ ID NO:21)

[0173] tlayaraymvap(SEQ ID NO:22)

[0174] atpqndlktfph(SEQ ID NO:23)

[0175] tqpetdllrvqf(SEQ ID NO:24)

[0176] citwpptglty(SEQ ID NO:25)

[0177] tfletgpiyadg(SEQ ID NO:26)

[0178] lvppthrhwpvt(SEQ ID NO:27)

[0179] appgnwrnylmp(SEQ ID NO:28)

[0180] dnysnyvpgtkp(SEQ ID NO:29)

[0181] svsvgmkpsprp(SEQ ID NO:30)

[0182] slpnpfsvssfg(SEQ ID NO:31)

[0183] yvhnpyhlpnpp(SEQ ID NO:32)

[0184] crrlhtyigpvt(SEQ ID NO:33)

[0185] gatmkkmddhtv(SEQ ID NO:34)

[0186] lgktqklsdahs(SEQ ID NO:35)

[0187] ddqarpymaygp(SEQ ID NO:36)

[0188] gdtwvnmvsmvh(SEQ ID NO:37)

[0189] gytwvnmvsmvh(SEQ ID NO:38)

[0190] wtntvarlatpy(SEQ ID NO:39)

[0191] qtqalyhsrqvh(SEQ ID NO:40)

[0192] nsqtqtlhlfph(SEQ ID NO:41)

[0193] hntsanilhssh(SEQ ID NO:42)

[0194] shinptsfwpap(SEQ ID NO:43)

[0195] tfsnplymwprp(SEQ ID NO:44)

[0196] gpspfnpqptpv(SEQ ID NO:45)

[0197] fsdhksptpppr(SEQ ID NO:46)

[0198] stsvyppppsaw(SEQ ID NO:47)

[0199] yglptqansmql(SEQ ID NO:48)

[0200] hnrtdntyirpt(SEQ ID NO:49)

[0201] lqqplgnnrpns(SEQ ID NO:50)

[0202] kpedsaaypqnr(SEQ ID NO:51)

[0203] rpedsvitktqnt(SEQ ID NO:52)

[0204] raadsgctptkh(SEQ ID NO:53)

[0205] rprtrlhthrnt(SEQ ID NO:54)

[0206] rprtrlhthtnv(SEQ ID NO:55)

[0207] rprtrlhthtnr(SEQ ID NO:56)

[0208] rprtrlhthrkq(SEQ ID NO:57)

[0209] rprtrlhtlrnr(SEQ ID NO:58)

[0210] rrrsplhthrnr(SEQ ID NO:59)

[0211] lrsprqrripri(SEQ ID NO:60)

[0212] rkrqlrmttprp(SEQ ID NO:61)

[0213] shyrhispaqk(SEQ ID NO:62)

[0214] 双重-D3-游离的-N末端：(rprtrlhthrnr)2-(SEQ ID NO:63)

[0215] 双重-D3-游离的-C末端：(rprtrlhthrnr)2(SEQ ID NO:64)

[0216] DB 3:rpitrlrthqnr(SEQ ID NO:65),

[0217] RD 2:ptlhthnrrrrr(SEQ ID NO:66)

[0218] RD 1:pnhhrrrrrrtl(SEQ ID NO:67)

[0219] RD 3:rrptlrhthnrr(SEQ ID NO:68)

[0220] D3-delta-hth:rprtrlrnr(SEQ ID NO:69)

[0221] NT-D3:rprtrl(SEQ ID NO:70)

[0222] DB 1:rpitrlhtnrnr(SEQ ID NO:71),

[0223] DB 2:rpittlqthqnr(SEQ ID NO:72),

[0224] D3:rprtrlhthrnr(SEQ ID NO:73()

[0225] DB 5:rpitrlqtheqr(SEQ ID NO.74)

[0226] D3-delta-hth D3-delta-hth:rprtrlrnrrprtrlrnr(SEQ ID NO:75)

[0227] RD 2-RD 2:ptlhthnrrrrrptlhthnrrrrr(SEQ ID NO:76)

[0228] DO 3:sgwhynwqywwk(SEQ ID NO:77)

[0229] rprtrsgwhynwqywwkrnr(SEQ ID NO:78)

[0230] ptlsgwhynwqywwkrrrrr(SEQ ID NO:79)

[0231] 在(体外)处理血液、血液产品和/或器官用于除去和/或解毒淀粉样β蛋白寡聚物的方法中根据本发明可以使用的抗体定义如下：

[0232] 抗体

[0233] a)与淀粉样蛋白β肽或淀粉样蛋白β肽部分片段的反向-反转序列结合和/或

[0234] b)与淀粉样蛋白β肽的多聚化结构域结合，也与淀粉样蛋白β肽结合，和/或

[0235] c)与根据本发明的前述序列之一结合，选自：

[0236] SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5,SEQ ID NO:6,SEQ ID NO:7,SEQ ID NO:8,SEQ ID NO:9,SEQ ID NO:10,SEQ ID NO:11,SEQ ID NO:
12,SEQ ID NO:13,SEQ ID NO:14,SEQ ID NO:15,SEQ ID NO:16,SEQ ID NO:17,SEQ ID
NO:18,SEQ ID NO:19,SEQ ID NO:20,SEQ ID NO:21,SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID
NO:24,SEQ ID NO:25,SEQ ID NO:26,SEQ ID NO:27,SEQ ID NO:28,SEQ ID NO:29,SEQ ID
NO:30,SEQ ID NO:31,SEQ ID NO:32,SEQ ID NO:33,SEQ ID NO:34,SEQ ID NO:35,SEQ ID
NO:36,SEQ ID NO:37,SEQ ID NO:38,SEQ ID NO:39,SEQ ID NO:40,SEQ ID NO:41,SEQ ID
NO:42,SEQ ID NO:43,SEQ ID NO:44,SEQ ID NO:45,SEQ ID NO:46,SEQ ID NO:47,SEQ ID
NO:48,SEQ ID NO:49,SEQ ID NO:50,SEQ ID NO:51,SEQ ID NO:52,SEQ ID NO:53,SEQ ID
NO:54,SEQ ID NO:55,SEQ ID NO:56,SEQ ID NO:57,SEQ ID NO:58,SEQ ID NO:59,SEQ ID
NO:60,SEQ ID NO:61,SEQ ID NO:62,SEQ ID NO:63,SEQ ID NO:64.SEQ ID NO:65,SEQ ID
NO:66,SEQ ID NO:67,SEQ ID NO:68,SEQ ID NO:69,SEQ ID NO:70,SEQ ID NO:71,SEQ ID
NO:72,SEQ ID NO:73,SEQ ID NO:74,SEQ ID NO:75,SEQ ID NO:76,SEQ ID NO:77,SEQ ID
NO:78和SEQ ID NO:79或其同源序列。

[0237] 在(体外)处理血液、血液产品和/或器官用于除去和/或解毒淀粉样β蛋白寡聚物化合物的方法中根据本发明可以使用的杂化化合物定义如下：

[0238] 式A-B的杂化化合物，其中A为氨基吡唑或其衍生物，B为肽且A和B直接或通过接头共价键结合在一起。

[0239] 杂化化合物，其特征在于，B为D-肽，其特征在于，D-肽选自根据本发明的前述序列。

[0240] 式A-B的杂化化合物，其特征在于，

[0241] A选自化合物：

[0242] 3-氨基吡唑-5-甲酸，含以-CR-或-N-、-O-、-S-置换杂环CH基团的其衍生物，3-氨基吡唑-5-甲酸二聚体以及三聚物或四聚体。

[0243] B选自化合物：

[0244] D3-肽，SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5,SEQ ID NO:6,SEQ ID NO:7,SEQ ID NO:8,SEQ ID NO:9,SEQ ID NO:10,SEQ ID NO:11,SEQ ID
NO:12,SEQ ID NO:13,SEQ ID NO:14,SEQ ID NO:15,SEQ ID NO:16,SEQ ID NO:17,SEQ ID
NO:18,SEQ ID NO:19,SEQ ID NO:20,SEQ ID NO:21,SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID
NO:24,SEQ ID NO:25,SEQ ID NO:26,SEQ ID NO:27,SEQ ID NO:28,SEQ ID NO:29,SEQ ID
NO:30,SEQ ID NO:31,SEQ ID NO:32,SEQ ID NO:33,SEQ ID NO:34,SEQ ID NO:35,SEQ ID
NO:36,SEQ ID NO:37,SEQ ID NO:38,SEQ ID NO:39,SEQ ID NO:40,SEQ ID NO:41,SEQ ID
NO:42,SEQ ID NO:43,SEQ ID NO:44,SEQ ID NO:45,SEQ ID NO:46,SEQ ID NO:47,SEQ ID
NO:48,SEQ ID NO:49,SEQ ID NO:50,SEQ ID NO:51,SEQ ID NO:52,SEQ ID NO:53,SEQ ID
NO:54,SEQ ID NO:55,SEQ ID NO:56,SEQ ID NO:57,SEQ ID NO:58,SEQ ID NO:59,SEQ ID
NO:60,SEQ ID NO:61,SEQ ID NO:62,SEQ ID NO:63,SEQ ID NO:64.SEQ ID NO:65,SEQ ID
NO:66,SEQ ID NO:67,SEQ ID NO:68,SEQ ID NO:69,SEQ ID NO:70,SEQ ID NO:71,SEQ ID
NO:72,SEQ ID NO:73,SEQ ID NO:74,SEQ ID NO:75,SEQ ID NO:76,SEQ ID NO:77,SEQ ID
NO:78和SEQ ID NO:79；

[0245] 接头选自化合物：

[0246] 没有接头，GABA，TEG，TEG二聚体，PEG，α-氨基酸，α-氨基-羧酸。

[0247] 通过根据本发明的方法，致病性微粒、淀粉样β蛋白寡聚物被除去和/或解毒，即转变成无害的形式或破坏。因此，避免了因保留和增多致病性(产生淀粉体的)微粒所致的进一步的传染。本发明中，协同效果产生，由根据本发明待使用的化合物触发。因此，具体地淀粉样蛋白β肽的共聚集物(寡聚物)和根据本发明待使用的化合物，以无害的的形式，导致预防或减轻随后的A-β聚集物的进一步的或新的形成。

[0248] 根据本发明的方法因此比现有技术已知的方法安全，因为现有技术进行致病的、有毒的和/或传染性微粒的绝对无剩余物除去不是必要的。因转化为无害的形式的解毒发
生，这甚至可以预防或减少随后的传染，即A-β聚集物的形成。
实施例：

[0249] 1.ThT接种试验：原理

[0250] 产生淀粉体的肽具有形成淀粉样纤维的能力。这能以一定的概率自发地发生。如果不存在淀粉样蛋白“胚种(germs)”，那么在第一个淀粉样原纤维形成以前可能花费一些时间，它的形成和增多可借助来自硫黄素T(ThT)的荧光进行定量监测。ThT与A-β原纤维相互作用且原纤维-染料复合物显示出增强的荧光(λem:450nm,λex:490nm)。在ThT 信号开始增强以前的时间称为“停滞期”。如果将淀粉样蛋白“胚种”，亦称“种子”，加入到聚集批中，那么此“停滞期”可避免或大大地缩短。已知的实例是将含有朊病毒的物质加入到单体重组朊病毒蛋白的溶液中，然后以明显缩短的“停滞期”形成ThT-阳性原纤维。其它实例是将少量的Aβ-淀粉样纤维加入到非聚集的A-β肽(Aβ)的溶液中。本发明中也，形成ThT-阳性Aβ原纤维的“停滞期”显著缩短。因此，此试验(称为“ThT接种试验”)允许任何期望的物质或物质混合物就它们可胚芽的淀粉样蛋白的含量被检验。如果加入到聚集批中的物质混合物含有
可“种子”的淀粉样蛋白，那么这就会导致缺少“停滞期”或“停滞期”缩短。通常认为这种体外性质类似于类似朊病毒的传染性或体内的传播性。

[0251] 在第一对照实验中研究了是否预先形成的Aβ聚集物(为聚集胚种)实际上缩短新鲜溶解的Aβ聚集的“停滞期”。为此，在缺少和存在预先形成的Aβ聚集物下监测新鲜溶解的Aβ的ThT荧光。然后，制备Aβ聚集物，其由Aβ(1-42)和抑制剂物质(在本实施例中各自为D-肽D3、DB1、DB2、DB3、DB4、DB5之一)形成，其中抑制剂物质应当干扰淀粉样纤维的形成。将以这种方式形成的Aβ-抑制剂几乎与淀粉样蛋白Aβ聚集物一样加入到ThT接种试验中以测定这
些共聚集物剩余的淀粉样蛋白潜力。

[0252] 2.ThT接种试验：实验细节

[0253] 将20μm的A-β肽(1-42)与抑制剂物质之一(20μm)一起在10mM NaPi pH 7.4中于37℃预温育7天。然后将样品离心(20min，16 100x g)，将聚集物沉淀物洗涤3x并再悬浮于10mM NaPi pH 7.4中。以类似的方式，在没有作为阳性对照的抑制剂的情况下制备Aβ原纤维。就在实际的ThT接种试验之前，将新鲜的Aβ(20μM in 10mM NaPi pH 7.4)与再悬浮的聚集胚种混合(80:20体积分率)，其中聚集胚种在存在或缺少抑制剂物质下已经形成，并向其中加入10μM ThT。所用的参比剂为新鲜的Aβ溶液，其在没有聚集胚种(80:20体积分率)的情况下与缓冲溶液混合且包含10μM ThT。将50μl的各反应溶液吸入到黑色384-孔微量滴定板的凹口中。在20h内每隔30min在440nm的激发波长和490nm的发射波长下测量ThT荧光。为了评价，荧光强度通过减去20％所加入的聚集胚种来校正并计算平均值。进行八份测定。

[0254] 3.步骤：

[0255] 附图1显示在缺少(实线)和存在预先形成的Aβ聚集物下ThT荧光随时间变化的过程，其中Aβ聚集物已经在不添加抑制剂物质的情况下形成。

[0256] 可清楚地看出这些聚集物显著地增加新鲜的Aβ的聚集速度(Δt为约4h)，即清楚地显示出接种效果。

[0257] 附图2显示在缺少(实线)和存在预先形成的Aβ聚集物下ThT荧光随时间变化的过程，其中Aβ聚集物已经在实验开始之前在加入抑制剂物质D3的情况下形成。

[0258] 可清楚地看出这些聚集物不能增加新鲜的Aβ的聚集速度，即清楚地显示没有接种效果。

[0259] 附图3显示在缺少(实线)和存在预先形成的Aβ聚集物下ThT荧光随时间变化的过程，其中Aβ聚集物已经在实验开始之前在加入抑制剂物质DB1的情况下形成。

[0260] 可清楚地看出这些聚集物不能增加新鲜的Aβ的聚集速度，即清楚地显示出没有接种效果。

[0261] 附图4显示在缺少(实线)和存在预先形成的Aβ聚集物下ThT荧光随时间变化的过程，其中Aβ聚集物已经在实验开始之前在加入抑制剂物质DB2的情况下形成。

[0262] 可清楚地看出这些聚集物不能增加新鲜的Aβ的聚集速度，即清楚地显示出没有接种效果。

[0263] 附图5显示在缺少(实线)和存在预先形成的Aβ聚集物下ThT荧光随时间变化的过程，其中Aβ聚集物已经在实验开始之前在加入抑制剂物质DB3的情况下形成。

[0264] 可清楚地看出这些聚集物不能增加新鲜的Aβ的聚集速度，即清楚地显示出没有接种效果。

[0265] 附图6显示在缺少(实线)和存在预先形成的Aβ聚集物下ThT荧光随时间变化的过程，其中Aβ聚集物已经在实验开始之前在加入抑制剂物质DB4的情况下形成。

[0266] 可清楚地看出这些聚集物不能增加新鲜的Aβ的聚集速度，即清楚地显示出没有接种效果。而且，DB4-Aβ共聚集物似乎减少在后面的阶段中ThT-阳性Aβ聚集物的形成。

[0267] 附图7显示在缺少(实线)和存在预先形成的Aβ聚集物下ThT荧光随时间变化的过程，其中Aβ聚集物已经在实验开始之前在加入抑制剂物质DB5的情况下形成。

[0268] 可以看出这些聚集物不能增加新鲜的Aβ的聚集速度，即清楚地显示出没有接种效果。

[0269] 4.结果总结：

[0270] 所有试验的D-肽与Aβ形成聚集物，这不再能缩短新鲜溶解的Aβ聚集的“停滞期”。因此这些共聚集物不能产生淀粉体。

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