作为ASGPR靶向剂的被取代的-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷-2,3-二醇化合物
阅读：561发布：2022-11-22
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1.式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1是-CN、-CH2-CN、-C≡CH、-CH2-N3、-CH2-NH2、-CH2-N(R4)-S(O)2-R5、-CH2-CO2H、-CO2H、-CH2-OH、-CH2-SH、-CH＝CH-R5、-CH2-R5、-CH2-S-R5、-CH2-N(R4)-R5、-CH2-N(R4)-C(O)-R5、-CH2-N(R4)-C(O)-O-R5、-CH2-N(R4)-C(O)-N(R4)-R5、-CH2-O-R5、-CH2-O-C(O)-R5、-CH2-O-C(O)-N(R4)-R5、-CH2-O-C(O)-O-R5、-CH2-S(O)-R5、-CH2-S(O)2-R5、-CH2-S(O)2-N(R4)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-O-R5、-C(O)-N(R4)-R5或芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被R5取代；
或R1是-Z-X-Y，其中X是连接基或递药系统，Y不存在或是选自由小分子、氨基酸序列、核酸序列、抗体、寡聚体、聚合物、基因衍生的物质、脂质体、纳米颗粒、染料、荧光探针或其组合组成的组的配体，且Z不存在或是-C≡C-、-CH＝CH-、-CH2-、-CH2-O-、-C(O)-N(R4)-、-CH2-S-、-CH2-S(O)-、-CH2-S(O)2-、-CH2-S(O)2-N(R4)-、-C(O)-O-、-CH2-N(R4)-、-CH2-N(R4)-C(O)-、-CH2-N(R4)-S(O)2-、-CH2-N(R4)-C(O)-O-、-CH2-N(R4)-C(O)-N(R4)-、-CH2-O-C(O)-，-CH2-O-C(O)-N(R4)-、-CH2-O-C(O)-O-或芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被R5取代；
R2是-OH、-N3、-N(R3)2、-N(R3)-C(O)-R3、-N(R3)-C(O)-N(R3)2、-N(R3)-C(O)-OR3、四唑或三唑，其中所述四唑和三唑任选地被R3取代；
且其中当R1是-CH2-OH时，R2是-N3、-N(R3)2、-N(R3)-C(O)-R3、-N(R3)-C(O)-N(R3)2、-N
3 3 3
(R)-C(O)-OR、四唑或三唑，其中所述四唑和三唑任选地被R取代；
R3各自独立地是-H、-(C1-C5)烷基、卤素取代的(C1-C5)烷基或(C3-C6)环烷基，其中所述烷基或环烷基的-CH2-基团可以被选自-O-、-S-和-N(R4)-的杂原子基团替代，且所述烷基的-CH3可以被选自-N(R4)2、-OR4和-S(R4)的杂原子基团替代，其中所述杂原子基团被至少2个碳原子隔开；
R4各自独立地是-H、-(C1-C20)烷基或(C3-C6)环烷基，其中被至少两个碳原子隔开的烷基或环烷基的1至6个-CH2-基团可以被-O-、-S-或-N(R4)-替代，且所述烷基的-CH3可以被选自-N(R4)2、-OR4和-S(R4)的杂原子基团替代，其中所述杂原子基团被至少2个碳原子隔开；
且其中所述烷基和环烷基可以被1至6个卤原子取代；且
R5各自独立地是-H、(C3-C20)环烷基或(C1-C20)烷基，其中被至少两个碳原子隔开的烷基或环烷基的1至6个-CH2-基团可以被-O-、-S-或-N(R4)-替代，且所述烷基的-CH3可以被选自-N(R4)2、-OR4和-S(R4)的杂原子基团替代，其中所述杂原子基团被至少2个碳原子隔开；
且其中所述烷基和环烷基可以被1至6个卤原子取代。
2.式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1是-CN、-CH2-CN、-C≡CH、-CH2-N3、-CH2-NH2、-CH2-N(R4)-S(O)2-R5、-CH2-CO2H、-CO2H、-CH2-OH、-CH2-SH、-CH＝CH-R5、-CH2-R5、-CH2-S-R5、-CH2-N(R4)-R5、-CH2-N(R4)-C(O)-R5、-CH2-N(R4)-C(O)-O-R5、-CH2-N(R4)-C(O)-N(R4)-R5、-CH2-O-R5、-CH2-O-C(O)-R5、-CH2-O-C(O)-N(R4)-R5、-CH2-O-C(O)-O-R5、-CH2-S(O)-R5、-CH2-S(O)2-R5、-CH2-S(O)2-N(R4)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-O-R5、-C(O)-N(R4)-R5或芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被R5取代；
或R1是-Z-X-Y、-Z-Y、-X-Y、-X、-Y或-Z-X，其中X是连接基或递药系统，Y是R6或是选自由小分子、氨基酸序列、核酸序列、抗体、寡聚体、聚合物、基因衍生的物质、脂质体、纳米颗粒、染料、荧光探针或其组合组成的组的配体，且Z是-C≡C-、-CH＝CH-、-CH2-、-CH2-O-、-C(O)-N(R4)-、-CH2-S-、-CH2-S(O)-、-CH2-S(O)2-、-CH2-S(O)2-N(R4)-、-C(O)-O-、-CH2-N(R4)-、-CH2-N(R4)-C(O)-、-CH2-N(R4)-S(O)2-、-CH2-N(R4)-C(O)-O-、-CH2-N(R4)-C(O)-N(R4)-、-CH2-O-C(O)-，-CH2-O-C(O)-N(R4)-、-CH2-O-C(O)-O-或芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被R5取代；
2 3 3 3 3 3 3 3 3
R是-OH、-N3、-N(R)2、-N(R)-C(O)-R 、-N(R)-C(O)-N(R)2、-N(R)-C(O)-OR、-N(R)-S(O)2-R3、四唑或三唑，其中所述四唑和三唑任选地被R3取代；
且其中当R1是-CH2-OH时，R2是-N3、-N(R3)2、-N(R3)-C(O)-R3、-N(R3)-C(O)-N(R3)2、-N(R3)-C(O)-OR3、N(R3)-S(O)2-R3、四唑或三唑，其中所述四唑和三唑任选地被R3取代；
3
R各自独立地是-H、-(C1-C5)烷基、卤素取代的(C1-C5)烷基或(C3-C6)环烷基，其中所述烷基或环烷基的一个或多个-CH2-基团可以各自被独立地选自-O-、-S-和-N(R4)-的杂原子基团替代，且所述烷基的-CH3可以被选自-N(R4)2、-OR4和-S(R4)的杂原子基团替代，其中所述杂原子基团被至少2个碳原子隔开；
4
R各自独立地是-H、-(C1-C20)烷基或(C3-C6)环烷基，其中被至少两个碳原子隔开的烷基或环烷基的1至6个-CH2-基团可以各自被独立地选自-O-、-S-或-N(R4)-的杂原子基团替代，且所述烷基的-CH3可以被选自-N(R4)2、-OR4和-S(R4)的杂原子基团替代，其中所述杂原子基团被至少2个碳原子隔开；且其中所述烷基和环烷基可以被卤原子取代；
R5各自独立地是-H、(C3-C20)环烷基或(C1-C60)烷基，其中所述环烷基的1至6个-CH2-基团或所述烷基的1至20个-CH2-基团可以各自被独立地选自-O-、-S-和-N(R4)-的杂原子基团替代，其中所述杂原子被至少两个碳原子隔开，且所述烷基的-CH3可以被选自-N(R4)2、-OR4和-S(R4)的杂原子基团替代，其中所述杂原子基团被至少2个碳原子隔开；且其中所述烷基和环烷基可以被卤原子取代；且
R6各自独立地是H、-C≡CH、-C＝CH2、-CH3、-N3、-N(R4)2、-OH、-S(O)-(R4)、-S(O)2-(R4)、-C(O)-OH、-S-S-芳基、-S-S-杂芳基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个芳基或杂芳基任选地被R5取代。
3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-X-Y，且R2是-NH-C(O)-CH3。
4.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是蛋白质、质粒或siRNA序列。
5.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是Cas9核糖核蛋白、cas9蛋白或质粒。
6.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(A)的化合物能够与肝细胞上存在的受体结合。
7.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述肝细胞上存在的受体是脱唾液酸糖蛋白受体。
8.药物组合物，其包含(i)权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐；以及(ii)药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
9.权利要求7的组合物，其中所述化合物或所述其治疗上可接受的盐以治疗有效的量存在。
10.用于治疗肝脏疾病或肝脏病症或肝脏调节的疾病或病症的方法，其包括施用有效量的权利要求1–7任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
11.权利要求10的方法，其中所述肝脏疾病或肝脏病症或肝脏调节的疾病或病症选自由以下各项组成的组：遗传性血管水肿、I型家族性酪氨酸血症、Alagille综合征、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、胆汁酸合成和代谢缺陷、胆道闭锁、囊性纤维化肝病、特发性新生儿肝炎、线粒体肝病、进行性家族性肝内胆汁郁积、原发性硬化性胆管炎、转甲状腺素蛋白淀粉样变性病、血友病、纯合性家族性高胆固醇血症、高血脂症、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、高血糖症和牵涉与II型糖尿病类似的异常增高的肝葡萄糖生成的疾病。
12.用于治疗肝脏疾病或肝脏病症或肝脏调节的疾病或病症的方法，其包括施用有效量的权利要求8或9的组合物或其药学上可接受的盐。
13.权利要求12的方法，其中所述肝脏疾病或肝脏病症或肝脏调节的疾病或病症选自由以下各项组成的组：遗传性血管水肿、I型家族性酪氨酸血症、Alagille综合征、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、胆汁酸合成和代谢缺陷、胆道闭锁、囊性纤维化肝病、特发性新生儿肝炎、线粒体肝病、进行性家族性肝内胆汁郁积、原发性硬化性胆管炎、转甲状腺素蛋白淀粉样变性病、血友病、纯合性家族性高胆固醇血症、高血脂症、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、高血糖症和牵涉与II型糖尿病类似的异常增高的肝葡萄糖生成的疾病。
14.化合物，其选自：
(4-((2-((1-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环
[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙基)氨基)-4-氧代丁基)氨基甲酸苄酯；
(4-((1,3-双((1-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)丙-2-基)氨基)-4-氧代丁基)氨基甲酸苄酯；
(4-((1,3-双((1-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(((1-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)丙-2-基)氨基)-4-氧代丁基)氨基甲酸苄酯；
N-(2-((1-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙基)-4-氨基丁酰胺；
4-氨基-N-{1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]丙-2-基}丁酰胺；
4-氨基-N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)丁酰胺；
4-氨基-N-[1,31-双(1-{[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,6,10,14,18,22,26,30-八氧杂三十一烷-16-基]丁酰胺；
4-氨基-N-{1,31-双(1-{[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-16-[15-(1-{[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-
2,6,10,14-四氧杂十五烷-1-基]-2,6,10,14,18,22,26,30-八氧杂三十一烷-16-基}丁酰胺；
N-{(1S,2R,3R,4R,5S)-1-[(己氧基)甲基]-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-
4-基}乙酰胺；
N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-(2,5,8,11,14-五氧杂十五烷-1-基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]乙酰胺；
N-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-(羟基甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-
基)-2,2,2-三氟乙酰胺；化合物，
N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-(羟基甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-
基]-2,2,2-三氟乙酰胺；
N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-(羟基甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]丙酰胺；
N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-(羟基甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]甲磺酰胺；
N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-(羟基甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-
基]-2,2-二氟乙酰胺；
N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-(羟基甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-
基]-3,3,3-三氟丙酰胺；
N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-(羟基甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-
基]-N-甲基乙酰胺；
N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-(羟基甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-
基]-N-甲基甲磺酰胺；
[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-(羟基甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]甲基氨基甲酸叔丁酯；
(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(羟基甲基)-4-(甲基氨基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷-2,3-二醇盐酸盐，
N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-(15-苯基-2,5,8,11,14-五氧杂十五烷-1-基)-
6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]乙酰胺；
N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(13-叠氮基-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基)-2,3-二羟基-
6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]乙酰胺；
N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-(2,5,8,11-四氧杂十四-13-烯-1-基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]乙酰胺；
N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-炔-1-基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]乙酰胺；
N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(13-氨基-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基)-2,3-二羟基-6,
8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]乙酰胺；
N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-(13-羟基-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基)-6,
8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]乙酰胺；
1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-
基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-酸；
S-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}硫代乙酸酯；
N-{(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-[13-(吡啶-2-基二硫烷基)-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基]-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基}乙酰胺；
N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)-6-(吡啶-2-基二硫烷基)己酰胺；
N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(13-{4-[(3-[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,
3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-氨基丙氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基)-
2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]乙酰胺–盐酸盐；
6-叠氮基-N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)己酰胺；
N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)庚-6-烯酰胺；
N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)庚-6-炔酰胺；
7-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-7-氧代庚酸(钠盐)；
{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯；
6-氨基-N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)己酰胺乙酸盐；
N-{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-
2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-
1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}-6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺；
N-{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-
2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-
1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}-6-[(溴乙酰基)氨基]己酰胺；
{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸4-{[(2R)-5-(氨基甲酰基氨基)-2-{[(2R)-2-环戊基-2-{[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]氨基}乙酰基]氨基}戊酰基]氨基}苄酯；
N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)-3,
19-二氧代-1-(吡啶-2-基二硫烷基)-7,10,13,16-四氧杂-4,20-二氮杂二十六-26-酰胺；
N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)-3,
31-二氧代-1-(吡啶-2-基二硫烷基)-7,10,13,16,19,22,25,28-八氧杂-4,32-二氮杂三十八-38-酰胺；
N-{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-
2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-
1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}-6-(吡啶-2-基二硫烷基)己酰胺；
{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙酯；
N-{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-
2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-
1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰胺；
N-{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-
2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-
1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}-N'-(1,3-二羟基丙-2-基)庚烷二酰胺；
6-叠氮基-N-{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,
8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}己酰胺；
6-(苄氧基)-N-{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-
6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}己酰胺；
乙酸(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-1-{13-[4-({3-[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-
4-(乙酰氨基)-2,3-双(乙酰氧基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-双(乙酰氧基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-({6[(6羟基己酰基)氨基]己酰基}氨基)丙氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基}-3-(乙酰氧基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-2-基酯；
[6-({6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸苄酯；
6-氨基-N-{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}己酰胺乙酸盐，
4-(苄氧基)-N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-氨基-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-
2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-氨基-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-
2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)丁酰胺；
N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)-4-羟基丁酰胺；以及
N-(2-{[6-({6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,
8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}氨基)-6-氧代己基]氧基}-1,3-二 烷-5-基)-6-(吡啶-2-基二硫烷基)己酰胺，
或其药学上可接受的盐。
15.式(B)的化合物或其药学上可接受的盐
16.式(C)、(D)、(E)、(F)、(G)或(H)的化合物或其药学上可接受的盐，
17.式(7)的化合物或其药学上可接受的盐
18.式(8)的化合物或其药学上可接受的盐
19.式(9F)的化合物或其药学上可接受的盐
20.式(38A)的化合物或其药学上可接受的盐
21.式(41)的化合物或其药学上可接受的盐
22.式(42)的化合物或其药学上可接受的盐
23.式(43)的化合物或其药学上可接受的盐
24.式(46)的化合物或其药学上可接受的盐
25.式(48)的化合物或其药学上可接受的盐
26.式(52)的化合物或其药学上可接受的盐
27.式(54)的化合物或其药学上可接受的盐
28.式(66)的化合物或其药学上可接受的盐
作为ASGPR靶向剂的被取代的-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷-
2,3-二醇化合物
发明领域
[0002] 背景
[0003] 对某些分子实体和某些递送部位而言，药物递送是一个严重问题。例如，递送大分子，例如反义或RNAi分子是困难的，因为这类化合物通常不能穿透细胞膜。此外，带大量负电荷并且是亲水性的分子实体通过细胞膜时可能扩散受到限制。此外，选择性药物递送至靶向递送部位通常是一个挑战，因为细胞可透过的分子通常无选择性。细胞扩散和靶向递
送的一个解决方案是药物与靶向剂缀合。
送的一个解决方案是药物与靶向剂缀合。
[0004] 靶向剂通常增强药物属性，包括药物动力学和药效学。靶向剂能够使得连接至靶向剂的药物有效负荷有效地分布至特定细胞并且被其摄取。某些糖例如半乳糖、N-乙酰基
半乳糖胺和其它半乳糖衍生物(包括M.G.Finn和V.Mascitti等人在Journal of the
American Chemical Society，134，1978(2012)中所述的那些)已经用作肝细胞的靶向剂，这归因于与存在于肝细胞表面上的脱唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)结合。然而，这类靶向剂有时存在一些药物动力学问题或可能呈现不是最理想的药物动力学特性。
半乳糖胺和其它半乳糖衍生物(包括M.G.Finn和V.Mascitti等人在Journal of the
American Chemical Society，134，1978(2012)中所述的那些)已经用作肝细胞的靶向剂，这归因于与存在于肝细胞表面上的脱唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)结合。然而，这类靶向剂有时存在一些药物动力学问题或可能呈现不是最理想的药物动力学特性。
[0005] 在临床试验期间，在动物模型(通常是大鼠、小鼠、狗或非人类灵长类动物)中或在人体中进行静脉内/口服(IV/PO)药物动力学(PK)研究，得到有关药物如何在体内吸收、分布、代谢和消除的信息。通常，在施用前，用甲基纤维素或聚乙二醇(PEG)、糖和水配制药物。
通常通过隐静脉在不同时间点取血样直到24小时。收集来自给药分组群体的血样，离心，并且采集血浆。稀释血浆，使得浓度在标准曲线的动态范围内(1-5000ng/mL)。然后对血浆样品进行目标分析物的分析。
通常通过隐静脉在不同时间点取血样直到24小时。收集来自给药分组群体的血样，离心，并且采集血浆。稀释血浆，使得浓度在标准曲线的动态范围内(1-5000ng/mL)。然后对血浆样品进行目标分析物的分析。
[0006] 因此，对于有助于改善药物动力学特性的药物递送物质仍然存在需求。
[0007] 概述
[0008] 本发明的一个方面包括式(A)的化合物
[0009]
[0010] 其中
[0011] R1是-CN、-CH2-CN、-C≡CH、-CH2-N3、-CH2-NH2、-CH2-N(R4)-S(O)2-R5、-CH2-CO2H、-CO2H、-CH2-OH、-CH2-SH、-CH＝CH-R5、-CH2-R5、-CH2-S-R5、-CH2-N(R4)-R5、-CH2-N(R4)-C(O)-R5、-CH2-N(R4)-C(O)-O-R5、-CH2-N(R4)-C(O)-N(R4)-R5、-CH2-O-R5、-CH2-O-C(O)-R5、-CH2-O-C(O)-N(R4)-R5、-CH2-O-C(O)-O-R5、-CH2-S(O)-R5、-CH2-S(O)2-R5、-CH2-S(O)2-N(R4)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-O-R5、-C(O)-N(R4)-R5或芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被R5取代；
[0012] 或R1是-Z-X-Y，其中X是连接基或递药系统，Y不存在或是选自由小分子、氨基酸序列、核酸序列、抗体、寡聚体、聚合物、基因衍生的物质、脂质体、纳米颗粒、染料、荧光探针或其组合组成的组的配体，且Z不存在或是-C≡C-、-CH＝CH-、-CH2-、-CH2-O-、-C(O)-N(R4)-、-4 4 4
CH2-S-、-CH2-S(O)-、-CH2-S(O)2-、-CH2-S(O)2-N(R)-、-C(O)-O-、-CH2-N(R)-、-CH2-N(R)-C(O)-、-CH2-N(R4)-S(O)2-、-CH2-N(R4)-C(O)-O-、-CH2-N(R4)-C(O)-N(R4)-、-CH2-O-C(O)-、-CH2-O-C(O)-N(R4)-、-CH2-O-C(O)-O-或芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被R5取代；
CH2-S-、-CH2-S(O)-、-CH2-S(O)2-、-CH2-S(O)2-N(R)-、-C(O)-O-、-CH2-N(R)-、-CH2-N(R)-C(O)-、-CH2-N(R4)-S(O)2-、-CH2-N(R4)-C(O)-O-、-CH2-N(R4)-C(O)-N(R4)-、-CH2-O-C(O)-、-CH2-O-C(O)-N(R4)-、-CH2-O-C(O)-O-或芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被R5取代；
[0013] R2是-OH、-N3、-N(R3)2、-N(R3)-C(O)-R3、-N(R3)-C(O)-N(R3)2、-N(R3)-C(O)-OR3、四唑或三唑，其中所述四唑和三唑任选地被R3取代，且其中当R1是-CH2-OH时，R2是-N3、-N(R3)2、-N(R3)-C(O)-R3、-N(R3)-C(O)-N(R3)2、-N(R3)-C(O)-OR3、四唑或三唑，其中所述四唑和三唑任选地被R3取代；
[0014] R3各自独立地是-H、-(C1-C5)烷基、卤素取代的(C1-C5)烷基或(C3-C6)环烷基，其中所述烷基或环烷基的-CH2-基团可以被选自-O-、-S-和-N(R4)-的杂原子基团替代，且所述烷基的-CH3可以被选自-N(R4)2、-OR4和-S(R4)的杂原子基团替代，其中所述杂原子基团被至少2个碳原子隔开；
[0015] R4各自独立地是-H、-(C1-C20)烷基或(C3-C6)环烷基，其中被至少两个碳原子隔开的烷基或环烷基的1至6个-CH2-基团可以被-O-、-S-或-N(R4)-替代，且所述烷基的-CH3可以被选自-N(R4)2、-OR4和-S(R4)的杂原子基团替代，其中所述杂原子基团被至少2个碳原子隔开；且其中所述烷基和环烷基可以被1至6个卤原子取代；且
[0016] R5各自独立地是-H、(C3-C20)环烷基或(C1-C20)烷基，其中被至少两个碳原子隔开的烷基或环烷基的1至6个-CH2-基团可以被-O-、-S-或-N(R4)-替代，且所述烷基的-CH3可以被选自-N(R4)2、-OR4和-S(R4)的杂原子基团替代，其中所述杂原子基团被至少2个碳原子隔开；且其中所述烷基和环烷基可以被1至6个卤原子取代；
[0017] 或其药学上可接受的盐。
[0018] 本发明的另一个方面包括式(A)的化合物
[0019]
[0020] 其中
[0021] R1是-CN、-CH2-CN、-C≡CH、-CH2-N3、-CH2-NH2、-CH2-N(R4)-S(O)2-R5、-CH2-CO2H、-CO2H、-CH2-OH、-CH2-SH、-CH＝CH-R5、-CH2-R5、-CH2-S-R5、-CH2-N(R4)-R5、-CH2-N(R4)-C(O)-R5、-CH2-N(R4)-C(O)-O-R5、-CH2-N(R4)-C(O)-N(R4)-R5、-CH2-O-R5、-CH2-O-C(O)-R5、-CH2-O-C(O)-N(R4)-R5、-CH2-O-C(O)-O-R5、-CH2-S(O)-R5、-CH2-S(O)2-R5、-CH2-S(O)2-N(R4)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-O-R5、-C(O)-N(R4)-R5、-S(O)3H、-S(O)2Cl、S(O)2F或芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被R5取代；
[0022] 或R1是-Z-X-Y、-Z-Y、-X-Y、-X、-Y或-Z-X，其中X是连接基或递药系统，Y是R6或是选自由小分子、氨基酸序列、核酸序列、抗体、寡聚体、聚合物、基因衍生的物质、脂质体、纳米颗粒、染料、荧光探针或其组合组成的组的配体，且Z是-C≡C-、-CH＝CH-、-CH2-、-CH2-O-、-C(O)-N(R4)-、-CH2-S-、-CH2-S(O)-、-CH2-S(O)2-、-CH2-S(O)2-N(R4)-、-C(O)-O-、-CH2-N(R4)-、-CH2-N(R4)-C(O)-、-CH2-N(R4)-S(O)2-、-CH2-N(R4)-C(O)-O-、-CH2-N(R4)-C(O)-N(R4)-、-CH2-O-C(O)-、-CH2-O-C(O)-N(R4)-、-CH2-O-C(O)-O-或芳基或杂芳基，其中所述芳基5
或杂芳基任选地被R取代；
或杂芳基任选地被R取代；
[0023] R2是-OH、-N3、-N(R3)2、-N(R3)-C(O)-R3、-N(R3)-C(O)-N(R3)2、-N(R3)-C(O)-OR3、-N(R3)-S(O)2-R3、四唑或三唑，其中所述四唑和三唑任选地被R3取代，且其中当R1是-CH2-OH时，R2是-N3、-N(R3)2、-N(R3)-C(O)-R3、-N(R3)-C(O)-N(R3)2、-N(R3)-C(O)-OR3、N(R3)-S(O)2-3 3
R、四唑或三唑，其中所述四唑和三唑任选地被R取代；
R、四唑或三唑，其中所述四唑和三唑任选地被R取代；
[0024] R3各自独立地是-H、-(C1-C5)烷基、卤素取代的(C1-C5)烷基或(C3-C6)环烷基，其中所述烷基或环烷基的一个或多个-CH2-基团可以各自被独立地选自-O-、-S-和-N(R4)-的杂原子基团替代，且所述烷基的-CH3可以被选自-N(R4)2、-OR4和-S(R4)的杂原子基团替代，其中所述杂原子基团被至少2个碳原子隔开；
[0025] R4各自独立地是-H、-(C1-C20)烷基或(C3-C6)环烷基，其中被至少两个碳原子隔开的烷基或环烷基的1至6个-CH2-基团可以各自被独立地选自-O-、-S-或-N(R4)-的杂原子替代，且所述烷基的-CH3可以被选自-N(R4)2、-OR4和-S(R4)的杂原子基团替代，其中所述杂原子基团被至少2个碳原子隔开；且其中所述烷基和环烷基可以被卤原子取代；
[0026] R5各自独立地是-H、(C3-C20)环烷基或(C1-C60)烷基，其中所述环烷基的1至6个-CH2-基团或所述烷基的1至20个-CH2-基团可以各自被独立地选自-O-、-S-和-N(R4)-的杂原子替代，其中所述杂原子被至少两个碳原子隔开，且所述烷基的-CH3可以被选自-N(R4)2、-OR4和-S(R4)的杂原子基团替代，其中所述杂原子基团被至少2个碳原子隔开；且其中所述烷基和环烷基可以被卤原子取代；且
[0027] R6各自独立地是H、-C≡CH、-C＝CH2、-CH3、-N3、-N(R4)2、-OH、-S(O)-(R4)、-S(O)2-(R4)、-C(O)-OH、-S-S-芳基、-S-S-杂芳基、杂环基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基各自任选地被R5取代；
[0028] 或其药学上可接受的盐。
[0029] 本发明的另一个方面包括药物组合物，其包含(i)式(A)的化合物；以及(ii)药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
[0030] 本发明的另一个方面包括用于治疗肝脏疾病或肝脏病症或肝脏调节的疾病或病症的方法，所述肝疾病或病症包括遗传性血管水肿、I型家族性酪氨酸血症、Alagille综合征、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、胆汁酸合成和代谢缺陷、胆道闭锁、囊性纤维化肝病、特发性新生儿肝炎、线粒体肝病、进行性家族性肝内胆汁郁积、原发性硬化性胆管炎、转甲状腺素蛋白淀粉样变性病、血友病、纯合性家族性高胆固醇血症、高血脂症、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、高血糖症如II型糖尿病和牵涉与II型糖尿病类似的异常增高的肝葡萄糖生成的疾病，该方法包括施用有效量的根据任意式(A)的化合
物或其药学上可接受的盐。
物或其药学上可接受的盐。
[0031] 本发明的另一个方面包括式(B)的化合物或其药学上可接受的盐
[0032]
[0033] 本发明的另一个方面包括式(C)的化合物或其药学上可接受的盐
[0034]
[0035] 本发明的另一个方面包括式(D)的化合物或其药学上可接受的盐
[0036]
[0037] 本发明的另一个方面包括式(E)的化合物或其药学上可接受的盐
[0038]
[0039] 本发明的另一个方面包括式(F)的化合物或其药学上可接受的盐
[0040]
[0041] 本发明的另一个方面包括式(G)的化合物或其药学上可接受的盐
[0042]
[0043] 式(H)的化合物或其药学上可接受的盐
[0044]
[0045] 应当理解，上文一般性描述和下文详细描述仅是示例性的并且不限制所要求保护的本发明。
[0047] 图1表示实施例23化合物的精制晶体结构，它是使用具有类椭圆体的SHELXTL绘图包以50％置信水平绘制而作图的。
[0048] 详细描述
[0049] 参照如下本发明示例性实施方案的详细描述和本申请中包括的实施例甚至可以更容易理解本发明。
[0050] 在公开和描述本发明化合物、组合物和方法之前，应当理解本发明不限于特定的合成制备方法，它们当然可以改变。还应当理解，本申请中所用的术语学的目的仅在于描述具体的实施方案，而不想起限制作用。复数和单数应当被视为可互换，而不是表述数目：
[0051] 本申请中所用的术语“烷基”是指通式CnH2n+1的烃基。烷基可以是直链或支链的。例如，术语“(C1-C6)烷基”是指包含1至6个碳原子的一价直链或支链脂族基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、酰基(例如烷酰基)、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基基团的烷基部分(即，烷基部分)具有与上述相同的定义。当表示为“任选被取代的”时，烷基或烷基部分可以是未取代的或被一个或多个取代基取代(通常是1至3个取代基，除了卤素取代基的情况以外，例如全氯或全氟烷基)，所述取代基独立地选自如下为“被取代的”的定义而列出的取代基的组。“卤素取代的烷基”是指烷基基团被一个或多个卤原子取代(例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基、1,1-二氟乙基等)。
[0052] 类似地，“亚烷基”是指通式CnH2n的二价烃基，其可以是直链的或支链的。
[0053] 术语“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的一价不饱和烃基。烯基部分可以是直链的或支链的。示例性的烯基基团包括乙烯基。本申请中所用的“亚烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键且可以是直链或支链的二价不饱和烃基。
[0054] 术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的一价不饱和烃基。炔基部分可以是直链的或支链的。本申请中所用的“亚炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键且可以是直链或支链的二价不饱和烃基。
[0055] 术语“芳基”是指包含1、2或3个环的碳环芳族系统，其中所述环可以是稠合的。如果所述环是稠合的，则环之一必须是完全不饱和的且稠合环可以是完全饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。术语“稠合的”是指通过与第一个环共有(即共享)2个相邻原子而存在第二个环(即连接或形成)。术语“稠合的(fused)”与术语“稠合的(condensed)”等效。术语“芳基”涵盖芳族基团，例如苄基、苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基、苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮基、2,3-二氢-1H茚基和1,2,3,4-四氢萘基。
[0056] 术语“环烷基”是指非芳族环，其为完全氢化的并且可以作为单环、双环或螺环存在。除非另有具体说明，否则碳环通常是3元至20元环。例如，环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基等基团。
[0057] 术语“杂芳基”是指包含1、2、3或4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子并且具有1、2或3个环的芳族碳环系统，其中所述环可以是稠合的，其中稠合的具有上述定义。术语“杂芳基”包括，但不限于呋喃基、噻吩基、 唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异唑基、异噻唑基、 二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1H)-酮基、哒嗪-2(1H)-酮基、嘧啶-2(1H)-酮基、吡嗪-2(1H)-酮基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉基、6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶基、1,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑基、2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑基、5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基、6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三
唑基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、
4,5,6,7-四氢-1H-吲唑基和4,5,6,7-四氢-2H-吲唑基。
唑基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、
4,5,6,7-四氢-1H-吲唑基和4,5,6,7-四氢-2H-吲唑基。
[0058] 术语“递药系统”是指递送治疗有效量的配体的工具，且包括，但不限于聚合物，例如PEG(聚(乙二醇)甲基醚)、PEG-PLA(聚(乙二醇)甲基醚-聚(D,L丙交酯))、PEG-PLGA(聚(乙二醇)甲基醚-聚(丙交酯-共-乙交酯))和PEG-PCL(聚(乙二醇)-聚(ε-己内酯)甲基醚)、Quantum Dots(Q dots)、脂质体、免疫-脂质体、胶束、纳米颗粒和纳米凝胶。示例性的递药系统描述在Tiwari，G.，“Drug Delivery Systems：an Updated Review”，Int J Pharm Investig 2(1)p.2-11(2012年1月)中，通过参考将该文献的内容并入本申请用于所有目
的。
的。
[0059] 术语“小分子”是指具有100至2,000道尔顿之间的分子量的有机化合物，包括，但不限于合成化合物和天然产物。
[0060] “抗体”是能够通过至少一个抗原识别位点特异性结合至靶标(例如碳水化合物、多核苷酸、脂质、多肽等)的免疫球蛋白分子，所述抗原结合位点位于免疫球蛋白分子的可变区中。如本申请中所用，该术语不仅包括完整的多克隆或单克隆抗体，而且包括其片段
(例如Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv)、单链(ScFv)和结构域抗体)和包含抗体部分的融合蛋白和包含抗原识别位点的免疫球蛋白分子的任意其它被修饰的结构。抗体包括任意类型的抗体，
例如IgG、IgA或IgM(或它们的亚类)和不需具有任意特定类型的抗体。根据其重链恒定结构域的抗体氨基酸序列的不同，可以将免疫球蛋白指定为不同的类型。存在5种主要类型的免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，且它们中的几种可以进一步被分成亚类(同种型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。对应于不同类型免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称作α、δ、ε、γ和μ。不同类型免疫球蛋白的亚基结构和三维构型是众所周知的。
(例如Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv)、单链(ScFv)和结构域抗体)和包含抗体部分的融合蛋白和包含抗原识别位点的免疫球蛋白分子的任意其它被修饰的结构。抗体包括任意类型的抗体，
例如IgG、IgA或IgM(或它们的亚类)和不需具有任意特定类型的抗体。根据其重链恒定结构域的抗体氨基酸序列的不同，可以将免疫球蛋白指定为不同的类型。存在5种主要类型的免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，且它们中的几种可以进一步被分成亚类(同种型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。对应于不同类型免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称作α、δ、ε、γ和μ。不同类型免疫球蛋白的亚基结构和三维构型是众所周知的。
[0061] 本申请中所用的“单克隆抗体”是指得自基本上均质性抗体群体的抗体，即除了可能以微量存在的可能的天然存在的突变以外，构成所述群体的个体抗体相同。单克隆立体是高度特异性的，其定向于单一抗原位点。此外，与多克隆抗体制备物(其典型地包括定向于不同决定簇(表位)的不同抗体)形成鲜明对比，每种单克隆抗体定向于抗原上的单一决
定簇。修饰语“单克隆”表示得自基本上均质性抗体群体的抗体的属性且不应被解释为需要通过任意特定方法生产的抗体。例如，本发明使用的单克隆抗体可以通过首先由Kohler和
Milstein，1975，Nature 256：495所述的杂交瘤方法制备，或可以通过例如描述在美国专利US 4,816,567中的重组DNA方法制备。单克隆抗体还可以从使用例如McCafferty等人，
1990，Nature 348：552-554中所述技术生成的噬菌体文库中分离出来。
定簇。修饰语“单克隆”表示得自基本上均质性抗体群体的抗体的属性且不应被解释为需要通过任意特定方法生产的抗体。例如，本发明使用的单克隆抗体可以通过首先由Kohler和
Milstein，1975，Nature 256：495所述的杂交瘤方法制备，或可以通过例如描述在美国专利US 4,816,567中的重组DNA方法制备。单克隆抗体还可以从使用例如McCafferty等人，
1990，Nature 348：552-554中所述技术生成的噬菌体文库中分离出来。
[0062] 抗体的“可变区”是指单独或以组合的抗体轻链的可变区或抗体重链的可变区。正如本领域中所知晓的，重链和轻链的可变区各自由通过3个包含高变区的互补决定区(CDRs)连接的4个框架区(FR)组成。每条链中的CDRs通过FRs紧密结合在一起，并且与来自
另一条链的CDRs一起促进形成抗体的抗原结合位点。存在至少两种用于测定CDRs的技术：
(1)基于交叉物种序列变异性的方法(即，Kabat等人的Sequences of Proteins of
Immunological Interest，(第5版，1991，National Institutes of Health，Bethesda
MD))；以及(2)基于抗原-抗体复合物的结晶学研究的方法(Al-lazikani等人，1997，
J.Molec.Biol.273：927-948)。如本申请中所用，CDR可以指由任一方法或通过两种方法的组合界定的CDRs。
另一条链的CDRs一起促进形成抗体的抗原结合位点。存在至少两种用于测定CDRs的技术：
(1)基于交叉物种序列变异性的方法(即，Kabat等人的Sequences of Proteins of
Immunological Interest，(第5版，1991，National Institutes of Health，Bethesda
MD))；以及(2)基于抗原-抗体复合物的结晶学研究的方法(Al-lazikani等人，1997，
J.Molec.Biol.273：927-948)。如本申请中所用，CDR可以指由任一方法或通过两种方法的组合界定的CDRs。
[0063] 正如本领域中所知晓的，抗体的“恒定区”是指单独或组合的抗体轻链的恒定区或抗体重链的恒定区。
[0064] 短语“治疗有效量”是指(i)治疗所述特定疾病、病症或障碍、(ii)减弱、改善或消除所述特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状或(iii)预防或延迟本申请中所述特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状发作的本发明化合物的量。
[0067] 术语“治疗”涵盖预防，即预防性治疗和治标性治疗。
[0068] 本申请中所用的“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括与活性成分组合时能够使该成分保持生物活性并且与受试者的免疫系统无反应的任意物质。实例包括，但不限于任意标准药用载体，例如磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳剂例如油/水乳剂和不同类型的湿润剂。优选的用于气雾剂或胃肠外施用的稀释剂是磷酸盐缓冲盐水(PBS)或生
理(0.9％)盐水。通过众所周知的常规方法配制包含这类载体的组合物(参见，例如
Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，A.Gennaro，ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1990；以及Remington，The Science和Practice of Pharmacy，第20版，Mack Publishing，2000)。
理(0.9％)盐水。通过众所周知的常规方法配制包含这类载体的组合物(参见，例如
Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，A.Gennaro，ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1990；以及Remington，The Science和Practice of Pharmacy，第20版，Mack Publishing，2000)。
[0069] 术语“本发明的化合物”(除非另有特别地鉴定)是指式(A)的化合物和所有的对映体、互变异构体和同位素标记的化合物。本发明化合物的水合物和溶剂合物被视为本发明
的组合物，其中所述化合物分别与水或溶剂结合。所述化合物还可以以一种或多种结晶状
态存在，即作为共晶、多晶型物存在，或它们可以作为无定形固体存在。本申请的权利要求涵盖所有这类形式。
的组合物，其中所述化合物分别与水或溶剂结合。所述化合物还可以以一种或多种结晶状
态存在，即作为共晶、多晶型物存在，或它们可以作为无定形固体存在。本申请的权利要求涵盖所有这类形式。
[0070] 术语“连接基”是化学基团，它通过至少一个共价键连接一个或多个其它化学基团。所述连接基可以包括一个或多个间隔基团，包括，但不限于亚烷基、亚烯基、亚炔基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基等。所述连接基可以是电荷中性的、带正电荷或带负电荷。此外，所述连接基可以是可裂解的，使得连接基内将连接基与另一个化学基团连接的连接基的共价键或连接配体的键可在某些条件下被断裂或裂解(参
见，例如H.Bruyere，等人，“Tuning the pH Sensitivities of Orthoester based
compounds for Drug Delivery Applications by Simple Chemical Modification”，
Bioorganic和Medicinal Chemistry Letters，20，2200(2010)和A.A.Kislukhin等人，
“Degradable Conjugates from Oxanorbornadiene Reagents”，Journal of the
American Chemical Society，134，6491(2012)。这些条件包括pH、温度、盐浓度、催化剂或酶(G.M.Dubowchik等人，“Cathepsin B-Labile Dipeptide Linkers for Lysosomal
Release of Doxorubicin from Internalizing Immunoconjugates：Model Studies of
Enzymatic Drug Release and Antigen-Specific In Vitro Anticancer Activity”，
Bioconjugate Chemistry，13，855(2002)，G.Leriche等人，“Cleavable Linkers in
Chemical Biology”，Bioorganic and Medicinal Chemistry，20，571(2012)，
C.P.R.Hackenberger等人，“Chemoselective Ligation and Modification Strategies
for Peptides and Proteins”，Angewandte Chemie International Edition，47，10030(2008)；D.M.Patterson等人，“Finding the Right(Bioorthogonal)Chemistry”，ACS
Chemical Biology，9，592(2014)；C.A.Blencowe等人，“Self-immolative Linkers in Polymeric Delivery Systems”，Polymer Chemistry，2，773(2011)。通过参考将上述出版物公开的内容以其完整的形式并入本申请用于所有目的。
见，例如H.Bruyere，等人，“Tuning the pH Sensitivities of Orthoester based
compounds for Drug Delivery Applications by Simple Chemical Modification”，
Bioorganic和Medicinal Chemistry Letters，20，2200(2010)和A.A.Kislukhin等人，
“Degradable Conjugates from Oxanorbornadiene Reagents”，Journal of the
American Chemical Society，134，6491(2012)。这些条件包括pH、温度、盐浓度、催化剂或酶(G.M.Dubowchik等人，“Cathepsin B-Labile Dipeptide Linkers for Lysosomal
Release of Doxorubicin from Internalizing Immunoconjugates：Model Studies of
Enzymatic Drug Release and Antigen-Specific In Vitro Anticancer Activity”，
Bioconjugate Chemistry，13，855(2002)，G.Leriche等人，“Cleavable Linkers in
Chemical Biology”，Bioorganic and Medicinal Chemistry，20，571(2012)，
C.P.R.Hackenberger等人，“Chemoselective Ligation and Modification Strategies
for Peptides and Proteins”，Angewandte Chemie International Edition，47，10030(2008)；D.M.Patterson等人，“Finding the Right(Bioorthogonal)Chemistry”，ACS
Chemical Biology，9，592(2014)；C.A.Blencowe等人，“Self-immolative Linkers in Polymeric Delivery Systems”，Polymer Chemistry，2，773(2011)。通过参考将上述出版物公开的内容以其完整的形式并入本申请用于所有目的。
[0071] 在一些实施方案中，所述连接基在胞内条件下是可裂解的，使得连接基的裂解在胞内环境中从式A的化合物中释放配体单元。在一些实施方案中，所述连接基可被存在于胞内环境中的裂解剂裂解(例如溶酶体或内涵体或caveolus内)。可裂解的连接基的一个实例
是酶裂解的连接基，即可被胞内肽酶或蛋白酶(包括，但不限于溶酶体或内涵体蛋白酶)裂
解的肽基连接基。在一些实施方案中，所述肽基连接基是至少两个氨基酸长或至少三个氨
基酸长。酶裂解剂包括组织蛋白酶B和组织蛋白酶D和纤溶酶，已知它们均水解二肽药物衍
生物，导致活性药物在靶细胞内释放(参见Dubowchik，Gene M.等人，Cathepsin B-Labile Dipeptide Linkers for Lysosomal Release of Doxorubicin，Bioconjugate
Chem.2002，13，855-869)。这类连接基包括肽类和二肽类，包括上述出版物中所述的那些，为所有目的将这些文献以其完整的形式并入本申请作为参考。
是酶裂解的连接基，即可被胞内肽酶或蛋白酶(包括，但不限于溶酶体或内涵体蛋白酶)裂
解的肽基连接基。在一些实施方案中，所述肽基连接基是至少两个氨基酸长或至少三个氨
基酸长。酶裂解剂包括组织蛋白酶B和组织蛋白酶D和纤溶酶，已知它们均水解二肽药物衍
生物，导致活性药物在靶细胞内释放(参见Dubowchik，Gene M.等人，Cathepsin B-Labile Dipeptide Linkers for Lysosomal Release of Doxorubicin，Bioconjugate
Chem.2002，13，855-869)。这类连接基包括肽类和二肽类，包括上述出版物中所述的那些，为所有目的将这些文献以其完整的形式并入本申请作为参考。
[0072] 其它可裂解的连接基可以被亲核试剂/碱性试剂、还原剂、光照射和亲电试剂/酸性试剂裂解(参见Leriche，Geoffray，等人，Cleavable Linkers in Chemical Biology，Bioorganic&Medicinal Chemistry 20(2012)571–582)。
[0073] 在另一个实施方案中，所述连接基单元不是可裂解的，且所述药物通过降解被式A的化合物释放。该过程通常被称作自我牺牲性消除，其通过被熵和热力学驱动的环化或电
子级联反应起作用。不可裂解的连接基的一个实例是多取代的富含电子的芳族种类，其带
有氨基或羟基基团或其它给电子基团，该基团与苄型位置上的离去基缀合(参见Blencowe，Christopher A.等人，Self-immolative Linkers in Polymeric Delivery Systems，
Polymer Chemistry，2011，2，773–790)。自我牺牲性消除连接基包括，但不限于基于苯胺的连接基、基于N-羟基苯胺的连接基、基于苯酚的连接基、基于1,8消除的连接基、基于环化的连接基(即，基于羟基的连接基、基于氨基的连接基和基于巯基的连接基)、聚合物-树枝状大分子缀合物和聚合物缀合物(即，N-(2-羟基丙基)-甲基丙烯酰胺(HPMA)聚合物缀合物、
聚-乙二醇(PEG)聚合物缀合物)(参见I.Tranoy-Opalinski，等人，Design of Self-
Immolative Linkers for Tumour-Activated Prodrug Therapy，Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry，2008，8，618-637；Blencowe，Christopher A.等人，Self-
immolative Linkers in Polymeric Delivery Systems，Polymer Chemistry，2011，2，
773–790)。
子级联反应起作用。不可裂解的连接基的一个实例是多取代的富含电子的芳族种类，其带
有氨基或羟基基团或其它给电子基团，该基团与苄型位置上的离去基缀合(参见Blencowe，Christopher A.等人，Self-immolative Linkers in Polymeric Delivery Systems，
Polymer Chemistry，2011，2，773–790)。自我牺牲性消除连接基包括，但不限于基于苯胺的连接基、基于N-羟基苯胺的连接基、基于苯酚的连接基、基于1,8消除的连接基、基于环化的连接基(即，基于羟基的连接基、基于氨基的连接基和基于巯基的连接基)、聚合物-树枝状大分子缀合物和聚合物缀合物(即，N-(2-羟基丙基)-甲基丙烯酰胺(HPMA)聚合物缀合物、
聚-乙二醇(PEG)聚合物缀合物)(参见I.Tranoy-Opalinski，等人，Design of Self-
Immolative Linkers for Tumour-Activated Prodrug Therapy，Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry，2008，8，618-637；Blencowe，Christopher A.等人，Self-
immolative Linkers in Polymeric Delivery Systems，Polymer Chemistry，2011，2，
773–790)。
[0074] 典型地，所述连接基在胞外环境中基本上不裂解。本申请中所用的“在胞外环境中基本上不裂解”在连接基的上下文中意指当化合物存在于胞外环境(例如血浆)中时，在包括X-Y基团的式A化合物的样品中不超过20％、典型地不超过约15％、更典型地不超过约
10％、甚至更典型地不超过约5％、不超过约3％或不超过约1％的连接基被裂解。例如，可以通过将化合物与血浆一起温育至多24小时的预定时间段(例如2、4、8、16或24小时)然后对存在于血浆中的游离配体的量进行量化，确定连接基是否在胞外环境中基本上不裂解。
10％、甚至更典型地不超过约5％、不超过约3％或不超过约1％的连接基被裂解。例如，可以通过将化合物与血浆一起温育至多24小时的预定时间段(例如2、4、8、16或24小时)然后对存在于血浆中的游离配体的量进行量化，确定连接基是否在胞外环境中基本上不裂解。
[0075] 所述连接基可以是一价、二价或三价有支链的连接基。在一个实施方案中，所述连接基是二硫键。在另一个实施方案中，所述连接基是结构L1-L10中的任一种，该结构显示与Y和Z(其中Y和Z表示概述中所呈现的基团)的连接：
[0076]
[0077]
[0078]
[0079] 其中T各自独立地不存在或是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基的一个或多个-CH2-基团可以各自独立地被独立地选自-O-、-S-和-N(R4)-的杂原
子基团替代，其中所述杂原子基团被至少2个碳原子隔开；
子基团替代，其中所述杂原子基团被至少2个碳原子隔开；
[0080] Q各自独立地不存在或是C(O)、C(O)-NR4、NR4-C(O)、O-C(O)-NR4、NR4-C(O)-O、-CH2-、杂芳基或选自O、S、S-S、S(O)、S(O)2和NR4的杂原子基团，其中至少2个碳原子将杂原子基团O、S、S-S、S(O)、S(O)2和NR4与任意其它的杂原子基团隔开。
[0081] R4各自独立地是-H、-(C1-C20)烷基或(C3-C6)环烷基，其中被至少2个碳原子隔开的烷基或环烷基的1至6个-CH2-基团可以被-O-、-S-或-N(R4)-替代，且所述烷基的-CH3可以被选自-N(R4)2、-OR4和-S(R4)的杂原子基团替代，其中所述杂原子基团被至少2个碳原子隔开；且其中所述烷基和环烷基可以被卤原子取代；且
[0082] n各自独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40，其中如果n大于1，则每个(T-Q-T-Q)的每个T和每个Q是独立地选择的。
[0083] 在一个实施方案中，Q是选自1H-1,2,3-三唑基、吡啶基和1,2,3,4-四唑基的杂芳基。
[0084] 连接基长度可以根据n的值进行调整以便优化至目标分子的可达性。在一些情况中，可以通过分析充分裂解式(A)的化合物所需的药物-靶标相互作用位点或空间来设计连
接基的最佳长度。
接基的最佳长度。
[0085] 所谓“基因衍生的物质”意指包括蛋白质(包括Cas9蛋白)、质粒(包括编码Cas9蛋白或cas9蛋白和指导序列的质粒)、RNA序列例如mRNA、siRNA序列和Cas9核糖核蛋白。Cas9核糖核蛋白可以包含两种连接的或结合的元件：(a)第一种元件，其包含识别元件，该识别元件可以包括tracr配偶序列和至少一个用于插入tracr配偶序列上游的指导序列或单一
指导序列(sgRNA)，其中当进行表达时，所述指导序列指导真核细胞中的Cas9核糖核蛋白序列特异性结合至靶序列；以及(b)第二种元件，其包含Cas9蛋白序列并任选包含一种或多种核定位序列(NLSs)，例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个NLSs或多于约1、2、3、4、5、6、
7、8、9、10个或更多个NLSs。在一些实施方案中，所述第二种元件在氨基末端、羧基末端或它们的组合或接近氨基末端、羧基末端或它们的组合包含约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个NLSs(例如在氨基末端上的一个或多个NLS和在羧基末端上的一个或多个NLS)。当存在多
于一个NLS时，它们各自可以彼此独立地选择，使得单一NLS可以以多于一个的拷贝存在和/或以与一个或多个以一个或多个拷贝存在的其它NLSs组合存在。“指导序列”是具有与靶多核苷酸序列足够的互补性以便与靶序列杂交并且指导Cas9核糖核蛋白与靶序列的序列特
异性结合的任意多核苷酸序列。示例性的Cas9蛋白、质粒和核糖核蛋白描述在如下文献中：
2014年3月6日公布的US20140068797；01/29/2015公布的US2015031134；以及3/19/2015公
布的US2015079681，为所有目的将所有这些文献以其完整的内容并入本申请。
指导序列(sgRNA)，其中当进行表达时，所述指导序列指导真核细胞中的Cas9核糖核蛋白序列特异性结合至靶序列；以及(b)第二种元件，其包含Cas9蛋白序列并任选包含一种或多种核定位序列(NLSs)，例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个NLSs或多于约1、2、3、4、5、6、
7、8、9、10个或更多个NLSs。在一些实施方案中，所述第二种元件在氨基末端、羧基末端或它们的组合或接近氨基末端、羧基末端或它们的组合包含约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个NLSs(例如在氨基末端上的一个或多个NLS和在羧基末端上的一个或多个NLS)。当存在多
于一个NLS时，它们各自可以彼此独立地选择，使得单一NLS可以以多于一个的拷贝存在和/或以与一个或多个以一个或多个拷贝存在的其它NLSs组合存在。“指导序列”是具有与靶多核苷酸序列足够的互补性以便与靶序列杂交并且指导Cas9核糖核蛋白与靶序列的序列特
异性结合的任意多核苷酸序列。示例性的Cas9蛋白、质粒和核糖核蛋白描述在如下文献中：
2014年3月6日公布的US20140068797；01/29/2015公布的US2015031134；以及3/19/2015公
布的US2015079681，为所有目的将所有这些文献以其完整的内容并入本申请。
[0086] 在一些实施方案中，所述指导序列包含至少8个核苷酸，其中在使用适合的序列对比算法优化序列对比时，所述指导序列与其相应的靶序列之间的互补性程度为约50％、
60％、75％、80％、85％、90％、95％、97.5％、99％或更大，或大于约50％、60％、75％、80％、
85％、90％、95％、97.5％、99％或更大。最佳序列对比可以使用用于序列对比的任意适合的算法确定，其非限制性实例包括Smith-Waterman算法、Needleman-Wunsch算法、基于
Burrows-Wheeler转化的算法(例如Burrows Wheeler Aligner)，ClustalW，Clustal X，
BLAT，Novoalign(Novocraft Technologies，ELAND(Illumina，San Diego，Calif.)，SOAP(在soap.genomics.org.cn得到)和Maq(在maq.sourceforge.net得到)。
60％、75％、80％、85％、90％、95％、97.5％、99％或更大，或大于约50％、60％、75％、80％、
85％、90％、95％、97.5％、99％或更大。最佳序列对比可以使用用于序列对比的任意适合的算法确定，其非限制性实例包括Smith-Waterman算法、Needleman-Wunsch算法、基于
Burrows-Wheeler转化的算法(例如Burrows Wheeler Aligner)，ClustalW，Clustal X，
BLAT，Novoalign(Novocraft Technologies，ELAND(Illumina，San Diego，Calif.)，SOAP(在soap.genomics.org.cn得到)和Maq(在maq.sourceforge.net得到)。
[0087] 来自不同物种(包括肺炎链球菌(S.pneumoniae)、化脓性链球菌(S.pyogenes)和嗜热链球菌(S.thermophilus))的Cas9蛋白序列显示出保守的结构，其具有HNH回归内切核
酸酶结构域和分离的RuvC/RnaseH内切核酸酶结构域，由此Cas9蛋白各自共有4个主要模
体：模体1、2和4，它们为RuvC样模体；以及模体3，其为HNH模体。对于化脓性链球菌
(Steptococcus pyogenes)(SEQ ID No：8)，模体1是SEQ ID NO：260，模体2是SEQ ID NO：
261，模体3是SEQ ID NO：262，且模体4是SEQ ID NO：263。因此，“Cas9蛋白序列”意指包含序列内具有至少4个模体的氨基酸序列的多肽，所述模体与SEQ ID NOs：260-263任一序列的
Cas9氨基酸序列的模体1、2、3和4或与SEQ ID NOs：1-829中所示的任意氨基酸序列中的相应部分具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约99％或
100％的氨基酸序列同一性。在另一个实施方案中，所述Cas9氨基酸序列与SEQ ID NO：8的
7－166位或731－1003位的氨基酸或SEQ ID NOs：1-7、9-829中所示的序列相应的氨基酸具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性。
酸酶结构域和分离的RuvC/RnaseH内切核酸酶结构域，由此Cas9蛋白各自共有4个主要模
体：模体1、2和4，它们为RuvC样模体；以及模体3，其为HNH模体。对于化脓性链球菌
(Steptococcus pyogenes)(SEQ ID No：8)，模体1是SEQ ID NO：260，模体2是SEQ ID NO：
261，模体3是SEQ ID NO：262，且模体4是SEQ ID NO：263。因此，“Cas9蛋白序列”意指包含序列内具有至少4个模体的氨基酸序列的多肽，所述模体与SEQ ID NOs：260-263任一序列的
Cas9氨基酸序列的模体1、2、3和4或与SEQ ID NOs：1-829中所示的任意氨基酸序列中的相应部分具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约99％或
100％的氨基酸序列同一性。在另一个实施方案中，所述Cas9氨基酸序列与SEQ ID NO：8的
7－166位或731－1003位的氨基酸或SEQ ID NOs：1-7、9-829中所示的序列相应的氨基酸具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性。
[0088] 所述Cas9蛋白序列可以被修饰，例如为了在真核细胞中表达进行密码子优化或包括对序列的修饰以便影响其功能。在一些实施方案中，所述Cas9蛋白序列指导靶序列的位
置上的DNA的一条链或两条链裂解，例如使用用于与指导序列组合的Cas9切口酶(即，Cas9-D10A)，例如两种指导序列，其分别靶向DNA靶标的有义链和反义链，由此使得两条链带切
口，并且导致非同源的末端连接。具有单一指导序列的Cas9-D10A可以生成插入/缺失。然
而，在其它实施方案中，Cas9蛋白序列缺乏DNA链裂解活性，例如具有选择性使用催化灭活的Cas(dCas)结构域。在其它实施方案中，Cas9蛋白序列被修饰，以便与Cas9蛋白或Cas9核糖核蛋白共价键合，包括赖氨酸和半胱氨酸残基修饰。在另外的实施方案中，Cas9核糖核蛋白能够指导RNA链裂解，如O/'Connell，Mitchell R.，等人，Programmable RNA
recognition and cleavage by CRISPR/Cas9，Nature，2014，516，p263-266中所述。
置上的DNA的一条链或两条链裂解，例如使用用于与指导序列组合的Cas9切口酶(即，Cas9-D10A)，例如两种指导序列，其分别靶向DNA靶标的有义链和反义链，由此使得两条链带切
口，并且导致非同源的末端连接。具有单一指导序列的Cas9-D10A可以生成插入/缺失。然
而，在其它实施方案中，Cas9蛋白序列缺乏DNA链裂解活性，例如具有选择性使用催化灭活的Cas(dCas)结构域。在其它实施方案中，Cas9蛋白序列被修饰，以便与Cas9蛋白或Cas9核糖核蛋白共价键合，包括赖氨酸和半胱氨酸残基修饰。在另外的实施方案中，Cas9核糖核蛋白能够指导RNA链裂解，如O/'Connell，Mitchell R.，等人，Programmable RNA
recognition and cleavage by CRISPR/Cas9，Nature，2014，516，p263-266中所述。
[0089] Cas9蛋白序列的修饰可以包括D1OA(SEQ ID NO：8的10位上的氨基酸由天冬氨酸变成丙氨酸)突变(或如SEQ ID NOs：1-829中所示的任意蛋白质的相应突变)，其可以裂解
靶DNA的互补链，但裂解靶DNA的非互补链的能力下降(由此产生单一链断裂而不是双链断
裂)。另一种修饰是H840A(SEQ ID NO：8的840位上的氨基酸由组氨酸变成丙氨酸)突变(或
如SEQ ID NOs：1-829中所示的任意蛋白质的相应突变)，其可以裂解靶DNA的非互补链，但裂解靶DNA的互补链的能力下降(由此产生单一链断裂而不是双链断裂)。Cas9的D1OA或
H840A变体(或如SEQ ID NOs：1-829中所示的任意蛋白质的相应突变)的应用可以改变预期
的生物结果，因为与单链断裂相反当双链断裂存在时非同源性末端连接更有可能发生。
靶DNA的互补链，但裂解靶DNA的非互补链的能力下降(由此产生单一链断裂而不是双链断
裂)。另一种修饰是H840A(SEQ ID NO：8的840位上的氨基酸由组氨酸变成丙氨酸)突变(或
如SEQ ID NOs：1-829中所示的任意蛋白质的相应突变)，其可以裂解靶DNA的非互补链，但裂解靶DNA的互补链的能力下降(由此产生单一链断裂而不是双链断裂)。Cas9的D1OA或
H840A变体(或如SEQ ID NOs：1-829中所示的任意蛋白质的相应突变)的应用可以改变预期
的生物结果，因为与单链断裂相反当双链断裂存在时非同源性末端连接更有可能发生。
[0090] 其它残基可以突变以便也使来自具有模体1、2、3或4的特定核酸酶失活。作为非限制性实例，残基D10、G12、G17、E762、H840、N854、N863、H982、H983、A984、D986和/或A987(或如SEQ ID NOs：1-829中所示的任意蛋白质的相应突变)可以被修饰。突变可以包括取代、添加和缺失或其任意的组合。在一些情况中，突变将突变的氨基酸转化成另一种氨基酸，例如丙氨酸。其它修饰包括碱基修饰、骨架修饰和或核苷间连接修饰。
[0091] “核定位序列”(NLS)意指有助于Cas9核糖核蛋白进入真核细胞的细胞核的氨基酸序列。因此，NLS典型地包含暴露于蛋白质表面上的带正电荷的赖氨酸或精氨酸的一种或多种短序列。示例性的NLSs包括，但不限于衍生自如下的NLS序列：SV40病毒大T抗原的NLS，其具有氨基酸序列PKKKRKV(SEQ ID NO：830)；来自核质蛋白的NLS(例如具有序列
KRPAATKKAGQAKKKK(SEQ ID NO：831)的核质蛋白二分NLS；具有氨基酸序列PAAKRVKLD(SEQ ID NO：832)或RQRRNELKRSP(SEQ ID NO：833)的c-myc NLS；具有序列
NQSSNFGPMKGGNFGGRSSGPYGGGGQYFAKPRNQGGY(SEQ ID NO：834)的hRNPA1M9NLS；来自核转运蛋白α的IBB结构域的序列RMRIZFKNKGKDTAELRRRRVEVSVELRKAKKDEQILKRR NV(SEQ ID NO：
835)；肌瘤T蛋白的序列VSRKRPRP(SEQ ID NO：836)和PPKKARED(SEQ ID NO：837)；人p53的序列PQPKKKPL(SEQ ID NO：838)；小鼠c-abl IV的序列SALIKKKKKMAP(SEQ ID NO：839)；流感病毒NS1的序列DRLRR(SEQ ID NO：840)和PKQKKRK(SEQ ID NO：841)；肝炎病毒δ抗原的序列RKLKKKIKKL(SEQ ID NO：842)；小鼠Mx1蛋白的序列REKKKFLKRR(SEQ ID NO：843)；人聚(ADP-核糖)聚合酶的序列KRKGDEVDGVDEVAKKKSKK(SEQ ID NO：844)；类固醇激素受体(人)
糖皮质激素的序列RKCLQAGMNLEARKTKK(SEQ ID NO：845)；序列MAPKKKRKVGIHRGVP(SEQ ID NO：846)；以及序列PKKKRKVEDPKKKRKVD(SEQ ID NO：847)。
KRPAATKKAGQAKKKK(SEQ ID NO：831)的核质蛋白二分NLS；具有氨基酸序列PAAKRVKLD(SEQ ID NO：832)或RQRRNELKRSP(SEQ ID NO：833)的c-myc NLS；具有序列
NQSSNFGPMKGGNFGGRSSGPYGGGGQYFAKPRNQGGY(SEQ ID NO：834)的hRNPA1M9NLS；来自核转运蛋白α的IBB结构域的序列RMRIZFKNKGKDTAELRRRRVEVSVELRKAKKDEQILKRR NV(SEQ ID NO：
835)；肌瘤T蛋白的序列VSRKRPRP(SEQ ID NO：836)和PPKKARED(SEQ ID NO：837)；人p53的序列PQPKKKPL(SEQ ID NO：838)；小鼠c-abl IV的序列SALIKKKKKMAP(SEQ ID NO：839)；流感病毒NS1的序列DRLRR(SEQ ID NO：840)和PKQKKRK(SEQ ID NO：841)；肝炎病毒δ抗原的序列RKLKKKIKKL(SEQ ID NO：842)；小鼠Mx1蛋白的序列REKKKFLKRR(SEQ ID NO：843)；人聚(ADP-核糖)聚合酶的序列KRKGDEVDGVDEVAKKKSKK(SEQ ID NO：844)；类固醇激素受体(人)
糖皮质激素的序列RKCLQAGMNLEARKTKK(SEQ ID NO：845)；序列MAPKKKRKVGIHRGVP(SEQ ID NO：846)；以及序列PKKKRKVEDPKKKRKVD(SEQ ID NO：847)。
[0092] 在式(A)的化合物的一个实施方案中，R1是Z-X-Y，且R2是-NH-C(O)-CH3。
[0093] 在式(A)的化合物的另一个实施方案中，Y是RNA序列。
[0094] 在式(A)的化合物的另一个实施方案中，Y是siRNA序列。
[0095] 在另一个实施方案中，式(A)的化合物能够结合肝细胞上存在的受体。
[0096] 在另一个实施方案中，存在于肝细胞上的受体是脱唾液酸糖蛋白受体。
[0097] 在药物组合物的一个实施方案中，所述化合物或所述其治疗上可接受的盐以治疗有效的量存在。
[0098] 可以通过包括与化学领域中那些众所周知的类似的方法、特别是根据本申请中包含的描述的合成路径合成本发明的化合物。原料通常购自商业来源，例如Aldrich
Chemicals(Milwaukee，WI)或易于使用本领域技术人员众所周知的方法制备(例如通过一
般性描述在如下文献中的方法：Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagents for Organic
Synthesis，v.1-19，Wiley，New York(1967-1999ed.)或Beilsteins Handbuch der
organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括增刊(也可以通过
Beilstein在线数据库得到))。
Chemicals(Milwaukee，WI)或易于使用本领域技术人员众所周知的方法制备(例如通过一
般性描述在如下文献中的方法：Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagents for Organic
Synthesis，v.1-19，Wiley，New York(1967-1999ed.)或Beilsteins Handbuch der
organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括增刊(也可以通过
Beilstein在线数据库得到))。
[0099] 为了示例性目的，如下所述的反应方案提供了用于合成本发明化合物以及关键合成中间体的可能路径。关于个体反应步骤的更详细描述，见下文的实施例部分。本领域技术人员会理解，其它合成路径可以用于合成本发明的化合物。尽管方案中描述并且在下文中
讨论了具体的原料和试剂，但是可容易地代之以其它的原料和试剂以提供各种衍生物和/
或反应条件。此外，通过下述方法制备的许多化合物可以根据本申请公开的内容，使用本领域技术人员众所周知的常规化学方法进一步修饰。
讨论了具体的原料和试剂，但是可容易地代之以其它的原料和试剂以提供各种衍生物和/
或反应条件。此外，通过下述方法制备的许多化合物可以根据本申请公开的内容，使用本领域技术人员众所周知的常规化学方法进一步修饰。
[0100] 在制备本发明化合物的过程中，需要保护中间体的远端官能团(例如伯胺或仲胺)。对这类保护的需求将根据远端官能团的性质和制备方法的条件而改变。适合的氨基-
保护基(NH-Pg或NPg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)、9-芴基亚甲氧基羰基(Fmoc)和邻苯二甲酰亚胺(Pht)。“羟基-保护基”是指阻滞或保护羟基官能团的羟基取代基。适合的羟基-保护基(O-Pg)包括，例如烯丙基、乙酰基(Ac)、甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基(TMS)或叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS))、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、三苯甲基(Tr)、对溴苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等(亚苄基、环缩酮类、原酸酯类、用于保护1,2-或1,3-二醇类的原酰胺类)。对于这类保护的需求易于本领域技术人员决定。有关保护基及其应用的一般描述，参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，New York，1991。
保护基(NH-Pg或NPg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)、9-芴基亚甲氧基羰基(Fmoc)和邻苯二甲酰亚胺(Pht)。“羟基-保护基”是指阻滞或保护羟基官能团的羟基取代基。适合的羟基-保护基(O-Pg)包括，例如烯丙基、乙酰基(Ac)、甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基(TMS)或叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS))、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、三苯甲基(Tr)、对溴苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等(亚苄基、环缩酮类、原酸酯类、用于保护1,2-或1,3-二醇类的原酰胺类)。对于这类保护的需求易于本领域技术人员决定。有关保护基及其应用的一般描述，参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，New York，1991。
[0101] 方案1概括了可用于提供本发明化合物的通用方法。在方案1的步骤1中，可以在典型条件下[使用三甲基甲硅烷基氯和吡啶在室温(约23℃)下]使通过H.Paulsen和M.Paal在
Carbohydrate Research，135，53(1984)中所述方法制备的合成中间体(I-a)全甲硅烷基
化，然后选择性裂解保护伯醇的三甲基甲硅烷基基团(通过在碱性条件下例如在醇溶剂如
甲醇中的碳酸钾在约-10摄氏度至室温的温度下处理)，以显露伯醇中间体(I-b)。在方案1
的步骤2中，可以通过J.R.Parikh和William v.E.Doering在Journal of the American
Chemical Society，89，5505–5507(1967)中所述的Parikh-Doering氧化，将中间体(I-c)中发现的另外的羟基亚甲基基团引至糖苷上，然后用甲醛源(例如甲醛水溶液、固体低聚甲
醛)在碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、醇钠)的存在下在水或醇溶剂中，在约室温至约60摄氏度的温度下处理。该步骤被称作羟醛-康尼扎罗(Cannizzaro)反应。也可以使用本领域技术人员已知的该方法的变型。例如，还可以使用其它氧化剂，如Ozanne，A.等人在Organic Letters，5，2903(2003)中所述的稳定化2-碘酰基苯甲酸、Kanji Omura和Daniel Swern在Tetrahedron，34，1651(1978)中所述的Swern氧化以及本领域技术人员已知的其它氧化剂。
Robert Schaffer在Journal of The American Chemical Society，81，5452(1959)中和
Amigues，E.J.，等人在Tetrahedron，63，10042(2007)中描述了羟醛康尼扎罗反应顺序。方案1步骤2的实验条件也促进了保护仲醇类的三甲基甲硅烷基基团的裂解。在方案1的步骤3
中，用有机酸或无机酸(例如硫酸)或酸性树脂在溶剂如水中在约室温至约100摄氏度的温
度下处理中间体(I-c)，得到本发明的化合物(1)。在方案1的步骤4中，可以用已知将叠氮基基团还原成相应胺的还原剂处理化合物(1)(例如过渡金属介导的催化氢化，使用三苯膦的
水溶液，在本领域技术人员众所周知的典型实验条件下)。随后在酰化剂的存在下(例如乙
酐或乙酰氯，在吡啶或三乙胺的存在下，在溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中，在0至80摄氏度的温度下)处理，得到本发明的化合物(2)。在方案1的步骤5中，在醇盐(例如甲醇钠)的存在下，在溶剂或溶剂混合物中，例如醇溶剂或四氢呋喃，在约0至室温的温度下处理化合物(2)，得到本发明的化合物(3)。此外，然后可容易地使用众所周知的保护基和本领域技术人员已知的官能团操作顺序将由此得到的化合物官能化成本发明的其它要求保护的化合物。
因此，在方案1的步骤6和7中，可以进一步用适合的保护基分别保护化合物(1)和(3)上的仲羟基基团(例如在用2,2-二甲氧基丙烷在酸性条件下、在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中在
室温至约90摄氏度的温度下处理时，为环缩酮)，得到中间体，例如(I-d)和(I-e)。依次，使用本领域技术人员众所周知的合成转化和官能团和保护基操作，预先处理(I-d)和(I-e)以
便进一步官能化和衍生伯羟基基团，以便连接所期望的连接基X和目标配体Y，从而产生本
发明中要求保护的包含XY的化合物。使用本领域技术人员众所周知的试剂和条件除去保护
基(例如Pg)(例如在其中两个Pg形成环缩酮例如丙酮化合物(acetonide)的情况中，可以使
用酸例如乙酸在溶剂或溶剂混合物例如乙酸、醇溶剂、水、四氢呋喃中在室温至约80摄氏度的温度下除去它)，暴露仲羟基基产生本发明中要求保护的包含XY的化合物。例如，在保护基操作和除去后，(I-e)上伯羟基基团的烷基化可以产生本发明中要求保护的相应包含醚
连接的XY的化合物。还可以便利地由(3)或中间体(I-e)，使用本领域技术人员众所周知的
适合的反应剂和试剂得到本发明中要求保护的包含酯连接的、碳酸酯连接的和氨基甲酸
酯-连接的XY的化合物。在保护基操作和除去后，将(I-e)上的伯羟基基团转化成相应的三
氟甲磺酸酯(III-e-1)，然后用适合的亲核体进行亲核置换可以得到本发明中要求保护的
包含相应的醚连接的和硫醚连接的XY化合物。氧化硫醚中间体还可以产生本发明中要求保
护的包含相应的亚砜和砜连接的XY的化合物。此外，用硫代乙酸钾置换(III-e-1)上的伯三氟甲磺酸酯，然后进行硫酯水解，可以得到相应的硫醇(III-e-2)，在保护基操作和除去后，其得到本发明的化合物(IV-e-1)；硫醇(III-e-2)的进一步烷基化以及保护基操作和除去
还可以得到本发明中要求保护的包含硫醚连接的XY的化合物。还可以将(III-e-2)转化成
相应的磺酰氯并且用适合的胺处理，以便在保护基操作和除去后得到本发明包含磺酰胺连
接的XY的化合物。用叠氮化钠置换伯三氟甲磺酸酯(III-e-1)还可以产生包含相应的叠氮
化物的化合物(III-e-3)，在保护基操作和除去后，其得到化合物(IV-e-2)。还原化合物
(III-e-3)可以得到相应的伯胺(III-e-4)，将其预先处理用于进一步官能化(例如酰胺键
形成、还原氨基化、磺酰胺形成、脲形成、氨基甲酸酯形成等)，以便连接所述XY取代基并且在保护基操作和除去后产生本发明中要求保护的化合物。在保护基操作和除去后，(III-e-
4)还可以产生本发明的化合物(IV-e-3)。用包含炔或腈的试剂或合成中间体处理上述叠氮
化物中间体(III-e-3)，然后在本领域技术人员众所周知的条件下进行保护基操作和除去，还可以分别产生本发明中要求保护的包含三唑连接的或四唑连接的XY的化合物。将(I-e)
上的伯羟基基团氧化成相应的醛(III-e-5)，然后在本领域和技术人员公知的典型条件下
用适合的胺进行还原氨基化，或烯化(例如Wittig-、Horner-Wadsworth-Emmons-、
Petterson、Julia类型及其变型)，然后还原所形成的烯烃(例如，使用本领域技术人员众所周知的金属为介体的催化氢化或二酰亚胺为介体的还原)，在官能团操作和保护基操作和
除去后，可以分别得到本发明中要求保护的包含所期望的氮连接的或碳连接的X-Y的化合
物。将醛(III-e-5)转化成相应的炔(III-e-6)(使用Corey-Fuchs类型反应或使用
Seyferth-Gilbert类型试剂)，然后进行保护基操作和除去，可以得到本发明中要求保护的化合物(IV-e-4)。依次，用包含叠氮化物的试剂或合成中间体处理炔(III-e-6)或(IV-e-
4)，然后在本领域技术人员众所周知的条件下进行保护基操作和除去，还可以得到本发明
中要求保护的包含三唑连接的XY的化合物。当用适合的试剂在本领域技术人员公知的金属
为介体的交叉偶合(例如Sonogashira类型反应)下处理时，炔(III-e-6)也可以用作得到本
发明中要求保护的其它化合物的有用合成中间体。使用本领域技术人员众所周知的合成转
化，将(I-e)上的伯羟基基团氧化成相应的酸(III-e-7)，在保护基除去后，得到本发明中要求保护的包含酯连接的和酰胺连接的XY的化合物。(III-e-7)上的保护基操作和除去还易
于得到本发明的化合物(IV-e-5)。在本领域技术人员众所周知的条件下将(IV-e-5)或
(III-e-7)转化成相应的伯酰胺直接得到本发明中要求保护的化合物(IV-e-6)或化合物
(III-e-8)，化合物(III-e-8)在保护基操作和除去后得到(IV-e-6)。此外，(III-e-8)上的酰胺官能团脱水可以得到相应的腈(III-e-9)，在官能团操作和除去后，其得到本发明的化合物(IV-e-7)。用氰化物阴离子置换伯三氟甲磺酸酯(III-e-1)，还可以产生相应的包含腈的化合物(III-e-10)，在保护基操作和除去后，得到本发明的化合物(IV-e-8)。依次，水解(IV-e-8)或(III-e-10)上的腈直接得到酸(IV-e-9)或(III-e-11)，(III-e-11)在保护基操
作和除去后，得到(IV-e-9)。还可以进一步使包含炔的化合物例如(III-e-6)/(IV-e-4)、包含伯酰胺的化合物例如(III-e-8)/(IV-e-6)、包含腈的化合物例如(III-e-9)/(IV-e-7)/
(III-e-10)/(IV-e-8)、包含酸的化合物例如(III-e-7)/(IV-e-5)/(III-e-11)/(IV-e-9)、包含醛的化合物例如(III-e-5)进一步官能化，并且与适合的试剂和合成中间体在本领域
技术人员众所周知的条件下反应(并且概述在如下文献中：J.A.Joule和K.Mills，
Heterocyclic Chemistry，第5版，Wiley Ed.，(2010)；J.J.Li，Name Reactions in
heterocyclic chemistry，Wiley，(2005)；M.R.Grimmett Advances in Heterocyclic
Chemistry，27，241，(1981)；I.G.Turchi等人，Chemical Reviews，75，389，(1975)；
K.T.Potts，Chemical Reviews，61，87，(1961)；R.H.Wiley，Organic Reactions，6，367，(1951)；L.B.Clapp，Advances in Heterocyclic Chemistry，20，65，(1976)；A.Hetzheim等人，Advances in Heterocyclic Chemistry，7，183，(1967)；j.Sandstrom，Advances in Heterocyclic Chemistry，9，165，(1968)；S.J.Wittenberger，Organic Preparations和Procedures International，26，499，(1994)；M.G.Finn等人，Angewandte Chemie
International Edition，48，9879，(2009))，得到另外的本发明中要求保护的包含5和6元环(例如异 唑、异噻唑、吡唑、 唑、噻唑、咪唑、1,2,4- 二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,4-三唑，1,3,4- 二唑、1,3,4-噻二唑、四唑、1,2,3-三唑)连接的XY的化合物。还可以由炔类例如(III-e-6)和(IV-e-4)或这些炔的杂取代的类似物(即，通过用OR4、N(R4)2、SR4置换(III-e-6)/(IV-e-4)上的炔氢；这些化合物可以使用本领域技术人员公知的条件和试剂得到)、
通过从本领域技术人员知晓的苯并成环反应(例如Danheiser类型或Dotz类型苯并成环)得
到本发明中要求保护的包含芳基环连接的XY的化合物。
Carbohydrate Research，135，53(1984)中所述方法制备的合成中间体(I-a)全甲硅烷基
化，然后选择性裂解保护伯醇的三甲基甲硅烷基基团(通过在碱性条件下例如在醇溶剂如
甲醇中的碳酸钾在约-10摄氏度至室温的温度下处理)，以显露伯醇中间体(I-b)。在方案1
的步骤2中，可以通过J.R.Parikh和William v.E.Doering在Journal of the American
Chemical Society，89，5505–5507(1967)中所述的Parikh-Doering氧化，将中间体(I-c)中发现的另外的羟基亚甲基基团引至糖苷上，然后用甲醛源(例如甲醛水溶液、固体低聚甲
醛)在碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、醇钠)的存在下在水或醇溶剂中，在约室温至约60摄氏度的温度下处理。该步骤被称作羟醛-康尼扎罗(Cannizzaro)反应。也可以使用本领域技术人员已知的该方法的变型。例如，还可以使用其它氧化剂，如Ozanne，A.等人在Organic Letters，5，2903(2003)中所述的稳定化2-碘酰基苯甲酸、Kanji Omura和Daniel Swern在Tetrahedron，34，1651(1978)中所述的Swern氧化以及本领域技术人员已知的其它氧化剂。
Robert Schaffer在Journal of The American Chemical Society，81，5452(1959)中和
Amigues，E.J.，等人在Tetrahedron，63，10042(2007)中描述了羟醛康尼扎罗反应顺序。方案1步骤2的实验条件也促进了保护仲醇类的三甲基甲硅烷基基团的裂解。在方案1的步骤3
中，用有机酸或无机酸(例如硫酸)或酸性树脂在溶剂如水中在约室温至约100摄氏度的温
度下处理中间体(I-c)，得到本发明的化合物(1)。在方案1的步骤4中，可以用已知将叠氮基基团还原成相应胺的还原剂处理化合物(1)(例如过渡金属介导的催化氢化，使用三苯膦的
水溶液，在本领域技术人员众所周知的典型实验条件下)。随后在酰化剂的存在下(例如乙
酐或乙酰氯，在吡啶或三乙胺的存在下，在溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中，在0至80摄氏度的温度下)处理，得到本发明的化合物(2)。在方案1的步骤5中，在醇盐(例如甲醇钠)的存在下，在溶剂或溶剂混合物中，例如醇溶剂或四氢呋喃，在约0至室温的温度下处理化合物(2)，得到本发明的化合物(3)。此外，然后可容易地使用众所周知的保护基和本领域技术人员已知的官能团操作顺序将由此得到的化合物官能化成本发明的其它要求保护的化合物。
因此，在方案1的步骤6和7中，可以进一步用适合的保护基分别保护化合物(1)和(3)上的仲羟基基团(例如在用2,2-二甲氧基丙烷在酸性条件下、在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中在
室温至约90摄氏度的温度下处理时，为环缩酮)，得到中间体，例如(I-d)和(I-e)。依次，使用本领域技术人员众所周知的合成转化和官能团和保护基操作，预先处理(I-d)和(I-e)以
便进一步官能化和衍生伯羟基基团，以便连接所期望的连接基X和目标配体Y，从而产生本
发明中要求保护的包含XY的化合物。使用本领域技术人员众所周知的试剂和条件除去保护
基(例如Pg)(例如在其中两个Pg形成环缩酮例如丙酮化合物(acetonide)的情况中，可以使
用酸例如乙酸在溶剂或溶剂混合物例如乙酸、醇溶剂、水、四氢呋喃中在室温至约80摄氏度的温度下除去它)，暴露仲羟基基产生本发明中要求保护的包含XY的化合物。例如，在保护基操作和除去后，(I-e)上伯羟基基团的烷基化可以产生本发明中要求保护的相应包含醚
连接的XY的化合物。还可以便利地由(3)或中间体(I-e)，使用本领域技术人员众所周知的
适合的反应剂和试剂得到本发明中要求保护的包含酯连接的、碳酸酯连接的和氨基甲酸
酯-连接的XY的化合物。在保护基操作和除去后，将(I-e)上的伯羟基基团转化成相应的三
氟甲磺酸酯(III-e-1)，然后用适合的亲核体进行亲核置换可以得到本发明中要求保护的
包含相应的醚连接的和硫醚连接的XY化合物。氧化硫醚中间体还可以产生本发明中要求保
护的包含相应的亚砜和砜连接的XY的化合物。此外，用硫代乙酸钾置换(III-e-1)上的伯三氟甲磺酸酯，然后进行硫酯水解，可以得到相应的硫醇(III-e-2)，在保护基操作和除去后，其得到本发明的化合物(IV-e-1)；硫醇(III-e-2)的进一步烷基化以及保护基操作和除去
还可以得到本发明中要求保护的包含硫醚连接的XY的化合物。还可以将(III-e-2)转化成
相应的磺酰氯并且用适合的胺处理，以便在保护基操作和除去后得到本发明包含磺酰胺连
接的XY的化合物。用叠氮化钠置换伯三氟甲磺酸酯(III-e-1)还可以产生包含相应的叠氮
化物的化合物(III-e-3)，在保护基操作和除去后，其得到化合物(IV-e-2)。还原化合物
(III-e-3)可以得到相应的伯胺(III-e-4)，将其预先处理用于进一步官能化(例如酰胺键
形成、还原氨基化、磺酰胺形成、脲形成、氨基甲酸酯形成等)，以便连接所述XY取代基并且在保护基操作和除去后产生本发明中要求保护的化合物。在保护基操作和除去后，(III-e-
4)还可以产生本发明的化合物(IV-e-3)。用包含炔或腈的试剂或合成中间体处理上述叠氮
化物中间体(III-e-3)，然后在本领域技术人员众所周知的条件下进行保护基操作和除去，还可以分别产生本发明中要求保护的包含三唑连接的或四唑连接的XY的化合物。将(I-e)
上的伯羟基基团氧化成相应的醛(III-e-5)，然后在本领域和技术人员公知的典型条件下
用适合的胺进行还原氨基化，或烯化(例如Wittig-、Horner-Wadsworth-Emmons-、
Petterson、Julia类型及其变型)，然后还原所形成的烯烃(例如，使用本领域技术人员众所周知的金属为介体的催化氢化或二酰亚胺为介体的还原)，在官能团操作和保护基操作和
除去后，可以分别得到本发明中要求保护的包含所期望的氮连接的或碳连接的X-Y的化合
物。将醛(III-e-5)转化成相应的炔(III-e-6)(使用Corey-Fuchs类型反应或使用
Seyferth-Gilbert类型试剂)，然后进行保护基操作和除去，可以得到本发明中要求保护的化合物(IV-e-4)。依次，用包含叠氮化物的试剂或合成中间体处理炔(III-e-6)或(IV-e-
4)，然后在本领域技术人员众所周知的条件下进行保护基操作和除去，还可以得到本发明
中要求保护的包含三唑连接的XY的化合物。当用适合的试剂在本领域技术人员公知的金属
为介体的交叉偶合(例如Sonogashira类型反应)下处理时，炔(III-e-6)也可以用作得到本
发明中要求保护的其它化合物的有用合成中间体。使用本领域技术人员众所周知的合成转
化，将(I-e)上的伯羟基基团氧化成相应的酸(III-e-7)，在保护基除去后，得到本发明中要求保护的包含酯连接的和酰胺连接的XY的化合物。(III-e-7)上的保护基操作和除去还易
于得到本发明的化合物(IV-e-5)。在本领域技术人员众所周知的条件下将(IV-e-5)或
(III-e-7)转化成相应的伯酰胺直接得到本发明中要求保护的化合物(IV-e-6)或化合物
(III-e-8)，化合物(III-e-8)在保护基操作和除去后得到(IV-e-6)。此外，(III-e-8)上的酰胺官能团脱水可以得到相应的腈(III-e-9)，在官能团操作和除去后，其得到本发明的化合物(IV-e-7)。用氰化物阴离子置换伯三氟甲磺酸酯(III-e-1)，还可以产生相应的包含腈的化合物(III-e-10)，在保护基操作和除去后，得到本发明的化合物(IV-e-8)。依次，水解(IV-e-8)或(III-e-10)上的腈直接得到酸(IV-e-9)或(III-e-11)，(III-e-11)在保护基操
作和除去后，得到(IV-e-9)。还可以进一步使包含炔的化合物例如(III-e-6)/(IV-e-4)、包含伯酰胺的化合物例如(III-e-8)/(IV-e-6)、包含腈的化合物例如(III-e-9)/(IV-e-7)/
(III-e-10)/(IV-e-8)、包含酸的化合物例如(III-e-7)/(IV-e-5)/(III-e-11)/(IV-e-9)、包含醛的化合物例如(III-e-5)进一步官能化，并且与适合的试剂和合成中间体在本领域
技术人员众所周知的条件下反应(并且概述在如下文献中：J.A.Joule和K.Mills，
Heterocyclic Chemistry，第5版，Wiley Ed.，(2010)；J.J.Li，Name Reactions in
heterocyclic chemistry，Wiley，(2005)；M.R.Grimmett Advances in Heterocyclic
Chemistry，27，241，(1981)；I.G.Turchi等人，Chemical Reviews，75，389，(1975)；
K.T.Potts，Chemical Reviews，61，87，(1961)；R.H.Wiley，Organic Reactions，6，367，(1951)；L.B.Clapp，Advances in Heterocyclic Chemistry，20，65，(1976)；A.Hetzheim等人，Advances in Heterocyclic Chemistry，7，183，(1967)；j.Sandstrom，Advances in Heterocyclic Chemistry，9，165，(1968)；S.J.Wittenberger，Organic Preparations和Procedures International，26，499，(1994)；M.G.Finn等人，Angewandte Chemie
International Edition，48，9879，(2009))，得到另外的本发明中要求保护的包含5和6元环(例如异 唑、异噻唑、吡唑、 唑、噻唑、咪唑、1,2,4- 二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,4-三唑，1,3,4- 二唑、1,3,4-噻二唑、四唑、1,2,3-三唑)连接的XY的化合物。还可以由炔类例如(III-e-6)和(IV-e-4)或这些炔的杂取代的类似物(即，通过用OR4、N(R4)2、SR4置换(III-e-6)/(IV-e-4)上的炔氢；这些化合物可以使用本领域技术人员公知的条件和试剂得到)、
通过从本领域技术人员知晓的苯并成环反应(例如Danheiser类型或Dotz类型苯并成环)得
到本发明中要求保护的包含芳基环连接的XY的化合物。
[0102] 上文对(3)和(I-e)所述的类似化学方法也可以适用于(1)和中间体(I-d)，得到本发明中要求保护的另外的化合物。关于进一步详细描述，见实施例部分。
[0103]
[0104] 方案1
[0105]
[0106] 方案1的步骤4中使用三氟乙酐也可以得到N-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-(羟基甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺；本发明的化合物(24)。
[0107] 或者，可以通过方案2中所述的顺序制备本发明的化合物，例如(3)。因此，甲基2-乙酰氨基-2-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷(II-a)可以进行与A.W.Mazur在EP0341062(1989)中所述的类似的氧化/Aldo-Cannizzaro方案，得到中间体(II-b)。在如上所述和本领域技术
人员已知的条件下，在方案1的步骤3(桥连缩酮形成)、4(乙酰化)和5(酯水解)中处理(II-
b)得到化合物(3)。化合物(1)还可以由(I-a)(或其异头位置上的差向异构体)，使用与方案
2中所述相同的方法制备。
人员已知的条件下，在方案1的步骤3(桥连缩酮形成)、4(乙酰化)和5(酯水解)中处理(II-
b)得到化合物(3)。化合物(1)还可以由(I-a)(或其异头位置上的差向异构体)，使用与方案
2中所述相同的方法制备。
[0108]
[0109] 方案2
[0110] 特别地，当R1包含脂族衍生的、PEG衍生的链、PEG衍生的寡聚体或聚合物时，本发明的化合物可以在本领域技术人员已知的条件下进一步被官能化、反应和配制，得到本发明中要求保护的另外的化合物，其可以用于和并入肝选择性递药系统的制剂中，例如生物
可降解的PLGA-b-PEG聚合物纳米颗粒(参见，Erica Locatelli等人，Journal of
Nanoparticle Research，14，1316，(2012))和基于脂质的平台例如脂质体、脂质纳米颗粒、稳定的核酸脂质纳米颗粒(参见，Sara Falsini等人，Journal of Medicinal Chemistry，
57，1138(2014))。
可降解的PLGA-b-PEG聚合物纳米颗粒(参见，Erica Locatelli等人，Journal of
Nanoparticle Research，14，1316，(2012))和基于脂质的平台例如脂质体、脂质纳米颗粒、稳定的核酸脂质纳米颗粒(参见，Sara Falsini等人，Journal of Medicinal Chemistry，
57，1138(2014))。
[0111] 可以通过本领域技术人员众所周知的方法，例如通过色谱法和/或分级结晶、蒸馏、升华将非对映异构体混合物基于其物理化学差异分离成其单个的非对映异构体。可以
通过与适合的旋光化合物(例如手性助剂，例如手性醇或Mosher酰氯)反应，将对映体混合
物转化成非对映异构体混合物、分离非对映异构体并且将各非对映异构体转化(例如水解)
成相应的纯对映体分离对映体。此外，本发明的一些化合物可以是阻转异构体(例如取代的联芳基化合物)，并且被视为本发明的组成部分。对映体还可以通过使用手性HPLC(高压液
相色谱法)柱分离。
通过与适合的旋光化合物(例如手性助剂，例如手性醇或Mosher酰氯)反应，将对映体混合
物转化成非对映异构体混合物、分离非对映异构体并且将各非对映异构体转化(例如水解)
成相应的纯对映体分离对映体。此外，本发明的一些化合物可以是阻转异构体(例如取代的联芳基化合物)，并且被视为本发明的组成部分。对映体还可以通过使用手性HPLC(高压液
相色谱法)柱分离。
[0112] 另外可能的情况是，本发明的中间体和化合物可以以不同的互变异构形式存在，且所有这类形式均被本发明的范围涵盖。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可通过低能屏障互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称作质子移变互变异构体)包括通过质子迁移的互变，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子在两个环氮之间迁移。化合价互变异构体包括通过一些成键电
子的重组的互变。一些中间体(和/或中间体混合物)的封闭与开放形式之间的平衡表明牵
涉本领域技术人员已知的醛糖的变旋过程。
子的重组的互变。一些中间体(和/或中间体混合物)的封闭与开放形式之间的平衡表明牵
涉本领域技术人员已知的醛糖的变旋过程。
[0113] 本发明还涵盖同位素标记的本发明的化合物，它们与本申请中所述的那些化合物相同，只是一个或多个原子被原子量或原子数不同于通常实际发现的原子量或原子数的原
子替代。可以结合到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和
36Cl。
子替代。可以结合到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和
36Cl。
[0114] 本发明的一些同位素标记的化合物(例如被3H和14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布测定。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和可检测性而成为
特别优选的。此外，用重同位素例如氘(即2H)取代可以因较大的代谢稳定性而提供一些治
疗优势(例如体内半衰期增加或剂量需求降低)，因此在一些情况中是优选的。电子发射同
位素例如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层摄影术(PET)研究，以便检查底物占有率。
本发明同位素标记的化合物通常可以通过下列与如下方案和/或实施例中所公开的那些类
似的方法，通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
特别优选的。此外，用重同位素例如氘(即2H)取代可以因较大的代谢稳定性而提供一些治
疗优势(例如体内半衰期增加或剂量需求降低)，因此在一些情况中是优选的。电子发射同
位素例如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层摄影术(PET)研究，以便检查底物占有率。
本发明同位素标记的化合物通常可以通过下列与如下方案和/或实施例中所公开的那些类
似的方法，通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
[0115] 本发明的化合物可用于治疗疾病、病症和/或障碍；因此，本发明的另一个实施方案是药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂、稀释剂
或载体。本发明的化合物(包括本申请中使用的组合物和方法)还可以用于制备用于本申请
中所述的治疗应用的药剂。
或载体。本发明的化合物(包括本申请中使用的组合物和方法)还可以用于制备用于本申请
中所述的治疗应用的药剂。
[0116] 本发明的组合物可以是液体溶液(例如可注射和可输注溶液)。优选形式的取决于预期的施用模式和治疗应用。典型的组合物是可注射或可输注溶液的形式，例如与用于人
被动免疫的那些类型的组合物。一种施用模式是胃肠外(例如静脉内、皮下、腹膜内、肌内、真皮内和胸骨内)或通过输注技术，为无菌可注射液体或油混悬液的形式。正如本领域技术人员可以理解的，施用途径和/或模式取决于期望的结果。在一个优选的实施方案中，通过静脉内输注或注射施用抗体。在另一个优选的实施方案中，通过肌内或皮下注射施用抗体。
被动免疫的那些类型的组合物。一种施用模式是胃肠外(例如静脉内、皮下、腹膜内、肌内、真皮内和胸骨内)或通过输注技术，为无菌可注射液体或油混悬液的形式。正如本领域技术人员可以理解的，施用途径和/或模式取决于期望的结果。在一个优选的实施方案中，通过静脉内输注或注射施用抗体。在另一个优选的实施方案中，通过肌内或皮下注射施用抗体。
[0117] 典型地治疗组合物在制备和储存条件下为无菌的和稳定的。
[0118] 可以将组合物配制为溶液、微乳、分散液或脂质体。可以通过将本发明的化合物以所需量与上述成分的一种或其组合(如果需要)一起掺入适合的稀释剂，然后灭菌(例如过滤灭菌)。通常，通过将活性化合物掺入无菌媒介物制备分散液，所述无菌媒介物包含基础分散介质和来自如上所述的所需其它成分。可以根据已知技术，使用湿润剂和助悬剂或其
它可接受的试剂的那些适当分散来配制这类混悬液。无菌可注射制剂还可以是在无毒性胃
肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如为在1,3-丁二醇中的溶
液。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂中有水、林格液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油通常用作溶剂或助悬介质。为了该目的，可以使用任意温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，n-3多不饱和脂肪酸可以应用于制备可注射制剂。
它可接受的试剂的那些适当分散来配制这类混悬液。无菌可注射制剂还可以是在无毒性胃
肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如为在1,3-丁二醇中的溶
液。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂中有水、林格液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油通常用作溶剂或助悬介质。为了该目的，可以使用任意温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，n-3多不饱和脂肪酸可以应用于制备可注射制剂。
[0119] 在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况中，优选的制备方法是从上述其无菌过滤的溶液中真空干燥和冷冻干燥，得到活性成分+任意另外的期望的成分的粉末。例
如，可以通过使用包衣层例如卵磷脂、通过维持分散液中所需的粒径和通过使用表面活性
剂维持溶液的适当流动性。
如，可以通过使用包衣层例如卵磷脂、通过维持分散液中所需的粒径和通过使用表面活性
剂维持溶液的适当流动性。
[0120] 可注射的组合物的延长吸收可以通过在组合物中包括延迟吸收的物质例如单硬脂酸盐和明胶或通过将组合物配制成延长吸收形式进行，例如储库药剂、脂质体、聚合物微球、聚合物凝胶和植入物。
[0122] 可以将所述化合物施用1次，但也可以施用多次。例如，可以将所述化合物每日施用1次至每6个月或更长时间施用1次。施用可以基于如下方案，例如每日3次，每日2次，每日
1次，每2天1次，每3天1次，每周1次，每2周1次，每个月1次，每2个月1次，每3个月1次，和每6个月1次。
1次，每2天1次，每3天1次，每周1次，每2周1次，每个月1次，每2个月1次，每3个月1次，和每6个月1次。
[0123] 还可以将所述化合物通过微型泵连续施用。可以将所述化合物施用在患病的身体部位或距离患病的身体部位较远的部位。可以将所述化合物施用1次、至少2次或至少一定
时间期限，直到所述疾病得到治疗、缓解或治愈。通常只要疾病存在，就施用所述化合物。将所述化合物典型地作为如上文所述的药物组合物的组成部分施用。
时间期限，直到所述疾病得到治疗、缓解或治愈。通常只要疾病存在，就施用所述化合物。将所述化合物典型地作为如上文所述的药物组合物的组成部分施用。
[0124] 本发明的组合物可以包括治疗有效量或预防有效量的本发明的化合物。在制备该组合物的过程中，例如，可以通过考虑所期望的剂量体积和施用模式、待治疗的病症的性质和严重性以及受试者的大小确定存在于组合物中的化合物的治疗有效量。
[0125] 用于将本发明药物组合物施用于受试者的示例性的非限制性剂量范围约为0.01mg/kg至约200mg/kg(以每千克(kg)受试者体重施用的以毫克(mg)计的式(A)的化合物
表示)、约0.1mg/kg至约100mg/kg、约1.0mg/kg至约50mg/kg、约5.0mg/kg至约20mg/kg或约
15mg/kg。就本发明的目的而言，人体受试者的平均体重约为70kg。还预期本申请中所述的中间至任意剂量的范围例如约0.02mg/kg-199mg/kg为本发明的组成部分。例如，预期包括
使用作为上限和/或下限的任意所述值的组合的数值范围。
表示)、约0.1mg/kg至约100mg/kg、约1.0mg/kg至约50mg/kg、约5.0mg/kg至约20mg/kg或约
15mg/kg。就本发明的目的而言，人体受试者的平均体重约为70kg。还预期本申请中所述的中间至任意剂量的范围例如约0.02mg/kg-199mg/kg为本发明的组成部分。例如，预期包括
使用作为上限和/或下限的任意所述值的组合的数值范围。
[0126] 还可以调整剂量方案以便通过给受试者随时间施用几个分开的剂量以提供最佳的期望的响应(例如治疗或预防响应)，或可以如治疗情况的紧急程度所示将剂量按比例降
低或增加。尤其有利的是配制易于施用和剂量均匀的剂型单位形式的胃肠外组合物。
低或增加。尤其有利的是配制易于施用和剂量均匀的剂型单位形式的胃肠外组合物。
[0127] 本申请中所用的剂量单位形式是指适合作为单元剂量用于待治疗的哺乳动物受试者的物理分散单元；每个单元包含经计算预定量的活性化合物以便与所需的药用载体一
起结合产生期望的治疗作用。本发明剂量单位形式的规格根据如下条件指定并且直接依赖
于它们：(a)所述化合物或部分的独特特征和所实现的特定治疗或预防作用；以及(b)混合
用于治疗个体敏感性的这样的抗体的领域中内在的限制。
起结合产生期望的治疗作用。本发明剂量单位形式的规格根据如下条件指定并且直接依赖
于它们：(a)所述化合物或部分的独特特征和所实现的特定治疗或预防作用；以及(b)混合
用于治疗个体敏感性的这样的抗体的领域中内在的限制。
[0128] 可以将本发明的液体组合物制备成单位剂型。例如，每支小瓶中的单位剂量可以包含1-1000毫升(mls)的不同浓度的式(A)的化合物。在其它实施方案中，每支小瓶中的单
位剂量可以包含约1ml，2ml，3ml，4ml，5ml，6ml，7ml，8ml，9ml，10ml，15ml，20ml，30ml，40ml，
50ml或100ml的不同浓度的式(A)的化合物。如果必要，可以通过向每支小瓶中添加无菌稀
释剂将这些制剂调整至期望的浓度。还可以将本发明的液体组合物制备成无菌袋或容器形
式的单位剂型，其适合于连接静脉内施用管线或导管。
位剂量可以包含约1ml，2ml，3ml，4ml，5ml，6ml，7ml，8ml，9ml，10ml，15ml，20ml，30ml，40ml，
50ml或100ml的不同浓度的式(A)的化合物。如果必要，可以通过向每支小瓶中添加无菌稀
释剂将这些制剂调整至期望的浓度。还可以将本发明的液体组合物制备成无菌袋或容器形
式的单位剂型，其适合于连接静脉内施用管线或导管。
[0129] 通过将本发明的化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合制备另一种典型的制剂。适合的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员众所周知的且包括这样的物质，例如碳水化
合物、蜡、水溶性和/或水可溶胀的聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂取决于施用本发明化合物的方式和目的。溶剂通常基于本领
域技术人员视为安全(GRAS)施用于哺乳动物的溶剂进行选择。通常，安全的溶剂是无毒性
的水性溶剂，例如水和其它溶于水或与水易溶混的无毒性溶剂。适合的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。制剂还可以包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂和其它已知的提供药物(即本发明的化合物或其药物组合物)的优美外观或有助于制备药物产品(即药剂)的添加剂。
合物、蜡、水溶性和/或水可溶胀的聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂取决于施用本发明化合物的方式和目的。溶剂通常基于本领
域技术人员视为安全(GRAS)施用于哺乳动物的溶剂进行选择。通常，安全的溶剂是无毒性
的水性溶剂，例如水和其它溶于水或与水易溶混的无毒性溶剂。适合的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。制剂还可以包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂和其它已知的提供药物(即本发明的化合物或其药物组合物)的优美外观或有助于制备药物产品(即药剂)的添加剂。
[0130] 可以使用常规的溶解和混合方法制备制剂。例如，将散装药物物质(即本发明的化合物或该化合物的稳定形势(例如与环糊精衍生物或其它已知配合剂的配合物))在上述赋
形剂的一种或多种的存在下溶于适合的溶剂。将本发明的化合物典型地配制成药物剂型，
以便提供易于受控的药物并且给患者提供美观和易于操作的产品。
形剂的一种或多种的存在下溶于适合的溶剂。将本发明的化合物典型地配制成药物剂型，
以便提供易于受控的药物并且给患者提供美观和易于操作的产品。
[0131] 所述药物组合物还包括式(I)的化合物的溶剂合物和水合物。术语“溶剂合物”是指由式(I)表示的化合物(包括其药学上可接受的盐)与一种或多种溶剂分子的分子配合
物。这类溶剂分子是常用于制药领域的那些，其对于接受者而言是无害的，例如水、乙醇、乙二醇等，术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的配合物。溶剂合物和/水合物优选以结晶形式存在。其它的溶剂可以用作制备更期望的溶剂合物的中间溶剂合物，例如甲醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇、1,4-丁炔-二醇等。所述晶型还可以作为与其它无害小分子的配合物存在，例如L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-焦谷氨酸等，为共晶或共晶物质的溶剂合物或水合物。溶剂合物、水合物和共晶化合物可以使用PCT公开号WO 08/
002824(通过参考将该文献并入本申请)中所述的方法或本领域技术人员众所周知的其它
方法制备。
物。这类溶剂分子是常用于制药领域的那些，其对于接受者而言是无害的，例如水、乙醇、乙二醇等，术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的配合物。溶剂合物和/水合物优选以结晶形式存在。其它的溶剂可以用作制备更期望的溶剂合物的中间溶剂合物，例如甲醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇、1,4-丁炔-二醇等。所述晶型还可以作为与其它无害小分子的配合物存在，例如L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-焦谷氨酸等，为共晶或共晶物质的溶剂合物或水合物。溶剂合物、水合物和共晶化合物可以使用PCT公开号WO 08/
002824(通过参考将该文献并入本申请)中所述的方法或本领域技术人员众所周知的其它
方法制备。
[0132] 可以以各种形式包装应用的所述药物组合物(或制剂)，这取决于施用所述药物的方法。通常，用于分配的制品包括其中存放适合形式的药物制剂的容器。这类容器是本领域技术人员众所周知的且包括例如瓶子(塑料和玻璃)这样的材料、小药囊、安瓿、塑料袋、金属量筒等。所述容器还可以包括防干扰装置以便防止不慎接触包装内容物。此外，所述容器上贴有描述容器内含物的标签。该标签还可以包括适当的警告用语。
[0133] 通过下列实施例举例说明本发明的实施方案。然而，应当理解，本发明的实施方案不限于这些实施例的具体详细描述，因为对本领域技术人员而言其变化形式是已知的或根据本申请公开的内容是显而易见的。
实施例
实施例
[0134] 除非另有具体说明，否则原料购自商业来源，例如Aldrich Chemicals Co.(Milwaukee，WI)、Lancaster Synthesis，Inc.(Windham，NH)、Acros Organics(Fairlawn，NJ)、Maybridge Chemical Company，Ltd.(Cornwall，England)、Tyger Scientific
(Princeton，NJ)、AstraZeneca Pharmaceuticals(London，England)和Accela ChemBio
(San Diego，CA)。
(Princeton，NJ)、AstraZeneca Pharmaceuticals(London，England)和Accela ChemBio
(San Diego，CA)。
[0135] 通用实验方法
[0136] 质子的NMR光谱使用Varian UnityTM400(购自Varian Inc.，Palo Alto，CA)在室温用400MHz下记录。以相对于作为内标的残留溶剂的百万分之份数(δ)表示化学位移。如下表示峰形：s，单峰；d，双峰；dd，双联双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；bs或br.s.，宽单峰；2s，两个单峰；br.d.，宽双峰。在一些情况中，仅给出有代表性的1H NMR峰。使用BakerTM硅胶(40微米；J.T.Baker，Phillipsburg，NJ)或硅胶50(EM SciencesTM，Gibbstown，NJ)在玻璃柱或Flash 40BiotageTM柱(ISC，Inc.，Shelton，CT)上进行柱色谱法。使用BiotageTMSP纯化系统或来自TeledyneTMIscoTM的 进行MPLC(中压液相色谱
法)；使用在低氮气压力下的BiotageTMSNAP cartridge KPsil或Redisep Rf silica(来自
TeledyneTMIscoTM)。除外另有注释，否则全部反应均在氮气惰性气体气氛中使用无水溶剂进行。此外，除外另有注释，否则全部反应均在室温(～23℃)下进行。当进行TLC(薄层色谱法)时，将Rf定义为化合物运行的距离与洗脱剂运行的距离之比。Rt(保留时间)。
恒流氢化反应器：一种台式独立式氢化反应器，其组合了连续流动微量化学与
内生请求型氢产生和一次性的催化剂柱系统。
法)；使用在低氮气压力下的BiotageTMSNAP cartridge KPsil或Redisep Rf silica(来自
TeledyneTMIscoTM)。除外另有注释，否则全部反应均在氮气惰性气体气氛中使用无水溶剂进行。此外，除外另有注释，否则全部反应均在室温(～23℃)下进行。当进行TLC(薄层色谱法)时，将Rf定义为化合物运行的距离与洗脱剂运行的距离之比。Rt(保留时间)。
恒流氢化反应器：一种台式独立式氢化反应器，其组合了连续流动微量化学与
内生请求型氢产生和一次性的催化剂柱系统。
[0137] LC/MS TOF(ESI)：全部数据使用Agilent 1100 LC采集，其带有MSD TOF(Agilent型号G1969A)质谱检测器，使用电喷雾电离源运行。LC仪器包括具有上限压力为400巴的二
元泵(Agilent型号G1312A)，其连接至使用样品递送的外部要求的自动采样器(Agilent型
号G1313A)。柱隔室(Agilent型号G1316A)连接至二极管阵列(Agilent型号G1315A)。使用
Agilent MassHunter TOF/Q-TOF B.02(B11285)Patches 1.2.3进行仪器获取和数据处理。
洗脱条件：柱：不使用柱。流量注射：注射体积：1.0微升；流速：0.5毫升/分钟。运行时间：
1.0min；溶剂：甲醇(0.1％甲酸和0.05％甲酸铵)。TOF条件：电离源：正模式的电喷雾电离源；气体温度：325C；干燥气体：6L/min；雾化器：50psg；VCap：3500V；质量范围110-100m/z；
获取速率：0.99光谱/s：获取时间；1012.8ms/光谱。全部溶剂具有HPLC Chromasolv等级，来自Sigma Aldrich(St.Louis，Missouri)。大部分化学品和缓冲液购自Sigma Aldrich，纯度全部为97％或更高。
元泵(Agilent型号G1312A)，其连接至使用样品递送的外部要求的自动采样器(Agilent型
号G1313A)。柱隔室(Agilent型号G1316A)连接至二极管阵列(Agilent型号G1315A)。使用
Agilent MassHunter TOF/Q-TOF B.02(B11285)Patches 1.2.3进行仪器获取和数据处理。
洗脱条件：柱：不使用柱。流量注射：注射体积：1.0微升；流速：0.5毫升/分钟。运行时间：
1.0min；溶剂：甲醇(0.1％甲酸和0.05％甲酸铵)。TOF条件：电离源：正模式的电喷雾电离源；气体温度：325C；干燥气体：6L/min；雾化器：50psg；VCap：3500V；质量范围110-100m/z；
获取速率：0.99光谱/s：获取时间；1012.8ms/光谱。全部溶剂具有HPLC Chromasolv等级，来自Sigma Aldrich(St.Louis，Missouri)。大部分化学品和缓冲液购自Sigma Aldrich，纯度全部为97％或更高。
[0138] 方法C 1.5分钟运行LRMS(低分辨率质谱法)：Waters Acqity HSS T3，2.1mmx50mm，C18，1.7μm；流动相：A：0.1％甲酸的水溶液(v/v)；流动相B：0.1％甲酸的乙腈溶液(v/v)；流速-1.25ml/分钟；起始条件：A-95％：B-5％；保持在起始0.0-0.1分钟；线性坡度电压至A-5％：B-95％，历时0.1-1.0分钟；保持在A-5％：B-95％1.0-1.1分钟；返回至起始条件1.1-1.5分钟。
[0139] 方法C 3.0分钟运行LRMS(低分辨率质谱法)：Waters Acqity HSS T3，2.1mmx50mm，C18，1.7μm；流动相：A：0.1％甲酸的水溶液(v/v)；流动相B：0.1％甲酸的乙腈溶液(v/v)；流速-1.25ml/分钟；起始条件：A-95％：B-5％；保持在起始0.0-0.1分钟；线性坡度电压至A-5％：B-95％，历时0.1-2.6分钟；保持在A-5％：B-95％2.6-2.95分钟；返回至起始条件2.95-3.0分钟。
[0140] 方法
[0141] ((2R,3S,4R,5R,6R)-5-叠氮基-6-甲氧基-3,4-双((三甲基甲硅烷基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(I-b)
[0142]
[0143] 将(2R,3R,4R,5R,6R)-5-叠氮基-2-(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(I-a)(5g，23mmol)溶于无水吡啶(100mL)，加入三甲基甲硅烷基氯(17.5ml，139mmol)。将该反应混合物在室温搅拌12小时，然后蒸发吡啶。将残余物溶于乙酸乙酯/水。用乙酸乙酯将水相萃取1次，用水、饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到9.9g(98％收率)相应的完全甲硅烷基化的化合物，为黄色油状物。不经任何进一步纯化
将该物质用于下一步。向冷却至0摄氏度的上述完全甲硅烷基化的化合物(9.71g，
22.3mmol)在无水甲醇(45mL)中的溶液中加入9.06mL碳酸钾的甲醇溶液(0.032M)。将该反
应混合物在0℃搅拌1小时，然后通过添加17微升乙酸中和。蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯。加入水，用乙酸乙酯萃取水相2次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶急骤色谱法纯化粗物质(30％乙酸乙酯/己烷)，得到6.77g(84％)(I-b)，为油状物。[α]D7(c 1，氯仿)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.14(s，9H)，0.20(s，9H)，1.80(br.s.，1H)，3.36-3.42(m，1H)，3.45(dd，J＝7.3，4.6Hz，1H)，3.54(dd，J＝10.0，8.0Hz，
1H)，3.59(s，3H)，3.65(dd，J＝11.3，4.7Hz，1H)，3.77(d，J＝2.7Hz，1H)，3.87(dd，J＝11.2，
13
7.3Hz，1H)，4.14(d，J＝8.0Hz，1H)；C NMR(100MHz，氯仿-d)δppm 0.27(3C)，0.6(3C)，
57.3，62.6，64.0，71.1，73.7，75.2，103.4；HRMS(ESI)计算值C13H29N3O5Si2(m/z)[M+Na]+
386.1538，测定值386.1539.
将该物质用于下一步。向冷却至0摄氏度的上述完全甲硅烷基化的化合物(9.71g，
22.3mmol)在无水甲醇(45mL)中的溶液中加入9.06mL碳酸钾的甲醇溶液(0.032M)。将该反
应混合物在0℃搅拌1小时，然后通过添加17微升乙酸中和。蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯。加入水，用乙酸乙酯萃取水相2次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶急骤色谱法纯化粗物质(30％乙酸乙酯/己烷)，得到6.77g(84％)(I-b)，为油状物。[α]D7(c 1，氯仿)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.14(s，9H)，0.20(s，9H)，1.80(br.s.，1H)，3.36-3.42(m，1H)，3.45(dd，J＝7.3，4.6Hz，1H)，3.54(dd，J＝10.0，8.0Hz，
1H)，3.59(s，3H)，3.65(dd，J＝11.3，4.7Hz，1H)，3.77(d，J＝2.7Hz，1H)，3.87(dd，J＝11.2，
13
7.3Hz，1H)，4.14(d，J＝8.0Hz，1H)；C NMR(100MHz，氯仿-d)δppm 0.27(3C)，0.6(3C)，
57.3，62.6，64.0，71.1，73.7，75.2，103.4；HRMS(ESI)计算值C13H29N3O5Si2(m/z)[M+Na]+
386.1538，测定值386.1539.
[0144] (3R,4R,5R,6R)-5-叠氮基-2,2-双(羟基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(I-c)
[0145]
[0146] 将(I-b)(7.73g，21.3mmol)溶于二氯甲烷(70mL)。加入二甲亚砜(10.6ml，150mmol)和三乙胺(9ml，60mmol)，将该反应混合物冷却至0摄氏度。加入三氧化硫吡啶复合物(10.2g，64mmol)，将该混合物在0摄氏度搅拌1小时，然后温热至室温，历时30分钟。用饱和氯化钠溶液使反应停止，用二氯甲烷稀释。用二氯甲烷将水相萃取3次，用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到相应的醛。将该醛溶于无水乙醇(106mL)和低聚甲醛粉(40.3g，425mmol)，然后加入乙醇钠的21％wt乙醇溶液(16ml，
42.5mmol)。将该反应混合物在室温搅拌12小时，然后蒸发乙醇。向粗混合物中加入甲醇，过滤固体，用甲醇充分冲洗。向包含期望的产物的滤液中加入硅胶，蒸发甲醇。高度真空干燥得到的干负载物，上柱。通过硅胶急骤色谱法纯化粗物质(10％甲醇/二氯甲烷)，得到3.03g(I-c)，为无色油状物(57％，历时2步)。[α]D-20(c 1.25，甲醇)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 3.46(dd，J＝10.2，8.1Hz，1H)，3.51(s，3H)，3.64-3.80(m，5H)，3.80-3.83(m，1H)，4.54(d，J＝8.0Hz，1H)；13C NMR(100MHz，甲醇-d4)δppm 57.2，61.2，63.6，65.9，69.9，71.2，
80.9，101.2；HRMS(ESI)计算值C8H15N3O6(m/z)[M+Na]+272.0853，测定值272.0856。
42.5mmol)。将该反应混合物在室温搅拌12小时，然后蒸发乙醇。向粗混合物中加入甲醇，过滤固体，用甲醇充分冲洗。向包含期望的产物的滤液中加入硅胶，蒸发甲醇。高度真空干燥得到的干负载物，上柱。通过硅胶急骤色谱法纯化粗物质(10％甲醇/二氯甲烷)，得到3.03g(I-c)，为无色油状物(57％，历时2步)。[α]D-20(c 1.25，甲醇)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 3.46(dd，J＝10.2，8.1Hz，1H)，3.51(s，3H)，3.64-3.80(m，5H)，3.80-3.83(m，1H)，4.54(d，J＝8.0Hz，1H)；13C NMR(100MHz，甲醇-d4)δppm 57.2，61.2，63.6，65.9，69.9，71.2，
80.9，101.2；HRMS(ESI)计算值C8H15N3O6(m/z)[M+Na]+272.0853，测定值272.0856。
[0147] N-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-4-(羟基甲基)-2,2-二甲基六氢-4,7-环氧[1,3]间二氧杂环戊烯[4,5-d]氧杂环庚三烯-8-基)乙酰胺(I-e-1)
[0148]
[0149] 向化合物(3)(230mg，0.986mmol)在6.6mL二甲基甲酰胺中的溶液中加入2,2-二甲氧基丙烷(0.8ml，6mmol)，然后加入(+/-)-樟脑-10-磺酸(101mg，0.435mmol)。将该反应混合物在70摄氏度搅拌24小时，冷却至室温，然后加入甲醇(1.2mL)。将该反应混合物在室温搅拌30分钟，然后用三乙胺(56微升)中和。蒸发溶剂，将残余物与甲苯一起共蒸发3次。通过硅胶急骤色谱法纯化粗物质(15/1乙酸乙酯/甲醇)，得到化合物(I-e-1)，为白色固体
(246mg，91％收率)。m.p.：164.7-166.0℃；[α]D147(c 1，甲醇)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.34(s，3H)，1.48(s，3H)，1.98(s，3H)，3.77(d，J＝7.8Hz，1H)，3.83(d，J＝7.8Hz，1H)，
3.86(d，J＝11.6Hz，1H)，3.90(d，J＝11.3Hz，1H)，3.91-3.94(m，1H)，4.14-4.19(m，1H)，
4.29(d，J＝6.0Hz，1H)，5.23(d，J＝2.0Hz，1H)；13C NMR(100MHz，甲醇-d4)δppm 22.7，26.9，
28.5，56.8，61.9，70.2，76.1，76.6，83.0，102.6，112.5，173.6；HRMS(ESI)计算值C12H19NO6(m/z)[M+H]+274.1285，测定值274.1274。
(246mg，91％收率)。m.p.：164.7-166.0℃；[α]D147(c 1，甲醇)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.34(s，3H)，1.48(s，3H)，1.98(s，3H)，3.77(d，J＝7.8Hz，1H)，3.83(d，J＝7.8Hz，1H)，
3.86(d，J＝11.6Hz，1H)，3.90(d，J＝11.3Hz，1H)，3.91-3.94(m，1H)，4.14-4.19(m，1H)，
4.29(d，J＝6.0Hz，1H)，5.23(d，J＝2.0Hz，1H)；13C NMR(100MHz，甲醇-d4)δppm 22.7，26.9，
28.5，56.8，61.9，70.2，76.1，76.6，83.0，102.6，112.5，173.6；HRMS(ESI)计算值C12H19NO6(m/z)[M+H]+274.1285，测定值274.1274。
[0150] (1S,2R,3R,4R,5S)-4-叠氮基-1-(羟基甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(1)
[0151]
[0152] 将四-醇(I-c)(3g，12mmol)溶于水(40mL)，加入浓硫酸(6.7mL)。将该反应混合物在100摄氏度搅拌40小时，冷却至室温，然后通过添加浓氢氧化铵中和。蒸发水，向得到的混合物中加入甲醇。过滤固体，用甲醇充分冲洗。向包含期望的产物的滤液中加入硅胶，蒸发甲醇。高度真空干燥得到的干负载物，上柱。通过硅胶急骤色谱法纯化粗物质(10％甲醇/二氯甲烷)，得到2.2g(84％)(1)，为无色油状物。[α]D160(c 1.1，甲醇)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 3.35(dd，J＝9.2，1.6Hz，1H)，3.70(d，J＝8.2Hz，1H)，3.76(d，J＝8.0Hz，1H)，3.80(d，J＝11.3Hz，1H)，3.83-3.89(m，2H)，3.90(d，J＝11.5Hz，1H)，5.32(d，J＝1.4Hz，1H)；13C NMR(100MHz，甲醇-d4)δppm 61.9，66.1，69.5，69.6，71.0，85.3，102.7；HRMS(ESI)计算值C7H11N3O5(m/z)[M+Na]+240.0591，测定值240.0596。
[0153] (1R,2R,3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-1-(乙酰氧基甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷-2,3-二基二乙酸酯(2)
[0154]
[0155] 在圆底烧瓶中，将化合物(1)(1.93g，8.9mmol)溶于乙醇(45mL)，用氮气吹扫该体系。加入Lindlar催化剂(1.89g，0.9mmol)，用氮气然后用氢气吹扫该体系。将该反应混合物在室温在氢气气氛中(使用气囊)搅拌24小时。使用尼龙膜过滤钯，用甲醇、然后用水充分冲洗。蒸发溶剂，将残余物溶于水，冻干。然后将得到的粗物质溶于吡啶(40mL)，加入乙酐
(9ml，100mmol)。将该反应混合物在室温搅拌48小时，蒸发吡啶。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用乙酸乙酯将水相萃取2次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。通过硅胶急骤色谱法纯化粗物质(3％甲醇/二氯甲烷)，得到(2)(3.19g，定量)。[α]D75(c 1，氯仿)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.95(s，3H)，
1.95(s，3H)，2.04(s，3H)，2.15(s，3H)，3.75(d，J＝8.6Hz，1H)，4.06(d，J＝8.6Hz，1H)，4.13(d，J＝11.6Hz，1H)，4.20(d，J＝10.6Hz，1H)，4.46(d，J＝11.3Hz，1H)，5.13(dd，J＝10.4，
4.4Hz，1H)，5.35(d，J＝1.0Hz，1H)，5.38(d，J＝4.3Hz，1H)；13C NMR(100MHz，甲醇-d4)δppm
20.6，20.7(2C)，22.6，53.3，63.0，68.9，69.1，70.3，82.6，103.0，171.8，171.9，172.1，+
173.8；HRMS(ESI)计算值C15H21NO9(m/z)[M+H] 360.1289，测定值360.1290。
(9ml，100mmol)。将该反应混合物在室温搅拌48小时，蒸发吡啶。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用乙酸乙酯将水相萃取2次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。通过硅胶急骤色谱法纯化粗物质(3％甲醇/二氯甲烷)，得到(2)(3.19g，定量)。[α]D75(c 1，氯仿)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.95(s，3H)，
1.95(s，3H)，2.04(s，3H)，2.15(s，3H)，3.75(d，J＝8.6Hz，1H)，4.06(d，J＝8.6Hz，1H)，4.13(d，J＝11.6Hz，1H)，4.20(d，J＝10.6Hz，1H)，4.46(d，J＝11.3Hz，1H)，5.13(dd，J＝10.4，
4.4Hz，1H)，5.35(d，J＝1.0Hz，1H)，5.38(d，J＝4.3Hz，1H)；13C NMR(100MHz，甲醇-d4)δppm
20.6，20.7(2C)，22.6，53.3，63.0，68.9，69.1，70.3，82.6，103.0，171.8，171.9，172.1，+
173.8；HRMS(ESI)计算值C15H21NO9(m/z)[M+H] 360.1289，测定值360.1290。
[0156] N-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-(羟基甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基)乙酰胺(3)
[0157]
[0158] 将化合物(2)(3.19g，8.88mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，加入甲醇钠的0.5M甲醇溶液(100ml，50mmol)。将该反应混合物在室温搅拌12小时，然后通过添加H+AmberlyteTM IR-
120树脂中和。过滤出树脂，蒸发溶剂，得到1.71g(3)，为白色固体(83％)。m.p.：175.7-
1
176.1℃；[α]D164(c 1，甲醇)；H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.99(s，3H)，3.68(d，J＝
8.1Hz，1H)，3.70-3.73(m，1H)，3.75(d，J＝7.8Hz，1H)，3.81(d，J＝11.3Hz，1H)，3.87(d，J＝
4.3Hz，1H)，3.92(d，J＝11.3Hz，1H)，3.95(dd，J＝9.9，1.1Hz，1H)，5.22(d，J＝1.3Hz，1H)；
13C NMR(100MHz，甲醇-d4)δppm 22.7，56.4，62.1，69.2，69.3，70.6，85.1，102.8，174.1；
+
HRMS(ESI)计算值C9H15NO6(m/z)[M+H] 234.0972，测定值234.0974。
120树脂中和。过滤出树脂，蒸发溶剂，得到1.71g(3)，为白色固体(83％)。m.p.：175.7-
1
176.1℃；[α]D164(c 1，甲醇)；H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.99(s，3H)，3.68(d，J＝
8.1Hz，1H)，3.70-3.73(m，1H)，3.75(d，J＝7.8Hz，1H)，3.81(d，J＝11.3Hz，1H)，3.87(d，J＝
4.3Hz，1H)，3.92(d，J＝11.3Hz，1H)，3.95(dd，J＝9.9，1.1Hz，1H)，5.22(d，J＝1.3Hz，1H)；
13C NMR(100MHz，甲醇-d4)δppm 22.7，56.4，62.1，69.2，69.3，70.6，85.1，102.8，174.1；
+
HRMS(ESI)计算值C9H15NO6(m/z)[M+H] 234.0972，测定值234.0974。
[0159] (4-((2-((1-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙基)
氨基)-4-氧代丁基)氨基甲酸苄酯(4)、(4-((1,3-双((1-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-乙酰氨
基-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)-1H-
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)丙-2-基)氨基)-4-氧代丁基)氨基甲酸苄酯(5)、(4-((1,3-双
((1-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-
2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(((1-(1-((1S,2R,3R,
4R,5S)-4-乙酰氨基-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧杂十
三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)丙-2-基)氨基)-4-氧代丁基)氨基甲酸
苄酯(6)
氨基)-4-氧代丁基)氨基甲酸苄酯(4)、(4-((1,3-双((1-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-乙酰氨
基-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)-1H-
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)丙-2-基)氨基)-4-氧代丁基)氨基甲酸苄酯(5)、(4-((1,3-双
((1-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-
2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(((1-(1-((1S,2R,3R,
4R,5S)-4-乙酰氨基-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧杂十
三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)丙-2-基)氨基)-4-氧代丁基)氨基甲酸
苄酯(6)
[0160]
[0161]
[0162] 在微波小瓶中，将化合物(I-e-1)(50mg，0.18mmol)溶于1mL二氯甲烷。加入12.5M氢氧化钠水溶液(0.5mL)，然后加入15-冠-5-醚(5微升，0.02mmol)和1-叠氮基-2-(2-(2-
(2-碘乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙烷(J.Am.Chem.Soc.132，1523(2010)中所述)(301mg，
0.915mmol)。将该反应混合物在55℃剧烈搅拌24小时。取出有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶急骤色谱法纯化粗物质(5％甲醇/乙酸乙酯)，得到化合物(I-e-2)，为油状物(52mg，60％收率)。[α]D74(c 1，氯仿)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.34(s，3H)，1.49(s，
3H)，1.98(s，3H)，3.37(t，J＝4.9Hz，2H)，3.62-3.71(m，14H)，3.75-3.80(m，2H)，3.86(d，J＝8.1Hz，1H)3.90-3.97(m，2H)，4.12-4.19(m，1H)，4.31(d，J＝5.8Hz，1H)，5.23(d，J＝
2.0Hz，1H)；13C NMR(100MHz，甲醇-d4)δppm 22.7，26.9，28.5，51.9，56.7，70.9，71.1，71.3，
71.6，71.7，71.8，71.81，71.82，72.7，76.1，76.5，82.1，102.4，112.4，173.6；HRMS(ESI)计+
算值C20H34N4O9(m/z)[M+H] 475.2399，测定值475.2386。
(2-碘乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙烷(J.Am.Chem.Soc.132，1523(2010)中所述)(301mg，
0.915mmol)。将该反应混合物在55℃剧烈搅拌24小时。取出有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶急骤色谱法纯化粗物质(5％甲醇/乙酸乙酯)，得到化合物(I-e-2)，为油状物(52mg，60％收率)。[α]D74(c 1，氯仿)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.34(s，3H)，1.49(s，
3H)，1.98(s，3H)，3.37(t，J＝4.9Hz，2H)，3.62-3.71(m，14H)，3.75-3.80(m，2H)，3.86(d，J＝8.1Hz，1H)3.90-3.97(m，2H)，4.12-4.19(m，1H)，4.31(d，J＝5.8Hz，1H)，5.23(d，J＝
2.0Hz，1H)；13C NMR(100MHz，甲醇-d4)δppm 22.7，26.9，28.5，51.9，56.7，70.9，71.1，71.3，
71.6，71.7，71.8，71.81，71.82，72.7，76.1，76.5，82.1，102.4，112.4，173.6；HRMS(ESI)计+
算值C20H34N4O9(m/z)[M+H] 475.2399，测定值475.2386。
[0163]
[0164] 中间体(I-f-1)是已知的且描述在WO06120545中
[0165] 可以如下合成中间体(I-f-2)：在室温向Boc-丝氨醇(1000mg，5.1mmol)在四氢呋喃(21mL)中的溶液中加入碘化四丁基铵(287mg，0.76mmol)、碘化钠(153mg，1.02mmol)和炔丙基溴(1.8ml，16mmol，80％的甲苯溶液)。逐步加入氢氧化钾(569mg，10.1mmol)，历时30分钟，然后将该混合物在室温搅拌16小时。用乙酸乙酯和水稀释该反应混合物。用乙酸乙酯将水相萃取1次。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，浓缩。通过硅胶急骤色谱法纯化粗物质(30％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物(I-f-2)，为油状物(530mg，39％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d/TMS)δppm 1.44(s，9H)，2.44(t，J＝2.4Hz，2H)，3.53-3.67(m，4H)，3.92(br.s.，
1H)，4.16(d，J＝2.5Hz，4H)，4.90(br.s.，1H)；13C NMR(100MHz，氯仿-d/TMS)δppm 28.4(3C)，49.5，58.5(2C)，68.6(2C)，74.6(2C)，77.2，79.5(2C)，155.4；HRMS(ESI)计算值C14H21NO4(m/z)[M+H]+268.1543，测定值268.1536。
1H)，4.16(d，J＝2.5Hz，4H)，4.90(br.s.，1H)；13C NMR(100MHz，氯仿-d/TMS)δppm 28.4(3C)，49.5，58.5(2C)，68.6(2C)，74.6(2C)，77.2，79.5(2C)，155.4；HRMS(ESI)计算值C14H21NO4(m/z)[M+H]+268.1543，测定值268.1536。
[0166] 中间体(I-f-3)是已知的且描述在R.Roy等人J.Org.Chem.73，5602(2008)中。
[0167]
[0168] 将化合物(I-f-1)、(I-f-2)或(I-f-3)(1当量)溶于二氯甲烷(0.2M)，加入氯化氢4M的二 烷溶液(5-10当量)。将该反应混合物在室温搅拌2-3小时，然后蒸发溶剂。将残余
物高度真空干燥1小时。将得到的中间体不经任何进一步纯化用于下一步。将上述得到的中间体(1当量)和4-(((苄氧基)羰基)氨基)丁酸(1当量)溶于二 烷和二甲基甲酰胺
(0.09M，3：1)的混合物。加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐(1.2当量)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(5当量)。将该反应混合物在室温搅拌16小时。加入二氯甲烷和
水，用二氯甲烷萃取水相2次。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，浓缩。将粗物质溶于少量甲苯，上柱，通过硅胶急骤色谱法纯化。
物高度真空干燥1小时。将得到的中间体不经任何进一步纯化用于下一步。将上述得到的中间体(1当量)和4-(((苄氧基)羰基)氨基)丁酸(1当量)溶于二 烷和二甲基甲酰胺
(0.09M，3：1)的混合物。加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐(1.2当量)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(5当量)。将该反应混合物在室温搅拌16小时。加入二氯甲烷和
水，用二氯甲烷萃取水相2次。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，浓缩。将粗物质溶于少量甲苯，上柱，通过硅胶急骤色谱法纯化。
[0169] 中间体(I-g-1)：纯化条件：100％乙酸乙酯，定量，油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d/TMS)δppm 1.80-1.91(m，2H)，2.24(t，J＝7.1Hz，2H)，2.46(t，J＝2.3Hz，1H)，3.22-3.31(m，2H)，3.43-3.51(m，2H)，3.56-3.64(m，2H)，4.16(d，J＝2.3Hz，2H)，5.07(br.s.，1H)，5.10(s，2H)，6.09(br.s.，1H)，7.28-7.42(m，5H)；13C NMR(100MHz，氯仿-d/TMS)δppm 25.9，
33.7，39.1，40.5，58.3，66.7，68.7，74.8，79.4，128.1，128.5(4C)，136.6，156.7，172.5；
+
HRMS(ESI)计算值C17H22N2O4(m/z)[M+H] 319.1652，测定值319.1646。
33.7，39.1，40.5，58.3，66.7，68.7，74.8，79.4，128.1，128.5(4C)，136.6，156.7，172.5；
+
HRMS(ESI)计算值C17H22N2O4(m/z)[M+H] 319.1652，测定值319.1646。
[0170] 中间体(I-g-2)：纯化条件：70％乙酸乙酯/己烷，65mg，油状物(76％收率)，油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d/TMS)δppm 1.79-1.91(m，2H)，2.24(t，J＝7.1Hz，2H)，2.44(t，J＝2.4Hz，2H)，3.20-3.29(m，2H)，3.54-3.69(m，4H)，4.16(d，J＝1.5Hz，4H)，4.22-4.33(m，13
1H)，5.10(br.s，3H)，6.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28-7.42(m，5H)；C NMR(100MHz，氯仿-d/TMS)δppm 25.8，33.7，40.4，48.2，58.4(2C)，66.6，68.3(2C)，74.7(2C)，79.4(2C)，128.1，
128.5(4C)，136.6，156.6，172.2；HRMS(ESI)计算值C21H26N2O5(m/z)[M+H]+387.1914，测定值
387.1904。
1H)，5.10(br.s，3H)，6.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28-7.42(m，5H)；C NMR(100MHz，氯仿-d/TMS)δppm 25.8，33.7，40.4，48.2，58.4(2C)，66.6，68.3(2C)，74.7(2C)，79.4(2C)，128.1，
128.5(4C)，136.6，156.6，172.2；HRMS(ESI)计算值C21H26N2O5(m/z)[M+H]+387.1914，测定值
387.1904。
[0171] 中间体(I-g-3)：纯化条件：70％乙酸乙酯/己烷，42mg，油状物(60％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.76-1.88(m，2H)，2.21(t，J＝7.1Hz，2H)，2.44(t，J＝2.3Hz，3H)，3.18-3.30(m，2H)，3.84(s，6H)，4.14(d，J＝2.3Hz，6H)，5.10(s，2H)，5.12(br.s.，1H)，5.89(br.s.，1H)，7.28-7.40(m，5H)；13C NMR(100MHz，氯仿-d/TMS)δppm25.7，34.3，40.3，58.6(3C)，59.2，66.6，68.5(3C)，74.6(3C)，79.5(3C)，128.1，128.5(4C)，136.6，156.6，172.6；
HRMS(ESI)计算值C25H30N2O6(m/z)[M+H]+455.2177，测定值455.2167。
HRMS(ESI)计算值C25H30N2O6(m/z)[M+H]+455.2177，测定值455.2167。
[0172]
[0173] 中间体(I-h-1)：
[0174] 将三(3-羟基丙基三唑基甲基)胺(THPTA；参见M.G.Finn等人Angewandte Chemie International Edition 48，9879(2009))(2mg，0.005mmol)和硫酸铜(1mg，0.004mmol)溶于水(50微升)，然后加到(I-e-2)(42mg，0.089mmol)和炔(I-g-1)(40mg，0.125mmol)在甲醇(0.9mL)中的溶液中。然后加入溶于水(30微升)的抗坏血酸钠(1.8mg，0.009mmol)，将该反应混合物在室温搅拌24小时。蒸发溶剂，通过硅胶急骤色谱法纯化粗物质(5％-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到所期望的化合物(I-h-1)，为油状物(54mg，76％收率)；[α]D48.2(c
0.54，甲醇)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.33(s，3H)，1.48(s，3H)，1.70-1.83(m，2H)，
1.98(s，3H)，2.21(t，J＝7.4Hz，2H)，3.13(t，J＝6.9Hz，2H)，3.37(t，J＝5.4Hz，2H)，3.51-
3.70(m，14H)，3.71-3.95(m，7H)，4.15(t，J＝6.5Hz，1H)，4.29(d，J＝5.8Hz，1H)，4.56(t，J＝5.0Hz，2H)，4.60(s，2H)，5.06(s，2H)，5.22(d，J＝1.8Hz，1H)，7.25-7.38(m，5H)，8.01(s，
1H)；13C NMR(100MHz，甲醇-d4)δppm 22.7，27.0，27.4，28.5，34.4，40.5，41.4，51.6，56.7，
62.4，64.9，67.5，70.0，70.5，70.8，71.1，71.5，71.6，71.65，71.7，71.73，72.6，73.8，76.2，
76.5，82.1，102.4，112.4，126.1，129.0，129.1，129.6，138.6，146.1，159.0，173.6，175.7；
+
HRMS(ESI)计算值C37H56N6O13(m/z)[M+H] 793.3978，测定值793.3959。
0.54，甲醇)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.33(s，3H)，1.48(s，3H)，1.70-1.83(m，2H)，
1.98(s，3H)，2.21(t，J＝7.4Hz，2H)，3.13(t，J＝6.9Hz，2H)，3.37(t，J＝5.4Hz，2H)，3.51-
3.70(m，14H)，3.71-3.95(m，7H)，4.15(t，J＝6.5Hz，1H)，4.29(d，J＝5.8Hz，1H)，4.56(t，J＝5.0Hz，2H)，4.60(s，2H)，5.06(s，2H)，5.22(d，J＝1.8Hz，1H)，7.25-7.38(m，5H)，8.01(s，
1H)；13C NMR(100MHz，甲醇-d4)δppm 22.7，27.0，27.4，28.5，34.4，40.5，41.4，51.6，56.7，
62.4，64.9，67.5，70.0，70.5，70.8，71.1，71.5，71.6，71.65，71.7，71.73，72.6，73.8，76.2，
76.5，82.1，102.4，112.4，126.1，129.0，129.1，129.6，138.6，146.1，159.0，173.6，175.7；
+
HRMS(ESI)计算值C37H56N6O13(m/z)[M+H] 793.3978，测定值793.3959。
[0175] 中间体(I-h-2)
[0176] 将THPTA(22mg，0.051mmol)和硫酸铜(2.5mg，0.01mmol)溶于水(70微升)，然后加到(I-e-2)(48mg，0.1mmol)和炔(I-g-2)(20mg，0.051mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中。然后加入溶于水(30微升)的抗坏血酸钠(4mg，0.02mmol)，将该反应混合物在室温搅拌72小时。
蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液。用二氯甲烷将水相萃取3次。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，浓缩。将粗物质不经任何进一步纯化用于下一步。
蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液。用二氯甲烷将水相萃取3次。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，浓缩。将粗物质不经任何进一步纯化用于下一步。
[0177] 中间体(I-h-3)
[0178] 将THPTA(34mg，0.079mmol)和硫酸铜(4mg，0.016mmol)溶于水(200微升)，然后加到(I-e-2)(50mg，0.1mmol)和炔(I-g-3)(24mg，0.053mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中。然后加入溶于水(30微升)的抗坏血酸钠(6.5mg，0.032mmol)，将该反应混合物在室温搅拌72小
时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液。用二氯甲烷将水相萃取3次。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，浓缩。将粗物质不经任何进一步纯化用于下一步。
时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液。用二氯甲烷将水相萃取3次。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，浓缩。将粗物质不经任何进一步纯化用于下一步。
[0179] 用于丙酮化合物除去的通用方法：
[0180] 将化合物(I-h-1)、(I-h-2)或(I-h-3)(0.030-0.068mmol)溶于乙酸、甲醇和水的混合物(分别为1.6-1.8ml，0.5ml，0.5mL)，在70℃搅拌24小时。蒸发溶剂，将残余物与甲苯一起共蒸发2次。通过硅胶急骤色谱法纯化粗物质。
[0181] 实施例(4)：
[0182] 纯化条件：二氯甲烷中的10％甲醇，43.3mg，油状物(85％收率)。[α]D45(c 1，甲醇)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.72-1.83(m，2H)，1.99(s，3H)，2.22(t，J＝7.4Hz，2H)，3.13(t，J＝6.8Hz，2H)，3.37(t，J＝5.4Hz，2H)，3.52-3.79(m，20H)，3.85-4.00(m，3H)，4.57(t，J＝5.0Hz，2H)，4.61(s，2H)，5.07(s，2H)，5.21(s，1H)，7.24-7.41(m，5H)，8.02(s，1H)；
13C NMR(100MHz，甲醇-d4)δppm22.8，27.4，34.4，40.4，41.4，51.6，56.4，64.9，67.5，69.0，
70.0，70.1，70.4，70.5，71.4，71.5(2C)，71.6，71.65，71.7，72.5，84.3，102.6，126.0，129.0(2C)，129.1，129.6(2C)，138.6，145.8，159.0，174.0，175.8；HRMS(ESI)计算值C34H52N6O13+
(m/z)[M+H] 753.3665，测定值753.3679。
13C NMR(100MHz，甲醇-d4)δppm22.8，27.4，34.4，40.4，41.4，51.6，56.4，64.9，67.5，69.0，
70.0，70.1，70.4，70.5，71.4，71.5(2C)，71.6，71.65，71.7，72.5，84.3，102.6，126.0，129.0(2C)，129.1，129.6(2C)，138.6，145.8，159.0，174.0，175.8；HRMS(ESI)计算值C34H52N6O13+
(m/z)[M+H] 753.3665，测定值753.3679。
[0183] 实施例(5)：
[0184] 纯化条件：二氯甲烷中的20％甲醇，25mg，油状物(20％收率，历时2步)。[α]D56(c 1.25，甲醇)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.72-1.81(m，2H)，1.99(s，6H)，2.23(t，J＝
7.5Hz，2H)，3.13(t，J＝6.9Hz，2H)，3.50-3.80(m，36H)，3.85-3.91(m，6H)，3.92-4.00(m，
4H)，4.13-4.25(m，1H)，4.52-4.63(m，8H)，5.07(s，2H)，5.21(d，J＝1.3Hz，2H)，7.23-7.40(m，5H)，8.01(s，2H)；13C NMR(100MHz，甲醇-d4)δppm 22.6(2C)，27.2，34.2，41.2，50.2，
51.4(2C)，56.2(2C)，65.0(2C)，67.3，68.8(2C)，69.9(2C)，70.0(2C)，70.2(2C)，70.3(2C)，
71.2(2C)，71.3(4C)，71.4(2C)，71.5(2C)，71.52(2C)，72.3(2C)，84.1(2C)，102.4(2C)，
125.8(2C)，128.8(2C)，128.9，129.4(2C)，138.4，145.6(2C)，158.8，173.8(2C)，175.3；
HRMS(ESI)计算值C55H86N10O23(m/z)[M+H]+1255.5940，测定值1255.5925。
7.5Hz，2H)，3.13(t，J＝6.9Hz，2H)，3.50-3.80(m，36H)，3.85-3.91(m，6H)，3.92-4.00(m，
4H)，4.13-4.25(m，1H)，4.52-4.63(m，8H)，5.07(s，2H)，5.21(d，J＝1.3Hz，2H)，7.23-7.40(m，5H)，8.01(s，2H)；13C NMR(100MHz，甲醇-d4)δppm 22.6(2C)，27.2，34.2，41.2，50.2，
51.4(2C)，56.2(2C)，65.0(2C)，67.3，68.8(2C)，69.9(2C)，70.0(2C)，70.2(2C)，70.3(2C)，
71.2(2C)，71.3(4C)，71.4(2C)，71.5(2C)，71.52(2C)，72.3(2C)，84.1(2C)，102.4(2C)，
125.8(2C)，128.8(2C)，128.9，129.4(2C)，138.4，145.6(2C)，158.8，173.8(2C)，175.3；
HRMS(ESI)计算值C55H86N10O23(m/z)[M+H]+1255.5940，测定值1255.5925。
[0185] 实施例(6)：
[0186] 纯化条件：二氯甲烷中的20％甲醇，31mg，油状物(18％收率，历时2步)。[α]D53(c 1，甲醇)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.65-1.78(m，2H)，1.98(s，9H)，2.19(t，J＝7.3Hz，
2H)，3.11(t，J＝6.8Hz，2H)，3.51-3.80(m，54H)，3.86-3.91(m，9H)，3.91-3.99(m，6H)，
4.51-4.63(m，12H)，5.06(s，2H)，5.21(d，J＝1.3Hz，3H)，7.24-7.40(m，5H)，7.98(s，3H)；
HRMS(ESI)计算值C76H120N14O33(m/z)[M+2H]+/2 879.4144，测定值879.4148。
2H)，3.11(t，J＝6.8Hz，2H)，3.51-3.80(m，54H)，3.86-3.91(m，9H)，3.91-3.99(m，6H)，
4.51-4.63(m，12H)，5.06(s，2H)，5.21(d，J＝1.3Hz，3H)，7.24-7.40(m，5H)，7.98(s，3H)；
HRMS(ESI)计算值C76H120N14O33(m/z)[M+2H]+/2 879.4144，测定值879.4148。
[0187] N-(2-((1-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙基)-
4-氨基丁酰胺(7)，4-氨基-N-{1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二
羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三
唑-4-基)甲氧基]丙-2-基}丁酰胺(8)，4-氨基-N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-
(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-
基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-
二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三
唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)丁酰胺(9)
4-氨基丁酰胺(7)，4-氨基-N-{1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二
羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三
唑-4-基)甲氧基]丙-2-基}丁酰胺(8)，4-氨基-N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-
(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-
基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-
二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三
唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)丁酰胺(9)
[0188]
[0189] 在圆底烧瓶中，将化合物(4)、(5)或(6)(1当量)溶于甲醇(0.01M)，用氮气吹扫该烧瓶。加入披钯碳(10％、0.7当量)，用氮气然后用氢气吹扫该烧瓶。将该反应混合物在氢气气氛中(使用充满氢气的气囊)室温搅拌12-24小时。使用0.45微米PTFE Acrodisc Cr过滤
出钯，用甲醇冲洗1次。蒸发溶剂。
出钯，用甲醇冲洗1次。蒸发溶剂。
[0190] 实施例(7)：
[0191] 25.5mg，油状物，76％收率；[α]D57.6(c 1.25，甲醇)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.70-1.81(m，2H)，1.99(s，3H)，2.24(t，J＝7.4Hz，2H)，2.67(t，J＝6.8Hz，2H)，3.36-3.41(m，2H)，3.51-3.80(m，19H)，3.84-4.01(m，4H)，4.59(t，J＝5.2Hz，2H)，4.61(s，2H)，
5.21(s，1H)，8.03(s，1H)；13C NMR(100MHz，甲醇-d4)δppm 22.8，29.6，34.5，40.4，42.0，
51.6，56.4，64.9，69.0，70.0，70.1，70.5，70.6，71.4，71.5(2C)，71.6，71.66，71.7，72.5，
84.3，102.6，126.0，145.8，174.1，175.9；HRMS(ESI)计算值C26H46N6O11(m/z)[M+H]+
619.3297，测定值619.3278。
5.21(s，1H)，8.03(s，1H)；13C NMR(100MHz，甲醇-d4)δppm 22.8，29.6，34.5，40.4，42.0，
51.6，56.4，64.9，69.0，70.0，70.1，70.5，70.6，71.4，71.5(2C)，71.6，71.66，71.7，72.5，
84.3，102.6，126.0，145.8，174.1，175.9；HRMS(ESI)计算值C26H46N6O11(m/z)[M+H]+
619.3297，测定值619.3278。
[0192] 实施例(8)：
[0193] 将粗物质溶于0.5mL甲醇/水(50：50)，注射在HPLC柱上。使用Waters XBridge BEH C18 OBD Prep柱， 5微米，19mm X 100mm(Waters，部件编号186002978)进行制备型高效液相色谱法(HPLC)，用17毫升/分钟流速的线性坡度洗脱，溶剂梯度：乙腈/水/三氟乙酸(2：98：0.1)～(22：78：0.1)，40分钟。通过分析型LCMS分析采集的级分，收集鉴定为具有足够纯度的25.7-27.3分钟时的级分，且蒸发，得到10.7mg(8)，为油状物，49％收率；[α]D56(c 1，甲醇)；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 1.86-1.95(m，2H)，1.99(s，6H)，2.37(t，J＝
7.0Hz，2H)，2.96(t，J＝7.4Hz，2H)，3.50-3.80(m，36H)，3.84-4.00(m，10H)，4.17-4.26(m，
13
1H)，4.57-4.62(m，8H)，5.21(s，2H)，8.03(s，2H)；C NMR(100MHz，甲醇-d4)δppm 22.8(2C)，29.2，34.5，41.8，50.4，51.6(2C)，56.4(2C)，65.1(2C)，69.0(2C)，70.1(2C)，70.3(2C)，70.5(2C)，70.6(2C)，71.4(2C)，71.5(4C)，71.6(2C)，7.67，(2C)，71.7(2C)，72.5(2C)，84.3(2C)，102.6(2C)，126.1(2C)，145.8(2C)，174.1(2C)，175.6；HRMS(ESI)计算值C47H80N10O21(m/z)[M+H]+1121.5572，测定值1121.5558。
7.0Hz，2H)，2.96(t，J＝7.4Hz，2H)，3.50-3.80(m，36H)，3.84-4.00(m，10H)，4.17-4.26(m，
13
1H)，4.57-4.62(m，8H)，5.21(s，2H)，8.03(s，2H)；C NMR(100MHz，甲醇-d4)δppm 22.8(2C)，29.2，34.5，41.8，50.4，51.6(2C)，56.4(2C)，65.1(2C)，69.0(2C)，70.1(2C)，70.3(2C)，70.5(2C)，70.6(2C)，71.4(2C)，71.5(4C)，71.6(2C)，7.67，(2C)，71.7(2C)，72.5(2C)，84.3(2C)，102.6(2C)，126.1(2C)，145.8(2C)，174.1(2C)，175.6；HRMS(ESI)计算值C47H80N10O21(m/z)[M+H]+1121.5572，测定值1121.5558。
[0194] 实施例(9)：
[0195] 将粗物质溶于0.5mL甲醇/水(50：50)，注射在HPLC柱上。使用Waters XBridge BEH C18 OBD Prep柱， 5微米，19mm X 100mm(Waters，部件编号186002978)进行制备型高效液相色谱法(HPLC)，用17毫升/分钟流速的线性坡度洗脱，溶剂梯度：乙腈/水/三氟乙酸(2：98：0.1)～(22：78：0.1)，40分钟。通过分析型LCMS分析采集的级分，收集鉴定为具有足够纯度的30.3-32.0分钟时的级分，且蒸发，得到15mg(9)，为油状物，63％收率；[α]D59.1(c 1.1，甲醇)；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 1.84-1.92(m，2H)，2.00(s，9H)，2.31-2.38(m，2H)，2.97(t，J＝7.3Hz，2H)，3.54-3.80(m，54H)，3.86-3.93(m，9H)，3.93-4.00(m，6H)，
4.57(s，6H)，4.60(t，J＝4.9Hz，6H)，5.22(s，3H)，8.02(s，3H)；HRMS(ESI)计算值
+
C68H114N14O31(m/z)[M+H] 1623.7847，测定值1623.7803。
4.57(s，6H)，4.60(t，J＝4.9Hz，6H)，5.22(s，3H)，8.02(s，3H)；HRMS(ESI)计算值
+
C68H114N14O31(m/z)[M+H] 1623.7847，测定值1623.7803。
[0196] 实施例(10)、(11)和(12)；Alexa 647缀合物
[0197]
[0198] Alexa 647羧酸琥珀酰亚胺基酯来自Invitrogen(目录号A-20106)。Invitrogen报道分子量为～1250。基于来自LCMS的Alexa Fluor 647羧酸琥珀酰亚胺基酯
的955.07的[M+H]+测定值估计Alexa647标记的化合物分子量。λmax 650的消光系数是～
270000±20000，其因批次的不同而改变。
的955.07的[M+H]+测定值估计Alexa647标记的化合物分子量。λmax 650的消光系数是～
270000±20000，其因批次的不同而改变。
[0199] 用于HPLC纯化的通用方法：
[0200] 使用Waters XBridge BEH C18 OBD Prep柱， 5微米，19mm X 100mm(Waters，部件编号186002978)进行制备型高效液相色谱法(HPLC)，用17毫升/分钟流速的
线性坡度洗脱，溶剂梯度：乙腈/水/三氟乙酸(2：98：0.1)～(22：78：0.1)，40分钟。通过分析型LCMS分析采集的级分，收集鉴定为具有足够纯度的级分，且将其蒸发。
线性坡度洗脱，溶剂梯度：乙腈/水/三氟乙酸(2：98：0.1)～(22：78：0.1)，40分钟。通过分析型LCMS分析采集的级分，收集鉴定为具有足够纯度的级分，且将其蒸发。
[0201] 实施例(10)：
[0202] 向化合物(7)(3.0mg，4.8微摩尔)在二甲亚砜(200微升)中的溶液中加入Alexa647羧酸琥珀酰亚胺基酯(5.0mg，4微摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(10微升，10当
量)。将该反应混合物在室温振摇1小时，然后直接通过制备型HPLC纯化。通过分析型LCMS分析采集的级分，收集鉴定为具有足够纯度的级分(Rt＝22.7-24分钟)。得到3.2mg(10)(55％收率)。等分该溶液，用真空离心机蒸发，将产物储存在4℃。MS(ESI)计算值(m/z)[M+H]+～
1456，测定值1456.82。
量)。将该反应混合物在室温振摇1小时，然后直接通过制备型HPLC纯化。通过分析型LCMS分析采集的级分，收集鉴定为具有足够纯度的级分(Rt＝22.7-24分钟)。得到3.2mg(10)(55％收率)。等分该溶液，用真空离心机蒸发，将产物储存在4℃。MS(ESI)计算值(m/z)[M+H]+～
1456，测定值1456.82。
[0203] 实施例(11)：
[0204] 向化合物(8)(6.0mg，5微摩尔)在二甲亚砜(200微升)中的溶液中加入Alexa647羧酸琥珀酰亚胺基酯(5.0mg，4微摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(10微升，10当
量)。将该反应混合物在室温振摇1小时，然后直接通过制备型HPLC纯化。通过分析型LCMS分析采集的级分，收集鉴定为具有足够纯度的级分(Rt＝25.3-26.7分钟)。得到4.8mg(11)
(62％收率)。等分该溶液，用真空离心机蒸发，将产物储存在4℃。MS(ESI)计算值(m/z)[M+H]+～1958，测定值1958.74
量)。将该反应混合物在室温振摇1小时，然后直接通过制备型HPLC纯化。通过分析型LCMS分析采集的级分，收集鉴定为具有足够纯度的级分(Rt＝25.3-26.7分钟)。得到4.8mg(11)
(62％收率)。等分该溶液，用真空离心机蒸发，将产物储存在4℃。MS(ESI)计算值(m/z)[M+H]+～1958，测定值1958.74
[0205] 实施例(12)：
[0206] 向化合物(9)(9.8mg，6微摩尔)在二甲亚砜(200微升)中的溶液中加入Alexa647羧酸琥珀酰亚胺基酯(5.0mg，4.8微摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(10微升，10当
量)。将该反应混合物在室温振摇1小时，然后直接通过制备型HPLC纯化。通过分析型LCMS分析采集的级分，收集鉴定为具有足够纯度的级分(Rt＝27.7分钟)。得到5.2mg(12)(52％收
+
率)。等分该溶液，用真空离心机蒸发，将产物储存在4℃。MS(ESI)计算值(m/z)[M+H] ～
2460，测定值2461.18。
量)。将该反应混合物在室温振摇1小时，然后直接通过制备型HPLC纯化。通过分析型LCMS分析采集的级分，收集鉴定为具有足够纯度的级分(Rt＝27.7分钟)。得到5.2mg(12)(52％收
+
率)。等分该溶液，用真空离心机蒸发，将产物储存在4℃。MS(ESI)计算值(m/z)[M+H] ～
2460，测定值2461.18。
[0207] 4-氨基-N-[1,31-双(1-{[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,6,10,14,18,22,26,30-八氧杂
三十一烷-16-基]丁酰胺(13)和4-氨基-N-{1,31-双(1-{[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨
基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-16-[15-
(1-{[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]甲
基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,6,10,14-四氧杂十五烷-1-基]-2,6,10,14,18,22,26,30-八
氧杂三十一烷-16-基}丁酰胺(14)
三十一烷-16-基]丁酰胺(13)和4-氨基-N-{1,31-双(1-{[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨
基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-16-[15-
(1-{[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]甲
基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,6,10,14-四氧杂十五烷-1-基]-2,6,10,14,18,22,26,30-八
氧杂三十一烷-16-基}丁酰胺(14)
[0208]
[0209] 将化合物(I-e-1)(247mg，0.904mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中并添加吡啶(1.46ml，18.1mmol)。在-20℃冷却该反应混合物，滴加在二氯甲烷(0.6mL)中的三氟甲磺酸酐(0.23ml，1.4mmol)，搅拌该混合物，同时温热至0摄氏度，历时50分钟。用二氯甲烷稀释该反应混合物，用1M氯化氢水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤，浓缩。将粗物质不经进一步纯化用于下一步。将叠氮化钠(270mg，
4.1mmol)加到上述三氟甲磺酸酯在二甲基甲酰胺(4.1mL)中的溶液中，将该反应混合物在
60℃搅拌16小时。蒸发溶剂，通过硅胶急骤色谱法纯化粗物质(15/1乙酸乙酯/甲醇)，得到所期望的化合物(I-e-3)，为黄色油状物(227mg，92％收率)。[α]D127(c1，甲醇)；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.34(s，3H)，1.53(s，3H)，2.00(s，3H)，3.67(d，J＝12.7Hz，1H)，
3.72(d，J＝7.8Hz，1H)，3.74(d，J＝7.8Hz，1H)，3.75(d，J＝12.7Hz，1H)，4.02-4.10(m，2H)，
4.11(d，J＝5.9Hz，1H)，5.35(d，J＝2.4Hz，1H)，5.95(d，J＝8.8Hz，1H)；13C NMR(125MHz，氯仿-d)δppm 23.2，26.2，27.7，51.0，54.2，69.3，74.8，76.1，80.6，101.2，111.6，170.1；HRMS(ESI)计算值C12H18N4O5(m/z)[M+H]+299.1350，测定值299.1344。
4.1mmol)加到上述三氟甲磺酸酯在二甲基甲酰胺(4.1mL)中的溶液中，将该反应混合物在
60℃搅拌16小时。蒸发溶剂，通过硅胶急骤色谱法纯化粗物质(15/1乙酸乙酯/甲醇)，得到所期望的化合物(I-e-3)，为黄色油状物(227mg，92％收率)。[α]D127(c1，甲醇)；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.34(s，3H)，1.53(s，3H)，2.00(s，3H)，3.67(d，J＝12.7Hz，1H)，
3.72(d，J＝7.8Hz，1H)，3.74(d，J＝7.8Hz，1H)，3.75(d，J＝12.7Hz，1H)，4.02-4.10(m，2H)，
4.11(d，J＝5.9Hz，1H)，5.35(d，J＝2.4Hz，1H)，5.95(d，J＝8.8Hz，1H)；13C NMR(125MHz，氯仿-d)δppm 23.2，26.2，27.7，51.0，54.2，69.3，74.8，76.1，80.6，101.2，111.6，170.1；HRMS(ESI)计算值C12H18N4O5(m/z)[M+H]+299.1350，测定值299.1344。
[0210]
[0211] 化合物(I-j-2)和(I-j-3)可以分别以炔丙基溴、(I-i-2)(可商购自Dalton Pharma；DC-001760)和(I-i-3)(B.Ernst等人在Bioorganic &Medicinal Chemistry，16，
5216(2008)中所述)作为原料，按照用于形成化合物(I-f-2)所述的相同的方法制备。
5216(2008)中所述)作为原料，按照用于形成化合物(I-f-2)所述的相同的方法制备。
[0212] 化合物(I-j-2)：纯化条件：20％乙酸乙酯/己烷，85mg，油状物(8％收率)；1H NMR(400MHz，氯仿-d/TMS)δppm 1.77-1.90(m，14H)，2.23(t，J＝7.1Hz，2H)，2.43(t，J＝2.3Hz，2H)，3.20-3.29(m，2H)，3.39-3.55(m，24H)，3.60(t，J＝6.3Hz，4H)，4.13(d，J＝2.5Hz，4H)，
4.15-4.24(m，1H)，5.09(s，2H)，5.16(br.s.，1H)，6.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28-7.41(m，
5H)；13C NMR(100MHz，氯仿-d/TMS)δppm25.8，29.8(2C)，29.9(2C)，30.0(2C)，33.7，40.4，
48.5，58.1(2C)，66.6，67.2(2C)，67.6(2C)，67.7(2C)，67.8(2C)，67.9(2C)，68.3(2C)，69.0(2C)，74.2(2C)，79.9(2C)，128.1，128.5(4C)，136.6，156.6，172.1；HRMS(ESI)计算值C39H62N2O11(m/z)[M+H]+735.4426，测定值735.4424.
4.15-4.24(m，1H)，5.09(s，2H)，5.16(br.s.，1H)，6.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28-7.41(m，
5H)；13C NMR(100MHz，氯仿-d/TMS)δppm25.8，29.8(2C)，29.9(2C)，30.0(2C)，33.7，40.4，
48.5，58.1(2C)，66.6，67.2(2C)，67.6(2C)，67.7(2C)，67.8(2C)，67.9(2C)，68.3(2C)，69.0(2C)，74.2(2C)，79.9(2C)，128.1，128.5(4C)，136.6，156.6，172.1；HRMS(ESI)计算值C39H62N2O11(m/z)[M+H]+735.4426，测定值735.4424.
[0213] 化合物(I-j-3)：纯化条件：85％乙酸乙酯/己烷，32.6mg，油状物，(71％收率)；1H NMR(400MHz，氯仿-d/TMS)δppm 1.75-1.90(m，20H)，2.18(t，J＝6.9Hz，2H)，2.43(t，J＝2.4Hz，3H)，3.23(q，J＝6.3Hz，2H)，3.40-3.53(m，30H)，3.59(t，J＝6.3Hz，6H)，3.67(s，
6H)，4.13(d，J＝2.3Hz，6H)，5.08(s，2H)，5.27(br.s.，1H)，5.85(s，1H)，7.27-7.40(m，5H)；13C NMR(100MHz，氯仿-d/TMS)δppm 25.7，29.7(3C)，29.9(3C)，30.0(3C)，34.4，40.4，58.1(3C)，59.8，66.5，67.1(3C)，67.6(3C)，67.7(3C)，67.8(3C)，67.82(3C)，68.4(3C)，69.1(3C)，74.2(3C)，79.9(3C)，128.0，128.4(4C)，136.6，156.6，172.3；HRMS(ESI)计算值C52H84N2O15(m/z)[M+H]+977.5944，测定值977.5943。
6H)，4.13(d，J＝2.3Hz，6H)，5.08(s，2H)，5.27(br.s.，1H)，5.85(s，1H)，7.27-7.40(m，5H)；13C NMR(100MHz，氯仿-d/TMS)δppm 25.7，29.7(3C)，29.9(3C)，30.0(3C)，34.4，40.4，58.1(3C)，59.8，66.5，67.1(3C)，67.6(3C)，67.7(3C)，67.8(3C)，67.82(3C)，68.4(3C)，69.1(3C)，74.2(3C)，79.9(3C)，128.0，128.4(4C)，136.6，156.6，172.3；HRMS(ESI)计算值C52H84N2O15(m/z)[M+H]+977.5944，测定值977.5943。
[0214]
[0215] 化合物(I-k-2)：
[0216] 将THPTA(22.6mg，0.052mmol)和硫酸铜(2.5mg，0.01mmol)溶于水(200微升)，然后加到(I-e-3)(45mg，0.152mmol)和(I-j-2)(51mg，0.069mmol)在甲醇(1.1mL)中的溶液中。然后加入溶于水(100微升)的抗坏血酸钠(4.2mg，0.021mmol)，将该反应混合物在50摄氏度搅拌24小时。蒸发溶剂，通过硅胶急骤色谱法纯化粗物质(5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到所期望的化合物(I-k-2)，为油状物(72mg，78％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.34(s，6H)，1.52(s，6H)，1.73-1.86(m，12H)，1.97(s，6H)，2.24(t，J＝7.4Hz，2H)，3.15(t，J＝
6.8Hz，2H)，3.43-3.54(m，22H)，3.58(t，J＝6.3Hz，4H)，3.86(d，J＝8.1Hz，2H)，3.97(dd，J＝6.2，1.9Hz，2H)，4.11-4.23(m，5H)，4.58(s，4H)，4.78(s，6H)，4.91(d，J＝14.1Hz，2H)，
4.98(d，J＝14.4Hz，2H)，5.07(s，2H)，5.24(d，J＝1.8Hz，2H)，7.25-7.40(m，5H)，7.99(s，
2H)；13C NMR(100MHz，甲醇-d4)δppm 22.7(2C)，26.8(2C)，27.5，28.4(2C)，31.1(4C)，31.2(2C)，34.5，41.4，50.6，51.0(2C)，56.3(2C)，64.8(2C)，67.5(2C)，68.7(2C)，68.8(2C)，
68.9(3C)，69.0(2C)，69.4(2C)，69.7(2C)，70.9(2C)，76.3(2C)，76.6(2C)，81.5(2C)，102.5(2C)，112.8(2C)，127.2(2C)，129.0(2C)，129.1，129.6(2C)，138.6，146.3(2C)，159.0，
173.5(2C)，175.5；HRMS(ESI)计算值C63H98N10O21(m/z)[M+H]+1331.6981，测定值1331.6971.[0217] 化合物(I-k-3)：
6.8Hz，2H)，3.43-3.54(m，22H)，3.58(t，J＝6.3Hz，4H)，3.86(d，J＝8.1Hz，2H)，3.97(dd，J＝6.2，1.9Hz，2H)，4.11-4.23(m，5H)，4.58(s，4H)，4.78(s，6H)，4.91(d，J＝14.1Hz，2H)，
4.98(d，J＝14.4Hz，2H)，5.07(s，2H)，5.24(d，J＝1.8Hz，2H)，7.25-7.40(m，5H)，7.99(s，
2H)；13C NMR(100MHz，甲醇-d4)δppm 22.7(2C)，26.8(2C)，27.5，28.4(2C)，31.1(4C)，31.2(2C)，34.5，41.4，50.6，51.0(2C)，56.3(2C)，64.8(2C)，67.5(2C)，68.7(2C)，68.8(2C)，
68.9(3C)，69.0(2C)，69.4(2C)，69.7(2C)，70.9(2C)，76.3(2C)，76.6(2C)，81.5(2C)，102.5(2C)，112.8(2C)，127.2(2C)，129.0(2C)，129.1，129.6(2C)，138.6，146.3(2C)，159.0，
173.5(2C)，175.5；HRMS(ESI)计算值C63H98N10O21(m/z)[M+H]+1331.6981，测定值1331.6971.[0217] 化合物(I-k-3)：
[0218] 将THPTA(16mg，0.037mmol)和硫酸铜(1.7mg，0.007mmol)溶于水(100微升)，然后加到(I-e-3)(32.5mg，0.109mmol)和(I-j-3)(32mg，0.033mmol)在甲醇(1.1mL)中的溶液
中。然后加入溶于水(100微升)的抗坏血酸钠(3mg，0.015mmol)，将该反应混合物在50摄氏度搅拌24小时。蒸发溶剂，通过硅胶急骤色谱法纯化粗物质(10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到所期望的化合物(I-k-3)，为油状物(43.5mg，70％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm
1.33(s，9H)，1.52(s，9H)，1.71-1.87(m，18H)，1.97(s，9H)，2.20(t，J＝7.3Hz，2H)，3.15(t，J＝6.8Hz，2H)，3.43-3.52(m，28H)，3.58(t，J＝6.3Hz，6H)，3.67(s，6H)，3.86(d，J＝8.3Hz，
3H)，3.97(dd，J＝6.0，1.8Hz，3H)，4.14-4.22(m，5H)，4.58(s，6H)，4.78(s，8H)，4.91(d，J＝
14.6Hz，3H)，4.97(d，J＝14.6Hz，3H)，5.07(s，2H)，5.24(d，J＝2.0Hz，3H)，7.26-7.38(m，
5H)，7.98(s，3H)；13C NMR(100MHz，甲醇-d4)δppm 22.7(3C)，26.9(3C)，27.7，28.4(3C)，
31.1(3C)，31.2(3C)，31.3(3C)，35.2，41.3，51.0(3C)，56.3(3C)，61.8，64.9(3C)，67.5(3C)，68.7(3C)，68.8(3C)，68.9(3C)，69.0(4C)，69.6(3C)，69.7(3C)，70.0(3C)，76.3(3C)，
76.6(3C)，81.5(3C)，102.5(3C)，112.8(3C)，127.2(3C)，129.0(2C)，129.1，129.7(2C)，
138.6，146.4(3C)，159.0，173.5(3C)，175.6；HRMS(ESI)计算值C88H138N14O30(m/z)[M+H]+
1871.9776，测定值1871.9713。
中。然后加入溶于水(100微升)的抗坏血酸钠(3mg，0.015mmol)，将该反应混合物在50摄氏度搅拌24小时。蒸发溶剂，通过硅胶急骤色谱法纯化粗物质(10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到所期望的化合物(I-k-3)，为油状物(43.5mg，70％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm
1.33(s，9H)，1.52(s，9H)，1.71-1.87(m，18H)，1.97(s，9H)，2.20(t，J＝7.3Hz，2H)，3.15(t，J＝6.8Hz，2H)，3.43-3.52(m，28H)，3.58(t，J＝6.3Hz，6H)，3.67(s，6H)，3.86(d，J＝8.3Hz，
3H)，3.97(dd，J＝6.0，1.8Hz，3H)，4.14-4.22(m，5H)，4.58(s，6H)，4.78(s，8H)，4.91(d，J＝
14.6Hz，3H)，4.97(d，J＝14.6Hz，3H)，5.07(s，2H)，5.24(d，J＝2.0Hz，3H)，7.26-7.38(m，
5H)，7.98(s，3H)；13C NMR(100MHz，甲醇-d4)δppm 22.7(3C)，26.9(3C)，27.7，28.4(3C)，
31.1(3C)，31.2(3C)，31.3(3C)，35.2，41.3，51.0(3C)，56.3(3C)，61.8，64.9(3C)，67.5(3C)，68.7(3C)，68.8(3C)，68.9(3C)，69.0(4C)，69.6(3C)，69.7(3C)，70.0(3C)，76.3(3C)，
76.6(3C)，81.5(3C)，102.5(3C)，112.8(3C)，127.2(3C)，129.0(2C)，129.1，129.7(2C)，
138.6，146.4(3C)，159.0，173.5(3C)，175.6；HRMS(ESI)计算值C88H138N14O30(m/z)[M+H]+
1871.9776，测定值1871.9713。
[0219]
[0220] 将化合物(I-k-2)或(I-k-3)(0.068mmol)溶于乙酸、甲醇和水(分别为2.5-3ml，0.6-0.9ml，0.6-0.9mL)的混合物，在70摄氏度搅拌24小时。蒸发溶剂，将残余物与甲苯一起共蒸发2次。将得到的粗物质不经任何纯化用于下一步。
[0221]
[0222] 在圆底烧瓶中，将化合物(I-l-2)或(I-l-3)(1当量)溶于甲醇(0.01M)，用氮气吹扫烧瓶。加入披钯碳(10％、0.7当量)，用氮气然后用氢气吹扫烧瓶。将该反应混合物在室温在氢气气氛中(使用充满氢气的气囊)搅拌24小时。使用0.45微米PTFE Acrodisc Cr过滤出
钯，用甲醇冲洗1次。蒸发溶剂。
钯，用甲醇冲洗1次。蒸发溶剂。
[0223] 实施例(13)：
[0224] 将粗物质溶于0.5mL甲醇/水(50：50)，注射在HPLC柱上。使用Waters XBridge BEH C18 OBD Prep柱， 5微米，19mm X 100mm(Waters，部件号186002978)进行制备型高效液相色谱法(HPLC)，用17毫升/分钟流速线性坡度洗脱。溶剂梯度：乙腈/水/三氟乙酸(2：
98：0.1)-(22：58：0.1)，40分钟。通过分析型LCMS分析采集的级分，并且收集鉴定为具有足够纯度的34.7-35.6分钟时的级分，且蒸发，得到12.8mg(13)，为油状物(17％收率，历时2步)；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 1.73-1.87(m，12H)，1.88-1.96(m，2H)，1.98(s，6H)，
2.39(t，J＝7.0Hz，2H)，2.98(t，J＝7.4Hz，2H)，3.42(d，J＝8.5Hz，2H)，3.45-3.55(m，24H)，
3.59(t，J＝6.3Hz，4H)，3.71-3.75(m，4H)，3.77(d，J＝8.3Hz，2H)，3.96-4.02(m，2H)，4.13-
4.20(m，1H)，4.58(s，4H)，4.91-4.95(m，4H)，5.20(d，J＝1.5Hz，2H)，7.98(s，2H)；HRMS+
(ESI)计算值C49H84N10O19(m/z)[M+H] 1117.5987，测定值1117.5977。
98：0.1)-(22：58：0.1)，40分钟。通过分析型LCMS分析采集的级分，并且收集鉴定为具有足够纯度的34.7-35.6分钟时的级分，且蒸发，得到12.8mg(13)，为油状物(17％收率，历时2步)；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 1.73-1.87(m，12H)，1.88-1.96(m，2H)，1.98(s，6H)，
2.39(t，J＝7.0Hz，2H)，2.98(t，J＝7.4Hz，2H)，3.42(d，J＝8.5Hz，2H)，3.45-3.55(m，24H)，
3.59(t，J＝6.3Hz，4H)，3.71-3.75(m，4H)，3.77(d，J＝8.3Hz，2H)，3.96-4.02(m，2H)，4.13-
4.20(m，1H)，4.58(s，4H)，4.91-4.95(m，4H)，5.20(d，J＝1.5Hz，2H)，7.98(s，2H)；HRMS+
(ESI)计算值C49H84N10O19(m/z)[M+H] 1117.5987，测定值1117.5977。
[0225] 实施例(14)：
[0226] 将粗物质溶于0.5mL甲醇/水(50：50)，注射在HPLC柱上。使用Waters XBridge BEH C18 OBD Prep柱， 5微米，19mm X 100mm(Waters，部件号186002978)进行制备型高效液相色谱法(HPLC)，用17毫升/分钟流速线性坡度洗脱。溶剂梯度：乙腈/水/三氟乙酸(2：
98：0.1)-(42：58：0.1)，40分钟。通过分析型LCMS分析采集的级分，并且收集鉴定为具有足够纯度的24.7-25.6分钟时的级分，且蒸发，得到5.5mg(14)，为油状物(10％收率，历时2
步)；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 1.75-1.86(m，18H)，1.87-1.94(m，2H)，1.98(s，9H)，
2.37(t，J＝6.8Hz，2H)，2.98(t，J＝7.4Hz，2H)，3.43(d，J＝8.5Hz，3H)，3.46-3.53(m，31H)，
3.59(t，J＝6.3Hz，6H)，3.68(s，6H)，3.72-3.76(m，5H)，3.77(d，J＝8.3Hz，3H)，3.97-4.02(m，3H)，4.59(s，6H)，4.90-4.96(m，6H)，5.20(d，J＝1.2Hz，3H)7.98(s，3H)；HRMS(ESI)计算值C71H120N14O28(m/z)[M+H]+1617.8469，测定值1617.8415。
98：0.1)-(42：58：0.1)，40分钟。通过分析型LCMS分析采集的级分，并且收集鉴定为具有足够纯度的24.7-25.6分钟时的级分，且蒸发，得到5.5mg(14)，为油状物(10％收率，历时2
步)；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 1.75-1.86(m，18H)，1.87-1.94(m，2H)，1.98(s，9H)，
2.37(t，J＝6.8Hz，2H)，2.98(t，J＝7.4Hz，2H)，3.43(d，J＝8.5Hz，3H)，3.46-3.53(m，31H)，
3.59(t，J＝6.3Hz，6H)，3.68(s，6H)，3.72-3.76(m，5H)，3.77(d，J＝8.3Hz，3H)，3.97-4.02(m，3H)，4.59(s，6H)，4.90-4.96(m，6H)，5.20(d，J＝1.2Hz，3H)7.98(s，3H)；HRMS(ESI)计算值C71H120N14O28(m/z)[M+H]+1617.8469，测定值1617.8415。
[0227] 实施例(15)和(16)；Alexa 647(AF647)缀合物
[0228]
[0229] Alexa 647羧酸琥珀酰亚胺基酯来自Invitrogen(目录号A-20106)。Invitrogen报道分子量为～1250。基于来自LCMS的Alexa Fluor 647羧酸琥珀酰亚胺基酯
的955.07的[M+H]+测定值估计Alexa647标记的化合物分子量。λmax 650的消光系数是～
270000±20000，其因批次的不同而改变。
的955.07的[M+H]+测定值估计Alexa647标记的化合物分子量。λmax 650的消光系数是～
270000±20000，其因批次的不同而改变。
[0230] 用于HPLC纯化的通用方法：
[0231] 使用Waters XBridge BEH C18 OBD Prep柱， 5微米，19mm X 100mm(Waters，部件编号186002978)进行制备型高效液相色谱法(HPLC)，用17毫升/分钟流速的
线性坡度洗脱。溶剂梯度：乙腈/水/三氟乙酸(2：98：0.1)～(22：78：0.1)，40分钟。通过分析型LCMS分析采集的级分并且收集鉴定为具有足够纯度的级分且将其蒸发。
线性坡度洗脱。溶剂梯度：乙腈/水/三氟乙酸(2：98：0.1)～(22：78：0.1)，40分钟。通过分析型LCMS分析采集的级分并且收集鉴定为具有足够纯度的级分且将其蒸发。
[0232] 实施例(15)：
[0233] 向化合物(13)(4.5mg，4微摩尔)在二甲亚砜(200微升)中的溶液中加入Alexa647羧酸琥珀酰亚胺基酯(5.0mg，4微摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(10微升，10当
量)。将该反应混合物在室温振摇1小时，然后通过制备型HPLC直接纯化。通过分析型LCMS分析采集的级分并且收集鉴定为具有足够纯度的级分(Rt＝37.3-39分钟)。得到4.0mg(15)
(50％收率)。等分该溶液，用真空离心机蒸发，将产物储存在4摄氏度下。MS(ESI)计算值(m/z)[M+H]+～1955，测定值1955.32。
量)。将该反应混合物在室温振摇1小时，然后通过制备型HPLC直接纯化。通过分析型LCMS分析采集的级分并且收集鉴定为具有足够纯度的级分(Rt＝37.3-39分钟)。得到4.0mg(15)
(50％收率)。等分该溶液，用真空离心机蒸发，将产物储存在4摄氏度下。MS(ESI)计算值(m/z)[M+H]+～1955，测定值1955.32。
[0234] 实施例(16)：
[0235] 向化合物(14)(5.2mg，3.2微摩尔)在二甲亚砜(200微升)中的溶液中加入Alexa647羧酸琥珀酰亚胺基酯(5.0mg，4微摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(10微升，10当
量)。将该反应混合物在室温振摇1小时，然后通过制备型HPLC直接纯化。通过分析型LCMS分析采集的级分并且收集鉴定为具有足够纯度的级分(Rt＝24.3-25.3分钟)。得到4.0mg(16)
(51％收率)。等分该溶液，用真空离心机蒸发，将产物储存在4摄氏度下。MS(ESI)计算值(m/z)[M+H]+～2455，测定值2456.90。
量)。将该反应混合物在室温振摇1小时，然后通过制备型HPLC直接纯化。通过分析型LCMS分析采集的级分并且收集鉴定为具有足够纯度的级分(Rt＝24.3-25.3分钟)。得到4.0mg(16)
(51％收率)。等分该溶液，用真空离心机蒸发，将产物储存在4摄氏度下。MS(ESI)计算值(m/z)[M+H]+～2455，测定值2456.90。
[0236] 用于获得实施例(17)-(21)的通用烷基化/脱保护条件：
[0237] 向(I-e-1)在二氯甲烷中的溶液中加入期望的碘代烷、酸式硫酸四丁铵和12.5M氢氧化钠水溶液。将该反应混合物在室温搅拌过夜，用水和二氯甲烷稀释，再用二氯甲烷将水相萃取2次。用1M盐酸水溶液、水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。使得到的物质以粗品用于下一步反应或使用硅胶急骤色谱法纯化。将得到的物质溶于乙酸/甲醇/
水(3：1：1v/v)的混合物，将该溶液加热至60–70摄氏度过夜。减压浓缩该反应化合物，与甲苯共蒸发2次，通过硅胶急骤色谱法或反相色谱法纯化粗物质。
水(3：1：1v/v)的混合物，将该溶液加热至60–70摄氏度过夜。减压浓缩该反应化合物，与甲苯共蒸发2次，通过硅胶急骤色谱法或反相色谱法纯化粗物质。
[0238] N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(乙氧基甲基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]乙酰胺(17)
[0239]
[0240] 如上述通用方法中所述，使用碘乙烷(20当量)合成(17)。将粗产物溶于甲醇，向其中加入活性炭。将该混合物搅拌15分钟，过滤，减压浓缩。通过硅胶急骤色谱法纯化期望的粗物质，用乙酸乙酯/甲醇(15：1)洗脱。采集包含期望的产物的级分，减压浓缩。向粗物质中加入乙酸乙酯/甲醇(15：1)，得到沉淀，过滤，得到9.1mg(32％收率)期望的产物，为固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 5.23(d，J＝1.5Hz，1H)，3.97(dd，J＝9.7，1.4Hz，1H)，3.94(d，J＝9.3Hz，1H)，3.88(d，J＝4.3Hz，1H)，3.79(d，J＝8.1Hz，1H)，3.73(dd，J＝9.8，4.3Hz，1H)，3.66(d，J＝8.1Hz，1H)，3.60(d，J＝9.6Hz，1H)，3.59(dq，J＝9.6，7.1Hz，1H)，3.55(dq，J＝
9.6，7.1Hz，1H)，2.00(s，3H)，1.19(t，J＝6.9Hz，3H)。LCMS(APCI)m/z：262.1[M+H](100％)。
9.6，7.1Hz，1H)，2.00(s，3H)，1.19(t，J＝6.9Hz，3H)。LCMS(APCI)m/z：262.1[M+H](100％)。
[0241] N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-(丙氧基甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]乙酰胺(18)
[0242]
[0243] 如上述通用方法中所述，使用碘丙烷(20当量)合成(18)。使用硅胶急骤色谱法纯化期望的粗产物，用乙酸乙酯/甲醇(15：2)洗脱，得到13.9mg(80％收率)期望的产物，为油状物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 5.23(d，J＝1.5Hz，1H)，3.97(dd，J＝9.7，1.4Hz，1H)，
3.95(d，J＝9.6Hz，1H)，3.89(d，J＝4.3Hz，1H)，3.79(d，J＝7.8Hz，1H)，3.73(dd，J＝9.8，
4.3Hz，1H)，3.66(d，J＝8.1Hz，1H)，3.59(d，J＝9.3Hz，1H)，3.49(dt，J＝9.3，6.5Hz，1H)，
3.46(dt，J＝9.3，6.5Hz，1H)，2.01(s，3H)，1.60(qt，J＝7.4，6.5Hz，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，
3H)。LCMS(APCI)m/z：276.2[M+H](100％)。
3.95(d，J＝9.6Hz，1H)，3.89(d，J＝4.3Hz，1H)，3.79(d，J＝7.8Hz，1H)，3.73(dd，J＝9.8，
4.3Hz，1H)，3.66(d，J＝8.1Hz，1H)，3.59(d，J＝9.3Hz，1H)，3.49(dt，J＝9.3，6.5Hz，1H)，
3.46(dt，J＝9.3，6.5Hz，1H)，2.01(s，3H)，1.60(qt，J＝7.4，6.5Hz，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，
3H)。LCMS(APCI)m/z：276.2[M+H](100％)。
[0244] N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(丁氧基甲基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]乙酰胺(19)
[0245]
[0246] 如上述通用方法中所述，使用碘丁烷(20当量)合成(19)。使用硅胶急骤色谱法纯化期望的粗产物，用乙酸乙酯/甲醇(15：1)洗脱，得到18mg(100％收率)期望的产物，为油状
1
物。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 5.23(d，J＝1.3Hz，1H)，3.97(dd，J＝9.6，1.3Hz，1H)，
3.94(d，J＝9.6Hz，1H)，3.88(d，J＝4.3Hz，1H)，3.79(d，J＝7.8Hz，1H)，3.73(dd，J＝9.8，
4.3Hz，1H)，3.66(d，J＝7.8Hz，1H)，3.59(d，J＝9.3Hz，1H)，3.54(dt，J＝9.3，6.5Hz，1H)，
3.50(dt，J＝9.3，6.5Hz，1H)，2.00(s，3H)，1.52-1.61(m，2H)，1.34-1.45(m，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)。LCMS(APCI)m/z：290.2[M+H](100％)。
1
物。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 5.23(d，J＝1.3Hz，1H)，3.97(dd，J＝9.6，1.3Hz，1H)，
3.94(d，J＝9.6Hz，1H)，3.88(d，J＝4.3Hz，1H)，3.79(d，J＝7.8Hz，1H)，3.73(dd，J＝9.8，
4.3Hz，1H)，3.66(d，J＝7.8Hz，1H)，3.59(d，J＝9.3Hz，1H)，3.54(dt，J＝9.3，6.5Hz，1H)，
3.50(dt，J＝9.3，6.5Hz，1H)，2.00(s，3H)，1.52-1.61(m，2H)，1.34-1.45(m，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)。LCMS(APCI)m/z：290.2[M+H](100％)。
[0247] N-{(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-[(戊氧基)甲基]-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基}乙酰胺(20)
[0248]
[0249] 如上述通用方法中所述，使用碘戊烷(20当量)合成(20)。使用硅胶急骤色谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯/甲醇(15：1)洗脱，得到17mg(68％收率)期望的产物，为油状物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)delta ppm 5.23(d，J＝1.5Hz，1H)，3.97(dd，J＝9.8，1.3Hz，1H)，
3.94(d，J＝9.6Hz，1H)，3.88(d，J＝4.3Hz，1H)，3.79(d，J＝8.1Hz，1H)，3.73(dd，J＝9.8，
4.3Hz，1H)，3.66(d，J＝8.1Hz，1H)，3.59(d，J＝9.6Hz，1H)，3.53(dt，J＝9.3，6.5Hz，1H)，
3.49(dt，J＝9.3，6.5Hz，1H)，2.01(s，3H)，1.53-1.63(m，2H)，1.29-1.41(m，4H)，0.89-0.97(m，3H)。LCMS(APCI)m/z：304.1[M+H](100％)。
3.94(d，J＝9.6Hz，1H)，3.88(d，J＝4.3Hz，1H)，3.79(d，J＝8.1Hz，1H)，3.73(dd，J＝9.8，
4.3Hz，1H)，3.66(d，J＝8.1Hz，1H)，3.59(d，J＝9.6Hz，1H)，3.53(dt，J＝9.3，6.5Hz，1H)，
3.49(dt，J＝9.3，6.5Hz，1H)，2.01(s，3H)，1.53-1.63(m，2H)，1.29-1.41(m，4H)，0.89-0.97(m，3H)。LCMS(APCI)m/z：304.1[M+H](100％)。
[0250] N-{(1S,2R,3R,4R,5S)-1-[(己氧基)甲基]-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基}乙酰胺(21)
[0251]
[0252] 如上述通用方法中所述，使用碘己烷(20当量)合成(21)。使用硅胶急骤色谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯/甲醇(15：1)洗脱，得到56mg产物，为油状物。使用反相色谱法再纯化该物质，得到7.1mg(15％收率)期望的产物，为固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 5.23(d，J＝1.5Hz，1H)，3.96(dd，J＝10.1，1.3Hz，1H)，3.94(d，J＝9.6Hz，1H)，3.88(d，J＝4.3Hz，
1H)，3.79(d，J＝7.8Hz，1H)，3.73(dd，J＝9.8，4.3Hz，1H)，3.66(d，J＝8.1Hz，1H)，3.59(d，J＝9.6Hz，1H)，3.53(dt，J＝9.3，6.5Hz，1H)，3.49(dt，J＝9.3，6.5Hz，1H)，2.00(s，3H)，
1.53-1.62(m，2H)，1.27-1.50(m，6H)，0.89-0.97(m，3H)。LCMS(APCI)m/z：318.1[M+H](100％)。
1H)，3.79(d，J＝7.8Hz，1H)，3.73(dd，J＝9.8，4.3Hz，1H)，3.66(d，J＝8.1Hz，1H)，3.59(d，J＝9.6Hz，1H)，3.53(dt，J＝9.3，6.5Hz，1H)，3.49(dt，J＝9.3，6.5Hz，1H)，2.00(s，3H)，
1.53-1.62(m，2H)，1.27-1.50(m，6H)，0.89-0.97(m，3H)。LCMS(APCI)m/z：318.1[M+H](100％)。
[0253] N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-(2,5,8,11,14-五氧杂十五烷-1-基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]乙酰胺(22)
[0254]
[0255] 向(I-e-1)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入吡啶(0.3ml，4mmol)，将该混合物冷却至-20摄氏度，加入在二氯甲烷(0.6mL)中的三氟甲磺酸酐(0.047ml，0.28mmol)。将该反应混合物温热至-10摄氏度，历时1小时，用二氯甲烷稀释，依次用1M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到所期望的粗物质，不经进一步纯化用于下一步。向冷却至0摄氏度的2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-醇(207mg，0.994mmol)
在N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入氢化钠(39.9mg，1.0mmol)，将该反应混合物搅拌10分钟。滴加上述粗三氟甲磺酸((3aR,4R,7S,8R,8aR)-8-乙酰氨基-2,2-二甲基四氢-4,7-环氧
[1,3]间二氧杂环戊烯[4,5-d]氧杂环庚三烯-4(5H)-基)甲酯在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)
中的溶液，将该反应混合物在0摄氏度搅拌25分钟。用甲醇使反应停止，将该反应混合物搅拌5分钟。然后减压浓缩得到的混合物，将得到的残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤。再用二氯甲烷萃取水层2次。用水洗涤合并的有机层，减压浓缩。通过硅胶急骤色谱法纯化粗物质，用乙酸乙酯/甲醇(15：2)洗脱，得到85mg(100％)期望的产物。将N-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-2,
2-二甲基-4-(2,5,8,11,14-五氧杂十五基)六氢-4,7-环氧[1,3]间二氧杂环戊烯[4,5-d]
氧杂环庚三烯-8-基)乙酰胺(85mg，0.18mmol)在乙酸/甲醇/水(3.9：1.3：1.3v/v)混合物中的溶液加热至70摄氏度过夜。减压浓缩该反应混合物，将得到的粗物质与甲苯共蒸发2次，通过硅胶急骤色谱法纯化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到15mg期望的产物(22)，为油状物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 5.22(d，J＝1.3Hz，1H)，3.96(d，J＝9.6Hz，1H)，3.95(dd，J＝9.9，1.3Hz，1H)，3.89(d，J＝4.3Hz，1H)，3.78(d，J＝8.1Hz，1H)，3.59-3.74(m，17H)，
3.53-3.56(m，2H)，3.36(s，3H)，1.99(s，3H)。LCMS(APCI)m/z：424.2[M+H](13％)，441.3[M+NH4](100％)。
在N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入氢化钠(39.9mg，1.0mmol)，将该反应混合物搅拌10分钟。滴加上述粗三氟甲磺酸((3aR,4R,7S,8R,8aR)-8-乙酰氨基-2,2-二甲基四氢-4,7-环氧
[1,3]间二氧杂环戊烯[4,5-d]氧杂环庚三烯-4(5H)-基)甲酯在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)
中的溶液，将该反应混合物在0摄氏度搅拌25分钟。用甲醇使反应停止，将该反应混合物搅拌5分钟。然后减压浓缩得到的混合物，将得到的残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤。再用二氯甲烷萃取水层2次。用水洗涤合并的有机层，减压浓缩。通过硅胶急骤色谱法纯化粗物质，用乙酸乙酯/甲醇(15：2)洗脱，得到85mg(100％)期望的产物。将N-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-2,
2-二甲基-4-(2,5,8,11,14-五氧杂十五基)六氢-4,7-环氧[1,3]间二氧杂环戊烯[4,5-d]
氧杂环庚三烯-8-基)乙酰胺(85mg，0.18mmol)在乙酸/甲醇/水(3.9：1.3：1.3v/v)混合物中的溶液加热至70摄氏度过夜。减压浓缩该反应混合物，将得到的粗物质与甲苯共蒸发2次，通过硅胶急骤色谱法纯化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到15mg期望的产物(22)，为油状物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 5.22(d，J＝1.3Hz，1H)，3.96(d，J＝9.6Hz，1H)，3.95(dd，J＝9.9，1.3Hz，1H)，3.89(d，J＝4.3Hz，1H)，3.78(d，J＝8.1Hz，1H)，3.59-3.74(m，17H)，
3.53-3.56(m，2H)，3.36(s，3H)，1.99(s，3H)。LCMS(APCI)m/z：424.2[M+H](13％)，441.3[M+NH4](100％)。
[0257]
[0258] 向在室温冷却的(3)(9mg)在无水N,N-二甲基甲酰胺(500微升)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(34微升)和4-(二甲基氨基)吡啶(4.3mg)，然后加入对溴苯甲酰氯(44mg)，将得到的混合物在室温搅拌4.5小时。加入水，用乙酸乙酯将得到的混合物萃取3次，连续用
0.5M盐酸水溶液和盐水洗涤合并的有机相。用硫酸镁干燥有机相，过滤，浓缩，通过硅胶急骤色谱法纯化粗物质，用0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到23mg产物(23)(80％
收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.89-7.95(m，2H)，7.78-7.84(m，2H)，7.54-7.66(m，
6H)，7.41-7.46(m，2H)，5.87(d，J＝8.8Hz，1H)，5.80(d，J＝4.3Hz，1H)，5.60(d，J＝1.1Hz，
1H)，5.44(dd，J＝10.2，4.5Hz，1H)，4.54-4.64(m，3H)，4.15(d，J＝8.6Hz，1H)，3.93(d，J＝
13
8.6Hz，1H)，1.95(s，3H)。C NMR(101MHz，CDCl3)δppm 170.6，165.6，165.0，164.9，132.1，
131.9，131.8，131.4，131.2，131.2，129.3，129.0，128.9，127.7，127.5，127.4，101.8，81.6，
69.5，68.8，68.4，62.5，52.7，23.2。通过蒸气扩散技术，使用甲醇和庚烷作为溶剂得到单晶。单晶X射线分析：在室温使用Bruker APEX衍射计进行数据采集。数据采集由3次ω扫描以及低角和高角3次组成；各自具有0.5个步长。此外，采集2phi扫描以便改善吸收校正的质量。结构是非缺面双晶；通过忽略第二个晶畴精修。通过直接方法，使用SHELX软件套件(参见SHELXTL，5.1版，Bruker AXS，1997)在空间群P2(1)中解析结构。随后通过全矩阵最小二乘法精修结构。发现了全部非氢原子并且使用各向异性置换参数精修。使位于氮上的氢原
子置于该位置上并且以合理的位置束缚。将其余的氢原子置于计算的位置上并且使其位于
其载体原子上。最终的精修包括用于全部氢原子的等向置换参数。使用PLATON(A.L.Spek，J.Appl.Cryst.，36，7-13(2003))，应用似然方法(R.W.W.Hooft等人J.Appl.Cryst.，41，96-
103(2008))分析绝对结构。结果表明绝对结构被正确地指定。该方法计算出结果是正确的
概率为100.0。将Hooft参数报道为0.036，esd为0.013。另外，Flack参数为0.03，esd为0.04。
最终R指数为5.6％。最终的差示Fourier揭示无丢失或错位电子密度。将相关的晶体、数据采集和精修概括在表1和图1中。
0.5M盐酸水溶液和盐水洗涤合并的有机相。用硫酸镁干燥有机相，过滤，浓缩，通过硅胶急骤色谱法纯化粗物质，用0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到23mg产物(23)(80％
收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.89-7.95(m，2H)，7.78-7.84(m，2H)，7.54-7.66(m，
6H)，7.41-7.46(m，2H)，5.87(d，J＝8.8Hz，1H)，5.80(d，J＝4.3Hz，1H)，5.60(d，J＝1.1Hz，
1H)，5.44(dd，J＝10.2，4.5Hz，1H)，4.54-4.64(m，3H)，4.15(d，J＝8.6Hz，1H)，3.93(d，J＝
13
8.6Hz，1H)，1.95(s，3H)。C NMR(101MHz，CDCl3)δppm 170.6，165.6，165.0，164.9，132.1，
131.9，131.8，131.4，131.2，131.2，129.3，129.0，128.9，127.7，127.5，127.4，101.8，81.6，
69.5，68.8，68.4，62.5，52.7，23.2。通过蒸气扩散技术，使用甲醇和庚烷作为溶剂得到单晶。单晶X射线分析：在室温使用Bruker APEX衍射计进行数据采集。数据采集由3次ω扫描以及低角和高角3次组成；各自具有0.5个步长。此外，采集2phi扫描以便改善吸收校正的质量。结构是非缺面双晶；通过忽略第二个晶畴精修。通过直接方法，使用SHELX软件套件(参见SHELXTL，5.1版，Bruker AXS，1997)在空间群P2(1)中解析结构。随后通过全矩阵最小二乘法精修结构。发现了全部非氢原子并且使用各向异性置换参数精修。使位于氮上的氢原
子置于该位置上并且以合理的位置束缚。将其余的氢原子置于计算的位置上并且使其位于
其载体原子上。最终的精修包括用于全部氢原子的等向置换参数。使用PLATON(A.L.Spek，J.Appl.Cryst.，36，7-13(2003))，应用似然方法(R.W.W.Hooft等人J.Appl.Cryst.，41，96-
103(2008))分析绝对结构。结果表明绝对结构被正确地指定。该方法计算出结果是正确的
概率为100.0。将Hooft参数报道为0.036，esd为0.013。另外，Flack参数为0.03，esd为0.04。
最终R指数为5.6％。最终的差示Fourier揭示无丢失或错位电子密度。将相关的晶体、数据采集和精修概括在表1和图1中。
[0259] 表1.(23)的晶体数据和结构精修。
[0260]
[0261]
[0262] (1S,2R,3R,4R,5S)-4-叠氮基-2,3-双(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷(l-m-1)
[0263]
[0264] 在室温向(1S,2R,3R,4R,5S)-4-叠氮基-1-(羟基甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(1)(445mg，2.05mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入氢化钠
(矿物油中的60％分散体，410mg，10.2mmol)。该反应体系变成极为浓稠，不能充分搅拌。再加入5mL N,N-二甲基甲酰胺，将该反应体系在室温搅拌30分钟，然后滴加苄基溴(1.23ml，
10.2mmol)。将该反应体系在室温搅拌过夜。第二天早晨用水使反应停止，用乙酸乙酯萃取3次。用水、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 40g硅胶柱)纯化粗物质，用0-30％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物
(890.0mg，89.1％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+Na＝510]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.07-7.52(m，
15H)，5.31(s，1H)，4.81(d，J＝5.1Hz，1H)，4.78(d，J＝5.5Hz，1H)，4.68-4.74(m，1H)，4.47-
4.51(m，1H)，4.46(d，J＝6.6Hz，1H)，4.35-4.42(m，1H)，4.12(d，J＝3.9Hz，1H)，3.87-3.91(m，2H)，3.86(d，J＝8.2Hz，1H)，3.62(d，J＝8.2Hz，1H)，3.58(d，J＝9.4Hz，1H)，3.46(d，J＝
8.6Hz，1H)
(矿物油中的60％分散体，410mg，10.2mmol)。该反应体系变成极为浓稠，不能充分搅拌。再加入5mL N,N-二甲基甲酰胺，将该反应体系在室温搅拌30分钟，然后滴加苄基溴(1.23ml，
10.2mmol)。将该反应体系在室温搅拌过夜。第二天早晨用水使反应停止，用乙酸乙酯萃取3次。用水、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 40g硅胶柱)纯化粗物质，用0-30％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物
(890.0mg，89.1％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+Na＝510]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.07-7.52(m，
15H)，5.31(s，1H)，4.81(d，J＝5.1Hz，1H)，4.78(d，J＝5.5Hz，1H)，4.68-4.74(m，1H)，4.47-
4.51(m，1H)，4.46(d，J＝6.6Hz，1H)，4.35-4.42(m，1H)，4.12(d，J＝3.9Hz，1H)，3.87-3.91(m，2H)，3.86(d，J＝8.2Hz，1H)，3.62(d，J＝8.2Hz，1H)，3.58(d，J＝9.4Hz，1H)，3.46(d，J＝
8.6Hz，1H)
[0265] (1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-双(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-胺(1-n-1)
[0266]
[0267] 将(1S,2R,3R,4R,5S)-4-叠氮基-2,3-双(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷(l-m-1)(310mg，0.64mmol)、三苯膦(334mg，1.27mmol)、水(92mg，
5.1mmol)和四氢呋喃(10mL)的混合物在65℃搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，使残余
物上硅胶柱。进行色谱法，用20％-80％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题产物，为无色胶状物(210mg，72％)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.20-7.37(m，15H)，5.29(d，J＝1.2Hz，1H)，
4.90(d，11.5Hz，1H)，4.79(d，J＝11.5Hz，1H)，4.57(d，J＝11.7Hz，1H)，4.56(d，J＝12.1Hz，
1H)，4.43(d，J＝12.1Hz，1H)，4.39(d，J＝11.7Hz，1H)，3.97(d，J＝3.9Hz，1H)，3.90(d，J＝
9.0Hz，1H)，3.69(d，J＝8.2Hz，1H)，3.59(d，J＝8.2Hz，1H)，3.42(d，J＝8.6Hz，1H)，3.37(dd，J＝9.4，3.5Hz，1H)，3.07(dd，J＝9.4，1.2Hz，1H)；13C NMR(氯仿-d)δ：131.8，131.6，
131.5，128.2，128.2，128.1，128.1，128.0，127.7，127.6，127.6，127.4，103.5，82.6，80.3，+
74.5，73.3，73.1，72.2，69.9，69.3，55.1；LCMS(ES+)：1.18分钟，484.2(M+Na) 。
5.1mmol)和四氢呋喃(10mL)的混合物在65℃搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，使残余
物上硅胶柱。进行色谱法，用20％-80％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题产物，为无色胶状物(210mg，72％)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.20-7.37(m，15H)，5.29(d，J＝1.2Hz，1H)，
4.90(d，11.5Hz，1H)，4.79(d，J＝11.5Hz，1H)，4.57(d，J＝11.7Hz，1H)，4.56(d，J＝12.1Hz，
1H)，4.43(d，J＝12.1Hz，1H)，4.39(d，J＝11.7Hz，1H)，3.97(d，J＝3.9Hz，1H)，3.90(d，J＝
9.0Hz，1H)，3.69(d，J＝8.2Hz，1H)，3.59(d，J＝8.2Hz，1H)，3.42(d，J＝8.6Hz，1H)，3.37(dd，J＝9.4，3.5Hz，1H)，3.07(dd，J＝9.4，1.2Hz，1H)；13C NMR(氯仿-d)δ：131.8，131.6，
131.5，128.2，128.2，128.1，128.1，128.0，127.7，127.6，127.6，127.4，103.5，82.6，80.3，+
74.5，73.3，73.1，72.2，69.9，69.3，55.1；LCMS(ES+)：1.18分钟，484.2(M+Na) 。
[0268] N-{(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-双(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基}乙酰胺(l-n-2)
[0269]
[0270] 在室温向搅拌的(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-双(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-胺(1-n-1)(25mg，0.054mmol)、吡啶(43mg，0.54mmol)和2-甲基-四氢呋喃(1mL)的混合物中一次加入乙酐(46mg，0.43mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时，使其分配在乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。
用硅胶柱纯化残余物，用20％-60％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题产物，为白色固体(20mg，73％)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.24-7.43(m，15H)，5.35(d，J＝1.2Hz，1H)，5.06(d，J＝8.6Hz，1H)，4.96(d，J＝11.3Hz，1H)，4.74(d，J＝12.5Hz，1H)，4.58(d，J＝11.3Hz，1H)，
4.42(d，J＝12.5Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.30-4.36(m，1H)，4.04(d，J＝3.9Hz，1H)，3.96(d，J＝8.6Hz，1H)，3.67-3.70(m，1H)，3.58-3.61(m，1H)，3.41-3.47(m，2H)，1.87(s，3H)；13C NMR(氯仿-d)δ：170.0，138.2，137.8，137.4，128.7，128.5，128.4，128.3，128.3，128.2，128.1，
128.0，127.8，101.6，82.8，75.7，75.0，73.8，73.2，71.5，70.1，69.5，53.5，23.3；LCMS(ES+)：1.87分钟，526.3(M+Na)+。
用硅胶柱纯化残余物，用20％-60％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题产物，为白色固体(20mg，73％)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.24-7.43(m，15H)，5.35(d，J＝1.2Hz，1H)，5.06(d，J＝8.6Hz，1H)，4.96(d，J＝11.3Hz，1H)，4.74(d，J＝12.5Hz，1H)，4.58(d，J＝11.3Hz，1H)，
4.42(d，J＝12.5Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.30-4.36(m，1H)，4.04(d，J＝3.9Hz，1H)，3.96(d，J＝8.6Hz，1H)，3.67-3.70(m，1H)，3.58-3.61(m，1H)，3.41-3.47(m，2H)，1.87(s，3H)；13C NMR(氯仿-d)δ：170.0，138.2，137.8，137.4，128.7，128.5，128.4，128.3，128.3，128.2，128.1，
128.0，127.8，101.6，82.8，75.7，75.0，73.8，73.2，71.5，70.1，69.5，53.5，23.3；LCMS(ES+)：1.87分钟，526.3(M+Na)+。
[0271] N-{(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-双(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基}-2,2,2-三氟乙酰胺(1-n-3)
[0272]
[0273] 在室温向搅拌的(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-双(苄氧基)-1-((苄氧基)甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-胺(1-n-1)(75mg，0.16mmol)、吡啶(129mg，1.62mmol)和2-甲基-四氢呋喃(1mL)的混合物中一次加入三氟乙酐(102mg，0.49mmol)。将该反应混合物在室温搅
拌16小时，使其分配在乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱纯化残余物，用10％-40％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题产物，为白色固体(60mg，66％)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.25-7.42(m，15H)，5.91(d，J＝8.6Hz，1H)，
5.35(d，J＝1.2Hz，1H)，4.95(d，J＝11.3Hz，1H)，4.72(d，J＝12.5Hz，1H)，4.58(d，J＝
11.3Hz，1H)，4.41(s，2H)，4.40(d，J＝12.5Hz，1H)，4.36(t，J＝9.8Hz，1H)，4.08(d，J＝
3.9Hz，1H)，3.96(d，J＝9.0Hz，1H)，3.68-3.72(m，1H)，3.60-3.63(m，1H)，3.50(dd，J＝
10.0，3.7Hz，1H)，3.45(d，J＝8.6Hz，1H)；13C NMR(氯仿-d)δ：137.9，137.1，136.1，128.9，
128.5，128.5，128.4，128.4，128.1，128.1，128.1，127.9，100.6，83.0，75.0，74.9，73.8，
72.7，71.4，70.3，69.2，54.1；19F NMR(氯仿-d)δ：-75.7(s)；LCMS(ES-)：2.11分钟，556.2(M-H)-。
拌16小时，使其分配在乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱纯化残余物，用10％-40％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题产物，为白色固体(60mg，66％)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.25-7.42(m，15H)，5.91(d，J＝8.6Hz，1H)，
5.35(d，J＝1.2Hz，1H)，4.95(d，J＝11.3Hz，1H)，4.72(d，J＝12.5Hz，1H)，4.58(d，J＝
11.3Hz，1H)，4.41(s，2H)，4.40(d，J＝12.5Hz，1H)，4.36(t，J＝9.8Hz，1H)，4.08(d，J＝
3.9Hz，1H)，3.96(d，J＝9.0Hz，1H)，3.68-3.72(m，1H)，3.60-3.63(m，1H)，3.50(dd，J＝
10.0，3.7Hz，1H)，3.45(d，J＝8.6Hz，1H)；13C NMR(氯仿-d)δ：137.9，137.1，136.1，128.9，
128.5，128.5，128.4，128.4，128.1，128.1，128.1，127.9，100.6，83.0，75.0，74.9，73.8，
72.7，71.4，70.3，69.2，54.1；19F NMR(氯仿-d)δ：-75.7(s)；LCMS(ES-)：2.11分钟，556.2(M-H)-。
[0274] N-{(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-双(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基}甲磺酰胺(1-n-4)
[0275]
[0276] 在0℃向搅拌的(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-双(苄氧基)-1-((苄氧基)甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-胺(1-n-1)(50mg，0.11mmol)、三乙胺(0.100ml，0.72mmol)和2-甲
基-四氢呋喃(1mL)的混合物中滴加甲磺酰氯(0.025ml，0.33mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时，使其分配在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间。用水、盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，浓缩。用硅胶柱纯化残余物，用10％-50％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题产物，为白色固体(58mg，65％)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.22-7.41(m，15H)，5.43(d，J＝
1.2Hz，1H)，4.93(d，J＝11.3Hz，1H)，4.79(d，J＝11.7Hz，1H)，4.62(br.s.，1H)，4.56(d，J＝
11.7Hz，1H)，4.54(d，J＝11.3Hz，1H)，4.41(d，J＝12.1Hz，1H)，4.37(d，J＝12.1Hz，1H)，
4.05(d，J＝3.9Hz，1H)，3.92(d，J＝8.6Hz，1H)，3.74(d，J＝8.6Hz，1H)，3.68-3.72(m，1H)，
3.62(d，J＝8.6Hz，1H)，3.54(dd，J＝10.0，3.7Hz，1H)，3.44(d，J＝9.0Hz，1H)，2.90(s，3H)；13C NMR(氯仿-d)δ：138.0，137.3，137.2，128.7(2)，128.5(2)，128.4(2)，128.3，128.1(2)，
128.1，127.9(2)，127.8(2)，102.7，82.9，77.2，77.1，75.0，73.7，73.5，72.8，70.2，69.3，
57.7，41.2；；LCMS(ES-)：1.97分钟，538.3(M-H)-。
基-四氢呋喃(1mL)的混合物中滴加甲磺酰氯(0.025ml，0.33mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时，使其分配在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间。用水、盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，浓缩。用硅胶柱纯化残余物，用10％-50％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题产物，为白色固体(58mg，65％)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.22-7.41(m，15H)，5.43(d，J＝
1.2Hz，1H)，4.93(d，J＝11.3Hz，1H)，4.79(d，J＝11.7Hz，1H)，4.62(br.s.，1H)，4.56(d，J＝
11.7Hz，1H)，4.54(d，J＝11.3Hz，1H)，4.41(d，J＝12.1Hz，1H)，4.37(d，J＝12.1Hz，1H)，
4.05(d，J＝3.9Hz，1H)，3.92(d，J＝8.6Hz，1H)，3.74(d，J＝8.6Hz，1H)，3.68-3.72(m，1H)，
3.62(d，J＝8.6Hz，1H)，3.54(dd，J＝10.0，3.7Hz，1H)，3.44(d，J＝9.0Hz，1H)，2.90(s，3H)；13C NMR(氯仿-d)δ：138.0，137.3，137.2，128.7(2)，128.5(2)，128.4(2)，128.3，128.1(2)，
128.1，127.9(2)，127.8(2)，102.7，82.9，77.2，77.1，75.0，73.7，73.5，72.8，70.2，69.3，
57.7，41.2；；LCMS(ES-)：1.97分钟，538.3(M-H)-。
[0277] N-{(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-双(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基}丙酰胺(1-n-5)
[0278]
[0279] 在室温向搅拌的丙酸(23mg，0.31mmol)在四氢呋喃(1mL)中的混合物中一次加入1,1’-羰基二咪唑(33mg，0.20mmol)，将澄清溶液在室温搅拌3小时。在室温一次加入三乙胺(0.028ml，0.20mmol)和(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-双(苄氧基)-1-((苄氧基)甲基)-6,8-二氧
杂双环[3.2.1]辛-4-胺(1-n-1)(47mg，0.10mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时，使其分配在乙酸乙酯(3mL)、盐水(2mL)和水(2mL)之间。用盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱法，用10％-50％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题产物，为白色固体(43mg，82％)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.03-7.58(m，15H)，5.35(s，1H)，
5.09(d，J＝8.2Hz，1H)，4.95(d，J＝11.3Hz，1H)，4.72(d，J＝12.1Hz，1H)，4.57(d，J＝
11.3Hz，1H)，4.43(d，J＝12.1Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.31-4.38(m，1H)，4.04(d，J＝3.9Hz，
1H)，3.95(d，J＝9.0Hz，1H)，3.68(d，J＝8.2Hz，1H)，3.59(d，J＝8.2Hz，1H)，3.44-3.49(m，
1H)，3.44(d，J＝8.6Hz，1H)，2.08(q，J＝7.4Hz，2H)，1.11(t，J＝7.6Hz，3H)；13C NMR(氯仿-d)δ：173.5，138.1，137.8，137.4，128.6，128.5，128.3，128.3，128.2，128.1，128.0，128.0，
127.7，101.6，82.7，75.7，74.9，73.7，73.2，71.5，70.1，69.4，53.3，29.6，9.5；LCMS(ES-)：
1.94分钟，516.4(M-H)-；LCMS(AP+)：1.94分钟，518.5(M+H)+。
杂双环[3.2.1]辛-4-胺(1-n-1)(47mg，0.10mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时，使其分配在乙酸乙酯(3mL)、盐水(2mL)和水(2mL)之间。用盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱法，用10％-50％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题产物，为白色固体(43mg，82％)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.03-7.58(m，15H)，5.35(s，1H)，
5.09(d，J＝8.2Hz，1H)，4.95(d，J＝11.3Hz，1H)，4.72(d，J＝12.1Hz，1H)，4.57(d，J＝
11.3Hz，1H)，4.43(d，J＝12.1Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.31-4.38(m，1H)，4.04(d，J＝3.9Hz，
1H)，3.95(d，J＝9.0Hz，1H)，3.68(d，J＝8.2Hz，1H)，3.59(d，J＝8.2Hz，1H)，3.44-3.49(m，
1H)，3.44(d，J＝8.6Hz，1H)，2.08(q，J＝7.4Hz，2H)，1.11(t，J＝7.6Hz，3H)；13C NMR(氯仿-d)δ：173.5，138.1，137.8，137.4，128.6，128.5，128.3，128.3，128.2，128.1，128.0，128.0，
127.7，101.6，82.7，75.7，74.9，73.7，73.2，71.5，70.1，69.4，53.3，29.6，9.5；LCMS(ES-)：
1.94分钟，516.4(M-H)-；LCMS(AP+)：1.94分钟，518.5(M+H)+。
[0280] N-{(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-双(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基}-3,3,3-三氟丙酰胺(1-n-6)
[0281]
[0282] 在室温向搅拌的3,3,3-三氟丙酸(39mg，0.31mmol)在四氢呋喃(1mL)中的混合物中一次加入1,1’-羰基二咪唑(33mg，0.20mmol)，将澄清溶液在室温搅拌3小时。在室温一次加入三乙胺(0.028ml，0.20mmol)和(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-双(苄氧基)-1-((苄氧基)甲
基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-胺(1-n-1)(47mg，0.10mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时，使其分配在乙酸乙酯(3mL)、盐水(2mL)和水(2mL)之间。用盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱法，用10％-50％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题产物，为白色固体(40mg，69％)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.24-7.42(m，15H)，
5.37(d，J＝8.6Hz，1H)，5.35(d，J＝1.6Hz，1H)，4.95(d，J＝11.3Hz，1H)，4.71(d，J＝
12.1Hz，1H)，4.56(d，J＝11.3Hz，1H)，4.45(d，J＝12.1Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.35-4.40(m，
1H)，4.05(d，J＝3.5Hz，1H)，3.95(d，J＝8.6Hz，1H)，3.71(d，J＝8.2Hz，1H)，3.61(d，J＝
8.2Hz，1H)，3.50(dd，J＝10.0，3.7Hz，1H)，3.45(d，J＝8.6Hz，1H)，2.92(q，J＝10.5Hz，2H)
13
；C NMR(氯仿-d)δ：162.3，138.0，137.6，137.3，128.7，128.5，128.4，128.3，128.3，128.2，
128.0，128.0，127.8，101.1，82.8，75.8，75.0，73.7，73.2，71.9，70.2，69.3，54.0，41.7；19F NMR(氯仿-d)δ：-62.8(s)；LCMS(ES-)：2.05分钟，570.3(M-H)-。
基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-胺(1-n-1)(47mg，0.10mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时，使其分配在乙酸乙酯(3mL)、盐水(2mL)和水(2mL)之间。用盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱法，用10％-50％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题产物，为白色固体(40mg，69％)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.24-7.42(m，15H)，
5.37(d，J＝8.6Hz，1H)，5.35(d，J＝1.6Hz，1H)，4.95(d，J＝11.3Hz，1H)，4.71(d，J＝
12.1Hz，1H)，4.56(d，J＝11.3Hz，1H)，4.45(d，J＝12.1Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.35-4.40(m，
1H)，4.05(d，J＝3.5Hz，1H)，3.95(d，J＝8.6Hz，1H)，3.71(d，J＝8.2Hz，1H)，3.61(d，J＝
8.2Hz，1H)，3.50(dd，J＝10.0，3.7Hz，1H)，3.45(d，J＝8.6Hz，1H)，2.92(q，J＝10.5Hz，2H)
13
；C NMR(氯仿-d)δ：162.3，138.0，137.6，137.3，128.7，128.5，128.4，128.3，128.3，128.2，
128.0，128.0，127.8，101.1，82.8，75.8，75.0，73.7，73.2，71.9，70.2，69.3，54.0，41.7；19F NMR(氯仿-d)δ：-62.8(s)；LCMS(ES-)：2.05分钟，570.3(M-H)-。
[0283] N-{(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-双(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基}-2,2-二氟乙酰胺(1-n-7)
[0284]
[0285] 在室温向搅拌的二氟乙酸(29mg，0.31mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物中一次加入1,1’-羰基二咪唑(33mg，0.20mmol)，将澄清溶液在室温搅拌3小时。在室温一次加入三乙胺(0.028ml，0.20mmol)和(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-双(苄氧基)-1-((苄氧基)甲
基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-胺(1-n-1)(47mg，0.10mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16h，使其分配在乙酸乙酯(3mL)、盐水(2mL)和水(2mL)之间。用盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱法，用10％-50％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题产物，为白色固体(32mg，58％)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.14-7.47(m，15H)，
6.02(d，J＝8.6Hz，1H)，5.83(t，J＝54.2Hz，1H)，5.35(s，1H)，4.96(d，J＝11.3Hz，1H)，4.73(d，J＝12.5Hz，1H)，4.58(d，J＝11.3Hz，1H)，4.45(d，J＝12.1Hz，1H)，4.41(s，2H)，4.34-
4.40(m，1H)，4.08(d，J＝3.9Hz，1H)，3.96(d，J＝9.0Hz，1H)，3.67-3.75(m，1H)，3.59-3.65(m，1H)，3.53(dd，J＝9.8，3.9Hz，1H)，3.46(d，J＝8.6Hz，1H)；13C NMR(氯仿-d)δ：162.6，
138.0，137.3，128.8，128.5，128.4，128.3，128.1，128.0，127.8，108.3(t，J＝253.1Hz)，
100.9，82.9，75.3，75.0，73.8，72.9，71.6，70.2，69.3，53.5；19F NMR(氯仿-d)δ：-126.1(d，J＝53.1Hz)；LCMS(ES-)：2.05分钟，538.2(M-H)-。
基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-胺(1-n-1)(47mg，0.10mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16h，使其分配在乙酸乙酯(3mL)、盐水(2mL)和水(2mL)之间。用盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱法，用10％-50％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题产物，为白色固体(32mg，58％)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.14-7.47(m，15H)，
6.02(d，J＝8.6Hz，1H)，5.83(t，J＝54.2Hz，1H)，5.35(s，1H)，4.96(d，J＝11.3Hz，1H)，4.73(d，J＝12.5Hz，1H)，4.58(d，J＝11.3Hz，1H)，4.45(d，J＝12.1Hz，1H)，4.41(s，2H)，4.34-
4.40(m，1H)，4.08(d，J＝3.9Hz，1H)，3.96(d，J＝9.0Hz，1H)，3.67-3.75(m，1H)，3.59-3.65(m，1H)，3.53(dd，J＝9.8，3.9Hz，1H)，3.46(d，J＝8.6Hz，1H)；13C NMR(氯仿-d)δ：162.6，
138.0，137.3，128.8，128.5，128.4，128.3，128.1，128.0，127.8，108.3(t，J＝253.1Hz)，
100.9，82.9，75.3，75.0，73.8，72.9，71.6，70.2，69.3，53.5；19F NMR(氯仿-d)δ：-126.1(d，J＝53.1Hz)；LCMS(ES-)：2.05分钟，538.2(M-H)-。
[0286] {(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-双(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基}氨基甲酸叔丁酯(l-n-8)
[0287]
[0288] 在室温向搅拌的(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-双(苄氧基)-1-((苄氧基)甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-胺(1-n-1)(120mg，0.26mmol)和N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)
(6.4mg，0.052mmol)和四氢呋喃(2mL)中的混合物中一次加入二碳酸二-叔丁酯(113mg，
0.52mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时，减压浓缩。用硅胶柱纯化残余物，用10％-
40％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题产物，为白色固体(104mg，71％)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.17-7.45(m，15H)，5.35(s，1H)，4.97(d，J＝11.3Hz，1H)，4.74(d，J＝12.1Hz，1H)，
4.57(d，J＝11.3Hz，2H)，4.47(d，J＝7.0Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.09(br.s.，1H)，4.01(d，J＝
3.9Hz，1H)，3.93(d，J＝9.0Hz，1H)，3.63-3.71(m，1H)，3.54-3.62(m，1H)，3.38-3.48(m，
2H)，1.47(s，9H)；13C NMR(氯仿-d)δ：155.2，138.2，137.8，137.4，128.5，128.4，128.3，
128.3，128.0，127.9，127.8，127.7，102.2，82.8，79.4，74.8，73.7，73.4，72.0，70.0，69.4，
54.6，31.9，28.4；LCMS(AP+)：2.25分钟，462.2(M-Boc+H)+。
(6.4mg，0.052mmol)和四氢呋喃(2mL)中的混合物中一次加入二碳酸二-叔丁酯(113mg，
0.52mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时，减压浓缩。用硅胶柱纯化残余物，用10％-
40％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题产物，为白色固体(104mg，71％)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.17-7.45(m，15H)，5.35(s，1H)，4.97(d，J＝11.3Hz，1H)，4.74(d，J＝12.1Hz，1H)，
4.57(d，J＝11.3Hz，2H)，4.47(d，J＝7.0Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.09(br.s.，1H)，4.01(d，J＝
3.9Hz，1H)，3.93(d，J＝9.0Hz，1H)，3.63-3.71(m，1H)，3.54-3.62(m，1H)，3.38-3.48(m，
2H)，1.47(s，9H)；13C NMR(氯仿-d)δ：155.2，138.2，137.8，137.4，128.5，128.4，128.3，
128.3，128.0，127.9，127.8，127.7，102.2，82.8，79.4，74.8，73.7，73.4，72.0，70.0，69.4，
54.6，31.9，28.4；LCMS(AP+)：2.25分钟，462.2(M-Boc+H)+。
[0289] N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-(羟基甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]丙酰胺(25)
[0290]
[0291] 将N-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-双(苄氧基)-1-((苄氧基)甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基)丙酰胺(1-n-5)(42mg，0.081mmol)、1-甲基-1,4-环己二烯(0.093ml，
0.81mmol)、10％披Pd活性炭(20mg)和2-丙醇(2.5mL)的混合物在80℃搅拌3小时。加入水
(0.2ml)，使全部混合物负载在硅胶上，用旋转蒸发器干燥。用硅胶柱纯化该物质，用4％-
1
15％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，为无色胶状物(12mg，60％)。H NMR(甲醇-d4)δ：5.21(d，J＝1.6Hz，1H)，3.95(dd，J＝10.1，1.2Hz，1H)，3.92(d，J＝11.3Hz，
1H)，3.87(d，J＝3.9Hz，1H)，3.81(d，J＝11.3Hz，1H)，3.75(d，J＝8.2Hz，1H)，3.71-3.76(m，
2H)，3.68(d，J＝8.2Hz，1H),，3.35(s，1H)，2.26(q，J＝7.4Hz，2H)，1.13(t，J＝7.4Hz，3H)；
13C NMR(甲醇-d4)δ：177.7，102.6，84.9，70.4，69.1，69.0，61.9，56.0，30.0，10.3；LCMS(AP+)：0.25分钟，248.2(M+H)+。
0.81mmol)、10％披Pd活性炭(20mg)和2-丙醇(2.5mL)的混合物在80℃搅拌3小时。加入水
(0.2ml)，使全部混合物负载在硅胶上，用旋转蒸发器干燥。用硅胶柱纯化该物质，用4％-
1
15％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，为无色胶状物(12mg，60％)。H NMR(甲醇-d4)δ：5.21(d，J＝1.6Hz，1H)，3.95(dd，J＝10.1，1.2Hz，1H)，3.92(d，J＝11.3Hz，
1H)，3.87(d，J＝3.9Hz，1H)，3.81(d，J＝11.3Hz，1H)，3.75(d，J＝8.2Hz，1H)，3.71-3.76(m，
2H)，3.68(d，J＝8.2Hz，1H),，3.35(s，1H)，2.26(q，J＝7.4Hz，2H)，1.13(t，J＝7.4Hz，3H)；
13C NMR(甲醇-d4)δ：177.7，102.6，84.9，70.4，69.1，69.0，61.9，56.0，30.0，10.3；LCMS(AP+)：0.25分钟，248.2(M+H)+。
[0292] N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-(羟基甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]-2,2,2-三氟乙酰胺(24)
[0293]
[0294] 将N-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-双(苄氧基)-1-((苄氧基)甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(1-n-3)(20mg，0.036mmol)、1-甲基-1,4-环己二烯
(0.093ml，0.81mmol)、10％披Pd活性炭(20mg)和2-丙醇(2.5mL)的混合物在80℃搅拌3小
时。加入水(0.2ml)，使全部混合物负载在硅胶上，用旋转蒸发器干燥。用硅胶柱纯化该物质，用4％-15％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，为无色胶状物(7.2mg，
69％)。1H NMR(甲醇-d4)δ：5.25(d，J＝1.2Hz，1H)，4.02(d，J＝8.6Hz，1H)，3.90(d，J＝
7.0Hz，1H)，3.88-3.95(m，2H)，3.82(d，J＝11.7Hz，1H)，3.78(d，J＝7.8Hz，1H)，3.71(d，J＝
13
7.8Hz，1H)，3.35(s，1H)；C NMR(甲醇-d4)δ：159.8，102.3，85.5，70.8，69.7，68.4，62.2，
57.4；19F NMR(氯仿-d)δ：-77.0(s)；LCMS(AP+)：0.42分钟，288.2(M+H)+。
(0.093ml，0.81mmol)、10％披Pd活性炭(20mg)和2-丙醇(2.5mL)的混合物在80℃搅拌3小
时。加入水(0.2ml)，使全部混合物负载在硅胶上，用旋转蒸发器干燥。用硅胶柱纯化该物质，用4％-15％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，为无色胶状物(7.2mg，
69％)。1H NMR(甲醇-d4)δ：5.25(d，J＝1.2Hz，1H)，4.02(d，J＝8.6Hz，1H)，3.90(d，J＝
7.0Hz，1H)，3.88-3.95(m，2H)，3.82(d，J＝11.7Hz，1H)，3.78(d，J＝7.8Hz，1H)，3.71(d，J＝
13
7.8Hz，1H)，3.35(s，1H)；C NMR(甲醇-d4)δ：159.8，102.3，85.5，70.8，69.7，68.4，62.2，
57.4；19F NMR(氯仿-d)δ：-77.0(s)；LCMS(AP+)：0.42分钟，288.2(M+H)+。
[0295] N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-(羟基甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]甲磺酰胺(26)
[0296]
[0297] 将N-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-双(苄氧基)-1-((苄氧基)甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基)甲磺酰胺(1-n-4)(19mg，0.035mmol)、1-甲基-1,4-环己二烯(0.093ml，
0.81mmol)、10％披Pd活性炭(20mg)和2-丙醇(2.5mL)的混合物在80℃搅拌3小时。加入水
(0.2ml)，使全部混合物负载在硅胶上，用旋转蒸发器干燥。用硅胶柱纯化该物质，用4％-
1
15％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，为无色胶状物(6.4mg，68％)。H NMR(甲醇-d4)δ：5.26(d，J＝1.6Hz，1H)，3.91(d，J＝11.3Hz，1H)，3.87(d，J＝4.3Hz，1H)，3.80(d，J＝11.3Hz，1H)，3.73(d，J＝7.8Hz，1H)，3.68(d，J＝7.8Hz，1H)，3.66-3.71(m，1H)，3.37(dd，J＝9.8，1.6Hz，1H)，3.35(s，1H)，3.04(s，3H)；13C NMR(甲醇-d4)δ：104.6，85.1，70.9，
69.8，69.3，62.0，60.2，41.7；LCMS(ES-)：0.15分钟，268.0(M-H)-。
0.81mmol)、10％披Pd活性炭(20mg)和2-丙醇(2.5mL)的混合物在80℃搅拌3小时。加入水
(0.2ml)，使全部混合物负载在硅胶上，用旋转蒸发器干燥。用硅胶柱纯化该物质，用4％-
1
15％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，为无色胶状物(6.4mg，68％)。H NMR(甲醇-d4)δ：5.26(d，J＝1.6Hz，1H)，3.91(d，J＝11.3Hz，1H)，3.87(d，J＝4.3Hz，1H)，3.80(d，J＝11.3Hz，1H)，3.73(d，J＝7.8Hz，1H)，3.68(d，J＝7.8Hz，1H)，3.66-3.71(m，1H)，3.37(dd，J＝9.8，1.6Hz，1H)，3.35(s，1H)，3.04(s，3H)；13C NMR(甲醇-d4)δ：104.6，85.1，70.9，
69.8，69.3，62.0，60.2，41.7；LCMS(ES-)：0.15分钟，268.0(M-H)-。
[0298] N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-(羟基甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]-2,2-二氟乙酰胺(27)
[0299]
[0300] 向5mL微波小瓶中的N-{(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-双(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基}-2,2-二氟乙酰胺(1-n-7)(32.0mg，0.059mmol)在2-丙醇
(1.0mL)和四氢呋喃(0.5mL)中的溶液中加入1-甲基-1,4-环己二烯(0.2ml，2mmol)，然后添加10％披钯碳(50％湿的wt/wt，20.0mg，0mmol)。密封小瓶，加热至80℃4小时。4小时后，TLC(10％甲醇/二氯甲烷)显示反应未完成，但形成了所期望的产物。再加入1-甲基-1,4-环己
二烯(0.2mL mg，2mmol)，再密封该反应体系，加热至80℃过夜(18小时)。总计22小时后，用甲醇稀释该反应体系，通过Life Sciences Acrodisc 25mm注射器式滤器过滤。减压浓缩滤液。使用CombiFlash Rf(RediSep 4g硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗
脱，得到标题化合物，为固体(5.0mg，SOLID，31％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+Na＝292]。1H NMR(甲醇-d4)δ：6.06(t，J＝54.2Hz，1H)，5.25(s，1H)，4.02(d，J＝9.4Hz，1H)，3.92(d，J＝
11.7Hz，1H)，3.84-3.90(m，2H)，3.81(d，J＝11.7Hz，1H)，3.78(d，J＝8.2Hz，1H)，3.70(d，J＝8.2Hz，1H)
(1.0mL)和四氢呋喃(0.5mL)中的溶液中加入1-甲基-1,4-环己二烯(0.2ml，2mmol)，然后添加10％披钯碳(50％湿的wt/wt，20.0mg，0mmol)。密封小瓶，加热至80℃4小时。4小时后，TLC(10％甲醇/二氯甲烷)显示反应未完成，但形成了所期望的产物。再加入1-甲基-1,4-环己
二烯(0.2mL mg，2mmol)，再密封该反应体系，加热至80℃过夜(18小时)。总计22小时后，用甲醇稀释该反应体系，通过Life Sciences Acrodisc 25mm注射器式滤器过滤。减压浓缩滤液。使用CombiFlash Rf(RediSep 4g硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗
脱，得到标题化合物，为固体(5.0mg，SOLID，31％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+Na＝292]。1H NMR(甲醇-d4)δ：6.06(t，J＝54.2Hz，1H)，5.25(s，1H)，4.02(d，J＝9.4Hz，1H)，3.92(d，J＝
11.7Hz，1H)，3.84-3.90(m，2H)，3.81(d，J＝11.7Hz，1H)，3.78(d，J＝8.2Hz，1H)，3.70(d，J＝8.2Hz，1H)
[0301] N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-(羟基甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]-3,3,3-三氟丙酰胺(28)
[0302]
[0303] 向5mL微波小瓶中的N-{(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-双(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基}-3,3,3-三氟丙酰胺(1-n-6)(40.0mg，0.070mmol)在2-丙
醇(1.0mL)和四氢呋喃(0.5mL)中的溶液中加入1-甲基-1,4-环己二烯(0.2ml，1.75mmol)，
然后添加10％披钯碳(50％湿的wt/wt，20.0mg，0mmol)。密封小瓶，加热至80℃4小时。4小时后，用甲醇稀释该反应体系，通过Life Sciences Acrodisc 25mm注射器式滤器过滤。减压浓缩滤液。使用CombiFlash Rf(RediSep 4g硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷
梯度洗脱，得到标题化合物，为固体(15.3mg，73％)。LRMS[M+1＝302]。1H NMR(甲醇-d4)δ：
5.23(s，1H)，3.99(d，J＝9.8Hz，1H)，3.92(d，J＝11.3Hz，1H)，3.87(d，J＝4.3Hz，1H)，3.81(d，J＝11.3Hz，1H)，3.76(d，J＝8.2Hz，1H)，3.71-3.74(m，1H)，3.69(d，J＝8.2Hz，1H)，3.22(qd，J＝10.7，2.5Hz，2H)
醇(1.0mL)和四氢呋喃(0.5mL)中的溶液中加入1-甲基-1,4-环己二烯(0.2ml，1.75mmol)，
然后添加10％披钯碳(50％湿的wt/wt，20.0mg，0mmol)。密封小瓶，加热至80℃4小时。4小时后，用甲醇稀释该反应体系，通过Life Sciences Acrodisc 25mm注射器式滤器过滤。减压浓缩滤液。使用CombiFlash Rf(RediSep 4g硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷
梯度洗脱，得到标题化合物，为固体(15.3mg，73％)。LRMS[M+1＝302]。1H NMR(甲醇-d4)δ：
5.23(s，1H)，3.99(d，J＝9.8Hz，1H)，3.92(d，J＝11.3Hz，1H)，3.87(d，J＝4.3Hz，1H)，3.81(d，J＝11.3Hz，1H)，3.76(d，J＝8.2Hz，1H)，3.71-3.74(m，1H)，3.69(d，J＝8.2Hz，1H)，3.22(qd，J＝10.7，2.5Hz，2H)
[0304] N-{(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-双(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基}-N-甲基乙酰胺(l-o-1)
[0305]
[0306] 在室温向搅拌的N-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-双(苄氧基)-1-((苄氧基)甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基)乙酰胺(l-n-2)(19mg，0.038mmol)和N,N-二甲基甲酰胺
(1.5mL)的混合物中一次加入氢化钠(在矿物油中的60％分散体)，将该混合物搅拌30分钟。
在室温一次加入碘甲烷(16mg，0.11mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时，使其分配在乙酸乙酯(3mL)、盐水(2mL)和水(2mL)之间。用盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱纯化残余物，用10％-50％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题产物，为无色胶状物(19mg，97％)。旋转异构体混合物(3：1)。旋转异构体1：1H NMR(氯仿-d)d：
7.21-7.43(m，15H)，5.37(s，1H)，4.93(d，J＝10.9Hz，1H)，4.65(d，J＝11.7Hz，1H)，4.54(d，J＝11.3Hz，1H)，4.50(d，J＝11.7Hz，1H)，4.37-4.45(m，2H)，4.15(d，J＝9.8Hz，1H)，4.09(d，J＝3.5Hz，1H)，3.93(d，J＝8.6Hz，1H)，3.85(dd，J＝10.1，3.5Hz，1H)，3.78(d，J＝
8.2Hz，1H)，3.64(d，J＝8.2Hz，1H)，3.45(d，J＝8.6Hz，1H)，2.80(s，3H)，2.19(s，3H)；旋转异构体2：1H NMR(氯仿-d)d：7.21-7.43(m，15H)，5.27(s，1H)，5.12(d，J＝10.9Hz，1H)，
4.94-4.98(m，1H)，4.74(d，J＝12.1Hz，1H)，4.56(d，J＝11.7Hz，1H)，4.46(d，J＝11.3Hz，
1H)，4.37-4.46(m，2H)，4.14-4.17(m，1H)，3.97(d，J＝8.6Hz，1H)，3.82-3.89(m，2H)，3.79(d，J＝8.2Hz，1H)，3.60-3.63(m，1H)，2.71(s，3H)，2.08(s，3H)；13C NMR(氯仿-d)d：172.2，
138.0，137.3，137.2，128.6，128.5，128.5，128.4，128.1，128.0，127.9，127.9，127.9，
127.8，103.2，83.2，75.2，74.1，73.8，73.7，73.0，72.4，70.1，69.2，61.2，28.0，22.2；LCMS(AP+)：1.99分钟，518.0(M+H)+。
(1.5mL)的混合物中一次加入氢化钠(在矿物油中的60％分散体)，将该混合物搅拌30分钟。
在室温一次加入碘甲烷(16mg，0.11mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时，使其分配在乙酸乙酯(3mL)、盐水(2mL)和水(2mL)之间。用盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱纯化残余物，用10％-50％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题产物，为无色胶状物(19mg，97％)。旋转异构体混合物(3：1)。旋转异构体1：1H NMR(氯仿-d)d：
7.21-7.43(m，15H)，5.37(s，1H)，4.93(d，J＝10.9Hz，1H)，4.65(d，J＝11.7Hz，1H)，4.54(d，J＝11.3Hz，1H)，4.50(d，J＝11.7Hz，1H)，4.37-4.45(m，2H)，4.15(d，J＝9.8Hz，1H)，4.09(d，J＝3.5Hz，1H)，3.93(d，J＝8.6Hz，1H)，3.85(dd，J＝10.1，3.5Hz，1H)，3.78(d，J＝
8.2Hz，1H)，3.64(d，J＝8.2Hz，1H)，3.45(d，J＝8.6Hz，1H)，2.80(s，3H)，2.19(s，3H)；旋转异构体2：1H NMR(氯仿-d)d：7.21-7.43(m，15H)，5.27(s，1H)，5.12(d，J＝10.9Hz，1H)，
4.94-4.98(m，1H)，4.74(d，J＝12.1Hz，1H)，4.56(d，J＝11.7Hz，1H)，4.46(d，J＝11.3Hz，
1H)，4.37-4.46(m，2H)，4.14-4.17(m，1H)，3.97(d，J＝8.6Hz，1H)，3.82-3.89(m，2H)，3.79(d，J＝8.2Hz，1H)，3.60-3.63(m，1H)，2.71(s，3H)，2.08(s，3H)；13C NMR(氯仿-d)d：172.2，
138.0，137.3，137.2，128.6，128.5，128.5，128.4，128.1，128.0，127.9，127.9，127.9，
127.8，103.2，83.2，75.2，74.1，73.8，73.7，73.0，72.4，70.1，69.2，61.2，28.0，22.2；LCMS(AP+)：1.99分钟，518.0(M+H)+。
[0307] N-{(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-双(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基}-N-甲基甲磺酰胺(l-o-2)
[0308]
[0309] 在室温向搅拌的N-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-双(苄氧基)-1-((苄氧基)甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基)甲磺酰胺(1-n-4)(19mg，0.035mmol)和N,N-二甲基甲酰胺
(1.5mL)的混合物中一次加入氢化钠(矿物油中的60％分散体)，将该混合物搅拌30分钟。在室温一次加入碘甲烷(16mg，0.11mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时，使其分配在乙酸乙酯(3mL)、盐水(2mL)和水(2mL)之间。用盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱纯化残余物，用10％-50％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题产物，为无色胶状物(11mg，56％)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.25-7.39(m，15H)，5.39(d，J＝0.8Hz，1H)，
4.93(d，J＝11.7Hz，1H)，4.80(d，J＝11.3Hz，1H)，4.58(d，J＝11.3Hz，1H)，4.45(d，J＝
11.7Hz，1H)，4.43(d，J＝11.7Hz，1H)，4.41(d，J＝11.7Hz，1H)，4.21(d，J＝3.5Hz，1H)，4.18(d，J＝10.5Hz，1H)，3.98(d，J＝8.6Hz，1H)，3.87(dd，J＝10.5，3.9Hz，1H)，3.82(d，J＝
8.6Hz，1H)，3.62(d，J＝8.2Hz，1H)，3.45(d，J＝9.0Hz，1H)，2.83(s，3H)，2.68(s，3H)；13C NMR(氯仿-d)δ：138.1，137.3，136.8，128.7，128.5，128.4，128.4，128.1，128.1，128.0，
127.8，104.6，82.9，74.9，73.8，73.5，73.3，71.6，70.3，69.4，59.7，37.5，29.5；LCMS(AP+)：
2.08分钟，575.8(M+Na)+。
(1.5mL)的混合物中一次加入氢化钠(矿物油中的60％分散体)，将该混合物搅拌30分钟。在室温一次加入碘甲烷(16mg，0.11mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时，使其分配在乙酸乙酯(3mL)、盐水(2mL)和水(2mL)之间。用盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱纯化残余物，用10％-50％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题产物，为无色胶状物(11mg，56％)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.25-7.39(m，15H)，5.39(d，J＝0.8Hz，1H)，
4.93(d，J＝11.7Hz，1H)，4.80(d，J＝11.3Hz，1H)，4.58(d，J＝11.3Hz，1H)，4.45(d，J＝
11.7Hz，1H)，4.43(d，J＝11.7Hz，1H)，4.41(d，J＝11.7Hz，1H)，4.21(d，J＝3.5Hz，1H)，4.18(d，J＝10.5Hz，1H)，3.98(d，J＝8.6Hz，1H)，3.87(dd，J＝10.5，3.9Hz，1H)，3.82(d，J＝
8.6Hz，1H)，3.62(d，J＝8.2Hz，1H)，3.45(d，J＝9.0Hz，1H)，2.83(s，3H)，2.68(s，3H)；13C NMR(氯仿-d)δ：138.1，137.3，136.8，128.7，128.5，128.4，128.4，128.1，128.1，128.0，
127.8，104.6，82.9，74.9，73.8，73.5，73.3，71.6，70.3，69.4，59.7，37.5，29.5；LCMS(AP+)：
2.08分钟，575.8(M+Na)+。
[0310] {(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-双(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基}甲基氨基甲酸叔丁酯(l-o-3)
[0311]
[0312] 在室温向搅拌的{(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-双(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基}氨基甲酸叔丁酯(l-n-8)(100mg，0.178mmol)在N,N-二甲基甲
酰胺(1.5mL)中的溶液中加入氢化钠(矿物油中的60％分散体，8.55mg，0.214mmol)。将该反应体系搅拌1小时，然后添加碘甲烷(0.055ml，0.89mmol)。将该反应体系在室温搅拌过夜。
24小时后，用水使反应停止，用乙酸乙酯萃取3次。用水、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 12g硅胶柱)纯化粗物质，用0-100％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物(78mg，76％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+Na＝
598]。1H NMR(化合物为两种旋转异构体的～1：1混合物)
酰胺(1.5mL)中的溶液中加入氢化钠(矿物油中的60％分散体，8.55mg，0.214mmol)。将该反应体系搅拌1小时，然后添加碘甲烷(0.055ml，0.89mmol)。将该反应体系在室温搅拌过夜。
24小时后，用水使反应停止，用乙酸乙酯萃取3次。用水、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 12g硅胶柱)纯化粗物质，用0-100％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物(78mg，76％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+Na＝
598]。1H NMR(化合物为两种旋转异构体的～1：1混合物)
[0313] 旋转异构体1：1H NMR(甲醇-d4)δ：7.08-7.48(m，15H)，5.26(s，1H)，4.83-4.90(m，1H)，4.73(d，J＝11.7Hz，1H)，4.47-4.58(m，3H)，4.36-4.47(m，2H)，4.21(d，J＝3.5Hz，1H)，
3.98(dd，J＝10.7，3.3Hz，1H)，3.92(d，J＝8.2Hz，2H)，3.61(d，J＝7.8Hz，1H)，3.47(dd，J＝
8.6，3.9Hz，1H)，2.75(s，3H)，1.42(s，9H)
3.98(dd，J＝10.7，3.3Hz，1H)，3.92(d，J＝8.2Hz，2H)，3.61(d，J＝7.8Hz，1H)，3.47(dd，J＝
8.6，3.9Hz，1H)，2.75(s，3H)，1.42(s，9H)
[0314] 旋转异构体2：1H NMR(甲醇-d4)δ：7.08-7.48(m，15H)，5.21(s，1H)，4.83-4.90(m，1H)，4.73(d，J＝11.7Hz，1H)，4.47-4.58(m，3H)，4.36-4.47(m，2H)，4.21(d，J＝3.5Hz，1H)，
3.98(dd，J＝10.7，3.3Hz，1H)，3.92(d，J＝8.2Hz，2H)，3.61(d，J＝7.8Hz，1H)，3.47(dd，J＝
8.6，3.9Hz，1H)，2.70(s，3H)，1.44-1.52(m，9H)
3.98(dd，J＝10.7，3.3Hz，1H)，3.92(d，J＝8.2Hz，2H)，3.61(d，J＝7.8Hz，1H)，3.47(dd，J＝
8.6，3.9Hz，1H)，2.70(s，3H)，1.44-1.52(m，9H)
[0315] N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-(羟基甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]-N-甲基乙酰胺(29)
[0316]
[0317] 将N-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-双(苄氧基)-1-((苄氧基)甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基)-N-甲基乙酰胺(l-o-1)(19mg，0.037mmol)、1-甲基-1,4-环己二烯
(0.093ml，0.81mmol)、10％披Pd活性炭(20mg)和2-丙醇(2.5mL)的混合物在80℃搅拌3小
时。加入水(0.2ml)，将全部混合物负载在硅胶上，用旋转蒸发器干燥。用硅胶柱纯化该物质，用4％-15％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，为无色胶状物(4.3mg，
47％)。1H NMR(旋转异构体的～1：1混合物)
(0.093ml，0.81mmol)、10％披Pd活性炭(20mg)和2-丙醇(2.5mL)的混合物在80℃搅拌3小
时。加入水(0.2ml)，将全部混合物负载在硅胶上，用旋转蒸发器干燥。用硅胶柱纯化该物质，用4％-15％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，为无色胶状物(4.3mg，
47％)。1H NMR(旋转异构体的～1：1混合物)
[0318] 旋转异构体1：1H NMR(甲醇-d4)δ：5.20(s，1H)，4.65(d，J＝10.5Hz，1H)，4.02-4.09(m，1H)，3.89-3.98(m，2H)，3.84(s，1H)，3.78-3.82(m，1H)，3.68(s，1H)，3.11(s，3H)，2.15(s，3H)
[0319] 旋转异构体2：1H NMR(甲醇-d4)δ：5.37(s，1H)，4.02-4.09(m，1H)，3.89-3.98(m，3H)，3.84-3.87(m，1H)，3.79-3.83(m，1H)，3.71(d，J＝8.2Hz，1H)，2.98(s，3H)，2.15(s，3H)[0320] 13C NMR(甲醇-d4)δ：175.4，104.6，85.8，71.3，69.7，66.2，62.3，59.1，28.8，22.7；
LCMS(ES-)：0.41分钟，246.2(M-H)-。
LCMS(ES-)：0.41分钟，246.2(M-H)-。
[0321] N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-(羟基甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]-N-甲基甲磺酰胺(30)
[0322]
[0323] 将N-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-双(苄氧基)-1-((苄氧基)甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基)-N-甲基甲磺酰胺(l-o-2)(11mg，0.020mmol)、1-甲基-1,4-环己二烯
(0.093ml，0.81mmol)、10％披Pd活性炭(20mg)和2-丙醇(2.5mL)的混合物在80℃搅拌3小
时。加入水(0.2ml)，将全部混合物负载在硅胶上，用旋转蒸发器干燥。进行硅胶柱色谱法，用4％-15％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，为无色胶状物(2.9mg，51％)。1H NMR(甲醇-d4)δ：5.26(d，J＝1.2Hz，1H)，4.00-4.05(m，1H)，3.92-3.96(m，1H)，3.89-
3.91(m，1H)，3.84(d，J＝1.2Hz，1H)，3.77-3.83(m，2H)，3.68(d，J＝7.8Hz，1H)，3.35(s，
13
3H)，2.93(s，3H)；C NMR(甲醇-d4)δ：106.1，85.5，71.5，69.7，65.9，62.6，62.2，37.8，
30.4；LCMS(ES-)：0.42分钟，282.0(M-H)-。
(0.093ml，0.81mmol)、10％披Pd活性炭(20mg)和2-丙醇(2.5mL)的混合物在80℃搅拌3小
时。加入水(0.2ml)，将全部混合物负载在硅胶上，用旋转蒸发器干燥。进行硅胶柱色谱法，用4％-15％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，为无色胶状物(2.9mg，51％)。1H NMR(甲醇-d4)δ：5.26(d，J＝1.2Hz，1H)，4.00-4.05(m，1H)，3.92-3.96(m，1H)，3.89-
3.91(m，1H)，3.84(d，J＝1.2Hz，1H)，3.77-3.83(m，2H)，3.68(d，J＝7.8Hz，1H)，3.35(s，
13
3H)，2.93(s，3H)；C NMR(甲醇-d4)δ：106.1，85.5，71.5，69.7，65.9，62.6，62.2，37.8，
30.4；LCMS(ES-)：0.42分钟，282.0(M-H)-。
[0324] [(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-(羟基甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(31)
[0325]
[0326] 向5mL微波小瓶中的{(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-双(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基}甲基氨基甲酸叔丁酯(l-o-3)(75mg，0.13mmol)在2-丙醇
(1.0mL)和四氢呋喃(0.5mL)中的溶液中加入1-甲基-1,4-环己二烯(0.18ml，1.56mmol)，然后添加10％披钯碳(50％湿的wt/wt，20.0mg)。密封小瓶，加热至80℃4小时。4小时后，TLC(10％甲醇/二氯甲烷)显示反应未完成，但形成了所期望的产物。再加入1-甲基-1,4-环己
二烯(0.18ml，1.6mmol)，再密封该反应体系，加热至80℃过夜(18小时)。总计22小时后，用甲醇稀释该反应体系，通过Life Sciences Acrodisc 25mm注射器式滤器过滤。减压浓缩滤液。使用CombiFlash Rf(RediSep 4g硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗
脱，得到标题化合物(29.0mg，73％)，为固体。方法C：3分钟运行
(1.0mL)和四氢呋喃(0.5mL)中的溶液中加入1-甲基-1,4-环己二烯(0.18ml，1.56mmol)，然后添加10％披钯碳(50％湿的wt/wt，20.0mg)。密封小瓶，加热至80℃4小时。4小时后，TLC(10％甲醇/二氯甲烷)显示反应未完成，但形成了所期望的产物。再加入1-甲基-1,4-环己
二烯(0.18ml，1.6mmol)，再密封该反应体系，加热至80℃过夜(18小时)。总计22小时后，用甲醇稀释该反应体系，通过Life Sciences Acrodisc 25mm注射器式滤器过滤。减压浓缩滤液。使用CombiFlash Rf(RediSep 4g硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗
脱，得到标题化合物(29.0mg，73％)，为固体。方法C：3分钟运行
[0327] LRMS[M+Na＝328]。化合物为两种旋转异构体的～1：1混合物：
[0328] 旋转异构体1：1H NMR(甲醇-d4)δ：5.22(br.s.，1H)，4.19(d，J＝10.6Hz，1H)，4.00(d，J＝10.6Hz，1H)，3.90-3.95(m，2H)，3.77-3.82(m，2H)，3.67(d，J＝7.6Hz，1H)，2.94(s，3H)，1.47(s，9H)
[0329] 旋转异构体2：1H NMR(甲醇-d4)δ：5.21(br.s.，1H)，4.05-4.10(m，1H)，4.00(d，J＝10.6Hz，1H)，3.90-3.95(m，2H)，3.77-3.82(m，2H)，3.67(d，J＝7.6Hz，1H)，2.94(s，3H)，
1.47(s，9H)
1.47(s，9H)
[0330] (1S,2R,3R,4R,5S)-1-(羟基甲基)-4-(甲基氨基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷-2,3-二醇盐酸盐(32)
[0331]
[0332] 向[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-(羟基甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(31)(25.3mg，0.0829mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中加入
4.0M氯化氢的二 烷溶液(0.518ml，2.07mmol)，将该反应体系在室温搅拌48小时。48小时
后，减压浓缩该反应体系。用乙酸乙酯(5mL)洗涤粗物质，产生固体，用庚烷(10mL)稀释，减压浓缩，得到标题化合物，为固体(30.0mg，130％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+1＝206]。1H NMR(甲醇-d4)δ：5.63(s，1H)，3.90-3.97(m，3H)，3.84(s，2H)，3.78(d，J＝8.2Hz，1H)，3.10-
3.20(m，1H)，2.84(s，3H)
4.0M氯化氢的二 烷溶液(0.518ml，2.07mmol)，将该反应体系在室温搅拌48小时。48小时
后，减压浓缩该反应体系。用乙酸乙酯(5mL)洗涤粗物质，产生固体，用庚烷(10mL)稀释，减压浓缩，得到标题化合物，为固体(30.0mg，130％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+1＝206]。1H NMR(甲醇-d4)δ：5.63(s，1H)，3.90-3.97(m，3H)，3.84(s，2H)，3.78(d，J＝8.2Hz，1H)，3.10-
3.20(m，1H)，2.84(s，3H)
[0333] N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-1-(15-苯基-2,5,8,11,14-五氧杂十五烷-1-基)-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-7-基]乙酰胺(l-e-3)
[0334]
[0335] 向N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-1-(羟基甲基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-7-基]乙酰胺(I-e-1)(1200mg，4.39mmol)和13-碘-1-苯基-2,5,8,
11-四氧杂十三烷 (参见Synthetic Metals，162
(23)，2163-2170；2012；7000mg，17.76mmol)在二氯甲烷(30.0mL)中的溶液中加入酸式硫酸四丁铵(2290mg，6.60mmol)，然后添加12.5M氢氧化钠水溶液(30.0ml，380mmol)。将该反应体系在室温搅拌64小时。64小时后，用水稀释该反应体系和二氯甲烷。分离各层，再用二氯甲烷萃取水层2次。用1N盐酸洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的粗物质加入乙酸乙酯(50mL)，搅拌30分钟。过滤得到的沉淀。减压浓缩滤液。使用
CombiFlash Rf(ISCO RediSep Gold 80g硅胶柱)纯化粗物质，即刻用0-100％乙酸乙酯/庚
烷梯度洗脱，然后用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物(1267mg，53.5％)。方法C：1.5分钟运行LRMS[M+Na＝562]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.13-7.45(m，5H)，5.22(d，J＝
1.6Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.30(d，J＝5.9Hz，1H)，4.15(t，J＝6.4Hz，1H)，3.89-3.97(m，2H)，
3.85(d，J＝7.8Hz，1H)，3.73-3.79(m，2H)，3.58-3.71(m，16H)，1.98(s，3H)，1.48(s，3H)，
1.33(s，3H)
11-四氧杂十三烷 (参见Synthetic Metals，162
(23)，2163-2170；2012；7000mg，17.76mmol)在二氯甲烷(30.0mL)中的溶液中加入酸式硫酸四丁铵(2290mg，6.60mmol)，然后添加12.5M氢氧化钠水溶液(30.0ml，380mmol)。将该反应体系在室温搅拌64小时。64小时后，用水稀释该反应体系和二氯甲烷。分离各层，再用二氯甲烷萃取水层2次。用1N盐酸洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的粗物质加入乙酸乙酯(50mL)，搅拌30分钟。过滤得到的沉淀。减压浓缩滤液。使用
CombiFlash Rf(ISCO RediSep Gold 80g硅胶柱)纯化粗物质，即刻用0-100％乙酸乙酯/庚
烷梯度洗脱，然后用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物(1267mg，53.5％)。方法C：1.5分钟运行LRMS[M+Na＝562]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.13-7.45(m，5H)，5.22(d，J＝
1.6Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.30(d，J＝5.9Hz，1H)，4.15(t，J＝6.4Hz，1H)，3.89-3.97(m，2H)，
3.85(d，J＝7.8Hz，1H)，3.73-3.79(m，2H)，3.58-3.71(m，16H)，1.98(s，3H)，1.48(s，3H)，
1.33(s，3H)
[0336] N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-(15-苯基-2,5,8,11,14-五氧杂十五烷-1-基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]乙酰胺(33)
[0337]
[0338] 将N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-1-(15-苯基-2,5,8,11,14-五氧杂十五烷-1-基)-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-7-基]乙酰胺(l-e-3)(60.0mg，
0.11mmol)在乙酸(4.0mL)、甲醇(1.0mL)和水(1.0mL)中的溶液加热至70℃过夜。18小时后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用甲苯稀释粗物质，减压浓缩。用甲苯第二次稀释粗物质，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 4g Gold硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲
醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物(42.5mg，77％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+1＝500]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.14-7.45(m，5H)，5.21(s，1H)，4.55(s，2H)，3.92-4.01(m，
2H)，3.88(d，J＝4.3Hz，1H)，3.77(d，J＝7.8Hz，1H)，3.70(dd，J＝9.8，3.9Hz，1H)，3.58-
3.68(m，18H)，1.98(s，3H)
0.11mmol)在乙酸(4.0mL)、甲醇(1.0mL)和水(1.0mL)中的溶液加热至70℃过夜。18小时后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用甲苯稀释粗物质，减压浓缩。用甲苯第二次稀释粗物质，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 4g Gold硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲
醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物(42.5mg，77％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+1＝500]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.14-7.45(m，5H)，5.21(s，1H)，4.55(s，2H)，3.92-4.01(m，
2H)，3.88(d，J＝4.3Hz，1H)，3.77(d，J＝7.8Hz，1H)，3.70(dd，J＝9.8，3.9Hz，1H)，3.58-
3.68(m，18H)，1.98(s，3H)
[0339] N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-1-(13-叠氮基-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-7-基]乙酰胺(l-e-2)
[0340]
[0341] 在5℃(冰/水)向搅拌的N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-1-(羟基甲基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-7-基]乙酰胺(I-e-1)(10.0g，36.59mmol，1.0eq)在N,N-二甲基甲酰胺(200ml)中的溶液中加入氢氧化钾(8.21g，146.37mmol，4eq)。添加后，将该反应混合物在5℃搅拌30分钟。然后在5℃(冰/水)将1-叠氮基-2-{2-[2-(2-碘乙氧基)
乙氧基]乙氧基}乙烷(36.13g，109.78mmol，3.0eq)加到该反应混合物中。将该反应混合物在5℃(冰/水)搅拌30分钟，将该反应混合物加热至27℃，在27℃搅拌18小时。18小时后，将该反应混合物倾入冰/水，用二氯甲烷(400ml)萃取3次。用水(400ml)、盐水(500ml)将合并的有机层洗涤3次，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用二氯甲烷：甲醇＝100：1-40：1洗脱，得到标题化合物(10.0g，57.6％)，为无色油状物。方法C：3分钟运行LRMS[M+45(甲酸)＝519]。1H NMR(甲醇-d4)δ：5.23(d，J＝2.0Hz，1H)，4.31(d，J＝5.9Hz，1H)，4.16(t，J＝6.6Hz，1H)，3.93-3.97(m，1H)，3.90-3.93(m，J＝2.0Hz，1H)，3.86(d，J＝7.8Hz，1H)，3.78(d，J＝3.9Hz，1H)，3.75(d，J＝1.6Hz，1H)，3.61-3.71(m，14H)，3.37(t，J＝4.9Hz，2H)，1.98(s，3H)，1.49(s，3H)，1.34(s，3H)
乙氧基]乙氧基}乙烷(36.13g，109.78mmol，3.0eq)加到该反应混合物中。将该反应混合物在5℃(冰/水)搅拌30分钟，将该反应混合物加热至27℃，在27℃搅拌18小时。18小时后，将该反应混合物倾入冰/水，用二氯甲烷(400ml)萃取3次。用水(400ml)、盐水(500ml)将合并的有机层洗涤3次，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用二氯甲烷：甲醇＝100：1-40：1洗脱，得到标题化合物(10.0g，57.6％)，为无色油状物。方法C：3分钟运行LRMS[M+45(甲酸)＝519]。1H NMR(甲醇-d4)δ：5.23(d，J＝2.0Hz，1H)，4.31(d，J＝5.9Hz，1H)，4.16(t，J＝6.6Hz，1H)，3.93-3.97(m，1H)，3.90-3.93(m，J＝2.0Hz，1H)，3.86(d，J＝7.8Hz，1H)，3.78(d，J＝3.9Hz，1H)，3.75(d，J＝1.6Hz，1H)，3.61-3.71(m，14H)，3.37(t，J＝4.9Hz，2H)，1.98(s，3H)，1.49(s，3H)，1.34(s，3H)
[0342] N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(13-叠氮基-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]乙酰胺(34)
[0343]
[0344] 将N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-1-(13-叠氮基-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-7-基]乙酰胺(l-e-2)(82.0mg，
0.17mmol)在乙酸(6.0mL)、甲醇(1.45mL)和水(1.45mL)中的溶液加热至70℃过夜。18小时
后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用甲苯稀释粗物质，减压浓缩。用甲苯第二次稀释粗物质，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 4g Gold硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，为油状物(43.3mg，58％)。方法C：3分钟运行LRMS[M-1＝433]。1H NMR(甲醇-d4)δ：5.21(d，J＝0.8Hz，1H)，3.98(d，J＝9.8Hz，1H)，3.94(d，J＝
9.8Hz，1H)，3.89(d，J＝4.3Hz，1H)，3.78(d，J＝7.8Hz，1H)，3.72(dd，J＝10.1，4.3Hz，1H)，
3.61-3.69(m，16H)，3.38(t，J＝4.9Hz，2H)，1.99(s，3H)
0.17mmol)在乙酸(6.0mL)、甲醇(1.45mL)和水(1.45mL)中的溶液加热至70℃过夜。18小时
后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用甲苯稀释粗物质，减压浓缩。用甲苯第二次稀释粗物质，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 4g Gold硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，为油状物(43.3mg，58％)。方法C：3分钟运行LRMS[M-1＝433]。1H NMR(甲醇-d4)δ：5.21(d，J＝0.8Hz，1H)，3.98(d，J＝9.8Hz，1H)，3.94(d，J＝
9.8Hz，1H)，3.89(d，J＝4.3Hz，1H)，3.78(d，J＝7.8Hz，1H)，3.72(dd，J＝10.1，4.3Hz，1H)，
3.61-3.69(m，16H)，3.38(t，J＝4.9Hz，2H)，1.99(s，3H)
[0345] N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-1-(2,5,8,11-四氧杂十四-13-烯-1-基)-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-7-基]乙酰胺(l-e-4)
[0346]
[0347] 向N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-1-(羟基甲基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-7-基]乙酰胺(I-e-1)(50.0mg，0.18mmol)和3-{2-[2-(2-碘乙氧
基)乙氧基]乙氧基}丙-1-烯 (参见Organic Letters，5(11)，
1887-1890；2003，139.0mg，0.463mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中加入酸式硫酸四丁铵(95.3mg，0.275mmol)，然后添加12.5M氢氧化钠水溶液(0.75ml，9.4mmol)。将该反应体系在室温搅拌过夜。18小时后，用水稀释该反应体系和二氯甲烷。分离各层，用二氯甲烷将水层萃取2次。用1N盐酸、水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。用乙酸乙酯(5mL)稀释得到的粗物质，将得到的沉淀在室温搅拌30分钟。过滤沉淀，用乙酸乙酯(2x5mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。使用CombiFlash Rf(ISCO RediSep Gold 4g硅胶柱)纯化粗物
质，用0-100％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱。然后用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱柱，得到标题化合物(13.6mg，17％)。方法C：1.5分钟运行LRMS[M+Na＝468]。1H NMR(甲醇-d4)δ：5.92(ddt，J＝16.8，10.9，5.7Hz，1H)，5.28(dd，J＝17.4，1.4Hz，1H)，5.23(d，J＝1.6Hz，1H)，
5.16(dd，J＝10.3，1.0Hz，1H)，4.31(d，J＝5.9Hz，1H)，4.15(t，J＝6.4Hz，1H)，4.02(d，J＝
5.5Hz，2H)，3.89-3.97(m，2H)，3.86(d，J＝7.8Hz，1H)，3.73-3.80(m，2H)，3.56-3.72(m，
12H)，1.98(s，3H)，1.49(s，3H)，1.34(s，3H)。
基)乙氧基]乙氧基}丙-1-烯 (参见Organic Letters，5(11)，
1887-1890；2003，139.0mg，0.463mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中加入酸式硫酸四丁铵(95.3mg，0.275mmol)，然后添加12.5M氢氧化钠水溶液(0.75ml，9.4mmol)。将该反应体系在室温搅拌过夜。18小时后，用水稀释该反应体系和二氯甲烷。分离各层，用二氯甲烷将水层萃取2次。用1N盐酸、水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。用乙酸乙酯(5mL)稀释得到的粗物质，将得到的沉淀在室温搅拌30分钟。过滤沉淀，用乙酸乙酯(2x5mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。使用CombiFlash Rf(ISCO RediSep Gold 4g硅胶柱)纯化粗物
质，用0-100％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱。然后用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱柱，得到标题化合物(13.6mg，17％)。方法C：1.5分钟运行LRMS[M+Na＝468]。1H NMR(甲醇-d4)δ：5.92(ddt，J＝16.8，10.9，5.7Hz，1H)，5.28(dd，J＝17.4，1.4Hz，1H)，5.23(d，J＝1.6Hz，1H)，
5.16(dd，J＝10.3，1.0Hz，1H)，4.31(d，J＝5.9Hz，1H)，4.15(t，J＝6.4Hz，1H)，4.02(d，J＝
5.5Hz，2H)，3.89-3.97(m，2H)，3.86(d，J＝7.8Hz，1H)，3.73-3.80(m，2H)，3.56-3.72(m，
12H)，1.98(s，3H)，1.49(s，3H)，1.34(s，3H)。
[0348] N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-(2,5,8,11-四氧杂十四-13-烯-1-基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]乙酰胺(35)
[0349]
[0350] 将N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-1-(2,5,8,11-四氧杂十四-13-烯-1-基)-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-7-基]乙酰胺(l-e-4)(13.0mg，0.029mmol)
在乙酸(1.0mL)、甲醇(0.25mL)和水(0.25mL)中的溶液加热至70℃过夜。18小时后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用甲苯稀释粗物质，减压浓缩。用甲苯第二次稀释粗物质，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 4g Gold硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物(6.5mg，55％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+1＝406]。1H NMR(甲醇-d4)δ：5.80-6.09(m，1H)，5.28(dd，J＝17.2，1.6Hz，1H)，5.21(d，J＝0.8Hz，1H)，5.16(dd，J＝10.5，1.2Hz，1H)，4.02(d，J＝5.5Hz，2H)，3.98(d，J＝9.8Hz，1H)，3.95(d，J＝
10.1Hz，1H)，3.89(d，J＝3.9Hz，1H)，3.78(d，J＝8.2Hz，1H)，3.71(dd，J＝10.0，4.5Hz，1H)，
3.57-3.68(m，14H)，1.99(s，3H)。
在乙酸(1.0mL)、甲醇(0.25mL)和水(0.25mL)中的溶液加热至70℃过夜。18小时后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用甲苯稀释粗物质，减压浓缩。用甲苯第二次稀释粗物质，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 4g Gold硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物(6.5mg，55％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+1＝406]。1H NMR(甲醇-d4)δ：5.80-6.09(m，1H)，5.28(dd，J＝17.2，1.6Hz，1H)，5.21(d，J＝0.8Hz，1H)，5.16(dd，J＝10.5，1.2Hz，1H)，4.02(d，J＝5.5Hz，2H)，3.98(d，J＝9.8Hz，1H)，3.95(d，J＝
10.1Hz，1H)，3.89(d，J＝3.9Hz，1H)，3.78(d，J＝8.2Hz，1H)，3.71(dd，J＝10.0，4.5Hz，1H)，
3.57-3.68(m，14H)，1.99(s，3H)。
[0351] N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-1-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-炔-1-基)-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-7-基]乙酰胺(l-e-5)
[0352]
[0353] 向N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-1-(15-苯基-2,5,8,11,14-五氧杂十五烷-1-基)-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-7-基]乙酰胺(I-e-1)(100.0mg，
0 .366mmol) 和3- {2- [2-(2-碘乙氧基)乙氧基]乙氧基} 丙-1-炔
(参见Synthesis，(10)，1639-1644；2010，425.0mg，1.43mmol)
在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入酸式硫酸四丁铵(191mg，0.550mmol)，然后添加12.5M氢
氧化钠水溶液(1.5ml，19mmol)。将该反应体系在室温搅拌过夜。18小时后，用水稀释该反应体系和二氯甲烷。分离各层，用二氯甲烷将水层萃取2次。用1N盐酸、水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。用乙酸乙酯(20mL)稀释得到的粗物质，将得到的沉淀在室温搅拌30分钟。过滤沉淀，用乙酸乙酯(2x15mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。使用CombiFlash Rf(ISCO RediSep Gold 12g硅胶柱)纯化粗物质，用0-100％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱。然后用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱柱，得到标题化合物(70.0mg，43％)。方法C：1.5分钟运行
1
LRMS[M+Na＝466]。H NMR(甲醇-d4)δ：5.23(d，J＝1.6Hz，1H)，4.31(d，J＝5.9Hz，1H)，4.19(d，J＝2.3Hz，2H)，4.16(t，J＝6.4Hz，1H)，3.90-3.97(m，2H)，3.86(d，J＝7.8Hz，1H)，3.74-
3.79(m，2H)，3.60-3.72(m，12H)，2.85(t，J＝2.3Hz，1H)，1.98(s，3H)，1.49(s，3H)，1.34(s，
3H)
0 .366mmol) 和3- {2- [2-(2-碘乙氧基)乙氧基]乙氧基} 丙-1-炔
(参见Synthesis，(10)，1639-1644；2010，425.0mg，1.43mmol)
在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入酸式硫酸四丁铵(191mg，0.550mmol)，然后添加12.5M氢
氧化钠水溶液(1.5ml，19mmol)。将该反应体系在室温搅拌过夜。18小时后，用水稀释该反应体系和二氯甲烷。分离各层，用二氯甲烷将水层萃取2次。用1N盐酸、水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。用乙酸乙酯(20mL)稀释得到的粗物质，将得到的沉淀在室温搅拌30分钟。过滤沉淀，用乙酸乙酯(2x15mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。使用CombiFlash Rf(ISCO RediSep Gold 12g硅胶柱)纯化粗物质，用0-100％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱。然后用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱柱，得到标题化合物(70.0mg，43％)。方法C：1.5分钟运行
1
LRMS[M+Na＝466]。H NMR(甲醇-d4)δ：5.23(d，J＝1.6Hz，1H)，4.31(d，J＝5.9Hz，1H)，4.19(d，J＝2.3Hz，2H)，4.16(t，J＝6.4Hz，1H)，3.90-3.97(m，2H)，3.86(d，J＝7.8Hz，1H)，3.74-
3.79(m，2H)，3.60-3.72(m，12H)，2.85(t，J＝2.3Hz，1H)，1.98(s，3H)，1.49(s，3H)，1.34(s，
3H)
[0354] N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-炔-1-基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]乙酰胺(36)
[0355]
[0356] 将N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-1-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-炔-1-基)-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-7-基]乙酰胺(l-e-5)(70.0mg，
0.16mmol)在乙酸(4.0mL)、甲醇(1.0mL)和水(1.0mL)中的溶液加热至70℃过夜。18小时后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用甲苯稀释粗物质，减压浓缩。用甲苯第二次稀释粗物质，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 4g Gold硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲
醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物(57.6mg，90％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+1＝404]。1H NMR(甲醇-d4)δ：5.22(s，1H)，4.19(d，J＝1.8Hz，2H)，3.98(d，J＝10.0Hz，
1H)，3.94(d，J＝10.0Hz，1H)，3.89(d，J＝4.1Hz，1H)，3.78(d，J＝8.2Hz，1H)，3.71(dd，J＝
10.0，4.1Hz，1H)，3.60-3.69(m，14H)，2.86(s，1H)，1.99(s，3H)
0.16mmol)在乙酸(4.0mL)、甲醇(1.0mL)和水(1.0mL)中的溶液加热至70℃过夜。18小时后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用甲苯稀释粗物质，减压浓缩。用甲苯第二次稀释粗物质，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 4g Gold硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲
醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物(57.6mg，90％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+1＝404]。1H NMR(甲醇-d4)δ：5.22(s，1H)，4.19(d，J＝1.8Hz，2H)，3.98(d，J＝10.0Hz，
1H)，3.94(d，J＝10.0Hz，1H)，3.89(d，J＝4.1Hz，1H)，3.78(d，J＝8.2Hz，1H)，3.71(dd，J＝
10.0，4.1Hz，1H)，3.60-3.69(m，14H)，2.86(s，1H)，1.99(s，3H)
[0357] N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(13-氨基-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]乙酰胺(37)
[0358]
[0359] 使N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(13-叠氮基-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]乙酰胺(34)(40.0mg，0.092mmol)在乙醇(2mL)中的
溶液通过H-立方体(条件：催化剂(10％披钯碳(30x4mm)，流速：1毫升/分钟，温度：室温，压力＝全H2)。在通过H-立方体后，采集该溶液，减压浓缩，得到标题化合物，为胶状物
1
(17.2mg，46％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+1＝409]。H NMR(甲醇-d4)δ：5.21(s，1H)，3.92-
4.00(m，2H)，3.89(d，J＝3.9Hz，1H)，3.78(d，J＝8.2Hz，1H)，3.69-3.74(m，1H)，3.61-3.69(m，14H)，3.56(t，J＝5.1Hz，2H)，2.85(t，J＝5.1Hz，2H)，1.99(s，3H)
溶液通过H-立方体(条件：催化剂(10％披钯碳(30x4mm)，流速：1毫升/分钟，温度：室温，压力＝全H2)。在通过H-立方体后，采集该溶液，减压浓缩，得到标题化合物，为胶状物
1
(17.2mg，46％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+1＝409]。H NMR(甲醇-d4)δ：5.21(s，1H)，3.92-
4.00(m，2H)，3.89(d，J＝3.9Hz，1H)，3.78(d，J＝8.2Hz，1H)，3.69-3.74(m，1H)，3.61-3.69(m，14H)，3.56(t，J＝5.1Hz，2H)，2.85(t，J＝5.1Hz，2H)，1.99(s，3H)
[0360] N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-(13-羟基-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]乙酰胺(38)
[0361]
[0362] 使溶于甲醇(2mL)的N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-(15-苯基-2,5,8,11,14-五氧杂十五烷-1-基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]乙酰胺(33)(43mg，0.086mmol)
通过H-立方体(条件：催化剂(20％氢氧化钯碳(30x4mm)，流速：1毫升/分钟，温度：60℃，压力＝全H2)。在通过H-立方体后，采集该溶液，减压浓缩，得到标题化合物(32.2mg，91％)。1H NMR(甲醇-d4)δ：5.21(s，1H)，3.98(d，J＝9.4Hz，1H)，3.95(d，J＝10.1Hz，1H)，3.89(d，J＝
4.3Hz，1H)，3.78(d，J＝8.2Hz，1H)，3.71(dd，J＝9.8，4.3Hz，1H)，3.61-3.69(m，16H)，3.54-
3.59(m，2H)，1.99(s，3H)。13C NMR(甲醇-d4)δ：174.1，102.6，84.3，73.8，72.5，71.7，71.7(2)，71.6，71.5，71.4，70.5，70.2，69.0，62.4，56.4，22.7
通过H-立方体(条件：催化剂(20％氢氧化钯碳(30x4mm)，流速：1毫升/分钟，温度：60℃，压力＝全H2)。在通过H-立方体后，采集该溶液，减压浓缩，得到标题化合物(32.2mg，91％)。1H NMR(甲醇-d4)δ：5.21(s，1H)，3.98(d，J＝9.4Hz，1H)，3.95(d，J＝10.1Hz，1H)，3.89(d，J＝
4.3Hz，1H)，3.78(d，J＝8.2Hz，1H)，3.71(dd，J＝9.8，4.3Hz，1H)，3.61-3.69(m，16H)，3.54-
3.59(m，2H)，1.99(s，3H)。13C NMR(甲醇-d4)δ：174.1，102.6，84.3，73.8，72.5，71.7，71.7(2)，71.6，71.5，71.4，70.5，70.2，69.0，62.4，56.4，22.7
[0363] N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-1-(13-羟基-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-7-基]乙酰胺(l-e-6)
[0364]
[0365] 使溶于甲醇(150mL)的N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-1-(15-苯基-2,5,8,11,14-五氧杂十五烷-1-基)-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-7-基]乙酰胺
(l-e-3)(2.897g，5.37mmol)通过H-立方体(条件：催化剂(10％披钯碳(30x4mm)，流速：1毫升/分钟，温度：60℃，压力＝全H2)。在通过H-立方体后，采集该溶液，减压浓缩，得到标题化合物，为胶状物(2.5g，100％)。方法C：1.5分钟运行LRMS[M+1＝450]。1H NMR(甲醇-d4)δ：
5.23(d，J＝1.6Hz，1H)，4.31(d，J＝5.9Hz，1H)，4.16(t，J＝6.4Hz，1H)，3.89-3.97(m，2H)，
3.86(d，J＝7.8Hz，1H)，3.74-3.80(m，2H)，3.60-3.71(m，14H)，3.53-3.59(m，2H)，1.98(s，
3H)，1.49(s，3H)，1.34(s，3H)
(l-e-3)(2.897g，5.37mmol)通过H-立方体(条件：催化剂(10％披钯碳(30x4mm)，流速：1毫升/分钟，温度：60℃，压力＝全H2)。在通过H-立方体后，采集该溶液，减压浓缩，得到标题化合物，为胶状物(2.5g，100％)。方法C：1.5分钟运行LRMS[M+1＝450]。1H NMR(甲醇-d4)δ：
5.23(d，J＝1.6Hz，1H)，4.31(d，J＝5.9Hz，1H)，4.16(t，J＝6.4Hz，1H)，3.89-3.97(m，2H)，
3.86(d，J＝7.8Hz，1H)，3.74-3.80(m，2H)，3.60-3.71(m，14H)，3.53-3.59(m，2H)，1.98(s，
3H)，1.49(s，3H)，1.34(s，3H)
[0366] N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-1-(13-氧代-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基)-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-7-基]乙酰胺(l-e-6a)
[0367]
[0368] 向N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-1-(13-羟基-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-7-基]乙酰胺(l-e-6)(175mg，
0.389mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中加入戴斯-马丁(Dess-Martin)试剂(354mg，
0.584mmol)，产生混合物。～30分钟后，该反应体系几乎变均匀。3小时后，用二氯甲烷稀释该反应体系，通过C盐垫过滤，用二氯甲烷洗涤。减压浓缩滤液。使用CombiFlash Rf
(RediSep 24g Gold硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。减压浓缩包含期望的产物的试管。用二氯甲烷(4mL)稀释得到的物质，用乙醚(10mL)稀释，得到白色沉淀。
滗析该溶液，用二氯甲烷(2mL)和乙醚(8mL)稀释固体，第二次滗析。使滗析的溶液通过带有
0.45um尼龙膜的Life Science Acrodisc 25mm注射器式滤器。减压浓缩采集的溶液，得到
标题化合物，为胶状物(65.0mg，37％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+1＝448]。1H NMR(氯仿-d)δ：9.74(s，1H)，5.63(d，J＝9.0Hz，1H)，5.34(d，J＝1.6Hz，1H)，4.23(d，J＝5.9Hz，1H)，4.17(s，2H)，4.09-4.15(m，1H)，4.01(t，J＝6.2Hz，1H)，3.97(d，J＝10.1Hz，1H)，3.77-3.85(m，
3H)，3.68-3.76(m，5H)，3.61-3.68(m，7H)，2.03(s，3H)，1.56(s，3H)，1.36(s，3H)。
0.389mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中加入戴斯-马丁(Dess-Martin)试剂(354mg，
0.584mmol)，产生混合物。～30分钟后，该反应体系几乎变均匀。3小时后，用二氯甲烷稀释该反应体系，通过C盐垫过滤，用二氯甲烷洗涤。减压浓缩滤液。使用CombiFlash Rf
(RediSep 24g Gold硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。减压浓缩包含期望的产物的试管。用二氯甲烷(4mL)稀释得到的物质，用乙醚(10mL)稀释，得到白色沉淀。
滗析该溶液，用二氯甲烷(2mL)和乙醚(8mL)稀释固体，第二次滗析。使滗析的溶液通过带有
0.45um尼龙膜的Life Science Acrodisc 25mm注射器式滤器。减压浓缩采集的溶液，得到
标题化合物，为胶状物(65.0mg，37％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+1＝448]。1H NMR(氯仿-d)δ：9.74(s，1H)，5.63(d，J＝9.0Hz，1H)，5.34(d，J＝1.6Hz，1H)，4.23(d，J＝5.9Hz，1H)，4.17(s，2H)，4.09-4.15(m，1H)，4.01(t，J＝6.2Hz，1H)，3.97(d，J＝10.1Hz，1H)，3.77-3.85(m，
3H)，3.68-3.76(m，5H)，3.61-3.68(m，7H)，2.03(s，3H)，1.56(s，3H)，1.36(s，3H)。
[0369] 1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-酸(38A)
[0370]
[0371] 用2-甲基-2-丁烯(1.0mL)处理N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-1-(13-氧代-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基)-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-7-基]乙酰
胺(l-e-6a)(60.0mg，0.13mmol)在四氢呋喃/叔丁醇(1.5mL/1.5mL)中的溶液，然后通过玻
璃移液管加入亚氯酸钠(169.4mg，2.01mmol)和磷酸钠(250.0mg，2.58mmol)(一钠和一水合物，250mg，2.58mmol)在水(1.5mL)中的溶液。将该反应体系在室温搅拌24小时。24小时后，将该反应混合物倾入水，用乙酸乙酯萃取(3次)。弃去有机层。减压浓缩水层，将得到的粗产物溶于甲醇(10mL)和二氯甲烷(100mL)，过滤得到的混合物。减压浓缩滤液。将得到的物质溶于甲醇(5mL)和二氯甲烷(50mL)，过滤得到的混合物。使用CombiFlash Rf(RediSep 4g硅胶柱)纯化滤液，用0-100％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物，为钠盐
1
(40mg，无，67％)。LRMS[M+1＝424]；H NMR(甲醇-d4)δ：5.24(s，1H)，4.14(s，2H)，3.97(d，J＝10.1Hz，2H)，3.90(d，J＝3.9Hz，1H)，3.81(d，J＝7.8Hz，1H)，3.63-3.77(m，15H)，2.01(s，
3H)
胺(l-e-6a)(60.0mg，0.13mmol)在四氢呋喃/叔丁醇(1.5mL/1.5mL)中的溶液，然后通过玻
璃移液管加入亚氯酸钠(169.4mg，2.01mmol)和磷酸钠(250.0mg，2.58mmol)(一钠和一水合物，250mg，2.58mmol)在水(1.5mL)中的溶液。将该反应体系在室温搅拌24小时。24小时后，将该反应混合物倾入水，用乙酸乙酯萃取(3次)。弃去有机层。减压浓缩水层，将得到的粗产物溶于甲醇(10mL)和二氯甲烷(100mL)，过滤得到的混合物。减压浓缩滤液。将得到的物质溶于甲醇(5mL)和二氯甲烷(50mL)，过滤得到的混合物。使用CombiFlash Rf(RediSep 4g硅胶柱)纯化滤液，用0-100％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物，为钠盐
1
(40mg，无，67％)。LRMS[M+1＝424]；H NMR(甲醇-d4)δ：5.24(s，1H)，4.14(s，2H)，3.97(d，J＝10.1Hz，2H)，3.90(d，J＝3.9Hz，1H)，3.81(d，J＝7.8Hz，1H)，3.63-3.77(m，15H)，2.01(s，
3H)
[0372] 甲磺酸1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基酯(l-e-7)
[0373]
[0374] 向甲磺酸1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基酯(l-e-6)(1117mg，
2.49mmol)在二氯甲烷(12.4mL)中的溶液中加入三乙胺(1.05ml，7.45mmol)，使用冰浴冷却至0℃，然后添加甲磺酰氯(0.232ml，2.98mmol)。将该反应体系缓慢地温热至室温，在室温搅拌1.5小时。1.5小时后，用水使反应停止，萃取。分离各层，再用二氯甲烷萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩粗产物，得到标题化合物(1300.0mg，
1
99.2％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+Na＝550]。H NMR(甲醇-d4)δ：5.23(d，J＝2.0Hz，1H)，
4.34-4.40(m，2H)，4.31(d，J＝5.9Hz，1H)，4.15(t，J＝6.4Hz，1H)，3.89-3.97(m，2H)，3.86(d，J＝7.8Hz，1H)，3.72-3.81(m，4H)，3.59-3.71(m，12H)，3.11(s，3H)，1.98(s，3H)，1.48(s，3H)，1.34(s，3H)
2.49mmol)在二氯甲烷(12.4mL)中的溶液中加入三乙胺(1.05ml，7.45mmol)，使用冰浴冷却至0℃，然后添加甲磺酰氯(0.232ml，2.98mmol)。将该反应体系缓慢地温热至室温，在室温搅拌1.5小时。1.5小时后，用水使反应停止，萃取。分离各层，再用二氯甲烷萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩粗产物，得到标题化合物(1300.0mg，
1
99.2％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+Na＝550]。H NMR(甲醇-d4)δ：5.23(d，J＝2.0Hz，1H)，
4.34-4.40(m，2H)，4.31(d，J＝5.9Hz，1H)，4.15(t，J＝6.4Hz，1H)，3.89-3.97(m，2H)，3.86(d，J＝7.8Hz，1H)，3.72-3.81(m，4H)，3.59-3.71(m，12H)，3.11(s，3H)，1.98(s，3H)，1.48(s，3H)，1.34(s，3H)
[0375] 硫代乙酸S-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}酯(l-e-8)
[0376]
[0377] 向甲磺酸1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基酯(l-e-7)(125.0mg，
0.237mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(135mg，1.18mmol)，将
该反应体系在室温搅拌64小时。64小时后，用水稀释该反应体系，用乙酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 4g硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物(95.2mg，
79.2％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+Na＝530]。1H NMR(甲醇-d4)δ：5.23(d，J＝1.6Hz，1H)，
4.31(d，J＝5.9Hz，1H)，4.16(t，J＝6.4Hz，1H)，3.90-3.97(m，2H)，3.86(d，J＝7.8Hz，1H)，
3.74-3.79(m，2H)，3.55-3.72(m，14H)，3.08(t，J＝6.6Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.98(s，3H)，
1.49(s，3H)，1.34(s，3H)
0.237mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(135mg，1.18mmol)，将
该反应体系在室温搅拌64小时。64小时后，用水稀释该反应体系，用乙酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 4g硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物(95.2mg，
79.2％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+Na＝530]。1H NMR(甲醇-d4)δ：5.23(d，J＝1.6Hz，1H)，
4.31(d，J＝5.9Hz，1H)，4.16(t，J＝6.4Hz，1H)，3.90-3.97(m，2H)，3.86(d，J＝7.8Hz，1H)，
3.74-3.79(m，2H)，3.55-3.72(m，14H)，3.08(t，J＝6.6Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.98(s，3H)，
1.49(s，3H)，1.34(s，3H)
[0378] 硫代乙酸S-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}酯(39)
[0379]
[0380] 将硫代乙酸S-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}酯(l-e-8)
(81.0mg，0.16mmol)在乙酸(6.0mL)、甲醇(1.45mL)和水(1.45mL)中的溶液加热至70℃过
夜。18小时后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用甲苯稀释粗物质，减压浓缩。用甲苯第二次稀释粗物质，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 4g Gold硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物(53.7mg，72％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+1＝468]。1H NMR(甲醇-d4)δ：5.23(s，1H)，4.00(d，J＝9.8Hz，1H)，3.97(d，J＝9.8Hz，1H)，3.91(d，J＝4.3Hz，1H)，3.80(d，J＝7.8Hz，1H)，3.73(dd，J＝10.1，4.3Hz，
1H)，3.63-3.70(m，14H)，3.60(t，J＝6.6Hz，2H)，3.10(t，J＝6.4Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.01(s，3H)
(81.0mg，0.16mmol)在乙酸(6.0mL)、甲醇(1.45mL)和水(1.45mL)中的溶液加热至70℃过
夜。18小时后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用甲苯稀释粗物质，减压浓缩。用甲苯第二次稀释粗物质，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 4g Gold硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物(53.7mg，72％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+1＝468]。1H NMR(甲醇-d4)δ：5.23(s，1H)，4.00(d，J＝9.8Hz，1H)，3.97(d，J＝9.8Hz，1H)，3.91(d，J＝4.3Hz，1H)，3.80(d，J＝7.8Hz，1H)，3.73(dd，J＝10.1，4.3Hz，
1H)，3.63-3.70(m，14H)，3.60(t，J＝6.6Hz，2H)，3.10(t，J＝6.4Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.01(s，3H)
[0381] N-{(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羟基-1-[13-(吡啶-2-基二硫烷基)-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基]-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基}乙酰胺(40)
[0382]
[0383] 向硫代乙酸S-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}酯(39)(50mg，0.11mmol)在甲醇
(3mL)中的溶液中添加0.5M甲醇钠的甲醇溶液(1.28ml，0.642mmol)，将该反应体系在室温
搅拌45分钟。45分钟后，加入乙酸(42mg，0.70mmol，0.040mL)，搅拌10分钟。然后将甲醇溶液滴加到2,2'-二硫烷二基二吡啶(35.3mg，0.160mmol)在甲醇(2mL)和乙酸(1mL)的混合物中
的搅拌溶液中。将该反应体系在室温搅拌2小时。2小时后，减压浓缩该反应体系。使用
CombiFlash Rf(RediSep Gold 4g硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物(31.4mg，55％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+Na＝557]。1H NMR(甲醇-d4)δ：
8.39(d，J＝4.3Hz，1H)，7.94(d，J＝8.2Hz，1H)，7.83(td，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.22(dd，J＝
6.8，5.3Hz，1H)，5.21(s，1H)，3.92-4.00(m，2H)，3.88(d，J＝4.3Hz，1H)，3.77(d，J＝7.8Hz，
1H)，3.71(t，J＝6.0Hz，3H)，3.59-3.67(m，12H)，3.52-3.58(m，2H)，3.02(t，J＝6.0Hz，2H)，
1.99(s，3H)
(3mL)中的溶液中添加0.5M甲醇钠的甲醇溶液(1.28ml，0.642mmol)，将该反应体系在室温
搅拌45分钟。45分钟后，加入乙酸(42mg，0.70mmol，0.040mL)，搅拌10分钟。然后将甲醇溶液滴加到2,2'-二硫烷二基二吡啶(35.3mg，0.160mmol)在甲醇(2mL)和乙酸(1mL)的混合物中
的搅拌溶液中。将该反应体系在室温搅拌2小时。2小时后，减压浓缩该反应体系。使用
CombiFlash Rf(RediSep Gold 4g硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物(31.4mg，55％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+Na＝557]。1H NMR(甲醇-d4)δ：
8.39(d，J＝4.3Hz，1H)，7.94(d，J＝8.2Hz，1H)，7.83(td，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.22(dd，J＝
6.8，5.3Hz，1H)，5.21(s，1H)，3.92-4.00(m，2H)，3.88(d，J＝4.3Hz，1H)，3.77(d，J＝7.8Hz，
1H)，3.71(t，J＝6.0Hz，3H)，3.59-3.67(m，12H)，3.52-3.58(m，2H)，3.02(t，J＝6.0Hz，2H)，
1.99(s，3H)
[0384] {1,3-双(丙-2-炔-1-基氧基)-2-[(丙-2-炔-1-基氧基)甲基]丙-2-基}氨基甲酸叔丁酯(l-f-3)
[0385]
[0386] 有关(I-f-3)的合成，见Journal of Organic Chemistry，73(14)，5602-5605；2008。
[0387] 1,3-双(丙-2-炔-1-基氧基)-2-[(丙-2-炔-1-基氧基)甲基]丙-2-胺盐酸(l-p-1)
[0388]
[0389] 向{1,3-双(丙-2-炔-1-基氧基)-2-[(丙-2-炔-1-基氧基)甲基]丙-2-基}氨基甲酸叔丁酯(l-f-3)(3000mg，8.945mmol)在二氯甲烷(45mL)中的溶液中加入4.0M氯化氢的二
烷溶液(20ml，89.4mmol)，将该反应体系在室温搅拌18小时。18小时后，减压浓缩该反应
体系，得到油状物。向粗混合物中加入乙酸乙酯(20mL)，搅拌得到的混合物。加入庚烷
(20mL)，将该混合物在室温搅拌2小时。过滤该物质，用乙酸乙酯洗涤滤饼，通过抽真空干燥
1
2小时，得到标题化合物(2140mg，88％)。H NMR(甲醇-d4)δ：4.25(s，6H)，3.72(s，6H)，2.97(s，3H)。
烷溶液(20ml，89.4mmol)，将该反应体系在室温搅拌18小时。18小时后，减压浓缩该反应
体系，得到油状物。向粗混合物中加入乙酸乙酯(20mL)，搅拌得到的混合物。加入庚烷
(20mL)，将该混合物在室温搅拌2小时。过滤该物质，用乙酸乙酯洗涤滤饼，通过抽真空干燥
1
2小时，得到标题化合物(2140mg，88％)。H NMR(甲醇-d4)δ：4.25(s，6H)，3.72(s，6H)，2.97(s，3H)。
[0390] [6-({1,3-双(丙-2-炔-1-基氧基)-2-[(丙-2-炔-1-基氧基)甲基]丙-2-基}氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸苄酯(l-q-1)
[0391]
[0392] 向6-{[(苄氧基)羰基]氨基}己酸 (2910mg，11.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)和四氢呋喃(20.0mL)中的溶液中加入N-(3-二甲基氨
基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(l-p-1)(2150mg，11.0mmol)和1-羟基苯并三唑(1480mg，
11.0mmol)，将该反应体系在室温搅拌1小时，在此过程中，反应体系变均匀。向搅拌的反应混合物中一次加入纯净的1,3-双(丙-2-炔-1-基氧基)-2-[(丙-2-炔-1-基氧基)甲基]丙-
2-胺盐酸(2130mg，7.84mmol)，然后添加N,N-二异丙基乙胺(5.46ml，31.4mmol)，将该反应体系加热至60℃24小时。将该反应体系冷却至室温，搅拌24小时.用水使反应停止(150mL)，用乙酸乙酯萃取。再用乙酸乙酯将水层洗涤1次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep80g硅胶柱)纯化粗物质，用0-100％乙酸乙
酯/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物，为油状物，静置时固化(3250mg，86％)。方法C：
MassLynx\Acid_3.0Min.olp–LRMS[M+1＝483]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.10-7.46(m，5H)，5.06(s，2H)，4.14(d，J＝2.0Hz，6H)，3.79(s，6H)，3.03-3.20(m，2H)，2.83(t，J＝2.1Hz，3H)，
2.18(t，J＝7.2Hz，2H)，1.59(五重峰，J＝7.3Hz，2H)，1.44-1.54(m，2H)，1.28-1.40(m，2H)[0393] 6-(吡啶-2-基二硫烷基)己酸(l-r-1)
基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(l-p-1)(2150mg，11.0mmol)和1-羟基苯并三唑(1480mg，
11.0mmol)，将该反应体系在室温搅拌1小时，在此过程中，反应体系变均匀。向搅拌的反应混合物中一次加入纯净的1,3-双(丙-2-炔-1-基氧基)-2-[(丙-2-炔-1-基氧基)甲基]丙-
2-胺盐酸(2130mg，7.84mmol)，然后添加N,N-二异丙基乙胺(5.46ml，31.4mmol)，将该反应体系加热至60℃24小时。将该反应体系冷却至室温，搅拌24小时.用水使反应停止(150mL)，用乙酸乙酯萃取。再用乙酸乙酯将水层洗涤1次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep80g硅胶柱)纯化粗物质，用0-100％乙酸乙
酯/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物，为油状物，静置时固化(3250mg，86％)。方法C：
MassLynx\Acid_3.0Min.olp–LRMS[M+1＝483]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.10-7.46(m，5H)，5.06(s，2H)，4.14(d，J＝2.0Hz，6H)，3.79(s，6H)，3.03-3.20(m，2H)，2.83(t，J＝2.1Hz，3H)，
2.18(t，J＝7.2Hz，2H)，1.59(五重峰，J＝7.3Hz，2H)，1.44-1.54(m，2H)，1.28-1.40(m，2H)[0393] 6-(吡啶-2-基二硫烷基)己酸(l-r-1)
[0394]
[0395] 在氮气气氛下搅拌2,2'-二硫烷二基二吡啶 (1490mg，6.75mmol)在乙醇(12.0mL)和乙酸(0.291mL)的混合物中的溶液，然后滴加在乙酸乙酯(6.0mL)中的6-
硫烷基己酸 (1000.0mg，6.75mmol)。将该反应体系在室温搅拌2小时。2
小时后，减压浓缩该反应体系。使用CombiFlash Rf(RediSep Gold 40g硅胶柱)纯化粗物
质，用0-100％乙酸乙酯(2％乙酸调节剂)/庚烷梯度洗脱，得到粗制标题化合物(1170mg)。
使用CombiFlash Rf(RediSep Gold 40g硅胶柱)纯化粗物质，用0-100％乙酸乙酯(2％乙酸
调节剂)/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物，为油状物(544mg，31％)。
硫烷基己酸 (1000.0mg，6.75mmol)。将该反应体系在室温搅拌2小时。2
小时后，减压浓缩该反应体系。使用CombiFlash Rf(RediSep Gold 40g硅胶柱)纯化粗物
质，用0-100％乙酸乙酯(2％乙酸调节剂)/庚烷梯度洗脱，得到粗制标题化合物(1170mg)。
使用CombiFlash Rf(RediSep Gold 40g硅胶柱)纯化粗物质，用0-100％乙酸乙酯(2％乙酸
调节剂)/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物，为油状物(544mg，31％)。
[0396] 1-{[6-(吡啶-2-基二硫烷基)己酰基]氧基}吡咯烷-2,5-二酮(l-s-1)
[0397]
[0398] 向6-(吡啶-2-基二硫烷基)己酸(l-r-1)(705mg，2.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺(306mg，2.66mmol)，然后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(520mg，2.66mmol)。将该反应体系在室温搅拌过夜。第二天早晨，用水使反应停止，用二氯甲烷萃取3次。用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 40g Gold柱)纯化粗物质，用0-
100％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物(364mg，47％)。方法C：1.5分钟运行LRMS[M+1＝355]。1H NMR(甲醇-d4)δ：8.39(d，J＝4.7Hz，1H)，7.85-7.90(m，1H)，7.77-7.84(m，1H)，
7.21(dd，J＝6.6，5.5Hz，1H)，2.77-2.90(m，6H)，2.61(t，J＝7.2Hz，2H)，1.63-1.83(m，4H)，
1.46-1.59(m，2H)
100％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物(364mg，47％)。方法C：1.5分钟运行LRMS[M+1＝355]。1H NMR(甲醇-d4)δ：8.39(d，J＝4.7Hz，1H)，7.85-7.90(m，1H)，7.77-7.84(m，1H)，
7.21(dd，J＝6.6，5.5Hz，1H)，2.77-2.90(m，6H)，2.61(t，J＝7.2Hz，2H)，1.63-1.83(m，4H)，
1.46-1.59(m，2H)
[0399] N-{1,3-双(丙-2-炔-1-基氧基)-2-[(丙-2-炔-1-基氧基)甲基]丙-2-基}-6-(吡啶-2-基二硫烷基)己酰胺(l-t-1)
[0400]
[0401] 向1,3-双(丙-2-炔-1-基氧基)-2-[(丙-2-炔-1-基氧基)甲基]丙-2-胺盐酸(l-p-1)(100.0mg，0.324mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺
(0.339ml，1.95mmol)，搅拌10分钟，然后一次添加1-{[6-(吡啶-2-基二硫烷基)己酰基]氧基}吡咯烷-2,5-二酮(l-s-1)(138mg，0.389mmol)，然后将该反应体系加热至60℃16小时。
16小时后，用水稀释该反应体系，用乙酸乙酯萃取3次。用水、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 12g硅胶柱)纯化粗物质，用0-
100％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物(66.7mg，43％)。方法C：1.5分钟运行LRMS[M+Na＝497]。1H NMR(甲醇-d4)δ：8.39(d，J＝4.7Hz，1H)，7.85-7.90(m，1H)，7.78-
7.84(m，1H)，7.19-7.25(m，1H)，4.06-4.23(m，6H)，3.72-3.84(m，6H)，2.78-2.87(m，5H)，
2.12-2.20(m，2H)，1.71(五重峰，J＝7.3Hz，2H)，1.57(五重峰，J＝7.3Hz，2H)，1.36-1.50(m，2H)
(0.339ml，1.95mmol)，搅拌10分钟，然后一次添加1-{[6-(吡啶-2-基二硫烷基)己酰基]氧基}吡咯烷-2,5-二酮(l-s-1)(138mg，0.389mmol)，然后将该反应体系加热至60℃16小时。
16小时后，用水稀释该反应体系，用乙酸乙酯萃取3次。用水、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 12g硅胶柱)纯化粗物质，用0-
100％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物(66.7mg，43％)。方法C：1.5分钟运行LRMS[M+Na＝497]。1H NMR(甲醇-d4)δ：8.39(d，J＝4.7Hz，1H)，7.85-7.90(m，1H)，7.78-
7.84(m，1H)，7.19-7.25(m，1H)，4.06-4.23(m，6H)，3.72-3.84(m，6H)，2.78-2.87(m，5H)，
2.12-2.20(m，2H)，1.71(五重峰，J＝7.3Hz，2H)，1.57(五重峰，J＝7.3Hz，2H)，1.36-1.50(m，2H)
[0402] 1-{[4-(苄氧基)丁酰基]氧基}吡咯烷-2,5-二酮(l-u-1)
[0403]
[0404] 向4-(苄氧基)丁酸(1000mg，3.77mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(7.54mL)中的溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺(521mg，4.52mmol)，然后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(885mg，4.52mmol)。将该反应体系在室温搅拌过夜。第二天早晨，用水使反应停止，用二氯甲烷萃取3次。用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 40g Gold柱)纯化粗物质，用0-100％乙酸乙酯/庚烷
1
梯度洗脱，得到标题化合物(1098mg，100％)。方法C：1.5分钟运行LRMS[M+Na＝314]。H NMR(甲醇-d4)δ：7.11-7.50(m，5H)，4.51(s，2H)，3.56(t，J＝6.0Hz，2H)，2.81(s，4H)，2.73(t，J＝7.2Hz，2H)，1.99(五重峰，J＝6.6Hz，2H)
1
梯度洗脱，得到标题化合物(1098mg，100％)。方法C：1.5分钟运行LRMS[M+Na＝314]。H NMR(甲醇-d4)δ：7.11-7.50(m，5H)，4.51(s，2H)，3.56(t，J＝6.0Hz，2H)，2.81(s，4H)，2.73(t，J＝7.2Hz，2H)，1.99(五重峰，J＝6.6Hz，2H)
[0405] 4-(苄氧基)-N-{1,3-双(丙-2-炔-1-基氧基)-2-[(丙-2-炔-1-基氧基)-甲基]丙-2-基}丁酰胺(l-v-1)
[0406]
[0407] 向1,3-双(丙-2-炔-1-基氧基)-2-[(丙-2-炔-1-基氧基)甲基]丙-2-胺三氟乙酸(l-p-1)(750.0mg，1.62mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙
胺(1.69ml，9.71mmol)，搅拌10分钟，然后添加在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的1-{[4-(苄氧基)丁酰基]氧基}吡咯烷-2,5-二酮(l-u-1)(566mg，1.94mmol)，然后将该反应体系加热至
60℃72小时。72小时后，用水稀释该反应体系，用乙酸乙酯萃取3次。用水、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 24g硅胶柱)纯化粗物质，用0-100％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物(495mg，无，74％)。方法C：1.5分钟运行LRMS[M+1＝412]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.21-7.41(m，5H)，4.51(s，2H)，4.12(d，J＝2.3Hz，6H)，3.78(s，6H)，3.51(t，J＝6.2Hz，2H)，2.82(t，J＝2.3Hz，3H)，2.28(t，J＝
7.2Hz，2H)，1.79-1.94(m，2H)
胺(1.69ml，9.71mmol)，搅拌10分钟，然后添加在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的1-{[4-(苄氧基)丁酰基]氧基}吡咯烷-2,5-二酮(l-u-1)(566mg，1.94mmol)，然后将该反应体系加热至
60℃72小时。72小时后，用水稀释该反应体系，用乙酸乙酯萃取3次。用水、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 24g硅胶柱)纯化粗物质，用0-100％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物(495mg，无，74％)。方法C：1.5分钟运行LRMS[M+1＝412]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.21-7.41(m，5H)，4.51(s，2H)，4.12(d，J＝2.3Hz，6H)，3.78(s，6H)，3.51(t，J＝6.2Hz，2H)，2.82(t，J＝2.3Hz，3H)，2.28(t，J＝
7.2Hz，2H)，1.79-1.94(m，2H)
[0408] (1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-
4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四
氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三
唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(l-w-1)
4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四
氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三
唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(l-w-1)
[0409]
[0410] 在配备搅拌棒的50mL圆底烧瓶中加入{1,3-双(丙-2-炔-1-基氧基)-2-[(丙-2-炔-1-基氧基)甲基]丙-2-基}氨基甲酸叔丁酯(l-f-3)(305.0mg，0.909mmol)，向其中加入
在叔丁醇(12mL)中的N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-1-(13-叠氮基-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-
基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-7-基]乙酰胺(l-e-2)
(1433.0mg，3.020mmol)，接着加入水(5mL)，然后添加纯净的抗坏血酸钠(1840mg，
9.09mmol)，用氮气将该反应混合物吹扫10分钟，然后在1mL水(去离子水)中添加硫酸铜
(II)(147mg，0.909mmol)，在室温搅拌24小时。24小时后，通过将该反应混合物加到饱和氯化铵(30mL)和浓氢氧化铵(3mL)中使反应停止，用二氯甲烷(20mL)萃取3次。用硫酸镁干燥
合并的有机层，过滤，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 80g Gold硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫体(789.0mg，无，
49.3％)。方法C：1.5分钟运行LRMS[M+45-1＝1804]。1H NMR(甲醇-d4)δ：8.00(s，3H)，5.23(d，J＝1.6Hz，3H)，4.51-4.63(m，12H)，4.29(d，J＝5.9Hz，3H)，4.16(t，J＝6.4Hz，3H)，
3.87-3.96(m，12H)，3.84(d，J＝7.8Hz，3H)，3.73-3.80(m，6H)，3.64-3.72(m，12H)，3.54-
3.63(m，30H)，1.98(s，9H)，1.48(s，9H)，1.40(s，9H)，1.33(s，9H)
在叔丁醇(12mL)中的N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-1-(13-叠氮基-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-
基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-7-基]乙酰胺(l-e-2)
(1433.0mg，3.020mmol)，接着加入水(5mL)，然后添加纯净的抗坏血酸钠(1840mg，
9.09mmol)，用氮气将该反应混合物吹扫10分钟，然后在1mL水(去离子水)中添加硫酸铜
(II)(147mg，0.909mmol)，在室温搅拌24小时。24小时后，通过将该反应混合物加到饱和氯化铵(30mL)和浓氢氧化铵(3mL)中使反应停止，用二氯甲烷(20mL)萃取3次。用硫酸镁干燥
合并的有机层，过滤，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 80g Gold硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫体(789.0mg，无，
49.3％)。方法C：1.5分钟运行LRMS[M+45-1＝1804]。1H NMR(甲醇-d4)δ：8.00(s，3H)，5.23(d，J＝1.6Hz，3H)，4.51-4.63(m，12H)，4.29(d，J＝5.9Hz，3H)，4.16(t，J＝6.4Hz，3H)，
3.87-3.96(m，12H)，3.84(d，J＝7.8Hz，3H)，3.73-3.80(m，6H)，3.64-3.72(m，12H)，3.54-
3.63(m，30H)，1.98(s，9H)，1.48(s，9H)，1.40(s，9H)，1.33(s，9H)
[0411] N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三
唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-
四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三
唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)-6-(吡啶-2-基二硫烷基)己酰胺(l-x-1)
唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-
四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三
唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)-6-(吡啶-2-基二硫烷基)己酰胺(l-x-1)
[0412]
[0413] 向N-{1,3-双(丙-2-炔-1-基氧基)-2-[(丙-2-炔-1-基氧基)甲基]丙-2-基}-6-(吡啶-2-基二硫烷基)己酰胺(l-t-1)(66.0mg，0.14mmol)和N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-1-(13-
叠氮基-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,
6～]十一-7-基]乙酰胺(l-e-2)(219mg，0.459mmol)在叔丁醇(2mL)中的溶液中加入水
(0.5ml，去离子水)。将抗坏血酸钠(84.3mg，0.417mmol)作为固体加入，用氮气将该反应混合物吹扫5分钟，然后添加硫酸铜(II)(6.73mg，0.0417mmol)的水(0.5ml，去离子水)溶液，在室温搅拌24小时。通过将该反应混合物加到饱和氯化铵(20mL)和浓氢氧化铵(2mL)中使
反应停止，用二氯甲烷(15mL)萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 12g Gold硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯
甲烷梯度洗脱，得到不纯的标题化合物(105.0mg，无，40％)。使用CombiFlash Rf(RediSep
4g Gold硅胶柱)纯化粗物质(105.0mg)，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合
物，为胶状物(94.5mg，36％)。方法C：MassLynx\Acid_3.0Min.olp–LRMS[M+Na＝1921]。1H NMR(甲醇-d4)δ：8.38(d，J＝4.7Hz，1H)，7.97(s，3H)，7.82-7.88(m，1H)，7.78-7.81(m，1H)，
7.20(t，J＝5.9Hz，1H)，5.23(s，3H)，4.52-4.62(m，12H)，4.29(d，J＝5.9Hz，3H)，4.15(t，J＝6.4Hz，3H)，3.86-3.96(m，12H)，3.81-3.85(m，3H)，3.72-3.80(m，12H)，3.54-3.71(m，
36H)，2.79(t，J＝7.2Hz，2H)，2.16(t，J＝7.2Hz，2H)，1.98(s，9H)，1.64-1.73(m，2H)，1.50-
1.57(m，2H)，1.48(s，9H)，1.42(d，J＝6.6Hz，2H)，1.32(s，9H)
叠氮基-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,
6～]十一-7-基]乙酰胺(l-e-2)(219mg，0.459mmol)在叔丁醇(2mL)中的溶液中加入水
(0.5ml，去离子水)。将抗坏血酸钠(84.3mg，0.417mmol)作为固体加入，用氮气将该反应混合物吹扫5分钟，然后添加硫酸铜(II)(6.73mg，0.0417mmol)的水(0.5ml，去离子水)溶液，在室温搅拌24小时。通过将该反应混合物加到饱和氯化铵(20mL)和浓氢氧化铵(2mL)中使
反应停止，用二氯甲烷(15mL)萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 12g Gold硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯
甲烷梯度洗脱，得到不纯的标题化合物(105.0mg，无，40％)。使用CombiFlash Rf(RediSep
4g Gold硅胶柱)纯化粗物质(105.0mg)，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合
物，为胶状物(94.5mg，36％)。方法C：MassLynx\Acid_3.0Min.olp–LRMS[M+Na＝1921]。1H NMR(甲醇-d4)δ：8.38(d，J＝4.7Hz，1H)，7.97(s，3H)，7.82-7.88(m，1H)，7.78-7.81(m，1H)，
7.20(t，J＝5.9Hz，1H)，5.23(s，3H)，4.52-4.62(m，12H)，4.29(d，J＝5.9Hz，3H)，4.15(t，J＝6.4Hz，3H)，3.86-3.96(m，12H)，3.81-3.85(m，3H)，3.72-3.80(m，12H)，3.54-3.71(m，
36H)，2.79(t，J＝7.2Hz，2H)，2.16(t，J＝7.2Hz，2H)，1.98(s，9H)，1.64-1.73(m，2H)，1.50-
1.57(m，2H)，1.48(s，9H)，1.42(d，J＝6.6Hz，2H)，1.32(s，9H)
[0414] {6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三
唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-
四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三
唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯(l-y-1)
唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-
四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三
唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯(l-y-1)
[0415]
[0416] 向配备搅拌棒的250mL圆底烧瓶中加入[6-({1,3-双(丙-2-炔-1-基氧基)-2-[(丙-2-炔-1-基氧基)甲基]丙-2-基}氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸苄酯(l-q-1)(880.0mg，
1.82mmol)，向其中加入在叔丁醇(26mL)中的N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-1-(13-叠氮基-2,5,8,
11-四氧杂十三烷-1-基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-7-
基]乙酰胺(l-e-2)(3075.0mg，6.8mmol)，接着添加水(12mL)，然后添加纯净的抗坏血酸钠(3690mg，18.2mmol)，用氮气将该反应体系吹扫10分钟。加入在1mL水中的硫酸铜(II)
(294mg，1.82mmol)，在室温搅拌24小时。24小时后，通过将该反应混合物加到饱和氯化铵(50mL)和浓氢氧化铵(5mL)中使反应停止，用二氯甲烷(45mL)萃取3次。用硫酸镁干燥合并
的有机层，过滤，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 80g Gold硅胶柱)纯化粗物质，用梯度洗脱0-20％甲醇/二氯甲烷，得到标题化合物，为固体(1890.0mg，54.4％)和不纯的标题化合物。使用CombiFlash Rf(RediSep 80g Gold硅胶柱)纯化粗物质(1270.0mg，
36.5％)，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，(607.0mg，17.5％)。标题化合物的总收率为2.497g(72％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+1＝1907]。1H NMR(甲醇-d4)δ：
7.99(s，3H)，7.21-7.47(m，5H)，5.25(d，J＝1.6Hz，3H)，5.07(s，2H)，4.53-4.62(m，12H)，
4.31(d，J＝5.9Hz，3H)，4.18(t，J＝6.4Hz，3H)，3.88-3.98(m，12H)，3.85(d，J＝7.8Hz，3H)，
3.74-3.81(m，12H)，3.53-3.71(m，36H)，3.10(q，J＝6.2Hz，2H)，2.18(t，J＝7.2Hz，2H)，
2.00(s，9H)，1.53-1.65(m，2H)，1.50(s，11H)，1.34(s，11H)
1.82mmol)，向其中加入在叔丁醇(26mL)中的N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-1-(13-叠氮基-2,5,8,
11-四氧杂十三烷-1-基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-7-
基]乙酰胺(l-e-2)(3075.0mg，6.8mmol)，接着添加水(12mL)，然后添加纯净的抗坏血酸钠(3690mg，18.2mmol)，用氮气将该反应体系吹扫10分钟。加入在1mL水中的硫酸铜(II)
(294mg，1.82mmol)，在室温搅拌24小时。24小时后，通过将该反应混合物加到饱和氯化铵(50mL)和浓氢氧化铵(5mL)中使反应停止，用二氯甲烷(45mL)萃取3次。用硫酸镁干燥合并
的有机层，过滤，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 80g Gold硅胶柱)纯化粗物质，用梯度洗脱0-20％甲醇/二氯甲烷，得到标题化合物，为固体(1890.0mg，54.4％)和不纯的标题化合物。使用CombiFlash Rf(RediSep 80g Gold硅胶柱)纯化粗物质(1270.0mg，
36.5％)，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，(607.0mg，17.5％)。标题化合物的总收率为2.497g(72％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+1＝1907]。1H NMR(甲醇-d4)δ：
7.99(s，3H)，7.21-7.47(m，5H)，5.25(d，J＝1.6Hz，3H)，5.07(s，2H)，4.53-4.62(m，12H)，
4.31(d，J＝5.9Hz，3H)，4.18(t，J＝6.4Hz，3H)，3.88-3.98(m，12H)，3.85(d，J＝7.8Hz，3H)，
3.74-3.81(m，12H)，3.53-3.71(m，36H)，3.10(q，J＝6.2Hz，2H)，2.18(t，J＝7.2Hz，2H)，
2.00(s，9H)，1.53-1.65(m，2H)，1.50(s，11H)，1.34(s，11H)
[0417] N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-
2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-
1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)-6-
(吡啶-2-基二硫烷基)己酰胺(41)
2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-
1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)-6-
(吡啶-2-基二硫烷基)己酰胺(41)
[0418]
[0419] 将N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三
唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-
四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三
唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)-6-(吡啶-2-基二硫烷基)己酰胺(I-x-1)(94.5mg，
0.0498mmol)在乙酸(4mL)、甲醇(1mL)和水(1.0mL)中的溶液加热至70℃64小时。64小时后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用甲苯稀释粗物质，减压浓缩。用甲苯第二次稀释粗物质，减压浓缩，得到不纯的标题化合物，为胶状物(85.3mg)。使用反相色谱法，应用如下条件纯化粗物质，得到标题化合物，为胶状物(47.6mg，53.8％)。
唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-
四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三
唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)-6-(吡啶-2-基二硫烷基)己酰胺(I-x-1)(94.5mg，
0.0498mmol)在乙酸(4mL)、甲醇(1mL)和水(1.0mL)中的溶液加热至70℃64小时。64小时后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用甲苯稀释粗物质，减压浓缩。用甲苯第二次稀释粗物质，减压浓缩，得到不纯的标题化合物，为胶状物(85.3mg)。使用反相色谱法，应用如下条件纯化粗物质，得到标题化合物，为胶状物(47.6mg，53.8％)。
[0420] 纯化条件：
[0421] 将残余物溶于二甲亚砜(1mL)，通过反相HPLC纯化。柱：Waters Sunfire C18 19x100，5u；流动相A：0.05％TFA的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％TFA的乙腈溶液(v/v)；梯度：80.0％H2O/20.0％乙腈线性至65％H2O/35％乙腈，8.5分钟至0％H2O/100％MeCN，至9.0分钟，保持在0％H2O/100％乙腈，9.0-10.0分钟。流速：25毫升/分钟，得到47.6mg标题化合物，为胶状物(保留时间2.87，观测到的质量＝890.4376)。
[0422] QC条件：
[0423] 柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50，5u；流动相A：0.05％TFA的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％TFA的乙腈溶液(v/v)；95.0％H2O/5.0％乙腈线性至50％H2O/50％乙腈，3.75分钟，至5％H2O/95％乙腈，至4.0分钟，保持在5％H2O/95％乙腈，4.0分钟－5.0分钟。流速：2毫升/分钟。保留时间＝2.87；观察到的质量＝890.4376。方法C：3分钟运行LRMS[1/2M＝889]1
。H NMR(甲醇-d4)δ：8.41(d，J＝4.7Hz，1H)，7.99(s，3H)，7.84-7.91(m，2H)，7.26(t，J＝
5.9Hz，1H)，5.21(s，3H)，4.58(t，J＝5.0Hz，6H)，4.56(s，6H)，3.95(t，J＝8.8Hz，6H)，3.89(t，J＝5.0Hz，6H)，3.86-3.88(m，3H)，3.74-3.78(m，9H)，3.71(dd，J＝9.4，4.1Hz，3H)，
3.54-3.67(m，42H)，2.80(t，J＝7.0Hz，2H)，2.16(t，J＝7.3Hz，2H)，1.99(s，9H)，1.68(五重峰，J＝7.3Hz，2H)，1.50-1.57(m，2H)，1.35-1.44(m，2H)
。H NMR(甲醇-d4)δ：8.41(d，J＝4.7Hz，1H)，7.99(s，3H)，7.84-7.91(m，2H)，7.26(t，J＝
5.9Hz，1H)，5.21(s，3H)，4.58(t，J＝5.0Hz，6H)，4.56(s，6H)，3.95(t，J＝8.8Hz，6H)，3.89(t，J＝5.0Hz，6H)，3.86-3.88(m，3H)，3.74-3.78(m，9H)，3.71(dd，J＝9.4，4.1Hz，3H)，
3.54-3.67(m，42H)，2.80(t，J＝7.0Hz，2H)，2.16(t，J＝7.3Hz，2H)，1.99(s，9H)，1.68(五重峰，J＝7.3Hz，2H)，1.50-1.57(m，2H)，1.35-1.44(m，2H)
[0424] N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(13-{4-[(3-[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-
6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-
基)甲氧基]甲基}-2-氨基丙氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-
1-基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]乙酰胺–盐酸盐(42)
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-
6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-
基)甲氧基]甲基}-2-氨基丙氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-
1-基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]乙酰胺–盐酸盐(42)
[0425]
[0426] 将(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三
唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-
四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三
唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(l-w-1)(210mg，0.119mmol)在乙酸
(8.0mL)、甲醇(2.0mL)和水(2.0mL)中的溶液加热至70℃过夜。18小时后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用甲苯稀释粗物质和甲醇，减压浓缩。用甲苯第二次稀释粗物质，减压浓缩。用二氯甲烷(10mL)和甲醇(4mL)稀释粗物质，向其中加入4.0M氯化氢的二 烷溶液
(2.0ml，8mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。18小时后，减压浓缩该反应体系。用乙酸乙酯(1mL)稀释粗物质，向其中加入庚烷(10mL)，减压浓缩。然后将该物质放入高度真空中
18小时，得到标题化合物，为固体(198.8mg，106％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+Na＝1561]。
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.13-8.21(m，3H)，5.22(s，3H)，4.71(s，9H)，4.65(d，J＝4.7Hz，6H)，
3.92-4.00(m，12H)，3.90(d，J＝4.3Hz，3H)，3.58-3.80(m，51H)，2.02(s，9H)
唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-
四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三
唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(l-w-1)(210mg，0.119mmol)在乙酸
(8.0mL)、甲醇(2.0mL)和水(2.0mL)中的溶液加热至70℃过夜。18小时后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用甲苯稀释粗物质和甲醇，减压浓缩。用甲苯第二次稀释粗物质，减压浓缩。用二氯甲烷(10mL)和甲醇(4mL)稀释粗物质，向其中加入4.0M氯化氢的二 烷溶液
(2.0ml，8mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。18小时后，减压浓缩该反应体系。用乙酸乙酯(1mL)稀释粗物质，向其中加入庚烷(10mL)，减压浓缩。然后将该物质放入高度真空中
18小时，得到标题化合物，为固体(198.8mg，106％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+Na＝1561]。
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.13-8.21(m，3H)，5.22(s，3H)，4.71(s，9H)，4.65(d，J＝4.7Hz，6H)，
3.92-4.00(m，12H)，3.90(d，J＝4.3Hz，3H)，3.58-3.80(m，51H)，2.02(s，9H)
[0427] 6-叠氮基-N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)
甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环
[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}
丙-2-基)己酰胺(43)
甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环
[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}
丙-2-基)己酰胺(43)
[0428]
[0429] 向N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(13-{4-[(3-[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-
6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-
基)甲氧基]甲基}-2-氨基丙氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-
1-基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]乙酰胺–盐酸盐(42)(25mg，
0.016mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.0111ml，
0.0635mmol)，搅拌10分钟，然后加到纯1-[(6-叠氮基己酰基)氧基]吡咯烷-2,5-二酮
(参见PCT Int.Appl.，2011034951，24Mar 2011，6.05mg，
0.0238mmol)中，将该反应体系在室温搅拌18小时。然后将该反应体系加热至60℃32小时。
32小时后，减压浓缩该反应体系。用二甲亚砜(1mL)稀释粗物质，通过注射器式滤器过滤，使用反相色谱法，应用如下看到的条件纯化粗物质，得到标题化合物，为胶状物(6.2mg，
23％)。
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-
6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-
基)甲氧基]甲基}-2-氨基丙氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-
1-基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]乙酰胺–盐酸盐(42)(25mg，
0.016mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.0111ml，
0.0635mmol)，搅拌10分钟，然后加到纯1-[(6-叠氮基己酰基)氧基]吡咯烷-2,5-二酮
(参见PCT Int.Appl.，2011034951，24Mar 2011，6.05mg，
0.0238mmol)中，将该反应体系在室温搅拌18小时。然后将该反应体系加热至60℃32小时。
32小时后，减压浓缩该反应体系。用二甲亚砜(1mL)稀释粗物质，通过注射器式滤器过滤，使用反相色谱法，应用如下看到的条件纯化粗物质，得到标题化合物，为胶状物(6.2mg，
23％)。
[0430] 纯化条件
[0431] 将残余物溶于二甲亚砜(1mL)，通过反相HPLC纯化(柱：Waters Sunfire C18 19x100，5u；流动相A：0.05％TFA的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％TFA的乙腈溶液(v/v)；
90.0％H2O/10.0％乙腈线性至70％H2O/30％乙腈，10.5分钟，70％H2O/30％乙腈线性至0％H2O/100％MeCN，0.5分钟，保持在0％H2O/100％乙腈，11.0分钟至12.0分钟。流速：25毫升/分钟。
90.0％H2O/10.0％乙腈线性至70％H2O/30％乙腈，10.5分钟，70％H2O/30％乙腈线性至0％H2O/100％MeCN，0.5分钟，保持在0％H2O/100％乙腈，11.0分钟至12.0分钟。流速：25毫升/分钟。
[0432] QC条件
[0433] 柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50，5u；流动相A：0.05％TFA的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％TFA的乙腈溶液(v/v)；95.0％H2O/5.0％乙腈线性至5％H2O/95％乙腈，4.0分钟，保持在5％H2O/95％乙腈，4.0分钟至5.0分钟。流速：2毫升/分钟；保留时间＝1.77分钟；观察到的质量＝839.7097。方法C：3分钟运行LRMS[M+1＝1678]。1H NMR(甲醇-d4)δ：8.00(s，3H)，5.21(s，3H)，4.58(t，J＝4.7Hz，6H)，4.57(s，6H)，3.95(t，J＝10.0Hz，6H)，3.85-3.92(m，9H)，3.74-3.80(m，9H)，3.71(dd，J＝10.0，4.1Hz，3H)，3.55-3.68(m，42H)，3.25(t，J＝
6.5Hz，2H)，2.19(t，J＝7.3Hz，2H)，1.99(s，9H)，1.52-1.62(m，4H)，1.33-1.41(m，2H)[0434] N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂
双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-
2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-
1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)庚-
6-烯酰胺(44)
6.5Hz，2H)，2.19(t，J＝7.3Hz，2H)，1.99(s，9H)，1.52-1.62(m，4H)，1.33-1.41(m，2H)[0434] N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂
双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-
2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-
1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)庚-
6-烯酰胺(44)
[0435]
[0436] 向N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(13-{4-[(3-[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-
6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-
基)甲氧基]甲基}-2-氨基丙氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-
1-基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]乙酰胺–盐酸盐(42)(25mg，
0.016mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.0111ml，
0.0635mmol)，搅拌10分钟，然后加到纯1-(庚-6-烯酰基氧基)吡咯烷-2,5-二酮
(参见Angewandte Chemie，国际版，51(25)，6144-6148，S6144/1-
S6144/53；2012，5.36mg，0.0238mmol)中，将该反应体系在室温搅拌18小时。然后将该反应体系加热至60℃32小时。32小时后，减压浓缩该反应体系。用二甲亚砜(1mL)稀释粗物质，通过注射器式滤器过滤，使用反相色谱法，应用如下看到的条件纯化粗物质，得到标题化合
物，为胶状物(4.9mg，19％)。
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-
6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-
基)甲氧基]甲基}-2-氨基丙氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-
1-基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]乙酰胺–盐酸盐(42)(25mg，
0.016mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.0111ml，
0.0635mmol)，搅拌10分钟，然后加到纯1-(庚-6-烯酰基氧基)吡咯烷-2,5-二酮
(参见Angewandte Chemie，国际版，51(25)，6144-6148，S6144/1-
S6144/53；2012，5.36mg，0.0238mmol)中，将该反应体系在室温搅拌18小时。然后将该反应体系加热至60℃32小时。32小时后，减压浓缩该反应体系。用二甲亚砜(1mL)稀释粗物质，通过注射器式滤器过滤，使用反相色谱法，应用如下看到的条件纯化粗物质，得到标题化合
物，为胶状物(4.9mg，19％)。
[0437] 纯化条件：
[0438] 将残余物溶于二甲亚砜(1mL)，通过反相HPLC纯化(柱：Waters Sunfire C18 19x100，5u；流动相A：0.05％TFA的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％TFA的乙腈溶液(v/v)；
95.0％H2O/5.0％乙腈线性至55％H2O/45％乙腈，10.5分钟，55％H2O/45％乙腈线性至0％
H2O/100％MeCN，0.5分钟，保持在0％H2O/100％乙腈，11.0分钟至12.0分钟。流速：25毫升/分钟。
95.0％H2O/5.0％乙腈线性至55％H2O/45％乙腈，10.5分钟，55％H2O/45％乙腈线性至0％
H2O/100％MeCN，0.5分钟，保持在0％H2O/100％乙腈，11.0分钟至12.0分钟。流速：25毫升/分钟。
[0439] QC条件：
[0440] 柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50，5u；流动相A：0.05％TFA的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％TFA的乙腈溶液(v/v)；95.0％H2O/5.0％乙腈线性至5％H2O/95％乙腈，4.0分钟，保持在5％H2O/95％乙腈，4.0分钟至5.0分钟。流速：2毫升/分钟；保留时间＝1.81；观察到的质量＝825.2381)。方法C：3分钟运行LRMS[M-1＝1647]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.99(s，3H)，5.69-5.88(m，1H)，5.21(s，3H)，4.95(m，2H)，4.51-4.63(m，12H)，3.95(t，J＝9.7Hz，6H)，
3.85-3.91(m，9H)，3.74-3.81(m，9H)，3.71(dd，J＝9.4，4.1Hz，3H)，3.54-3.68(m，42H)，
2.17(t，J＝7.3Hz，2H)，2.01-2.09(m，2H)，1.99(s，9H)，1.52-1.61(m，2H)，1.39(五重峰，J＝7.5Hz，2H)
3.85-3.91(m，9H)，3.74-3.81(m，9H)，3.71(dd，J＝9.4，4.1Hz，3H)，3.54-3.68(m，42H)，
2.17(t，J＝7.3Hz，2H)，2.01-2.09(m，2H)，1.99(s，9H)，1.52-1.61(m，2H)，1.39(五重峰，J＝7.5Hz，2H)
[0441] N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-
2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-
1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)庚-
6-炔酰胺(45)
2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-
1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)庚-
6-炔酰胺(45)
[0442]
[0443] 向N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(13-{4-[(3-[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-
6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-
基)甲氧基]甲基}-2-氨基丙氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-
1-基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]乙酰胺–盐酸盐(42)(25mg，
0.016mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.0111ml，
0.0635mmol)，搅拌10分钟，然后加到纯1-(庚-6-炔酰基氧基)吡咯烷-2,5-二酮
(参见PCT Int.Appl.，2007056389，2007年5月18日，5.31mg，
0.0238mmol)中，将该反应体系在室温搅拌18小时。然后将该反应体系加热至60℃32小时。
32小时后，减压浓缩该反应体系。用二甲亚砜(1mL)稀释粗物质，通过注射器式滤器过滤，使用反相色谱法，应用如下看到的条件纯化粗物质，得到标题化合物，为胶状物(5mg，19％)。
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-
6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-
基)甲氧基]甲基}-2-氨基丙氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-
1-基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]乙酰胺–盐酸盐(42)(25mg，
0.016mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.0111ml，
0.0635mmol)，搅拌10分钟，然后加到纯1-(庚-6-炔酰基氧基)吡咯烷-2,5-二酮
(参见PCT Int.Appl.，2007056389，2007年5月18日，5.31mg，
0.0238mmol)中，将该反应体系在室温搅拌18小时。然后将该反应体系加热至60℃32小时。
32小时后，减压浓缩该反应体系。用二甲亚砜(1mL)稀释粗物质，通过注射器式滤器过滤，使用反相色谱法，应用如下看到的条件纯化粗物质，得到标题化合物，为胶状物(5mg，19％)。
[0444] 纯化条件：
[0445] 将残余物溶于二甲亚砜(1mL)，通过反相HPLC纯化(柱：Waters Sunfire C18 19x100，5u；流动相A：0.05％TFA的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％TFA的乙腈溶液(v/v)；
95.0％H2O/5.0％乙腈线性至55％H2O/45％乙腈，10.5分钟，55％H2O/45％乙腈线性至0％
H2O/100％MeCN，0.5分钟，保持在0％H2O/100％乙腈，11.0分钟至12.0分钟。流速：25毫升/分钟。
95.0％H2O/5.0％乙腈线性至55％H2O/45％乙腈，10.5分钟，55％H2O/45％乙腈线性至0％
H2O/100％MeCN，0.5分钟，保持在0％H2O/100％乙腈，11.0分钟至12.0分钟。流速：25毫升/分钟。
[0446] QC条件：
[0447] 柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50，5u；流动相A：0.05％TFA的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％TFA的乙腈溶液(v/v)；95.0％H2O/5.0％乙腈线性至5％H2O/95％乙腈，4.0分钟，保持在5％H2O/95％乙腈，4.0分钟至5.0分钟。流速：2毫升/分钟；保留时间＝1.68；观察到的质量＝824.2237。方法C：3分钟运行LRMS[1/2M＝823]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.99(s，3H)，5.21(s，3H)，4.59(t，J＝5.0Hz，6H)，4.56(s，6H)，3.95(t，J＝10.0Hz，6H)，3.85-3.92(m，
9H)，3.74-3.79(m，9H)，3.71(dd，J＝10.0，4.1Hz，3H)，3.54-3.67(m，41H)，2.13-2.24(m，
6H)，1.99(s，9H)，1.66(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.50(五重峰，J＝7.3Hz，2H)
9H)，3.74-3.79(m，9H)，3.71(dd，J＝10.0，4.1Hz，3H)，3.54-3.67(m，41H)，2.13-2.24(m，
6H)，1.99(s，9H)，1.66(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.50(五重峰，J＝7.3Hz，2H)
[0448] 7-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-7-氧代庚酸乙酯(l-z-1)
[0449]
[0450] 向7-乙氧基-7-氧代庚酸 (448mg，2.38mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6.0mL)中的溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺(329mg，2.86mmol)，然后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(559mg，2.86mmol)。将该反应体系在室温搅拌
72小时。72小时后，用水使反应停止，用二氯甲烷萃取3次。用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 40g gold柱)纯化粗物质，用0-100％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物(426mg，63％)。方法C：1.5分钟运行LRMS[M+Na＝308]。1H NMR(甲醇-d4)δ：4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，2.83(s，
4H)，2.64(t，J＝7.2Hz，2H)，2.33(t，J＝7.2Hz，2H)，1.74(五重峰，J＝7.4Hz，2H)，1.58-
1.68(m，2H)，1.40-1.53(m，2H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)。
72小时。72小时后，用水使反应停止，用二氯甲烷萃取3次。用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 40g gold柱)纯化粗物质，用0-100％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物(426mg，63％)。方法C：1.5分钟运行LRMS[M+Na＝308]。1H NMR(甲醇-d4)δ：4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，2.83(s，
4H)，2.64(t，J＝7.2Hz，2H)，2.33(t，J＝7.2Hz，2H)，1.74(五重峰，J＝7.4Hz，2H)，1.58-
1.68(m，2H)，1.40-1.53(m，2H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)。
[0451] 7-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-
2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-
1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨
基]-7-氧代庚酸(钠盐)(46)
2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-
1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨
基]-7-氧代庚酸(钠盐)(46)
[0452]
[0453] 向N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(13-{4-[(3-[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-
6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-
基)甲氧基]甲基}-2-氨基丙氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-
1-基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]乙酰胺–盐酸盐(42)(30.0mg，
0.019mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.0133ml，
0.0762mmol)，搅拌10分钟，然后加到纯7-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-7-氧代庚酸乙酯(I-z-1)(7.4mg，0.026mmol)中，将该反应体系在室温搅拌18小时。然后将该反应体系加热至60℃32小时。32小时后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用乙醇(1mL)和水
(0.03mL)洗涤粗物质，然后添加12.5M氢氧化钠水溶液(0.015ml，0.190mmol)。将该反应体系在室温搅拌3小时。3小时后，减压浓缩该反应体系。用二甲亚砜(1mL)稀释粗物质，通过注射器式滤器过滤。使用反相色谱法，应用如下条件纯化该溶液，得到标题化合物，为胶状物(3.7mg，11％)。
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-
6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-
基)甲氧基]甲基}-2-氨基丙氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-
1-基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-4-基]乙酰胺–盐酸盐(42)(30.0mg，
0.019mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.0133ml，
0.0762mmol)，搅拌10分钟，然后加到纯7-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-7-氧代庚酸乙酯(I-z-1)(7.4mg，0.026mmol)中，将该反应体系在室温搅拌18小时。然后将该反应体系加热至60℃32小时。32小时后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用乙醇(1mL)和水
(0.03mL)洗涤粗物质，然后添加12.5M氢氧化钠水溶液(0.015ml，0.190mmol)。将该反应体系在室温搅拌3小时。3小时后，减压浓缩该反应体系。用二甲亚砜(1mL)稀释粗物质，通过注射器式滤器过滤。使用反相色谱法，应用如下条件纯化该溶液，得到标题化合物，为胶状物(3.7mg，11％)。
[0454] 纯化条件
[0455] 将残余物溶于二甲亚砜(1mL)，通过反相HPLC纯化(柱：Waters Sunfire C18 19x100，5u；流动相A：0.05％TFA的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％TFA的乙腈溶液(v/v)；
90.0％H2O/10.0％乙腈线性至70％H2O/30％乙腈，10.5分钟，70％H2O/30％乙腈线性至0％H20/100％MeCN，0.5分钟，保持在0％H2O/100％乙腈，11.0分钟至12.0分钟。流速：25毫升/分钟。
90.0％H2O/10.0％乙腈线性至70％H2O/30％乙腈，10.5分钟，70％H2O/30％乙腈线性至0％H20/100％MeCN，0.5分钟，保持在0％H2O/100％乙腈，11.0分钟至12.0分钟。流速：25毫升/分钟。
[0456] QC条件
[0457] 柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50，5u；流动相A：0.05％TFA的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％TFA的乙腈溶液(v/v)；95.0％H2O/5.0％乙腈线性至5％H2O/95％乙腈，4.0分钟，保持在5％H2O/95％乙腈，4.0分钟至5.0分钟。流速：2毫升/分钟；保留时间＝1.58分钟；观察到的质量＝839.7097)。方法C：MassLynx\Acid_3.0Min.olp–LRMS[M+1＝1681]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.99(s，3H)，5.21(s，3H)，4.58(t，J＝4.7Hz，6H)，4.56(s，6H)，3.95(t，J＝9.7Hz，6H)，3.89(dt，J＝9.8，4.8Hz，9H)，3.74-3.79(m，9H)，3.71(dd，J＝10.0，4.1Hz，3H)，
3.53-3.67(m，42H)，2.25(t，J＝7.3Hz，2H)，2.17(t，J＝7.3Hz，2H)，1.99(s，9H)，1.58(d五重峰，J＝14.3，7.3Hz，4H)，1.31-1.39(m，2H)
3.53-3.67(m，42H)，2.25(t，J＝7.3Hz，2H)，2.17(t，J＝7.3Hz，2H)，1.99(s，9H)，1.58(d五重峰，J＝14.3，7.3Hz，4H)，1.31-1.39(m，2H)
[0458] {6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧
基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]
辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)
氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯(47)
基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]
辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)
氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯(47)
[0459]
[0460] 将{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,
3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,
9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,
2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯(l-y-1)(308mg，
0.162mmol)在乙酸(6mL)、甲醇(1.5mL)和水(1.5mL)中的溶液加热至70℃64小时。64小时
后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用甲苯稀释粗物质，减压浓缩。用甲苯第二次稀释粗物质，减压浓缩，得到标题化合物(286mg，无，99％)。方法C：1.5分钟运行LRMS[M+1＝
1
1787]。H NMR(甲醇-d4)δ：7.98(s，3H)，7.19-7.43(m，5H)，5.21(s，3H)，5.06(s，2H)，4.50-
4.66(m，12H)，3.95(dd，J＝9.6，5.7Hz，6H)，3.86-3.91(m，9H)，3.74-3.78(m，9H)，3.71(dd，J＝10.0，4.1Hz，3H)，3.54-3.67(m，42H)，3.03-3.12(m，2H)，2.11-2.24(m，2H)，1.98(s，
9H)，1.51-1.63(m，2H)，1.43-1.51(m，2H)，1.33(d，J＝6.6Hz，2H)。
3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,
9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,
2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯(l-y-1)(308mg，
0.162mmol)在乙酸(6mL)、甲醇(1.5mL)和水(1.5mL)中的溶液加热至70℃64小时。64小时
后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用甲苯稀释粗物质，减压浓缩。用甲苯第二次稀释粗物质，减压浓缩，得到标题化合物(286mg，无，99％)。方法C：1.5分钟运行LRMS[M+1＝
1
1787]。H NMR(甲醇-d4)δ：7.98(s，3H)，7.19-7.43(m，5H)，5.21(s，3H)，5.06(s，2H)，4.50-
4.66(m，12H)，3.95(dd，J＝9.6，5.7Hz，6H)，3.86-3.91(m，9H)，3.74-3.78(m，9H)，3.71(dd，J＝10.0，4.1Hz，3H)，3.54-3.67(m，42H)，3.03-3.12(m，2H)，2.11-2.24(m，2H)，1.98(s，
9H)，1.51-1.63(m，2H)，1.43-1.51(m，2H)，1.33(d，J＝6.6Hz，2H)。
[0461] 6-氨基-N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲
氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环
[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}
丙-2-基)己酰胺乙酸盐(48)
氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环
[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}
丙-2-基)己酰胺乙酸盐(48)
[0462]
[0463] 将{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧
基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]
辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)
氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯(47)(640mg，0.358mmol)溶于甲醇(20.0mL)和乙酸
(0.041ml，0.717mmol)。然后使用10％披钯碳(小柱体)，使用下列参数(温度＝50℃，流速＝
1.0毫升/分钟，压力＝全H2(1巴))使该溶液通过H-立方体。采集该溶液，减压浓缩，得到标题化合物，为白色泡沫体(572mg，93％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+1＝1652]。1H NMR(甲醇-d4)δ：8.00(s，3H)，5.21(s，3H)，4.59(t，J＝4.9Hz，6H)，4.56(s，6H)，3.95(d，J＝9.8Hz，
6H)，3.85-3.92(m，9H)，3.74-3.79(m，9H)，3.69-3.74(m，3H)，3.55-3.69(m，42H)，2.91(t，J＝7.6Hz，2H)，2.20(t，J＝7.2Hz，2H)，1.99(s，9H)，1.90(s，3H)，1.52-1.68(m，4H)，1.34-
1.43(m，2H)
基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]
辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)
氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯(47)(640mg，0.358mmol)溶于甲醇(20.0mL)和乙酸
(0.041ml，0.717mmol)。然后使用10％披钯碳(小柱体)，使用下列参数(温度＝50℃，流速＝
1.0毫升/分钟，压力＝全H2(1巴))使该溶液通过H-立方体。采集该溶液，减压浓缩，得到标题化合物，为白色泡沫体(572mg，93％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+1＝1652]。1H NMR(甲醇-d4)δ：8.00(s，3H)，5.21(s，3H)，4.59(t，J＝4.9Hz，6H)，4.56(s，6H)，3.95(d，J＝9.8Hz，
6H)，3.85-3.92(m，9H)，3.74-3.79(m，9H)，3.69-3.74(m，3H)，3.55-3.69(m，42H)，2.91(t，J＝7.6Hz，2H)，2.20(t，J＝7.2Hz，2H)，1.99(s，9H)，1.90(s，3H)，1.52-1.68(m，4H)，1.34-
1.43(m，2H)
[0464] N-{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧
基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]
辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)
氨基]-6-氧代己基}-6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺
基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]
辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)
氨基]-6-氧代己基}-6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺
[0465]
[0466] 在室温向6-氨基-N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三
唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧
杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]
甲基}丙-2-基)己酰胺(48)(60mg，0.036mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和四氢呋喃
(0.5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.0253ml，0.145mmol)和1-{6-[(2,5-二氧代
吡咯烷-1-基)氧基]-6-氧代己基}-1H-吡咯-2,5-二酮
(12.3mg，0.040mmol)16小时。16小时后，减压浓缩该反应体系。使用反相色谱法，应用如下条件纯化粗物质，得到标题化合物，为胶状物(15.4mg，23％)。
唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧
杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]
甲基}丙-2-基)己酰胺(48)(60mg，0.036mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和四氢呋喃
(0.5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.0253ml，0.145mmol)和1-{6-[(2,5-二氧代
吡咯烷-1-基)氧基]-6-氧代己基}-1H-吡咯-2,5-二酮
(12.3mg，0.040mmol)16小时。16小时后，减压浓缩该反应体系。使用反相色谱法，应用如下条件纯化粗物质，得到标题化合物，为胶状物(15.4mg，23％)。
[0467] 纯化条件
[0468] 将残余物溶于二甲亚砜(1mL)，通过反相HPLC柱纯化：Waters Sunfire C18 19x100，5u；流动相A：0.05％TFA的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％TFA的乙腈溶液(v/v)；梯度：80.0％H2O/20.0％乙腈线性至75％H2O/25％乙腈，10.5分钟至0％H2O/100％MeCN，至
11.0分钟，保持在0％H2O/100％乙腈，11.0至12.0分钟。流速：25毫升/分钟。
11.0分钟，保持在0％H2O/100％乙腈，11.0至12.0分钟。流速：25毫升/分钟。
[0469] QC条件
[0470] 柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50，5u；流动相A：0.05％TFA的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％TFA的乙腈溶液(v/v)；梯度：95.0％H2O/5.0％乙腈线性至5％H2O/95％乙腈，4.0分钟，保持在5％H2O/95％乙腈，4.0分钟至5.0分钟。流速：2毫升/分钟；保留时间＝1.69分钟；观察到的质量＝923.4907。方法C：3分钟运行LRMS[M-1＝1843]。1H NMR(甲醇-d4)δ：8.00(s，3H)，6.80(s，2H)，5.21(s，3H)，4.59(t，J＝5.0Hz，6H)，4.56(s，6H)，3.95(t，J＝9.7Hz，6H)，3.90(t，J＝5.0Hz，6H)，3.88(d，J＝4.1Hz，3H)，3.74-3.79(m，9H)，3.71(dd，J＝10.0，
4.1Hz，3H)，3.55-3.68(m，42H)，3.48(t，J＝7.0Hz，2H)，3.12(t，J＝7.0Hz，2H)，2.11-2.23(m，4H)，1.99(s，9H)，1.53-1.66(m，6H)，1.48(五重峰，J＝7.2Hz，2H)，1.24-1.36(m，4H)[0471] N-{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二
氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧
基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]
辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)
氨基]-6-氧代己基}-6-[(溴乙酰基)氨基]己酰胺(50)
4.1Hz，3H)，3.55-3.68(m，42H)，3.48(t，J＝7.0Hz，2H)，3.12(t，J＝7.0Hz，2H)，2.11-2.23(m，4H)，1.99(s，9H)，1.53-1.66(m，6H)，1.48(五重峰，J＝7.2Hz，2H)，1.24-1.36(m，4H)[0471] N-{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二
氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧
基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]
辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)
氨基]-6-氧代己基}-6-[(溴乙酰基)氨基]己酰胺(50)
[0472]
[0473] 在室温向6-氨基-N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三
唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧
杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]
甲基}丙-2-基)己酰胺(48)(60mg，0.036mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和四氢呋喃
(0.5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.0253ml，0.145mmol)和6-[(溴乙酰基)氨基]
己酸五氟苯酯 (参见Chemistry–欧洲期刊，14(16)，
4939-4947；2008，16.7mg，0.0400mmol)16小时。16小时后，减压浓缩该反应体系。使用反相色谱法，应用如下条件纯化粗物质，得到标题化合物，为胶状物(4.4mg，6.4％)。观察到的质量：944.1543
唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧
杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]
甲基}丙-2-基)己酰胺(48)(60mg，0.036mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和四氢呋喃
(0.5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.0253ml，0.145mmol)和6-[(溴乙酰基)氨基]
己酸五氟苯酯 (参见Chemistry–欧洲期刊，14(16)，
4939-4947；2008，16.7mg，0.0400mmol)16小时。16小时后，减压浓缩该反应体系。使用反相色谱法，应用如下条件纯化粗物质，得到标题化合物，为胶状物(4.4mg，6.4％)。观察到的质量：944.1543
[0474] 纯化条件
[0475] 将残余物溶于二甲亚砜(1mL)，通过反相HPLC柱纯化：Waters Sunfire C18 19x100，5u；流动相A：0.05％TFA的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％TFA的乙腈溶液(v/v)；梯度：80.0％H2O/20.0％乙腈线性至75％H2O/25％乙腈，10.5分钟至0％H2O/100％MeCN，至
11.0分钟，保持在0％H2O/100％乙腈，11.0-12.0分钟。流速：25毫升/分钟。
11.0分钟，保持在0％H2O/100％乙腈，11.0-12.0分钟。流速：25毫升/分钟。
[0476] QC条件
[0477] 柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50，5u；流动相A：0.05％TFA的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％TFA的乙腈溶液(v/v)；梯度：95.0％H2O/5.0％乙腈线性至5％H2O/95％乙腈，4.0分钟，保持在5％H2O/95％乙腈，4.0分钟至5.0分钟。流速：2毫升/分钟；保留时间＝1.64分钟；观察到的质量＝944.1543。方法C：3分钟运行LRMS[M+1＝1886]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.99(s，3H)，5.21(s，3H)，4.57-4.62(m，6H)，4.56(s，6H)，3.92-3.98(m，6H)，3.83-3.91(m，10H)，3.80(s，2H)，3.69-3.79(m，12H)，3.54-3.68(m，43H)，3.13(t，J＝6.7Hz，2H)，2.18(d，J＝6.5Hz，4H)，1.98(s，9H)，1.59-1.67(m，2H)，1.51-1.59(m，4H)，1.48(br.s.，2H)，1.27-
1.41(m，4H)
1.41(m，4H)
[0478] {(1S)-1-环戊基-2-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-2-氧代乙基}氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(l-aa-1)
[0479]
[0480] 在5-10℃将N,N'-二环己基碳二亚胺(247mg，1.2mmol)分次加到(2S)-环戊基{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}乙醇酸 (380mg，1.04mmol)
和N-羟基琥珀酰亚胺(137.6mg，1.2mmol)在无水四氢呋喃(40mL)中的溶液中。添加后，将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物冷却至-20℃，然后过滤以除去副产物。用冷四氢呋喃洗涤滤饼，浓缩滤液至干，用闪蒸塔纯化(用石油醚：乙酸乙酯100：10－100：50洗脱)，得到标题化合物(380mg，79％)。
和N-羟基琥珀酰亚胺(137.6mg，1.2mmol)在无水四氢呋喃(40mL)中的溶液中。添加后，将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物冷却至-20℃，然后过滤以除去副产物。用冷四氢呋喃洗涤滤饼，浓缩滤液至干，用闪蒸塔纯化(用石油醚：乙酸乙酯100：10－100：50洗脱)，得到标题化合物(380mg，79％)。
[0481] N～5～-氨基甲酰基-N～2～-[(2S)-2-环戊基-2-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}乙酰基]-L-鸟氨酸(l-ab-1)
[0482]
[0483] 在0℃向(2S)-2-氨基-5-(氨基甲酰基氨基)戊酸(151mg，0.86mmol)和碳酸氢钠(72.5mg，0.86mmol)在水(15mL)中的溶液中加入四氢呋喃(10mL)。在氮气气氛下向得到的
混合物中滴加{(1S)-1-环戊基-2-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-2-氧代乙基}氨基甲
酸9H-芴-9-基甲酯(l-aa-1)(380mg，0.82mmol)在1,2-二甲氧基-乙烷(15mL)中的溶液。添
加后，将该混合物在室温搅拌过夜。用甲基叔丁基醚(50mL)将该反应混合物洗涤4次。弃去有机相，用盐酸水溶液(1M)将水相酸化至pH＝3-4。使用氯仿/异丙醇(4：1)(50mL)萃取该溶液6次。用硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩至干，得到标题化合物(403mg，93.7％)，为白色固体。
混合物中滴加{(1S)-1-环戊基-2-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-2-氧代乙基}氨基甲
酸9H-芴-9-基甲酯(l-aa-1)(380mg，0.82mmol)在1,2-二甲氧基-乙烷(15mL)中的溶液。添
加后，将该混合物在室温搅拌过夜。用甲基叔丁基醚(50mL)将该反应混合物洗涤4次。弃去有机相，用盐酸水溶液(1M)将水相酸化至pH＝3-4。使用氯仿/异丙醇(4：1)(50mL)萃取该溶液6次。用硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩至干，得到标题化合物(403mg，93.7％)，为白色固体。
[0484] [(1S)-2-{[(2S)-5-(氨基甲酰基氨基)-1-{[4-(羟基甲基)苯基]氨基}-1-氧代戊-2-基]氨基}-1-环戊基-2-氧代乙基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(l-ac-1)
[0485]
[0486] 向N～5～-氨基甲酰基-N～2～-[(2S)-2-环戊基-2-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}乙酰基]-L-鸟氨酸(l-ab-1)(500mg，0.95mmol)和4-氨基苄醇(470mg，3.82mmol)在二氯甲烷/甲醇(30mL/15mL)中的溶液中加入N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(708mg，
2.86mmol)。然后将该反应混合物在室温在黑暗中搅拌过夜。第二天早晨，减压浓缩该反应体系，用甲基叔丁基醚(100mL×3)洗涤残余物。然后通过制备型-HPLC纯化滤饼(参见如下
条件)，得到标题化合物，为黄色固体(31mg，5.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.95(s，1H)，
8.09(d，1H)，7.90-7.88(d，2H)，7.73-7.71(t，2H)，7.55-7.53(t，2H)，7.41(t，2H)，7.34-
7.30(t，2H)，7.24-7.22(d，2H)，5.96(t，1H)，5.39(s，2H)，5.11-5.08(t，1H)，4.44-4.42(d，
3H)，4.32-4.23(m，3H)，3.96-3.92(t，1H)，3.01-3.00(m，3H)，2.15-2.13(m，1H)，1.66-1.24(m，12H)，C35H41N5O6的m/z：628.4(M+H)+，保留时间：4.213分钟
2.86mmol)。然后将该反应混合物在室温在黑暗中搅拌过夜。第二天早晨，减压浓缩该反应体系，用甲基叔丁基醚(100mL×3)洗涤残余物。然后通过制备型-HPLC纯化滤饼(参见如下
条件)，得到标题化合物，为黄色固体(31mg，5.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.95(s，1H)，
8.09(d，1H)，7.90-7.88(d，2H)，7.73-7.71(t，2H)，7.55-7.53(t，2H)，7.41(t，2H)，7.34-
7.30(t，2H)，7.24-7.22(d，2H)，5.96(t，1H)，5.39(s，2H)，5.11-5.08(t，1H)，4.44-4.42(d，
3H)，4.32-4.23(m，3H)，3.96-3.92(t，1H)，3.01-3.00(m，3H)，2.15-2.13(m，1H)，1.66-1.24(m，12H)，C35H41N5O6的m/z：628.4(M+H)+，保留时间：4.213分钟
[0487] 纯化条件：
[0488] 柱：DIKMA Diamonsil(2)C18 200*20mm*5um；流动相：30％乙腈的水溶液(0.1％TFA)至50％乙腈的水溶液(0.1％TFA)；波长＝220nm；后处理：浓缩和冻干。
[0489] QC条件：
[0490] 柱：Ultimate XB-C18,3*50mm，3um；保留时间：4.33分钟；流动相：A，水(2.7mL TFA的4L水溶液)B，乙腈(2.5mL TFA的4L乙腈溶液)洗脱梯度1％-100％；波长：220nm；ee值：100％。柱：Chiralcel OD-3 50*4.6mm I.D.，3um；保留时间：1.923分钟；流动相：在CO2中的乙醇(0.05％DEA)5％-40％；流速：2.5mL/分钟；波长：254nm；ee值＝100％。柱：AD-3 50*
4.6mm I.D.，3um；保留时间：1.981分钟；流动相：在CO2中的乙醇(0.05％DEA)5％-40％；流速：2.5毫升/分钟；波长：220nm
4.6mm I.D.，3um；保留时间：1.981分钟；流动相：在CO2中的乙醇(0.05％DEA)5％-40％；流速：2.5毫升/分钟；波长：220nm
[0491] N～2～-[(2S)-2-氨基-2-环戊基乙酰基]-N～5～-氨基甲酰基-N-[4-(羟基甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺(l-ad-1)
[0492]
[0493] 在5℃在氮气气氛下向搅拌的[(1S)-2-{[(2S)-5-(氨基甲酰基氨基)-1-{[4-(羟基甲基)苯基]氨基}-1-氧代戊-2-基]氨基}-1-环戊基-2-氧代乙基]氨基甲酸9H-芴-9-基
甲酯(l-ac-1)(500mg，0.797mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中滴加哌啶(4mL)。
将该混合物在室温搅拌1.5小时。将该反应体系浓缩至干。用二氯甲烷(20mL)洗涤粗产物，过滤，真空干燥滤饼，得到标题化合物(300mg，93.1％)，为固体，不经纯化用于下一步。
甲酯(l-ac-1)(500mg，0.797mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中滴加哌啶(4mL)。
将该混合物在室温搅拌1.5小时。将该反应体系浓缩至干。用二氯甲烷(20mL)洗涤粗产物，过滤，真空干燥滤饼，得到标题化合物(300mg，93.1％)，为固体，不经纯化用于下一步。
[0494] N-[(1S)-2-{[(2S)-5-(氨基甲酰基氨基)-1-{[4-(羟基甲基)苯基]氨基}-1-氧代戊-2-基]氨基}-1-环戊基-2-氧代乙基]-6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺
(l-ae-1)
(l-ae-1)
[0495]
[0496] 在3℃在氮气气氛下向搅拌的N～2～-[(2S)-2-氨基-2-环戊基乙酰基]-N～5～-氨基甲酰基-N-[4-(羟基甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺(l-ad-1)(300mg，0.74mmol)在N,N-二甲
基甲酰胺(12mL)中的溶液中加入1-{6-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-6-氧代己基}-
1H-吡咯-2,5-二酮(272mg，0.889mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时。将该反应体系滴入甲基叔丁基醚(250mL)，在室温搅拌20分钟，过滤，浓缩滤饼至干，得到标题化合物(300mg，
67.8％)，为固体，不经进一步纯化用于下一步。
基甲酰胺(12mL)中的溶液中加入1-{6-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-6-氧代己基}-
1H-吡咯-2,5-二酮(272mg，0.889mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时。将该反应体系滴入甲基叔丁基醚(250mL)，在室温搅拌20分钟，过滤，浓缩滤饼至干，得到标题化合物(300mg，
67.8％)，为固体，不经进一步纯化用于下一步。
[0497] N～5～-氨基甲酰基-N～2～-[(2S)-2-环戊基-2-{[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]氨基}乙酰基]-N-[4-({[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基}甲基)苯基]-
L-鸟氨酰胺(l-af-1)
L-鸟氨酰胺(l-af-1)
[0498]
[0499] 在3℃在氮气气氛下向搅拌的N-[(1S)-2-{[(2S)-5-(氨基甲酰基氨基)-1-{[4-(羟基甲基)苯基]氨基}-1-氧代戊-2-基]氨基}-1-环戊基-2-氧代乙基]-6-(2,5-二氧代-
2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺(l-ae-1)(300mg，0.740mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(12mL)
中的溶液中加入碳酸双(4-硝基苯基)酯(900mg，2.96mmol)和N,N-二异丙基乙胺(390mg，
2.96mmol)。将该反应体系在室温搅拌过夜。将该反应体系滴入甲基叔丁基醚(60mL)，在室温搅拌20分钟，过滤，用甲基叔丁基醚(100mL)洗涤滤饼。真空干燥粗产物至干。通过闪蒸塔色谱法纯化粗产物，用二氯甲烷：甲醇100：1-94：6洗脱，得到标题化合物(50mg，17.7％)，为固体。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.09(br，1H)，8.33(d，2H)，8.13(d，1H)，7.93(d，1H)，7.67-
7.41(m，6H)，7.01(s，2H)，5.98(br，1H)，5.43(s，2H)，5.25(s，2H)，4.39(m，1H)，4.23-4.19(m，1H)，3.37(m，1H)，3.03-2.96(m，2H)，2.14-2.11(m，3H)，1.70-1.19(m，19H)。LC-MS：m/z C37H45N7O11：764.3(M+H)+；保留时间：0.823分钟。
2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺(l-ae-1)(300mg，0.740mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(12mL)
中的溶液中加入碳酸双(4-硝基苯基)酯(900mg，2.96mmol)和N,N-二异丙基乙胺(390mg，
2.96mmol)。将该反应体系在室温搅拌过夜。将该反应体系滴入甲基叔丁基醚(60mL)，在室温搅拌20分钟，过滤，用甲基叔丁基醚(100mL)洗涤滤饼。真空干燥粗产物至干。通过闪蒸塔色谱法纯化粗产物，用二氯甲烷：甲醇100：1-94：6洗脱，得到标题化合物(50mg，17.7％)，为固体。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.09(br，1H)，8.33(d，2H)，8.13(d，1H)，7.93(d，1H)，7.67-
7.41(m，6H)，7.01(s，2H)，5.98(br，1H)，5.43(s，2H)，5.25(s，2H)，4.39(m，1H)，4.23-4.19(m，1H)，3.37(m，1H)，3.03-2.96(m，2H)，2.14-2.11(m，3H)，1.70-1.19(m，19H)。LC-MS：m/z C37H45N7O11：764.3(M+H)+；保留时间：0.823分钟。
[0500] {6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧
基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]
辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)
氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸4-{[(2R)-5-(氨基甲酰基氨基)-2-{[(2R)-2-环戊基-2-{[6-
(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]氨基}乙酰基]氨基}戊酰基]氨基}苄酯
(51)
基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]
辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)
氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸4-{[(2R)-5-(氨基甲酰基氨基)-2-{[(2R)-2-环戊基-2-{[6-
(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]氨基}乙酰基]氨基}戊酰基]氨基}苄酯
(51)
[0501]
[0502] 在室温向6-氨基-N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三
唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧
杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]
甲基}丙-2-基)己酰胺(48)(45mg，0.027mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和四氢呋喃
(0.3mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.019ml，0.109mmol)和N～5～-氨基甲酰基-N
～2～-[(2S)-2-环戊基-2-{[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]氨基}乙酰
基]-N-[4-({[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基}甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺(I-af-1)(20.8mg，
0.0272mmol)18小时。18小时后，取出样品，UPLC显示形成了所期望的产物。减压浓缩粗反应混合物。通过反相色谱法，应用如下条件纯化得到的粗物质，得到标题化合物，为胶状物
(21.7mg，35％)。
唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧
杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]
甲基}丙-2-基)己酰胺(48)(45mg，0.027mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和四氢呋喃
(0.3mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.019ml，0.109mmol)和N～5～-氨基甲酰基-N
～2～-[(2S)-2-环戊基-2-{[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]氨基}乙酰
基]-N-[4-({[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基}甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺(I-af-1)(20.8mg，
0.0272mmol)18小时。18小时后，取出样品，UPLC显示形成了所期望的产物。减压浓缩粗反应混合物。通过反相色谱法，应用如下条件纯化得到的粗物质，得到标题化合物，为胶状物
(21.7mg，35％)。
[0503] 纯化条件：
[0504] 将残余物溶于二甲亚砜(1mL)，通过反向HPLC柱纯化：Waters Sunfire C18 19x100，5u；流动相A：0.05％TFA的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％TFA的乙腈溶液(v/v)；梯度：75.0％H2O/25.0％乙腈线性至65％H2O/35％乙腈，10.5分钟至0％H2O/100％MeCN，至
11.0分钟，保持在0％H2O/100％乙腈，11.0-12.0分钟。流速：25毫升/分钟。
11.0分钟，保持在0％H2O/100％乙腈，11.0-12.0分钟。流速：25毫升/分钟。
[0505] QC条件：
[0506] 柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50，5u；流动相A：0.05％TFA的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％TFA的乙腈溶液(v/v)；95.0％H2O/5.0％乙腈线性至5％H2O/95％乙腈，4.0分钟，保持在5％H2O/95％乙腈，4.0分钟至5.0分钟。流速：2毫升/分钟；保留时间＝1.99分钟；保留时间＝1.99分钟；观察到的质量＝1139.1254。方法C：1.5分钟运行LRMS[1/2M＝1138]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.99(s，3H)，7.57(d，J＝8.2Hz，2H)，7.30(d，J＝8.2Hz，2H)，6.79(s，2H)，5.21(s，3H)，5.01(s，2H)，4.55-4.64(m，12H)，4.51(dd，J＝9.0，5.1Hz，1H)，4.43(q，J＝
7.2Hz，1H)，4.16(d，J＝9.4Hz，1H)，3.95(d，J＝9.8Hz，6H)，3.85-3.91(m，9H)，3.74-3.79(m，9H)，3.71(dd，J＝9.8，4.3Hz，3H)，3.54-3.67(m，41H)，3.47(t，J＝7.0Hz，2H)，3.16-
3.26(m，1H)，3.10-3.16(m，1H)，3.07(t，J＝6.8Hz，2H)，2.24(q，J＝7.7Hz，3H)，2.16(t，J＝
7.4Hz，2H)，1.99(s，9H)，1.85-1.95(m，1H)，1.42-1.84(m，16H)，1.37(t，J＝7.0Hz，2H)，
1.23-1.34(m，5H)
7.2Hz，1H)，4.16(d，J＝9.4Hz，1H)，3.95(d，J＝9.8Hz，6H)，3.85-3.91(m，9H)，3.74-3.79(m，9H)，3.71(dd，J＝9.8，4.3Hz，3H)，3.54-3.67(m，41H)，3.47(t，J＝7.0Hz，2H)，3.16-
3.26(m，1H)，3.10-3.16(m，1H)，3.07(t，J＝6.8Hz，2H)，2.24(q，J＝7.7Hz，3H)，2.16(t，J＝
7.4Hz，2H)，1.99(s，9H)，1.85-1.95(m，1H)，1.42-1.84(m，16H)，1.37(t，J＝7.0Hz，2H)，
1.23-1.34(m，5H)
[0507] N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-
2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-
1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)-3,
19-二氧代-1-(吡啶-2-基二硫烷基)-7,10,13,16-四氧杂-4,20-二氮杂二十六-26-酰胺
(52)
2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-
1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)-3,
19-二氧代-1-(吡啶-2-基二硫烷基)-7,10,13,16-四氧杂-4,20-二氮杂二十六-26-酰胺
(52)
[0508]
[0509] 向6-氨基-N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)
甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环
[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}
丙-2-基)己酰胺乙酸盐(48)(70.0mg，0.041mmol)和N-{15-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧
基]-15-氧代-3,6,9,12-四氧杂十五烷-1-基}-3-(吡啶-2-基二硫烷基)丙酰胺
(27.5mg，0.0491mmol)
在N,N-二甲基甲酰胺(0.6mL)和四氢呋喃(0.6mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺
(0.0285ml，0.164mmol)。将该反应体系在室温搅拌18小时。18小时后，减压浓缩该反应体系。使用反相色谱法，应用如下条件纯化粗物质，得到标题化合物，为胶状物(47.7mg，
1
56％)。方法C：3分钟运行LRMS[1/3M+1＝699]。H NMR(甲醇-d4)δ：8.47(d，J＝4.7Hz，1H)，
8.01(s，3H)，7.93(d，J＝3.5Hz，2H)，7.30-7.38(m，1H)，5.21(s，3H)，4.57-4.62(m，6H)，
4.57(s，6H)，3.92-3.99(m，6H)，3.89(dd，J＝10.7，4.9Hz，9H)，3.74-3.80(m，9H)，3.72(dd，J＝9.8，4.7Hz，6H)，3.51-3.68(m，55H)，3.35-3.41(m，2H)，3.14(t，J＝7.0Hz，2H)，3.10(t，J＝6.8Hz，2H)，2.64(t，J＝7.0Hz，2H)，2.43(t，J＝6.0Hz，2H)，2.17(t，J＝7.4Hz，2H)，1.99(s，9H)，1.52-1.61(m，2H)，1.43-1.51(m，2H)，1.27-1.38(m，2H)
甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环
[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}
丙-2-基)己酰胺乙酸盐(48)(70.0mg，0.041mmol)和N-{15-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧
基]-15-氧代-3,6,9,12-四氧杂十五烷-1-基}-3-(吡啶-2-基二硫烷基)丙酰胺
(27.5mg，0.0491mmol)
在N,N-二甲基甲酰胺(0.6mL)和四氢呋喃(0.6mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺
(0.0285ml，0.164mmol)。将该反应体系在室温搅拌18小时。18小时后，减压浓缩该反应体系。使用反相色谱法，应用如下条件纯化粗物质，得到标题化合物，为胶状物(47.7mg，
1
56％)。方法C：3分钟运行LRMS[1/3M+1＝699]。H NMR(甲醇-d4)δ：8.47(d，J＝4.7Hz，1H)，
8.01(s，3H)，7.93(d，J＝3.5Hz，2H)，7.30-7.38(m，1H)，5.21(s，3H)，4.57-4.62(m，6H)，
4.57(s，6H)，3.92-3.99(m，6H)，3.89(dd，J＝10.7，4.9Hz，9H)，3.74-3.80(m，9H)，3.72(dd，J＝9.8，4.7Hz，6H)，3.51-3.68(m，55H)，3.35-3.41(m，2H)，3.14(t，J＝7.0Hz，2H)，3.10(t，J＝6.8Hz，2H)，2.64(t，J＝7.0Hz，2H)，2.43(t，J＝6.0Hz，2H)，2.17(t，J＝7.4Hz，2H)，1.99(s，9H)，1.52-1.61(m，2H)，1.43-1.51(m，2H)，1.27-1.38(m，2H)
[0510] 纯化条件
[0511] 将残余物溶于二甲亚砜(1mL)，通过反相HPLC柱纯化：Waters Sunfire C18 19x100，5u；流动相A：0.05％TFA的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％TFA的乙腈溶液(v/v)；梯度：80.0％H2O/20.0％乙腈线性至70％H2O/30％乙腈，8.5分钟至0％H2O/100％MeCN，至9.0分钟，保持在0％H2O/100％乙腈，9.0-10.0分钟。流速：25毫升/分钟。
[0512] QC条件
[0513] 柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50，5u；流动相A：0.05％TFA的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％TFA的乙腈溶液(v/v)；梯度：95.0％H2O/5.0％乙腈线性至5％H2O/95％乙腈，4.0分钟，保持在5％H2O/95％乙腈，4.0分钟至5.0分钟。流速：2毫升/分钟；保留时间＝1.78分钟；观察到的质量＝699.6404
[0514] N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-
2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-
1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)-3,
31-二氧代-1-(吡啶-2-基二硫烷基)-7,10,13,16,19,22,25,28-八氧杂-4,32-二氮杂三十
八-38-酰胺(53)
2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-
1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)-3,
31-二氧代-1-(吡啶-2-基二硫烷基)-7,10,13,16,19,22,25,28-八氧杂-4,32-二氮杂三十
八-38-酰胺(53)
[0515]
[0516] 向6-氨基-N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)
甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环
[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}
丙-2-基)己酰胺乙酸盐(48)(70.0mg，0.041mmol)和N-{27-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧
基]-27-氧代-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十七烷(heptacos)-1-基}-3-(吡啶-2-基
二硫烷基)丙酰胺
(30.1mg，0.041mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.6mL)和四氢呋喃(0.6mL)中的溶液中加入N,
N-二异丙基乙胺(0.0285ml，0.164mmol)。将该反应体系在室温搅拌18小时。18小时后，减压浓缩该反应体系。使用反相色谱法，应用如下条件纯化粗物质，得到标题化合物，为胶状物(59.2mg，64％)。方法C：3分钟运行LRMS[1/3M＝757]。1H NMR(甲醇-d4)δ：8.47(d，J＝5.1Hz，
1H)，8.01(s，3H)，7.92(d，J＝3.5Hz，2H)，7.30-7.39(m，1H)，5.21(s，3H)，4.57-4.62(m，
6H)，4.57(s，6H)，3.92-3.99(m，6H)，3.86-3.92(m，9H)，3.77(s，9H)，3.69-3.74(m，6H)，
3.50-3.68(m，73H)，3.14(t，J＝7.0Hz，2H)，3.10(t，J＝7.0Hz，2H)，2.64(t，J＝6.8Hz，2H)，
2.43(t，J＝6.0Hz，2H)，2.17(t，J＝7.4Hz，2H)，1.99(s，9H)，1.53-1.63(m，2H)，1.42-1.52(m，2H)，1.32(dt，J＝15.1，7.5Hz，2H)
甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环
[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}
丙-2-基)己酰胺乙酸盐(48)(70.0mg，0.041mmol)和N-{27-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧
基]-27-氧代-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十七烷(heptacos)-1-基}-3-(吡啶-2-基
二硫烷基)丙酰胺
(30.1mg，0.041mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.6mL)和四氢呋喃(0.6mL)中的溶液中加入N,
N-二异丙基乙胺(0.0285ml，0.164mmol)。将该反应体系在室温搅拌18小时。18小时后，减压浓缩该反应体系。使用反相色谱法，应用如下条件纯化粗物质，得到标题化合物，为胶状物(59.2mg，64％)。方法C：3分钟运行LRMS[1/3M＝757]。1H NMR(甲醇-d4)δ：8.47(d，J＝5.1Hz，
1H)，8.01(s，3H)，7.92(d，J＝3.5Hz，2H)，7.30-7.39(m，1H)，5.21(s，3H)，4.57-4.62(m，
6H)，4.57(s，6H)，3.92-3.99(m，6H)，3.86-3.92(m，9H)，3.77(s，9H)，3.69-3.74(m，6H)，
3.50-3.68(m，73H)，3.14(t，J＝7.0Hz，2H)，3.10(t，J＝7.0Hz，2H)，2.64(t，J＝6.8Hz，2H)，
2.43(t，J＝6.0Hz，2H)，2.17(t，J＝7.4Hz，2H)，1.99(s，9H)，1.53-1.63(m，2H)，1.42-1.52(m，2H)，1.32(dt，J＝15.1，7.5Hz，2H)
[0517] 纯化条件
[0518] 将残余物溶于二甲亚砜(1mL)，通过反相HPLC柱纯化：Waters Sunfire C18 19x100，5u；流动相A：0.05％TFA的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％TFA的乙腈溶液(v/v)；梯度：80.0％H2O/20.0％乙腈线性至70％H2O/30％乙腈，8.5分钟至0％H2O/100％MeCN，至9.0分钟，保持在0％H2O/100％乙腈，9.0-10.0分钟。流速：25毫升/分钟。
[0519] QC条件
[0520] 柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50，5u；流动相A：0.05％TFA的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％TFA的乙腈溶液(v/v)；梯度：95.0％H2O/5.0％乙腈线性至5％H2O/95％乙腈，4.0分钟，保持在5％H2O/95％乙腈，4.0分钟至5.0分钟。流速：2毫升/分钟；保留时间＝1.85分钟；观察到的质量＝758.405
[0521] 6-氨基-N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,
2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,
5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)己酰胺(l-ag-1)
2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,
5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)己酰胺(l-ag-1)
[0522]
[0523] 将{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,
3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,
9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,
2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯(l-y-1)
(1200mg，0.63mmol)溶于甲醇(30mL)。然后使用10％披钯碳(小柱体)，使用下列参数(温度＝50℃，流速＝1.0毫升/分钟，压力＝全H2(1巴))使该溶液通过H-立方体。采集该溶液。取出样品，UPLC显示原料剩余。使用上述参数使该反应体系第二次通过H-立方体。减压浓缩采集的溶液，得到标题化合物，为白色泡沫体(1039mg，93％)。方法C：1.5分钟运行LRMS[1/2M＝886]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.99(s，3H)，5.23(d，J＝1.6Hz，3H)，4.45-4.62(m，12H)，4.29(d，J＝5.9Hz，3H)，4.16(t，J＝6.4Hz，3H)，3.87-3.98(m，12H)，3.73-3.85(m，15H)，3.54-
3.70(m，36H)，2.87(t，J＝7.6Hz，2H)，2.20(t，J＝7.2Hz，2H)，1.98(s，9H)，1.53-1.69(m，
4H)，1.48(s，9H)，1.34-1.41(m，2H)，1.33(s，9H)
3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,
9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,
2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯(l-y-1)
(1200mg，0.63mmol)溶于甲醇(30mL)。然后使用10％披钯碳(小柱体)，使用下列参数(温度＝50℃，流速＝1.0毫升/分钟，压力＝全H2(1巴))使该溶液通过H-立方体。采集该溶液。取出样品，UPLC显示原料剩余。使用上述参数使该反应体系第二次通过H-立方体。减压浓缩采集的溶液，得到标题化合物，为白色泡沫体(1039mg，93％)。方法C：1.5分钟运行LRMS[1/2M＝886]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.99(s，3H)，5.23(d，J＝1.6Hz，3H)，4.45-4.62(m，12H)，4.29(d，J＝5.9Hz，3H)，4.16(t，J＝6.4Hz，3H)，3.87-3.98(m，12H)，3.73-3.85(m，15H)，3.54-
3.70(m，36H)，2.87(t，J＝7.6Hz，2H)，2.20(t，J＝7.2Hz，2H)，1.98(s，9H)，1.53-1.69(m，
4H)，1.48(s，9H)，1.34-1.41(m，2H)，1.33(s，9H)
[0524] N-{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,
3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,
9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,
2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}-6-(吡啶-2-基二硫烷基)己酰
胺(l-ag-2)
3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,
9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,
2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}-6-(吡啶-2-基二硫烷基)己酰
胺(l-ag-2)
[0525]
[0526] 向6-氨基-N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-
3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-
1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)己酰胺(l-ag-1)(105.0mg，0.0593mmol)在N,
N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.031ml，
0.178mmol)，搅拌10分钟，然后加到1-{[6-(吡啶-2-基二硫烷基)己酰基]氧基}吡咯烷-2,
5-二酮(l-s-1)(25.2mg，0.0711mmol)中，然后将该反应体系加热至室温16小时。16小时后，用水(15mL)和盐水(5mL)稀释该反应体系，用二氯甲烷(20mL)萃取3次。用水(20mL)、盐水
(20mL)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep
12g硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物(59.6mg，
50％)。方法C：MassLynx\Acid_3.0Min.olp–LRMS[1/2M+1＝1006]。1H NMR(甲醇-d4)δ：8.39(d，J＝4.7Hz，1H)，7.98(s，3H)，7.83-7.87(m，1H)，7.77-7.83(m，1H)，7.21(t，J＝5.9Hz，
1H)，5.23(d，J＝1.6Hz，3H)，4.50-4.64(m，12H)，4.29(d，J＝5.9Hz，3H)，4.16(t，J＝6.4Hz，
3H)，3.87-3.96(m，12H)，3.84(d，J＝7.8Hz，3H)，3.71-3.79(m，15H)，3.54-3.70(m，31H)，
3.18-3.28(m，2H)，3.13(q，J＝6.5Hz，2H)，2.82(t，J＝7.2Hz，2H)，2.12-2.23(m，4H)，1.98(s，9H)，1.71(五重峰，J＝7.3Hz，2H)，1.51-1.64(m，6H)，1.44-1.51(m，11H)，1.28-1.34(m，
11H)
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-
3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-
1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)己酰胺(l-ag-1)(105.0mg，0.0593mmol)在N,
N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.031ml，
0.178mmol)，搅拌10分钟，然后加到1-{[6-(吡啶-2-基二硫烷基)己酰基]氧基}吡咯烷-2,
5-二酮(l-s-1)(25.2mg，0.0711mmol)中，然后将该反应体系加热至室温16小时。16小时后，用水(15mL)和盐水(5mL)稀释该反应体系，用二氯甲烷(20mL)萃取3次。用水(20mL)、盐水
(20mL)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep
12g硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物(59.6mg，
50％)。方法C：MassLynx\Acid_3.0Min.olp–LRMS[1/2M+1＝1006]。1H NMR(甲醇-d4)δ：8.39(d，J＝4.7Hz，1H)，7.98(s，3H)，7.83-7.87(m，1H)，7.77-7.83(m，1H)，7.21(t，J＝5.9Hz，
1H)，5.23(d，J＝1.6Hz，3H)，4.50-4.64(m，12H)，4.29(d，J＝5.9Hz，3H)，4.16(t，J＝6.4Hz，
3H)，3.87-3.96(m，12H)，3.84(d，J＝7.8Hz，3H)，3.71-3.79(m，15H)，3.54-3.70(m，31H)，
3.18-3.28(m，2H)，3.13(q，J＝6.5Hz，2H)，2.82(t，J＝7.2Hz，2H)，2.12-2.23(m，4H)，1.98(s，9H)，1.71(五重峰，J＝7.3Hz，2H)，1.51-1.64(m，6H)，1.44-1.51(m，11H)，1.28-1.34(m，
11H)
[0527] N-{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧
基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]
辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)
氨基]-6-氧代己基}-6-(吡啶-2-基二硫烷基)己酰胺(54)
基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]
辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)
氨基]-6-氧代己基}-6-(吡啶-2-基二硫烷基)己酰胺(54)
[0528]
[0529] 将N-{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,
2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,
5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}-6-(吡啶-2-基二硫烷基)己
酰胺(l-ag-2)(59mg，0.029mmol)在乙酸(4mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)中的溶液加热至70℃
24小时。24小时后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用甲苯稀释粗物质，减压浓缩。用甲苯第二次稀释粗物质，减压浓缩，得到粗标题化合物(50.5mg，91％)。使用反相色谱法，应用如下条件纯化粗物质，得到标题化合物，为胶状物(25.2mg，45％)。
2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,
5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}-6-(吡啶-2-基二硫烷基)己
酰胺(l-ag-2)(59mg，0.029mmol)在乙酸(4mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)中的溶液加热至70℃
24小时。24小时后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用甲苯稀释粗物质，减压浓缩。用甲苯第二次稀释粗物质，减压浓缩，得到粗标题化合物(50.5mg，91％)。使用反相色谱法，应用如下条件纯化粗物质，得到标题化合物，为胶状物(25.2mg，45％)。
[0530] 纯化条件：
[0531] 将残余物溶于二甲亚砜(1mL)，通过反相HPLC柱纯化：Waters Sunfire C18 19x100，5u；流动相A：0.05％TFA的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％TFA的乙腈溶液(v/v)；梯度：80.0％H2O/20.0％乙腈线性至70％H2O/30％乙腈，10.5分钟至0％H2O/100％MeCN，至
11.0分钟，保持在0％H2O/100％乙腈，11.0-12.0分钟。流速：25毫升/分钟。
11.0分钟，保持在0％H2O/100％乙腈，11.0-12.0分钟。流速：25毫升/分钟。
[0532] QC条件：
[0533] 柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50，5u；流动相A：0.05％TFA的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％TFA的乙腈溶液(v/v)；95.0％H2O/5.0％乙腈线性至5％H2O/95％乙腈，4.0分钟，保持在5％H2O/95％乙腈，4.0分钟至5.0分钟。流速：2毫升/分钟；保留时间＝1.96分钟；观察到的质量＝946.5137。方法C：MassLynx\Acid_3.0Min.olp–LRMS[1/2M+1＝946]。1H NMR(甲醇-d4)δ：8.45(d，J＝5.1Hz，1H)，8.01(s，3H)，7.94(d，J＝3.1Hz，2H)，7.29-7.36(m，1H)，5.21(s，3H)，4.57-4.62(m，6H)，4.57(s，6H)，3.92-4.00(m，6H)，3.89(dd，J＝10.7，
4.9Hz，9H)，3.74-3.80(m，9H)，3.71(dd，J＝10.1，4.3Hz，3H)，3.53-3.68(m，42H)，3.13(t，J＝6.8Hz，2H)，2.85(t，J＝7.2Hz，2H)，2.17(t，J＝7.2Hz，4H)，1.99(s，9H)，1.71(五重峰，J＝7.4Hz，2H)，1.52-1.64(m，4H)，1.45(td，J＝15.0，7.8Hz，4H)，1.26-1.37(m，2H)
4.9Hz，9H)，3.74-3.80(m，9H)，3.71(dd，J＝10.1，4.3Hz，3H)，3.53-3.68(m，42H)，3.13(t，J＝6.8Hz，2H)，2.85(t，J＝7.2Hz，2H)，2.17(t，J＝7.2Hz，4H)，1.99(s，9H)，1.71(五重峰，J＝7.4Hz，2H)，1.52-1.64(m，4H)，1.45(td，J＝15.0，7.8Hz，4H)，1.26-1.37(m，2H)
[0534] {6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三
唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-
四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三
唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙
酯(l-ag-3)
唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-
四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三
唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙
酯(l-ag-3)
[0535]
[0536] 在室温向6-氨基-N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-
基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-
二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-
13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)己酰胺(l-ag-1)(61.4mg，
0.0347mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)和四氢呋喃(0.3mL)中的溶液中加入N,N-二异丙
基乙胺(0.0241ml，0.139mmol)和2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基碳酸4-硝基苯酯
(参见European Journal of Medicinal Chemistry，
82，355-362；2014，18.0mg，0.051mmol)16小时。16小时后，减压浓缩该反应混合物。使用CombiFlash Rf(RediSep 4g Gold硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物(57.4mg，无，83％)。方法C：MassLynx\Acid_3.0Min.olp–LRMS[1/2M+1＝993]。1H NMR(甲醇-d4)δ：8.40(d，J＝4.3Hz，1H)，7.98(s，3H)，7.83-7.89(m，1H)，
7.75-7.83(m，1H)，7.15-7.25(m，1H)，5.22(d，J＝1.2Hz，3H)，4.51-4.64(m，12H)，4.29(d，J＝5.9Hz，3H)，4.23(t，J＝6.2Hz，2H)，4.15(t，J＝6.4Hz，3H)，3.86-3.97(m，12H)，3.83(d，J＝7.8Hz，3H)，3.72-3.79(m，12H)，3.53-3.69(m，36H)，3.05(t，J＝5.7Hz，4H)，2.17(t，J＝
7.0Hz，2H)，1.98(s，9H)，1.51-1.61(m，2H)，1.48(s，11H)，1.33(s，11H)
基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-
二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-
13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)己酰胺(l-ag-1)(61.4mg，
0.0347mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)和四氢呋喃(0.3mL)中的溶液中加入N,N-二异丙
基乙胺(0.0241ml，0.139mmol)和2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基碳酸4-硝基苯酯
(参见European Journal of Medicinal Chemistry，
82，355-362；2014，18.0mg，0.051mmol)16小时。16小时后，减压浓缩该反应混合物。使用CombiFlash Rf(RediSep 4g Gold硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物(57.4mg，无，83％)。方法C：MassLynx\Acid_3.0Min.olp–LRMS[1/2M+1＝993]。1H NMR(甲醇-d4)δ：8.40(d，J＝4.3Hz，1H)，7.98(s，3H)，7.83-7.89(m，1H)，
7.75-7.83(m，1H)，7.15-7.25(m，1H)，5.22(d，J＝1.2Hz，3H)，4.51-4.64(m，12H)，4.29(d，J＝5.9Hz，3H)，4.23(t，J＝6.2Hz，2H)，4.15(t，J＝6.4Hz，3H)，3.86-3.97(m，12H)，3.83(d，J＝7.8Hz，3H)，3.72-3.79(m，12H)，3.53-3.69(m，36H)，3.05(t，J＝5.7Hz，4H)，2.17(t，J＝
7.0Hz，2H)，1.98(s，9H)，1.51-1.61(m，2H)，1.48(s，11H)，1.33(s，11H)
[0537] {6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧
基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]
辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)
氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙酯(55)
基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]
辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)
氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙酯(55)
[0538]
[0539] 将{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,
3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,
9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,
2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸2-(吡啶-2-基二硫烷
基)乙酯(l-ag-3)(57.4mg，0.0289mmol)在乙酸(4.0mL)、甲醇(1.0mL)和水(1.0mL)中的溶
液加热至70℃24小时。24小时后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用甲苯稀释粗物质，减压浓缩。使用反相色谱法，应用如下条件纯化粗物质，得到标题化合物，为胶状物
(29.8mg，55％)。
3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,
9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,
2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸2-(吡啶-2-基二硫烷
基)乙酯(l-ag-3)(57.4mg，0.0289mmol)在乙酸(4.0mL)、甲醇(1.0mL)和水(1.0mL)中的溶
液加热至70℃24小时。24小时后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用甲苯稀释粗物质，减压浓缩。使用反相色谱法，应用如下条件纯化粗物质，得到标题化合物，为胶状物
(29.8mg，55％)。
[0540] 纯化条件：
[0541] 将残余物溶于二甲亚砜(1mL)，通过反相HPLC柱纯化：Waters Sunfire C18 19x100，5u；流动相A：0.05％TFA的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％TFA的乙腈溶液(v/v)；梯度：80.0％H2O/20.0％乙腈线性至70％H2O/30％乙腈，10.5分钟至0％H2O/100％MeCN，至
11.0分钟，保持在0％H2O/100％乙腈，11.0-12.0分钟。流速：25毫升/分钟。
11.0分钟，保持在0％H2O/100％乙腈，11.0-12.0分钟。流速：25毫升/分钟。
[0542] QC条件：
[0543] 柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50，5u；流动相A：0.05％TFA的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％TFA的乙腈溶液(v/v)；95.0％H2O/5.0％乙腈线性至5％H2O/95％乙腈，4.0分钟，保持在5％H2O/95％乙腈，4.0分钟至5.0分钟。流速：2毫升/分钟；保留时间＝1.91分钟；观察到的质量＝933.4313。方法C：MassLynx\Acid_3.0Min.olp–LRMS[1/2M+1＝933]。1H NMR(甲醇-d4)δ：8.46(d，J＝4.7Hz，1H)，8.01(s，3H)，7.86-7.97(m，2H)，7.32(t，J＝5.3Hz，1H)，5.21(s，3H)，4.55-4.62(m，12H)，4.24(t，J＝6.0Hz，2H)，3.92-3.99(m，6H)，3.85-3.92(m，9H)，3.74-3.79(m，9H)，3.71(dd，J＝9.8，4.3Hz，3H)，3.52-3.68(m，42H)，2.99-3.15(m，
4H)，2.17(t，J＝7.2Hz，2H)，1.99(s，9H)，1.56(五重峰，J＝7.4Hz，2H)，1.42-1.50(m，2H)，
1.24-1.38(m，2H)
4H)，2.17(t，J＝7.2Hz，2H)，1.99(s，9H)，1.56(五重峰，J＝7.4Hz，2H)，1.42-1.50(m，2H)，
1.24-1.38(m，2H)
[0544] 1-{[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰基]氧基}吡咯烷-2,5-二酮(l-ah-1)
[0545]
[0546] 用氮气将氯三(三苯膦)铑(I)，威尔金斯催化剂(39.7mg，0.0429mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液吹扫10分钟，然后滴加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(299mg，
2.34mmol，0.340mL)。将该反应体系在室温搅拌10分钟。将己烯-5-酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯 (参见Journal of the American Chemical Society，132(35)，
12197-12199；2010，412mg，1.95mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)，并滴加。将该反应体系在室温搅拌18小时。第二天早晨，用二氯甲烷稀释该反应体系，用水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 24g Gold硅胶柱)纯化粗物质，用0-100％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，得到粗制标题化合物(366mg)。使用CombiFlash Rf(RediSep 24g
Gold硅胶柱)纯化粗标题化合物，用0-100％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物，为油状物(271.0mg，无，41.0％)。1H NMR(甲醇-d4)δ：2.83(s，4H)，2.61(t，J＝7.4Hz，2H)，1.71(五重峰，J＝7.1Hz，2H)，1.38-1.50(m，4H)，1.24(s，12H)，0.75(t，J＝6.8Hz，2H)。
2.34mmol，0.340mL)。将该反应体系在室温搅拌10分钟。将己烯-5-酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯 (参见Journal of the American Chemical Society，132(35)，
12197-12199；2010，412mg，1.95mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)，并滴加。将该反应体系在室温搅拌18小时。第二天早晨，用二氯甲烷稀释该反应体系，用水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 24g Gold硅胶柱)纯化粗物质，用0-100％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，得到粗制标题化合物(366mg)。使用CombiFlash Rf(RediSep 24g
Gold硅胶柱)纯化粗标题化合物，用0-100％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物，为油状物(271.0mg，无，41.0％)。1H NMR(甲醇-d4)δ：2.83(s，4H)，2.61(t，J＝7.4Hz，2H)，1.71(五重峰，J＝7.1Hz，2H)，1.38-1.50(m，4H)，1.24(s，12H)，0.75(t，J＝6.8Hz，2H)。
[0547] N-{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,
3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,
9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,
2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-
二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰胺(l-ag-4)
3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,
9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,
2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-
二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰胺(l-ag-4)
[0548]
[0549] 向6-氨基-N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-
3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-
1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)己酰胺(l-ag-1)(200mg，0.113mmol)在N,N-
二甲基甲酰胺(0.6mL)和四氢呋喃(0.6mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.0786ml，
0.451mmol)，然后添加1-{[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰基]氧
基}吡咯烷-2,5-二酮(l-ah-1)(57.4mg，0.169mmol)，将该反应体系在室温搅拌24小时。24小时后，减压浓缩该反应体系。使用CombiFlash Rf(RediSep 12g Gold硅胶柱)纯化粗物
质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物(209.0mg，无，93％)。方法C：3分钟运行LRMS[1/2M＝998]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.98(s，3H)，5.23(d，J＝1.6Hz，3H)，
4.52-4.62(m，12H)，4.29(d，J＝5.9Hz，3H)，4.16(t，J＝6.4Hz，3H)，3.87-3.97(m，12H)，
3.84(d，J＝8.2Hz，3H)，3.72-3.79(m，12H)，3.54-3.69(m，36H)，3.13(q，J＝6.6Hz，2H)，
2.16(q，J＝7.3Hz，4H)，1.98(s，9H)，1.52-1.66(m，4H)，1.44-1.51(m，11H)，1.35-1.43(m，
2H)，1.27-1.35(m，13H)，1.18-1.25(m，12H)，0.73(t，J＝7.6Hz，2H)
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-
3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-
1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)己酰胺(l-ag-1)(200mg，0.113mmol)在N,N-
二甲基甲酰胺(0.6mL)和四氢呋喃(0.6mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.0786ml，
0.451mmol)，然后添加1-{[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰基]氧
基}吡咯烷-2,5-二酮(l-ah-1)(57.4mg，0.169mmol)，将该反应体系在室温搅拌24小时。24小时后，减压浓缩该反应体系。使用CombiFlash Rf(RediSep 12g Gold硅胶柱)纯化粗物
质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物(209.0mg，无，93％)。方法C：3分钟运行LRMS[1/2M＝998]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.98(s，3H)，5.23(d，J＝1.6Hz，3H)，
4.52-4.62(m，12H)，4.29(d，J＝5.9Hz，3H)，4.16(t，J＝6.4Hz，3H)，3.87-3.97(m，12H)，
3.84(d，J＝8.2Hz，3H)，3.72-3.79(m，12H)，3.54-3.69(m，36H)，3.13(q，J＝6.6Hz，2H)，
2.16(q，J＝7.3Hz，4H)，1.98(s，9H)，1.52-1.66(m，4H)，1.44-1.51(m，11H)，1.35-1.43(m，
2H)，1.27-1.35(m，13H)，1.18-1.25(m，12H)，0.73(t，J＝7.6Hz，2H)
[0550] N-{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧
基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]
辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)
氨基]-6-氧代己基}-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰胺(56)
基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]
辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)
氨基]-6-氧代己基}-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰胺(56)
[0551]
[0552] 将N-{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,
2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,
5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,
2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰胺(l-ag-4)(104.0mg，0.0521mmol)在乙酸(4mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)中的溶液加热至70℃24小时。24小时后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用甲苯稀释粗物质，减压浓缩。用甲苯第二次稀释粗物质，减压浓缩，得到粗制标题化合物
(112.0mg，115％)。使用反相色谱法纯化部分粗标题化合物(52.7mg)，得到标题化合物，为胶状物(18.2mg，19％)。
2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,
5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,
2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰胺(l-ag-4)(104.0mg，0.0521mmol)在乙酸(4mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)中的溶液加热至70℃24小时。24小时后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用甲苯稀释粗物质，减压浓缩。用甲苯第二次稀释粗物质，减压浓缩，得到粗制标题化合物
(112.0mg，115％)。使用反相色谱法纯化部分粗标题化合物(52.7mg)，得到标题化合物，为胶状物(18.2mg，19％)。
[0553] 纯化条件
[0554] 将残余物溶于二甲亚砜(1mL)，通过反相HPLC柱纯化：Waters Sunfire C18 19x100，5u；流动相A：0.05％TFA的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％TFA的乙腈溶液(v/v)；梯度：80.0％H2O/20.0％乙腈线性至65％H2O/35％乙腈，8.5分钟至0％H2O/100％MeCN，至9.0分钟，保持在0％H2O/100％乙腈，9.0-10.0分钟。流速：25毫升/分钟。
[0555] QC条件
[0556] 柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50，5u；流动相A：0.05％TFA的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％TFA的乙腈溶液(v/v)；梯度：95.0％H2O/5.0％乙腈线性至5％H2O/95％乙腈，4.0分钟，保持在5％H2O/95％乙腈，4.0分钟至5.0分钟。流速：2毫升/分钟；保留时间＝2分钟；1
观察到的质量＝938.9628)。H NMR(甲醇-d4)δ：8.01(s，3H)，5.21(s，3H)，4.51-4.66(m，
12H)，3.95(dd，J＝9.4，5.9Hz，6H)，3.89(dd，J＝11.7，4.7Hz，9H)，3.74-3.81(m，9H)，3.71(dd，J＝9.8，4.3Hz，3H)，3.52-3.68(m，42H)，3.13(t，J＝6.8Hz，2H)，2.17(q，J＝7.0Hz，
4H)，1.99(s，9H)，1.53-1.66(m，4H)，1.45-1.52(m，2H)，1.36-1.44(m，2H)，1.27-1.35(m，
4H)，1.23(s，12H)，0.73(t，J＝7.6Hz，2H)
观察到的质量＝938.9628)。H NMR(甲醇-d4)δ：8.01(s，3H)，5.21(s，3H)，4.51-4.66(m，
12H)，3.95(dd，J＝9.4，5.9Hz，6H)，3.89(dd，J＝11.7，4.7Hz，9H)，3.74-3.81(m，9H)，3.71(dd，J＝9.8，4.3Hz，3H)，3.52-3.68(m，42H)，3.13(t，J＝6.8Hz，2H)，2.17(q，J＝7.0Hz，
4H)，1.99(s，9H)，1.53-1.66(m，4H)，1.45-1.52(m，2H)，1.36-1.44(m，2H)，1.27-1.35(m，
4H)，1.23(s，12H)，0.73(t，J＝7.6Hz，2H)
[0557] 7-[(1,3-二羟基丙-2-基)氨基]-7-氧代庚酸乙酯(l-ai-1)
[0558]
[0559] 向7-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-7-氧代庚酸乙酯(l-z-1)(228.0mg，0.799mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.557ml，
3.20mmol)，搅拌10分钟，然后添加2-氨基丙-1,3-二醇(72.8mg，0.799mmol)，将该反应体系在室温搅拌72小时。72小时后，用水稀释该反应体系，再用二氯甲烷萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到粗制标题化合物(89.0mg，无，43％)。减压浓缩水层。用甲醇(5mL)和二氯甲烷(10mL)稀释粗浓缩的水层。滗析该混合物，与来自第一次萃取的粗混合物合并。减压浓缩该溶液。使用CombiFlash Rf(RediSep 12g硅胶柱)纯化
合并的粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物(183.0mg，88％)。方法
1
C：3分钟运行LRMS[M+1＝262]。H NMR(甲醇-d4)δ：4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，3.83-3.99(m，
1H)，3.60(d，J＝5.5Hz，4H)，2.31(t，J＝7.2Hz，2H)，2.23(t，J＝7.4Hz，2H)，1.63(五重峰，J＝7.5Hz，4H)，1.30-1.45(m，2H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)
3.20mmol)，搅拌10分钟，然后添加2-氨基丙-1,3-二醇(72.8mg，0.799mmol)，将该反应体系在室温搅拌72小时。72小时后，用水稀释该反应体系，再用二氯甲烷萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到粗制标题化合物(89.0mg，无，43％)。减压浓缩水层。用甲醇(5mL)和二氯甲烷(10mL)稀释粗浓缩的水层。滗析该混合物，与来自第一次萃取的粗混合物合并。减压浓缩该溶液。使用CombiFlash Rf(RediSep 12g硅胶柱)纯化
合并的粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物(183.0mg，88％)。方法
1
C：3分钟运行LRMS[M+1＝262]。H NMR(甲醇-d4)δ：4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，3.83-3.99(m，
1H)，3.60(d，J＝5.5Hz，4H)，2.31(t，J＝7.2Hz，2H)，2.23(t，J＝7.4Hz，2H)，1.63(五重峰，J＝7.5Hz，4H)，1.30-1.45(m，2H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)
[0560] 7-[(2,2-二甲基-1,3-二 烷-5-基)氨基]-7-氧代庚酸乙酯(l-aj-1)
[0561]
[0562] 向7-[(1,3-二羟基丙-2-基)氨基]-7-氧代庚酸乙酯(l-ai-1)(180.0mg，0.689mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入2,2-二甲氧基丙烷(0.53ml，
4.13mmol)，然后加入(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(64.0mg，0.276mmol)。将该反应体系加热至70℃72小时。72小时后，将该反应体系冷却至室温，使其分配在水(20mL)与乙酸乙酯(10mL)之间。萃取各层，分离各层。再用乙酸乙酯(10mL)将水层萃取2次。用水、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到粗标题化合物(94.0mg，无，45％)。
4.13mmol)，然后加入(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(64.0mg，0.276mmol)。将该反应体系加热至70℃72小时。72小时后，将该反应体系冷却至室温，使其分配在水(20mL)与乙酸乙酯(10mL)之间。萃取各层，分离各层。再用乙酸乙酯(10mL)将水层萃取2次。用水、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到粗标题化合物(94.0mg，无，45％)。
[0563] 7-[(2,2-二甲基-1,3-二 烷-5-基)氨基]-7-氧代庚酸(l-ak-1)
[0564]
[0565] 向7-[(2,2-二甲基-1,3-二 烷-5-基)氨基]-7-氧代庚酸乙酯(l-aj-1)(94.0mg，0.31mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入1.0M氢氧化钠水溶液(1.5ml，1.5mmol)，将该反应体系在室温搅拌过夜。第二天早晨，减压浓缩该反应体系。用1N盐酸(3.0mL)和乙酸乙酯稀释得到的粗物质。分离各层，再用乙酸乙酯将有机层萃取2次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗标题化合物(29.4mg，无，34％)。
[0566] N-{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧
基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]
辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)
氨基]-6-氧代己基}-N'-(1,3-二羟基丙-2-基)庚烷二酰胺(57)
基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]
辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)
氨基]-6-氧代己基}-N'-(1,3-二羟基丙-2-基)庚烷二酰胺(57)
[0567]
[0568] 向7-[(2,2-二甲基-1,3-二 烷-5-基)氨基]-7-氧代庚酸(l-ak-1)(18.8mg，0.0688mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)和四氢呋喃(0.3mL)中的溶液中加入1-羟基苯并
三唑(10.3mg，0.0762mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(14.9mg，
0.0762mmol)，将该反应体系在室温搅拌1小时。将该反应混合物加到6-氨基-N-(1,3-双
[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0
～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-
{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0
～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲
基}丙-2-基)己酰胺(l-ag-1)(75.0mg，0.042mmol)中，然后添加N,N-二异丙基乙胺
(0.0295ml，0.169mmol)，将该反应体系在室温搅拌16小时。16小时后，减压浓缩该反应体系。将粗物质溶于乙酸(4.0mL)、甲醇(1mL)和水(1.0mL)，加热至70℃24小时。24小时后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用甲苯稀释粗物质，减压浓缩，得到粗标题化合物
(175.0mg，220％)。将该粗标题化合物通过反相色谱法，使用如下条件纯化，得到标题化合物，为胶状物(10.9mg，14％)。
三唑(10.3mg，0.0762mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(14.9mg，
0.0762mmol)，将该反应体系在室温搅拌1小时。将该反应混合物加到6-氨基-N-(1,3-双
[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0
～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-
{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0
～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲
基}丙-2-基)己酰胺(l-ag-1)(75.0mg，0.042mmol)中，然后添加N,N-二异丙基乙胺
(0.0295ml，0.169mmol)，将该反应体系在室温搅拌16小时。16小时后，减压浓缩该反应体系。将粗物质溶于乙酸(4.0mL)、甲醇(1mL)和水(1.0mL)，加热至70℃24小时。24小时后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用甲苯稀释粗物质，减压浓缩，得到粗标题化合物
(175.0mg，220％)。将该粗标题化合物通过反相色谱法，使用如下条件纯化，得到标题化合物，为胶状物(10.9mg，14％)。
[0569] 纯化条件：
[0570] 将残余物溶于二甲亚砜(1mL)，通过反相HPLC柱纯化：Waters Sunfire C18 19x100，5u；流动相A：0.05％TFA的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％TFA的乙腈溶液(v/v)；梯度：85.0％H2O/15.0％乙腈线性至75％H2O/25％乙腈，8.5分钟至0％H2O/100％MeCN，至9.0分钟，保持在0％H2O/100％乙腈，9.0-10.0分钟。流速：25毫升/分钟
[0571] QC条件：
[0572] 柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50，5u；流动相A：0.05％TFA的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％TFA的乙腈溶液(v/v)；95.0％H2O/5.0％乙腈线性至5％H2O/95％乙腈，4.0分钟，保持在5％H2O/95％乙腈，4.0分钟至5.0分钟。流速：2毫升/分钟；保留时间＝1.53分钟；观察到的质量＝934.548。方法C：3分钟运行LRMS[M+Na＝1889]。1H NMR(甲醇-d4)δ：8.00(s，3H)，5.21(s，3H)，4.52-4.62(m，12H)，3.95(t，J＝9.4Hz，6H)，3.85-3.91(m，9H)，3.74-3.79(m，9H)，3.71(dd，J＝10.0，4.1Hz，3H)，3.55-3.67(m，47H)，3.12(t，J＝6.7Hz，2H)，2.22(t，J＝7.3Hz，2H)，2.17(t，J＝7.3Hz，4H)，1.98(s，9H)，1.58-1.69(m，4H)，1.51-1.57(m，2H)，
1.48(五重峰，J＝7.2Hz，2H)，1.26-1.40(m，4H)
1.48(五重峰，J＝7.2Hz，2H)，1.26-1.40(m，4H)
[0573] 6-叠氮基-N-{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-
基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-
二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-
13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}己酰胺(l-ag-5)
基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-
二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-
13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}己酰胺(l-ag-5)
[0574]
[0575] 向6-氨基-N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-
3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-
1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)己酰胺(l-ag-1)(300mg，0.169mmol)在N,N-
二甲基甲酰胺(0.6mL)和四氢呋喃(0.6mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.118ml，
0.677mmol)和1-[(6-叠氮基己酰基)氧基]吡咯烷-2,5-二酮(56.0mg，0.220mmol)。将该反
应体系在室温搅拌24小时。24小时后，减压浓缩该反应体系。使用CombiFlash Rf(RediSep
24g Gold硅胶柱)纯化粗反应混合物，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，
1
为胶状物(269mg，83％)。方法C：3分钟运行LRMS[1/2M+1＝956]。H NMR(甲醇-d4)δ：7.98(s，
3H)，5.22(s，3H)，4.50-4.65(m，12H)，4.29(d，J＝5.9Hz，3H)，4.16(t，J＝6.5Hz，3H)，3.87-
3.95(m，12H)，3.83(d，J＝7.6Hz，3H)，3.73-3.79(m，12H)，3.55-3.71(m，36H)，3.26-3.30(m，2H)，3.14(q，J＝6.5Hz，2H)，2.18(q，J＝7.6Hz，4H)，1.98(s，9H)，1.53-1.68(m，6H)，
1.45-1.51(m，11H)，1.36-1.43(m，2H)，1.29-1.36(m，11H)
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-
3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-
1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)己酰胺(l-ag-1)(300mg，0.169mmol)在N,N-
二甲基甲酰胺(0.6mL)和四氢呋喃(0.6mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.118ml，
0.677mmol)和1-[(6-叠氮基己酰基)氧基]吡咯烷-2,5-二酮(56.0mg，0.220mmol)。将该反
应体系在室温搅拌24小时。24小时后，减压浓缩该反应体系。使用CombiFlash Rf(RediSep
24g Gold硅胶柱)纯化粗反应混合物，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，
1
为胶状物(269mg，83％)。方法C：3分钟运行LRMS[1/2M+1＝956]。H NMR(甲醇-d4)δ：7.98(s，
3H)，5.22(s，3H)，4.50-4.65(m，12H)，4.29(d，J＝5.9Hz，3H)，4.16(t，J＝6.5Hz，3H)，3.87-
3.95(m，12H)，3.83(d，J＝7.6Hz，3H)，3.73-3.79(m，12H)，3.55-3.71(m，36H)，3.26-3.30(m，2H)，3.14(q，J＝6.5Hz，2H)，2.18(q，J＝7.6Hz，4H)，1.98(s，9H)，1.53-1.68(m，6H)，
1.45-1.51(m，11H)，1.36-1.43(m，2H)，1.29-1.36(m，11H)
[0576] 6-叠氮基-N-{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-
4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双
环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲
基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}己酰胺(58)
4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双
环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲
基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}己酰胺(58)
[0577]
[0578] 将6-叠氮基-N-{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-
基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-
二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-
13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}己酰胺(l-ag-5)
(25.0mg，0.013mmol)在乙酸(3mL)、甲醇(0.75mL)和水(0.75mL)中的溶液加热至70℃24小
时。24小时后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用甲苯稀释粗物质，减压浓缩，得到标题化合物，为胶状物(22.7mg，97％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+1＝1791]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.99(s，3H)，5.21(s，3H)，4.51-4.66(m，12H)，3.92-4.01(m，6H)，3.89(dd，J＝10.1，
4.7Hz，9H)，3.74-3.81(m，9H)，3.71(dd，J＝10.0，4.1Hz，3H)，3.52-3.68(m，42H)，3.25-
3.30(m，2H)，3.08-3.19(m，2H)，2.13-2.23(m，4H)，1.99(s，9H)，1.54-1.69(m，6H)，1.49(dt，J＝14.4，7.2Hz，2H)，1.36-1.44(m，2H)，1.32(dd，J＝14.8，6.2Hz，2H)
基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-
二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-
13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}己酰胺(l-ag-5)
(25.0mg，0.013mmol)在乙酸(3mL)、甲醇(0.75mL)和水(0.75mL)中的溶液加热至70℃24小
时。24小时后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用甲苯稀释粗物质，减压浓缩，得到标题化合物，为胶状物(22.7mg，97％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+1＝1791]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.99(s，3H)，5.21(s，3H)，4.51-4.66(m，12H)，3.92-4.01(m，6H)，3.89(dd，J＝10.1，
4.7Hz，9H)，3.74-3.81(m，9H)，3.71(dd，J＝10.0，4.1Hz，3H)，3.52-3.68(m，42H)，3.25-
3.30(m，2H)，3.08-3.19(m，2H)，2.13-2.23(m，4H)，1.99(s，9H)，1.54-1.69(m，6H)，1.49(dt，J＝14.4，7.2Hz，2H)，1.36-1.44(m，2H)，1.32(dd，J＝14.8，6.2Hz，2H)
[0579] 1-{[6-(苄氧基)己酰基]氧基}吡咯烷-2,5-二酮(l-al-1)
[0580]
[0581] 向6-(苄氧基)己酸 (参见Synlett，(4)，693-697；2004，1400.0mg，6.298mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入N-羟基琥珀酰亚
胺(870mg，7.56mmol)，然后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(1480mg，
7.56mmol)。将该反应体系在室温搅拌过夜。第二天早晨，用水使反应停止，用二氯甲烷萃取
3次。用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。使用
CombiFlash Rf(RediSep 40g Gold柱)纯化粗物质，用0-100％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物(715mg，36％)。方法C：1.5分钟运行LRMS[M+Na＝342]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.22-7.42(m，5H)，4.51(s，2H)，3.53(t，J＝6.4Hz，2H)，2.85(s，4H)，2.65(t，J＝
7.4Hz，2H)，1.76(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.61-1.71(m，2H)，1.47-1.59(m，2H)
胺(870mg，7.56mmol)，然后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(1480mg，
7.56mmol)。将该反应体系在室温搅拌过夜。第二天早晨，用水使反应停止，用二氯甲烷萃取
3次。用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。使用
CombiFlash Rf(RediSep 40g Gold柱)纯化粗物质，用0-100％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物(715mg，36％)。方法C：1.5分钟运行LRMS[M+Na＝342]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.22-7.42(m，5H)，4.51(s，2H)，3.53(t，J＝6.4Hz，2H)，2.85(s，4H)，2.65(t，J＝
7.4Hz，2H)，1.76(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.61-1.71(m，2H)，1.47-1.59(m，2H)
[0582] 6-(苄氧基)-N-{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-
基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-
二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-
13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}己酰胺(l-ag-6)
基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-
二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-
13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}己酰胺(l-ag-6)
[0583]
[0584] 向6-氨基-N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-
3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-
1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)己酰胺(l-ag-1)(200mg，0.113mmol)在N,N-
二甲基甲酰胺(0.6mL)和四氢呋喃(0.6mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.0786ml，
0.451mmol)和1-{[6-(苄氧基)己酰基]氧基}吡咯烷-2,5-二酮(l-al-1)(46.9mg，
0.147mmol)，将该反应体系在室温搅拌24小时。24小时后，减压浓缩该反应体系。使用
CombiFlash Rf(RediSep 12g Gold硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗
1
脱，得到标题化合物，为胶状物(203mg，91％)。H NMR(甲醇-d4)δ：7.98(s，3H)，7.19-7.38(m，5H)，5.23(d，J＝1.2Hz，3H)，4.52-4.64(m，12H)，4.48(s，2H)，4.29(d，J＝5.9Hz，3H)，
4.15(t，J＝6.4Hz，3H)，3.86-3.96(m，12H)，3.83(d，J＝7.8Hz，3H)，3.72-3.80(m，12H)，
3.54-3.70(m，36H)，3.49(t，J＝6.4Hz，2H)，3.08-3.15(m，2H)，2.12-2.26(m，4H)，1.98(s，
9H)，1.51-1.68(m，6H)，1.48(s，11H)，1.37-1.44(m，2H)，1.33(s，11H)
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-
3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-
1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)己酰胺(l-ag-1)(200mg，0.113mmol)在N,N-
二甲基甲酰胺(0.6mL)和四氢呋喃(0.6mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.0786ml，
0.451mmol)和1-{[6-(苄氧基)己酰基]氧基}吡咯烷-2,5-二酮(l-al-1)(46.9mg，
0.147mmol)，将该反应体系在室温搅拌24小时。24小时后，减压浓缩该反应体系。使用
CombiFlash Rf(RediSep 12g Gold硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗
1
脱，得到标题化合物，为胶状物(203mg，91％)。H NMR(甲醇-d4)δ：7.98(s，3H)，7.19-7.38(m，5H)，5.23(d，J＝1.2Hz，3H)，4.52-4.64(m，12H)，4.48(s，2H)，4.29(d，J＝5.9Hz，3H)，
4.15(t，J＝6.4Hz，3H)，3.86-3.96(m，12H)，3.83(d，J＝7.8Hz，3H)，3.72-3.80(m，12H)，
3.54-3.70(m，36H)，3.49(t，J＝6.4Hz，2H)，3.08-3.15(m，2H)，2.12-2.26(m，4H)，1.98(s，
9H)，1.51-1.68(m，6H)，1.48(s，11H)，1.37-1.44(m，2H)，1.33(s，11H)
[0585] 6-(苄氧基)-N-{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三
唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧
杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]
甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}己酰胺(59)
唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧
杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]
甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}己酰胺(59)
[0586]
[0587] 将6-(苄氧基)-N-{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-
13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,
4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-
13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}己酰胺(l-ag-6)
(180.0mg，0.0911mmol)在乙酸(6.0mL)、甲醇(1.5mL)和水(1.5mL)中的溶液加热至70℃24
小时。24小时后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用甲苯稀释粗物质，减压浓缩。用甲苯第二次稀释粗物质，减压浓缩，得到标题化合物，为胶状物(164.0mg，97.0％)。方法C：3分钟运行LRMS[1/2M＝928]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.99(s，3H)，7.25-7.39(m，5H)，5.21(s，3H)，
4.52-4.66(m，12H)，4.48(s，2H)，3.92-3.99(m，6H)，3.84-3.91(m，9H)，3.74-3.81(m，9H)，
3.71(dd，J＝9.8，4.3Hz，3H)，3.54-3.67(m，42H)，3.49(t，J＝6.4Hz，2H)，3.08-3.17(m，
2H)，2.13-2.22(m，4H)，1.99(s，9H)，1.51-1.68(m，6H)，1.48(t，J＝7.4Hz，2H)，1.39(dt，J＝15.3，7.8Hz，2H)，1.26-1.35(m，2H)
13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,
4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-
13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}己酰胺(l-ag-6)
(180.0mg，0.0911mmol)在乙酸(6.0mL)、甲醇(1.5mL)和水(1.5mL)中的溶液加热至70℃24
小时。24小时后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用甲苯稀释粗物质，减压浓缩。用甲苯第二次稀释粗物质，减压浓缩，得到标题化合物，为胶状物(164.0mg，97.0％)。方法C：3分钟运行LRMS[1/2M＝928]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.99(s，3H)，7.25-7.39(m，5H)，5.21(s，3H)，
4.52-4.66(m，12H)，4.48(s，2H)，3.92-3.99(m，6H)，3.84-3.91(m，9H)，3.74-3.81(m，9H)，
3.71(dd，J＝9.8，4.3Hz，3H)，3.54-3.67(m，42H)，3.49(t，J＝6.4Hz，2H)，3.08-3.17(m，
2H)，2.13-2.22(m，4H)，1.99(s，9H)，1.51-1.68(m，6H)，1.48(t，J＝7.4Hz，2H)，1.39(dt，J＝15.3，7.8Hz，2H)，1.26-1.35(m，2H)
[0588] 乙酸(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2-(乙酰氧基)-1-{13-[4-(4,4-双{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-双(乙酰氧基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-
基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-6,13-二氧代-
20-苯基-2,19-二氧杂-5,12-二氮杂二十碳烷(diazaicos)-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-
2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基}-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-3-基酯(l-am-1)
基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-6,13-二氧代-
20-苯基-2,19-二氧杂-5,12-二氮杂二十碳烷(diazaicos)-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-
2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基}-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-3-基酯(l-am-1)
[0589]
[0590] 在室温将6-(苄氧基)-N-{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-
6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-
基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}己酰胺(59)(130mg，0.07mmol)溶于(3ml，
40mmol)，向其中加入乙酐(0.198ml，2.10mmol)。然后将该反应体系加热至50℃过夜。第二天早晨，减压浓缩该反应体系。使用CombiFlash Rf(RediSep 12g Gold硅胶柱)纯化粗物
质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物(130.0mg，88％)。方法C：
3分钟运行LRMS[1/2M＝1054]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.98(s，3H)，7.16-7.39(m，5H)，5.44(d，J＝4.3Hz，3H)，5.32(s，3H)，5.10(dd，J＝10.5，4.3Hz，3H)，4.52-4.60(m，12H)，4.48(s，2H)，
4.18(d，J＝10.5Hz，3H)，3.99(d，J＝8.2Hz，3H)，3.89(t，J＝5.1Hz，6H)，3.70-3.81(m，
12H)，3.52-3.67(m，39H)，3.49(t，J＝6.2Hz，2H)，3.13(q，J＝6.6Hz，2H)，2.13-2.21(m，
13H)，1.94(d，J＝1.6Hz，18H)，1.51-1.68(m，6H)，1.45-1.50(m，2H)，1.37-1.43(m，2H)，
1.28-1.35(m，2H)
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-
6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-
基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}己酰胺(59)(130mg，0.07mmol)溶于(3ml，
40mmol)，向其中加入乙酐(0.198ml，2.10mmol)。然后将该反应体系加热至50℃过夜。第二天早晨，减压浓缩该反应体系。使用CombiFlash Rf(RediSep 12g Gold硅胶柱)纯化粗物
质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物(130.0mg，88％)。方法C：
3分钟运行LRMS[1/2M＝1054]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.98(s，3H)，7.16-7.39(m，5H)，5.44(d，J＝4.3Hz，3H)，5.32(s，3H)，5.10(dd，J＝10.5，4.3Hz，3H)，4.52-4.60(m，12H)，4.48(s，2H)，
4.18(d，J＝10.5Hz，3H)，3.99(d，J＝8.2Hz，3H)，3.89(t，J＝5.1Hz，6H)，3.70-3.81(m，
12H)，3.52-3.67(m，39H)，3.49(t，J＝6.2Hz，2H)，3.13(q，J＝6.6Hz，2H)，2.13-2.21(m，
13H)，1.94(d，J＝1.6Hz，18H)，1.51-1.68(m，6H)，1.45-1.50(m，2H)，1.37-1.43(m，2H)，
1.28-1.35(m，2H)
[0591] N-{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧
基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]
辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)
氨基]-6-氧代己基}-6-羟基己酰胺(l-an-1)
基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]
辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)
氨基]-6-氧代己基}-6-羟基己酰胺(l-an-1)
[0592]
[0593] 将乙酸(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2-(乙酰氧基)-1-{13-[4-(4,4-双{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-双(乙酰氧基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]
辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-6,13-二
氧代-20-苯基-2,19-二氧杂-5,12-二氮杂二十碳烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2,5,8,
11-四氧杂十三烷-1-基}-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-3-基酯(l-am-1)(110mg，
0.0522mmol)溶于甲醇(10.0mL)，然后使用10％披钯碳(小柱体)，使用下列参数(温度-60
℃，流速-1.0毫升/分钟，压力-全H2(1巴))使该溶液通过H-立方体。采集该溶液，减压浓缩，得到标题化合物，为胶状物(91.6mg，87％)。方法C：3分钟运行LRMS[1/2M＝1009]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.98(s，3H)，5.44(d，J＝4.3Hz，3H)，5.32(s，3H)，5.10(dd，J＝10.5，4.3Hz，
3H)，4.50-4.64(m，12H)，4.18(d，J＝10.5Hz，3H)，3.99(d，J＝8.2Hz，3H)，3.90(t，J＝
4.9Hz，6H)，3.71-3.82(m，9H)，3.44-3.66(m，44H)，3.08-3.19(m，2H)，2.16-2.22(m，4H)，
2.15(s，9H)，1.94(d，J＝1.2Hz，18H)，1.44-1.68(m，8H)，1.27-1.42(m，4H)
辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-6,13-二
氧代-20-苯基-2,19-二氧杂-5,12-二氮杂二十碳烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2,5,8,
11-四氧杂十三烷-1-基}-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-3-基酯(l-am-1)(110mg，
0.0522mmol)溶于甲醇(10.0mL)，然后使用10％披钯碳(小柱体)，使用下列参数(温度-60
℃，流速-1.0毫升/分钟，压力-全H2(1巴))使该溶液通过H-立方体。采集该溶液，减压浓缩，得到标题化合物，为胶状物(91.6mg，87％)。方法C：3分钟运行LRMS[1/2M＝1009]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.98(s，3H)，5.44(d，J＝4.3Hz，3H)，5.32(s，3H)，5.10(dd，J＝10.5，4.3Hz，
3H)，4.50-4.64(m，12H)，4.18(d，J＝10.5Hz，3H)，3.99(d，J＝8.2Hz，3H)，3.90(t，J＝
4.9Hz，6H)，3.71-3.82(m，9H)，3.44-3.66(m，44H)，3.08-3.19(m，2H)，2.16-2.22(m，4H)，
2.15(s，9H)，1.94(d，J＝1.2Hz，18H)，1.44-1.68(m，8H)，1.27-1.42(m，4H)
[0594] 乙酸(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-1-{13-[4-({3-[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-双(乙酰氧基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧
杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙
酰氨基)-2,3-双(乙酰氧基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-
13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-({6[(6羟基己酰基)氨基]己酰基}氨基)丙
氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基}-3-(乙酰氧基)-6,8-
二氧杂双环[3.2.1]辛-2-基酯(60)
杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙
酰氨基)-2,3-双(乙酰氧基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-
13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-({6[(6羟基己酰基)氨基]己酰基}氨基)丙
氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基}-3-(乙酰氧基)-6,8-
二氧杂双环[3.2.1]辛-2-基酯(60)
[0595]
[0596] 将6-(苄氧基)-N-{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三
唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧
杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]
甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}己酰胺(l-an-1)(31.0mg，0.017mmol)溶于甲醇(5mL)，
使用10％披钯碳(小柱体)，使用下列参数(温度-60℃，流速-1.0毫升/分钟，压力-全H2(1
巴))使该溶液通过H-立方体。采集该溶液，减压浓缩，得到标题化合物，为胶状物(7.9mg，
27％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+1＝1766]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.99(s，3H)，5.21(s，3H)，
4.49-4.63(m，12H)，3.92-4.00(m，6H)，3.89(dd，J＝10.3，4.5Hz，9H)，3.74-3.79(m，9H)，
3.71(dd，J＝9.8，4.3Hz，3H)，3.53-3.67(m，44H)，3.02-3.16(m，2H)，2.18(td，J＝7.3，
3.3Hz，4H)，1.99(s，9H)，1.44-1.72(m，8H)，1.25-1.42(m，4H)
唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧
杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]
甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}己酰胺(l-an-1)(31.0mg，0.017mmol)溶于甲醇(5mL)，
使用10％披钯碳(小柱体)，使用下列参数(温度-60℃，流速-1.0毫升/分钟，压力-全H2(1
巴))使该溶液通过H-立方体。采集该溶液，减压浓缩，得到标题化合物，为胶状物(7.9mg，
27％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+1＝1766]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.99(s，3H)，5.21(s，3H)，
4.49-4.63(m，12H)，3.92-4.00(m，6H)，3.89(dd，J＝10.3，4.5Hz，9H)，3.74-3.79(m，9H)，
3.71(dd，J＝9.8，4.3Hz，3H)，3.53-3.67(m，44H)，3.02-3.16(m，2H)，2.18(td，J＝7.3，
3.3Hz，4H)，1.99(s，9H)，1.44-1.72(m，8H)，1.25-1.42(m，4H)
[0597] [6-({6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,
2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,
5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}氨基)-6-氧代己基]氨基甲
酸苄酯(l-ag-7)
2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,
5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}氨基)-6-氧代己基]氨基甲
酸苄酯(l-ag-7)
[0598]
[0599] 向6-氨基-N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-
3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-
1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)己酰胺(l-ag-1)(222mg，0.125mmol)在N,N-
二甲基甲酰胺(1.5mL)和四氢呋喃(1.0mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.0873ml，
0.501mmol)和{6-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯
(参见Journal of Heterocyclic Chemistry，23
(3)，901-3；1986，68.1mg，0.188mmol)。将该反应体系在室温搅拌24小时。24小时后，减压浓缩该反应体系。使用CombiFlash Rf(RediSep 12g Gold硅胶柱)纯化粗反应混合物，用0-
20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物(250mg，99％)。方法C：3分钟运行LRMS[1/2M+1＝1010]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.98(s，3H)，7.22-7.40(m，5H)，5.22(d，J＝
1.2Hz，3H)，5.06(s，2H)，4.51-4.61(m，12H)，4.29(d，J＝5.9Hz，3H)，4.16(t，J＝6.4Hz，
3H)，3.86-3.96(m，12H)，3.83(d，J＝7.8Hz，3H)，3.73-3.79(m，12H)，3.53-3.70(m，36H)，
3.04-3.19(m，4H)，2.17(t，J＝7.4Hz，4H)，1.98(s，9H)，1.58(td，J＝14.5，7.6Hz，4H)，1.48(s，13H)，1.33(s，13H)
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-
3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-
1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)己酰胺(l-ag-1)(222mg，0.125mmol)在N,N-
二甲基甲酰胺(1.5mL)和四氢呋喃(1.0mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.0873ml，
0.501mmol)和{6-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯
(参见Journal of Heterocyclic Chemistry，23
(3)，901-3；1986，68.1mg，0.188mmol)。将该反应体系在室温搅拌24小时。24小时后，减压浓缩该反应体系。使用CombiFlash Rf(RediSep 12g Gold硅胶柱)纯化粗反应混合物，用0-
20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物(250mg，99％)。方法C：3分钟运行LRMS[1/2M+1＝1010]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.98(s，3H)，7.22-7.40(m，5H)，5.22(d，J＝
1.2Hz，3H)，5.06(s，2H)，4.51-4.61(m，12H)，4.29(d，J＝5.9Hz，3H)，4.16(t，J＝6.4Hz，
3H)，3.86-3.96(m，12H)，3.83(d，J＝7.8Hz，3H)，3.73-3.79(m，12H)，3.53-3.70(m，36H)，
3.04-3.19(m，4H)，2.17(t，J＝7.4Hz，4H)，1.98(s，9H)，1.58(td，J＝14.5，7.6Hz，4H)，1.48(s，13H)，1.33(s，13H)
[0600] [6-({6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲
氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环
[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}
丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸苄酯(61)
氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环
[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}
丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸苄酯(61)
[0601]
[0602] 将[6-({6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-
3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-
1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}氨基)-6-氧代己基]氨基
甲酸苄酯(l-ag-7)(250.0mg，0.124mmol)在乙酸(8mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)中的溶液加热至70℃36小时。36小时后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用甲苯稀释粗物质，减压浓缩。用甲苯第二次稀释粗物质，减压浓缩，得到标题化合物，为胶状物(225mg，96％)。方法C：
3分钟运行
1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙酰氨基)-4,4-二甲基-
3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-
1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}氨基)-6-氧代己基]氨基
甲酸苄酯(l-ag-7)(250.0mg，0.124mmol)在乙酸(8mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)中的溶液加热至70℃36小时。36小时后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用甲苯稀释粗物质，减压浓缩。用甲苯第二次稀释粗物质，减压浓缩，得到标题化合物，为胶状物(225mg，96％)。方法C：
3分钟运行
[0603] LRMS[1/2M+1＝950]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.98(s，3H)，7.22-7.41(m，5H)，5.21(s，3H)，5.05(s，2H)，4.57(t，J＝5.0Hz，6H)，4.55(s，6H)，3.92-4.00(m，6H)，3.83-3.91(m，
9H)，3.73-3.78(m，9H)，3.68-3.72(m，J＝10.0，4.1Hz，3H)，3.52-3.68(m，42H)，3.05-3.17(m，4H)，2.16(t，J＝7.3Hz，4H)，1.98(s，9H)，1.57-1.65(m，2H)，1.53-1.57(m，2H)，1.43-
1.52(m，4H)，1.24-1.39(m，4H)
9H)，3.73-3.78(m，9H)，3.68-3.72(m，J＝10.0，4.1Hz，3H)，3.52-3.68(m，42H)，3.05-3.17(m，4H)，2.16(t，J＝7.3Hz，4H)，1.98(s，9H)，1.57-1.65(m，2H)，1.53-1.57(m，2H)，1.43-
1.52(m，4H)，1.24-1.39(m，4H)
[0604] 6-氨基-N-{6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-
基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环
[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}
丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}己酰胺乙酸盐(62)
基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环
[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}
丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}己酰胺乙酸盐(62)
[0605]
[0606] 将[6-({6-[(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)
甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环
[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}
丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸苄酯(61)(200mg，0.105mmol)溶
于甲醇(20mL)和乙酸(0.024ml，0.421mmol)，然后使用10％披钯碳(小柱体)，应用下列参数(温度-50℃，流速-1.0毫升/分钟，压力–全H2(1巴))使该溶液通过H-立方体。采集该溶液，减压浓缩，得到标题化合物，为胶状物(148mg，77％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+45(甲酸)＝
1809]。1H NMR(甲醇-d4)δ：8.02(s，3H)，5.23(s，3H)，4.59-4.63(m，6H)，4.58(s，6H)，3.97(dd，J＝9.6，5.3Hz，6H)，3.91(dd，J＝11.3，4.7Hz，9H)，3.76-3.82(m，9H)，3.73(dd，J＝
10.1，4.3Hz，3H)，3.56-3.70(m，42H)，3.16(t，J＝6.8Hz，2H)，2.93(t，J＝7.6Hz，2H)，2.16-
2.29(m，4H)，2.01(s，9H)，1.92(s，3H)，1.62-1.74(m，4H)，1.54-1.61(m，2H)，1.46-1.53(m，
2H)，1.39-1.45(m，2H)，1.29-1.38(m，2H)
甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环
[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}
丙-2-基)氨基]-6-氧代己基}氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸苄酯(61)(200mg，0.105mmol)溶
于甲醇(20mL)和乙酸(0.024ml，0.421mmol)，然后使用10％披钯碳(小柱体)，应用下列参数(温度-50℃，流速-1.0毫升/分钟，压力–全H2(1巴))使该溶液通过H-立方体。采集该溶液，减压浓缩，得到标题化合物，为胶状物(148mg，77％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+45(甲酸)＝
1809]。1H NMR(甲醇-d4)δ：8.02(s，3H)，5.23(s，3H)，4.59-4.63(m，6H)，4.58(s，6H)，3.97(dd，J＝9.6，5.3Hz，6H)，3.91(dd，J＝11.3，4.7Hz，9H)，3.76-3.82(m，9H)，3.73(dd，J＝
10.1，4.3Hz，3H)，3.56-3.70(m，42H)，3.16(t，J＝6.8Hz，2H)，2.93(t，J＝7.6Hz，2H)，2.16-
2.29(m，4H)，2.01(s，9H)，1.92(s，3H)，1.62-1.74(m，4H)，1.54-1.61(m，2H)，1.46-1.53(m，
2H)，1.39-1.45(m，2H)，1.29-1.38(m，2H)
[0607] [(1S,2R,6R,7R,8S)-7-叠氮基-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]甲醇(l-d-1)
[0608]
[0609] 向(1S,2R,3R,4R,5S)-4-叠氮基-1-(羟基甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(1)(2.52g，11.61mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(21mL)中的溶液中加入2 2-二甲氧基
丙烷(9.0ml，69.6mmol)，然后加入(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(1.08g，4.65mmol)。将该反应体系加热至70℃，历时24小时。24小时后，将该反应体系冷却至室温，然后添加甲醇(5mL)，然后添加三乙胺(0.22ml，1.55mmol)，将该溶液搅拌10分钟，然后减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 80g Gold硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到不纯的标题化合物。使用CombiFlash Rf(RediSep 40g Gold硅胶柱)纯化粗物质，用0-100％乙酸
乙酯/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物(2419mg，81％)。1H NMR(甲醇-d4)δ：5.42(d，J＝
1.6Hz，1H)，4.34-4.43(m，2H)，3.88-3.98(m，3H)，3.81-3.87(m，1H)，3.37(dd，J＝6.2，
1.6Hz，1H)，1.54(s，3H)，1.42(s，3H)
丙烷(9.0ml，69.6mmol)，然后加入(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(1.08g，4.65mmol)。将该反应体系加热至70℃，历时24小时。24小时后，将该反应体系冷却至室温，然后添加甲醇(5mL)，然后添加三乙胺(0.22ml，1.55mmol)，将该溶液搅拌10分钟，然后减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 80g Gold硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到不纯的标题化合物。使用CombiFlash Rf(RediSep 40g Gold硅胶柱)纯化粗物质，用0-100％乙酸
乙酯/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物(2419mg，81％)。1H NMR(甲醇-d4)δ：5.42(d，J＝
1.6Hz，1H)，4.34-4.43(m，2H)，3.88-3.98(m，3H)，3.81-3.87(m，1H)，3.37(dd，J＝6.2，
1.6Hz，1H)，1.54(s，3H)，1.42(s，3H)
[0610] (1S,2R,6R,7R,8S)-7-叠氮基-4,4-二甲基-1-(15-苯基-2,5,8,11,14-五氧杂十五烷-1-基)-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一烷(l-d-2)
[0611]
[0612] 在室温向[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-叠氮基-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基]甲醇(l-d-1)(490mg，1.90mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液
中加入氢化钠矿物油中的60％分散体(127mg，3.2mmol)。将该反应体系在氮气气氛下搅拌
30分钟，然后添加在四氢呋喃(2mL)中的13-碘-1-苯基-2,5,8,11-四氧杂十三烷(1130mg，
2.86mmol)。将该反应体系在室温搅拌过夜。第二天早晨(18小时)，用水使反应停止，用乙酸乙酯萃取。用乙酸乙酯将水层再洗涤2次。用水、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(ISCO RediSep Gold 40g硅胶柱)纯化粗物质，用0-
100％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物(336.0mg，34％)。方法C：1.5分钟运行LRMS[M+Na＝546]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.17-7.47(m，5H)，5.35(d，J＝1.6Hz，1H)，
4.55(s，2H)，4.32-4.37(m，1H)，4.25-4.32(m，1H)，3.92(d，J＝10.1Hz，1H)，3.88(d，J＝
8.2Hz，1H)，3.73-3.80(m，2H)，3.55-3.71(m，17H)，1.49(s，3H)，1.36(s，3H)
中加入氢化钠矿物油中的60％分散体(127mg，3.2mmol)。将该反应体系在氮气气氛下搅拌
30分钟，然后添加在四氢呋喃(2mL)中的13-碘-1-苯基-2,5,8,11-四氧杂十三烷(1130mg，
2.86mmol)。将该反应体系在室温搅拌过夜。第二天早晨(18小时)，用水使反应停止，用乙酸乙酯萃取。用乙酸乙酯将水层再洗涤2次。用水、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(ISCO RediSep Gold 40g硅胶柱)纯化粗物质，用0-
100％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物(336.0mg，34％)。方法C：1.5分钟运行LRMS[M+Na＝546]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.17-7.47(m，5H)，5.35(d，J＝1.6Hz，1H)，
4.55(s，2H)，4.32-4.37(m，1H)，4.25-4.32(m，1H)，3.92(d，J＝10.1Hz，1H)，3.88(d，J＝
8.2Hz，1H)，3.73-3.80(m，2H)，3.55-3.71(m，17H)，1.49(s，3H)，1.36(s，3H)
[0613] [(1S,2R,6R,7R,8S)-1-(13-羟基-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-7-基]氨基甲酸叔丁酯(l-ao-1)
[0614]
[0615] 在50毫升反应器中将原料(1S,2R,6R,7R,8S)-7-叠氮基-4,4-二甲基-1-(15-苯基-2,5,8,11,14-五氧杂十五烷-1-基)-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一烷
(l-d-2)(310.0mg，0.592mmol)溶于甲醇(6mL)，然后添加二-叔丁基-二碳酸酯(162mg，
0.74mmol)和10％披钯碳(50％湿的wt/wt，100.0mg，0.940mmol)。密封反应器，用氮气
(50psi)将该反应体系吹扫3次，然后用氢气(50psi)吹扫2次，用氢气充至50psi，搅拌过夜。
第二天早晨(24小时)，通过C盐垫过滤该反应体系，用甲醇洗涤。减压浓缩滤液。使用
CombiFlash Rf(RediSep 12g硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲梯度洗脱烷，得到标题化合物，为胶状物(304mg，100％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+Na＝530]。1H NMR(甲醇-d4)δ：5.22(s，1H)，4.28(d，J＝5.9Hz，1H)，4.11(t，J＝6.4Hz，1H)，3.93(d，J＝10.1Hz，1H)，
3.80-3.85(m，1H)，3.76(d，J＝6.2Hz，1H)，3.74(d，J＝3.9Hz，1H)，3.60-3.71(m，15H)，
3.53-3.59(m，2H)，1.50(s，3H)，1.45(s，9H)，1.34(s，3H)
(l-d-2)(310.0mg，0.592mmol)溶于甲醇(6mL)，然后添加二-叔丁基-二碳酸酯(162mg，
0.74mmol)和10％披钯碳(50％湿的wt/wt，100.0mg，0.940mmol)。密封反应器，用氮气
(50psi)将该反应体系吹扫3次，然后用氢气(50psi)吹扫2次，用氢气充至50psi，搅拌过夜。
第二天早晨(24小时)，通过C盐垫过滤该反应体系，用甲醇洗涤。减压浓缩滤液。使用
CombiFlash Rf(RediSep 12g硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲梯度洗脱烷，得到标题化合物，为胶状物(304mg，100％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+Na＝530]。1H NMR(甲醇-d4)δ：5.22(s，1H)，4.28(d，J＝5.9Hz，1H)，4.11(t，J＝6.4Hz，1H)，3.93(d，J＝10.1Hz，1H)，
3.80-3.85(m，1H)，3.76(d，J＝6.2Hz，1H)，3.74(d，J＝3.9Hz，1H)，3.60-3.71(m，15H)，
3.53-3.59(m，2H)，1.50(s，3H)，1.45(s，9H)，1.34(s，3H)
[0616] 甲磺酸1-{(1S,2R,6R,7R,8S)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基酯(l-ap-1)
[0617]
[0618] 向[(1S,2R,6R,7R,8S)-1-(13-羟基-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-7-基]氨基甲酸叔丁酯(l-ao-1)
(300.0mg，0.591mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.332ml，2.36mmol)，使用冰浴冷却至0℃，然后添加甲磺酰氯(0.055ml，0.71mmol)。将该反应体系缓慢地温热至室
温，在室温搅拌20小时。20小时后，用水使反应停止，萃取。分离各层，再用二氯甲烷将水层萃取1次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物，为油状物(339mg，98％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+Na＝608]。1H NMR(甲醇-d4)δ：5.22(s，1H)，
4.33-4.43(m，2H)，4.28(d，J＝5.9Hz，1H)，4.11(t，J＝6.4Hz，1H)，3.93(d，J＝10.1Hz，1H)，
3.80-3.86(m，1H)，3.72-3.79(m，4H)，3.61-3.70(m，12H)，3.58(d，J＝5.9Hz，1H)，3.11(s，
3H)，1.50(s，3H)，1.45(s，9H)，1.34(s，3H)
(300.0mg，0.591mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.332ml，2.36mmol)，使用冰浴冷却至0℃，然后添加甲磺酰氯(0.055ml，0.71mmol)。将该反应体系缓慢地温热至室
温，在室温搅拌20小时。20小时后，用水使反应停止，萃取。分离各层，再用二氯甲烷将水层萃取1次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物，为油状物(339mg，98％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+Na＝608]。1H NMR(甲醇-d4)δ：5.22(s，1H)，
4.33-4.43(m，2H)，4.28(d，J＝5.9Hz，1H)，4.11(t，J＝6.4Hz，1H)，3.93(d，J＝10.1Hz，1H)，
3.80-3.86(m，1H)，3.72-3.79(m，4H)，3.61-3.70(m，12H)，3.58(d，J＝5.9Hz，1H)，3.11(s，
3H)，1.50(s，3H)，1.45(s，9H)，1.34(s，3H)
[0619] [(1S,2R,6R,7R,8S)-1-(13-叠氮基-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-7-基]氨基甲酸叔丁酯(l-aq-1)
[0620]
[0621] 向甲磺酸1-{(1S,2R,6R,7R,8S)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基酯(l-ap-1)
(339mg，0.579mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中加入叠氮化钠(67.7mg，
1.04mmol)，将该反应体系在密封的5mL微波小瓶中加热至100℃过夜。18小时后，将该反应体系冷却至室温，用水稀释该反应体系，用乙酸乙酯萃取3次。用水、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗物质，使用CombiFlash Rf(RediSep 12g Gold硅胶柱)纯化，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物(246mg，80％)。
1
H NMR(甲醇-d4)δ：5.24(s，1H)，4.30(d，J＝5.9Hz，1H)，4.13(t，J＝6.4Hz，1H)，3.95(d，J＝
9.8Hz，1H)，3.82-3.88(m，1H)，3.75-3.80(m，2H)，3.53-3.74(m，15H)，3.39(t，J＝4.9Hz，
2H)，1.52(s，3H)，1.47(s，9H)，1.36(s，3H)
(339mg，0.579mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中加入叠氮化钠(67.7mg，
1.04mmol)，将该反应体系在密封的5mL微波小瓶中加热至100℃过夜。18小时后，将该反应体系冷却至室温，用水稀释该反应体系，用乙酸乙酯萃取3次。用水、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗物质，使用CombiFlash Rf(RediSep 12g Gold硅胶柱)纯化，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物(246mg，80％)。
1
H NMR(甲醇-d4)δ：5.24(s，1H)，4.30(d，J＝5.9Hz，1H)，4.13(t，J＝6.4Hz，1H)，3.95(d，J＝
9.8Hz，1H)，3.82-3.88(m，1H)，3.75-3.80(m，2H)，3.53-3.74(m，15H)，3.39(t，J＝4.9Hz，
2H)，1.52(s，3H)，1.47(s，9H)，1.36(s，3H)
[0622] {(1S,2R,6R,7R,8S)-1-[13-(4-{[2-{[4-(苄氧基)丁酰基]氨基}-3-{[1-(1-{(1S,2R,6R,7R,8S)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0
～2,6～]十一-1-基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲氧基}-2-
({[1-(1-{(1S,2R,6R,7R,8S)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环
[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲
氧基}甲基)丙氧基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基]-4,4-二
甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-7-基}氨基甲酸叔丁酯(l-ar-1)
～2,6～]十一-1-基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲氧基}-2-
({[1-(1-{(1S,2R,6R,7R,8S)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环
[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲
氧基}甲基)丙氧基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基]-4,4-二
甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-7-基}氨基甲酸叔丁酯(l-ar-1)
[0623]
[0624] 在配备搅拌棒的20mL小瓶中加入4-(苄氧基)-N-{1,3-双(丙-2-炔-1-基氧基)-2-[(丙-2-炔-1-基氧基)甲基]丙-2-基}丁酰胺(l-v-1)(45.0mg，0.11mmol)，向其中加入在叔丁醇(3mL)和水(1.5ml，去离子水)中的[(1S,2R,6R,7R,8S)-1-(13-叠氮基-2,5,8,11-四氧
杂十三烷-1-基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-7-基]氨基甲
酸叔丁酯(l-aq-1)(192mg，0.361mmol)。用氮气将该反应体系吹扫5分钟，然后添加抗坏血酸钠(66.3mg，0.328mmol)，滴加硫酸铜(II)(5.24mg，0.0328mmol)的水(500uL，去离子水)溶液。将该反应体系在室温搅拌20小时。20小时后，将该反应体系冷却至室温，通过将该反应混合物添加到饱和氯化铵(30mL)和浓氢氧化铵(2mL)中使反应停止，用二氯甲烷(15mL)
萃取3次。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 12g Gold硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物
(165mg，无，75％)。方法C：3分钟运行
杂十三烷-1-基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-7-基]氨基甲
酸叔丁酯(l-aq-1)(192mg，0.361mmol)。用氮气将该反应体系吹扫5分钟，然后添加抗坏血酸钠(66.3mg，0.328mmol)，滴加硫酸铜(II)(5.24mg，0.0328mmol)的水(500uL，去离子水)溶液。将该反应体系在室温搅拌20小时。20小时后，将该反应体系冷却至室温，通过将该反应混合物添加到饱和氯化铵(30mL)和浓氢氧化铵(2mL)中使反应停止，用二氯甲烷(15mL)
萃取3次。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。使用CombiFlash Rf(RediSep 12g Gold硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物
(165mg，无，75％)。方法C：3分钟运行
[0625] LRMS[1/2M+1＝1005]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.97(s，3H)，7.17-7.43(m，5H)，5.21(s，3H)，4.52-4.60(m，12H)，4.45(s，2H)，4.25(d，J＝5.9Hz，3H)，4.10(t，J＝6.2Hz，3H)，3.85-
3.93(m，9H)，3.71-3.82(m，15H)，3.63-3.69(m，6H)，3.53-3.62(m，33H)，3.48(t，J＝6.2Hz，
2H)，2.27(t，J＝7.2Hz，2H)，1.74-1.96(m，2H)，1.49(s，9H)，1.45(s，27H)，1.32(s，9H)[0626] 4-(苄氧基)-N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-氨基-2,3-二羟基-6,8-二
氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧
基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-氨基-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-
基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)丁酰
胺(63)
3.93(m，9H)，3.71-3.82(m，15H)，3.63-3.69(m，6H)，3.53-3.62(m，33H)，3.48(t，J＝6.2Hz，
2H)，2.27(t，J＝7.2Hz，2H)，1.74-1.96(m，2H)，1.49(s，9H)，1.45(s，27H)，1.32(s，9H)[0626] 4-(苄氧基)-N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-氨基-2,3-二羟基-6,8-二
氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧
基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-氨基-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-
基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)丁酰
胺(63)
[0627]
[0628] 将{(1S,2R,6R,7R,8S)-1-[13-(4-{[2-{[4-(苄氧基)丁酰基]氨基}-3-{[1-(1-{(1S,2R,6R,7R,8S)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0
～2,6～]十一-1-基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲氧基}-2-
({[1-(1-{(1S,2R,6R,7R,8S)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环
[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲
氧基}甲基)丙氧基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基]-4,4-二
甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-7-基}氨基甲酸叔丁酯(l-ar-1)
(150.0mg，0.0747mmol)在乙酸(5mL)、甲醇(1.5mL)和水(1.5mL)中的溶液加热至70℃18小
时。18小时后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用二氯甲烷(10mL)和甲醇(4mL)稀释粗物质，向其中加入4.0M氯化氢的二 烷溶液(2.0ml，8mmol)。将该反应混合物在室温搅拌
过夜。18小时后，减压浓缩该反应体系。用乙酸乙酯(1mL)稀释粗物质，向其中加入庚烷
(10mL)，减压浓缩。然后将该物质置于高度真空中18小时，得到标题化合物(139.0mg，
103％)。方法C：3分钟运行LRMS[1/2M+1＝795]。1H NMR(甲醇-d4)δ：8.09(s，3H)，7.27-7.39(m，5H)，5.48(s，3H)，4.57-4.66(m，12H)，4.47(s，2H)，3.98(d，J＝9.8Hz，3H)，3.90-3.95(m，9H)，3.82-3.89(m，6H)，3.79(s，6H)，3.76(d，J＝8.2Hz，3H)，3.71(d，J＝9.8Hz，3H)，
3.57-3.69(m，36H)，3.50(t，J＝6.2Hz，2H)，3.21(d，J＝9.4Hz，3H)，2.29(t，J＝7.2Hz，2H)，
1.85(五重峰，J＝6.8Hz，2H)
～2,6～]十一-1-基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲氧基}-2-
({[1-(1-{(1S,2R,6R,7R,8S)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧杂三环
[6.2.1.0～2,6～]十一-1-基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲
氧基}甲基)丙氧基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基]-4,4-二
甲基-3,5,9,11-四氧杂三环[6.2.1.0～2,6～]十一-7-基}氨基甲酸叔丁酯(l-ar-1)
(150.0mg，0.0747mmol)在乙酸(5mL)、甲醇(1.5mL)和水(1.5mL)中的溶液加热至70℃18小
时。18小时后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用二氯甲烷(10mL)和甲醇(4mL)稀释粗物质，向其中加入4.0M氯化氢的二 烷溶液(2.0ml，8mmol)。将该反应混合物在室温搅拌
过夜。18小时后，减压浓缩该反应体系。用乙酸乙酯(1mL)稀释粗物质，向其中加入庚烷
(10mL)，减压浓缩。然后将该物质置于高度真空中18小时，得到标题化合物(139.0mg，
103％)。方法C：3分钟运行LRMS[1/2M+1＝795]。1H NMR(甲醇-d4)δ：8.09(s，3H)，7.27-7.39(m，5H)，5.48(s，3H)，4.57-4.66(m，12H)，4.47(s，2H)，3.98(d，J＝9.8Hz，3H)，3.90-3.95(m，9H)，3.82-3.89(m，6H)，3.79(s，6H)，3.76(d，J＝8.2Hz，3H)，3.71(d，J＝9.8Hz，3H)，
3.57-3.69(m，36H)，3.50(t，J＝6.2Hz，2H)，3.21(d，J＝9.4Hz，3H)，2.29(t，J＝7.2Hz，2H)，
1.85(五重峰，J＝6.8Hz，2H)
[0629] 乙酸(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-1-(13-{4-[(3-[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-双(乙酰氧基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧
杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙
酰氨基)-2,3-双(乙酰氧基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-
13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-{[4-(苄氧基)丁酰基]氨基}丙氧基)甲
基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基)-3-(乙酰氧基)-6,8-二氧杂双
环[3.2.1]辛-2-基酯(l-as-1)
杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙
酰氨基)-2,3-双(乙酰氧基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-
13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-{[4-(苄氧基)丁酰基]氨基}丙氧基)甲
基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基)-3-(乙酰氧基)-6,8-二氧杂双
环[3.2.1]辛-2-基酯(l-as-1)
[0630]
[0631] 将4-(苄氧基)-N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-氨基-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲
氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-氨基-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-
1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)丁
酰胺(63)(80mg，0.044mmol)溶于吡啶(无水)(1.5ml，19mmol)，在室温下向其中加入乙酐
(0.125ml，1.33mmol)。然后将该反应体系加热至50℃过夜。第二天早晨，减压浓缩该反应体系。使用CombiFlash Rf(RediSep 12g Gold硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷
洗梯度脱，得到粗制标题化合物。使用CombiFlash Rf(RediSep 4g Gold硅胶柱)纯化粗标
题化合物，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物(54.0mg，62％)。
1
方法C：1.5分钟运行LRMS[1/2M+1＝984]。H NMR(甲醇-d4)δ：7.97(s，3H)，7.19-7.42(m，
5H)，5.44(d，J＝4.3Hz，3H)，5.31(s，3H)，5.10(dd，J＝10.3，4.1Hz，3H)，4.51-4.64(m，
12H)，4.45(s，2H)，4.18(d，J＝10.1Hz，3H)，3.99(d，J＝8.6Hz，3H)，3.88(t，J＝4.9Hz，6H)，
3.68-3.82(m，12H)，3.52-3.64(m，39H)，3.48(t，J＝6.2Hz，2H)，2.26(t，J＝7.4Hz，2H)，
2.15(s，9H)，1.94(d，J＝1.2Hz，18H)，1.84(t，J＝6.8Hz，2H)。
氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-氨基-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-
1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)丁
酰胺(63)(80mg，0.044mmol)溶于吡啶(无水)(1.5ml，19mmol)，在室温下向其中加入乙酐
(0.125ml，1.33mmol)。然后将该反应体系加热至50℃过夜。第二天早晨，减压浓缩该反应体系。使用CombiFlash Rf(RediSep 12g Gold硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷
洗梯度脱，得到粗制标题化合物。使用CombiFlash Rf(RediSep 4g Gold硅胶柱)纯化粗标
题化合物，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，为胶状物(54.0mg，62％)。
1
方法C：1.5分钟运行LRMS[1/2M+1＝984]。H NMR(甲醇-d4)δ：7.97(s，3H)，7.19-7.42(m，
5H)，5.44(d，J＝4.3Hz，3H)，5.31(s，3H)，5.10(dd，J＝10.3，4.1Hz，3H)，4.51-4.64(m，
12H)，4.45(s，2H)，4.18(d，J＝10.1Hz，3H)，3.99(d，J＝8.6Hz，3H)，3.88(t，J＝4.9Hz，6H)，
3.68-3.82(m，12H)，3.52-3.64(m，39H)，3.48(t，J＝6.2Hz，2H)，2.26(t，J＝7.4Hz，2H)，
2.15(s，9H)，1.94(d，J＝1.2Hz，18H)，1.84(t，J＝6.8Hz，2H)。
[0632] 乙酸(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-1-{13-[4-({3-[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-双(乙酰氧基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧
杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙
酰氨基)-2,3-双(乙酰氧基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-
13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-[(4-羟基丁酰基)氨基]丙氧基}甲基)-1H-
1,2,3-三唑-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基}-3-(乙酰氧基)-6,8-二氧杂双环
[3.2.1]辛-2-基酯(l-at-1)
杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙
酰氨基)-2,3-双(乙酰氧基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-
13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-[(4-羟基丁酰基)氨基]丙氧基}甲基)-1H-
1,2,3-三唑-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基}-3-(乙酰氧基)-6,8-二氧杂双环
[3.2.1]辛-2-基酯(l-at-1)
[0633]
[0634] 将乙酸(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-1-(13-{4-[(3-[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-双(乙酰氧基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-
四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-
(乙酰氨基)-2,3-双(乙酰氧基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三
烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-{[4-(苄氧基)丁酰基]氨基}丙氧基)甲
基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基)-3-(乙酰氧基)-6,8-二氧杂双
环[3.2.1]辛-2-基酯(l-as-1)(54.0mg，0.027mmol)溶于甲醇(10.0mL)，然后使用10％披钯碳(小柱体)，应用如下参数(温度-60℃，流速-1.0毫升/分钟，压力–全H2(1atm))使该溶液通过H-立方体。采集该溶液，减压浓缩，得到标题化合物，为胶状物(51.0mg，99％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+Na＝1899]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.98(s，3H)，5.44(d，J＝4.3Hz，3H)，5.32(s，3H)，5.10(dd，J＝10.5，3.9Hz，3H)，4.41-4.66(m，12H)，4.18(d，J＝10.5Hz，3H)，3.99(d，J＝8.6Hz，3H)，3.90(t，J＝5.1Hz，6H)，3.68-3.83(m，12H)，3.51-3.67(m，41H)，2.24(t，J＝7.6Hz，2H)，2.15(s，9H)，1.94(s，18H)，1.69-1.83(m，2H)
四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-
(乙酰氨基)-2,3-双(乙酰氧基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三
烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-{[4-(苄氧基)丁酰基]氨基}丙氧基)甲
基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基)-3-(乙酰氧基)-6,8-二氧杂双
环[3.2.1]辛-2-基酯(l-as-1)(54.0mg，0.027mmol)溶于甲醇(10.0mL)，然后使用10％披钯碳(小柱体)，应用如下参数(温度-60℃，流速-1.0毫升/分钟，压力–全H2(1atm))使该溶液通过H-立方体。采集该溶液，减压浓缩，得到标题化合物，为胶状物(51.0mg，99％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+Na＝1899]。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.98(s，3H)，5.44(d，J＝4.3Hz，3H)，5.32(s，3H)，5.10(dd，J＝10.5，3.9Hz，3H)，4.41-4.66(m，12H)，4.18(d，J＝10.5Hz，3H)，3.99(d，J＝8.6Hz，3H)，3.90(t，J＝5.1Hz，6H)，3.68-3.83(m，12H)，3.51-3.67(m，41H)，2.24(t，J＝7.6Hz，2H)，2.15(s，9H)，1.94(s，18H)，1.69-1.83(m，2H)
[0635] N-(1,3-双[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-
2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-
1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)-4-
羟基丁酰胺(64)
2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-二羟基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-
1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)-4-
羟基丁酰胺(64)
[0636]
[0637] 向乙酸(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-1-{13-[4-({3-[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-2,3-双(乙酰氧基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-
四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-
(乙酰氨基)-2,3-双(乙酰氧基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三
烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-[(4-羟基丁酰基)氨基]丙氧基}甲基)-
1H-1,2,3-三唑-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基}-3-(乙酰氧基)-6,8-二氧杂双环
[3.2.1]辛-2-基酯(l-at-1)(8.5mg，0.0045mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中加入0.5M甲醇钠
的甲醇溶液(0.154mL mg，0.0770mmol)，将该反应体系在室温搅拌3小时。3小时后，通过添加甲醇冲洗的Amberlyst 15离子交换树脂(CAS#＝39389-20-3，RS-106008)中和该反应体
系至pH＝5。过滤该反应混合物，用甲醇将树脂冲洗2次。减压浓缩滤液，得到标题化合物，为胶状物(1.5mg，20％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+45(甲酸)＝1668]。1H NMR(甲醇-d4)δ：8.00(s，3H)，5.21(s，3H)，4.53-4.65(m，12H)，3.92-4.00(m，6H)，3.89(dd，J＝11.1，4.9Hz，9H)，
3.74-3.79(m，9H)，3.71(dd，J＝9.8，4.3Hz，3H)，3.52-3.69(m，44H)，2.24(t，J＝7.4Hz，
2H)，1.99(s，9H)，1.76(五重峰，J＝6.9Hz，2H)
四氧杂十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-
(乙酰氨基)-2,3-双(乙酰氧基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三
烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-[(4-羟基丁酰基)氨基]丙氧基}甲基)-
1H-1,2,3-三唑-1-基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-1-基}-3-(乙酰氧基)-6,8-二氧杂双环
[3.2.1]辛-2-基酯(l-at-1)(8.5mg，0.0045mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中加入0.5M甲醇钠
的甲醇溶液(0.154mL mg，0.0770mmol)，将该反应体系在室温搅拌3小时。3小时后，通过添加甲醇冲洗的Amberlyst 15离子交换树脂(CAS#＝39389-20-3，RS-106008)中和该反应体
系至pH＝5。过滤该反应混合物，用甲醇将树脂冲洗2次。减压浓缩滤液，得到标题化合物，为胶状物(1.5mg，20％)。方法C：3分钟运行LRMS[M+45(甲酸)＝1668]。1H NMR(甲醇-d4)δ：8.00(s，3H)，5.21(s，3H)，4.53-4.65(m，12H)，3.92-4.00(m，6H)，3.89(dd，J＝11.1，4.9Hz，9H)，
3.74-3.79(m，9H)，3.71(dd，J＝9.8，4.3Hz，3H)，3.52-3.69(m，44H)，2.24(t，J＝7.4Hz，
2H)，1.99(s，9H)，1.76(五重峰，J＝6.9Hz，2H)
[0638] 在方案4中化合物(66)所例示的和在方案3中一般描述的原酸酯连接基可以由本领域技术人员使用(I-aw-1)(参见H.Bruyère等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，20，2200-
2203，(2010))和适合的醇例如(I-an-1)、适合的酸例如对甲苯磺酸吡啶鎓在适合的溶剂例如甲苯中在回流条件下合成，得到(I-ax-1)。可以在本领域技术人员已知的碱性条件下(例如在甲醇中的催化性碳酸钾)使(I-ax-1)脱保护，得到本发明的化合物(65)。可以进一步使(65)官能化，得到本发明要求保护的另外的化合物。因此，适合的酸和偶合剂(本领域技术人员已知)或活化酯(例如羟基琥珀酰胺)例如(I-s-1)在适合的溶剂例如N,N-二甲基甲酰
胺中使用适合的碱例如N,N-二异丙基乙胺处理(65)，可以得到化合物(66)。
2203，(2010))和适合的醇例如(I-an-1)、适合的酸例如对甲苯磺酸吡啶鎓在适合的溶剂例如甲苯中在回流条件下合成，得到(I-ax-1)。可以在本领域技术人员已知的碱性条件下(例如在甲醇中的催化性碳酸钾)使(I-ax-1)脱保护，得到本发明的化合物(65)。可以进一步使(65)官能化，得到本发明要求保护的另外的化合物。因此，适合的酸和偶合剂(本领域技术人员已知)或活化酯(例如羟基琥珀酰胺)例如(I-s-1)在适合的溶剂例如N,N-二甲基甲酰
胺中使用适合的碱例如N,N-二异丙基乙胺处理(65)，可以得到化合物(66)。
[0639]
[0640] 方案3。
[0641]
[0642] 方案4。
[0643] 按照类似于方案5中所示的类似方式，还可以由本领域技术人员使用(I-av-1)和适合的醇例如(I-an-1)，应用上述对方案4所述的反应条件合成化合物(66)。
[0644]
[0645] 方案5。
[0646] N-(1,3-二羟基丙-2-基)-6-(吡啶-2-基二硫烷基)己酰胺(l-au-1)
[0647]
[0648] 向1-{[6-(吡啶-2-基二硫烷基)己酰基]氧基}吡咯烷-2,5-二酮(l-s-1)(518mg，2.01mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳
二亚胺盐酸盐(463mg，2.42mmol)和1-羟基苯并三唑(326mg，2.42mmol)，在室温搅拌1小时。
1小时后，加入2-氨基丙-1,3-二醇(183mg，2.01mmol)，然后加入N,N-二异丙基乙胺
(1.05ml，6.04mmol)。将该反应体系在室温搅拌过夜。18小时后，用水稀释该反应体系，用二氯甲烷萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。使用
CombiFlash Rf(RediSep 24g硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，(368mg，55％)。方法C：1.5分钟运行LRMS[M+45(甲酸)＝375]。1H NMR(甲醇-d4)δ：8.38(d，J＝4.3Hz，1H)，7.84-7.89(m，1H)，7.77-7.83(m，1H)，7.21(t，J＝5.7Hz，1H)，
3.92(五重峰，J＝5.5Hz，1H)，3.51-3.70(m，4H)，2.82(t，J＝7.2Hz，2H)，2.21(t，J＝7.4Hz，
2H)，1.71(五重峰，J＝7.3Hz，2H)，1.60(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.37-1.51(m，2H)
二亚胺盐酸盐(463mg，2.42mmol)和1-羟基苯并三唑(326mg，2.42mmol)，在室温搅拌1小时。
1小时后，加入2-氨基丙-1,3-二醇(183mg，2.01mmol)，然后加入N,N-二异丙基乙胺
(1.05ml，6.04mmol)。将该反应体系在室温搅拌过夜。18小时后，用水稀释该反应体系，用二氯甲烷萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。使用
CombiFlash Rf(RediSep 24g硅胶柱)纯化粗物质，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，(368mg，55％)。方法C：1.5分钟运行LRMS[M+45(甲酸)＝375]。1H NMR(甲醇-d4)δ：8.38(d，J＝4.3Hz，1H)，7.84-7.89(m，1H)，7.77-7.83(m，1H)，7.21(t，J＝5.7Hz，1H)，
3.92(五重峰，J＝5.5Hz，1H)，3.51-3.70(m，4H)，2.82(t，J＝7.2Hz，2H)，2.21(t，J＝7.4Hz，
2H)，1.71(五重峰，J＝7.3Hz，2H)，1.60(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.37-1.51(m，2H)
[0649] N-(2-甲氧基-1,3-二 烷-5-基)-6-(吡啶-2-基二硫烷基)己酰胺(l-av-1)
[0650]
[0651] 向N-(1,3-二羟基丙-2-基)-6-(吡啶-2-基二硫烷基)己酰胺(l-au-1)(280mg，0.847mmol)在二氯甲烷(0.605mL)和原甲酸三甲酯(0.5ml，5mmol)中的混合物中加入对甲
苯磺酸一水合物(1.78mg，0.00847mmol)。将该反应体系在室温搅拌3小时。3小时后，TLC显示原料几乎完全耗尽。用二氯甲烷稀释该反应体系，用饱和碳酸氢钠水溶液(3x1mL)、盐水(1mL)洗涤，用无水碳酸钾干燥，过滤，减压浓缩，得到粗制标题化合物(263.0mg，83.3％)。
方法C：3分钟运行(基本模式：柱：基质：Waters Acquity UPLC BEH，2.1mmx50mm，C18，1.8μm；流动相：A：0.1％氨水(v/v)；B：0.1％氨的乙腈溶液(v/v))LRMS[M+45＝417]。1：1顺式/反式异构体混合物：
苯磺酸一水合物(1.78mg，0.00847mmol)。将该反应体系在室温搅拌3小时。3小时后，TLC显示原料几乎完全耗尽。用二氯甲烷稀释该反应体系，用饱和碳酸氢钠水溶液(3x1mL)、盐水(1mL)洗涤，用无水碳酸钾干燥，过滤，减压浓缩，得到粗制标题化合物(263.0mg，83.3％)。
方法C：3分钟运行(基本模式：柱：基质：Waters Acquity UPLC BEH，2.1mmx50mm，C18，1.8μm；流动相：A：0.1％氨水(v/v)；B：0.1％氨的乙腈溶液(v/v))LRMS[M+45＝417]。1：1顺式/反式异构体混合物：
[0652] 异构体1：1H NMR(甲醇-d4)δ：8.41(d，J＝4.7Hz，1H)，7.86-7.92(m，1H)，7.80-7.86(m，1H)，7.20-7.27(m，1H)，5.31(s，1H)，4.29(d，J＝2.7Hz，1H)，3.92-3.96(m，1H)，3.83(br.s.，1H)，3.63(d，J＝5.1Hz，1H)，3.59(dd，J＝11.5，3.7Hz，1H)，3.42(s，3H)，2.85(t，J＝7.2Hz，2H)，2.21-2.30(m，2H)，1.68-1.80(m，2H)，1.56-1.67(m，2H)，1.39-1.53(m，2H)[0653] 异构体2：1H NMR(甲醇-d4)δ：8.41(d，J＝4.7Hz，1H)，7.86-7.92(m，1H)，7.80-7.86(m，1H)，7.20-7.27(m，1H)，5.27(s，1H)，4.26(d，J＝2.7Hz，1H)，3.92-3.96(m，2H)，3.86-3.91(m，1H)，3.59(dd，J＝11.5，3.7Hz，1H)，3.38(s，3H)，2.85(t，J＝7.2Hz，2H)，2.21-2.30(m，2H)，1.68-1.80(m，2H)，1.56-1.67(m，2H)，1.39-1.53(m，2H)
[0654] 药理学数据
[0655] 下文所述的功能试验的一种或多种中的活性可以证明使用本发明化合物治疗通过靶向脱唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)调节的疾病的本发明的实施。圆括号内提供供应源。
[0656] 表面等离振子共振测量
[0657] 生物素化ASGPR的制备：
[0658] 在大肠杆菌(E.coli)中将ASGPr H1野生型表达为不溶性包涵体(IB)。将细胞沉淀重新混悬于TBS缓冲液pH 8.0，其含有0.1mg/mL溶菌酶+25微克/毫升DNase+10微克/毫升
RNase+10mM MgCl2，并且在冰上搅拌至充分混合。使该混合物通过微观流体机
(microfluidizer)2次，并且以30,000xg离心30分钟。用TBS缓冲液pH 8.0+3M脲洗涤得到的IB沉淀并且将该过程用水再重复3次。将IB沉淀溶于10mM Tris+8M脲+100mMβ---巯基乙醇
(pH 8.5)，搅拌约20分钟，然后离心以弃去任何沉淀。对于接下来的操作，“缓冲液T”是指
20mM Tris+0.5M NaCl+25mM CaCl2。用缓冲液T+2mMβ---巯基乙醇+8M脲(pH 8.0)将上清液稀释至约0.5mg/mL，然后在4℃对8---10x过量体积的缓冲液T+2mMβ---巯基乙醇+2M脲(pH
8.0)透析过夜。在4℃用缓冲液T+1mMβ---巯基乙醇+1M脲(pH 8.0)重复透析约24h，其中有几次体积改变，且最终对缓冲液T+5mM GSH+1mM GSSG(pH 7.5)透析，其中有3个体积的改
变。离心得到的样品并且使上清液上N---乙酰基---D---半乳糖胺琼脂糖填充的Pharmacia XK 26柱，该柱用缓冲液T+2mM TCEP(pH 8.0)平衡。用这种缓冲液洗涤该柱，直到基线再次建立。用20mM Tris+0.5M NaCl+2mM TCEP+2mM EDTA(pH 8.0)洗脱结合的蛋白质。最终来自
5L(70wgm.)大肠杆菌细胞沉淀的收率约为50mg。
RNase+10mM MgCl2，并且在冰上搅拌至充分混合。使该混合物通过微观流体机
(microfluidizer)2次，并且以30,000xg离心30分钟。用TBS缓冲液pH 8.0+3M脲洗涤得到的IB沉淀并且将该过程用水再重复3次。将IB沉淀溶于10mM Tris+8M脲+100mMβ---巯基乙醇
(pH 8.5)，搅拌约20分钟，然后离心以弃去任何沉淀。对于接下来的操作，“缓冲液T”是指
20mM Tris+0.5M NaCl+25mM CaCl2。用缓冲液T+2mMβ---巯基乙醇+8M脲(pH 8.0)将上清液稀释至约0.5mg/mL，然后在4℃对8---10x过量体积的缓冲液T+2mMβ---巯基乙醇+2M脲(pH
8.0)透析过夜。在4℃用缓冲液T+1mMβ---巯基乙醇+1M脲(pH 8.0)重复透析约24h，其中有几次体积改变，且最终对缓冲液T+5mM GSH+1mM GSSG(pH 7.5)透析，其中有3个体积的改
变。离心得到的样品并且使上清液上N---乙酰基---D---半乳糖胺琼脂糖填充的Pharmacia XK 26柱，该柱用缓冲液T+2mM TCEP(pH 8.0)平衡。用这种缓冲液洗涤该柱，直到基线再次建立。用20mM Tris+0.5M NaCl+2mM TCEP+2mM EDTA(pH 8.0)洗脱结合的蛋白质。最终来自
5L(70wgm.)大肠杆菌细胞沉淀的收率约为50mg。
[0659] 尽管BSA具有一个未参与二硫键的半胱氨酸(Cys34)时，但巯基基团通常用小硫醇类例如半胱氨酸阻滞为混合的二硫化物或通过有氧氧化阻滞为次磺酸。在我们测试的方法
中，发现二硫化物还原和标记为用于衍生ASGPR结合结构域的最清洁的方法。选择弱二硫化物还原条件以便不破坏隐藏的链内(溶剂无法接近的)交联键。因此，在生物素化之前即刻
首先将ASGPR样品与1mM TCEP一起温育，以确保样品包含单一游离巯基。在4℃使蛋白质与
19倍摩尔过量的Pierce马来酰亚胺---PEG2---生物素试剂在PBS中反应过夜。
中，发现二硫化物还原和标记为用于衍生ASGPR结合结构域的最清洁的方法。选择弱二硫化物还原条件以便不破坏隐藏的链内(溶剂无法接近的)交联键。因此，在生物素化之前即刻
首先将ASGPR样品与1mM TCEP一起温育，以确保样品包含单一游离巯基。在4℃使蛋白质与
19倍摩尔过量的Pierce马来酰亚胺---PEG2---生物素试剂在PBS中反应过夜。
[0660] 使用PD---10柱(GE Healthcare)或Zeba Spin Desalting柱(Thermo/Pierce)，应用制造商的方案，从样品中除去过量的生物素。产物的LC---MS分析验证了存在单一物质，添加了525amu，与马来酰亚胺加合物的分子量一致。由于TCEP存在于马来酰亚反应整个过
程中，所以如果蛋白质被完全还原(使得能够利用另外的半胱氨酸巯基)，则结果可以为包
含多种加合物的不均匀产物，并且在除去关键结构二硫键时可能发生错误折叠或沉淀。未
观察到这类结果。此外，标准结合特异性(GalNAc与甲基半乳糖苷与乳糖)的观察强烈地启
示SPR芯片上足够的蛋白质被适当折叠并且展示。
程中，所以如果蛋白质被完全还原(使得能够利用另外的半胱氨酸巯基)，则结果可以为包
含多种加合物的不均匀产物，并且在除去关键结构二硫键时可能发生错误折叠或沉淀。未
观察到这类结果。此外，标准结合特异性(GalNAc与甲基半乳糖苷与乳糖)的观察强烈地启
示SPR芯片上足够的蛋白质被适当折叠并且展示。
[0661] SPR结合试验：
[0662] 使用化合物的全部SPR测定应用Biacore 3000(GE Healthcare)在25℃下进行。生物素化ASGPR典型地以2000-3000个共振单元(Ru)被固定，该过程使用SA传感器芯片(GE
Healthcare)或常规传感器芯片与标准胺固定的Neutravidin(Pierce Biochemical)，所述
标准胺与CM5传感器芯片(GE Healthcare)偶合。电泳缓冲液为HBS(10mM HEPES，150mM
NaCl)、20mM CaCl2、0.01％p20、3％DMSO或50mM tris、150mM NaCl、50mM CaCl2、0.01％p20、
3％DMSO pH 7.5。将化合物以900uM的浓度稀释入电泳缓冲液，并且顺序稀释3倍至3.7uM。
将化合物溶液以50ul/min注射1分钟，然后进行1min解离，每种浓度一式两份。对于多聚化缀合物(二聚体、三聚体)，用电泳缓冲液将所述缀合物稀释至100nM或10nM浓度并且顺序稀释。将缀合物注射2分钟，并且离线检测300或600秒。在离线数据完成后，使用注射电泳受体表面至游离状态的900uM GalNAc替代所述化合物。使用Scrubber2(Biologic Software，
Inc.)处理全部数据至零点、校准、参比和校正，以便排除体积效应。通过Scrubber2中拟合所述化合物和单一缀合分子的稳态结合响应确定KDs。用Scrubber2处理显示动力学响应的
多聚化缀合物的KD，并且用BiaEval(GE Healthcare)拟合，以便提取在线和离线参数，从而计算KD。数值反映了来自多次实验的标准偏差。
Healthcare)或常规传感器芯片与标准胺固定的Neutravidin(Pierce Biochemical)，所述
标准胺与CM5传感器芯片(GE Healthcare)偶合。电泳缓冲液为HBS(10mM HEPES，150mM
NaCl)、20mM CaCl2、0.01％p20、3％DMSO或50mM tris、150mM NaCl、50mM CaCl2、0.01％p20、
3％DMSO pH 7.5。将化合物以900uM的浓度稀释入电泳缓冲液，并且顺序稀释3倍至3.7uM。
将化合物溶液以50ul/min注射1分钟，然后进行1min解离，每种浓度一式两份。对于多聚化缀合物(二聚体、三聚体)，用电泳缓冲液将所述缀合物稀释至100nM或10nM浓度并且顺序稀释。将缀合物注射2分钟，并且离线检测300或600秒。在离线数据完成后，使用注射电泳受体表面至游离状态的900uM GalNAc替代所述化合物。使用Scrubber2(Biologic Software，
Inc.)处理全部数据至零点、校准、参比和校正，以便排除体积效应。通过Scrubber2中拟合所述化合物和单一缀合分子的稳态结合响应确定KDs。用Scrubber2处理显示动力学响应的
多聚化缀合物的KD，并且用BiaEval(GE Healthcare)拟合，以便提取在线和离线参数，从而计算KD。数值反映了来自多次实验的标准偏差。
[0663] 得到了下列SPR结合试验的结果，其中分别报告每次测试或注释测试次数(n)和标准偏差：
[0664]
[0665]
[0666]
[0667]
[0668] 在本申请的上下文中，参考了不同的出版物。通过参考将这些出版物的公开内容完整地并入本申请用于所有目的。
[0669] 本领域技术人员应当理解，可以在不脱离本发明范围或精神的情况下进行各种变型和改变。本发明的另外的实施方案从对本说明书的考量和本申请中公开的本发明的实施
中对本领域技术人员显而易见。预期本说明书、包括实施例仅被视为示例性的，本发明的确切的范围和精神由如下权利要求表示。
中对本领域技术人员显而易见。预期本说明书、包括实施例仅被视为示例性的，本发明的确切的范围和精神由如下权利要求表示。
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